ES2692158T3 - Uso del extracto de tomate como agente antihipertensivo y procedimiento para hacer un extracto de tomate libre de azúcar soluble en agua - Google Patents

Uso del extracto de tomate como agente antihipertensivo y procedimiento para hacer un extracto de tomate libre de azúcar soluble en agua Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende un extracto de tomate para uso como un medicamento para tratar la hipertensión en la que la composición se produce mediante un procedimiento que comprende las etapas de: a) homogeneización de los tomates; b) eliminación de partículas por centrifugación y/o ultrafiltración; y c) eliminación de los azúcares solubles.

Description

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DESCRIPCION
Uso del extracto de tomate como agente antihipertensivo y procedimiento para hacer un extracto de tomate libre de azucar soluble en agua
Campo de la invencion
En este documento se proporciona tecnolog^a relacionada con extractos de tomate y, en particular, pero no exclusivamente para preparar y usar extractos de tomate como agente antihipertensivo para modular la presion arterial.
Antecedentes
La enfermedad cardiovascular es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, y, de este modo, la prevencion primaria y la prevencion secundaria de la enfermedad cardiovascular son prioridades de salud publica. La presion arterial alta, la hiperlipidemia y la hiperactividad de las plaquetas son los factores de riesgo reconocidos para la enfermedad cardiovascular. Entre estos, la hipertension es reconocida como una enfermedad cronica importante. Se define como una presion arterial sistolica por encima de 140 mmHg y/o una presion arterial diastolica por encima de 90 mmHg. La hipertension afecta hasta al 30% de la poblacion adulta en la mayona de los pafses. Sin embargo, mas del 50% de los individuos hipertensos desconocen su condicion. Se estima que 7.6 millones de muertes prematuras (aproximadamente el 13.5% del total mundial) y 92 millones de muertes y anos de vida ajustados por discapacidad (DALYS) (6.0% del total mundial) son atribuibles a la presion arterial alta. La hipertension no tratada puede provocar el accidente cerebrovascular, aneurisma, enfermedad coronaria (CHD), infarto de miocardio, aterosclerosis, cardiopatfa isquemica, hipertrofia ventricular izquierda, encefalopatia, insuficiencia cardfaca congestiva, retinopatfa hipertensiva, gota, taquicardia, disfuncion renal, discapacidad y muerte. Ademas, la hipertension exacerba los problemas de salud asociados con la diabetes.
La hipertension esencial no es causada por una sola causa identificable, sino por un conjunto de factores, que incluyen la herencia, la edad, el peso corporal, el entorno y la dieta. El tratamiento de la hipertension moderada a severa es un compromiso de por vida y requiere terapia con medicamentos en combinacion con cambios en el estilo de vida, incluida la reduccion de peso si tiene sobrepeso, la limitacion del alcohol y la reduccion de la ingesta de sal y grasas. La hipertension esencial se puede tratar con uno de varios tipos de medicamentos, incluidos los diureticos, los bloqueadores adrenorreceptores p, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores a-adrenergicos, los vasodilatadores y los agentes de accion central.
El sistema de renina-angiotensina es un mecanismo poderoso para controlar la presion arterial. Cuando la presion arterial disminuye, los rinones sufren varias reacciones intrmsecas que convierten la prorrenina en renina. Cuando la renina ingresa al torrente sangumeo, hidroliza el angiotensinogeno en plasma para liberar un peptido llamado angiotensina I. Cuando la angiotensina I circula a los pequenos vasos de los pulmones, se hidroliza de inmediato para liberar un peptido de 8 aminoacidos, la angiotensina II, por ACE. La angiotensina II circula en la sangre antes de ser inactivada por la angiotensinasa. La angiotensina II es un vasoconstrictor muy potente y eleva la presion arterial al constrenir severamente las arterias, causando un aumento en la resistencia periferica. Tambien es capaz de actuar sobre los rinones para retener las sales y el agua, lo que lleva a un aumento en el volumen de lfquido extracelular y, de este modo, produce un aumento en la presion arterial. Finalmente, la angiotensina II hace que las glandulas suprarrenales liberen aldosterona, que a su vez aumenta la reabsorcion de agua y sal en los rinones.
De este modo, un enfoque para controlar la presion arterial es mediante el tratamiento con inhibidores de la ACE. Los inhibidores de la ACE bloquean la formacion de angiotensina II, que normalmente hace que los vasos sangumeos se estrechen y la presion arterial aumente. La ACE no es espedfica para convertir la angiotensina I en angiotensina II. Ademas de sus acciones sobre la angiotensina, la ACE tambien escinde una serie de otros peptidos que incluyen la bradiquinina, un nonapeptido. La bradiquinina es un potente vasodilatador dependiente del endotelio, que causa natriuresis y la consiguiente disminucion de la presion arterial. Los inhibidores de la ACE no solo disminuyen la formacion de angiotensina II, sino tambien aumenta la cantidad de bradiquinina, lo que reduce aun mas la presion arterial.
Resumen
En los ultimos anos, ha habido un interes considerable en el potencial para usar componentes de alimentos naturales como alimentos funcionales para tratar la hipertension, especialmente para pacientes con presion arterial lfmite a leve alta que no justifica la prescripcion de farmacos antihipertensivos. El mecanismo por el cual algunos alimentos funcionales y nutraceuticos de tipo fenolico disminuyen la presion arterial esta mediado por la inhibicion y la regulacion negativa de la expresion de la ACE y la renina. De acuerdo con lo anterior, en este documento se proporciona tecnologfa relacionada con alimentos y nutraceuticos derivados de alimentos que promueven la salud cardiovascular, por ejemplo, al actuar como agentes antihipertensivos.
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Segun un primer aspecto de la invencion, se proporciona una composicion que comprende un extracto de tomate para uso como un medicamento para tratar la hipertension en la que la composicion se produce mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
a) homogeneizacion de los tomates;
b) eliminacion de partfculas por centrifugacion y/o ultrafiltracion; y
c) eliminacion de los azucares solubles.
La tecnolog^a se refiere a potentes inhibidores de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Los inhibidores se derivan de los tomates y son, por ejemplo, solubles en agua, estables al calor y tienen una masa molecular inferior a 1000 Da. La modulacion de la presion arterial por el extracto de tomate proporciona un beneficio profilactico y terapeutico para prevenir y detener los procesos patologicos que conducen a la enfermedad cardiovascular. De acuerdo con lo anterior, las composiciones que comprenden el extracto de tomate descrito son utiles en la profilaxis de enfermedades cardiovasculares, por ejemplo, como un extracto de tomate terapeutico oral que se puede consumir de manera segura y eficaz para proteger el sistema cardiovascular de una persona. En particular, las composiciones de los extractos de tomate libres de azucar proporcionadas en este documento son eficaces como agentes de proteccion cardiaca especialmente para personas con obesidad, resistencia a la insulina y estilos de vida sedentarios.
