ES2693452T3 - Sistema para administración de fármaco adaptativa - Google Patents
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Abstract
Sistema para controlar la administración de medicamento que comprende: un paquete (104) de sensor que tiene uno o más sensores, configurado para medir la respuesta de un paciente a la administración de medicamento; una unidad (112) de administración de medicamento configurada para administrar medicamento a un paciente a una tasa establecida por un controlador (108) de administración de medicamento; un controlador (108) de administración de medicamento configurado para: recibir datos de medición a partir del paquete (104) de sensor; controlar la unidad (112) de administración de medicamento para ajustar la tasa de administración de medicamento; determinar un perfil de respuesta a medicamento inicial; actualizar de manera repetida, en un procedimiento en bucle cerrado, el perfil (316) de respuesta a medicamento usando dichos datos de medición recibidos a partir del paquete (104) de sensor adaptando parámetros de dicho perfil de respuesta a medicamento, siendo dichos parámetros indicativos de cambios en la respuesta del paciente a la administración de dicho medicamento; calcular una nueva tasa de administración de medicamento basándose en el perfil (316) de respuesta a medicamento, si el perfil de respuesta de paciente actualizado ha cambiado; e indicar a la unidad (112) de administración de medicamento que administre medicamento; caracterizado porque el controlador (108) de administración de medicamento está configurado para actualizar el perfil (316) de respuesta a medicamento usando: una técnica de minimización en una única función de mérito que combina un error de ajuste de datos de medición en un perfil de respuesta a medicamento existente y la divergencia del perfil de respuesta a medicamento a partir del perfil de respuesta a medicamento inicial.
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SISTEMA PARA ADMINISTRACION DE FARMACO ADAPTATIVA DESCRIPCION
Antecedentes de la invencion Referencia cruzada a solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica prioridad segun el 35 U. S. C. 119 (e) de la solicitud de patente estadounidense provisional n.° 60/539.472 presentada el 27 de enero de 2004, titulada “System and Method for Adaptive Drug Delivery”.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere de manera general a la administracion de medicamento, y mas particularmente a un sistema de bucle cerrado para controlar de manera adaptativa la administracion de medicamento.
Tecnica relacionada
La administracion intravenosa de farmaco es una tecnica bien conocida y habitualmente usada para administrar medicamento a un paciente. La administracion intravenosa de un medicamento da como resultado una concentracion en sangre del medicamento en un paciente con el objetivo de obtener un efecto deseado en ese paciente. Una apreciacion de la interrelacion entre la dosis de farmaco, concentracion, efecto y tiempo es fundamental en farmacologfa. Una apreciacion de este tipo puede obtenerse comprendiendo un modelo farmacocinetico-farmacodinamico (PK-PD). Este modelo caracteriza la concentracion, efecto y dosificacion analizando el impacto farmacocinetico de la dosis de farmaco y despues el efecto farmacodinamico que tiene la dosis de farmaco en el paciente.
Espedficamente, la farmacocinetica (PK) busca describir, entender y predecir el transcurso temporal de la concentracion de farmaco (habitualmente en la sangre); cuantifica la relacion entre la dosis y la concentracion. La farmacodinamica (PD) busca describir el transcurso temporal y la magnitud del efecto fisiologico de esa concentracion; cuantifica la relacion entre la concentracion y el efecto. Por tanto, la combinacion de cinetica y dinamica proporciona informacion sobre el transcurso temporal del efecto de farmaco, y forma una base para optimizar y controlar la dosificacion de farmaco.
Una preocupacion asociada con el control de la relacion dosis/efecto de medicamento surge de la precision de la medicion del efecto de farmaco. Otra preocupacion surge del hecho de que pueden entrar en juego otros factores, alterando la relacion dosis-efecto para un paciente. Estas preocupaciones se aplican a medicamento en general y particularmente a farmacos anestesicos.
Dado que diferentes farmacos anestesicos tienen diferentes efectos y efectos secundarios, el efecto de farmaco puede medirse de diferentes maneras. En la actualidad hay una variedad de indicadores clmicos usados como base para la administracion de farmacos para lograr un estado anestesico espedfico. Segun el conocimiento convencional, la profundidad de anestesia y efecto de farmaco anestesico se evalua clfnicamente mediante la observacion de reflejos somaticos (movimiento del paciente) y autonomos (aumento de la frecuencia cardiaca y tension arterial, lagrimeo y dilatacion de las pupilas). Sin embargo, hay casos clfnicos de conciencia durante la cirugfa en pacientes no paralizados en quienes los reflejos somaticos estaban ausentes. Aunque estos casos son relativamente raros, las apariciones indican que la observacion de movimiento espontaneo durante la cirugfa no es infalible.
Si tambien hay relajantes musculares presentes en el paciente a dosis que impiden el movimiento, la idoneidad de la anestesia se evalua con la mayor frecuencia mediante la observacion de reflejos autonomos, aunque no se ha establecido una relacion con la conciencia. Otro factor de confusion es que efecto anestesico puede verse modificado por la enfermedad, farmacos y tecnicas quirurgicas. Ademas, el grado de variabilidad entre pacientes en la relacion dosis/efecto de agentes anestesicos es alto. En la practica clfnica real, pueden usarse opiaceos y otros farmacos junto con anestesicos sedantes haciendo que la evaluacion clfnica de la profundidad anestesica sea incluso mas diffcil.
Otra medida convencional de la profundidad anestesica y el efecto de farmaco anestesico es el electroencefalograma (EEG). Sin embargo, dado que los cambios en la morfologfa de EEG son profundos y tambien diferentes para cada tipo de anestesico que esta administrandose, la interpretacion de cambios sutiles en el EEG en bruto (sin procesar) requiere un tecnico de encefalogramas experto y por tanto normalmente no se realiza durante la anestesia y sedacion. Por este motivo, con frecuencia se emplea un procesamiento informatico del EEG para comprimir la gran cantidad de informacion presente en el EEG en bruto, al tiempo que se conserva la informacion relevante para la aplicacion de monitorizacion.
Se han disenado varios monitores de EEG para su uso en el quirofano, la unidad de cuidados intensivos y otros
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entornos. Estos dispositivos realizan una compresion de datos y producen tendencias de contenido de frecuencia, amplitud y asimetna entre canales. Con este fin se han usado dos enfoques principales: analisis de Fourier y analisis biespectral.
El enfoque de analisis de Fourier representa una forma de onda compleja como suma de ondas sinusoidales de diferentes frecuencias y amplitudes. El espectro de energfa puede calcularse a partir de un analisis de transformada rapida de Fourier (FFT). El espectro de energfa se usa a su vez para calcular varias medidas descriptivas tales como la frecuencia de borde espectral (frecuencia por debajo de la cual existe el 95% del espectro de energfa (SEF del 95%) o el 50% de la energfa (mediana de la frecuencia o MF)). Estas medidas del EEG se usan con frecuencia en investigacion farmacologica de anestesicos. Sin embargo, el uso de analisis de EEG de espectro de energfa durante la anestesia clmica se ha visto limitado por varios motivos. En primer lugar, diferentes farmacos tienen diferentes efectos sobre estas medidas espectrales de energfa. Ademas, a bajas concentraciones estos farmacos inducen la activacion, pero a concentraciones superiores los farmacos provocan una ralentizacion del EEG, introduciendo incluso episodios de EEG isoelectrico, denominados supresion de rafaga. Por tanto, las concentraciones tanto bajas como altas pueden provocar una relacion no monotonica entre las medidas espectrales de potencia y el estado clmico del paciente.
El analisis biespectral es una tecnica de analisis de EEG cuantitativa que se ha desarrollado para su uso durante la anestesia. El analisis biespectral de EEG mide la regularidad de relaciones de fase y energfa entre las diversas frecuencias del EEG. El Bispectral Index® (BIS®, mdice biespectral) desarrollado por Aspect Medical Systems, Inc., Newton, MA, que se deriva del analisis biespectral del EEG, es una medida de EEG compuesta unica que rastrea cambios en el EEG asociados con los diferentes estados anestesicos.
Recientemente se han usado principios de farmacocinetica para desarrollar diversos esquemas de infusion computerizada para farmacos sedantes y anestesicos intravenosos. Se proporcionan a un ordenador datos farmacocineticos medios de poblacion para el farmaco que va a usarse, incluyendo la concentracion en plasma deseada. Entonces, el ordenador calcula la cantidad de farmaco y la tasa de infusion para una concentracion deseada (“objetivo”); entonces, una bomba de infusion administra la tasa y el volumen de infusion requeridos para lograr esa concentracion objetivo. Tales sistemas se denominan sistemas de infusion controlada por objetivo (TCI).
Los problemas de la administracion de farmaco no se limitan a farmacos anestesicos, ni tampoco se limitan a la administracion intravenosa de medicamento. En la practica clmica, no hay una concentracion en plasma ideal para producir un determinado efecto de farmaco. La concentracion espedfica requerida depende de factores tales como la variabilidad farmacologica individual, la interaccion con otros farmacos usados de manera simultanea y la intensidad del estfmulo quirurgico. Ademas, dado que la TCI es unicamente un control directo basado en modelo, la concentracion real obtenida aplicando tecnicas de TCI puede variar ampliamente debido a la variabilidad entre pacientes, circunstancias clmicas y caractensticas de poblacion.
Dos de los inventores de la presente invencion describen un sistema de administracion de farmaco adaptativa basado en modelo en la patente estadounidense 6.605.072. Este sistema estima un perfil de respuesta de paciente individualizado usando puntos de datos medidos a partir de la fase de induccion: la fase de induccion se ejecuta en un regimen de bucle abierto controlado, y se mide la concentracion de farmaco frente al efecto para este paciente espedfico. A partir de estas mediciones se determina la relacion individualizada para el paciente y se aplica durante el control de bucle cerrado para lograr un mejor control. Se usan desviaciones del efecto obtenido a partir de una dosis farmacologica administrada espedfica para desplazar el perfil de respuesta en fase de induccion para coincidir con las condiciones actualmente observadas y calcular el cambio requerido en la tasa de administracion de farmaco.
Esta tecnica tiene varias desventajas:
• La fase de induccion en una cirugfa tfpica esta limitada en el tiempo. Ademas, durante la fase de induccion no es posible pasar por todo el intervalo de concentraciones de agente anestesico que puede producirse en la cirugfa. En vez de eso, se usan caractensticas matematicas de la relacion supuesta (por ejemplo, simetna alrededor de co) para extrapolar el perfil de respuesta de paciente para concentraciones superiores.
Errores de medicion durante la induccion pueden poner en peligro la precision del perfil de respuesta de paciente. No se realiza ninguna estimacion sobre hasta que punto coinciden los datos reales con el perfil de respuesta estimado.
• No es posible hacer que el controlador se encargue de un paciente ya anestesiado cuyo estado anestesico actual se desconoce, debido a la falta de datos de fase de induccion.
• No es posible adaptarse a cambios en la forma del perfil de respuesta del paciente durante la cirugfa, corrigiendo por tanto los efectos de saturacion, estimulacion, etc.; la curva de fase de induccion se desplaza, pero conserva su forma.
