ES2701603T3 - Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2 - Google Patents

Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2 Download PDF

Info

Publication number
ES2701603T3
ES2701603T3 ES16153335T ES16153335T ES2701603T3 ES 2701603 T3 ES2701603 T3 ES 2701603T3 ES 16153335 T ES16153335 T ES 16153335T ES 16153335 T ES16153335 T ES 16153335T ES 2701603 T3 ES2701603 T3 ES 2701603T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
piperazin
sulfonyl
benzamide
pyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16153335T
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Elmore
Andrew Souers
Li Chun Wang
Tariq Ghayur
Stuart J Perper
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Ireland ULC
Original Assignee
AbbVie Ireland ULC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45218888&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2701603(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Ireland ULC filed Critical AbbVie Ireland ULC
Application granted granted Critical
Publication of ES2701603T3 publication Critical patent/ES2701603T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso en un método de tratamiento de lupus eritematoso sistémico y nefritis por lupus en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2, en donde el inhibidor selectivo de Bcl-2 es un compuesto de Fórmula (I), **(Ver fórmula)** en donde A1 es N o CH; B1 es OR1 o NHR1; Y1 es CN, NO2, CF3, F o Cl; R1 es (CH2)nR2; R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4, OR4, OH, CN, o F seleccionados independientemente; R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, Cl, o F seleccionados independientemente; R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F; R5 es deuterio; cada R6 se selecciona independientemente de CH3, espirociclopropilo y OH; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6; n es 0 ó 1; y p es 0, 1 ó 2. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a compuestos que inhiben selectivamente la actividad de proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 para uso en métodos de tratamiento del lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus o síndrome de Sjogren. Específicamente, la presente invención está orientada a compuestos que inhiben selectivamente la actividad de las proteínas Bcl-2, con afinidad menor para inhibir la actividad de otras proteínas de la familia Bcl-2, con inclusión de BcI-xl para uso en métodos de tratamiento del lupus eritematoso sí sistémico, nefritis por lupus o síndrome de Sjogren.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2 están asociadas con cierto número de enfermedades. Por esta razón existe necesidad en las técnicas terapéuticas de compuestos que inhiben la actividad de las proteínas anti-apoptóticas Bcl-2. La familia Bcl-2 de proteínas son los reguladores fundamentales de la apoptosis dependiente de las mitocondrias en las células nucleadas y está constituida por miembros anti-apoptóticos (BcI-xl, Bcl-2, Bcl-w, Al, Mcl-1) y proapoptóticos (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma).
Generalmente, la expresión de los las proteínas Bcl-2 está asociada con muchas funciones fisiológicas, que incluyen la inhibición de la apoptosis en el cuerpo, dando como resultado en algunos casos la proliferación de células afectadas por la inhibición de Bcl-2. Como tal, la inhibición de las proteínas Bcl-2 puede reducir la proliferación celular, conduciendo a resultados mejorados relacionados con el tratamiento y la prevención del cáncer.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en el cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, enfermedades linfoides malignas originadas en las células T o células B melanoma, leucemia mielógena, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de bazo, y análogos se describe en los documentos PCT US 2004/36770 del mismo propietario, publicado como WO 2005/049593, y PCT US 2004/37911, publicado como WO 2005/024636.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Una realización de la presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe selectivamente las proteínas Bcl-2 para uso en métodos de tratamiento del lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus o síndrome de Sjogren. Los inhibidores selectivos de Bcl-2 tienen generalmente a la Fórmula (I) siguiente:
Figure imgf000002_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1;
Y1 es CN, NO2, CF3, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4, OR4, OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3, espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1; y
p es 0, 1 ó 2.
El método de tratamiento de SLE o nefritis por lupus puede comprender también la administración de una sal farmacéuticamente aceptable de un inhibidor selectivo de Bcl-2. Generalmente, un inhibidor selectivo de Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 1 nanomolar. En otra realización, un inhibidor selectivo de Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2. Un inhibidor selectivo de Bcl-2 puede tener también una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 500 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl. En esta realización, el inhibidor selectivo de Bcl-2 puede incluir N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1 -il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-piridin-3-il}sulfonil)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-ciano-ciclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)-benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; (4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclo-hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}-amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclo-hexil)metoxi]fenil}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)-ciclohexil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)-metil]-amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclo hex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilddohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-iloxi)-benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetidLddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-doro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-doro-piridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiddohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3. 5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-dano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metil-ddohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetildclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]-sulfonil}benzamida; N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-]-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilddohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-doro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-Clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benz-amida; 4-[4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilddohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(ds-4-etil-4-hidroxiddohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-il-metil)-amino]fenil}sulfonil)benzamida.
Otra realización de la presente invención se refiere a una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que inhibe selectivamente las proteínas Bcl-2 para uso en métodos de tratamiento del síndrome de Sjogren. Los inhibidores selectivos de Bcl-2 tienen generalmente la Fórmula (I) siguiente:
Figure imgf000004_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1;
Y1 es CN, NO2, CF3, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4, OR4, OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3, espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1; y
p es 0, 1 ó 2.
El método de tratamiento del síndrome de Sjogren puede comprender también administrar una sal farmacéuticamente aceptable de un inhibidor selectivo de Bcl-2. Generalmente, un inhibidor selectivo de Bcl-2 tiene una afinidad de fijación de Bcl-2 (Ki) menor que aproximadamente 1 nanomolar. En otra realización, un inhibidor selectivo de Bcl-2 tiene una afinidad de fijación de Bcl-2 (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar. El inhibidor selectivo de Bcl-2 puede tener también una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 500 veces menor que la afinidad de fijación (Ki) de Bcl-xL. En esta realización, el inhibidor selectivo de Bcl-2 puede incluir N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piper-azin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfoíin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclo-hexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-metoxi]-piridin-3-il}sulfonil)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofen¡l)-4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l]met¡¡}p¡peraz¡n-1-¡l)-2-(1H-p¡rrolo[2,3-b]pir¡d¡n-5-¡lox¡)benzam¡da; 2-(1H-benz-imidazol-4-il-oxi)-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-cloro-fenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-i]]-metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil)amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclo-hexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]-sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]-metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloro-piridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}-sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3. 5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metil-ciclohexil)metoxi]piridin-3 il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)-fenil]-sulfonil}benzamida; N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-doro-fenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-[[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)-sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-benzamida; 4-[4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida; 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-([(cis-4-etil-4-hidroxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 ilustra el efecto (A) del tratamiento con un inhibidor no selectivo de Bcl-2 (Compuesto 2) sobre los recuentos de linfocitos (izquierda) y plaquetas (derecha), así como el efecto (B) del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1) sobre los recuentos de números de linfocitos (izquierda) y plaquetas (derecha) en la sangre periférica de ratones (NZBxNZW)F-i. (C), (D), (E), (F), (G), (H) e (I) ilustran adicionalmente los efectos de los Compuestos 1, 17, 5, 7, 8, 9, y 12, respectivamente, sobre los recuentos de los números de linfocitos (izquierda) y plaquetas (derecha) en sangre periférica de ratones C57BL/6.
La Figura 2 ilustra el efecto del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 3) en ratones sobre linfocitos y plaquetas. Específicamente, la Figura 2 ilustra los efectos del tratamiento de ratones NZBWF1 con el Compuesto 3 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg, comparados con el tratamiento con control de vehículo fosal, e ilustra también la exposición del Compuesto 3, medida 24 hora después de la última dosis.
La Figura 3 ilustra la reducción de células T y células B en ratones tratados con diversas dosis de un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 3), comparada con el tratamiento con vehículo fosal. Específicamente, la Figura 3 ilustra la reducción de células T CD4+, células T CD8+, y células B CD19+ en ratones tratados con dosis de Compuesto 3 que incluían 30 mg/kg, 100 mg/kg, y 300 mg/kg.
La Figura 4 ilustra la eficacia del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1) en un modelo espontáneo de lupus en murino (NZBxNZW)F1 como se evaluó por (A) incidencia de proteinuria severa (PU > 300 mg/dL) y (B) supervivencia acumulativa Kaplan-Meier. La Figura 4 ilustra adicionalmente la eficacia del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 17) en un modelo espontáneo de lupus en murino (NZBxNZW)F1 como se evaluó por (C) incidencia de proteinuria severa (PU > 300 mg/dL) y (D) supervivencia acumulativa Kaplan-Meier. Los asteriscos representan una significación estadística de P<0. 05.
La Figura 5 ilustra el efecto del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1), así como el tratamiento con micofenolato mofetil (MMF), sobre la inhibición de la producción de títulos anti-ds DNA en un modelo espontáneo de SLE para Compuesto 1 a 30 mg/kg y 100 mg/kg, y MMF a 100 mg/kg comparado con controles de vehículo. Los asteriscos representan una significación estadística de P <0,05.
La Figura 6 ilustra las imágenes representativas que demuestran una reducción de infiltrados en tejido renal en ratones de nefritis espontánea por lupus, después de dosificación con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1) como se evidencia por evaluación histológica. Aumento 200x.
La Figura 7 ilustra cambios en las clasificaciones histológicas para tejido renal tratado con uno de 3 regímenes de tratamiento: tratamiento con el vehículo, tratamiento con Compuesto 1 a una dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg, y tratamiento con MMF a una dosis de 100 mg/kg, como se relacionaban con signos histológicos de glomerulonefritis, cambios tubulares, e infiltrados perivasculares. Específicamente, la Figura 7 ilustra una mejora estadísticamente significativa en glomerulonefritis, cambios tubulares, e infiltrados perivasculares en los ratones que recibieron tratamiento con 30 mg/kg y 100 mg/kg de Compuesto 1.
La Figura 8 ilustra la deposición de G (IgG), células B y células T en tejido renal para ratones con nefritis espontánea por lupus dosificados con vehículo fosal, Compuesto 1 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg, y MMF a una dosis de 100 mg/kg. Específicamente, los ratones tratados con Compuesto 1 exhibían una deposición reducida de IgG, células B y células T, comparados con vehículo fosal.
La Figura 9 ilustra la eficacia del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1), MMF y BAFFR3-Ig en un modelo de SLE inducida por IFNa como se evaluó por (A) incidencia de proteinuria severa (PU > 300 mg/dL) y (B) supervivencia acumulativa Kaplan-Meier. Los asteriscos representan una significación estadística de P<0,05. La Figura 10 ilustra la producción de anti-ds DNA en ratones (NZBxNZW)FI inducida por IFNa tratados con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1), a dosis que oscilaban desde 3 a 30 mg/kg, comparada con control de vehículo, como se evidenciaba por los niveles de inmunoglobulina G (IgG).
La Figura 11 ilustra imágenes representativas que demuestran la reducción de los infiltrados periductulares en la glándula salivar submandibular en ratones modelo murino espontáneo tratados con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1), con un aumento 200x.
La Figura 12 ilustra las clasificaciones histológicas para el tejido de la glándula salivar submandibular tratado con uno de 3 regímenes de tratamiento: tratamiento con un vehículo fosal, tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 (Compuesto 1) a una dosis de 10 mg/kg; y tratamiento con Compuesto 1 a una dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg. DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los métodos de la presente invención están dirigidos al tratamiento de diversos estados de enfermedad por administración a un paciente que se encuentra en necesidad de ello de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor selectivo de Bcl-2. La expresión de Bcl-2 puede jugar un papel en el desarrollo y la progresión del estado de enfermedad asociado con cierto número de trastornos autoinmunes. La inhibición de la proteína Bcl-2 puede tener también un impacto positivo sobre el tratamiento de enfermedades autoinmunes que incluyen lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus y Síndrome de Sjogren.
La implicación de las proteínas Bcl-2 en enfermedades inmunes y autoinmunes se describe en Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92; y New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. La implicación de las proteínas Bcl-2 en la artritis se expone en la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos United States No. de Serie 60/988,479 del mismo propietario. La implicación de las proteínas Bcl-2 en el rechazo de los trasplantes de médula ósea se expone en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. de Serie 11/941,196 del mismo propietario.
A no ser que se definan de otro modo en esta memoria, los términos científicos y técnicos utilizados en conexión con la presente invención tendrán los mismos significados que son entendidos comúnmente por quienes poseen experiencia ordinaria en la técnica. El significado y alcance de los términos debería quedar claro; sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones proporcionadas en esta memoria prevalecerán sobre cualquier definición de diccionario o extrínseca. En esta solicitud, el uso de "o" significa "i/o" a no ser que se indique otra cosa. Adicionalmente, el uso del término "que incluye (n)", así como otras formas, tales como "incluye" e "incluido(s)", no es limitante. Con referencia al uso de los términos "comprenden" o "comprende" o "que comprende(n)" en esta solicitud de patente (con inclusión de las reivindicaciones), los Solicitantes indican, a no ser que el contexto requiera otra cosa, dichos términos se utilizan sobre la base y la comprensión clara de que los mismos deben interpretarse de modo inclusivo, en lugar de exclusivo, y que los Solicitantes pretenden que cada uno de dichos términos debe interpretarse así en la interpretación de esta solicitud de patente, con inclusión de las reivindicaciones que siguen. Para una variable que aparezca más de una vez en cualquier sustituyente o en el compuesto de la invención o cualesquiera otras fórmulas en esta memoria, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otra aparición. Las combinaciones de sustituyentes son permisibles solamente si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que pueden aislarse en un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción.
Los términos "tratar", "terapia" y "tratamiento" se refieren a un método de alivio o supresión de una enfermedad i/o sus síntomas concomitantes.
Los términos "prevenir", "preventivo" y "prevención" se refieren a un método de prevención de la aparición de una enfermedad i/o sus síntomas concomitantes o el impedimento de que un individuo contraiga una enfermedad. Como se utiliza en esta memoria, "prevenir", "preventivo" y "prevención" incluyen también el retardo de la aparición de una enfermedad i/o sus síntomas concomitantes y la reducción del riesgo de que un individuo contraiga una enfermedad. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a aquella cantidad del compuesto que se administra suficiente para evitar el desarrollo de o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de la afección o trastorno de que se trata.
El término "modular" se refiere a la capacidad de un compuesto para aumentar o disminuir la función, o actividad, de una proteína Bc-2.
El término "composición" como se utiliza en esta memoria tiene por objeto abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente tiene que ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de los mismos.
El "individuo" se define en esta memoria para incluir animales tales como mamíferos, con inclusión, pero sin carácter limitante, de primates (v. g., humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y análogos. En realizaciones adecuadas, el individuo es un humano.
Los estados de enfermedad que pueden tratarse con los métodos de la presente invención incluyen aquéllos que son resultado de proceso autoinmune e inflamatorio, específicamente lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis por lupus, Síndrome de Sjogren y combinaciones de los mismos. SLE es una enfermedad autoinmune sistémica crónica (o enfermedad autoinmune del tejido conectivo) que puede afectar a cualquier parte del cuerpo. Como ocurre en otras enfermedades autoinmunes, el sistema inmunitario ataca a las células y tejidos del cuerpo, dando como resultado inflamación y deterioro del tejido. SLE afecta en la mayoría de los casos al corazón, articulaciones, piel, pulmones, vasos sanguíneos, hígado, riñones, y sistema nervioso. Conforme a ello, los estados de enfermedad en los cuales el SLE ha afectado a los riñones pueden designarse como nefritis por lupus. Adicionalmente, el Síndrome de Sjogren, conocido también como "enfermedad de Mikulicz" y "síndrome Sicca", es una enfermedad sistémica autoinmune en la cual las células del sistema inmunitario atacan y destruyen las glándulas exocrinas que producen lágrimas y saliva. Como tales, los pacientes que sufren el síndrome de Sjogren adolecen típicamente de una capacidad reducida para producir adecuadamente saliva y lágrimas, dando como resultado boca seca y ojos excesivamente secos. Conforme a ello, en una realización, los métodos de la presente invención están dirigidos al tratamiento de SLE y nefritis por lupus. En otra realización, los métodos de la invención están dirigidos al tratamiento del Síndrome de Sjogren.
Como se ha indicado, los métodos de la presente invención comprenden tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2. Es importante indicar que el término "Ki" se utiliza como medida objetiva para afinidad de fijación comparativa. Un compuesto que tiene una afinidad de fijación más alta para el sustrato objetivo comparado con un segundo sustrato, exhibirá un valor Ki para el sustrato objetivo que es menor que el segundo sustrato. Esto es debido al hecho de que el compuesto tiene una afinidad mayor para el sustrato objetivo, y se requiere una menor concentración del compuesto para fijarse a y provocar un efecto sobre el sustrato objetivo, en comparación con el segundo sustrato. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de Bcl-2 tienen una afinidad mayor para las proteínas Bcl-2 comparadas con las proteínas Bcl-xL, lo que significa que se requiere una menor concentración del inhibidor selectivo de Bcl-2 para provocar un efecto sobre el inhibidor de Bcl-2, en comparación con la concentración requerida para provocar un efecto sobre las proteínas Bcl-xL. Como se cita en esta memoria, la expresión lingüística que indica que un compuesto tiene una afinidad de fijación (Ki) competitiva de Bcl-2 que es menor que la afinidad de fijación (Ki) de Bcl-xL debería interpretarse con el significado de que el compuesto tiene afinidad selectiva mayor de Bcl-2 que de BcI-xl, como se evidencia por un valor de Ki de Bcl-2 que es menor que el valor de Ki de BcI-xl.
