ES2692720T3 - Compuestos de ciclobutilo 1,2-disustituidos - Google Patents

Compuestos de ciclobutilo 1,2-disustituidos Download PDF

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Àlex Pericas-Cano
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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) general, o una sal farmacéuticamente aceptable, un estereoisómero, una amida, un éster, un carbamato, un carbonato, un ureido, un fosfato o un solvato biohidrolizable del mismo:**Fórmula** en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; R2 y R3, idénticos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido; o R2 y R3 forman junto con el átomo de nitrógeno puente al que están unidos un heterociclilo no aromático sustituido o no sustituido, en la que los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar sustituidos, independientemente, en una o más posiciones disponibles, con uno o más grupos adecuados seleccionados de OR', >=O, SR', SOR', SO2R', OSO2R', OSO3R', NO2, NHR', N(R')2, >=N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R', N(R')C(>=NR')N(R')R', N3, CN, halógeno, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, PO(OR')2, PO(OR')R', alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico no aromático, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, OH, NH2, SH, CN, halógeno, COH, CO-alquilo, COOH, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo, heteroarilo y grupo heterocíclico no aromático.

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DESCRIPCION
Compuestos de ciclobutilo 1,2-disustituidos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a los compuestos para su uso en medicina, particularmente en el tratamiento del dolor.
Antecedentes
La busqueda de nuevos agentes terapeuticos se ha visto ayudada enormemente en los ultimos anos por una mejor comprension de la estructura de las protemas y otras biomoleculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de estas protemas son los receptores sigma (a), receptores de la superficie celular del sistema nervioso central (SNC), que pueden estar relacionados con los efectos disforicos, alucinogenos y cardioestimulantes de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y la funcion de receptores sigma, se han presentado pruebas de que los ligandos de receptores sigma pueden ser utiles en el tratamiento de psicosis y los trastornos del movimiento, tales como distoma y discinesia tardfa, y las alteraciones motoras asociadas a la corea de Huntington o el smdrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walquer, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el ligando de receptores sigma conocido rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferente por los isomeros dextrogiros de determinados benzomorfanos opiaceos, tales como SKF-10047, (+)- ciclazocina y (+)-pentazocina y tambien por algunos narcolepticos, tales como haloperidol.
“El/los receptor(es) sigma”, tal como se usa(n) en la presente solicitud, se conoce(n) muy bien y se define(n) usando la siguiente cita: Este sitio de union representa una protema tfpica diferente de opioides, NMDA, dopaminergicos y otras familias de receptores de hormonas o neutrotransmisores conocidos (G. Ronsisvalle et al. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)).
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden diferenciarse por los isomeros estereoselectivos de estos farmacos farmacoactivos. SKF-10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (a-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos.
El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiaceo expresado en numerosos tejidos de mairnferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso central, ovario, testmulo, placenta, glandula suprarrenal, bazo, tugado, rinon, tubo digestivo), asf como en el desarrollo embrionario a partir de sus etapas mas tempranas, y esta implicado aparentemente en un gran numero de funciones fisiologicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos productos farmaceuticos, tales como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgesica, ansiolftica, antidepresiva, antiamnesica, antipsicotica y neuroprotectora. El receptor sigma- 1 es de gran interes en farmacologfa en vista de su posible papel fisiologico en procesos relacionados con la analgesia, ansiedad, adiccion, amnesia, depresion, esquizofrenia, estres, neuroproteccion, psicosis y trastornos del estado de animo [Kaiser et al. (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walquer, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355], [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218] y Hayashi, T. et al., Drugs of the Future 2009, 34 (2), 137].
El receptor sigma-2 tambien se expresa en numerosos tejidos de marnfferos adultos (por ejemplo, sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hfgado, rinon). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes en una nueva ruta de apoptosis que puede desempenar un papel importante en la regulacion de la proliferacion celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, ubicadas en organulos que almacenan calcio, tal como el retmulo endoplasmatico y las mitocondrias, que tambien tienen la capacidad de liberar calcio a partir de estos organulos. Las senales de calcio pueden usarse en la ruta de senalizacion para celulas normales y/o en la induccion de la apoptosis.