La presente invencion presenta un sistema que supera estas desventajas. Otros sistemas de la tecnica anterior se
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exponen en el documento WO03059422, por ejemplo, que se refiere a un aparato medico con un control remoto, que usa senales procedentes del paciente para regular la distribucion de tratamiento medico al paciente. El documento WO03080157 se refiere a un sistema de infusion automatico basado en un modelo de paciente adaptativo que monitoriza la glucemia y administra insulina para un mantenimiento estricto de la normoglucemia. El documento EP1136090 se refiere a una unidad de regulacion de farmaco que controla la cantidad de un suministro de farmaco a un paciente, que incluye una unidad de calculo.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona un sistema para determinar y mantener un nivel de concentracion de medicamento en un paciente suficiente para lograr y mantener un efecto deseado en ese paciente. De manera general, segun una realizacion de la invencion, un controlador de administracion de medicamento usa un perfil de respuesta de paciente para determinar una concentracion de medicamento en el paciente que lograra el efecto deseado en el paciente. El perfil de respuesta de paciente es una expresion grafica, tabular o analttica de la relacion entre la concentracion de un medicamento y el efecto del medicamento a la concentracion espedfica. Usando esta informacion, el controlador de administracion de medicamento proporciona instrucciones a una unidad de administracion de medicamento tal como, por ejemplo, una bomba de infusion o dispositivo de inhalacion, para administrar el medicamento al paciente a una tasa que lograra el nivel de concentracion deseado del medicamento en el paciente.
La invencion establece inicialmente un perfil de respuesta de paciente individualizado usando una administracion de medicamento que aumenta de manera continua o escalonada a partir de un estado de referencia sin medicamento para establecer la respuesta del paciente a un intervalo de concentraciones de medicamento. En ausencia de tales datos de referencia iniciales, la invencion usa un perfil de respuesta de paciente basado en poblacion. El sistema adquiere de manera continua una medida del efecto del medicamento en el paciente, y la almacena junto con la concentracion actual. Estos datos se usan por el controlador de administracion de medicamento junto con datos pasados para volver a calcular de manera continua el perfil de respuesta de paciente. Si el perfil de respuesta del paciente ha cambiado, el controlador de administracion de medicamento calcula un nuevo perfil de respuesta de paciente que se aproxima de manera mas apropiada a la respuesta instantanea real del paciente. El controlador de administracion de medicamento usa este nuevo perfil de respuesta de paciente para determinar un nuevo nivel de concentracion de medicamento que se predice que logra el efecto deseado en el paciente. Despues se recopilan datos de efecto para reflejar la respuesta del paciente a esta nueva concentracion, y se repite el nuevo calculo del perfil de respuesta. Por tanto, los datos de efecto y de concentracion de farmaco recopilados durante el funcionamiento se usan para individualizar de manera continua el perfil de respuesta de paciente basado en poblacion para reflejar la respuesta individual variable del paciente espedfico durante el control de bucle cerrado. Si la respuesta del paciente no ha cambiado, el nuevo perfil de respuesta sera identico al perfil anterior.
En una aplicacion de ejemplo de la invencion, el controlador de administracion de medicamento puede implementarse para determinar un nivel de concentracion deseado de un medicamento anestesico para proporcionar un nivel de sedacion deseado para un paciente. Sin embargo, la invencion puede implementarse con cualquiera de una variedad de medicamentos diferentes para determinar y mantener un nivel de concentracion de medicamento que dara como resultado el efecto deseado en el paciente. La concentracion realmente obtenida puede medirse o no. Sin embargo, cualquier desviacion de la concentracion obtenida es irrelevante, ya que el sistema detectara que el efecto medido todavfa difiere del efecto deseado, y ajustara en consecuencia el nivel de concentracion deseado.
En una realizacion, puede incluirse un paquete de sensor que tiene uno o mas sensores para detectar uno o mas atributos del paciente. Estos atributos pueden incluir una o mas condiciones del paciente, que se usan para determinar el efecto del medicamento en el paciente. El paquete de sensor proporciona medidas que cuantifican estos atributos al controlador de administracion de medicamento. Por ejemplo, en el caso de farmacos anestesicos, los atributos utiles en la determinacion del nivel de sedacion del paciente pueden incluir el electroencefalograma (EEG) del paciente, asf como otros atributos tales como la frecuencia cardiaca, tension arterial y saturacion de oxfgeno del paciente. Pueden determinarse medidas que cuantifican estos atributos tales como, por ejemplo, el mdice biespectral del EEG del paciente y proporcionarse al controlador de administracion de medicamento. El controlador de administracion de medicamento utiliza estas medidas para determinar el nivel de sedacion del paciente. Asimismo, pueden usarse otros atributos y sus medidas asociadas para medir o cuantificar de otro modo el efecto de otros tipos de medicamentos en un paciente.
El controlador de administracion de medicamento utiliza una o mas medidas muestreadas a partir del paquete de sensor para determinar el efecto del medicamento en el paciente. Basandose en los perfiles de respuesta de paciente determinados para el paciente, el controlador de administracion de medicamento indica a una unidad de administracion de medicamento que administre el medicamento al paciente a la tasa o nivel deseado para lograr la concentracion determinada.
El grado al que se permite que vane cualquiera de los parametros que describen el perfil de respuesta mediante el algoritmo de optimizacion puede controlarse para aprovechar el conocimiento previo o la opinion experta de un profesional medico para mejorar la individualizacion del perfil de respuesta. Ademas, dado que la relevancia de las
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medidas de efecto adquiridas disminuye al aumentar la antiguedad de muestra, la invencion pondera los datos de manera inversa con la antiguedad de muestra, asignando la mayor influencia a los datos de efecto mas recientes y excluye posiblemente del uso datos mas antiguos que una determinada antiguedad.
Una ventaja de la invencion es que pueden determinarse cambios en la respuesta de un paciente a un medicamento usando informacion obtenida a partir del paquete de sensor. Con esta informacion, pueden ajustarse parametros de administracion del medicamento tales como, por ejemplo, la tasa de infusion, para garantizar que se logra y se mantiene el efecto deseado en el paciente. Como resultado de este procedimiento de realimentacion adaptativo, puede mantenerse automaticamente un efecto deseado de un medicamento en un paciente aunque la respuesta del paciente al medicamento cambie como resultado de estfmulos externos.
A continuacion se describen en detalle caractensticas y ventajas adicionales de la invencion asf como la estructura y el funcionamiento de diversas realizaciones de la invencion con referencia a los dibujos adjuntos.
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se describira con referencia a los dibujos adjuntos. En los dibujos, numeros de referencia iguales indican elementos identicos o funcionalmente similares. Adicionalmente, el/los dfgito(s) de la izquierda de un numero de referencia identifican el dibujo en el que aparece por primera vez el numero de referencia.
La figura 1 es un diagrama de bloques que ilustra un paquete de sensor, controlador de administracion de medicamento y unidad de administracion de medicamento segun una realizacion de la invencion.
La figura 2 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra el procedimiento de desarrollar un perfil de respuesta de paciente inicial o bien a partir de un estado de referencia sin medicamento o bien a partir de un perfil de respuesta basado en poblacion segun una realizacion de la invencion.
La figura 3 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra un procedimiento para determinar un perfil de respuesta de paciente inicial a partir de un estado de referencia sin medicamento segun una realizacion de la invencion.
La figura 4 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra un sistema para adaptar el perfil de respuesta de paciente segun una realizacion de la invencion.
La figura 5 es un diagrama que ilustra un perfil de respuesta de paciente caracterizado por un modelo farmacodinamico de E sigmoide inhibitorio (curva de Hill).
La figura 6 es un diagrama de bloques que ilustra una aplicacion de la invencion adecuada para su uso en la administracion de medicamentos anestesicos segun una realizacion de la invencion.
La figura 7 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra el funcionamiento de un controlador de administracion de medicamento en el entorno de ejemplo de la administracion de medicamento anestesico segun una realizacion de la invencion.
La figura 8 es un diagrama de bloques que ilustra una arquitectura de ejemplo de un controlador de administracion de medicamento segun una realizacion de la invencion.
La figura 9 es un diagrama de bloques que ilustra una arquitectura de ejemplo de un sistema informatico que puede usarse para implementar la funcionalidad de la invencion segun una realizacion.
Descripcion detallada de la invencion
Descripcion general de la invencion
La presente invencion se refiere a un sistema para controlar la administracion de medicamento a un paciente usando un sistema de control de realimentacion adaptativo. Segun una realizacion de la invencion, se usa un perfil de respuesta para caracterizar la relacion entre la concentracion de medicamento estimada del paciente y el efecto fisiologico de esa concentracion de medicamento.
El perfil de respuesta se usa para proporcionar al paciente un nivel de ese medicamento para lograr el efecto deseado. La respuesta fisiologica del paciente se monitoriza para determinar si se mantiene el efecto deseado. El perfil de respuesta inicial puede ser uno determinado a partir de concentraciones de medicamento variables administradas durante la induccion o a partir de datos recopilados a partir de un uso anterior de la invencion del mismo paciente con los mismos medicamentos. En ausencia de datos de perfil de respuesta espedfico de paciente, puede usarse un perfil de respuesta derivado de poblacion. Se usan datos que caracterizan tanto la concentracion de medicamento como el efecto de esa concentracion en el paciente para volver a calcular de manera continua los
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parametros del perfil de respuesta para adaptarse a cambios en la respuesta del paciente resultantes de la aclimatacion, manipulacion quirurgica o estimulacion, el paso del tiempo, efectos de otros medicamentos o condiciones fisiologicas cambiantes, u otros hechos que pueden alterar el efecto que tiene un medicamento en el paciente.
Entorno de ejemplo
La invencion puede implementarse en cualquier entorno de administracion de medicamento en el que se desee o se requiera lograr un efecto predeterminado, aunque estfmulos externos puedan afectar a la relacion dosis/efecto. Un entorno de ejemplo de este tipo es la infusion intravenosa de medicamento anestesico a un paciente para lograr una profundidad de anestesia deseada. La invencion se describe en ocasiones en el presente documento en cuanto a este entorno de ejemplo. La descripcion en estos terminos se proporciona unicamente por facilidad de discusion. Tras leer esta descripcion, resultara evidente para un experto habitual en la tecnica que la presente invencion puede implementarse en cualquiera de varios entornos de administracion de medicamento diferentes en los que es deseable monitorizar o ajustar la administracion de medicamento para lograr un resultado deseado.
Administracion de farmaco con realimentacion controlada
La figura 1 es un diagrama de bloques que ilustra de manera general una aplicacion de un controlador de administracion de medicamento segun una realizacion de la invencion. A un paciente 116 en cuidado quirurgico, cuidado intensivo u otra atencion sanitaria relacionada se le monitoriza mediante un paquete 104 de sensor para determinar la respuesta del paciente a un medicamento administrado. El paquete 104 de sensor puede incluir uno o mas sensores para detectar el estado o atributos del paciente. El paquete 104 de sensor puede proporcionar medidas tales como, por ejemplo, tension arterial del paciente, frecuencia cardiaca, temperatura, medidas de EEG, medidas de EKG u otras medidas que representan el estado global del paciente o representan atributos espedficos sobre el paciente.
El controlador 108 de administracion de medicamento acepta las una o mas medidas y utiliza estas medidas para determinar el nivel de concentracion deseado de un medicamento. El controlador 108 de administracion de medicamento controla la unidad 112 de administracion de medicamento para administrar medicamento al paciente 116 a una tasa o intervalo deseado para intentar lograr la concentracion de medicamento deseada en el torrente sangumeo del paciente. El controlador 108 de administracion de medicamento controla la unidad 112 de administracion de medicamento de tal manera que se mantiene, aumenta o disminuye la concentracion de medicamento en el torrente sangumeo del paciente. La decisiones sobre mantener o ajustar la tasa o intervalo de administracion de medicamento se toman basandose en una evaluacion de las medidas recibidas a partir del paquete 104 de sensor.
