ES2688815T3 - Inhibidores de histona desacetilasa novedosos - Google Patents

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ES2688815T3 ES14725240.7T ES14725240T ES2688815T3 ES 2688815 T3 ES2688815 T3 ES 2688815T3 ES 14725240 T ES14725240 T ES 14725240T ES 2688815 T3 ES2688815 T3 ES 2688815T3
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alkyl
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Stephen Joseph Shuttleworth
Cyrille Davy Tomassi
Alexander Richard Liam Cecil
Somhairle Maccormick
William John NODES
Franck Alexandre Silva
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Karus Therapeutics Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada R/ se selecciona independientemente entre H y QR1; cada Q se selecciona independientemente entre un enlace, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 u O; cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C1-C10, halógeno, alquilarilo C1-C10, alquil C1-C10-heteroarilo o heterocicloalquilo C1-C10; cada L se selecciona independientemente entre un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;**Fórmula** W es el grupo de unión a cinc -CONHOH de estructura: cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 a C6; y R3 es un arilo o heteroarilo; cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1- C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis(alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquilsulfonilo C1-C3, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo; y cada alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con halógeno, NH2, NO2 o hidroxilo.

Description

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DESCRIPCIÓN
Inhibidores de histona desacetilasa novedosos Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos novedosos que son inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) y por lo tanto tienen utilidad terapéutica.
Antecedentes de la invención
Las HDAC son metaloenzimas de cinc que catalizan la hidrólisis de restos de lisina acetilados. En histonas, esto devuelve a las lisinas a su estado protonado y es un mecanismo global de control transcripcional eucariota, que da como resultado un empaquetamiento firme del ADN en el nucleosoma. Además, la acetilación de lisina reversible es un proceso regulador importante para proteínas distintas de histonas. Por lo tanto, los compuestos que son capaces de modular la HDAC tienen un importante potencial terapéutico.
El documento WO2010/086646 describe compuestos que actúan como inhibidores de HDAC. Los grupos de protección de heteroarilo y los grupos de unión a cinc se unión mediante un enlazador de alquileno.
Los documentos WO2006/088949, WO03/075929 y WO2012/106343 se refieren todos a compuestos que actúan como inhibidores de HDAC.
Compendio de la Invención
Un compuesto de la fórmula
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada R7 se selecciona independientemente entre H y QR1;
cada Q se selecciona independientemente entre un enlace, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 u O;
cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-Ci0, alquinilo C2-Ci0, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C1-C10, halógeno, alquilarilo C1-C10, alquil Ci-Ci0-heteroarilo o heterocicloalquilo C1-C10;
cada L se selecciona independientemente entre un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;
W es el grupo de unión a cinc -CONHOH de estructura
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cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 a C6; y R3 es un arilo o heteroarilo;
cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1- C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis(alquil C1-C3) amino alquilo
C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquilsulfonilo C1-C3, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo; y
cada alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con halógeno, NH2, NO2 o hidroxilo.
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Se ha descubriendo sorprendentemente que estos compuestos son inhibidores de HDAC potentes, que son altamente selectivos para HDAC6 con respecto a HDAC1.
Descripción de la invención
Definiciones
Como se usa en la presente memoria, "alquilo" significa un grupo alquilo C1-C10, que puede ser lineal o ramificado. Preferentemente, es un resto alquilo C1-C6. Más preferentemente, es un resto alquilo C1-C4. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo y t-butilo. Este puede ser divalente, por ejemplo propileno.
Como se usa en la presente memoria, "cicloalquilo" contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Este puede ser monovalente o divalente.
Como se usa en la presente memoria, "alquenilo" significa un grupo alquenilo C2-C10. Preferentemente, este es un grupo alquenilo C2-C6. Más preferentemente, este es un grupo alquenilo C2-C4. Los radicales alquenilo pueden ser mono- o di-saturados, más preferentemente monosaturados. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo y 1 -butenilo. Este puede ser divalente, por ejemplo propenileno.
Como se usa en la presente memoria, "alquinilo" es un grupo alquinilo C2-C10 que puede ser lineal o ramificado. Preferentemente, este es un grupo o resto alquinilo C2-C4. Este puede ser divalente.
Cada de los grupos alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 y alquinilo C2-C10 puede estar opcionalmente sustituido con los otros, es decir, alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido con alquenilo C2-C10. Estos también pueden estar opcionalmente sustituidos con arilo, cicloalquilo (preferentemente C3-C10), arilo o heteroarilo. Estos también pueden estar sustituidos con halógeno (por ejemplo, F, Cl), NH2, NO2 o hidroxilo. Preferentemente, estos pueden estar sustituidos con hasta 10 átomos de halógeno o más preferentemente hasta 5 halógenos. Por ejemplo, estos pueden estar sustituidos con 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno. Preferentemente, el halógeno es flúor. Por ejemplo, alquilo C1-C10 puede ser CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 o CF2CF3 u OCF3, OCHF2, OCH2CF3, OCH2CHF2 u OCF2CF3.
Como se usa en la presente memoria, "arilo" significa un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente o divalente (según sea adecuado), tal como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo de alquilo C1- C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1- C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis(alquil C1-C3) amino alquilo C1- C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquilsulfonilo C1-C3, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo.
Amino significa -NH2.
Como se usa en la presente memoria, heteroarilo significa un radical aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico, monovalente o divalente (según sea adecuado) que contiene hasta cuatro heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre, tal como tiazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, estando dicho radical opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados preferentemente entre el grupo de alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1- C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1-C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquilsulfonilo C1-C3, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo.
En los compuestos de la invención, determinados grupos heteroarilo (es decir L y R3) están unidos a R'. Sin embargo, todavía pueden estar sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales, seleccionados entre los grupos definidos anteriormente. Preferentemente, R' es el único sustituyente.
Como se usa en la presente memoria, el término heterociclo o heterocicloalquilo es un radical carbocíclico mono o divalente que contiene hasta 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Este puede ser bicíclico o monocíclico. Este es preferentemente saturado. La palabra "enlazador" se ha usado en la presente memoria para significar di-valente. Si el heterociclo es un enlazador di-valente, el heterociclo puede estar unido a sus grupos colindantes a través de un átomo de carbono o a través de uno de los heteroátomos, por ejemplo un N. Son ejemplos de heterociclos, piperazina y morfolina.
El anillo heterocíclico puede ser mono o diinsaturado. El radical puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1-C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, por ejemplo F, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3
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aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquilsulfonilo C1-C3, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo.
Como se usa en la presente memoria, los grupos anteriores pueden estar seguidos del sufijo -eno. Esto significa que el grupo es divalente, es decir un grupo enlazador.
Como se usa en la presente memoria, "grupo protector de tiol" es típicamente:
(a) un grupo protector que forma un tioéter para proteger un grupo tiol, por ejemplo un grupo bencilo que está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6 (por ejemplo metoxi), aciloxi C1-C6 (por ejemplo acetoxi), hidroxi y nitro, picolilo, N-óxido de picolilo, antrilmetilo, difenilmetilo, fenilo, t-butilo, adamantilo, aciloxi CrCametilo (por ejemplo pivaloiloximetilo, butoxicarboniloximetilo terciario);
(b) un grupo protector que forma un monotio, ditio o aminotioacetal para proteger un grupo tiol, por ejemplo alcoximetilo C1-C6 (por ejemplo metoximetilo, isobutoximetilo), tetrahidropiranilo, benciltiometilo, feniltiometilo, tiazolidina, acetamidametilo, benzamidometilo;
(c) un grupo protector que forma un tioéster para proteger un grupo tiol, tal como butiloxicarbonilo terciario (BOC), acetilo y sus derivados, benzoílo y sus derivados; o
(d) un grupo protector que forma un tioéster del ácido carbámico para proteger un grupo tiol, tal como carbamoílo, fenilcarbamoílo, alquilcarbamoílo C1-C6 (por ejemplo metilcarbamoílo y etilcarbamoílo).
Grupos preferidos de la invención
Preferentemente, al menos un R2 es H. Preferentemente, ambos grupos R2 son H.
El grupo W es un residuo quelante de cinc, es decir un metalófilo capaz de unirse con cinc en el sitio activo de
HDAC de fórmula -CONHOH de estructura
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En una realización preferida, en al menos uno, preferentemente ambos grupos L, el átomo que está enlazado directamente a N es un carbono, y al menos un átomo de nitrógeno está enlazado directamente a dicho carbono.
Cada L se selecciona independientemente entre un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros. En una realización, al menos un grupo L es un grupo heteroarilo de 5 miembros. Preferentemente, al menos un grupo L es un grupo heteroarilo de 6 miembros. Incluso más preferentemente, ambos grupos L son un heteroarilo de 6 miembros.
Preferentemente, al menos un grupo L es piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tiazolilo benzocondensado, oxazolilo benzocondensado o imidazolilo benzocondensado. Más preferentemente, al menos un grupo L es piridilo o pirazinilo. Más preferentemente, un L es pirazinilo y un L es piridilo. Preferentemente, cuando L es piridilo, este está sustituido con un grupo heteroarilo. El grupo heteroarilo es preferentemente una piridina opcionalmente sustituida (preferentemente sustituida).
Preferentemente, al menos un grupo L es piridinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tiazolilo benzocondensado, oxazolilo benzocondensado o imidazolilo benzocondensado.
Preferentemente, al menos un grupo L es un heteroarilo de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente condensado a un benceno.
Cada Q se selecciona independientemente entre un enlace, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 u O. Preferentemente, Q es un enlace u O.
R3 es un arilo o heteroarilo. Preferentemente, R3 es arilo. Más preferentemente, R3 es fenileno o fenileno sustituido con un halógeno.
Cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6. Preferentemente, al menos uno, preferentemente ambos, R2 es H.
Cada R' se selecciona independientemente entre H y QR1. Cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C1-C10, halógeno, alquil C1-C10arilo, alquil C1-C10heteroarilo o heterocicloalquilo C1-C10. En una realización preferida, al menos un R' es H, halógeno, CF3, alquilo C1-C6, arilo opcionalmente sustituido con halógeno o heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno. Preferentemente, el alquilo está sustituido con al menos un halógeno, que es preferentemente flúor.
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En una realización preferida, el R' unido a R3 es hidrógeno o halógeno. Preferentemente, R3 es hidrógeno o flúor. Más preferentemente, el R' unido a R3 es hidrógeno. En una realización preferida, al menos un R', y preferentemente al menos uno de los R' que está unido a L, es H, alquilo C1-C10 u O-(alquil C1-C10). Preferentemente, al menos un R/ es arilo sustituido o no sustituido u O-(arilo sustituido o no sustituido). Preferentemente, al menos un R/ es arilo u O- arilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con un halógeno, amino o alquilo C1-C10. El arilo puede estar sustituido en cualquier posición. El arilo puede estar mono, bis o tri-sustituido.
En una realización preferida, al menos un R', y preferentemente al menos uno de los R' que está unido a L, es H, alquilo C1-C10 u O-(alquilo C1-C10), halógeno, heterocicloalquilo C1-C10, arilo (preferentemente fenilo opcionalmente sustituido), trifluorometilo o heteroarilo, preferentemente heteroarilo. Preferentemente, cuando R' es heteroarilo, este es piridilo opcionalmente sustituido, preferentemente un piridilo sustituido.
En una realización, al menos un R' que está unido a L es OCH3 o CH3. Preferentemente, al menos uno de los R' que está unido a L es heterocicloalquilo. Preferentemente, el heterocicloalquilo es morfolino.
En una realización preferida, cuando Q es un enlace directo, R1 es H, alquilo C1-C10 u O-(alquilo C1-C10), halógeno (preferentemente F), heterocicloalquilo C1-C10 (preferentemente morfolino), arilo (preferentemente fenilo opcionalmente sustituido), trifluorometilo o heteroarilo, preferentemente heteroarilo. Preferentemente, cuando es heteroarilo, este es piridilo opcionalmente sustituido, preferentemente un piridilo sustituido.
En una realización preferida, R1 es alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10 o alquinilo C2-C10, preferentemente esos grupos están sustituidos con halógeno, NH2, No2 o hidroxilo. Más preferentemente, cuando R/ o R1 es alquilo C1-C10, este puede estar sustituido con halógeno que es preferentemente flúor. El grupo alquilo C1-C10 puede estar sustituido con hasta 10 átomos de halógeno o preferentemente, con hasta 5 átomos de halógeno, es decir, 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de halógeno. Por ejemplo, R/ o R1 puede ser CF3, CHF2, CH2CF3, CH2CHF2 o CF2CF3 u OCF3, OCHF2, OCH2CF3,
OCH2CHF2 u OCF2CF3.
R/ puede estar sustituido en cualquiera de los átomos en el anillo del grupo L o en cualquiera de los átomos en el anillo del grupo R3.
Preferentemente, los grupos L y R3 no tienen otras sustituciones distintas a R'.
Preferentemente, Q es un enlace directo.
Preferentemente, además de un átomo de N, L contiene al menos otros heteroátomos en el anillo de heteroarilo que se selecciona entre N, O o S.
En una realización preferida, L es:
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En una realización preferida, L es un aceptor de enlace de hidrógeno, y preferentemente no es tampoco un donador de enlace de hidrógeno. Preferentemente, L no tiene ningún átomo de hidrógeno unido a un átomo electronegativo, tal como N u O.
La definición de aceptores/donador de enlace de hidrógeno es conocida para los expertos en la materia. Por ejemplo, un donador de enlace de hidrógeno tendrá un hidrógeno unido a un átomo electronegativo, tal como N u O. Por ejemplo, un aceptor de enlace de hidrógeno tendrá un N u O, que tiene un par libre solitario.
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Preferentemente el átomo de L que está enlazado directamente al átomo de N de la fórmula de la reivindicación 1 es carbono, y al menos un átomo de nitrógeno está enlazado directamente a dicho carbono (preferentemente mediante un doble enlace). Más preferentemente, dicho átomo de nitrógeno es un aceptor de enlace de hidrógeno.
Una composición farmacéutica de la invención comprende un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica de la invención normalmente contiene hasta 85 % en peso de un compuesto de la invención. Más normalmente, contiene hasta 50 % en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y sin pirógenos. Además, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención contienen normalmente un compuesto de la invención que es un isómero óptico sustancialmente puro. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.
Como se usa en el presente documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, salicílico, esteárico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p. ej. sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (p. ej. calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquil aminas, aril aminas o aminas heterocíclicas.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de HDAC. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto terapéuticamente útiles en el tratamiento de afecciones afectadas por la actividad de HDAC.
Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante rutas sintéticas que resultarán evidentes para los expertos en la materia, p. ej. basándose en los Ejemplos.
Se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son inhibidores de HDAC. Los compuestos de la presente invención son por lo tanto terapéuticamente útiles.
Los compuestos de la invención y composiciones que los comprenden pueden después administrarse en una diversidad de formas de dosificación. En una realización, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención puede formularse en un formato adecuado para administración oral, rectal, parenteral, intranasal o transdérmica o administración por inhalación o por supositorio. Las vías típicas de administración son administración parenteral, intranasal o transdérmica o administración por inhalación.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, por ejemplo como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables. Son composiciones farmacéuticas preferidas de la invención composiciones adecuadas para administración oral, por ejemplo comprimidos y cápsulas.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, bien por vía subcutánea, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intraesternal, por vía intradérmica o por técnicas de infusión. Los compuestos también pueden administrarse como supositorios.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante inhalación. Una ventaja de medicamentos inhalados es su suministro directo al área de aporte sanguíneo rico en comparación con muchos medicamentos tomados por vía oral. Por lo tanto, la absorción es muy rápida ya que los alvéolos tienen un área de superficie enorme y aporte sanguíneo rico y evitar el metabolismo de primer pase. Una ventaja adicional puede ser tratar enfermedades del sistema pulmonar, de modo que el suministro de fármacos por inhalación los suministra a las cercanías de las células que es necesario tratar.
La presente invención también proporciona un dispositivo de inhalación que contiene dicha composición farmacéutica. Normalmente dicho dispositivo es un inhalador de dosis medida (IDM), que contiene un propulsor químico farmacéuticamente aceptable para impulsar el medicamento fuera del inhalador.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante administración intranasal. El tejido altamente permeable de la cavidad nasal es muy receptivo al medicamento y lo absorbe rápida y eficazmente, más que los fármacos en forma de comprimido. El suministro de fármaco nasal es menos doloroso e invasivo que las inyecciones, generando menos ansiedad en los pacientes. Por este método la absorción es muy rápida y habitualmente se evita el metabolismo de primer pase, reduciendo de este modo la variabilidad entre pacientes. Además, la presente invención también proporciona un dispositivo intranasal que contiene dicha composición farmacéutica.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante administración transdérmica. La presente invención también proporciona por lo tanto un parche transdérmico que contiene un compuesto de la invención.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar mediante administración sublingual. La presente invención por lo tanto también proporciona un comprimido sublingual que comprende un compuesto de la invención.
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Un compuesto de la invención también puede formularse con un agente que reduce la degradación de la sustancia por procesos distintos del metabolismo normal del paciente, tal como agentes antibacterianos o inhibidores de enzimas proteasa que podrían ser las presente en el paciente o en organismos comensales o parásitos que viven sobre o dentro del paciente, y que son capaces de degradar el compuesto.
Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. La suspensión o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej. agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, p. ej. propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína.
Las soluciones para inyección o infusión pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de soluciones salinas estériles, acuosas, isotónicas.
En una realización los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con otro inhibidor conocido de la HDAC, tal como SAHA. En esta realización, el producto de combinación puede formularse de modo que comprenda cada uno de los medicamentos para uso simultáneo, separado o secuencial.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse tanto en el tratamiento como en la prevención del cáncer y pueden usarse en una monoterapia o en una terapia de combinación. Cuando se usan en una terapia de combinación, los compuestos de la presente invención se usan típicamente junto con compuestos químicos pequeños tales como complejos de platino, antimetabolitos, inhibidores de ADN topoisomerasa, radiación, terapias basadas en anticuerpos (por ejemplo herceptina y rituximab), vacunación antineoplásica, terapia génica, terapias celulares, terapias hormonales o terapia de citocinas.
En una realización de la invención se usa un compuesto de la invención en combinación con otro agente quimioterapéutico o antineoplásico en el tratamiento de un cáncer. Los ejemplos de dichos otros agentes quimioterapéuticos o antineoplásicos incluyen complejos de platino incluyendo cisplatino y carboplatino, mitoxantrona, alcaloides de la vinca por ejemplo vincristina y vinblastina, antibióticos de antraciclina por ejemplo daunorrubicina y doxorrubicina, agentes alquilantes por ejemplo clorambucilo y melfalán, taxanos por ejemplo paclitaxel, antifolatos por ejemplo metotrexato y tomudex, epipodofilotoxinas por ejemplo etopósido, camptotecinas por ejemplo irinotecán y su metabolito activo SN38 e inhibidores de metilación de ADN por ejemplo los inhibidores de metilación de ADN descritos en el documento WO02/085400.
Según la invención, por lo tanto, se proporcionan productos que contienen un compuesto de la invención y otro agente quimioterapéutico o antineoplásico como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el alivio de un cáncer. También se ha proporcionado según la invención el uso del compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el alivio del cáncer mediante coadministración con otro agente quimioterapéutico o antineoplásico. El compuesto de la invención y dicho otro agente puede administrarse en cualquier orden. En ambos de estos casos el compuesto de la invención y el otro agente pueden administrarse juntos o, si se administran por separado, en cualquier orden determinado por un médico.
Se cree que la HDAC contribuye a la patología y/o sintomatología de varias enfermedades diferentes de modo que la reducción de la actividad de HDAC en un sujeto mediante inhibición de HDAC puede usarse para abordar terapéuticamente estas patologías. Se describen en el presente documento ejemplos de diversas enfermedades que pueden tratarse usando los inhibidores de HDAC de la presente invención.
Un conjunto de indicaciones para cuyo tratamiento pueden usarse los inhibidores de HDAC de la presente invención es el que implica proliferación celular indeseable o incontrolada. Dichas indicaciones incluyen tumores benignos, diversos tipos de cánceres tales como tumores primarios y metástasis tumoral, reestenosis (p. ej. lesiones coronarias, carótidas y cerebrales), estimulación anómala de células endoteliales (ateroesclerosis), lesiones del tejido corporal debido a cirugía, cicatrización anómala, angiogénesis anómala, enfermedades que producen fibrosis de tejido, trastornos de movimiento repetitivo, trastornos de tejidos que no están altamente vascularizados y respuestas proliferativas asociadas con trasplantes de órganos. Indicaciones más específicas para inhibidores de HDAC incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, leucemia aguda, mieloma múltiple, carcinoma de vejiga, carcinoma renal, carcinoma de mama, carcinoma colorrectal, neuroblastoma y melanoma.
En una realización, se proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con proliferación celular indeseada y descontrolada. El método comprende administrar a un sujeto que padece proliferación celular descontrolada una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de HDAC según la presente invención, de modo que se reduzca dicha proliferación celular descontrolada. La dosificación particular del inhibidor para usar dependerá de la gravedad de la patología, la vía de administración y factores relacionados que pueden ser determinados por el médico a cargo. En general, las dosis diarias aceptables y eficaces son cantidades suficientes para ralentizar o eliminar eficazmente la proliferación celular descontrolada.
También pueden usarse inhibidores de HDAC según la presente invención junto con otros agentes para inhibir la
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proliferación celular indeseable y descontrolada. Los ejemplos de otros agentes de proliferación anticelular que pueden usarse junto con los inhibidores de HDAC de la presente invención incluyen, pero sin limitación, ácido retinoico y derivados del mismo, 2-metoxiestradiol, proteína Angiostatin™, proteína Endostatin™, suramina, escualamina, inhibidor tisular de metaloproteinasa-I, inhibidor tisular de metaloproteinasa-2, inhibidor activador de plasminógeno-1, inhibidor activador de plasminógeno-2, inhibidor procedente de cartílago, paclitaxel, factor plaquetario 4, sulfato de protamina (clupeína), derivados de quitina sulfatada (preparados a partir de conchas de cangrejo de las nieves), complejo de polisacárido sulfatado y peptidoglucano (sp-pg), estaurosporina, moduladores del metabolismo de la matriz, incluyendo por ejemplo, análogos de prolina ((ácido 1-acetidina-2-carboxílico (LACA), cishidroxiprolina, d,I-3,4-deshidroprolina, tiaprolina), fumarato de beta-aminopropionitrilo, 4-propil-5-(4-piridinil)- 2(3H)-oxazolona; metotrexato, mitoxantrona, heparina, interferones, 2 macroglobulina-suero, chimp-3, quimostatina, tetradecasulfato de beta-ciclodextrina, eponemicina; fumagilina, tiomalato sódico de oro, d-penicilamina (CDPT), beta-1-anticolagenasa-suero, alfa-2-antiplasmina, bisantreno, lobenzarit disódico, ácido n-(2-carboxifenil-4- cloroantronílico disódico o "CCA", talidomida; esteroide angiostático, carboxiaminoimidazol; inhibidores de metaloproteinasa tales como BB94. Otros agentes antiangiogénesis que pueden usarse incluyen anticuerpos, preferiblemente anticuerpos monoclonales contra estos factores de crecimiento angiogénicos: bFGF, aFGF, FGF- 5, isoformas de VEGF, VEGF-C, HGF/SF y Ang-1/Ang-2. Ferrara N. y Alitalo, K. "Clinical application of angiogenic growth factors and their inhibitors" (1999) Nature Medicine 5:1359-1364.
En general, las células en tumores benignos conservan sus elementos diferenciados y no se dividen de una manera completamente descontrolada. Un tumor benigno está habitualmente localizado y no es metastásico. Los tipos específicos de tumores benignos que pueden tratarse usando inhibidores de HDAC de la presente invención incluyen hemangiomas, adenoma hepatocelular, hemangioma cavernoso, hiperplasia nodular focal, neuromas acústicos, neurofibroma, adenoma del conducto biliar, cistanoma del conducto biliar, fibroma, lipomas, leiomiomas, mesoteliomas, teratomas, mixomas, hiperplasia regenerativa nodular, tracomas y granulomas piógenos.
En el caso de tumores malignos, las células se hacen indiferenciadas, no responden a las señales de control del crecimiento del cuerpo y se multiplican de una manera descontrolada. Los tumores malignos son invasivos y capaces de propagarse a sitios distantes (metástasis). Los tumores malignos se dividen en general en dos categorías: primaria y secundaria. Los tumores primarios surgen directamente del tejido en el que se encuentran. Los tumores secundarios, o metástasis, son tumores que se originaron en otra parte del cuerpo pero se han propagado ahora a órganos distantes. Las vías habituales para la metástasis son crecimiento directo en estructuras adyacentes, propagación a través de los sistemas vascular o linfático y seguimiento a lo largo de planos tisulares y espacios corporales (líquido peritoneal, líquido cefalorraquídeo, etc.).
Los tipos específicos de cánceres o tumores malignos, bien primarios o bien secundarios, que pueden tratarse usando los inhibidores de la presente invención incluyen, pero sin limitación, leucemia, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de hueso, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer cerebral, cáncer de la laringe, vesícula biliar, páncreas, recto, paratiroideo, tiroideo, suprarrenal, tejido neural, cabeza y cuello, colon, estómago, bronquios, riñones, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de tipo tanto ulcerante como papilar, carcinoma de piel metastásico, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares, mieloma, tumor de células gigantes, tumor de pulmón microcítico, cálculos biliares, tumor de células de islotes, tumor cerebral primario, tumores linfocíticos y granulocíticos agudos y crónicos, tumor por tricoleucocitos, adenoma, hiperplasia, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosos, ganglioneuromas intestinales, tumor del nervio corneano hiperplásico, tumor de tipo marfanoide, tumor de Wilms, seminoma, tumor ovárico, tumor de leiomioma, displasia del cuello uterino y carcinoma in situ, neuroblastoma, retinoblastoma, sarcoma de tejido blando, carcinoide maligno, lesión cutánea tópica, mucosis fungoide, rabdomiosarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma osteogénico y otros, hipercalcemia maligna, tumor de células renales, policitemia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, leucemias, linfomas, melanomas malignos, carcinomas epidermoides y otros carcinomas y sarcomas.
Los inhibidores de HDAC de la presente invención también pueden usarse para tratar la proliferación celular anómala debida a lesiones del tejido corporal durante la cirugía. Estas lesiones pueden surgir como resultado de una diversidad de procedimientos quirúrgicos tales como cirugía de las articulaciones, cirugía del intestino y cicatrización queloide. Las enfermedades que producen tejido fibrótico que pueden tratarse usando los inhibidores de HDAC de la presente invención incluyen enfisema. Los trastornos de movimiento repetitivo que pueden tratarse usando la presente invención incluyen síndrome de túnel carpiano. Un ejemplo de un trastorno proliferativo celular que puede tratarse usando la invención es un tumor de hueso.
Las respuestas proliferativas asociadas con trasplante de órganos que pueden tratarse usando inhibidores de HDAC de la invención incluyen respuestas proliferativas que contribuyen a rechazos de órganos potenciales o complicaciones asociadas. Específicamente, estas respuestas proliferativas pueden producirse durante el trasplante del corazón, pulmón, hígado, riñón y otros órganos corporales o sistemas orgánicos.
Las angiogénesis anómalas que puede tratarse usando esta invención incluyen las angiogénesis anómalas que acompañan a artritis reumatoide, edema y lesión cerebral relacionada con reperfusión isquémica, isquemia cortical, hiperplasia ovárica e hipervascularidad, síndrome de ovario poliquístico, endometriosis, psoriasis, retinopatía diabética y otras enfermedades angiogénicas oculares tales como retinopatía del prematuro (fibroplástica
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retrolental), degeneración macular, rechazo de injerto corneano, glaucoma neurovascular y síndrome de Oster Webber.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con angiogénesis descontrolada que pueden tratarse según la presente invención incluyen, pero sin limitación, neovascularización retiniana/coroidal y neovascularización corneana. Los ejemplos de enfermedades que incluyen algún componente de neovascularización retiniana/coroidal incluyen, pero sin limitación, enfermedades de Best, miopía, fosas del disco óptico, enfermedades de Stargart, enfermedad de Paget, oclusión venosa, oclusión arterial, anemia falciforme, sarcoide, sífilis, enfermedades obstructivas carótidas de pseudoxantoma elástico, uveítis/vitritis crónica, infecciones micobacterianas, enfermedad de Lyme, lupus eritematoso sistémico, retinopatía del prematuro, enfermedad de Eale, retinopatía diabética, degeneración macular, enfermedades de Bechet, infecciones que provocan una retinitis o coroiditis, supuesta histoplasmosis ocular, pars planitis, desprendimiento de retina crónico, síndromes de hiperviscosidad, toxoplasmosis, traumatismo y complicaciones postláser, enfermedades asociadas con la rubeosis (neovascularización del ángulo) y enfermedades provocadas por la proliferación anómala de tejido fibrovascular o fibroso incluyendo todas las formas de vitreorretinopatía proliferativa. Los ejemplos de neovascularización corneana incluyen, pero sin limitación, queratoconjuntivitis epidémica, deficiencia de vitamina A, exceso de uso de lentes de contacto, queratitis atópica, queratitis límbica superior, queratitis seca por pterigión, Sjogren, acné rosácea, flictenulosis, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo de injerto corneano, úlcera de Mooren, degeneración marginal de Terrien, queratolisis marginal, poliarteritis, sarcoidosis de Wegener, escleritis, queratotomía radial por penfigoide, glaucoma neovascular y fibroplasia retrolental, sífilis, infecciones micobacterianas, degeneración lipídica, quemaduras químicas, úlceras bacterianas, úlceras fúngicas, infecciones por herpes simple, infecciones por herpes zóster, infecciones protozoarias y sarcoma de Kaposi.
