ES2687893T3 - Macrociclos de pirazolopirimidina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana - Google Patents
Macrociclos de pirazolopirimidina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana Download PDFInfo
- Publication number
- ES2687893T3 ES2687893T3 ES14709808.1T ES14709808T ES2687893T3 ES 2687893 T3 ES2687893 T3 ES 2687893T3 ES 14709808 T ES14709808 T ES 14709808T ES 2687893 T3 ES2687893 T3 ES 2687893T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tert
- butoxy
- dioxa
- tetraazahexacyclo
- acetic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 47
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 title description 36
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 title description 3
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 293
- -1 3,3-dimethylbutyl Chemical group 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 201
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 15
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 11
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 claims description 9
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 claims description 8
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 8
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 8
- 230000035784 germination Effects 0.000 claims description 8
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 230000035800 maturation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002835 hiv fusion inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 75
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 474
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 249
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 210
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 123
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 119
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 114
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 105
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 56
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 46
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000004943 pyrimidin-6-yl group Chemical group N1=CN=CC=C1* 0.000 description 38
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 35
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 20
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- ZHZCYWWNFQUZOR-RXMQYKEDSA-N (2r)-pent-4-en-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CC=C ZHZCYWWNFQUZOR-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 11
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 10
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 7
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazole;dichloro-[(2-propan-2-yloxyphenyl)methylidene]ruthenium Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C=[Ru](Cl)(Cl)=C1N(C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)CCN1C1=C(C)C=C(C)C=C1C ZRPFJAPZDXQHSM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- XGOONJGQNKCWLR-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-prop-2-enoxypiperidine Chemical compound C=CCOC1(C)CCNCC1 XGOONJGQNKCWLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 229920001843 polymethylhydrosiloxane Polymers 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 5
- KOFNQIAWWVBBJZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluoro-2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1O KOFNQIAWWVBBJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 4
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- BFXMHIMQAMDQQX-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-hydroxy-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound FC1=C(C(=CC(=C1)C)O)B(O)O BFXMHIMQAMDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 3
- OSVUSENLPYKUJL-JTQLQIEISA-N 2-bromo-4-ethyl-1-[(2S)-pent-4-en-2-yl]oxybenzene Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)CC)O[C@@H](C)CC=C OSVUSENLPYKUJL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- MZKVMYCVCLESMJ-VIFPVBQESA-N 2-bromo-4-methoxy-1-[(2S)-pent-4-en-2-yl]oxybenzene Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)OC)O[C@@H](C)CC=C MZKVMYCVCLESMJ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- BVNLTVHCINVBMG-JTQLQIEISA-N 2-bromo-4-methyl-1-[(2S)-pent-4-en-2-yl]oxybenzene Chemical compound BrC1=C(C=CC(=C1)C)O[C@@H](C)CC=C BVNLTVHCINVBMG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- VBFNSHGLANEMRM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromophenyl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound BrC1=CC=CC(C(=O)CC#N)=C1 VBFNSHGLANEMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FTHAQRXQLPMRQQ-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enyl-4-methylpiperidine Chemical compound CC1(CCC=C)CCNCC1 FTHAQRXQLPMRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQFSHBKZGKSELV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-bromophenyl)-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound N1N=C(N)C=C1C1=CC=CC(Br)=C1 NQFSHBKZGKSELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 3
- BAWAFNQOYKBBBL-AWEZNQCLSA-N CC1(OB(OC1(C)C)C1=C(C=CC(=C1)C)O[C@@H](C)CC=C)C Chemical compound CC1(OB(OC1(C)C)C1=C(C=CC(=C1)C)O[C@@H](C)CC=C)C BAWAFNQOYKBBBL-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 3
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 3
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 3
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 3
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 3
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 3
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 3
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 3
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 3
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 3
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 3
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 3
- CCKKCZGIAUMNAI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-but-3-enyl-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(CCC=C)CC1 CCKKCZGIAUMNAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWUCHJAQBNXPBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-hydroxy-4-methylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(O)CC1 SWUCHJAQBNXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical group CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 2
- MQAQXDYFPQEBSS-NSHDSACASA-N 1-(3-bromo-4-fluorophenyl)-4-fluoro-2-[(2S)-pent-4-en-2-yl]oxybenzene Chemical group BrC=1C=C(C=CC=1F)C1=C(C=C(C=C1)F)O[C@@H](C)CC=C MQAQXDYFPQEBSS-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- UTPQVRNVBNTTOR-NSHDSACASA-N 1-(5-bromo-2-fluorophenyl)-4-fluoro-2-[(2S)-pent-4-en-2-yl]oxybenzene Chemical group C[C@@H](CC=C)OC1=C(C=CC(F)=C1)C1=C(F)C=CC(Br)=C1 UTPQVRNVBNTTOR-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- ASSJTMUEFHUKMJ-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-n-[3-[4-[(4-carbamoylphenyl)methyl]piperidin-1-yl]propyl]-n-(3-chloro-4-methylphenyl)piperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1C(=O)N(C=1C=C(Cl)C(C)=CC=1)CCCN1CCC(CC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)CC1 ASSJTMUEFHUKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZIYNASYJSWMAA-NSHDSACASA-N 1-bromo-3-fluoro-5-[4-fluoro-2-[(2S)-pent-4-en-2-yl]oxyphenyl]benzene Chemical group C[C@@H](CC=C)OC1=C(C=CC(F)=C1)C1=CC(Br)=CC(F)=C1 JZIYNASYJSWMAA-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- FONYBFFHTCWEQN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-fluorophenyl)-5-fluorophenol Chemical compound BrC=1C=C(C=CC=1F)C=1C(=CC(=CC=1)F)O FONYBFFHTCWEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMYWCISYMKKTGF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-5-fluorophenyl)-5-fluorophenol Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C=1)F)C=1C(=CC(=CC=1)F)O IMYWCISYMKKTGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIHCAWDWKBMYSW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-fluorophenyl)-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C1=CC(Br)=CC=C1F MIHCAWDWKBMYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N 4,4-Difluoro-N-[(1S)-3-[(1R,5S)-3-[3-methyl-5-(propan-2-yl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl]-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-phenylpropyl]cyclohexane-1-carboximidic acid Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-HLMSNRGBSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVVSJGQBIZMKCC-UHFFFAOYSA-J C(C)(C)OC1=C(C=[Ru](Cl)(Cl)(Cl)Cl)C=CC=C1 Chemical compound C(C)(C)OC1=C(C=[Ru](Cl)(Cl)(Cl)Cl)C=CC=C1 GVVSJGQBIZMKCC-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- KGAKGTVZPYNPNV-JTQLQIEISA-N C(C)C=1C=CC(=C(C1)B(O)O)O[C@@H](C)CC=C Chemical compound C(C)C=1C=CC(=C(C1)B(O)O)O[C@@H](C)CC=C KGAKGTVZPYNPNV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- PCLACYUMMIEQLG-ZDUSSCGKSA-N COC1=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C(O[C@@H](C)CC=C)C=C1 Chemical compound COC1=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C(O[C@@H](C)CC=C)C=C1 PCLACYUMMIEQLG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- ZDKMIPQYPHJJJM-HNNXBMFYSA-N FC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)F)O[C@@H](C)CC=C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)C1=C(C=C(C=C1)F)O[C@@H](C)CC=C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C ZDKMIPQYPHJJJM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- NAISEEWJBFVEBV-HNNXBMFYSA-N FC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)O[C@@H](C)CC=C Chemical compound FC1=CC(=C(C=C1)C1=CC(=CC=C1F)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)O[C@@H](C)CC=C NAISEEWJBFVEBV-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 125000005434 dihydrobenzoxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- WDDWDTRQOZNVNG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(3-bromophenyl)-7-chloro-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-2-oxoacetate Chemical compound N=1N2C(Cl)=C(C(=O)C(=O)OC)C(C)=NC2=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 WDDWDTRQOZNVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBGFOXSEQMZATI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 HBGFOXSEQMZATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical group C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FTVRRRVIAZDUHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-but-3-enyl-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CO)(CCC=C)CC1 FTVRRRVIAZDUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTVMKAWYUKNADP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methyl-4-prop-2-enoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C)(OCC=C)CC1 ZTVMKAWYUKNADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000404 tripotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019798 tripotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- QNBJMPVDWYFFSD-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-6-methoxy-4-methylphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC(C)=CC(F)=C1B(O)O QNBJMPVDWYFFSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DMZXNOGEVAESIC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluoro-2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(F)=CC(F)=C1O DMZXNOGEVAESIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWBHAJKEPWEBD-UHFFFAOYSA-N (5-cyano-2-hydroxyphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C#N)=CC=C1O QXWBHAJKEPWEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQWXYQSTDUTKTH-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 4-O-methyl 4-but-3-enylpiperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CCC=C)CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C RQWXYQSTDUTKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OQUKJSVQMVBUBY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-fluoro-5-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC(I)=C1 OQUKJSVQMVBUBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTZNCCIULVXFIJ-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-methyl piperidine-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 PTZNCCIULVXFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHRMBQARSBULRX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(I)C=C1Br LHRMBQARSBULRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVFMOSJCDSLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-ethylphenol Chemical compound CCC1=CC=C(O)C(Br)=C1 XAVFMOSJCDSLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C(Br)=C1 LTMSUXSPKZRMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 MTIDYGLTAOZOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CC(C)(C)CCN GPWHFPWZAPOYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNETZJWWXCLUKM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-fluoro-2-iodobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1I JNETZJWWXCLUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromobut-1-ene Chemical compound BrCCC=C DMAYBPBPEUFIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZZFCSYBTMZNTR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(F)=CC=C1O QZZFCSYBTMZNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEGDBURKQJDAX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-4-methylpiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(O)CCN(C(O)=O)CC1 VCEGDBURKQJDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGBYIGUWAWHQOT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1h-pyrazol-3-amine Chemical compound NC=1C=C(Br)NN=1 VGBYIGUWAWHQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWNIUWHQKQTNFB-HNNXBMFYSA-N C[C@@H](CC=C)OC1=C(C=CC(F)=C1)C1=CC(=CC(F)=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound C[C@@H](CC=C)OC1=C(C=CC(F)=C1)C1=CC(=CC(F)=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WWNIUWHQKQTNFB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000003686 Davis oxidations reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- WOXGJVSKOYPPIP-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=C(C=C(C=1)C)O)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound FC=1C(=C(C=C(C=1)C)O)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C WOXGJVSKOYPPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108010052090 Renilla Luciferases Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGZLQBULBDBSLL-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-5-(trifluoromethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1O AGZLQBULBDBSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002009 alkene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 1
- 229940124411 anti-hiv antiviral agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- XREKLQOUFWBSFH-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-acetylbutanedioate Chemical compound COC(=O)CC(C(C)=O)C(=O)OC XREKLQOUFWBSFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- NNNKTGUIDUXZEX-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COC(C)(C)C NNNKTGUIDUXZEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWVGINPCZDHJF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]acetate Chemical compound COC(=O)COC(C)(C)C HEWVGINPCZDHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAKGYNAPDXYTPI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(3-bromophenyl)-7-chloro-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]acetate Chemical compound N=1N2C(Cl)=C(CC(=O)OC)C(C)=NC2=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 VAKGYNAPDXYTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXLAYZCOPUSIAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(3-bromophenyl)-7-iodo-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-2-hydroxyacetate Chemical compound N=1N2C(I)=C(C(O)C(=O)OC)C(C)=NC2=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 LXLAYZCOPUSIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGDIKFJUIUQECX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(3-bromophenyl)-7-iodo-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]-2-oxoacetate Chemical compound N=1N2C(I)=C(C(=O)C(=O)OC)C(C)=NC2=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 ZGDIKFJUIUQECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJJZSMKXHHRPNL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(3-bromophenyl)-7-iodo-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl]acetate Chemical compound N=1N2C(I)=C(CC(=O)OC)C(C)=NC2=CC=1C1=CC=CC(Br)=C1 YJJZSMKXHHRPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C=O KFKXSMSQHIOMSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(Br)=C1 RKUNSPWAQIUGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700004028 nef Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150023385 nef gene Proteins 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- DIUXVLZFPKYHIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-but-3-enyl-4-(methylsulfonyloxymethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CCC=C)(COS(C)(=O)=O)CC1 DIUXVLZFPKYHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/16—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S) 5 -17,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,25Z)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,25-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-carbamoil-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-[(3,3-dimetilbutil)carbamoil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18- decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-11,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-12,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-13,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- [25.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Macrociclos de pirazolopirimidina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana Antecedentes de la invención
La descripción se refiere generalmente a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La descripción proporciona nuevos inhibidores de VIH, composiciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de la infección por VIH.
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) se ha identificado como el agente etiológico responsable del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enfermedad fatal caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario y la incapacidad de luchar contra las infecciones oportunistas potencialmente mortales. Estadísticas recientes indican que 35,3 millones de personas están infectadas en todo el mundo con el virus (UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2013). Además del gran número de individuos ya infectados, el virus continúa extendiéndose. Las estimaciones de 2012 apuntan a cerca de 2,3 millones de nuevas infecciones solo en ese año. En el mismo año hubo aproximadamente 1,6 millones de muertes asociadas con VIH y SIDA.
En la actualidad hay disponibles varios fármacos antivirales para combatir la infección. Estos fármacos pueden dividirse en clases en base a la proteína viral que tienen como diana o a su modo de acción. En particular, saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, darunavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir y tipranavir son inhibidores competitivos de la aspartil-proteasa expresada por VIH. Zidovudina, didanosina, stavudina, lamivudina, zalcitabina, emtricitibina, tenofovir y abacavir son inhibidores nucleós(t)idos de la transcriptasa inversa de que se comportan como imitadores de sustrato para detener la síntesis de ADNc viral. Los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa nevirapina, delavirdina, efavirenz y etravirina inhiben la síntesis de ADNc viral por medio de un mecanismo no competitivo (o incompetitivo). Enfuvirtide y maraviroc inhiben la entrada del virus en la célula huésped. También se ha aprobado un inhibidor de la integrasa de VIH, raltegravir (MK-0518, Isentress®), para el uso en el tratamiento de pacientes experimentados, y está claro que esta clase de inhibidores es muy eficaz como parte de un régimen de combinación que contiene inhibidores de VIH de diferentes clases.
Usados en solitario, estos fármacos son eficaces en reducir la replicación viral: sin embargo, el efecto es solo temporal, ya que el virus desarrolla fácilmente resistencia a todos los agentes conocidos usados como monoterapia. Por otra parte, la terapia de combinación ha demostrado ser muy eficaz tanto en reducir el virus como suprimir la emergencia de resistencia en un número de pacientes. En los Estados Unidos, donde la terapia de combinación está ampliamente disponible, el número de muertes relacionadas con VIH ha disminuido drásticamente (Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860).
Por desgracia, no todos los pacientes responden, y en un gran número esta terapia fracasa. De hecho, estudios iniciales sugieren que en aproximadamente 30-50% de los pacientes al menos un fármaco fracasa en última instancia en la combinación supresora. El fallo del tratamiento, en la mayoría de los casos, es causado por la emergencia de resistencia viral. La resistencia viral, a su vez, es causada por la velocidad de replicación del VIH-1 durante el curso de la infección, combinado con la relativamente alta velocidad de mutación viral asociada con la polimerasa viral y la falta de adherencia de individuos infectados con VIH en tomar sus medicaciones prescritas. Claramente, hay una necesidad de nuevos agentes antivirales, preferiblemente con actividad contra virus ya resistentes a los fármacos aprobados en la actualidad. Otros factores importantes incluyen seguridad mejorada y un régimen de dosificación más conveniente que muchos de los fármacos aprobados en la actualidad.
Se han descrito compuestos que inhiben la replicación de VIH. Véanse las solicitudes de patente internacionales WO2007131350, WO2009062285, WO2009062288, WO2009062289, WO2009062308, WO2010130034,
WO2010130842, WO2011015641, WO2011076765, WO2012003497, WO2012003498, WO2012033735,
WO2012065963, WO2012066442, WO2014/028384 y WO2015/126743.
La invención proporciona ventajas técnicas, por ejemplo, los compuestos son nuevos y son útiles en el tratamiento de VIH. Adicionalmente, los compuestos proporcionan ventajas para usos farmacéuticos, por ejemplo, con respecto a uno o más de sus mecanismos de acción, unión, eficacia de inhibición, selectividad a dianas, solubilidad, perfiles de seguridad o biodisponibilidad.
Descripción de la invención
La invención describe compuestos de Fórmula I, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, sus composiciones farmacéuticas, y su uso en la inhibición de la integrasa de VIH y el tratamiento de los infectados con VIH o SIDA.
Una descripción de la invención es un compuesto de Fórmula I
5
10
15
20
25
30
35
donde:
R1 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
R2 es hidrógeno o alquilo;
R3 es hidrógeno, alquilo o halo;
R4 es cicloalquilo o Ar3;
o R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo o homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o trizainilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi y CON(R5)2;
Ar3 es fenilo, cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
X1 es CH, CH2, O, S, o NR5;
X2 es alquileno o alquenileno; y
X3 es CH, CH2, CH2O, O, S o NR5;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula I donde:
R1 es hidrógeno o alquilo;
R2 es hidrógeno o alquilo;
R3 es hidrógeno, alquilo o halo;
R4 es cicloalquilo o Ar3;
o R4 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, homopiperidinilo, homopiperazinilo o homomorfolinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes alquilo;
R5 es hidrógeno o alquilo;
Ar1 es fenilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
Ar2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o trizainilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
Ar3 es fenilo, cromanilo o dihidrobenzoxazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados de ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
X1 es CH2, O, S o NR5;
X2 es alquileno o alquenileno; y
X3 es CH, CH2, O, S o NR5;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Un aspecto de la invención es un compuesto de Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste en
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-tnmetiM7-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2A6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-1decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2.
16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
(2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,25Z)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,25-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-carbamoN-4,22,28-tniTietN-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-[(3,3-dimetilbutil)carbamoil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-
tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-
3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-11,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-12,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-13,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametN-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametN-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,28-tetrametN-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-22-etil-16-fluoro-4,17,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; y
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-22-etil-16-fluoro-4,17,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético.
A menos que se especifique otra cosa, estos términos tienen los significados siguientes. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquileno" significa un grupo alquilo divalente lineal a ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos. "Alquenileno" significa un grupo alqueno divalente lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Cicloalquilo" significa un sistema de anillo monocíclico compuesto de 3 a 7 carbonos. "Hidroxialquilo", "alcoxi" y otros términos con un resto alquilo sustituido incluyen isómeros lineales y ramificados compuestos de 1 a 6 átomos de carbono para el resto alquilo. "Alquilenoxi" significa un grupo alquiloxi divalente lineal o ramificado compuesto de 1 a 6 carbonos, por ejemplo, -CH2CH2CH2O-. "Alquenilenoxi" significa un grupo alquenoxi divalente lineal o ramificado compuesto de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace, por ejemplo, -CH=CHCH2O-. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Halo" incluye todos los isómeros halogenados de monohalosustituidos a perhalosustituidos en sustituyentes definidos con halo, por ejemplo, "haloalquilo", "haloalcoxi", "halofenilo" y "halofenoxi". "Arilo" incluye sustituyentes aromáticos carbocíclicos y heterocíclicos. Los sustituyentes que se ilustran mediante un dibujo químico para unirse en posiciones variables en un sistema de anillos múltiples (por ejemplo un sistema de anillos bicíclico) se pretende que están unidos al anillo donde se dibuja que están adjuntos. Los términos en paréntesis y multiparéntesis pretenden clarificar relaciones de unión para los expertos en la técnica. Por ejemplo, un término tal como ((R)alquilo) significa un sustituyente alquilo sustituido además con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o toxicidad de los compuestos, y como tales funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse según técnicas orgánicas habituales que emplean reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucouronato, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroyoduro, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, incluyendo enantiómeros y diastereómeros. Los métodos para preparar y separar estereoisómeros son conocidos en la técnica. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye atropisómeros e isómeros rotacionales.
La invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparezcan en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a los descritos en la presente memoria, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de lo contrario. Tales compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo como patrones y reactivos en la determinación de la actividad biológica. En el caso de isótopos estables, tales compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Métodos biológicos
Inhibición de la replicación del VIH. Se construyó un virus NL-Rluc recombinante en el que una sección del gen nef de NL4-3 fue reemplazado por el gen de Luciferasa de Renilla. El virus NL-RLuc se preparó por co-transfección de dos plásmidos, pNLRLuc y pVSVenv. El pNLRLuc contiene el y de NL-Rluc clonado en pUC18 en el sitio PvuII, mientras 5 que el pVSVenv contiene el gen para la proteína G de VSV enlazado a un promotor LTR. Las transfecciones se realizaron en una relación 1:3 de pNLRLuc a pVSVenv en células 293T usando el kit LipofectAMINE PLUS de Invitrogen (Carlsbad, CA) según el fabricante, y el virus pseudotipo generado fue titulado en células MT-2. Para análisis de susceptibilidad, se usó el virus titulado para infectar células MT-2 en presencia de compuesto, y después de 5 días de incubación, las células se procesaron y cuantificaron para crecimiento del virus mediante la cantidad de luciferasa 10 expresada. Esto proporciona un método sencillo y fácil para cuantificar el grado de crecimiento del virus y, por consiguiente, la actividad antiviral de los compuestos de ensayo. La luciferasa se cuantificó usando el kit Dual Luciferase de Promega (Madison, WI).