La unidad 112 de administracion de medicamento recibe instrucciones a partir del controlador 108 de administracion de medicamento para ajustar la tasa o intervalo al que se administra medicamento. La unidad 112 de administracion de medicamento puede implementarse como una bomba de infusion, dispositivo de inhalacion u otro dispositivo de administracion de medicamento. Por ejemplo, en el caso de una bomba de infusion, el controlador de administracion de medicamento puede ajustar la tasa de infusion de la unidad 112 de administracion de medicamento para lograr un nivel de concentracion en sangre superior o inferior del medicamento objeto en el paciente 116.
La figura 2 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra el funcionamiento del controlador 108 de administracion de medicamento segun una realizacion de la invencion. En una etapa 200 de decision, el medico que hace funcionar el sistema toma una decision sobre si determinar un perfil de respuesta de paciente a partir de una administracion de medicamento en bucle abierto o usar un perfil de respuesta de paciente derivado de poblacion que esta almacenado en el controlador de medicamento. Aunque es preferible usar la opcion de modo de bucle abierto para determinar un perfil de respuesta individual, hay muchas situaciones en las que esto no es posible. Por ejemplo, puede no haber suficiente tiempo para usar la opcion de bucle abierto, o el paciente puede no estar en un estado de referencia sin medicamento, de modo que se desconoce la concentracion de medicamento actual. En estas situaciones, resulta apropiado que el medico que hace funcionar el sistema elija el perfil de respuesta basado en poblacion. En una etapa 204, el controlador 108 de administracion de medicamento funciona en un modo de bucle abierto, preferiblemente sin referencia a las medidas del paquete 104 de sensor (excepto por seguridad). En este modo de bucle abierto, el controlador 108 de administracion de medicamento controla la unidad 112 de administracion de medicamento, de tal manera que se administran concentraciones de medicamento variables al paciente 116 y se reciben las medidas del efecto de tales concentraciones a partir del paquete 104 de sensor.
En una etapa 208, se desarrolla una curva de respuesta de paciente, o perfil de respuesta, como resultado del funcionamiento en bucle abierto. Mas particularmente, se usan medidas recibidas a partir del paquete 104 de sensor para rastrear el efecto del medicamento en el paciente 116 a niveles de concentracion variables y derivar un perfil de respuesta de paciente inicial. En una etapa 202, se usa un perfil de respuesta de paciente basado en poblacion para el estado inicial.
Una vez determinado el perfil de respuesta de paciente, el controlador 108 de administracion de medicamento
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funciona en el modo de bucle cerrado tal como se ilustra por la etapa 210. En el modo de bucle cerrado, el controlador 108 de administracion de medicamento recibe una o mas medidas a partir del paquete 104 de sensor que reflejan el efecto medido del medicamento administrado en el paciente 116. Despues se aplica el perfil de respuesta de paciente disponible en el calculo del cambio requerido de la tasa de administracion de farmaco. Debido a estfmulos externos tales como, por ejemplo, medicamento adicional, intervenciones quirurgicas o invasivas, estado de paciente cambiante, u otros factores que afectan al paciente 116, el perfil de respuesta de paciente puede verse alterado. Es decir, los estfmulos externos pueden provocar que un paciente responda de manera diferente a una concentracion de medicamento dada. Como tal, en un modo de bucle cerrado, el controlador 108 de administracion de medicamento en una etapa 220 usa las medidas recibidas a partir del paquete 104 de sensor asf como la concentracion administrada y parametros que describen el perfil de respuesta de paciente actual para calcular un conjunto actualizado de parametros para el perfil de respuesta de paciente usado en la etapa 210. Este perfil de respuesta actualizado permitira una mejor actualizacion de la tasa de administracion de farmaco. Los parametros describen completamente el perfil de respuesta y por tanto actualizar los parametros equivale a actualizar el perfil de respuesta, adaptando el perfil de respuesta calculado actual a cambios en el perfil de respuesta del paciente. Si el perfil de respuesta de paciente ha cambiado, los parametros actualizados tambien cambiaran y, en una etapa 210, el controlador 108 de administracion de medicamento continua funcionando en el modo de bucle cerrado, usando el perfil de respuesta de paciente actualizado para calcular una nueva tasa de administracion de medicamento que se predice que mantiene el efecto deseado. Si, por ejemplo, se requiere una concentracion de medicamento superior para lograr o mantener un efecto deseado en el paciente, el controlador 108 de administracion de medicamento indica a la unidad 112 de administracion de medicamento que ajuste la tasa a la que se administra el medicamento al paciente. Por ejemplo, cuando la unidad 112 de administracion de medicamento es una bomba de infusion, el controlador 108 de administracion de medicamento puede indicar a unidad 112 de administracion de medicamento que aumente la tasa de infusion, aumentando asf la concentracion de medicamento en el torrente sangumeo del paciente.
Tal como se indico anteriormente, antes de funcionar en el modo de bucle cerrado es preferible que se determine un perfil de respuesta de paciente a partir de una referencia sin medicamento ya que con frecuencia el efecto del medicamento en el paciente esta altamente individualizado. Sin embargo, en la practica real con frecuencia esta determinacion no es viable. Por tanto, para facilitar el uso en estas situaciones, el controlador 108 de administracion de medicamento esta programado previamente con perfiles de respuesta predeterminados que pueden proporcionarse desarrollados a partir de poblaciones normativas. Estos perfiles predeterminados pueden ajustarse basandose en atributos de paciente tales como altura, peso, sexo, etc.
La figura 3 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra una tecnica para determinar un perfil de respuesta de paciente a partir de un estado de referencia sin medicamento segun una realizacion de la invencion. En una etapa 304, se administra un nivel inicial de medicamento al paciente. Este nivel inicial logra una concentracion inicial de medicamento en el torrente sangumeo del paciente.
En una etapa 308, se mide el efecto de esta concentracion inicial. En la realizacion ilustrada en la figura 1, se mide el efecto del medicamento mediante el paquete 104 de sensor. El paquete 104 de sensor proporciona medidas al controlador 108 de administracion de medicamento que pueden usarse para determinar o cuantificar el efecto del medicamento en el paciente 116.
En una etapa 312, se aumenta la concentracion de medicamento y se mide el efecto de esta concentracion aumentada en la etapa 308. Preferiblemente, el aumento de concentracion proporcionado en la etapa 312 es un aumento gradual que permite medir el efecto de niveles de concentracion espedficos o cuantificables en el paciente 116.
El procedimiento de aumentar la concentracion y medir el efecto de la concentracion aumentada en el paciente se repite hasta que se logra un nivel de concentracion final. Esto se ilustra mediante la etapa 310 de decision. Debe observarse que el nivel de concentracion final usado para la determinacion en la etapa 310 es preferiblemente un nivel de concentracion final requerido para desarrollar un perfil de respuesta de paciente relativamente preciso. Normalmente no es necesario, y muy probablemente no es deseable, que este nivel de concentracion final sea el nivel maximo de medicamento que puede administrarse por infusion al paciente 116. La concentracion final tambien puede determinarse como un determinado nivel maximo o de seguridad alcanzado en el efecto seleccionado como objetivo.
En una etapa 316, se usan los efectos medidos a los diversos niveles de concentracion para calcular el perfil de respuesta de paciente. Pueden usarse interpolacion y extrapolacion para crear una curva completa a partir de los puntos de datos obtenidos. Puede usarse conocimiento sobre los efectos del medicamento en general para la interpolacion y extrapolacion. Tal conocimiento es particularmente util para la extrapolacion a los niveles maximos de concentracion en el paciente.
Tal como se indico anteriormente, en la etapa 220 el controlador 108 de administracion de medicamento se adapta a un perfil cambiante para garantizar que se logra el efecto deseado en el paciente 116. La figura 4 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra de manera general un procedimiento mediante el cual el nuevo calculo continuo
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de los parametros del perfil de respuesta de paciente proporciona la adaptacion a cambios en el perfil segun una realizacion de la invencion. En una etapa 408, el controlador 108 de administracion de medicamento determina un primer punto de funcionamiento basandose en el efecto deseado y el perfil de respuesta inicial. Espedficamente, en una realizacion, el punto de funcionamiento actual es un nivel de administracion de medicamento que da como resultado un nivel de concentracion deseado calculado para lograr el efecto deseado en el paciente 116 basandose en el perfil de respuesta de paciente. A medida que cambia el perfil de respuesta de paciente, en la etapa 410 vuelven a calcularse los parametros del perfil de respuesta usando las medidas de efecto adquiridas a partir del paquete 104 de sensor, la concentracion de medicamento administrada y el perfil de respuesta existente.
En una etapa 412, el controlador 108 de administracion de medicamento usa el perfil de respuesta recientemente calculado de nuevo para garantizar que se proporciona la concentracion de medicamento apropiada al paciente 116 mediante la unidad 112 de administracion de medicamento para lograr el efecto deseado en el paciente 116.
Establecimiento y ajuste de un perfil de respuesta de paciente
El perfil de respuesta de paciente es la relacion entre la concentracion de farmaco y el efecto de farmaco, expresada en una forma matematica o grafica. Una determinada cantidad de farmaco que esta administrandose al organismo esta relacionada con la concentracion resultante de ese farmaco en el organismo de una manera compleja, debido a las interacciones farmacocineticas en el organismo. Durante intervenciones normales, no suele medirse la concentracion de farmaco en el organismo, de modo que la concentracion de farmaco en el contexto de un perfil de concentracion de respuesta a farmaco puede ser una concentracion de farmaco modelada cuando se usa TCI, o una concentracion de farmaco modelada usando concentraciones relacionadas tales como concentracion de farmaco en el aire exhalado. Ademas, en la tecnica farmacodinamica resulta habitual distinguir entre una concentracion plasmatica de farmaco en sangre, posiblemente modelada, y una concentracion teorica modelada en el sitio de efecto de farmaco. Esta ultima alberga un retardo adicional en el comienzo del efecto. Debe entenderse que el uso de un perfil de respuesta de paciente en los siguientes parrafos se refiere a una cantidad de farmaco administrada por infusion, a una concentracion de farmaco en plasma sangumeo en estado estacionario o a una concentracion en el sitio de efecto. Los conceptos de modelado explicados usando el perfil de respuesta pueden ampliarse facilmente para incluir atributos adicionales.
