ES2693568T3 - Método para producir un derivado de ácido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxílico, y método para purificar ácido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxílico - Google Patents

Método para producir un derivado de ácido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxílico, y método para purificar ácido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxílico Download PDF

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Abstract

Un método para producir un derivado de ácido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxílico, (en donde R1 representa un grupo protector para un grupo amino, y R2 representa un grupo alquilo C1-C6) **Fórmula** que comprende una etapa de reacción de ácido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxílico con un haluro de ácido y / o anhídrido de ácido para convertir dicho ácido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxílico en un compuesto de Fórmula (1); o que comprende una etapa de reacción del ácido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxílico con un haluro de ácido y / o anhídrido de ácido, y luego con un alcohol en la presencia de un catalizador ácido, para convertir dicho ácido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxílico en un compuesto de Fórmula (2).

Description

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25
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45
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55
60
DESCRIPCION
METODO PARA PRODUCIR UN DERIVADO DE ACIDO CIS-5-HIDROXI-2-PIPERIDINCARBOXILICO, Y METODO PARA PURIFICAR ACIDO CIS-5-HIDROXI-2-PIPERIDINCARBOXILICO
CAMPO TECNICO
[0001] La presente invencion se refiere a un metodo industrial para producir un derivado de acido cis-5-hidroxi-2- piperidincarboxilico (que tambien se llama acido cis-5-hidroxipipecolico). La presente invencion tambien se refiere a un metodo para purificar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico.
ESTADO DE LA TECNICA
[0002] El acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico es un intermedio util para productos farmaceuticos. Sin embargo, dado que este compuesto tiene 2 carbonos asimetricos, estan presentes 4 tipos de isomeros, y la sintesis selectiva de un solo tipo de isomero, o tipo unico de diastereomero, es muy dificil. Por lo tanto, es necesaria la mejora de la pureza por separacion de los isomeros innecesarios o purificacion por conversion quimica.
[0003] Por ejemplo, se han descrito metodos para obtener acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico mediante la introduccion de un grupo hidroxilo en acido 2-piperidincarboxilico por reaccion de hidroxilacion usando un microorganismo o enzima. Sin embargo, se ha descrito que un compuesto que tiene un grupo hidroxilo sustituido en otra posicion, tal como un compuesto hidroxilado en la posicion 3, se puede producir como un subproducto ademas del compuesto de interes, cis-5-hidroxi- Acido 2-piperidincarboxilico (Documento no-patente 1). La separacion del subproducto no se describe en el documento. Tambien se ha descrito un procedimiento en el que se sintetiza acido 5- hidroxi-2-piperidincarboxilico a partir de 5-hidroxilisina mediante reaccion enzimatica (Documento de Patente 1), pero el documento no describe la separacion de los isomeros cis/ trans generados. En un informe que describe la sintesis de acido 5-hidroxi-2-piperidincarboxilico a partir de 5-hidroxilisina por un metodo similar al metodo del Documento de Patente 1 (Documento de Patente 2), los isomeros se separan usando una columna de intercambio ionico. Dado que este metodo requiere el uso de cantidades excesivas de un relleno y eluyente con respecto al sustrato, el metodo no es realista desde el punto de vista de la produccion industrial.
[0004] Por lo tanto, no existe un metodo conocido mediante el cual se pueda obtener selectivamente un estereoisomero necesario con acido de cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico de alta pureza sintetizado usando un microorganismo o enzima.