En algunas realizaciones, el extracto de tomate comprende o consiste en componentes que tienen una masa molecular inferior a 1000 Da. La composicion puede estar esencialmente libre de licopeno y nucleosidos. La composicion puede estar en forma de polvo seco, una solucion que pasara a traves de un filtro de 0.2 |im sin perdida de solidos. La composicion se puede formular como una formulacion oral, por ejemplo, para administracion oral. Por ejemplo, la composicion se puede formular en una forma seleccionada del grupo que consiste en una solucion, una suspension, un jarabe, un comprimido, una capsula, un comprimido para deshacer en la boca, un refrigerio, una bebida saludable, un inserto y un parche.
La composicion se puede obtener mediante un metodo que comprende las etapas de homogeneizacion de un tomate para producir un homogeneizado de tomate; filtracion del homogeneizado de tomate a traves de un filtro que tiene un corte de peso molecular de 1000 Da para producir un filtrado; recoger el filtrado para proporcionar un extracto; y eliminando un azucar soluble en agua del extracto. El metodo tambien puede comprender las etapas de liofilizar el homogeneizado para producir un homogeneizado liofilizado y disolver el homogeneizado liofilizado en agua y/o liofilizar el filtrado para producir un filtrado liofilizado y disolver el filtrado liofilizado en agua.
Las composiciones que comprenden un extracto de tomate se pueden seleccionar del grupo que consiste en zumos, pastas, salsas y sopas. En algunas realizaciones, las composiciones son un extracto de tomate libre de azucar, soluble en agua. La composicion puede comprender un extracto de tomate hecho de una pasta de tomate de ruptura en fno. La composicion se puede producir mediante un procedimiento que comprende las etapas de dilucion en agua de una pasta de tomate de ruptura en fno de 28-30° Brix y un mdice de pardeamiento inferior a 0.350 AU; eliminacion de materia particulada mayor de 0.2 |im para producir una solucion; y concentracion de la solucion para formar un jarabe de 62-65° Brix (vease, por ejemplo, las Publicaciones de Patentes Internacionales WO99/0055350, WO2007/0141495, y WO2006/085115). En algunas realizaciones, la composicion se prepara mediante un metodo que comprende ademas fraccionar los componentes de los componentes libres de azucar usando cromatograffa lfquida de alta presion.
En algunas realizaciones, el tomate se pela antes de la etapa de homogeneizacion. En algunas realizaciones, el extracto de tomate esta en forma de un concentrado o un deshidratado. En algunas realizaciones, el extracto de tomate esta en forma de un concentrado que se concentra al menos 2 veces. En algunas realizaciones, el extracto de tomate se ha deshidratado para dar un extracto seco. En algunas realizaciones, el extracto seco esta en forma de una forma de dosificacion solida o semisolida. En algunas realizaciones, el extracto esta contenido dentro de una cubierta de capsula. En algunas realizaciones, el extracto contiene un compuesto soluble en agua sustancialmente estable al calor o compuestos que tienen un peso molecular inferior a 1000.
La composicion se puede usar para tratar una afeccion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en el accidente cerebrovascular, aneurisma, enfermedad coronaria (CHD), ataque cardfaco, aterosclerosis, enfermedad cardfaca isquemica, hipertrofia ventricular izquierda, encefalopatfa, insuficiencia cardfaca congestiva, retinopatfa hipertensiva, gota, taquicardia, disfuncion renal, diabetes. Las condiciones pueden estar asociadas con la actividad de la ACE y/o la hipertension.
En algunas realizaciones, el extracto esta en forma de una fraccion activa de la fruta capaz de pasar a traves de un filtro de ultrafiltracion que tiene un corte de peso molecular de 1000 y que contiene un compuesto o compuestos soluble en agua, incoloro o de color pajizo o substancialmente estable al calor que tienen un peso molecular inferior a 1000.
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La composicion que comprende un extracto de tomate o una fraccion activa del mismo se puede seleccionar del grupo que consiste en zumos, pastas, salsas y sopas. La composicion puede ser una formulacion farmaceutica que comprende un extracto de tomate y un excipiente apropiado para tratar la hipertension.
Descripcion de las figuras.
La figura 1 proporciona un grafico que representa el efecto del extracto de tomate libre de azucar en la inhibicion de la actividad de la protema ACE pura.
Descripcion detallada
En este documento se proporciona tecnologfa relacionada con composiciones y usos relacionados con agentes antihipertensivos en tomates. En particular, durante el desarrollo de realizaciones de la tecnologfa, se descubrio que los extractos de tomate libres de azucar preparados como se describe en este documento presentan una capacidad para reducir la actividad de la ACE.
Los encabezados de seccion usados en este documento tienen unicamente fines organizativos y no deben interpretarse como limitantes del tema descrito de ninguna manera.
En esta descripcion detallada de las diversas realizaciones, con fines de explicacion, se exponen numerosos detalles espedficos para proporcionar una comprension completa de las realizaciones descritas. Un experto en el arte apreciara, sin embargo, que estas diversas realizaciones se pueden practicar con o sin estos detalles espedficos. En otros casos, las estructuras y dispositivos se muestran en forma de diagrama de bloques. Ademas, un experto en el arte puede apreciar facilmente que las secuencias espedficas en las que se presentan y realizan los metodos son ilustrativas y se contempla que las secuencias pueden variarse y aun permanecer dentro del esprntu y alcance de las diversas realizaciones descritas en este documento.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos usados en este documento tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto en el arte al que pertenecen las diversas realizaciones descritas en este documento. Cuando las definiciones de los terminos en las referencias incorporadas parecen diferir de las definiciones proporcionadas en las presentes instrucciones, prevalecera la definicion provista en las presentes instrucciones.
Se apreciara que existe una implicacion de "aproximadamente" antes de las temperaturas, concentraciones, tiempos, etc. discutidos en las presentes instrucciones, de modo que las desviaciones leves e insustanciales estan dentro del alcance de las presentes instrucciones. En esta aplicacion, el uso del singular incluye el plural a menos que se indique espedficamente lo contrario. Tambien, el uso de "comprenden", "comprende", "que comprende", "contienen", "contiene", "que contiene", "incluyen", "incluye", y "que incluye" no pretende ser limitativo. Se debe entender que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son solo de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de las presentes instrucciones.
Ademas, a menos que el contexto lo requiera, los terminos en singular incluiran pluralidades y los terminos en plural incluiran el singular. En general, las nomenclaturas usadas en relacion con, y las tecnicas de cultivo celular y tisular, biologfa molecular y qrnmica e hibridacion de oligo o polinucleotidos descritas en este documento son aquellas bien conocidas y comunmente usadas en la tecnica. Las tecnicas estandar se usan, por ejemplo, para la purificacion y preparacion de acidos nucleicos, analisis qrnmico, acido nucleico recombinante y smtesis de oligonucleotidos. Las reacciones enzimaticas y las tecnicas de purificacion se realizan segun las especificaciones del fabricante o como se realiza comunmente en la tecnica o como se describe en este documento. Las tecnicas y procedimientos descritos en este documento se realizan generalmente segun metodos convencionales bien conocidos en la tecnica y como se describe en diversas referencias generales y mas espedficas que se citan y analizan a lo largo de la presente memoria descriptiva. Vease, por ejemplo, Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Third ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. 2000). Las nomenclaturas usadas en relacion con, y los procedimientos y tecnicas de laboratorio descritos en este documento son los bien conocidos y comunmente usados en la tecnica.
