ES2706399T3 - Moduladores de FLAP - Google Patents

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ES2706399T3 ES14704508T ES14704508T ES2706399T3 ES 2706399 T3 ES2706399 T3 ES 2706399T3 ES 14704508 T ES14704508 T ES 14704508T ES 14704508 T ES14704508 T ES 14704508T ES 2706399 T3 ES2706399 T3 ES 2706399T3
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Genesis M Bacani
Wendy Eccles
Anne E Fitzgerald
Steven D Goldberg
Michael D Hack
Natalie A Hawryluk
William M Jones
John M Keith
Paul Krawczuk
Alec D Lebsack
Alice Lee-Dutra
Jing Liu
Kelly J Mcclure
Steven P Meduna
Daniel J Pippel
Mark D Rosen
Zachary S Sales
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Janssen Pharmaceutica NV
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde L es un enlace, -CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -SO2-NR-, -SO2-NR-CH2-, -CH2-SO2-NR-, -NR-, -NR-SO2-, - NR-SO2-NR-, 20 -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-, -O-CH2-, -NR-C(=O)-, -NR-C(=O)-NR-, o -C(=O)-NR-, donde R es H, C1-2alquilo, C1-2alquilo-OH o ciclopropil; R1 es H, o metil; R2 es H, ciano, halo, -SO2-CH3, 2-(trimetilsililo)etoxi, fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo, C3-9cicloalquilo, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en donde dicho fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo o C3- 9cicloalquilo está opcional e independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: metil, etil, oxo, flúor, hidroxilo, ciano, amino, metoxi, terc-butoxi, acetil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, fenil, acetidin-1-il, acetidin-3-il, pirrolidin-1-il, 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona-4-il, 1H-imidazol-4-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, 1,3-oxazolidin-2-ona-5-il, N-benzamida, benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, 4-metilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, CF3, -SO2-CH3, -C(=O)-ciclopropil, -SO2-ciclohexil, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHAc, -NHCO2t-Bu, - CH2-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(etil)2, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-(C1-C4alquilo), -C(=O)-OH, - C(=O)-NH (C1-C4alquilo)-(CH2)n-OH, y -(CH2)n-CN, en donde n es 1 o 2; V es CH, CR' o N, en donde R' es metil o F; W es CR" o N, en donde R" es H, F, hidroxilo, amino, CH3 o -O-CH3; el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:**Fórmula** R3 es H, F, metil o -O-CH3; R3' es H o F; R4 es H, metil, ciano, amino, halo, -COOH, o -O-CH3; y R5 es H, metil, ciano o -CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de FLAP
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La presente invención se refiere a compuestos sustituidos útiles como 5-lipoxigenasa de activación de moduladores de la proteína (FLAP), composiciones farmacéuticas de tales compuestos, métodos de preparación y uso de los mismos. Más particularmente, los moduladores de FLAP se usan para prevenir, tratar o mejorar enfermedades y/o trastornos mediados por FLAP, incluidas aquellas enfermedades inflamatorias y/o trastornos asociados con trastornos dermatológicos y respiratorios, trastornos alérgicos, autoinmunidad, cáncer, trastornos cardiovasculares y metabólicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] FLAP es un iniciador clave de la vía de síntesis de leucotrienos que se une y luego transfiere ácido araquidónico a 5-lipoxigenasa (M. Abramovitz et al., "5-lipoxygenase-activating protein stimulates the utilization of arachidonic acid by 5-lipoxygenase," Eur. J. Biochem., 1993, 215, 105-11). Se ha demostrado que la FLAP interactúa con la sintasa LTC4, y podría modular supuestamente la producción de LTC4 (T. Strid et al., " Distinct parts of leukotriene C(4) synthase interact with 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein," Biochem. Biophys. Res. Comm., 2009, 381 (4), 518-22). La modulación (incluida, sin limitación, la inhibición) o la eliminación genética de FLAP bloquea la producción de leucotrienos, específicamente LTB 4, los leucotrienos de cisteinil (LTC4, LTD4 y LTE4), así como 5-oxo-ETE (JZ Haeggstrom et al.," Lipoxygenase and leukotriene pathways: biochemistry, biology, and roles in disease," Chem Rev., 2011, 111 (10), 5866-98).
[0003] Los leucotrienos son lípidos de inmunomodulación formados a partir de ácido araquidónico (revisados en Samuelsson, "Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation", Science, 1983, 220, 568-75). Se sintetizan principalmente por eosinófilos, neutrófilos, mastocitos, basófilos, células dendríticas, macrófagos y monocitos. Los leucotrienos median en múltiples efectos biológicos que incluyen, solo a modo de ejemplo, la contracción del músculo liso, el reclutamiento y activación de leucocitos, la secreción de citoquinas, la fibrosis, la secreción de mucosa y la función vascular (JZ Haeggstrom, en 5866-98).