Específicamente, la frase "inhibidor selectivo de Bcl-2" se refiere a compuestos que tienen una afinidad de fijación (Ki) de (a) menor que aproximadamente 500 nanomolar, menor que aproximadamente 400 nanomolar, menor que aproximadamente 300 nanomolar, menor que aproximadamente 200 nanomolar, menor que aproximadamente 100 nanomolar, menor que aproximadamente 50 nanomolar, menor que aproximadamente 25 nanomolar, menor que aproximadamente 10 nanomolar, menor que aproximadamente 5 nanomolar, menor que aproximadamente 1 nanomolar, menor que aproximadamente 900 picomolar, menor que aproximadamente 800 picomolar, menor que aproximadamente 700 picomolar, menor que aproximadamente 600 picomolar, menor que aproximadamente 500 picomolar, menor que aproximadamente 400 picomolar, menor que aproximadamente 300 picomolar, menor que aproximadamente 200 picomolar, menor que aproximadamente 100 picomolar, y menor que aproximadamente 50 picomolar de Bcl-2; y (b) una afinidad de fijación (Ki) competitiva de Bcl-2 que es al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 2000, al menos aproximadamente 2500, al menos aproximadamente 3000, al menos aproximadamente 3500, y al menos aproximadamente 4000 veces menor que la afinidad de fijación (Ki) de BcI-xl. En algunas realizaciones de la presente invención, los compuestos inhibidores de Bcl-2 selectivos que pueden utilizarse en los métodos de la presente invención son aquellos compuestos que tienen una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 500 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl, una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 1000 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl, una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 2000 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl, una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 2500 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl, una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 3000 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl, una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 3500 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl, una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2 y una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 que es aproximadamente 4000 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl..
Como compuestos inhibidores selectivos de Bcl-2 que pueden utilizarse en los métodos de la presente invención puede considerarse generalmente cualquier compuesto que tenga la Fórmula (I) siguiente:
Figure imgf000009_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1;
Y1 es CN, NO2, CFs, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4, OR4, OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3, espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1,2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1 ; y
p es 0, 1 ó 2.
Métodos para la producción de inhibidores selectivos de Bcl-2, tales como los abarcados por la Fórmula (I) y que pueden utilizarse en los métodos de la presente invención se describen en US No. de Serie 12/12/787,682, presentado en 26 de mayo 2010, US No. de Serie 12/793,418 presentado en 3 de junio 2010 que es una solicitud divisional de US No. de Serie 12/631,404 presentado en 4 de diciembre 2009, y US No. de Serie 12/793,413 presentado en 3 de junio 2010 que es una solicitud divisional de US No. de Serie 12/631,367, presentado en 4 de diciembre 2009.
Con respecto a los diversos compuestos inhibidores selectivos de Bcl-2 abarcados por la presente invención, debe entenderse que los restos variables en esta memoria se representan por identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos i/o alfabéticos) y pueden incorporarse específicamente.
Debe entenderse que se mantienen las valencias apropiadas para todos los restos y combinaciones de los mismos, que los restos monovalentes que tienen más de un átomo se representan de izquierda a derecha y están unidos por sus extremos izquierdos y que los restos divalentes se representan también de izquierda a derecha.
Debe entenderse también que una realización específica de un resto variable en esta memoria puede ser igual o diferente que otra realización específica que tenga el mismo identificador.
El término "alquenilo" como se utiliza en esta memoria, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de dos a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El término "alquilo Cx-C" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono que contiene x a y átomos de carbono. El término "alquenilo C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene 2-4 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero sin carácter limitante, buta-2,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1-heptenilo, y 3-decenilo.
El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de dos a 4 átomos de carbono y contiene al menos un enlace doble carbono-carbono. El término "alquileno Cx-C" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que contiene x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero sin carácter limitante, -CH=CH- y -CH2CH=CH-.
El término "alquilo" como se utiliza en esta memoria, significa una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. El término "alquilo Cx-C" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquilo C2-C10" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene dos a 10 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen, pero sin carácter limitante, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, npentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo.
El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburo saturado lineal o ramificada de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquileno Cx-C" significa un grupo divalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo "alquileno C2-C6" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene dos a 6 átomos de carbono. Ejemplos de alquileno incluyen, pero sin carácter limitante, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
-CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CHa)CH2-.
El término "alquinilo", como se utiliza en esta memoria, significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. El término "alquinilo Cx-C" significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero sin carácter limitante, acetilenilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, and 1 -butinilo.
El término "alquinileno", como se utiliza en esta memoria, significa un radical bivalente derivado de un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono.
El término "arilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un carbociclilo aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Un arilo puede ser monocíclico o policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). En el caso de los anillos aromáticos policíclicos, solamente se requiere que un anillo del sistema policíclico sea insaturado, mientras que el o los anillos restantes pueden ser saturados, parcialmente saturados o insaturados. Ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo, indenilo, indanilo, y tetrahidronaftilo.
El término "carbociclilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (es decir, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (es decir "cicloalquenilo"), o completamente insaturado (es decir, "arilo") que contiene de 3 a 14 átomos de carbono en el anillo ("átomos de anillo" son los átomos unidos unos a otros para formar el o los anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclica) o de anillos policíclicos.
Un carbociclilo puede ser una estructura de un solo anillo, que contiene típicamente de 3 a 8 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de tales carbociclilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo (ciclopropanilo), ciclobutilo (ciclobutanilo), ciclopentilo (ciclopentanilo), ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo (ciclohexanilo), ciclohexenilo, ciclohexadienilo, y fenilo. Un carbociclilo puede ser alternativamente policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Ejemplos de carbociclilos policíclicos incluyen carbociclilos puenteados, condensados, y espirocíclicos. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. Un ejemplo de un sustituyente carbociclilo espirocíclico es espirociclopropilo. En un carbociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. Un ejemplo de un carbociclilo espirocíclico es espiropentanilo. En un carbociclilo puenteado, los anillos comparten al menos dos átomos comunes no adyacentes. Ejemplos de carbociclilos puenteados incluyen biciclo[2. 2. 1]heptanilo, biciclo[2. 2.
1]hept-2-enilo, y adamantanilo. En un sistema carbociclilo de anillos condensados, dos o más anillos pueden estar condensados uno a otro, de tal modo que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de carbociclilos de 2 ó 3 anillos condensados incluyen naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (tetralinilo), indenilo, indanilo (dihidroindenilo), antracenilo, fenantrenilo, y decalinilo.
El término "resto cíclico", como se utiliza en esta memoria, significa benceno, fenilo, fenileno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalqueno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquino, cicloalquinilo, cicloalquinileno, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocicloalquileno, heterocicloalquenilo y espiroalquilo.
El término "cicloalquileno" o "cicloalquilo" o "cicloalcano" como se utiliza en esta memoria, significa un sistema de anillos hidrocarburo monocíclico o puenteado. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene 3 a 8 átomos de carbono, cero heteroátomos y cero enlaces dobles. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El anillo monocíclico puede contener 1 ó 2 puentes alquileno, constituidos cada uno por 1, 2 ó 3 átomos de carbono, cada uno de los cuales une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillo cicloalquilo puenteados incluyen biciclo [3. 1. 1] heptano, biciclo [2. 2. 1] heptano, biciclo [2. 2. 2] octano, biciclo [3. 2. 2] nonano, biciclo [3. 3. 1] nonano, biciclo [4. 2. 1] nonano, triciclo[3. 3. 1. 03.7] nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano), y triciclo [3. 3. 1. 13.7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y puenteado puede estar unido al resto molecular precursor a través de cualquier átomo sustituible contenido en el sistema de anillo.
El término "cicloalquenileno", o "cicloalquenilo" o "cicloalquileno", como se utiliza en esta memoria, significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o puenteado. El cicloalquenilo monocíclico tiene 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de 4 miembros tienen un solo enlace doble, los sistemas de anillo de 5 ó 6 miembros tienen 1 ó 2 enlaces dobles y los sistemas de anillo de 7 u 8 miembros tienen 1, 2 ó 3 enlaces dobles. Ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero sin carácter limitante, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El anillo cicloalquenilo monocíclico puede contener 1 ó 2 puentes alquileno, cada uno de los cuales está constituido por 1, 2 ó 3 átomos de carbono, cada uno de los cuales une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen, pero sin carácter limitante 4, 5, 6, 7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1, 6-dihidro-pentaleno. El cicloalquenilo monocíclico y bicíclico puede estar unido al resto molecular precursor por cualquier átomo sustituible contenido en los sistemas de anillo.
El término "cicloalquino", o "cicloalquinilo", o "cicloalquinileno", como se utiliza en esta memoria, significa un sistema de anillo hidrocarburo monocíclico o puenteado. El cicloalquinilo monocíclico tiene 8 o más átomos de carbono, cero heteroátomos, y uno o más enlaces triples. El anillo cicloalquinilo monocíclico puede contener 1 ó 2 puentes alquileno, estando constituido cada uno por 1, 2 ó 3 átomos de carbono, cada uno de los cuales une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. El cicloalquinilo monocíclico y puenteado puede estar unido al resto molecular precursor por cualquier átomo sustituible contenido en los sistemas de anillo.
El término "heteroareno", o "heteroarilo", o "heteroarileno ", como se utiliza en esta memoria, significa un anillo aromático de 5 miembros o 6 miembros que tiene al menos un átomo de carbono y uno más de un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre seleccionado(s) independientemente. Los heteroarenos de esta invención están conectados por cualesquiera átomos adyacentes en el anillo, con tal que se mantengan las valencias apropiadas. Específicamente, el término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa un heterociclilo aromático que contiene 5 a 14 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un solo anillo o dos ó 3 anillos condensados. Ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo, piridazinilo, y 1, 3, 5-, 1, 2, 4- o 1, 2, 3-triazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como imidazilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1, 2, 3-, 1, 2, 4-, 1, 2, 5-, o 1, 3, 4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillo de 6/5 miembros condensados tales como benzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, pirrolo [2, 3-b] piridinilo, purinilo, y antranililo; y anillos condensados de 6/6 miembros tales como benzopiranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, y benzoxazinilo.
El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro u otros términos) significa una estructura de anillo saturada (es decir, "heterocicloalquilo"), parcialmente saturada (es decir, "heterocicloalquenilo"), o completamente insaturada (es decir, "heteroarilo") que contiene un total de 3 a 14 átomos de anillo. Al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno, o azufre), seleccionándose independientemente los átomos restantes del anillo del grupo constituido por carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre. Un heterociclilo puede ser una estructura de un solo anillo (monocíclica) o estructura de anillo policíclica. Un heterociclilo puede ser un solo anillo, que contiene típicamente de 3 a 7 átomos de anillo, más típicamente de 3 a 6 átomos de anillo, y aún más típicamente 5 a 6 átomos de anillo. Ejemplos de heterociclilos de un solo anillo incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tiofenilo (tiofuranilo), dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (con inclusión de 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo (furazanilo), o 1,3,4-oxadiazolilo), oxatriazolilo (con inclusión de 1,2,3,4-oxatriazolilo o 1,2,3,5-oxatriazolilo), oxetanilo, dioxazolilo (con inclusión de 1,2,3-dioxazolilo, 1,2,4-dioxazolilo, 1,3,2-dioxazolilo, o 1,3,4-dioxazolilo), oxatiazolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, piranilo, dihidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piridinilo (azinilo), piperidinilo, diazinilo (con inclusión de piridazinilo (1,2-diazinilo), pirimidinilo (1,3-diazinilo), o pirazinilo (1,4-diazinilo), piperazinilo, triazinilo (con inclusión de 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, y 1,2,3-triazinil)), oxazinilo (con inclusión de 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, o 1,4-oxazinil)), oxatiazinilo (con inclusión de 1,2,3-oxatiazinilo, 1,2,4-oxatiazinilo, 1,2,5-oxatiazinilo, o 1,2,6-oxatiazinil)), oxadiazinilo (con inclusión de 1,2,3-oxadiazinilo, 1,2,4-oxadiazinilo, 1,4,2-oxadiazinilo, o 1,3,5-oxadiazinil)), morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, y diazepinilo.
Un heterociclilo puede ser alternativamente policíclico (es decir, puede contener más de un anillo). Ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos puenteados, condensados, y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. Ejemplos de heterociclilos espirocíclicos incluyen 2-oxaspiro-[3,5] nonanilo. Ejemplos de heterociclilos policíclicos incluyen heterociclilos puenteados, condensados, y espirocíclicos. En un heterociclilo espirocíclico, un átomo es común a dos anillos diferentes. Ejemplos de heterociclilo espirocíclico incluyen 2-oxaspiro [3. 5] nonanilo. En un heterociclilo puenteado, los anillos comparten al menos dos átomos comunes no adyacentes. En un heterociclilo de anillos condensados, dos o más anillos pueden estar condensados unos a otros, de tal modo que dos anillos comparten un enlace común. Ejemplos de heterociclilos de anillo condensado que contienen 2 ó 3 anillos incluyen indolizinilo, piranopirrolilo, 4H-quinolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, piridopiridinilo (con inclusión de pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, o pirido[4,3-b]-piridinilo), and pteridinilo. Otros ejemplos de heterociclilos de anillo condensado incluyen heterociclilos benzocondensados, tales como indolilo, indazolilo, isoindolilo (isobenzazolilo, pseudoisoindolilo), indoleninilo (pseudoindolilo), isoindazolilo (benzpirazolilo), benzoimidazolilo, benzazinilo (con inclusión de quinolinilo (1-benzazinilo) o isoquinolinilo (2-benzazinilo), ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzodiazinilo (con inclusión de cinnolinilo (1,2-benzodiazinilo) o quinazolinilo (1,3-benzodiazinilo), benzopiranilo (con inclusión de cromanilo o isocromanilo), benzoxazinilo (con inclusión de 1,3,2-benzoxazinilo, 1,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1-benzoxazinilo, o 3,1,4-benzoxazinilo), y benzisoxazinilo (con inclusión de 1,2-benzisoxazinilo o 1,4-benzisoxazinilo).
El término "heterocicloalquilo" (solo o en combinación con otro u otros términos" significa un heterociclilo saturado. El término "heterocicloalqueno", o "heterocicloalquenilo", o "heterocicloalquenileno", como se utiliza en esta memoria, significa un anillo monocíclico o puenteado de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo constituido por O, N, y S y uno o más enlaces dobles. Los heterocicloalquenos monocíclicos y puenteados están conectados al resto molecular precursor por cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido en los anillos. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterocíclicos pueden estar oxidados opcionalmente y los átomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados opcionalmente. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalqueno incluyen, pero sin carácter limitante, tetrahidrooxocinilo, 1,4,5,6-tetrahidropiridazinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, dihidropiranilo, imidazolinilo, isotiazolinilo, oxadiazolinilo, isoxazolinilo, oxazolinilo, piranilo, pirazolinilo, pirrolinilo, tiadiazolinilo, tiazolinilo, y tiopiranilo.
El término "fenileno", como se utiliza en esta memoria, significa un radical bivalente formado por eliminación de un átomo de hidrógeno de fenilo.
El término "espiroalquilo", como se utiliza en esta memoria, significa alquileno, cuyos dos extremos están unidos al mismo átomo de carbono, y se ejemplifica por C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, C5-espiroalquilo, C6-espiroalquilo, C7-espiroalquilo, Ca-espiroalquilo, Cg-espiroalquilo y análogos.
El término "espiroheteroalquilo", como se utiliza en esta memoria, significa espiroalquilo que tiene 1 ó 2 restos CH2 reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y 1 ó 2 restos CH no reemplazados o reemplazados con N.
El término "espiroheteroalquenilo", como se utiliza en esta memoria, significa espiroalquenilo que tiene 1 ó 2 restos CH2 reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y 1 ó 2 restos CH no reemplazados o reemplazados con N y significa también espiroalquenilo que tiene 1 ó 2 restos CH2 no reemplazados o reemplazados con O, C(O), CNOH, CNOCH3, S, S(O), SO2 o NH seleccionados independientemente y 1 ó 2 restos CH reemplazados con N.
El término "espirociclo", como se utiliza en esta memoria, significa dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono que, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo cicloalcano, heterocicloalcano, cicloalqueno, o heterocicloalqueno.
El término "espirocicloalquilo C2-C5", como se utiliza en esta memoria, significa C2-espiroalquilo, C3-espiroalquilo, C4-espiroalquilo, y C5-espiroalquilo.
El término "C2-espiroalquilo," como se utiliza en esta memoria, significa et-1,2-ileno, cuyos dos extremos reemplazan átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "C3-espiroalquilo," como se utiliza en esta memoria, significa prop-1,3-ileno, cuyos dos extremos reemplazan átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "C4-espiroalquilo," como se utiliza en esta memoria, significa but-1,4-ileno, cuyos dos extremos reemplazan átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "C5-espiroalquilo," como se utiliza en esta memoria, significa pent-1,5-ileno, cuyos dos extremos reemplazan átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "C6-espiroalquilo," como se utiliza en esta memoria, significa hex-1,6-ileno, cuyos dos extremos reemplazan átomos de hidrógeno del mismo resto CH2.
El término "grupo protector de NH", como se utiliza en esta memoria, significa tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, terc-amiloxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetiloxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)benciloxicarbonilo, 2-furfuril-oxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenesulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftil-metileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo, y trifenilsililo.
El término "grupo protector de C(O)OH," como se utiliza en esta memoria, significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 1,1-dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, para-nitrobencilo, parametiloxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, para-nitrobenzoilmetilo, parabromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranil-2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloro-etilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y tercbutilmetoxifenilsililo.
El término "grupo protector de OH o SH," como se utiliza en esta memoria, significa benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, S-benciltiocarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloro-etoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo, y terc-butilmetoxifenilsililo.
Si un sustituyente se describe como estando "sustituido", un radical distinto de hidrógeno se encuentra en el lugar del radical hidrógeno en un carbono o nitrógeno del sustituyente. Así, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el cual al menos un radical distinto de hidrógeno se encuentra en el lugar de un radical hidrógeno en el sustituyente alquilo. Como ilustración, monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un radical fluoro, y difluoroalquilo es un alquilo sustituido con dos radicales fluoro. Debería reconocerse que, si existe más de una sustitución en un sustituyente, cada radical distinto de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a no ser que se indique otra cosa).