Las enfermedades inflamatorias crónicas asociadas con angiogénesis descontrolada también pueden tratarse usando inhibidores de HDAC de la presente invención. La inflamación crónica depende de la formación continua de brotes capilares para mantener un flujo de entrada de células inflamatorias. El flujo de entrada y la presencia de las células inflamatorias producen granulomas y por lo tanto mantiene el estado inflamatorio crónico. La inhibición de la angiogénesis usando un inhibidor de HDAc solo o junto con otros agentes antiinflamatorios puede prevenir la formación de los granulomas y por lo tanto aliviar la enfermedad. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias crónicas incluyen, pero sin limitación, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, psoriasis, sarcoidosis y artritis reumatoide.
Las enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa se caracterizan por inflamación crónica y angiogénesis en diversos sitios en el tracto gastrointestinal. Por ejemplo, la enfermedad de Crohn se produce como una enfermedad inflamatoria transmural crónica que afecta más habitualmente al íleon distal y al colon pero también puede producirse en cualquier parte del tracto gastrointestinal desde la boca al ano y el área perianal. Los pacientes con enfermedad de Crohn generalmente tienen diarrea crónica asociada con dolor abdominal, fiebre, anorexia, pérdida de peso e hinchazón abdominal. La colitis ulcerosa también es una enfermedad crónica, inespecífica, inflamatoria y ulcerosa que surge en la mucosa colónica y se caracteriza por la presencia de diarrea hemorrágica. Estas enfermedades inflamatorias del intestino están provocadas en general por inflamación granulomatosa crónica a lo largo del tracto gastrointestinal, que implica nuevos brotes capilares rodeados de un cilindro de células inflamatorias. La inhibición de la angiogénesis por estos inhibidores debería inhibir la formación de los brotes y evitar la formación de granulomas. Las enfermedades inflamatorias del intestino también muestran manifestaciones intestinales extra, tales como lesiones cutáneas. Dichas lesiones se caracterizan por inflamación y angiogénesis y pueden producirse en muchos sitios distintos del tracto gastrointestinal. La inhibición de la angiogénesis mediante inhibidores del HDAC según la presente invención puede reducir el flujo de entrada de células inflamatorias y evitar la formación de lesiones.
La sarcoidosis, otra enfermedad inflamatoria crónica, se caracteriza como un trastorno granulomatoso multisistémico. Los granulomas de esta enfermedad pueden formarse en cualquier parte del cuerpo. Por lo tanto, los síntomas dependen del sitio de los granulomas y de si la enfermedad está activa. Los granulomas se crean por los brotes capilares angiogénicos que proporcionan un aporte constante de células inflamatorias. Usando inhibidores de HDAC según la presente invención para inhibir la angiogénesis, puede inhibirse dicha formación de granulomas. La psoriasis, también una enfermedad inflamatoria crónica y recurrente, se caracteriza por pápulas y placas de diversos tamaños. El tratamiento usando solamente estos inhibidores o junto con otros agentes antiinflamatorios debería evitar la formación de nuevos vasos sanguíneos necesaria para mantener las lesiones características y proporcionar al paciente alivio de los síntomas.
La artritis reumatoide (AR) también es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por inflamación inespecífica de las articulaciones periféricas. Se cree que los vasos sanguíneos en el revestimiento sinovial de las articulaciones experimentan angiogénesis. Además de formas nuevas redes vasculares, las células endoteliales liberan factores y especies reactivas de oxígeno que conducen al crecimiento de pannus y la destrucción de cartílago. Los factores implicados en la angiogénesis pueden contribuir de forma activa a, y ayudar a mantener, el estado inflamado de forma crónica de la artritis reumatoide. El tratamiento usando inhibidores de HDAC según la presente invención solos o junto con otros agentes anti AR puede evitar la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios para mantener la inflamación crónica.
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Los compuestos de la presente invención pueden usarse adicionalmente en el tratamiento de enfermedades cardíacas/vasculares tales como hipertrofia, hipertensión, infarto de miocardio, reperfusión, enfermedad cardíaca isquémica, angina, arritmias, hipercolesterolemia, ateroesclerosis e ictus. Los compuestos pueden usarse además para tratar trastornos neurodegenerativos/trastornos del SNC tales como enfermedades neurológicas agudas y crónicas, incluyendo ictus, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse también como agentes antimicrobianos, por ejemplo agentes antibacterianos. La invención proporciona también por lo tanto un compuesto para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana. Los compuestos de la presente invención pueden usarse como compuestos antiinfecciosos contra infecciones víricas, bacterianas, fúngicas y parasitarias. Los ejemplos de infecciones incluyen infecciones parasitarias protozoarias (incluyendo Plasmodium, Cryptosporidium parvum, Toxoplasma gondii, Sarcocystis neurona y Eimeria sp.)
Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de proliferación celular indeseable o descontrolada, preferiblemente para el tratamiento de tumores benignos/hiperplasias y tumores malignos, más preferiblemente para el tratamiento de tumores malignos y lo más preferiblemente para el tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, mesotelioma, linfoma de linfocitos T.
En una realización preferida de la invención, los compuestos de la invención se usan para aliviar el cáncer, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, una afección inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una hemoglobinopatía, una talasemia, una anemia falciforme, un trastorno del SNC, una enfermedad autoinmunitaria, rechazo de trasplante de órganos, diabetes, osteoporosis, SMD, hiperplasia prostática benigna, leucoplaquia oral, un trastorno metabólico genéticamente relacionado, una infección, Rubens-Taybi, síndrome del cromosoma X frágil o deficiencia de antitripsina alfa-1, o para acelerar la cicatrización, para proteger los folículos pilosos o como un inmunosupresor.
Normalmente, dicha afección inflamatoria es una afección inflamatoria cutánea (por ejemplo psoriasis, acné y eccema), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), enfermedad de Crohn o colitis.
Normalmente, dicho cáncer es leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, mesotelioma o linfoma de linfocitos T.
Normalmente, dicha enfermedad cardiovascular es hipertensión, infarto de miocardio (IM), enfermedad cardíaca isquémica (ECI) (reperfusión), angina de pecho, arritmia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, ateroesclerosis, ictus, miocarditis, insuficiencia cardíaca congestiva, cardiomiopatía primaria y secundaria, es decir dilatada (congestiva), cardiomiopatía hipertrófica, cardiomiopatía restrictiva, enfermedad vascular periférica, taquicardia, alta tensión arterial o trombosis.
Normalmente, dicho trastorno metabólico genéticamente relacionado es fibrosis quística (FQ), trastorno de biogénesis de peroxisoma o adrenoleucodistrofia.
Normalmente, los compuestos de la invención se usan como un inmunosupresor después de trasplante de órgano.
Normalmente, dicha infección es una infección vírica, bacteriana, fúngica o parasitaria, en particular una infección por S. aureus, P. acnes, Candida o Aspergillus.
Normalmente, dicho trastorno del SNC es enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple o esclerosis lateral amiotrófica.
En esta realización, los compuestos de la invención se pueden usar para aliviar el cáncer, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, una afección inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una hemoglobinopatía, una talasemia, una anemia falciforme, un trastorno del SNC, una enfermedad autoinmunitaria, diabetes u osteoporosis, o se usan como un inmunosupresor.
Los compuestos de la invención también se pueden usar para aliviar leucemia linfocítica crónica (LLC), cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, mesotelioma, linfoma de linfocitos T, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica o una afección inflamatoria cutánea, en particular psoriasis, acné o eccema.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de animales, preferiblemente en el tratamiento de mamíferos y más preferiblemente en el tratamiento de seres humanos.
Los compuestos de la invención pueden, cuando sea apropiado, usarse de forma profiláctica para reducir la incidencia de dichas afecciones.
En el uso, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente. Una dosis típica es de aproximadamente 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, según la actividad del compuesto específico, la edad, el peso y afecciones del sujeto para tratar, el tipo y gravedad de la enfermedad y la frecuencia y
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vía de administración.
Los compuestos de la invención pueden ensayarse con respecto a actividad inhibidora de HDAC por cualquier ensayo adecuado, p. ej. el ensayo descrito en el documento WO2008/062201.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
Métodos generales
i. Procedimiento General para la Síntesis de Aminas secundarias
Método A (Usando BINAP): Se agitaron 4,6-dimetilpiridin-2-amina (200 mg, 1,63 mmol), 2-bromo-5-fluoropiridina (317 mg, 1,8 mmol), ferc-butóxido potásico (236 mg, 2,45 mmol) y (±)-BINAP (40 mg, 0,06 mmol) en tolueno (4 ml) y se desgasificaron usando Ar(g) durante 30 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (45 mg, 0,049 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 90 °C en una atmósfera de Ar(g). La reacción se controló por TLC. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se añadió sílice. El disolvente se retiró al vacío y el material cargado seco se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (4:1-1:1), para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)-4,6- dimetilpiridin-2-amina.
Método B (Usando SPhos): Se agitaron 2-bromopiridina (200 mg, 1,26 mmol), 5-metilpiridin-2-amina (150 mg, 1,38 mmol), ferc-butóxido potásico (182 mg, 1,89 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos) (20 mg, 0,05 mmol) en tolueno (4 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó usando Ar(g) durante 30 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (34 mg, 0,037 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 90 °C en una atmósfera de Ar(g). La reacción se controló por TLC. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se añadió sílice. El disolvente se retiró al vacío, y el material cargado seco resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/EtOAc,(4:1-1:1), para proporcionar N-(piridin-2-il)-5- metilpiridin-2-amina.
a) 3-Metoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-amina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,02-8,13 (m, 1H), 7,73-7,93 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,83-6,71 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
b) 5-Metoxi-N-(5-metilpiridin-2-il)piridin-2-amina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,4, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,0, 3,1 Hz, 1H), 3,87 (m, 3H), 2,25 (s, 3H).
c) 3-Metoxi-N-(5-morfolinopiridin-2-il)piridin-2-amina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,1, 1,5 5 Hz, 1H), 7,31 (dd, J=9,1, 3,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,76-3,98 (m, 7H), 3,06-3,16 (m, 4H).
d) 5-Metoxi-N-(5-morfolinopiridin-2-il)piridin-2-amina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
10 RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 7,90 (dd, J=15,8, 3,0 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,19-7,30 (m, 2H), 3,87 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,00-3,16 (m, 4H).
e) N-(Piridin-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
15 RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,26 (dd, J= 5,1,
2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J=8,8, 7,1, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J=7,1, 4,8, 1,0 Hz, 1H).
f) 6-Metil-N-(5-morfolinopiridin-2-il)piridin-2-amina
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20 Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,40-7,59 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,80-3,96 (m, 4H), 3,01-3,17 (m, 4H), 2,45 (s, 3H).
g) N-(6-(Trifluorometil)piridin-2-il)tieno[3,2-c]piridin-4-amina
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5 Se sintetizó de acuerdo con el Método A del procedimiento general (Usando BINAP).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=18,3, 10,3 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
h) N5-(2-Metoxietil)-N5-metil-N2-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)piridin- 2,5-diamina
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10 Se sintetizó de acuerdo con el Método A del procedimiento general (Usando BINAP).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,70-7,78 (m, 1H), 7,297,37 (m, 1H), 7,15 (dd, J=9,0, 3,1 Hz, 1H), 6,88- 6,98 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 2H), 3,48 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,98 (s, 3H).
i) N5-(2-Metoxietil)-N2-(3-metoxipiridin-2-il)-N5-metilpiridin-2,5- diamina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,81 (c, J=1,7 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9,1, 3,1 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,96 (s, 3H).
20 j) N5-(2-metoxietil)-N2-(5-metoxipiridin-2-il)-N5-metilpiridin-2,5- diamina
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Se sintetizó de acuerdo con el Método B del procedimiento general (Usando SPhos).
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J=12,0, 9,0, 3,1 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,55 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 5,8 Hz,
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2H), 3,36 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).
Mi. Procedimiento General para Alquilación y Formación de Ácido Hidroxámico
Se añadió en porciones NaH (12 mg, 0,5 mmol, 2 equiv.) a amina secundaria (50 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.) en DMF (2 ml) a 0 °C en una atmósfera de Ar(g). Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (57 mg, 0,25 mmol, 1 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a ta en una atmósfera de Ar(g) durante 2 h y la reacción se controló por TLC. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se vertió en salmuera (25 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (19:1-3:1), para proporcionar el éster metílico deseado en forma de un sólido gomoso de color amarillo.
A una solución agitada del éster metílico (70 mg, 0,20 mmol) en MeOH/CH2Ch (3:1, 4 ml) en una atmósfera inerte se añadió una sol. ac. al 50 % de hidroxilamina (2,5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 20 min. Después, se añadió una solución de hidróxido sódico (54 mg en 1 ml de agua, 1,35 mmol) a la mezcla de reacción; esto se siguió de agitación durante 30 min y después la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La reacción se controló por TLC. Tras el consumo completo del material de partida, los volátiles se concentraron al vacío. El residuo se acidificó con ácido acético a pH~6. El compuesto se extrajo con CH2Ch/MeOH (9:1) (3 x 20 ml); los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para obtener el producto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-10 % de MeOH/CH2Ch) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido gomoso de color amarillento.