Definiciones
Para facilitar una comprension de la tecnologfa actual, a continuacion se definen un numero de terminos y frases. Definiciones adicionales se exponen a lo largo de la descripcion detallada.
A lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, los siguientes terminos toman los significados explfcitamente asociados en este documento, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La frase "en una realizacion" como se usa en este documento no se refiere necesariamente a la misma realizacion, aunque puede hacerlo. Adicionalmente, la frase "en otra realizacion", como se usa en este documento, no se refiere necesariamente a una realizacion diferente, aunque puede ser ast De este modo, como se describe a continuacion, diversas realizaciones de la invencion se pueden combinar facilmente, sin apartarse del alcance o esprntu de la invencion.
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Ademas, como se usa en este documento, el termino "o" es un operador inclusivo "o" y es equivalente al termino "y/o" a menos que el contexto indique claramente lo contrario. El termino "basado en" no es exclusivo y permite basarse en factores adicionales que no se describen, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Ademas, a lo largo de la memoria descriptiva, el significado de "un", "uno" y "el" incluye referencias plurales. El significado de "en" incluye "en" y "sobre".
Como se usa en este documento, el termino "soluble en agua" aplicado a un extracto de tomate se refiere a que el extracto de tomate es soluble a temperatura ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 25 °C. Sin embargo, esta definicion no es limitante, ya que algunas composiciones que comprenden extractos segun la tecnologfa son solubles a temperaturas mas bajas, por ejemplo, a temperaturas tan bajas como aproximadamente 4 °C.
Como se usa en este documento, el termino "activo" aplicado a una composicion, extracto, sustancia, mezcla, solido, lfquido, etc., se refiere a tener la capacidad de modular (por ejemplo, disminuir) la presion arterial y/o modular (por ejemplo, inhibir) la actividad de la ACE.
Un "sujeto" es un animal, tal como un vertebrado, y preferiblemente un mairnfero, tal como un ser humano. Se entiende que marnfferos incluyen, pero no se limitan a, murinos, simios, humanos, bovinos, cervidos, equinos, porcinos, caninos, felinos, etc.
Una "cantidad eficaz" es una cantidad suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Se puede administrar una cantidad eficaz en una o mas administraciones.
Como se usa en este documento, el termino "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de una composicion suficiente para lograr resultados beneficiosos o deseados. Se puede administrar una cantidad eficaz en una o mas administraciones, aplicaciones o dosis y no se pretende limitarla a una formulacion o via de administracion particular.
Como se usa en este documento, el termino "coadministracion" se refiere a la administracion de al menos dos agentes o terapias a un sujeto. En algunas realizaciones, la coadministracion de dos o mas agentes o terapias es concurrente. En otras realizaciones, un primer agente/terapia se administra antes de un segundo agente/terapia. Los expertos en el arte entienden que las formulaciones y/o rutas de administracion de los diversos agentes o terapias usadas pueden variar. La dosis apropiada para la coadministracion puede ser determinada facilmente por un experto en el arte. En algunas realizaciones, cuando se coadministran agentes o terapias, los agentes o terapias respectivos se administran en dosis mas bajas que las apropiadas para su administracion sola. De este modo, la coadministracion es especialmente deseable en realizaciones en las que la coadministracion de los agentes o terapias reduce la dosis requerida de un agente potencialmente danino (por ejemplo, toxico).
Como se usa en este documento, el termino "composicion farmaceutica" se refiere a la combinacion de un agente activo con un portador, inerte o activo, haciendo que la composicion sea especialmente apropiada para uso terapeutico.
Los terminos "farmaceuticamente aceptable" o "farmacologicamente aceptable", como se usan en este documento, se refieren a composiciones que no producen sustancialmente reacciones adversas, por ejemplo, reacciones toxicas, alergicas o inmunologicas, cuando se administran a un sujeto. Las composiciones farmaceuticamente aceptables son conocidas en la tecnica, tales como las descritas en, por ejemplo, Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985), incorporadas explfcitamente en este documento como referencia para todos los fines.
Como se usa en este documento, el termino "que trata" incluye reducir o aliviar al menos un efecto adverso o smtoma de una enfermedad o trastorno mediante la introduccion de cualquier manera de una composicion terapeutica de la presente tecnologfa en o sobre el cuerpo de un sujeto. "Tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapeutico como a las medidas profilacticas o preventivas, en la que el objetivo es prevenir o ralentizar (disminuir) la afeccion o trastorno patologico objetivo. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen aquellos que ya tienen el trastorno, asf como aquellos propensos a tener el trastorno o aquellos en quienes se debe prevenir el trastorno.
Como se usa en este documento, "dosis terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente terapeutico suficiente para producir un efecto clmico beneficioso o deseado. Dicha dosis se puede administrar en una o mas administraciones. Sin embargo, la determinacion precisa de lo que se considerana una dosis eficaz se puede basar en factores individuales para cada paciente, que incluyen, pero no se limitan a, la edad del paciente, el tamano, el tipo o la extension de la enfermedad, la etapa de la enfermedad y la via de administracion, el tipo o la extension de la terapia complementaria usada, el procedimiento de la enfermedad en curso y el tipo de tratamiento deseado (por ejemplo, tratamiento agresivo versus tratamiento convencional).
Realizaciones de la tecnologfa.
Aunque la descripcion en este documento se refiere a ciertas realizaciones ilustradas, se debe entender que estas realizaciones se presentan a modo de ejemplo y no a modo de limitacion.
Extractos de tomate
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En este documento se proporcionan extractos de tomate que tienen actividades que son beneficiosas para la salud cardiovascular. Por ejemplo, los datos recopilados durante el desarrollo de realizaciones particulares de la tecnolog^a descrita muestran que el extracto redujo la actividad de la ACE en el suero normal de una manera dependiente de la dosis. Ademas, los datos recopilados tambien demuestran que los compuestos activos en el extracto de tomate son solubles en agua y tienen una estructura muy diferente a la de los compuestos solubles en lfpidos. El extracto se puede fraccionar para aislar una o mas fracciones activas en este mediante, por ejemplo, filtracion de peso molecular o cromatograffa en un soporte apropiado. En algunas realizaciones, el fraccionamiento, por ejemplo, usando una columna Lipidex-1000, da como resultado la eliminacion de lfpidos. En algunas realizaciones, el extracto se fracciona por extraccion en fase solida. Durante el desarrollo de la tecnologfa provista, los experimentos llevados a cabo en extracto de tomate revelaron que los componentes activos del extracto pasan a traves de una membrana de ultrafiltracion que tiene un corte de peso molecular de 1000 Da. Ademas, el extracto activo es incoloro, soluble en agua y no pierde actividad cuando se hierve. En algunas realizaciones, el compuesto activo en el extracto no es licopeno.