Si un sustituyente se describe como estando "opcionalmente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como estando opcionalmente sustituido con hasta un número particular de radicales distintos de hidrógeno, dicho sustituyente puede estar (1) no sustituido; o (2) sustituido por hasta dicho número particular de radicales distintos de hidrógeno o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el sustituyente, lo que sea menor. Así, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo sustituido opcionalmente con hasta 3 radicales distintos de hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles podría estar sustituido opcionalmente por hasta sólo tantos radicales distintos de hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustración, tetrazolilo (que tiene una sola posición sustituible) podría estar sustituido opcionalmente con hasta un radical distinto de hidrógeno. Para ilustración adicional, si un nitrógeno amínico se describe como estando sustituido opcionalmente con hasta dos radicales distintos de hidrógeno, entonces un nitrógeno amínico primario estará sustituido opcionalmente con hasta dos radicales distintos de hidrógeno, mientras que un nitrógeno amínico secundario estará sustituido opcionalmente con hasta solamente un radical distinto de hidrógeno.
Esta solicitud de patente utiliza los términos "sustituyente" y "radical" intercambiablemente. Como se ha indicado, los compuestos inhibidores selectivos de Bcl-2 de la presente invención abarcan todas las combinaciones posibles de los sustituyentes para el compuesto genérico de Fórmula (I). Ejemplos adecuados de compuestos que caen dentro del alcance de la presente invención incluyen N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-([4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il-metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetraliidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida; N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1 -il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benz-amida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetil-ciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo-[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benz-amida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-iloxi)benzamida; N-[(5-cloro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; trans-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilciclohexil)amino]-3-nitrofenil}-sulfonil)-2-(1H-piiTolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)-benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1- il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3. 5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida; 4-[4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}(2H8)piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-cloro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4.4- dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]-5-(trifluoro-metil)-piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida; 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}-piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi) benzamida; y 4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida. Cada uno de los compuestos y métodos anteriores para producir estos compuestos se describen en US Serial No. 12/787,682, presentado en 26 de mayo, 2010, US Serial No. 12/793,418 presentado en 3 de junio 2010 que es una solicitud divisional de US Serial No 12/631,404 presentado en 4 de diciembre 2009 y US Serial No. 12/793,413 presentado en 3 de junio 2010 que es una solicitud divisional de US Serial No. 12/631,367, presentado en 4 de diciembre 2009.
Los compuestos inhibidores selectivos de Bcl-2 utilizados en los métodos de la presente invención pueden incluir también una forma de sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto que tiene la Fórmula (I). La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se utiliza en esta memoria, significa aquellas sales de los inhibidores selectivos de Bcl-2 de la invención que son seguras y eficaces para administración a un paciente y que no afectan desfavorablemente a las cualidades terapéuticas del compuesto. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de grupos ácidos y básicos presentes en los compuestos de la invención. Sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin carácter limitante, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato and pamoato (es decir, sales 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Ciertos compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos. Sales de bases adecuadas incluyen, pero sin carácter limitante, sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, zinc, y dietanolamina. Para una revisión de sales farmacéuticamente aceptables, véase Berge et al., 66 J. Pharm. Sci.,. 1-19 (1977).
Los compuestos utilizados en los métodos de la presente invención pueden comprender también isómeros geométricos. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles carbono-carbono o enlaces dobles carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, en donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en los lados opuestos del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del enlace doble carbono-carbono o carbono-nitrógeno, como se determina por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta invención pueden existir también como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como siendo de configuración cis o trans. Adicionalmente, la invención contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos resultantes de la eliminación de sustituyentes alrededor de un sistema de anillo adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un anillo simple con un sistema de anillo adamantano se designan como siendo de configuración relativa Z o E. Para ejemplos, véase C. D. Jones, M. Kaselj, R. N. Salvatore, W. J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 2758-2760 y E. L. Eliel, y S. H. Wilen. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds. New York, NY: John Wiley & Sons, Inc.
Los compuestos inhibidores selectivos de Bcl-2 pueden contener también átomos de carbono asimétricamente sustituidos en la configuración R o S, en la cual los términos "R" y "S" son como se define por las Recomendaciones para la Sección E de la IUPAC 1974, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en dichos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en la mayor cantidad, tal como un exceso de aproximadamente 85%-90%, un exceso de aproximadamente 95%-99%, o un exceso mayor que aproximadamente 99%. De acuerdo con ello, esta invención incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.
Los compuestos inhibidores de Bcl-2 selectivos utilizados en los métodos de la presente invención que contienen restos n H, C(O)OH, OH o SH pueden tener unidos a ellos restos formadores de profármaco. Los restos formadores de profármaco se separan por procesos metabólicos y liberan los compuestos que tienen el ácido hidroxilo, amino o carboxílico libre in vivo. Los profármacos son útiles para ajustar propiedades farmacocinéticas de los compuestos tales como solubilidad i/o hidrofobicidad, absorción en el tracto gastrointestinal, biodisponibilidad, penetración tisular, y velocidad de aclaramiento.
Los compuestos utilizados en las diversas realizaciones pueden existir también como forma marcada con isótopos o enriquecida en isótopos que contiene uno o más átomos que tienen una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico más abundante encontrada en la naturaleza. Los isótopos pueden ser isótopos radiactivos o no radiactivos. Los isótopos de átomos tales como hidrógeno, carbono, fósforo, azufre, flúor, cloro, y iodo incluyen, pero sin carácter limitante, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18°, 32P, 35S, 18F, 36Cl, y 125I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos i/u otros átomos están dentro del alcance de esta invención.
En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos de deuterio (2H), tritio (3H) o 14C. Los compuestos de esta invención marcados con isótopos pueden prepararse por métodos generales bien conocidos por las personas que tienen experiencia ordinaria en la técnica. Tales compuestos marcados con isótopos pueden prepararse convenientemente por realización de los procedimientos descritos en los Ejemplos y Esquemas expuestos en esta memoria por sustitución de un reactivo fácilmente disponible marcado con un isótopo en lugar de un reactivo sin marcar. En algunos casos, los compuestos pueden tratarse con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo; por ejemplo, puede intercambiarse hidrógeno por deuterio por la acción de un ácido deuterado tal como D2SO4/D2O. Además de lo anterior, procedimientos y compuestos intermedios relevantes se describen, por ejemplo, en Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003); las publicaciones PCT WO 1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO200G008754; las Patentes US Nos. 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y las Publicaciones de Solicitud de Patente US Nos.
200090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.
Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden utilizarse como estándares para determinar la eficacia de los inhibidores de Bcl-2 en ensayos de fijación. Compuestos que contienen isótopos han sido utilizados en investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos por evaluación del mecanismo de acción y el camino metabólico del compuesto precursor no marcado con isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Tales estudios metabólicos son importantes en el diseño de fármacos terapéuticos seguros y eficaces, sea debido al compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto precursor demuestran ser tóxicos o carcinógenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic Press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).
Adicionalmente, fármacos que contienen isótopos no radiactivos, tales como los fármacos deuterados denominados "fármacos pesados", pueden utilizarse para tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de Bcl-2. El aumento de la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se conoce como enriquecimiento. Ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol %. El reemplazamiento de hasta aproximadamente 15% de un átomo normal con un isótopo pesado se ha efectuado y se ha mantenido durante un periodo de días hasta semanas en mamíferos, con inclusión de roedores y perros, con efectos desfavorables observados mínimos (Czajka D M and Finkel A J, Ann. N. Y. Acad. Sci. 196084: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 196084: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol.
1961 201: 357). Se encontró que el reemplazamiento agudo de tanto como 15%-23% en fluidos humanos con deuterio no causa toxicidad (Blagojevic N et al. in "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G and Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp. 125­ 134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).
La marcación con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas tales como pKa y solubilidad en lípidos. Estos efectos y alteraciones pueden afectar a la respuesta farmacodinámica de la molécula de fármaco si la sustitución isotópica afecta a una región implicada en una interacción ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula estable marcada con isótopos son diferentes de las de la molécula sin marcar, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la masa incrementada del isótopo pesado, cualquier enlace que implique el isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y dicho átomo. Conforme a ello, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones, alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia con relación al compuesto no isotópico.
Los métodos presentes pueden incorporar también una forma de profármaco del compuesto inhibidor de Bcl-2 selectivo. Los profármacos son derivados de un fármaco activo diseñados para mejorar alguna propiedad física o biológica indeseable identificada. Las propiedades físicas están relacionadas usualmente con la solubilidad (solubilidad excesiva o insuficiente en lípidos o agua) o la estabilidad, mientras que las propiedades biológicas problemáticas incluyen metabolismo demasiado rápido o biodisponibilidad deficiente, que puede relacionarse a su vez con una propiedad fisicoquímica. Los profármacos se prepararon usualmente por: a) formación de ésteres, semiésteres, ésteres carbonato, ésteres nitrato, amidas, ácidos hidroxámicos, carbamatos, iminas, bases de Mannich, fosfatos, ésteres fosfato, y enaminas del fármaco activo, b) funcionalización del fármaco con grupos funcionales azo, glicósido, péptido, y éter, c) uso de aminales, semi-aminales, polímeros, sales, complejos, fosforamidas, acetales, hemiacetales, y formas cetal del fármaco. Por ejemplo, véase Andrejus Korolkovas's, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, que se incorpora en su totalidad por referencia en esta memoria.
Adicionalmente, los métodos de la presente invención pueden implicar administración de los compuestos que tienen la Fórmula (I), por ejemplo, por al menos un modo seleccionado de administración parenteral, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarticular, intrabronquial, intraabdominal, intracapsular, intracartilaginosa, intracavitaria, intracelial, intracerebelar, intracerebroventricular, intracólica, intracervical, intragástrica, intrahepática, intramiocárdica, intraosteal, intrapélvica, intrapericárdica, intraperitoneal, intrapleural, intraprostática, intrapulmonar, intrarrectal, intrarrenal, intrarretinal, intraespinal, intrasinovial, intratorácica, intrauterina, intravesical, bolus, vaginal, rectal, bucal, sublingual, intranasal, and transdérmica.
Como se ha expuesto anteriormente, la "cantidad terapéuticamente eficaz" de la presente invención se refiere a aquella cantidad del compuesto que se administra, que es suficiente para prevenir el desarrollo de o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas de la afección o trastorno de que se trata. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos que tienen la Fórmula (I) dependen del receptor del tratamiento, el trastorno que se esté tratando y la gravedad del mismo, la composición que contiene el compuesto, el tiempo de administración, la ruta de administración, la duración del tratamiento, la potencia del compuesto, su velocidad de aclaramiento y de si se co­ administra o no otro fármaco. Generalmente, los métodos de la presente invención implican la administración de una dosis del inhibidor selectivo de Bcl-2 que oscila desde aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1000 mg/kg. En una realización, los métodos implican administración de una dosis de inhibidor selectivo de Bcl-2 que oscila desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg. En una realización adicional, los métodos implican administración de una dosis del inhibidor selectivo de Bcl-2 que oscila desde aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 300 mg/kg.
Los métodos de la presente invención pueden tener eficacia mejorada ilustrada en el tratamiento de estados de enfermedad tales como SLE, nefritis por lupus, y Síndrome de Sjogren comparados con los métodos conocidos actualmente en la técnica, debido al hecho de que los compuestos descritos en esta memoria pueden inhibir selectivamente la proteína Bcl-2. La familia de proteínas Bcl-2 es un grupo de proteínas que tienen efectos reguladores sobre muchas funciones del desarrollo y de la homeostasis, tales como apoptosis (muerte celular programada). La familia Bcl-2 incluye otras proteínas que incluyen BcI-xl y Bcl-w. Sin embargo, se ha demostrado que la inhibición de la proteína BcI-xl tiene un impacto adverso sobre los recuentos de plaquetas, dando en algunos casos como resultado trombocitopenia. Los compuestos inhibidores de Bcl-2 selectivos que tienen la Fórmula (I) han demostrado una afinidad de fijación superior (como se evidencia por valores Ki más bajos) de Bcl-2 comparada con otras proteínas de la familia Bcl-2, tales como Bcl-xL y Bcl-w. Como tales, los métodos de la presente invención proporcionan las ventajas de inhibición de la proteína Bcl-2, con un riesgo reducido de los efectos adversos asociados con la inhibición de BcI-xl y Bcl-w. La afinidad de fijación para las diversas proteínas se mide como un valor de Ki, que representa la cantidad del compuesto requerida para inhibir un proceso o compuesto fisiológico (tal como una proteína) en un 50%. Los compuestos Bcl-2 selectivos utilizados en los métodos de la presente invención tienen generalmente una afinidad de fijación (Ki) menor que aproximadamente 1 micromolar, menor que aproximadamente 500 micromolar, menor que aproximadamente 400 nanomolar, menor que aproximadamente 300 nanomolar, menor que aproximadamente 200 nanomolar, menor que aproximadamente 100 nanomolar, menor que aproximadamente 50 nanomolar, menor que aproximadamente 25 nanomolar, menor que aproximadamente 10 nanomolar, menor que aproximadamente 5 nanomolar, menor que aproximadamente 1 nanomolar, menor que aproximadamente 900 picomolar, menor que aproximadamente 800 picomolar, menor que aproximadamente 700 picomolar, menor que aproximadamente 600 picomolar, menor que aproximadamente 500 picomolar, menor que aproximadamente 400 picomolar, menor que aproximadamente 300 picomolar, menor que aproximadamente 200 picomolar, y menor que aproximadamente 100 picomolar de Bcl-2.
Los inhibidores selectivos de Bcl-2 utilizados en los métodos de la presente invención se fijan selectivamente a y suscitar una respuesta sobre las proteínas Bcl-2 a concentraciones mucho menores que las requeridas para fijarse a y suscitar una respuesta en BcI-xl. Como tales, cuando el inhibidor de Bcl-2 selectivo se administra al paciente, el inhibidor es más propenso a inhibir Bcl-2, en lugar de BcI-xl. Los inhibidores selectivos utilizados en los métodos de la presente invención tienden a tener una afinidad de fijación competitiva (Ki) de Bcl-2 que es al menos aproximadamente 500, al menos aproximadamente 1000, al menos aproximadamente 2000, al menos aproximadamente 2500, al menos aproximadamente 3000, al menos aproximadamente 3500, y al menos aproximadamente 4000 veces menor que la afinidad de fijación de BcI-xl. Como tal, incluso a bajas concentraciones (es decir, concentraciones picomolares), el inhibidor de Bcl-2 selectivo se fijará a e inhibirá la proteína Bcl-2.
Adicionalmente, los métodos de la invención incluyen la administración de compuestos que tienen la Fórmula (I) con o sin un excipiente. Los excipientes incluyen, por ejemplo, materiales encapsulantes o aditivos tales como aceleradores de la absorción, antioxidantes, ligantes, tampones, agentes de revestimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes desintegrantes, emulsionantes, extendedores, cargas, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservantes, propelentes, agentes de desprendimiento, agentes esterilizantes, edulcorantes, solubilizadores, agentes humectantes y mezclas de los mismos.
Excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la Fórmula (I) para administración oral en forma de dosificación sólida incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, 1, 3-butilenglicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, manteca de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, cross-povidona, diglicéridos, etanol, etil-celulosa, laurato de etilo, oleato de etilo, ésteres de ácidos grasos, gelatina, aceite de germen de trigo, glucosa, glicerol, aceite de cacahuete, hidroxipropilmetil-celulosa, isopropanol, solución salina isotónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuete, sales fosfato de potasio, almidón de patata, povidona, propilenglicol, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, carboximetilcelulosa sódica, sales fosfato de sodio, lauril-sulfato de sodio, sorbitol sódico, aceite de soja, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, surfactantes, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua, y mezclas de los mismos. Excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) para administración oftálmica u oralmente en formas de dosificación líquidas incluyen, por ejemplo, 1, 3-butilenglicol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, aceite de germen de trigo, aceite de cacahuete, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, polietilenglicoles, propilenglicol, aceite de sésamo, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto de esta invención que tienen la Fórmula (I) para administración por ósmosis incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto esta invención que tiene la Fórmula (I) para administración parenteral incluyen, por ejemplo, 1, 3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dextrosa, aceite de germen de trigo, aceite de cacahuete, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuete, solución de Ringer, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, solución de cloruro de sodio U. S. P. o isotónica, agua y mezclas de los mismos. Excipientes para preparación de composiciones que comprenden un compuesto esta invención que tiene la Fórmula (I) para administración rectal o vaginal incluyen, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, cera y mezclas de los mismos.
Los métodos de la presente invención abarcan métodos de administración del inhibidor selectivo de Bcl-2 solo o en combinación con otros productos terapéuticos. Muchas proteínas han sido implicadas en respuestas generales autoinmunes e inflamatorias. Conforme a ello, puede ser posible combinar los inhibidores selectivos de Bcl-2 con compuestos capaces de alterar la función de otras proteínas implicadas en respuestas generales autoinmunes e inflamatorias. Ejemplos de proteínas asociadas con respuesta autoinmune e inflamatoria incluyen C5, CCL1 (I-309), CCL11 (eotaxina), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2/eotaxina-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1A), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC / IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78 / LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (citoquina activadora de los monocitos endoteliales), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, IL10RA, IL10RB, IL13, IL13RA1, IL5RA, IL9, IL9R, ABCF1, Bcl6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK1, IRAK2, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, K-iTLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110 (ZNF144), familia FGF, PLGF, DLL4, y NPR-1.
Debe entenderse que la invención puede utilizarse sola o en combinación con un agente adicional, v. g., un agente terapéutico, seleccionándose el agente adicional por el artesano experto para su finalidad propuesta. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico, reconocido en la técnica como útil para tratar la enfermedad o afección que se esté tratando por la presente invención. El agente adicional puede ser también un agente que imparte un atributo beneficioso a la composición terapéutica, v. g., un agente que afecta a la viscosidad de la composición.