Haciendo ahora referencia a la figura 5, resulta habitual en la tecnica farmacodinamica usar un modelo farmacodinamico de Emax sigmoide inhibitorio para caracterizar la relacion entre la concentracion de farmaco en estado estacionario (C) y el efecto de farmaco (E), que oscila entre el efecto a una concentracion nula (E0) y el efecto maximo, Emax. En la invencion, el efecto E se cuantifica mediante el mdice biespectral (BIS). En realizaciones alternativas, pueden usarse otras medidas de EEG procesadas tales como mediana de la frecuencia, borde espectral, medidas de entropfa y medidas distintas de EEG tales como tension arterial media solas o junto con el mdice biespectral. La ecuacion de Emax sigmoide inhibitoria, conocida como la ecuacion de Hill, es
Ecuacion 1
donde y es un parametro que influye en la pendiente y sigmoidicidad de la curva y C50 es la concentracion de farmaco en plasma en estado estacionario que produce la mitad del efecto maximo. La realizacion preferida usa la ecuacion de Hill como forma del perfil de respuesta de paciente. Usando la ecuacion de Hill para describir la relacion entre el efecto medido y la concentracion de farmaco, pueden estimarse los parametros (E0, C50, Emax y y) de la ecuacion 1 para un paciente individual o una poblacion de pacientes. De estos valores, el efecto a la concentracion de farmaco nula, E0, puede medirse en el estado de referencia antes de la induccion (es decir, a C=0). Los otros parametros de la curva de Hill (Emax, C50 y y) pueden estimarse a partir de los valores medidos de concentracion y efecto minimizando la funcion de merito
0 =
= ^(BISCC),,
- BIS(C)estimad0)2
Ecuacion 2
En este caso, BIS(C)muestra son el conjunto de valores de BIS muestreados correspondientes a puntos de tiempo diferenciados que miden el efecto real a la concentracion C y BIS(C)estimado es un conjunto de valores de BIS predichos a la misma concentracion, estimados a partir de la ecuacion de la curva de Hill usando los parametros estimados (E0, Emax, C50 y y). El conjunto optimo de parametros que se ajustan a los datos lo mas estrechamente posible se determina aplicando un algoritmo de minimizacion no lineal a la funcion de merito. A lo largo del resto de
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esta descripcion, la “(C)” asociada con los terminos BISmuestra y BISestimado se omitira por motivos de claridad, pero debe entenderse que cada valor de BIS esta asociado con una concentracion espedfica.
La invencion aplica tecnicas a partir de estad^stica bayesiana a la forma general de la funcion de merito en la ecuacion 2 para adaptar el conjunto de parametros a cambios en el perfil de respuesta de paciente. El metodo bayesiano implica suponer una funcion de probabilidad a priori (perfil de respuesta de paciente), que puede variar desde datos obtenidos mediante experiencia objetiva hasta una opinion puramente subjetiva. Para la deduccion estadfstica, se especifica la distribucion a priori para los parametros desconocidos. El metodo bayesiano sugiere tener en cuenta el conocimiento comun sobre resultados que deben esperarse cuando se derivan conclusiones a partir de medidas. En la presente invencion, la funcion de probabilidad a priori sera normalmente un perfil de respuesta derivado de poblacion. Para permitir una aplicacion formal del enfoque bayesiano aunque no haya ninguna informacion a priori disponible, se supone una distribucion uniforme como distribucion a priori. Usando el enfoque bayesiano, se multiplica la funcion de verosimilitud de una muestra por la probabilidad (densidad) a priori para obtener la probabilidad (densidad) posterior. Despues se toma el parametro con la mayor probabilidad a posteriori como decision optima. De esta manera, la informacion a priori se modifica mediante observaciones posteriores.
Aplicacion de pronostico bayesiano a la estimacion del perfil de respuesta
Los problemas de no poder obtener datos durante la fase de induccion con respecto a la respuesta del paciente a altas concentraciones de agente anestesico y de no poder obtener un perfil de respuesta de paciente si el controlador se inicia despues de la fase de induccion de cirugfa pueden resolverse usando el pronostico bayesiano. Mas espedficamente, se usa un perfil de respuesta derivado de poblacion como punto de partida. Si estan disponibles datos de induccion, la parte de baja concentracion del perfil de respuesta derivado de poblacion puede modificarse mediante la informacion de dosis de anestesico de intervalo inferior obtenida durante la induccion. Por tanto, se usan los datos de respuesta de paciente obtenidos durante la fase de induccion para realizar un “ajuste fino” de la relacion farmaco-efecto derivada de poblacion para un paciente espedfico.
Desde el punto de vista matematico, una realizacion minimiza la siguiente funcion de merito de ecuacion de Hill con respecto a los datos de induccion:
0=2>s muestra - BISestimado)2 + (Eo .poblacion Bo.estimado)
"f (^max,poblacion imafin ) "t~ (co,poblacion ^O.estimado)
"t (Vpoblacion — Yestimado)
Ecuacion 3
La funcion original que va a minimizarse se amplfa con 4 terminos de la ecuacion de Hill, cuantificando la “distancia” del perfil de respuesta espedfico de paciente a partir del perfil de respuesta derivado de poblacion. Si no hay puntos de datos de induccion disponibles, el algoritmo de modelado convergira al perfil de respuesta derivado de poblacion, dado que eso minimizara la funcion de merito. Si, por el contrario, hay un gran numero de puntos de datos de induccion (por ejemplo, mas de cien), el algoritmo de modelado producira un perfil de respuesta determinado de manera casi exclusiva por los puntos medidos.
La precision inicial de los parametros del perfil de respuesta derivado de poblacion puede variar. En este caso, puede desearse limitar el intervalo a traves del cual el procedimiento de modelado puede varar los diversos parametros. Esto puede lograrse ponderando los diferentes parametros mediante introduccion de desviaciones estandar para todos los parametros. Por tanto, se obtiene
Ecuacion 4
O, alternativamente,
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+
+
-I
(BIS,,
^^estimado)
(^Ororiginal ^O,estimado)
#muestras*a2mestras
(Emax.original Em^x^stimado) ^ (c0,original Co.estimado)
CTp , cniax
(ypriginal- Yestimaao)
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Ecuacion 5
Estas desviaciones estandar pueden ser una estimacion de la precision de los valores conocidos a priori y los puntos de muestra, o pueden elegirse de manera deliberada de tal manera como para influir sobre la manera en la que el algoritmo de optimizacion puede desplazar los parametros alejandolos de sus valores originales, influyendo por tanto en efecto en la manera en la que se conforma la curva para este paciente espedfico. Si se hace que o2 sea muy grande, el parametro correspondiente se modificara facilmente por el algoritmo de optimizacion. Si es muy pequeno, una ligera diferencia con respecto al valor inicial generara grandes valores en la evaluacion de la funcion de merito, limitando por tanto eficazmente un cambio de este parametro.
Pueden introducirse varias otras caractensticas a partir de la curva o su estimacion en la funcion de merito para controlar la variacion de los parametros de la curva de Hill durante el procedimiento de modelado. Por ejemplo, puede determinarse que el intervalo de la curva, que es (E0-Emax), solo puede modificarse ligeramente. Esto puede lograrse anadiendo el siguiente termino a la suma en la ecuacion 5 que va a minimizarse:
((^0,original ^max, original) (^0,estimado ^max,estimado)^)
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^DeltaEbajo
o
DeltaEbajo Ecuacion 6
donde o2DeltaEBajo sera entonces muy pequeno.
Ademas, pueden anadirse a la funcion de merito terminos que influyen espedficamente en parametros particulares basandose en la medida de datos. Por ejemplo, puede introducirse oscilacion o divergencia en los puntos medidos para corregir espedficamente un parametro introduciendo un termino que, por ejemplo, vincula variaciones en valores de BIS muestreados sucesivos con la pendiente de la curva de Hill:
muestra,t BISmuestra,t— 1
#muestras
/T“
w muestra. y Ecuacion 7
Muchos otros metodos de modificar la funcion de merito resultaran evidentes para los expertos en la tecnica. No se pretende que estos ejemplos sean una lista exhaustiva.
La ventaja de este metodo es que permite la estimacion simultanea de todos los parametros usando diferentes lfmites o restricciones. Esto contrasta con otros metodos de aplicacion de varias ecuaciones o diferentes metodos de estimacion en los que se requieren iteraciones repetidas para hacer que un parametro se ajuste a varias restricciones. Evidentemente, todavfa es posible usar tambien el metodo de los mmimos cuadrados o cualquier otro metodo para derivar los parametros en una ecuacion separada, como se hizo para E0.
Adaptacion de parametros de la curva de Hill a un perfil de respuesta de paciente cambiante - Factores limitantes en el tiempo
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Otra aplicacion de pronostico bayesiano es modificar los parametros de la curva de Hill para adaptarse a cambios en el perfil de respuesta del paciente durante la cirugia. Este cambio puede ser el resultado de la disminucion del efecto de medicamento previo que estaba activo durante la induction, o debido a otros fenomenos fisiologicos que se producen en el paciente durante la cirugia. Un componente importante de esta aplicacion es la selection del conjunto de parametros que puede modificar el algoritmo durante la cirugia y en que medida. Ademas, dado que el valor de datos muestreados disminuye al aumentar la antiguedad de la muestra, otro factor importante es determinar la ponderacion relativa que va a aplicarse a los datos de antiguedad variable.
En general, las funciones de merito anteriores pueden extenderse con terminos adicionales, proporcionando la siguiente suma general que va a minimizarse:
Ecuacion 8
La ecuacion 8 restringe en el tiempo la influencia de datos medidos introduciendo un denominado “factor limitante en el tiempo”. Por ejemplo, no se desea que los datos de induccion sigan siendo igual de relevantes a lo largo de toda la cirugia. La constante semivida_muestra se elige para definir la velocidad de disminucion del factor limitante en el tiempo y por tanto de la influencia relativa de muestras de antiguedades variables. En la realization preferida, semivida_muestra = 600 segundos.
La forma exponencial de este factor limitante en el tiempo da como resultado una degradation inicial muy pronunciada, con una “cola” larga. Como resultado, las muestras mas recientes tienen una influencia muy fuerte; a medida que las muestras envejecen, su influencia disminuye, aunque conservan algo de influencia durante mucho tiempo. La influencia de las diversas muestras de tiempo puede modificarse mediante el uso de un factor limitante en el tiempo diferente, lo cual aplica un Kmite temporal absoluto sobre la antiguedad de muestras incluidas en el procedimiento de modelado:
Ecuacion 9
El algoritmo de suma se implementa de tal manera que si el factor limitante en el tiempo para una muestra particular es menor de 0, ya no se introduce en la suma. Este calculo tiene varias ventajas:
o Enfatiza puntos de datos mas recientes, a diferencia de la degradacion exponencial que disminuye rapidamente. o Requiere una multiplication, en lugar de un calculo exponencial.
o La ponderacion relativa aplicada a cualquier muestra particular es de 1 en el tiempo de la muestra, y 0 en el tiempo = semivida_muestra.
o La contribution de puntos de muestra en la suma es finita, de modo que los calculos se calculan mas rapidamente.
La incorporation de un factor limitante en el tiempo permite el uso de terminos incluso mayores en la funcion de merito. Por ejemplo, pueden usarse puntos de datos recientes para realizar un ajuste fino de la pendiente de la curva, o pueden usarse puntos medidos extremos para realizar un ajuste fino de los valores maximo y mmimo de la curva.
Para curvas que se espera que tengan una distribution normal logaritmica, puede especificarse una funcion de merito alternativa como
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0 = y (In (BISmnestra) - In (BISestimad0))2 * (in (E0iOriBinal) - In (E0 estimado))2
u niues tras
, 0^ (Emax,original) 1^1 (Emax,estimado)) , 0^ (Co,original) 1^1 (Co,estimado))
+ o + n
(ln(yoriginal) - 1° (Yestimado))
Ecuacion 10
Esta tecnica permite la adaptacion del parametro de la curva de Hill a cambios en el perfil de respuesta del paciente. Minimizacion de la funcion de merito: el metodo de Levenberg-Marquardt
Los datos de muestra yi (que consisten en N muestras, muestreadas o bien durante la induccion o bien durante la cirugfa) deben ajustarse al modelo de curva de Hill y, que depende de manera no lineal del conjunto de M parametros desconocidos (Eo, Emax, C50, y) y donde Xi es el conjunto de valores de concentracion. Para obtener una optimizacion maxima de la verosimilitud, se define una funcion de merito x2 y se determinan los parametros de mejor ajuste mediante su minimizacion.