La susceptibilidad de los virus a los compuestos se determinó por incubación en presencia de diluciones en serie del compuesto. La concentración eficaz a 50% (EC50) se calculó usando la forma exponencial de la ecuación de la mediana 15 del efecto, donde (Fa) = 1/[1+ (ED50/conc. fármaco)m] (Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press. 1990). La actividad antiviral de los compuestos se evaluó en dos condiciones de suero, FBS al 10%, o 45 mg/ml de albúmina de suero humano/FBS al 10%, y se usaron los resultados de al menos 2 experimentos para calcular los valores EC50. La actividad antiviral mostrada en la Tabla 1 se determinó en FBS al 10%.
20 Tabla 1
- Ejemplo
- EC50 |jM Ejemplo EC50 jM
- 1
- 0,039 15 0,008
- 2
- 0,026 16 0,008
- 3
- 0,026 17 0,009
- 4
- 0,023 18 0,007
- 5
- 0,022 19 0,033
- 6
- 0,031 20 0,133
- 7
- 0,029 21 0,150
- 8
- 0,005 22 0,013
- 9
- 0,006 23 0,024
- 10
- 0,011 24 0,004
- 11
- 0,003 25 0,004
- 12
- 0,003 26 0,049
- 13
- 0,004 27 0,045
- 14
- 0,009 28 0,027
- n.d. = no determinado
Composición farmacéutica y métodos de uso
Los compuestos de esta invención inhiben la replicación del VIH. Por consiguiente, otra descripción de la invención es
5
10
15
20
25
30
35
40
45
un método para tratar la infección por VIH en un paciente humano que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de fórmula I en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de SIDA o infección por VIH.
Otra descripción es un método para tratar la infección por VIH en un paciente humano que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la germinación o maduración del VIH, e inhibidores de la integrasa del VIH.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de la unión del VIH.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de CCR5.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch- D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de CXCR4.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD-3100, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de la germinación o maduración del VIH.
Otra descripción es un método en donde el inhibidor de la germinación o maduración es PA-457, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otra descripción es un método en donde el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la germinación o maduración del VIH, e inhibidores de la integrasa del VIH, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor no nucleósido de la transcriptasa inversa del VIH se selecciona del grupo que consiste en delavirdina, efavirenz y nevirapina, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la proteasa del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de la proteasa del VIH se selecciona del grupo que consiste en amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y fosamprenavir, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la fusión del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de la fusión del VIH es enfuvirtida o T-1249, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la unión del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de CCR5.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de CCR5 se selecciona del grupo que consiste en Sch-C, Sch-D, TAK-220, PRO-140 y UK-427,857, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención es un compuesto para el uso en un método en donde el agente es un inhibidor de CXCR4.
Otro aspecto de la invención es un compuesto para el uso en un método en donde el inhibidor de CXCR4 es AMD- 3100 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la germinación o maduración del VIH.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el inhibidor de la germinación o maduración del VIH es PA- 457, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es la composición en donde el agente es un inhibidor de la integrasa del VIH.
"Combinación", "coadministración", "concurrente" y términos similares que hacen referencia a la administración de un compuesto de Fórmula I con al menos un agente anti-VIH significan que los componentes son parte de una terapia antirretroviral de combinación o terapia antirretroviral altamente activa (HAART) como entienden los profesionales en el campo del IDA o infección por VIH.
"Terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de agente requerida para proporcionar un beneficio significativo al paciente como entienden los profesionales en el campo del IDA o infección por VIH. En general, los objetivos del tratamiento y supresión de la carga viral, restauración y preservación de la función inmunológica, calidad de vida mejorada y reducción de la morbilidad y mortalidad relacionada con VIH.
"Paciente" significa una persona infectada con el virus VIH y adecuada para la terapia como entienden los profesionales en el campo del IDA o infección por VIH.
"Tratamiento", "terapia", "régimen", "infección por VIH", "ARC", "SIDA" y términos relacionados se usan como entienden los profesionales en el campo del IDA o infección por VIH.
Los compuestos de esta invención se dan generalmente como composiciones farmacéuticas comprendidas de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable y un excipiente farmacéuticamente aceptable, y pueden contener excipientes convencionales. Una cantidad terapéuticamente eficaz es la que se necesita para proporcionar un beneficio significativo al paciente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables son los excipientes conocidos convencionalmente que tienen perfiles de seguridad aceptables. Las composiciones abarcan todas las formas sólidas y líquidas comunes, que incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas para chupar y polvos, así como suspensiones líquidas, jarabes, elixires y soluciones. Las composiciones se preparan usando técnicas de formulación habituales, y se usan generalmente para las composiciones excipientes convencionales (tales como agentes aglutinantes y humectantes) y vehículos (tales como agua y alcoholes). Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985).
Las composiciones sólidas se formulan normalmente en unidades de dosificación, y se prefieren composiciones que proporcionan de aproximadamente 1 a 1.000 mg del ingrediente activo por dosis. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg, 10 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg y 1.000 mg. De manera general, otros agentes antirretrovirales estarán presentes en un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Por regla general, este
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
es 0,25-1.000 mg/unidad.
Las composiciones líquidas son habitualmente en intervalos de dosificación unitaria. De manera general, la composición líquida estará en un intervalo de dosificaciones unitarias de 1-100 mg/ml. Algunos ejemplos de dosificaciones son 1 mg/ml, 10 mg/ml, 25 mg/ml, 50 mg/ml y 100 mg/ml. De manera general, otros agentes antirretrovirales estarán presentes en un intervalo de unidades similar a los agentes de esa clase usados clínicamente. Por regla general, este es 1-100 mg/ml.
La invención abarca todos los modos convencionales de administración; se prefieren métodos orales y parenterales. De manera general, el régimen de dosificación será similar a otros agentes antirretrovirales usados clínicamente. Por regla general, la dosis diaria será 1-100 mg/kg de peso corporal al día. De manera general, se requiere más compuesto por vía oral y menos por vía parenteral. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un doctor usando un buen criterio médico.
La invención también describe métodos donde el compuesto se da en terapia de combinación. Esto es, el compuesto puede usarse junto con, pero independientemente de, otros agentes útiles en el tratamiento del SIDA y la infección por VIH. Algunos de estos agentes incluyen inhibidores de la unión del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la fusión con las células del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la germinación y maduración, inmunomoduladores y antiinfectivos. En estos métodos de combinación, el compuesto de Fórmula I se dará generalmente en una dosis diaria de 1-100 mg/kg de peso corporal al día junto con otros agentes. Los otros agentes se darán generalmente en las cantidades usadas terapéuticamente. El régimen de dosificación específico, sin embargo, será determinado por un doctor usando un buen criterio médico.
Métodos de síntesis
Los compuestos de esta invención pueden prepararse por diversos métodos conocidos en la técnica, incluyendo los de los siguientes esquemas y en la sección de realizaciones específicas. La numeración de las estructuras y la numeración de variables mostradas en los esquemas de síntesis son distintas de, y no deben ser confundidas con, la numeración de estructuras o de variables en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables en los esquemas pretender solo ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos de esta invención. La descripción no está limitada a los ejemplos ilustrativos precedentes, y los ejemplos deben ser considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, en lugar de a los ejemplos precedentes, y se pretende por lo tanto que todos los cambios que entren dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones estén abarcados.
Las abreviaturas usadas en los esquemas y ejemplos siguen generalmente convenciones usadas en la técnica. Las abreviaturas químicas usadas en la memoria descriptiva y ejemplos se definen como sigue: "KHMDS" para bis(trimetilsilil)amida de potasio; "DMF" para N,N-dimetilformamida; "HATU" para hexafluorofosfato de O-(t- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, "MeOH" para metanol; "Ar" para arilo; "TFA" para ácido trifluoroacético, "DMSO" para dimetilsulfóxido; "h" para horas; "rt" para temperatura ambiente o tiempo de retención (el contexto lo dictará); "min" para minutos; "EtOAc" para acetato de etilo; "THF" para tetrahidrofurano; "Et2O" para éter dietílico; "DMAP" para 4-dimetilaminopiridina; "DCM" para diclorometano, "DCE" para 1,2-dicloroetano; "ACN" para acetonitrilo; "DME" para 1,2-dimetoxietano; "HOBt" para hidrato de 1-hidroxibenzotriazol; "DIEA" para diisopropiletilamina, "DEAD" para azodicarboxilato de dietilo y "DIAD" para azodicarboxilato de diisopropilo.
Las abreviaturas usadas en la presente memoria se definen como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "jl" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "sat" o "sat'd " para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "ee" para exceso enantiomérico, "MS" o "Espec Masa" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopía de masas con ionización por electropulverización, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución , "LCMS" para espectrometría de masas y cromatografía líquida, "HpLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" o "tlc" para cromatografía en capa fina, "NMR" para espectroscopía de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "8" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para cuartete, "m" para multiplete, "br" para ancho, "Hz" para hertzio, y "a", "p", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la técnica.
Algunos compuestos pueden sintetizarse a partir de un heterociclo I-1 sustituido apropiadamente según el Esquema I. Los compuestos I-1 y I-2 están disponibles en el mercado o se sintetizan por reacciones conocidas en la técnica. Los compuestos intermedios I-3 pueden prepararse por un procedimiento conocido en la técnica o como se expone en los ejemplos más adelante usando el compuesto I-1 y el compuesto I-2. Los compuestos intermedios I-3 pueden ser transformados en los compuestos intermedios I-5 por medio de los compuestos intermedios I-4 usando condiciones conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos intermedios I-5 pueden ser oxidados a los compuestos intermedios I-6 por reacciones conocidas en la técnica, que incluyen la oxidación de Davis. Los compuestos intermedios I-6 pueden ser oxidados a los compuestos intermedios I-7 por condiciones conocidas, que incluyen la
oxidación de Dess-Martin. Los compuestos intermedios I-7 pueden ser reducidos a los compuestos intermedios I-8 quirales usando condiciones conocidas en presencia de ligandos quirales catalíticos. Los compuestos intermedios I-8 pueden ser convertidos en los compuestos intermedios I-9 por condiciones conocidas, que incluyen acetato de butilo terciario y ácido perclórico. El acoplamiento secuencial de grupos arilo a los compuestos intermedios I-9 usando 5 condiciones conocidas en la técnica, que incluyen el acoplamiento de Suzuki, puede proporcionar los compuestos intermedios 10 y 11. Los reactivos de acoplamiento de boronato o ácido borónico están disponibles en el mercado o se preparan por reacciones conocidas en la técnica (por ejemplo, solicitud PCT WO20090662285). Los compuestos intermedios I-11 pueden ser convertidos en los compuestos intermedios I-12 por condiciones conocidas en la técnica, que incluyen metátesis de cierre de anillo. La hidrólisis de los compuestos intermedios I-12 puede proporcionar los 10 productos I-13 que pueden ser convertidos en I-14 usando condiciones conocidas en la técnica.
Esquema I
El compuesto intermedio I-4 puede ser transformado en los compuestos II-5 y II-6 finales por métodos conocidos en la técnica y como se bosqueja en el Esquema II.
Esquema II
Los compuestos intermedios II-5 pueden ser transformados en los compuestos III-4 y III-6 finales por métodos conocidos en la técnica y como se bosqueja en el Esquema III.
5 Esquema III
Los compuestos intermedios I-4 pueden ser transformados en los compuestos IV-5 y IV-6 finales por métodos conocidos en la técnica y como se bosqueja en el Esquema IV.
5
Esquema IV
Los compuestos intermedios V-1 pueden ser transformados en los compuestos V-4 y V-5 finales por métodos conocidos en la técnica y como se bosqueja en el Esquema V.
Esquema V
Los compuestos descritos en la presente memoria se purificaron por los métodos conocidos por los expertos en la técnica por cromatografía en columna de fase normal en columna de gel de sílice usando sistemas disolventes apropiados. Las purificaciones por HPLC preparativa mencionadas en esta sección de experimentación se llevaron a cabo por elución en gradiente en columnas Cl8 prep (5 ^m) usando fase móvil A: 9:1 H2O/acetonitrilo con NH4OAc
5
10
15
20
25
30
35
40
10 mM y fase móvil B: A: 9:1 acetonitrilo/H2O con NH4OAC 10 mM o bien fase móvil A: 95:5 H2O/MeOH con NH4OAC 20 mM y fase móvil B: 95:5 MeOH/H2O con NH4OAc20 mM.
Compuesto intermedio 1
3-(3-Bromofenil)-3-oxopropanonitrilo: Se añadió acetonitrilo (21,86 ml, 419 mmol) a una suspensión agitada de NaH al 60% (7,25 g, 181 mmol) en THF (150 ml). Después, se añadió 3-bromobenzoato de metilo (30 g, 140 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C durante 4 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua seguido de HCl 1N (200 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml), se lavó con disolución de NaHCO3 sat (200 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 3-(3-bromofenil)-3-oxopropanonitrilo (29 g, 129 mmol, 93 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDQ3) 5 8,09 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,83 (ddd, J=8,0, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,9 Hz, 1H), 4,08 (s, 2H).
Compuesto intermedio 2
3-(3-Bromofenil)-1H-pirazol-5-amina: Una mezcla de 3-(3-bromofenil)-3-oxopropanonitrilo (35 g, 156 mmol) y hidrato de hidrazina (11,34 ml, 234 mmol) en etanol (600 ml) se llevó a reflujo durante 16 h. Después se enfrió la mezcla y se concentró a vacío. El producto bruto se diluyó con diclorometano y se agitó durante 5 min. Los sólidos se filtraron y se secaron para dar 3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-amina (30 g, 126 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,02 (br. s., 0,4H), 11,66 (br. s., 0,6H), 7,86 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,37 -7,18 (m, 1H), 5,78 (br. s., 1H), 5,08 (br. s., 1,2H), 4,68 (br. s., 0,8H). LCMS (M+H) = 240,1.
Compuesto intermedio 3
2-(2-(3-Bromofenil)-7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo: Un matraz de tres cuellos de 3 litros se dotó de un agitador mecánico y una camisa calefactora. Una suspensión de 3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-amina (84,9 g, 357 mmol), 2-acetilsuccinato de dimetilo (73,8 g, 392 mmol) y ácido tósico monohidrato (1,357 g, 7,13 mmol) en o-xileno (1.500 ml) se calentó a reflujo (temp. interna medida 135 °C) durante 3,5 h. Se detuvo el calentamiento, se diluyó la reacción con hexanos (1.000 ml) y se dejó enfriar lentamente durante una noche. Se recogieron los sólidos por filtración. La pasta del filtro se lavó con hexanos y se secó a vacío durante una noche para dar 2-(2-(3-bromofenil)- 7-hidroxi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (132,21 g, 334 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco en polvo. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 12,47 (s, 1H), 8,18 (t, J=1,7 Hz, 1H), 8,02 (dt, J=7,1, 1,3 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,45 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,34 (s, 3H). LCMS (M+H) = 376,4.
Compuesto intermedio 4
Cl
2-(2-(3-Bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato: Una mezcla de 2-(2-(3-bromofenil)-7-hidroxi-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (133 g, 354 mmol) y N,N-dimetilanilina (62,7 ml, 495 mmol) en POCh (450 ml) se calentó (baño de aceite a 120 °C) durante 2,5 h. Se enfrió la reacción, después se concentró a presión reducida. El residuo se secó desde tolueno (3 x 300 ml), y el residuo, suspendido en EtOAc (600 ml) se vertió en agua y hielo a una velocidad que mantuvo la temperatura fría. Después se diluyó la emulsión (EtOAc, 300 ml) y las capas combinadas se hicieron pasar a través de un papel de filtro para recoger los sólidos. Los sólidos se lavaron con varias
5
10
15
20
25
30
35
40
porciones de EtOAc, después se secaron al aire. Los sólidos filtrados se suspendieron en EtOAc y hexanos (500 ml de cada uno) y se agitaron durante 10 min, después se filtraron. La pasta del filtro se lavó con hexanos y se secó a vacío para dar 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (121,7 g, 300 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido verde pálido. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,25 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,09 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). LC/MS (08504, M+H) = 396,1.
Compuesto intermedio 5
2-(2-(3-Bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo: Se suspendieron 2-(2-(3-bromofenil)- 7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (1 g, 2,53 mmol) y Nal (1,519 g, 10,14 mmol) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 5 h. Después de enfriar hasta la temp. ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (25 ml) y Na2S2O3 acuoso (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después el producto bruto se trituró con acetato de etilo/hexano para dar 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo- 5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (1 g, 2,057 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5: 8,20 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,95 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (ddd, J=8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). LCMS (M+H) = 486,1.
Compuesto intermedio 6
I OH
2-(2-(3-Bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo: A una disolución agitada de KHMDS/THF 0,9 M (2,55 ml, 2,297 mmol) en THF (8 ml) a -78 °C se añadió gota a gota una disolución en THF (10 ml) de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (859 mg, 1,767 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, se añadió una disolución en THF (10 ml) de 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (600 mg, 2,297 mmol) a la mezcla de reacción roja resultante y se agitó durante 30 min adicionales a -78 °C. Después, la mezcla de reacción naranja resultante se inactivó con NH4Q sat. (50 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un sólido claro. Este sólido se trituró con una pequeña cantidad de acetato de etilo y los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos y se secaron a alto vacío para dar 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (600 mg, 1,195 mmol, 67,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5: 8,21 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,96 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (br. s., 1H), 2,61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 504,05.
Compuesto intermedio 7
2-(2-(3-Bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo; A una mezcla de 2-(2-(3- bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (2,6 g, 5,18 mmol) en CH2O2 (100 ml) se añadió Periodinano de Dess-Martin (2,196 g, 5,18 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con disolución de NaHCO3 sat. (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-70 % EtOAc/hexano) para dar el 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo deseado (1,7 g, 3,40 mmol, 65,6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5: 8,21 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,96 (dt, J=7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,61 -7,58 (m, 1H), 7,39 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). LCMS (M+H) = 501,0.
Compuesto intermedio 8
(S)-2-(2-(3-Bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo; A una disolución amarilla
5
10
15
20
25
30
35
40
45
agitada de 2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (1,7 g, 3,40 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) se añadió (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol/tolueno 1,1 M (1,236 ml, 1,360 mmol). Se enfrió la mezcla hasta -35 °C y se añadió una disolución de catecoborano/tolueno (1,166 ml, 4,76 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -15 °C y se agitó durante 2 h adicionales y se diluyó con EtOAc (600 ml) y Na2CO3 sat. (100 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 sat (2 X 100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-100% EtOAc/hexano) para dar el (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo deseado (1 g, 1,992 mmol, 58,6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5: 8,21 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,96 (dt, J=7,8, 1,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,37 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (br. s., 1H), 2,61 (s, 3H). LCMS (M+H) = 504,05.
Compuesto intermedio 9
(S)-2-(2-(3-Bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: A una disolución agitada de (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (1 g, 1,992 mmol) en CH2O2 (30 ml) y acetato de t-butilo (21,00 ml) a rt se añadió ácido perclórico al 70% (0,513 ml, 5,97 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Q2 (100 ml), se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 sat. (50 ml), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un líquido amarillo. Este se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido en columna de gel de sílice usando (10-50% EtOAc/Hex como eluyente) para dar (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-yodo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (800 mg, 1,433 mmol, 72,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5: 8,20 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,32 (s, 9H). LCMS (M+H) = 560,15.
Compuesto intermedio 10
2-(2-(3-Bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo. A una disolución agitada de KHMDS/THF 0,91 M (95 ml, 95 mmol) en THF (50 ml) a -78 °C se añadió gota a gota una disolución de 2-(2-(3- bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (25 g, 63,3 mmol) en THF(300 ml). Después de 1 h, se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (24,8 g, 95 mmol) en THF(100 ml) durante el curso de 10 min. Esta mezcla de reacción roja se agitó a -78 °C durante 2 h. Después, la disolución naranja resultante se inactivó con NH4G ac. sat. (400 ml), se diluyó con EtOAc (400 ml), y se repartió con un embudo separador. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un sólido marrón claro. Una trituración con hexanos seguido de trituración con éter (5 x 50 ml) dio 21 g de un sólido amarillo: 2-(2-(3- bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (como un complejo 1:1 con bencenosulfonamida). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,20 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,95 (dq, J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J=8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 410 y 412.