Ejemplos Específicos
Ejemplo A
4-{[Bis(piridin-2-il)amino]metil}-N-hidroxibenzamida
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Se añadió NaH (83 mg, 2,18 mmol) a 2,2'-dipiridilamina, 2 (373 mg, 2,18 mmol) en DMF (5 ml) a ta. Después de 15 min, se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (1) (500 mg, 2,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó posteriormente a 90 °C durante 1 h en una atmósfera de Ar(g). Una vez se enfrió a ta, la mezcla de reacción se vertió en salmuera (50 ml) y se extrajo dos veces con EtOAc (2 x 25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexanos/EtOAc (4:1) para formar 3 en forma de un sólido de color blanco (429 mg, 62 %).
CLEM (EN): encontrado 319,9 [M+H]+.
Una solución recién preparada de NH2OH en MeOH (0,4 M, 20 ml) se añadió a 4-{[bis(piridin-2- il)amino]metil}benzoato (3) (100 mg, 0,3 mmol) a 0°C, seguido de KOH solubilizado en MeOH (0,8 M, 4 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 18 h, posteriormente se concentró al vacío (aprox. 5 ml) y se vertió en agua (50 ml). La fase acuosa básica se extrajo inicialmente con EtOAc (25 ml) y las fases se separaron. Después, la fase acuosa se neutralizó con HCl 2 N y se extrajo de nuevo con EtOAc (25 ml). La fase orgánica
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resultante se secó sobre MgSO4, se filtró y posteriormente se concentró al vacío para proporcionar el Ejemplo A en forma de un sólido de color blanco (51 mg, 51 %).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck), 8h ppm: 6,69-6,76 (m, 2H), 6,07-6,15 (m, 4H), 5,91 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,65 (d, J =
8,1 Hz, 2H), 5,44 (dd, J=6,6, 5,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H).
CLEM (EN): encontrado 321,1 [M+H]+.
Ejemplo B
4-{[Bis(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]metil}-2-fluoro-N-hidroxibenzamida
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Se añadió NaH (al 60% en aceite) (50 mg) a una solución de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (1) (115 mg, 1 mmol) en NMP (2 ml). Después de 10min, se añadió 5-cloro-3-metil-1,2,4- tiadiazol (2) (140 mg, 1,05 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C en una atmósfera de N2(g). Después de 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con una solución saturada de bicarbonato (x 3). El análisis indicó que todo el producto deseado estaba en la fase acuosa. Las fases acuosas combinadas se concentraron a sequedad; el residuo resultante se suspendió con MeCN (2 x 100 ml) y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar (3) en forma de una solución de aceite /NMP (700 mg).
CLEM (EN): encontrado 214,0 [M+H]+.
Se añadieron carbonato potásico (360 mg) y 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (4) (160 mg, 0,65 mmol) a una solución de 3-metil-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (3) (<1 mmol) en MeCN (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó, en una atmósfera de N2(g), con agitación, a 50 °C. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se extrajo secuencialmente con agua, una solución saturada de bicarbonato y una solución saturada de salmuera, y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación sobre sílice con CH2Cl2/MeOH (1:0-97:3) produjo (5) en forma de un sólido (180 mg, 73 %).
CLEM (EN): encontrado 380,0 [M+H]+.
Se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (2 ml) a una solución de 4-{[bis(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo (5) (180 mg, 0,47 mmol) en MeOH (8 ml). La solución se agitó a 45 °C durante 7 días, se cerró herméticamente en un vial. La mezcla de reacción resultante se volvió homogénea; al enfriarse, un sólido de color blanco se recogió por filtración, se lavó con metanol frío y se secó al vacío para proporcionar el producto del título, Ejemplo B, en forma de un sólido (50 mg, 28 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5h ppm: 10,90 (s a, 1H), 9,17 (s a, 1H), 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J=7,9, 1,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,50 (s, 6H).
CLEM (EN): encontrado 381,0 [M+H]+.
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Se añadió NaH (al 60 % en aceite) (50 mg) a una solución de 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-amina (1) (100 mg, 1 mmol) 5 en NMP (2 ml). Después de 10min, se añadió 5-doro-3-metiM,2,4-tiadiazol (2) (150 mg, 1,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 45 °C en una atmósfera de N2(g). Después de 18 h, se realizó el análisis por CLEM.
CLEM (EN): encontrado 198,0 [M+H]+.
Se añadieron NaH (al 60 % en aceite) (70 mg) y 4-(bromometil)-2-fluorobenzoato de metilo (4) (200 mg, 0,81 mmol) a la mezcla de reacción anterior y se continuó calentando a 45 °C en una atmósfera de N2(g). Después de 3 h, se 10 añadió una cantidad adicional de (4) (90 mg, 0,36 mmol). Después de 2 h más, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc y se extrajo secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato (x 2) y después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice con CH2Ch/MeOH (1:0-97:3) produjo un residuo (5) (350 mg, 96 % en 2 etapas).
CLEM (EN): encontrado 364,0 [M+H]+.
15 Se añadió una solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1 ml) a una solución en bruto de 4-{[bis(3-metil-1,2,4- tiadiazol-5-il)amino]metil}-2-fluorobenzoato de metilo (5) (350 mg, 0,96 mmol) en metanol (5 ml). La solución resultante se agitó a 45-50 °C durante 5 días, se cerró herméticamente en un vial. La mezcla de reacción se volvió heterogénea y, al enfriarse, un sólido de color blanco se retiró por filtración y el filtrado resultante se concentró. El filtrado se purificó por RP-HPLC en Xterra 10-70% de MeCN/agua + 0,1 % de ácido fórmico, para formar el 20 compuesto del título, Ejemplo C (30 mg, 8 %).
RMN 1H (400 MHz, Metano^), 8h ppm: 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12-7,22 (m, 2H), 5,48 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
CLEM (EN): encontrado 365,0 [M+H]+.
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N-Hidroxi-4-(((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,32 mmol), 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-amina (2) (0,940 g, 9,49 mmol), Xantphos (0,366 g, 0,63 mmol) y Cs2CO3(4,1 g, 12,64 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,28 g, 0,31 mmol) a la mezcla de reacción, que se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar 3-metil-N-(piridin-2-il)-1, 2, 4-oxadiazol-5-amina (3) en forma de un sólido de color blanco (0,7 g, 63 %).
CLEM (EN): Encontrado 177,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (52,5 mg, 1,31 mmol) a 3-metil-N-(piridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-amina (3) (220 mg,1,25 mmol) en DMF (5 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (372 mg, 1,62 mmol) y se continuó agitando a 80 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para formar 4-(((3- metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color blanco (130 mg, 40 %).
CLEM (EN): Encontrado 325,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (0,91 g, 16,3 mmol) en MeOH (10 ml) a NH2OH.HCl (1,12 g, 16,3 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(piridin-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (105,5 mg, 0,3 mmol), seguido de KOH (181 mg, 3,2 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (15 ml/35 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (10:90) para proporcionar N-hidroxi-8-((3- metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)(piridin-2-il)amino)octanamida, Ejemplo D, en forma de un sólido de color amarillo claro (12,2 mg, 40 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,14 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 8,42 (dd, J=4,8, 1,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J=8,5, 7,4, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,23 (ddd, J=7,3, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,23 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 326,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (2) (0,79 g, 8,2 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,63 mmol) y Cs2CO3 (4,1 g, 12,6 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). Después, la mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,75 g, 68 %).
CLEM (EN): Encontrado 175,2 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (60,4 mg, 1,5 mmol) a N-(1-metil-1H-pirazol- 3-il)piridin-2-amina (3) (250 mg,1,4 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (428 mg, 1,8 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((1- metil-1H-pirazol-3-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (440 mg, 82 %).
CLEM (EN): Encontrado 323,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (3,83 g, 68,3 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (4,74 g, 68,3 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)(piridin-2- il)amino)metil)benzoato (4) (440 mg, 1,3 mmol) seguido de KOH (766 mg, 13,0 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar N-hidroxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo E, en forma de un líquido de color pardo claro (50 mg, 11 %).
RMN 1H (400 MHz, Metanol^), 6h ppm: 8,09 (ddd, J=5,0, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J=8,7, 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 (ddd, J=7,1, 5,1, 0,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 324,4 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), 1,3,4-tiadiazol-2-amina (2) (0,64 g, 6,3 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,63 mmol) y Cs2CO3 (3,1 g, 9,4 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,31 mmol) y después la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(piridin-2-il)-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,33 g, 30 %).
CLEM (EN): Encontrado 179,0 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (53 mg, 1,3 mmol) a N-(piridin-2-il)-1,3,4- tiadiazol-2-amina (3) (225 mg,1,26 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (336 mg, 1,6 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((piridin-2-il(1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (118 mg, 33 %).
CLEM (EN): Encontrado 327,3 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,01 g, 18,1 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (1,26 g, 18,1 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((piridin-2-il(1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (118 mg, 0,36 mmol), seguido de KOH (203 mg, 3,6 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar N-hidroxi-4-((piridin- 2-il(1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo F, en forma de un líquido de color pardo claro (15 mg, 13%).
RMN 1H (400 MHz, Metanol^), 6h ppm: 8,96 (s, 1H), 8,44 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H), 7,69 (d, J =
8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,06-7,11 (m, 2H), 5,79 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 328,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), pirazin-2-amina (2) (0,67 g, 6,9 mmol), BINAP (0,12 g, 0,18 mmol), t-BuOK (0,99 g, 8,8 mmol) en tolueno seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,11 g,0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(piridin-2-il)pirazin-2-amina
(3) en forma de un sólido de color amarillo (0,9 g, 83 %).
CLEM (EN): Encontrado 173,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (61 mg, 1,52 mmol) a N-(piridin-2-il)pirazin-2-amina (3) (250 mg,1,45 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4- (bromometil) benzoato de metilo (432 mg, 1,88 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((pirazin-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (380 mg, 81 %).
CLEM (EN): Encontrado 321,3 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (3,33 g, 59,0 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (4,1 g, 59,0 mmol) en MeOH (20 ml) a 0°C], La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((pirazin-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo
(4) (380 mg, 1,1 mmol), seguido de KOH (666 mg, 11,8 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Q2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Ch (1:9) para proporcionar N-hidroxi-4-((pirazin-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo G, en forma de un sólido de color crema claro (20 mg, 5 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 5h ppm: 11,10 (s a, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,32 (ddd, J=4,9, 1,9, 0,8 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J=8,4, 7,3, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J=7,3, 4,9, 0,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 322,3 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2) (0,947 g, 8,2 mmol), Xantphos (0,366 g, 0,63 mmol) y Cs2CÜ3 (3,09 g, 9,4 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,289 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar 5-metil-N-(piridin-2-il)-1, 3, 4-tiadiazol-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,22 g, 18%).
CLEM (EN): Encontrado 193,2 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (109,3 mg, 1,3 mmol) a 5-metil-N-(piridin-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (3) (500 mg,2,6 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (775 mg, 3,3 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:3) para formar 4-(((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (134 mg, 39 %).
CLEM (EN): Encontrado 341,4 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,0 g, 19,7 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (1,36 g, 19,7 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C], La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(piridin-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (134 mg, 0,39 mmol), seguido de KOH (221 mg, 3,9 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar N-hidroxi-4-(((5- metil-1,3,4-tiadiazol-2- il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo H, en forma de un líquido de color pardo claro (15 mg, 11 %).
RMN 1H (400 MHz, MetanolC), 5h ppm: 8,42 (dd, J=4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J=8,6, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J =
8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,02-7,09 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 2,65 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 342,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), benzo[d]oxazol-2-amina (2) (0,871 g, 6,4 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,63 mmol) y Cs2CO3 (3,09 g, 9,4 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,289 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,8 g, 60 %).
CLEM (EN): Encontrado 212,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (53 mg, 1,3 mmol) a N-(piridin-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3) (265 mg, 1,28 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (380 mg, 1,66 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((benzo[d]oxazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (220 mg, 48 %).
CLEM (EN): Encontrado 360,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,75 g, 31,0 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (2,16 g, 31,0 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((benzo[d]oxazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (220 mg, 0,62 mmol), seguido de KOH (348 mg, 6,2 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-((benzo[d]oxazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo I, en forma de un sólido de color naranja claro (50 mg, 23 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5h ppm: 11,12 (s a, 1H), 9,00 (s a, 1H), 8,40 (dd, J=4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88-7,94 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14-7,22 (m, 2H), 5,59 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 361,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (2) (1,21 g, 6,9 mmol), Xantphos (0,37 g, 0,63 mmol) y CS2CO3 (4,1 g, 12,6 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar 1-metil-N-(piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol- 2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,35 g, 25 %).
CLEM (EN): Encontrado 225,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (32,8 mg, 0,82 mmol) a 1-metil-N-(piridin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (3) (175 mg, 0,78 mmol) en DMF (5 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (232 mg, 1,01 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (42 mg, 16 %).
CLEM (EN): Encontrado 373,2 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,07 g, 19,0 mmol) en MeOH (10 ml) a NH2OH.HCl (530 mg, 19,0 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(piridin-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (142 mg, 0,38 mmol), seguido de KOH (214 mg, 3,8 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (10:90) para proporcionar N-hidroxi-4-(((1- metil-1H-benzo[d]imidazol- 2-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo J, en forma de un sólido de color blanquecino (9 mg, 7 %).
RMN 1H (400 MHz, Metanol^), 5h ppm: 8,23 (dd, J=5,0, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,58-7,63 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (dd, J=6,8, 1,9 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 6,92 (dd, J=6,8, 5,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,37-3,42 (m, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 374,3 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromopiridina (1) (1,0 g, 6,3 mmol), 1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (2) (0,830 g, 8,22 mmol), Xantphos (0,366 g, 0,63 mmol) y CS2CO3 (3,09 g, 9,4 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,29 g, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(piridin-2-il)-1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,188 g, 16 %).
CLEM (EN): Encontrado 179,0 [M+H]+
Se añadió en porciones NaH (60%) (49 mg, 1,23 mmol) a N-(piridin-2-il)-1,2,4- tiadiazol-5-amina (3) (210 mg, 1,19 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (351 mg, 1,5 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((piridin-2-il(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (110 mg, 28 %).
CLEM (EN): Encontrado 327,4 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (949 mg, 16,9 mmol) en MeOH (10 ml) a NH2OH.HCl (1,17 g, 16,9 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((piridin-2-il(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (110 mg, 0,33 mmol), seguido de KOH (185 mg, 3,3 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2G2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar N-hidroxi-4-((piridin- 2-il(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo K, en forma de un sólido de color naranja claro (11 mg, 10%).
RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4), 5h ppm: 8,54 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,22-8,31 (m, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,65-7,76 (m, 2H), 7,08-7,38 (m, 4H), 5,82 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 328,0 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromo-5-fluoropiridina (1) (1,0 g, 5,71 mmol), pirazin-2-amina (2) (543 mg, 5,71 mmol), Xantphos (0,330 g, 0,57 mmol), CS2CO3 (2,79 g, 8,56 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol) y después la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,56 g, 51 %).
CLEM (EN): Encontrado 191,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (39 mg, 0,99 mmol) a N-(5-fluoropiridin-2-il)pirazin-2-amina (3) (180 mg, 0,94 mmol) en DMF (5 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (281 mg, 1,23 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((5- fluoropiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (190 mg, 59 %).
CLEM (EN): Encontrado 339,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,57 g, 28,1 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (1,95 g, 28,1 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (190 mg, 0,56 mmol), seguido de KOH (315 mg, 5,6 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo L, en forma de un sólido de color cremoso (40 mg, 21 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,08 (s a, 1H), 8,84-9,09 (m, 1H), 8,54 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,24 (dd, J=2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J=9,0, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=9,1, 3,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H)
CLEM (EN): Encontrado 340,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromo-5-fluoropiridina (1) (1,0 g, 5,71 mmol), 3-metiM, 2, 4-oxadiazol-5-amina (2) (566 mg, 5,71 mmol), Xantphos (0,330 g, 0,57 mmol) y CS2CO3 (2,79 g, 8,56 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,261 g, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtoAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metil-1,2, 4-oxadiazol-5-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,70 g, 63 %).
CLEM (EN): Encontrado 195,0 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (56 mg, 1,4 mmol) a N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-amina (3) (260 mg, 1,34 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (398 mg, 1,7 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (170 mg, 37 %).
CLEM (EN): Encontrado 343,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,39 g, 24,8 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (1,72 g, 24,8 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (170 mg, 0,49 mmol), seguido de KOH (278 mg, 4,9 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo M, en forma de un sólido de color naranja claro (20 mg, 12%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 6h ppm: 11,11 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=9,2, 3,8 Hz, 1H), 7,89 (td, J=8,6, 3,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,43 (s, 2H), 2,22 (s, 4H). CLEM (EN): Encontrado 344,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromo-5-fluoropiridina (1) (1,0 g, 5,71 mmol), 1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (2) (840 mg, 5,71 mmol), Xantphos (0,33 g, 0,57 mmol) y Cs2CO3 (2,79 g, 8,56 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,26 g, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,56 g, 41 %).
CLEM (EN): Encontrado 243,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (27 mg, 0,66 mmol) a N-(5-fluoropiridin-2-il)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- amina (3) (154 mg, 0,63 mmol) en DMF (5 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (189 mg, 0,82 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (165 mg, 66 %).
CLEM (EN): Encontrado 391,2 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,20 g, 21,4 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (1,48 g, 21,4 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (165 mg, 0,40 mmol), seguido de KOH (240 mg, 4,0 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-
benzo[d]imidazol-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo N, en forma de un sólido de color naranja claro (20 mg, 12%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55-7,63 (m, 3H), 7,427,54 (m, 3H), 7,15-7,27 (m, 2H), 6,74 (dd, J=9,2, 3,4 Hz, 1H), 5,22-5,31 (m, 2H), 3,42 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 392,25 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromo-5-fluoropiridina (1) (1,0 g, 5,71 mmol), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (2) (554 mg, 5,71 mmol), Xantphos (0,330 g, 0,57 mmol) y CS2CO3 (2,79 g, 8,56 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,261 g, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar 5-fluoro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,65 g, 61 %).
CLEM (EN): Encontrado 193,0 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (50 mg, 1,25 mmol) a 5-fluoro-N-(1-metil-1H- pirazol-3-il)piridin-2-amina (3) (230 mg, 1,19 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (356 mg, 1,55 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (312 mg, 76 %).
CLEM (EN): Encontrado 341,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (2,57 g, 45,8 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (3,18 g, 45,8 mmol) en MeOH (15 ml) a 0°C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a metil 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (312 mg, 0,91 mmol), seguido de kOh (512 mg, 9,1 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo O, en forma de un sólido de color crema (65 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da), 5h ppm: 11,11 (s a, 1H), 8,96 (s a, 1H), 8,10 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,59-7,66 (m, 3H), 7,51 (ddd, J=9,3, 8,2, 3,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=9,4, 3,7 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 342,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-bromo-5-fluoropiridina (1) (1,0 g, 5,71 mmol), benzo[d]oxazol-2-amina (2) (766 mg, 5,71 mmol), Xantphos (0,33 g, 0,57 mmol) y CS2CO3 (2,79 g, 8,56 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,261 g, 0,28 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (0,6 g, 46 %).
CLEM (EN): Encontrado 230,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (36 mg, 0,91 mmol) a N-(5-fluoropiridin-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina (3) (200 mg, 0,87 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (259 mg, 1,13 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((benzo[d]oxazol-2-il(5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (144 mg, 43 %).
CLEM (EN): Encontrado 378,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,07 g, 19,0 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (1,33 g, 19,0 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((benzo[d]oxazol-2-il(5-fluoropiridin-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (144 mg, 0,38 mmol), seguido de KOH (214 mg, 3,8 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Ch (1:9) para proporcionar 4-((benzo[d]oxazol-2-il(5-fluoropiridin-2- il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo P, en forma de un sólido de color naranja (30 mg, 20 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,13 (s a, 1H), 9,01 (s a, 1H), 8,41 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,25 (dd, J=9,2, 3,8 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J=9,2, 8,1, 3,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,47-7,54 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,26 (td, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 5,54 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 379,1 [M+H]+.
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Se combinaron 2-doro-4-(4-fluorofenil)piridina (1) (1,0 g, 4,8 mmol), 1-metil-1H-pirazol-3-amina (2) (470 mg, 4,8 mmol), Xantphos (0,28 g, 0,48 mmol), y Cs2CÜ3 (2,35 g, 7,24 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,22 g, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtoAc/Hexano (1:1) para proporcionar 4-(4-fluorofenil)-N-(1-metil- 1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (1,0 g, 71 %).
CLEM (EN): Encontrado 269,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60 %) (37 mg, 0,93 mmol) a 4-(4-fluorofenil)-N-(1- metil-1H-pirazol-3-il)piridin-2-amina (3) (250 mg, 0,93 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (277 mg, 1,2 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(1-metil- 1H-pirazol-3- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo claro (267 mg, 68 %). CLEM (EN): Encontrado 417,4 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,79 g, 32,0 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (2,23 g, 32,0 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (267 mg, 0,64 mmol), seguido de KOH (359 mg, 6,41 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Ch (1:9) para dar 4-(((4-(4- fluorofenil)piridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3- il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida, Ejemplo Q, en forma de un sólido de color blanquecino (30 mg, 11%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,11 (s a, 1H), 9,00 (s a, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,59-7,71 (m, 5H), 7,24-7,39 (m, 5H), 6,98-7,05 (m, 1H), 6,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,74-3,79 (m, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 418,2 [M+H]+.
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Se combinaron 5-fluoropiridin-2-amina (1) (1,0 g, 8,9 mmol), 5-cloro-3-metil-1, 2, 4-tiadiazol (2) (1,19 g, 8,9 mmol), Xantphos (0,52 g, 0,89 mmol) y CS2CO3 (4,35 g, 13,3 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,41 g, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtoAc/Hexano (3:7) para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (1,2 g, 67 %).
CLEM (EN): Encontrado 211,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (59 mg, 1,49 mmol) a N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-amina (3) (300 mg,1,42 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (425 mg, 1,85 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo (480 mg, 90 %).
CLEM (EN): Encontrado 359,3 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (4,63 g, 67,0 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (3,76 g, 67,0 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (480 mg, 1,3 mmol), seguido de KOH (750 mg, 1,3 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo R, en forma de un sólido de color naranja (90 mg, 19%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,16 (s a, 1H), 9,03 (s a, 1H), 8,60 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,86 (td, J=8,7, 2,8 Hz, 1H), 7,64-7,76 (m, 2H), 7,19-7,34 (m, 3H), 5,77 (s, 2H), 2,39 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 359,8 [M+H]+.
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Se combinaron 2-doro-4-(4-fluorofenil)piridina (1) (1,0 g, 4,8 mmol), 3-metil-1, 2, 4-tiadiazol-5-amina (2) (0,56 g, 4,8 mmol), Xantphos (0,279 g, 0,48 mmol) y Cs2CO3 (2,35 g, 7,24 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,22 g, 0,24 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtoAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-3-metil-1,2, 4-tiadiazol-5-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (1,1 g, 80 %).
CLEM (EN): Encontrado 287,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (42 mg, 1,05 mmol) a N-(4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)-3-metiM,2,4-tiadiazol-5- amina (3) (300 mg, 1,05 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (312 mg, 1,36 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtoAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(3-metil- 1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo (325 mg, 74 %). CLEM (EN): Encontrado 421,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,96 g, 35 mmol) en MeOH (10 ml) a NH2OH.HCl (2,43 g, 35 mmol) en MeOH (10 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (319 mg, 0,69 mmol), seguido de KOH (392 mg, 7,0 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para dar 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo S, en forma de un sólido de color blanquecino (58 mg, 19%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,13 (s a, 1H), 9,02 (s a, 1H), 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J=8,7, 5,3 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,27-7,40 (m, 4H), 5,92 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 436,4 [M+H]+.
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Se combinaron 5-fluoropiridin-2-amina (1) (1,0 g, 8,9 mmol), 5-cloro-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-tiadiazol (2) (1,68 g, 8,9 mmol), Xantphos (0,52 g, 0,89 mmol) y Cs2CO3 (4,35 g, 13,3 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,41 g, 0,44 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para proporcionar N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1, 2, 4-tiadiazol-5- amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (900 mg, 38 %).
CLEM (EN): Encontrado 265,1 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (61 mg, 1,51 mmol) a N-(5-fluoropiridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5- amina (3) (400 mg, 1,51 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (451 mg, 1,85 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino)metil)benzoato de metilo (3) en forma de un sólido de color amarillo (535 mg, 82 %).
CLEM (EN): Encontrado 413,3 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (3,63 g, 64,0 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (4,47 g, 64,0 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((5-fluoropiridin-2-il)(3-(trifluorometil)-1,2,4- tiadiazol- 5-il)amino)metil)benzoato de metilo (3) (535 mg, 1,2 mmol), seguido de KOH (720 mg, 13,0 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-(((5- fluoropiridin-2-il)(3-(trifluorometil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida, Ejemplo T, en forma de un sólido de color naranja (90 mg, 17%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 6h ppm: 11,18 (s a, 1H), 9,06 (s a, 1H), 8,73 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (td, J=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (dd, J=9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,80 (s a, 2H), 5,72-5,87 (m, 1H).
CLEM (EN): Encontrado 414,3 [M+H]+.
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4-(((4-(4-Fluorofeml)pmdm-2-il)(pirazm-2-il)ammo)metil)-N-hidroxibenzamida
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Se añadió en porciones NaH (60%) (47 mg, 1,19 mmol) a N-(4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)pirazin-2-amina (3) (preparada usando condiciones como para los Ejemplos anteriores) (300 mg,1,13 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (337 mg, 1,47 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtoAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-(((4-(4- fluorofenil)piridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo (220 mg, 46 %).
CLEM (EN): Encontrado 414,4 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (1,49 g, 26,9 mmol) en MeOH (10 ml) a NH2OH.HCl (1,86 g, 26,9 mmol) en MeOH (10 ml) a 0°C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(pirazin-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (220 mg,0,53 mmol), seguido de KOH (298 mg, 5,3 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4,
se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeoH/CH2Cl2 (1:9) para dar 4-(((4-(4-fluorofenil)piridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo U, en forma de un sólido de color blanquecino (35 mg, 16%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da), 5h ppm: 11,10 (s a, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,69 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76-7,86 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (dd, J=5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 416,1 [M+H]+.
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Se añadió en porciones NaH (60 %) (75 mg, 1,8 mmol) a N-(piridin-2-il)benzo[d]tiazol-2-amina (3) (preparada usando condiciones como para los Ejemplos anteriores) (430 mg, 1,8 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (563 mg, 2,4 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((benzo[d]tiazol-2-il(piridin-2- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo (300 mg, 42 %).
CLEM (EN): Encontrado 376,1 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (2,24 g, 40,0 mmol) en MeOH (15 ml) a NH2OH.HCl (2,78 g, 40,0 mmol) en MeOH (15 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((benzo[d]tiazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (300 mg, 0,8 mmol), seguido de KOH (449 mg, 8,0 mmol) solubilizado en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2O2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Cl2 (1:9) para proporcionar 4-((benzo[d]tiazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida, Ejemplo V, en forma de un sólido de color naranja claro (60 mg, 20%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da), 6h ppm: 11,15 (s a, 1H), 8,99 (s a, 1H), 8,50 (dd, J=4,8, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78-7,86 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 7,11-7,20 (m, 2H), 5,82 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 377,1 [M+H]+.
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Se combinaron piridin-2-amina (1) (1,0 g, 10,6 mmol), 5-doro-3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol (2) (1,82 g, 10,6 mmol), Xantphos (0,61 g, 1,06 mmol) y Cs2CO3 (5,18 g, 15,9 mmol) en 1,4-dioxano seco (15 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con N2(g) y se puso al vacío durante 10 min. Después, se añadió Pd2(dba)3 (0,49 g, 0,53 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 90 °C durante 30 h. Después, se vertió en agua desmineralizada (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (1:1) para proporcionar N-(piridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1,2,4- tiadiazol-5-amina (3) en forma de un sólido de color amarillo (1,4 g, 57 %).
CLEM (EN): Encontrado 247,2 [M+H]+.
Se añadió en porciones NaH (60%) (49 mg, 1,21 mmol) a N-(piridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5-amina (3) (300 mg, 1,21 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil) benzoato de metilo (363 mg, 1,58 mmol) y se continuó agitando a 70 °C en una atmósfera de Ar(g) durante 1 h en la oscuridad. Después, la mezcla de reacción se vertió en agua desmineralizada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con EtOAc/Hexano (3:7) para formar 4-((piridin-2-il(3-(trifluorometil)-1,2,4- tiadiazol-5- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) en forma de un sólido de color amarillo (450 mg, 90 %).
CLEM (EN): Encontrado 395,3 [M+H]+.
