ES2687854T3 - Pirazolopiridazinas y métodos para tratar las enfermedades degenerativas de la retina y la pérdida de audición asociada con el síndrome de Usher - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es:**Fórmula** R2 es:**Fórmula** y a es 0, 1, o 2.
Description
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DESCRIPCIÓN
Pirazolopiridazinas y métodos para tratar las enfermedades degenerativas de la retina y la pérdida de audición asociada con el síndrome de Usher
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61/718,611, presentada el 25 de octubre de 2012 y la Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 61/775,402, presentada el 8 de marzo de 2013.
Antecedentes de la invención
El síndrome de Usher, un trastorno genético raro y una causa principal de sordera y ceguera, está asociado con una mutación en una cualquiera de los diez genes. Otros nombres para el síndrome incluyen el síndrome de Hallgren, el síndrome de Usher-Hallgren, el síndrome de Disacusia RP y el síndrome de Disacusia de la retina distrófica.
El síndrome de Usher se caracteriza por sordera y pérdida gradual de la visión. La pérdida de audición se asocia con defectos del oído interno, mientras que la pérdida de visión se asocia con retinitis pigmentosa (RP), una degeneración de las células de la retina. Por lo general, los bastones de la retina se afectan primero, lo que lleva a la ceguera nocturna temprana y la pérdida gradual de la visión periférica. Algunos casos implican la degeneración temprana de las células cónicas de la mácula, lo que conduce a una pérdida de la agudeza central. En algunos casos, se evita la visión foveal del paciente, lo que lleva a la "visión de rosquilla", en la que la visión central y periférica permanecen intactas, pero interrumpidas por un anillo de ceguera.
El síndrome de Usher tiene tres subtipos clínicos, denominados: I, II y III. Los sujetos de Usher I nacen profundamente sordos, comienzan a perder visión dentro de diez años y muestran dificultades de equilibrio. Son lentos para aprender a caminar de niños, debido a anormalidades vestibulares. Los sujetos de Usher II sufren menos pérdida de audición, no sufren desequilibrio físico y comienzan a perder visión en la adolescencia. Gran parte de su audición se puede preservar en la madurez. Los sujetos de Usher III sufren pérdida gradual de audición y visión y pueden sufrir un desequilibrio físico.
El síndrome de Usher es una afección variable; el grado de severidad no está estrechamente relacionado con el subtipo. Por ejemplo, un sujeto de Usher III puede ser asintomático en la infancia, pero puede desarrollar una pérdida profunda de la audición y la visión a principios o mediados de la edad adulta. La discapacidad visual sustancial antes de los 50 años es común en los sujetos de Usher III. Un sujeto de Usher I, por otro lado, podría ser sordo desde el nacimiento, pero mantener una buena visión central en la vejez. Se puede hacer referencia al documento WO2012/148994.
Resumen de la invención
La invención proporciona los compuestos de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es:
R2 es:
5 y a es 0, 1, o 2.
La invención también proporciona los compuestos de fórmula II:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es:
b es 0 o 1; y c es 1 o 2.
Se describen los compuestos de fórmula III:
5
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R4 es
La invención proporciona adicionalmente los compuestos de fórmula XIII:
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
en la que R5 es:
R6 es:
y a es 0, 1, o 2.
La invención también proporciona los compuestos de fórmula XIV:
5 y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R7 es:
b es 0 o 1; y c es 1 o 2.
Se describen los compuestos de fórmula XV:
5
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que R8 es:
Se describen los siguientes compuestos de pirazolopiridazina. Por consiguiente, los compuestos 22 y 23 son compuestos de la presente invención.
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un compuesto de fórmula I, II, III, XIII o XIV, compuesto 20-30 o 31, o una sal farmacéuticamente aceptable de los 5 mismos, (un "Compuesto de pirazolopiridazina" o un "compuesto de la invención") es útil para tratar una enfermedad degenerativa de la retina o la pérdida de audición asociada con el síndrome de Usher.
La invención proporciona además composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto de pirazolopiridazina y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, como se comprende por la presente invención. Las composiciones son útiles para tratar una enfermedad degenerativa de la retina o una pérdida de audición asociada 10 con el síndrome de Usher.
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La invención proporciona además un compuesto de pirazolopiridazina como se comprende por la presente invención para uso en un método de tratamiento de una enfermedad degenerativa retinal, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de pirazolopiridazina.
La invención proporciona además un compuesto de pirazolopiridazina como se comprende por la presente invención para uso en un método de tratamiento de la pérdida de audición asociada con el síndrome de Usher, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de pirazolopiridazina.