Pueden usarse ligandos de receptores sigma 2, especialmente agonistas, como agentes antineoplasicos a dosis que inducen apoptosis o a dosis subtoxicas, en combinacion con otros agentes antineoplasicos para revertir la resistencia al farmaco, permitiendo de ese modo usar dosis inferiores del agente antineoplasico y reducir considerablemente sus efectos adversos.
Adicionalmente, los ligandos de receptores sigma 2, especialmente antagonistas, pueden ser utiles como agentes para mejorar los efectos de debilitamiento de la discinesia tardfa que aparecen en pacientes debido a tratamiento cronico de psicosis con farmacos antipsicoticos tfpicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma 2 tambien parecen desempenar un papel en determinados trastornos degenerativos en los que podna ser util el bloqueo de estos receptores.
No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por sitios sigma incluyen modulacion de la funcion del receptor de glutamato,
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respuesta de neurotransmisores, neuroproteccion, comportamiento y cognicion (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayona de los estudios han dado a entender que los sitios de union sigma (receptores) son elementos plasmalemicos de la cascada de transduccion de senales. Se han evaluado como antipsicoticos los farmacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueden servir como vinculo entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapeuticas de agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha dirigido un gran esfuerzo a encontrar ligandos eficaces. Se han notificado diferentes ligandos de receptores sigma.
Por ejemplo, el documento WO2007/098961A1 describe derivados de 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacologica hacia el receptor sigma.
Se dan a conocer derivados de espiro[benzopirano] y espiro[benzofurano] con actividad farmacologica sobre receptores sigma en el documento WO2007/121976A1.
Tambien se han notificado derivados de pirazol que presentan un grupo pirazol condensado con un anillo de cicloalquilo como ligandos sigma en el documento WO2006/021463A1.
El documento WO2008/055932A1 y el documento WO2008/055933A1 tratan de compuestos de 1,2,4 y 1,2,3-triazol, respectivamente, que tienen actividad hacia receptores sigma.
El documento WO2009/071657A1 tambien notifica compuestos triazolicos tridclicos que tienen actividad hacia receptores sigma.
El documento WO2008/015266A1 da a conocer compuestos de ciclobutilo con union a receptores sigma.
A pesar de estos antecedentes, todavfa existe la necesidad de encontrar compuestos adicionales que tengan actividad farmacologica hacia el receptor sigma, que sean preferiblemente tanto eficaces como selectivos, asf como que tengan propiedades de “capacidad farmacologica” potencialmente buenas, es decir, buenas propiedades farmaceuticas en relacion con la administracion, la distribucion, el metabolismo y la excrecion.
Breve descripcion de la invencion
La presente invencion da a conocer compuestos de ciclobutilo 1,2-disustituidos novedosos con gran afinidad por receptores sigma que pueden usarse para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o trastornos relacionados con sigma.
Espedficamente, un objeto de la presente invencion es un compuesto de la Formula (I) general, o una sal farmaceuticamente aceptable, un isomero, un profarmaco o un solvato del mismo:
imagen1
R1
R2
R3
(I)
en la que
Ri se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
R2 y R3, identicos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido;
o
R2 y R3 forman junto con el atomo de nitrogeno puente al que estan unidos un heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido.
Otro objeto de la invencion se refiere a diferentes procedimientos para la preparacion de un compuesto de la Formula (I) general, tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, un profarmaco o un solvato del mismo.
Otro objeto de la invencion se refiere a un medicamento o una composicion farmaceutica que comprende al menos
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un compuesto de la Formula (I) general, tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, un profarmaco o un solvato del mismo y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otro objeto de la invencion se refiere a un compuesto de la Formula (I) general, tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, un profarmaco o un solvato del mismo, para su uso como medicamento, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma.
Otro objeto de la invencion se refiere al uso de un compuesto de la Formula (I) general, tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, un profarmaco o un solvato del mismo, en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma.
En el presente documento tambien se describe un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma, comprendiendo el metodo administrar al sujeto que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la Formula (I) general, tal como se ha definido anteriormente, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, un profarmaco o un solvato del mismo.
En una realizacion, dicha enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma es espedficamente una enfermedad
0 afeccion mediada por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por el receptor sigma para las que son utiles los compuestos de la invencion, pueden citarse las siguientes: dolor, diarrea, trastornos lipoproteicos, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migrana, artritis, hipertension, arritmia, ulcera, glaucoma, deficits de aprendizaje, memoria y atencion, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adiccion a farmacos y sustancias qmmicas, incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa, accidente cerebrovascular incluyendo accidente cerebrovascular isquemico, epilepsia, estres, cancer, afecciones psicoticas, en particular, depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion o enfermedades autoinmunitarias. Segun una realizacion preferida, los compuestos de la invencion se usan para el tratamiento y/o la profilaxis de dolor, especialmente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
Segun una realizacion preferida, los compuestos de la presente invencion inhiben eficaz y selectivamente el receptor sigma-1. Segun una realizacion mas preferida, los compuestos de la presente invencion son antagonistas de sigma-
1 selectivos.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos se definen tambien adicionalmente a continuacion en el presente documento en la descripcion detallada, asf como en las reivindicaciones.
Descripcion detallada de la invencion
En el contexto de la presente invencion, los siguientes terminos tienen el significado detallado a continuacion.
“Alquilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que no contiene insaturacion y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo. Los grupos alquilo tfpicos tienen desde 1 hasta aproximadamente 12, de 1 a aproximadamente 8 o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Si se sustituye con cicloalquilo, corresponde a un radical “cicloalquilalquilo”, tal como ciclopropilmetilo. Si se sustituye con arilo, corresponde a un radical “arilalquilo”, tal como bencilo, benzhidrilo o fenetilo. Si se sustituye con heterociclilo, corresponde a un radical “heterociclilalquilo”.
“Alquenilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos dos atomos de carbono y al menos una insaturacion y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo. Los radicales alquenilo tfpicos tienen desde 2 hasta aproximadamente 12, de 2 a aproximadamente 8 o de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. En una realizacion particular, el grupo alquenilo es vinilo, 1-metil-etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo o butenilo.
“Alquinilo” se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos dos atomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono y que se une al resto de la molecula mediante un enlace sencillo. Los radicales alquinilo tfpicos tienen desde 2 hasta aproximadamente 12, de 2 a aproximadamente 8 o de 2 a aproximadamente 6 atomos de carbono. En una realizacion particular, el grupo alquinilo es etinilo, propinilo (por ejemplo, 1 -propinilo, 2-propinilo) o butinilo (por ejemplo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo).
“Cicloalquilo” se refiere a un hidrocarburo alidclico. Los radicales cicloalquilo tfpicos contienen desde 1 hasta 4 anillos separados y/o condensados y desde 3 hasta aproximadamente 18 atomos de carbono, preferiblemente desde 3 hasta 10 atomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclohexilo o adamantilo. En una realizacion particular, el radical cicloalquilo contiene desde 3 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono.
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“Arilo” se refiere a radicales de un unico anillo y de multiples anillos, incluyendo radicales de multiples anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo tipicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados y/o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 atomos de anillo de carbono, preferiblemente desde 6 hasta aproximadamente 14 atomos de anillo de carbono, tales como radical fenilo, naftilo, bifenilo, indenilo, fenantrilo o antracilo.
“Heteroarilo” se refiere a grupos heteroaromaticos que contienen desde 1 hasta 3 anillos separados y/o condesados y desde 3 hasta aproximadamente 18 atomos de anillo. Preferiblemente, los grupos heteroaromaticos contienen desde 5 hasta aproximadamente 10 atomos de anillo. Los grupos heteroaromaticos adecuados en los compuestos de la presente invencion contienen uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, cumarinilo incluyendo 8-cumarinilo, quinolilo incluyendo 8-quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirazolilo, pirimidinilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, piridazinilo, triazinilo, cinolinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo.
“Heterociclilo no aromatico” se refiere a grupos heteroalidclicos que contienen desde 1 hasta 3 anillos separados y/o condesados y desde 3 hasta aproximadamente 18 atomos de anillo. Preferiblemente, los grupos heteroalidclicos contienen desde 5 hasta aproximadamente 10 atomos de anillo. Los grupos heteroalidclicos adecuados en los compuestos de la presente invencion contienen uno, dos o tres heteroatomos seleccionados de atomos de N, O o S e incluyen, por ejemplo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, azepinilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptilo, 3H-indolilo y quinolizinilo.