Adicionalmente, debería entenderse que las combinaciones que pueden incluirse en esta invención son aquellas combinaciones que comprenden tratamiento con los inhibidores selectivos de Bcl-2 descritos en esta memoria y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Combinaciones para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias son fármaco(s) antiinflamatorios no esteroidales a los que se hace referencia también como NSAIDS, que incluyen fármacos como ibuprofeno. Otras combinaciones son corticosteroides que incluyen prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos del uso de esteroides pueden reducirse o incluso eliminarse por disminución de la dosis de esteroide requerida cuando se tratan pacientes en combinación con esta invención. Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para lupus con esta invención que pueden combinarse incluyen los siguientes: fármaco(s) antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAIDS); anticuerpos para o antagonistas de otras citocinas o factores de crecimiento humanos, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17a, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-33, interferones (por ejemplo alfa, beta, gamma etc. ), Tweak, BAFF/BLyS, April, quimiocinas. La invención puede combinarse con anticuerpos para moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7. 1), CD86 (B7. 2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, o sus ligandos, con inclusión de Cd 154 (gp39 o CD40L).
La invención puede combinarse también con agentes, tales como micofenolato mofetil (MMF), citoxano, Bortezomib, metotrexato, 6-MP, azatioprina, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, cloroquinina/hidroxicloroquina, penicilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, cochicina, corticosteroides (orales, inhalados y de inyección local), moduladores selectivos de los receptores de glucocorticoides (SGRMs), agonistas de los adrenorreceptores beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasas, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TNF-a o IL-1 (v. g., inhibidores de las quinasas IRAK, NIK, IKK, p38 o MAP), inhibidores de la enzima convertidora de IL-1p, inhibidores de Jak, inhibidores de btk, inhibidores de sik, inhibidores de la familia PKC, inhibidores de la enzima convertidora de TNF (TACE), inhibidores de señalización de las células T tales como inhibidores de quinasas, inhibidores de metaloproteinasas, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de las angiotensinas, receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (v. g., receptores de TNF solubles p55 o p75 y los derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ y p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-1RI, slL-IRII, sIL-6R), citocinas antiinflamatorias (v. g., IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 y TGFp), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxen, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato de oro y sodio, aspirina, acetónido de triamcinolona, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolac, diclofenaco de sodio, oxaprozina, oxicodona HCl, hidrocodona bitartrato/apap, diclofenaco sodio/misoprostol, fentanil, anakinra, recombinante humano, tramadol HCl, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofén, alendronato de sodio, prednisolona, sulfato de morfina, hidrocloruro de lidocaína, indometacina, glucosamina sulfo/ condroitina, amitriptilina HCl, sulfadiazina, oxicodona HCl/acetaminofén, olopatadina HCl, misoprostol, naproxen sodio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, y Mesopram. Combinaciones incluyen metotrexato o leflunomida, ciclosporina y agonistas S1P.
Ejemplos de agentes terapéuticos para SLE (lupus) y nefritis por lupus, en los cuales puede combinarse la invención incluyen los siguientes: NSAIDs, por ejemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo, Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malariales, por ejemplo, hidroxicloroquina; esteroides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosido, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidores de la síntesis de purinas, por ejemplo Cellcept. Las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de la invención pueden combinarse también con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imurán y agentes que interfieren con la síntesis, producción o acción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de las caspasas como inhibidores de la enzima convertidora de IL-1p y IL-lra. La invención puede utilizarse también con inhibidores de la señalización de las células T, por ejemplo, inhibidores de la tirosina-quinasa; o moléculas que están direccionadas a moléculas de activación de las células T, por ejemplo, CTLA-4-IgG o anticuerpos de la familia anti-B7, y anticuerpos de la familia anti-PD-1. La invención puede combinarse con IL-11 o anticuerpos anti-citocinas, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), anti-interferón alfa, o anticuerpos anti-receptores de receptores, por ejemplo, anticuerpo anti- receptor de IL-6 y anticuerpos para moléculas de la superficie de las células B. La invención puede utilizarse también con inhibidores de HMGB1, HDGF. La invención puede utilizarse también con inhibidores de los receptores tipo Toll 1, 2, 3, 4, 7, y 9. La invención puede utilizarse también con inhibidores de los productores de células dendríticas BDCA-1, dos y 3. La invención puede utilizarse también con agentes que promueven la función reguladora de las células T. La invención puede utilizarse también con LJP 394 (abetimus), agentes que inhiben el complemento, por ejemplo, anti-C5, anti-C5a, agotan o desactivan las células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), linfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), anti-CD22, antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, Adalimumab (Publicación PCT No. WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL) y p55TNFRIgG (LENERCEPT)) e inhibidores de otros miembros de la familia Bcl-2 tales como BcI-xl, Mcl-1, A-1 etc.
Ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar el Síndrome de Sjogren, que pueden combinarse con los inhibidores selectivos de Bcl-2 incluyen, pero sin carácter limitante, lágrimas artificiales, ciclosporina, cevimelina, pilocarpina, NSAIDs, corticosteroides, inmunosupresores, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS) tales como metotrexato, e hidroxicloroquina.
Puede ser posible también combinar el inhibidor selectivo de Bcl-2 con una proteína de fijación para mejorar adicionalmente el compuesto en el sitio de acción deseado. En una realización, la proteína de fijación utilizada en los métodos de la invención tiene una constante de tasa de asociación (Kon) para uno o más objetivos seleccionados del grupo constituido por: 102M 'V ; al menos aproximadamente 103 M 'V ; al menos aproximadamente 104 M 'V ; al menos aproximadamente 105 M 'V ; y al menos aproximadamente 106 M 'V 1, como se mide por resonancia de plasmones de superficie. En una realización, la proteína de fijación de la invención tiene una constante de tasa de asociación (Kon) para uno o más objetivos entre 102 M 'V y 103M 'V; entre 103M 'V y 104M 'V ; entre 104M 'V y 105M 'V ; o entre 105M 'V y 106M 'V 1 como se mide por resonancia de plasmones de superficie.
En otra realización, la proteína de fijación tiene una constante de tasa de disociación (Koff) para uno o más objetivos seleccionada del grupo constituido por: como máximo aproximadamente 10 'V ; como máximo aproximadamente 10' V ; como máximo aproximadamente 10‘5s’1; y como máximo aproximadamente 10■6s■1, como se mide por resonancia de plasmones de superficie. En una realización, la proteína de fijación de la invención tiene una constante de tasa de disociación (Koff) para uno o más objetivos de 10-3s-1 a 10-4s-1; de 10-4s-1 a 10-5s-1; o de 10-6s-1, como se mide por resonancia de plasmones de superficie.
En otra realización, la proteína de fijación de una constante de disociación (Kd) para uno o más objetivos seleccionada del grupo constituido por: como máximo aproximadamente 10-7 M; como máximo aproximadamente 10­
8 M; como máximo aproximadamente 10-9 M; como máximo aproximadamente 10-10M; como máximo aproximadamente 10-11 M; como máximo aproximadamente 10-12 M; y como máximo 10-13 M. En una realización, la proteína de fijación de la invención tiene una constante de disociación (Kd) a sus objetivos de 10-7 M a 10-8 M; de 10-8M a 10-9 M; de 10-9 M a 10-10 M; de 10-10 a 10-11 M; de 10-11 M a 10-12M; o de 10-12 a M 10-13 M.
En otro aspecto, la proteína de fijación es un conjugado que comprende una proteína de fijación y un agente seleccionado del grupo constituido por una molécula de inmunoadhesión, un agente de imagen, un agente terapéutico, y un agente citotóxico. Ejemplos de agentes de imagen incluyen un radiomarcador, una enzima, un marcador fluorescente, un marcador luminiscente, un marcador bioluminiscente, un marcador magnético, y biotina.
Ejemplos de radiomarcadores incluyen 3H, 14C, 35S, 90Y, 99Tc, 111In, 125I, 131I, 177Lu, 166Ho, y 153Sm. En todavía otra realización, el agente terapéutico o citotóxico se selecciona del grupo constituido por un anti-metabolito, un agente alquilante, un antibiótico, un factor de crecimiento, una citocina, un agente anti-angiogénico, un agente anti-mitotico, una antraciclina, una toxina, y un agente apoptótico.
En otro aspecto, la proteína de fijación es una proteína de fijación cristalizada, por ejemplo, un cristal farmacéutico de desprendimiento controlado exento de vehículo. En todavía otra realización, la proteína de fijación cristalizada tiene una semivida mayor in vivo que la contrapartida soluble de la proteína de fijación. En todavía otra realización, la proteína de fijación cristalizada retiene actividad biológica.
En otra realización, la proteína de fijación descrita en esta memoria está glicosilada. Por ejemplo, la glicosilación es un patrón de glicosilación humano.
Otro aspecto de la invención se defiere a un ácido nucleico aislado que codifica una cualquiera de las proteínas de fijación descritas en esta memoria. Una realización adicional proporciona un vector que comprende el ácido nucleico aislado descrito en esta memoria en el cual el vector se selecciona del grupo constituido por pcDNA; pTT (Durocher et al., Nucleic Acids Research 2002, Vol 30, No. 2); pTT3 (pTT con sitio de clonación múltiple adicional; pEFBOS (Mizushima, S. and Nagata, S., (1990) Nucleic Acids Research Vol 18, No. 17); pBV; pJV; pcDNA3. 1 TOPO, pEF6 TOPO and pBJ. En una realización, el vector es un vector descrito en la solicitud de patente U. S. Serial No.
61/021,282.
En otro aspecto, una célula hospedadora se transforma con el vector descrito en esta memoria. En una realización, la célula hospedadora es una célula procariota. En otra realización, la célula hospedadora es E. Coli. En una realización afín, la célula hospedadora es una célula eucariota. En otra realización, la célula eucariota se selecciona del grupo constituido por una célula protista, una célula animal, una célula de ave, una célula vegetal y una célula fúngica. En todavía otra realización, la célula hospedadora es una célula de mamífero que incluye, pero sin carácter limitante, CHO, COS; NS0, SP2, PER. C6 o una célula fúngica tal como Saccharomyces cerevisiae; o una célula de insecto tal como Sf9.
Otro aspecto de la invención proporciona un método de producción de una célula de fijación descrita en esta memoria que comprende cultivar una cualquiera de las células hospedadoras descritas también en esta memoria en un medio de cultivo en condiciones suficientes para producir la proteína de fijación. En una realización, 50%-75% de la proteína de fijación producida por este método es una proteína de fijación tetravalente específica dual. En una realización particular, 75%-90% de la proteína de fijación producida por este método es una proteína de fijación tetravalente específica dual. En una realización particular, 90%-95% de la proteína de fijación producida es una proteína de fijación tetravalente específica dual.
Una realización proporciona una composición para la liberación de una proteína de fijación en donde la composición comprende una formulación que comprende a su vez una proteína de fijación cristalizada, como se describe en esta memoria y un ingrediente, y al menos un vehículo polímero. Por ejemplo, el vehículo polímero es un polímero seleccionado de uno o más del grupo constituido por: poli(ácido acrílico), poli(ciano-acrilatos), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(depsipéptidos), poli(ésteres), poli(ácido láctico), poli(ácido láctico-co-glicólico) o PLGA, poli(bhidroxibutirato), poli(caprolactona), poli(dioxanona); poli(etilenglicol), poli(hidroxipropil)metacrilamida, poli[(organo) fosfazeno], poli(ortoésteres), poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), copolímeros anhídrido maleico-alquilvinil-éter, polioles Pluronic, albúmina, alginato, celulosa y derivados de celulosa, colágeno, fibrina, gelatina, ácido hialurónico, oligosacáridos, glucaminoglucanos, polisacáridos sulfatados, mezclas y copolímeros de los mismos. Por ejemplo, el ingrediente se selecciona del grupo constituido por albúmina, sacarosa, trehalosa, lactitol, gelatina, hidroxipropil-pciclodextrina, metoxipolietilen-glicol y polietilenglicol. Otra realización proporciona un método para tratamiento de un mamífero que comprende el paso de administrar al mamífero una cantidad eficaz de la composición descrita en esta memoria.
La invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende una proteína de fijación, como se describe en esta memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización adicional, la composición farmacéutica comprende al menos un agente terapéutico adicional para tratamiento de un trastorno. Por ejemplo, el agente adicional se selecciona del grupo constituido por un agente terapéutico, un agente de imagen, un agente citotóxico, un inhibidor de la angiogénesis (que incluye, pero sin carácter limitante, un anticuerpo anti-VEGF o una trampa de VEGF), un inhibidor de quinasas (que incluye, por sin carácter limitante, un KDR y un inhibidor de TIE-2), un bloqueador de moléculas de co-estimulación (que incluye, por sin carácter limitante, anti-B7. 1, anti-B7. 2, CTLA4-Ig, anti-CD20), un bloqueador de moléculas de adhesión (que incluye, pero sin carácter limitante, un anticuerpo anti-LFA-1, un anticuerpo anti-E/L-selectina, un inhibidor de molécula pequeña), un anticuerpo anticitocinas o un fragmento funcional del mismo (que incluye, pero sin carácter limitante, un anticuerpo de los receptores de citocinas anti-IL-18, anti-TNF, y anti-IL-6), metotrexato, ciclosporina, rapamicina, FK506, un marcador o informador detectable, un antagonista de TNF, un antirreumático, un relajante muscular, un narcótico, un fármaco antiinflamatorio no esteroidal (NSAID), un analgésico, un anestésico, un sedante, un anestésico local, un bloqueador neuromuscular, un antimicrobiano, un antipsoriásico, un corticosteroide, un esteroide anabólico, una eritropoyetina, una inmunización, una inmunoglobulina, un inmunosupresor, una hormona del crecimiento, un fármaco de reemplazamiento hormonal, un radiofarmacéutico, un antidepresivo, un antipsicótico, un estimulante, una medicación del asma, un beta-agonista, un esteroide inhalado, una epinefrina o análogo, una citocina, y un antagonista de citocinas.
En otro aspecto, la invención proporciona los compuestos reivindicados para uso en un método de tratamiento de un paciente que sufre un trastorno que comprende el paso de administrar una cualquiera de las proteínas de fijación descritas en esta memoria antes, simultáneamente a, o después de la administración de un segundo agente, como se expone en esta memoria. En una realización particular, el segundo agente se selecciona del grupo constituido por budenosido, factor de crecimiento epidérmico, corticosteroides, ciclosporina, sulfasalazina, aminosalicilatos, 6-mercaptopurina, azatioprina, metronidazol, inhibidores de lipoxigenasas, mesalamina, inhibidores de lipoxigenasas, mesalamina, olsalazina, balsalazida, antioxidantes, inhibidores de tromboxano, antagonistas del receptor de IL-1, mAbs anti-IL-1p, mAbs del receptor anti-IL-6 o IL-6, factores de crecimiento, inhibidores de elastasa, compuestos piridinil-imidazol, anticuerpos o agonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-18, IL-23, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF, anticuerpos de CD2, CD3, CD4, CD8, CD-19, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, ibuprofeno, corticosteroides, prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasas, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, IRAK, NIK, IKK, p38, inhibidores de las quinasas MAP, inhibidores de la enzima convertidora de IL-1p, inhibidores de la enzima convertidora de TNFa, inhibidores de la señalización de las células T, inhibidores de metaloproteinasas, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de las angiotensinas, receptores de citocinas solubles, factor soluble de TNF p55, receptor soluble de TNF p75, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R, citocinas antiinflamatorias, IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFp.
Otro aspecto de la invención proporciona al menos un anticuerpo anti-idiotípico para al menos una proteína de fijación de la presente invención. El anticuerpo anti-idiotípico incluye cualquier proteína o péptido que contenga una molécula que comprende al menos una porción de una molécula de inmunoglobulina tal como, pero sin carácter limitante, al menos una región determinante de la complementariedad (CDR) de una cadena pesada o ligera o una porción de fijación de ligando de la misma, una región variable de cadena pesada o de cadena ligera, una región constante de cadena pesada o cadena ligera, una región de entramado, deporte región, o cualquier porción de la misma, que pueda incorporarse en una proteína de fijación de la presente invención.
Una proteína de fijación de la invención puede utilizarse sola o en combinación para tratar tales enfermedades. Debe entenderse que las proteínas de fijación pueden utilizarse solas o en combinación con un agente adicional, v. g., un agente terapéutico, seleccionándose el agente adicional por el especialista experto para su finalidad deseada. Por ejemplo, el agente adicional puede ser un agente terapéutico reconocido en la técnica como útil para tratar la enfermedad o afección que esté siendo tratada por el anticuerpo de la presente invención. El agente adicional puede ser también un agente que imparte un atributo beneficioso a la composición terapéutica, v. g., un agente que afecta a la viscosidad de la composición.
Adicionalmente, debe entenderse que las combinaciones que pueden incluirse en esta invención son aquellas combinaciones útiles para su finalidad propuesta. Los agentes indicados continuación son ilustrativos para los propósitos y no pretende ser limitantes. Las combinaciones, que forman parte de esta invención, puede ser anticuerpos de la presente invención y al menos un agente seleccionado de las listas que se dan a continuación. La combinación puede incluir también más de un agente adicional, v. g., 2 ó 3 agentes adicionales si la combinación es tal que la composición formada puede realizar su función deseada.
Combinaciones para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias son fármacos antiinflamatorios no esteroidales a los que se hace referencia también como NSAIDS que incluyen fármacos como ibuprofeno. Otras combinaciones son corticosteroides que incluyen prednisolona; los efectos secundarios bien conocidos del uso de esteroides pueden reducirse o incluso eliminarse por disminución de la dosis de esteroide requerida cuando se tratan los pacientes en combinación con las DVD Igs de esta invención. Ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos para artritis reumatoide con los cuales puede combinarse un anticuerpo, o porción de anticuerpo, de la invención incluyen los siguientes: fármacos antiinflamatorios supresores de citocinas (CSAIDs); antagonistas para o antagonistas de otras citocinas humanas o factores de crecimiento, por ejemplo, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, IL-21, IL-23, interferones, EMAP-II, GM-CSF, FGF, y PDGF. Las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de la invención, o porciones de fijación de antígeno de las mismas, pueden combinarse con anticuerpos para moléculas de la superficie celular tales como CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80 (B7. 1), CD86 (B7. 2), CD90, CTLA o sus ligandos con inclusión de CD154 (gp39 o CD40L).