Ecuacion 11
Este enfoque puede usarse con cualquier modelo. Desafortunadamente, en el caso de dependencias no lineales, la minimizacion de x2 debe avanzar de manera iterativa. Comenzando con un conjunto de valores de parametro iniciales, se desarrolla un procedimiento que mejora la solucion inicial. Despues se repite el procedimiento hasta que %2 deja (o deja eficazmente) de disminuir, proporcionando parametros mas probables.
La bondad de ajuste del modelo de maxima verosimilitud puede calcularse usando el siguiente procedimiento. Si se supone que los errores de medicion tienen una distribucion normal, x2 es una suma de N cuadrados de cantidades con distribucion normal, cada uno normalizado con respecto a la unidad de varianza. Aunque, tras la optimizacion, los terminos en la suma ya no son linealmente independientes, la distribucion de probabilidad para diferentes valores de %2 en su mmimo es la distribucion de chi cuadrado para N-M grados de libertad. Se supone que esto sigue siendo cierto incluso para modelos que no son estrictamente lineales en los parametros.
Por tanto, disponiendo de los grados de libertad v (numero de puntos de muestra menos el numero de parametros que van a estimarse) y el valor de x2 resultante, puede calcularse la probabilidad Q de que la chi cuadrado (error) sea mayor que el valor de x2 calculado (y por tanto, la bondad de ajuste) usando un calculo de distribucion de chi cuadrado con los valores resultantes.
Q = gammq(0,5v,0,5x2)
Ecuacion 12
Es importante observar que, dado que x2 depende de las desviaciones estandar supuestas de los puntos de muestra, esta desviacion estandar debe estimarse con precision, con el fin de obtener una bondad de ajuste fiable. La bondad de ajuste puede usarse como criterio de decision, decidiendo si la calidad de la estimacion es lo suficientemente grande como para usar el perfil de respuesta en funcionamiento en bucle cerrado y por tanto como el inicio posterior para la siguiente iteracion de la actualizacion del perfil de respuesta.
Un metodo comun de implementacion de la minimizacion de funciones no lineales es el metodo de Levenberg- Marquardt. Este metodo se describe en detalle en Press, et al., Numerical Recipes in C: The Art of Scientific Computing, 2a edicion. Cambridge University Press, Nueva York, NY, 1992, capftulo 15.5. Por tanto, esta descripcion solo proporciona la solucion espedfica y omite las etapas intermedias.
Dada la funcion de merito x2
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Ecuacion 13
donde a es el conjunto de parametros de la curva de Hill, se aplica el metodo de Levenberg-Marquardt. Se obtiene el conjunto de parametros a que minimiza la funcion de merito x2 resolviendo el conjunto de ecuaciones simultaneas
M
= Pk
1=1
Ecuacion 14
donde
Ecuacion 15
y
a'jj^a^il + A)
& jk = ajk > 0 ^ ^0
Ecuacion 16
Dada una suposicion inicial para el conjunto de parametros ajustados a, el procedimiento de Levenberg-Marquardt es el siguiente:
1. Calcular x2 (a).
2. Escoger un valor moderado para X, por ejemplo 0,001.
3. Resolver el conjunto de la ecuacion lineal 14 para Aa y evaluar x2(a + Aa).
4. Si %2(a + Aa) >= x2(a), aumentar X en un factor de 10 (o cualquier otro factor sustancial) y volver a (3).
5. Si %2(a + Aa) < x2(a), disminuir X en un factor de 10, actualizar la solucion de ensayo a^ a + Aa, y volver a (3).
Es necesario especificar una condicion para finalizar. Iterar hasta la convergencia (hasta la precision de la maquina o hasta el lfmite de redondeo) es generalmente un desperdicio y es innecesario ya que, en el mejor de los casos, el mmimo es tan solo una estimacion estadfstica de los parametros a. La realizacion preferida define que una condicion de finalizacion se cumple cuando el cambio en porcentaje absoluto de x2 desde la etapa anterior hasta la etapa actual es inferior al 0,1%; es decir
Ecuacion 17
y la nueva x2 no es menor que el valor anterior. Esta condicion se evalua al final de la etapa 3.
Extension del metodo de Levenberg-Marquardt para incorporar valores a priori
Los datos de muestra (muestreados o bien durante la induccion o bien durante la cirugfa) se ajustan de nuevo al
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modelo de curva de Hill, que depende de manera no lineal del conjunto a de M parametros desconocidos (E0, Emax, C50, y). Como con el metodo de Levenberg-Marquardt general, se define una funcion de merito %2 y se determinan los parametros de mejor ajuste mediante su minimizacion, pero a diferencia del algoritmo descrito anteriormente que comienza con valores de parametro desconocidos, para la adaptacion bayesiana se comenzara a partir de valores conocidos para estos parametros. Este procedimiento es robusto; los valores conocidos se consideran fiables y los valores de parametro optimizados pueden variar significativamente con respecto a los valores preestablecidos si hay un numero suficiente de puntos de muestra como para garantizar una alta confianza.
La funcion de merito es similar a la del metodo de Levenberg-Marquardt tfpico; sin embargo, se incorporan terminos adicionales similares a los descritos en la ecuacion 4. Espedficamente, se supone que se desea imponer los siguientes requisitos adicionales:
Ecuacion 18
donde el conjunto de parametros actual a = (E0, Emax, C50 y y) y el conjunto de parametros original a°n = (E0°n, Emax°n,
ori ori
C50 y y ).
En primer lugar se introduce un factor de ponderacion, que se denominara variabilidad. La variabilidad debe distinguirse de la varianza o la desviacion estandar del parametro. Las desviaciones estandar del parametro conocidas derivadas de poblacion determinadas anteriormente resultan de las circunstancias de estimacion originales. Ponderar la contribucion de cada parametro en la funcion de merito sobre su desviacion estandar iguala su contribucion en la funcion de merito. Sin embargo, puede desearse permitir que la rutina de minimizacion seleccione valores diferentes de los valores originales mas facilmente para algunos parametros que para otros. Esto puede lograrse, partiendo de la contribucion ponderada por igual en la funcion de merito, anadiendo un termino multiplicativo en el denominador para ese parametro espedfico. Por tanto, la variabilidad se define como la varianza multiplicada por un factor opcional. De esta manera, pueden considerarse los valores de parametro originales como datos de entrada de la misma clase. La variabilidad es simplemente un parametro que, eventualmente, influira en la varianza de los parametros calculados. Puede usarse cualquier varianza conocida derivada de poblacion determinada anteriormente de los parametros como directriz para establecer la variabilidad en este caso.
o
Ecuacion 19
El metodo de optimizacion de Levenberg-Marquardt es similar al descrito anteriormente excepto porque ahora la ecuacion 15 pasa a ser
Ecuacion 20
Ecuacion 21
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Minimizacion de modelos de curva de Hill con factores limitantes en el tiempo
La minimizacion de la funcion de merito en la ecuacion 9 tambien puede lograrse usando el metodo de Levenberg- Marquardt. El factor limitante en el tiempo limitara el numero de muestras que se tienen en cuenta para la funcion de merito en funcion de su antiguedad. Ademas, se concedera una importancia que disminuye gradualmente a los puntos de muestra al aumentar la antiguedad de muestra.
El factor limitante en el tiempo que va a aplicarse tiene que elegirse cuidadosamente: se desea una disminucion gradual de la importancia concedida a los puntos de datos en la funcion de merito. Al punto de datos mas reciente se le concedera un valor de 1, mientras que el ultimo punto de datos a tener en cuenta tiene un valor de cero. Los puntos de datos intermedios tendran una relevancia correspondiente a la siguiente funcion:
/ ^ (t ^muestra \
\ [semivida muestra )
Ecuacion 22
La funcion de merito (ecuacion 19) ahora pasa a ser:
Ecuacion 23
Observese que la ecuacion 23 se implementa de tal manera que la suma a lo largo de las muestras termina cuando (t-tmuestra) > semivida_muestra. Dado que el numero de puntos de datos tenidos en cuenta siempre es limitado, ahora pueden equilibrarse mejor las contribuciones de los puntos de datos de muestra y la desviacion de los parametros en la funcion de merito.
Puede determinarse un multiplicador equivalente para la suma a lo largo de los puntos de datos con relevancia decreciente, suponiendo que se dispone de un punto de datos por segundo:
Ecuacion 24
Este “multiplicador equivalente” puede usarse para ponderar el numero de puntos de datos. La ecuacion 23 puede volver a escribirse:
1 [a - aori] [a - aorif MUL+ [aa] * [ffjr
Ecuacion 25
En el estado estacionario y con al menos semivida_muestra puntos de datos a una tasa de adquisicion de datos de uno por segundo, la contribucion ponderada de los puntos de datos de muestra es equivalente a la de la devianza de los parametros. En el caso de un conjunto menor de datos disponibles, la contribucion de la devianza de los parametros es mas importante. Desde el punto de vista matematico, la introduccion del termino MUL y el factor limitante en el tiempo no cambia significativamente el algoritmo de optimizacion: la combinacion de ambos puede considerarse una varianza espedfica de muestra.
Con respecto a la precision del mejor ajuste, puede considerarse la combinacion de las muestras con su varianza “corregida” como una unica muestra. Esto significa que todavfa puede usarse la funcion gammq, aunque usando un grado de libertad en lugar del numero de muestras. Si no se dispone exactamente de semivida_muestra muestras en la suma, la precision obtenida sera demasiado optimista, dado que el resultado de la funcion de merito sera menor.
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Realizaciones de la invencion en aplicaciones de farmaco anestesico
Tal como se describio anteriormente, una aplicacion de la invencion es en el entorno de la administracion de un anestesico para lograr un nivel de sedacion, o efecto de sedacion, deseado en un paciente. Ahora se describen una o mas realizaciones de la invencion en cuanto a este entorno de ejemplo. Hay varias medidas que pueden usarse de manera individual o en combinacion para monitorizar los efectos de un farmaco anestesico en un paciente. Puede usarse un parametro, el mdice biespectral, para medir el efecto hipnotico de un anestesico sobre la actividad cerebral.
En una realizacion de la invencion, se usa un analisis biespectral de la senal de EEG del paciente como metodo para monitorizar el efecto hipnotico (sedante) de un farmaco anestesico en el paciente. Mediante la identificacion de caractensticas predictivas y correlativas, entre otros, en el biespectro de EEG y el nivel de dominio de tiempo de la supresion de rafaga, puede calcularse un parametro de multiples variantes denominado Bispectral Index® (BIS®, mdice biespectral). El mdice biespectral es un parametro cuantificable bien conocido en la tecnica. El mdice biespectral se describe en la patente estadounidense n.° 5.792.069 (que se incorpora en el presente documento como referencia) y se ha integrado en los monitores de EEG biespectrales tales como los disponibles de Aspect Medical Systems, Inc., de Newton, Massachusetts, EE.UU. El mdice biespectral se usa por el controlador 108 de administracion de medicamento para determinar si se ha logrado el efecto deseado, es decir, nivel de sedacion, para un paciente.