Los grupos mencionados anteriormente pueden estar sustituidos en una o mas posiciones disponibles con uno o mas grupos adecuados seleccionados de OR', =O, SR', SOR', SO2R', OSO2R', OSO3R', NO2, NhR', N(R')2, =N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R', N(R')C(=NR')N(R')R', N3, CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, PO(OR')2, PO(OR')R', alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2- C12, alquinilo C2-C12, arilo, heteroarilo y grupo heterodclico no aromatico, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, OH, NH2, SH, CN, halogeno, COH, CO-alquilo, COOH, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo, heteroarilo y grupo heterodclico no aromatico.
“Halogeno”, “halo” o “hal” se refiere a bromo, cloro, yodo o fluor.
El termino “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto usada segun la presente invencion en la que dicho compuesto esta en forma ionica o esta cargado y acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en disolucion. Esta definicion tambien incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molecula con otras moleculas e iones, particularmente, complejos formados mediante interacciones ionicas. La definicion incluye, en particular, sales fisiologicamente aceptables; este termino debe entenderse como equivalente a “sales farmacologicamente aceptables” o “sales farmaceuticamente aceptables”.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” en el contexto de la presente invencion significa cualquier sal que se tolere fisiologicamente (lo que significa normalmente que no es toxica, particularmente, como resultado del contraion) cuando se usa de una manera apropiada para un tratamiento, se aplica o se usa, particularmente, en seres humanos y/o mairnferos. Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse con cationes o bases y, en el contexto de la presente invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun la invencion, normalmente un acido (desprotonado), tal como un anion y al menos un cation tolerado fisiologicamente, preferiblemente inorganico, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mai^eras. Se prefieren particularmente sales con metales alcalinos y alcalinoterreos, asf como las formadas con cationes amonio (NH4+). Las sales preferidas son las formadas con (mono) o (di)sodio, (mono) o (di)potasio, magnesio o calcio. Estas sales fisiologicamente aceptables pueden formarse tambien con aniones o acidos y, en el contexto de la presente invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun la invencion, normalmente protonado, por ejemplo, en nitrogeno, tal como un cation y al menos un anion tolerado fisiologicamente, particularmente cuando se usa en seres humanos y/o mamfferos. Esta definicion incluye espedficamente, en el contexto de la presente invencion, una sal formada por un acido tolerado fisiologicamente, es decir, sales de un compuesto activo espedfico con acidos organicos o inorganicos tolerados fisiologicamente, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamfferos. Los ejemplos de este tipo de sales son las formadas con: acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido sucdnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido dtrico.
El termino “solvato” segun esta invencion debe entenderse que significa cualquier forma de un compuesto segun la invencion en la que dicho compuesto esta unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como, por ejemplo, metanolato. Un solvato
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preferido es el hidrato.
Cualquier compuesto que sea un profarmaco de un compuesto de la Formula (I) esta tambien dentro del alcance de la invencion. Los profarmacos son amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y fosfatos biohidrolizables. Preferiblemente, los profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres de alquilo inferior del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos acido carboxflico presentes en la molecula. Pueden prepararse normalmente profarmacos usando metodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers).
Cualquier compuesto al que se haga referencia en el presente documento pretende representar tal compuesto espedfico, asf como determinadas variaciones o formas. En particular, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden tener centros asimetricos y, por lo tanto, existir en diferentes formas enantiomericas o diastereomericas. Por tanto, cualquier compuesto dado al que se haga referencia en el presente documento pretende representar uno cualquiera de un racemato, una o mas formas enantiomericas, una o mas formas diastereomericas, y mezclas de los mismos. Asimismo, tambien es posible el estereoisomerismo o isomerismo geometrico alrededor del doble enlace, por lo tanto, en algunos casos, la molecula podna existir como isomero (E) o isomero (Z) (isomeros trans y cis). Si la molecula contiene varios dobles enlaces, cada doble enlace tendra su propio estereoisomerismo, que podna ser igual, o diferente a, el estereoisomerismo de los otros dobles enlaces de la molecula. Ademas, los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento pueden existir como atropisomeros. Todos los estereoisomeros, incluyendo enantiomeros, diastereoisomeros, isomeros geometricos y atropisomeros de los compuestos a los que se hace referencia en el presente documento, y mezclas de los mismos, se consideran dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, cualquier compuesto al que se haga referencia en el presente documento puede existir como tautomero. Espedficamente, el termino tautomero se refiere a uno de dos o mas isomeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra. Los pares tautomericos comunes son enamina-imina, amida-acido imfdico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion pretenden incluir tambien formas marcadas isotopicamente, es decir, compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de al menos un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de al menos un carbono por carbono enriquecido en 13C o 14C o el reemplazo de al menos un nitrogeno por nitrogeno enriquecido en 15N, estan dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la Formula (I) o sus sales o solvatos estan preferiblemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceptable quiere decirse, entre otros, que tienen un nivel farmaceuticamente aceptable de pureza, excluyendo aditivos farmaceuticos normales, tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo ningun material considerado toxico a niveles de dosificacion normales. Los niveles de pureza para la sustancia farmacologica estan preferiblemente por encima del 50 %, mas preferiblemente por encima del 70 %, lo mas preferiblemente por encima del 90 %. En una realizacion preferida, esta por encima del 95 % del compuesto de la Formula (I), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” incluyen la erradicacion, eliminacion, reversion, alivio, modificacion o el control de una enfermedad o afeccion tras su aparicion.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos “prevencion”, “que previene”, “preventivo” “prevenir” y “profilaxis” se refieren a la capacidad de un compuesto terapeutico para evitar, minimizar o dificultar la aparicion o el desarrollo de una enfermedad o afeccion antes de su aparicion.
Por lo tanto, por “que trata” o “tratamiento” y/o “que previene” o “prevencion”, en su totalidad, quiere decirse al menos una supresion o una mejora de los smtomas asociados a la afeccion que padece el sujeto, en el que la supresion y la mejora se usan en un sentido amplio para referirse a al menos una reduccion en la magnitud de un parametro, por ejemplo, un smtoma asociado a la afeccion que esta tratandose. Como tal, el metodo de la presente invencion tambien incluye situaciones en las que la afeccion se inhibe completamente, por ejemplo, se previene que suceda, o se detiene, por ejemplo, se termina, de manera que el sujeto ya no padece mas la afeccion.
Los inventores de la presente invencion han observado que los compuestos de ciclobutilo 1,2-disustituidos con la Formula (I) general, tal como se ha definido anteriormente, muestran inesperadamente una afinidad por el receptor sigma-1 que vana entre buena y excelente. Por lo tanto, estos compuestos son particularmente adecuados como agentes farmacologicamente activos en medicamentos para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionados con los receptores sigma, preferiblemente relacionados con el receptor sigma-1.
Todos los diaestereoisomeros de la Formula (I) general, tal como se representan a continuacion, se incluyen dentro
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del alcance de la invencion.
-Ri
O
z"R2 L -N
\
R3
(Ia)
^Ri
O
^R2
\
R3
(Ic)
O
N
-Ri
R2
\/ \
(Ib)
R3
zR1
O
N
\/ \
(Id)
R2
R3
En una realizacion preferida, los compuestos de la invencion son compuestos segun la Formula (la) general.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la invencion son compuestos segun la Formula (Ib) general.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la invencion son compuestos segun la Formula (Ic) general.
En otra realizacion preferida, los compuestos de la invencion son compuestos segun la Formula (Id) general.
Ri en los compuestos de la Formula (I) general se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido.
En una realizacion particular, Ri se selecciona del grupo que consiste en arilo C6-C14 sustituido o no sustituido y heteroarilo de 5 a l0 elementos sustituido o no sustituido.
En variantes preferidas de la invencion, Ri es arilo C6-C14 sustituido o no sustituido, mas preferiblemente fenilo sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos para los grupos arilo que representan Ri son halogeno, tal como cloro.
En variantes preferidas de la invencion, Ri es heteroarilo de 5 a i0 elementos sustituido o no sustituido (es decir, un grupo heteroaromatico), mas preferiblemente pirazol sustituido o no sustituido. Los sustituyentes preferidos para los grupos heterociclilo que representan Ri son halogeno (preferiblemente cloro), metilo, trifluorometilo, arilo opcionalmente sustituido (preferiblemente fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halogeno, tal como cloro).
En una realizacion particular, Ri en los compuestos de la Formula (I) general se selecciona del grupo que consiste en:
Cl
Cl
imagen2
En una realizacion particular, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno
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puente forman un heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido.
En una realizacion mas particular, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, o R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno puente forman un heterociclilo no aromatico de 5 a 10 elementos sustituido o no sustituido, preferiblemente un heterociclilo no aromatico de 5, 6 o 7 elementos sustituido o no sustituido.
Preferiblemente, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno y metilo o etilo sustituido o no sustituido, o R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno puente forman un pirrolidinilo, morfolinilo o piperidinilo sustituido o no sustituido. Los radicales heterociclilo particulares formados por R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno puente son pirrolidinilo, morfolinilo y 4-metilpiperidinilo. Portanto, en una realizacion particular, R2 y R3 en los compuestos de la Formula (I) general junto con el atomo de nitrogeno puente forman un heterociclilo no aromatico seleccionado del grupo que consiste en:
vO. ykAJ.
En realizaciones preferidas adicionales, se combinan las preferencias descritas anteriormente para los diferentes sustituyentes. La presente invencion tambien se refiere a tales combinaciones de sustituciones preferidas en la Formula (I) anterior.
Los compuestos individuales particulares de la invencion que se encuentran dentro de la Formula (I) incluyen los compuestos enumerados a continuacion:
[1] 1-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)pirrolidina
[2] 4-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)morfolina
[3] 4-metil-1-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)piperidina
[4] 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)pirrolidina
[5] 4-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[6] 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)-4-metilpiperidina
[7] 4-metil-1-(((1S,2R)-2-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)piperidina
[8] 4-metil-1-(((1S,2R)-2-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)piperidina
[9] 1-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[10] 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[11] 1-metil-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[12] 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[13] 1-(3,4-diclorofenil)-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
[14] 4-(((1S,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[15] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
[16] 4-(((1S,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[17] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)morfolina
[18] clorhidrato de 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)pirrolidina
[19] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[20] clorhidrato de 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)-4-metilpiperidina
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[21] clorhidrato de 1-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[22] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)cidobutil)metil)morfolina
[23] clorhidrato de 1-metil-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
[24] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[25] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
[26] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[27] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
[28] 1-(3,4-diclorofenil)-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
[29] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
[30] 4-(((1R,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[31] 1-metil-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[32] clorhidrato de 1-metil-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[33] 1-metil-3-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[34] clorhidrato de 1-metil-3-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[35] 1-metil-3-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[36] 4-(((1S,2S)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
[37] N,N-dietil-N-(((1S,2S)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)etanamina
[38] clorhidrato de 1-metil-3-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
[39] clorhidrato de N,N-dietil-N-(((1S,2S)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)etanamina
o un solvato o profarmaco de los mismos, as^ como cualquier sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de base libre.
Los compuestos de la Formula (I) general y los diaestereoisomeros correspondientes dados a conocer anteriormente (la, Ib, Ic y/o Id) pueden obtenerse mediante procedimientos sinteticos disponibles. Por ejemplo, estos pueden prepararse segun los siguientes procedimientos generales.
Sintesis de estereoisomeros (R.S): Compuestos de la Formula (Ia) general (Esquema 1)

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la Formula (I) general, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, una amida, un ester, un carbamato, un carbonato, un ureido, un fosfato o un solvato biohidrolizable del mismo:
    imagen1
    en la que
    Ri se selecciona del grupo que consiste en arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido;
    R2 y R3, identicos o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido y alquenilo sustituido o no sustituido;
    o
    R2 y R3 forman junto con el atomo de nitrogeno puente al que estan unidos un heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido,
    en la que los grupos arilo, heteroarilo o heterociclilo pueden estar sustituidos, independientemente, en una o mas posiciones disponibles, con uno o mas grupos adecuados seleccionados de OR', =O, SR', SOR', SO2R', OSO2R', OSO3R', NO2, NHR', N(R')2, =N-R', N(R')COR', N(COR')2, N(R')SO2R', N(R')C(=NR')N(R')R', N3, CN, halogeno, COR', COOR', OCOR', OCOOR', OCONHR', OCON(R')2, CONHR', CON(R')2, PO(OR')2, PO(OR')R', alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo, heteroarilo y grupo heterodclico no aromatico, en los que cada uno de los grupos R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, OH, NH2, Sh, CN, halogeno, COH, CO-alquilo, COOH, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, arilo, heteroarilo y grupo heterodclico no aromatico.
  2. 2. El compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona de arilo C6-C14 sustituido o no sustituido o heteroarilo de 5 a 10 elementos sustituido o no sustituido.
  3. 3. El compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en:
    Cl
    Cl
    imagen2
  4. 4. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo sustituido o no sustituido y cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno puente forman un heterociclilo no aromatico sustituido o no sustituido.
  5. 5. El compuesto segun la reivindicacion 4, en el que R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno puente forman un
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    heterociclilo no aromatico de 5 a 10 elementos sustituido o no sustituido.
  6. 6. El compuesto segun la reivindicacion 5, en el que R2 y R3 junto con el atomo de nitrogeno puente forman un heterociclilo no aromatico seleccionado del grupo que consiste en:
    imagen3
  7. 7. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se selecciona de:
    [1] 1-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)pirrolidina
    [2] 4-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)morfolina
    [3] 4-metil-1-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)piperidina
    [4] 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)pirrolidina
    [5] 4-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [6] 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)-4-metilpiperidina
    [7] 4-metil-1-(((1S,2R)-2-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)piperidina
    [8] 4-metil-1-(((1S,2R)-2-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)piperidina
    [9] 1-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [10] 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [11] 1-metil-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [12] 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [13] 1-(3,4-diclorofenil)-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
    [14] 4-(((1S,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [15] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
    [16] 4-(((1S,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [17] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)morfolina
    [18] clorhidrato de 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)pirrolidina
    [19] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [20] clorhidrato de 1-(((1S,2R)-2-((3,4-diclorofenoxi)metil)ciclobutil)metil)-4-metilpiperidina
    [21] clorhidrato de 1-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [22] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [23] clorhidrato de 1-metil-5-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [24] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(((1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [25] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
    [26] clorhidrato de 4-(((1S,2R)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [27] clorhidrato de 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(((1R,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-1H-pirazol
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    [28] 1-(3,4-diclorofenil)-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)cidobutil)metoxi)-1H-pirazol
    [29] 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)cidobutil)metoxi)-1H-pirazol
    [30] 4-(((1R,2R)-2-(((1-(3,4-didorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)cidobutil)metil)morfolina
    [31] 1-metil-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)cidobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [32] clorhidrato de 1-metil-3-(((1R,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)cidobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [33] 1-metil-3-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)cidobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [34] clorhidrato de 1-metil-3-(((1S,2R)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [35] 1-metil-3-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [36] 4-(((1S,2S)-2-(((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)oxi)metil)ciclobutil)metil)morfolina
    [37] N,N-dietil-N-(((1S,2S)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)etanamina
    [38] clorhidrato de 1-metil-3-(((1S,2S)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)ciclobutil)metoxi)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol
    [39] clorhidrato de N,N-dietil-N-(((1S,2S)-2-(fenoximetil)ciclobutil)metil)etanamina
    o un solvato o una amida, un ester, un carbamato, un carbonato, un ureido o un fosfato biohidrolizable del mismo, as^ como cualquier sal farmaceuticamente aceptable de los compuestos de base libre.
  8. 8. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de la Formula (I) general, segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, una amida, un ester, un carbamato, un carbonato, un ureido o un fosfato o un solvato biohidrolizable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  9. 9. Un compuesto de la Formula (I) general, segun se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmaceuticamente aceptable, un estereoisomero, una amida, un ester, un carbamato, un carbonato, un ureido o un fosfato o un solvato biohidrolizable del mismo, para su uso como medicamento.
  10. 10. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 9, en el que el medicamento es para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o afeccion mediada por receptores sigma.
  11. 11. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 10, en el que la enfermedad o la afeccion mediada por receptores sigma se selecciona de dolor; diarrea; trastornos lipoproteicos; hiperlipidemia; hipertrigliceridemia; hipercolesterolemia; obesidad; migrana; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; glaucoma; deficits de aprendizaje, memoria y atencion; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adiccion a farmacos y sustancias qmmicas; discinesia tardfa; accidente cerebrovascular; epilepsia; estres; cancer; afecciones psicoticas; inflamacion y enfermedades autoinmunitarias.
  12. 12. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en el que el dolor se selecciona de dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
  13. 13. El compuesto para su uso segun la reivindicacion 11, en el que la adiccion a farmacos y sustancias qmmicas se selecciona de adiccion a cocama, anfetamina, etanol o nicotina;
    en el que el accidente cerebrovascular es accidente cerebrovascular isquemico; y
    en el que las afecciones psicoticas se seleccionan de depresion, ansiedad o esquizofrenia.
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