La tecnologfa abarca composiciones que comprenden realizaciones de los extractos producidos como se describe en los ejemplos y como se describe, por ejemplo, en las Publicaciones de Patentes Internacionales WO/1999/0055350, WO/2007/0141495; y WO/2006/085115 incorporadas en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines. Ademas, la tecnologfa abarca composiciones, metodos de produccion de composiciones, formulaciones farmaceuticas y otra tecnologfa descrita, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 6,958,164; EP 1334728; AU 772923; y DK 1083912. La tecnologfa abarca modificaciones de las composiciones, metodos y tecnologfas proporcionadas en estas publicaciones que son obvias para un experto en el arte.
Por ejemplo, debido a la presencia en los tomates de los agentes anti-ACE y/o antihipertensivos, algunas realizaciones de la tecnologfa comprenden el uso de tomates enteros, picados, en pure, en rodajas o en otras formas no fraccionadas. (jugos, pastas, salsas, sopas, guarniciones, etc.) para reducir la presion arterial o inhibir la ACE. En realizaciones preferidas, estas diversas formas comprenden una fraccion activa que reduce la presion arterial y/o inhibe la actividad de la ACE en una poblacion diana (esto es, personas que necesitan reduccion de la presion arterial o que necesitan tratamiento de enfermedades asociadas con una mayor actividad de la ACE). De este modo, mientras que los tomates enteros o los tomates que han sido picados o triturados de otra manera pero no fraccionados pueden usarse para los propositos de la invencion, en algunas realizaciones, un extracto de tomate para reducir la presion arterial y/o inhibir la actividad de la ACE es un extracto acuoso de tomate. Tales extractos se pueden preparar homogeneizando la carne de un tomate, con o sin su piel, y luego filtrando el homogeneizado para eliminar los solidos. Preferiblemente, se eliminan sustancialmente todos los solidos insolubles en agua, por ejemplo, mediante centrifugacion y/o filtracion.
En cada caso, la eliminacion de los solidos tiene el efecto de eliminar fragmentos de piel que contienen licopeno. De este modo, en algunas realizaciones, los extractos de tomate abarcados por la tecnologfa son extractos solubles en agua que estan sustancialmente libres de licopeno. El filtrado acuoso se puede someter a un fraccionamiento adicional para proporcionar una fraccion activa que contiene un compuesto o compuestos responsables de los efectos biologicos o terapeuticos descritos en este documento. Alternativamente, el filtrado se puede evaporar para dar un extracto seco soluble en agua. La filtracion del homogeneizado de tomate se puede realizar en una sola etapa, o en una serie de etapas de filtracion, comenzando con una etapa de filtracion o centrifugacion relativamente gruesa para eliminacion de partfculas mas grandes de la piel de tomate y/u otros fragmentos insolubles en agua de la carne de tomate. Algunas realizaciones proporcionan que los tomates se pelan como una primera etapa para eliminar una gran parte de la piel del tomate antes de la homogeneizacion. Luego se pueden usar etapas de filtracion adicionales para producir una solucion sustancialmente clara, por ejemplo, una solucion que pasara a traves de un filtro de 0.2 |im sin perdida de solidos.
De este modo, en realizaciones de la tecnologfa, el extracto de tomate es un extracto soluble en agua sustancialmente libre de licopeno y capaz de pasar a traves de un filtro de 0.2 |im sin perdida de solidos. Ademas, en algunas realizaciones, los azucares nativos se eliminan de los extractos de tomate. Una ventaja de eliminar los azucares es que la actividad de los extractos se concentra y los extractos tienden a ser menos pegajosos y mas faciles de procesar en forma solida.
Alternativamente, se pueden usar pastas de tomate disponibles comercialmente como material de partida para la preparacion de los extractos. Las pastas de tomate se diluyen por lo general con agua y luego se eliminan los solidos insolubles en agua, por ejemplo, mediante centrifugacion y/o filtracion para dar una solucion sustancialmente clara. Cuando el material de partida para la preparacion de los extractos es una pasta de tomate, es preferiblemente uno que se haya producido por medio de un procedimiento de "ruptura en fno" en lugar de un procedimiento de "ruptura en caliente". Los terminos "ruptura en fno" y "ruptura en caliente" son bien conocidos en el campo del procesamiento de tomate y las pastas de tomate disponibles comercialmente se venden por lo general como pastas ya sea de ruptura en caliente o de ruptura en fno. Las pastas de ruptura en fno se pueden preparar mediante un procedimiento que implica la homogeneizacion del tomate, seguido de una etapa de procesamiento termico en el que los tomates se calientan a una temperatura de no mas de aproximadamente 60 °C, en contraste con las pastas
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de ruptura en caliente donde los tomates homogeneizados son sometidos a procesamiento termico a temperatures de aproximadamente 95 °C (vease, por ejemplo, Anthon et al., J. Agric. Food Chem. 2002, 50: 6153-6159).
En algunas realizaciones, un extracto acuoso de tomate o pasta de tomate se produce por digestion enzimatica de pectinas y almidon en fruta o pasta homogeneizada, seguido de la eliminacion de solidos suspendidos del homogeneizado y micro o ultrafiltracion para eliminar unas protemas de gran peso molecular y polisacaridos restantes. El extracto se puede refinar eliminando azucares simples, por ejemplo, glucosa, fructosa y sacarosa, dejando un extracto concentrado soluble en agua que contiene una amplia variedad de componentes de tomate libres de azucar de bajo peso molecular (<1000 Da). La eliminacion de azucares simples se puede llevar a cabo mediante cristalizacion, por ejemplo, usando cristalizacion asistida por ultrasonido a baja temperatura o precipitacion con etanol de glucosa cristalina y fructosa. Alternativamente, los azucares simples se pueden separar de otros componentes del extracto mediante un procedimiento cromatografico, por ejemplo, la adsorcion selectiva de los componentes del extracto bioactivo de la solucion acuosa en un material de resina a base de poliestireno, permitiendo de este modo la eliminacion selectiva de glucosa, fructosa y sacarosa en el flujo de residuos. Los compuestos libres de azucar adsorbidos se recuperan luego del material de resina adsorbente por elucion con etanol, seguido de la eliminacion del etanol por evaporacion. Los componentes libres de azucar se pueden secar en un polvo soluble en agua por secado por pulverizacion o secado en tambor u, opcionalmente, resuspenderse en agua para dar un jarabe acuoso. Los extractos acuosos preparados son proporcionados por realizaciones de la tecnologfa. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los extractos son polvos secos, un concentrado, un deshidratado, un semisolido, etc. Los concentrados son, en algunas realizaciones, concentrados al menos 2 veces, concentrados al menos 4 veces, concentrados al menos 8 veces, al menos 40 veces, al menos 100 veces, al menos 200 veces o al menos 1000 veces.
Los extractos de tomate libres de azucar, por ejemplo, extractos como se describen en este documento, por lo general contienen una variedad de compuestos de peso molecular <1000 Da y se proporcionan en este documento como realizaciones para uso segun la tecnologfa descrita. Adicionalmente, los extractos de tomate son eficaces si no tienen o tienen un bajo contenido de nucleosidos. De acuerdo con lo anterior, en algunas realizaciones, el extracto de tomate que encuentra uso de acuerdo con la tecnologfa tiene no menos de nucleosidos 10 nM contenidos en el mismo.