[0004] Los ratones deficientes en FLAP están sanos y se reproducen normalmente. No producen leucotrienos y tienen una susceptibilidad reducida en modelos de artritis en ratones (RJ Griffiths et al., "Collagen-induced arthritis is reduced in 5-lipoxygenase- activating protein-deficient mice", J. Exp. Med., 1997, 185, 1123-29). En humanos, la propia FLAP se ha relacionado mediante estudios genéticos con trastornos respiratorios y enfermedades cardiovasculares, incluido el infarto de miocardio, la aterosclerosis, los infartos cerebrales, la enfermedad coronaria y el accidente cerebrovascular (A. Helgadottir et al., "The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction, atherosclerosis and stroke," Nat. Genet., 2004, 36, 233-39; AS Tulah et al., "The role of ALOX5AP, LTA4H and LTB4R polymorphisms in determining baseline lung function and COPD sus- ceptibility in UK smokers," BMC Med. Genet., 2011, 29 (12), 173; R. Ji et al., "Genetic variants in the promoter region of the ALOX5AP gene and susceptibility of ischemic stroke," Cerebrovasc. Dis., 2011, 32 (3), 261-68; JW Holloway et al., "The role of LTA4H and ALOX5AP polymorphism in asthma and allergy susceptibility", Allergy, 2008, 63 (8), 1046-53; J. Nair et al., "Expression analysis of leukotriene-inflammatory gene interaction network in patients with coronary artery disease," J Atheroscler. Thromb., 2013; LF Chi et al., "Interaction between ALOX5AP and CYP3A5 gene variants significantly increases the risk for cerebral infarctions in Chinese", Neuroreport., 2013). Además, los estudios con modelos animales apoyan el papel causal de los leucotrienos en los aneurismas aórticos, aterosclerosis, hipertensión arterial pulmonar, infarto de miocardio, aterosclerosis y accidentes cerebrovasculares (revisado en JZ Haeggstrom, en 5866-98).
[0005] Los leucotrienos también juegan un papel en los trastornos autoinmunes tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, nefritis, espondiloartritis, polimiositis, dermatomiositis, efusiones gotosas, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad de Alzheimer y esclerosis múltiple (S. Chwiesko-Minarowska et al., "The role of leukotrienes in the pathogenesis of systemic sclerosis," Folia Histochem. Cytobiol., 2012, 50 (2), 180-85; M. Rosnowska et al., "Leukotrienes C4 and B4 in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis", Pol. Merkuriusz Lek., 1997, 2, 254-55 y revisado en JZ Haeggstrom, en 5866-98; I. Loell et al., "Activated LTB4 pathway in muscle tissue of patients with polymyositis or dermatomyositis", Ann. Rheum. Dis., 2013, 72 (2), 293-99; J. Chu et al., "Involvement of 5-lipoxygenase activating protein in the amyloidotic phenotype of an Alzheimer's disease mouse model," J. Neuroinflammation, 2012, 9, 127). Los leucotrienos tienen También se ha implicado en varios aspectos de la carcinogénesis, incluyendo la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células tumorales, la angiogénesis asociada a tumores, así como la migración e invasión de células de carcinoma (D. Wang y RN Dubois, "Eicosanoids and cancer", Nat Rev. Cancer, 2010, 10 (3), 181-93).
[0006] Los leucotrienos desempeñan un papel clave en los trastornos alérgicos tales como rinitis alérgica, dermatitis alérgica y el asma, así como trastornos respiratorios tales como las exacerbaciones, asma no alérgica, enfermedad respiratoria exacerbada de aspirina, enfermedades pulmonares fibróticas, síndrome de dificultad respiratoria aguda y enfermedad pulmonar crónica obstructiva (revisada en JZ Haeggstrom en 5866-98). Los antagonistas aprobados del receptor de LTC4 y los moduladores de la síntesis de leucotrienos, como el zileutón, han demostrado eficacia clínica en una variedad de trastornos respiratorios (revisados en ME Krawiec y SE Wenzel, "Leukotriene modulators and non-steroidal therapies in the treatment of asthma," Expert. Opin. Farmacoterapia, 2001, 2 (1), 47-65).
[0007] Todas las pruebas de arriba apoya un papel clave de los leucotrienos en una variedad de enfermedades y/o trastornos humanos, y la modulación FLAP sería eficaz para la prevención, tratamiento, o alivio de estas enfermedades inflamatorias-inmunes mediadas por dentro y/o trastornos. Además, sigue existiendo la necesidad de compuestos moduladores de FLAP que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para uso como productos farmacéuticos humanos.
[0008] El documento WO2005/105744 A1 describe antagonistas del receptor de histamina-3 (H3) útiles para tratar trastornos de ansiedad, trastornos de ajuste del estado de ánimo, trastornos asociados con el aprendizaje y la edad asociados con la edad, trastornos de ajuste de la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos psicóticos, trastornos del sueño, obesidad, epilepsia y mareos. El documento WO2005/105744 A1 también describe los antagonistas del receptor de histamina 3 (H3) útiles para el tratamiento de alergias, respuestas de las vías respiratorias inducidas por alergias, congestión, hipotensión, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del tracto gastrointestinal, hipertilidad y hipo motilidad y secreción ácida del tracto gastrointestinal, trastornos del sueño, trastornos del sistema nervioso central, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, hipo e hiperactividad del sistema nervioso central, y otros trastornos del SNC.
[0009] El documento EP 1354877 describe un compuesto aminoheterotricíclico y una composición supresora de la producción de IgE, una composición antialérgica y/o una composición inmunosupresora.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0010] En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona nuevos compuestos útiles como, por ejemplo, los moduladores de FLAP (incluyendo, sin nuevos compuestos de limitación que inhiben FLAP), métodos de preparación de tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos, métodos de preparar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de tales compuestos. La presente invención también proporciona moduladores de FLAP o composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de este tipo para uso en métodos de profilaxis, tratamiento, mejora, incluyendo sin limitación la inhibición, de una o más enfermedades y/o trastornos asociados con FLAP que usan tales compuestos o composiciones farmacéuticas.
[0011] Un aspecto de la presente invención está dirigido a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento o la profilaxis o mejora de una variedad de enfermedades y/o trastornos que están mediados o sostenidos por la actividad de los leucotrienos, incluyendo enfermedades pulmonares, alérgicas, fibróticas, neurológicas, inflamatorias, autoinmunes y cardiovasculares y cáncer o síntomas asociados o complicaciones. Más específicamente, los compuestos y composiciones de esta invención son para uso en un método de tratamiento de exacerbaciones, asma no alérgica, enfermedades fibróticas de los pulmones, síndrome de dificultad respiratoria aguda y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos, en un sujeto afectado por tal enfermedad y/o trastorno, en donde el método comprende administrar dicho compuesto o composición.
[0012] Otro aspecto de la presente invención está dirigido a compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento o la profilaxis o la mejora de enfermedades y/o trastornos cardiacos y cardiovasculares, o síntomas o complicaciones de los mismos asociados, que incluyen pero no se limitan a infarto, aterosclerosis y aneurismas aórticos por accidente cerebrovascular, aterosclerosis, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos, en un sujeto que padece una enfermedad y/o trastorno de este tipo, en el que el método comprende administrar dicho compuesto o composición.
[0013] Todavía otro aspecto de la presente invención está dirigido a compuestos y composiciones para su uso en las profilaxis, tratamiento o mejora de enfermedades y/o trastornos autoinmunes, o síntomas o complicaciones de los mismos asociados, que incluyen pero no se limitan artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, nefritis, espondiloartritis, polimiositis, dermatomiositis, derrames gotosos, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple o trastornos alérgicos que incluyen pero no se limitan a la rinitis alérgica, la alergia y la asma. síntomas asociados o complicaciones de los mismos, en un sujeto afligido con tal enfermedad y/o trastorno, en el que el método comprende administrar dicho compuesto o composición.
[0014] Por último, un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos, y composiciones para la profilaxis, tratamiento, o mejora de la carcinogénesis incluyendo pero no limitado a la proliferación de células tumorales, la diferenciación y la apoptosis, la angiogénesis asociada a tumores, así como la migración e invasión de células de carcinoma, o síntomas asociados o complicaciones de las mismas, en un sujeto que padece una enfermedad y/o trastorno de este tipo, en el que el método comprende administrar dicho compuesto o composición.
[0015] Otro aspecto de la presente invención presenta un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en donde
L es un enlace, -CH2 -, -SO2 -, -CH2-SO2 -, -SO2 -CH2 -, -SO2 -NR-, -SO2 -NR-CH2 -, -CH2-SO2 -NR-, -NR-, -NR-SO2 -, -NR- SO2 -NR-, -S-, -S-CH2 -, -CH2-S-,
-C (= O)-, -C (= O)-O-, -O-, -O-CH2 -, -NR-C (= O)-, -NR-C (= O)-NR-, o -C (= O)-NR-, donde R es H,
C1-2alquilo, C1-2alquilo-OH o ciclopropil;
R1 es H o metil;
R2 es H, ciano, halo, -SO2 -CH3, 2-(trimetilsililo) etoxi, fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo, C3-gcicloalquilo, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en el que dicho fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-gcicloalquilo está opcional e independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
metil, etil, oxo, flúor, hidroxilo, ciano, amino, metoxi, terc-butoxi, acetil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, fenil, acetidin-1-il, acetidin-3-il, pirrolidin-1-il, 2, 4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-uno-4-il, 1H-imidazol-4-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, 1,3-oxazolidin-2-ona-5-il, N-benzamida, benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, 4-metilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, CF3, -SO2 -CH3, -C(=O)-ciclopropil, -SO2-ciclohexil, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHAc:, -NHCO2t-Bu, -CH2-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(etil)2, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-(C1-C4alquilo), -C(=O)-OH, -C(=O)-NH (C1-C4alquilo)-(CH2)n-OH, y -(CH2)n-CN, en donde n es 1 o 2;
V es CH, CR' o N, en donde R' es metil o F;
W es CR" o N, en el que R" es H, F, hidroxilo, amino, CH3 o -O-CH3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
R3 es H, F, metil, o -O-CH3;
R3' es H o F;
R4 es H, metil, ciano, amino, halo, -COOH, o -O-CH3; y
R5 es H, metil, ciano, o -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0016] Otro aspecto de la presente invención presenta una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también está dirigida a proporcionar un proceso para formular una composición farmacéutica, que comprende formular una composición farmacéutica de al menos un compuesto de Fórmula (I) y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere además a un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0017] La presente invención también dispone de al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece o diagnosticado con una enfermedad y/o trastorno mediado por la actividad de FLAP, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I). Dicha enfermedad y/o trastorno pueden incluir, entre otros, trastornos respiratorios, enfermedades cardíacas y cardiovasculares, trastornos autoinmunes, carcinogénesis o síntomas o complicaciones asociadas más específicamente, esta invención está dirigida a al menos un compuesto de Fórmula (I), preferiblemente en una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) para usar en un método para tratar exacerbaciones, asma no alérgica, enfermedades pulmonares fibróticas, síndrome de dificultad respiratoria aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infarto de miocardio, aterosclerosis y apoplejía. Aneurismas aórticos, aterosclerosis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, nefritis, espondiloartritis, polimiositis, dermatosis sistémica, personas con problemas en el sistema de atención, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y asma, proliferación, diferenciación y apoptosis de las células tumorales, angiogénesis asociada a tumores, así como la migración e invasión de células de carcinoma, o sus síntomas o complicaciones asociadas, en un sujeto afectado por tal enfermedad y/o trastorno, o síntomas asociados o complicaciones, en donde el método comprende administrar un modulador FLAP a un sujeto que lo necesite, un amondeo terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), preferiblemente en una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I).
[0018] Realizaciones y ventajas adicionales de la invención resultarán evidentes a partir de la discusión detallada, esquemas, ejemplos y reivindicaciones a continuación.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0019] Esta invención se refiere a nuevos moduladores de FLAP y composiciones del mismo para uso en la profilaxis, tratamiento, o alivio de numerosas enfermedades y/o trastornos, incluyendo, pero no limitado a, enfermedades respiratorias y/o trastornos, enfermedades cardíacas y cardiovasculares y/o trastornos, enfermedades y/o trastornos autoinmunes y alérgicos, carcinogénesis y síntomas asociados o complicaciones de los mismos.
[0020] Un aspecto de la presente invención presenta un compuesto de Fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
en donde
L es un enlace, -CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -SO2-NR-, -SO2-NR-CH2-, -CH2-SO2-NR-, -NR-, -NR-SO2-, -NR-SO2 -NR-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-,
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-, -O-CH2-, -NR-C(=O)-, -NR-C(=O)-NR-, o -C(=O)-NR-, donde R es H,
C^alquilo, C1-2alquilo-OH o ciclopropil;
R1 es H o metil;
R2 es H, ciano, halo, -SO2-CH3, 2-(trimetilsililo) etoxi, fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo, C3-gcicloalquilo, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en el que dicho fenil, Ci -6alquilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-gcicloalquilo está opcional e independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: metil, etil, oxo, flúor, hidroxilo, ciano, amino, metoxi, terc-butoxi, acetil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, fenil, acetidin-1-il, acetidin-3-il, pirrolidin-1-il, 2,4-dihidro-3H-1,2, 4-triazol-3-ona-4-il, 1H-¡m¡dazol-4-¡l, pirazin-2-il, pirimidin 2-il, 1,3-oxazolidin-2-ona-5-il, N-benzamida, benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, 4-metilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, CF3, -SO2-CH3, -C(=O)-ciclopropil, -SO2-ciclohexil, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHAc, -NHCO2t-Bu, -CH2-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(etil)2, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-(C1-C4 alquilo), -C(=O)-OH, -C(=O)-NH (C1-C4alquilo)-(CH2)n -OH, y -(CH2)n -CN, en donde n es 1 o 2;
V es CH, CR' o N, en donde R' es metil o F;
W es CR” o N, en el que R" es H, F, hidroxilo, amino, CH3 o -O-CH3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
R3 es H, F, metil, o -O-CH3;
R3' es H o F;
R4 es H, metil, ciano, amino, halo, -COOH, o -O-CH3; y
R5 es H, metil, ciano, o -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0021] Algunas realizaciones están dadas por compuestos de Fórmula (I), en donde el anillo A es
Figure imgf000006_0001
[0022] En algunas de estas realizaciones, en donde el anillo A es
Figure imgf000006_0002
R4 es H o ciano.
[0023] En algunas de estas realizaciones, en el que el anillo A es
Figure imgf000006_0003
R5 es H o -CF3.
[0024] Algunas realizaciones están dadas por los compuestos de Fórmula (I), en la que V es CH y R1 es H o metil.
[0025] Algunas realizaciones están dadas por compuestos de Fórmula (I), en donde R3' es H.
[0026] En algunas de estas realizaciones, en donde V es CH y R1 es H, o metil, el punto de unión de R1 al anillo de fenil en la posición orto con respecto a V.
[0027] Algunas realizaciones están dadas por compuestos de Fórmula (I), en donde W es FQ, R3 es H, y R3' es H.
[0028] Algunas realizaciones están dadas por compuestos de Fórmula (I), en donde L es un enlace, -CH2-, -SO2-, -SO2-NH-, -SO2-NR-CH2-, -CH2-SO2-NR-, -S-, -CH2-S-, -O-, o
-O-CH2-.
[0029] En otra realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) en la que
L es un enlace, -O-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -SO2-, -S-, -C(=O)-, fluoro o -C(=O)-NH -;
R1 es H;
R2 es H, metil, etil, propil, isopropil, ferc-butil, ciclopropil, ciclohexil, pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, morfolin-2-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il o pirimidin-4-il, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en donde R2 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, flúor, amino, oxo, metil o -CH2-NH2;
V es CH o N;
W es CR” o N, en donde R" es H o F;
el anillo A es
Figure imgf000006_0004
R3 es H;
R3' es H;
R4 es H o ciano; y
R5 es H o ciano.
[0030] En otra realización más, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) en la que
L es un enlace, -O-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -SO2-, -S-, o -C(=O)-;
R1 es H;
R2 es H, metil, etil, propil, isopropil, ferc-butil, ciclopropil, ciclohexil, pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, morfolin-2-il, morfolin-4-il, tiomorfolina-4-il, pirazin-2-il, pirimidin 2-il o pirimidin-4-il, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en donde R2 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, flúor, amino, oxo, metil o -CH2 -NH2;
V es CH o N;
W es CR” o N, en donde R" es H o F;
el anillo A es
Figure imgf000007_0001
R3 es H, y R3' es H.
[0031] Las realizaciones de la presente invención también incluyen las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0032] Es una realización de la presente invención proporcionar un compuesto seleccionado de entre los compuestos enumerados en la Tabla 1. Cualquier compuesto en la Tabla 1 marcado con un * es un ejemplo de referencia.
Tabla 1
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida,
3-Amino-6-{3-fluoro-2'-[(3-oxopiperazina-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril,
4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida,
3-amino-6-[3-fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril,
4'-(6-Aminopiridazin-3-il)-N-terc-butil-3'-f luorobifenil-2-sulfonamida,
*N-terc-butil-3'-fluoro-4'-(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-2-il)bifenil-2-sulfonamida,
*N-terc-butil-3'-fluoro-4'-(1,8-naftiridin-3-il)bifenil-2-sulfonamida,
*N-terc-butil-3'-fluoro-4'-quinoxalin-6-ilbifenil-2-sulfonamida,
*N-terc-butil-3'-fluoro-4'-(1H-indol-5-il)bifenil-2-sulfonamida,
*4’-(1H-Bendm¡dazol-5-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡feml-2-sulfonam¡da,
*4'-(1H-Bencimidazol-5-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida,
*4'-(1,3-benzotiazol-5-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
*N-terc-butil-3'-fluoro-4'-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)bifenil-2-sulfonamida,
*3’-fluoro-N-met¡l-4’-(1H-p¡rrolo[2,3-6]pmd¡n-5-¡l)b¡feml-2-sulfonam¡da,
*4'-(5-Aminopiridin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
*N-terc-but¡l-4’-(5,6-d¡am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3’-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*N-terc-but¡l-3'-fluoro-4’-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazo [4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*N-terc-but¡l-4’-(2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-£)]pmd¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡feml-2-sulfonam¡da,
*N-terc-but¡l-3'-fluoro-4’-(3H-¡m¡dazo [4,5-b]p¡r¡d¡n-6-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡no-6-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡no-6-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(6-Am¡no-4-c¡anop¡r¡d¡n-3)-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(6-Am¡no-2-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da,
*4’-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡feml]-2-sulfonam¡da,
*(R)-4'-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3'-fluoro-N-(1-h¡drox¡propano-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da,
*4-((4’-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡na 1,1-d¡óx¡do,
*4’-(5-Am¡no-6-clorop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(5-Am¡no-6-bromop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*6-Am¡no-3-(2’-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l) p¡col¡non¡tr¡l,
*N-terc-but¡l-3'-fluoro-4’-[1,2,4]tr¡azolo [4,3-a]p¡r¡d¡n-7-¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*N-terc-but¡l-3'-fluoro-4’-(1H-¡m¡dazo [4,5-b]p¡raz¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
N-terc-but¡l-4’-(5,6-d¡am¡nop¡nd¡n-3-¡l)-3'-fluorob¡feml-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-3'- Fluoro-N-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(6-Am¡no-5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
*4'-(6-Am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
4’-[6-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, *4’-[2-am¡no-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-N-terc-but¡l-3'- ác¡do fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co, *
*4’-(2-Am¡no-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
*N-terc-but¡l-3'-fluoro-4’-[3-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡nd¡n-5-¡l]b¡feml-2-sulfonam¡da,
*4’-(7-Am¡no-1H-¡ndol-5-¡l)-3’-fluoro-N-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡clopent¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*3’-Fluoro-4’-[3-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡rid¡n-5-¡l]-N-met¡lb¡feml-2-sulfonam¡da,
*4’-(7-Am¡no-1H-¡ndol-5-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
N-[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]acetam¡da,
1-[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]urea,
5-[2,3-d¡fluoro-2’-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-2’,3'-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
N-[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-2'-met¡lb¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-2’,3'-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-2’,3'-d¡fluoro-N-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-terc-but¡l-2’,3'-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
*5-[2',3-d¡fluoro-4’-(tr¡fluorometox¡)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡na 2-am¡na,
5-(2’,3-d¡fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na,
5-(2'-Cloro-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na,
5-(3-Fluoro-2'-met¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na,
*5-[2’,3-d¡fluoro-4’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
5-[3-fluoro-2’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
5-(3-Fluoro-2'-metox¡b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na,
5-[3-Fluoro-2’-(met¡lsulfan¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
5-[3- Fluoro-2’-(tr¡fluorometox¡)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-ol,
5-[3-Fluoro-2'-(fenilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
*5-(2',3,6'-trifluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] bencenosulfonamida,
5-(2'-etil-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético,
5-[3-fluoro-2'-(1-metiletil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]etanona,
5-[3-fluoro-2'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-ácido carboxílico,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
5-[3-fluoro-2'-(1-metiletoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina,
*2-[3,4'-Difluoro-2' -(metilsulfoml)bifeml-4-il]-5H-pirrolo[2,3-£)]pirazina,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilmetanosulfonmida,
*N-[3'-Fluoro-4’-(5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)bifeml-2-il]etanosulfonamida,
*N-[3'-Fluoro-4’-(5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)bifeml-2-il]-N-metil metanosulfonamida, *N-[3'-Fluoro-4’-(5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)bifeml-2-il]-N-metiletanosulfonamida, N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metiletanosulfonamida,
*N-[3'-Fluoro-4’-(5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)bifeml-2-il]-2-metilpropano-1-sulfonamida, N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-etilmetanosulfonamida
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N,2-dimetilpropano-1-sulfonamida, *5-[3-Fluoro-2'-(morfolin 4-ilcarbonil)bifeml-4-il]-1H-pirrolo[2,3-6]piridin,
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina,
*2-[3-Fluoro-2’-(morfolin-4-ilcarbonil)bifeml-4-il]-5H-pirrolo[2,3-6]pirazina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
*4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3',4-difluorobifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N-dietil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 5-[3-Fluoro-2'-(piperazin-1-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{2'-[(4-acetilpiperazin-1-il) carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-ciclohexil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(ls)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 1- {[4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] carbonil}piperidin-4-ol,
5-{2'-[(4-Aminopiperidin-1-il) carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{2'-[(l,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il} pirimidin-2-amina, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 4'-(2-aminopirimidin-5-il))-3'-fluoro-N-[(lR)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida, 4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] carbonil}piperazin-2-ona,
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il] carbonil}piperazin-2-ona
*5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina, *5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina, *4-{[3'-Fluoro-4’-(1H-pirrolo[2,3-£)]piridin-5-il)bifeml-2-il]oxi}pirimidin-2-amina,
*2-([3'-Fluoro-4’-(lH-pirrolo[2,3-£)]piridin-5-il)bifeml-2-il]oxi}pirimidin-4-amina,
*5-[3-Fluoro-2’-(pirimidin-2-iloxi)bifeml-4-il]-1H-pirrolo[2,3-6]piridm,
5- [3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2’-(pirimidin-2-iloxi)bifeml-4-il]pirimidin-2-amina,
2- {[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina,
5- {2’-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
6- ({[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)piridin-2-carbonitril,
2-({[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)piridin-3carbonitril,
2-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxilpiridina-3-carbonitril,
4-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3’-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina,
4- {[4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina,
6-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina,
5- {2’-[(6-Aminopirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
4-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi} piridin-2-carbonitril,
4- {[4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi} piridin-2-carbonitril,
5- {2’-[(6-acetidin-1-ilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{2’-[(6-acetidin-1-ilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
5-{3-flúoR2’.[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
Figure imgf000016_0001
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifeml-4-il)pirazin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-[[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-5-amina.
5-{2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-6-metilpirimidin-4-amina.
5- {2'-[(4-Amino-6-metilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
6- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril.
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril.
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5- {2'-[(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpirimidin-4-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
5- (3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina.
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril.
6-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril.
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol.
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol.
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-{2'-[(6-cidopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(6-cidopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifeml-4-il]pirazm-2-amina.
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifeml-4-il]pinmidin-2-amina.
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril.
{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril.
{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético.
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina.
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina.
5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofeml)pirazm-2-amina.
5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofeml)pinmidin-2-amina.
2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)etanol.
2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)etanol. *
5-(4-{2-[(trans-4-Aminocidohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina.
5-(4-{2-[(trans-4-aminocidohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina sal de ácido fórmico.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]feml}pirazin-2-amina.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]feml}pinmidin-2-amina.
(2R)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
(2R)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
(2S)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
(2I)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
*N-(4'-(6-Aminopindin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifemlj-2-il)metanosulfonamida
*5-(3-Fluoro-2'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)piridin-2-amina
*4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
*4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida trifluoroacetato
*5-(2'-((1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]heptan-5-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)piridin-2-amina
4'-(6-Aminopirazin-2)-il)-3'-fluoro-N-((3-hidroxiacetidin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
*4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-N-(- hidroxi-2-metilpropano-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
*4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropano-2-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida *4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-N-(1-hidroxi-2-metilpropano-2-il)-[1,1 '-bifenil]-2-sulfonamida *(Racémica)-1-((4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-3-ol
*4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-flúor-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropano-2-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida *N-(1-((4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)acetamida
*2-(1-((4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-3-il)etanol.
Figure imgf000017_0001
*1-((4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-3-il)metanol racémico.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
*2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-etil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-ferc-butilbencenosulfonamida.
*5-{5-[2-(Morfolin-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina.
5-{5-[2-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina.
5-[5-(2-metoxifeml)piridin-2-il]pirimidin-2-amina.
5-(5-{2-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
5-(5-{2-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
5-{5-[2-(Azepan-1-ilsulfoml)feml]piridin-2-il}pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
5-(5-{2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-etilbencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-(diciclopropilmetil)bencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil-]bencenosulfonamida sal de trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil-]bencenosulfonamida sal de trifluoroacético.
4- ({2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]fenil}sulfonil)piperazin-2-ona.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
*2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida.
5- {5-[2-(ciclopropilsulfonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
*2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-etil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-ferc-butilbencenosulfonamida.
2- [6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida.
3- amino-6-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril sal de ácido trifluoroacético. *5-(4'-Bromo-2',3-difluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina.
*5-(4'-bromo-2',3-difluorobifenil-4-il)-1 H -pirrolo[2,3-6]piridin.
*5-(3-fluoro-2-metoxi-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina.
*5-(2',3,4'-trifluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina
5- [3-Fluoro-2'-(metilsulfinilo)bifenil-4-il]pirazin-2-amina racémica
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carbonitril
1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)imidazolidina-2-ona
4'-(2-Amino-4-cianopirimidin-5-il)-N-ferc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
6- Amino-3-{2'-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril
1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N-metilazetididina-3-carboxamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
1-((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-4-carboxamida
4'-(5-Amino-3-cyanopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(l S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
*4'-(5-Amino-3-cianopirazina)-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida
*4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-N-etil-3'-fluoro-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3- hidroxi-2,2-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida
*6-Amino-3-{3-fluoro-2'-[(3-oxopiperazin-1-il)sulfonil]-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril N-(2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}etil)benzamida
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-3,3-dimetilbutan-2-ona
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-{2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina
5- {2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
2- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
5- {2'-[(ciclopropilmetil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- Amino-3-[2'-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}ciclopentancarbonitril
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}ciclopentanocarboxamida
2- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
5-{2'-[(2-Amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
5-{2'-[(2-amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarbonitril
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarboxamida
5-(2'-{[l-(aminometil)cidopentil]sulfonil)-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirazin-2-amina
5-{2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-iltioH1,1-bifeml]-4-il)pirazin-2-amina
5- {2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- Amino-3-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril
*6-Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril
6-Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril
*N-(terc-Butil)-3'-fluoro-4'-(5-(metilsulfonamido)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
5-{2'-[(etilsulfonil)metil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-{3-fluoro-2'-[(metilsulfonil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina sal de cloruro de hidrógeno
5-(3-Fluoro-2'-{[(1-metiletil)sulfonil]metil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[(pirimidin-2-ilsulfoml)metil]bifeml-4-il}pirazin-2-amina
2- ({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil} sulfonil)pirimidin-4-amina racémica
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil) morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}acetidin-3-ol
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifeml-2-carboxamida
*5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluoro-4'-(trifluorometil) bifenil-4-il)pirazin-2-amina
1-(4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol (mezcla diastereomérica). 1- (4-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol (mezcla diastereomérica).
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
(3R)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
(cis/trans) 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-carboxamida
(3 R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
(cis/trans) 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-carboxamida racémica 5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
(3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
(3R)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
5-{2'-[(2,6-Dimetilmorfolin-4-il) carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina (mezcla diastereoisomérica).
5-(3-Fiuoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carboml}bifeml-4-il)pirazin-2-amina
5-(3-fluoro-2'-{[(2 S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carboml}bifeml-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carboml}bifeml-4-il)pirimidin-2-amina
5-{2'-[(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina (mezcla diastereoisomérica) *5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarboml)piridin-3-il]feml}-lH-pirrolo[2,3-£)]piridin
5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
*2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-feml]-N-ferc-butil-5-(trifluorometil)benzamida
*2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-5-(trifluorometil)benzamida *2-[4-(5-Aminopirazin)-2-il)-3-fluoro-fenil]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]-5-(trifluorometil)benzamida *2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-feml]-5-(trifluorometil)-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida *2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]-5-(trifluorometil)-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida *2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-feml]-5-(trifluorometil)-N-[(lR)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida *2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-5-(trifluorometil)-N-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida [2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-(3-hidroxiacetidin-1-il)metanona
[2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-[4-(metilamino)-1-piperidil]metanona
*[2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]-5-(trifluorometil)fenil]-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metanona *2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]-N-ferc-butil-5-(trifluorometil)benzamida
*[2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-5-(trifluorometil)fenil]-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona
*[2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluor-fenil]-5-(trifluorometil)fenil]-(4-hidroxi-1-piperidil)metanona
2- [4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida
[2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]metanona racémica
[2-[4-(2-aminopirimidin] racémica-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]metanona
N-{3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}-2,2-dimetilpropanamida N-{3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}-2,2-dimetilpropanamida
*N-{3-[3-Fluoro-4-(1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)feml]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
5-(2-Fluoro-4-(2-(pirrolidin-3-ilsulfonil)piridin-3-il)fenil)pirazin-2-amina racém¡ca de clorhidrato
5-(2-Fluoro-4-(2-(p¡rrol¡d¡n-3)-sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-(4-(2-(c¡clobut¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorh¡drato.
5-(4-(2-(c¡clobut¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na de clorhidrato
5-(4-(2-(c¡clohexlsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorh¡drato
5-(4-(2-(c¡clohiex¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofeml)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(4-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na de clorh¡drato
5-(4-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l))-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorhidrato
5-(4-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na de clorh¡drato
5-(4-(2-(ferf-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-sal de ác¡do fórm¡co fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-(4-(2-(terc- but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na racém¡ca sal de ác¡do fórm¡co.
5-(4-(2-(sec-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na racém¡ca sal de ác¡do fórm¡co.
5-(4-(2-(sec-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co
1-((3-(4-(4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona
1-((3-(4-(2-am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona sal de cloruro de hidrógeno 5-(2-Fluoro-4-(2-((3-metox¡prop¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de cloruro de hidrógeno. 5-(2-Fluoro-4-(2-((3-metox¡prop¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na sal de cloruro de hidrógeno.
4-((3-(4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfoml)tetrahidro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do
4- ((3-(4-(2-ammop¡raz¡n-5-¡l)-3-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfoml)tetrahidro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do
5- (2-Fluoro-4-(2-((2-morfol¡noet¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-(2-Fluoro-4-(2-((2-morfol¡noet¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(2-Fluoro-4-(2-(((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co 5-(2-Fluoro-4-(2-(((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co 5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
*5-(2-Fluoro-4-(2-(¡soprop¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l)feml)-lH-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n
5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-{4-[2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-{4-[2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-y¡sulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]feml}p¡raz¡n-2-am¡na de clorh¡drato.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]feml}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co. 5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-(2,3-D¡fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na de clorh¡drato.