Las combinaciones de agentes terapéuticos puede interferir en puntos diferentes de la cascada autoinmune e inflamatorias subsiguiente: ejemplos incluyen antagonistas de TNF como anticuerpos de TNS quiméricos, humanizados o humanos, Adalimumab, (WO 97/29131), CA2 (Remicade™), CDP 571, y receptores de TNF solubles p55 o p75, derivados de los mismos, (p75TNFR1gG (Enbrel™) o p55TNFR1gG (Lenercept), y también inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE); análogamente, inhibidores de IL-1 (inhibidores de la enzima convertidora de la interleucina-1, IL-1RA etc. ) pueden ser eficaces por la misma razón. Otras combinaciones incluyen interleucina 11. Todavía otra combinación incluye factores clave de la respuesta autoinmune que puede actuar paralelamente a, dependientes de, o en concierto con la función de IL-12; especialmente se trata de antagonistas de IL-18 que incluyen anticuerpos IL-18 o receptores solubles de IL-18, o proteínas de fijación de L-18. Se ha demostrado que IL-12 e IL-18 tienen funciones superpuestas pero distintas, y una combinación de antagonistas para ambas puede ser mui eficaz. Otra combinación adicional son inhibidores anti-CD4 no empobrece dobles. Todavía otras combinaciones incluyen antagonistas del camino como-estimulante CD80 (B7. 1) o c D86 (B7.
2) que incluyen anticuerpos, receptores solubles o ligandos antagonistas.
Las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de la invención pueden combinarse también con agentes, tales como metotrexato, 6-MP, azatioprina, sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, cloroquina/hidroxicloroquina, penicilamina, aurotiomalato (intramuscular y oral), azatioprina, cochicina, corticosteroides (orales, inhalados y por inyección local), agonistas de los adrenorreceptores beta-2 (salbutamol, terbutalina, salmeterol), xantinas (teofilina, aminofilina), cromoglicato, nedocromil, ketotifeno, ipratropio y oxitropio, ciclosporina, FK506, rapamicina, micofenolato mofetil, leflunomida, NSAIDs, por ejemplo, ibuprofeno, corticosteroides tales como prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasas, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, agentes que interfieren con la señalización por citocinas proinflamatorias tales como TNF-a o IL-1 (v. g., inhibidores de las quinasas IRAK, NIK, IKK, p38 o MAP), inhibidores de la enzima convertidora de IL-1p, inhibidores de Jak, inhibidores de btk, inhibidores de sik, inhibidores de la familia PKC, inhibidores de la enzima convertidora de TNFa (TACE), inhibidores de señalización de las células T tales como inhibidores de quinasas, inhibidores de metaloproteinasas, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de las angiotensinas, receptores de citocinas solubles y derivados de los mismos (v. g., receptores de TNF solubles p55 o p75 y los derivados p75TNFRIgG (Enbrel™ y p55TNFRIgG (Lenercept)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), citocinas antiinflamatorias (v. g., IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 y TGFa), celecoxib, ácido fólico, sulfato de hidroxicloroquina, rofecoxib, etanercept, infliximab, naproxen, valdecoxib, sulfasalazina, metilprednisolona, meloxicam, acetato de metilprednisolona, tiomalato de oro y sodio, aspirina, acetónido de triamcinolona, propoxifeno napsilato/apap, folato, nabumetona, diclofenaco, piroxicam, etodolac, diclofenaco sodio, oxaprozina, oxicodona HCl, hidrocodona bitartrato/apap, diclofenaco sodio/misoprostol, fentanil, anakinra, recombinante humano, tramado1HCl, salsalato, sulindac, cianocobalamina/fa/piridoxina, acetaminofén, alendronato sodio, prednisolona, sulfato de morfina, hidrocloruro de lidocaína, indometacina, glucosamina sulfo/condroitina, amitriptilina HCl, sulfadiazina, oxicodona HCl/acetaminofén, olopatadina HCl, misoprostol, naproxen sodio, omeprazol, ciclofosfamida, rituximab, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, anti-IL-18, Anti-IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, Roflumilast, IC-485, CDC-801, y Mesopram. Combinaciones incluyen metotrexato o leflunomida y en casos de artritis reumatoide moderada o severa, ciclosporina.
Ejemplos de agentes terapéuticos para SLE (lupus) y nefritis por lupus, en los cuales pueden combinarse las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de esta invención la invención incluyen los siguientes: NSAIDs, por ejemplo, diclofenaco, naproxeno, ibuprofeno, piroxicam, indometacina; inhibidores de COX2, por ejemplo, Celecoxib, rofecoxib, valdecoxib; anti-malariales, por ejemplo, hidroxicloroquina; esteroides, por ejemplo, prednisona, prednisolona, budenosido, dexametasona; citotóxicos, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida, micofenolato mofetil, metotrexato; inhibidores de PDE4 o inhibidores de la síntesis de purinas, por ejemplo Cellcept. Las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de la invención pueden combinarse también con agentes tales como sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico, olsalazina, Imurán y agentes que interfieren con la síntesis, producción o acción de citocinas proinflamatorias tales como IL-1, por ejemplo, inhibidores de caspasas como inhibidores de la enzima convertidora de IL-1p y IL-lra. Las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de la invención pueden utilizarse también con inhibidores de la señalización de las células T, por ejemplo, inhibidores de la tirosina-quinasa; o moléculas que están direccionadas a moléculas de activación de las células T, por ejemplo, CTLA-4-IgG o anticuerpos de la familia anti-B7, y anticuerpos de la familia anti-PD-1. Las proteínas de fijación incorporadas en los métodos de la invención pueden combinarse con IL-11 o anticuerpos anti-citocinas, por ejemplo, fonotolizumab (anticuerpo anti-IFNg), o anticuerpos receptores de anti-receptores, por ejemplo, anticuerpo receptor anti-IL-6 y anticuerpos para moléculas de la superficie de las células B. Los anticuerpos de la invención o la porción de fijación de antígeno de los mismos pueden utilizarse también con LJP 394 (abetimus), agentes que agotan o desactivan las células B, por ejemplo, Rituximab (anticuerpo anti-CD20), linfostat-B (anticuerpo anti-BlyS), anti-CD22, antagonistas de TNF, por ejemplo, anticuerpos anti-TNF, Adalimumab (Publicación PCT No. WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (REMICADE), CDP 571, constructos TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL) y p55TNFRIgG (LENERCEPT)) e inhibidores de Bcl-2, dado que se ha demostrado que la sobreexpresión de Bcl-2 en ratones transgénicos causa un lupus semejante al fenotipo (véase Marquina, Regina et al., Journal of Immunology (2004), 172 (11), 7177-7185), por lo que se espera que su inhibición tenga efectos terapéuticos.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir una "cantidad terapéuticamente eficaz" o una "cantidad profilácticamente eficaz" de una proteína de fijación de la invención. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado terapéutico deseado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de la proteína de fijación puede ser determinada por una persona experta en la técnica y puede variar conforme a factores tales como el estado de enfermedad, edad, sexo, y peso del individuo, así modela capacidad de la proteína de fijación para provocar una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la cual cualesquiera efectos tóxicos o perjudiciales del anticuerpo, o porción de anticuerpo, estén contrarrestadas por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para alcanzar el resultado profiláctico deseado. Típicamente, dado que una dosis profiláctica se utiliza en los individuos antes de o en una etapa precoz de la enfermedad, la cantidad profilácticamente eficaz será menor que la cantidad terapéuticamente eficaz.
Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta óptima deseada (v. g., una respuesta terapéutica o profiláctica). Por ejemplo, puede alistarse un bolus simple, pueden testase variar dosis divididas a lo largo del tiempo, hora dosis puede reducirse o aumentarse emocionalmente según sea indicado por las exigencias de la situación terapéutica. Es especialmente ventajoso formular composiciones parenterales en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosificación unitaria como se utiliza en esta memoria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los individuos mamíferos a tratar; conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. La especificación para las formas de dosis unitaria de la invención viene dictada por y es directamente dependiente de (a) las kársticas singulares del compuesto activo y el efecto terapéutico o profiláctico particular a alcanzar, y (b) las limitaciones inherentes en la técnica de la preparación de la composición de un compuesto activo de este tipo para el tratamiento de la sensibilidad en los individuos.
Un intervalo ilustrativo, no limitante para una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de una proteína de fijación de la invención es 0,1-20 mg/kg, por ejemplo, 1-10 mg/kg. Debe indicarse que los valores de dosificación pueden variar con tipo y la gravedad de la afección a aliviar. Adicionalmente, debe entenderse que, para cualquier individuo particular, los regímenes de dosificación específicos deberían ajustarse a lo largo el tiempo conforme a las necesidades individuales y el criterio profesional de la persona que administra o supervise la administración de las composiciones, y que los intervalos de dosificación indicados en esta memoria son únicamente ilustrativos y no debe entenderse como limitantes del alcance o la práctica de la composición reivindicada.
Será fácilmente evidente para los expertos en la técnica que otras modificaciones y adaptaciones adecuadas de los métodos de la invención descritos en esta memoria son obvias y pueden hacerse utilizando equivalentes adecuados sin desviarse del alcance de la invención o de las realizaciones descritas en esta memoria. Habiéndose descrito ahora la presente invención en detalle, la misma se entenderá más claramente por referencia a los ejemplos que siguen, que se incluyen únicamente para propósitos de ilustración y no deben entenderse como limitantes de la invención.
Ejemplo 1: Ensayos In Vitro de Afinidad de Fijación Competitiva para los Inhibidores Selectivos de Bcl-2
Con objeto de ensayar la afinidad de fijación selectiva para los receptores de Bcl-2, se realizaron ensayos in vitro de ciertos inhibidores selectivos de Bcl-2 y se compararon con un inhibidor de Bcl-2 no selectivo. Específicamente, dos compuestos 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida (en lo sucesivo "Compuesto 1," un inhibidor selectivo de Bcl-2); y N-(4-(4-((2-(4-clorofenil)-5,5-dimetil-1-ciclohex-1-en-1-il)metil)piperazin-1-il)benzoil)-4-(((1R)-3-(morfolin-4-il)-1-((fenilsulfanil)metil)propil)amino)-3-((trifluorometil)sulfonil)-bencenosulfonamida (en lo sucesivo "Compuesto 2," un inhibidor no selectivo de Bcl-2) se introdujeron en células murinas (FL5.12) modificadas por ingeniería genética para depender de Bcl-2 (FL5.12-Bcl-2) o BcI-xl(FL5.12-BcI-xl) para su supervivencia. Estos compuestos, así como compuestos adicionales se enumeran en la Tabla 1A. Estos compuestos y los compuestos adicionales en la Tabla 1A se introdujeron también en líneas de células tumorales humanas que habían demostrado con anterioridad ser predominantemente dependientes de Bcl-2 (RS4;11) o de Bcl-xL (H146) para su supervivencia, y se midió el efecto de los compuestos. Se realizó una comparación de la afinidad de fijación para cada uno de los compuestos a fin de determinar la afinidad para el objetivo, como se mide por Transferencia de la Energía de Resonancia de Fluorescencia Resuelta por Tiempo (TR FRET). Se realizaron también ensayos para determinar la concentración eficaz requerida para inhibir al menos el 50% de la proteína objetivo, como se mide por el valor CE50, para todos los compuestos (Ref. WO2010/138588A2). Los resultados del ensayo in vitro para los compuestos incluidos en la Tabla 1A se proporcionan más adelante en la Tabla 1B:
Tabla 1 A: Listado del Número de Compuesto y el nombre asociado del compuesto
Figure imgf000024_0001
Tabla 1 B. Afinidad de fijación para proteínas de la familia Bcl-2 y eficacia celular en líneas de células dependientes de Bcl-2 o BcI-xl para compuestos representativos.
Eficacia celular, CE 5 0 , [nM]
Líneas de Células Afinidad para el objetivo TR FRET, [nM] FL5.12, 3% FBS Tumorales Humanas, 10%
HS
Compuest RS4;11 H146 o Bcl-2 Bel-x L Bcl-w Mcl-1 Bcl-2 B c I-x l
(Bcl-2) (BcI-xl)
2 0,04 0,05 7 >224 20 13 110 75
1 < 0,01 48 21 >440 4 261 12 3,600
3 0,119 151 111 12 1060 41 >5000
4 < 0,01 7,2 1,2 70 32 >5000
5 < 0,01 126 1,2 67 8 >5000
6 < 0,01 27 >224 23 3657
Eficacia celular, CE 5 0 , [nM]
Líneas de Células Afinidad para el objetivo TR FRET, [nM] FL5.12, 3% FBS Tumorales Humanas, 10%
HS
Compuest RS4;11 H146
o Bcl-2 Bel-x L Bcl-w Mcl-1 Bcl-2 B c I-x l
(Bcl-2) (BcI-xl)
7 < 0,01 9,4 2,7 926
8 < 0,01 16 405 >440 4,0 3343
9 < 0,01 16 227 >440 2,5 3757
10 0,02 21 >440 12 273 31 2904
11 < 0,01 12 12 2994
12 < 0,01 23 2,3 59 17 2747
13 < 0,01 9 167 >440 7 3158
14 < 0,01 20 22 3543
15 < 0,01 61 35 >5000
16 < 0,01 15 0,7 31 2,1 3931
17 < 0,01 12 357 >440 4,0 65 17 3236
Como se ilustra en la Tabla 1B, el Compuesto 1 tiene afinidad picomolar de Bcl-2, pero una afinidad más de 4000 veces menor de BcI-xl en ensayos de fijación competitiva. La afinidad significativamente mayor de Bcl-2, comparada con BcI-xl, sugiere una afinidad de fijación selectiva. Adicionalmente, el Compuesto 1 destruía enérgicamente las células FL5.12-Bcl-2 (CE50 = 4 nM), pero exhibía actividad mucho más débil contra FL5.12-BcI-xl (CE50 = 261 nM), lo que indicaba además selectividad funcional de Bcl-2. Adicionalmente, el Compuesto 1 destruía enérgicamente las células RS4;11 (CE50 = 12 nM), pero exhibía actividad mucho más débil contra las células H146 (CE50 = 3600 nM), lo que indicaba además selectividad funcional de Bcl-2. Como se muestra también en la Tabla 1 B, compuestos adicionales exhiben afinidad de fijación selectiva de Bcl-2 sobre Bcl-xL y otras proteínas de la familia Bcl-2. Compuestos adicionales exhiben también afinidad de fijación selectiva de Bcl-2 sobre Bcl-xL y otras proteínas de la familia Bcl-2. Otros compuestos inhiben también líneas de células dependientes de Bcl-2 (más) que líneas de células dependientes de BcI-xl. La inhibición celular y la destrucción por el Compuesto 1 exhibe el sello de la muerte celular apoptótica, con inclusión de la liberación rápida de citocromo c, activación de las caspasas 3 y 7, y externalización de la fosfatidilserina (PS) de la membrana. La destrucción celular por el Compuesto 1 es dependiente de las caspasas, y puede ser anulada por el inhibidor pan-caspasa z-VAD-fmk. La destrucción celular es inhibida por completo cuando se anulan genéticamente Bax y Bak, los efectores esenciales aguas abajo. Estos datos indican que el Compuesto 1 rompe potente y selectivamente las interacciones proteína-proteína de Bcl-2, e induce muerte celular basada en mecanismo en las células dependientes de Bcl-2 para su supervivencia.
Ejemplo 2: Respuesta Farmacodinámica con el Compuesto 11nhibidor Selectivo de Bcl-2
Se conoce en la técnica que la inhibición de ciertos miembros de la familia de proteínas Bcl-2 puede inducir trombocitopenia limitante de la dosis. Se cree que la trombocitopenia limitante de la dosis que limitaba severamente el uso terapéutico de algunos inhibidores de Bcl-2 no selectivos para indicaciones autoinmunes se cree que es debida a la inhibición de BcI-xl (véase Mason, K. D., et al., Programmed anuclear cell death delimits platelet life span. CELL, 2007. 128(6): p. 1173-86). Por esta razón, se evaluó el efecto del Compuesto 1 selectivo de Bcl-2 / economizador de BcI-xl, sobre células inmunes de sangre periférica y plaquetas en ratones (NZBxNZW)F1. Se trataron los ratones durante 4 días con Compuesto 1 (1-100 mg/kg, diariamente por vía oral) y se midieron los números de células con un analizador hematológico Cell Dyn. Como se muestra en la Figura 1B, el Compuesto 1 daba como resultado una disminución de los linfocitos dependiente de la dosis en tanto que mantenía recuentos normales de plaquetas comparado con un control. Como se muestra en la Figura 1A, el Compuesto dos daba también como resultado una disminución de los linfocitos, pero causaba una disminución significativa en los recuentos de plaquetas. Estos datos son consistentes con el perfil de selectividad in-vitro y ponen de manifiesto el papel esencial de Bcl-2 sobre la supervivencia de los linfocitos y de Bcl-xL sobre la de las plaquetas, respectivamente. Los datos establecen también la linfopenia como biomarcador mecanístico conveniente para el Compuesto 1.
El efecto de los compuestos selectivos de Bcl-2 /economizadores de BcI-Xl sobre las células inmunitarias de la sangre periférica se evaluó también en ratones C57BL/6. Se trataron los ratones 4 días con los compuestos individuales (100 mg/kg, diariamente por vía oral) y se midieron los números de células con un analizador hematológico Cell Dyn. Como se muestra en la Tabla 2, el tratamiento con todos compuestos dio como resultado una disminución de los linfocitos después de una sola dosis oral de 100 mg/kg y después de 4 dosis orales de 100 mg/kg.