Compuesto intermedio 11
2-(2-(3-Bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo. A una mezcla inseparable agitada de 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (12,9 g, 31,4 mmol) y bencenosulfonamida (2,96 g, 18,85 mmol) en CH2Q2 (700 ml) se añadió Periodinano de Dess-Martin (13,3 g, 31,4 mmol). Se agitó durante 60 min a rt, tiempo en el que la reacción pareció completa por TLC (1:1 hexano/EtOAc). La reacción se puso en el refrigerador durante 2 h y después se filtró a través de un embudo de vidrio de frita media. La disolución homogénea marrón se trató con 140 ml de Na2CO3 sat. ac. y se agitó rápidamente durante 30 min. La fase orgánica se separó y se lavó con Na2CO3 ac. sat. adicional en un embudo separador. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se filtró a través de celite. Después el filtrado se filtró a través de 170 g de gel de sílice con la ayuda de
otro 1 l de CH2Cl2. El filtrado amarillo claro se concentró a vacío para dar 9,5 g de un sólido amarillo que después de un secado adicional dio 8,43 g (66%) de 2-(2-(3-bromofenil)-7-doro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,21 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,60 (dt, J=8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 408 y 410.
5 Compuesto intermedio 12
(S)-2-(2-(3-Bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo. A una disolución agitada de 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (14 g, 34,3 mmol) en tolueno anhidro (400 ml) se añadió (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol/tolueno 1,1 M (12,5 ml, 13,7 10 mmol). La mezcla se enfrió hasta -35 °C y después se añadió una disolución 4,17 M de catecoborano/tolueno (11,7 ml, 48 mmol) durante el curso de 10 min. Después de 30 min, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta -15 °C y se agitó durante 2 h adicionales. En este punto la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (300 ml) y se trató con Na2CO3 ac. sat. (50 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 min. Se separó la fase orgánica y se lavó con Na2CO3 ac. sat. (5 X 100 ml), HCl 0,1 N (1 x 100 ml) y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se 15 concentró. El residuo se trituró con éter para obtener 12 g (77%) del (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo deseado como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,20 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,95 (dq, J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J=8,0, 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H). LCMS (M+H) = 410 y 412.
Compuesto intermedio 13
20
(S)-2-(2-(3-Bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. A una mezcla de (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo (7,81 g, 19,02 mmol), acetato de t-butilo (160 ml) en DCM (330 ml) se añadió ácido perclórico (3,43 ml, 57,1 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. Después se inactivó con NaHCo3 ac. sat. (ajustado a pH=7-8 por la adición de NaHCO3 sólido). Esta 25 mezcla se diluyó con EtOAc y la fase orgánica se lavó con agua. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a vacío para obtener 7 g de producto bruto como un aceite. Una filtración a través de 70 g de gel de sílice eluyendo con CH2Cl2 dio (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (5,71 g, 12,23 mmol, 64,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,20 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,95 (dt, J=7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 5,69 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 30 1,30 (s, 9H). LCMS (M+H) = 466 y 468.
Compuesto intermedio 14
4-Hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: En una atmósfera de N2, se añadió gota a gota MeMgBr/éter 3 N (1,67 ml, 5,02 mmol) a una disolución enfriada (-25 °C) de 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4g, 35 20,08 mmol) en éter (20 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 2 h. Después se enfrió
hasta 0 °C y se inactivó por la adición de NH4Cl sat. Se añadieron otros 20 ml de éter y la mezcla se repartió en un embudo separador. Se apartó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con otros 20 ml de éter. Los extractos de éter combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron para obtener un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 0-50% EtOAc/hexano para obtener 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo 40 (4,30 g, 18,0 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 3,84 - 3,65 (m, 2H),
3,34 -3,18 (m, 2H), 2,59 - 2,39 (m, 1H), 1,61 -1,53 (m, 4H), 1,50 - 1,45 (m, 9H), 1,32 - 1,27 (m, 3H).
4-(Aliloxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: A una mezcla de 4-hidroxi-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,30 g, 20,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C se añadió NaH (60% en peso) (1,60 g, 39,9 mmol). Después se 5 agitó la mezcla a rt durante 2 h. En este momento se añadió lentamente bromuro de alilo (8,64 ml, 100 mmol) durante el curso de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. Después se enfrió hasta 0 °C y se inactivó con NH4Cl sat. La mezcla de reacción se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite incoloro, que se purificó después por biotage, eluyendo con 0-25% EtOAc/hexano para aislar 3,1 g (61%) de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-burilo como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, 10 CDCls) 5 6,02 - 5,90 (m, 1H), 5,32 (dd, J=17,2, 1,7 Hz, 1H), 5,16 (dd, J=10,4, 1,4 Hz, 1H), 3,94 - 3,88 (m, 2H), 3,73
(br. s., 2H), 3,19 (br. s., 2H), 1,78 (d, J=13,1 Hz, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 11H), 1,21 (s, 3H).
Compuesto intermedio 16
Hidrocloruro de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina: Una mezcla de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo 15 (3,10 g, 12,1 mmol) y HCl/dioxano 4 N (15 ml, 60,0 mmol) se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró a vacío para
obtener 2,2 g (95 %) de hidrocloruro de 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina como un sólido marrón claro. 1H NMR (500 MHz, METANOL-d4) 5 6,02 - 5,92 (m, 1H), 5,33 (dd, J=17,2, 1,7 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=10,6, 1,7 Hz, 1H), 3,96 (dt, J=5,1, 1,6 Hz, 2H), 3,23 - 3,18 (m, 4H), 2,06 (dd, J=15,3, 2,5 Hz, 2H), 1,77 - 1,69 (m, 2H), 1,31 - 1,28 (s, 3H).
Compuesto intermedio 17
20
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. Se disolvió (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (10,9 g, 23,3 mmol) en DMF (100 ml). Después de inundar con N2, se añadieron 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina^HCl (7,34 g, 35,0 mmol) y Base de Hunig (12,22 ml, 70,0 mmol) a la mezcla de reacción. Después de agitar durante 18 h a rt, se 25 calentó la reacción a 50 °C durante 3 h para completar la reacción. La mezcla de reacción se concentró a vacío a 50 °C para retirar la mayoría de la DMF. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 0,01 N. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera. Después, la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en aproximadamente 600 ml de hexanos calientes y se enfrió durante 18 h en el congelador para dar un sólido cristalino. Una filtración dio 6,5 g de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5- 30 a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo. El filtrado se purificó por Biotage (10-50% EtOAc) para dar otros 5,71 g de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetato de metilo. El rendimiento combinado del producto deseado fue 12,21 g (89%). 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5 8,23 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,18 -5,95 (m, 2H), 5,48 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,25 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,59 (s, 35 3H), 2,14 -1,95 (m, 3H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), LCMS (M+H) = 585 y 587.
5
10
15
20
25
30
35
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-hidroxi-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin- 6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo; Una mezcla de ácido (2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil)borónico (106 mg, 0,512 mmol), (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-
butoxi)acetato de metilo (150 mg, 0,256 mmol), Na2CO3 (0,320 ml, 0,640 mmol) en DMF (1 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (29,6 mg, 0,026 mmol) y se calentó a 95°C en un tubo de microondas durante 1 h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 150 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 50% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2-hidroxi-5-(trifluorometilH1,1-bifenil]- 3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (89 mg, 52%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,14 (s, 1H), 8,07 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,54 (m, 3H), 7,49 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (br. s., 1H), 6,05 - 5,83 (m, 2H), 5,39 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,09 (br. s., 1H), 4,01 (d, J=4,4 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,08 - 1,93 (m, 3H), 1,73 (br. s., 1H), 1,36 (s, 3H), 1,29 - 1,22 (m, 9H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 667,6.
Compuesto intermedio 19
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3- il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo; Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-
2-(2'-hidroxi-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (89 mg, 0,133 mmol), (R)-pent-4-en-2-ol (34,5 mg, 0,400 mmol), trifenilfosfina (105 mg, 0,400 mmol) y DEAD (69,7 mg, 0,400 mmol) en THF (2 ml) se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 100 mg de un aceite amarillo, que se purificó después por biotage, eluyendo con 30% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin- 1 -il)-5-metil-2-(2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-5'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetato de metilo (74 mg, 75%) como un aceite. LCMS (M+1) = 735,8.
Compuesto intermedio 20
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo; Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-5'-(trifluorometil)- [1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (74 mg, 0,101 mmol), cloruro de (1,3- dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (6,31 mg, 10,07 ^mol), yoduro de cobre(I) (19,18 mg, 0,101 mmol) en ClCH2CH2Cl (80 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E/Z)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-
21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-
2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (50 mg, 70%) como un sólido blanquecino. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans. LCMS (M+1) = 707,3.
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo; 5 Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24Z)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexacido[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen- 3-il]acetato de metilo (50 mg, 0,071 mmol), Pd/C (7,53 mg, 7,07 ^mol) en MeOH (2 ml) se agitó en un globo de H2 durante 2 h. Después se filtró, se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- 10 [26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo
(38 mg, 75%) como un sólido blanquecino. LCMS (M+1) = 709,3.
Ejemplo 1
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
15 [26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético; Una mezcla
de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (38 mg, 0,054 mmol) y NaOH 1 N (0,268 ml, 0,268 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para aislar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-trimetil-17-(trifluorometil)- 20 21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-
2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético (20 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,49 (s, 1H), 7,99 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,38 (t, J=7,4 Hz, 2H),
7,10 (s, 1H), 5,67 (br. s., 1H), 4,84 -4,76 (m, 1H), 4,47 (t, J=12,2 Hz, 1H), 3,59 (t, J=11,7 Hz, 3H), 2,80 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,52 (d, J=7,5 Hz, 6H), 1,98 - 1,86 (m, 3H), 1,78 - 1,62 (m, 4H), 1,58 - 1,43 (m, 3H), 1,19 -1,15 (m, 14H), 1,12 (d, 25 J=5,9 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 695,3.
Compuesto intermedio 22
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',5'-difluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-
2-(terc-butoxi)acetato de metilo: A (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5- 30 a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (0,20 g, 0,33 mmol, 1 equiv), ácido (4,5-difluoro-2-hidroxifenil)borónico (174 mg, 1,00 mmol, 3 equiv), y Pd(PPh3)4 (39 mg, 0,033 mmol, 0,1 equiv) se añadió DMF (3,3 ml que habían sido desgasificados purgando con nitrógeno durante 10 min). Se añadió Na2CO3 (0,33 ml de una disolución acuosa 2 M, 0,66 mmol, 2 equiv) y la reacción se calentó hasta 90 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El 35 producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-60% acetona en hexano) para proporcionar el producto como una espuma amarilla (0,15 g, 69%). LCMS (ESl, M+1): 649,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4,5'-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: A una disolución de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',5'- difluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (0,15 g, 0,23 mmol, 1 equiv), (R)-pent-4-en-2-ol (40 mg, 0,46 mmol, 2 equiv), y PPh3 (0,12 g, 0,46 mmol, 2 equiv) en THF (2,3 ml) se añadió DEAD (0,21 ml de una disolución al 40% en THF, 0,46 mmol, 2 equiv). Después de agitar 18 h, la reacción se concentró a vacío directamente sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-10% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como una espuma blanca (0,12 g, 72%). LCMS (ESI, M+1): 717,35.
Ejemplo 2
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una disolución de (S)-2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',5'-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]piri- midin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (80 mg, 0,112 mmol, 1 equiv) en DCE (56 ml) se calentó hasta 90 °C. Se añadió el catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (10 mg, 0,017 mmol, 0,15 equiv). La disolución marrón verdosa pálida se agitó durante 5 h y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La reacción se concentró a vacío y el producto bruto se usó como está. LCMS (ESI, M+1): 689,3. Después el residuo se recogió en MeOH (2,4 ml) y se añadió NaBH4 (14 mg, 0,36 mmol, 5 equiv). Después de agitar 1 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl 0,5 N. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 3:2:1 MeOH:THF:agua (2,4 ml) y se añadió LiOH (17 mg, 0,726 mmol, 10 equiv). La reacción se calentó a 60 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se purificó por medio de HPLC preparativa para dar el producto deseado (12 mg, 18%), 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,63 (br. s., 1H), 4,44 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,40 (br. s., 1H), 3,31 (br. s., 1H), 2,88 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,97 - 1,43 (m, 10H), 1,16 (br. s., 3H), 1,13 (s, 9H), 1,06 (d, J = 5,5 Hz, 3H); LCMS (ESI, M): 662,3.
Compuesto intermedio 24
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2,4'-difluoro-6'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)- 2-(terc-butoxi)acetato de metilo: A (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (0,129 g, 0,216 mmol, 1 equiv), ácido (3,5-difluoro-2- hidroxifenil)borónico (75 mg, 0,431 mmol, 2 equiv), y Pd(PPh3)4 (25 mg, 0,022 mmol, 0,1 equiv) se añadió DMF (2,2 ml que habían sido desgasificados purgando con nitrógeno durante 10 min). Se añadió Na2CO3 (0,22 ml de una disolución acuosa 2 M, 0,431 mmol, 2 equiv) y la reacción se calentó hasta 90 °C durante 3 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-100% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como una espuma amarilla (0,102 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,61 (d, J = 9,8 Hz, 1H),
6,57 - 6,50 (m, J = 2,5 Hz, 1H), 6,16 -5,91 (m, 3H), 5,47 - 5,36 (m, 1H), 5,17 -5,05 (m, 1H), 4,30 -4,10 (m, 3H), 4,00 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,80 - 1,65 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,31 - 1,20 (m, 12H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) 5-110,22 (br. s., 1F), -112,15 (br. s., 1F); LCMS (ESI, M+1): 649,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2,4'-difluoro-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: A una disolución de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2',4'- difluoro-6'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (0,102 g, 0,157 mmol, 1 equiv), (R)-pent-4-en-2-ol (0,049 ml, 0,472 mmol, 3 equiv), y Pph3 (0,82 g, 0,314 mmol, 2 equiv) en THF (1,6 ml) se añadió DIaD (0,061, 0,46 mmol, 2 equiv). Después de agitar 3 h, la reacción se diluyó con EtOAc. La disolución de EtOAc se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-80% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como una película incolora (0,090 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCls) [nota: 4H de la piperidina no observados] 5 8,05 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 - 6,50 (m, 2H), 5,99 (dd, J = 11,2, 5,9 Hz, 2H), 5,77 -5,61 (m, 1H), 5,41 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,17 -5,07 (m, 1H), 5,05 - 4,96 (m, 2H), 4,37 (d, J = 6,0 Hz, 1H),
4,20 (dd, J = 19,2, 7,2 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,42 -2,32 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 3H), 1,82 - 1,68 (m, 1H), 1,36 (br. s., 3H), 1,28 - 1,20 (m, 15H); 19F NMR (376 MHz, CDCls) 5-110,49 (br. s., 1F), -111,70 (br. s., 1F); LCMS (ESI, M+1): 717,3.
Compuesto intermedio 26
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo: Una disolución de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2',4'-difluoro-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (90 mg, 0,126 mmol, 1 equiv) en tolueno (100 ml) se calentó hasta 80 °C. Se añadió el catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (4 mg, 0,006 mmol, 0,05 equiv). La disolución marrón verdosa pálida se agitó durante 2 h y se añadió más catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (4 mg, 0,006 mmol, 0,05 equiv). Después de 1 h, se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente. La reacción se cargó directamente sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0- 100% EtOAc/hex) para proporcionar el producto (42 mg). lCmS (ESI, M+1): 689,25. El producto así obtenido se disolvió en MeOH (2 ml) y se añadió 10% Pd/C (13 mg, 0,012 mmol, 0,2 equiv). La reacción se puso bajo un globo de H2. Después de 18 h, la reacción se filtró a través de celite eluyendo con MeOH y el filtrado se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-100% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como un sólido blanco (0,038 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 - 8,15 (m, 1H),
8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 5,62 - 5,50 (m, 1H), 4,75 - 4,61 (m, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 4H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 4H), 1,72 - 1,53 (m, 4H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,20 - 1,16 (m, 3H), 1,14 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSOd) 5-109,64 (br. s., 1F), -112,06 (s, 1F); LCMS (ESI, M+1): 663,6.
Ejemplo 3
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: A una disolución de (2S)- 2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,
14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (46 mg, 0,055 mmol, 1 equiv) en 10:1 MeOH:agua (1,1 ml) se añadió LiOH H2O (46 mg, 1,10 mmol, 20 equiv). La reacción se calentó hasta 60 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa para dar el producto deseado (23 mg, 64%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 - 8,15 (m, 1H),
8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,93 - 6,82 (m, 1H), 5,62 - 5,50 (m, 1H), 4,75 - 4,61 (m, 1H), 4,57 - 4,44 (m, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 4H), 2,82 - 2,71 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,96 - 1,85 (m, 4H),
5
10
15
20
25
30
35
1,72 - 1,53 (m, 4H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,20 -1,16 (m, 3H), 1,14 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,0 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-CÍ6) 5-109,64 (br. s., 1F), -112,06 (s, 1F); LCMS (ESI, M+1): 663,6.
Compuesto intermedio 27
Acido (2-fluoro-6-hidroxi-4-metilfenil)borónico: Una disolución de ácido (2-fluoro-6-metoxi-4-metilfenil)borónico (1 g, 5,44 mmol) en DCM (2 ml) se enfrió hasta 0 °C y se añadió BBr3 (1,542 ml, 16,31 mmol). Después la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Después se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener ácido (2-fluoro-6-hidroxi-4-metilfenil)borónico (650 mg, 100%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 6,89 - 6,58 (m, 2H), 2,48 - 2,33 (m, 3H).
Compuesto intermedio 28
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-6'-hidroxi-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- terc-butoxiacetato de metilo: Una mezcla de 3-fluoro-5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (103 mg, 0,410 mmol), (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetato de metilo (120 mg, 0,205 mmol) y Na2CO3 2 M (0,256 ml, 0,512 mmol) en DMF (1 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (23,68 mg, 0,020 mmol) y se calentó a 95°C en un tubo de microondas durante 1 h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 250 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% acetona/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-6'-hidroxi-4'- metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de metilo (120 mg, 93%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, J=9,9 Hz, 1H), 6,08 - 5,85 (m, 2H), 5,49 - 5,38 (m, 1H), 5,12 (br. s., 1H), 4,02 (d, J=4,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 1,80 - 1,68 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,37 (br. s., 3H), 1,27 (s, 9H), 4 protones de piperidina estaban ausentes. lCmS (M+1) = 631,6.
Compuesto intermedio 29
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-4'-metil-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin- 1-il)-2-(2'-fluoro-6'-hidroxi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (120 mg, 0,190 mmol), (R)-pent-4-en-2-ol (49,2 mg, 0,571 mmol), trifenilfosfina (150 mg, 0,571 mmol) y DEAD (99 mg, 0,571 mmol) en THF (2 ml) se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se diluyó con EtOAc. Después se lavó la mezcla con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 120 mg de un aceite amarillo, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4- metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-4'-metil-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de metilo (95 mg, 57%) como un aceite. LCMS (M+1) = 699,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-4'-metil-6'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'- bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (20 mg, 0,029 mmol), cloruro de (1,3- dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (1,793 mg, 2,86 ^mol) y yoduro de cobre (I) (5,45 mg, 0,029 mmol) en ClCH2CH2Cl (25 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró para obtener 25 mg de un sólido verde oscuro. El material bruto se purificó después por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,
16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (15 mg, 78%) como una espuma blanca. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans. LCMS (M+1) = 671,3.
Ejemplo 4
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,
16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (15 mg, 0,022 mmol) y NaOH 1 N (0,112 ml, 0,112 mmol) en MeOH (1 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se enfrió hasta rt, se filtró y se purificó por HPLC prep para aislar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28- tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33), 11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético (7 mg, 46%) como un sólido blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,16 (s, 1H), 7,95 -7,90 (m, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,73 -6,67 (m, 1H), 6,14 (br. s., 1H), 5,81 - 5,70 (m, 1H), 5,64 (d, J=15,4 Hz, 1H), 4,76 (t, J=11,9 Hz, 1H), 4,61 - 4,49 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,88 - 3,79 (m, 1H), 3,52-3,48 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 2,16 -2,06 (m, 1H), 2,01 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,86 (d, J=12,5 Hz, 1H), 1,70 - 1,54 (m, 2H),
1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,07 (d, J=5,9 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 657,3.
Compuesto intermedio 31
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo: A una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (75 mg, 0,112 mmol) y catalizador de Hoveyda-Grubb (10 mg) en MeOH (2 ml) se añadió NaBH4 (4,23 mg, 0,112 mmol) 5 veces lentamente durante una hora. Después se agitó a rt durante otra hora. Después la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 80 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16- fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015, 20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (65 mg, 86%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,34 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,68 - 6,56 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,67 (t, J=11,9 Hz, 1H), 4,54 (br. s., 1H), 3,76 (s, 4H), 3,51 (br. s., 1H), 3,38 (br. s., 1H), 3,20 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,97 (br. s., 3H), 1,85 - 1,46 (m, 7H),
5
10
15
20
25
30
35
1,28 - 1,24 (m, 12H), 1,17 (d, J=5,9 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 673,3. Ejemplo 5
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[26.2.2,16,9.110,14.02,7.