Dado que la combinacion de EEG y hemodinamica puede demostrar ser mas adecuada en la monitorizacion de la profundidad de anestesia que un unico parametro, pueden usarse tanto hemodinamica como el mdice biespectral como medidas en el sistema de bucle cerrado segun una realizacion de la invencion. Tal como se indico anteriormente, con frecuencia un objetivo de un sistema de administracion de medicamento es lograr y mantener un efecto deseado en el paciente. Este efecto deseado o nivel de efecto puede denominarse punto de ajuste, o valor objetivo. Preferiblemente se aproxima y se mantiene lo mas estrechamente posible el punto de ajuste especificado por el anestesista u otro profesional de la atencion sanitaria durante el mantenimiento de la anestesia o sedacion. Preferiblemente, en una realizacion, se le pueden ofrecer al profesional de atencion sanitaria puntos de ajuste para las diferentes variables que van a controlarse como valores medidos tras la induccion, en un estado tranquilo antes de la intubacion. Los puntos de ajuste pueden cambiarse segun necesidades clmicas durante el transcurso de la intervencion o el tratamiento del paciente.
La figura 6 es un diagrama de bloques que ilustra una implementacion de ejemplo de un controlador 108 de administracion de medicamento y un entorno de administracion de farmaco anestesico que usa la tension arterial media y el mdice biespectral como medidas del efecto en el sistema de administracion en bucle cerrado. Haciendo ahora referencia a la figura 6, tal como se ilustra en esta realizacion de ejemplo, el paquete 104 de sensor incluye un monitor 608 de EEG y un dispositivo 612 de mdice biespectral. Tal como se ilustra en la figura 6, el paciente 116 esta conectado al dispositivo 608 de monitorizacion de EEG. Preferiblemente, el dispositivo 608 de monitorizacion de EEG esta configurado para aceptar datos de EEG y realizar calculos para obtener datos de EEG procesados. El procesamiento puede incluir una determinacion de un mdice biespectral, una razon de supresion, e informacion de artefactos que se proporcionan al controlador 108 de administracion de medicamento. El paquete 104 de sensor tambien incluye un dispositivo 610 de medicion para determinar la tension arterial media (MAP) que tambien se proporciona al controlador 108 de administracion de medicamento. Estas medidas del efecto pueden proporcionarse al controlador 108 de administracion de medicamento a traves de una interfaz de comunicaciones cableada o inalambrica tal como, por ejemplo, una interfaz de RS-232 y se usan como correlaciones de efectos de farmaco. El mdice biespectral se usa como variable controlada mientras que, en una realizacion, la razon de supresion y la informacion de artefactos se usan como medidas de seguridad. En una realizacion alternativa, pueden usarse otras senales (EEG o potencial evocado (EP)) como variable controlada, asf como otras medidas procesadas calculadas a partir de estas senales tales como borde espectral de EEG, mediana de la frecuencia y energfa de EEG absoluta y relativa dentro de diversas bandas de frecuencia.
La figura 7 es un diagrama de flujo de funcionamiento que ilustra el funcionamiento del controlador 108 de administracion de medicamento en este entorno de ejemplo segun una realizacion de la invencion. En una etapa 704, se inicia el sistema de administracion de medicamento. Preferiblemente, en esta etapa, se introducen datos antropometricos individuales del paciente, tales como, por ejemplo, peso, edad, altura y sexo. Adicionalmente, en esta etapa, pueden introducirse el mdice biespectral objetivo y valores de seguridad (por ejemplo, lfmite de razon de supresion, ifmites de MAP, etc.). Preferiblemente, el sistema se inicia antes de la induccion del paciente. Adicionalmente, el anestesista establece la concentracion en el sitio de efecto inicial. El anestesista u otro medico puede introducir estos datos iniciales mediante introduccion manual usando una interfaz de usuario tal como se describe en mas detalle a continuacion. Adicionalmente, estos datos pueden introducirse mediante una interfaz de comunicaciones, tal como, por ejemplo, mediante red de area local u otras comunicaciones, siempre que esta informacion este disponible para su recuperacion por este medio.
En una etapa 708, se inicia el procedimiento de induccion. En una etapa 712, durante la induccion, el controlador 108 de administracion de medicamento observa la respuesta del paciente a una concentracion en el sitio de efecto espedfica del anestesico usando las diversas medidas de efecto, tales como mdice biespectral, MAP, etc. Esta
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observacion se realiza para permitir que el controlador 108 de administracion de medicamento calcule el perfil de respuesta individual del paciente. En el caso de un farmaco anestesico, el perfil de respuesta es, en una realizacion, una curva de Hill farmacodinamica. La gran variabilidad farmacodinamica que esta presente entre pacientes puede provocar un error cuando se usa un modelo farmacocinetico-farmacodinamico combinado. Esto significa que usar valores farmacocineticos de poblacion medios as^ como valores farmacodinamicos de poblacion medios para un regimen de dosificacion particular puede dar como resultado un error de dosificacion significativo en cualquier paciente individual. La probabilidad de que se produzca este error puede minimizarse o al menos reducirse usando curvas de Hill individualizadas para ajustar la administracion del farmaco anestesico. Por este motivo, la realizacion preferida calcula una curva de Hill individualizada, que se usa como perfil de respuesta de paciente y se usa para ajustar la administracion del farmaco anestesico. Espedficamente, en una realizacion, el controlador 108 de administracion de medicamento inicia una induccion a una concentracion en el sitio de efecto espedfica de anestesico que se establece preferiblemente por el anestesista. Esta concentracion se aumenta automaticamente a intervalos periodicos con escalones predefinidos. Por ejemplo, en una realizacion, la concentracion se aumenta automaticamente cada minuto con un aumento gradual de 0,5 microgramos/mililitro. Esta etapa se denomina administracion de farmaco en bucle abierto controlada por sitio de efecto usando modelado farmacocinetico de poblacion. El modelado farmacocinetico se conoce bien en la tecnica de la anestesia. A cada nivel de concentracion en la etapa 712, se observa la medida de efecto (por ejemplo, BIS). La serie resultante de datos emparejados de concentracion y efecto se usa en la etapa 712 para calcular un perfil de respuesta de paciente individualizado inicial.
En una etapa 714, el controlador 108 de administracion de medicamento calcula un regimen de infusion para alcanzar la concentracion en el sitio de efecto especificada. El regimen de infusion, que puede calcularse en cuanto a una infusion en bolo y de mantenimiento, puede especificarse en ml/hora y usarse para dirigir la unidad 112 de administracion de medicamento en la administracion de medicamento al paciente 116. Durante la infusion, el controlador 108 de administracion de medicamento observa las medidas de efecto. Si se alcanza el mdice biespectral objetivo, se detiene el aumento de la concentracion en el sitio de efecto y el controlador 108 calcula automaticamente la curva de Hill. Despues de eso, el controlador 108 de administracion de medicamento conmuta automaticamente de control en bucle abierto a control en bucle cerrado. Las etapas 718 y 720 ilustran esto.
En un funcionamiento en bucle cerrado, el controlador 108 de administracion de medicamento funciona en el modo de bucle cerrado adaptativo, volviendo a calcular la curva de Hill en respuesta a un estado de paciente cambiante con el fin de lograr el nivel de sedacion deseado con el paciente 116.
En una realizacion alternativa, se usa un perfil de respuesta basado en poblacion en lugar del perfil de respuesta determinado de manera individual calculado en la etapa 712. Si estan disponibles datos de respuesta de induccion, puede usarse el metodo bayesiano para modificar los parametros de la curva de Hill tal como se comento anteriormente. Entonces puede usarse el metodo bayesiano durante el funcionamiento en bucle cerrado para adaptar los parametros de la curva de respuesta a un estado de paciente cambiante. Esto permite el uso del sistema de administracion de farmaco en casos en los que no estan disponibles datos de induccion o se considera que no son fiables debido a caractensticas del paciente, tales como enfermedad subyacente o estado ffsico adverso. De nuevo, la forma de la curva de respuesta de paciente puede cambiar para adaptarse a un estado de paciente cambiante.
Controladores de administracion de medicamento
El controlador 108 de administracion de medicamento puede implementarse usando una variedad de tecnologfas diferentes en una variedad de arquitecturas diferentes para lograr el resultado deseado. Tal como se indico anteriormente, un objetivo primario de un controlador 108 de administracion de medicamento es detectar el efecto resultante en el paciente 116 mediante las medidas de efecto a partir del paquete 104 de sensor y ajustar la tasa de administracion de medicamento para lograr el resultado deseado. Preferiblemente, se usa un dispositivo controlado por software basado en microprocesador para realizar esta funcion. El dispositivo basado en microprocesador incluye una interfaz de entrada para recibir medidas del paquete 104 de sensor y una interfaz de salida para proporcionar informacion de control a la unidad 112 de administracion de medicamento.
Tal como apreciara un experto habitual en la tecnica tras leer esta descripcion, hay varios dispositivos y/o arquitecturas que pueden implementarse para realizar estas funciones. En la figura 8 se ilustra una arquitectura de ejemplo de este tipo. La arquitectura de ejemplo ilustrada en la figura 8 incluye un microprocesador 808, memoria 812 local, una interfaz 826 de sensor y una interfaz 830 de unidad de administracion de medicamento. El microprocesador 808 puede implementarse usando una variedad de diferentes tipos de microprocesador incluyendo, por ejemplo, la familia de microprocesadores X86 o un microprocesador Pentium®.
La memoria 812 local puede incluir memoria de acceso aleatorio (RAM) y memoria de solo lectura (ROM). La memoria 812 local puede usarse para almacenar instrucciones de programa que controlan el microprocesador 808, valores u otras variables usadas en el funcionamiento del microprocesador 808 en la ejecucion de las instrucciones de programa, y resultados del funcionamiento del controlador 108 de administracion de medicamento.
La interfaz 826 de sensor y la interfaz 830 de unidad de administracion de medicamento se incluyen para
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proporcionar interfaces para el paquete 104 de sensor y la unidad 112 de administracion de medicamento, respectivamente. Las interfaces 826, 830 pueden implementarse usando interfaces cableadas o inalambricas. Puede usarse una variedad de normas de comunicaciones tales como, por ejemplo, RS-232, RS-422, o cualquiera de varios protocolos o normas de comunicaciones alternativos.
Adicionalmente, pueden incluirse caractensticas en la arquitectura de la unidad 108 de administracion de medicamento para proporcionar una funcionalidad potenciada o adicional. Estas caractensticas adicionales pueden incluir, por ejemplo, una pantalla 816, una interfaz 818 de datos, una interfaz 820 de usuario y almacenamiento 814 local. Ahora se describen diversas realizaciones de cada uno de estos componentes adicionales. La pantalla 816 puede incluirse para proporcionar informacion a un anestesista u otro medico que usa el controlador 108 de administracion de medicamento. La pantalla 816 puede implementarse usando tecnologfa convencional y puede implementarse, por ejemplo, como una pantalla LCD o CRT. La pantalla 816 puede implementarse como una simple pantalla de solo texto que proporciona al usuario una o mas lmeas de texto que informan al usuario del estado o la operacion actual que esta realizandose por el controlador 108 de administracion de medicamento. Alternativamente, la pantalla 816 puede implementarse como una pantalla de ordenador mas convencional que ofrece texto y graficos al usuario tal como se encuentra en muchos ordenadores personales basados en Windows®. De hecho, en una realizacion, el software usado para controlar el controlador 108 de administracion de medicamento es un paquete de software disenado para funcionar con el sistema operativo Windows®. La pantalla 816 tambien puede implementarse como una pantalla tactil para facilitar las entradas del usuario. Tambien pueden usarse dispositivos o configuraciones de pantalla alternativos, dependiendo de la aplicacion.