Tabla 2. Números de linfocitos y grado de reducción en ratones C57BL/6 tratados con 1 y 4 dosis de un inhibidor selectivo de Bcl-2 (100 mg/kg)
Día 1 Día 4
Linfocitos
Compuesto % Reducción Linfocitos % Reducción frente
(x 106) frente al Vehículo (x 106) al Vehículo
1 1,38 83 1,32 83
3 2,3 63 1,34 79
4 2,62 57 1,72 73
5 0,98 84 1,02 84
6 1,91 69 0,98 85
7 0,89 85 0,95 85
8 0,92 85 1,02 84
9 0,75 88 0,88 86
10 2,25 65 2,48 71
11 1,76 73 1,71 80
12 1,44 78 2,21 74
13 2,32 64 2,61 70
14 3,02 54 2,33 73
15 1,85 72 1,65 81
16 1,77 73 1,99 77
17 1,84 77 1,30 83
Ejemplo 3: Respuesta Farmacodinámica con el Compuesto 3 Inhibidor Selectivo de Bcl-2
Se realizó un experimento para evaluar el efecto de un compuesto inhibidor selectivo de Bcl-2 adicional, 4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1 -en-1 -il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida, en lo sucesivo "Compuesto 3," sobre las células inmunitarias y las plaquetas, como se evaluó en ratones (NZBxNZW)F1. Los ratones se trataron 4 días con el Compuesto 3 (dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg, administradas por inyección intraperitoneal cada día) y se midieron los números de células con un analizador hematológico Cell Dyn. La exposición del compuesto se calculó 24 h después de la última dosis. Los resultados de este experimento se ilustran en las figuras dos y 3. Como se muestra en la Figura 2, el Compuesto 3 dio como resultado una disminución de los linfocitos dependiente de la dosis en tanto que mantenía recuentos normales de plaquetas comparado con un control de vehículo fosal. Específicamente, las dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg de Compuesto 3 dieron como resultado reducciones de linfocitos de 47% y 66%, respectivamente, sin afectar de modo significativo a los recuentos de plaquetas. Además, la Figura 3 ilustra una disminución estadísticamente significativa en células T CD4+, células T CD8+, y células B CD19+, para dosis de Compuesto 3 que comprendían 100 mg/kg y 300 mg/kg. Como tales, estos estudios farmacodinámicos ilustran la capacidad del Compuesto 3, un inhibidor selectivo de Bcl-2, para reducir eficazmente los linfocitos, sin los efectos adversos asociados con los inhibidores Bcl-2 no selectivos.
Ejemplo 4: Tratamiento con Inhibidores Bcl-2 Selectivos en el Modelo de Lupus Espontáneo de los Murinos
Para demostrar que el Compuesto 1 y el Compuesto 17 son agentes terapéuticos viables para el SLE o la nefritis por lupus humana, se realizaron experimentos en el modelo de lupus espontáneo (NZBxNZW)F1 de los murinos. (Véase Liu, K. y C. Mohan, ¿Qué nos enseñan los modelos murinos acerca del SLE humano? Clin Immunol, 2006. 119(2): p. 123-30). Este modelo ha sido bien caracterizado con respecto a los cambios pato-fisiológicos análogos a los del SLE humano. Los mismos exhiben un sesgo femenino en prevalencia de la enfermedad y altos títulos en suero de anticuerpos IgG anti-ds DNA que son el sello del SLE humano, con deposición renal concomitante de IgG. Cambios histopatológicos renales incluyen glomerulonefritis, cambios proliferativos mesangiales y periféricos severos, engrasamiento de la membrana capilar, atrofia tubular, infiltración de linfocitos y monocitos/macrófagos como en la mayoría de los pacientes de SLE humano. Estos cambios dan como resultado disrupción de la función renal como se evidencia por proteinuria (PU) severa mayor que 300 mg/dL, como se mide por bastones de albúmina, seguida por mortalidad, como se mide por supervivencia. Se ha demostrado que dos de las referencias clínicas para nefritis por lupus, MMF y ciclofosfamida, reducen el título de autoanticuerpos, mejoran la patología renal, retardan la aparición de proteinuria severa y prolongan la supervivencia en estos animales. (Véase Gelfand, M. C. y A. D. Steinberg, Therapeutic studies in NZB-W mice. II. Relative efficacy of azatioprine, cyclophosphamide and methylprednisolone. Arthritis Rheum, 1972. 15(3): p. 247-52; y Ramos, M. A., et al., Modulation of autoantibody production by micophenolate mofetil: effects on the development of SLE in (NZB x NZW)F1 mice. Nephrol Dial Transplant, 2003. 18(5): p. 878-83).
Se adquirieron hembras (NZB x NZW)F1 de The Jackson Laboratory (Bar Harbor, Maine, USA) y se mantuvieron en una instalación convencional de alojamiento de animales a todo lo largo del experimento. Se midió el anti-ds DNA en ratones (NZBxNZW)F1 de 25 semanas de edad y los animales se distribuyeron en diversos grupos de tratamiento (N = 14-18/grupo) a las 26 semanas de edad y se administraron diariamente dosis orales de Compuesto 1 o Compuesto 17 comprendidas entre 1 y 100 mg/kg, o micofenolato mofetil (MMF) a una dosis de 100 mg/kg. Se monitorizaron semanalmente la proteinuria (PU) y la supervivencia, seguido por medida bisemanal de los recuentos de linfocitos y plaquetas, así como producción de anti-ds DNA. Se midieron también los parámetros PK a todo lo largo del estudio. El impacto sobre la deposición de IgG y la patología renal se evaluaron a la conclusión del estudio. La PU severa se definió por dos medidas semanales consecutivas de PU 300 mg/dL utilizando tiras de ensayo Albustix (VWR). Cuando los ratones llegaron a estar moribundos, se sacrificaron conforme a los protocolos del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales. Los datos de PU y supervivencia se presentaron como curvas de supervivencia Kaplan-Meier utilizando software Graphpad Prism, y las diferencias de grupo se consideraron significativas al nivel de p < 0,05. Las clasificaciones histológicas se analizaron utilizando análisis ANOVA. Los antids DNA se analizaron utilizando análisis ANOVA de una sola vía y ensayo posterior Tukei.
Como se ilustra en la Figura 4 A, el tratamiento con el Compuesto 1 dio como resultado el retardo en la aparición de PU severa de una manera dependiente de la dosis, alcanzando significación a 10, 30 y 100 mg/kg. Adicionalmente, el tratamiento con el Compuesto 1 a 3, 10, 30, y 100 mg/kg prolongaba significativamente la supervivencia como se ilustra en la Figura 4 B y la Tabla 3 A. Estos datos estaban también en correlación con una reducción dependiente de la dosis y sostenida de linfocitos en sangre periférica, dando como resultado las dosis de 30 y 100 mg/kg de Compuesto 170% de linfopenia. La eficacia en ambos puntos finales de la enfermedad a la dosis de 30 mg/kg de Compuesto 1 era comparable al tratamiento con MMF a 100 mg/kg. La exposición en este modelo a la dosis de 30 mg/kg era 40 pg hora/ml. Resultados de eficacia similares se obtuvieron también para el Compuesto 17 como se ilustra en la Figura 4 C, D y la Tabla 3 B.
Tabla 3 A. PU y Eficacia de Supervivencia para el Compuesto 1 a la Semana 47 Grupos de Tratamiento % Ratones con PU < 300mg/dL % Supervivencia Compuesto 1
Control de Vehículo 7 19
1 mg/kg 51 60 3 mg/kg 50 70* 10 mg/kg 66* 83* 30 mg/kg 94* 100* 100mg/kg 100* 100* MMF
Control de Vehículo 13 13
100 mg/kg 94* 100* *: P < 0,05
Tabla 3b. PU y Eficacia de Supervivencia para el Compuesto 17 a la semana 39 Grupos de Tratamiento % Ratones con PU < 300mg/dL % Supervivencia Compuesto 17
Control de Vehículo 71 93
Grupos de Tratamiento % Ratones con PU < 300mg/dL % Supervivencia Compuesto 17
1 mg/kg 58 67 3 mg/kg 67 92 10 mg/kg 71 93 30 mg/kg 86 100 100 mg/kg 100* 100 *: P<0. 05
Ejemplo 5: Efecto de los Inhibidores Selectivos de Bcl-2 sobre el Título de anti-ds DNA en el Modelo Espontáneo de Ratón
Se cree que el Compuesto 1 desencadena la apoptosis de los linfocitos que son responsables de la producción de anticuerpos, que juegan un papel en la progresión del lupus eritematoso sistémico, así como del Síndrome de Sjogren. Como tales, se supuso que el tratamiento con Compuesto 1 podría reducir el título de anti-ds DNA. Específicamente, se midieron por ELISA los niveles de anticuerpos anti-ds DNA y se les asignaron arbitrariamente concentraciones unitarias de actividad por ml con relación a una reserva de plasma estándar derivada de ratones NZB/W proteinúricos de 9-10 meses de edad. El ensayo ELISA se realizó por revestimiento de placas con poli-L-lisina seguida por DNA de timo de ternero. El plasma de ratón diluido se incubó y se reveló utilizando anticuerpos conjugados de HRP anti-IgG, y la DO media de pocillos duplicados se comparó con una curva estándar titulada de plasma anti-ds DNA reservado de título alto. Se asignó arbitrariamente al pool de plasma estándar sin diluir un valor de 1000 unidades/ml de anti-ds DNA. Se utilizó luego un análisis de regresión lineal para calcular las unidades relativas de una muestra dada multiplicadas por el factor de dilución dado.
Los resultados de este experimento se ilustran en la Figura 5. En los animales de control, los niveles de IgG de antids DNA aumentaban desde un valor medio de < 100 unidades/ml en la línea base (25 semanas) a un valor medio de ~ 600 unidades/ml en la semana 32, con un aumento ulterior hasta ~ 1800 unidades/ml en la semana 40. El aumento aparente en título de anti-ds DNA ocurría con un aumento concomitante en la gravedad e incidencia de la enfermedad como se medía por PU y supervivencia. No había reducción apreciable alguna en el título de anti-ds DNA en los grupos tratados con 1, 3 y 10 mg/kg de Compuesto 1. Sin embargo, en la semana 40, el tratamiento con Compuesto 1 a 30 y 100 mg/kg inhibía significativamente el aumento en título de anti-ds DNA comparado con el control de vehículo, de modo comparable al efecto observado con MMF.
Ejemplo 6: Infiltración de Tejido Renal con Inhibidores Selectivos de Bcl-2
Se realizó un experimento para determinar la extensión en la que los inhibidores selectivos de Bcl-2 infiltraban el tejido renal. Específicamente, se realizó una evaluación histológica de la penetración de los inhibidores selectivos de Bcl-2 en el tejido renal de un modelo murino espontáneo para lupus. El modelo murino espontáneo de lupus, como se describe en el Ejemplo 3, se utilizó para la evaluación histológica descrita en esta memoria. Se diseccionaron los riñones y se fijaron luego en formalina neutra al 10% tamponada o se sometieron a criopreservación (congelación brusca). Para la tinción H&E, se clasificaron semicuantitativamente (0-4) por un patólogo experimentado secciones de 5 |jm de tejidos embebidos en parafina en cuanto a glomerulonefritis y cambios tubulares (dilatación y cilindros). Para la inmunoquímica de IgG, se fijaron con acetona criosecciones de 5 jm , se lavaron, y se bloquearon con suero de cabra normal al 10%. Las secciones se incubaron luego con IgG de cabra anti-ratón conjugada con FITC (Cappel/ICN Pharmaceuticals) o IgG de cabra HRP de control negativo (Jackson ImmunoResearch Laboratories) y se taparon con cubreobjetos utilizando Vectashield con 4',6-diamidino-fenilindol (Vector Laboratories). Las secciones se evaluaron en cuanto a severidad de la deposición de IgG utilizando un sistema de clasificación semicuantitativo (de 0 a 4). Para identificar las células B y T, se completó la inmunohistoquímica para CD45R (células B) y CD3 (células T) en secciones de parafina. Las figuras 6 y 7 ilustran los resultados de la evaluación histológica, y la Figura 8 ilustra el efecto del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 sobre la deposición de IgG, células B y células T en los riñones.
Como se ilustra en la Figura 6, los ratones con nefritis espontánea por lupus dosificados con vehículo fosal exhibían infiltrados renales extensos, como se evidenciaba por cilindros tubulares, túbulos dilatados, glomeruloclerosis, e infiltrados celulares. Los infiltrados en tejido renal de los ratones con nefritis por lupus espontánea, dosificados con 30 ó 100 mg/kg de Compuesto 1 eran pequeños, discretos y menos frecuentes. Adicionalmente, la Figura 7 incluye un gráfico de barras que ilustra la diferencia en las clasificaciones histológicas para tejido renal que no se trató, tejido tratado con Compuesto 1 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg, y tejido tratado con MMF a una dosis de 100 mg/kg. Como se observa en la Figura 7, el tejido tratado con Compuesto 1 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg exhibía una mejora estadísticamente significativa (disminución de la severidad) en las clasificaciones histológicas, en lo que se refería a glomerulonefritis, cambios tubulares, e infiltrados perivasculares.
Adicionalmente, la Figura 8 ilustra una disminución en la deposición de IgG en tejido renal tratado con Compuesto 1 a una dosis de 30 mg/kg, así como disminuciones en los números de células B y células T en tejido renal tratado con Compuesto 1 a una dosis de 100 mg/kg. De acuerdo con ello, el inhibidor selectivo de Bcl-2, Compuesto 1, ilustraba una mejora en la deposición de IgG, infiltración y expansión de células B, y células T en tejido renal, dando también como resultado una mejora estadísticamente significativa en las clasificaciones histológicas, en comparación al tratamiento con vehículo fosal.
Ejemplo 7: Tratamiento con un Inhibidor Selectivo de Bcl-2 en un Modelo de Lupus Acelerado por Interferón-A
Debido al hecho de que los estudios en el modelo espontáneo (NZBxNZW)F1 requieren 6-8 meses para completarse debido al lento desarrollo de las manifestaciones de la enfermedad, se realizaron pruebas adicionales de inhibidores selectivos de Bcl-2 en modelos alternativos. Para proporcionar una medida más rápida, se estableció un modelo de lupus acelerado por IFNa y se utilizó para evaluar el potencial terapéutico del Compuesto 1. Un nivel incrementado de IFNa en suero y una "firma del gen sensible a IFNa" mejorada concomitante han sido consignados en un subconjunto de pacientes de SLE (véase Kwok, S. K., et al., Disfunctional interferon-alpha production by peripheral plasmacitoid dendritic cells upon Toll-like receptor-9 stimulation in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther, 2008. 10(2): p. R29; y Rong, Z., et al., Effect of Interferon-alpha in systemic lupus erythematosus (SLE) serum on the differentiation and maturation of dendritic cells derived from CD34+ hematopoietic precursor cells. Journal of Nanjing Medical University, 2009. 23(6): p. 380-385). Una enfermedad semejante a SLE inducida por fármacos ha sido consignada también en pacientes de HCV que recibieron terapia de IFNa. (Véase Wilson, L. E., et al., Autoimmune disease complicating antiviral therapy for hepatitis C virus infection. Semin Rheum, 2002.
32(3): p. 163-73) Estas observaciones ponen de manifiesto un papel importante para la señalización de IFNa en la patogénesis del SLE.
Para recapitular los efectos del IFNa en los roedores, los inventores y otros expertos en la técnica (Véase Bardwell, P. D., et al., The Bcl-2 family antagonist ABT-737 significantly inhibits multiple animal models of autoimmunity. J Immunol, 2009. 182(12): p. 7482-9; y Matian, A., et al., IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 but not in Ba Lb/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506) establecieron un modelo de lupus inducido por IFNa mediado por adenovirus (NZBxNZW)F-i, que caracteriza una enfermedad rápida y grave con muchas características similares a las del lupus (NZBxNZW)F1 espontáneo, que incluyen muerte debida a glomerulonefritis severa. Sin embargo, existen también diferencias entre estos dos modelos: (1) se requiere una producción suprafisiológica de IFNa en sangre para la nefritis grave por lupus (véase Matian, A., et al., IFN-alpha induces early lethal lupus in preautoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1, but not in BALB/c mice. J Immunol, 2005. 174(5): p. 2499-506); (2) se observa una linfopenia sostenida en sangre periférica, > 50% dentro de dos semanas del tratamiento con IFNa; (3) el aumento de la enfermedad no está asociado con un aumento acusado en la autoinmunidad humoral tal como el título de anti-ds DNA que se observa en los ratones (NZBxNZW)F1 espontáneos. Los datos recogidos en este experimento eran consistentes con hallazgos recientes en ratones B6.Sle.123 tratados con adenovirus de IFN-a (véase Fairhurst, A. M., et al., Sistemic IFN-alpha drives kidney nephritis in B6. Sle123 mice. Eur J Immunol., 2008. 38(7): p. 1948-60) y respaldaban la idea de que el mayor efecto del tratamiento con IFNa en la patogénesis de la enfermedad en este modelo es provocar la enfermedad orgánica final, posiblemente por activación de muchos tipos de células inmunes y producción de citocinas proinflamatorias.
El Compuesto 1, MMF y BAFFR 3-Ig (un sustitutivo de Belimumab) se evaluaron en el modelo inducido por IFNa (NZBxNZW)F-i. BAFFR3-Ig bloquea específicamente la fijación de BAFF/BLyS a su receptor cognado BAFFR3, dando como resultado una reducción sistémica en los números de células B en los órganos linfoides (véase Kayagaki, N., et al., BAFF/BLyS receptor 3 binds the B cell survival factor BAFF ligand through a discrete surface loop and promotes processing of NF-kappaB2. Immunity, 2002. 17(4): p. 515-24). El tratamiento se inició en un modo profiláctico tardío (7 días después del adenovirus IFNa). Específicamente, ratones (NZB x NZW)F1 (The Jackson Laboratory), de 13-15 semanas de edad, se inyectaron con una sola dosis intravenosa de adenovirus IFN-a (Abbott) a una concentración de 5 x 109 partículas virales/ratón. Los grupos de tratamiento consistían en la administración de Compuesto 1 en dosis que oscilaban entre 1 y 100 mg/kg/día, administradas oralmente; micofenolato mofetil (m Mf ) a una dosis de 100 mg/kg/día, administrado oralmente; y BAFFR3-Ig (bloqueador de BAFF/BLyS) a una dosis de 15 mg/kg, 3 veces por semana, por inyección intraperitoneal. Se administró el tratamiento a todos los grupos de tratamiento 7 días después de la inyección del adenovirus. Después de la inyección del adenovirus, los ratones se monitorizaron semanalmente respecto a proteinuria (PU) utilizando tiras de ensayo Albustix (VWR). La proteinuria severa se definió por medidas semanales consecutivas de PU > 300 mg/dL. Cuando los ratones llegaron o estar moribundos, se sacrificaron conforme a los protocolos del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales.