015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (65 mg, 0,097 mmol) y NaOH 1 N (0,483 ml, 0,483 mmol) en MeOH (1 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3- il]acético (30 mg, 45%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8,37 (s, 1H), 7,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,64 - 6,57 (m, 2H), 6,00 (br. s., 1H), 4,80 - 4,65 (m, 1H), 4,55 (br. s., 1H), 3,87 -3,76 (m, 1H), 3,51 (br. s., 2H), 3,38 (br. s., 1H), 2,91 (br. s., 1H), 2,59 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,12-1,50 (m, 10H), 1,30 (s, 9H), 1,26 (s, 3H), 1,17 (d, J=6,1 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 659,3.
Compuesto intermedio 32
(S)-2-Bromo-4-etil-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno: Una mezcla de 2-bromo-4-etilfenol (500 mg, 2,487 mmol), (R)-pent-
4-en-2-ol (428 mg, 4,97 mmol), trifenilfosfina (1,305 mg, 4,97 mmol) y DEAD (866 mg, 4,97 mmol) en THF (20 ml) se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 10% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-bromo-4-etil-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno (500 mg, 75%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5
7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,12 -7,00 (m, 1H), 6,86 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,93 (ddt, J=17,1, 10,0, 7,1 Hz, 1H), 5,23 - 5,02 (m, 2H), 4,41 (sxt, J=6,0 Hz, 1H), 2,68 -2,49 (m, 3H), 2,49 -2,35 (m, 1H), 1,36 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,23 (t, J=7,6 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 33
Ácido (S)-(5-etil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)borónico: Se añadió BuLi 2,5 M (0,178 ml, 0,446 mmol) a una disolución de (S)-2-bromo-4-etil-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno (100 mg, 0,372 mmol) en THF (2 ml) a -78°C. Después de 1 h, se añadió borato de triisopropilo (349 mg, 1,858 mmol). Se calentó la reacción hasta rt y se agitó a rt durante 16 h. La reacción se inactivó con HCl ac. 2 N y se agitó durante 20 min a rt. Después se extrajo con éter. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró, y se concentró a vacío para obtener ácido (S)-(5-etil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)borónico como un aceite incoloro (90 mg, 83%). Después se usó en la siguiente etapa sin purificación.
Compuesto intermedio 34
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-etil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: Una mezcla de ácido (S)-(5-etil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)borónico (70,0 mg, 0,239 mmol), (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de metilo (70 mg, 0,120 mmol) y Na2CO3 2 M (0,149 ml, 0,299 mmol) en DMF (1 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (13,81 mg, 0,012 mmol) y se calentó a 95°C
en un tubo de microondas durante 1 h. Después se diluyó con EtOAc. La mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 100 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-etil-2'-((S)-pent-4-en-2- iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (68 mg, 82%) como un sólido 5 blanco. LCMS (M+1) = 695,4.
Compuesto intermedio 35
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9,11,0,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de 10 metilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-etil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (68 mg, 0,098 mmol), cloruro de (1,3- dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (6,13 mg, 9,79 ^mol) y yoduro de cobre(I) (18,64 mg, 0,098 mmol) en ClCH2CH2Cl (90 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró para obtener (2S)-2-(terc- butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]- 15 tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (60 mg, 92%) como un sólido
verde oscuro. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans. LCMS (M+1) = 667,3.
Ejemplo 6
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14. 20 02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-
(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de metilo (10 mg, 0,015 mmol) y NaOH 1 N (0,075 ml, 0,075 mmol) en MeOH (1 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se enfrió hasta rt, se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8- 25 tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-
3-il]acético (3 mg, 30,6%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) 5 8,51 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,49 - 6,34 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 5,69 (d, J=15,4 Hz, 1H), 4,99 - 4,92 (m, 1H), 4,60 - 4,47 (m, 1H), 4,12 - 3,91 (m, 2H), 3,72 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,46 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,89 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,71 - 2,59 (m, 5H), 30 2,29 (t, J=6,2 Hz, 2H), 2,09 (d, J=13,2 Hz, 1H), 1,99 - 1,91 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,28 - 1,21 (m,
12H), 1,08 (d, J=5,9 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 653,3.
Compuesto intermedio 36
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.
35 015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo: A una mezcla de (2S)-2-
(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato (75 mg, 0,112 mmol) y catalizador de 2a Hoveyda-Grubb (10 mg) en MeOH (2 ml) se añadió NaBH4 (4,23 mg, 0,112 mmol) 5 veces en una hora. Después se agitó a rt durante otra hora. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó 40 sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 80 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-
tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3- il]acetato de metilo (65 mg, 86%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,34 (s, 1H), 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,68 - 6,56 (m, 2H), 5,94 (s, 1H), 4,67 (t, J=11,9 Hz, 1H), 4,54 (br. s., 1H), 3,76 (s, 4H), 3,51 (br. s., 1H), 3,38 (br. s., 1H), 3,20 (d, J=10,5 Hz, 1H), 2,85 (d, J=12,5 Hz, 1H), 5 2,60 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,97 (br. s., 3H), 1,85 - 1,46 (m, 7H), 1,28 - 1,24 (m, 12H), 1,17 (d, J=5,9 Hz, 3H). LCMS
(M+1) = 673,3.
Ejemplo 7
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[26.2.2,16,9.110,14. 10 02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-(terc-
butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetra- triaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de metilo (50 mg, 0,075 mmol) y NaOH 1 N (0,374 ml, 0,374 mmol) en MeOH (1 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- 15 [26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético (35 mg,
68%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,45 (s, 1H), 7,84 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,59 (br. s., 1H), 4,53 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,41 (t, J=12,4 Hz, 1H), 3,52 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,32 (br. s., 2H), 3,23 (br. s., 1H), 2,72 (s, 1H), 2,54-2,49 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,95 - 1,75 (m, 3H), 1,60 (br. s., 4H), 1,51 - 1,32 (m, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 15H), 0,99 20 (d, J=5,8 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 655,4.
Compuesto intermedio 37
2-(2-(3-Bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-alpirimidin-6-il)acetato de etilo: Preparado según el procedimiento para el Compuesto intermedio 4. 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 8,20 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,95 (qd, J=0,8, 7,8 Hz, 1H), 7,56 25 (ddd, J=1,0, 2,0, 8,0 Hz, 1H), 7,36 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,25 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 38
2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo: Una mezcla 30 de 2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (28 g, 68,5 mmol) en DMF (150 ml) se trató con 4-(aliloxi)-4-metilpiperidina^HCl (14,3 g, 74,6 mmol) y Base de Hunig' (35,9 ml, 206 mmol), y se calentó la mezcla (baño de aceite a 60°C) durante 16 h. En este punto LCMS indica la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla, se diluyó con Et2O y se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por Biotage (5-50% EtOAc/hexano) para dar 35 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de etilo (32,6 g, 61,8 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite viscoso. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 8,16 (t, J=1,7 Hz, 1h), 7,94 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,37 -7,30 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,13 -5,99 (m, 1H), 5,51 -5,40 (m, 1H), 5,26 (dd, J=10,4, 1,4 Hz, 1H), 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2H), 4,03 (dt, J=5,2, 1,6 Hz, 2H), 3,82 (br. s, 4H), 3,32 (br. s., 2H), 2,54 (s, 3H), 1,99 (d, J=13,2 Hz, 2H), 1,86 (br. s., 2H), 1,36 (s, 3H), 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 528,8.
40
5
10
15
20
25
30
35
40
2- (7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo: A una disolución agitada de KHMDS/ThF 1M (49,3 ml, 49,3 mmol) en THF (150 ml) a -78 °C se añadió gota a gota una disolución en THF (100 ml) de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)acetato de etilo (20 g, 37,9 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, se añadió una disolución en THF (100 ml) de
3- fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (12,88 g, 49,3 mmol) y se agitó durante 30 min adicionales a -78 °C. Después, la mezcla de reacción oscura resultante se inactivó con nH4CI sat. (50 ml), se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó después por Biotage (5-50% EtOAc/hexano) para dar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)-2-hidroxiacetato de etilo (17 g, 31,3 mmol, 82 % de rendimiento) como una espuma blanca. Estaban presentes impurezas por NMR. Se usó como estaba en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 8,16 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,18 - 6,06 (m, 1H), 5,57 (d, J=5,4 Hz, 1H), 5,48 (d, J=17,0 Hz, 1H), 5,27 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,83 (br. s., 2H), 4,35 (dq, J=10,8, 7,1 Hz, 1H), 4,23 (dq, J=10,9, 7,1 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,00 (d, J=14,2 Hz, 2H), 1,84 (d, J=13,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,29 - 1,26 (m, 3H). LCMS (M+H) = 545,3.
Compuesto intermedio 40
2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de etilo: A una disolución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo (32 g, 58,9 mmol) en DCM seco (500 ml) se añadió periodinano de Dess-Martin (24,97 g, 58,9 mmol). La disolución naranja-roja brillante resultante se agitó durante 90 min. La reacción se inactivó agitando con una disolución saturada de Na2S2O3 (100 ml) y NaHCO3 sat. (100 ml) durante 25 min para inactivar cualquier reactivo de Dess-Martin sin reaccionar. La mezcla de reacción se vertió en un embudo separadory se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los dos componentes orgánicos se lavaron por separado con salmuera, después se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó después por medio de Biotage (5-40%) EtOAc/hexano para dar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-
5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de etilo (22,6 g, 41,7 mmol, 70,9 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,12 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,91 (dt, J=7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J=8,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,00 (ddt, J=17,2, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,44-5,36 (m, 1H), 5,24 -5,17 (m, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 2H), 3,98 (dt, J=5,1, 1,5 Hz, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,69 - 3,60 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,03 - 1,88 (m, 4H), 1,46 - 1,40 (m, 3H), 1,31 (s, 3H). LCMS (M+H) = 543,3.
Compuesto intermedio 41
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo: A una disolución amarilla agitada de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de etilo (22 g, 40,6 mmol) en tolueno anhidro (800 ml) se añadió (R)-1-metil-3,3- difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol/tolueno 1 M (16,25 ml, 16,25 mmol). Se enfrió la mezcla hasta - 35 °C y se añadió catecoborano (7,11 ml, 56,9 mmol) durante 5 min. Después de 30 min, se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta -15 °C y se agitó durante 2 h adicionales. En este punto LCMS indicó aprox. 60% de conversión,
10
15
20
25
30
35
40
con lo que se enfrió la mezcla hasta -35°C y se añadieron 3,5 ml de catecoborano y se agitó a -15°C durante 2 h. En este punto LCMS indica la compleción de la reacción. Después se diluyó la mezcla con EtOAc (1 l) y Na2CO3 sat. (300 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 30 min, y la fase orgánica se lavó con Na2CO3 sat (2 X 200 ml) agitando vigorosamente cada vez durante 30 min, se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5-70% EtOAc/hexano) para dar el (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3- bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo deseado (17 g, 31,3 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,19 - 8,10 (m, 1H), 7,95 (d, J=7,9 Hz, 1H),
7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 -6,82 (m, 1H), 6,10 (dd, J=10,8, 5,1 Hz, 1H), 5,57 (d, J=5,2 Hz, 1H),
5,48 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,27 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,35 (dq, J=10,8, 7,2 Hz, 1H), 4,23 (dq, J=10,7, 7,1 Hz, 1H), 4,03 (dt, J=5,2, 1,5 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,00 (d, J=14,5 Hz, 2H), 1,84 (br. s., 2H), 1,36 (s, 3H), 1,29 - 1,24 (m, 3H). LCMS (M+H) = 543,4.
Compuesto intermedio 42
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: A una disolución agitada de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de etilo (8,5 g, 15,64 mmol) en DCM (250 ml) y acetato de t-butilo (175 ml) se añadió ácido perclórico (4,03 ml, 46,9 mmol) a rt. Después de 3 h, se diluyó la mezcla de reacción con DCM (100 ml), se inactivó cuidadosamente con NaHCO3 sat. (50 ml), se separó la capa orgánica y se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar un líquido amarillo. Este se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido en columna de gel de sílice usando (10-50% EtOAc/Hex como eluyente) para dar el (S)-2-(7-(4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo deseado (5 g, 8,34 mmol, 53,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. También se recuperaron 3 g del material de partida. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,23 -8,11 (m, 1H), 7,94 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,56 -7,51 (m, 1H), 7,33 (t, J=7,9 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,10 (br. s., 1H), 6,00 (br. s., 1H), 5,49 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,28 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,30 - 4,14 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,09 - 1,85 (m, 3H), 1,74 (br. s., 1H), 1,38 (s, 3H), 1,28 - 1,16 (m, 12H). 4 hidrógenos de la piridina ausentes. LCMS (M+H) = 601,5.
Compuesto intermedio 43
(S)-2-Bromo-4-metoxi-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno: Una mezcla de 2-bromo-4-metoxifenol (300 mg, 1,478 mmol), (R)- pent-4-en-2-ol (255 mg, 2,96 mmol), trifenilfosfina (775 mg, 2,96 mmol) y DEAD (515 mg, 2,96 mmol) en THF (20 ml) se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 10% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-bromo-4-metoxi-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno (300 mg, 75%) como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7,12 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,93 -6,87 (m, 1H), 6,84 -6,78 (m, 1H), 5,92 (ddt, J=17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,21 -5,09 (m, 2H), 4,32 (sxt, J=6,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,62 -2,48 (m, 1H), 2,46 -2,35 (m, 1H), 1,33 (d, J=6,1 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 44
(S)-2-(5-Metoxi-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: A una disolución de (S)-2-bromo-4- metoxi-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno (180 mg, 0,664 mmol) en THF (2 ml) se añadió BuLi (0,498 ml, 0,797 mmol, 1,6 M en hexano) a -78°C. Después se agitó a esta temperatura durante 0,5 h, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (0,271 ml, 1,328 mmol) y se agitó a -78°C durante 0,5 h. Se calentó la mezcla de reacción hasta rt y se agitó a rt durante 3 h. Después se inactivó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener (S)-2-(5-metoxi-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,25 g, 50% puro, 59%) como un aceite. Se usó después directamente en la siguiente etapa.
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-metoxi-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(5-metoxi-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-4,4,5,5- 5 tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (106 mg, 0,334 mmol), (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (100 mg, 0,167 mmol) y Na2CO3 2 M (0,208 ml, 0,417 mmol) en dMf (1 ml) se sometió a vació y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (19,74 mg, 0,017 mmol) y se calentó a 95°C en un tubo de microondas durante 1 h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se 10 purificó por biotage, eluyendo con 25% acetona/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'- metoxi-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (81 mg, 68%) como un sólido blanco. LCMS (M+1) = 711,4.
Compuesto intermedio 46
15 (2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-metoxi-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (80 mg, 0,113 mmol), cloruro de (1,3- dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (7,05 mg, 0,011 mmol) y yoduro de cobre(I) (21,43 mg,
20 0,113 mmol) en ClCH2CH2Cl (90 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró y se filtró para obtener (2S)-
2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de etilo (75 mg, 98%) como un sólido verde oscuro. El producto es una mezcla de isómeros cis/trans. LCMS (M+1) = 683,3.
25 Compuesto intermedio 47
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo: A una disolución de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24Z)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- 30 [26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de
etilo bruto anterior (60 mg, 0,088 mmol) en EtOH (2 ml) se añadió NaBH4 (3,32 mg, 0,088 mmol) cinco veces en una hora. Después se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc- butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- 35 [26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (50
mg, 83%) como una espuma blanca. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,58 (s, 1H), 7,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,97 - 6,85 (m, 4H), 5,91 (s, 1H), 4,68 -4,56 (m, 1H), 4,52 -4,43 (m, 1H), 4,29 -4,18 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 1H), 3,49 (d, J=7,1 Hz, 1H), 3,40 (br. s., 1H), 3,28 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,90 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,99 (t, J=10,5 Hz, 3H), 1,87 - 1,47 (m, 7H), 1,28 - 1,22 (m, 15H), 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
LCMS (M+1) = 685,3. Ejemplo 8
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla
de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (50 mg, 0,073 mmol) y NaOH 1 N (0,730 ml, 0,730 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se enfrió hasta rty se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27- dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18- decaen-3-il]acético (30 mg, 59%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,62 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,84 (m, 4H), 5,97 (br. s., 1H), 4,67 (t, J=12,2 Hz, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 1H), 3,88-3,77 (m, 4H), 3,59 - 3,45 (m, 2H), 3,39 (d, J=4,6 Hz, 1H), 2,95 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,04 (d, J=6,1 Hz, 3H), 1,84 - 1,44 (m, 7H), 1,31 - 1,24 (m, 12H), 1,14 (d, J=6,1 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 657,3.
Compuesto intermedio 48
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4'-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,334 mmol), ácido (4-fluoro-2- hidroxifenil)borónico (62,4 mg, 0,400 mmol) y Na2CO3 2 M (0,417 ml, 0,834 mmol) en DMF (3 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esto se añadió después Pd(Ph3P)4 (38,5 mg, 0,033 mmol) y se calentó a 90°C durante 3 h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 200 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% acetona/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4'-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenir|-3-il)-5-
metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (140 mg, 66%) como un sólido blanco. 1H nMr (400 MHz, CDCl3) 5 8,08 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 -6,77 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,14 -5,90 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,40 (dd, J=17,1, 1,7 Hz, 1H), 5,10 (br. s., 1H), 4,34 - 4,13 (m, 2H), 4,02 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,12 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,37 (br. s., 3H), 1,29 - 1,20 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS(M+1) = 631,1.
Compuesto intermedio 49
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: A una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4'-fluoro-2'- hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (240 mg, 0,381 mmol), (R)- but-3-in-2-ol (53,3 mg, 0,761 mmol) y trifenilfosfina (200 mg, 0,761 mmol) a 0°C en tolueno (5 ml) se añadió DEAD (0,120 ml, 0,761 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-4'-fluoro-[1,1'- bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (190 mg, 73%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,13 (s, 1H), 8,05 (d, J=6,6 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,39 (dd, J=8,3,
5
10
15
20
25
30
35
40
6.8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J=10,8, 2,4 Hz, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 6,16 - 5,83 (m, 2H), 5,43 (d, J=17,6 Hz, 1H), 5,14 (d, J=9,3 Hz, 1H), 4,88 - 4,76 (m, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 4,02 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,53 (d, J=2,0 Hz, 1H),
2.08 - 1,91 (m, 3H), 1,75 (br. s., 1H), 1,41 - 1,35 (m, 3H), 1,28 - 1,21 (m, 15H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 683,3.
Compuesto intermedio 50
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- iliden]cobre(I) (6,78 mg, 0,014 mmol), terc-butóxido de sodio (1,337 mg, 0,014 mmol) en THF (2 ml) se agitó a rt durante 0,5 h. Después se añadió a una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)- 4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (190 mg, 0,278 mmol), polimetilhidrosiloxano (0,01 ml, 0,557 mmol) y 2-metil-1-propanol (0,031 ml, 0,334 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 250 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3- il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (140 mg, 73,5%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 8,14 (s, 1H), 8,04 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 - 6,73 (m, 2H), 6,14 - 5,93 (m, 2H), 5,88 (ddd, J=17,1, 10,7, 6,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J=18,6 Hz, 1H), 5,26 (d, J=17,3 Hz, 1H), 5,19-5,08 (m, 2H), 4,77 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,29 -4,13 (m, 2H), 4,02 (d, J=4,3 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,10 -1,93 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,65 - 1,52 (m, 1H), 1,40 (d, J=6,5 Hz, 3H), 1,29 -1,21 (m, 15H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 685,2.
Compuesto intermedio 51
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.
02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1 -il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-
6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (130 mg, 0,190 mmol), catalizador de Grubbs de 2a generación (16,12 mg, 0,019 mmol) y yoduro de cobre(I) (36,2 mg, 0,190 mmol) en ClCH2CH2Cl (150 ml) se llevó a reflujo durante 2 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18- fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (120 mg, 9 6%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,59 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 -6,67 (m, 2H), 6,27 (dd, J=15,6, 7,1 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,04 - 5,92 (m, 1H), 5,11 -4,89 (m, 1H), 4,76 (t, J=11,5 Hz, 1H), 4,33 -4,16 (m, 2H), 4,11 -4,02 (m, 1H), 4,02 -3,91 (m, 2H), 3,18 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,74 (d, J=9,5 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,76 (td, J=13,1, 4,6 Hz, 1H), 1,71 - 1,64 (m, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 6H), 1,28 - 1,21 (m, 12H). LCMS (M+1) = 657,2.
Ejemplo 9
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2-2,16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-
5
10
15
20
25
30
35
40
(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015, 20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (70 mg, 0,107 mmol) y NaOH 1 N (0,533 ml, 0,533 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró y se purificó por columna C18, eluyendo con 85-100% acetonitrilo/agua para aislar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-
4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32), 11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético (60 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, cDcI3) 5 8,63 (br. s., 1H), 7,78 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,26 (br. s., 1H), 6,93 (s, 1H), 6,81 -
6,60 (m, 2H), 6,28 (dd, J=15,3, 7,3 Hz, 1H), 6,14 - 5,89 (m, 2H), 5,07 - 4,93 (m, 1H), 4,84 (t, J=11,7 Hz, 1H), 4,13 - 3,92 (m, 3H), 3,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,76 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,99 (t, J=10,9 Hz, 2H), 1,77-1,52 (m, 2H), 1,32 (s, 15H). LCMS (M+1) = 629,2.