Los extractos de tomate abarcados por la tecnologfa comprenden un numero de componentes bioactivos, por ejemplo, compuestos fenolicos, aminoacidos, conjugados de aminoacidos y compuestos de sabor de tomate. En algunas realizaciones, los extractos comprenden compuestos fenolicos seleccionados de flavonoides y derivados de flavonoides, por ejemplo, derivados de quercetina, kaempferol y naringenina; acidos hidroxicinamicos y derivados, por ejemplo, acido ferulico, acido cumarico y sus conjugados; acidos benzoicos y derivados tales como acido benzoico, acido hidroxibenzoico, acido galico, acido salidlico y conjugados. En algunas realizaciones, el extracto comprende aminoacidos seleccionados de tirosina e hidroxitirosina, fenilalanina, glutamina y sus conjugados. En algunas realizaciones, los extractos comprenden un compuesto de sabor tal como un derivado de hexanal, sulfuro de dimetilo, beta-damascenona, acido 3-metilbutmco, eugenol y/o metional.
En algunas realizaciones, los extractos de tomate estan subfraccionados por HPLC para producir tres subfracciones en base a la polaridad.
Formulas farmaceuticas y nutraceuticas.
Los extractos o fracciones activas de los mismos se pueden formular para administracion oral. Como tales, se pueden formular como, por ejemplo, soluciones, suspensiones, jarabes, comprimidos, capsulas, comprimidos para deshacer en la boca, barras de aperitivos, inserciones y parches. Tales formulaciones se preparan de acuerdo con metodos bien conocidos en la tecnica. Por ejemplo, en algunas realizaciones, los extractos o fracciones activas se forman en jarabes u otras soluciones para administracion por via oral. Como una realizacion de ejemplo de una composicion administrable por via oral, la tecnologfa contempla, por ejemplo, bebidas saludables, que comprenden opcionalmente uno o mas excipientes seleccionados de azucares, vitaminas, agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes y espesantes. En algunas realizaciones, se anaden agentes de ajuste de tonicidad tales como cloruro de sodio o un azucar para proporcionar una solucion de una fuerza osmotica particular, por ejemplo una solucion isotonica. Uno o mas agentes de ajuste de pH, tales como agentes reguladores, tambien se usan en algunas realizaciones para ajustar el pH a un valor particular y, por ejemplo, mantenerlo en ese valor. Los ejemplos de agentes reguladores incluyen soluciones reguladoras de citrato de sodio/acido dtrico y soluciones reguladoras de fosfato.
En algunas realizaciones, los extractos o fracciones activas de los mismos se secan, por ejemplo, mediante secado por pulverizacion o secado por congelacion, y el producto secado formulado en una forma de dosificacion solida o semisolida, por ejemplo, como un comprimido, comprimido para deshacer en la boca, capsula, polvo, granulado o gel. Por ejemplo, los extractos secados simples se preparan segun realizaciones particulares de la tecnologfa sin ningun componente adicional. Alternativamente, algunas realizaciones proporcionan extractos secos que se preparan por adsorcion sobre un soporte solido, por ejemplo, un azucar tal como sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa, manosa; un alcohol de azucar tal como xilitol, sorbitol o manitol; o un derivado de celulosa. Otros
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adsorbentes particularmente utiles incluyen adsorbentes basados en almidon, tales como harinas de cereales, por ejemplo, harina de trigo y harina de ir^z.
Para la formacion de comprimidos, el extracto seco se mezcla por lo general con un diluyente tal como un azucar, por ejemplo, sacarosa o lactosa; alcoholes de azucar tales como xilitol, sorbitol y manitol; o celulosa modificada o derivado de celulosa tal como celulosa en polvo, celulosa microcristalina o carboximetilcelulosa. Los comprimidos tambien contendran por lo general uno o mas excipientes seleccionados de agentes de granulacion, aglutinantes, lubricantes y agentes desintegrantes. Los ejemplos de desintegrantes incluyen almidon y derivados de almidon, y otros polfmeros hinchables, por ejemplo, desintegrantes polimericos reticulados tales como carboximetilcelulosa reticulada, polivinilpirrolidona reticulada y glicolatos de almidon. Los ejemplos de lubricantes incluyen estearatos tales como estearato de magnesio y acido estearico. Los ejemplos de aglutinantes y agentes de granulacion incluyen polivinilpirrolidona. Cuando el diluyente no es naturalmente muy dulce, se puede anadir un edulcorante, por ejemplo, glicirricinato de amonio o un edulcorante artificial tal como aspartamo o sacarinato de sodio.
En algunas realizaciones, los extractos secos se formulan como polvos, granulos o semisolidos para su
incorporacion en capsulas. Por ejemplo, en relacion con las realizaciones en forma de polvos, los extractos se
formulan junto con uno cualquiera o mas de los excipientes definidos anteriormente en relacion con los comprimidos, o pueden presentarse en forma no diluida. Por ejemplo, en relacion con las realizaciones en forma de un semisolido, los extractos secos se disuelven o suspenden en un lfquido viscoso o vehfculo semisolido tal como un polietilenglicol, o un portador lfquido tal como un glicol, por ejemplo, propilenglicol, glicerol, o un aceite vegetal o de pescado, como un aceite seleccionado de aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cartamo, aceite de onagra, aceite de soja, aceite de tugado de bacalao, aceite de arenque, etc. Tales extractos se pueden rellenar en capsulas
de ya sea tipo de gelatina dura o de gelatina blanda o hechas de equivalentes de gelatina dura o blanda.
En algunas realizaciones, los extractos secos se proporcionan en forma de polvo para su incorporacion en barras de aperitivos tales como barritas de fruta, barritas de nueces y barritas de cereales. Por ejemplo, en relacion con las realizaciones en forma de una barra de aperitivos, los extractos secos se mezclan con uno o mas ingredientes seleccionados de frutas secas como tomates secados al sol, pasas y sultanas; o cacahuetes o cereales tales como la avena y el trigo.
En algunas realizaciones, los extractos secos se proporcionan en forma de polvo para la reconstitucion como una solucion. Como tales, tambien pueden contener excipientes solubles tales como azucares, agentes reguladores tales como las soluciones reguladoras de citrato y fosfato, y agentes efervescentes formados a partir de carbonatos, por ejemplo, bicarbonatos tales como el bicarbonato de sodio o amonio, y un acido solido, por ejemplo, acido cftrico o sal acida de citrato. En algunas realizaciones, el extracto seco se proporciona en forma de polvo opcionalmente junto con un excipiente solido preferido (por ejemplo, en polvo) para su incorporacion en capsulas, por ejemplo, una capsula de gelatina dura. En algunas realizaciones, el extracto seco es uno del cual se han eliminado sustancialmente todos los azucares nativos. En realizaciones de ejemplo, una forma de dosificacion solida o semisolida relacionada con la tecnologfa contiene hasta aproximadamente 1000 mg del extracto seco, por ejemplo, hasta aproximadamente 800 mg. Los extractos se presentan en algunas realizaciones como suplementos alimenticios o aditivos alimentarios, o se pueden incorporar a alimentos, por ejemplo, alimentos funcionales o nutraceuticos.