Los resultados de este experimento se ilustran en la Figura 9, y la Tabla 4 siguiente. Consistentemente con el hallazgo en los ratones de lupus espontáneo, el tratamiento tanto con 30 como con 100 mg/kg de Compuesto 1 retardaba significativamente la aparición de PU severa y prolongaba la supervivencia. La eficacia era comparable a, si no mejor que, MMF y BAFFR3-Ig, y estaba correlacionada con linfopenia sostenida. La exposición eficaz del objetivo era aproximadamente 40 jg- hora/ml.
Tabla 4. PU y Eficacia de Supervivencia en los Animales Tratados con Compuesto 1, MMF y BAFF-R3-Ig Grupos de Tratamiento % Ratones con PU < 300mg/dL % Supervivencia Compuesto 1
Control de vehículo 0 16
30 mg/kg 77* 82* MMF
Control de vehículo 0 42
100 mg/kg 40* 72* BAFFR3-Ig
PBS 10 60
15 mg/kg 70* 95* *: P<0. 05
Ejemplo 8: Efecto de los Inhibidores Selectivos de Bcl-2 sobre el Título de anti-ds DNA en el Modelo de Lupus Acelerado por Interferón-A
Se realizó un experimento adicional para determinar los efectos del tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 sobre el título de anti-ds DNA en el modelo de lupus acelerado por interferón-a. Los niveles de anticuerpos anti-ds DNA se midieron por ELISA y se les asignaron concentraciones de unidades de actividad arbitrarias por ml con relación a una reserva de plasma estándar derivado de ratones NZB/W proteinúricos de 9-10 meses de edad. El ensayo ELISA se realizó recubriendo placas con poli-L-lisina seguida por DNA de timo de ternero. El plasma de ratón diluido se incubó y se reveló utilizando anticuerpos conjugados con HRP anti-IgG, después de lo cual la DO media de pocillos duplicados se comparó con una curva estándar titulada de plasma anti-ds DNA de título alto reservado. A la reserva de plasma estándar sin diluir se le asignó arbitrariamente un valor de 1000 unidades anti-ds DNA/ml. Se utilizó luego un análisis de regresión lineal para calcular las unidades relativas de una muestra dada multiplicadas por el factor de dilución dado. Los resultados de este experimento se ilustran en la Figura 10.
En contraste con los hallazgos del modelo de ratón espontáneo (NZBxNZW)Fi, ilustrado en la Figura 5, el Compuesto 1 no inhibía significativamente el título anti-ds DNA en el modelo inducido por interferón, como se muestra en la Figura 10. Se observaba una inducción de dos veces, pero no significativa estadísticamente, de título anti-ds DNA entre los días 42 y 55, que no era dependiente de la dosis. Debe indicarse que, a 30 mg/kg, el tratamiento de estos animales con Compuesto 1 mantenía una linfopenia >70% en la sangre a todo lo largo del tratamiento y protegía los animales de la nefritis por lupus.
Ejemplo 9: Infiltración de Inhibidores Selectivos de Bcl-2 en las Glándulas Salivares
Está reconocido en la técnica que el síndrome de Sjogren es un estado de enfermedad crónico que afecta a las glándulas productoras de humedad del cuerpo, con inclusión de las glándulas salivares de la boca. Como tal, se teorizó que la penetración de los inhibidores selectivos de Bcl-2 en las glándulas salivares de los pacientes con síndrome de Sjogren podría proporcionar un tratamiento eficaz para reducir los linfocitos asociados con el síndrome de Sjogren, sin la trombocitopenia limitante de la dosis asociada con la inhibición por los Bcl-2 no selectivos. Para comprobar esta teoría se realizó una evaluación histológica de la penetración de los inhibidores selectivos de Bcl-2 en las glándulas salivares del modelo murino espontáneo para lupus. Se utilizó el modelo de lupus espontáneo de murino, como se describe en el ejemplo 3, para la evaluación histológica descrita en esta memoria. Específicamente, las glándulas salivares sublinguales y submandibulares se fijaron en formalina tamponada neutra al 10% y se embebieron en parafina. Secciones de 5 jm se tiñeron con H&E y fueron clasificadas semicuantitativamente (0-4) por un patólogo experimentado respecto a infiltrados de células inflamatorias. Categorías de clasificación de infiltrados de glándulas salivares: (1) 3 o menos focos periductulares pequeños, (2) 3 o más focos de tamaño medio, (3) varios focos extensos, y (4) infiltrados coalescentes a difusos. La evaluación histológica de las secciones de tejido submandibular se ilustra en la Figura 11.
Como se ilustra en la Figura 11, ratones con nefritis espontánea por lupus dosificados con vehículo fosal tenían infiltrados periductulares extensos a coalescentes. Los infiltrados en las glándulas salivares de los ratones con nefritis espontánea por lupus dosificados con 30 ó 100 mg/kg de Compuesto 1 eran pequeños, discretos y menos frecuentes. Adicionalmente, la Figura 12 incluye un gráfico de barras que ilustra la diferencia en las clasificaciones histológicas para tejido submandibular que no se trató, tejido tratado con Compuesto 1 a una dosis de 10 mg/kg, y tejido tratado con Compuesto 1 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg. Como se observa en la Figura 11, el tejido tratado con Compuesto 1 a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg ilustraba clasificaciones histológicas que exhibían una mejora estadísticamente significativa en las clasificaciones histológicas, como se evidenciaba por el hecho de que las clasificaciones histológicas para el tratamiento con 30 mg/kg y 100 mg/kg eran menos severos.
Conforme a ello, el síndrome de Sjogren es una enfermedad inflamatoria que afecta a las glándulas productoras de humedad del cuerpo, con inclusión de las glándulas salivares. Se realizó una evaluación histológica de las glándulas salivares en modelos murinos espontáneos para determinar si el tratamiento con un inhibidor selectivo de Bcl-2 podría reducir los procesos inflamatorios en las glándulas salivares, y proporcionar finalmente una opción de tratamiento para el síndrome de Sjogren. La evaluación histológica demostró que dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg de Compuesto 1 daban como resultado disminución de la inflamación en las glándulas salivares, como se evidenciaba por una mejora en la clasificación histológica de 3-4 en ratones que no se trataron a una clasificación de 1-2 en ratones que fueron tratados. Así pues, se determinó que los inhibidores selectivos de Bcl-2 pueden proporcionar un tratamiento eficaz para los pacientes con síndrome de Sjogren.
La invención contempla los puntos siguientes:
1. Un método de tratamiento del lupus eritematoso sistémico o nefritis por lupus en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2.
2. El método del punto 1, en el cual el inhibidor selectivo de Bcl-2 es un compuesto de Fórmula (I),
Figure imgf000031_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1;
Y1 es CN, NO2, CF3, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4, OR4, OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3, espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1; y
p es 0, 1 ó 2.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El método del punto 2, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene un valor de afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 1 nanomolar.
4. El método del punto 3, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene un valor de afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 100 picomolar.
5. El método del punto 2, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) para Bcl-2 que es al menos 500 veces menor que la afinidad de fijación (Ki) de Bclxl.
6. El método del punto 2, en donde el compuesto se selecciona de:
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-chtoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-chtorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metltil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- (1H-benzimidazol-4-ilox)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-chtorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-itoxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-flurotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilciciohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({[(2R)-4-cidopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianocidohexil)-metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)-etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzimida;
Trans-N-({5-doro-6-[(4-hidroxicidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-({3-doro-4-[(trans-4-hidroxicidohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxicidohexil)metox]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
2- [(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cidohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-chrorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-metoxicidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxiciclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pi)pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-l-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-[[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]pindin-5-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-doro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;
4-[4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}(2 H8 )piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-(dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxicido-hexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamide.
7. Un método de tratamiento del síndrome de Sjogren en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2.8
8. El método del punto 7, en donde el inhibidor selectivo de Bcl-2 es un compuesto de Fórmula (I),
Figure imgf000035_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1 ;
Y1 es CN, NO2, CF3, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2 ;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4 , OR4 , OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2 , Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3 , espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1,2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1; y
p es 0, 1 ó 2.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El método del punto 8, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 1 nanomolar.
10. El método del punto 9, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 100 picomolar.
11. El método del punto 8, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) para Bcl-2 que es al menos 500 veces menor que la afinidad de fijación (Ki) de Bclxl.
12. El método del punto 8, en donde el compuesto se selecciona de:
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-i]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; N-({5-doro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocidohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-doro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- (1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-cianocidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-[(3-doro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-(metilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-doro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({[(2R)-4-cidopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[(trans-4-cianocidohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)-etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-N-({5-doro-6-[(4-hidroxicidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-({3-doro-4-[(trans-4-hidroxicidohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxicidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2
2- [(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-([2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cidohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-metoxicidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)-amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il}metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-difluoroetil)pirrolidin-3-il]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-chorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-[[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-hidroxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-doro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;
4-[4-{[2--en-1-il]metil}(2 H8 )piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-([2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxicidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso en un método de tratamiento de lupus eritematoso sistémico y nefritis por lupus en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2, en donde el inhibidor selectivo de Bcl-2 es un compuesto de Fórmula (I),
Figure imgf000039_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1 ;
Y1 es CN, NO2, CFs, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2 ;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4 , OR4 , OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2 , Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3 , espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1,2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1; y
p es 0, 1 ó 2.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene un valor de afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 1 nanomolar.
3. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 2, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene un valor de afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 100 picomolar.
4. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) para Bcl-2 que es al menos 500 veces menor que la afinidad de fijación (Ki) de Bcl-xL.
5. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
N-({5-doro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({[(2S)-4-cidopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorocidohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida;
N-({3-doro-4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- (1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-cianocidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-[(3-doro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({[(2R)-4-cidopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianocidohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)-etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-doro-4-[(trans-4-hidroxicidohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxicidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
2- [(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)cidohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-metoxicidohexil)-metil]amino)-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-[[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il} sulfonil)-2-[(3-cloro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;
4-[4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}( 2 H 8 )piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
6. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz que oscila desde 0,001 mg/kg a 1000 mg/kg.
7. El compuesto para uso de la reivindicación 2, en donde el compuesto se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz que oscila desde 0,01 mg/kg a 500 mg/kg.8
8. El compuesto para uso de la reivindicación 3, en donde el compuesto se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz que oscila desde 0,1 mg/kg a 300 mg/kg.
9. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto se utiliza en combinación con una proteína de fijación para aumentar ulteriormente el compuesto en el sitio de acción deseado.
10. Un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso en un método de tratamiento del síndrome de Sjogren en un paciente, comprendiendo dicho método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2, en donde el inhibidor selectivo de Bcl-2 es un compuesto de Fórmula (I),
Figure imgf000042_0001
en donde
A1 es N o CH;
B1 es OR1 o NHR1;
Y1 es CN, NO2, CF3, F o Cl;
R1 es (CH2)nR2;
R2 es cicloalquilo o heterociclilo; en donde el heterociclilo y el cicloalquilo están sustituidos opcionalmente con uno o más R4, OR4, OH, CN, o F seleccionados independientemente;
R3 es heteroarilo; en donde el heteroarilo está sustituido opcionalmente con uno o más NH2, Cl, o F seleccionados independientemente;
R4 es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, o espiroheterociclilo; en donde el alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más F;
R5 es deuterio;
cada R6 se selecciona independientemente de CH3, espirociclopropilo y OH;
m es 0, 1,2, 3, 4, 5, ó 6;
n es 0 ó 1; y
p es 0, 1 ó 2.
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene un valor de afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 1 nanomolar.
12. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 11, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene un valor de afinidad de fijación (Ki) de Bcl-2 menor que aproximadamente 100 picomolar.
13. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto que inhibe selectivamente la actividad de una proteína Bcl-2 tiene una afinidad de fijación (Ki) para Bcl-2 que es al menos 500 veces menor que la afinidad de fijación (Ki) for BcI-xl.
14. El compuesto que comprende un inhibidor selectivo de Bcl-2 para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto se selecciona de:
N-({5-cloro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2S)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4,4-difluorociclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2-(1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-fluoro-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)benzamida;
N-({3-cloro4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
2- (1H-benzimidazol-4-iloxi)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-cianociclohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-cloro-6-[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-[(3-cloro-4-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}fenil)sulfonil]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({[(2R)-4-ciclopropilmorfolin-2-il]metil}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-cianociclohexil)metil]-amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-{[4-({(3R)-1-[2-fluoro-1-(fluorometil)-etil]pirrolidin-3-il}amino)-3-nitrofenil]sulfonil}-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({3-cloro-4-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]fenil}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-cloro-6-[(trans-4-hidroxiciclohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida; 2
2- [(6-amino-5-cloropiridin-3-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[trans-4-(morfolin-4-il)ciclohexil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-clorofenil)-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-[(5-doro-6-{[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-metilpiperazin-1-il)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(lH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-[[(4-metoxicidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
Trans-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-morfolin-4-ilcidohexil)amino]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({4-[(4-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)metoxi]-3-nitrofenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(cis-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
2-[(6-amino-5-doropiridin-3-il)oxi]-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
2-[(3-amino-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(trans-4-metoxicidohexil)metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({3-nitro-4-[(2-oxaspiro[3;5]non-7-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-ciano-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indol-5-il)oxi]-N-{[3-nitro-4-({[4-(oxetan-3-il)morfolin-2-il]metil}amino)fenil]sulfonil}benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-[(6-fluoro-1H-indazol-4-il)oxi]benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(5-ciano-6-[[4-fluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]metoxi}piridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-2-[(3-doro-1H-indazol-4-il)oxi]-4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)benzamida;
4-[4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}(2H8 )piperazin-1-il]-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
N-({5-doro-6-[(trans-1-fluoro-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]piridin-3-il}sulfonil)-4-(4-[[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(6-{[(cis-4-hidroxi-4-metilcidohexil)-metil]amino}-5-nitropiridin-3-il)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({5-nitro-6-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]piridin-3-il} sulfonil)-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-({6-[(trans-4-hidroxi-4-metilcidohexil)metoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}sulfonil)-2-(1H-indazol-4-iloxi)benzamida;
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-N-[(4-{[(cis-4-etil-4-hidroxicidohexil)-metil]amino}-3-nitrofenil)sulfonil]-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)benzamida; y
4-(4-{[2-(4-dorofenil)-4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il]metil}piperazin-1-il)-2-(1H-indol-5-iloxi)-N-({3-nitro-4-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)amino]fenil}sulfonil)benzamida; o
una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores.
15. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz que oscila desde 0,001 mg/kg a 1000 mg/kg.
16. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz que oscila desde 0,01 mg/kg a 500 mg/kg.
17. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto se utiliza en una cantidad terapéuticamente eficaz que oscila desde 0,1 mg/kg a 300 mg/kg.
18. El compuesto para uso de la reivindicación 10, en donde el compuesto se utiliza en combinación con una proteína de fijación para aumentar ulteriormente el compuesto en el sitio de acción deseado
ES16153335T 2010-11-23 2011-11-22 Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2 Active ES2701603T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41668910P 2010-11-23 2010-11-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2701603T3 true ES2701603T3 (es) 2019-02-25

Family

ID=45218888

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11793928.0T Active ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2011-11-22 Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
ES16153335T Active ES2701603T3 (es) 2010-11-23 2011-11-22 Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11793928.0T Active ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2011-11-22 Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2

Country Status (36)

Country Link
US (5) US20120129853A1 (es)
EP (2) EP2642999B1 (es)
JP (2) JP5876067B2 (es)
KR (3) KR20180030257A (es)
CN (2) CN105664164B (es)
AR (1) AR083946A1 (es)
AU (2) AU2011332000B2 (es)
BR (1) BR112013012854B1 (es)
CA (1) CA2820618C (es)
CL (1) CL2013001458A1 (es)
CR (1) CR20130268A (es)
CY (1) CY1118442T1 (es)
DK (1) DK2642999T3 (es)
DO (1) DOP2017000056A (es)
EC (1) ECSP13012710A (es)
ES (2) ES2603129T3 (es)
GT (1) GT201300136A (es)
HR (1) HRP20161762T1 (es)
HU (1) HUE031267T2 (es)
IL (2) IL226490A (es)
LT (1) LT2642999T (es)
MX (2) MX346201B (es)
MY (2) MY191300A (es)
NZ (2) NZ610746A (es)
PH (2) PH12013501006A1 (es)
PL (1) PL2642999T3 (es)
PT (1) PT2642999T (es)
RS (1) RS55545B1 (es)
RU (1) RU2593231C2 (es)
SG (2) SG190399A1 (es)
SI (1) SI2642999T1 (es)
TW (2) TWI535701B (es)
UA (2) UA113157C2 (es)
UY (1) UY33746A (es)
WO (1) WO2012071374A1 (es)
ZA (1) ZA201303589B (es)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220315555A1 (en) 2009-05-26 2022-10-06 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US9034875B2 (en) 2009-05-26 2015-05-19 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
CA3007787C (en) 2010-06-03 2020-03-10 Pharmacyclics Llc The use of inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk)
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
PT2643322T (pt) 2010-11-23 2017-11-13 Abbvie Inc Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose
ES2603129T3 (es) 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
MX2014007093A (es) 2011-12-13 2014-10-13 Buck Inst For Res On Aging Metodos para mejorar terapias medicas.