Breve descripción de la figura
La figura 1 ilustra la densidad de la expresión de N48K Clarin-1 en células.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona los compuestos de la invención, composiciones que comprenden un compuesto de la invención, y un compuesto de pirazolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se comprende por la presente invención para uso en un método de tratamiento de una enfermedad degenerativa de la retina o pérdida de audición asociada con síndrome de Usher, que comprende administrar el compuesto de pirazolopiridazina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Compuestos de la invención
La palabra "aproximadamente" cuando inmediatamente precede un valor numérico significa un intervalo de más o menos 10% de ese valor, por ejemplo, "aproximadamente 100 mg" significa 90 mg a 110 mg, "aproximadamente 300 mg" significa 270 mg a 330 mg, etc.
Abreviaturas:
APCI
DAPI
DIPEA
DMEM
DMF
DMSO
EDAC
ESI
ESI-TOF
HATU
HOPO
HPLC
LCMS
LDA
m/z
MALDI-TOF:
MS
PBS
Rt
Ionización química a presión atmosférica
4', 6-diamidino-2-fenilindol
Diisopropiletilamina
Medio Eagle modificado de Dulbecco
Dimetilformamida
Dimetilsulfóxido
1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida clorhidrato Ionización por electroaspersión
Ionización por electroaspersión en “Tiempo de Vuelo”.
2- (7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato 2-hidroxipiridina-N-óxido
Cromatografía líquida de alto rendimiento Cromatografía líquida-espectrometría de masas Diisopropil amida de litio Relación masa a carga
Ionización por desorción láser asistida por matriz tiempo de vuelo Espectrometría de masas Solución salina regulada con fosfato Tiempo de retención
- SDS
- Dodecilsulfato de sodio
- THF
- Tetrahidrofurano
Compuestos de fórmula I
En una realización, el compuesto de pirazolopiridazina es un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es:
R2 es:
5
y a es 0, 1, o 2.
Se describen los compuestos en los que Ri es -I. En realizaciones particulares, Ri es -H. En otras realizaciones, Ri es - CH3. En determinadas realizaciones, R1 es -CF3.
En otras realizaciones más, R1 es
5
En determinadas realizaciones, R1 es
En aún otras realizaciones, R1 es
10 En realizaciones particulares, R1 es
En otras realizaciones, R1 es
En otras realizaciones más, R1 es
15
En determinadas realizaciones, R1 es
En realizaciones particulares, R1 es
20 En determinadas realizaciones, R1 es
£>
En aún otras realizaciones, Ri es
En otras realizaciones, R1 es
5
En otras realizaciones más, Ri es
En determinadas realizaciones, R1 es
10 En aún otras realizaciones, Ri es
En otras realizaciones, Ri es
En realizaciones particulares, Ri es
En realizaciones adicionales, Ri es
En aún otras realizaciones, Ri es
En determinadas realizaciones, R2 es -H. En otras realizaciones más, R2 es
5 En realizaciones particulares, R2 es
En otras realizaciones más, R2 es
En realizaciones adicionales, R2 es
10
a = 1, y Hal es -F.
En determinadas realizaciones, R2 es
En aún otras realizaciones, R2 es
En realizaciones particulares, R2 es
En otras realizaciones, R2 es
5 En otras realizaciones más, R2 es
En determinadas realizaciones, R2 es
h3c'
En realizaciones adicionales, cuando a es 2, cada Hal es igual o diferente.
10 Los compuestos ilustrativos de fórmula I son, por lo que los compuestos de fórmula la, Ip, Ir, y It no están según la invención y son compuestos de referencia:
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 5 en la que R1 es:
R2 es:
V
HjC' vb .
y a es 0, 1, o 2.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
i2.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de fórmula II:
5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R3 es:
b es 0 o 1; y c es 1 o 2.
10 4. El compuesto de la reivindicación 3, que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto de fórmula XIII:
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es:
R6 es:
y a es 0, 1, o 2.
5 6. El compuesto de la reivindicación 5, que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto de fórmula XIV:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R7 es:
b es 0 o 1; y c es 1 o 2.
5 8. El compuesto de la reivindicación 7, que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición que comprende una cantidad eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un compuesto que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un compuesto que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad degenerativa de la retina.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o 5 un compuesto que tiene la estructura
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de la pérdida de audición asociada con el síndrome de Usher.
12. El compuesto como se define en la reivindicación 10 para el uso de la reivindicación 10, en el que la enfermedad 10 degenerativa de la retina es retinitis pigmentosa, amaurosis congénita de Leber, una degeneración de retina sindrómica, degeneración macular relacionada con la edad o síndrome de Usher.
13. El compuesto como se define en la reivindicación 11 para el uso de la reivindicación 11 o 12, en el que el síndrome de Usher es el síndrome de Usher I, el síndrome de Usher II o el síndrome de Usher III.
DAPI (núcleos)
segmentación en células individuales
N48K-Clarinl
densidad
densidad por células
Análisis de contenido alto. Los núcleos teñidos con DAPI se utilizan para realizar la segmentación de la imagen en células individuales. La densidad observada en el canal N48K Clarin-1 [Cy3) se calcula por célula y se promedia sobre un campo.
Fig. 1
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