En algunas realizaciones de la tecnologfa, las composiciones se proporcionan en forma de formas de dosificacion unitaria que contienen una concentracion definida de extracto o fraccion activa del mismo. Tales formas de dosificacion unitaria se pueden seleccionar para alcanzar un nivel deseado de actividad biologica. Por ejemplo, una forma de dosificacion unitaria puede contener una cantidad de hasta 1000 mg (peso seco) de un extracto o fraccion activa, mas por lo general hasta 800 mg, por ejemplo 50 mg a 800 mg, por ejemplo, 100 mg a 500 mg. Las cantidades particulares de extracto o fraccion activa que pueden incluirse en una forma de dosificacion unitaria se pueden seleccionar entre 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg y 800 mg. Ademas, las composiciones pueden incluirse en un contenedor, paquete o dispensador junto con instrucciones para la administracion.
Usos farmaceuticos y nutraceuticos.
La cantidad de extracto o fraccion activa administrada a un paciente por dfa dependera de la potencia del extracto y la condicion o enfermedad particular en tratamiento y su gravedad, y en ultima instancia, sera a discrecion del medico. Sin embargo, la cantidad administrada por lo general sera una cantidad no toxica eficaz para producir el resultado deseado.
Por ejemplo, un regimen de dosificacion diaria tfpico para un paciente humano potencialmente en riesgo de sufrir presion arterial alta puede ser desde 0.0001 a 0.1 gramos, por ejemplo, en el intervalo de 0.001 a 0.05 gramos por kilogramo de peso corporal. Cuando se afsla y administra una fraccion activa, la cantidad de material solido administrado puede reducirse en una cantidad consistente con la pureza aumentada de la fraccion. Por lo general, al menos 100 mg (peso seco o equivalente en peso seco), al menos 200 mg, y generalmente al menos 500 mg del extracto se administraran por dfa a un paciente humano. En algunas realizaciones que comprenden la administracion de las composiciones, las composiciones se administran en unidades de dosificacion unicas o
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multiples por d^a, por ejemplo, de una a cuatro veces al dfa, o de una o dos veces al dfa. Ademas, las realizaciones proporcionan que los extractos de la invencion se administran en forma solida, Uquida o semisolida. Por ejemplo, los extractos se administran segun algunas realizaciones en forma de jugo de tomate o sus concentrados solos o en mezcla con otros jugos de frutas tales como el jugo de naranja.
Se puede administrar una cantidad farmaceuticamente eficaz de un extracto de tomate, una fraccion o un derivado del mismo, o una preparacion farmaceutica del mismo, solo o en combinacion con otro agente, a un sujeto con una afeccion asociada con la hipertension. La administracion causa una reduccion en la presion arterial y puede causar una inhibicion de la ACE. La administracion puede causar la eliminacion de uno o mas smtomas de presion arterial alta o actividad de la ACE, la prevencion de la mayor gravedad de uno o mas smtomas de la enfermedad y/o la reduccion, prevencion o eliminacion de otras enfermedades o afecciones.
Los sujetos se pueden analizar para evaluar la presencia, la ausencia o el nivel de una enfermedad (por ejemplo, hipertension o afeccion relacionada con la hipertension y/o la actividad de la ACE), por ejemplo, analizando o midiendo un biomarcador, un metabolito, un smtoma ffsico, una indicacion, etc., para determinar el riesgo o la presencia de hipertension y/o un trastorno relacionado, y posteriormente el sujeto se puede tratar con una composicion que comprende un extracto de tomate, una fraccion activa del mismo o una formulacion farmaceutica del mismo, solos o en combinacion con otros agentes basados en el resultado de la prueba. Un paciente puede ser examinado, tratado y luego examinado nuevamente para controlar la respuesta al tratamiento. Los ciclos de prueba y tratamiento pueden ocurrir sin limitacion del patron de prueba y tratamiento (por ejemplo, prueba/tratamiento, prueba/tratamiento/prueba, prueba/tratamiento/prueba/tratamiento, prueba/tratamiento/prueba/tratamiento/prueba, prueba/tratamiento/tratamiento/prueba/tratamiento/tratamiento, etc.), la periodicidad o la duracion del intervalo entre cada prueba y la fase de tratamiento.
Las composiciones que comprenden un extracto de tomate, una fraccion activa del mismo, o una formulacion farmaceutica del mismo, se pueden coadministrar con uno o mas agentes terapeuticos adicionales o intervenciones medicas. La coadministracion puede implicar la coformulacion de dos o mas agentes juntos en el mismo medicamento. Alternativamente, los agentes estan en formulaciones separadas pero se administran juntos, ya sea simultaneamente o en secuencia (por ejemplo, separados por uno o mas minutos, horas, dfas, etc.). En algunos casos, cuando se logra un beneficio sinergico o aditivo, el agente coadministrado se puede proporcionar a una dosis mas baja de la que se administrana normalmente si ese agente se utilizara de forma aislada para tratar la enfermedad o afeccion. Por ejemplo, uno o mas de los siguientes agentes o intervenciones se pueden coadministrar o coaplicar con una composicion que comprende un extracto de tomate, una fraccion activa del mismo o una formulacion farmaceutica del mismo: dieta baja en grasas, dieta baja en sal, ejercicio, un tecnica de relajacion (por ejemplo, meditacion, biorretroalimentacion), un inhibidor de la ACE, dejar de fumar, dieta rica en frutas, perdida de peso, consumo reducido de alcohol, consumo reducido de cafema, vitamina D y otros cambios en la dieta, como cambiar la dieta a una dieta rica en nueces, granos enteros, pescado, pollo, frutas y verduras.
Se puede administrar a un sujeto una dosis unica de una composicion que comprende un extracto de tomate, una fraccion activa del mismo o una formulacion farmaceutica del mismo. Alternativamente, se pueden administrar dosis multiples en dos o mas puntos de tiempo, separados por horas, dfas, semanas, etc. Las composiciones se pueden administrar durante un largo penodo de tiempo (por ejemplo, cronicamente), por ejemplo, durante un penodo de meses o anos (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o mas meses o anos). En tales realizaciones, las composiciones pueden tomarse de forma regular programada (por ejemplo, diariamente, semanalmente, etc.) durante la duracion del penodo extendido.
Procedimientos de ejemplo para la preparacion de un extracto de tomate.