Se preparó una solución fresca de NH2OH en MeOH: [se añadió KOH (3,56 g, 63,4 mmol) en MeOH (20 ml) a NH2OH.HCl (4,41 g, 63,4 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C]. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C, después se filtró para retirar las sales; después se añadió a 4-((piridin-2-il(3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5- il)amino)metil)benzoato de metilo (4) (500 mg, 1,2 mmol), seguido de KOH (712 mg, 12,6 mmol) solubilizado en MeOH (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 21 h y después se concentró al vacío, se vertió en salmuera/H2O (30 ml/70 ml) y se extrajo con CH2G2 (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y posteriormente se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida con MeOH/CH2Ch (1:9) para proporcionar N-hidroxi-4-((piridin-2-il(3-(trifluorometil)-1,2,4- tiadiazol-5-il)amino)metil)benzamida, Ejemplo W, en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 4%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe), 5h ppm: 11,15 (s a, 1H), 9,03 (s a, 1H), 8,63-8,68 (m, J = 5,0, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (ddd, J=8,7, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J=7,0, 5,3 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 396,3 [M+H]+.
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RMN 1H (400 MHz, MetanolC), 5h ppm: 7,97 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 7,33 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 365,0 [M+H]+.
Ejemplo Y
N-Hidroxi-4-(((5-metoxipiridin-2-il)(5-metilpiridin-2-il)amino)metil)benzamida
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RMN 1H (400 MHz, Metanol-c/4), 5h ppm: 7,99 (dd, J = 4,8, 2,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,2, 4,9 Hz, 3H), 7,31 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 365,0 [M+H]+.
Ejemplo Z
N-Hidroxi-4-(((3-metoxipiridin-2-il)(5-morfolinopiridin-2-il)amino)metil)benzamida
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RMN 1H (400 MHz, Metanol^), 5h ppm: 7,94 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38-7,51 (m, 3H), 7,27 (dd, J=9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,1,4,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,77-3,89 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 2,97-3,08 (m, 4H).
CLEM (EN): Encontrado 436,0 [M+H]+.
Ejemplo AA
N-Hidroxi-4-(((5-metoxipiridin-2-il)(5-morfolinopiridin-2-il)amino)metil)benzamida
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RMN 1H (400 MHz, Metanol-ck), 5h ppm: 7,88-7,95 (m, 2H), 7,58-7,66 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=9,0, 3,1 Hz, 1H), 7,26 (dd, J=9,1, 3,1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 9,0, 4,5 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,71-3,94 (m, 7H), 3,043,15 (m, 4H). CLEM (EN): Encontrado 436,0 [M+H]+.
Ejemplo BB
5 N-Hidroxi-4-((piridin-2-il(tieno[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzamida
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RMN 1H (400 MHz, Metanol-^), 5h ppm: 7,97-8,10 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 9,3, 7,1 Hz, 3H), 7,33-7,69 (m, 5H), 7,14 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 377,0 [M+H]+
10 Ejemplo CC
N-Hidroxi-4-(((6-metNpindm-2-M)(5-morfolmopmdm-2-N)ammo)metM)benzamida
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RMN 1H (400 MHz, Metanol-^), 5h ppm: 7,99 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34-7,39 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,1,7,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,79-3,86 (m, 4H), 3,14 (dd, 15 J=6,1,3,6 Hz, 4H), 2,37 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 420,0 [M+H]+
Ejemplo DD
N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)(pirimidin-4-il)amino]metil}benzamida
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Una solución de 2-yodopirazina (1) (1,2 g, 5,83 mmol), pirimidin-4-amina (2) (609 mg, 6,41 mmol), CS2CO3 (3,80 g, 11,65 mmol) y Xantphos (148 mg, 0,26 mmol) en 1,4- Dioxano (15 ml) se purgó con N2(g) durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (107 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a ta y se repartió entre agua (300 ml) y EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Cl2/MeOH (1:0-9:1) para producir (3) (678 mg, 66 %).
RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 8h ppm: 9,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 6,0, 1,0 Hz, 1H).
CLEM (EN): Encontrado 174,0 [M+H]+.
Se añadió NaH (60 %, 48,5 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (344 mg, 1,5 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml), la agitación se continuó a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (100 ml). Se añadió salmuera (25 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) produjo (4) (187 mg, 50 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,85 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,77-8,80 (m, 1H), 8,34-8,38 (m, 2H), 8,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 6,0, 1,2 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 322,0 [M+H]+.
Una solución de (4) (0,09 ml, 0,58 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 40 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo DD (30 mg,15 %). RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 8h ppm: 8,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,258,37 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 323,0 [M+H]+.
Ejemplo EE
N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)(pirimidin-4-il)amino]metil}benzamida
imagen45
Se añadió NaH (60 %, 48,5 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metilo (371 mg, 1,5 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml). La agitación se continuó a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (100 ml). Se añadió salmuera (25 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc/CH2Cl2 (0:1-1:0), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) produjo (4) (158 mg, 40 %).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,87 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,76-8,78 (m, 1H), 8,36-8,40 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 6,1, 1,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
5
10
15
20
25
CLEM (EN): Encontrado 340,0 [M+H]+.
Una solución de (4) (0,08 ml, 0,47 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa de pH neutro para dar el Ejemplo EE (25 mg, 15 %).
RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 8h ppm: 8,91 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,318,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 6,2, 1,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 341,0 [M+H]+.
Ejemplo FF
N-Hidroxi-6-{[(pirazin-2-il)(pirimidin-4-il)amino]metil}piridin-3-carboxamida
imagen46
Se añadió NaH (60 %, 48,5 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 6-(bromometil)piridin-3- carboxilato de metilo (345 mg, 1,5 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml). La agitación se continuó a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (100 ml). Se añadió salmuera (25 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después CH2Cl2/MeOH (1:0-4:1) para producir (4) (116 mg, 27 %).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 8h ppm: 9,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,70-8,77 (m, 1H), 8,348,40 (m, 2H), 8,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 6,1, 1,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 322,9 [M+H]+.
Una solución de (4) (0,06 ml, 0,31 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo FF (25,7 mg, 26 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 8h ppm: 8,99 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,64-8,76 (m, 2H), 8,32-8,51 (m, 3H), 7,82-7,93 (m, 1H), 7,03-7,30 (m, 2H), 5,45 (m, 2H). CLEM (EN): Encontrado 324,1 [M+H]+.
5
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imagen47
Una solución de 2-yodopirazina (1) (1,2 g, 5,83 mmol), pirazin-2-amina (2) (609 mg, 6,4 mmol), CS2CO3 (3,80 g, 11,7 mmol) y Xantphos (148 mg, 0,26 mmol) en dioxano (25 ml) se purgó con N2(g) durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (107 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (200 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y CH2O2-IPA (150 ml, 4:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía en columna ultrarrápida con heptano/EtOAc (4:1-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-3:1) produjo (3) en forma de un sólido de color blanquecino (210 mg, 51 %). RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,99 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,30 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 2,7 Hz, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 174,1 [M+H]+.
Se añadió NaH (60 %, 48,5 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (344 mg, 1,5 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml). La agitación se continuó a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (100 ml). Se añadió salmuera (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). El material orgánico combinado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para dar (4) (196 mg, 53 %).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,59-8,65 (m, 2H), 8,23-8,26 (m, 2H), 8,16 (d, J = 2,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,50 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 321,9 [M+H]+.
Una solución de (4) (0,09 ml, 0,61 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 72 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo GG (23 mg, 12 %).
RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 6h ppm: 8,66 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 8,28-8,36 (m, 2H), 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,56 (s, 2H). CLEM (EN): Encontrado 323,1 [M+H]+.
imagen48
Se añadió NaH (60 %, 49 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una 5 atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metilo (371 mg, 1,5 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml). La agitación se continuó a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (100 ml). Se añadió salmuera (25 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4,
se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc 10 (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) produjo (4) (195 mg, 50 %).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,65 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,25 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 2,6
Hz, 2H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 339,9 [M+H]+.
Una solución de (4) (0,09 ml, 0,57 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 18 h. El 15 disolvente se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo HH (81 mg, 41 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 5h ppm: 8,76 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,34 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 2,6 Hz,
2H), 7,51 (dd, J=11,1, 1,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 341,1 [M+H]+.
20
imagen49
Se añadió NaH (60 %, 48,5 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (7 ml) a 5 °C en una 5 atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 6-(bromometil)piridin-3- carboxilato de metilo (345 mg, 1,5 mmol) en forma de una solución en DMF (3 ml). La agitación se continuó a 70 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (100 ml). Se añadió salmuera (25 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), 10 después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para dar (4) (129 mg, 35%).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-C), 5h ppm: 9,04-9,13 (m, 1H), 8,70 (s, 2H), 8,19 (s, 2H), 8,13 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 3H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H). CLEM (EN): Encontrado 322,9 [M+H]+.
Una solución de (4) (0,06 ml, 0,4 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo II (37 mg, 15 28%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe), 5h ppm: 8,75 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 8,31 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 324,1 [M+H]+.
Ejemplo JJ
20 N-Hidroxi-4-{[(3-metoxipiridm-2-N)(pirazm-2-N)ammo]metN}benzamida
imagen50
Una solución de pirazin-2-amina (2) (557 mg, 5,85 mmol), 2-bromo-3-metoxipiridina (1) (1,0 g, 5,32 mmol), Cs2CO3
(3,47 g, 10,64 mmol) y Xantphos (135 mg, 0,23 mmol) en dioxano (15 ml) se purgó con N2(g) durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (97,4 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a ta, se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc (200+100+50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al 5 vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con un gradiente de CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1) para producir (3) (1,0 g, 88 %).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 9,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,11-8,20 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 203,2 [M+H]+.
10 Se añadió NaH (60 %, 41,5 mg, 1,04 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 0,99 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (294 mg, 1,29 mmol). La agitación se continuó a 70 °C en una atmósfera de N2(g) durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (150 ml) y salmuera (50 ml), el material acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se 15 purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para producir (4) (251 mg, 73 %).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,06-8,10 (m, 2H), 7,87-7,92 (m, 3H), 7,78 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1,4,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H). CLEM (EN): Encontrado 350,9 [M+H]+.
20 Una solución de (4) (251 mg, 0,72 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 72 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC inversa para dar el Ejemplo JJ (101 mg, 40 %) en forma de un sólido de color beige.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 5h ppm: 8,11 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 25 7,32 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,76 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 352,1 [M+H]+.
Ejemplo KK
3-Fluoro-N-hidroxi-4-{[(3-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida
imagen51
30 Se añadió NaH (60 %, 41,5 mg, 1,04 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 0,99 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metilo (318 mg, 1,29 mmol). La agitación se continuó a 70 °C en una atmósfera de N2(g) durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (150 ml) y salmuera (50 ml), el material acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. 35 El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para dar (4) (269 mg, 74%).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,09 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (dd, J=10,5, 1,4 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 7,7 Hz,
5
10
15
20
25
30
1H), 7,27 (dd, J=8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 3H). CLEM (EN): Encontrado 368,9 [M+H]+.
Una solución de (4) (269 mg, 0,73 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 72 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo KK (93 mg, 35 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da), 8h ppm: 8,13 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,78 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 370,1 [M+H]+.
Ejemplo LL
N-Hidroxi-6-{[(3-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}piridin-3-carboxamida
imagen52
Se añadió NaH (60 %, 41,5 mg, 1,04 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 0,99 mmol) en DMF (10 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 6-(bromometil)piridin-3- carboxilato de metilo (296 mg, 1,29 mmol). La agitación se continuó a 70 °C en una atmósfera de N2(g) durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (150 ml) y salmuera (50 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para dar (4) (191 mg, 55%).
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 9,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=4,7,
1,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,6, 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,27 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 4,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 352,0 [M+H]+.
Una solución de (4) (191 mg, 0,54 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 72 h. Después de este tiempo, el disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo LL (35 mg, 19 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 5h ppm: 8,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,08 (m, 1H),
8,06 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 2H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,2, 4,7
Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 353,1 [M+H]+.
5
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25
30
35
imagen53
Una solución de 2-yodopirazina (1) (2,40 g, 11,65 mmol), piridazin-3-amina (2) (1,2 g, 12,82 mmol), CS2CO3 (7,6 g, 23,3 mmol) y Xantphos (297 mg, 0,51 mmol) en dioxano (45 ml) se purgó con N2(g) durante 10 min. Se añadió Pd2(dba)3 (214 mg, 0,23 mmol) en dioxano (5 ml) y la mezcla se calentó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a ta y se repartió entre agua (200 ml) y EtOAc (200 ml). El sólido insoluble se filtró y se apartó. Las fases se separaron y el material acuoso se extrajo con EtOAc (200 ml), después CH2O2-IPA (200 ml, 4:1). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtoAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para producir (3). El sólido [de la filtración] se lavó con agua (100 ml) y se trituró con MeOH caliente (3 x 100 ml) y se filtró. Los filtrados se concentraron para producir un segundo lote de (3). El sólido se lavó adicionalmente con agua (100 ml) y se succionó en seco para producir un tercer lote de (3). Los tres lotes se combinaron para dar (3) (1,63 g, 80 %).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da), 8h ppm: 10,49 (s, 1H), 9,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=9,1,4,6 Hz, 1H).
CLEM (EN): Encontrado 174,2 [M+H]+.
Se añadió NaH (60 %, 49 mg, 1,21 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 1,15 mmol) en DMF (8 ml) a 5 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)benzoato de metilo (344 mg, 1,5 mmol) en DMF (2 ml). La agitación se continuó a 70 °C en una atmósfera de N2(g) durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (200 ml) y salmuera (50 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con heptano/EtOAc (1:0-0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para producir (4) (119 mg, 32 %) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (250 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,85 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,6,
1,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,89-7,97 (m, 2H), 7,48 (dd, J=9,1, 1,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,33 (dd, J=9,1, 4,6 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 321,0 [M+H]+.
Una solución de (4) (119 mg, 0,37 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 72 h. Después de este tiempo, el disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo MM (24 mg, 20 %) en forma de un sólido de color beige.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4), 8h ppm: 8,81 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 7,56 (dd, J=9,1, 4,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 322,2 [M+H]+.
imagen54
Se añadió NaH (60 %, 73 mg, 1,82 mmol) a una solución de (3) (300 mg, 1,73 mmol) en DMF (11 ml) a 5 °C en una 5 atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min, después se añadió 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metilo (556 mg, 2,25 mmol) en DMF (4 ml). La agitación se continuó a 70 °C en una atmósfera de N2(g) durante 1 h. La reacción se enfrió a ta y se vertió en agua (150 ml) y salmuera (25 ml) y el material acuoso se extrajo con EtOAc (150+100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1), después 10 EtOAc/MeOH (1:0-4:1) para producir (4) (141 mg, 24 %) en forma de un aceite de color pardo.
