ES2705401T3 - Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B - Google Patents

Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (A)**Fórmula** o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:**Fórmula** representa ;**Fórmula** representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno; X representa CR7; Y representa CR8; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, - CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4); R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4; R5 es Hidrógeno; R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH; R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro, Bromo o Cloro; o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de sulfamoilpirrolamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la Hepatitis B Antecedentes de la técnica
El virus de la Hepatitis B (VHB) es un virus con envoltura y ADN parcialmente bicatenario (ADNbc) que pertenece a la familia de los Hepadnavirus (Hepadnaviridae). Su genoma contiene 4 marcos de lectura que se solapan: el gen prenuclear/nuclear; el gen de la polimerasa; los genes L, M y S, los cuales codifican las 3 proteínas de la envoltura; y el gen X.
Cuando se produce la infección, el genoma de ADN parcialmente bicatenario (ADN circular relajado, ADNcr) se convierte en un ADN circular cerrado covalentemente (ADNccc) en el núcleo de la célula huésped y los ARNm virales se transcriben. Una vez encapsidado, el ARN pregenómico (ARNpg), el cual también codifica la proteína del núcleo y Pol, actúa como modelo para la transcripción inversa, la cual regenera el genoma de ADN parcialmente bicatenario (ADNcr) en la nucleocápside.
El VHB ha provocado epidemias en partes de Asia y África, y es endémico en la China. El VHB ha infectado a aproximadamente 2000 millones de persones en todo el mundo, de las cuales aproximadamente 350 millones han desarrollado infecciones crónicas. El virus provoca la enfermedad de la hepatitis B y la infección crónica se correlaciona con un riesgo notablemente mayor de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular.
La transmisión del virus de la hepatitis B se produce debido a la exposición a sangre o fluidos corporales infecciosos, ya que se ha detectado ADN vírico en la saliva, lágrimas y orina de portadores crónicos con una concentración elevada de ADN en suero.
Existe una vacuna eficaz y que se tolera bien, pero las opciones de tratamiento directo se limitan en la actualidad al interferón y los siguientes agentes antivíricos: tenofovir, lamivudina, adefovir, entecavir y telbivudina.
Además, se han identificado heteroarildihidropirimidinas (HAP) como una clase de inhibidores del VHB en cultivos tisulares y modelos con animales (Weber et al., Antiviral Res. 54: 69-78).
El documento WO2013/006394, publicado el 10 de enero de 2013, se refiere a una subclase de sulfamoilarilamidas que son activas contra el VHB.
El documento WO2013/096744, publicado el 26 de junio de 2013, se refiere a compuestos que son activos contra el VHB.
Entre los problemas que pueden presentar los agentes antivíricos directos contra el VHB se encuentran la toxicidad, mutagenicidad, carencia de selectividad, poca eficacia, poca biodisponibilidad, solubilidad baja y una síntesis difícil. Se necesitan inhibidores del VHB adicionales que puedan resolver al menos una de estas desventajas o que presenten ventajas adicionales tales como una mayor potencia o un marco de seguridad más amplio.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (A)
Figure imgf000002_0001
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000002_0003
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro, Bromo o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula (A) y un portador farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere a los compuestos de Fórmula (A) para su uso como un medicamento, preferentemente para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección provocada por el VHB en un mamífero.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula (A) y otro inhibidor del VHB.
Definiciones
El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende átomos de carbono, átomos de hidrógeno y uno o más heteroátomos, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, preferentemente nitrógeno. Como bien saben los expertos en la técnica, los anillos heteroarilo tienen un carácter aromático menor que sus homólogos en los que todos los átomos son de carbono. De este modo, a los efectos de la presente invención, un grupo heteroarilo tan solo necesita tener cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de acuerdo con la invención incluyen piridinilo opcionalmente sustituido.
Las expresiones "alquilo C1-x" y "alquilo C1-Cx" se pueden utilizar indistintamente.
La expresión "alquilo C1-3", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+1 donde n es un número comprendido entre 1 y 3. En el caso de que el alquilo C1-3 esté acoplado a otro radical, se referirá a una Fórmula CnH2n. Los grupos alquilo C1-3 comprenden de 1 a 3 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 2 átomos de carbono. El alquilo C1-3 incluye todos los grupos alquilo lineales o ramificados con de 1 a 3 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye grupos tales como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
El alquilo C1-4, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C1-3, butilo y similares.
El alquilo C1-6 y alquilo C2-6, como grupo o parte de un grupo, definen radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono o de 2 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos por alquilo C1-4, pentilo, hexilo, 2-metilbutilo y similares.
La expresión "alquiloxi C1-3", como grupo o parte de un grupo, se refiere a un radical de Fórmula -ORc donde Rc es alquilo C1-3. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiloxi C1-3 adecuados incluyen metiloxi (conocido también como metoxi), etiloxi (conocido también como etoxi), propiloxi e isopropiloxi.
La expresión "anillo saturado de 3-7 miembros", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado (cicloalquilo) con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono y es genérica para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Un anillo saturado de este tipo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos, de modo que al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, en particular entre N y O. Los ejemplos incluyen oxetano, tetrahidro-2 H-piranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, 1 ,1-dióxido de tiolano y pirrolidinilo. Se prefieren los hidrocarburos cíclicos saturados con 3 o 4 átomos de carbono y 1 átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen oxetano y tetrahidrofuranilo.
Cabe destacar que pueden existir diferentes isómeros de los distintos heterociclos contenidos en las definiciones que se utilizan a lo largo de la memoria descriptiva. Por ejemplo, pirrolilo puede ser 1H-pirrolilo o 2H-pirrolilo.
Los términos "halo" y "halógeno" son genéricos para Fluoro, Cloro, Bromo o Yodo. Los halógenos preferidos son Bromo, Fluoro y Cloro.
Cabe destacar que las posiciones del radical en cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en cualquier punto de dicho resto, siempre que sea químicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo.
El término
Figure imgf000004_0003
o "heteroarilo B" representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Se prefieren los compuestos en los que un átomo de carbono de dicho heteroarilo B de 6 miembros está conectado con el átomo de nitrógeno (*) representado en la Fórmula (A) que se indica continuación.
Figure imgf000004_0001
Las posiciones indicadas en el heteroarilo B (p. ej., orto, meta y/o para) se indican con relación al enlace que conecta el heteroarilo B con la estructura principal. En un ejemplo con relación a la posición de Ra en meta, la ubicación se indica respecto al nitrógeno (*) conectado a la estructura principal, según se muestra en la Fórmula (IC).
Figure imgf000004_0002
Cuando cualquier variable (p. ej., halógeno o alquilo C1-4) aparezca más de una vez en cualquier constituyente, cada definición será independiente.
Para el uso terapéutico, las sales de los compuestos de Fórmula (A) son aquellas en las que el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales con un contraión que no sea farmacéuticamente aceptable también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de Fórmula (A) farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, quedan incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las formas salinas de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar se pueden preparar convenientemente utilizando los ácidos adecuados tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídricos, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; hemisulfúrico; nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfóncio, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
A la inversa, dichas formas salinas de adición de ácido se pueden convertir en la forma de base libre tratándolas con una base adecuada.
El término "sales" también comprende los hidratos y las formas de adición de disolvente que los compuestos de la presente invención sean capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas son, p. ej., los hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la presente también pueden existir en sus formas tautoméricas. Por ejemplo, las formas tautoméricas de grupos amida (-C(=O)-NH-) son iminoalcoholes (-C(OH)=N-). Se pretende que las formas tautoméricas, aunque no se indiquen de forma explícita en las fórmulas estructurales representadas en la presente, queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención", tal como se ha utilizado anteriormente en la presente, define todos los compuestos posibles constituidos por los mismos átomos unidos mediante la misma secuencia de enlaces, pero que presentan diferentes estructuras tridimensionales que no se pueden intercambiar, que los compuestos de la presente invención puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Se pretende que todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como mezcladas unas con otras, queden englobadas en el alcance de la presente invención.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios que se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente exentos de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de al menos un 80% (es decir, un mínimo de un 90% de un isómero y un máximo de un 10% de los otros isómeros posibles) y hasta un exceso estereoisomérico de un 100% (es decir, un 100% de un isómero y nada de los demás), más concretamente, compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisomérico desde un 90% hasta un máximo de un 100%, aún más concretamente que tienen un exceso estereoisomérico desde un 94% hasta un máximo de un 100% y, aún más concretamente, que tienen un exceso estereoisomérico desde un 97% hasta un máximo de un 100%. Las expresiones "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" se deben interpretar de un modo similar, pero haciendo referencia al exceso enantiomérico y el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión, respectivamente.
Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar unos de otros mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de estos son el ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Como alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica. Preferentemente, si se desea obtener un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoespecíficos. En estos métodos, se emplearán convenientemente materiales de partida enantioméricamente puros.
Las formas estereoméricas de Fórmula (A) se pueden obtener de forma separada mediante métodos convencionales. Los métodos físicos de separación adecuados que se pueden utilizar de forma beneficiosa son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, p. ej., la cromatografía en columna.
También se pretende que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que aparecen en los compuestos de la presente. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero que tienen diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin carácter limitante, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Descripción detallada de la invención
Siempre que se utilicen posteriormente en la presente, se pretende que las expresiones "compuestos de Fórmula (A)"
Figure imgf000005_0001
o "compuestos de la presente" o expresiones similares incluyan los compuestos de Fórmula general (A), Fórmula (I), Fórmula (IA), Fórmula (IB), Fórmula (IC), Fórmula (ID), Fórmula (IE), así como también sales, formas estereoisoméricas y mezclas racémicas o cualesquiera subgrupos de estos.
Figure imgf000006_0001
La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (A)
o un estereoisómero o una forma tautomérica de estos, donde:
Figure imgf000006_0006
Figure imgf000006_0002
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro, Bromo o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000006_0003
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000006_0005
Figure imgf000006_0004
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro, Bromo o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (ID)
Figure imgf000007_0001
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000007_0002
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra se selecciona del grupo constituido por Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
Rb y Rc se seleccionan independientemente entre Hidrógeno o Fluoro;
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IE)
Figure imgf000007_0003
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra se selecciona del grupo constituido por Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
Rb y Rc se seleccionan independientemente entre Hidrógeno o Fluoro;
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IA)
Figure imgf000009_0004
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000009_0001
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (IB)
Figure imgf000009_0002
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000009_0003
X representa CR7;
Y representa CR8;
cada Z representa CR9 o N, donde únicamente un grupo Z es N y donde R9 es Fluoro o Hidrógeno;
Ra se selecciona del grupo constituido por Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2,-CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno o -(alquilo C1-C3);
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (IC)
Figure imgf000010_0001
o un estereoisómero o una forma tautomérica de estos, donde:
Figure imgf000010_0002
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
En una realización, cada uno de los grupos Ra, Rb y Rc se selecciona independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Cloro, -CN, -CF3 y metilo. En una realización, Rc es Hidrógeno.
En una realización adicional, R6 contiene un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente un oxígeno, más concretamente R6 es un anillo saturado de 4 miembros que contiene un oxígeno, tal como un anillo saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C4.
En otra realización, R6 comprende un alquilo C3-C6 ramificado opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro, o R6 comprende un cicloalquilo C3-C6 donde dicho cicloalquilo C3-C6 está sustituido con uno o más restos Fluoro o está sustituido con C1-C4 sustituido con uno o más restos Fluoro. Más concretamente, R6 es un alquilo C3-C6 ramificado sustituido con uno o más restos Fluoro.
En una realización, R8 representa Fluoro o Cloro.
En otra realización más, se describen compuestos de la presente invención en los que R4 es metilo o etilo, preferentemente metilo.
Otra realización de la presente invención se refiere a aquellos compuestos de Fórmula (A), Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) o cualquier subgrupo de estos según se menciona en cualquiera de las demás realizaciones donde se aplica una o más de las siguientes restricciones:
(a) R4 es alquilo C1-C3, preferentemente metilo; R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro.
(b) Rb es Hidrógeno o Fluoro.
(c) Rb y Rc se seleccionan independientemente entre Hidrógeno o Fluoro y Ra se selecciona del grupo constituido por Fluoro, Cloro, -CHF2, -CF3, -CN y metilo.
(d) Rb y Rc se seleccionan independientemente entre Hidrógeno o Fluoro y Ra se selecciona del grupo constituido por Fluoro, Cloro, Bromo, -CHF2, -CF3, -CN y metilo.
(e) Rb y Rc son ambos Hidrógeno y Ra es Cloro.
(f) R8 representa Fluoro o Cloro.
(g) R6 comprende un alquilo C3-C6 ramificado opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro, o donde R6 comprende un cicloalquilo C3-C6 donde dicho cicloalquilo C3-C6 está sustituido con uno o más restos Fluoro o sustituido con alquilo C1-C4 sustituido con uno o más restos Fluoro, o donde R6 comprende un cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/o sustituido con alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro.
(h) R4 es alquilo C1-C3, preferentemente metilo; R6 es alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro o un cicloalquilo C3-C6 donde dicho cicloalquilo C3-C6 está sustituido con uno o más restos Fluoro o sustituido con alquilo C1-C4 sustituido con uno o más restos Fluoro; y R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, Fluoro o Cloro.
(i)
Figure imgf000011_0002
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno, donde un átomo de carbono de dicho heteroarilo B de 6 miembros está conectado con el átomo de nitrógeno (* representado en la
Fórmula (A) que se indica a continuación
Figure imgf000011_0001
(j)
Figure imgf000011_0003
representa piridilo.
También se pretende que otras combinaciones de cualquiera de las realizaciones se incluyan en el alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención son los compuestos, o un estereoisómero o una forma tautomérica de estos, con una Fórmula como la que se representa en la sección de la síntesis de los compuestos y cuya actividad se representa en la Tabla 1.
En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A) según se especifica en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. En este contexto, una cantidad profilácticamente eficaz es una cantidad suficiente para prevenir una infección provocada por el VHB en pacientes que corren el riesgo de ser infectados. En este contexto, una cantidad terapéuticamente eficaz es una cantidad suficiente para estabilizar una infección provocada por el VHB, para reducir una infección provocada por el VHB o para erradicar una infección provocada por el VHB en sujetos infectados. En un aspecto adicional más, esta invención se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica según se especifica en la presente, que comprende mezclar de forma íntima un portador farmacéuticamente aceptable con una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A), según se especifica en la presente.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de estos se pueden formular en varias formas farmacéuticas con el fin de poderlos administrar. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar fármacos por vía sistémica. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal de adición, como principio activo, en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, pudiendo adoptar dicho portador una gran variedad de formas dependiendo de la forma del preparado que se desee para la administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas adopten una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para la administración por vía oral, rectal, percutánea o por inyección parenteral. Por ejemplo, en la preparación de composiciones en una forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparados líquidos orales tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a que se pueden administrar fácilmente, los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más convenientes, en cuyo caso se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el portador normalmente comprenderá agua esterilizada, al menos en gran parte, aunque puede incluir otros ingredientes, por ejemplo, para incrementar la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos, agentes de suspensión y similares que sean adecuados. También se incluyen preparados en forma sólida que están diseñados para convertirlos, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar mediante inhalación o insuflación oral, en forma de una solución, una suspensión o un polvo seco, utilizando cualquier sistema de suministro conocido en la técnica.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en formas farmacéuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar fácilmente. La expresión "forma farmacéutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado asociada con el portador farmacéutico requerido. Algunos ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluidos los comprimidos recubiertos o ranurados), cápsulas, pastillas, supositorios, sobres de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables y similares, y múltiplos segregados de estos.
Los compuestos de Fórmula (A) son activos como inhibidores del ciclo de replicación del VHB y se pueden utilizar en el tratamiento y la profilaxis de una infección provocada por el VHB o de enfermedades asociadas con el VHB. Estas últimas incluyen fibrosis hepática progresiva, inflamación y necrosis que provocan cirrosis, enfermedad hepática terminal y carcinoma hepatocelular.
Debido a sus propiedades antivíricas, particularmente sus propiedades anti-VHB, los compuestos de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de estos son útiles en la inhibición del ciclo de replicación del VHB, en particular en el tratamiento de animales de sangre caliente, en particular seres humanos, infectados por el VHB, y para la profilaxis de infecciones provocadas por el VHB. La presente invención se refiere además a un método de tratamiento para un animal de sangre caliente, en particular un ser humano, infectado por el VHB o que corre el riesgo de ser infectado por el VHB, donde dicho método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (A).
Por consiguiente, los compuestos de Fórmula (A), según se especifican en la presente, se pueden utilizar como una medicina, en particular como una medicina para tratar o prevenir una infección provocada por el VHB. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con el VHB o a sujetos susceptibles de ser infectados con el VHB de una cantidad eficaz para combatir las afecciones asociadas con una infección provocada por el VHB o una cantidad eficaz para prevenir una infección provocada por el VHB. La presente invención también se refiere al uso de los compuestos de la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una infección provocada por el VHB.
En general, se considera que una cantidad antivírica diaria eficaz sería de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal. Podría resultar adecuado administrar la dosis requerida como dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos adecuados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas farmacéuticas unitarias, por ejemplo, que contengan de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 50 mg del principio activo por forma farmacéutica unitaria.
La presente invención también se refiere a combinaciones de un compuesto de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de este, según se especifica en la presente, con otros agentes anti-VHB. El término "combinación" se puede referir a un producto o kit que contenga (a) un compuesto de Fórmula (A), según se ha especificado anteriormente, y (b) al menos un compuesto diferente capaz de tratar una infección provocada por el VHB (que se denomina en la presente agente anti-VHB), como un preparado combinado para el uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento de infecciones provocadas por el VHB. En una realización, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de este con al menos un agente anti-VHB. En una realización particular, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de este con al menos dos agentes anti-VHB. En una realización particular, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de este con al menos tres agentes anti-VHB. En una realización particular, la invención se refiere a una combinación de un compuesto de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de este con al menos cuatro agentes anti-VHB.
La expresión “agente anti-VHB” también incluye compuestos que son anticuerpos, proteínas o ácidos nucleicos terapéuticos ya sea en su forma natural o químicamente modificados y/o estabilizados. La expresión ácidos nucleicos terapéuticos incluye, sin carácter limitante, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, polinucleótidos de los cuales son ejemplos no limitantes los oligonucleótidos antisentido, miARN, ARNip, ARNhc, vectores terapéuticos y componentes para la edición de ADN/ARN.
La expresión "agente anti-VHB" también incluye compuestos capaces de tratar una infección provocada por el VHB mediante inmunomodulación. Algunos ejemplos de inmunomoduladores son el interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado o estimulantes del sistema inmunitario innato tales como agonistas del receptor de tipo Toll 7 y/u 8. Una realización de la presente invención se refiere a combinaciones de un compuesto de Fórmula (A), Fórmula (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (lE) o cualquier subgrupo de este, según se especifica en la presente, con un compuesto inmunomodulador, más concretamente un agonista del receptor de tipo Toll 7 y/u 8.
La combinación de agentes anti-VHB conocidos previamente, tales como el interferón-a (IFN-a), interferón-a pegilado, 3TC, adefovir o una combinación de estos, y un compuesto de Fórmula (A) o cualquier subgrupo de este se puede utilizar como una medicina en una terapia combinada.
Síntesis genérica:
Se pretende que los sustituyentes representados por R s 1 h1 r' ' H o R en esta sección de síntesis general incluyan cualquier sustituyente o especie reactiva que sea adecuada para la transformación en cualquier sustituyente Ra,b,c,d o R6 de acuerdo con la presente invención sin demasiada complicación para el experto en la técnica.
En los esquemas 1, 2 y 3 se describe una posible síntesis del compuesto de Fórmula general (IA). La clorosulfonación de un compuesto de Fórmula general (II), por ejemplo, por tratamiento con ácido clorosulfónico a, por ejemplo, 0 °C, cuando corresponda, seguida de la desactivación con agua, proporciona compuestos de Fórmula general (III). Se hace reaccionar el compuesto (III) con una amina de Fórmula general (IV), por ejemplo, en un disolvente orgánico como CH2Cl2 en presencia de una base orgánica como trietilamina o DIPEA. El compuesto formado (V) se acopla con una amina de Fórmula general (VI) en presencia de un reactivo activante como, por ejemplo, HATU y una base orgánica como trietilamina o DIPEA, para proporcionar un compuesto de Fórmula general (IA). Como alternativa, el ácido de Fórmula general (V) se puede convertir en el cloruro de ácido correspondiente, por ejemplo, utilizando cloruro de oxalilo en CH2Cl2, con posterior reacción con una amina de Fórmula general (VI) en presencia de una base, por ejemplo, hidruro de sodio, para proporcionar un compuesto de Fórmula general (IA).
Figure imgf000013_0001
Esquema 1
Como alternativa, según se describe en el esquema 2, un compuesto de Fórmula general (VII) se puede someter a una reacción de clorosulfonación, para proporcionar compuestos de Fórmula general (VIII), por ejemplo, por tratamiento con ácido clorosulfónico a, por ejemplo, 0 °C. En el caso de que el ácido sulfónico correspondiente se aísle como intermedio, este se puede convertir adicionalmente en el ácido clorosulfónico de Fórmula general (VIII), por ejemplo, por tratamiento con cloruro de tionilo a, por ejemplo, 80 °C. El acoplamiento de un compuesto de Fórmula general (VIII) con una amina de Fórmula general (IV), por ejemplo, en un disolvente orgánico como acetonitrilo, posiblemente en presencia de una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina o DIPEA, o una base inorgánica como, por ejemplo, bicarbonato de sodio, que proporciona un compuesto de Fórmula general (IX), con posterior hidrólisis del éster, por ejemplo, con LiOH en THF/H2O, y acidificación posterior, proporciona un compuesto de Fórmula general (V). El compuesto de Fórmula general (IX) se puede acoplar con una amina de Fórmula general (VI) en presencia de una base como, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en un disolvente como, por ejemplo, THF, lo cual provoca la formación de un compuesto de Fórmula general (IA).
Figure imgf000014_0001
Esquema 2
Como alternativa, según se describe en el esquema 3, un compuesto de Fórmula general (VII) se puede acoplar con una amina de Fórmula general (VI) en presencia de una base como, por ejemplo, bis(trimetilsilil)amiduro de litio, en un disolvente como, por ejemplo, THF, lo cual provoca la formación de un compuesto de Fórmula general (X). Un compuesto de Fórmula general (X) se puede someter a una reacción de clorosulfonación, para obtener compuestos de Fórmula general (XI), por ejemplo, por tratamiento con ácido clorosulfónico a, por ejemplo, 0 °C. El acoplamiento de un compuesto de Fórmula general (XI) con una amina de Fórmula general (IV), por ejemplo, en un disolvente orgánico como acetonitrilo, posiblemente en presencia de una base orgánica como, por ejemplo, trietilamina o DIPEA, o una base inorgánica como, por ejemplo, bicarbonato de sodio, proporciona un compuesto de Fórmula general (IA).
Figure imgf000014_0002
Esquema 3
De forma similar, los compuestos de Fórmula general (A) se pueden preparar como se ha descrito para un
compuesto de Fórmula general (IA), utilizando una amina de Fórmula general (XII)
Figure imgf000015_0002
en lugar de una amina de Fórmula general (VI). En el caso de que R , R , R y R sean todos ellos distintos de hidrógeno, se prefiere el método mostrado en el esquema 4. Un cloruro de ácido de Fórmula general XIII, formado a partir de un ácido de Fórmula general (V), por ejemplo, por tratamiento con cloruro de oxalilo en CH2Cl2, se puede tratar con una mezcla de NaH y una amina de Fórmula (XII), lo cual provoca la formación de compuestos de Fórmula general (A).
Figure imgf000015_0001
Esquema 4
Procedimiento general de los métodos de LCMS
La medición de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se llevó a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, según se especifica en los métodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remítase a la tabla de los métodos a continuación).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrómetro de masas (MS), el cual se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. Un experto en la técnica será capaz de fijar los parámetros ajustados (p. ej., rango de barrido, tiempo de permanencia...) para obtener iones que permitan la identificación del peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con el software adecuado. Los compuestos se describen según sus iones y tiempos de retención experimentales (tR). Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ión molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En el caso de que el compuesto no se pueda ionizar directamente, se especifica el tipo de aducto (es decir, [M+NH4I+, [M+HCOO]-, etc.). Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método utilizado.
En lo sucesivo en la presente, “SQD” significa detector de cuadrupolo único, “MSD” detector selectivo de masas, “TA” temperatura ambiente, “BEH” híbrido con puente de etilsiloxano/sílice, “DAD” detector de haz de diodos, “HSS” sílice de alta resistencia, “Q-Tof” espectrómetros de masas con cuadrupolo de tiempo de vuelo, “CLND” detector de nitrógeno quimioluminiscente, “ELSD” detector de barrido de luz evaporativo.
Métodos de LCMS
(El flujo se expresa en mL/min, la temperatura de la columna (T) en °C y el tiempo de análisis en minutos).
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0002
Síntesis de los compuestos:
Los puntos de fusión (PF) indicados en °C se refieren al máximo del pico observado en la calorimetría diferencial de barrido (CDB): desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min.
Síntesis del ácido 1-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil1-1H-pirrol-2-carboxílico
Figure imgf000016_0001
Se enfrió el ácido clorosulfónico (80 mL) hasta 0 °C y se añadió 1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (20 g, 143.73 mmol) gota a gota. Después de la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una hora más. La mezcla resultante se añadió gota a gota a una mezcla de hielo-agua agitada mecánicamente y de temperatura controlada (1500 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se formó un precipitado blanco. La mezcla acuosa obtenida se extrajo utilizando diclorometano (3 x 500 mL). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-(clorosulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (29.4 g) como un polvo blanco, el cual se utilizó como tal. El 4-(clorosulfonil)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (5 g, 1.04 mmol) se disolvió en acetonitrilo (50 mL), se añadió diisopropiletilamina (9.06 mL, 52.6 mmol) seguida de 3-metil-3-oxetanamina (1.92 g, 22.1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (250 mL) y este se lavó con HCl (2 x 150 mL). La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (6.07 g) como un polvo beige, el cual se utilizó como tal. Método B; tR: 0.63 min. m/z : 287.1 (M-H)- Masa exacta: 288.1. El 1-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (6.07 g, 21.05 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (60 mL). Se añadió hidróxido de litio (0.76 g, 31.58 mmol) en agua destilada (8 mL) y a continuación se añadió metanol (3 mL). La mezcla resultante se agitó durante 72 horas. A continuación, se concentró hasta que solo quedó agua y se añadió más agua destilada (15 mL). Después se neutralizó con ácido clorhídrico (1 M / ac. / 31.6 mL, 31.58 mmol). La mezcla resultante se extrajo utilizando 2-metiltetrahidrofurano (3 x 20 mL). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el ácido 1-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil]-1H-pirrol-2-carboxílico (5.77 g) como un polvo de color blanco intenso, el cual se utilizó como tal. Método B; tR: 0.26 min. m/z : 273.1 (M-H)-Masa exacta: 274.1
Compuesto 1: A/-(2-cianopiridin-4-il)-1-metil-4-[(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil1-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000017_0001
El ácido 1-met¡l-4-[(3-met¡loxetan-3-il)sulfamo¡l1-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co (200 mg, 0.729 mmol) se disolvió en DMF (1.7 mL) y se añadieron trietilamina (0.41 mL, 2.9 mmol) y HATU (360 mg, 0.95 mmol). Después de 10 minutos, se añadió 4-aminop¡r¡din-2-carbon¡tr¡lo (174 mg, 1.46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 65 °C durante 42 horas. La mezcla se vertió sobre agua (50 mL) y los componentes orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 x 40 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2¿O4) y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano desde un 0 hasta un 100%) seguida de HPLC prep. (fase estacionaria: RP SunFire Prep C18 OBD-10 |jm, 30 x 150 mm; fase móvil: solución de NH4OAc al 0.5% en agua CH3CN al 10% en MeOH), para proporcionar el compuesto 1 (4.6 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.54 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.66 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.86 - 8.12 (m, 2 H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.68 (s. a., 1 H). Método A; tR 1.22 min. m/z : 374.0 (M-H)- Masa exacta: 375.1.
Compuesto 2: 1-met¡l-4-[(3-met¡loxetan-3-¡l)sulfamo¡l1-N-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-1H-p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000017_0002
El compuesto 2 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 1, utilizando 5-(trifluorometil)-3-aminopiridina en lugar de 4-aminop¡r¡din-2-carbon¡tr¡lo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se calentó a 65 °C durante 4 horas. La mezcla se vertió sobre agua (50 mL), el precipitado formado se filtró y el sólido se lavó con agua y se recristalizó en metanol/acetato de etilo (10 mL, 1:1). El sólido blanco se filtró, se lavó con metanol (2 x 3 mL) y se secó durante toda la noche en un horno de vacío para proporcionar el compuesto 2 (74 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.55 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.01 (s. a., 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 10.55 (s. a., 1 H). Método B; tR 0.84 min. m/z : 417.1 (M-H)- Masa exacta: 418.1.
Compuesto 3: A/-(6-fluoro-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1-met¡l-4-[(3-met¡loxetan-3-¡l)sulfamo¡l1-1H-p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000017_0003
En un tubo, se introdujeron el ácido 1-met¡l-4-[(3-metiloxetan-3-¡l)sulfamo¡l]-1H-p¡rrol-2-carboxíl¡co (0.2 g, 0.73 mmol) y HATU (0.29 g, 0.77 mmol). Se añadieron A/,W-dimet¡lformamida (1 mL) y diisopropiletilamina (0.38 mL, 2.19 mmol). La solución se agitó durante 30 minutos y a continuación se añadió 5-amino-2-fluoro-3-picolina (0.18 g, 1.46 mmol) de una vez. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió a agua destilada (10 mL) con agitación. Se dejó que la mezcla resultante se agitara durante 1 hora y a continuación se extrajo utilizando 2-metiltetrahidrofurano (3 x 20 mL). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo obtenido se disolvió en diclorometano (3 mL) y se añadió directamente a un lecho de sílice. Este se purificó utilizando cromatografía en columna (elución en gradiente con EtOAc/heptano desde 0:100 hasta 100:0). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y se secaron adicionalmente al vacío a 55 °C, para proporcionar el compuesto 3 (230 mg) como un polvo blanco. Método B; tR 0.75 min. m/z : 381.2 (M-H)- Masa exacta: 382.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.54 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.14 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.60 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 - 8.09 (m, 1 H), 8.13 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.23 - 8.38 (m, 1 H), 9.90 - 10.61 (m, 1 H).
Compuesto 4: 1-met¡l-4-[(3-met¡loxetan-3-¡l)sulfamo¡l1-N-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l1-1H-p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000018_0001
El compuesto 4 (79 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 3, utilizando 2-amino-4-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-amino-2-fluoro-3-picolina y agitando durante 24 horas en lugar de 2 horas. Método B; tR: 0.91 min. m/z : 417.2 (M-H)- Masa exacta: 418.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.57 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.34 - 7.53 (m, 1 H), 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.35 -8.49 (m, 1 H), 8.59 - 8.73 (m, 1 H), 11.17 (s. a., 1 H).
Compuesto 5: 1-metil-4-r(3-metiloxetan-3-il)sulfamoil1-N-r6-(trifluorometil)piridin-2-il1-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000018_0002
El compuesto 5 (27 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 3, utilizando 2-amino-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 5-amino-2-fluoro-3-picolina y agitando durante 24 horas en lugar de 2 horas. Método B; tR: 0.90 min. m/z : 417.1 (M-H)' Masa exacta: 418.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.56 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 4.13 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.61 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.95 (s. a., 1 H), 8.08 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.07 (s. a., 1 H).
Síntesis de 4-(ferf-butilsulfamoil)-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo:
Se añadió hidruro de sodio (3.46 g, 90.2 mmol, dispersión al 60% en aceite) en porciones durante un periodo de 10 minutos a una solución de 3-cloro-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (12 g, 75.2 mmol), yodometano (12.8 g, 90.2 mmol) y DMF (120 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. Se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (15.04 mL, 1 M) y se concentró. El residuo se disolvió en agua (100 mL)/acetato de etilo (300 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo (150 mL), se lavó con heptano (100 mL) y se concentró a 70 °C para obtener el 3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (12.0 g) como un líquido amarillo, el cual se utilizó como tal. 1H RMN (400 MHz, CLOR0FORMO-d) 8 ppm 3.87 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 6.13 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=2.9 Hz, 1 H). El 3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (5.0 g, 25.1 mmol) se añadió gota a gota al ácido clorosulfónico (11 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas. La mezcla resultante se añadió gota a gota a una mezcla de hielo-agua agitada de temperatura controlada (200 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Se formó un precipitado blanco. La suspensión acuosa obtenida se extrajo utilizando diclorometano (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el 3-cloro-4-clorosulfonil-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (5.56 g) como un polvo de color verde claro, el cual se utilizó como tal. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 3.94 (s, 3 H), 3.98 (s, 3 H), 7.46 (s, 1 H). El 3-cloro-4-clorosulfonil-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (4 g, 14.7 mmol) se dispersó en acetonitrilo (25 mL) y se añadió ferf-butilamina (4388 mg, 58.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El sólido se separó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para obtener el 4-(ferf-butilsulfamoil)-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (3.57 g) como un polvo blanco después de lavarlo disgregándolo en CH2O 2 y éter diisopropílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.14 (s, 9 H), 3.82 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 7.35 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H).
Compuesto 6: 4-(ferf-butilsulfamoil)-3-cloro-N-(2-cianopiridin-4-il)-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000019_0001
Se disolvieron 4-(terf-butilsulfamoil)-3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (50 mg, 0.16 mmol) y 4-aminopiridin-2-carbonitrilo (0.021 g, 0.18 mmol) en THF (5 mL) y se enfriaron en un baño de hielo. A esto, se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tolueno (0.32 mL, 1 M, 0.32 mmol) durante un periodo de 5 minutos. Se dejó que la mezcla resultante alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La mezcla resultante se desactivó utilizando cloruro de amonio (10 mL / ac. sat.). Esto se extrajo utilizando acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente de heptano e iPrOH (desde 100:0 hasta 70:30). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y se secaron en un horno de vacío a 55 °C durante 24 horas para proporcionar el compuesto 6 (10 mg) como un polvo de color blanco intenso. Método B; tR: 0.91 min. m/z : 394.0 (M-H)" Masa exacta: 395.1. 1H r Mn (400 MHz, DMSo-d6) 8 ppm 1.18 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 7.38 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.97 (s. a., 1 H).
Síntesis de 3-cloro-1-met¡l-4-rí(1^)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l1sulfamoil1p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo
Se disolvió 3-cloro-4-clorosulfonil-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (1 g, 3.68 mmol) en acetonitrilo caliente (5 mL), se añadieron tamices moleculares (aproximadamente 100 mg) y la mezcla de reacción se agitó. En un recipiente diferente, se disolvió (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (623 mg, 5.51 mmol) en acetonitrilo (5 mL) y se añadieron tamices moleculares (aproximadamente 100 mg). Esta suspensión se añadió a la mezcla de reacción y a continuación se añadió NaHCO3 (926 mg, 11.0 mmol). El recipiente se cerró y se agitó durante toda la noche a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc, para obtener 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡letil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (1.04 g) como un polvo blanco.
Compuesto 7: 3-cloro-N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-1-metil-4-([(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000019_0002
Se disolvieron 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina (0.559 mmol) y 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metilet¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (150 mg, 0.43 mmol) en THF (10 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (1.29 mL, 1 M, 1.29 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (ac.) (5 mL). La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. El producto obtenido se cristalizó en CH2Cl2, se lavó disgregándolo con éter diisopropílico y se secó, para proporcionar el compuesto 7 (83 mg) como un polvo blanco.
Método D; tR: 1.96 min. m/z : 441.0 (M-H)- Masa exacta: 442.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.41 (d, J=2.9 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.70 (t, J=9.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1 H), 8.43 (s. a., 1 H), 10.68 (s, 1 H). PF: 173.1 °C.
Compuesto 8: 3-cloro-1-metil-N-(2-metilpiridin-4-il)-4-([(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000020_0001
El compuesto 8 (148 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-amino-2-metilpiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método D; tR: 1.61 min. m/z : 423.0 (M-H)" Masa exacta: 424.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.91 - 4.04 (m, 1 H), 7.46 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.35 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.49 (s. a., 1 H), 10.60 (s, 1 H). PF: 203.5 °C
Compuesto_____9:____ 3-cloro-N-(2-cianopiridin-4-il)-1-metil-4-(r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000020_0002
El compuesto 9 (132 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-amino-2-cianopiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método D; tR: 1.72 min. m/z : 434.0 (M-H)- Masa exacta: 435.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.91 -4.06 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.55 (s. a., 1 H), 8.66 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 11.03 (s. a., 1 H). PF: 190.8 °C.
Compuesto 10: 3-cloro-1-metil-4-(r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil}-A/-r2-(trifluorometil)piridin-4-il1-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000020_0003
El compuesto 10 (109 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método D; tR: 1.89 min. m/z : 477.0 (M-H)- Masa exacta: 478.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.54 (s. a., 1 H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 11.03 (s. a., 1 H).
Compuesto 11: 3-cloro-N-(2-fluoropiridin-4-il)-1-metil-4-(r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000020_0004
El compuesto 11 (143 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-amino-2-fluoropiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método D: tR: 1.74 min. m/z: 427.0 (M-H)" Masa exacta: 428.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.17 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.53 (s. a., 1 H), 10.96 (s. a., 1 H). PF: 218.1 °C. Compuesto____ 12:____ 3-cloro-A/-(2-cloropiridin-4-il)-1-metil-4-(r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000021_0002
El compuesto 12 (122 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método D: tR: 1.80 min. m/z: 443.0 (M-H)- Masa exacta: 444.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.96 - 4.05 (m, 1 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.53 (s. a., 1 H), 10.89 (s. a., 1 H). PF: 214.8 °C.
Compuesto 13: 3-cloro-N-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-1-metil-4-(r(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000021_0003
El compuesto 13 (152 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 6-fluoro-5-metilpiridin-3-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina.
Método D: tR: 1.80 min. m/z: 441.0 (M-H)- Masa exacta: 442.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.90-4.10 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.11 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
Compuesto 14: 3-cloro-N-(3-fluoro-2-metil-4-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000021_0001
El compuesto 14 (63 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 3-fluoro-2-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina.
Método B: tR: 0.92 min. m/z: 441.1 (M-H)- Masa exacta: 442.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.46 (d, J=3.3 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 10.30 (s. a., 1 H). PF: 197.8 °C.
Compuesto 15: 3-cloro-1-metil-N-(2-piridil)-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000022_0001
El compuesto 15 (94 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 2-aminopiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.92 min. m/z: 409.2 (M-H)" Masa exacta: 410.0.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.89 - 4.00 (m, 1 H), 7.18 (ddd, J=7.4, 4.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.81 - 7.88 (m, 1 H), 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.34 - 8.41 (m, 1 H), 8.45 (s. a., 1 H), 10.56 (s, 1 H). PF: 195.2 °C.
Compuesto 16: 3-cloro-1-metil-N-(4-piridil)-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000022_0002
El compuesto 16 (63 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-aminopiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.82 min. m/z: 409.1 (M-H)- Masa exacta: 410.0.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.90-4.10 (m, 1 H), 7.62 - 7.72 (m, 3 H), 8.49 (m, J=6.2 Hz, 3 H), 10.70 (s, 1 H). PF: 259.3 °C.
Compuesto 17: 3-cloro-1-metil-N-(3-piridil)-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000022_0003
El compuesto 17 (76 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 3-aminopiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.81 min. m/z: 409.0 (M-H)- Masa exacta: 410.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 7.40 (dd, J=8.3, 4.5 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.06 - 8.16 (m, 1 H), 8.34 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.48 (s. a., 1 H), 8.85 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 10.54 (s, 1 H). PF: 196.6 °C.
Síntesis de 3-fluoro-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo
Se añadió hidruro de sodio (6.99 g, 183 mmol) en porciones a 3-fluoro-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (CAS: 168102­ 05-4, comercializado por aurum pharmatech; Q-4357, 23.9 g, 152 mmol) y yodometano (25.9 g, 183 mmol) en DMF (238 mL) en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y se concentró. El residuo se disolvió en agua/EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN (150 mL), se lavó con heptano y se concentró a 60 °C y 40 mbar para proporcionar un líquido de color marrón, el cual se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 25% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo como un aceite transparente (14.0 g). Se añadió ácido clorosulfónico (9.97 g, 85.6 mmol) disuelto en diclorometano (50 mL) a 3-fluoro-1 -metilpirrol-2- carboxilato de etilo (14.0 g, 81.5 mmol) disuelto en diclorometano (250 mL) en un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos. Los cristales de color beige claro formados se separaron por filtración y se secaron durante toda la noche al vacío a 50 °C, para proporcionar el ácido 5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-sulfónico (14.3 g). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.23 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 7.02 (d, J=5.1 Hz, 1 H). Método D: tR: 0.88 min. m/z: 250.0 (M-H)- Masa exacta: 251.0. Se agitaron el ácido 5etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-sulfónico (20.3 g, 80.7 mmol) y SOCI2 (80 mL, 1.1 mol) durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró. El sólido de color verde oscuro obtenido se sometió a cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 50% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 4-clorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (18.9 g) como unos cristales de color amarillo claro, los cuales se utilizaron como tales.
El 4-clorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (18.9 g, 70.1 mmol), (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina (11.89 g, 105.2 mmol), NaHCO3 (17.7 g, 210 mmol), acetonitrilo (150 mL, 2871 mmol) y tamices moleculares de 4Á (15.00 g) se calentaron a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con HCl 1 M. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (2x) utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano, para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo como un polvo blanco, el cual se secó durante toda la noche al vacío a 50 °C (19.1 g en total). Método D: tR: 1.77 min. m/z: 345.0 (M-H)- Masa exacta: 346.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.15 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.90 -4.03 (m, 1 H), 4.28 (c, J=7.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
Compuesto 18: A/-(2-cianopiridin-4-il)-3-fluoro-1-metil-4-([(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletinsulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000023_0001
A 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (128 g, 0.37 mmol) y 4­ aminopiridin-2-carbonitrilo (57.2 g, 0.48 mmol) disueltos en THF anhidro (20 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en tolueno (1.5 mL, 1 M, 1.478 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 0 °C y se agitó adicionalmente durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con una solución de NH4Cl (30 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL), se diluyó con salmuera (50 mL) y se extrajo de nuevo con EtOAc (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo (disuelto en 1 mL de DMF) se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un cartucho Reveleris de 120 g con un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo sólido se cristalizó en metanol caliente (20 mL) al añadir agua. Los cristales de color amarillo claro se separaron por filtración y se secaron al vacío durante toda la noche a 50 °C, para proporcionar el compuesto 18 (47 mg). 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 7.62 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.60 - 8.69 (m, 2 H), 10.72 (s, 1 H). Método D: tR: 1.70 min. m/z: 418.0 (M-H)- Masa exacta: 419.1.
Compuesto 19: N-(2-cianopiridin-4-il)-3-fluoro-1-metil-4-([(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletinsulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000023_0002
Se calentaron el ácido 5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-sulfónico (4.33 g, 17.2 mmol) y cloruro de tionilo (50 mL) a 80 °C durante 60 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en CH3CN (50 mL), se añadió DIPEA (8.9 mL, 51.7 mmol) y a continuación (S)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (2.92 g, 25.9 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL), se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 5 hasta un 100% de EtOAc en heptano, para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (810 mg) como un semisólido de color marrón claro. El compuesto 19 (121 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 3-fluoro-1-metil-4-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo. Método D: tR: 1.70 min. m/z: 418.1 (M-H)- Masa exacta: 419.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.60 - 8.69 (m, 2 H), 10.71 (s, 1 H).
Compuesto 20: A/-(2-cloro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000024_0001
El compuesto 20 (131 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.76 min. m/z: 427.0 (M-H)- Masa exacta: 428.0.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 -4.04 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 2 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
Síntesis alternativa del compuesto 20:
Se disolvió 3-fluoropirrol-2-carboxilato de etilo ([168102-05-4], 61.2 g, 389.45 mmol) en THF (860 mL) y la mezcla se agitó mecánicamente. Se añadió carbonato de cesio (272.8 g, 837.3 mmol) mientras se agitaba y a continuación se añadió yodometano (118.9 g, 837.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Se añadió más carbonato de cesio (126.9 g, 389.45 mmol) y yodometano (55.28 g, 389.5 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 horas más. La mezcla se filtró y el filtrado obtenido se concentró para proporcionar 3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (66.3 g) como un aceite de color marrón, el cual se utilizó como tal en el siguiente paso. Se añadió en porciones ácido clorosulfónico (4.95 mL, 1.75 g/mL, 74.53 mmol) disuelto en CH2Cl2 (100 mL) a una solución de 3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (12.15 g, 70.98 mmol) en CH2Cl2 (150 mL) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 15 minutos mientras se continuó enfriando. Los cristales de color beige se separaron por filtración, se lavaron con CH2Cl2 (400 mL) y se secaron durante toda la noche al vacío a 55 °C para proporcionar el ácido 5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-sulfónico como un polvo de color beige (14.2 g), el cual se utilizó como tal (esta reacción se llevó a cabo una segunda vez en condiciones similares). Se disolvió el ácido 5-etoxicarbonil-4-fluoro-1-metilpirrol-3-sulfónico (24.2 g, 96.4 mmol) en cloruro de tionilo (80 mL, 1103 mmol) y esto se agitó durante 3 horas a 80 °C. La mezcla se concentró y coevaporó dos veces utilizando tolueno (2 X 150 mL). El sólido de color verde oscuro se disolvió en diclorometano (150 mL) y se añadieron 100 g de dicalite. Se concentró esta suspensión y el polvo blanco obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una carga en seco y una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío para proporcionar 4-clorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (25.5 g) como un sólido de color amarillo pálido, el cual se utilizó como tal en el siguiente paso. En un tubo resistente a la presión, se introdujeron acetonitrilo (0.4 L), (R)-1,1,1-trifluoro-2-propilamina (7841 mg, 69.34 mmol) y tamices moleculares de 4Á (10000 mg). La suspensión se agitó durante 10 minutos en atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadieron 4-clorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (17000 mg, 63.04 mmol) y bicarbonato de sodio (15887 mg, 189.1 mmol), y el tubo resistente a la presión se cerró y se agitó en un baño de aceite a 85 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró en un filtro de vidrio y se concentró al vacío. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo (19.4 g), el cual se utilizó como tal en el siguiente paso. Método D: tR: 1.77 min. m/z: 345.1 (M-H)- Masa exacta: 346.06. En un matraz, se introdujeron 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (19.4 g, 56.0 mmol) y 4-amino-2-cloropiridina (7922 mg, 61.6 mmol) y estos se disolvieron en tetrahidrofurano (500 mL). El matraz se purgó con nitrógeno, se cerró con un septum y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (140.1 mL, 1 M en THF, 140.1 mmol) durante un periodo de dos minutos. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se desactivó utilizando cloruro de amonio (ac. / sat. / 500 mL). Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 250 mL). Los extractos combinados se secaron con sulfato de sodio y se filtraron. Se añadió dicalite (100 g) al filtrado y esta suspensión se concentró al vacío. El polvo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una carga en seco y una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío. Justo antes de que el compuesto solidificara en el evaporador rotatorio, se añadió éter dietílico (250 mL) y se formó un precipitado blanco. La suspensión obtenida se agitó durante 18 horas, se recogió sobre un filtro y se secó en un horno de vacío a 55 °C durante 16 horas. A continuación, se añadió éter diisopropílico (250 mL) y la suspensión obtenida se agitó durante 18 horas y se recogió sobre un filtro. A continuación, se añadió éter dietílico (250 mL) y la suspensión obtenida se agitó durante 7 horas, se filtró y se lavó con éter dietílico. El polvo de color blanco intenso obtenido se secó en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas, para proporcionar el compuesto 20 (15 g) como un polvo de color blanco intenso. Método B: tR: 0.93 min. m/z: 427.0 (M-H)" Masa exacta: 428.03. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 191.98 °C. [ c r fW -29.8 ° (c 0.775% p/v, DMF). 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 7.59 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
Compuesto 21: 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1-A/-[2-(trifluorometil)-4-piridil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000025_0001
El compuesto 21 (125 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.85 min. m/z: 461.0 (M-H)- Masa exacta: 462.1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 7.61 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.61 - 8.69 (m, 2 H), 10.72 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 208.1 °C.
Compuesto 22: 3-cloro-A/-(6-ciano-2-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000025_0002
El compuesto 22 (85 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 6-aminopicolinonitrilo en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 434.1 (M-H)- Masa exacta: 435.8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.95 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.82 (dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1 H), 8.39 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1 H), 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 223.0 °C.
Compuesto 23: A/-(2-bromo-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000025_0003
El compuesto 23 (152 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 2-bromopiridin-4-amina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.80 min. m/z: 473.2 (M-H)- Masa exacta: 474.0. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 -4.04 (m, 1 H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.56 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 193.4 °C.
Compuesto 24: 3-fluoro-N-(2-fluoro-4-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000026_0001
El compuesto 24 (95 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 2-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.71 min. m/z: 411.3 (M-H)" Masa exacta: 412.1.1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.52 (dt, J=5.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.67 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 204.4 °C.
Compuesto 25: A/-(6-ciano-2-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000026_0002
El compuesto 25 (24 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 6-aminopicolinonitrilo en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.80 min. m/z: 418.3 (M-H)- Masa exacta: 419.1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.90 - 4.01 (m, 1 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.79 (dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.5, 7.6 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 197.6 °C.
Compuesto 26: 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoill-A/-[6-(trifluorometil)-2-piridillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000026_0003
El compuesto 26 (153 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 2-amino-6-(trifluorometil)piridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 2.01 min. m/z: 461.3 (M-H)- Masa exacta: 462.1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.89 -4.01 (m, 1 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 197.2 °C.
Compuesto 27: A/-í2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-4-í¡soprop¡lsulfamo¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000026_0004
Se preparó 3-fluoro-4-(isopropilsulfamoil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo de un modo similar al 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡letil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo utilizando isopropilamina en lugar de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 27 (137 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 3-fluoro-4-(isopropilsulfamoil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo. Método B: tR: 0.81 min. m/z: 364 (M-H)- Masa exacta: 365.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.05 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.26 - 3.41 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.67 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 207.7 °C.
Compuesto 28: 3-fluoro-N-(5-fluoro-2-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000027_0001
El compuesto 28 (126 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 2-amino-5-fluoropiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.82 min. m/z: 413.4 (M+H)+ Masa exacta: 412.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.89 -4.02 (m, 1 H), 7.55 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.79 (td, J=8.7, 3.2 Hz, 1 H), 8.12 (dd, J=9.2, 4.2 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.38 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 160.9 °C.
Compuesto 29: A/-(5-bromo-6-fluoro-3-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000027_0002
El compuesto 29 (143 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 5-amino-3-bromo-2-fluoropiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.93 min. m/z: 488.9 (M-H)- Masa exacta: 490.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.46 (dd, J=2.3, 1.7 Hz, 1 H), 8.56 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.37 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 257.8 °C.
Compuesto_____30:____ N-(2,6-difluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000027_0003
El compuesto 30 (128 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 2,6-difluoropiridin-4-amina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método D: tR: 1.90 min. m/z: 429.3 (M-H)- Masa exacta: 430.0. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.63 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 224.7 °C.
Compuesto 31: N-(2-ciano-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-1-(trifluorometil)propil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000028_0001
Se preparó 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo de un modo similar al 3- fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-influoro-1-met¡let¡l]sulfamoil]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo, ut¡l¡zando (R)-1,1,1-tr¡fluoro-2-but¡lam¡na en lugar de (2R)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na.
El compuesto 31 (46 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 18, ut¡l¡zando 3-fluoro-1-met¡l-4- [[(1R)-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo en lugar de 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo. Método D: tR: 1.79 m¡n. m/z: 434.4 (M+H)+ Masa exacta: 433.0. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.43 - 1.56 (m, 1 H), 1.63 - 1.74 (m, 1 H), 3.71 -3.80 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.59 - 8.65 (m, 2 H), 10.70 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 218.2 °C.
Compuesto_____ 32:_____ 3-cloro-N-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-1,5-d¡met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000028_0002
Se añad¡ó 1,5-d¡met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (2.5 g, 15 mmol) gota a gota al ác¡do clorosulfón¡co (10 mL, 150 mmol) a 0 °C en atmósfera de n¡trógeno. Se dejó que la mezcla de reacc¡ón se calentara hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante toda la noche. La mezcla de reacc¡ón se añad¡ó lentamente a agua-h¡elo (200 mL) y a cont¡nuac¡ón se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener un polvo de color púrpura claro, el cual se descompuso con el t¡empo para obtener un polvo pegajoso oscuro. Este se d¡solv¡ó en SOCl2 (8 mL, 110 mmol) y se ag¡tó durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna en un cartucho Reveler¡s de 120 g ut¡l¡zando un grad¡ente desde un 10 hasta un 50% de EtOAc en heptano. Las fracc¡ones del producto se concentraron a sequedad para proporc¡onar 4-clorosulfon¡l-1,5-d¡met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (600 g) como un polvo blanco. El 4-clorosulfon¡l-1,5-d¡met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (600 mg, 2.26 mmol) se d¡solv¡ó en ACN (4 mL), se anh¡dr¡zó con tam¡ces moleculares y se añad¡ó NaHCO3 (1.39 g, 16.5 mmol). Se d¡solv¡ó (R)-1,1,1-tr¡fluoro-2-prop¡lam¡na (766 mg, 6.77 mmol) en ACN (1 mL) y se anh¡dr¡zó con tam¡ces moleculares. Las dos suspens¡ones se comb¡naron y se calentaron a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y la masa reten¡da en el f¡ltro se lavó con aceton¡tr¡lo. Los f¡ltrados comb¡nados se evaporaron a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce para proporc¡onar 1,5-d¡met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (600 mg) como un polvo pegajoso ¡ncoloro.
El 1,5-d¡met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (400 mg, 1.17 mmol) se d¡solv¡ó en HOAc (10 mL) y se añad¡ó NCS (156 mg, 1.17 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 40 °C durante todo el f¡n de semana. La mezcla de reacc¡ón se evaporó a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce (EtOAc en heptano desde un 0 hasta un 100%) para proporc¡onar un producto crudo, el cual se pur¡f¡có de nuevo ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce empleando metanol en DCM desde un 0.1 hasta un 0.5% para obtener 3-cloro-1,5-d¡met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (177 mg). Método D: tR: 1.89 m¡n. m/z: 375 (M-H)- Masa exacta: 376.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.82 - 3.94 (m, 1 H), 4.29 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 8.42 (s. a., 1 H).
Se d¡solv¡eron 3-cloro-1,5-d¡met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (88 mg , 0.23 mmol) y 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (33.4 mg, 0.28 mmol) en THF (10 mL). Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (0.7 mL, 1 M, 0.7 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con NH4Cl sat. (5 mL). Se descartó la fase orgán¡ca y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 X 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice (EtOAc en heptano desde un 0 hasta un 100%) para proporcionar un polvo blanco. Se llevó a cabo una segunda purificación mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD, 10 |jm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH), para proporcionar el compuesto 32 (29 mg) como un polvo blanco.
Método B: tR: 0.93 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exacta: 449.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.48 - 2.52 (m, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.94 (septuplete, J=7.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.45 (s. a., 1 H), 8.65 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 11.05 (s. a., 1 H).
Compuesto 33: 3-cloro-M-(2-cloro-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rí(1R)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡letil1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000029_0001
El compuesto 33 (95 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 1.04 min. m/z: 463 (M+H)+ Masa exacta: 462.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.08 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.64 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 199.5 °C.
Compuesto 34: N-(5-bromo-6-fluoro-3-piridil)-3-cloro-1-metil-4-^^(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000029_0002
El compuesto 34 (121 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 5-amino-3-bromo-2-fluoropiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 1.07 min. m/z: 505 (M-H)- Masa exacta: 506.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.46 - 8.49 (m, 1 H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.58 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1 H), 10.71 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 213.3 °C.
Compuesto_____ 35_____3-cloro-A/-(2.6-difluoro-4-piridil)-1-metil-4-^^(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000029_0003
El compuesto 35 (79 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 4-amino-2,6-difluoropiridina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 1.05 min. m/z: 445 (M-H)- Masa exacta:
446.0. 1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.89 -4.09 (m, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.56 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 11.18 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 219.5 °C.
Síntesis de 4-am¡no-6-met¡lp¡rid¡n-2-carbon¡tr¡lo
Se disolvió 6-metil-4-nitropiridin-2-carbonitrilo (500 mg, 3.06 mmol) en MeOH (50 mL), se añadió Pt/C al 5% (0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche en atmósfera de hidrógeno a 50 °C. El sólido se separó por filtración y el filtrado se evaporó a sequedad. El sólido residual de color marrón se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtoAc para proporcionar 4-amino-6-metilpiridin-2-carbonitrilo como un polvo de color amarillo (115 mg).
Compuesto 36: 3-cloro-N-(2-ciano-6-metil-4-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000030_0001
El compuesto 36 (133 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7. utilizando 4-amino-6-metilpiridin-2-carbonitrilo en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.99 min. m/z: 448 (M-H)- Masa exacta: 449.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-cfe) 8 ppm 1.19 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 2.51 (s. 3 H). 3.79 (s. 3 H). 3.91 - 4.06 (m. 1 H). 7.73 (s. 1 H). 7.80 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.02 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.54 (s. a.. 1 H). 10.93 (s. a.. 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min. máximo: 210.6 °C.
Compuesto 37: 3-cloro-A/-(2-ciano-4-piridil)-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000030_0002
Se preparó 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1S)-1-(tr¡fluorometil)prop¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo de un modo similar al 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo. utilizando (S)-1-trifluorometilpropilamina en lugar de (2R)-1.1.1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 37 (16 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 9. utilizando 3-cloro-1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo. Método D: tR: 1.80 min. m/z: 450.4 (M+H)+ Masa exacta: 449.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 0.81 (t. J=7.4 Hz. 3 H). 1.45 - 1.59 (m. 1 H). 1.60 - 1.73 (m. 1 H). 3.73 - 3.82 (m. 4 H). 7.71 (s. 1 H). 7.92 (dd. J=5.6. 2.1 Hz. 1 H). 8.21 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.53 (d. J=8.6 Hz. 1 H). 8.65 (d. J=5.5 Hz. 1 H). 11.00 (s. 1 H).
Compuesto 38: 3-cloro-A/-(2-ciano-4-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-1-(trifluorometil)propillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000030_0003
Se preparó 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-1-(trifluorometil)propillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo de un modo similar al 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo. utilizando (R)-1.1.1-trifluoro-2-butilamina en lugar de (2R)-1.1.1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 38 (22.4 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 9. utilizando 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-1-(trifluorometil)propillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2.2.2-trifluoro-1 -metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxilato de metilo. Método D: tR: 1.80 min. m/z: 450.4 (M+H)+ Masa exacta: 449.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 0.81 (t. J=7.4 Hz. 3 H). 1.45 - 1.59 (m. 1 H). 1.60 - 1.73 (m. 1 H). 3.73 -3.82 (m. 4 H). 7.71 (s. 1 H). 7.92 (dd. J=5.6. 2.1 Hz. 1 H). 8.21 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.53 (d. J=8.6 Hz. 1 H). 8.65 (d. J=5.5 Hz. 1 H). 11.00 (s. 1 H).
Compuesto 39: 3-cloro-A/-í2-c¡ano-4-p¡nd¡l)-1-met¡l-4-rH-ítr¡fluoromet¡hc¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000031_0001
Se preparó 3-cloro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo de un modo s¡m¡lar al 3- cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo, ut¡l¡zando 1­ (tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanam¡na en lugar de (2R)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na.
El compuesto 39 (104 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 9, ut¡l¡zando 3-cloro-1-met¡l-4- [[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo. Método B: tR: 0.91 m¡n. m/z: 448 (M+H)+ Masa exacta: 447.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.06 - 1.30 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.20 -8.21 (m, 1 H), 8.64 -8.67 (m, 1 H), 9.09 (s. a., 1 H), 11.05 (s. a., 1 H).
Compuesto 40: 3-cloro-A/-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000031_0002
Se preparó 3-cloro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo de un modo s¡m¡lar al 3- cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-ír¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo, ut¡l¡zando 1­ (tr¡fluoromet¡l)c¡clobutan-1-am¡na en lugar de (2R)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na.
El compuesto 40 (124 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 9, ut¡l¡zando 3-cloro-1-met¡l-4- [[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo en lugar de 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo. Método B: ír: 0.97 m¡n. m/z: 462 (M+H)+ Masa exacta: 461.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.82 (qu¡ntuplete, J=8.1 Hz, 2 H), 2.24 - 2.36 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.75 (s, 1 H), 7.93 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.70 (s. a., 1 H), 11.06 (s. a., 1 H).
Compuesto 41: A/-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1S)-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000031_0003
Se d¡solv¡ó 4-(clorosulfon¡l)-1-met¡l-1H-p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo (1500 mg, 6.31 mmol) en ACN (18 mL) en un tubo res¡stente a la pres¡ón y esto se anh¡dr¡zó con tam¡ces moleculares en polvo (4Á) durante un per¡odo de 30 m¡nutos. En otro tubo, se ¡ntrodujeron (S)-1-tr¡fluoromet¡lprop¡lam¡na (1.2 g, 9.5 mmol) y NaHCO3 (1.59 g, 19 mmol) y esto se d¡spersó en aceton¡tr¡lo (2 mL) y se anh¡dr¡zó con tam¡ces moleculares en polvo (4Á) durante un per¡odo de 30 m¡nutos. Esto se añad¡ó al tubo res¡stente a la pres¡ón, el cual se purgó con n¡trógeno, se tapó y se ag¡tó en una placa calefactora a 80 °C durante 48 horas. Deb¡do a una fuga en el tubo res¡stente a la pres¡ón, el d¡solvente se evaporó completamente. Se añad¡ó más (S)-1-tr¡fluoromet¡lprop¡lam¡na (1.00 g, 7.87 mmol) y ACN (20 mL) a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se tapó y se ag¡tó en una placa calefactora a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM (2 x 30 mL). Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc en heptano desde un 0 hasta un 70%) para proporcionar 1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de metilo (1.35 g) como un sólido blanco.
El compuesto 41 (155 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 9, utilizando 1-metil-4-[[(1S)-1-(trifluorometil)propil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de metilo. Método B: tR: 0.93 min. m/z: 416 (M+H)+ Masa exacta: 415.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0.68 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.34 - 1.51 (m, 1 H), 1.55 - 1.71 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.47 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.70 (s, 1 H).
Compuesto 42: A/-(2-ciano-4-piridil)-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutinsulfamoinpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000032_0001
El compuesto 42 (52 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 41, utilizando 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina en lugar de (S)-1-trifluorometilpropilamina. Método B: tR: 0.94 min. m/z: 428 (M+H)+ Masa exacta: 427.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.67 - 1.89 (m, 2 H), 2.23 -2.36 (m, 2 H), 2.37 -2.47 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 7.48 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=5.9, 2.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.73 (s, 1 H).
Compuesto 43:____ 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletinsulfamoin-A/-(2,3,6-trifluoro-4-piridil)pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000032_0002
Se disolvió 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de metilo (2 g, 5.56 mmol) en THF (5 mL). Se añadió LOH (666 mg, 27.8 mmol) disuelto en agua (5 mL) y a continuación MeOH (10 mL) para obtener una mezcla de reacción homogénea. Esto se agitó durante 1 hora a 50 °C. Los componentes volátiles se eliminaron hasta agua. Se añadió HCl (25 mL, 1 M ac.) y el compuesto precipitado se separó por filtración, se lavó disgregándolo con DIPE (3 X 15 mL) y se secó en un horno de vacío para proporcionar el ácido 3-cloro-1-metil-4-[[(1 R)-2 ,2 ,2-trifluoro-1 -metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxílico (1.18 g)
El ácido 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxílico (100 mg, 0.3 mmol) se disolvió en DCM (5 mL), se añadió cloruro de oxalilo (87 pL, 0.9 mmol) y a continuación DMF (2.3 pL, 0.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno (2 X 20 mL) y a continuación se disolvió de nuevo en THF (1 mL) y se añadió a una solución que contenía 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina (88.5 mg, 0.60 mmol) en THF (5 mL) tratada con hidruro de sodio (13.7 mg, 0.60 mmol) y agitada previamente durante 30 minutos. Esta mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl (sat., 5 mL). Se descartó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 X 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar el compuesto 43 (88 mg) como un polvo blanco después de lavarlo disgregándolo con DIPE. Método B: tR: 1.10 min. m/z: 463 (M-H)' Masa exacta: 464.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92 - 4.10 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.78 (d, J=3.5 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.95 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 216.5 °C.
Compuesto 44:____ 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletinsulfamoin-A/-(2,3,5-trifluoro-4-piridil)pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000033_0001
El compuesto 44 (58 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 43, utilizando 2,3,5-trifluoro-4-piridinamina en lugar de 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina. Método B: tR: 0.95 min. m/z: 463 (M-H)" Masa exacta: 464.0. *H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.92 - 4.05 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.91 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 177.9 °C.
Compuesto 45: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclopropil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000033_0002
El compuesto 45 (220 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 39, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método B: tR: 0.96 min. m/z: 457 (M+H)+ Masa exacta: 456.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.13 - 1.22 (m, 4 H), 3.78 (s, 3 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 10.88 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 208.8 °C.
Compuesto 46: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000033_0003
El compuesto 46 (391 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 40, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método B: tR: 1.02 min. m/z: 471 (M+H)+ Masa exacta: 470.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.75 - 1.89 (m, 2 H), 2.25 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.63 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 10.90 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 219.6 °C.
Compuesto 47: A/-(2-cloro-4-piridil)-1-metil-4-rr(1 S)-1-(tr¡fluorometil)prop¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000033_0004
El compuesto 47 (52 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 41, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. El compuesto 47 se cristalizó en MeOH añadiendo agua lentamente. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 425 (M+H)+ Masa exacta: 424.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.69 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 1 H), 3.66 - 3.83 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 7.45 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 2 H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 251.3 °C.
Compuesto 48: A/-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000034_0001
El compuesto 48 (57 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 42, ut¡l¡zando 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. El compuesto 48 se cr¡stal¡zó en MeOH añad¡endo agua lentamente. Método B: tR: 0.99 m¡n. m/z: 437 (M+H)+ Masa exacta: 436.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.70 - 1.87 (m, 2 H), 2.22 - 2.37 (m, 2 H), 2.39 - 2.47 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 2 H), 7.90 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 257.2 °C.
Compuesto 49: A/-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000034_0002
El compuesto 49 (125 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 41, ut¡l¡zando 1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanam¡na en lugar de (S)-1-tr¡fluoromet¡lprop¡lam¡na. Método B: tR: 0.88 m¡n. m/z: 414 (M+H)+ Masa exacta: 413.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.11 -1.21 (m, 4 H), 3.93 (s, 3 H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.68 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 261.4 °C.
Compuesto 50: 3-cloro-A/-(6-fluoro-3-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000034_0003
El compuesto 50 (87 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 43, ut¡l¡zando 5-am¡no-2-fluorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2,3,6-tr¡fluorop¡r¡d¡na. Método B: tR: 0.88 m¡n. m/z: 427 (M-H)- Masa exacta: 428.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.91 -4.05 (m, 1 H), 7.22 (dd, J=8.8 , 3.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.18 - 8.29 (m, 1 H), 8.44 - 8.58 (m, 2 H), 10.62 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 219.3 °C.
Compuesto 51: 3-cloro-A/-(5-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000035_0001
El compuesto 51 (4.8 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 43, utilizando 2-amino-5-fluoropiridina en lugar de 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 427 (M-H)" Masa exacta: 428.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.88 - 4.04 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.81 (td, J=8.7, 3.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1 H), 8.39 (d, J=3.1 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=31.5 Hz, 1 H), 10.75 (s, 1 H). Compuesto 52: A/-(2-cloro-4-piridil)-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclopropil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000035_0002
El compuesto 52 (111 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 49, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. El compuesto 52 se purificó mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Método B: tR: 0.93 min. m/z: 423 (M+H)+ Masa exacta: 422.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.05 -1.24 (m, 4 H), 3.92 (s, 3 H), 7.39 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.77 (s. a., 1 H), 10.51 (s. a., 1 H).
Compuesto 53: A/-(2-ciano-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1- 3-fluoro-1-metilp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000035_0003
El compuesto 53 (33 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 4-[(3,3-difluoro-1-met¡lciclobut¡l)sulfamo¡l]-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de etilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo y utilizando 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina en lugar de (2 R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina y calentando a reflujo durante 2 horas en lugar de durante toda la noche durante la síntesis de 4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo. Método D: tR: 1.74 min. m/z: 428 (M+H)+ Masa exacta: 427.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.60 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.63 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 153.2 °C.
Compuesto 54: A/-(2-cloro-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1- 3-fluoro-1-metilp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000035_0004
El compuesto 54 (101 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 53, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.78 min. m/z: 437 (M+H)+ Masa exacta: 436.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.82 - 2.96 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.55 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 183.7 °C.
Compuesto 55: 4-[(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡l-N-[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000036_0001
El compuesto 55 (79 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 53, ut¡l¡zando 4-am¡no-2-tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. Método D: tR: 1.89 m¡n. m/z: 471 (M+H)+ Masa exacta: 470.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.82 - 2.96 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.69 (s, 1 H).
Síntes¡s del clorh¡drato de 3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na
Se d¡solv¡ó el ác¡do 3-fluoro-2-tr¡fluoromet¡l¡son¡cotín¡co (1.07 g, 5.11 mmol) en alcohol fed-butíl¡co (50 mL). Se añad¡eron Et3N (0.78 mL, 5.62 mmol) y az¡da d¡fen¡lfosforíl¡ca (1.12 mL, 5.21 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante 6 horas. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có sobre síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde heptano hasta EtOAc. Las fracc¡ones del producto se concentraron al vacío para proporc¡onar W-[3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l]carbamato de terf-but¡lo (1.20 g) como un ace¡te transparente. Método B: tR: 1.11 m¡n. m/z: 281 (M+H)+ Masa exacta: 280.1.
El W-[3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l]carbamato de fed-but¡lo (1.20 g, 4.28 mmol) se d¡solv¡ó en DCM (20 mL). Se añad¡ó HCl (6 M en ¡PrOH) (20 mL, 120 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se coevaporó con tolueno (2 X 30 mL) para obtener el clorh¡drato de 3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na como un polvo blanco. (812 mg).
Compuesto 56: 3-cloro-A/-[3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000036_0002
El compuesto 56 (118 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 7, ut¡l¡zando 3-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 2-am¡no-5-fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.07 m¡n. m/z: 497 (M+H)+ Masa exacta: 496.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 81.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=15.2, 7.7 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.39 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.48 - 8.60 (m, 2 H), 10.73 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 202.6 °C.
Síntes¡s de 5,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na
Se d¡solv¡ó 2,3-d¡fluoro-5-n¡trop¡r¡d¡na (250 mg, 1.56 mmol) en MeOH (20 mL), se añad¡ó Pd/C (al 10%) (166 mg, 0.16 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas en atmósfera de h¡drógeno. El sól¡do se separó por f¡ltrac¡ón y el f¡ltrado se evaporó a sequedad para proporc¡onar 5,6-d¡fluorop¡r¡d¡n-3-am¡na como un ace¡te de color marrón.
Compuesto_____ 57:_____ 3-cloro-A/-(5,6-d¡fluoro-3-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000037_0001
El compuesto 57 (145 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 5,6-difluoropiridin-3-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.98 min. m/z: 445 (M-H)" Masa exacta: 446.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.97 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.25 - 8.38 (m, 2 H), 8.51 (s. a., 1 H), 10.78 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 185.5 °C.
Síntesis del clorhidrato de (2S)-3,3-difluorobutan-2-am¡na
Se disolvieron ácido (S)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)propanoico (39 g, 206 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (24 g, 246 mmol), HATU (117 g, 308 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (66.3 g, 513 mmol) en DMF (500 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (500 mL) y el precipitado formado se separó por filtración. La masa retenida sobre el filtro se lavó con agua (1 L) y se secó para obtener N-[(1S)-2-[metoxi(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil]carbamato de terf-butilo (36 g) como un polvo blanco. El N-[(1S)-2-[metoxi(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil]carbamato de terf-butilo (35 g, 151 mmol) se disolvió en THF (500 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio (3.0 M en éter dietílico, 140 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre agua (100 mL) y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad para obtener N-[(1S)-1-metil-2-oxopropil]carbamato de terf-butilo (22 g) como un polvo blanco. A una solución enfriada (-78 °C) de N-[(1S)-1-metil-2-oxopropil]carbamato de terf-butilo (12 g, 64.1 mmol) en CH2Cl2 (200 mL), se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (18.9 g, 117.5 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre agua y se extrajo con CH2O 2. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar N-[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]carbamato de terf-butilo (5.8 g) como un sólido de color amarillo pálido. El N-[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]carbamato de terf-butilo (5.8 g, 27.7 mmol) se disolvió en EtOAc (100 mL). Se burbujeó HCl (g) a su través durante 30 minutos y a continuación se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para proporcionar el clorhidrato de (2S)-3,3-difluorobutan-2-amina (3.8 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm 8.69 (s. a., 3H), 3.76 - 3.63 (m, 1H), 1.72 (t, J=19.7 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
Compuesto 58: N-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-4-[[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000037_0002
Se preparó 4-[[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo de un modo similar a 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo, utilizando (2S)-3,3-difluorobutan-2-amina en lugar de (2 R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 58 (48 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 4-[[(1S)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo. Método B: tR: 0.88 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exacta: 415.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.46 - 3.63 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.01 - 8.50 (m, 1 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.68 (s. a., 1 H).
Compuesto 59: N-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-4-[[(1S)-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000038_0001
El compuesto 59 se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 58, utilizando 4-amino-2-doropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. El compuesto 59 (127 mg) se purificó mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 |jm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Método D: tR 1.76 min. m/z: 423 (M-H)- Masa exacta: 424.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.55 (septuplete, J=7.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.93 - 8.63 (m, 1 H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.42 (s. a., 1 H).
Síntesis de (2ffl-3,3-difluorobutan-2-amina
Se disolvieron ácido (R)-2-((terf-butoxicarbonil)amino)propanoico (30 g, 159 mmol), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (17.5 g, 178 mmol), HATU (74 g, 195 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (30 g, 232 mmol) en DMF (300 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2 (500 mL) y se lavó con salmuera (3 x 200 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando éter de petróleo:EtOAc 2:1 como eluyente, para proporcionar N-[(1R)-2-[metoxi(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil]carbamato de terf-butilo (28.9 g). El N-[(1R)-2-[metoxi(metil)amino]-1-metil-2-oxoetil]carbamato de terf-butilo se disolvió en THF (300 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió bromuro de metilmagnesio 3.0 M en éter dietílico (85 mL, 255 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. y se extrajo con CH2O 2 (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener N-[(1R)-1-metil-2-oxopropil]carbamato de terf-butilo (18.9 g). A una solución enfriada (-78 °C) de N-[(1R)-1-metil-2-oxopropil]carbamato de terf-butilo (10 g, 53.4 mmol) en CH2Cl2 (200 mL), se añadió trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre (18.9 g, 117.5 mmol) gota a gota y se siguió agitando durante 2 horas a -78 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente desde éter de petróleo hasta éter de petróleo:EtOAc 1:1 para proporcionar N-[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]carbamato de terf-butilo (6.77 g). El N-[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]carbamato de terf-butilo (6.77 g) se disolvió en EtOAc (50 mL). Se añadió HCl en EtOAc a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se separó por filtración y se secó con un vacío elevado para proporcionar el clorhidrato de (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina (3.5 g).
Compuesto 60: 4-[[(1ffl-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metil-N-[2-(trifluorometil)-4-piridil]pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000038_0002
El compuesto 60 (93 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 63, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR 0.99 min. m/z: 457 (M-H)- Masa exacta: 458.1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.56 (septuplete, J=7.2 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.00 - 8.48 (m, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.69 (s. a., 1 H).
Compuesto 61: N-(2-cloro-4-piridil)-4-[[(1ffl-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000038_0003
El compuesto 61 (134 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 63, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.76 min. m/z: 423 (M-H)" Masa exacta: 424.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.55 (septuplete, J=7.2 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.89 - 8.59 (m, 1 H), 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.49 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 193.1 °C.
Compuesto 62: 4-rí(1S)-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-3-fluoro-1-met¡l-M-r2-(tr¡fluorometil)-4-p¡r¡d¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000039_0001
El compuesto 62 (178 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 58, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 0.99 min. m/z: 457 (M-H)- Masa exacta: 458.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.44 - 3.64 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.10 - 8.28 (m, 2 H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.69 (s, 1 H). Compuesto 63: A/-(2-ciano-4-piridil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000039_0002
Se preparó 4-[[(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l]sulfamoil]-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de etilo de un modo similar a 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metilet¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo, utilizando (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina en lugar de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 63 (55 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxilato de etilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo. Método B: tR: 0.89 min. m/z: 414 (M-H)- Masa exacta: 415.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.49 - 3.63 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.10 - 8.33 (m, 2 H), 8.63 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.69 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 203.8 °C.
Compuesto 64: 3-cloro-A/-(2-ciano-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000039_0003
Se preparó 3-cloro-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil]-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo de un modo similar a 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-metilet¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo, utilizando el clorhidrato de 3,3-difluoro-1-metilciclobutanamina en lugar de (2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 64 (131 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 9, utilizando 3-cloro-4-[(3,3-difluoro-1 -metilciclobutil)sulfamoil]-1 -metilpirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de metilo. Método B: tR: 0.99 min. m/z: 442 (M-H)- Masa exacta: 443.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 3 H), 2.46 - 2.60 (m, 2 H), 2.81 - 3.00 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1 H), 8.17 (s. a., 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 11.00 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 206.6 °C.
Compuesto 65: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000040_0001
El compuesto 65 (184 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 64, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 1.04 min. m/z: 451 (M-H)" Masa exacta: 452.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.40 (s, 3 H), 2.46 - 2.60 (m, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.63 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (s. a., 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.87 (s. a., 1 H). Compuesto 66: 3-cloro-4-r(3.3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡l1-1-met¡l-M-r2-(tr¡fluorometil)-4-p¡r¡d¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000040_0002
El compuesto 66 (149 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 64, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina con una purificación adicional mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Método B: tR: 1.03 min. m/z: 485 (M-H)- Masa exacta: 486.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 3 H), 2.43 - 2.61 (m, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.16 (s. a., 1 H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 11.01 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 200.9 °C.
Compuesto 67: M-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rí(1R)-1-met¡lprop¡l1sulfamoil1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000040_0003
Se preparó 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-1-met¡lpropil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo de un modo similar a 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡letil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo, utilizando (R)-(-)-2-aminobutano en lugar de (2 R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina y agitando durante toda la noche a temperatura ambiente en lugar de a temperatura de reflujo.
El compuesto 67 (42 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-1-met¡lpropil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metilet¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo. Método D: tR: 1.71 min. m/z: 378.1 (M-H)- Masa exacta: 379.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.66 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 197.8 °C.
Compuesto 68: 3-fluoro-1-met¡l-4-rrí1R)-1-met¡lprop¡llsulfamo¡ll-N-r2-ítr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000040_0004
El compuesto 68 (178 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 67, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.90 min. m/z: 421.1 (M-H)" Masa exacta:
422.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.67 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 199.6 °C.
Compuesto 69: A/-(2-cloro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000041_0001
El compuesto 69 (111 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 67, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.79 min. m/z: 387 (M-H)- Masa exacta: 388.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.32 - 1.44 (m, 2 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
Compuesto 70: 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-1-metilpropil1sulfamoil1-A/-[2-(trifluorometil)-4-piridil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000041_0002
El compuesto 70 (178 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 72, utilizando 4-amino-2-trifluorometilpiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 1.02 min. m/z: 437 (M-H)- Masa exacta: 438.1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.38 (dc, J=14.6, 7.1 Hz, 2 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.47 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.67 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.99 (s, 1 H).
Compuesto_____ 71_____N-(2-ciano-4-piridil)-3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000041_0003
Se añadió Br2 (510 mg, 3.191 mmol) disuelto en HOAc (20 mL) a 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo (1050 mg, 3.03 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora.
Se añadió más Br2 (0.25 eq) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora más. Se añadió más Br2 (0.3 eq) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con una solución de NaHCO3, se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo (1.19 g) como un polvo blanco. Método D: tR: 1.92 min m/z: 423.2 (M-H)- Masa exacta: 424.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.94 - 4.07 (m, 1 H), 4.28 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H). Una solución de 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo (963 mg, 2.265 mmol) y tetrametilestaño (852.8 mg, 4.53 mmol) en DMF (7 mL) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (261.7 mg, 0.226 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar 3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de etilo (769 mg) como un polvo esponjoso blanco. Método D: tR: 1.89 min m/z: 359.3 (M-H)- Masa exacta: 360.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.86 - 3.98 (m, 1 H), 4.26 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 8.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H).
El compuesto 71 (17 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 18, utilizando 3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo en lugar de 3-fiuoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo. Método D: tR: 1.75 min. m/z: 432 (M-H)- Masa exacta: 433.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.86 - 4.00 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=5.7, 2.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.69 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 211.8 °C.
Compuesto 72: 3-cloro-M-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1^)-1-met¡lprop¡l1sulfamoil1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000042_0001
Se preparó 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-1-met¡lprop¡l]sulfamo¡l]pirrol-2-carbox¡lato de metilo de un modo similar a 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡let¡l]sulfamoil]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo, utilizando (R)-(-)-2-aminobutano en lugar de (2 R)-1 ,1 ,1-trifluoropropan-2-amina.
El compuesto 72 (33 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 9, utilizando 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-1-met¡lprop¡l]sulfamoil]p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo en lugar de 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-met¡let¡l]sulfamoil]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo. Método B: tR: 0.90 min. m/z: 394 (M-H)- Masa exacta: 395.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.38 (dc, J=14.6, 7.2 Hz, 2 H), 3.05 -3.16 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.92 (m, J=2.2 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.98 (s, 1 H).
Compuesto 73: 3-cloro-A/-í2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rrí1R)-1-met¡lprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000042_0002
El compuesto 73 (178 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 72, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina con una purificación adicional mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN). Método B: tR: 0.95 min. m/z: 403 (M-H)' Masa exacta: 404.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.79 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 (s, 2 H), 1.38 (dc, J=14.8, 7.2 Hz, 2 H), 3.03 - 3.19 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 7.46 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.58 - 7.70 (m, 2 H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.75 - 10.79 (m, 1 H), 10.85 (s, 1 H).
Síntesis de 2-íd¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na
En un recipiente resistente a la presión, se introdujeron bromhidrato de 4-bromo-2-(difluorometil)piridina (5 g, 17.31 mmol), óxido de cobre (I) (383 mg, 2.6 mmol), NH3 (al 28% en H2O, 20 mL) y NMP (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua (100 mL) y éter dietílico (100 mL). Se aisló la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (4 X 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc, para proporcionar 2-(difluorometil)piridin-4-amina (2.16 g) como un aceite transparente.
Compuesto 74: 3-cloro-M-[2-íd¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l1-1-met¡l-4-[[í1R)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000043_0001
Se disolvieron 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l1p¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (1 g, 2.87 mmol) y 2-(difluoromet¡l)p¡rid¡n-4-am¡na (455 mg, 3.15 mmol) en THF anhidro (15 mL). Se añadió bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡duro de litio (8.6 mL, 8.6 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (10 mL). Se descartó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con DCM (2 X 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc, para proporcionar el producto como un polvo blanquecino, el cual se recristalizó en una mezcla de MeOH:H2O para proporcionar el compuesto 74 (1.09 g) como un polvo de color blanco intenso. Método B: tR: 0.88 min. m/z: 461 (M+H)+ Masa exacta: 460.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.93-4.04 (m, 1 H), 6.94 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.52 (s. a., 1 H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.93 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 181.0 °C.
Síntesis de 6-cloro-5-fluorop¡rid¡n-2-am¡na
Una solución del ácido 6-cloro-5-fluoropicolínico (1 g, 5.7 mmol), azida difenilfosforílica (1.93 g, 7 mmol) y trietilamina (1.73 g, 17 mmol) en alcohol ferf-butílico (10 mL) se calentó hasta 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 sat. y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se evaporó al vacío para obtener el compuesto crudo. Este se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de éter 3/1) para obtener W-(6-cloro-5-fluoro-2-piridil)carbamato de ferf-butilo (300 mg).
Se disolvió W-(6-cloro-5-fluoro-2-piridil)carbamato de ferf-butilo (2.1 g, 8.51 mmol) (sintetizado de un modo similar al descrito anteriormente) en MeOH (10 mL). Se añadió HCl en EtOAc (8 mL) gota a gota y la solución se agitó durante 2 horas a 20 °C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 6-cloro-5-fluoropirid¡n-2-am¡na (378 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.49 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.31 (s. a., 2H).
Compuesto 75: 3-cloro-N-(6-cloro-5-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000043_0002
El compuesto 75 (121 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 6-cloro-5-fluoropiridin-2-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilp¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.08 min. m/z: 463 (M+H)+ Masa exacta: 462.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.87 - 4.03 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.96 - 8.05 (m, 1 H), 8.14 (dd, J=8.9, 3.2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.11 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 183.5 °C.
Compuesto 76: N-(6-bromo-5-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000043_0003
El compuesto 76 (118 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 6-bromo-5-fluoropiridin-2-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 1.09 min. m/z: 507 (M+H)+ Masa exacta: 506.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.94 (dd, J=8.9, 7.6 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J=8.8 , 3.3 Hz, 1 H), 8.45 (s. a., 1 H), 11.14 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 175.5 °C.
Compuesto_____ 77_____ 3-cloro-A/-(2,6-difluoro-3-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000044_0001
El compuesto 77 (1.9 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 7, utilizando 2,6­ difluoropiridin-3-amina en lugar de 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina. Método B: tR: 0.96 min. m/z: 445 (M-H)- Masa exacta: 446.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.97 (dc, J=15.4, 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.36 - 8.46 (m, 1 H), 8.50 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.27 (s, 1 H).
Compuesto 78: 3-fluoro-4-(isopropilsulfamoil)-1-metil-A/-r2-(trifluorometil)-4-piridil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000044_0002
A 3-fluoro-4-(isopropilsulfamoil)-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (200 mg, 0.68 mmol) y 2-(trifluorometil)piridin-4-amina (133 mg, 0.82 mmol) disueltos en THF anhidro (5 mL), se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (1 mL, 1 M, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (ac.) (1 mL). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo sólido se cristalizó en MeOH para proporcionar el compuesto 78 (100 mg) como un polvo blanco. Método B: tR: 0.93 min. m/z: 409 (M+H)+ Masa exacta: 408.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.06 (d, J=6.4 Hz, 6 H), 3.32 - 3.40 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 240.9 °C.
Compuesto 79: A/-í2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-4-í¡soprop¡lsulfamo¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000044_0003
El compuesto 79 (100 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 78, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 2-(trifluorometil)piridin-4-amina. Método B: tR: 0.85 min. m/z: 375 (M+H)+ Masa exacta:
374.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.27 - 3.43 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.52 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.54 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 201.7 °C.
Compuesto 80: N-r2-(difluorometil)-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000045_0001
A 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l1p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (150 mg, 0.43 mmol) y 2-(difluorometil)piridin-4-amina (74.9 mg, 0.52 mmol) disueltos en THF anhidro (5 mL), se añadió gota a gota bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡duro de litio en THF (1 mL, 1 M, 1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 90 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4O (ac.) sat. (1 mL). Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2O 2 (5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo sólido se cristalizó en MeOH al añadir agua, para proporcionar el compuesto 80 (66 mg) como un polvo blanco. Método B: tR: 0.89 min. m/z: 445 (M+H)+ Masa exacta: 444.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92-4.05 (m, 1 H), 6.92 (t, J=55.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 194.8 °C.
Compuesto 81: N-(2-cloro-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-4-[(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡l1-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000045_0002
El compuesto 81 (62 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 53, utilizando 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianop¡r¡d¡na. Método D: tR: 1.91 min. m/z: 455 (M+H)+ Masa exacta: 454.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.81 - 2.96 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 10.22 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 202.7 °C.
Compuesto 82: A/-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l1-3-fluoro-4-(¡soprop¡lsulfamo¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000045_0003
El compuesto 82 (100 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 78, utilizando 2-(difluoromet¡l)p¡rid¡n-4-am¡na en lugar de 2-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-4-am¡na. Método D: tR: 1.68 min. m/z: 391 (M+H)+ Masa exacta: 390.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 3.27 - 3.42 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 6.92 (t, J=55.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 197.3 °C.
Compuesto 83: 4-[(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡l1-A/-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l1-3-fluoro-1-metilp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000045_0004
El compuesto 83 (65 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 53, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.75 min. m/z: 453 (M+H)+ Masa exacta: 452.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.43 (s, 3 H), 2.52 -2.60 (m, 2 H), 2.81 -2.97 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.92 (t, J=54.8 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.60 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 196.3 °C.
Compuesto____ 84:____ 3-cloro-A/-r2-(difluorometil)-4-piridil1-1-metil-4-rr(1S)-1-(trifluorometil)propil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000046_0001
El compuesto 84 (116 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 37, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.81 min. m/z: 475 (M+H)+ Masa exacta: 474.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.45 - 1.60 (m, 1 H), 1.61 -1.74 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 4 H), 6.93 (t, J=54.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.79 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.90 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 182.8 °C.
Compuesto____ 85:____ 3-cloro-A/-r2-(difluorometil)-4-piridil1-1-metil-4-rr(1R)-1-(trifluorometil)propil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000046_0002
El compuesto 85 (116 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 38, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.85 min. m/z: 475 (M+H)+ Masa exacta: 474.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.81 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.46 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 -1.73 (m, 1 H), 3.71 - 3.82 (m, 4 H), 6.93 (t, J=55.2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.79 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.90 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 183.0 °C.
Compuesto 86: A/-r2-(difluorometil)-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr(1R)-1-metilpropil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000046_0003
El compuesto 86 (111 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 67, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.77 min. m/z: 405 (M+H)+ Masa exacta: 404.0. 1H RMN (400 MHz, DMSOCs) 8 ppm 0.78 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.31 - 1.44 (m, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 6.92 (t, J=55.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 175.6 °C.
Compuesto 87: N-r2-(difluorometil)-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr(1R)-1-(trifluorometil)propil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000047_0001
El compuesto 87 (77 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 31, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.83 min. m/z: 459 (M+H)+ Masa exacta: 458.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.43 - 1.57 (m, 1 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 3.71 - 3.86 (m, 4 H), 6.92 (t, J=55.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
Compuesto 88: 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-A/-[2-(difluorometil)-4-piridil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000047_0002
El compuesto 88 (50 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 63, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 0.88 min. m/z: 441 (M+H)+ Masa exacta: 440.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.46 - 3.64 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 6.92 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
Compuesto 89: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-4-[[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil1sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000047_0003
Se disolvieron 3-cloro-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (5 g, 28.8 mmol) y 4-amino-2-cloropiridina (3.97 g, 30.24 mmol) en THF (50 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (43.2 mL, 1 M, 43.2 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (4 mL, 1 M, 4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió NH4Cl (ac.) sat. (20 mL) a la mezcla de reacción, se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM (50 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se lavó disgregándolo en ACN y DIPE y se secó al vacío para obtener 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (4.3 g) como un sólido de color rosado pálido. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar un segundo lote de 3-cloro-W-(2-cloro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida como un polvo blanco (1.5 g) después de lavarlo disgregándolo en DIp E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 3.75 (s, 3 H), 6.23 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=2.9 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
La 3-cloro-W-(2-cloro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida (5.8 g, 21.5 mmol) se disolvió en ácido clorosulfónico (25 g, 215 mmol) a 0 °C. Se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se desactivó en 200 mL de agua-hielo, se filtró y se lavó disgregándola con DIPE para convertirla en un sólido pegajoso. Este se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar cloruro de 4-cloro-5-[(2-cloro-4-piridil)carbamoil1-1 -metilpirrol-3-sulfonilo (5.93 g) como un polvo blanco.
Se disolvieron cloruro de 4-cloro-5-[(2-cloro-4-piridil)carbamoil1-1-metilpirrol-3-sulfonilo (150 mg, 0.41 mmol), D-alaninol (45.9 mg, 0.61 mmol) y DIp Ea (0.18 mL, 0.75 g/mL, 1.02 mmol) en ACN (5 mL) y se agitaron durante 1 hora. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar el compuesto 89 (152 mg) como un polvo blanco después de lavarlo disgregándolo con DIPE. Método B: tR: 0.70 min. m/z: 407 (M+H)+ Masa exacta: 406.0. 1H RMN (400 Mhz, DMSO-da) 8 ppm 1.02 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.69 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 172.5 °C.
Compuesto 90: (+/-)-3-cloro-N-(2-cloro-4-piridil)-4-r(2-hidroxi-1-metilpropil)sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0001
El compuesto 90 (157 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 89, utilizando 3-amino-2-butanol en lugar de D-alaninol. Método B: tR: 0.74 min. m/z: 421 (M+H)+ Masa exacta: 420.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.92 - 1.02 (m, 6 H), 2.92 - 3.19 (m, 1 H), 3.42 - 3.61 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 4.52 - 4.56 (m, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.60 - 7.67 (m, 2 H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 187.8 °C.
Compuesto 91: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-1-metil-4-rr(3S)-tetrahidrofuran-3-il1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0002
El compuesto 91 (112 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 89, utilizando el clorhidrato de (S)-tetrahidrofuran-3-amina en lugar de D-alaninol. Método B: tR: 0.75 min. m/z: 419 (M+H)+ Masa exacta: 418.0.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.77 (td, J=12.5, 5.8 Hz, 1 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 3.46 (dd, J=8.6 , 4.4 Hz, 1 H), 3.62 (td, J=8.0, 5.9 Hz, 1 H), 3.67 - 3.77 (m, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.88 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 226.5 °C.
Compuesto 92: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-4-rr3-(hidroximetil)oxetan-3-il1sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000048_0003
El compuesto 92 (109 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 89, utilizando (3-aminooxetan-3-il)metanol en lugar de D-alaninol. Método B: tR: 0.66 min. m/z: 435 (M+H)+ Masa exacta: 434.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.58 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.41 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 5.16 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.90 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 202.7 °C.
Compuesto 93: 3-cloro-A/-(2-cloro-4-piridil)-4-r(3-hidroxiciclobutil)sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000049_0001
El compuesto 93 (143 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 89, utilizando el clorhidrato de c/s-3-aminociclobutanol en lugar de D-alaninol. Método B: tR: 0.69 min. m/z: 419 (M+H)+ Masa exacta: 418.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 5.02 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.79 - 7.86 (m, 2 H), 8.32 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 230.5 °C.
Compuesto 94: 3-cloro-A/-í2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-4-rrí1ffl-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡llsulfamo¡ll-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000049_0002
Se dispersaron en ACN (10 mL) 3-cloro-4-clorosulfonil-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (1650 mg, 6.06 mmol), (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina (680 mg, 6.23 mmol) y tamices moleculares (1 g). Se añadió NaHCO3 (1.57 g, 18.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a 80 °C. Se filtró la mezcla de reacción y se evaporó el filtrado a sequedad. El residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar 3-cloro-4-[[(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l]sulfamo¡l]-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (1.55 g) como un polvo blanco. Método B: tR: 0.86 min. m/z: 343 (M-H)- Masa exacta: 344.0.
Se disolvieron 3-cloro-4-[[(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l]sulfamo¡l]-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (150 mg, 0.44 mmol) y 4-amino-2-cloropiridina (61.5 mg, 0.48 mmol) en THF (5 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (1.31 mL, 1 M, 1.31 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió NH4Cl (ac.) sat. (5 mL) a la mezcla de reacción, se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 X 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar el compuesto 94 (171 mg) como un polvo blanco después de lavarlo disgregándolo en DIPE. Método B: tR: 0.93 min. m/z: 441 (M+H)+ Masa exacta: 440.0. 1H RMN (400 Mhz , DMSO-cfe) 8 ppm 1.04 - 1.11 (m, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.49 - 3.60 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 7.62 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 199.5 °C.
Compuesto 95: 3-doro-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropillsulfamoill-A/-(2-fluoro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000049_0003
El compuesto 95 (136 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 4-amino-2-fluoropiridina en lugar de 4-amino-2-cloropiridina. Método B: tR: 0.89 min. m/z: 425 (M+H)+ Masa exacta: 424.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.49-3.61 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=5.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.94 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 206.5 °C.
Compuesto 96: 3-doro-A/-(2-dano-4-piridil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropillsulfamoill-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0001
El compuesto 96 (84 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 4-aminopiridin-2-carbonitrilo en lugar de 4-amino-2-doropiridina. Método B: tR: 0.88 min. m/z: 432 (M+H)+ Masa exacta: 431.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 3.49-3.62 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 7.92 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 11.01 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 211.9 °C.
Compuesto 97: 3-cloro-4-rr(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-A/-r2-(difluorometil)-4-piridil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0002
El compuesto 97 (137 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cloropiridina. Método B: tR: 0.90 min. m/z: 457 (M+H)+ Masa exacta: 456.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48-3.63 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 6.94 (t, J=54.9 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.76-7.82 (m, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.91 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 150.8 °C.
Compuesto 98: 4-rr(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-N-(2-fluoro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0003
El compuesto 98 (70 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 63, utilizando 4-amino-2-fluoropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 0.87 min. m/z: 409 (M+H)+ Masa exacta: 408.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 1 H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.11 (s. a., 1 H), 8.13 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.64 (s. a., 1 H).
Compuesto 99: 3-cloro-4-r(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-N-r2-(difluorometil)-4-piridil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000050_0004
El compuesto 99 (207 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 64, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 0.92 min. m/z: 469 (M+H)+ Masa exacta: 468.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 3 H), 2.46 -2.59 (m, 2 H), 2.83 -2.92 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 6.94 (t, J=54.8 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.79 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.91 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 200.6 °C.
Compuesto 100: 4-rr(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-N-r2-(difluorometil)-4-piridil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000051_0001
Se dispersaron en ACN (10 mL) 4-(dorosulfoml)-1-metiMH-pirrol-2-carbox¡lato de metilo (777 mg, 3.27 mmol), (2R)-3,3-difluorobutan-2-amina (500 mg, 3.43 mmol), NaHCO3 (1.15 g, 13.7 mmol) y tamices moleculares de 4Á (3 g) y se calentaron a 80 °C durante 18 horas en un tubo resistente a la presión. La mezcla de reacción se filtró y el sólido retenido sobre el filtro se lavó con ACN (2 x 10 mL). El filtrado se concentró y el residuo se sometió a una cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 0 hasta un 60% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: Uptisphere C18 ODB - 10 pm, 200 g, 5 cm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, ACN), para proporcionar 4-[[(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l]sulfamo¡l]-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (660 mg) como un polvo blanco. Método B: tR: 0.81 min. m/z: 309 (M-h )- Masa exacta: 310.0.
Se disolvieron 4-[[(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l]sulfamo¡l]-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (100 mg, 0.32 mmol) y 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na (55.7 mg, 0.39 mmol) en THF (5 mL). Se añadió bis^rimetilsiliOamiduro de litio (1.7 mL, 1 M, 1.7 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (0.4 mL) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 mL) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (1 mL) y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice empleando acetato de etilo en heptano, desde un 0 hasta un 100%. El crudo residual se cristalizó en MeOH para proporcionar el compuesto 100 (40 mg) como un polvo blanco. Método D: tR: 1.66 min. m/z: 423 (M+H)+ Masa exacta: 422.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0.97 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.40 - 3.66 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 6.91 (t, J=55.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.80 (d. a., J=7.7 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.56 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 239.7 °C.
Compuesto 101: A/-í2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-4-^^í1R)-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000051_0002
El compuesto 101 (63 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 100, utilizando 4-amino-2-cianopiridina en lugar de 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na. Método D: tR: 1.63 min. m/z: 398 (M+H)+ Masa exacta: 397.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.41 - 3.59 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.68 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 206.6 °C.
Compuesto 102: 4-[[(1R)-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-M-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000051_0003
El compuesto 102 (13 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 100, utilizando 4-amino-2-fluoropiridina en lugar de 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na. Método D: tR: 1.64 min. m/z: 391 (M+H)+ Masa exacta: 390.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.57 - 7.62 (m, 1 H), 7.67 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.60 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 234.7 °C. Compuesto 103: A/-í2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-4-^^í1R)-2.2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000052_0001
El compuesto 103 (61 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 100, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina. Método B: tR: 0.89 min. m/z: 407 (M+H)+ Masa exacta: 406.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 ppm 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.42 - 3.57 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.79 (s. a., 1 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.89 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.53 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 244.8 °C.
Compuesto____104:_____3-cloro-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-A/-(2,6-difluoro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000052_0002
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1.7 mL, 1 M, 1.7 mmol) gota a gota a una solución de 3-cloro-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]sulfamoil1-1 -metilpirrol-2-carboxilato de metilo (0.2 g, 0.58 mmol) y 2,6-difluoropiridin-4-amina (83 mg, 0.64 mmol) en THF (5 mL) a 0 °C en atmósfera de N2. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl (sat., ac.) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 X 20 mL), se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. Las fracciones recogidas se evaporaron a sequedad, el residuo se disolvió en metanol y se añadió agua. El precipitado se separó por filtración y se secó en un horno a 40 °C durante toda la noche para proporcionar el compuesto 104 (175 mg) como un sólido blanco. Método B: tR: 1.03 min. m/z: 443 (M+H)+ Masa exacta: 442.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.49 - 3.61 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 7.34 (s, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 11.16 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 190.2 °C.
Compuesto 105: A/-(2-bromo-4-piridil)-3-cloro-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000052_0003
El compuesto 105 (143 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 104, utilizando 4-amino-2-bromopiridina en lugar de 2,6-difluoropiridin-4-amina. Después de agitar durante toda la noche, se añadió una alícuota adicional de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0.8 eq) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 485 (M+H)+ Masa exacta: 484.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 7.65 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 184.2 °C.
Compuesto 106: A/-(2-bromo-4-piridil)-3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000053_0001
El compuesto 106 (286 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 105, utilizando 3-cloro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de metilo en lugar de 3-cloro-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil]sulfamoil]-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 489 (M+H)+ Masa exacta: 488.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 7.65 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 10.86 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 208.4 °C.
Compuesto 107: 3-cloro-A/-(2-cloro-3-fluoro-4-piridil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000053_0002
El compuesto 107 (149 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 104, utilizando 4-amino-2-bromopiridina en lugar de 2,6-difluoropiridin-4-amina. Después de agitar durante toda la noche, se añadió una alícuota adicional de bis(trimetilsilil)amiduro de litio (0.9 eq) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas más. Método B: tR: 1.02 min. m/z: 459 (M+H)+ Masa exacta: 458.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 3.47 - 3.62 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 8.23 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.60 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 207.1 °C.
Compuesto_____108:____ 3-cloro-N-[2-(difluorometil)-4-piridil1-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000053_0003
Se disolvió 3-cloro-4-clorosulfonil-1-metilpirrol-2-carboxilato de metilo (3.00 g, 11.0 mmol) en ACN (18 mL) en un tubo resistente a la presión y esto se anhidrizó con tamices moleculares en polvo (4Á) durante un periodo de 30 minutos. En otro tubo, se introdujeron 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina (2.30 g, 16.5 mmol) y NaHCO3 (2.78 g, 33.1 mmol) y esto se dispersó en ACN (2 mL) y se anhidrizó con tamices moleculares en polvo (4Á) durante un periodo de 30 minutos. Esto se añadió al tubo resistente a la presión, el cual se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó en una placa calefactora a 80 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con DCM. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano desde un 0 hasta un 100%) para proporcionar 3-cloro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de metilo (2.03 g). Método B: tR: 0.98 min. m/z: 373 (M-H)- Masa exacta: 374.0.
Se disolvieron 3-cloro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxilato de metilo (200 mg, 0.53 mmol) y 2-(difluorometil)piridin-4-amina (84.6 mg, 0.59 mmol) en t Hf (5 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1.7 mL, 1 M, 1.7 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 mL, 1 M, 1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (2 mL) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con DCM (5 mL) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (1 mL) y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice empleando acetato de etilo en heptano desde un 0 hasta un 100% para proporcionar un polvo blanco, el cual se recristalizó en metanol/agua para proporcionar el compuesto 108 (170 mg). Método B: tR: 0.99 min. m/z: 487 (M+H)+ Masa exacta: 486.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.75 - 1.90 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.94 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 10.93 (s, 1 H). Cd B: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 230.2 °C.
Compuesto 109: 3-cloro-A/-(2,6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000054_0001
El compuesto 109 (200 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 108, ut¡l¡zando 4-am¡no-2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na en lugar de 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na. Método B: tR: 1.09 m¡n. m/z: 473 (M+H)+ Masa exacta: 472.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.75 - 1.87 (m, 2 H), 2.26 -2.37 (m, 2 H), 2.40 -2.50 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.35 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 11.17 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 193.1 °C.
Compuesto 110: A/-(2-bromo-4-p¡r¡d¡l)-3-cloro-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000054_0002
El compuesto 110 (138 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 108, ut¡l¡zando 4-am¡no-2-bromop¡r¡d¡na en lugar de 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na. Método B: tR: 1.04 m¡n. m/z: 515 (M+H)+ Masa exacta: 514.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 2.25 -2.35 (m, 2 H), 2.40 -2.50 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.66 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 10.86 (s, 1 H). Cd B: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 221.2 °C.
Compuesto 111: 3-cloro-A/-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000054_0003
El compuesto 111 (190 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 108, ut¡l¡zando 4-am¡no-2-fluorop¡r¡d¡na en lugar de 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na. Método B: tR: 0.98 m¡n. m/z: 455 (M+H)+ Masa exacta: 454.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.77 - 1.88 (m, 2 H), 2.26 -2.36 (m, 2 H), 2.42 -2.50 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 7.47 (d. a., J=1.5 Hz, 1 H), 7.53 (dt a., J=5.7, 1.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.17 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 10.96 (s, 1 H).
Compuesto 112: 3-cloro-A/-(2-cloro-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr(1R)-1-(tr¡fluoromet¡l)prop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000054_0004
El compuesto 112 (116 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 38, ut¡l¡zando 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.08 m¡n. m/z: 477 (M+H)+ Masa exacta: 476.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 0.80 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.46 - 1.58 (m, 1 H), 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 3.70 -3.86 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 8.08 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 h ). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 220.4 °C.
Compuesto 113: A/-(2-bromo-4-p¡r¡d¡l)-3-cloro-4-r(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000055_0001
El compuesto 113 (243 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 64, ut¡l¡zando 4-am¡no-2-bromop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.00 m¡n. m/z: 497 (M+H)+ Masa exacta: 496.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (s, 3 H), 2.44 - 2.59 (m, 2 H), 2.83 - 2.99 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 7.65 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 205.2 °C.
Compuesto 114: 3-cloro-A/-(2-cloro-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-4-r(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000055_0002
El compuesto 114 (63 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 64, ut¡l¡zando 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.05 m¡n. m/z: 471 (M+H)+ Masa exacta: 470.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (s, 3 H), 2.43 - 2.59 (m, 2 H), 2.84 - 3.02 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 8.09 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.62 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 231.0 °C.
Compuesto_____ 115:____ 3-cloro-4-r(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-N-(2,6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000055_0003
El compuesto 115 (185 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 64, ut¡l¡zando 4-am¡no-2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.06 m¡n. m/z: 453 (M-H)- Masa exacta: 454.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (s, 3 H), 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.34 (s, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 11.15 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 220.5 °C.
Compuesto 116: 3-cloro-4-r(3,3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-A/-(2-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000055_0004
El compuesto 116 (164 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 64, utilizando 4-amino-2-fluoropiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método B: tR: 0.94 min. m/z: 437 (M+H)+ Masa exacta: 436.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.39 (s, 3 H), 2.47 - 2.59 (m, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.53 (dt, J=5.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 2 H), 10.94 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 217.1 °C.
Compuesto 117: A/-(2-bromo-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoill-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carbox-amida
Figure imgf000056_0001
El compuesto 117 (114 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 53, utilizando 2-bromopiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.87 min. m/z: 481 (M+H)+ Masa exacta: 480.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.51 - 2.60 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.27 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
Compuesto 118: A/-(2-cloro-3-fluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000056_0002
A una solución de 3-fluoro-1-metil-4-{[(2R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il]sulfamoil}-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo (150 mg, 0.41 mmol) en THF anhidro (5 mL) a 0 °C en atmósfera inerte, se añadió 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina (78 mg, 0.53 mmol) y bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1.6 mL, 1 M, 1.6 mmol) gota a gota. La solución se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. A continuación, la solución se desactivó con NH4O (ac.) sat. y se diluyó con EtOAc (20 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con NaSO4 anhidro y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante HPLC (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 o BD-10 pm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH) para obtener el compuesto 118 (62 mg) como un sólido. Método B: tR: 1.00 min. m/z: 447 (M+H)+ Masa exacta: 446.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 7.61 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.66 (s. a., 1 H), 10.26 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 230.6 °C.
Síntesis de 3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-ítr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de etilo
Se dispersaron en ACN (60 mL) 4-clorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (3.16 g, 10.8 mmol), 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina (6.03 g, 43.3 mmol), NaHCO3 (2.73 g, 32.5 mmol) y tamices moleculares en polvo (4Á) y se calentaron a reflujo. Después de 1 día, se añadió 1-(trifluorometil)ciclobutan-1-amina (1 eq) y se añadió de nuevo el día 2. El día 5 la mezcla de reacción se filtró mientras todavía estaba caliente. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron al vacío para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(tr¡fluorometil)c¡clobut¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (2.17 g). Una fracción impura se purificó de nuevo del mismo modo para proporcionar un segundo lote de producto puro (492 mg). Método B: tR: 1.88 min. m/z: 371 (M-H)-Masa exacta: 372.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.76 - 1.88 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.38 - 2.48 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 4.28 (c, J=7.0 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1 H).
Compuesto____ 119:____ N-[2-(difluorometil)-4-piridill-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000057_0001
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (2 mL, 1 M, 2 mmol) a una solución de 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)cidobutil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (148 mg, 1.03 mmol) en THF (3 mL). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se desactivó con una solución de NH4Cl, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron y el residuo se disolvió en metanol (20 mL). Se añadió agua hasta que se inició la cristalización. El compuesto 119 (244 mg) se separó por filtración como un polvo rosado. Método D: tR: 1.85 min. m/z: 471 (M+H)+ Masa exacta: 470.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.41 - 2.50 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.92 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 206.2 °C.
Compuesto____ 120:____ N-(2-cloro-3-fluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000057_0002
El compuesto 120 (244 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 119, utilizando 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina. Método D: tR: 1.97 min. m/z: 473 (M+H)+ Masa exacta: 472.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.61 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.24 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °c/min, máximo: 218.0 °C.
Compuesto_____121:____ A/-(2-cloro-6-ciano-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000057_0003
El compuesto 121 (19 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 119, utilizando 4-amino-6-cloropiridin-2-carbonitrilo en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina. Método D: tR: 2.02 min. m/z: 480 (M+H)+ Masa exacta: 479.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.63 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 189.0 °C.
Compuesto 122: A/-(2-cloro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000058_0001
El compuesto 122 (155 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 119, utilizando 4-amino-2-cloropiridina en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina. Método B: tR: 1.00 min. m/z: 455 (M+H)+ Masa exacta: 454.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.74 - 1.92 (m, 2 H), 2.26 -2.39 (m, 2 H), 2.41 -2.48 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.58 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 188.3 °C.
Compuesto 123: A/-(2-ciano-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000058_0002
El compuesto 123 (71 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 119, utilizando 4-aminopiridin-2-carbonitrilo en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina. Método B: tR: 0.96 min. m/z: 446 (M+H)+ Masa exacta: 445.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.75 (s. a., 1 H), 10.72 (s. a., 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 240.5 °C.
Compuesto_____ 124:_____A/-(2-bromo-4-piridil)-4-rr(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000058_0003
El compuesto 124 (218 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 63, utilizando 4-amino-2-bromopiridina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.79 min. m/z: 469 (M+H)+ Masa exacta: 468.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.47 - 3.63 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.53 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 190.5 °C.
Compuesto 125: N-(2-cloro-3-fluoro-4-piridil)-4-rr(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000058_0004
El compuesto 125 (195 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 63, utilizando 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cianopiridina. Método D: tR: 1.87 min. m/z: 443 (M+H)+ Masa exacta: 442.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.18 - 8.26 (m, 2 H), 10.21 (s, 1 H).
Compuesto_____126:____ A/-(2.6-d¡cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000059_0001
El compuesto 126 (136 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 18. ut¡l¡zando 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 4-am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡na. Método D: tR: 2.02 m¡n. m/z: 463 (M+H)+ Masa exacta: 462.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 3.82 (s. 3 H). 3.92 -4.05 (m. 1 H). 7.63 (d. J=4.4 Hz. 1 H). 7.78 (s. 2 H). 8.67 (d. J=8.6 Hz. 1 H). 10.70 (s. 1 H).
Compuesto 127: 4-[(2.2-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-N-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000059_0002
Una mezcla de 4-clorosulfon¡l-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (360 mg. 1.34 mmol). clorh¡drato de 2.2-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡na (comerc¡al¡zada por Enam¡ne Bu¡ld¡ng Blocks. EN300-89718. 201.2 mg. 1.401 mmol). NaHCO3 (336 mg. 4.0 mmol). aceton¡tr¡lo (20 mL) y tam¡ces moleculares 4Á (300 mg) se ag¡tó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró m¡entras todavía estaba cal¡ente. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ut¡l¡zando un grad¡ente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracc¡ones del producto se concentraron al vacío para proporc¡onar 4-[(2.2-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo como un ace¡te de color amar¡llo claro (424 mg). el cual sol¡d¡f¡có al dejarlo en reposo. Método D: tR: 1.68 m¡n. m/z: 339.0 (M-H)- Masa exacta: 340.1. Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (2.33 mL. 1 M en THF. 2.33 mmol) a 4-[(2.2-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (198 mg. 0.582 mmol) y 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na (109 mg. 0.756 mmol) en THF (3 mL) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con una soluc¡ón de N^C l. se d¡luyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se secó con sulfato de magnes¡o. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracc¡ones del producto se concentraron y se secaron al vacío durante toda la noche a 50 °C para proporc¡onar el compuesto 127 (208 mg) como un polvo blanco. Método D: tR: 1.72 m¡n. m/z: 437.1 (M-H)- Masa exacta: 438.1.
1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.57 - 1.71 (m. 1 H). 2.00 - 2.12 (m. 1 H). 2.18 - 2.32 (m. 2 H). 3.81 (s. 3 H).
4.06 - 4.20 (m. 1 H). 6.92 (t. J=56.1 Hz. 1 H). 7.54 (d. J=4.6 Hz. 1 H). 7.76 - 7.79 (m. 1 H). 8.03 (d. J=2.0 Hz. 1 H).
8.56 (d. J=5.5 Hz. 1 H). 8.60 (d. J=8.6 Hz. 1 H). 10.61 (s. 1 H). El compuesto 127 (183 mg) se separó en sus enant¡ómeros med¡ante SFC preparat¡va (fase estac¡onar¡a: Ch¡ralpak D¡acel AS 20 x 250 mm; fase móv¡l: CO2. EtOH con un 0.4% de ¡PrNH2). para proporc¡onar 127a (pr¡mero elu¡do. 68 mg) y 127b (segundo elu¡do. 68 mg). ambos se cr¡stal¡zaron en MeOH/agua. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n. máx¡mo de 127 a: 189.4 °C; 127b: 189.5 °C.
Compuesto_____ 128:_____A/-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-3-fluoro-4-[[1-(fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡ll-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000059_0003
El compuesto 128 (89 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 127. ut¡l¡zando clorh¡drato de 1-(fluoromet¡l)c¡clobutanam¡na en lugar de clorh¡drato de 2.2-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡na y ag¡tando durante 24 horas en lugar de 2 horas. Método D: tR: 1.70 min. m/z: 433.1 (M-H)" Masa exacta: 434.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 197.2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.69 - 1.80 (m, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.16 -2.27 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 4.51 (d, J=48.0 Hz, 2 H), 6.92 (t, J=54.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=5.2, 1.4 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H)
Compuesto 129: N-[2-(1,1-difluoroetil)-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000060_0001
El compuesto 129 (162 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 80, utilizando 2-(1,1-difluoroetil)piridin-4-amina en lugar de 2-(difluorometil)piridin-4-amina. Método B: tR: 0.96 min. m/z: 457.0 (M-H)-Masa exacta: 458.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.99 (t, J=19.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92 - 4.06 (m, 1 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.63 (s. a., 1 H), 10.60 (s, 1 H).
Compuesto 130: A/-(2-cloro-6-metil-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000060_0002
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (4.23 mL, 1 M, 4.23 mmol) a una solución de 4-[(3,3-difluoro-1-met¡lciclobut¡l)sulfamo¡l]-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (500 mg, 1.41 mmol) y 2-cloro-6-metilpiridin-4-amina (316 mg, 1.76 mmol) en THF (7.6 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se desactivó con una solución de NH4Cl, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (25 mL). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron. El residuo se cristalizó en isopropanol, los cristales se recogieron en un filtro y se secaron durante toda la noche al vacío a 50 °C, para proporcionar el compuesto 130 (378 mg) como un polvo blanco. Método B: tR: 1.08 min. m/z: 449.1 (M-H)- Masa exacta: 450.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 217.7 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.52 - 2.63 (m, 2 H), 2.79 - 2.99 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H) Síntesis de 2-bromo-3-fluorop¡rid¡n-4-am¡na
Se disolvió ácido 2-bromo-3-fluoroisonicotínico (5.33 g, 24.21 mmol) en alcohol tert-butílico (150 mL). Se añadieron trietilamina (3.69 mL, 26.63 mmol) y azida difenilfosforílica (5.31 mL, 24.69 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc, para proporcionar el producto deseado como un aceite transparente, el cual solidificó al dejarlo en reposo. Se disolvió W-(2-bromo-3-fluoro-4-piridil)carbamato de tert-butilo (6.71 g, 23.05 mmol) en CH2O 2 (20 mL), se añadió HCl (6 M en ¡PrOH, 75 mL, 450 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se repartió entre agua (100 mL) y CH2Cl2 (100 mL). Se basificó la fase acuosa y se retiró la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina (3.55 g) como un polvo blanco.
Compuesto 131: N-(2-bromo-3-fluoro-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carbox-amida
Figure imgf000061_0001
El compuesto 131 (597 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 130, utilizando 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-doro-6-metilpiridin-4-amina. Método B: tR: 1.11 min. m/z: 496.9 (M-H)" Masa exacta: 498.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 194.1 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.89 (c, J=14.7 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.25 (s. a., 1 H), 10.21 (s. a., 1 H).
Compuesto_____132:____ 4-r(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-N-(2,6-difluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000061_0002
El compuesto 132 (135 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 130, utilizando 4-amino-2,6-difluoropiridina en lugar de 2-cloro-6-metilpiridin-4-amina. El compuesto 132 se cristalizó en MeOH/H2O en lugar de ¡PrOH. Método D: tR: 1.94 min. m/z: 437.1 (M-H)- Masa exacta: 438.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 195.1 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.51 -2.61 (m, 2 H), 2.81 -2.95 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.34 (s, 2 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H).
Compuesto 133: 4-r(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-3-fluoro-N-(2-fluoro-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000061_0003
El compuesto 133 (122 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 132, utilizando 4-amino-2-fluoropiridina en lugar de 4-amino-2,6-difluoropiridina. Método D: tR: 1.78 min. m/z: 419.1 (M-H)- Masa exacta: 420.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 173.2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.57 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
Compuesto 134: 4-r(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-3-fluoro-N-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000061_0004
El compuesto 134 (115 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 132, utilizando 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2,6-difluoropiridina. Método D: tR: 1.84 min. m/z: 433.1 (M-H)- Masa exacta: 434.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 222.4 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.51 - 2.61 (m, 2 H), 2.81 - 2.96 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H)
Compuesto 135: N-(2.6-d¡bromo-4-p¡r¡d¡l)-4-[(3.3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000062_0001
El compuesto 135 (569 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 132. ut¡l¡zando 4-am¡no-2,6-d¡bromop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na, el compuesto 135 se cr¡stal¡zó en MeOH en lugar de MeOH/H2O. Método D: tR: 2.11 m¡n. m/z: 558.9 (M-H)- Masa exacta: 559.9. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 233.2 °C. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s. 3 H). 2.51 - 2.61 (m. 2 H). 2.81 - 2.95 (m. 2 H). 3.81 (s. 3 H). 7.60 (d. J=4.6 Hz. 1 H). 7.94 (s. 2 H). 8.27 (s. 1 H). 10.60 (s. 1 H).
Compuesto 136: N-(2.6-d¡cloro-4-p¡r¡d¡l)-4-[(3.3-d¡fluoro-1-met¡lc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000062_0002
El compuesto 136 (132 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 132. ut¡l¡zando 4-am¡no-2,6-d¡clorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na. Método D: tR: 2.07 m¡n. m/z: 469.0 (M-H)- Masa exacta: 470.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 237.1 °C. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.42 (s. 3 H). 2.51 - 2.61 (m. 2 H). 2.81 - 2.95 (m. 2 H). 3.81 (s. 3 H). 7.60 (d. J=4.6 Hz. 1 H). 7.78 (s. 2 H). 8.27 (s. 1 H). 10.67 (s. 1 H)
Compuesto 137: 3-cloro-N-(2-fluoro-6-met¡l-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1R)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000062_0003
Se d¡solv¡eron 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo (250 mg . 0.72 mmol) y 2-fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na (100.4 mg. 0.8 mmol) en THF (5 mL). Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o en THF (2.15 mL. 1 M. 2.15 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con NH4Cl sat. (5 mL) y se separó la fase orgán¡ca. La fase acuosa se extrajo con CH2O 2 (5 mL) y las fases orgán¡cas comb¡nadas se evaporaron a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (5 mL) y se pur¡f¡có ut¡l¡zando cromatografía en columna de gel de síl¡ce empleando acetato de et¡lo en heptano, desde un 0 hasta un 100%, para proporc¡onar el compuesto 137 (238 mg) como un sól¡do de color amar¡llo claro. Método B: tR: 1.00 m¡n. m/z: 442.0 (M-H)- Masa exacta: 441.0. c Db : desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 191.5 °C. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 2.40 (s. 3 H). 3.79 (s. 3 H). 3.93 -4.05 (m. 1 H). 7.27 (s. a.. 1 H). 7.38 - 7.41 (m. 1 H). 7.72 (s. 1 H). 8.54 (s. a.. 1 H). 10.86 (s. a.. 1 H).
Síntes¡s del clorh¡drato de 2.3-d¡fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na
Se d¡solv¡ó ác¡do 2,3-d¡fluorop¡r¡d¡n-4-carboxíl¡co (923 mg. 5.8 mmol) en alcohol ferf-butíl¡co (50 mL). Se añad¡eron tr¡et¡lam¡na (0.88 mL. 6.38 mmol) y az¡da d¡fen¡lfosforíl¡ca (1.27 mL. 5.92 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a reflujo durante toda la noche. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có sobre síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde heptano hasta EtOAc para proporc¡onar el producto deseado como un ace¡te transparente. Se d¡solv¡ó A/-(2,3-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)carbamato de ferf-but¡lo (1.2 g. 5.21 mmol) en CH2Cl2 (10 mL). se añad¡ó HCl (6 M en ¡PrOH) (20 mL. 120 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 días a temperatura ambiente. Se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para proporcionar el clorhidrato de 2.3-difluoropiridin-4-amina (620 mg) como un polvo blanco.
Compuesto____ 138:_____ 3-cloro-A/-(2.3-difluoro-4-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000063_0001
El compuesto 138 (163 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 137. utilizando clorhidrato de 2.3-difluoropiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina y agitando durante toda la noche en lugar de 3 horas. Después de la cromatografía en columna de gel de sílice. el compuesto 138 se lavó disgregándolo con éter diisopropílico. Método B: tR: 1.00 min. m/z: 445.0 (M-H)- Masa exacta: 446.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min. máximo: 215.1 °C. 1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d. J=6.8 Hz. 3 H). 3.81 (s. 3 H). 3.92 - 4.05 (m. 1 H). 7.74 (s. 1 H). 7.96 (t. J=5.2 Hz. 1 H). 8.01 (d. J=5.7 Hz. 1 H). 8.53 (d. J=8.8 Hz. 1 H). 10.73 (s. 1 H) Compuesto 139: N-(2-bromo-3-fluoro-4-piridil)-3-cloro-1-metil-4-rr(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000063_0002
El compuesto 139 (88 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 137. utilizando 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina y agitando durante toda la noche en lugar de 3 horas. Después de la cromatografía en columna de gel de sílice. el compuesto 139 se lavó disgregándolo con éter diisopropílico. Método B: tR: 1.04 min. m/z: 506.9 (M-H)- Masa exacta: 507.9. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min. máximo: 203.8 °C. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 3.81 (s. 3 H). 3.90 - 4.06 (m. 1 H). 7.74 (s. 1 H). 8.09 (t. J=5.5 Hz. 1 H). 8.22 (d. J=5.3 Hz. 1 H). 8.54 (d. J=8.8 Hz. 1 H). 10.60 (s. 1 H) Síntesis de 2.5-difluorop¡r¡din-4-am¡na
Se disolvió ácido 2.5-difluoropiridin-4-carboxílico (465 mg. 2.92 mmol) en alcohol ferf-butílico (25 mL). Se añadieron Et3N (445.7 |jL. 3.22 mmol) y azida difenilfosforílica (641 j L. 2.98 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. Las fracciones del producto se concentraron al vacío para proporcionar A/-(2.5-difluoro-4-piridil)carbamato de ferf-butilo (537 mg) como un sólido blanco. El A/-(2.5-difluoro-4-piridil)carbamato de ferf-butilo (537 mg. 2.33 mmol) se disolvió en C ^C h (25 mL). se añadió HCl (6 M en ¡PrOH) (25 mL. 6 M. 150 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. Se eliminaron los componentes volátiles a presión reducida para proporcionar el clorhidrato de 2.5-difluoropiridin-4-amina (405 mg) como un polvo blanco.
Compuesto_____140:____ 3-cloro-A/-(2.5-difluoro-4-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2.2.2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000063_0003
El compuesto 140 (161 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 137. utilizando clorhidrato de 2.5-difluoropiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina y agitando durante toda la noche en lugar de 3 horas. Después de la cromatografía en columna de gel de sílice. el compuesto 140 se lavó disgregándolo con éter diisopropílico. Método B: tR: 1.01 min. m/z: 445.0 (M-H)- Masa exacta: 446.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 197.4 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 - 4.05 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.82 - 7.88 (m, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.63 (s, 1 H).
Compuesto 141: 3-cloro-N-(2-cloro-6-met¡l-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1ffl-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000064_0001
El compuesto 141 (68 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 137, ut¡l¡zando 2-cloro-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 2-fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na y ag¡tando durante toda la noche en lugar de 3 horas. Tras una cromatografía en columna de gel de síl¡ce y un lavado con d¡sgregac¡ón en éter d¡¡sopropíl¡co, el compuesto 141 se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18 Ob D-10 pm, 30x150 mm; fase móv¡l: soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Método B: tR: 1.03 m¡n. m/z: 457.0 (M-H)-Masa exacta: 458.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 208.7 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.92 - 4.04 (m, 1 H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 8.53 (s. a., 1 H), 10.80 (s, 1 H).
Síntes¡s de 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na
En un matraz de fondo redondo de una boca de 500 mL, se d¡solv¡ó el ác¡do 2-cloro-3-fluoro¡son¡cotín¡co (25.0 g, 142 mmol) en cloruro de t¡on¡lo (300 mL). Se añad¡ó DMF (1 mL) a la soluc¡ón y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La soluc¡ón se concentró al vacío para proporc¡onar un ace¡te de color amar¡llo pál¡do. El ace¡te se añad¡ó a CH2O 2 (130 mL) y se enfr¡ó hasta 0 °C. Se añad¡ó MeOH (18.3 g, 570 mmol) gota a gota a la soluc¡ón. Después de la ad¡c¡ón, se perm¡t¡ó que la soluc¡ón se calentara hasta temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 16 horas. La soluc¡ón se enfr¡ó hasta 0 °C y se añad¡ó NaHCO3 saturado. El pH var¡ó hasta aprox¡madamente 7. La fase orgán¡ca se lavó con agua (2 X 100 mL) y salmuera, se secó con Na2SO4 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (24.8 g) como un sól¡do de color marrón pál¡do. En un matraz de fondo redondo de una boca de 500 mL, a una soluc¡ón de 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (24.8 g, 131 mmol) en DMF (250 mL) se añad¡eron v¡n¡ltr¡fluoroborato de potas¡o (26.3 g, 196 mmol), carbonato de potas¡o (21.7 g, 157 mmol) y tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (9.07 g, 7.85 mmol). La mezcla se ag¡tó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (100 mL), se lavó con agua (3 X 200 mL) y salmuera, se secó con Na2SO4 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró para obtener el producto crudo. Este crudo se comb¡nó con un segundo lote ¡dént¡co y se pur¡f¡có en gel de síl¡ce (EtOAc/éter de petróleo, 0%-20%) para proporc¡onar 3-fluoro-2-v¡n¡lp¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (16 g) como un ace¡te de color marrón.
El 3-fluoro-2-v¡n¡lp¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (16 g, 88.3 mmol) se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (200 mL) y se enfr¡ó hasta -78 °C. Se burbujeó ozono (15 PSI) a través de la soluc¡ón a -78 °C hasta que el color azul del exceso de ozono pers¡st¡ó. Se burbujeó n¡trógeno a través de la soluc¡ón durante 1 m¡nuto para purgar el exceso de ozono y a cont¡nuac¡ón se añad¡ó sulfuro de d¡met¡lo (40 mL). La soluc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. La soluc¡ón se lavó con agua (2 X 150 mL) y salmuera (150 mL). La fase orgán¡ca se secó con Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El crudo obten¡do se pur¡f¡có sobre síl¡ce (EtOAc/éter de petróleo, 20%-40%) para proporc¡onar 3-fluoro-2-form¡lp¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (7.8 g) como un ace¡te amar¡llo. En un matraz de fondo redondo de una boca de 500 mL, a una soluc¡ón de 3-fluoro-2-form¡lp¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (7.8 g, 42.6 mmol) en CH2Cl2 (250 mL) y etanol (0.2 mL), se añad¡ó gota a gota BAST (25 g, 113 mmol) a 0 °C. Después de la ad¡c¡ón, la soluc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora. Se añad¡ó agua (150 mL) a la soluc¡ón a 0 °C. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 X 150 mL). La fase orgán¡ca se lavó con agua (150 mL) y salmuera, se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (3.5 g). En un matraz de fondo redondo de una boca de 100 mL, a una soluc¡ón de 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo (3.5 g, 17.1 mmol) en THF (32 mL), se añad¡ó una soluc¡ón de L¡OH (2.04 g, 85.3 mmol) en agua (8 mL). La mezcla se ag¡tó durante 2 horas a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se ac¡d¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de ác¡do cítr¡co. El producto se extrajo con CH2Cl2 (3 X 20 mL). Los extractos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-carboxíl¡co (1.31 g) s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. En un matraz de fondo redondo de una boca de 100 mL, a una soluc¡ón de ác¡do 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-carboxíl¡co (1.31 g, 6.85 mmol) en alcohol terf-butíl¡co, se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (1.39 g, 13.7 mmol) y az¡da d¡fen¡lfosforíl¡ca (2.26 g, 8.23 mmol). La soluc¡ón se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añad¡eron NaOH (20 mL, 1 M, ac.) y CH2Cl2 (50 mL) a la soluc¡ón. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporc¡onar el producto crudo. Este se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar N-[2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l]carbamato de terf-but¡lo (400 mg). En un matraz de fondo redondo de una boca de 100 mL, se añad¡ó HCl a N-
[2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil]carbamato de ferf-butilo (400 mg, 1.53 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró al vacío, se disolvió de nuevo en agua y se liofilizó para proporcionar el clorhidrato de 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina (140 mg). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.06 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=52.6 Hz, 1H), 7.05 -6.98 (m, 1H)
Compuesto 142: 3-cloro-A/-[2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil1-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000065_0001
El compuesto 142 (77 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 137, utilizando el clorhidrato de 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina. Después de una cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto 142 se cristalizó en CH2Cl2/éter diisopropílico y se lavó disgregándolo con éter diisopropílico. Método D: tR: 1.83 min. m/z: 477.0 (M-H)- Masa exacta: 478.0. Cd B: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 182.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.93 - 4.03 (m, 1 H), 7.16 (t, J=53.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.26 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.62 (s, 1 H)
Compuesto 143: 3-cloro-A/-(2-ciano-3-fluoro-4-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000065_0002
En un vial para microondas de 10 mL, se introdujeron el compuesto 139 (preparado de un modo similar al descrito anteriormente, 200 mg, 0.39 mmol), cianuro de zinc (23 mg, 0.2 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (29 mg, 0.039 mmol) y DMF (5 mL). La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 minutos a 160 °C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se introdujo en un cartucho de sílice y se aplicó un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar el compuesto 143 (57 mg) como un polvo blanquecino después de una cristalización en una mezcla de MeOH:agua. Método B: tR: 1.07 min. m/z: 452.0 (M-H)- Masa exacta: 453.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 192.6 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.99 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.39 (dd, J=6.3, 5.4 Hz, 1 H), 8.52 - 8.57 (m, 2 H), 10.82 (s, 1 H).
Compuesto_____ 144:_____3-cloro-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000065_0003
El compuesto 144 (188 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 137, utilizando 2,6-dimetilpiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina. Después de una cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto 144 se lavó disgregándolo con éter diisopropílico y se cristalizó en MeOH/H2O. Método B: tR: 0.96 min. m/z: 437.1 (M-H)- Masa exacta: 438.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 201.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.39 (s, 6 H), 3.77 (s, 3 H), 3.98 (dd, J=15.7, 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 8.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.51 (s. a., 1 H).
Compuesto 145: 3-cloro-N-[2-(fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000066_0001
Se d¡solv¡eron 3-cloro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de met¡lo (400 mg, 0.57 mmol) y (4-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (157 mg, 1.26 mmol) en THF anh¡dro (5 mL). Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (1 M en t Hf ) (3.4 mL, 1 M, 3.4 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. A cont¡nuac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con NH4Cl sat. (10 mL). Se descartó la fase orgán¡ca y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Las fases orgán¡cas comb¡nadas se evaporaron a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có sobre síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde heptano hasta EtOAc para proporc¡onar 3-cloro-W-[2-(h¡drox¡met¡l)-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da (249 mg) como un polvo blanquec¡no después de lavarlo d¡sgregándolo con éter d¡¡sopropíl¡co. Método B: tR: 0.81 m¡n. m/z: 439 (M-H)' Masa exacta: 440.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.92 -4.05 (m, 1 H), 4.53 (d, J=5.7 Hz, 2 H), 5.42 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.79 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.50 (s. a., 1 H), 10.69 (s, 1 H). CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 233.9 °C. La 3-cloro-A/-[2-(h¡drox¡met¡l)-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da (181 mg, 0.41 mmol) se d¡solv¡ó en THF (5 mL). Se añad¡ó tr¡fluoruro de (d¡et¡lam¡no)azufre (108.5 pL, 0.82 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante toda la noche a temperatura amb¡ente. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móv¡l: soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH) para proporc¡onar 3-cloro-W-[2-(fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da (11.2 mg). Método B: tR: 0.97 m¡n. m/z: 441.1 (M-H)- Masa exacta: 442.0. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.39 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 5.49 (d, J=46.9 Hz, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 8.52 (d, J=5.3 Hz, 1 H).
Compuesto 156: 3-cloro-A/-(6-c¡ano-5-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000066_0002
El compuesto 76 (100 mg, 0.2 mmol, c¡anuro de z¡nc (11.56 mg, 0.098 mmol) y 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenod¡cloropalad¡o (II) (14.5 mg, 0.02 mmol) se d¡spersaron en DMF (4 mL) y se calentaron con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 15 m¡nutos a 160 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móv¡l: soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH), para proporc¡onar el compuesto 156 (39 mg). Método B: tR: 1.03 m¡n. m/z: 452.0 (M-H)- Masa exacta: 453.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.95 (dt, J=14.5, 7.2 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.14 (dd, J=9.1, 8.5 Hz, 1 H), 8.45 (dd, J=9.5, 4.0 Hz, 1 H), 11.28 (s. a., 1 H)
Compuesto 177: 3-cloro-N-[2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡l-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000067_0001
El compuesto 177 (72 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 137, utilizando 2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina y agitando durante toda la noche en lugar de 3 horas. Después de una cromatografía en columna de gel de sílice, el compuesto 177 se cristalizó en MeOH/H2O 1/1. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 473.0 (M-H)" Masa exacta: 474.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 201.2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.50 (m, 3 H, bajo la señal de DMSO), 3.79 (s, 3 H), 3.93 - 4.04 (m, 1 H), 6.88 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.52 (s. a., 1 H), 10.83 (s, 1 H).
Síntesis de 2-fluoro-6-metilp¡r¡d¡n-4-am¡na
En un tubo resistente a la presión secado en un horno, se añadieron 4-bromo-2-metilpiridina (6 g, 32.79 mmol) y MeCN (300 mL). Mientras la solución se agitaba rápidamente, se añadió fluoruro de plata (II) (14.6 g, 98.4 mmol) de una vez. El tubo se selló con un tapón recubierto de teflón y se agitó a 60 °C durante 2 horas. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se vertió sobre un erlenmeyer que contenía NaHCO3 acuoso saturado (300 mL). La suspensión se agitó a temperatura ambiente y se filtró sobre decalite. El sólido se lavó con éter dietílico. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con Et2O (2 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera (50 mL), se secaron con MgSO4 y se concentraron para proporcionar un aceite de color marrón (6 g). El aceite se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo en heptano, desde un 0 hasta un 40%) para proporcionar 4-bromo-2-fluoro-6-metilpiridina (3450 mg) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.42 (s, 3 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H). En un tubo resistente a la presión, se introdujeron 4-bromo-2-fluoro-6-metilpiridina (2970 mg, 15.63 mmol), la imina de la benzofenona (8.25 mL, 46.9 mmol), Cs2CO3 (15.3 g, 46.89 mmol) y tolueno (80 mL). La mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadieron Pd(OAc)2 (421.1 mg, 1.88 mmol) y BINAP (3.50 g, 5.63 mmol) en atmósfera de nitrógeno a la mezcla, la cual se tapó con un tapón recubierto de teflón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas y se dejó que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas más. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contenía bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar un aceite de color marrón (15 g). El aceite se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar /V-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1,1 -difenilmetanimina (3.6 g). La A/-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1,1 -difenilmetanimina (3.6 g, 10.5 mmol) se disolvió en THF (100 mL) y ácido clorhídrico (50 mL, 1 M, ac.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase acuosa se separó y se lavó con acetato de etilo (2 X 100 mL). Después de basificar hasta un pH de 10 con carbonato de potasio sólido con el fin de liberar la base libre, la fase acuosa se extrajo con 2-MeTHF (5 X 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante (1.5 g) se purificó a continuación mediante cromatografía en columna (acetato de etilo en heptano, desde un 0 hasta un 100%) para proporcionar 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina (1.36 g) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.17 (s, 3 H), 5.86 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 6.23 - 6.26 (m, 1 H), 6.26 - 6.32 (m, 2 H).
Compuesto 146: 3-cloro-4-rr(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropillsulfamoill-A/-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000067_0002
El compuesto 146 (227 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cloropiridina y agitando durante 3 horas en lugar de 1 hora. El compuesto 146 se cristalizó en CH2Ch y se lavó disgregándolo con éter diisopropílico. Método D: tR: 1.78 min. m/z: 437.0 (M-H)-Masa exacta: 438.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 3.48 - 3.56 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H).
Compuesto____ 147:____ 3-cloro-N-r2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l1-4-rr(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000068_0001
El compuesto 147 (90 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando el clorhidrato de 2-(difluoromet¡l)-3-fluorop¡rid¡n-4-am¡na en lugar de 4-amino-2-cloropir¡d¡na y agitando durante 3 horas en lugar de 1 hora. El compuesto 147 se cristalizó en CH2Cl2/éter diisopropílico y se lavó disgregándolo con éter diisopropílico. Método D: tR: 1.82 min. m/z: 473.1 (M-H)- Masa exacta: 474.1.
CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 174.3 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.49 - 3.61 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.16 (t, J=53.0 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.26 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.47 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.59 (s, 1 H)
Compuesto 148: A/-(2-bromo-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-cloro-4-rr(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-1-met¡lp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000068_0002
El compuesto 148 (438 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cloropir¡d¡na y agitando durante toda la noche en lugar de 1 hora. El compuesto 148 se cristalizó en MeOH/H2O. Método B: tR: 1.12 min. m/z: 502.9 (M-H)- Masa exacta: 504.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 206.3 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48 - 3.60 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.71 (s, 1 H), 8.09 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
Compuesto 149: 3-cloro-N-(2-cloro-6-met¡l-4-p¡r¡d¡l)-4-rr(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-1-met¡lp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000068_0003
El compuesto 149 (58 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 2-cloro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cloropir¡d¡na y agitando durante toda la noche en lugar de 1 hora. El compuesto 149 se cristalizó en MeOH/H2O. Método B: tR: 1.08 min. m/z: 453.0 (M-H)- Masa exacta: 454.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 156.3 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 3.48 - 3.62 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.77 (s, 1 H).
Compuesto 150: 3-cloro-4-rr(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡l1sulfamo¡l1-1-met¡l-A/-r2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡rid¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000069_0001
El compuesto 150 (221 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 94, utilizando 2-(trifluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-doropiridina y agitando durante toda la noche en lugar de 1 hora. El compuesto 150 se cristalizó en MeOH/H2O. Método B: tR: 1.08 min. m/z: 473.0 (M-H)" Masa exacta: 474.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 198.7 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.49 - 3.63 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.70 (s, 1 H), 7.91 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 11.01 (s, 1 H).
Compuesto 151: 3-cloro-N-(2-ciano-3-fluoro-4-piridil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000069_0002
En un vial para microondas de 10 mL, se introdujeron el compuesto 148 (397 mg, 0.79 mmol), cianuro de zinc (46.21 mg, 0.39 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (58 mg, 0.079 mmol) y DMF (5 mL). La mezcla de reacción se calentó en el microondas durante 30 minutos a 160 °C. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se introdujo en un cartucho de sílice y se aplicó un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar el compuesto 151 (224 mg) como un polvo blanquecino después de una cristalización en una mezcla de MeOH:agua. Método B: tR: 1.04 min. m/z: 448.0 (M-H)- Masa exacta: 449.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 184.3 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 8.13 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.53 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.80 (s, 1 H). Compuesto 152: 3-fluoro-N-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000069_0003
Se agitaron 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡letil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (250 mg, 0.72 mmol) y 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina (113.8 mg, 0.87 mmol) en THF (3.9 mL, 47.8 mmol) a temperatura ambiente y a continuación se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (2.2 mL, 1 M, 2.2 mmol) de una vez. Esto se agitó durante 1 hora y a continuación se desactivó con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y el aceite obtenido se cristalizó con ¡PrOH. Los cristales se recolectaron y se secaron en un horno de vacío a 55 °C para proporcionar el compuesto 152 (238 g) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.88 - 4.03 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.55 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 8.28 - 9.21 (m, 1 H), 10.21 - 10.73 (m, 1 H). Método B: tR: 1.05 min. m/z: 425.1 (M-H)- Masa exacta: 426.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 199.4 °C.
Compuesto 153: A/-(2-bromo-3-fluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000070_0001
El compuesto 153 (523 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 152, utilizando 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.98 (dt, J=14.5, 7.3 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s. a., 1 H), 10.26 (s. a., 1 H)). Método B: tR: 1.12 min. m/z: 490.9 (M-H)- Masa exacta: 492.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 240.5 °C.
Compuesto 154: N-(2-bromo-6-metil-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-rr(1ffl-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000070_0002
El compuesto 154 (168 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 152, utilizando 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina. Método D: tR: 1.89 min. m/z: 487.0 (M-H)- Masa exacta: 488.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 201.5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.86 -4.06 (m, 1 H), 7.43 - 7.61 (m, 2 H), 7.77 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.53 (s. a., 1 H), 10.40 (s. a., 1 H).
Compuesto 214: 3-fluoro-N-(5-fluoro-6-metil-2-piridil)-1-metil-4-rr(1ffl-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000070_0003
El compuesto 214 (173 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 152, utilizando 2-amino-5-fluoro-6-metilpiridina en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina.
1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 2.41 (d, J=2.9 Hz, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 3.86 - 4.02 (m, 1 H) 7.53 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.68 (t, J=9.0 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=8.8, 3.3 Hz, 1 H) 8.57 (d. a., J=7.9 Hz, 1 H) 10.29 (s, 1 H). Método B: tR: 1.18 min. m/z: 425.2 (M-H)' Masa exacta: 426.08.
Compuesto 155: N-(2-ciano-3-fluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-rr(1ffl-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000070_0004
En un tubo para microondas, se introdujeron el compuesto 153 (400 mg, 0.81 mmol), cianuro de zinc (66.9 mg, 0.57 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (59.8 mg, 0.081 mmol) y DMF (5 mL). Esta solución se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. El tubo se cerró y se agitó y calentó con irradiación de microondas hasta 160 °C durante 30 minutos. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró sobre un lecho de dicalite, se lavó con acetonitrilo (10 mL) y se concentró al vacío. El crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) y a continuación se purificó de nuevo mediante HPLC preparativa (RP SunFire Prep C18 OBD -10 |jm, 30x150 mm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida, se coevaporaron dos veces con metanol (2 X 20 mL) y se secaron en un horno de vacío a 55 °C para proporcionar el compuesto 155 (387 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 3.92 - 4.06 (m, 1 H), 7.61 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.64 (s. a., 1 H), 10.47 (s. a., 1 H). Método B: tR 0.95 min. m/z: 436.0 (M-H)- Masa exacta: 437.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 179.4 °C.
Compuesto 157: A/-(2-bromo-6-metil-4-piridil)-4-[[(1ffl-2,2-difluoro-1-metilpropillsulfamoill-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000071_0001
Se agitaron 4-[[(1 R)-2,2-difluoro-1 -metilpropil]sulfamoill-3-fluoro-1 -metilpirrol-2-carboxilato de etilo (250 mg, 0.73 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina (163.91 mg, 0.88 mmol) en THF (3.91 mL, 0.89 g/mL, 48.32 mmol) a temperatura ambiente y a continuación se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (2.19 mL, 1 M, 2.19 mmol) de una vez. La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se desactivó con NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se concentraron y el crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y el aceite obtenido se cristalizó con ¡PrOH. Los cristales se recolectaron y se secaron en un horno de vacío a 55 °C para proporcionar el compuesto 157 (252 g) del compuesto 157 como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.57 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 3.47 - 3.64 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.77 (s. a., 1 H), 8.22 (s. a., 1 H), 10.44 (s. a., 1 H). Método B: tR 1.00 min. m/z: 483.0 (M-H)- Masa exacta: 484.0.
Compuesto 158: A/-(2-cloro-6-metil-4-piridil)-4-[[(1ffl-2,2-difluoro-1-metilpropillsulfamoill-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000071_0002
El compuesto 158 (205 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 157, utilizando 2-cloro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método B: tR 0.97 min. m/z: 437.1 (M-H)- Masa exacta: 438.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.07 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.49 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
Compuesto 159: 4-[[(1ffl-2,2-difluoro-1-metilpropillsulfamoill-N-(2,6-difluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000072_0001
El compuesto 159 (130 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 157, utilizando 4-amino-2,6-difluoropiridina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. El compuesto 159 se cristalizó en MeOH/H2O. Método D: tR: 1.86 min. m/z: 425.0 (M-H)" Masa exacta: 426.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 194.0 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.48 - 3.63 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 7.34 (s, 2 H), 7.60 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 10.84 (s, 1 H).
Compuesto 160: 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-N-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000072_0002
El compuesto 160 (82 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 157, utilizando 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. El compuesto 160 se cristalizó en MeOH/H2O. Método D: tR: 1.76 min. m/z: 421.1 (M-H)- Masa exacta: 422.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 190.5 °C. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.2 Hz, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 3.46 -3.62 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 7.25 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.57 (s, 1 H) Compuesto 176: N-(2-bromo-3-fluoro-4-piridil)-4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilpropil1sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000072_0003
El compuesto 176 (383 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 157, utilizando 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método B: tR: 1.01 min. m/z: 486.9 (M-H)- Masa exacta: 488.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.97 - 1.14 (m, 3 H), 1.47 - 1.68 (m, 3 H), 3.44 - 3.64 (m, 1 H), 3.78 - 3.89 (m, 3 H), 7.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.14 - 8.30 (m, 2 H), 10.18 (s. a., 1 H).
Compuesto 161: A/-(2-bromo-3-fluoro-4-piridil)-3-cloro-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000072_0004
Se disolvieron 3-cloro-4-[(3,3-d¡fluoro-1-met¡lciclobut¡l)sulfamo¡l]-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de metilo (200 mg, 0.56 mmol) y 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina (117.8 mg, 0.62 mmol) en THF anhidro (5 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (1.68 mL, 1 M, 1.68 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (10 mL). Se descartó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc para proporcionar el compuesto 161 (198 mg) después de una cristalización en MeOH:agua. Método B: tR: 1.14 min. m/z: 514.9 (M-H)- Masa exacta: 516.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 224.2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.39 (s, 3 H), 2.52 - 2.57 (m, 2 H), 2.84 - 2.99 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.72 (s, 1 H), 8.09 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H).
Compuesto 162: 3-cloro-A/-(2-ciano-3-fluoro-4-piridil)-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoill-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000073_0001
El compuesto 162 (40 mg) se preparó a partir del compuesto 161 de un modo similar al descrito para la formación del compuesto 151 a partir del compuesto 148. Método B: tR: 1.09 min. m/z: 460.0 (M-H)- Masa exacta: 461.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 3 H), 2.53 - 2.60 (m, 2 H), 2.82 - 3.03 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 7.74 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.39 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.80 (s. a., 1 H).
Compuesto 163: 3-cloro-4-[(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoill-N-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000073_0002
El compuesto 163 (163 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 161, utilizando 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-3-fluoropiridin-4-amina. El compuesto 163 se cristalizó en MeOH/H2O. Método B: tR: 1.06 min. m/z: 449.1 (M-H)- Masa exacta: 450.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 230.7 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.52 - 2.59 (m, 2 H), 2.83 - 3.00 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 10.83 (s, 1 H)
Compuesto 164: N-(2-bromo-6-metil-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[1-(trifluorometil)ciclobutillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000073_0003
Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (4.63 mL, 1 M, 4.63 mmol) a 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (492.4 mg, 1.322 mmol) y 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina (371.0 mg, 1.98 mmol) en THF (4 mL) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se desactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. El sólido obtenido se disolvió en metanol (40 mL) y se añadió agua hasta que se inició la cristalización. El producto se separó por filtración y se secó al vacío durante toda la noche a 50 °C, para proporcionar el compuesto 164 (534 mg) como un polvo blanco. Método D: tR: 1.98 min. m/z: 511.1 (M-H)- Masa exacta: 512.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 202.4 °C. 1H RMN (400 MHz, ACETONITRILO-ds) 8 ppm 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 2.36 - 2.46 (m, 5 H), 2.47 - 2.57 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 6.48 (s. a., 1 H), 7.25 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.47 (s. a., 1 H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.39 - 2.49 (m, 5 H), 3.82 (s, 3 H), 7.52 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
Compuesto 165: A/-r2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-p¡r¡d¡ll-3-fluoro-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000074_0001
El compuesto 165 (59 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 164, ut¡l¡zando el clorh¡drato de 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 2-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na. El compuesto 165 se cr¡stal¡zó en MeOH/H2O. Método D: tR: 1.90 m¡n. m/z: 487.1 (M-H)- Masa exacta: 488.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 203.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.26 -2.39 (m, 2 H) 2.41 -2.48 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 7.15 (t, J=53.2 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 8.21 (t, J=5.6 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 10.22 (s, 1 H).
Compuesto 166: M-(2-bromo-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rí1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000074_0002
El compuesto 166 (283 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 164, ut¡l¡zando 2-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 2-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na. El compuesto 166 se cr¡stal¡zó en MeOH/H2O. Método D: tR: 2.03 m¡n. m/z: 517.0 (M-H)- Masa exacta: 518.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 235.3 °C. 1H RMN (360 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.62 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.04 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.79 (s, 1 H) 10.25 (s, 1 H).
Compuesto 167:____ M-(2-c¡ano-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rí1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000074_0003
Una mezcla del compuesto 166 (197 mg, 0.381 mmol), c¡anuro de cobre (I) (170.5 mg, 1.90 mmol) y prop¡on¡tr¡lo (3 mL) en atmósfera de n¡trógeno se calentó durante 3 horas a 160 °C con ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y el prec¡p¡tado se lavó con metanol abundante. El f¡ltrado se concentró. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracc¡ones del producto se concentraron. El res¡duo obten¡do se d¡solv¡ó en metanol (15 mL). El producto cr¡stal¡zó al añad¡r agua. El polvo blanco se separó por f¡ltrac¡ón y se secó al vacío a 50 °C, para proporc¡onar el compuesto 167 (43 mg). Método D: tR: 1.92 m¡n. m/z: 462.1 (M-H)- Masa exacta: 463.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 182.6 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.33 (dd, J=6.4, 5.5 Hz, 1 H), 8.52 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
Compuesto 168: A/-(2,6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000074_0004
El compuesto 168 (99 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 164, utilizando 2,6-difluoropiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método D: tR: 2.00 min. m/z: 455.1 (M-H)" Masa exacta: 456.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 211.2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.35 (s, 2 H), 7.61 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.76 (s, 1 H), 10.87 (s, 1 H)
Compuesto 169: 3-fluoro-N-(2-fluoro-4-piridil)-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000075_0001
El compuesto 169 (128 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 164, utilizando 2-fluoropiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método D: tR: 1.83 min. m/z: 437.1 (M-H)- Masa exacta: 438.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 211.1 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 7.46 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.53 (dt, J=5.7, 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H).
Compuesto 170: A/-(2,3-difluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000075_0002
El compuesto 170 (42 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 164, utilizando el clorhidrato de 2,3-difluoropiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método D: tR: 1.94 min. m/z: 455.1 (M-H)-Masa exacta: 456.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 219.2 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.61 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.90 - 8.01 (m, 2 H), 8.76 (s, 1 H), 10.34 (s, 1 H)
Compuesto_____171:____ A/-(2-ciano-6-metil-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000075_0003
Una mezcla del compuesto 164 (146 mg, 0.284 mmol) y cianuro de cobre (I) (101.9 mg, 1.14 mmol) en DMF (2 mL) se calentó durante 3 horas a 160 °C con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se filtró y la solución se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracciones del producto se concentraron. El residuo obtenido se disolvió en metanol y se añadió agua hasta que se inició la cristalización. El producto se filtró y se secó al vacío durante toda la noche a 50 °C, para proporcionar el compuesto 171 (17 mg) como un polvo blanco. Método D: tR: 1.90 min. m/z: 458.1 (M-H)-Masa exacta: 459.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 179.0 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.79 - 1.90 (m, 2 H), 2.27 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.50 (s, 3 H, señal bajo la señal de DMSO), 3.83 (s, 3 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.75 (s, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
Compuesto_____172:____ 3-fluoro-N-(2-fluoro-6-metil-4-piridil)-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000076_0001
El compuesto 172 (77 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 164, utilizando 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método D: tR: 1.91 min. m/z: 451.1 (M-H)" Masa exacta: 452.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 217.0 °C. 1H RMN (360 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 2.26 -2.37 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40 -2.48 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.59 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.77 (s, 1 H), 10.60 (s, 1 H).
Síntesis de 2-(d¡fluorometil)-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na
Se disolvió 6-metilpiridin-2-carboxaldehído (2000 mg, 16.51 mmol) en diclorometano (75 mL). Se añadió trifluoruro de dietilaminoazufre (6.65 g, 41.275 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó durante 2 horas, permitiendo que alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se lavó dos veces con salmuera (10 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite (2.29 g) de 2-(difluorometil)-6-metilpiridina. La 2-(difluorometil)-6-metilpiridina (2.29 g, 16 mmol) se disolvió en diclorometano (100 mL). Se añadieron peróxido de hidrógeno al 30% (27.2 g, 240 mmol) y anhídrido trifluoroacético (50.41 g, 240 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 1 M (500 mL). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua (80 mL), se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente desde pentano hasta acetato de etilo/pentano 50/50. Las fracciones del compuesto se concentraron para proporcionar 2-(difluorometil)-6-metil-1-oxidopiridin-1-io como un aceite amarillo (1.09 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 = 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.08 (m, 1H), 2.38 (s, 3H). El 2-(difluorometil)-6-metil-1-oxidopiridin-1-io (1.09 g, 6.85 mmol) se disolvió en ácido sulfúrico (10 mL) y se añadió gota a gota a ácido nítrico (4 mL) a 0 °C. La mezcla se calentó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se neutralizó con NaOH 10 M (500 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 80 mL) y salmuera (50 mL), se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice utilizando un gradiente desde pentano/EtOAc 4/1 hasta 2/1. Las fracciones del compuesto se concentraron para proporcionar 2-(difluorometil)-6-metil-4-nitro-1-oxidopiridin-1-io como un sólido blanco (0.9 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 52.6 Hz 1H), 2.48 (s, 3H). El 2-(difluorometil)-6-metil-4-nitro-1-oxidopiridin-1-io (0.9 g, 4.41 mmol) se disolvió en metanol (50 mL), se añadió Pd sobre carbón (al 10%, 300 mg) y la mezcla se desgasificó al vacío y se presurizó con hidrógeno varias veces. La mezcla se hidrogenó durante 18 horas con 50 psi de hidrógeno. La suspensión se filtró sobre celite y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC (condiciones: Base-CAN; eluyente: CH3CN en H2O (0.05% de NH3.H2O) desde un 12% hasta un 32%, v/v; columna: Gemini 150*255|j). Se recogieron las fracciones puras y se eliminaron los componentes volátiles al vacío. Se ajustó el pH de la fase acuosa hasta un pH=9 con una solución de bicarbonato de sodio (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 80 mL) y salmuera (50 mL), y se secaron con Na2SO4. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se secó para proporcionar 2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-amina como un sólido blanco (184 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 = 6.61 (t, J = 55.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 6.25 (s. a., 2 H), 2.26 (s, 3 H)
Compuesto 173: N-r2-(difluorometil)-6-metil-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclobutil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000076_0002
El compuesto 173 (69 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 164, utilizando 2-(difluorometil)-6-metilpiridin-4-amina en lugar de 2-bromo-6-metilpiridin-4-amina. Método D: tR: 1.91 min. m/z: 483.1 (M-H)- Masa exacta: 484.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 186.5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO da) 8 ppm 1.78 - 1.92 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.41 - 2.49 (m, 5 H), 3.83 (s, 3 H), 6.86 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.84 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
Compuesto 174: A/-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-4-[(2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000077_0001
Una mezcla de 4-clorosulfon¡l-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (360 mg, 1.34 mmol), clorh¡drato de 2,2-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡na (201 mg, 1.40 mmol, comerc¡al¡zada por Enam¡ne EN300-89718), NaHCO3 (336.4 mg, 4.00 mmol), aceton¡tr¡lo (20 mL, 382.9 mmol) y tam¡ces moleculares de 4Á (300 mg) se ag¡tó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró m¡entras todavía estaba cal¡ente. El f¡ltrado se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracc¡ones del producto se concentraron al vacío para proporc¡onar 4-[(2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (424 mg) como un ace¡te de color amar¡llo claro, el cual sol¡d¡f¡có al dejarlo en reposo. Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (2.27 mL, 1 M, 2.27 mmol) a 4-[(2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)sulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (193 mg, 0.567 mmol) y 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na (96.7 mg, 0.74 mmol) en THF (3 mL) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con una soluc¡ón de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se secó con sulfato de magnes¡o, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se somet¡ó a cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando un grad¡ente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano. Las fracc¡ones del producto se concentraron y, después de secarlas durante toda la noche al vacío a 50 °C, se obtuvo el compuesto 174 (199 mg) como un polvo blanco. Método D: tR: 1.76 m¡n. m/z: 421.1 (M-H)- Masa exacta: 422.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.57 - 1.70 (m, 1 H), 1.99 -2.12 (m, 1 H), 2.18 -2.31 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 4.06 -4.19 (m, 1 H), 7.54 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 10.58 (s, 1 H). El compuesto 174 (183 mg) se separó en sus enant¡ómeros 174a y 174b med¡ante SFC preparat¡va (fase estac¡onar¡a: Ch¡ralpak D¡acel AD 20 x 250 mm; fase móv¡l: CO2, ¡PrOH con un 0.2% de ¡PrNH2). 174a es el pr¡mero elu¡do y 174b es el segundo elu¡do en Ch¡ralpak D¡acel ADH 4.6 x 250 mm, fase móv¡l: CO2, 30% de ¡PrOH con un 0.2% de ¡PrNH2, se mant¡ene durante 4 m¡n hasta un 50% de ¡PrOH con un 0.2% de ¡PrNH2 en m¡nutos y se mant¡ene durante 2 m¡n a un 50%).
174a: CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 205.7 °C. 174b: CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo: 205.5 °C.
Compuesto 175: A/-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000077_0002
Se d¡solv¡ó 1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropan-1-am¡na (2041 mg, 16.3 mmol) en aceton¡tr¡lo (93 mL) en un tubo res¡stente a la pres¡ón con atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡eron tam¡ces moleculares (4Á / 1100 mg) y la suspens¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos en atmósfera de n¡trógeno. A cont¡nuac¡ón, se añad¡eron 4-clorosulfon¡l-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (4 g, 14.83 mmol) y b¡carbonato de sod¡o (3738 mg, 44.5 mmol), y el tubo res¡stente a la pres¡ón se cerró y se ag¡tó en un baño de ace¡te a 85 °C durante 24 horas. La mezcla se enfr¡ó hasta temperatura amb¡ente, se f¡ltró en un f¡ltro de v¡dr¡o y se concentró al vacío. El crudo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando una eluc¡ón en grad¡ente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) para proporc¡onar 3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (570 mg), el cual se ut¡l¡zó como tal.
El 3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (570 mg, 1.59 mmol) y 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na (245.4 mg, 1.91 mmol) en THF (5 mL) se trataron con b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o en THF (4.77 mL, 1 M, 4.77 mmol) y esto se ag¡tó durante 30 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, se añad¡ó cloruro de amon¡o (ac. / sat. / 10 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo una vez ut¡l¡zando EtOAc (20 mL). Las fases comb¡nadas se concentraron al vacío y el crudo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando una eluc¡ón en grad¡ente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracc¡ones deseadas se concentraron al vacío y se secaron en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para proporc¡onar el compuesto 175 (332 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (m, 4 H), 3.81 (s, 3 H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.12 (s. a., 1 H), 10.57 (s. a., 1 H). Método B: tR:
0.94 min. m/z: 439.0 (M-H)- Masa exacta: 440.0.
Compuesto____ 178:____ N-[2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡l-4-p¡r¡d¡ll-4-[[(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡llsulfamoill-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000078_0001
Se disolvieron 2-(difluoromet¡l)-6-met¡lp¡r¡din-4-am¡na (48.5 mg, 0.31 mmol) y 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilprop¡llsulfamo¡ll-3-fluoro-1-metilp¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (0.31 mmol) en THF (5 mL). Se añadió bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡duro de litio (1 M en THF) (0.92 mL, 1 M, 0.92 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl (ac., sat., 10 mL). Se descartó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. Los productos obtenidos se cristalizaron en una mezcla de MeOH:agua 1:1 para proporcionar el compuesto 178 (53 mg) como un polvo blanco. Método B: tR: 0.95 min. m/z: 453.1 (M-H)- Masa exacta: 454.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 187.5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.3 Hz, 3 H), 2.49 (m, 3H), 3.56 (s. a., 1 H), 3.82 (s, 3 H), 6.87 (t, J=55.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.20 (s. a., 1 H), 10.50 (s, 1 H).
Compuesto 179: N-[2-(d¡fluoromet¡l)-6-met¡l-4-p¡r¡d¡ll-3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000078_0002
El compuesto 179 (53 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 178, utilizando 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llpirrol-2-carbox¡lato de etilo en lugar de 4-[[(1R)-2,2-difluoro-1-metilprop¡llsulfamo¡ll-3-fluoro-1-metilp¡rrol-2-carbox¡lato de etilo. Método B: tR: 0.96 min. m/z: 457.0 (M-H)- Masa exacta: 458.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 200.6 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.49 (m, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 6.87 (t, J=55.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.63 (s. a., 1 H), 10.53 (s, 1 H).
Compuesto 180:_____3-cloro-N-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-[[4-(tr¡fluoromet¡l)tetrah¡drop¡ran-4-¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000078_0003
Se dispersaron cloruro de 4-cloro-5-[(2-cloro-4-pirid¡l)carbamo¡ll-1 -metilpirrol-3-sulfonilo (150 mg, 0.41 mmol), clorhidrato de 4-(trifluorometil)tetrah¡drop¡ran-4-am¡na (0.61 mmol), NaHCO3 (102.55 mg, 1.22 mmol) y tamices moleculares (4Á, 1 g) en acetonitrilo (5 mL) y se calentaron durante toda la noche a 100 °C. La mezcla de reacción se filtró y se purificó mediante HPLC prep. (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD-10 pm, 30x150 mm; fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH), para proporcionar el compuesto 178 (11 mg) como un aceite. Método B: tR: 0.92 min. m/z: 499.0 (M-H)' Masa exacta: 500.0. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 1.80 - 1.91 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.63 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.7 Hz, 1 H)
Compuesto 181: 3-c¡ano-A/-(6-c¡ano-5-fluoro-2-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr(1ffl-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000079_0001
El compuesto 76 (100 mg. 0.2 mmol. c¡anuro de z¡nc (23.1 mg. 0.2 mmol) y 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenod¡cloropalad¡o (II) (14.45 mg. 0.02 mmol) se d¡spersaron en DMF (4 mL) y se calentaron en un m¡croondas durante 20 m¡nutos a 160 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep. (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18 OBD-10 pm. 30x150 mm; fase móv¡l: soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua. MeOH). para proporc¡onar el compuesto 181 (11 mg). Método B: tR: 0.99 m¡n. m/z: 443.0 (M-H)-Masa exacta: 444.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n. máx¡mo: 197.2 °C. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.21 (d. J=7.0 Hz. 3 H). 3.85 (s. 3 H). 3.97 - 4.09 (m. 1 H). 7.81 (s. 1 H). 8.14 - 8.22 (m. 1 H). 8.45 (dd. J=9.5.
4.0 Hz. 1 H). 8.71 -8.82 (m. 1 H). 11.96 (s. a.. 1 H).
Compuesto 182: 3-cloro-A/-r2-(1.1-d¡fluoroet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-1-met¡l-4-rr(1ffl-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000079_0002
El compuesto 16 (50 mg. 0.12 mmol). 1.1-d¡fluoroetanosulf¡nato de sod¡o (37.02 mg. 0.24 mmol). TFA (9.31 pL. 0.12 mmol) e h¡droperóx¡do de terf-but¡lo (83.4 pL. 0.94 g/mL. 0.61 mmol) se d¡spersaron en CH2O 2 (1 mL) y agua (0.4 mL). y se ag¡taron enérg¡camente. Se añad¡ó DMSO (1 mL) y se cont¡nuó ag¡tando durante toda la noche. Se añad¡ó más 1.1-d¡fluoroetanosulf¡nato de sod¡o (37.02 mg. 0.24 mmol) e h¡droperóx¡do de terf-but¡lo (83.4 pL. 0.94 g/mL.
0.61 mmol) y se cont¡nuó ag¡tando durante todo el f¡n de semana. Se añad¡ó más 1.1-d¡fluoroetanosulf¡nato de sod¡o (37.02 mg. 0.24 mmol) e h¡droperóx¡do de terf-but¡lo (83.35 pL. 0.94 g/mL. 0.61 mmol) y se cont¡nuó ag¡tando durante toda la noche. Los componentes volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va (fase estac¡onar¡a: RP XBr¡dge Prep C18 OBD-10 pm. 30x150 mm; fase móv¡l: soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua. CH3CN). para obtener el compuesto 182 (7 mg). Método B: tR: 0.98 m¡n. m/z: 473.0 (M-H)' Masa exacta: 474.1. Yl RMN (400 MHz. CLOROFORMO-d) 8 ppm 1.40 (d. J=6.8 Hz. 3 H). 2.03 (t. J=18.7 Hz. 3 H). 3.92 - 3.99 (m. 1 H). 4.01 (s. 3 H). 5.01 (d. J=8.4 Hz. 1 H). 7.37 (s. 1 H). 7.72 (dd. J=5.5. 2.0 Hz. 1 H). 7.79 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.56 (s. 1 H). 8.59 (d. J=5.5 Hz. 1 H).
Compuesto 183: 3-cloro-A/-(4-c¡ano-2-p¡r¡d¡l)-1-met¡l-4-rr(1ffl-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000079_0003
El compuesto 183 (20 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 7. ut¡l¡zando 2-am¡no-4-c¡anop¡r¡d¡na en lugar de 2-am¡no-5-fluoro-6-met¡lp¡r¡d¡na. Método B: tR: 0.94 m¡n. m/z: 434.0 (M-H)- Masa exacta: 435.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d. J=6.8 Hz. 3 H). 3.80 (s. 3 H). 3.90 - 4.01 (m. 1 H). 7.64 (dd. J=5.1. 1.3 Hz. 1 H). 7.70 (s. 1 H). 8.40 (s. 1 H). 8.48 (d. J=8.8 Hz. 1 H). 8.62 -8.65 (m. 1 H). 11.09 (s. 1 H).
Compuesto 184: 3-cloro-1-met¡l-4-rr(1ffl-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡ll-A/-(3.5.6-tr¡fluoro-2-p¡r¡d¡l)p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000080_0001
El compuesto 184 (65 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 43, utilizando 2-amino-3,5,6-trifluoropiridina en lugar de 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina. Método B: tR: 0.94 min. m/z: 463.0 (M-H)" Masa exacta: 464.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 184.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.88 - 4.02 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.36 - 8.55 (m, 2 H), 10.87 (s. a., 1 H).
Compuesto 185: 3-cloro-A/-(3-cloro-2,6-difluoro-4-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000080_0002
El compuesto 185 (169 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 43, utilizando 4-amino-3-cloro-2,6-difluoropiridina en lugar de 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina. Método B: tR: 1.16 min. m/z: 479.0 (M-H)- Masa exacta: 480.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 225.5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.93 - 4.06 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.60 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 10.18 (s, 1 H).
Compuesto 186: 3-cloro-A/-(3,5-dicloro-2,6-difluoro-4-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000080_0003
El compuesto 186 (mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 43, utilizando 4-amino-3,5-dicloro-2,6-difluoropiridina en lugar de 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina. Método B: tR: 1.02 min. m/z: 512.9 (M-H)- Masa exacta: 513.9. Cd B: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 183.5 °C. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.93 -4.04 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.52 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.05 (s, 1 H). Compuesto 187: 3-cloro-N-(3-cloro-2,5,6-trifluoro-4-piridil)-1-metil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000080_0004
El compuesto 187 (100 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 43, utilizando 4-amino-3-cloro-2,5,6-trifluoropiridina en lugar de 4-amino-2,3,6-trifluoropiridina. Método B: tR: 1.03 min. m/z: 496.9 (M-H)- Masa exacta: 498.0. Cd B: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 162.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 8 ppm 1.19 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.92 -4.05 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.53 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 11.07 (s, 1 H).
Compuesto 188: A/-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡let¡l)sulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000081_0001
Se d¡solv¡ó 4-clorosulfon¡l-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (1200 mg. 4.45 mmol) en p¡r¡d¡na anh¡dra (21 mL, 0.98 g/mL. 260.17 mmol). Se añad¡ó 1.1.1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-am¡na (1131.2 mg. 8.9 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando una eluc¡ón en grad¡ente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) para proporc¡onar 3-fluoro-1-met¡l-4-[(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡let¡l)sulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (1.15 g) como un polvo de color be¡ge. el cual se ut¡l¡zó como tal en el s¡gu¡ente paso. Se d¡solv¡eron 3-fluoro-1-met¡l-4-[(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡let¡l)sulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (0.15 g. 0.42 mmol) y 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (54.55 mg. 0.46 mmol) en THF (4.1 mL) en un tubo. El tubo se purgó con n¡trógeno. se tapó con un septum y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. A esto. se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (1.04 mL. 1 M. 1.04 mmol) de una vez ut¡l¡zando una jer¡nga. La soluc¡ón obten¡da se ag¡tó durante 3 horas. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó cloruro de amonio (ac. / sat. / 10 mL) y se separaron las fases. A cont¡nuac¡ón. se extrajo una vez ut¡l¡zando acetato de et¡lo (10 mL). Los extractos comb¡nados se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando una eluc¡ón en grad¡ente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracc¡ones obten¡das se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron de nuevo med¡ante HPLC prep. (RP SunF¡re Prep C18 OBD - 10 |jm. 30x150 mm). fase móv¡l (soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua. MeOH). Las fracc¡ones deseadas se concentraron a pres¡ón reduc¡da. se coevaporaron dos veces con metanol (2 X 20 mL) y se secaron en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para proporc¡onar el compuesto 188 (45 mg) como un polvo blanco. Método B: tR 0.94 m¡n. m/z: 432.1 (M-H)- Masa exacta: 433.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 ppm 1.39 (s. 6 H).
3.83 (s. 3 H). 7.58 (d. J=4.4 Hz. 1 H). 7.91 (dd. J=5.6. 1.9 Hz. 1 H). 8.21 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.47 (s. a.. 1 H). 8.63 (d. J=5.7 Hz. 1 H). 10.67 (s. a.. 1 H)
Compuesto____ 189:_____ N-(2.6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡let¡l)sulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000081_0002
El compuesto 189 (86 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 188. ut¡l¡zando 4-am¡no-2.6-d¡fluorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo. Método B: tR 1.06 m¡n. m/z: 443.0 (M-H)- Masa exacta: 444.1.1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (s. 6 H). 3.82 (s. 3 H). 7.34 (s. 2 H). 7.58 (d. J=4.4 Hz. 1 H). 8.47 (s. a.. 1 H). 10.84 (s. a.. 1 H).
Compuesto 190: N-[2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-3-fluoro-1-met¡l-4-[(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡let¡l)sulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000081_0003
El compuesto 190 (42 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 188. ut¡l¡zando 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo Método B: tR 0.96 m¡n. m/z: 457.0 (M-H)- Masa exacta: 458.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.39 (s. 6 H). 3.77 - 3.88 (m. 3 H). 6.92 (t. J=55.0 Hz. 1 H). 7.55 (d. J=4.4 Hz. 1 H). 7.72 - 7.84 (m. 1 H). 8.03 (d. J=1.5 Hz. 1 H). 8.45 (s. a.. 1 H). 8.57 (d. J=5.7 Hz. 1 H). 10.60 (s. a..
1 H).
Compuesto 191: A/-(2-bromo-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[(2.2.2-tr¡fluoro-1.1-d¡met¡let¡l)sulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000082_0001
El compuesto 191 (89 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 188. ut¡l¡zando 4-am¡no-2-bromop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo. Método B: tR: 1.00 m¡n. m/z: 485.0 (M-H)- Masa exacta: 486.0. 1H RMN (400 MHz. DMSO-da) 8 ppm 1.39 (s. 6 H). 3.81 (s. 3 H). 7.55 (d. J=4.4 Hz. 1 H). 7.64 (dd. J=5.7, 1.8 Hz. 1 H). 7.97 (d. J=1.8 Hz. 1 H). 8.27 (d. J=5.7 Hz. 1 H). 8.45 (s. a.. 1 H). 10.52 (s. a.. 1 H).
Compuesto 192: A/-(2-c¡ano-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000082_0002
Se d¡solv¡ó 4-clorosulfon¡l-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (1500 mg. 5.56 mmol) en p¡r¡d¡na anh¡dra (26.25 mL. 325.2 mmol). Se añad¡ó 1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropan-1-am¡na (1392 mg. 11.1 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró al vacío. El res¡duo obten¡do se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando una eluc¡ón en grad¡ente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) para proporc¡onar 3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (1.21 g) como un polvo be¡ge. Se d¡solv¡eron 3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carbox¡lato de et¡lo (0.15 g. 0.31 mmol) y 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo (40.05 mg. 0.34 mmol) en THF (3 mL) en un tubo. El tubo se purgó con n¡trógeno. se tapó con un septum y se ag¡tó a temperatura amb¡ente. A esto. se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (0.76 mL. 1 M. 0.76 mmol) de una vez ut¡l¡zando una jer¡nga. La soluc¡ón obten¡da se ag¡tó durante 3 horas. A cont¡nuac¡ón. se añad¡ó cloruro de amonio (ac. / sat. / 10 mL) y se separaron las fases. A cont¡nuac¡ón. se extrajo una vez ut¡l¡zando acetato de et¡lo (10 mL). Los extractos comb¡nados se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron med¡ante cromatografía en columna de gel de síl¡ce ut¡l¡zando una eluc¡ón en grad¡ente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracc¡ones obten¡das se concentraron al vacío y se pur¡f¡caron de nuevo med¡ante HPLC prep. (en RP SunF¡re Prep C18 OBD - 10 pm. 30x150 mm). Fase móv¡l (soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua. MeOH). Las fracc¡ones deseadas se concentraron a pres¡ón reduc¡da. se coevaporaron dos veces con metanol (2 X 20 mL) y se secaron en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para proporc¡onar el compuesto 192 (51 mg) como un polvo blanco. Método B: tR: 0.90 m¡n. m/z: 430.1 (M-H)- Masa exacta: 431.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.14 - 1.30 (m. 4 H). 3.75 - 3.89 (m. 3 H). 7.57 (d. J=4.6 Hz. 1 H). 7.90 (dd. J=5.6.
2.1 Hz. 1 H). 8.21 (d. J=2.0 Hz. 1 H). 8.63 (d. J=5.7 Hz. 1 H). 9.15 (s. a.. 1 H). 10.67 (s. a.. 1 H).
Compuesto 193: A/-(2.6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000082_0003
El compuesto 193 (87 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 192. ut¡l¡zando 4-am¡no-2.6-d¡fluorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo. Método B: tR: 1.03 m¡n. m/z: 441.0 (M-H)- Masa exacta: 442.1. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 8 ppm 1.20 (s. a.. 4 H). 3.81 (s. 3 H). 7.33 (s. 2 H). 7.58 (d. J=4.6 Hz. 1 H). 9.16 (s. a.. 1 H). 10.85 (s. a.. 1 H).
Compuesto 194: A/-(2-bromo-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000083_0001
El compuesto 194 (80 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 192, utilizando 4-amino-2-bromopiridina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 484.9 (M-H)" Masa exacta: 486.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.05 - 1.30 (m, 4 H), 3.72 - 3.88 (m, 3 H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=5.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.13 (s. a., 1 H), 10.53 (s. a., 1 H).
Compuesto 195: A/-r2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclopropil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000083_0002
El compuesto 195 (53 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 192, utilizando el clorhidrato de 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 473.0 (M-H)- Masa exacta: 474.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.15 - 1.28 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 7.15 (t, J=53.3 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.20 (t, J=5.5 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.12 (s. a., 1 H), 10.22 (s. a., 1 H)
Compuesto 196: N-r2-(difluorometil)-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr1-(trifluorometil)ciclopropil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000083_0003
El compuesto 196 (89 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 192, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método B: tR: 0.92 min. m/z: 455.0 (M-H)-Masa exacta: 456.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.15 -1.25 (m, 4 H), 3.82 (s, 3 H), 6.92 (t, J=54.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.13 (s. a., 1 H), 10.61 (s. a., 1 H).
Compuesto 197: A/-(2-ciano-3-fluoro-4-piridil)-4-r(3,3-difluoro-1-metilciclobutil)sulfamoil1-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carbox-amida
Figure imgf000083_0004
Una mezcla del compuesto 131 (200 mg, 0.4 mmol) y cianuro de zinc (32.93 mg, 0.28 mmol) en DMF (5 mL) se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio (II) (29.4 mg, 0.04 mmol). El vial se purgó con nitrógeno, se tapó y se agitó con irradiación de microondas a 160 °C durante 30 minutos. La mezcla se inyectó directamente en un lecho de sílice y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones deseadas se concentraron al vacío y el crudo obtenido se purificó adicionalmente mediante SFC prep. (fase estacionaria: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm; fase móvil: CO2, EtOH con un 0.4% de iPrNH2), para proporcionar el compuesto 197 (84 mg). Método D: tR: 1.83 min. m/z: 444.1 (M-H)" Masa exacta: 445.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.42 (s, 3 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H), 2.79 - 2.97 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 7.61 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.33 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.41 (s, 1 H).
Compuesto 198: M-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rí3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-¡l1sulfamoil1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000084_0001
Se disolvió 4-clorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (750 mg, 2.78 mmol) en piridina anhidra (15 mL, 185.84 mmol). Se añadió el clorhidrato de 3-(trifluorometil)-3-oxetanamina (740.7 mg, 4.17 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío y se coevaporó utilizando tolueno (2 x 50 mL). El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100) para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-[[3-(trifluorometil)oxetan-3-¡l]sulfamoil]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (780 mg) como un polvo beige. Se disolvieron 3-fluoro-1-metil-4-[[3-(tr¡fluorometil)oxetan-3-¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (102 mg, 0.27 mmol) y 4-amino-2-cloropiridina (39.3 mg, 0.3 mmol) en THF (3 mL) en un tubo. El tubo se purgó con nitrógeno, se tapó con un septum y se agitó a temperatura ambiente. A esto, se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio en THF (0.68 mL, 1 M, 0.68 mmol) de una vez utilizando una jeringa. La solución obtenida se agitó durante 3 horas. A continuación, se añadió cloruro de amonio (ac. / sat. / 10 mL) y se separaron las fases. A continuación, se extrajo una vez utilizando acetato de etilo (10 mL). Los extractos combinados se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando una elución en gradiente desde heptano hasta EtOAc (desde 100:0 hasta 0:100). Las fracciones obtenidas se concentraron al vacío y se purificaron de nuevo mediante HPLC prep. (en RP SunFire Prep C18 OBD -10 |jm, 30x150 mm). Fase móvil (solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracciones deseadas se concentraron a presión reducida, se coevaporaron dos veces con metanol (2 X 20 mL) y se secaron en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para proporcionar el compuesto 198 (83 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.83 (s, 3 H), 4.66 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.57 - 7.70 (m, 2 H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.28 (s. a., 1 H), 10.64 (s, 1 H). Método B: tR: 0.86 min. m/z: 455.0 (M-H)-Masa exacta: 456.0.
Compuesto 199: A/-í2.6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1.5-d¡met¡l-4-rrí1R)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000084_0002
El compuesto 199 (101 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 200, utilizando 4-amino-2,6-difluoropiridina en lugar de 4-amino-2-cloropiridina. Método B: tR: 1.05 min. m/z: 443.0 (M-H)- Masa exacta: 444.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 196.6 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.92 (s. a., 1 H), 7.33 (s, 2 H), 8.60 (s. a., 1 H), 10.84 (s. a., 1 H).
Compuesto_____ 200:_____A/-(2-cloro-4-piridil)-3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000085_0001
Se añadió 3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (2500 mg, 7.22 mmol) a una solución de Br2 (1731 mg, 10.8 mmol) en ácido acético (5o mL) y se hizo refluir suavemente. La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas, se permitió que se enfriara hasta temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL), se lavó con NaHCO3 (ac., sat.), se secó con sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo como un polvo de color amarillo claro, el cual se utilizó como tal en el siguiente paso. El 5-bromo-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo obtenido y tetrametilestaño (2718 mg, 14.4 mmol) en DMF (20 mL) se purgaron con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (834.2 mg, 0.72 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 140 °C durante 30 minutos en un microondas. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un gradiente desde un 10 hasta un 100% de EtOAc en heptano, para proporcionar 3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1 -metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (2.44 g) como un polvo blanquecino. El 3-fluoro-1,5-dimetil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (250 mg, 0.69 mmol) y 4-amino-2-cloropiridina (0.76 mmol) se disolvieron en THF (5 mL). Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1 M en THF) (2.08 mL, 1 M, 2.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl (ac., sat., 10 mL). Se descartó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2O 2 (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad y el residuo se purificó sobre sílice utilizando un gradiente desde heptano hasta EtOAc. El compuesto 200 (107 mg) se cristalizó en una mezcla de MeOH:agua 1:1, para proporcionar un polvo blanco. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 441.0 (M-H)- Masa exacta: 442.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 229.3 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.92 (s. a., 1 H), 7.60 (dd, J=5.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 8.58 (s. a., 1 H), 10.56 (s, 1 H).
Compuesto 201: N-[2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil]-3-fluoro-1-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)sulfamoil]pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000085_0002
El compuesto 201 (91 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 188, utilizando el clorhidrato de 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-aminopiridin-2-carbonitrilo. Método B: tR: 1.03 min. m/z:
475.0 (M-H)' Masa exacta: 476.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.40 (s, 6 H), 3.85 (s, 3 H), 7.15 (t, J=53.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.36 - 8.54 (m, 2 H), 10.19 (s. a., 1 H).
Compuesto_________ 202:_________ N-[2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil]-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-met¡let¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000085_0003
El compuesto 202 (118 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 152, utilizando 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina (77.24 mg, 0.48 mmol) en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.19 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.91 - 4.07 (m, 1 H), 7.15 (t, J=52.6 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.21 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.65 (s. a., 1 H), 10.23 (s. a., 1 H). Método B: tR: 0.99 min. m/z: 461.0 (M-H)" Masa exacta: 462.06
Compuesto 203: A/-(2-bromo-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rr1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000086_0001
El compuesto 203 (43 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 192, ut¡l¡zando 2-bromo-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 4-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbon¡tr¡lo. Método B: tR: 1.04 m¡n. m/z: 500.9 (M-H)- Masa exacta: 502.0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.10-1.30 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 7.56 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.18 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 9.14 (s. a., 1 H), 10.20 (s. a., 1 H).
Compuesto 204: A/-r2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluoro-4-p¡r¡d¡ll-4-rr(1R)-2,2-d¡fluoro-1-met¡lprop¡llsulfamo¡ll-3-fluoro-1-met¡lp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000086_0002
El compuesto 204 (130 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 157, ut¡l¡zando 2-(d¡fluoromet¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na (85.2 mg, 0.53 mmol) en lugar de 2-bromo-6-met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na. En lugar de una cr¡stal¡zac¡ón en /-PrOH, se llevó a cabo una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal med¡ante HPLC prep. (en RP SunF¡re Prep C18 OBD - 10 |jm, 30x150 mm). Fase móv¡l (soluc¡ón de NH4HCO3 al 0.25% en agua, MeOH). Las fracc¡ones deseadas se concentraron a pres¡ón reduc¡da, se coevaporaron dos veces con metanol (2 X 20 mL) y se secaron en un horno de vacío a 55 °C durante 18 horas para proporc¡onar el compuesto 204 (130 mg) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.08 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.58 (t, J=19.1 Hz, 3 H), 3.55 (dc, J=14.6, 7.3 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 7.15 (t, J=53.3 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.13 - 8.29 (m, 2 H), 8.45 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 10.20 (s, 1 H). Método B: tR: 0.99 m¡n. m/z: 457.0 (M-H)- Masa exacta: 458.08.
Compuesto 205: A/-(2-bromo-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1,5-d¡met¡l-4-rr(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000086_0003
El compuesto 205 (60 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 200, ut¡l¡zando 4-am¡no-2-bromop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na. Método B: tR: 1.01 m¡n. m/z: 486.9 (M-H)- Masa exacta: 488.0. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/m¡n, máx¡mo a 222.7 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.16 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.84 - 4.02 (m, 1 H), 7.63 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
Compuesto 206: N-r2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡ll-3-fluoro-1,5-d¡met¡l-4-rr(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡llsulfamo¡llp¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000087_0001
El compuesto 206 (101 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 200, utilizando 2-(difluorometil)piridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-doropiridina. Método B: tR: 0.97 min. m/z: 457.0 (M-H)" Masa exacta: 458.1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.85 - 3.99 (m, 1 H), 6.92 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.73 - 7.81 (m, 1 H), 8.03 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.51 - 8.59 (m, 2 H), 10.60 (s, 1 H). Compuesto________207:________ N-r2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil1-3-fluoro-1,5-dimetil-4-rr(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletillsulfamoillpirrol-2-carboxamida
Figure imgf000087_0002
El compuesto 207 (54 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 200, utilizando 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina en lugar de 4-amino-2-cloropiridina. Método B: tR: 1.02 min. m/z: 475.0 (M-H)-Masa exacta: 476.1. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 201.9 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.88 - 3.98 (m, 1 H), 7.15 (t, J=53.1 Hz, 1 H), 8.22 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.59 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 10.21 (s. a., 1 H).
Compuesto 208: A/-r2-(difluorometil)-3-fluoro-4-piridil1-3-fluoro-1-metil-4-rr3-(trifluorometil)oxetan-3-il1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000087_0003
El compuesto 208 (70 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 198, utilizando 2-(difluorometil)-3-fluoropiridin-4-amina (61.9 mg, 0.38 mmol) en lugar de 4-amino-2-cloropiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.86 (s, 3 H), 4.66 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.13 (t, J=52.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.21 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 9.29 (s. a., 1 H), 10.30 (s. a., 1 H) Método B: tR 0.91 min. m/z: 489.0 (M-H)- Masa exacta: 490.05.
Compuesto 209: A/-(2-bromo-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-rr3-(trifluorometil)oxetan-3-il1sulfamoil1pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000087_0004
El compuesto 209 (70 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 198, utilizando 4-amino-2-bromopiridina en lugar de 4-amino-2-cloropiridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.83 (s, 3 H), 4.66 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.58 - 7.70 (m, 2 H), 7.97 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 9.27 (s. a., 1 H), 10.61 (s, 1 H) Método B: tR: 0.9 min. m/z: 498.9 (M-H)- Masa exacta: 499.98.
Compuesto 210: N-r2-(d¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l1-3-fluoro-1-met¡l-4-rr3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000088_0001
El compuesto 210 (77 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 198, ut¡l¡zando 2-(d¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-am¡na (55.1 mg, 0.38 mmol) en lugar de 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 3.84 (s, 3 H), 4.66 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 6.93 (t, J=55.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.78 (m, J=5.5 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 9.27 (s. a., 1 H), 10.68 (s, 1 H) Método B: tR: 0.86 m¡n. m/z: 471.0 (M-H)- Masa exacta: 472.06.
Compuesto_____ 211:_____ A/-(2,6-d¡fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rr3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000088_0002
El compuesto 211 (40 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 198, ut¡l¡zando 4-am¡no-2,6-d¡fluorop¡r¡d¡na en lugar de 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3.84 (s, 3 H), 4.66 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.83 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 7.67 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 9.29 (s. a., 1 H), 10.92 (s, 1 H) Método B: tR: 0.97 m¡n. m/z: 457.0 (M-H)- Masa exacta: 458.05.
Compuesto 212: M-(2-cloro-3-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rí3-(tr¡fluoromet¡l)oxetan-3-¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000088_0003
El compuesto 212 (43 mg) se preparó de un modo s¡m¡lar al descr¡to para el compuesto 198, ut¡l¡zando 2-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na en lugar de 4-am¡no-2-clorop¡r¡d¡na. 1H RMN (400 Mhz, DMSO-d6) 8 ppm 3.85 (s, 3 H), 4.66 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 4.84 (d, J=7.7 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 8.03 (t, J=5.4 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 9.29 (s. a., 1 H), 10.31 (s. a., 1 H) Método B: tR: 0.95 m¡n. m/z: 473.0 (M-H)- Masa exacta: 474.02.
Compuesto 213: N-(2-cloro-6-met¡l-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-rr(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000089_0001
El compuesto 213 (212 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 152, utilizando 2-cloro-6-metilpiridin-4-amina (142 mg, 0.79 mmol) en lugar de 2-fluoro-6-metilpiridin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3.73 - 3.87 (m, 3 H), 3.98 (dt, J=14.3, 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 8.63 (s. a., 1 H), 10.48 (s. a., 1 H) Método B: tR: 1.00 min. m/z: 441.0 (M-h )" Masa exacta: 442.05.
Síntesis de 2-cloro-6-fluorop¡rid¡n-4-am¡na
Una mezcla de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (7 g, 36.46 mmol) y 2,4-dimetoxibencilamina (5 g, 182.29 mmol) en un tubo sellado se calentó a 150 °C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 mm, 10 pm; condiciones: 0.225% de HCOOH-ACN, tasa de flujo (mL/min): 80). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar el ácido 2-cloro-6-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piridin-4-carboxílico como un sólido de color amarillo claro (6.5 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 = 7.56 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (s., 1H), 6.79 (s, 1H), 6.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
Se añadió trimetilsilil)diazometano (8.7 mL, 17.5 mmol) gota a gota a una solución del ácido 2-cloro-6-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piridin-4-carboxílico (4.7 g, 14.56 mmol) en metanol (5 mL) y diclorometano (15 mL) a 0 °C y se agitó durante 25 minutos a 25 °C. La solución se concentró para proporcionar 2-cloro-6-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piridin-4-carboxilato de metilo (5.0 g) como un sólido amarillo, el cual se utilizó como tal. Se añadió TFA (5 mL) a una solución de 2-cloro-6-[(2,4-dimetoxifenil)metilamino]piridin-4-carboxilato de metilo (5.0 g, 14.9 mmol) en diclorometano (20 mL) y se agitó durante 30 minutos a 25 °C. La mezcla de reacción se concentró. El sólido resultante se lavó disgregándolo durante 30 minutos en éter ferf-butil metílico (40 mL). El sólido se separó por filtración y se lavó con éter ferf-butil metílico (10 mL) para proporcionar 2-amino-6-cloropiridin-4-carboxilato de metilo (3.0 g) como un sólido de color amarillo claro. Se añadió hidróxido de sodio (3.0 g, 75.0 mmol) a una solución de 2-amino-6-cloropiridin-4-carboxilato de metilo (2.8 g, 15 mmol) en agua (10 mL) y THF (40 mL) a 0 °C y se agitó durante 3 horas a 25 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se acidificó con HCl (7 mL). El sólido de color marrón se separó por filtración, se lavó con agua (30 mL) y THF (10 mL) y se liofilizó, para proporcionar el ácido 2-amino-6-cloropiridin-4-carboxílico (2.2 g). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 = 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s. a., 2H). El ácido 2-amino-6-cloropiridin-4-carboxílico (1.2 g, 6.95 mmol) se disolvió en tolueno (10 mL). A continuación, se añadieron trietilamina (2.97 g, 8.35 mmol), alcohol bencílico (3.01 g, 27.82 mmol) y azida difenilfosforílica (2.97 g, 8.35 mmol) y se calentaron a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió. Se añadió EtOAc (100 mL) y se lavó con NaHCO3 (sat. ac. 60 mL). La mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (30 mL), la fase orgánica se separó del filtrado. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (70 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, éter de petróleo/acetato de etilo = desde 0 hasta 50% para proporcionar A/-(2-amino-6-cloro-4-piridil)carbamato bencílico como un aceite incoloro. Se añadió nitrito de sodio (894 mg, 12.96 mmol) a una solución de W-(2-amino-6-cloro-4-piridil)carbamato bencílico (360 mg, 1.30 mmol) en hidrofluoruro de piridina (1 mL) a 0 °C y se agitó durante 2 horas a 25 °C. Se añadió NaHCO3 (100 mL sat. ac.). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 mL), se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (SO2, acetato de etilo/éter de petróleo = desde 0 hasta 30%, TLC en pentano:EtOAc = 3:1, Rf = 0.8) para proporcionar W-(2-cloro-6-fluoro-4-piridil)carbamato bencílico (200 mg) como un aceite incoloro. Se añadió dióxido de platino (10 mg) en atmósfera de nitrógeno a una solución de W-(2-cloro-6-fluoro-4-piridil)carbamato bencílico en metanol (20 mL) y la mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas a 25 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (columna: Phenomenex Gemini 150*25 mm, 10 pm; condiciones: 0.05% de amoniaco-ACN). El sólido obtenido se secó para proporcionar 2-cloro-6-fluoropiridin-4-amina (33 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 8 = 6.83 (s. a., 2H), 6.46 (t, J=1.6 Hz, 1H), 6.06 (d, J=1.6 Hz, 1H).
Compuesto 215: A/-(2-cloro-6-fluoro-4-piridil)-3-fluoro-1-metil-4-[[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]sulfamoil]pirrol-2-carboxamida
Figure imgf000090_0001
Se disolvieron 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡let¡l]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (78 mg , 0.23 mmol) y 2-cloro-6-fluorop¡rid¡n-4-am¡na (33 mg, 0.23 mmol) en THF (5 mL). Se añadió bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡duro de litio (0.68 mL, 1 M, 0.68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se añadió más bis(tr¡met¡lsil¡l)am¡duro de litio (0.68 mL, 1 M, 0.68 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se desactivó con NH4Cl sat. (1 mL) y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 3 mL) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron a sequedad. El residuo se disolvió en DMF (0.5 mL) y se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice empleando acetato de etilo en heptano desde un 0 hasta un 100% para proporcionar un sólido blanco, el cual se purificó mediante HPLC preparativa (fase estacionaria: RP XBridge Prep C18 OBD, 10 pm, 30x150 mm, fase móvil: solución de NH4HCO3 al 0.25% en agua, CH3CN), para obtener el compuesto 215 (42 mg). Método B: tR 1.19 min. m/z: 445.0 (M-H)- Masa exacta: 446.02. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.91 - 4.06 (m, 1 H), 7.43 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 8.69 (s. a., 1 H), 10.76 (s. a., 1 H).
Síntesis de 2-bromo-6-fluorop¡rid¡n-4-am¡na
Se agitó 2,6-difluoropir¡d¡n-4-am¡na (250 mg, 1.92 mmol) en ahídrido acético (20 mL, 212 mmol) a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta 20 °C, se añadió agua (30 mL) y se agitó durante 30 min más. La fase acuosa se basificó con NaHCO3 acuoso hasta obtener un pH = 10 y se extrajo con CH2Ch (3 x 20 mL). La fase orgánica se separó, se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo, desde 100/0 hasta 30/70). Las fracciones del producto se concentraron para proporcionar un sólido amarillo (240 mg, 1.36 mmol). A una solución de W-(2,6-difluoropir¡d¡n-4-il)acetamida (180 mg, 1.05 mmol) en AcOH (4 mL), se añadió HBr/AcOH (al 35%, 6.5 g, 16.1 mmol) en un tubo sellado, el cual se agitó a 120 °C con irradiación de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y se purificó adicionalmente mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa en Phenomenex Gemini 150*25 mm, 10 pm (eluyente: HCOOH-ACN/H2O desde un 3% hasta un 33%, v/v, tasa de flujo: 30 mL/min). Las fracciones puras se recogieron y los componentes volátiles se eliminaron al vacío. La fase acuosa se liofilizó a sequedad para proporcionar 2-bromo-6-fluoropirid¡n-4-am¡na (9.9 mg). 1H RMN (400MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 6.62 (dd, J = 1.0, 1.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.52 (s. a., 2H).
Compuesto 216: M-(2-bromo-6-fluoro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1^)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l1sulfamo¡l]p¡rrol-2-carboxamida
Figure imgf000090_0002
El compuesto 216 (9 mg) se preparó de un modo similar al descrito para el compuesto 215, partiendo de 3-fluoro-1-met¡l-4-[[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡letil]sulfamo¡l]p¡rrol-2-carbox¡lato de etilo (16 mg), utilizando 2-bromo-6-fluoropiridin-4-amina (9 mg) en lugar de 2-cloro-6-fluoropirid¡n-4-am¡na. Método B: tR 1.20 min. m/z: 488.9 (M-H)-Masa exacta: 489.97. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 7.41 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 8.65 (s. a., 1 H), 10.75 (s. a., 1 H).
Compuesto 217: A/-(2-cloro-4-p¡r¡d¡l)-3-fluoro-1-met¡l-4-[[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4-p¡per¡d¡l1sulfamo¡l1p¡rrol-2-carboxam¡da
Figure imgf000091_0001
Se disolvieron 4-dorosulfonil-3-fluoro-1-metilpirrol-2-carboxilato de etilo (1 g, 3.71 mmol), tamices moleculares (4A) y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidi-4-amina (1.35 g, 7.42 mmol) en CH3CN (19 mL) y se añadió NaHCÜ3 (935 mg, 11.1 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la solución se calentó hasta 80 °C durante 1 hora. La solución se separó por filtración, se concentró al vacío, se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. La fase de EtOAc se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (1.47 g) como un sólido de color amarillo claro. A 3-fluoro-1-metil-4-[[1-(2,2,2-trifluoroetil)-4-piperidil]sulfamoil]pirrol-2-carboxilato de etilo (393 mg, 0.946 mmol) y 2-cloropiridin-4-amina (158 mg, 1.23 mmol) en THF anhidro (17 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió LiHMDS (1 M en hexano) (3.78 mL, 1 M, 3.78 mmol) gota a gota a 0 °C. Después de 16 horas, se añadió NH4O y la solución se diluyó con EtOAc (200 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se separaron por filtración y se concentraron al vacío. El crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando una elución en gradiente de heptano/EtOAc desde 100/0 hasta 50/50 seguida de una precipitación en éter diisopropílico y finalmente una cristalización en MeOH/agua, para proporcionar el compuesto 217 (300 mg) como un sólido. CDB: desde 30 hasta 300 °C a 10 °C/min, máximo: 191.8 °C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 1.40 - 1.51 (m, 2 H) 1.63 -1.71 (m, 2 H) 2.28 - 2.36 (m, 2 H) 2.79 - 2.85 (m, 2 H) 2.99 - 3.16 (m, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.81 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H). Método B: tR: 1.06 min. m/z: 496.0 (M-H)- Masa exacta: 497.09.
Ejemplos biológicos - actividad anti-VHB de los compuestos de Fórmula (IA)
La actividad anti-VHB se determinó utilizando una línea de células transfectadas estables, HepG2.2.15. Se ha descrito que esta línea celular secreta unos niveles elevados relativamente uniformes de partículas de viriones del VHB, las cuales se ha demostrado que provocan una infección y enfermedad aguda y crónica en chimpancés.
Para el ensayo antivírico, las células se trataron dos veces durante tres días con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocillos por duplicado. Después de 6 días de tratamiento, la actividad antivírica se determinó cuantificando el ADN del VHB purificado procedente de los viriones secretados utilizando PCR en tiempo real y una sonda y un conjunto de cebadores específicos para el VHB.
La actividad anti-VHB también se determinó utilizando la línea celular HepG2.117, una línea celular estable que produce VHB de forma inducida, la cual replica el VHB en ausencia de doxiciclina (sistema Tet-off). Para el ensayo antivírico, se indujo la replicación del VHB y a continuación se aplicó un tratamiento con el compuesto diluido en serie en placas de 96 pocillos por duplicado. Después de 3 días de tratamiento, la actividad antivírica se determinó cuantificando el ADN intracelular del VHB utilizando PCR en tiempo real y una sonda y un conjunto de cebadores específicos para el VHB.
La citotoxicidad de los compuestos se evaluó utilizando células HepG2, incubadas durante 4 días en presencia de los compuestos. La viabilidad de las células se evaluó utilizando un ensayo de Resazurina. Los resultados se presentan en la Tabla 1.
Como alternativa, la citotoxicidad se determinó mediante un ensayo de ATP: se utilizó el kit ATPlite de Perkin Elmer para evaluar la citotoxicidad de los compuestos en la línea celular HepG2 mediante la determinación de los niveles de ATP (trifosfato de adenosina). El ATP es un marcador para la integridad funcional y la viabilidad celular, ya que está presente en todas las células metabólicamente activas y cualquier tipo de lesión celular provocará una reducción rápida de la concentración de ATP celular. Después de la incubación del compuesto, se añade 1 volumen de solución de ATPlite a las células y se mide la señal de luminiscencia. Los resultados se presentan en la Tabla 2. Tabla 1: actividad anti-VHB y citotoxicidad
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Figure imgf000095_0001
Tabla 2: resultados de ATP basados en el ensayo de toxicidad
Figure imgf000095_0002
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Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (A)
Figure imgf000097_0001
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000097_0002
Figure imgf000097_0004
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro, Bromo o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula (I)
Figure imgf000097_0003
'A a / / b ;
representa un heteroarilo de 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno;
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente del grupo constituido por Hidrógeno, Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro, Bromo o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que tiene la Fórmula (ID)
Figure imgf000098_0001
o un estereoisómero o una forma tautomérica de este, donde:
Figure imgf000098_0002
X representa CR7;
Y representa CR8;
Ra se selecciona del grupo constituido por Fluoro, Bromo, Cloro, -CHF2, -CF2-metilo, -CH2F, -CF3, -OCF3, -CN, cicloalquilo C3-C4 y -(alquilo C1-C4);
Rb y Rc se seleccionan independientemente entre Hidrógeno o Fluoro;
R4 es Hidrógeno, -(alquilo C1-C3) o cicloalquilo C3-C4;
R5 es Hidrógeno;
R6 se selecciona del grupo constituido por alquilo C2-C6, un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por O, S y N, estando dicho anillo saturado de 3-7 miembros o dicho alquilo C2-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados cada uno de ellos del grupo constituido por -OH, Fluoro, oxo y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro y/u -OH;
R7 y R8 representan independientemente Hidrógeno, metilo, -CN, Fluoro o Cloro;
o un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, donde R4 es metilo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, donde R6 contiene un anillo saturado de 3-7 miembros que contiene opcionalmente un oxígeno.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, donde R6 es un anillo saturado de 4 miembros que contiene un oxígeno, tal como un anillo saturado de 4 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-C4.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R6 comprende un alquilo C3-C6 ramificado opcionalmente sustituido con uno o más restos Fluoro, o donde R6 comprende un cicloalquilo C3-C6 donde dicho cicloalquilo C3-C6 está sustituido con uno o más restos Fluoro o está sustituido con C1-C4 sustituido con uno o más restos Fluoro.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, donde R6 es un alquilo C3-C6 ramificado sustituido con uno o más restos Fluoro.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, donde R8 es Fluoro o Cloro.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas, donde Rb y/o Rc es Hidrógeno.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones previas para su uso en la prevención o el tratamiento de una infección provocada por el VHB en un mamífero.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un portador farmacéuticamente aceptable.
13. Un producto que contiene (a) un compuesto de Fórmula (A) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 y (b) otro inhibidor del VHB, como un preparado combinado para el uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento de infecciones provocadas por el VHB.
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