[0005] Se conocen metodos de sintesis quimica que utilizan, como material, L-aminoacido, en el que se puede fijar la estereoquimica de uno de los dos carbonos asimetricos, el carbono de posicion 2. Por ejemplo, se ha reportado un metodo que usa acido L-piroglutamico como material (Documento de Patente 3). Este metodo requiere el uso de un catalizador de iridio, que es caro, para la formacion de un anillo de piperidin, lo cual es problematico. Tambien se han descrito metodos que utilizan acido L-glutamico como material (documentos no-patente 2 y 3) y un metodo que utiliza un derivado de prolina como material (documento no-patente 4), pero todos estos metodos requieren el uso de un diazo-compuesto, que tiene un alto riesgo, y tambien requieren un proceso complejo de varios pasos. Ademas, para la separacion del acido (2S, 5S)-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico, la reaccion se lleva a cabo a traves del acido 5-oxo- 2-piperidincarboxilico para obtener preferentemente el compuesto (2S, 5S) por su reduccion ( Documento no-patente 4). Esto requiere separacion usando una columna de gel de silice para la eliminacion de impurezas tales como isomeros. Debido a la carga de este proceso, este metodo no es industrialmente satisfactorio.
[0006] Tambien se sabe que el acido (2S, 5S)-N-benciloxicarbonil- 5-hidroxi-2-piperidincarboxilico y sus esteres se lactonizan para dar bencilo (1S, 4S)-5-aza-2-oxa-3-oxobiciclo [2.2.2] octano-5-carboxilato (documentos no-patente 4 y 5). Estos documentos sobre lactonizacion no mencionan las impurezas como los isomeros, y los efectos de la purificacion por estos metodos no han sido claros. El documento no de patente 4 describe que se obtuvo (1S, 4S)-5- aza-2-oxa-3-oxobiciclo [2.2.2] octano-5-carboxilato de bencilo como una sustancia oleosa despues de la purificacion con una columna de gel de silice. El Documento no-patente 5 describe que se produce la cristalizacion de (1S, 4S)-5- aza-2-oxa-3-oxobiciclo [2.2.2] octano-5-carboxilato de bencilo, pero dado que la lactonizacion se lleva a cabo utilizando acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico como un material, el comportamiento de las impurezas tales como los isomeros y el efecto de la purificacion no estan claros. Existe un informe que describe la separacion de una mezcla cis / trans de N-benciloxicarbonil-5-hidroxi-2-piperidincarboxilato de metilo por tratamiento con acido (Documento no- patente 3), pero, dado que el compuesto era un ester de acido carboxilico, era imposible para separar lactona obtenida del isomero cis del ester del isomero trans mediante un metodo simple tal como extraccion con disolvente. Ademas, el Documento no-patente 3 no describe el rendimiento en este proceso. Cuando los presentes inventores estudiaron este metodo, el rendimiento de la lactona fue bajo debido a la aparicion de una notable reaccion secundaria entre lactona obtenida del isomero cis ( (1S, 4S)-5-aza-2-oxa-3-oxobiciclo [2.2. 2] octano-5-carboxilato de bencilo) y el isomero trans residual (ester del acido (2S, 5R) -)-N-benciloxicarbonil- 5-hidroxi-2-piperidincarboxilico).
[0007] Como se describio anteriormente, existen problemas para ser resueltos para la produccion industrial de acido altamente puro cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico por un metodo economico.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para producir un derivado de acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico, (en donde R1 representa un grupo protector para un grupo amino, y R2 representa un grupo alquilo C1-C6)
    imagen1
    que comprende una etapa de reaccion de acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico con un haluro de acido y / o anhidrido de acido para convertir dicho acido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilico en un compuesto de Formula (1); o que comprende una etapa de reaccion del acido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilico con un haluro de acido y / o anhidrido de acido, y luego con un alcohol en la presencia de un catalizador acido, para convertir dicho acido
    cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilico en un compuesto de Formula (2).
  2. 2. Un metodo para regenerar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico, comprendiendo dicho metodo los pasos de:
    convertir el acido 5-hidroxi-2-piperidincarboxilico en un compuesto(s) de Formula (1) y / o Formula (2) segun el metodo de la reivindicacion 1( en donde R1 representa un grupo protector para un grupo amino, y R2 representa un grupo alquilo C1-C6); y
    convertir el (los) compuesto(s) de Formula (1) y / o Formula (2) en acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico.
    imagen2
    R' (l) R1 (2)
  3. 3. Un metodo para producir un derivado del acido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilico segun la reivindicacion 1, en el que dicho acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico es acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico sintetizado por
    reaccion bacteriana y / o reaccion enzimatica.
  4. 4. Un metodo para regenerar acido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilico segun la reivindicacion 2, en el que dicho acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico es acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico sintetizado por reaccion bacteriana y /
    o reaccion enzimatica.
  5. 5. Un metodo para purificar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico, comprendiendo dicho metodo una etapa de reaccion de una mezcla que contiene acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico y una impureza con un haluro de acido y / o anhidrido de acido, o con un acido haluro y / o anhidrido de acido y un alcohol, para convertir el acido cis-5- hydroxy-2-piperidincarboxylic en un compuesto(s) de Formula (1) y / o Formula (2), separando dicho(s) compuesto(s) y luego convirtiendo el (los) compuesto(s) separado(s) en acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxNico.
    imagen3
    R1 (l)
    imagen4
  6. 6. Un metodo para purificar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico segun la reivindicacion 5, en el que dicha impureza es acido 2-piperidincarboxilico o un analogo del mismo.
  7. 7. Un metodo para purificar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico segun la reivindicacion 6, en el que dicho acido 5 2-piperidincarboxilico o un analogo del mismo es acido trans-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico.
  8. 8. Un metodo para purificar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a
    7, en el que dicha etapa de separacion del compuesto(s) de Formula (1) y / o Formula (2) se lleva a cabo mediante cristalizacion o extraccion con disolventes.
    10
  9. 9. Un metodo para purificar acido cis-5-hidroxi-2-piperidincarboxilico segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a
    8, en el que dicha mezcla que contiene acido cis-5-hidroxi-2-piperidinacarboxilico y una impureza es una mezcla sintetizada por reaccion bacteriana y / o enzimatica.
    [Fig.l]
    Cristalizacion/ separacion por
    Haluro de acido/ anhidrido extraccion
    de acido
    imagen5
    separacion por
    acido cis-5-hidroxi-2- acido cis-N-protegido-5- extraccion
    piperidincarboxilico hidroxi-2-
    piperidincarboxilico
    H
    R1
    (1)
    N
    R1
    (1)
    Ruta 3
    1)
    Catalizador acido, R2OH
    2) Separacion por extraccion
    0^0
    &
    N
    R1
    (1)
    Hidrolisis
    imagen6
    Hidrolisis
    xx
    N^C02H
    R'
    acido cis-N-protegido-5- h id roxi-2-pi perid incarboxi lico
    Desproteccion
    HOu
    N X02H H
    acido cis-5-hidroxi-2- piperidincarboxilico
    Hidrolisis
    HO
    n
    R1
    (2)
    4-HYL (8.16 min)
    J
    ►
    1 | L-Lys (10.28 min) l
    IT”
    *1 '
    Hyl-5 (AEV99100) Hyl-4 (ACU60313) Hyl-3 (EFK34737) Hyl-1 (ABQ06186)
    0 2 4 I s io 12 14 It IS 20
    Tiempo de retencion minj
    Area de pico
    Enzima
    4-HYL L-Lys
    Hyl-1 (ABQ06186)
    709345 2141312
    Hyl-3 (EFK34737)
    705541 1884121
    Hyl-4 (ACU60313)
    2147495 273193
    Hyl-5 (AEV99100)
    1969822 163744
    [Fig.3]
    CD
    imagen7
    3-HYL L-Lys (10.27 min)
    (8.04 min) I
    1 *
    Hyl-6 (EAR24255) Hyl-2 (ABS05421)
    0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
    Tiempo de retencion (min)
    Area de pico
    Enzima
    3-HYL L-Lys
    Hyl-2 (ABS0542I)
    1100999 909238
    Hyl-6 (EAR24255)
    551782 1170588
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