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 5h ppm: 8,85 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J=1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,6,
1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,61-7,71 (m, 2H), 7,50 (dd, J=9,1, 1,3 Hz, 1H), 7,32-7,42 (m, 2H), 5,64 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 339,9 [M+H]+.
15 Una solución de (4) (141 mg, 0,42 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 18 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo NN (51 mg, 36 %) en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4), 5h ppm: 8,83 (dd, J = 4,6, 1,1 Hz, 1H), 8,67 (d, J=1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (dd, J=9,1, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J=9,1,4,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H).
20 CLEM (EN): Encontrado 341,0 [M+H]+.
Ejemplo OO
N-Hidroxi-4-{[(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida
imagen55
Se añadió NaH (60%, 120 mg, 3,3 mmol) a una solución de (2) (140 mg, 1,47 mmol) en THF (10 ml) en una
atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, después se añadió 5-cloro-3-metil-1,2,4-tiadiazol (1) (190 mg, 1,41 mmol). La mezcla se calentó hasta 50 °C en una atmósfera de N2(g) durante 24 h.
CLEM (EN): Encontrado 194,0 [M+H]+.
A esta mezcla se añadieron MeCN (10 ml), 4-(bromometil)benzoato de metilo (400 mg, 1,74 mmol) y carbonato 5 potásico (350 mg, 1,65 mmol). Después, el calentamiento se continuó a 50 °C durante 2 h. Una vez enfriada, la mezcla se repartió entre H2O (10 ml) y EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con Petróleo/EtOAc (1:0-1:1) para producir (4) (300 mg, 60 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da), 8h ppm: 8,55-8,77 (m, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,9 Hz, 10 2H), 5,92 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 342,0 [M+H]+.
Una solución de (4) (174 mg, 0,51 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a 70 °C durante 8 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo OO (44 mg, 25 %).
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-da), 8h ppm: 11,45-10,94 (m, 1H), 9,43-8,80 (m, 1H), 8,70 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 2,43 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 343,0 [M+H]+.
Ejemplo PP
20 N-Hidroxi-4-{[(4-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida
imagen56
Una solución de 2-yodopirazina (1) (1,34 g, 6,51 mmol), 4-metoxipiridin-2-amina (2) (0,85 g, 6,83 mmol), Cs2CO3 (4,24 g, 13,01 mmol) y Xantphos (0,17 g, 0,29 mmol) en dioxano (22 ml) se purgó con N2(g) durante 10 min, después se añadió Pd2(dba)3 (0,12 g, 0,13 mmol), se purgó de nuevo durante ~5 min y la reacción se calentó a 90 °C durante 25 4 h. Una vez se enfrió a ta, la mezcla se repartió entre H2O (150 ml) y EtOAc (3 x 120 ml). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (9:1 -0:1) para producir (3) (809 mg, 61 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,70 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11-8,22 (m, 3H), 8,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 30 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 5,8, 2,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 203,2 [M+H]+.
Se añadió NaH (60 %, 42 mg, 1,04 mmol) a una solución de (3) (200 mg, 0,99 mmol) en DMF (7 ml) a ta en una atmósfera de N2(g). La mezcla de reacción se agitó durante 30min, después se añadió 4-(bromometil)-3- fluorobenzoato de metilo (249 mg, 1,09 mmol) en DMF (2 ml). La reacción se calentó hasta 70 °C en una atmósfera 35 de N2(g) durante 2 h, después a ta durante una noche. La reacción se enfrió a ta y se repartió entre H2O (150 ml) y EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con CH2Ch/EtOAc (1:0-0:1) para producir (4) (173 mg, 50 %) en forma de un aceite viscoso.
RMN 1H (300 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,63 (dd, J = 1,4 Hz, 1H), 8,14-8,22 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,6 Hz, 1H),
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7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 5,8, 2,2 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,75 (s, 3H). CLEM (EN): Encontrado 350,9 [M+H]+.
Una solución de (4) (173 mg, 0,49 mmol) en hidroxilamina 0,85 M en MeOH (10 ml) se agitó a ta durante 72 h. El disolvente se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar el Ejemplo PP (15 mg, 9 %).
RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 6h ppm: 8,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 5,9, 2,2 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 352,0 [M+H]+.
Ejemplo QQ
N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino]metil}benzamida
imagen57
A una solución de hidrocloruro de 4-(aminometil)benzoato de metilo (1,47 g, 7,3 mmol) en DMSO (14 ml) se añadió 2-yodopirazina (1 g, 4,9 mmol), seguido de K2CO3 (1,7 g, 12,1 mmol) en una atmósfera de Ar(g). Después de 2 min de agitación vigorosa, se añadió Cul (46 mg, 0,2 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a ta durante una noche. Se repartió entre EtOAc (150 ml) y salmuera al 50 % (50 ml) y la capa orgánica se separó, el material acuoso se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), antes de lavarse la fase orgánica combinada con salmuera al 50 % (15 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con Hexano/EtOAc (7:3-0:1) para producir (3) (670 mg, 57 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d) 6h ppm: 7,76-8,11 (m, 5H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,01-5,16 (m, 1H), 4,66 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 352,0 [M+H]+.
Al compuesto (2) (60 mg, 0,25 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01 mmol), (±)-BINAP (15 mg, 0,025 mmol) y Cs2CO3 (241 mg, 0,74 mmol) se añadió una solución de 2-cloro-6-(trifluorometil)pirazina (90 mg, 0,49 mmol) en dioxano (2 ml) en una atmósfera de Ar(g). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 4 h, después se dejó enfriar a ta durante una noche. Después, se añadieron EtOAc (15 ml), agua (4 ml) y salmuera (2 ml) y la fase orgánica se separó, extrayendo la acuosa con EtOAc (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío para dar un residuo en bruto (153 mg). El residuo se eliminó disolviendo en CH2Cl2/MeOH (1:1, 10 ml), seguido de la adición de MP-TMT (370 mg, 0,68 mmol/g). La mezcla se agitó durante 24 h antes de retirar la resina por filtración, lavando con CH2Cl2/MeOH (1:1, 2 x 5 ml). Después, el filtrado se concentró al vacío para dar (3) en bruto (132 mg), en forma de un sólido de color pardo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
A una solución de (3) en bruto (total 132 mg, conteniendo un máximo de 0,25 mmol) en THF/MeOH (1:1, 4 ml) se añadió una solución de NH2OH (50 % en peso, H2O, 306 pl, 5 mmol), seguido de NaOH (6 M, 83 pl, 0,5 mmol). Después de 50 min de agitación a ta, se añadieron KHSO4 (1 M, 2 ml), agua (5 ml) y CH2Cl2 (6 ml). La fase orgánica se separó y el material acuoso se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para dar un sólido de color amarillo. La purificación por cromatografía C-18 de fase inversa con MeCN/H2O (19:1-1:1) dio el Ejemplo QQ (81 mg, 83 % en 2 etapas) en forma de un sólido de color pardo claro.
RMN 1H (DMSO-d6) 5h ppm: 8,93 (s, 1H), 8,88 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,46 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 391,1 [M+H]+.
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4-({[5-(6-Ammopiridm-3-N)piridm-2-M](pirazm-2-N)ammo}metN)-N-hidroxibenzamida
imagen58
Una mezcla de 2,4-dibromopiridina (1) (5,0 g, 21,1 mmol), pirazin-2-amina (2) (2,21 g, 23,22 mmol), CS2CO3 (15,1 g, 46,4 mmol) y Xantphos (611 mg, 1,05 mmol) se suspendió en dioxano (50 ml). La mezcla se lavó abundantemente con N2(g) durante 1 min antes de añadir Pd2(dba)3 (386 mg, 0,422 mmol). La mezcla se lavó abundantemente de nuevo con N2(g) y se calentó hasta 90 °C durante una noche. Una vez enfriada, la mezcla se repartió entre H2O (150 ml) y EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida con heptano/EtOAc (9:1-2:3) para producir (3) (2,6 g, 49 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,74 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,7
Hz, 1H), 8,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J=5,4, 1,6 Hz, 1H).
CLEM (EN): Encontrado 251,0-253,0 [M+H]+.
A una solución de (3) (1,08 g, 4,3 mmol) en DMF (15 ml) enfriada a 0 °C en una atmósfera de N2(g) se añadió NaH (60%, 206 mg, 5,16 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min. Después, se añadió una solución de 4- (bromometil)benzoato de metilo (1,08 g, 4,73 mmol) en DMF (5 ml) y la mezcla se calentó hasta 50 °C durante 1,5 h. Una vez se enfrió, la reacción se repartió entre H2O (150 ml) y EtOAc (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida con heptano/EtOAc (9:1-2:3) produjo (4) (915 mg, 53 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d), 6h ppm: 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,5, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 5,3
Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,10 (dd,
J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,88 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 399,0-401,0 [M+H]+.
A una suspensión de (4) (200 mg, 0,50 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (132,3 mg, 0,6 mmol) y Cs2cOa (326 mg, 1,0 mmol) en DMF (4 ml) y H2O (1 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con N2(g), después se calentó hasta 90 °C durante 2 h. Una vez se enfrió, se añadió H2O (20 ml) y un precipitado se dejó reposar a ta durante 72 h. Después de la filtración, lavados con H2O (2 ml) y secado, se obtuvo (5) en forma de un sólido de color pardo (219 mg, cuant.).
RMN 1H (500 MHz, Metanol-d4), 6h ppm: 8,54 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,25- 8,28 (m, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 413,0 [M+H]+.
Una solución de (5) (219 mg, 0,53 mmol) en NH2OH 0,85 M en MeOH (5 ml) se agitó a ta durante una noche. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. de fase inversa para dar el Ejemplo RR (19 mg, 8 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 5h ppm: 8,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27-8,28 (m, 1H), 8,26-
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8,27 (m, 1H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,36 (s, 2H), 5,45 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 414,0 [M+H]+.
Ejemplo SS
4-({[5-(2-Aminopiridin-4-il)piridin-2-il](pirazin-2-il)amino}metil)-N-hidroxibenzamida
imagen59
A una suspensión de (4) (200 mg, 0,50 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (132,3 mg, 0,6 mmol) y Cs2cOa (326 mg, 1,0 mmol) en DMF (4 ml) y H2O (1 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con N2(g), después se calentó hasta 90 °C durante 2 h. Una vez se enfrió, se añadió H2O (20 ml) y un precipitado se dejó reposar a ta durante 3 h. Después de la filtración, lavados con H2O (2 ml) y secado, se obtuvo un sólido de color naranja pálido, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con heptano/EtOAc (4:1 -0:1), después EtOAc/MeOH (1:0-7:3) para dar (5) (82 mg, 40 %) en forma de un sólido de color amarillo.
RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 8h ppm: 8,60 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J =
2,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 413,0 [M+H]+.
Una solución de (5) (82 mg, 0,20 mmol) en NH2OH 0,85 M en MeOH (5 ml) se agitó a ta durante una noche. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. inversa para dar el Ejemplo SS (19 mg, 8 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, Metanol^), 8h ppm: 8,59 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,7, 1,5 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J=5,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 5,2, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,5, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,55 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 414,0 [M+H]+.
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N-hidroxi-4-[({5-[2-(metilamino)piridin-4-il] piridin-2-il}(pirazin-2-il)amino)metil]benzamida
imagen60
A una suspensión de (4) (120 mg, 0,3 mmol), N-metil-4-(tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (84 mg, 0,36 mmol) y Cs2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) en DMF (2 ml) y H2O (0,5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con N2(g), después se calentó hasta 90 °C durante 4 h. Una vez se enfrió, se añadió H2O (10 ml) y la reacción se agitó durante 20 min.
Después de la filtración, lavados con MeCN (2 ml) y secado, se obtuvo un sólido de color negro, que se purificó por HPLC preparativa para dar (5) (80 mg, 59 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da), 8h ppm: 8,70 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,39 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 6,65-6,67 (m, 1H), 6,61 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,80 (d, J=4,9 Hz, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 427,5 [M+H]+.
A una solución de (5) (80 mg, 0,20 mmol) en MeOH/THF (1:1, 2 ml) se añadió hidroxilamina (50 % p/p en H2O; 0,11 ml, 3,75 mmol), seguido de NaOH 6 N (63 pl, 0,38 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Después, se añadió KHSO41 M (2 ml), seguido de H2O (6 ml). Se extrajo con IPA/Cloroformo (1:2, 3 x 20 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa produjo Ejemplo TT (21 mg, 25 %) en forma de un sólido de color naranja pálido.
RMN 1H (500 MHz, Metanol-c^), 5h ppm: 11,08 (s.a., 1H), 8,69 (dd, J = 6,3, 1,4 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz), 8,28-8,32 (m, 1H), 8,13 (dd, J = 6,0, 2,6 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 5,2, 3,3 Hz, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,5, 5,3, 1,4, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,5, 5,4, 1,5 Hz), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,58-6,63 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 2,80 (dd, J = 4,8, 2,9 Hz, 3H).
CLEM (EN): Encontrado 428,2 [M+H]+.
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N-hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)[5-(piridin-4-il)piridin-2-il]amino]metil}benzamida
imagen61
A una suspensión de (4) (120 mg, 0,3 mmol), ácido (piridin-4-il)borónico (49 mg, 0,36 mmol) y CS2CO3 (196 mg, 0,6 mmol) en DMF (2 ml) y H2O (0,5 ml) se añadió Pd(PPh3)4 (35 mg, 0,03 mmol). La mezcla se lavó abundantemente con N2(g), después se calentó hasta 90 °C durante 4 h. Una vez se enfrió, se añadió H2O (10 ml) y la reacción se agitó durante 20 min.
Después de la filtración, se obtuvo una goma, que se purificó por HPLC preparativa, después columna SCX para dar
(5) (82 mg, 65 %) en forma de un aceite incoloro.
CLEM (EN): Encontrado 398,5 [M+H]+.

A una solución de (5) (82 mg, 0,21 mmol) en MeOH/THF (1:1,2 ml) se añadió hidroxilamina (50 % p/p en H2O; 0,15

ml, 0,42 mmol), seguido de NaOH 6 N (80 pl, 0,42 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 2 h.
Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep, inversa para dar el Ejemplo UU (39 mg, 48 %) en forma de un sólido de color blanco.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 6h ppm: 11,05 (s a, 1H), 8,95 (s a, 1H), 8,68- 8,71 (m, 3H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H),

8,28-8,31 (m, 1H), 8,14 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 3H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 5,2, 1,4 Hz, 1H),
7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,55 (s, 2H).
CLEM (EN): Encontrado 399,4 [M+H]+.
Ensayo y datos bioquímicos
1) Ensayo
i. Descripción de ensayo bioquímico
Se evaluó la actividad contra todas las HDAC dependientes de cinc de 1 a 11 usando un sustrato peptídico marcado con AMC acetilado. El sustrato RHKKAc se usó para todas las HDAC de clase I y IIb; para HDAC8, el sustrato usado fue RHKAcKAc. Se determinó la actividad contra las HDAC de clase lla (HDAC4, 5, 7, 9) usando un sustrato específico de clase IIa, Acetil-Lys(trifluoroacetil)-AMC (Lahm et al, 2007, pNAS, 104, 17335-17340). Todos los ensayos se basaron en la combinación de sustrato marcado con AMC y revelador.
El protocolo implicó una reacción de dos etapas: en primer lugar, el sustrato con la cadena lateral de lisina acetilada se incuba con una muestra que contiene actividad de HDAC, para producir los productos desacetilados, que se digieren después en la segunda etapa mediante la adición de revelador para producir la señal fluorescente proporcional a la cantidad de sustratos desacetilados.
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ii. Enzimas
HDAC1 humana (N.° de referencia de GenBank NM_004964), longitud completa con marcador de His C-terminal y marcador de FLAG C-terminal, PM = 56 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC2 humana (N.° de referencia de GenBank NM_001527), longitud completa con marcador de His C-terminal, PM = 56 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
Complejo de HDAC3 humana (N.° de referencia de GenBank NM_003883), longitud completa con marcador de His C-terminal, PM = 49,7 kDa, y NcOR2 humano (aminoácidos 395-489) (N.° de referencia de GenBank NM_006312), marcador de GST N-terminal, PM = 37,6 kDa, coexpresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC4 humana (N.° de referencia de GenBank NM_006037), aminoácidos 627-1085 con marcador de GST N- terminal, PM = 75,2 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC5 humana (N.° de referencia de GenBank NM_005474), longitud completa con marcador de GST N-terminal, PM = 150 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC6 humana recombinante (N.° de referencia de GenBank BC069243), longitud completa, PM = 180 kDa, se expresó por baculovirus en células de insecto Sf9 usando un marcador de GST N-terminal.
HDAC7 humana (N.° de referencia de GenBank AY302468), (a.a. 518-final) con marcador de GST N-terminal, PM = 78 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC8 humana (N.° de referencia de GenBank NM_018486), longitud completa con marcador de His C-terminal, PM = 46,4 kDa, expresada en un sistema de expresión de baculovirus.
HDAC9 humana (N.° de referencia de GenBank NM_178423), aminoácidos 604-1066 con marcador de His C- terminal, PM = 50,7 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC10 humana (a.a. 1-481), N.° de referencia de GenBank NM_032019 con marcador de GST N-terminal y marcador de His C-terminal, PM = 78 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
HDAC11 humana (longitud completa) (N.° de referencia de GenBank NM_024827) con marcador de GST N-terminal, PM = 66 kDa, expresada en sistema de expresión de baculovirus.
iii. Condiciones de reacción
Tampón de ensayo: Tris-HCl 50 mM, pH 8,0, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, MgCh 1 mM. Antes de su uso, se añaden BSA 1 mg/ml y DMSO.
HDAC1: HDAC1 2,68 nM y sustrato de HDAC 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
HDAC2: HDAC2 3,33 nM y sustrato de HDAC 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
HDAC3: HDAC3 1,13 nM y sustrato de HDAC 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
HDAC6: HDAC6 0,56 nM y sustrato de HDAC 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
HDAC8: HDAC8 46,4 nM y sustrato de HDAC8 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
HDAC10: HDAC10 96,15 nM y sustrato de HDAC 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
HDAC11: HDAC11 227,27 nM y sustrato de HDAC 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 2 horas a 30 °C.
Para HDAC de clase IIa, el tampón de ensayo es el mismo.
Otras condiciones de reacción son las siguientes:
HDAC4: HDAC4 0,03 nM y sustrato de HDAC de Clase IIa 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente.
HDAC5: HDAC5 0,67 nM y sustrato de HDAC de Clase IIa 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 %
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final. Incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente.
HDAC7: HDAC7 0,26 nM y sustrato de HDAC de Clase IIa 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente.
HDAC9: HDAC9 2,37 nM y sustrato de HDAC de Clase IIa 50 mM están en el tampón de reacción con DMSO 1 % final. Incubar durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Inhibidor de control: Tricostatina A (TSA)
Patrón desacetilado fluorescente: Biomol, Cat n.° KI-142;
Para control de patrón, se añade compuesto a concentración de ensayo a patrón desacetilado fluorescente 2,5 pM; 10 dosis en 6 pl
Para control de fondo fluorescente, se añade compuesto a concentraciones de ensayo a sustrato de HDAC 50 mM; 10 dosis en 6 pl.
Después se resta la señal de fondo de fluorescencia de la señal de datos compuesta. El % de conversión debe ser entre 5 % y 15 % para obtener un resultado óptimo,
iv. Procedimiento de ensayo
Estadio 1: Desacetilación de sustrato mediante incubación de enzimas HDAC con compuestos
Estadio 2: Revelado por adición de revelador para digerir el sustrato desacetilado y generar el color fluorescente; Detección: 360/460 Ex/Em
2) Inhibición de enzimas HDAC
Ejemplo
CI50 (nM) de HDAC
1
O)
A
**** *
B
**** *
C
*** *
D
*** *
E
*** *
F
**** *
G
**** *
H
**** *
I
*** *
J
**** *
K
**** *
L
**** *
M
**** *
N
**** *
O
**** *
P
**** *
Q
*** *
R
**** *
S
**** ***
T
**** ***
U
*** *
V
**** *
W
**** *
X
**** *
Y
**** *
Z
**** *
AA
*** *
Ejemplo
CI50 (nM) de HDAC
1
6
BB
*** *
CC
**** **
DD
*** *
EE
*** *
FF
**** *
GG
*** *
HH
*** *
II
*** *
JJ
*** *
KK
*** *
LL
**** *
MM
**** *
NN
**** *
OO
*** *
PP
*** *
RR
*** *
SS
*** *
Clave: **** > 10 uM *** < 10 uM > 1 uM ** <1 uM > 500 nM *<500nM

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula
    imagen1
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: cada R/ se selecciona independientemente entre H y QR1;
    cada Q se selecciona independientemente entre un enlace, CO, CO2, NH, S, SO, SO2 u O;
    cada R1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, arilo, heteroarilo, cicloalquilo C1-C10, halógeno, alquilarilo C1-C10, alquil C1-C10-heteroarilo o heterocicloalquilo C1-C10;
    cada L se selecciona independientemente entre un grupo heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 a 10 miembros;
    W es el grupo de unión a cinc -CONHOH de estructura: cada R2 es independientemente hidrógeno o alquilo C1 a C6; y R3 es un arilo o heteroarilo;
    cada arilo o heteroarilo puede estar sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C6, hidroxi, hidroxialquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, amino, mono alquilamino C1-C3, bis alquilamino C1- C3, acilamino C1-C3, aminoalquilo C1-C3, mono (alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, bis(alquil C1-C3) amino alquilo C1-C3, acilamino C1-C3, alquil C1-C3 sulfonilamino, halo, nitro, ciano, trifluorometilo, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C3, aminocarbonilo, mono alquil C1-C3 aminocarbonilo, bis alquil C1-C3 aminocarbonilo, -SO3H, alquilsulfonilo C1-C3, aminosulfonilo, mono alquil C1-C3 aminosulfonilo y bis alquil C1-C3 aminosulfonilo; y
    cada alquilo, alquenilo o alquinilo puede estar sustituido con halógeno, NH2, NO2 o hidroxilo.
  2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde cada L se selecciona independientemente entre un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 o 6 miembros, que está opcionalmente condensado a un benceno, preferentemente en donde L se selecciona independientemente entre piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tiazolilo benzocondensado, oxazolilo benzocondensado o imidazolilo benzocondensado, preferentemente, L se selecciona independientemente entre piridilo y pirazinilo.
  3. 3. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde al menos uno, preferentemente ambos grupos L, el átomo que está enlazado directamente al N es un carbono, y al menos un átomo de nitrógeno está enlazado directamente a dicho carbono.
  4. 4. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde al menos un grupo L es piridinilo, oxadiazolilo, pirazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tiazolilo benzocondensado, oxazolilo benzocondensado o imidazolilo benzocondensado, preferentemente al menos un grupo L es piridilo o pirazinilo.
  5. 5. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde R3 es fenileno o fenileno sustituido con un halógeno y/o en donde al menos uno, preferentemente ambos, R2 es/son H.
  6. 6. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde el R' que está unido a L se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C10 u O-(alquilo C1-C10), halógeno, heterocicloalquilo C1-C10, arilo, trifluorometilo o heteroarilo, preferentemente en donde al menos un R' es H, halógeno, CF3, alquilo C1-C6, arilo opcionalmente sustituido con halógeno, heteroarilo opcionalmente sustituido con halógeno o heterocicloalquilo.
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  7. 7. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, en donde al menos uno de los R' que está unido a L es heterocicloalquilo.
  8. 8. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde el R' unido a R3 es hidrógeno o halógeno.
  9. 9. Un compuesto según la reivindicación 7, en donde al menos un R' es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno, NH2, NO2 o hidroxilo, preferentemente en donde al menos un R' es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno.
  10. 10. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto es: 4-{[Bis(piridin-2-il)amino]metil}-N-hidroxibenzamida; 4-{[Bis(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]metil}-2-fluoro-N-hidroxibenzamida;
    2-Fluoro-N-hidroxi-4-{[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino]metil}benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-((piridin-2-il(1,3,4-tiadiazol-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-((pirazin-2-il(piridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    4-((Benzo[d]oxazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida;
    N-Hidroxi-4-(((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)(piridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-((piridin-2-il(1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzamida;
    4-(((5-Fluoropiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida;
    4-(((5-Fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-(((5-Fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-(((5-Fluoropiridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-((Benzo[d]oxazol-2-il(5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida;
    4-(((4-(4-Fluorofenil)piridin-2-il)(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-(((5-Fluoropiridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-(((4-(4-Fluorofenil)piridin-2-il)(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-(((5-Fluoropiridin-2-il)(3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)-N- hidroxibenzamida;
    4-(((4-(4-Fluorofenil)piridin-2-il)(pirazin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida;
    4-((Benzo[d]tiazol-2-il(piridin-2-il)amino)metil)-N-hidroxibenzamida;
    N-Hidroxi-4-((piridin-2-il(3-(trifluorometil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((3-metoxipiridin-2-il)-(5-metilpiridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((5-metoxipiridin-2-il)(5-metilpiridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((3-metoxipiridin-2-il)(5-morfolinopiridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((5-metoxipiridin-2-il)(5-morfolinopiridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-((piridin-2-il(tieno[3,2-c]piridin-4-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-(((6-metilpiridin-2-il)(5-morfolinopiridin-2-il)amino)metil)benzamida;
    N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)(pirimidin-4-il)amino]metil}benzamida;
    N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)(pirimidin-4-il)amino]metil}benzamida;
    N-Hidroxi-6-{[(pirazin-2-il)(pirimidin-4-il)amino]metil}piridin-3-carboxamida;
    4-{[Bis(pirazin-2-il)amino]metil}-N-hidroxibenzamida;
    4-{[Bis(pirazin-2-il)amino]metil}-3-fluoro-N-hidroxibenzamida;
    6-{[Bis(pirazin-2-il)amino]metil}-N-hidroxipiridin-3-carboxamida;
    5 N-Hidroxi-4-{[(3-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida;
    3-Fluoro-N-hidroxi-4-{[(3-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida;
    N-Hidroxi-6-{[(3-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}piridin-3-carboxamida;
    N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)(piridazin-3-il)amino]metil}benzamida;
    3- Fluoro-N-hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)(piridazin-3-il)amino]metil}benzamida;
    10 N-Hidroxi-4-{[(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida;
    N-Hidroxi-4-{[(4-metoxipiridin-2-il)(pirazin-2-il)amino]metil}benzamida; N-Hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)[6-(trifluorometil)pirazin-2-il]amino]metil}benzamida;
    4- ({[5-(6-Aminopiridin-3-il)piridin-2-il](pirazin-2-il)amino}metil)-N- hidroxibenzamida; 4-({[5-(2-Aminopiridin-4-il)piridin-2-il](pirazin-2-il)amino}metil)-N-hidroxibenzamida;
    15 N-hidroxi-4-[({5-[2-(metilamino)piridin-4-il]piridin-2-il}(pirazin-2-il)amino)metil]benzamida; o
    N-hidroxi-4-{[(pirazin-2-il)[5-(piridin-4-il)piridin-2-il]amino]metil}benzamida.
  11. 11. Un compuesto según cualquier reivindicación anterior, para su uso en terapia.
  12. 12. Un compuesto para su uso según la reivindicación 11, en donde la afección es cáncer, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, una afección inflamatoria, una enfermedad cardiovascular, una hemoglobinopatía,
    20 una talasemia, una anemia falciforme, un trastorno del SNC, una enfermedad autoinmunitaria, diabetes,
    osteoporosis, SMD, hiperplasia prostática benigna, endometriosis, leucoplaquia oral, un trastorno metabólico genéticamente relacionado, una infección, Rubens-Taybi, síndrome del cromosoma X frágil o deficiencia de antitripsina alfa-1, más preferiblemente en donde la afección es leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer ovárico, mesotelioma, linfoma de linfocitos T, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, 25 una afección inflamatoria cutánea (en particular psoriasis, acné o eccema), una afección inflamatoria
    musculoesquelética (en particular artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, espondilitis anquilosante u osteoartritis) o una afección inflamatoria del tracto gastrointestinal (en particular enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o síndrome del intestino irritable).
  13. 13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en un método para acelerar la 30 cicatrización, proteger los folículos pilosos o como un inmunosupresor.
  14. 14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
  15. 15. Un producto que contiene (a) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y (b) otro inhibidor de HDAC, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención de una afección mediada
    35 por HDAC o (c) otro agente quimioterapéutico o antineoplásico, para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevención del cáncer.
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