ES2688938T3 - Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer - Google Patents
Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer Download PDFInfo
- Publication number
- ES2688938T3 ES2688938T3 ES07865990.1T ES07865990T ES2688938T3 ES 2688938 T3 ES2688938 T3 ES 2688938T3 ES 07865990 T ES07865990 T ES 07865990T ES 2688938 T3 ES2688938 T3 ES 2688938T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formulation
- cancer
- methoxyamine
- pemetrexed
- use according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 109
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 80
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 title description 59
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 91
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 28
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 3
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims abstract 15
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims abstract 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims abstract 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims abstract 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 29
- -1 disodium pemetrexed heptahydrate salt Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 12
- 102000010719 DNA-(Apurinic or Apyrimidinic Site) Lyase Human genes 0.000 claims description 10
- 108010063362 DNA-(Apurinic or Apyrimidinic Site) Lyase Proteins 0.000 claims description 10
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008439 repair process Effects 0.000 claims description 6
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 claims 3
- 102100034533 Histone H2AX Human genes 0.000 claims 1
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 claims 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims 1
- 238000003927 comet assay Methods 0.000 claims 1
- 231100000170 comet assay Toxicity 0.000 claims 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 claims 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 102
- WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L pemetrexed(2-) Chemical compound C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 WBXPDJSOTKVWSJ-ZDUSSCGKSA-L 0.000 description 72
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 56
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 14
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N (2s)-2-[[4-[2-[(6r)-2-amino-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-yl]ethyl]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C([C@@H]1CC=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)CC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZUQBAQVRAURMCL-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 10
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 10
- NYQPLPNEESYGNO-IBGZPJMESA-N 2-[[(4s)-4-carboxy-4-[[4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]butyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)NCC1=NC2=C(N)N=C(N=C2N=C1)N)C(O)=O)CCNC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NYQPLPNEESYGNO-IBGZPJMESA-N 0.000 description 9
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 9
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 9
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 9
- 229950000909 lometrexol Drugs 0.000 description 9
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 9
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 9
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 8
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 8
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 8
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 7
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 7
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 5
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 5
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLUGBQJQQLZZNL-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na].[Na] YLUGBQJQQLZZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 4
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 3
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-succinimide Natural products CCN1C(=O)CCC1=O GHAZCVNUKKZTLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N N-ethylmaleimide Chemical compound CCN1C(=O)C=CC1=O HDFGOPSGAURCEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N O6-benzylguanine Chemical compound C=12NC=NC2=NC(N)=NC=1OCC1=CC=CC=C1 KRWMERLEINMZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005524 O6-benzylguanine Drugs 0.000 description 3
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-7-methyl-1,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC(O)=C2N(C)C=NC2=N1 FZWGECJQACGGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSASIHFSFGAIJM-UHFFFAOYSA-N 3-methyladenine Chemical compound CN1C=NC(N)=C2N=CN=C12 FSASIHFSFGAIJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 4,6-dioxo-n-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-5-carboxamide Chemical compound O=C1NC(=S)NC(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JARCFMKMOFFIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Chemical group 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 101000606741 Homo sapiens Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYGAPWKTPDTAS-OCAPTIKFSA-N ICRF-193 Chemical compound N1([C@H](C)[C@H](C)N2CC(=O)NC(=O)C2)CC(=O)NC(=O)C1 OBYGAPWKTPDTAS-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N Monoamide-Oxalic acid Natural products NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100039654 Phosphoribosylglycinamide formyltransferase Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000006943 Uracil-DNA Glycosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010072685 Uracil-DNA Glycosidase Proteins 0.000 description 2
- KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)N)=CC=CC3=CC2=C1 KCBDLLNCTLQLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000002842 anticancer formulation Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000005842 biochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 2
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 2
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 2
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 2
- VNUUSOJDAJMVLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminooxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CON VNUUSOJDAJMVLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Chemical group 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 2
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHBSBNYEHDQRCP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-methyl-3,7-dihydro-6H-purin-6-one Chemical compound O=C1NC(=N)N(C)C2=C1N=CN2 XHBSBNYEHDQRCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040269 5'-deoxyribose phosphate lyase Proteins 0.000 description 1
- WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 5-deoxy-D-ribose Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O WDRISBUVHBMJEF-MROZADKFSA-N 0.000 description 1
- VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 6-(2,5-dimethoxy-benzyl)-5-methyl-pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(CC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=NC=2)C)=C1 VJXSSYDSOJBUAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035657 Abasia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 230000007018 DNA scission Effects 0.000 description 1
- 231100001074 DNA strand break Toxicity 0.000 description 1
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 108700034637 EC 3.2.-.- Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004150 Flap endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108090000652 Flap endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ZHLNINAORYHUMM-UHFFFAOYSA-N N-[[2-[(hydroxyamino)methyl]phenyl]methyl]hydroxylamine Chemical compound ONCc1ccccc1CNO ZHLNINAORYHUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBZOOAHOHRTNI-UHFFFAOYSA-N N-[[4-[(hydroxyamino)methyl]phenyl]methyl]hydroxylamine Chemical compound ONCc1ccc(CNO)cc1 XBBZOOAHOHRTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQPGMQABJNQLLF-UHFFFAOYSA-N O-amino-L-homoserine Natural products NOCCC(N)C(O)=O FQPGMQABJNQLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical group O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N [(1e,3r,4r,6r,7z,9z,11e)-3,6,13-trihydroxy-3-methyl-1-[(2s)-6-oxo-2,3-dihydropyran-2-yl]trideca-1,7,9,11-tetraen-4-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC/C=C/C=C\C=C/[C@H](O)C[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@](O)(C)\C=C\[C@@H]1CC=CC(=O)O1 ZMQRJWIYMXZORG-GZIFKOAOSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- FQPGMQABJNQLLF-GSVOUGTGSA-N canaline Chemical compound NOCC[C@@H](N)C(O)=O FQPGMQABJNQLLF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000006846 excision repair Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229950010404 fostriecin Drugs 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002642 intravenous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- SSOFCGZVGSVNCF-UHFFFAOYSA-N n-[[3-[(hydroxyamino)methyl]phenyl]methyl]hydroxylamine Chemical compound ONCC1=CC=CC(CNO)=C1 SSOFCGZVGSVNCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- DQJUWSOZRIKHQI-UHFFFAOYSA-N o-(1,3-thiazol-4-ylmethyl)hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CSC=N1 DQJUWSOZRIKHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N o-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine Chemical compound NOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O YLACRFYIUQZNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDTXRUPCFIUAD-UHFFFAOYSA-N o-[(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CSC(N)=N1 DEDTXRUPCFIUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJYSJFUYARGLPG-UHFFFAOYSA-N o-[(4-nitrophenyl)methyl]hydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OJYSJFUYARGLPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine Chemical compound NOCC1=CC=CC=C1 XYEOALKITRFCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001030 piritrexim Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N purine Chemical compound N1=C[N]C2=NC=NC2=C1 IGFXRKMLLMBKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002213 purine nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una primera formulación que comprende pemetrexed y una segunda formulación que comprende metoxiamina, para uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de hígado y cáncer de mama, en la que la metoxiamina se administra al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de pemetrexed.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer Aplicaciones relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de serie 60/877.836, presentada el 29 de diciembre de 2006, por Theuer et al., y titulada "ANTIMETABOLITE AGENT COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF CANCER," la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de serie No. 60/883,266, presentada el 3 de enero de 2007, por Theuer et al., y titulada "ANTIMETABOLITE AGENT COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF CANCER," y la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de serie No. 60/883,959, presentada el 8 de enero de 2007, por Theuer et al., y titulada "ANTIMETABOLITE AGENT COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF CANCER".
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos que tienen diversas utilidades que incluyen usos para investigación, diagnóstico y terapia. Más específicamente, se describen y proporcionan en este documento composiciones que comprenden metoxiamina y un agente anticancerígeno antimetabolito, y métodos de tratamiento de ciertos cánceres mediante la administración de estas composiciones.
Antecedentes
El cáncer es un problema mundial. Como tal, encontrar composiciones y métodos novedosos para el tratamiento del cáncer es de vital interés. El tratamiento del cáncer se divide en tres categorías generales: quimioterapia, radioterapia y cirugía. A menudo, las terapias se combinan ya que una combinación de terapias a menudo aumenta la probabilidad de que el cáncer sea erradicado en comparación con las estrategias de tratamiento que utilizan una única terapia. Por lo general, la extirpación quirúrgica de grandes masas tumorales es seguida por quimioterapia y/o radioterapia.
Los agentes quimioterapéuticos pueden funcionar de varias maneras. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos pueden funcionar al interferir con la progresión del ciclo celular o al generar rupturas de cadenas de ADN. Si la célula cancerosa no es capaz de superar el bloqueo del ciclo celular o la lesión celular causada por el compuesto terapéutico, la célula a menudo morirá a través de mecanismos apoptóticos. El uso de un único agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, con o sin cirugía o radiación, tiene varias desventajas. Comúnmente, las células cancerosas desarrollan resistencia al agente quimioterapéutico. Tal resistencia da como resultado ya sea en el requerimiento de dosis más altas del fármaco y/o la extensión renovada del cáncer. Los agentes quimioterapéuticos pueden ser tóxicos para el paciente. Por lo tanto, existe un límite superior práctico para la cantidad que un paciente puede recibir. Sin embargo, si se puede desarrollar un segundo agente para inhibir la ruta que causa la resistencia, las células cancerosas se pueden volver susceptibles a los efectos del agente quimioterapéutico. El documento CN 1846679 describe formulaciones anticancerosas inyectables que comprenden metotrexato e inhibidores de la enzima de reparación del ADN. El documento WO 03/070234 describe combinaciones de un agente antifolato y un inhibidor de la reparación por escisión de base.
El diseño de un fármaco para superar la resistencia al tratamiento quimioterapéutico del cáncer debe abordarse con los objetivos de 1) encontrar una combinación que invierta la resistencia y no simplemente mejore la actividad del agente quimioterapéutico con respecto a la actividad en el tumor, y 2) encontrar un segundo fármaco que no potencie los efectos tóxicos del primer agente quimioterapéutico. Estas condiciones requieren una gran cantidad de pruebas empíricas de agentes que se sabe que tienen propiedades anticancerígenas con agentes que pueden tener ya sea propiedades anticancerígenas o que pueden aumentar el primer agente de otras maneras. Desafortunadamente, dichos enfoques hasta ahora han demostrado ser en gran medida infructuosos para combinaciones de muchos agentes anticancerígenos.
Por lo tanto, existen terapias insuficientes que invierten la resistencia a la quimioterapia para el tratamiento del cáncer. Resumen
La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. Comprende una primera formulación que comprende pemetrexed y una segunda formulación que comprende metoxiamina, para su uso según la reivindicación 1. Las características o realizaciones identificadas en este resumen se incluyen solo con fines de ilustración y no de restricción.
Estos y otros aspectos y realizaciones de las invenciones descritas y reivindicadas en este documento serán evidentes a partir de y a lo largo de la solicitud y las reivindicaciones, todas las cuales se considerarán como parte de la descripción escrita de las mismas.
En este documento se describen composiciones para uso en el tratamiento de ciertos cánceres. En parte, esta aplicación se basa en el reconocimiento hasta ahora desconocido de que ciertas moléculas que se dirigen a lesiones abasicas o sitios AP (apurínicos/apirimidínicos) en el ADN mejoran, aumentan o potencian la eficacia de agentes
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
anticancerígenos. Un inhibidor de la ruta de escisión de la base, tal como la metoxiamina, se combina con un agente anticancerígeno antimetabolito. Un agente anticancerígeno antimetabolito es un agente quimioterapéutico con una estructura similar a una sustancia (un metabolito) necesaria para las reacciones bioquímicas normales, pero lo suficientemente diferente como para interferir con las funciones normales de las células, incluida la división celular. Los antifolatos son una clase preferida de agentes antimetabolitos. Un agente anticancerígeno antifolato es un agente quimioterapéutico con una estructura similar al ácido fólico, pero lo suficientemente diferente como para bloquear la actividad del ácido fólico y alterar los mecanismos dependientes de folato necesarios para la replicación celular. Estos agentes anticancerígenos antifolato incluyen pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523 y trimetrexato. Se contempla el uso de cualquier agente anticancerígeno antifolato en combinación con un inhibidor de la BER (reparación de la escisión de la base). En un aspecto, el método comprende proporcionar i) un sujeto diagnosticado con cáncer, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina; administrar dicha primera formulación a dicho sujeto; y administrar dicha segunda formulación a dicho sujeto en el que la metoxiamina se administra en una cantidad suficiente para aumentar o aumentar el efecto del agente anticancerígeno antifolato. La segunda formulación se puede administrar por vía oral. En otro aspecto, el método comprende: proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, en el que dicho cáncer es al menos parcialmente resistente al tratamiento con pemetrexed solo, ii) una primera formulación que comprende pemetrexed; y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina; administrar dicha primera formulación a dicho paciente; y administrar dicha segunda formulación a dicho paciente en el que la metoxiamina se administra en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de dicho pemetrexed y superar dicha resistencia. En estos métodos, la metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar como una formulación. También, la metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar secuencialmente, en cualquier orden. También, la metoxiamina se puede administrar por vía oral y el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar ya sea por vía oral o intravenosa. También, la cantidad de dicha metoxiamina puede ser una cantidad suficiente para sensibilizar las células cancerosas sin causar una sensibilización indebida de las células normales. También, la metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar para lograr un efecto sinérgico. También, el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar por vía oral o intravenosa y dicha metoxiamina se puede administrar por vía oral, no más de dos veces al día, en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de dicho agente anticancerígeno antifolato. También, el paciente se puede seleccionar como que tiene un cáncer al menos parcialmente resistente al tratamiento con un agente anticancerígeno antifolato solo, y en el que dicha segunda formulación que comprende metoxiamina se administra en una cantidad eficaz para potenciar la actividad de dicho agente anticancerígeno antifolato y superar dicha resistencia. También, la proporción de dicha metoxiamina a dicho agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500, más preferiblemente entre 1:15 y 1:40, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:30. También, el cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas, leucemias, astrocitomas, gliomas, melanomas malignos, leucemia linfocítica crónica, cánceres de pulmón, cáncer colorrectal, cánceres de ovario, cáncer de páncreas, cánceres renales, cáncer de endometrio, cánceres gástricos, cánceres de hígado, cánceres de cabeza y cuello y cáncer de mama. En realizaciones preferidas, el agente anticancerígeno antifolato es pemetrexed.
Se describe una mejora en un método de tratamiento del cáncer en un paciente diagnosticado con cáncer que comprende administrar un agente anticancerígeno antifolato al paciente, comprendiendo la mejora la administración de metoxiamina al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad de dicho agente anticancerígeno antifolato. También se describen formulaciones anticancerígenas que comprenden una forma de dosificación que comprende pemetrexed y una forma de dosificación que comprende una cantidad sinérgica de metoxiamina, y métodos de uso de dicha formulación según la presente divulgación. En otro caso, se describe un uso mejorado de metoxiamina, en el uso de un agente anticancerígeno antifolato para tratar el cáncer en un paciente, comprendiendo la mejora el uso de metoxiamina en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad de dicho agente anticancerígeno antifolato en dicho paciente.
En un aspecto, la presente invención se basa en el reconocimiento previamente desconocido de que ciertas moléculas, tales como metoxiamina, que se dirigen a los sitios AP son completamente biodisponibles por vía oral y mantienen concentraciones eficaces mínimas cuando se administran una o dos veces al día mediante administración oral. Los agentes anticancerígenos se administran por lo general como un bolo intravenoso, ya que raramente se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La dosificación intravenosa tiene desventajas. Primero, la inyección intravenosa de quimioterapia requiere tratamiento en un consultorio médico u hospital. En segundo lugar, la terapia intravenosa por lo general se administra como un bolo, que da como resultado una exposición al fármaco muy alta pero transitoria. Algunos agentes anticancerígenos pueden ser los más activos después de la exposición sostenida que se puede lograr con dosis orales repetidas. Esto es particularmente cierto para los agentes que inhiben los mecanismos de resistencia a los fármacos de quimioterapia, donde la inhibición prolongada de las vías de resistencia puede ser necesaria para un efecto beneficioso deseado. La exposición prolongada al fármaco se puede lograr con la administración intravenosa continua. Sin embargo, la administración de agentes anticancerígenos como infusiones continuas requiere un aparato de infusión de fármacos complicado y cateterización intravenosa. La administración oral evita la necesidad de infusión intravenosa continua y es una ruta de administración preferida por los pacientes. Sin embargo, hasta donde sabemos, los inhibidores de la BER que revierten la resistencia a la quimioterapia y tienen una biodisponibilidad oral casi completa como se proporciona en este documento no se han desarrollado hasta la fecha.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
El pemetrexed es un antifolato multidireccional que actúa de forma que es mecánicamente diferente de 5-FU y otros antimetabolitos de primera generación. Pemetrexed es único en que es un análogo de la pirrolopirimidina antifolato que se metaboliza intracelularmente a formas de poliglutamato superiores mediante la folilpoliglutamato sintetasa (FPGS). La forma de pentaglutamato es la especie intracelular predominante y los poliglutamatos de pemetrexed son aproximadamente 60 veces más potentes que el compuesto de monoglutamato original; los poliglutamatos pemetrexed también presentan retenciones celulares prolongadas. Por consiguiente, los efectos farmacológicos de pemetrexed persisten durante muchos días después de la administración de bolo intravenoso.
El pemetrexed inhibe la timidilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), todas las enzimas dependientes de folato implicadas en la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Por el contrario, 5-FU y otros antimetabolitos de primera generación inhiben principalmente la TS únicamente. El mecanismo preciso por el cual pemetrexed causa la muerte celular aún no se resuelve, pero implica más que la inhibición de TS. Por consiguiente, mientras que en un panel de línea celular de cáncer de colon humano no seleccionado heterogéneo, el mejor predictor de sensibilidad a 5Fu era la actividad de TS, los determinantes de sensibilidad múltiple eran importantes para pemetrexed, incluyendo la actividad de FPGS y la cinética de enzima TS (van Triest B, Pinedo HM, van Hensbergen Y. Thymidylate synthase level as the main predictor parameter for sensitivity to 5-FU, but not for Folate-based Thymidylate Synthase Inhibitors, in 13 Nonselected Colon Cancer Cell Lines. Clin. Cancer. Res. 1999; 5:643-54). Un estudio adicional confirmó que la sensibilidad de las líneas celulares gastrointestinales al pemetrexed no podía predecirse mediante la expresión de TS (Kim JH, Lee KW, Jung Y et al. Cytotoxic effects of pemetrexed in gastric cancer cells. Cancer Sci. 2005; 96:365-71).
La actividad farmacológica única de pemetrexed se hace evidente mediante el estudio in vitro de la actividad en múltiples líneas de células cancerosas en comparación con 5-FU. En una serie de 13 líneas celulares de cáncer de colon, por ejemplo, pemetrexed fue de 18 a 627 veces más potente que 5-FU (van Triest et al, 1999). Esta farmacología única y el hecho de que se cree que el pemetrexed tiene múltiples mecanismos de acción que no se comprenden completamente hace que sea difícil saber qué tan eficaz puede ser cuando se combina con otros agentes anticancerígenos particulares para el tratamiento de cánceres específicos.
Un aspecto de la presente divulgación es el hallazgo de una mejora inesperada en el tratamiento de cánceres mediante la administración combinada de metoxiamina con un compuesto antifolato. De este modo, un caso descrito en este documento se dirige a métodos que comprenden proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina; administración de la primera formulación al paciente; y administración de la segunda formulación a dicho paciente en la que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto (esto es, actividad potenciada) del agente anticancerígeno antifolato. Se puede usar cualquier agente anticancerígeno antifolato, con la condición de que en ciertos casos el método, 5-Fu se excluya específicamente. El agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10-Dideazatetrahidrofílico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metiM-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil]amino-1-oxo-2-isoindolinil]- glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un ejemplo más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un ejemplo más típico, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En un caso de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En un ejemplo típico, el agente anticancerígeno antifolato es pemetrexed. La metoxiamina y agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar secuencialmente (en cualquier orden) o administrarse conjuntamente como una formulación. El pemetrexed, por ejemplo, se administrar por vía intravenosa en una dosis de entre 200 y 1,000 mg/m2 de superficie corporal por día, o en una dosis de entre 500 y 600 mg/m2 de superficie corporal por día. En otro ejemplo, la proporción de metoxiamina con el agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500.
En otro aspecto, la metoxiamina se puede administrar por vía oral en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin provocar una sensibilización indebida del tejido normal. En ejemplos preferidos, la metoxiamina se administra por vía oral de manera que tiene una biodisponibilidad enormemente potenciada con respecto a otros agentes anticancerígenos administrados por vía oral. En otros ejemplos preferidos, la metoxiamina se administra por vía oral de manera que mantiene una concentración eficaz mínima cuando se dosifica una vez al día o dos veces al día. Una forma de medir la biodisponibilidad oral es comparar los niveles alcanzados con los de la metoxiamina administrada por vía intravenosa. De este modo, en otro aspecto, la metoxiamina se administra por vía oral para obtener una biodisponibilidad de al menos 50% con respecto a la administración intravenosa, al menos 60% con respecto a la administración intravenosa, al menos 70% con respecto a la administración intravenosa, al menos 75% con respecto a la administración intravenosa, al menos 80% con respecto a la administración intravenosa, al menos 85% con respecto a la administración intravenosa, al menos 90% con respecto a la administración intravenosa, al menos 95% con respecto a la administración intravenosa, o aproximadamente equivalente a la administración intravenosa. Es significativo reconocer que, además del alto grado inesperado de biodisponibilidad alcanzado por administración oral en comparación con la administración intravenosa de metoxiamina, se obtiene un perfil de pK más deseable en
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
comparación con la administración intravenosa de metoxiamina. En otro aspecto, la metoxiamina administrada por vía oral mantiene concentraciones eficaces mínimas después de una o dos administraciones diarias debido a una vida media de >4 horas en plasma. Esta ventaja permite un régimen de dosificación oral deseable para metoxiamina, que incluye administración una o dos veces al día. Aunque se prefiere la administración intravenosa de pemetrexed combinado con la administración oral de metoxiamina, se contemplan otras rutas de administración para cada uno de los agentes anticancerígenos.
En otro aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de ciertos cánceres que son resistentes al tratamiento con un agente anticancerígeno. De acuerdo con lo anterior, también se proporcionan métodos que comprenden:
proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, en el que dicho cáncer puede ser resistente al tratamiento con pemetrexed solo, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato; y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina;
administración de la primera formulación al paciente; y
administración de la segunda formulación al paciente en la que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto (esto es, potenciar la toxicidad) del agente anticancerígeno antifolato. El agente anticancerígeno antifolato puede ser pemetrexed. La metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar secuencialmente (en cualquier orden) o administrar conjuntamente como una formulación. El pemetrexed se puede administrar por vía intravenosa en una dosis de entre 200 y 1,000 mg/m2 de superficie corporal por día, o en una dosis de entre 500 y 600 mg/m2 de superficie corporal por día. La proporción de pemetrexed a metoxiamina puede estar entre 1:5 y 1:500. La cantidad de metoxiamina se puede administrar por vía oral en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin causar una sensibilización indebida del tejido normal. La cantidad de metoxiamina se puede administrar por vía oral, ya sea una vez al día o dos veces al día, en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin causar una sensibilización indebida del tejido normal. Si bien la administración oral de metoxiamina es una ruta de administración inesperadamente preferida, son posibles otros tipos de administración.
Otro caso se refiere a un método de tratamiento del cáncer proporcionando una primera y segunda formulación en el que dicha primera formulación comprende un antifolato y la segunda formulación comprende una metoxiamina administrada por vía oral. La primera formulación que comprende un antifolato se puede administrar por rutas de administración convencionales, que incluyen por vía intravenosa. Un antifolato preferido no limitante es pemetrexed. De acuerdo con lo anterior, en un caso, el antifolato es pemetrexed y la segunda formulación que comprende metoxiamina se administra por vía oral en una cantidad que es sinérgicamente eficaz en comparación con un tratamiento con pemetrexed solo.
El método se puede usar para tratar cánceres que son resistentes al pemetrexed solo. El pemetrexed se administra en una cantidad que revierte la resistencia (y por lo tanto es sinérgico) al antifolato solo. De este modo, en un caso, la metoxiamina se administra por vía oral en una cantidad eficaz para potenciar o aumentar la toxicidad del pemetrexed y superar la resistencia del cáncer al tratamiento con pemetrexed. Por ejemplo, la efectividad del pemetrexed para tratar el cáncer se puede reducir debido al desarrollo de resistencia durante el ciclo de tratamiento. La administración de metoxiamina puede eludir la resistencia desarrollada proporcionando un efecto mayor que aditivo al tratamiento del cáncer con ya sea metoxiamina o pemetrexed solo.
También se proporcionan métodos que comprenden:
proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, en el que el cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas, leucemias, astrocitomas, gliomas, melanomas malignos, leucemia linfocítica crónica, cánceres de pulmón, cánceres colorrectales, cánceres de ovario, cánceres de páncreas, cánceres renales, cánceres endometriales, cánceres gástricos, cánceres de hígado, cánceres de cabeza y cuello y cáncer de mama, y en los que el cáncer puede ser resistente al tratamiento con pemetrexed solo, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina;
administración de la primera formulación a dicho paciente; y
administración de la segunda formulación a dicho paciente en la que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto del agente anticancerígeno antifolato. La metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar secuencialmente o administrarse conjuntamente como una formulación. Por ejemplo, la metoxiamina se puede administrar primero y luego el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar por última vez o el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar primero y la metoxiamina se puede administrar en último lugar.
El pemetrexed se puede administrar por vía intravenosa en una dosis de entre 200 y 1,000 mg/m2 de superficie corporal por día, o en una dosis de entre 500 y 600 mg/m2 de superficie corporal por día. La proporción de pemetrexed a metoxiamina puede estar entre 1:5 y 1:500. En otro caso, la cantidad de metoxiamina se puede administrar por vía oral en una cantidad suficiente para hacer que las células cancerosas sean susceptibles de tratamiento con el agente anticancerígeno (esto es, sensibilizar) sin causar daño indebido a las células normales. En otro caso, la cantidad de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
metoxiamina se puede administrar por vía oral ya sea una o dos veces al día en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin causar una sensibilización indebida del tejido normal.
Otro caso puede ser una formulación que comprende metoxiamina y un agente anticancerígeno antifolato, en el que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad del agente anticancerígeno antifolato. Preferiblemente, el agente anticancerígeno antifolato es pemetrexed.
La proporción de metoxiamina con el agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500 en cualquiera de los métodos descritos anteriormente.
Se puede administrar un segundo agente anticancerígeno antes o después del tratamiento con metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato en cualquiera de los métodos descritos anteriormente.
En otro caso, se describe un método de tratamiento del cáncer en un paciente diagnosticado con cáncer que comprende administrar un agente anticancerígeno antimetabolito al paciente, que tiene la siguiente mejora: administrar metoxiamina al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad de dicho agente anticancerígeno antimetabolito. El agente anticancerígeno antimetabolito puede ser un agente anticancerígeno antifolato. El agente anticancerígeno antifolato puede ser pemetrexed, y la proporción entre dicha metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500. El cáncer puede ser resistente al tratamiento con pemetrexed solo.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A-B muestran el efecto de pemetrexed y MX sobre las rupturas de cadena de ADN usando el ensayo de Cometa alcalino (Figura 1A) y neutro (Figura 1B).
Las figuras 1C-D muestran una comparación de la longitud de la cola del Comet entre células tratadas con pemetrexed solo o MX solo, y pemetrexed más MX en células sometidas a los ensayos de Cometa alcalino (Figura 1C) y neutro (Figura 1D).
La figura 2 es un gráfico que muestra la concentración media de MX en plasma de ratas Sprague-Dawley macho en diferentes puntos de tiempo después de una dosificación en bolo única de MX mediante administración intravenosa y oral a 20 mg/kg de peso corporal.
La figura 3 es un gráfico que muestra la concentración media de MX en plasma de ratas Sprague-Dawley hembras en diferentes puntos de tiempo después de una única dosificación en bolo de MX mediante administración intravenosa y oral a 20 mg/kg de peso corporal.
La figura 4A es un gráfico que muestra la cantidad relativa de sitios AP detectados en células H460 24 horas después del tratamiento con pemetrexed y MX.
La figura 4B es un gráfico que muestra la cantidad relativa de sitios AP detectados en células H460 a las 24 horas, 48 horas y 72 horas.
La figura 5A muestra un diagrama esquemático de la preparación de sustratos de ADN con sitios AP normales o sitios MX-AP.
La figura 5B muestra que los sitios AP unidos a MX son resistentes a la escisión por AP-endonucleasa (APE).
La figura 6 muestra el efecto de Pemetrexed y MX en combinación en rupturas de doble cadena de ADN y apoptosis.
La figura 7 muestra el efecto de Pemetrexed y MX en combinación sobre los niveles de proteína BER en células H460.
La figura 8 muestra el efecto de Pemetrexed y MX sobre el volumen medio de tumores NCI-H460, tumores A549, tumores HCT116 y tumores MDA-MB-468 cultivados en ratones desnudos.
Descripción detallada
La divulgación se refiere generalmente a nuevas composiciones que comprenden metoxiamina y un agente anticancerígeno antifotolato para uso en el tratamiento de ciertos cánceres.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados cuando se usan en este documento y en las reivindicaciones adjuntas. Aquellos términos que no están definidos a continuación o en otra parte en la especificación tendrán su significado reconocido en la técnica.
El término "agente" y "fármaco" se usan en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a compuestos químicos, mezclas de compuestos químicos, macromoléculas biológicas o extractos hechos de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos, o células o tejidos de animales
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
particularmente mamíferos que se sospecha tienen propiedades terapéuticas. El agente o fármaco se puede purificar, purificarse sustancialmente o purificarse parcialmente.
El término "antimetabolito" se usa en este documento, para los propósitos de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para significar un agente quimioterapéutico con una estructura similar a una sustancia (un metabolito, por ejemplo, nucleósido) requerida para reacciones bioquímicas normales, pero lo suficientemente diferente como para interferir con las funciones normales de las células, incluida la división celular.
El término "antifolato" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para significar un agente quimioterapéutico con una estructura similar al ácido fólico, pero suficientemente diferente para bloquear la actividad del ácido fólico e interrumpir los mecanismos dependientes de folato necesarios para replicación celular. Como se usa en este documento, los antifolatos son una clase de antimetabolitos.
El término "antineoplásico" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a un quimioterapéutico destinado a inhibir o prevenir la maduración y proliferación de neoplasmas (tumores) que pueden volverse malignos, dirigiéndose al ADN.
El término "tinción" se usa en este documento, a los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a cualquier cantidad de procedimientos conocidos para aquellos en el campo que se usan para visualizar, distinguir o identificar mejor un(os) componente(s) específico(s) y/o función(es) de una célula o células.
El término "en combinación operable", "en orden operable" y "unido operativamente" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para significar el enlace de secuencias de ácido nucleico de tal manera que se produce una molécula de ácido nucleico capaz de dirigir la transcripción de un gen dado y/o la síntesis de una molécula de proteína deseada. El término también se refiere al enlace de las secuencias de aminoácidos de tal manera que se produce una proteína funcional.
El término "antígeno" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a una proteína, glucoproteína, lipoproteína, lípido u otra sustancia que sea reactiva con un anticuerpo específico para una porción de la molécula.
El término "morfología" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a la apariencia visual de una célula u organismo cuando se observa con el ojo, un microscopio óptico, un microscopio confocal o un microscopio electrónico, según corresponda.
El término "sujeto", "individuo" y "paciente" se usan en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a un ser humano u otro animal, como animales de granja o animales de laboratorio (por ejemplo, conejillo de Indias o ratones) capaces de tener enfermedades determinadas por el ciclo celular (influenciadas), ya sean naturales o inducidas, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer.
El término "resistencia a la inversión" significa que el uso de un segundo agente en combinación con un agente quimioterapéutico primario puede producir una disminución significativa en el volumen tumoral a un nivel de significación estadística (por ejemplo, p <0.05) en comparación con el tumor volumen de tumor no tratado en la circunstancia en que el quimioterapéutico primario solo no puede producir una disminución estadísticamente significativa en el volumen tumoral en comparación con el volumen tumoral del tumor no tratado. Esto generalmente se aplica a las mediciones de volumen tumoral realizadas en un momento en que el tumor no tratado crece de forma rítmica.
El término "potenciado" como se usa en este documento significa potenciar o aumentar la actividad beneficiosa o la eficacia del agente anticancerígeno sobre el que se esperaría del agente anticancerígeno solo o del agente potenciador solo.
El término "sensibilizar' como se usa en este documento significa alterar células cancerosas o células tumorales de una manera que permite un tratamiento más eficaz de la enfermedad neoplásica asociada con un agente anticancerígeno o radioterapia. En algunos casos, las células normales no se ven afectadas hasta el punto de hacer que las células normales se dañen indebidamente con la quimioterapia o la radioterapia.
El término "efecto sinérgico" como se usa en este documento significa que el efecto combinado de dos o más agentes anticancerígenos o fármacos de quimioterapia puede ser mayor que la suma de los efectos separados de los agentes anticancerígenos o los fármacos de quimioterapia solos. Por ejemplo, el efecto combinado de un inhibidor de BER, como metoxiamina, y un agente anticancerígeno, como pemetrexed, puede ser mayor que la suma de los efectos separados de metoxiamina y pemetrexed solos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará una respuesta deseada, por ejemplo, una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que se busca, por ejemplo, mediante un investigador, veterinario, médico u otro clínico.
El término célula o línea celular de “tipo salvaje" (wt) se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a una línea celular que retiene las características normalmente asociadas con ese
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
tipo de célula o línea celular para el procedimiento fisiológico o característica morfológica que se está examinando. Es permisible que la línea celular o célula tenga características de tipo no salvaje para el procedimiento fisiológico o características morfológicas que no se están examinando siempre que no afecten apreciablemente el procedimiento o la característica que se están examinando.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En algunos casos, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluensulfónico, ácido salicílico o ácido naftalensulfónico. También se pueden obtener sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil) metilamina, alquilamina C1-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares .
El daño en el ADN ocurre cuando se introduce una ruptura de una sola cadena, se elimina una base dejando su socio matriz no apareado, se modifica covalentemente una base, se convierte una base en otra que no se empareja adecuadamente con la base del socio o se introduce un enlace covalente entre bases en cadenas opuestas. Los sistemas de reparación por escisión eliminan la base mal emparejada o dañada de la cadena de ADN y luego sintetizan nuevo ADN para reemplazarla. La reparación por escisión de bases (BER) se inicia durante la replicación del ADN y permite la corrección de bases dañadas/bases mal emparejadas antes de completar la replicación.
La reparación por escisión de bases (BER) se inicia mediante un ADN glicosilasa que elimina enlaces N-glucosídicos (azúcar base), liberando la base dañada y generando un sitio abásico (por ejemplo, un sitio apurínico o apirimidínico (AP)). Un sitio apurínico o apirimidínico (AP) resulta de la pérdida de un residuo de purina o pirimidina, respectivamente, a partir del ADN (ácido desoxirribonucleico). Los residuos de uracilo se pueden formar a partir de la desaminación espontánea de citosina y pueden conducir a una transición C^T si no se repara. También hay una glicosilasa que reconoce y escinde la hipoxantina, el producto de desaminación de la adenina. Otras glicosilasas eliminan las bases alquiladas (tal como 3-metiladenina, 3-metilguanina y 7-metilguanina), purinas abiertas por anillo, bases dañadas por oxidación y, en algunos organismos, fotodimímetros UV. La uracil ADN glicosilasa (UDG) es un ejemplo de un ADN glicosilasa. Los niveles de proteína BER de UDG se ven afectados por el tratamiento de una combinación de pemetrexed y MX (Fig. 7).
El sitio AP se procesa adicionalmente mediante una 5'-3' endonucleasa (endonucleasa AP (APE)) que corta el enlace fosfodiéster en ambos lados de la base de purina o pirimidina dañada. Las endonucleasas AP introducen rupturas de cadena mediante la escisión de los enlaces fosfodiéster en los sitios AP.
PARP ayuda en el procesamiento de rupturas de cadenas de ADN inducidas durante la BER. PARP es una proteína de vigilancia de nick de ADN que se une débilmente a intermedios de BER cuando la BER de un solo nucleótido continúa normalmente hasta su finalización. Por el contrario, cuando la BER de un solo nucleótido se detiene por un bloqueo en la etapa de escisión, PARP se une fuertemente al intermediario BER, junto con la endonucleasa AP (APE), ADN pol p y FEN-1.
En células de mamífero, el fosfato de azúcar 5'-desoxirribosa se elimina mediante la actividad de AP liasa intrínseca (dRP) de la ADN polimerasa p (pol p). La enzima ADN polimerasa también llena los vacíos con nuevos nucleótidos.
Finalmente, el ADN ligasa une covalentemente el extremo 3' del nuevo material al material viejo. De este modo, la secuencia de tipo salvaje se restaura.
Las topoisomerasas I y II también están implicadas en la reparación del ADN, ya que reconocen sitios AP espontáneos y forman complejos escindibles estables. Los inhibidores de la topoisomerasa II promueven la escisión del ADN y otras aberraciones cromosómicas, incluidos los intercambios de cromátidas hermanas.
En este documento se describen métodos que comprenden:
proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina;
administración de la primera formulación al paciente; y administración de la segunda formulación a dicho paciente en el que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto del agente anticancerígeno antifolato. Se puede usar cualquier agente anticancerígeno antifolato, con la condición de que en ciertas realizaciones el método, 5-FU se excluya específicamente.
10
15
20
25
30
35
40
45
En un caso típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10- Dideazatetrahidrofólico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metil-1 - oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil]amino-1-oxo-2-isoindolinil]-glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En una realización más típica, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En una realización de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En ciertos casos, la presente divulgación contempla el uso de un agente anticancerígeno que induce la formación de sitios AP, y un inhibidor de BER.
El agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10-Dideazatetrahidrofólico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metil-1 oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil]amino- 1-oxo-2-isoindolinil]glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En una realización de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En un caso típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina, etopósido (VP-16, VP-16-123), meso-4,4'-(2,3-butanodiilo)-bis-(2,6-piperazindiona) (ICRF-193, una bisdioxopiperazina), doxorrubicina (DOX), amsacrina (4',9-acridinilaminometanosulfon-m-anisidida; mAMSA), pazelliptina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, novobiocina, coumermicina A1, fostriecina, tenipósido, mitoxantrona, daunorrubicina, N-[2-dimetilamino) etil]acridina-4- carboxamida (DACA), merbarona, quinacrina, elipticinas, epipodofilotoxinas, bromuro de etidio, epirrubicina, pirarrubicina, 3'-deamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxi carminomicina; 2",3"-bis pentafluorofenoxiacetil-4',6'-
etilideno-beta-D glucósido de sal 4'-fosfato-4'-dimetilepipodofilotoxina 2N-metil glucamina (F11782, un epipodofiloide lipofílico fluorado), adriamicina, actinomicina D, antraciclinas (tales como 9-aminoantraciclina), pirazoloacridina (PZA), camptotecina, sales farmacéuticas de topotecán y solvatos de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina (MX), N-etilmaleimida, O6- bencilguanina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y cualquier combinación. En una realización más típica, el inhibidor de BER puede ser metoxiamina (MX) o las sales del mismo.
En un caso, el inhibidor de BER puede ser compuestos que tienen estructuras de fórmula I:
7 X
r Y 'NH2
Y
Fórmula I
en la que X es O o NH,
Y es O, S o NH,
Z está ausente o representa O, S o NH,
R representa un hidrógeno o una unidad estructural hidrocarburo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunos casos, se puede usar un inhibidor de BER para tratar a un paciente o sujeto que tiene una enfermedad neoplásica. Por ejemplo, la enfermedad neoplásica puede ser un cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas, leucemias, astrocitomas, gliomas, melanomas malignos, leucemia linfocítica crónica, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cánceres renales, cánceres de endometrio, cánceres gástricos, cánceres de hígado, cánceres de cabeza y cuello.
En algunos casos, se puede usar un inhibidor de BER para tratar a un paciente o individuo que tiene una enfermedad neoplásica que se está tratando con un agente anticancerígeno.
En un caso típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina, etopósido (VP-16, VP-16-123), meso-4,4'-(2,3-butanodiil)-bis-(2,6-piperazindiona) (ICRF-193, una bisdioxopiperazina), doxorrubicina (DOX), amsacrina (4',9-acridinilaminometanosulfon-m-anisidida; mAMSA), pazelliptina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
novobiocina, coumermicina A1, fostriecina, tenipósido, mitoxantrona, daunorrubicina, N-[2-dimetilamino)etil]acridina-4- carboxamida (DACA), merbarona, quinacrina, elipticinas, epipodofilotoxinas, bromuro de etidio, epirrubicina, pirarrubicina, 3'-deamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxi carminomicina; 2",3"-bis pentafluorofenoxiacetil-4',6'- etilideno-beta-D glucósido de sal 4'-fosfato-4'-dimetilepipodofilotoxina 2N-metil glucamina (F11782, un epipodofiloide lipofílico fluorado), adriamicina, actinomicina D, antraciclinas (tales como 9-aminoantraciclina), pirazoloacridina (PZA), camptotecina, topotecán sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina (MX), N-etilmaleimida, O6-bencilguanina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y cualquier combinación. En una realización más típica, el inhibidor de BER puede ser metoxiamina (MX) o las sales del mismo.
En un caso típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10- dideazatetrahidrofólico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metil-1-oxobenzo[f] quinazolin-9-il)metil]amino-1-oxo-2-isoindolinil]-glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En un caso de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En algunos casos, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo en combinación. Por ejemplo, el inhibidor de bEr y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo juntos en una formulación parenteral. Alternativamente, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo juntos en una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida.
En algunos casos, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo secuencialmente, donde al individuo se le administra primero el agente anticancerígeno y luego se le administra el inhibidor de BER. Por ejemplo, al individuo se le puede dar el agente anticancerígeno en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una dosificación sólida y luego se le da el inhibidor de BER en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida.
Alternativamente, en algunos casos, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo secuencialmente, donde al individuo se le administra primero el inhibidor de BER y luego se le administra el agente anticancerígeno. Por ejemplo, al individuo se le puede dar el inhibidor de BER en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida y luego se le administra el agente anticancerígeno en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida.
En algunos casos, el agente anticancerígeno y el inhibidor de BER pueden crear un efecto anticancerígeno mayor que el de los efectos anticancerígenos separados de los agentes individuales. Por ejemplo, el efecto anticancerígeno combinado del agente anticancerígeno y el inhibidor de BER puede ser mayor que el efecto anticancerígeno agregado del agente anticancerígeno y el inhibidor de BER cuando se usa individualmente.
De este modo, los compuestos útiles como inhibidores de BER tales como metoxiamina (MX), N-etilmaleimida, O6- bencilguanina, y los compuestos que tienen estructuras de fórmula I:
en la que X es O o NH,
Y es O, S o NH,
Z está ausente o representa O, S o NH, y R representa un hidrógeno o una unidad estructural hidrocarburo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la BER de un solo nucleótido, la desoxirribosa fosfato (dRP) en el sitio abásico se elimina mediante la actividad liasa de ADN pol p. Los compuestos tales como la metoxiamina reaccionan con el aldehído de un sitio abásico, haciéndolo refractario a la etapa de eliminación p del mecanismo de la dRP liasa, bloqueando de este modo la BER de un solo
Y
Fórmula
nucleótido.
En algunos casos, los compuestos apropiados pueden evitar que el sustrato de la endonucleasa AP sea susceptible a la escisión. Los agentes anticancerígenos pueden actuar uniéndose a los sitios AP y evitando la escisión de los enlaces fosfodiéster mediada por APE. Otros compuestos que se pueden unir a los sitios AP y prevenir la escisión mediada por APE de los enlaces fosfodiéster incluyen O-bencilhidroxilamina; aminooxiacetato de etilo; ácido aminooxiacético;
5 aminooxiacetato de etilo; H2NOCHMeCO2H; carboximetoxiamina; ácido aminooxiacético; HN=C(NH2)SCH2CH2ONH2; H2N-O(CH2)3SC (NH2)=NH; MeOC(O)CH(NH2)CH2O-NH2; H2NOCH2CH(NH2)CO2H; canalina; H2N-O(CH2)4O-NH2; O-(p- nitrobencil) hidroxilamina; 2-amino-4-(aminooximetil)tiazol; 4-(aminooximetil) tiazol; O,O'-(o- fenilendimetileno)dihidroxilamina; 2,4-dinitrofenoxiamina; O,O'-(m-fenilendimetileno)dihidroxilamina; O,O'-(p- fenilendimetileno)dihidroxilamina; H2C=CHCH2O-NH2; H2N-O(CH2)4O-NH2; H3C (CH2)15O-NH2, éster dimetílico de dietilo 10 del ácido 2,2'-(1,2-etanodiil)bis(3-aminooxi)butenodioico; compuestos que tienen cualquiera de las siguientes estructuras:
Claims (16)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una primera formulación que comprende pemetrexed y una segunda formulación que comprende metoxiamina, para uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de hígado y cáncer de mama, en la que la metoxiamina se administra al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de pemetrexed.
- 2. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal o cáncer de mama.
- 3. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-2 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho paciente se selecciona por tener un cáncer al menos parcialmente resistente al tratamiento con pemetrexed solo, y en el que dicha segunda formulación que comprende metoxiamina se formula en una cantidad eficaz para potenciar la actividad de pemetrexed y superar dicha resistencia cuando se administra a un paciente.
- 4. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed se formula para administración intravenosa u oral y dicha metoxiamina se formula para administración oral.
- 5. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se formula para administración oral.
- 6. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la dicha metoxiamina y dicho pemetrexed se administran secuencialmente.
- 7. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se administra antes del pemetrexed.
- 8. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed se administra antes de la metoxiamina.
- 9. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se formula por vía oral en una cantidad que es suficiente para sensibilizar las células cancerosas sin causar una sensibilización indebida a las células normales.
- 10. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina y dicho pemetrexed logran un efecto sinérgico cuando se administran a un paciente.
- 11. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se administra por vía oral una o dos veces al día.
- 12. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 3 para uso según la reivindicación 1, en la que la proporción de metoxiamina a pemetrexed es una proporción seleccionada entre aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10000; entre aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:100; entre aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:500; entre aproximadamente 1:450 a aproximadamente 1:10000; entre aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:50; entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:500; entre aproximadamente 1:15 y aproximadamente 1:40; y entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:30.
- 13. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 1, en donde la proporción de metoxiamina a pemetrexed está entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:100.
- 14. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed se formula en un intervalo de dosificación seleccionado entre: desde aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 400 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 900 mg/m2 a aproximadamente 5000 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 de superficie corporal; y desde aproximadamente 500 mg/m2 a aproximadamente 600 mg/m2 de superficie corporal.
- 15. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 12-14 para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed en dicha primera formulación es sal heptahidrato de pemetrexed disódico.FIC. 1AEnsayo de Comet alcalino
imagen1 Alimlo Alimla + MXFIC. IBEnsayo de Comet neutroimagen2 AlirTTa Alimla + MXLargo grande (unidades arbitrarias)8imagen3 Largo grande (unidades arbitrarias)OQppQOCOOL_iv)LíJfriJ*á\'JCOimagen4 imagen5 FIOConcentración media ce MK en plasma de ratas Sprague-Dawley macho endiferentes puntos de tempo después :e una dosificación en tota única dek(X mediante administración! intravenosa y oral a 20 mg/kg de peso corporal'ÜOL'ÜÜ.ORatas machontravenosaCra100C.0100,0-.Tiempo después de la dosis [hr:P/V' j Concentración media de WX en plasma de ratas Sprag ue-Dawey hembrasJiO'. J a- diferentes Mitos de tiempo después de una dosificación en bo o únicade UX mediante adnriristracior irtravenosa y oral a 20 mg/kg de pesoccrpora - 100000.0 aRatas macho10000,0IntravenosaCraUJO.ÜTiempo después de la dosis (hr;
imagen6 Sitios AP (Unidad arbitraria)imagen7 paxéj|3uLi6dimagen8 io ü¡05 PS 00<p 052§Sitios AP unidos a MX son refractarios para la reparación por endonucleasa de APFIG. 5ADiagrama esquemático indica la preparación de sustratos de oligonucleótidos de posición especifica que contienen un sitio AP o un sitio AP unido a MX.imagen9 FIG. SBAPE tiene reactividad a la escisión del sitio AP pero no al sitio MX- AP. indicando que el sitio MX-AP es refractario a la repación por APE.APE + - + -40 mer20 merSitio AP Sitio MX-APimagen10 FIG.6La combinación da Premetrexej y TRC2 mejora las rupturas de cadena doble de ADN y apóptesis que es independiente de la ruta Be 1-2C F P + T P PtT P P+T TH2AX ■ -imagen11 PIOÜ^M P200^M F4D0MLas células se trataron con MX a 6mll y se recoge ron a 24 h.imagen12 UJimagen13 Volumen de tumor (mnn1)imagen14 - O Üi tu O ,XJ ■:?i Qo
- s
- O O O O O O o ■Ti O £3 o
imagen15 Oíimagen16 A; ¿5Pcnrelrexedreme'rft/Rd + na25001500’ 000500* ?<0.05DíasFIG8DContrDlHCT116Parmclrexed-■emetraxed +so o700ÜÜO5üQ4005002001 00* P<Q.QSDíasFIG. 8C
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87783606P | 2006-12-29 | 2006-12-29 | |
| US877836P | 2006-12-29 | ||
| US88326607P | 2007-01-03 | 2007-01-03 | |
| US883266P | 2007-01-03 | ||
| US88395907P | 2007-01-08 | 2007-01-08 | |
| US883959P | 2007-01-08 | ||
| PCT/US2007/088666 WO2008083107A2 (en) | 2006-12-29 | 2007-12-21 | Antifolate agent combinations in the treatment of cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2688938T3 true ES2688938T3 (es) | 2018-11-07 |
Family
ID=39775383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07865990.1T Active ES2688938T3 (es) | 2006-12-29 | 2007-12-21 | Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8017618B2 (es) |
| EP (1) | EP2173333B1 (es) |
| JP (1) | JP5249239B2 (es) |
| KR (1) | KR101195366B1 (es) |
| CN (2) | CN104958299A (es) |
| AU (1) | AU2007339918B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0722053A2 (es) |
| CA (1) | CA2674075C (es) |
| ES (1) | ES2688938T3 (es) |
| GB (1) | GB2453011B (es) |
| HK (1) | HK1215683A1 (es) |
| IL (1) | IL199609A0 (es) |
| MX (1) | MX2009007144A (es) |
| NO (1) | NO344316B1 (es) |
| WO (1) | WO2008083107A2 (es) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2602475T3 (es) * | 2010-04-15 | 2017-02-21 | Tracon Pharmaceuticals, Inc. | Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER |
| US10725042B2 (en) * | 2012-05-22 | 2020-07-28 | Case Western Reserve University | Methods of diagnosing and treating cancer |
| JP2014001204A (ja) * | 2012-05-23 | 2014-01-09 | Kumamoto Univ | 腫瘍細胞選択的抗がん剤 |
| CN111481551B (zh) * | 2013-04-09 | 2023-06-09 | 伊利诺伊大学董事会 | 肿瘤选择性联合疗法 |
| US20160051679A1 (en) * | 2013-04-12 | 2016-02-25 | Actavis Group Ptc Ehf. | Pemetrexed Formulation |
| WO2017020048A1 (en) * | 2015-07-30 | 2017-02-02 | Expression Pathology, Inc. | QUANTIFYING FR-α AND GART PROTEINS FOR OPTIMAL CANCER THERAPY |
| EA201990473A1 (ru) | 2016-08-12 | 2019-07-31 | Эл.И.Эй.Эф. ХОЛДИНГС ГРУП ЭлЭлСи | Полиглутамированные антифолаты и их применение |
| WO2018147437A1 (ja) * | 2017-02-10 | 2018-08-16 | 学校法人神戸学院 | 低分子医薬化合物の経粘膜吸収促進剤 |
| KR102040034B1 (ko) * | 2017-12-13 | 2019-11-05 | 주식회사 아이큐어비앤피 | 페메트렉시드를 포함하는 경구용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
| CA3090506A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Alpha polyglutamated tetrahydrofolates and uses thereof |
| US12220431B2 (en) | 2018-02-07 | 2025-02-11 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated antifolates and uses thereof |
| EP3749311A4 (en) | 2018-02-07 | 2022-07-06 | L.E.A.F Holdings Group LLC | PEMETREXED POLYGLUTAMATE GAMMA COMPOSITIONS AND THEIR USES |
| WO2019157123A1 (en) | 2018-02-07 | 2019-08-15 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Alpha polyglutamated aminopterin and uses thereof |
| EP3749316A4 (en) | 2018-02-07 | 2021-10-27 | L.E.A.F Holdings Group LLC | ALPHA-POLYGLUTAMATED PRALATREXATE AND USES THEREOF |
| EP3749312A4 (en) | 2018-02-07 | 2022-02-23 | L.E.A.F Holdings Group LLC | ALPHA-POLYGLUTAMATED LOMETREXOLE AND USES THEREOF |