Procedimiento de ejemplo 1
Se prepara un extracto de tomate para uso segun la tecnologfa descrita, por ejemplo, usando una pasta de tomate de ruptura en fno disponible comercialmente de 28-30° Brix (por ejemplo, 28-30% de solidos (p/p)) y con un mdice de pardeamiento inferior a 0.350 AU (donde el mdice de pardeamiento se define como la absorbancia a 420 nm de una solucion que tiene 12.5 g de solidos solubles por litro) como material de partida. La pasta se diluye, por ejemplo, aproximadamente 1 a 5, con agua ultrapura y el material de partmulas grandes se elimina por filtracion centnfuga, seguido de una clarificacion usando un Separador Westfalia MSB-14 (un clarificador de disco centnfugo) a temperatura ambiente. El material de partmulas mas pequenas se elimina luego por microfiltracion a una temperatura que no excede los 45 °C para dar una solucion clara de color pajizo que no contiene solidos insolubles (capaces de ser centrifugados) y que puede pasar a traves de un filtro de 0.2 |im sin perdida de solidos solubles. Esta solucion se concentra por evaporacion para formar un jarabe de 62-65° Brix usando condiciones cuidadosamente controladas y una temperatura que no supera los 80 °C para inhibir las reacciones de pardeamiento no enzimatico. Una etapa de pasteurizacion instantanea (por ejemplo, a 105 °C durante 3 segundos) se incorpora al inicio del procedimiento de evaporacion. El producto final se caracteriza por lo general por un mdice de pardeamiento inferior a 0.600 AU y un recuento total de placa microbiana inferior a 1000. El extracto concentrado se anade en algunas realizaciones a una matriz de jugo de naranja para la administracion, por ejemplo, a pacientes.
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Una preparacion alternativa de extracto de tomate y subfracciones del mismo se prepara a partir de tomates para producir un extracto acuoso. Segun este procedimiento de ejemplo, se prepara un extracto acuoso de fruta de tomate madura mediante homogeneizacion de tomates frescos (Lycopersicon esculentum, de origen local), centrifugacion y clarificacion del Kquido de color pajizo resultante mediante ultrafiltracion (membrana de ultrafiltracion, corte MW de 1000 Da, Millipore (UK) Ltd., Watford, UK). Un analisis tfpico demuestra que el extracto acuoso de tomate consiste en gran parte en azucares solubles (85-90% de materia seca). Estos constituyentes se eliminan usando extraccion en fase solida con cartuchos de estireno divinilbenceno (SDVB) (JT Baker, Mallinckrodt Baker BV, Deventer, Holanda) a pH 2.5. Los componentes que no contienen azucar se retienen en los cartuchos y se eluyen en metanol. Por lo general, el material libre de azucar representa aproximadamente el 4% de la materia seca del extracto acuoso. En algunas realizaciones, la HPLC semipreparativa se usa para subfraccionar componentes del material libre de azucar en tres grupos amplios. Por ejemplo, HPLC que utiliza columnas Synergy Polar-RP, 4 |im, 250 x 10 mm y Luna C18 (2), 3 |im, 250 x 10 mm (Phenomenex, Macclesfield, Reino Unido) y gradientes de acetonitrilo/TFA al 0.05% proporciona un metodo para esta etapa. Las fracciones de HPLC, en algunas realizaciones, se reconstituyen a concentraciones conocidas en solucion salina regulada con fosfato (PBS, Sigma-Aldrich, Poole, Reino Unido) y se ajustan opcionalmente a pH 7.4 antes del uso, por ejemplo, para experimentos in vitro.
Ejemplos
Preparacion del extracto de tomate.
Durante el desarrollo de realizaciones de la tecnologfa descrita en este documento, se prepararon y ensayaron extractos de tomate. En algunas realizaciones, los tomates se homogeneizaron con un mezclador Brown Turbo durante 20-30 segundos a la velocidad mas alta. El homogeneizado se centrifugo luego a 9000 x g durante 15 minutos a 4 °C. El sobrenadante se hirvio luego durante 30 minutos y se centrifugo de nuevo. El sobrenadante se elimino y se liofilizo durante la noche. El material seco se disolvio en agua de doble destilacion y el pH se ajusto a 7.4. Las muestras se sometieron a ultrafiltracion usando un dispositivo centrifugo Microsep™ (Pall Corporation, EE. UU.) con un corte de peso molecular de 1000 kDa. El ultrafiltrado se recogio, se liofilizo y se reconstituyo en agua; El pH se ajusto a 7.4 para estudios adicionales.
Eliminacion de los azucares solubles en agua del extracto.
En algunas realizaciones de las composiciones de extracto de tomate, un extracto de tomate contema mas de 50% de azucares solubles en agua inactivos. De acuerdo con lo anterior, estos azucares se eliminaron del extracto. La cromatograffa en columna de extraccion en fase solida se uso para eliminar los azucares, por ejemplo, usando un cartucho Bond Elut ENV (Agilent). Los cartuchos Bond Elut ENV se acondicionaron con 2 x 4 ml de metanol al 100% y luego se equilibraron con 2 x 4 ml de agua destilada. Se cargo un volumen de 4 ml de la muestra preparada (que comprende aproximadamente 1 g del extracto de tomate) en el cartucho. Los cartuchos se lavaron con 2 x 3 ml de agua de doble destilacion, y luego el componente soluble en agua se eluyo del cartucho usando agua. Los cartuchos se secaron completamente antes de eluir los componentes libres de azucar. Despues del secado, los componentes libres de azucar se eluyeron con 3 x 2 ml de metanol al 100% usando una velocidad de flujo lenta (por ejemplo, gota a gota) y los eluatos se recogieron en tubos. Las muestras eluidas se evaporaron a sequedad bajo N2 a 45 °C y luego se disolvieron en 500 |il de agua milliQ. Tanto el eluato de agua como el eluato de metanol se probaron luego para determinar sus actividades inhibitorias contra la ACE. El material liofilizado de cada una de estas etapas se uso para probar la presencia de actividades antiplaquetarias.
Ensayo de enzima convertidora de angiotensina (ACE)
La enzima convertidora de angiotensina I (ACE, EC 3.4.15.1) es una enzima circulante que participa en el sistema renina-angiotensina del cuerpo que regula la presion arterial. Durante el desarrollo de realizaciones de la tecnologfa proporcionada en este documento, se realizaron experimentos para probar el efecto del extracto de tomate en la actividad de la ACE en suero. La actividad de la ACE se midio usando el kit de ensayo de enzima convertidora de angiotensina.
Aislamiento de componentes antihipertensivos a partir de tomates.
Durante el desarrollo de las realizaciones de la tecnologfa proporcionada en este documento, los extractos de tomate se caracterizaron y probaron su actividad frente a la ACE. Estos resultados se resumen en las tablas 1, 2 y 3, que recopilan datos relacionados con el aislamiento de las realizaciones del extracto de tomate libre de azucar que se proporciona en este documento y el efecto inhibitorio de tanto el jugo de tomate y extracto de tomate libre de azucar de una manera dependiente de la dosis. Despues de la preparacion y la prueba, se descubrio que los componentes activos del extracto son solubles en agua, estables al calor y tienen una masa molecular inferior a 1000 Da. Ademas, el material seco contema una alta cantidad de azucares solubles (aproximadamente 50%). Los azucares inactivos se eliminaron mediante cromatograffa en fase solida, por ejemplo, mediante cromatograffa en columna de extraccion en fase solida usando un cartucho Bond Elut ENV. El rendimiento de los factores antihipertensivos libres de azucar fue de 67.86 mg por 100 g de tomates.
Tabla 1: Preparacion de extracto de tomate.
Peso inicial de tomates
207.89 g
Peso seco del sobrenadante de extracto hervido
6.14 g
Peso seco despues de eliminar los azucares por cromatograffa en columna de fase solida
151 mg
Cantidad total de materiales activos libres de azucar por 100 g de tomates
72.63 mg
Tabla 2: Inhibicion de la actividad de la ACE en suero humano mediante el jugo de tomate fresco (el jugo se preparo despues de la centrifugacion a 9000xg a 4C durante 15 minutos de jugo de tomate)
Volumen de jugo Inhibicion de la actividad de la ACE (%)
Jugo de tomate
0 0
Jugo de tomate
10 |iL 30
Jugo de tomate
20 |iL 35
Jugo de tomate
30 |iL 40
5
Tabla 3: Inhibicion de la actividad de la ACE en suero humano por el extracto de tomate libre de azucar de una
manera dependiente de la dosis
Concentracion final Inhibicion de la actividad de la ACE (%)
Extracto de tomate libre de azucar
0 0
0.48 mg/ml de suero 18
0.95 mg/ml de suero 30
1.90 mg/ml de suero 48
2.86 mg/ml de suero 60
3.80 mg/ml de suero 70
5.72 mg/ml de suero 85
La enzima convertidora de angiotensina I (ACE, EC 3.4.15.1) es una enzima circulante que participa en el sistema 10 de renina-angiotensina del cuerpo que regula la presion arterial. El efecto del jugo de tomate y el extracto de tomate libre de azucar sobre la actividad de la ACE en suero se midio usando el kit REA Direct del ensayo de enzima convertidora de angiotensina (ensayo enzimatico radioelectrico) (Buhlmann, Alemania). Por lo general, el suero (50 |iL) se incubo con diferentes cantidades de extracto libre de azucar o volumenes de jugo de kiwi durante 15 minutos a 37 °C. Despues de la incubacion, se midio la actividad de la ACE del suero con el kit ACE.
15 Tabla 4: Actividad inhibidora de la agregacion plaquetaria del extracto de tomate sin azucar
Cantidad anadida en 0.225 ml de PRP Inhibicion de la agregacion plaquetaria (%)
Extracto de tomate libre de azucar
0 0
20 |iL 30
80 |iL 60
200 |iL 90
La actividad antiplaquetaria del extracto de tomate libre de azucar se midio en plasma rico en plaquetas (PRP). El pH de todas las muestras se ajusto a 7.4 antes de probar su efecto sobre la agregacion plaquetaria. La sangre venosa se recolecto de voluntarios que no habfan tornado ningun medicamento durante al menos 14 dfas antes de 5 la donacion. Se recogio sangre (20-30 ml) usando una aguja de mariposa 19G y se evito la coagulacion mezclando las muestras de sangre con citrato de acido (135 mM) en una proporcion de 9 partes por volumen de sangre hasta 1 parte por volumen de citrato de acido. Se preparo PRP a partir de las muestras mediante centrifugacion de la sangre a 180 xg durante 15 min. a temperatura ambiente. Las cantidades de extracto de tomate como se indica en la tabla se incubaron con 0.225 ml de PRP a 37 °C, durante 15 min. despues de lo cual se controlo el efecto del extracto de 10 tomate sobre la agregacion plaquetaria inducida por ADP con la adicion de ADP a una concentracion final de 3 DM. Los controles se analizaron en paralelo usando una solucion reguladora de fosfato, pH 7.4 en lugar de. La agregacion plaquetaria en PRP se controlo usando Aggram, Helena, EE. UU., a una velocidad de agitacion constante de 1000 rpm a 37 °C.
La figura 1 tambien proporciona un grafico que representa el efecto del extracto de tomate libre de azucar en la 15 inhibicion de la actividad de la protema ACE pura. La actividad de la ACE se midio mediante un ensayo de radioactividad como se describe. Se uso la enzima ACE del pulmon de conejo (producto Sigma No. A6778) EC 3.4.15.1 numero CAS 9015-821-1. Se incubaron cantidades crecientes de protema ACE en ausencia y presencia de 30 uL de extracto de tomate libre de azucar (Fruitflow) durante 30 minutos a 37 °C y luego se midio la actividad residual de la ACE. El extracto de tomate inhibe casi completamente la actividad de la ACE en comparacion con la 20 actividad de la ACE de control no tratada.

Claims (14)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion que comprende un extracto de tomate para uso como un medicamento para tratar la hipertension en la que la composicion se produce mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
    a) homogeneizacion de los tomates;
    b) eliminacion de partfculas por centrifugacion y/o ultrafiltracion; y
    c) eliminacion de los azucares solubles.
  2. 2. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que la composicion es un extracto de tomate libre de azucar, soluble en agua.
  3. 3. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el extracto de tomate se hace a partir de una pasta de tomate de ruptura en frio.
  4. 4. La composicion para uso segun la reivindicacion 1 producida por un procedimiento que comprende las etapas de:
    a) dilucion en agua de una pasta de tomate de 28-30° Brix y un mdice de pardeamiento inferior a 0.350 AU;
    b) eliminacion de materia particulada mayor de 0.2 |im para producir una solucion; y
    c) concentracion de la solucion para formar un jarabe de 62-65° Brix.
  5. 5. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el procedimiento comprende ademas fraccionar los componentes que no son azucares usando cromatograffa lfquida de alta presion.
  6. 6. La composicion para el uso segun la reivindicacion 1, que comprende un extracto de tomate, que se puede obtener mediante un metodo que comprende las etapas de:
    a) homogeneizacion de un tomate para producir un homogeneizado de tomate;
    b) filtracion del homogeneizado de tomate a traves de un filtro que tiene un corte de peso molecular de 1000 Da para producir un filtrado;
    c) recoleccion del filtrado para proporcionar un extracto; y
    d) eliminacion de un azucar soluble en agua del extracto.
  7. 7. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en homogeneizacion.
  8. 8. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en concentrado o un deshidratado.
  9. 9. La composicion para su uso segun la reivindicacion 8, en concentrado que esta al menos 2 veces concentrado.
  10. 10. La composicion para su uso segun la reivindicacion 1, en la que el extracto de tomate se ha deshidratado para dar un extracto seco.
  11. 11. La composicion para su uso segun la reivindicacion 10, en la que el extracto seco esta en forma de una forma de dosificacion solida o semisolida.
  12. 12. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que el extracto esta contenido dentro de una cubierta de capsula.
  13. 13. La composicion para uso segun la reivindicacion 1, en la que el extracto contiene un compuesto soluble en agua sustancialmente estable al calor o compuestos que tienen un peso molecular inferior a 1000.
    la que el tomate se pela antes de la etapa de
    la que el extracto de tomate esta en forma de un
    la que el extracto de tomate esta en forma de un
  14. 14. La composicion para uso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en la que el extracto esta en forma de una fraccion activa de la fruta de tomate capaz de pasar a traves de un filtro de ultrafiltracion que tiene un corte de peso molecular de 1000 y que contiene un compuesto o compuestos solubles en agua substancialmente estables al calor, incoloros o de color pajizo, que tienen un peso molecular inferior a 1000.
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