CN104704129A (zh) 2012-07-24 2015-06-10 药品循环公司 与对布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂的抗性相关的突变
HK1212240A1 (en) 2012-09-07 2016-06-10 吉宁特有限公司 Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor
WO2014043223A1 (en) * 2012-09-11 2014-03-20 Hospital For Special Surgery Irhom2 inhibition for the treatment of complement mediated disorders
CN105164128B (zh) 2013-03-13 2017-12-12 艾伯维公司 制备细胞凋亡诱导剂的方法
US20140275082A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20170216286A1 (en) 2014-01-28 2017-08-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Killing senescent cells and treating senescence-associated conditions using a src inhibitor and a flavonoid
US20190269675A1 (en) 2014-01-28 2019-09-05 Buck Institute for Research and Aging Treatment of parkinson's disease and other conditions caused or mediated by senescent astrocytes using small molecule senolytic agents
US10328058B2 (en) 2014-01-28 2019-06-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating atherosclerosis by removing senescent foam cell macrophages from atherosclerotic plaques
IL286427B2 (en) 2014-01-28 2024-08-01 Mayo Found Medical Education & Res Inhibitors bcl-2 anti-apoptotic protein family members for treatment of non cancer pulmonary disease or an opthalmic disease
US9885086B2 (en) 2014-03-20 2018-02-06 Pharmacyclics Llc Phospholipase C gamma 2 and resistance associated mutations
EP3139942B1 (en) * 2014-05-05 2019-12-18 Bioventures, Llc COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING ANTIAPOPTOTIC Bcl-2 PROTEINS AS ANTI-AGING AGENTS
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
US10195213B2 (en) 2015-03-13 2019-02-05 Unity Biotechnology, Inc. Chemical entities that kill senescent cells for use in treating age-related disease
JP6871919B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ナノファギックス エルエルシー 薬物送達及びイメージング化学コンジュゲート、製剤及びその使用方法
BR112018002550A2 (en) 2015-08-10 2018-09-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. inhibitor resistance mechanism
KR102124715B1 (ko) 2015-11-03 2020-06-18 제넨테크, 인크. 암의 치료를 위한 bcl-2 억제제 및 mek 억제제의 조합물
CN109152933B (zh) * 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
US10829488B2 (en) 2016-08-05 2020-11-10 The Regents Of The University Of Michigan N-(phenylsulfonyl)benzamides and related compounds as bcl-2 inhibitors
CN110759908B (zh) * 2017-06-26 2021-03-12 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制Bcl-2蛋白的N-苯磺酰基苯甲酰胺类化合物及其组合物及应用
US11480568B2 (en) * 2017-09-28 2022-10-25 Yeda Research And Development Co. Ltd. Diagnosis of autoimmune diseases
KR20200108301A (ko) 2018-01-10 2020-09-17 리커리엄 아이피 홀딩스, 엘엘씨 벤즈아미드 화합물
ES3041854T3 (en) 2018-01-22 2025-11-17 Bioventures Llc Bcl-2 proteins degraders for cancer treatment
US10285998B1 (en) 2018-04-04 2019-05-14 The Menopause Method, Inc. Composition and method to aid in hormone replacement therapy
US20190328729A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 Emory University Uses of Bcl-2 Antagonists for Treating Cancer and Diagnostics Related Thereto
BR112020018978A2 (pt) 2018-07-31 2021-03-02 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. produto de combinação que compreende um inibidor de bcl-2 e um inibidor de mdm2 e uso dos ditos inibidores na prevenção e/ou tratamento de câncer
US11554127B2 (en) 2018-07-31 2023-01-17 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Synergistic antitumor effect of Bcl-2 inhibitor combined with rituximab and/or bendamustine or Bcl-2 inhibitor combined with CHOP
CA3095699A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Combination product of bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases
CN114522167A (zh) 2018-07-31 2022-05-24 苏州亚盛药业有限公司 Bcl-2抑制剂或Bcl-2/Bcl-xL抑制剂与BTK抑制剂的组合产品及其用途
SG11202101955SA (en) 2018-09-18 2021-03-30 Signalchem Lifesciences Corp Combination therapy for treating blood cancer
AU2019372640B2 (en) 2018-10-29 2022-08-04 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Trifluoromethyl-substituted sulfonamide as BCL-2-selective inhibitor
US12319689B2 (en) 2019-05-24 2025-06-03 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Methyl- and trifluoromethyl-containing disubstituted sulfonamide selective BCL-2 inhibitor
CN112707900B (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
CN113444078B (zh) * 2020-03-25 2023-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂及其制备方法和应用
CN115916822A (zh) 2020-04-24 2023-04-04 基因泰克公司 使用抗CD79b免疫缀合物的方法
US12545674B2 (en) 2020-04-29 2026-02-10 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Crystal of trifluoromethyl/chloro disubstituted sulfonamide selective BCL-2 inhibitor
US20230301989A1 (en) * 2020-08-21 2023-09-28 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Compositions and methods for treating systemic lupus erythematosus
MX2023011000A (es) * 2021-03-19 2023-09-28 Eil Therapeutics Inc Compuestos que contienen ((3-nitrofenilo)sulfonilo)acetamida como inhibidores bcl-2.
WO2022216942A1 (en) 2021-04-07 2022-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of cancer
US20240287110A1 (en) 2021-06-04 2024-08-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Phosphate of trifluoromethyl-substituted sulfonamide compound
IT202100025976A1 (it) 2021-10-06 2023-04-06 Univ Degli Studi Di Perugia Combinazione di principi attivi per il trattamento della leucemia acuta mieloide (LAM) con mutazione della nucleofosmina (NPM1)
WO2024102890A2 (en) * 2022-11-11 2024-05-16 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Amino acid-benzoic acid oligomers and methods of use thereof for treating cancer

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2128208A (en) 1937-02-27 1938-08-23 Du Pont Alkoxy derivatives of methacrylic acid esters and method of producing them
MY115155A (en) 1993-09-09 2003-04-30 Upjohn Co Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials.
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
MX336813B (es) 1996-02-09 2016-02-02 Abbvie Biotechnology Ltd Anticuerpos humanos que ligan el tnfa humano.
US20030220234A1 (en) 1998-11-02 2003-11-27 Selvaraj Naicker Deuterated cyclosporine analogs and their use as immunodulating agents
HUP0104634A3 (en) 1998-07-06 2002-11-28 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
CA2338328A1 (en) * 1998-07-21 2000-02-03 Thomas Jefferson University Small molecule inhibitors of bcl-2 proteins
DE19913692A1 (de) 1999-03-25 2000-09-28 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
DE19929361A1 (de) 1999-06-25 2001-01-04 Basf Ag Mechanisch stabile pharmazeutische Darreichungsformen, enthaltend flüssige oder halbfeste oberflächenaktive Substanzen
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
US6787534B2 (en) 1999-12-28 2004-09-07 Eisai Co., Ltd. Sulfonamide-containing heterocyclic compounds
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
AR031130A1 (es) 2000-09-20 2003-09-10 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7183320B2 (en) 2001-06-06 2007-02-27 Eli Lilly And Company Benzoylsulfonamides and sulfonylbenzamidines for use as antitumour agents
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
US20090247613A1 (en) 2002-02-20 2009-10-01 Sirna Therapeutics, Inc. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF B-CELL CLL/LYMPHOMA-2 (BCL2) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
KR20040086452A (ko) 2002-02-26 2004-10-08 아스트라제네카 아베 항암 화합물 ｚｄ1839의 신규한 결정질 형태
BRPI0307786B8 (pt) 2002-02-26 2021-05-25 Astrazeneca Ab composição farmacêutica, método para preparar a mesma, métodos para inibir a taxa de precipitação do agente da solução no trato gi, e para reduzir variabilidade inter-pacientes no que se refere à biodisponibilidade e/ou concentrações plásmáticas do agente, e, uso de um celulose éter solúvel em água ou de um éster de um celulose éter solúvel em água
FR2836914B1 (fr) 2002-03-11 2008-03-14 Aventis Pharma Sa Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
JO2479B1 (en) 2002-04-29 2009-01-20 ميرك شارب اند دوم ليمتد Rates for the activity of the chemokine receptor of tetrahydrobranyl cycloneptil tetrahydrobredo predine
WO2005024636A1 (ja) 2003-09-04 2005-03-17 Hitachi Ulsi Systems Co., Ltd. 半導体装置
US7973161B2 (en) 2003-11-13 2011-07-05 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
US7642260B2 (en) 2003-11-13 2010-01-05 Abbott Laboratories, Inc. Apoptosis promoters
US7767684B2 (en) 2003-11-13 2010-08-03 Abbott Laboratories Apoptosis promoters
WO2005049593A2 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US8614318B2 (en) 2003-11-13 2013-12-24 Abbvie Inc. Apoptosis promoters
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
WO2005099353A2 (en) 2004-04-19 2005-10-27 Symed Labs Limited A novel process for the preparation of linezolid and related compounds
WO2006008754A1 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Symed Labs Limited Novel intermediates for linezolid and related compounds
ATE395905T1 (de) 2004-08-27 2008-06-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Pharmazeutische zusammensetzungen in form fester dispersionen zur behandlung von krebs
JP2008514702A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド 新規シクロスポリン類似体およびそれらの薬学的使用
PL1888550T3 (pl) 2005-05-12 2014-12-31 Abbvie Bahamas Ltd Promotory apoptozy
US8624027B2 (en) 2005-05-12 2014-01-07 Abbvie Inc. Combination therapy for treating cancer and diagnostic assays for use therein
RU2387653C2 (ru) 2005-05-16 2010-04-27 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназ
TW200716636A (en) 2005-05-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Heterocyclic spiro-compounds
UA95244C2 (ru) 2005-06-22 2011-07-25 Плексикон, Инк. Соединения и способ модулирования активности киназ, и показания для их применения
US7514068B2 (en) 2005-09-14 2009-04-07 Concert Pharmaceuticals Inc. Biphenyl-pyrazolecarboxamide compounds
US20070202077A1 (en) 2005-12-02 2007-08-30 Brodsky Robert A Use of High-Dose Oxazaphosphorine Drugs for Treating Immune Disorders
EP1880715A1 (en) 2006-07-19 2008-01-23 Abbott GmbH & Co. KG Pharmaceutically acceptable solubilizing composition and pharmaceutical dosage form containing same
JP5277168B2 (ja) 2006-09-05 2013-08-28 アボット・ラボラトリーズ 血小板過剰を治療するｂｃｌインヒビター
US8796267B2 (en) 2006-10-23 2014-08-05 Concert Pharmaceuticals, Inc. Oxazolidinone derivatives and methods of use
US20080182845A1 (en) 2006-11-16 2008-07-31 Abbott Laboratories Method of preventing or treating organ, hematopoietic stem cell or bone marrow transplant rejection
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
WO2008124878A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Cryptopharma Pty Ltd Non-steroidal compounds
AU2008242703B2 (en) 2007-04-19 2011-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
US7531685B2 (en) 2007-06-01 2009-05-12 Protia, Llc Deuterium-enriched oxybutynin
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
US20090118238A1 (en) 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20090088416A1 (en) 2007-09-26 2009-04-02 Protia, Llc Deuterium-enriched lapaquistat
US20090082471A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched fingolimod
EP2193127A4 (en) * 2007-09-27 2011-09-14 Inst Medical W & E Hall BENZOTHIAZOLE COMPOUNDS
US20110123482A1 (en) * 2007-10-01 2011-05-26 The Johns Hopkins University Methods of Treating Neurological Autoimmune Disorders with Cyclophosphamide
EP2197957A1 (en) 2007-10-01 2010-06-23 Arkema, Inc. Blends of biodegradable polymers and acrylic copolymers
WO2009045476A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinedione derivatives
US20090105338A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Protia, Llc Deuterium-enriched gabexate mesylate
WO2009051782A1 (en) 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
EP2205088B1 (en) * 2007-10-19 2018-02-21 Burnham Institute for Medical Research Naphthalene-based inhibitors of anti-apoptotic proteins
EP2217548A1 (en) 2007-10-26 2010-08-18 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated darunavir
CA2705294C (en) 2007-11-16 2016-05-17 Abbott Laboratories Methods of treating arthritis by the administration of substituted benzenesulfonamides
EP2219651A1 (en) 2007-12-06 2010-08-25 Abbott Laboratories Oral compositions of abt-263 for treating cancer
CN101481363B (zh) * 2008-01-10 2011-05-04 江苏豪森药业股份有限公司 一种制备瑞格列奈的方法
TWI478937B (zh) 2008-01-15 2015-04-01 Abbvie Inc 改良之哺乳動物表現載體及其用途
JP2011517698A (ja) * 2008-04-15 2011-06-16 バーンハム インスティテュート フォー メディカル リサーチ 抗アポトーシスタンパク質の阻害剤
CA2737400C (en) 2008-10-07 2016-11-22 Astrazeneca Uk Limited Pharmaceutical formulation 514
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US8557983B2 (en) 2008-12-04 2013-10-15 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) * 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
US8563735B2 (en) 2008-12-05 2013-10-22 Abbvie Inc. Bcl-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
DK2376480T3 (en) * 2008-12-05 2016-09-12 Abbvie Inc Sulfonamide derivatives AS BCL-2-selective apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US8586754B2 (en) * 2008-12-05 2013-11-19 Abbvie Inc. BCL-2-selective apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune diseases
US20110245156A1 (en) 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010072734A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 The Provost Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin Targeting prodrugs and compositions for the treatment of gastrointestinal diseases
CA2747835A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010083442A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US8546399B2 (en) 2009-05-26 2013-10-01 Abbvie Inc. Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
WO2010138588A2 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TWI471321B (zh) 2009-06-08 2015-02-01 亞培公司 Ｂｃｌ－２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
CA3152557A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Abbvie Inc. Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
ES2603129T3 (es) * 2010-11-23 2017-02-23 Abbvie Ireland Unlimited Company Métodos de tratamiento utilizando inhibidores selectivos de Bcl-2
PT2643322T (pt) 2010-11-23 2017-11-13 Abbvie Inc Sais e formas cristalinas de um agente indutor de apoptose

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP13012710A (es) 2013-08-30
CN103402521A (zh) 2013-11-20
ZA201303589B (en) 2014-07-30
US9872861B2 (en) 2018-01-23
MY191300A (en) 2022-06-14
TW201630885A (zh) 2016-09-01
BR112013012854A2 (pt) 2016-08-23
CA2820618C (en) 2020-04-21
SI2642999T1 (sl) 2017-01-31
GT201300136A (es) 2014-08-05
HUE031267T2 (en) 2017-06-28
NZ610746A (en) 2015-06-26
TWI535701B (zh) 2016-06-01
KR20190109590A (ko) 2019-09-25
US20120129853A1 (en) 2012-05-24
KR20140004659A (ko) 2014-01-13
IL226490A0 (en) 2013-07-31
WO2012071374A1 (en) 2012-05-31
EP3028702B1 (en) 2018-09-12
MX377232B (es) 2025-03-04
BR112013012854A8 (pt) 2018-01-16
CA2820618A1 (en) 2012-05-31
IL251845B (en) 2019-06-30
JP2013543896A (ja) 2013-12-09
IL251845A0 (en) 2017-06-29
US9345702B2 (en) 2016-05-24
EP2642999A1 (en) 2013-10-02
MX346201B (es) 2017-03-09
CN105664164A (zh) 2016-06-15
AU2016204396A1 (en) 2016-07-14
PL2642999T3 (pl) 2017-04-28
LT2642999T (lt) 2017-01-25
ES2603129T3 (es) 2017-02-23
TW201302705A (zh) 2013-01-16
AU2011332000B2 (en) 2016-07-07
US20150150870A1 (en) 2015-06-04
CL2013001458A1 (es) 2013-10-04
MX2013005849A (es) 2013-07-05
UA113157C2 (xx) 2016-12-26
JP6215368B2 (ja) 2017-10-18
BR112013012854B1 (pt) 2019-08-06
UA119150C2 (uk) 2019-05-10
MY165884A (en) 2018-05-18
SG190399A1 (en) 2013-06-28
EP3028702A1 (en) 2016-06-08
NZ708508A (en) 2016-06-24
KR101841084B1 (ko) 2018-03-23
US20160235760A1 (en) 2016-08-18
DK2642999T3 (en) 2017-01-09
HRP20161762T1 (hr) 2017-02-24
PH12016500939B1 (en) 2018-11-09
IL226490A (en) 2017-05-29
CR20130268A (es) 2013-10-17
CN105664164B (zh) 2020-05-05
TWI620736B (zh) 2018-04-11
JP2016117744A (ja) 2016-06-30
UY33746A (es) 2012-06-29
AU2011332000A1 (en) 2013-06-06
PH12013501006A1 (en) 2022-03-30
SG10201509631SA (en) 2015-12-30
CN103402521B (zh) 2016-01-20
CY1118442T1 (el) 2017-06-28
AR083946A1 (es) 2013-04-10
DOP2017000056A (es) 2017-03-31
RU2593231C2 (ru) 2016-08-10
EP2642999B1 (en) 2016-09-28
PT2642999T (pt) 2017-01-05
RS55545B1 (sr) 2017-05-31
RU2013128544A (ru) 2014-12-27
JP5876067B2 (ja) 2016-03-02
PH12016500939A1 (en) 2017-06-14
US20180369250A1 (en) 2018-12-27
US20200222413A1 (en) 2020-07-16
KR20180030257A (ko) 2018-03-21
AU2016204396B2 (en) 2017-10-26
US20170232000A9 (en) 2017-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2701603T3 (es) Métodos de tratamiento que utilizan inhibidores selectivos de Bcl-2
US20190314382A1 (en) Compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory diseases
HK1224937B (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
HK1224937A1 (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
HK1224937A (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
HK1189175B (en) Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors