ES2703376T3 - Preparación de combinación farmacéutica de inhibidor de ACE y diurético de bucle - Google Patents
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Abstract
Una preparación de combinación farmacéutica de inhibidor de ACE y diurético de bucle, caracterizada por que tiene una forma de comprimido que comprende una modificación I de lisinoprilo y torasemida en cantidad farmacéuticamente eficaz, celulosa microcristalina, almidón, manitol y sustancia de deslizamiento, de modo que al menos un 85 % de lisinoprilo y al menos un 85 % de torasemida se disuelven a partir del comprimido en 15 minutos en tampón de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm y 37,0 ± 0,5 °C.
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de combinación farmacéutica de inhibidor de ACE y diurético de bucle
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una preparación de combinación de lisinoprilo de inhibidor de ACE y torasemida diurética de bucle y al uso farmacéutico de la misma.
Antecedentes de la invención
Los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (ACE) son eficaces para rebajar la tensión arterial elevada. Lisinoprilo, uno de los inhibidores de ACE, se usa principalmente en el tratamiento de hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, ataque cardíaco y para evitar complicaciones retinales y renales de la diabetes. Lisinoprilo es un análogo de lisina de enalaprilo. A diferencia de otros inhibidores de ACE, lisinoprilo no es un profármaco y se elimina sin modificar en la orina. En casos de sobredosis, se puede eliminar de la circulación por medio de diálisis. Lisinoprilo pertenece a la clase III de BCS, que significa que la sustancia de fármaco tiene elevada solubilidad, pero la absorción está limitada a la velocidad de permeabilidad.
Se sabe a partir del documento EP0215357 que los inhibidores de ACE tienen un efecto hipotensor en combinación con diuréticos de bucle, tales como furosemida y piretanid, en dosificaciones bajas.
Lisinoprilo se puede usar junto con hidroclorotiazida diurética y los fármacos que combinan estas dos medicaciones se encuentran comercialmente disponibles.
Torasemida es un diurético de bucle de tipo piridin-sulfonil urea principalmente usado en el tratamiento de edema asociado con insuficiencia cardíaca congestiva. También se usa en bajas dosis para el tratamiento de hipertensión. En comparación con otros diuréticos de bucle, torasemida tiene un efecto diurético más prolongado que las dosis equipotentes de furosemida y una pérdida de potasio relativamente menor.
Al contrario que furosemida, no se han demostrado evidencias de ototoxicidad inducida por torasemida en humanos. Torasemida se ha clasificado como fármaco de BCS de clase I (elevada solubilidad y elevada permeabilidad) hasta una dosis máxima de 40 mg. La solubilidad de torasemida depende del pH y se aprecia la solubilidad más baja entre pH 4 y pH 6.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa una diagrama con perfil de disolución de la preparación de acuerdo con el ejemplo 1 a pH 4,5.
La Figura 2 representa una diagrama con perfil de disolución de la preparación de acuerdo con el ejemplo 1 a pH 6,8.
La Figura 3 representa una diagrama con perfil de disolución de la preparación de acuerdo con el ejemplo 2 a pH 4.
La Figura 4 representa una diagrama con perfil de disolución de la preparación de acuerdo con el ejemplo 3 a pH 4,5.
La Figura 5 representa una diagrama con perfil de disolución de la preparación de acuerdo con el ejemplo 4 a pH 4,5.
Sumario de la invención
Aunque la clasificación BCS sugiere que tanto lisinoprilo como torasemida son sustancias de elevada solubilidad, no se conoce si se conserva la elevada solubilidad en caso del producto de combinación que contiene ambas sustancias. El objetivo de la invención consistió en generar una preparación de combinación de torasemida y lisinoprilo con elevada biodisponibilidad de ambas sustancias.
De acuerdo con los estudios de disoluciones, la solubilidad de torasemida depende de los parámetros de preparación, forma polimórfica, tamaño y forma de partícula. Por tanto, no todas las formas de torasemida resultan apropiadas para la preparación de una formulación de disolución rápida.
Lisinoprilo, como sustancia activa y mientras está presente en una preparación comercial de lisinoprilo, se disuelve bien. No obstante, si se combinan lisinoprilo y torasemida juntos en una preparación y se usan los mismos excipientes que en las preparaciones conocidas de torasemida y lisinoprilo, se aprecia un perfil de disolución mucho más bajo.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que un excipiente común presente en la preparación comercial de lisinoprilo, hidrógeno fosfato de calcio, no resulta apropiado para la preparación de combinación de lisinoprilo y torasemida. Los intentos para la obtención de un comprimido de disolución rápida que comprende lisinoprilo, torasemida e hidrógeno fosfato de calcio no resultaron satisfactorios tal y como se presenta en el ejemplo comparativo 1.
Los perfiles de disolución para los comprimidos preparados en el ejemplo comparativo 1 fueron significativamente más bajos en comparación con la preparación comercial de comprimido que contenía las sustancias activas individuales, torasemida y lisinoprilo respectivamente. La modificación de la proporción entre hidrógeno fosfato de calcio y manitol
causó adherencia de la masa de los comprimidos a los perforadores y la compresión de los comprimidos no resultó posible.
Los intentos para obtener un comprimido de disolución rápida que comprende lisinoprilo, torasemida y lactosa como material de relleno/aglutinante no resultaron satisfactorios tal y como se presenta en el ejemplo comparativo 2, donde únicamente un 75 % de torasemida se disolvió en 15 minutos usando un aparato de paletas y tampón de fosfato a pH 6,8 a 75 rpm y 37,0 ± 0,5 °C.
Descripción detallada de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación de disolución rápida de un producto de combinación de torasemida y lisinoprilo. Más específicamente, la invención se refiere a la composición que comprende una modificación de torasemida I, lisinoprilo dihidratado, celulosa microcristalina, almidón, manitol y una sustancia de deslizamiento, por ejemplo estearato de magnesio.
Alternativamente, la composición puede contener otros principios activos y excipientes.
En una realización preferida, la composición de acuerdo con la presente invención tiene forma de comprimido, preparado por medio de compresión directa. Para la preparación de acuerdo con la presente invención, se disuelve al menos un 85 % de torasemida y al menos un 85 % de lisinoprilo en 15 minutos en tampón de fosfato de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm a 37,0 ± 0,5 °C.
Los estudios de disolución presentados en la presente invención se llevaron a cabo usando disoluciones tampón descritas en European Pharmacopoiea 8.0, es decir, tampón de acetato pH 4,5 y tampón de fosfato pH 6,8 usando la metodología descrita en European Pharmacopoeia 8.0 capítulo 2.9.3 "Dissolution test for solid dosage forms" en el aparato 2 (aparato de paletas). Se usaron 500 ml del medio en cada recipiente de ensayo. Se evaluó el contenido de las sustancias activas de torasemida y lisinoprilo usando el método de HPLC validado usando un detector UV/VIS. Se calculó el porcentaje de disolución como valor promedio a partir de experimentos de disolución con 6 réplicas.
En otra realización, la composición de acuerdo con la presente invención tiene la forma de un comprimido, fabricado por medio de compresión directa y más de un 85 % del lisinoprilo y más de un 85 % de torasemida se disuelven en 15 minutos en tampón de fosfato de pH 6,8 usando un aparato de paletas a 75 rpm a 37,0 ± 0,5 °C.
En una realización preferida, la distribución de tamaño de partícula de torasemida viene representada por d(0,5) de 20 |jm a 80 jm y d(0,9) por debajo de 100 jm , lo que significa que un 50 % en volumen de las partículas de torasemida tienen un diámetro de 20 jm a 80 jm y un 90 % de las partículas de torasemida tienen un diámetro por debajo de 100 jm . Normalmente se presentan los datos de distribución de tamaño de partícula como distribución de finos acumulado. El símbolo d se usa para indicar el tamaño de partícula, que a su vez se define como el diámetro de una esfera de volumen equivalente. d(0,5) indica la fracción en volumen de finos al tamaño de partícula d. Los tamaños de partícula a los valores de finos de un 10 %, un 50 % y un 90 % (indicados como d(0,1), d(0,5) y d(0,9), respectivamente) se usan con frecuencia. El valor d(0,5) de tamaño de partícula también se conoce como tamaño de partícula mediano. Se midió el tamaño de partícula de torasemida usando un método de difracción de láser descrito en European Pharmacopoeia 8.0 capítulo 2.9.31 "Particle size analysis by laser light diffraction" usando un aparato Mastersizer 2000 con una unidad de dispersión de muestra Hydro 2000 S.
En otra realización de la presente invención, se representa la distribución de tamaño de partícula de torasemida por medio de d(0,5) de 50 jm a 80 jm y d(0,9) por debajo de 100 jm .
Torasemida muestra polimorfismo y se conocen diversas modificaciones de cristal de torasemida (Acta Cryst., 1978, pp. 2659-2662 y Acta Cryst., 1978, pp. 1304-1310). En la presente invención torasemida hace referencia a la modificación de torasemida I, cuyo patrón de difracción de rayos-X en forma de polvo corresponde al patrón de modificación I, como se muestra en el documento WO 2004/089904 A2. La modificación I del cristal de torasemida es estable y no se convierte en otras formas cristalinas.
El comprimido de acuerdo con la presente invención engloba lisinoprilo y torasemida en cantidades farmacéuticamente eficaces. El contenido de cada sustancia activa hace referencia a la sustancia anhidra, a menos que se especifique lo contrario.
En una realización de la presente invención, un comprimido contiene 10 mg de lisinoprilo y 10 mg de torasemida como sustancias activas.
En otra realización de la presente invención, un comprimido contiene 20 mg de lisinoprilo y 10 mg de torasemida como sustancias activas.
En otra realización de la presente invención, un comprimido contiene 10 mg de lisinoprilo y 5 mg de torasemida como sustancias activas.
En otra realización de la presente invención, un comprimido contiene 20 mg de lisinoprilo y 5 mg de torasemida como sustancias activas.
Ejemplos
Ejemplo 1
Procedimiento de preparación: Se pesaron todos los materiales de partida de acuerdo con la composición presentada en la tabla. Se mezcló la modificación de torasemida I que tenía una distribución de tamaño de partícula como se define por medio de d(0,5) de 70 pm y d(0,9) de 89 pm con manitol y se tamizó a través de un tamiz de 0,8 mm. Se mezcló lisinoprilo en forma de lisinoprilo dihidratado con la mitad de almidón de maíz y la mitad de almidón pregelatinizado y se tamizó a través de un tamiz de 0,8 mm. Se transfirieron las mezclas resultantes a un mezclador y se añadió el resto de almidón de maíz y se mezcló durante 15 minutos. A la mezcla obtenida se añadió el resto de almidón pregelatinizado seguido de celulosa microcristalina. Se homogeneizó la mezcla durante otros 15 minutos. Se mezcló una pequeña cantidad de la mezcla obtenida con estearato de magnesio, se tamizó a través de un tamiz de 0,8 mm y se transfirió de nuevo al mezclador. Se homogeneizó la mezcla final durante otros dos minutos. Se comprimió la mezcla para dar lugar a comprimidos usando una prensa rotatoria.
Un comprimido presentó un contenido de 20 mg de lisinoprilo y 10 mg de torasemida y tuvo un peso total de 450 mg.
Se disolvieron un 100 % de lisinoprilo y un 91 % en peso de torasemida en 15 min a partir de los comprimidos preparados en medio de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm y 37,0 ± 0,5 °C. Además, se disolvieron un 100 % de lisinoprilo y un 96 % de torasemida en 30 minutos, usando las mismas condiciones de disolución.
Se disolvieron un 100 % de lisinoprilo y un 97% en peso de torasemida a partir de los comprimidos preparados en 15 minutos en medio de pH 6,8 usando un aparato de paletas a 75 rpm 37,0 ± 0,5 °C.
Ejemplo 2
Se usó el mismo procedimiento de preparación que se describe en el ejemplo 1, pero con un comprimido que contenía 10 mg de lisinoprilo y 10 mg de torasemida y tuvo un peso de 450 mg. La composición de la mezcla se presenta en la siguiente tabla:
Se disolvieron un 100 % de lisinoprilo y un 91% en peso de torasemida a partir de los comprimidos preparados en 15 minutos en medio de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm 37,0 ± 0,5 °C.
Ejemplo 3
Se usó el mismo procedimiento de preparación que se describe en el ejemplo 1, pero con un comprimido que contenía 20 mg de lisinoprilo y 5 mg de torasemida y tuvo un peso de 450 mg. La composición de la mezcla se presenta en la siguiente tabla:
Se disolvieron un 100 % de lisinoprilo y un 96% en peso de torasemida a partir de los comprimidos preparados en 15 minutos en medio de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm 37,0 ± 0,5 °C.
Ejemplo 4
Se usó el mismo procedimiento de preparación que se describe en el ejemplo 1, pero con un comprimido que contenía 10 mg de lisinoprilo y 5 mg de torasemida y tuvo un peso de 225 mg. La composición de la mezcla se presenta en la siguiente tabla:
Se disolvieron un 100 % de lisinoprilo y un 93 % en peso de torasemida a partir de los comprimidos preparados en 15 minutos en medio de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm 37,0 ± 0,5 °C.
Ejemplo comparativo 1
Se mezclaron 1,04 kg de lisinoprilo dihidratado, 0,48 kg de torasemida, 4,8 kg de manitol, 2,86 kg de almidón de maíz, 0,95 kg de almidón pregelatinizado y 9,68 kg de hidrógeno fosfato de calcio. Se añadieron 0,19 kg de estearato de magnesio y se mezcló durante 2 minutos. Se sometió la mezcla resultante a formación de comprimidos usando una prensa rotatoria. La mezcla homogeneizada presentó buena fluidez, los comprimidos no aparecieron cubiertos, pero posteriormente durante la compresión, comenzaron a aparecer anillos sobre la superficie de los comprimidos. Se debió a la adherencia de la masa de los comprimidos a los perforadores. El peso del comprimido fue de 210 mg y el contenido de lisinoprilo y torasemida en un comprimido fue de 10 mg y 5 mg respectivamente. El perfil de disolución de los comprimidos obtenidos se sometió a ensayo usando un aparato de paletas y tampón de fosfato a pH 6,8 a 75 rpm y 37,0 ± 0,5 °C. Únicamente un 69 % de torasemida y un 77 % de lisinoprilo se disolvieron en 15 minutos.
Ejemplo comparativo 2
Se mezclaron 0,73 kg de lisinoprilo dihidratado, 0,33 kg de torasemida, 7,3 kg de manitol, 0,7 kg de almidón pregelatinizado y 5,8 kg de lactosa monohidratada. Se tamizaron 0,2 kg de estearato de magnesio, posteriormente se
añadieron a la mezcla y se homogeneizó durante 2 minutos. Se sometió la mezcla resultante a formación de comprimidos usando una prensa rotatoria. La homogeneización de la mezcla tuvo una buena fluidez, y la compresión de los comprimidos transcurrió sin problemas significativos. El peso del comprimido fue de 225 mg y el contenido de lisinoprilo y torasemida en el comprimido fue de 10 mg y 5 mg, respectivamente. El perfil de disolución de los comprimidos obtenidos se sometió a ensayo usando un aparato de paletas y tampón de fosfato de pH 6,8 a 75 rpm y 37,0 ± 0,5 °C. Únicamente un 75 % de torasemida y un 92 % de lisinoprilo se disolvieron en 15 minutos.
Claims (15)
1. Una preparación de combinación farmacéutica de inhibidor de ACE y diurético de bucle, caracterizada por que tiene una forma de comprimido que comprende una modificación I de lisinoprilo y torasemida en cantidad farmacéuticamente eficaz, celulosa microcristalina, almidón, manitol y sustancia de deslizamiento, de modo que al menos un 85 % de lisinoprilo y al menos un 85 % de torasemida se disuelven a partir del comprimido en 15 minutos en tampón de pH 4,5 usando un aparato de paletas a 75 rpm y 37,0 ± 0,5 °C.
2. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque lisinoprilo está presente en una forma de lisinoprilo dihidratado.
3. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que dicho comprimido se prepara usando un método de compresión directa.
4. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque la celulosa microcristalina está presente en una cantidad de un 20 % a un 40 % del peso total del comprimido.
5. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el almidón está presente en una cantidad de un 10 % a un 50 % del peso total del comprimido.
6. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque manitol está presente en una cantidad de un 10 % a un 30 % del peso total del comprimido.
7. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que dicha composición comprende 10 mg de lisinoprilo y 10 mg de torasemida.
8. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que dicha composición comprende 20 mg de lisinoprilo y 10 mg de torasemida.
9. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que dicha composición comprende 10 mg de lisinoprilo y 5 mg de torasemida.
10. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que dicha composición comprende 20 mg de lisinoprilo y 5 mg de torasemida.
11. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que comprende estearato de magnesio como sustancia de deslizamiento.
12. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que se disuelven al menos un 85 % de lisinoprilo y al menos un 85 % de torasemida a partir del comprimido en 15 minutos en un tampón de pH 6,8 usando un aparato de paletas a 75 rpm.
13. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que un 50 % de partículas de torasemida en volumen tienen un diámetro de 20 pm a 80 pm y un 90 % de las partículas de torasemida en volumen tiene un diámetro por debajo de 100 pm.
14. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que la distribución de tamaño de partícula de torasemida viene representada por d(0,5) de 50 pm a 80 pm y d(0,9) por debajo de 100 pm.
15. La preparación de combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende de un 1 % a un 3 % de torasemida en peso y de un 2 % a un 5 % de lisinoprilo en peso.
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