La interfaz 820 de usuario puede incluirse para proporcionar al usuario unos medios para introducir datos de usuario en el controlador 108 de administracion de medicamento. La interfaz de usuario puede incluir, por ejemplo, un teclado o teclado numerico, un dispositivo de puntero tal como un raton u otro dispositivo de puntero y un lector de etiquetas codificadas. Los ejemplos de un lector de etiquetas codificadas pueden incluir, por ejemplo, lectores de etiquetas de codigo de barras, lectores de tiras magneticas, lectores de OCR u otros dispositivos de lectura de codigo. El medico puede usar la interfaz 820 de usuario para proporcionar datos usados por el controlador 108 de administracion de medicamento en su funcionamiento asf como para controlar o alterar de otro modo el funcionamiento del controlador 108 de administracion de medicamento. Tal como se indico anteriormente, un operario puede introducir atributos de paciente tales como altura, peso, edad y sexo en el controlador 108 de administracion de medicamento. La interfaz 820 de usuario puede proporcionarse para facilitar tal entrada.
Tambien puede incluirse una interfaz 818 de datos para permitir que el controlador 108 de administracion de medicamento acceda a datos de, o proporcione datos a, otras entidades o dispositivos. Por ejemplo, pueden estar disponibles atributos de paciente u otros datos para el controlador 108 de administracion de medicamento a traves de una base de datos externa u otra fuente externa. La interfaz 818 de datos puede usarse como conducto para proporcionar estos datos al controlador 108 de administracion de medicamento. En una realizacion, la interfaz 818 de datos puede implementarse usando una interfaz de red para permitir que el controlador 108 de administracion de medicamento proporcione informacion a, o acceda a informacion de, una o mas bases de datos u otras entidades en una red informatica. La interfaz 818 de datos puede implementarse como una interfaz cableada o inalambrica.
Preferiblemente, el controlador 108 de administracion de medicamento se implementa como un dispositivo fijo o transportable en vez de un dispositivo portatil. Por tanto, el controlador 108 de administracion de medicamento se disena para enchufarse en un enchufe de pared de C/A. Sin embargo, pueden implementarse realizaciones alternativas en las que el controlador 108 de administracion de medicamento funciona por batenas u otra fuente de alimentacion independiente portatil o transportable. Evidentemente, la seleccion de componentes, especialmente, por ejemplo, la pantalla, puede realizarse basandose en caractensticas de consumo de energfa y disipacion de calor.
Adicionalmente, puede incluirse un dispositivo 814 de almacenamiento local para proporcionar almacenamiento para datos o almacenamiento adicional para instrucciones de programa. El almacenamiento 814 local puede implementarse, por ejemplo, como una unidad de disco u otro dispositivo de almacenamiento. El almacenamiento 814 local puede usarse para almacenar una variedad de datos de paciente o datos de medicamento asf como para almacenar un historial de las operaciones realizadas por el controlador 108 de administracion de medicamento.
Tal como se indico anteriormente, hay numerosas arquitecturas alternativas que pueden implementarse para proporcionar la funcionalidad del controlador 108 de administracion de medicamento. Los ejemplos comentados anteriormente con referencia a la figura 8 se proporcionan unicamente a modo de ejemplo. Tras leer esta descripcion resultara evidente para un experto habitual en la tecnica como implementar el controlador 108 de administracion de medicamento usando varias arquitecturas y componentes alternativos.
Tal como se comento, el controlador 108 de administracion de medicamento determina parametros de administracion para el medicamento basandose en el perfil de respuesta determinado. En una realizacion, el parametro de administracion determinado es una tasa de infusion requerida. La tasa de infusion de un medicamento puede calcularse mediante una formula matematica directa basandose en la diferencia entre el valor medido y el valor objetivo elegido establecido por el usuario. Con frecuencia, los controladores convencionales funcionan sin
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conocer el metabolismo del farmaco y los valores de concentracion alcanzados. Sin un ajuste fino para una situacion espedfica, estos controladores convencionales pueden ser lentos en el establecimiento del control y llegar a ser peligrosos de usar debido a posibles oscilaciones. Ademas, el ajuste fino de controladores convencionales es diffcil ya que el organismo humano y sus respuestas a medicamento son muy complejos. Como resultado, esto puede conducir a dificultades clmicas debido al complejo comportamiento farmacologico de los productos usados, la variabilidad farmacologica entre individuos y las reacciones del paciente a estfmulos externos.
Puede usarse un controlador basado en modelo para controlar la administracion de farmacos en respuesta a efectos clmicos en el que el control se basa en conocimiento del farmaco y su efecto en el organismo humano basandose en un modelo matematico. En una realizacion preferida, se usa un controlador adaptativo basado en modelo que compara la salida predicha por el modelo con valores de salida reales con el fin de ajustar los parametros de modelo para el individuo. Segun una realizacion preferida de la invencion, el controlador 108 de administracion de medicamento calcula un valor de concentracion objetivo para un sistema de TCI (infusion controlada por objetivo) que dirige hacia esta concentracion calculando el regimen de infusion correspondiente. Usando un sistema de TCI, puede reducirse la complejidad de entrada-salida. Dicho de otro modo, si el sistema pude dirigir inmediatamente la concentracion en el sitio de efecto o en sangre, en vez de la tasa de bombeo, no tiene que tenerse en cuenta un comportamiento de tercer orden del anestesico u otro medicamento en el organismo por el controlador 108 de administracion de medicamento dado que el sistema de TCI lo compensa. Por tanto, esto reduce el orden global del sistema que va a controlarse, proporcionando un resultado mucho mas rapido. Ademas, esto proporciona una manera sencilla de comprobar rapidamente las acciones del controlador 108 de administracion de medicamento, ya que una concentracion en el sitio de efecto o en sangre particular del farmaco puede relacionarse facilmente con un determinado efecto. Ademas, el controlador 108 de administracion de medicamento puede programarse para no ir mas alla de determinados lfmites, tales como los de la dosificacion o duracion de administracion de farmaco, con el fin de evitar condiciones peligrosas.
En una realizacion, la invencion usa RUGLOOP® como programa de TCI de farmacocinetica (PK). El programa RUGLOOP lo escribieron Tom De Smet y Michel Struys. Otra realizacion usa STANPUMP como programa de TCI de PK; este programa lo escribio Steven L. Shafer, M.D. de Stanford University, Anesthesiology Service (112A) PAVAC, 3801 Miranda Avenue, Palo Alto, California 94304, y esta disponible de forma gratuita del autor. Estos programas de TCI pueden dirigir tanto la concentracion en el sitio de efecto como en sangre. RUGLOOP se describe en una tesis escrita por Tom De Smet y titulada “Ontwerp Van Een Computergestuurd closed-loop Anesthesiesysteem (diseno de un sistema de anestesia de bucle cerrado controlado por ordenador)”, presentada en el Department of Electronics and Information Systems, Faculty of Applied Sciences, University of Gent, 1995. Los algoritmos en RUGLOOP estan adaptados a partir de Shafer, S.L. y Gregg, K.M., “Algorithms to Rapidly Achieve and Maintain Stable Drug Effect with a Computer-Controlled Infusion Pump”, J. Pharmacokinetics Biopharm. 20(2):147-169 y Shafer, S.L., Siegel, L.C., Cooke, J.E. y Scott, J.C. “Testing Computer-Controlled Infusion Pumps by Simulation”, Anesthesiology, 68:261266, 1988. RUGLOOP esta disponible de forma gratuita de Aspect Medical Systems, Newton, MA.
Dado que en una realizacion se usa RUGLOOP, pueden usarse parametros farmacocineticos preestablecidos sin modificacion. Se usa una curva de Hill basada en poblacion y se usa el metodo bayesiano para adaptarla a la respuesta espedfica de un paciente individual. Una realizacion usa RUGLOOP para dirigir una concentracion en el sitio de efecto deseada, correspondiente a un determinado punto de ajuste de efecto previamente programado por el anestesista o medico durante el procedimiento de arranque. Para alcanzar y mantener el punto de ajuste de efecto deseado, la curva de Hill basada en poblacion puede adaptarse a un paciente individual usando informacion de induccion. El metodo bayesiano descrito anteriormente puede usarse para adaptar la curva de Hill a cambios que se producen en el paciente durante la estimulacion quirurgica u otra.
Tal como se indico anteriormente, pueden usarse otras medidas vitales en la determinacion de cambios que van a realizarse en la administracion del medicamento. Por ejemplo, en una aplicacion anestesica, pueden registrarse medidas tales como Sp02, ETCO2 y HR por el microprocesador para monitorizar la administracion segura del medicamento. Pueden proporcionarse alarmas con el fin de alertar al anestesista o usuario de situaciones peligrosas.
Tal como se indico anteriormente, la unidad 112 de administracion de medicamento puede implementarse usando una variedad de tecnologfas. En una realizacion, se implementa una bomba de jeringa Graseby® 3400 como unidad 112 de administracion de medicamento. Esta bomba puede comunicarse con un controlador a traves de una interfaz de RS-232. Pueden establecerse tasas de infusion de bomba a entre 0 y 1200 ml/hora por el controlador 108 de administracion de medicamento en estas realizaciones. Es importante observar que pueden aparecer problemas con la administracion de farmaco adecuada usando bombas de jeringa cuando las tasas de infusion cambian con mucha frecuencia, especialmente en el intervalo de tasa baja. Particularmente, con algunas bombas, el error entre el volumen de infusion calculado y el volumen real administrado aumenta con el aumento de la frecuencia de cambio de tasa y la disminucion de la tasa de administracion promedio. Por tanto, se incluyen precauciones en el algoritmo para reducir la frecuencia de envfo de una nueva tasa de bombeo calculada a la bomba de jeringa. Por ejemplo, en vez de enviar una nueva tasa calculada a la bomba cada tres segundos, el controlador 108 de administracion de medicamento se configura para enviar una nueva tasa de bombeo calculada una vez cada diez segundos, proporcionando una administracion mas precisa. En este ejemplo espedfico, el intervalo de diez segundos se elige
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porque es el intervalo de tiempo para un nuevo calculo a partir del algoritmo de modelo farmacocinetico.
En una realizacion, por motivos de seguridad, se proporciona al anestesista la opcion de volver al control en bucle abierto durante la administracion del medicamento. En este modo, el controlador permanece en un modo en espera y el perfil de respuesta del paciente esta disponible si se desea volver al modo de bucle cerrado. En el modo de bucle abierto, el controlador 108 de administracion de medicamento puede establecerse para administrar el medicamento a una concentracion espedfica segun se establece por el usuario. En una realizacion, aunque el operario cancele o ponga en espera la administracion de medicamento, el controlador 108 de administracion de medicamento permanece conectado y sigue actualizando el perfil de respuesta del paciente y calculando la concentracion de medicamento del paciente aunque no se administre medicamento. Por tanto, cuando el operario desee detener el control manual, el controlador de administracion de medicamento puede volver a entrar en el modo de bucle cerrado y volver a iniciar su accion. Como tal, el controlador 108 de administracion de medicamento usa la concentracion de medicamento restante en ese momento y calcula cuanto medicamento se requiere para alcanzar y mantener la concentracion de punto de ajuste.
En una realizacion, el controlador 108 de administracion de medicamento consulta al anestesista u operario sobre si esta de acuerdo con el punto mas bajo calculado para el perfil de respuesta. Si este valor mas bajo no tiene sentido el anestesista u operario, usando su experiencia y criterio clmico, puede cambiar el valor a un nivel inferior o superior. Entonces, puede volver a calcularse el perfil de respuesta con el nuevo valor mas bajo.
Tal como se indico anteriormente, en una realizacion el controlador de bucle cerrado usa la relacion farmacodinamica individualizada del paciente para gestionar la funcion del controlador. Durante el funcionamiento en bucle cerrado, el controlador 108 de administracion de medicamento usa los valores medidos para calcular un valor de concentracion objetivo para el programa de unidad de administracion que realizara el regimen de infusion correspondiente. Puede usarse un sistema de TCI para reducir la complejidad de entrada-salida porque permite seleccionar como objetivo la concentracion en el sitio de efecto o en sangre en lugar de la tasa de infusion de bomba. Como resultado, se circunvala el comportamiento farmacocinetico de tercer orden del anestesico en el organismo. Esto da como resultado un orden global reducido del sistema que va a controlarse y garantiza mejores resultados que usando un controlador PID (proporcional-integral-derivado) para controlar la tasa de infusion.
Realizaciones de software
Los diversos componentes de la invencion pueden implementarse usando hardware, software o una combinacion de ambos. La figura 9 es un diagrama de bloques que ilustra un sistema informatico de uso general, incluyendo ejemplos de medios legibles por ordenador para proporcionar software informatico o instrucciones para realizar la funcionalidad descrita en el presente documento. El sistema 902 informatico ilustrado incluye uno o mas microprocesadores, tales como el microprocesador 904. El microprocesador 904 esta conectado a un bus 906 de comunicacion. Se describen diversas realizaciones de software en cuanto a este sistema informatico de ejemplo. Tras leer esta descripcion, resultara evidente para un experto habitual en la tecnica relevante como implementar la invencion usando otros sistemas informaticos o arquitecturas informaticas, incluyendo, por ejemplo, las arquitecturas o partes de las arquitecturas ilustradas en las figuras 1, 6 y 8.
El sistema 902 informatico tambien incluye una memoria 908 principal, preferiblemente memoria de acceso aleatorio (RAM), y tambien puede incluir una memoria 910 secundaria. La memoria 910 secundaria puede incluir, por ejemplo, una unidad 912 de disco duro y/o una unidad 914 de almacenamiento extrafble, que representa una unidad de disquete, una unidad de cinta magnetica, una unidad de disco optico, etc. La unidad 914 de almacenamiento extrafble lee de y/o escribe en medios 928 de almacenamiento extrafbles. Los medios 928 de almacenamiento extrafbles representan un disquete, cinta magnetica, disco optico, etc., que lee y en el que escribe la unidad 914 de almacenamiento extrafble. Tal como se apreciara, los medios 928 de almacenamiento extrafbles incluyen un medio de almacenamiento que puede usarse por ordenador que tiene en el mismo software informatico y/o datos.
En realizaciones alternativas, la memoria 910 secundaria incluye otros medios similares para permitir cargar programas informaticos u otras instrucciones en el sistema 902 informatico. Tales medios pueden incluir, por ejemplo, una unidad 922 de almacenamiento extrafble y una interfaz 920 de unidad de almacenamiento extrafble. Los ejemplos de las mismas pueden incluir un cartucho de programa y una interfaz de cartucho (tal como, por ejemplo, la encontrada en dispositivos de videojuegos), un chip de memoria extrafble (tal como, por ejemplo, un EPROM, PROM u otro dispositivo de memoria) y conector asociado, y otras unidades 922 de almacenamiento extrafbles e interfaces 920 de unidad de almacenamiento extrafble que permiten transferir software y datos de la unidad 922 de almacenamiento extrafble al sistema 902 informatico. En algunas realizaciones, la unidad 922 de almacenamiento extrafble puede fijarse de manera permanente a la interfaz 920 de unidad de almacenamiento extrafble.
El sistema 902 informatico tambien puede incluir una interfaz 924 de comunicaciones. La interfaz 924 de comunicaciones permite transferir software y datos entre el sistema 902 informatico y dispositivos externos. Los ejemplos de la interfaz 924 de comunicaciones pueden incluir un modem, una interfaz de red (tal como una tarjeta de Ethernet), un puerto de comunicaciones, una ranura PCMCIA y tarjeta, etc. El software y los datos transferidos a
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traves de la interfaz 924 de comunicaciones estan en forma de senales que pueden ser electronicas, electromagneticas, opticas u otras senales que pueden recibirse por la interfaz 924 de comunicaciones. Estas senales se proporcionan a la interfaz 924 de comunicaciones a traves de un canal 928. Este canal 928 porta senales y puede implementarse usando un medio inalambrico, hilo o cable, fibra optica u otro medio de comunicaciones. Algunos ejemplos de un canal pueden incluir una lmea telefonica, una conexion de telefono celular, una conexion de RF, una red, Internet y otros canales de comunicaciones.
En este documento, los terminos “medio de programa informatico” y “medio que puede usarse por ordenador” se usan para referirse de manera general a medios tales como medios 928 de almacenamiento extrafbles, un disco duro instalado en la unidad 912 de disco duro, unidad 922 de almacenamiento extrafble y senales en el canal 928. Estos terminos tambien pueden referirse a la memoria 908 principal en la que la memoria 908 principal almacena un programa informatico o una parte del mismo. Estos productos de programa informatico son medios para proporcionar software al sistema 902 informatico.
Pueden almacenarse programas informaticos o instrucciones (tambien denominados logica de control informatica) en la memoria 908 principal y/o la memoria 910 secundaria. Tambien pueden recibirse programas informaticos a traves de la interfaz 924 de comunicaciones. Tales programas informaticos, cuando se ejecutan, permiten que el sistema 902 informatico realice las caractensticas de la presente invencion tal como se comenta en el presente documento. En particular, los programas informaticos, cuando se ejecutan, permiten que el microprocesador 904 realice las caractensticas de la presente invencion. Por consiguiente, tales programas informaticos representan controladores del sistema 902 informatico.
En una realizacion en la que los elementos se implementan usando software, el software puede almacenarse en un producto de programa informatico y cargarse en el sistema 902 informatico usando la unidad 914 de almacenamiento extrafble, la unidad 922 de almacenamiento extrafble y la unidad 912 de disco duro o la interfaz 924 de comunicaciones. La logica de control (software), cuando se ejecuta por el microprocesador 904, hace que el microprocesador 904 realice las funciones de la invencion tal como se describen en el presente documento.
En otra realizacion, los elementos se implementan principalmente en hardware usando, por ejemplo, componentes de hardware tales como circuitos integrados espedficos de aplicacion (ASIC). La implementacion de la maquina de estado de hardware para realizar las funciones descritas en el presente documento resultara evidente para los expertos habituales en la(s) tecnica(s) relevante(s). Aunque no es un “programa informatico” en el sentido tradicional, los componentes de hardware pueden considerarse un medio de programa informatico (aunque, quizas, cableado) que permite que el sistema realice las funciones descritas. En aun otra realizacion, se implementan elementos usando una combinacion tanto de hardware como de software. En esta realizacion, la combinacion del hardware y el software puede considerarse igualmente un medio de programa informatico que permite que el sistema realice las funciones descritas.
Aunque anteriormente se han descrito diversas realizaciones de la presente invencion, debe entenderse que se han presentado unicamente a modo de ejemplo, y no de limitacion. Por tanto, la amplitud y el alcance de la presente invencion no deben limitarse por ninguna de las realizaciones a modo de ejemplo descritas anteriormente, sino que deben definirse unicamente segun las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Claims (8)
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8.
65 9.
REIVINDICACIONES
Sistema para controlar la administracion de medicamento que comprende:
un paquete (104) de sensor que tiene uno o mas sensores, configurado para medir la respuesta de un paciente a la administracion de medicamento;
una unidad (112) de administracion de medicamento configurada para administrar medicamento a un paciente a una tasa establecida por un controlador (108) de administracion de medicamento;
un controlador (108) de administracion de medicamento configurado para:
recibir datos de medicion a partir del paquete (104) de sensor;
controlar la unidad (112) de administracion de medicamento para ajustar la tasa de administracion de medicamento;
determinar un perfil de respuesta a medicamento inicial;
actualizar de manera repetida, en un procedimiento en bucle cerrado, el perfil (316) de respuesta a medicamento usando dichos datos de medicion recibidos a partir del paquete (104) de sensor adaptando parametros de dicho perfil de respuesta a medicamento, siendo dichos parametros indicativos de cambios en la respuesta del paciente a la administracion de dicho medicamento;
calcular una nueva tasa de administracion de medicamento basandose en el perfil (316) de respuesta a medicamento, si el perfil de respuesta de paciente actualizado ha cambiado; e
indicar a la unidad (112) de administracion de medicamento que administre medicamento;
caracterizado porque el controlador (108) de administracion de medicamento esta configurado para actualizar el perfil (316) de respuesta a medicamento usando:
una tecnica de minimizacion en una unica funcion de merito que combina un error de ajuste de datos de medicion en un perfil de respuesta a medicamento existente y la divergencia del perfil de respuesta a medicamento a partir del perfil de respuesta a medicamento inicial.
Sistema segun la reivindicacion 1, en el que un perfil (202) de respuesta a medicamento inicial es un perfil de respuesta a medicamento derivado de poblacion.
Sistema segun la reivindicacion 1, en el que un perfil (200) de respuesta a medicamento inicial es un perfil de respuesta a medicamento espedfico de paciente calculado a partir de datos muestreados durante una administracion inicial del medicamento.
Sistema segun la reivindicacion 2 o la reivindicacion 3, en el que dichos parametros de dicho perfil de respuesta a medicamento se adaptan al paciente de una manera controlada mediante una combinacion ponderada de dichos datos muestreados y dicho perfil de respuesta a medicamento inicial.
Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada parametro del perfil de respuesta a medicamento se adapta de manera individual.
Sistema segun la reivindicacion 1, en el que el grado al que se usan los datos muestreados para actualizar dicho perfil de respuesta a medicamento con respecto a cambios en la respuesta del paciente se pondera basandose en una antiguedad de dichos datos y, preferiblemente en el que dichos datos de muestra ponderados por la antiguedad se convierten en un valor de una unica muestra equivalente para mejorar una ponderacion objetiva de todos los factores contribuyentes en una funcion de merito, independientemente del numero de muestras.
Sistema segun la reivindicacion 1, que comprende ademas medios para calcular una estimacion de una bondad de ajuste del perfil de respuesta a medicamento obtenido.
Sistema segun la reivindicacion 7, que comprende ademas medios para determinar si usar el perfil de medicamento calculado en el funcionamiento en bucle cerrado basandose en dicha estimacion de dicha bondad de ajuste.
Sistema segun la reivindicacion 7, que comprende ademas medios para establecer un nuevo perfil de respuesta a medicamento como perfil de respuesta a medicamento inicial durante la administracion de
medicamento basandose en la bondad de ajuste calculada.
10. Sistema segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas medios para continuar muestreando datos y actualizar el perfil de respuesta a medicamento si el procedimiento funciona 5 en un estado en bucle abierto temporal.
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