Compuesto intermedio 52
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.
02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo: A una mezcla de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015, 20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (50 mg, 0,076 mmol) y catalizador Grubbs II (6,46 mg, 7,61 ^mol) en EtOH (2 ml) se añadió borohidruro de sodio (14,40 mg, 0,381 mmol) y se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 50 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexa- ciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (30 mg, 59,8%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,49 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,68 - 4,55 (m, 1H), 4,48 (t, J=9,5 Hz, 1H), 4,29 -4,14 (m, 2H), 3,83 (t, J=11,2 Hz, 1H), 3,46 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,15 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,82 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,41 - 2,22 (m, 1H), 2,04 - 1,90 (m, 3H), 1,83 - 1,62 (m, 4H), 1,31 - 1,22 (m, 18H). LCMS (M+1) = 659,2.
Ejemplo 10
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2-2,16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-(terc- butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tri- triaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (27 mg, 0,041 mmol) y NaOH 1 N (0,205 ml, 0,205 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró y se purificó por columna C18, eluida con 50-100% CH3CN/agua para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26- dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18- decaen-3-il]acético (20 mg, 73,5%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,52 (s, 1H), 7,77 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,81 - 6,69 (m, 2H), 6,06 (br. s., 1H), 4,68 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,48 (br. s., 1H), 3,84 (t, J=11,5 Hz, 1H), 3,46 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,37 (d, J=10,8 Hz, 1H), 2,84 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,41 - 2,23 (m, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 3H), 1,78 - 1,48 (m, 4H), 1,39 - 1,25 (m, 15H). LCMS (M+1) = 631,1.
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: A una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-6'- 5 hidroxi-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,233
mmol), (R)-but-3-in-2-ol (32,6 mg, 0,465 mmol) y trifenilfosfina (122 mg, 0,465 mmol) a 0 °C en tolueno (2 ml) se añadió DEaD (0,074 ml, 0,465 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-4'- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 93%) como un sólido 10 blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 8,12 - 8,02 (m, 2H), 7,53 - 7,43 (m, 2H), 7,16 (t, J=8,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,14 - 5,84 (m, 2H), 5,42 (d, J=15,7 Hz, 1H), 5,13 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,75 (qd, J=6,6, 2,1 Hz, 1H), 4,27 - 4,15 (m, 2H), 4,02 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,47 (d, J=2,2 Hz, 1H), 2,30 (d, J=1,7 Hz, 3H), 2,09 - 1,93 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,58 (s, 1H), 1,48 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,38 (br. s., 3H), 1,28 -1,21 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 697,3.
15 Compuesto intermedio 54
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(6'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-2'-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo- [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- iliden]cobre(I) (5,36 mg, 10,98 ^mol) y terc-butóxido de sodio (1,056 mg, 10,98 ^mol) en THF (4 ml) se agitó a rt 20 durante 0,5 h. Después se añadió a una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)- 5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,220 mmol), polimetilhidrosiloxano (26,4 mg, 0,439 mmol) y 2-metil-1-propanol (0,024 ml, 0,264 mmol) en tolueno (40 ml). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 200 mg de un aceite marrón, que se purificó después por biotage, 25 eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(6'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-2'- fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (140 mg, 93%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,54 -
7,48 (m, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,18 - 5,92 (m, 2H), 5,83 (ddd, J=17,1, 10,6, 6,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,22 - 5,05 (m, 3H), 4,62 (quin, J=6,4 Hz, 1H), 4,28 -4,17 (m, 2H), 4,03 (d, J=5,1 Hz, 30 2H), 2,64 (s, 3H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,39 (br. s., 3H), 1,33 (d, J=6,4 Hz, 3H),
1,28 - 1,22 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LcMS (m+1) = 685,6.
Compuesto intermedio 55
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,
35 9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla
de catalizador de Grubbs de 2a generación (13,48 mg, 0,016 mmol), yoduro de cobre(I) (30,2 mg, 0,159 mmol) y (S)- 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(6'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-2'-fluoro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (111 mg, 0,159 mmol) en ClCH2CH2Cl (120 ml) se llevó a reflujo durante 2 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)- 40 2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
5
10
15
20
25
30
35
40
[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (100 mg, 94%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 8,42 (s, 1H), 7,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,08 (t, J=8,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,72 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,19 (dd, J=15,6, 7,3 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 5,97 - 5,87 (m, 1H), 5,00 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,79 (t, J=11,5 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 2H), 4,07 - 3,87 (m, 3H), 3,14 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,72 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,26 (d, J=1,7 Hz, 3H), 1,99 (d, J=11,7 Hz, 1H), 1,91 (d, J=13,4 Hz, 1H), 1,75 (td, J=13,0, 4,8 Hz, 1H), 1,70 -1,61 (m, 1H), 1,32 - 1,22 (m, 18H). LCMS (M+1) = 671,2.
Ejemplo 11
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2, 16,911,0,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,
9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (50 mg, 0,075 mmol) y NaOH 1 N (0,373 ml, 0,373 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para aislar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22s,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa- 1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23- undecaen-3-il]acético (38 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSo-d6) 5 8,30 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,10 (t, J=8,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,80 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,02 (dd, J=15,6, 7,6 Hz, 1H), 5,84 (d, J=15,6 Hz, 1H), 5,73 (br. s., 1H), 5,03 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,60 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,80 (br. s., 2H), 3,65 (t, J=11,3 Hz, 1H), 3,19 (d, J=7,9 Hz, 1H), 2,51 (br. s., 1H), 2,49 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,63 - 1,45 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 1,08 (s, 9H), 1,02 (d, J=6,1 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 643,5.
Compuesto intermedio 56
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (50 mg, 0,075 mmol), catalizador de Grubbs II (6,33 mg, 7,45 ^mol) y borohidruro de sodio (14,10 mg, 0,373 mmol) en EtOH (2 ml) se agitó a rt durante 1 h. Se diluyó después con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 70 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para obtener (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3- il]acetato de etilo (37 mg, 73,8%) como un sólido blanco. LCMS (M+1) = 673,1.
Ejemplo 12
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2-2,16,
9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.
015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (37 mg, 0,055 mmol) y NaOH 1 N (0,275 ml, 0,275 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-
5
10
15
20
25
30
35
tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3- il]acético (10 mg, 26,8%) como un sólido blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,17 (s, 1H), 7,90 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22 (t, J=8,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H),
4,59 (br. s., 1H), 4,48 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,60 (t, J=11,6 Hz, 1H), 3,37 (br. s., 1H), 3,31 (br. s., 1H), 3,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,70 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,93 - 1,88 (m, 1H), 1,86 - 1,68 (m, 3H),
1,61 -1,46 (m, 3H), 1,20 - 1,15 (m, 12H), 1,14 (d, J=5,9 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 645,5.
Compuesto intermedio 57
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,334 mmol), 4-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (119 mg, 0,500 mmol) y Na2CO3 (0,417 ml, 0,834 mmol) en DMF (3 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (38,5 mg, 0,033 mmol) y se calentó a 90°C durante 3 h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 250 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% acetona/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-fluoro-2'-hidroxi-[1,1'-bifenir|-3-il)-5-
metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 95%) como un sólido blanco. 1H nMr (400 MHz, CDCl3) 5 8,08 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 -6,77 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,14 -5,90 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,40 (dd, J=17,1, 1,7 Hz, 1H), 5,10 (br. s., 1H), 4,34 - 4,13 (m, 2H), 4,02 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,12 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,37 (br. s., 3h), 1,29 - 1,20 (m, 12H). 4 protones de la piperidina estaban ausentes. lCmS (M+1) = 631,1.
Compuesto intermedio 58
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: A una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-fluoro-2'- hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,317 mmol), (R)- but-3-in-2-ol (44,4 mg, 0,634 mmol) y trifenilfosfina (166 mg, 0,634 mmol) a 0°C en tolueno (2 ml) se añadió DEAD (0,100 ml, 0,634 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-5'- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 69%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,23 -7,15 (m, 2H), 7,07 -7,01 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,10 -5,92 (m, 2H), 5,42 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J=8,6 Hz, 1H), 4,75 -4,65 (m, 1H), 4,28 -4,19 (m, 2H), 4,03 (d, J=5,4 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,47 (d, J=2,0 Hz, 1H), 1,97 (br. s., 2H), 1,75 (br. s., 1H), 1,61 - 1,56 (m, 1H), 1,54 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,39 (br. s., 3H), 1,30 -1,21 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. lCmS (M+1) = 683,2.
Compuesto intermedio 59
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-
10
15
20
25
30
35
a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2- iliden]cobre(I) (5,36 mg, 10,98 ^mol) y terc-butóxido de sodio (1,056 mg, 10,98 ^mol) en THF (4 ml) se agitó a rt durante 0,5 h. Después se añadió a una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)- 5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,220 mmol), polimetilhidrosiloxano (26,4 mg, 0,439 mmol) y 2-metil-1-propanol (0,024 ml, 0,264 mmol) en tolueno (40 ml). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtoAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 200 mg de un aceite marrón, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-5'- fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (140 mg, 93%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,18 - 5,92 (m, 2H), 5,83 (ddd, J=17,1, 10,6, 6,2 Hz, 1H),
5,42 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,22 - 5,05 (m, 3H), 4,62 (quin, J=6,4 Hz, 1H), 4,28 - 4,17 (m, 2H), 4,03 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,13 - 1,94 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,61 - 1,51 (m, 1H), 1,39 (br. s., 3H), 1,33 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,28 -
1,22 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 685,6.
Compuesto intermedio 60
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de catalizador de Grubbs de 2a generación (17,36 mg, 0,020 mmol), yoduro de cobre(I) (38,9 mg, 0,204 mmol) y (S)-2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-5'-fluoro-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin- 6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (140 mg, 0,204 mmol) en ClCH2CH2Cl (150 ml) se llevó a reflujo durante 2 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2- [(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriacon- ta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (90 mg, 67,3%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,63 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 6,28 (dd, J=15,7, 7,3 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,96 (dt, J=15,4, 3,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,82 -4,73 (m, 1H), 4,29 -4,15 (m, 2H), 4,09 - 3,92 (m, 3H), 3,17 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,73 (d, J=12,2 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,82 -1,61 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,29 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,27 - 1,23 (m, 12H). LCMS (M+1) = 657,2.
Ejemplo 13
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2-2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)- 2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,
7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (80 mg, 0,122 mmol) y NaOH 1 N (0,609 ml, 0,122 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para aislar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3- il]acético (63,9 mg, 79%) como un sólido blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,58 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,22 (dd, J=15,4,
8,1 Hz, 1H), 6,01 (d, J=15,4 Hz, 1H), 5,75 (br. s., 1H), 5,20 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,02-3,85 (m, 3H), 3,77 - 3,67 (m, 1H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,86 (t, J=12,3 Hz, 2H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,15 (d, J=6,2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 629,3.
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,
7.0l5,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de (2S)-2-(terc- 5 butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]
tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (50 mg, 0,076 mmol), catalizador de Grubbs II (6,46 mg, 7,61 ^mol) y borohidruro de sodio (14,40 mg, 0,381 mmol) en EtOH (2 ml) se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 70 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para obtener 10 (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (37 mg, 74%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,57 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,41 -7,36 (m, 1H), 7,10 (dd, J=9,3, 2,7 Hz, 1H), 7,03 -6,96 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,63 (t, J=11,5Hz, 1H), 4,45 (br. s., 1H), 4,28 -4,14 (m, 2H), 3,91 - 3,80 (m, 1H), 3,47 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,15 (d, J=9,3 Hz, 1H), 2,82 (d, J=11,0 15 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,38 -2,21 (m, 1H), 2,04 - 1,88 (m, 3H), 1,80 - 1,64 (m, 4H), 1,30 - 1,21 (m, 18H). LCMS(M+1) = 659,2.
Ejemplo 14
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2-2,16,9.110, 20 14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il)acético: Una mezcla de (2S)-2-(terc-
butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (27 mg, 0,041 mmol) y NaOH 1 N (0,205 ml, 0,205 mmol) en MeOH (1 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2s)-2-(terc-butoxi)-2-[(22s)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- 25 [25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético (22 mg, 81%)
como un sólido blanco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,52 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H),
7,39 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 5,40 (s, 1H), 4,58 (br. s., 1H), 4,52 (t, J=12,3 Hz, 1H), 4,06-3,35 (m, 4H), 2,71 (br. s., 1H), 2,52 (br. s., 3H), 2,21 -2,09 (m, 1H), 1,95 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,80 -1,41 (m, 5H), 1,20 (s, 3H), 1,17 (d, J=5,9 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H). LCMS (M+1) = 631,1.
30 Compuesto intermedio 62
(S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-hidroxi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,334 mmol), ácido (2-hidroxi-4- 35 metilfenil)borónico (76 mg, 0,500 mmol) y Na2CO3 2 M (0,417 ml, 0,834 mmol) en DMF (3 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió después Pd(Ph3P)4 (38,5 mg, 0,033 mmol) y se calentó a 90°C durante 3 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 200 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% acetona/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-hidroxi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- 40 a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (140 mg, 67%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 8,09 (s, 1H), 8,05 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 6,92 - 6,85 (m, 2H), 6,84
5
10
15
20
25
30
35
(s, 1H), 6,07 - 5,90 (m, 2H), 5,41 (dd, J=17,1, 1,7 Hz, 1H), 5,12 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,29 -4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 1,75 (d, J=7,1 Hz, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 1H), 1,38 (br. s., 3H), 1,31 -1,22 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 627,3.
Compuesto intermedio 63
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: A una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-hidroxi- 4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (160 mg, 0,255 mmol), (R)- but-3-in-2-ol (35,8 mg, 0,511 mmol) y trifenilfosfina (134 mg, 0,511 mmol) a 0 °C en tolueno (2 ml) se añadió DEAD (0,081 ml, 0,511 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C hasta rt durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((s)-but-3-in-2-iloxi)-4'- metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (90 mg, 51,9%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,09 - 5,91 (m, 2H), 5,43 (d, J=16,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,83 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 4,03 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (d, J=2,2 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,14 -1,90 (m, 3H), 1,74 (br. s., 1H), 1,39 (br. s., 3H), 1,29 - 1,22 (m, 15H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS(M+1) = 679,3.
Compuesto intermedio 64
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]cobre (I) (3,59 mg, 7,37 ^mol) y terc-butóxido de sodio (0,708 mg, 7,37 ^mol) en THF (1 ml) se agitó a rt durante 0,5 h. Después se añadió a una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-4'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (100 mg, 0,147 mmol), polimetilhidrosiloxano (17,68 mg, 0,295 mmol) y 2-metil-1-propanol (0,016 ml, 0,177 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 0,11 g de un aceite marrón, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-4'-metil-[1,1'- bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (90 mg, 90%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,32 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,13 -5,95 (m, 2H), 5,95 -5,83 (m, 1H),
5,42 (d, J=16,9 Hz, 1H), 5,26 - 5,08 (m, 3H), 4,77 (t, J=6,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,15 (m, 2H), 4,03 (d, J=4,6 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,11-1,67 (m, 4H), 1,41 - 1,35 (m, 6H), 1,27 - 1,22 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 681,2.
Compuesto intermedio 65
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.
02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de catalizador de Grubbs de 2a generación (11,22 mg, 0,013 mmol), yoduro de cobre (I) (25,2 mg, 0,132 mmol) y (S)-2-
(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (90 mg, 0,132 mmol) en CICH2CH2CI (100 ml) se llevó a reflujo durante 2 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-
4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta- 5 2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (60 mg, 69,5%) como un sólido blanco. 1H
NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,63 (s, 1H), 7,76 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,86-6,78 (m, 2H), 6,28 (dd, J=15,4, 7,1 Hz, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,04 -5,94 (m, 1H), 5,08 (t, J=6,8 Hz, 1H), 4,82 - 4,68 (m, 1H), 4,29 - 4,15 (m, 2H), 4,10 - 3,89 (m, 3H), 3,17 (d, J=11,2 Hz, 1H), 2,73 (d, J=12,0 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,82 - 1,71 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,33 - 1,29 (m, 6H), 10 1,28 - 1,22 (m, 12H). LCMS (M+1) = 653,2.
Ejemplo 15
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2- 15 (terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,
20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (50 mg, 0,077 mmol) y NaOH 1 N (3,06 mg, 0,077 mmol) en MeOH (2 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después se enfrió hasta rt, se purificó con HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3- 20 il]acético (37,5 mg, 78%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,55 (s, 1H), 7,87 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,21 (dd, J=15,6, 7,9 Hz, 1H), 6,01 (d, J=15,0 Hz, 1H), 5,80 (br. s., 1H), 5,23 (t, J=6,2 Hz, 1H), 4,66 (t, J=11,9 Hz, 1H),
3,96 (br. s., 2H), 3,74 (t, J=11,0 Hz, 1H), 3,26 (br. s., 1H), 2,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,94 - 1,81 (m, 2H), 1,68 (br. s., 1H), 1,63 - 1,54 (m, 1H), 1,23 (s, 3H), 1,20 - 1,13 (m, 12H). LCMS (M+1) = 625,4.
25 Compuesto intermedio 66
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,
7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de (2S)-2-(terc- butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]
30 tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (30 mg, 0,046 mmol), catalizador
de Grubbs II (3,90 mg, 4,60 ^mol) y borohidruro de sodio (8,69 mg, 0,230 mmol) en EtOH (2 ml) se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 50 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para obtener (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.
35 110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (17 mg, 56%) como
un sólido blanco. lCmS (M+1) = 655,1.
Ejemplo 16
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14. 40 02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)-2-(terc-
butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritri-
5
10
15
20
25
30
35
aconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato (17 mg, 0,026 mmol) y NaOH 1 N (0,13 ml, 0,13 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HpLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2.2,16,9.110,14.02,
7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético (8,3 mg, 51%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,47 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,82 (d, J=7,7 Hz, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,62 (br. s., 1H), 4,50 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,61 - 3,52 (m, 1H), 3,50 - 3,34 (m, 3H), 2,71 (br. s., 1H), 2,52 (br. s., 3H), 2,35 (s, 3H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,96 - 1,47 (m, 7H), 1,19 (s, 3H), 1,17 (d, J=5,9 Hz, 3H), 1,15 (s, 9H). LCMS (M+1) = 627,3.
Compuesto intermedio 67
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-6'-hidroxi-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- terc-butoxiacetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-bromofenil)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,334 mmol), ácido (2-fluoro-6-hidroxi-4- metilfenil)borónico (85 mg, 0,500 mmol) y Na2CO3 2 M (0,417 ml, 0,834 mmol) en DMF (3 ml) se sometió a vacío y se rellenó con N2 por 3 veces. A esta mezcla se añadió Pd(Ph3P)4 (38,5 mg, 0,033 mmol) y se calentó a 90°C durante 3 h. Después se diluyó la mezcla con EtOAc, se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 200 mg de un aceite, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% acetona/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-6'-hidroxi-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de etilo (140 mg, 65%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J=7,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,63 (d, J=10,3 Hz, 1H), 6,11 - 5,89 (m, 2H), 5,40 (dd, J=17,1, 1,7 Hz, 1H), 5,32 (br. s., 1H), 5,11 (d, J=9,8 Hz, 1H), 4,28 - 4,14 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,18 - 1,88 (m, 3H), 1,73 (br. s., 1H), 1,37 (br. s., 3H), 1,29 -
1,22 (m, 12h), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 645,1.
Compuesto intermedio 68
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-6'-fluoro-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de etilo: A una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-fluoro-6'- hidroxi-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,310 mmol), (R)-but-3-in-2-ol (43,5 mg, 0,620 mmol) y trifenilfosfina (163 mg, 0,620 mmol) a 0 °C en tolueno (2 ml) se añadió DEaD (0,098 ml, 0,620 mmol) y la mezcla se agitó a rt durante 3 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-6'- fluoro-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de etilo (135 mg, 62,5%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,13 - 8,00 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 6,88 - 6,82 (m, 2H), 6,72 (d, J=10,3 Hz, 1H), 6,11 -5,85 (m, 2H), 5,42 (d, J=17,1 Hz, 1H), 5,14 (d, J=10,5 Hz, 1H), 4,85 -4,76 (m, 1H), 4,27 -4,16 (m, 2H), 4,02 (d, J=5,1 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,50 (d, J=2,0 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,13 - 1,91 (m, 2H), 1,86 - 1,62 (m, 1H), 1,61 - 1,53 (m, 1H), 1,51 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,38 (br. s., 3H), 1,31 - 1,20 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 679,2.
Compuesto intermedio 69
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-6'-fluoro-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de etilo: Una mezcla de doro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden]cobre(I) (4,72 mg, 9,69 ^mol) y terc-butóxido de sodio (0,931 mg, 9,69 ^imol) en THF (1 ml) se agitó a rt durante 0,5 h. Después se añadió a una mezcla de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-in-2-iloxi)-6'-fluoro-4'-metil-[1,1'- 5 bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (135 mg, 0,194 mmol), polimetilhidrosiloxano (23,25 mg, 0,387 mmol) y 2-metil-1-propanol (0,022 ml, 0,232 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener 150 mg de un aceite marrón, que se purificó después por biotage, eluyendo con 20% EtOAc/hexano para aislar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-6'- 10 fluoro-4'-metilbifenil-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-terc-butoxiacetato de etilo (130 mg, 96%) como un sólido blanquecino. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,52 - 7,42 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 6,12 - 5,89 (m, 2H), 5,83 (ddd, J=17,3, 10,6, 5,9 Hz, 1H), 5,42 (dd, J=17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,21 - 5,06 (m, 3H), 4,74 (quin, J=6,2 Hz, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 2H), 4,07 - 3,95 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,11 - 1,62 (m, 4H), 1,38 (br. s., 3H), 1,33 - 1,29 (m, 3H), 1,28 - 1,21 (m, 12H), 4 protones de la piperidina estaban ausentes. LCMS (M+1) = 699,2.
15 Compuesto intermedio 70
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de catalizador de Grubbs de 2a generación (15,79 mg, 0,019 mmol), yoduro de cobre(I) (35,4 mg, 0,186
20 mmol) y (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(2'-((S)-but-3-en-2-iloxi)-6'-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-
metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (130 mg, 0,186 mmol) en ClCH2CH2Cl (170 ml) se llevó a reflujo durante 2 h. Después se concentró y se purificó por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo
25 (90 mg, 72%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,42 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,57
- 7,46 (m, 1H), 7,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,70 - 6,52 (m, 2H), 6,20 (dd, J=15,6, 7,1 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H),
5,96 (dt, J=15,5, 3,9 Hz, 1H), 5,09 -4,94 (m, 1H), 4,78 (t, J=11,2 Hz, 1H), 4,30 -4,13 (m, 2H), 4,08 -3,88 (m, 3H), 3,15 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,73 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,05 - 1,89 (m, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 2H), 1,33 - 1,21 (m, 18H). LCMS (M+1) = 671,3.
30 Ejemplo 17
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético: Una
mezcla de (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo- 35 [25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo
(50 mg, 0,075 mmol) y NaOH 1 N (0,373 ml, 0,373 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se concentró y se purificó por HPLC prep para aislar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27- tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32), 11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético (32,3 mg, 64%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 40 8,34 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (d,
J=10,3 Hz, 1H), 6,16 -6,08 (m, 1H), 6,04 -5,97 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,25 -5,18 (m, 1H), 4,67 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,95 (br. s., 2H), 3,72 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,21 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,62 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,88 (d, J=13,2 Hz, 2H), 1,72 - 1,55 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,13 (d, J=6,2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 643,3.
5
10
15
20
25
30
35
40
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2.2,16,9.110,
14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo: Una mezcla de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-2l,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2.2,16,9.1l0,
14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acetato de etilo (40 mg, 0,060 mmol) y NaBH4 (2,256 mg, 0,060 mmol) en EtOH (2 ml) se agitó a rt durante 1 h. Después se diluyó con EtOAcy se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para obtener un aceite marrón, que se purificó después por biotage, eluyendo con 25% EtOAc/hexano para aislar (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-
4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33), 8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (40 mg, 100%) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,28 (s, 1H), 7,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,66 (s, 1H),
6,61 (d, J=9,8 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,64 (t, J=11,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,26 - 4,16 (m, 2H), 3,88 - 3,78 (m, 1H), 3,44 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,11 (d, J=10,0 Hz, 1H), 2,80 (d, J=13,0 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,21 (d, J=14,4 Hz, 1H), 2,01 -1,62 (m, 7H), 1,29 - 1,21 (m, 18H). LCMS (M+1) = 673,3.
Ejemplo 18
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25,2-
2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: Una mezcla de (2S)- 2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acetato de etilo (40 mg, 0,059
mmol) y NaOH 1 N (0,297 ml, 0,297 mmol) en MeOH (2 ml) se llevó a reflujo durante 3 h. Después se filtró y se purificó por HPLC prep para obtener ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[25.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15 20),16,18-decaen-3-
il]acético (18 mg, 44,6%) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,17 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,71 (d, J=10,3 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,64 (br. s., 1H), 4,50 (t, J=11,4 Hz, 1H), 3,58 (t, J=12,1 Hz, 1H), 3,48 -3,22 (m, 3H), 2,71 (br. s., 1H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H),
2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,95 - 1,90 (m, 1H), 1,86 - 1,68 (m, 3H), 1,65 - 1,47 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,18 - 1,14 (m, 12H). LCMS (M+1) = 645,5.
Compuesto intermedio 72
(S)-2-Bromo-4-metil-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno: A una disolución de 2-bromo-4-metilfenol (9,68 ml, 80 mmol) y (R)- pent-4-en-2-ol (7,60 g, 88 mmol) en tHf (400 ml) se añadió Ph3P(31,6 g, 120 mmol) seguido de (Z)-diazeno-1,2- dicarboxilato de dietilo (19,05 ml, 120 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 16 h. Después se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml), se lavó con NaOH 1 N (50 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después el residuo se purificó por medio de Biotage (0-10% EtOAc/hexano) para dar (S)-2-bromo-4-metil-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno como un aceite amarillo claro. 1H nMr (500 MHz, CDCl3) 5
7,40 -7,37 (m, 1H), 7,05 (ddd, J=8,3, 2,1, 0,6 Hz, 1H), 6,86 -6,81 (m, 1H), 5,93 (ddt, J=17,2, 10,1, 7,1 Hz, 1H), 5,19 -
5,08 (m, 2H), 4,40 (sxt, J=6,1 Hz, 1H), 2,60 -2,51 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,1 Hz, 3H).
5
10
15
20
25
30
35
(S)-4,4,5,5-Tetrametil-2-(5-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano: A una disolución de (S)-2-bromo-4- metil-1-(pent-4-en-2-iloxi)benceno (8,75 g, 34,3 mmol) en THF (200 ml) a -78°C se añadió nBuLi, 1,6 M en THF (25,7 ml, 41,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (8,40 ml, 41,2 mmol). Después de 30 min, se retiró el baño y se dejó calentar la reacción hasta rt. Después de 3 h, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (300 ml). La capa de EtOAc se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar (S)-4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (10 g, 33,1 mmol, 96 % de rendimiento) como un aceite amarillo. El producto bruto se usó como estaba en la siguiente etapa sin purificación adicional. Por favor nótese que el producto puede ser volátil y no ponerlo a alto vacío durante un periodo de tiempo más largo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 7,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,14 -5,04 (m, 2H), 4,35 -4,29 (m, 1H), 2,56 -2,48 (m, 1H), 2,40 (dt, J=13,9, 6,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (s, 12H), 1,30 (d, J=6,1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 303,3.
Compuesto intermedio 74
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(5-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxiH1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una disolución de ((S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3- bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (5,1 g, 8,51 mmol), (S)-4,4,5,5-tetrametil- 2-(5-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (3,86 g, 12,76 mmol) y Na2CO3 ac. 2,0 M (10,63 ml, 21,27 mmol) en DMF (100 ml) se desgasificó durante 10 min. Se añadió Pd(Ph3P)4 (0,688 g, 0,595 mmol) y se continuó la desgasificación durante otros 5 min. Después se calentó la reacción a 90 °C durante 3 h. En este punto LCMS indica la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla hasta la temp. ambiente y se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por biotage (0-25% EtOAc/hexano) para dar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)- 5-metil-2-(5'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (4,5 g, 6,48 mmol, 76 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 7,58 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H),
6,01 (dt, J=10,4, 5,3 Hz, 1H), 6,05 (dt, J=10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,77 (ddt, J=17,2, 10,2, 7,1 Hz, 1H), 5,43 (d, J=17,7 Hz, 1H), 5,15 (d, J=9,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,97 (m, 2H), 4,37 - 4,14 (m, 4H), 4,03 (d, J=4,9 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (dt, J=14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,09 - 1,93 (m, 3H), 1,76 (br. s., 1H), 1,40 (br. s., 3H), 1,28 - 1,26 (m, 10H), 1,24 (t, J=6,5 Hz, 6H). 4 hidrógenos de la piperidina ausentes. LCMS (M+H) = 695,4.
Ejemplo 19
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,25Z)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,25-undecaen-3-il]acético: A una disolución de (S)-2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1 -il)-5-metil-2-(5'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin- 6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (100 mg, 0,14 mmol) en DCE (100 ml) a temp. ambiente se añadió Cul (27 mg, 0,14
5
10
15
20
25
30
35
40
mmol) seguido de cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (9 mg, 0,014 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla y se concentró para dar un sólido marrón que se trató con NaOH 1 N (0,750 ml, 0,750 mmol) en MeOH (3 ml) a 75°C durante 5 h. Después se enfrió la mezcla y se purificó por HPLC prep para dar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,25Z)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,25-undecaen-3-il]acético (60
mg, 0,089 mmol, 59,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,48 (s, 1H), 7,89 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,17 -7,13 (m, 2H), 7,09 -7,01 (m, 2H), 6,33 (d, J=6,3 Hz, 1H), 5,58 (br. s., 1H), 4,57 - 4,49 (m, 2H), 4,38 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,56 (br. s., 2H), 2,90 (d, J=11,5 Hz, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 6H), 1,98 - 1,88 (m, 4H), 1,85 (br. s., 1H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 9H),
1,08 (d, J=6,1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 639,6.
Compuesto intermedio 75
4-(But-3-en-1-il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-metilo: Una mezcla de diisopropilamina (17,57 ml, 123 mmol) y THF (300 ml) se enfrió hasta -78 °C y se añadió lentamente una disolución 1,6 M de n-BuLi (77 ml, 123 mmol) en hexano. La mezcla se agitó durante 15 min, se calentó hasta 0 °C durante 20 min y se volvió a enfriar hasta -78 °C. Se añadió gota a gota piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-metilo (25 g, 103 mmol) en THF (25 ml) y la mezcla se agitó durante 40 min. Después, se añadió una mezcla de HMPA (17,88 ml, 103 mmol) y 4-bromobut-1-eno (27,7 g, 206 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h antes de calentarla hasta la temp. ambiente y agitar durante 16 h. Después se añadió NH4Cl sat. y la mezcla se extrajo con éter (2 X 500 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (0-20% EtOAc/hexano; columna de 300g) para dar 4-(but-3-en-1-il)piperidina-1,4- dicarboxilato de 1-terc-butil-4-metilo (22 g, 74,0 mmol, 72,0 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 5,76 (ddt, J=17,0, 10,3, 6,5 Hz, 1H), 5,06 - 4,92 (m, 2H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,952,80 (m, 2H), 2,13 (d, J=13,1 Hz, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 2H), 1,64 - 1,58 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,42 - 1,32 (m, 2H). LCMS (M+H) = 298,2.
Compuesto intermedio 76
4-(But-3-en-1-il)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo; A una disolución de4-(but-3-en-1-il)piperidina- 1,4-dicarboxilato de 1-terc-butil-4-metilo (21,2 g, 71,3 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C se añadió LAH/THF 2 M (35,6 ml, 71,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h y después se agitó a temp. ambiente durante 2 h. Después se reenfrió la mezcla hasta 0 °C y se añadieron sucesivamente agua (2,7 ml), NaOH 1 N (2,7 ml) y agua (8,2 ml) y se agitó la mezcla durante 5 min. Los sólidos se retiraron por filtración y la pasta se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (2 X 50 ml), salmuera (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 4-(but-3-en-1-il)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (16,5 g, 61,3 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite amarillo. 1H NmR (500 MHz, CDCb) 5 5,90 - 5,78 (m, 1H), 5,13 - 5,01 (m, 1H), 5,01 - 4,86 (m, 1H), 3,57 - 3,42 (m, 4H), 3,39 - 3,28 (m, 2H), 2,46 - 2,33 (m, 1H), 2,06 - 1,99 (m, 2H), 1,54 - 1,38 (m, 14H).
Compuesto intermedio 77
4-(But-3-en-1-il)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: Se añadió gota a gota Ms-Cl (5,59 ml, 71,7 mmol) a 0 °C a una disolución agitada de 4-(but-3-en-1-il)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (16,1 g, 59,8 mmol) TEA (16,66 ml, 120 mmol) y dMaP (0,365 g, 2,99 mmol) en CH2Cl2 (300 ml) y la mezcla se agitó a temp. ambiente durante 2 h. Después se añadió agua y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (100 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (0-40% Hex/EtOAc) para dar 4-(but-3-en-1-
il)-4-(((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (18 g, 51,8 mmol, 87 % de rendimiento) como un aceite incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 5,88 -5,75 (m, 1H), 5,11 -4,90 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,58 -3,44 (m, 2H),
3,40 -3,32 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,59 - 1,54 (m, 2H), 1,53 - 1,49 (m, 4H), 1,48 (s, 9H).
Compuesto intermedio 78
5
4-(But-3-en-1-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: A una disolución de 4-(but-3-en-1-il)-4- (((metilsulfonil)oxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (17 g, 48,9 mmol) en THF (250 ml) se añadió una disolución 1 M de Superhidruro (98 ml, 98 mmol) en THF y la mezcla resultante se llevó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar hasta la temp. ambiente se añadió agua y la mezcla se extrajo con éter (2 X 200 ml), se lavó con salmuera 10 (100 ml), se secó (Na2So4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por Biotage (0-20% EtOAc/hexano) para dar
4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 13,81 mmol, 28,2 % de rendimiento). 1H NmR (500 MHz, CDCl3) 5 5,88-5,80 (m, 1H), 5,03 (dq, J=17,1, 1,7 Hz, 1H), 4,96 (ddt, J=10,2, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 3,62 - 3,49 (m, 2H), 3,23 (ddd, J=13,4, 9,3, 3,8 Hz, 2H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 - 1,22 (m, 6H), 0,96 (s, 3H). LCMS (M+H) = 254,2. También se recuperaron 8 g de material de partida.
15 Compuesto intermedio 79
H
4-(But-3 -en-1-il)-4-metilpiperidina •HCl: Una mezcla de 4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,5 g, 13,81 mmol) y HCl/dioxano 4 M (17,27 ml, 69,1 mmol) se agitó a temp. ambiente durante 3 h. Después se concentró la mezcla y se secó a alto vacío para dar 4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidina^HCl (2,6 g, 13,70 mmol, 99 % 20 de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 5,83 (ddt, J=17,0, 10,3, 6,6 Hz, 1H), 5,05 (dq, J=17,1, 1,7 Hz, 1H), 5,00 - 4,80 (m, 1H), 3,11 -2,90 (m, 5H), 2,05 - 1,90 (m, 2H), 1,56 - 1,42 (m, 5H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 0,95 (s,3H). LCMS (M+H) = 154,1.
Compuesto intermedio 80
25 (S)-2-(2-(3-Bromofenil)-7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-
butoxi)acetato de etilo: Una mezcla de (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetato de etilo (1,7 g, 3,54 mmol), 4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidina, HCl (0,872 g, 4,60 mmol), Base de Hunig (1,853 ml, 10,61 mmol) en NMP (20 ml) se calentó a 60 °C durante 16 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla, se diluyó con Et2O y se lavó con agua (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), después 30 se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. Después el residuo se purificó por Biotage (5-30% EtOAc/hexano) para dar (S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (1,9 g, 3,18 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 8,17 (t, J=1,7 Hz, 1H), 7,96 -7,92 (m, 1H), 7,53 (ddd, J=7,9, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 -7,32 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,95 (br. s., 1H), 5,12 (d, J=16,7 Hz, 1H), 5,03 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,29 - 4,14 (m, 35 3H), 2,65 (s, 3H), 2,20 -2,11 (m, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,64 (t, J=5,6 Hz, 2H), 1,55 (dd, J=12,9, 3,3 Hz, 2H), 1,28
(s, 9H), 1,26 - 1,22 (m, 3H), 1,18 (br. s., 3H). 4 hidrógenos de la piperidina ausentes. LCMS (M+2H) = 599,4.
5
10
15
20
25
30
35
40
(S)-2-(7-(4-(But-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(5'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxiH1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo- [1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una disolución de ((S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-(4-(but-3-en-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,335 mmol), (S)-4,4,5,5- tetrametil-2-(5-metil-2-(pent-4-en-2-iloxi)fenil)-1,3,2-dioxaborolano (152 mg, 0,502 mmol) y Na2CO3 2,0 M (0,418 ml, 0,837 mmol) en DMF (5 ml) se desgasificó durante 10 min. Después se añadió Pd(Ph3PM27,1 mg, 0,023 mmol) y se continuó la desgasificación durante otros 5 min. Después se calentó la reacción a 90 °C durante 3 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla hasta la temp. ambiente y se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó por biotage (0-25% EtOAc/hexano) para dar (S)-2-(7-(4-(but-3-en-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(5'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc- butoxi)acetato de etilo (190 mg, 0,274 mmol, 82 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 8,19 (s, 1H), 8,02 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J=1,9 Hz, 1H),
7.14 (dd, J=8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,95 -5,75 (m, 2H), 5,73 (s, 1H), 5,24 -
5.15 (m, 1H), 5,13 - 4,95 (m, 4H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 4,28 - 4,12 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,58 - 2,40 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,28 (dt, J=14,0, 6,9 Hz, 1H), 2,13 (br. s., 2H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,24 - 1,22 (m, 6H), 1,17 (d, J=19,2 Hz, 3H). 4 hidrógenos de la piperidina ausentes. LCmS (M+H) = 694,6.
Ejemplo 20
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,
7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético: A una disolución de (S)-2-(7- (4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-5-metil-2-(5'-metil-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)pirazolo[1,5-a]piri- midin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,289 mmol) en DCE (200 ml) a temp. ambiente se añadió Cul (55,0 mg, 0,289 mmol) seguido de cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (18,09 mg, 0,029 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 2 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción y una mezcla de isómeros (cis y trans). Después se enfrió la mezcla y se concentró para dar un sólido marrón que se trató con NaOH 1 N (0,301 ml, 0,301 mmol) en MeOH (1 ml) a 75 °C durante 3 h. Después se enfrió la mezcla y se purificó por HPLC prep para dar el isómero 1 (9,4 mg, 0,015 mmol, 24,54 % de rendimiento) que eluyó primero: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,44 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,75 -5,65 (m, 1H), 5,52 (br. s., 1H),
5,49 -5,39 (m, 1H), 4,56 (br. s., 1H), 4,15 (t, J=12,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,76 (d, J=13,6 Hz, 1H),2 ,50 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,25 -2,17 (m, 1H), 2,12 (d, J=8,4 Hz, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,86 (d, J=10,6 Hz, 2H), 1,81 -1,72 (m, 1H), 1,71 - 1,60 (m, 1H), 1,50 (d, J=12,8 Hz, 1H), 1,41 (t, J=11,0 Hz, 1H), 1,25 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,16 (s, 12H), 1,00 (s, 3H). LCMS (m+H) = 637,6 y el isómero 2 (2,2 mg, 3,45 ^mol, 5,74 % de rendimiento) que eluyó el segundo: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,00 (s, 1H), 7,86 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,04 -7,01 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,87 (br. s., 1H), 5,60 -5,49 (m, 2H), 4,64 (t, J=12,1 Hz, 1H), 4,42 (br. s., 1H), 3,14 (br. s., 1H), 2,65 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 - 2,04 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,93 - 1,79 (m, 2H), 1,58 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,49 (t, J=12,7 Hz, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,09 (d, J=5,9 Hz, 3H), 0,92 (s, 3H). LCMS (M+H) = 637,5.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 21
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametN-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[26.2.2,16,9.110,14.02,
7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: A una disolución de ácido (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratri- aconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético (100 mg, 0,157 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió Pd/C al 10% (16,71 mg, 0,016 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno en globo durante 5 h. Después la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep para dar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28- tetrametil-21 -oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),10,13,15 (20),16,18-decaen-3-il]acético (16,2 mg, 0,025 mmol, 16,15 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,46 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,54 -7,46 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,95 (br. s., 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,50 (d, J=12,5 Hz, 1H), 2,88 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,26 -2,13 (m, 3H), 1,81 - 1,59 (m, 4H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,30 (s, 9H),
1,29 - 1,23 (m, 3H), 1,15 (d, J=6,0 Hz, 3H), 0,99 (s, 3H). LCMS (M+H) = 639,6.
Compuesto intermedio 82
(S)-2-(7-(4-(But-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-ciano-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6- il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: Una disolución de ((S)-2-(2-(3-bromofenil)-7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (200 mg, 0,335 mmol), ácido (5-ciano-2- hidroxifenil)borónico (82 mg, 0,502 mmol) y Na2CO3 2,0 M (0,418 ml, 0,837 mmol) en DMF (5 ml) se desgasificó durante 10 min. Se añadió Pd(Ph3P)4 (27,1 mg, 0,023 mmol) y se continuó la desgasificación durante otros 5 min. Después se calentó la reacción a 90 °C durante 3 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla hasta la temp. ambiente y se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por biotage (0-45% EtOAc/hexano) para dar (s)-2-(7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-ciano-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,236 mmol, 70,5 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,13 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,08 (dt, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,17 (br. s., 1H), 7,14 - 7,10 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,07 - 6,01 (m, 1H), 5,89 (ddt, J=16,8, 10,3, 6,5 Hz, 1H), 5,08 (d, J=17,0 Hz, 1H), 4,97 (d, J=10,1 Hz, 1H), 4,31 -4,11 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,12 (br. s., 2H), 1,76 (br. s., 1H), 1,67-1,62 (m, 2H), 1,58 - 1,51 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,16 (br. s., 3H). 4 hidrógenos de la piperidina ausentes. LCMS (M+H) = 636,6.
Compuesto intermedio 83
(S)-2-(7-(4-(But-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-ciano-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazo- lo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo: A una disolución de (S)-2-(7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
il)-2-(5'-ciano-2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,236 mmol) y (R)-pent-4-en-2-ol (61,0 mg, 0,708 mmol) en THF (3 ml) se añadió Ph3P (186 mg, 0,708 mmol) seguido de DEAD (0,112 ml, 0,708 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 16 h. Después se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Después el residuo se purificó por medio de Biotage (0-10% EtOAc/hexano) para dar (S)-2-(7-(4-(but-3-en- 1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-ciano-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2- (terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,213 mmol, 90 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro. 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,53 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 6,86 - 6,84 (m, 1H), 6,18 (br. s., 1H), 6,09 (s, 1H), 5,88 (d, J=5,5 Hz, 1H), 5,77 (ddt, J=17,4, 9,9, 7,1 Hz, 2H), 5,17 -5,02 (m, 5H), 4,30-4,08 (m, 5H), 2,66 (s, 3H), 2,47 (dt, J=13,2, 6,6 Hz, 1H), 2,36 (dt, J=13,8, 6,7 Hz, 1H), 2,21 (br. s., 1H), 2,13 (br. s., 2H), 1,75 (br. s., 1H), 1,64 (t, J=5,4 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,1 Hz, 3H) 4 hidrógenos de la piperidina ausentes. lCmS (m+h) = 704,6.
Compuesto intermedio 84
(2S)-2-(terc-Butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015, 20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de etilo: A una disolución de (S)-2- (7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(5'-ciano-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]- pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (150 mg, 0,213 mmol) en DCE (150 ml) a temp. ambiente se añadió Cul (40,6 mg, 0,213 mmol) seguido de cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2-isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (13,35 mg, 0,021 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 3 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después la mezcla se enfrió hasta la temp. ambiente, se filtró y se concentró para dar un sólido marrón (mezcla de isómeros cis y trans) que se usó como estaba en la siguiente etapa sin purificación adicional. LCMS (M+H) = 676,6.
Ejemplo 22
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,
7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético: A una disolución de (2S)-2- (terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]- tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acetato de etilo (40 mg, 0,059 mmol) en MeOH (3 ml) se añadió MeONa al 25% en peso en metanol (0,054 ml, 0,237 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 2 h. En este punto LCMS indicó una conversión completa en éster metílico. Después se añadió LiOH 1 M (0,355 ml, 0,355 mmol) y se calentó la mezcla a 70 °C durante 1 h. Después se enfrió la mezcla y se purificó por HPLC prep para dar el isómero 1 que eluyó primero (8 mg, 0,012 mmol, 20,87 % de rendimiento). 1H NMR (600 MHz, DMSO- d6) 5 8,43 (s, 1H), 7,93 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,74 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,71 (d, J=7,0 Hz, 1H), 5,48 -5,32 (m, 2H), 4,85 - 4,75 (m, 1H), 4,10 (t, J=12,5 Hz, 1H),
3,16 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,90 -2,82 (m, 1H), 2,77 (d, J=13,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 -2,24 (m, 1H), 2,14 (d, J=12,1 Hz, 1H), 1,88 - 1,69 (m, 2H), 1,44 (d, J=12,5Hz, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H), 1,26 (d, J=5,5 Hz, 3H), 1,16 (d, J=7,7 Hz, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,96 (s, 3H). LCMS (M+H) = 648,5. Isómero 2 que eluyó en segundo lugar (12,4 mg, 0,019 mmol, 32,3 % de rendimiento). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,37 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,60 - 5,41 (m, 2H), 4,73 - 4,55 (m, 2H), 3,23 - 3,17 (m, 4H), 2,85 (q, J=6,8 Hz, 1H), 2,63 (d, J=10,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,17 -2,08 (m, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,91 -1,80 (m, 3H), 1,60 - 1,52 (m, 2H), 1,47 (q, J=13,1 Hz, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,91 (s, 3H). LCMS (M+H) = 648,5.
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplos 23 y 24
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,
7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético y ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2- [(22S)-17-carbamoil-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético: A una disolución de ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17- ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10 (33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético (80 mg, 0,123 mmol) en MeOH (2 ml) y CH2Q2 (2 ml) se añadió Pd/C al 10% (13,14 mg, 0,012 mmol) y la mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno en globo durante 3 h. Después se filtró la mezcla a través de celite y se purificó por HPLC para dar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17- ciano-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta- 2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético que eluyó en segundo lugar (27,5 mg, 0,042 mmol, 34,3 % de rendimiento). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,30 (s, 1H), 7,98 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,69 (br. s., 1H), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,38 -7,31 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 5,75 (br. s., 1H), 4,74 (d, J=5,5 Hz, 1H), 4,38 (t, J=12,3 Hz, 1H), 2,80 (d, J=11,4 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,75 - 1,62 (m, 4H), 1,62 - 1,51 (m, 4H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,38 (br. s., 3H), 1,34 - 1,25 (m, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,14 (d, J=5,5 Hz, 3H), 0,92 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 650,5 y ácido (2S)- 2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-carbamoil-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.
02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético que eluyó en primer lugar (6,4 mg, 9,58 |jmol, 7,76 % de rendimiento). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,34 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,56 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,18 (br. s., 1H), 7,12 (s, 1H), 5,76 (br. s., 1H), 4,74 -4,64 (m, 1H), 4,40 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,38 (m, 1H), 2,81 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,71-1,55 (m, 8H), 1,49 - 1,32 (m, 7H), 1,18 (s, 9H), 1,14 (d, J=5,5 Hz, 3H), 0,93 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 668,6.
Compuesto intermedio 85
4-Hidroxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo: Una mezcla de 3-bromo-4-hidroxibenzoato de metilo (3 g, 12,98 mmol), bis(pinacolato)diboro (6,59 g, 26,0 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (0,360 g, 0,649 mmol) y KOAc (3,82 g, 39,0 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) se iroció con N2 durante 15 min. Después, se añadió complejo de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) CH2G2 (0,530 g, 0,649 mmol), se roció durante 5 min adicionales y se calentó a 85 °C durante 16 h. Después se enfrió, se diluyó con Et2O (250 ml), se lavó con agua (4 X 50 ml), salmuera (25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar una pasta marrón que se purificó por cromatografía de desarrollo rápido (5-25% EtOAc/hexano) para dar 4-hidroxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzoato de metilo (1,2 g, 4,31 mmol, 33,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,36 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,30 -8,21 (m, 1H), 8,13 -8,02 (m, 1H), 6,93 (d, J=8,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,41 (s, 12H).
Compuesto intermedio 86
(S)-3'-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-6-(1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6- hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo: Una disolución de ((S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
bromofenil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de etilo (500 mg, 0,834 mmol), 4-hidroxi-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (348 mg, 1,251 mmol) y Na2CO3 2,0 M (1.042 ml, 2.085 mmol) en DMF (10 ml) se desgasificó durante 10 min. Se añadió Pd(Ph3P)4 (67,5 mg, 0,058 mmol) y se continuó la desgasificación durante otros 5 min. Después se calentó la reacción a 90 °C durante 3 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla hasta la temp. ambiente y se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, y el residuo se purificó porbiotage (0-25% EtOAc/hexano) para dar (S)-3'-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)- 6-(1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (480 mg, 0,716 mmol, 86 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,16 - 8,12 (m, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 8,03 - 7,98 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,09 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,88 (br. s., 1H), 6,07 - 5,85 (m, 2H), 5,45 - 5,34 (m, 1H), 5,11 (br. s., 1H), 4,32 -4,18 (m, 2H), 4,01 (d, J=4,9 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,05 - 1,95 (m, 2H), 1,74 (br. s., 1H), 1,63 (br. s., 3H), 1,39 - 1,32 (m, 3H), 1,28 - 1,25 (m, 15H). LCMS (M+H) = 671,6.
Compuesto intermedio 87
3'-(7-(4-(But-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)- 6-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo: A una disolución de (S)-3'-(7-(4-(but-3-en-1-il)-4- metilpiperidin-1-il)-6-(1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-2-il)-6-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3- carboxilato de metilo (480 mg, 0,718 mmol) y (R)-pent-4-en-2-ol (185 mg, 2,153 mmol) en THF (8 ml) se añadió Ph3P (565 mg, 2,153 mmol) seguido de DEAD (0,341 ml, 2,153 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 3 h. Después se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con éter (50 ml), se lavó con salmuera (10 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó después por medio de Biotage (0-20% EtOAc/hexano) para dar 3'-(7-(4-(but-3-en-1-il)-4-metilpiperidin-1-il)-6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-6-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (450 mg, 0,611 mmol, 85 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 8,16 - 8,10 (m, 2H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,56 (br. s., 1H), 7,51 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,87 (br. s., 1H), 6,05 - 5,95 (m, 1H), 5,85 - 5,73 (m, 2H), 5,41 (dd, J=17,1, 1,5 Hz, 1H), 5,17 -5,02 (m, 4H), 4,59 (sxt, J=6,1 Hz, 1H), 4,29 -4,17 (m, 4H), 4,02 (d, J=4,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,67 (br. s., 2H), 2,53 - 2,43 (m, 1H), 2,40 -2,30 (m, 2H), 2,20 (br. s., 1H), 2,04 (d, J=15,4 Hz, 2H), 1,75 (br. s., 1H), 1,35 - 1,32 (m, 3H), 1,32 - 1,24 (m, 15H), 1,21 -1,15 (m, 3H). LCMS (M+H) = 737,6.
Compuesto intermedio 88
(225)-3-[(15)-1-(terc-Butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-17-carboxilato de metilo: A una disolución de 3'-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-6-((S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-2-il)-6-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (450 mg, 0,609 mmol) en DCE (400 ml) a temp. ambiente se añadió Cul (116 mg, 0,609 mmol) seguido de cloruro de (1,3-dimesitilimidazolidin-2-iliden)(2- isopropoxibenciliden)rutenio(VI) (38,2 mg, 0,061 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 3 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después se enfrió la mezcla hasta la temp. ambiente, se filtró y se concentró para dar un sólido marrón que se purificó por biotage (5-30% EtOAc/hexano) para dar (22S)-3-[(1S)-1-(terc- butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015, 20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-17-carboxilato de metilo (360 mg, 0,506 mmol, 83 % de rendimiento) como una mezcla aprox. 1:4 de isómero cis y trans. Se transcribió el isómero principal 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 8,52 - 8,48 (m, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,04 - 6,99 (m, 1H), 6,95 (br. s., 1H), 6,44 - 6,30 (m, 1H), 5,94 (br. s., 1H), 5,68 (d, J=15,6 Hz, 1H), 4,89 (t, J=11,5 Hz, 1H), 4,63 (t, J=6,5 Hz, 1H), 4,29 - 4,17 (m, 3H), 3,99 (br. s., 2H), 3,92 - 3,90 (m, 3H), 3,75 (t, J=11,4 Hz,
5
10
15
20
25
30
35
1H), 3,23 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,89 (d, J=13,3 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,42 (br. s., 1H), 2,37 - 2,24 (m, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 2H), 1,79 - 1,64 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,27 - 1,22 (m, 12H), 1,21 - 1,16 (m, 3H). LCMS (M+H) = 711,6.
Compuesto intermedio 89
(22S)-3-((1S)-1-(terc-Butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-17-carboxilato de metilo: A una disolución de (22S)-3-[(1S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-
[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-17-carboxilato (360 mg, 0,506 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se añadió Pd/C al 10% (37,7 mg, 0,035 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno en globo durante 3 h. En este punto LCMS indicó la compleción de la reacción. Después la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con acetato de etilo. Después el filtrado se concentró para dar (22S)-3-[(1S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-17- carboxilato de metilo (350 mg, 0,466 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 8,57 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,84 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,94 (br. s., 1H), 5,88 (br. s., 1H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 4,64 - 4,56 (m, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (t, J=12,0 Hz, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 1H), 3,44 - 3,37 (m, 1H), 3,31 (d, J=12,6 Hz, 1H), 2,94 (d, J=9,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,00 (d, J=12,0 Hz, 3H), 1,93 - 1,84 (m, 1H), 1,82 -1,71 (m, 3H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,30 - 1,27 (m, 3H), 1,26 -1,21 (m, 15H). LCMS (M+H) = 713,6.
Compuesto intermedio 90
Ácido (225)-3-[(15)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16, 9,11,0,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-17-carboxílico: A una disolución de (22S)-3-[(1S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,
9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-17-carboxilato de metilo (340 mg, 0,477 mmol) en EtOH (4 ml) y THF (4 ml) se añadió NaOH 1 N (0,525 ml, 0,525 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 16 h. Después la mezcla se concentró y se purificó por HpLC prep para dar ácido (22S)-3- [(1S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.
110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-17-carboxílico (35 mg, 0,048 mmol, 9,98 % de rendimiento) que eluyó en tercer lugar en HPLC: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 8,58 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,85 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,53 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 5,90 (br. s., 1H), 4,76 - 4,69 (m, 1H), 4,63 (t, J=12,0 Hz, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 2H), 3,79 (t, J=11,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,46- 3,37 (m, 1H), 3,30 (d, J=11,8 Hz, 1H), 2,92 (d, J=11,0 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,00 (d, J=13,2 Hz, 3H), 1,93 - 1,85 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 3H), 1,28 (d, J=4,6 Hz, 6H), 1,26 - 1,23 (m, 12H). LCMS (M+H) = 699,5.
Ejemplo 25
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-[(3,3-dimetilbutil)carbamoil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexa-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
ciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il)acético: A una disolución de ácido (22S)-3-[(1S)-1-(terc-butoxi)-2-etoxi-2-oxoetil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraaza- hexacido[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-17-carboxílico (12 mg, 0,017 mmol) y 3,3-dimetilbutan-1-amina (3,48 mg, 0,034 mmol) en DMF (0,5 ml) se añadió DIEA (0,015 ml, 0,086 mmol) seguido de HATU (13,06 mg, 0,034 mmol) y DMAP (0,210 mg, 1,717 jmol) y la mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 3 h. Después se añadió agua (2 ml) y la mezcla se extrajo con éter (10 ml), se lavó con salmuera (2 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se trató después con NaOH 1 N (0,086 ml, 0,086 mmol) en MeOH (0,5 ml) a 70 °C durante 3 h. Después se enfrió la mezcla y se purificó por HPLC prep para dar ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-[(3,3-dimetilbutil)carbamoil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-
tetraazahexaciclo[26.2.2,16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3- il]acético (4,8 mg, 6,37 |jmol, 37,1 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,50 (s, 1H), 8,32 (t, J=5,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,56 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 1H),
7,12 (s, 1H), 5,64 (br. s., 1H), 4,76 (d, J=5,1 Hz, 1H), 4,48 (t, J=11,9 Hz, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,42-3,19 (m, 4H), 2,80 (d, J=10,3 Hz, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 3H), 1,73 (d, J=5,1 Hz, 2H), 1,68 (br. s., 2H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,45 (t, J=7,9 Hz, 4H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 9H), 1,11 (d, J=5,9 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H). 4 hidrógenos de la piperidina ausentes. LCMS (M+H) = 754,6.
Compuesto intermedio 91
2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo: Una disolución de 2-(2-bromo-7-cloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (preparado según el procedimiento para el Compuesto intermedio 4 partiendo de 3-bromo-1H-pirazol-5-amina, 13,4 g, 41,9 mmol, 1 equiv), 4-(aliloxi)-4- metilpiperidina (7,16 g, 46,1 mmol, 1,1 equiv) y DIEA (17,6 ml, 101 mmol, 2,4 equiv) en DMF (84 ml) se calentó a 60 °C durante 2 h. Después la reacción se añadió a agua y se extrajo con éter (x2). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice de desarrollo rápido (0-50% EtOAc/hex) para proporcionar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (17,7 g, 97%). 1H NMR (500 MHz, CDCls) 5 6,52 (s, 1H), 6,02 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,2 Hz, 1H), 5,43 (dd, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,22 (dq, J = 10,4, 1,5 Hz, 1H), 3,99 (dt, J = 5,2, 1,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,79 - 3,76 (m, 2H), 3,70 - 3,56 (m, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33 (br. s., 2H), 2,50 (s, 3H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, J = 9,3 Hz, 2H), 1,32 (s, 3H). LCMS (M+1) = 437,20.
Compuesto intermedio 92
2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-alpirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo: Una
disolución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)acetato de metilo (17,7 g, 40,5 mmol, 1 equiv) en THF (200 ml) se enfrió hasta -78 °C (1PA/CO2). Se añadió gota a gota KHMDS (72 ml de una disolución 0,91 M en THF, 64,9 mmol, 1,6 equiv) durante ~2 min. La reacción se volvió de color naranja intenso. Después de 30 min, se añadió 3-fenil-2-(fenilsulfonil)-1,2-oxaziridina (15,9 g, 60,8 mmol, 1,2 equiv) en una única porción. La reacción se oscureció significativamente. Después de 30 min, la reacción se añadió a bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con éter (x2). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto como un aceite marrón. Este se recogió en DCM (200 ml) y periodinano de Dess-Martin (20,6 g, 48,6 mmol, 1,2 equiv). Después de 30 min, la reacción se añadió a bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). Los extractos de DCM combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice de desarrollo rápido (0-50% EtOAc/hex) para proporcionar 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (9,2 g, 50%). 1H nMr (500 MHz, cDCb) 5 6,55 (s, 1H), 6,07 - 5,87 (m, 1H), 5,38 (dq, J = 17,2, 1,7 Hz, 1H), 5,20 (dq, J = 10,4, 1,6 Hz, 1H), 3,95 - 3,92 (m, 5H), 3,69 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,59 - 3,50 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,96 - 1,82 (m, 4H), 1,28 (s, 3H). LCMS (M+1) = 450,95.
5
10
15
20
25
30
35
40
Compuesto intermedio 93
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: Una disolución de 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-oxoacetato de metilo (9,20 g, 20,3 mmol, 1 equiv) y (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (12,2 ml de una disolución 1 M en tolueno, 12,2 mmol, 0,6 equiv) en tolueno (200 ml) se enfrió hasta -25 °C (MeCN/CO2). Después se añadió catecolborano (6,8 ml de una disolución al 50% en tolueno, 28,4 mmol, 1,4 equiv) y la temperatura fue mantenida entre -15 °C y -25 °C durante 18 h. En este punto, se añadieron más (R)-1-metil-3,3- difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (4 ml de una disolución 1 M en tolueno, 4 mmol, 0,2 equiv) y catecolborano (3 ml de una disolución al 50% en tolueno, 12,5 mmol, 0,6 equiv). Después la reacción se agitó durante 4 h adicionales. Después la reacción se inactivó con K2CO3 acuoso al 10% (100 ml) y EtOAc (100 ml) y se retiró del baño de enfriamiento. Después de agitar 45 min, la mezcla se añadió a agua y se extrajo con éter (x4). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto como una espuma amarilla. Esta se recogió en DcM (50 ml) y tBuOAc (150 ml). A esta disolución se añadió ácido perclórico al 70% (3,7 ml, 60,9 mmol, 3 equiv) para dar una disolución naranja turbia. Después de agitar 3 h, la reacción se añadió cautelosamente a bicarbonato de sodio acuoso saturado y se extrajo con DCM (x3). Los extractos de DCM combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice de desarrollo rápido (0-100% EtOAc/hex) para proporcionar (S)-2-(7-(4- (aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (3,56 g, 34%) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 6,54 (s, 1H), 6,09 -5,97 (m, 1H), 5,83 (br. s., 1H), 5,48 (d, J = 17,8 Hz, 1H), 5,24 (d, J =
9,8 Hz, 1H), 4,50 - 3,00 (m muy ancho, 4H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,04 - 1,90 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,24 (s, 9H). LCMS (M+1) = 509,09. Y (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-hidroxiacetato de metilo recuperado (4,53 g, 49%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 6,57 (s, 1H), 6,12 -
5,97 (m, 1H), 5,56 - 5,47 (m, 2H), 5,28 - 5,22 (m, 1H), 4,50 - 3,00 (m muy ancho, 4H), 4,00 (dt, J = 5,0, 1,6 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,01 - 1,91 (m, 2H), 1,80 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,33 (s, 3H). LCMS (M+1) = 453,00.