| CN111954529A (zh) | 2018-02-07 | 2020-11-17 | L.E.A.F.控股集团公司 | α聚谷氨酸化氨甲蝶呤及其用途 |
| US11779584B2 (en) | 2018-02-07 | 2023-10-10 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Alpha polyglutamated pemetrexed and uses thereof |
| WO2019157148A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated antifolates and uses thereof |
| EP3749318A4 (en) | 2018-02-07 | 2022-07-06 | L.E.A.F Holdings Group LLC | GAMMA-POLYGLUTAMATED RALTITREXED AND ITS USES |
| US12048766B2 (en) | 2018-02-14 | 2024-07-30 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated tetrahydrofolates and uses thereof |
| EP3752156A4 (en) | 2018-02-14 | 2021-10-27 | L.E.A.F Holdings Group LLC | GAMMA-POLYGLUTAMIZED PRALATREXATE AND USES THEREOF |
| CA3090943A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | L.E.A.F. Holdings Group Llc | Gamma polyglutamated aminopterin and uses thereof |
| CN111936145A (zh) | 2018-02-14 | 2020-11-13 | L.E.A.F.控股集团公司 | γ聚谷氨酸化氨甲蝶呤及其用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6406917B1 (en) | 1996-06-11 | 2002-06-18 | Advanced Research And Technology Institute | Methods and compositions for the use of apurinic/apyrimidinic endonucleases |
| EP0923738A1 (en) | 1996-06-11 | 1999-06-23 | Advanced Research & Technology Institute | Methods and compositions for the use of apurinic/apyrimidinic endonucleases |
| US6245759B1 (en) * | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US6635677B2 (en) * | 1999-08-13 | 2003-10-21 | Case Western Reserve University | Methoxyamine combinations in the treatment of cancer |
| US6465448B1 (en) * | 1999-08-13 | 2002-10-15 | Case Western Reserve University | Methoxyamine potentiation of temozolomide anti-cancer activity |
| AU2002317377A1 (en) | 2001-07-20 | 2003-03-03 | Cancer Research Technology Limited | Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer |
| WO2003066889A2 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Assay for acytyltransferase or deacetylase activity |
| GB2385523B (en) * | 2002-02-25 | 2004-01-07 | Ronan Anthony Byrne | Descent apparatus |
| US7785578B2 (en) | 2002-10-11 | 2010-08-31 | Aciont, Inc. | Non-invasive ocular drug delivery |
| GB0226370D0 (en) * | 2002-11-12 | 2002-12-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2004274013A1 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Icos Corporation | Use of Chk1 inhibitors to control cell proliferation |
| TWI338000B (en) | 2003-12-01 | 2011-03-01 | Kudos Pharm Ltd | Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer |
| US20060089590A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-04-27 | John Higuchi | Methods and devices for sustained in-vivo release of an active agent |
| WO2007038687A2 (en) | 2005-09-27 | 2007-04-05 | Aciont, Inc. | Ocular administration of immunosuppressive agents |
| WO2007041593A2 (en) | 2005-10-03 | 2007-04-12 | Combinatorx, Incorporated | Anti-scarring drug combinations and use thereof |
| CN100500215C (zh) * | 2006-01-23 | 2009-06-17 | 济南帅华医药科技有限公司 | 含氨甲喋呤及其增效剂的缓释注射剂 |
-
2007
- 2007-12-21 JP JP2009544233A patent/JP5249239B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-21 US US11/963,644 patent/US8017618B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-21 MX MX2009007144A patent/MX2009007144A/es active IP Right Grant
- 2007-12-21 GB GB0812013A patent/GB2453011B/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-21 KR KR1020097016017A patent/KR101195366B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-21 BR BRPI0722053A patent/BRPI0722053A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-12-21 CN CN201510148536.2A patent/CN104958299A/zh active Pending
- 2007-12-21 CA CA2674075A patent/CA2674075C/en active Active
- 2007-12-21 ES ES07865990.1T patent/ES2688938T3/es active Active
- 2007-12-21 AU AU2007339918A patent/AU2007339918B2/en not_active Ceased
- 2007-12-21 CN CN2007800517711A patent/CN102014887A/zh active Pending
- 2007-12-21 EP EP07865990.1A patent/EP2173333B1/en not_active Not-in-force
- 2007-12-21 WO PCT/US2007/088666 patent/WO2008083107A2/en not_active Ceased
-
2009
- 2009-06-28 IL IL199609A patent/IL199609A0/en unknown
- 2009-07-10 NO NO20092616A patent/NO344316B1/no unknown
-
2016
- 2016-03-31 HK HK16103698.1A patent/HK1215683A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1215683A1 (zh) | 2016-09-09 |
| AU2007339918B2 (en) | 2011-06-02 |
| EP2173333A2 (en) | 2010-04-14 |
| GB2453011B (en) | 2010-06-23 |
| EP2173333B1 (en) | 2018-06-27 |
| GB2453011A (en) | 2009-03-25 |
| JP5249239B2 (ja) | 2013-07-31 |
| KR101195366B1 (ko) | 2012-11-21 |
| BRPI0722053A2 (pt) | 2018-04-17 |
| US20080234298A1 (en) | 2008-09-25 |
| CA2674075C (en) | 2012-10-30 |
| JP2010538967A (ja) | 2010-12-16 |
| WO2008083107A2 (en) | 2008-07-10 |
| KR20090110843A (ko) | 2009-10-22 |
| AU2007339918A1 (en) | 2008-07-10 |
| CA2674075A1 (en) | 2008-07-10 |
| CN104958299A (zh) | 2015-10-07 |
| NO344316B1 (no) | 2019-11-04 |
| IL199609A0 (en) | 2010-05-17 |
| US8017618B2 (en) | 2011-09-13 |
| MX2009007144A (es) | 2009-12-18 |
| CN102014887A (zh) | 2011-04-13 |
| NO20092616L (no) | 2009-09-22 |
| GB0812013D0 (en) | 2008-08-06 |
| WO2008083107A3 (en) | 2010-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2007339918B2 (en) | Antifolate agent combinations in the treatment of cancer | |
| ES2674412T3 (es) | Sistema de suministro in vivo optimizado con agentes endosomolíticos para conjugados de ácidos nucleicos | |
| Thirumaran et al. | Cytotoxic chemotherapy in clinical treatment of cancer | |
| JP2016519684A5 (es) | ||
| Choi et al. | The synthesis of a novel Crizotinib heptamethine cyanine dye conjugate that potentiates the cytostatic and cytotoxic effects of Crizotinib in patient-derived glioblastoma cell lines | |
| US20030096789A1 (en) | Composition comprising camptothecin and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer | |
| Lind | Principles of systemic anticancer therapy | |
| JP7534218B2 (ja) | がんの治療における獲得耐性に対抗するｄｂａｉｔ分子 | |
| US9446045B2 (en) | Methods of using selective chemotherapeutic agents for targeting tumor cells | |
| Lind | Principles of cytotoxic chemotherapy | |
| TW201717926A (zh) | 用於治療尤文氏家族腫瘤(ewing family tumors)的組成物及方法 | |
| CN113747898A (zh) | 用于联合治疗软组织肉瘤的喹啉衍生物 | |
| US11324720B2 (en) | Antiproliferative DNA polymerase inhibitor | |
| Valdes Diaz | Re-evaluation of 5-fluorouracil Bolus injection as a radiosensitizer for chemoradiotherapy using glioblastoma multiforme cells. | |
| Veltkamp et al. | Clinical and pharmacological study of the novel prodrug men 4901/T-0128 in patients with solid tumors | |
| Valdes Diaz | Re-evaluation of 5-fluorouracil Bolus injection as a radiosensitizer for chemoradiotherapy | |
| Diaz | Re-evaluation of 5-fluorouracil Bolus injection as a radiosensitizer for chemoradiotherapy using glioblastoma multiforme cells | |
| Hamaguchi | Molecular and cellular pharmacology of novel pyrrolo [2, 1-c][1, 4] diazepine-based anticancer agents | |
| HK1156252A (en) | Antifolate agent combinations in the treatment of cancer |