Compuesto intermedio 94
F
F
3'-Bromo-4,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-ol: A una disolución de ácido (4-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (500 mg, 3,21 mmol, 1 equiv), Pd(Ph3P)4 (371 mg, 0,321 mmol, 1 equiv) y 2-bromo-1-fluoro-4-yodobenceno (965 mg, 3,21 mmol, 1 equiv) en DMF (16 ml) se añadió Na2CO32 M (4,8 ml, 9,62 mmol, 3 equiv). La reacción se calentó a 85 °C durante 18 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0- 30% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto (0,90 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,66 (dd, J = 6,7,
2,1 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 8,4, 4,6, 2,3 Hz, 1H), 7,26 -7,14 (m, 2H), 6,77 - 6,68 (m, 2H).
Compuesto intermedio 95
(S)-3'-Bromo-4,4'-difluoro-2-(pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo: A una disolución de 3'-bromo-4,4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-ol (0,58 g, 2,02 mmol, 1 equiv), (R)-pent-4-en-2-ol (0,35 mg, 4,03 mmol, 2 equiv), y PPh3 (1,06 g, 4,03 mmol, 2 equiv) en THF (7 ml) se añadió DEaD (1,84 ml de una disolución al 40% en tolueno, 4,03 mmol, 2 equiv). Después de 18 h, la disolución se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-10% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto (0,62 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 7,70 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 8,5, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,26 -7,19 (m, 1H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 - 6,66 (m, 2H), 5,86 - 5,70 (m,
5
10
15
20
25
30
35
40
1H), 5,10 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,47 -4,33 (m, 1H), 2,49 -2,27 (m, 2H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Compuesto intermedio 96
(S)-2-(4,4'-Difluoro-2'-(pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Una disolución de (S)-3'-bromo-4,4'-difluoro-2-(pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (0,62 g, 1,76 mmol, 1 equiv), KOAc (345 mg, 3,51 mmol, 2 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (669 mg, 2,63 mmol, 1,5 equiv), y PdCl2(dppf) (143 mg, 0,176 mmol, 0,1 equiv) en dioxano (7 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-30% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como una película incolora (0,42 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCls) 5 7,85 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H), 7,61 - 7,41 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 1H), 6,76 - 6,65 (m, 2H), 5,84 - 5,70 (m, 1H), 5,13 - 5,02 (m, 2H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 2,52 - 2,24 (m, 2H), 1,37 (s, 8H), 1,25 (d, J = 6,0 Hz, 4H).
Compuesto intermedio 97
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4,4'-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: Una disolución de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5- metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (250 mg, 0,491 mmol, 1 equiv), PdCl2(dppf) (40 mg, 0,049 mmol, 0,1 equiv), (S)-2-(4,4'-difluoro-2'-(pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,287 g, 0,716 mmol, 1,5 equiv), y K3PO4 2 M (0,74 ml, 1,472 mmol, 3 equiv) en DMF (5 ml) se calentó a 90°C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-100% EtOAc en hexano) para dar el producto (140 mg, 41 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. lCmS (ESI, M+1): 703,3.
Ejemplo 26
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((22S)-11,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,16,
9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il)acético: Una disolución de (S)- 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4,4'-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (140 mg, 0,199 mmol, 1 equiv) en DCE (100 ml) se calentó hasta 90 °C. Se añadió el catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (19 mg, 0,030 mmol, 0,15 equiv). Después de 5 h, se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto (130 mg). El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió NaBH4 (36 mg, 0,963 mmol, 5 equiv). Después de 1 h, se añadió más NaBH4 (36 mg, 0,963 mmol, 5 equiv). Después de 30 min, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El residuo bruto se disolvió en MeOH:agua 10:1 (2 ml) y se añadió LiOH (46 mg, 1,927 mmol, 10 equiv). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: xBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80% B durante 15 minutos, después una retención de 5 minutos a 100% B; Flujo: 20 ml/min. Se aisló el producto (27 mg, 21%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,18 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 2H), 6,98 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 (br. s., 1H), 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,24 (t,
5
10
15
20
25
30
J = 11,7 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,05 (br. s., 1H), 2,94 (br. s., 1H), 2,55 - 2,46 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,66 - 1,04 (m, 10H), 0,82 (s, 12H), 0,76 (d, J = 5,5 Hz, 3H); LCMS (ESI, M): 662,3.
Compuesto intermedio 98
F
3'-Bromo-4,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-ol: A una disolución de ácido (4-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (500 mg, 3,21 mmol, 1 equiv), Pd(PPh3)4 (371 mg, 0,321 mmol, 0,1 equiv) y 1-bromo-3-fluoro-5-yodobenceno (965 mg, 3,21 mmol, 1 equiv) en DMF (16 ml) se añadió Na2CO3 2 M (4,0 ml, 8,02 mmol, 2,5 equiv). La reacción se calentó a 110 °C durante 18 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-30% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto (0,38 g, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7,43 (s, 1H), 7,25 - 7,09 (m, 3H), 6,79 - 6,67 (m, 2H), 5,24 (s, 1H).
Compuesto intermedio 99
(S)-3'-Bromo-4,5'-difluoro-2-(pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo: A una disolución de 3'-bromo-4,5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-ol (0,42 g, 1,473 mmol, 1 equiv), (R)-pent-4-en-2-ol (254 mg, 2,95 mmol, 2 equiv), y PPh3 (0,77 g, 2,95 mmol, 2 equiv) en THF (5 ml) se añadió DEAD (1,34 ml de una disolución al 40% en tolueno, 2,95 mmol, 2 equiv). Después de 18 h, la disolución se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-10% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto (0,42 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7,44 (s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 6,75 - 6,67 (m, 2H), 5,85 - 5,70 (m, 1H), 5,18 - 5,04 (m, 2H), 4,41 (quin, J = 5,9 Hz, 1H), 2,50 - 2,27 (m, 2H),
1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 100
(S)-2-(4',5-Difluoro-2'-(pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Una disolución de (s)-3'-bromo-4,5'-difluoro-2-(pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (0,42 g, 1,189 mmol, 1 equiv), KOAc (233 mg, 2,378 mmol, 2 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (453 mg, 2,378 mmol, 1,5 equiv), y PdCh(dppf) (97 mg, 0,119 mmol, 0,1 equiv) en dioxano (7 ml) se calentó hasta 85 °C durante 18 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-30% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como una película incolora (0,25 g, 62%).
Compuesto intermedio 101
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',5-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxiH1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: Una disolución de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5 -metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (250 mg, 0,491 mmol, 1 equiv), PdCl2(dppf) (40 mg, 0,049 mmol, 0,1 equiv), (S)-2-(4',5-difluoro-2'-(pent-4-en-2-iloxiH1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-
5 dioxaborolano (0,295 g, 0,736 mmol, 1,5 equiv), y K3PO4 2 M (0,74 ml, 1,472 mmol, 3 equiv) en DMF (5 ml) se calentó a 90°C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-100% EtOAc en hexano) para dar el producto (200 mg, 58 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. lCmS (ESI, M+1): 703,3.
10 Ejemplo 27
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-12,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2,6,9.
110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético. Una disolución de (S)-2- (7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',5-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- 15 a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (200 mg, 0,285 mmol, 1 equiv) en dCe (140 ml) se calentó hasta 90 °C. Se añadió el catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (4 mg, 0,006 mmol, 0,05 equiv). La disolución marrón verdosa pálida se agitó durante 2 h y se añadió más catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (27 mg, 0,043 mmol, 0,15 equiv). Después de 5 h, se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió Pd/C al 10% (24 mg, 0,022 mmol, 0,1 equiv). La reacción 20 se puso bajo un globo de H2 y se agitó 2 h. Tras la compleción, la reacción se filtró a través de Celite. Al filtrado se añadió LiOH (53 mg, 2,223 mmol, 10 equiv). La reacción se calentó a 60 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se purificó por medio de LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 50-90% B durante 15 minutos, 25 después una retención de 5 minutos a 100% B; Flujo: 20 ml/min. Se aisló el producto (50 mg, 34%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,28 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,09 (m, 3H), 6,83 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 5,59 (br. s., 1H), 4,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 3,41 (br. s., 5H), 1,97 - 1,82 (m, 3H), 1,67 (d, J = 10,1 Hz, 4H), 1,56 - 1,40 (m, 2H); LCMS (ESI, M+1): 663,30.
Compuesto intermedio 102
30
5'-Bromo-2',4-difluoro-(1,1'-bifenil)-2-ol: A una disolución de ácido (4-fluoro-2-hidroxifenil)borónico (500 mg, 3,21 mmol, 1 equiv), Pd(PPh3)4 (371 mg, 0,321 mmol, 0,1 equiv) y 1-bromo-4-fluoro-3-yodobenceno (965 mg, 3,21 mmol, 1 equiv) en DMF (16 ml) se añadió Na2CO3 2 M (4,8 ml, 9,62 mmol, 3 equiv). La reacción se calentó a 85 °C durante 18 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa de EtOAc se secó 35 (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-
30% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto (0,90 g, 98%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,19 (dd, J= 8,2, 6,7 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 6,79 -6,70 (m, 2H), 5,13 (s, 1H).
Compuesto intermedio 103
40 (S)-5'-Bromo-2',4-difluoro-2-(pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo: A una disolución de 5'-bromo-2',4-difluoro-[1,1'-bifenil]-2-ol (0,60 g, 2,105 mmol, 1 equiv), (R)-pent-4-en-2-ol (363 mg, 4,21 mmol, 2 equiv), y PPh3 (1,1 g, 4,21 mmol, 2 equiv) en
5
10
15
20
25
30
35
40
THF (7 ml) se añadió DEAD (1,9 ml de una disolución al 40% en tolueno, 4,21 mmol, 2 equiv). Después de 18 h, la disolución se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-10% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto (0,68 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 7,46 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H),
7,42 (ddd, J = 8,7, 4,3, 2,5 Hz, 1H), 7,34 (br. s., 1H), 7,20 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 6,76 - 6,65 (m, 2H), 5,81 -5,66 (m, 1H), 5,11 -5,01 (m, 2H), 4,45 - 4,32 (m, 1H), 2,48 -2,23 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Compuesto intermedio 104
(S)-2-(4',6-Difluoro-2'-(pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Una disolución de (s)-5'-bromo-2',4-difluoro-2-(pent-4-en-2-iloxi)-1,1'-bifenilo (0,68 g, 1,93 mmol, 1 equiv), KOAc (378 mg, 3,85 mmol, 2 equiv), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (733 mg, 2,89 mmol, 1,5 equiv), y PdCh(dppf) (157 mg, 0,193 mmol, 0,1 equiv) en dioxano (8 ml) se calentó hasta 85 °C durante 18 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. El EtOAc se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-30% EtOAc en hexano) para proporcionar el producto como una película incolora (0,50 g, 65%). LCMS (ESI, M+1): 401,25.
Compuesto intermedio 105
(S)-2-(7-(4-(Aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4,6-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxiH1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo: Una disolución de (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-bromo-5 -metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (250 mg, 0,491 mmol, 1 equiv), PdCh(dppf) (40 mg, 0,049 mmol, 0,1 equiv), (S)-2-(4',6-difluoro-2'-(pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,50 g, 1,23 mmol, 2,5 equiv), y K3PO42 M (0,74 ml, 1,472 mmol, 3 equiv) en DMF (5 ml) se calentó a 90°C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc. El EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgSO4), y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna de desarrollo rápido (0-100% EtOAc en hexano) para dar (S)-2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',6- difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (210 mg, 61 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. LCMS (ESI, M+1): 703,3.
Ejemplo 28
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-13,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[26.2.2.16,
9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético. Una disolución de (S)- 2-(7-(4-(aliloxi)-4-metilpiperidin-1-il)-2-(4',6-difluoro-2'-((S)-pent-4-en-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-3-il)-5-metilpirazolo[1,5- a]pirimidin-6-il)-2-(terc-butoxi)acetato de metilo (210 mg, 0,299 mmol, 1 equiv) en DCE (150 ml) se calentó hasta 90 °C. Se añadió el catalizador de Hoyveda Grubbs de 2a generación (28 mg, 0,045 mmol, 0,15 equiv). Después de 5 h, se dejó enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y se concentró a vacío para proporcionar el producto bruto (150 mg). El residuo se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió Pd/C al 10% (24 mg, 0,022 mmol, 0,1 equiv). La reacción se puso bajo un globo de H2 y se agitó 2 h. Tras la compleción, la reacción se filtró a través de Celite. Al filtrado se añadió LiOH (53 mg, 2,223 mmol, 10 equiv). Se calentó la reacción a 60 °C durante 2 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la reacción se purificó por LC/MS preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partículas de 5 ^m; Fase Móvil A: 5:95 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Fase Móvil B: 95:5 acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 40-80% B durante 20 minutos, después una retención de 5 minutos a 100% B; Flujo: 20 ml/min. Se aisló el producto (35 mg, 24%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,18 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,92 (br. s., 1H), 7,33 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 11,6 Hz, 1H),
7,00 (s, 1H), 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,66 (br. s., 1H), 4,61 (br. s., 1H), 4,42 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,33 (br. s., 1H), 3,23 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,47 (s, 3H), 1,88 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,57 (d, J = 12,2 Hz, 5H), 1,35 (br. s., 2H), 1,11 (s, 9H), 1,04 (d, J = 5,8 Hz, 3H);
Los siguientes compuestos pudieron sintetizarse siguiendo los procedimientos descritos para los ejemplos 1-32 5 anteriores.
Ejemplo 29
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2.16,9.110, 14.02,7.01520]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
10 Ejemplo 30
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2.16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 31
15
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2-2.16,
9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
Ejemplo 32
20 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2-2.16,
9.110,14.02,7.01.5,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 33
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2-2.16,
9.110>14.02>7.01.5,20]tritriaconta-2,4>6(33)>8>10(32)>11>13>15(20)>16,18,23-undecaen-3-il]acético Ejemplo 34
Ácido (25)-2-(terc-butoxi)-2-[(225)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetN-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2-2.16,9. 5 110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 35
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2.16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
10 Ejemplo 36
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2.2.16,9.110,
14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 37
15
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo[25.2-2.16,9.
110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
Ejemplo 38
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
5 Ejemplo 40
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetN-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaddo[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 41
10
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
Ejemplo 42
15 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-((22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 43
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
5 Ejemplo 45
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético
Ejemplo 46
10
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2-
2.16,9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
Ejemplo 47
15 Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo(26.2.2.
16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético
Ejemplo 48
Ejemplo 49
CD
co"
CD
co"
CN
i
CN
LO
o
o
o
ro
x
0
_c
ro
N
ro
ro
= co
o
CN
r-
CN
CN
CN
I
0
1
o
13
CN
I
CN
LO
CN,
o
o
o
ro
X
0
_C
ro
N
ro ro í_
0 O
■V o
SI
lo ^5,
= co 0 t- E ~
D~
CN
CN
CN
I
0
1
O
13
Y 00
CO co'
CN CO
CN Y
x ro 2 c 13 O -Q O
ó .55
ti i-
cí o
I CN
CO m"
^5
o CN
■g o
o
LO
o
CL
E
0
□T
CN ° i CN
CO m"
^5
o CN
■g o
LO
O
CL
E
0
ÜT
o
Acido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo(26.2.2.16,9.110, 14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34), 8,10(33), 11,13,15(20), 16,18,24-undecaen-3-il]acético
co
co
Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(225)-22-etil-16-fluoro-4,17,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido[25.2.2.16,
9.110,14.02,7.015,20]tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético
5 Será evidente para un experto en la técnica que la presente descripción no está limitada a los Ejemplos ilustrativos precedentes, y que puede tener realizaciones en otras formas específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma. Por lo tanto se desea que los Ejemplos sean considerados en todos los aspectos como ilustrativos y no restrictivos, haciéndose referencia a las reivindicaciones adjuntas, más que a los Ejemplos precedentes, y se pretende por tanto que todos los cambios que entren dentro del significado e intervalo de equivalencia de las reivindicaciones 10 estén abarcados en las mismas.
Claims (4)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste enÁcido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,22,28-tnmetiM7-(tnfluorometN)-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,24E)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-etil-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-metoxi-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(23E)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,23E)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S,25Z)-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,25-undecaen-3- il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,22,28-tetrametil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;51015202530354045Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-triiTietN-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-ciano-4,22,28-tnirietN-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-carbamoil-4,22,28-trimetil-21-oxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-[(3,3-dimetilbutil)carbamoil]-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8- tetraazahexaciclo[26.2.2.16,9.110,14.02,7.015,20]tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18- decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-11,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-12,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-13,18-difluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametN-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,16,17,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,16,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-4,17,18,22,27-pentametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17-fluoro-4,18,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-17,18-difluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-18-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;51015202530Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,17,22,27-tetrametN-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,17,22,27-tetrametil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexacido-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-16-fluoro-4,17,22,28-tetrametil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18,24-undecaen-3- il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-19-fluoro-4,22,28-trimetil-21,27-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[26.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tetratriaconta-2,4,6(34),8,10(33),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acético;Ácido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-22-etil-16-fluoro-4,17,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18,23-undecaen-3-il]acético; yÁcido (2S)-2-(terc-butoxi)-2-[(22S)-22-etil-16-fluoro-4,17,27-trimetil-21,26-dioxa-1,5,7,8-tetraazahexaciclo-[25.2.2.16.9.110.14.02.7.015.20] tritriaconta-2,4,6(33),8,10(32),11,13,15(20),16,18-decaen-3-il]acéticoo una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
- 2. Una composición útil para tratar la infección por VIH, que comprende una cantidad terapéutica de un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
- 3. Un compuesto para uso en un método para tratar la infección por VIH que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente necesitado del mismo.
- 4. El compuesto para uso en un método de la reivindicación 3, que comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos otro agente usado para el tratamiento del SIDA o infección por VIH seleccionado del grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la unión del VIH, inhibidores de CCR5, inhibidores de CXCR4, inhibidores de la germinación o maduración del VIH, e inhibidores de la integrasa del VIH.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US2014/017070 WO2015126376A1 (en) | 2014-02-19 | 2014-02-19 | Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2687893T3 true ES2687893T3 (es) | 2018-10-29 |
Family
ID=50272724
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14709808.1T Active ES2687893T3 (es) | 2014-02-19 | 2014-02-19 | Macrociclos de pirazolopirimidina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10125148B2 (es) |
| EP (1) | EP3107917B1 (es) |
| ES (1) | ES2687893T3 (es) |
| PT (1) | PT3107917T (es) |
| WO (1) | WO2015126376A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9834566B2 (en) * | 2014-02-18 | 2017-12-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8633200B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US8906929B2 (en) * | 2012-08-16 | 2014-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
| US9834566B2 (en) * | 2014-02-18 | 2017-12-05 | VIIV Healthcare UK (No.5) Limited | Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
-
2014
- 2014-02-19 WO PCT/US2014/017070 patent/WO2015126376A1/en not_active Ceased
- 2014-02-19 US US15/119,475 patent/US10125148B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-02-19 EP EP14709808.1A patent/EP3107917B1/en active Active
- 2014-02-19 ES ES14709808.1T patent/ES2687893T3/es active Active
- 2014-02-19 PT PT14709808T patent/PT3107917T/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20170008909A1 (en) | 2017-01-12 |
| PT3107917T (pt) | 2018-11-13 |
| WO2015126376A1 (en) | 2015-08-27 |
| EP3107917A1 (en) | 2016-12-28 |
| EP3107917B1 (en) | 2018-08-15 |
| US10125148B2 (en) | 2018-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2619960T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| ES2654173T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| ES2729498T3 (es) | Derivados del ácido piridin-3-il acético como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| ES2610708T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| ES2606486T3 (es) | Pirimidinas fusionadas como inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia | |
| US9580431B2 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| US9273067B2 (en) | Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| ES2670010T3 (es) | Macrociclos de ácido piridin-3-il acético como inhibidores de replicación del virus de inmunodeficiencia humana | |
| ES2687322T3 (es) | Inhibidores de la replicación del virus de inmunodeficiencia humana | |
| US9932356B2 (en) | Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| ES2687893T3 (es) | Macrociclos de pirazolopirimidina como inhibidores de la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| US9540393B2 (en) | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| ES2654242T3 (es) | Macrociclos de benzotiazol como inhibidores de la réplica del virus de la inmunodeficiencia humana | |
| EP3152215A1 (en) | Pyrazolopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| WO2015126751A1 (en) | Imidazopyridine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| ES2706306T3 (es) | Derivado de azaindol | |
| US9932353B2 (en) | Imidazopyrimidine macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication | |
| HK40119293A (en) | Fused tricyclic pyridazinone compounds and prodrugs thereof useful to treat orthomyxovirus infections |