5-(3-Fluoro-2-metox¡b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[3-Fluoro-2-metox¡-2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluoro-2'-metox¡b¡feml-2-sulfonam¡da.
N-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-2'-metox¡b¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da.
5-(3-Fluoro-2'-(p¡raz¡n-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2'-p¡raz¡n-2-¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5,5'-(3'-fluorob¡fen¡l-2,4'-d¡¡l)d¡p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[2'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-[2'-(6-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5,5'-(3'-fluorob¡fen¡l-2,4'-d¡¡l)d¡p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
*5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-5-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-[3-Fluoro-2'-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[3-Fluoro-2'-(l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
5-(3-Fluoro-2'-p¡r¡m¡d¡n-5-¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡l. *
5-[3-Fluoro-2'-(2-morfol¡n-4-¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
1-{4-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-2-met¡lpropano-2-ol.
*5-[3-Fluoro-2'-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
*5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-{2-[6-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-{5-[2-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-[2'-(1,1-D¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2'-(l,1-D¡óx¡do-1,2-t¡az¡nan-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2'-(1,1-D¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-[2-Fluoro-4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
1-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡rrol¡d¡n-2-ona
*5-(4'-bromo-2',3-d¡fluorob¡feml-4-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n
*5-(2',3,4'-tr¡fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-[3-Fluoro-2'-(met¡lsulf¡n¡lo)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[3-Metil-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-hidroxibifenil-2-sulfonamida
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)bifenil-2-il]metanosulfonamida
4'-(5-Aminopirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida
4'-(6-Aminopiridazin-3-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
*N-terc-butil-4'-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida 3- Amino-6-[2'-(terc-butilsulfamoilo)-3-fluorobifenil-4-il]pirazina-2-ácido carboxílico *4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluoro-5-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida 5-{5-[2-(Cidopropilsulfonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetamida
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N,N-dietilacetamida
5-{3-Fluoro-2'-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)sulfonil]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-[5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina
5-{5-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
4'-(2-amino-4-cianopirimidin-5-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-ainina
5-[3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
N-(2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}etil)benzamida
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-{2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-(2-flúor-4-{2-[(2-morfolin-4-iletil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
*5-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-5-(trifluorometil)bifenil-2-il]pirimidin-2-amina 5-{5-[2-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina 5- {2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il)]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina 5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)etanol
5-{2'-[(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-(2'-{[1-(Aminometil)cidopentil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
4'-(2)-Minopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxicidohexil)bifenil-2-carboxamida (3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol.
{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético.
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifeml-2-carboxamida 5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina
*2-[3,5'-difluoro-2’-(metilsulfaml)bifeml-4-il]-5H-pirrolo[2,3-£)]pirazina
N-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metanosulfonamida
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N,3'-trimetilbifenil-2-sulfonamida
*4’-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida
*N-terc-butil-3'-fluoro-4’-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)bifenil-2-sulfonamida
*4’-(3-Amino-1H-indazol-5-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
5-(3-Fluoro-2’-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2’-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina 5-[3-Fluoro-2’-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
N-[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-2'-metoxibifenil-2-il]metanosulfonamida
1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}acetidin-3-ol
(3R)-1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
4’-(5-Aminopirazina)-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carbonitril
(2R)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5-{2’-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
*4’-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
Figure imgf000022_0001
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril
(2S)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol
6-Amino-3-[2'-(cidopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
5-(4-{2-[(trans-4-aminocidohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
*2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-etil-5-(trifluorometil)bencensulfonamida
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-{5-[2-(Azepan-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
2-[6-(2-Aminopinmidin-5-N)pmdin-3-N]-N-terc-butNbencenosulfonamida
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-(dicidopropilmetil)bencenosulfonamida
*5-{2'-[(4-Aminopiperidin-1-il)metil]-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il}pirazin-2-amina
5- {2'-[(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(lS)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)sulfoml]piridin-3-N}-2-fluorofeml)pinmidin-2-amina
5-(2-fluoro)-4-{2-[(1-metilpropil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropenonitril
5-{4-[2-(Cidobutilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-{2'-[(ddopropNmetN)sulfoml]-3-fluorobifeml-4-N}pirazin-2-amina
*4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-ácido carboxílico
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5- (2-Fluoro-4-{2-[(3-metoxipropil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
6- Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluoro-2'-metoxibifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
*1-{[4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-ol
5-(4-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)sulfonil]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
5-(2'-[(6-ddopropNpinmidin-4-N)oxi]-3-fluorobifeml-4-N}pirimidin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-Noxi)pmdin-3-N]fernl}pirazin-2-amina
*2-(1-{[4'-(6-Amino-5-fluoropiridin)-3-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)etanol
5- {2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarboxamida
6- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril
5- (3-fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
4'-(5-Amino-3-danopirazin-2-N)-3-fluoro-N-[(lR)-2-hidroxM-metNetN]bifeml-2-sulfonamida
*(1-{[4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)metanol
6- Amino-3-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-carbonitril
5-[3-Fluoro-2'-(2-metoxipirimidin-5-N)bifeml-4-N]pirazin-2-amina
5-(2-Fluoro-4-{2-[(tetrahidro-2H-pinna-4-NmetN)sulfoml]piridin-3-N}feml)pirazin-2-amina
5-{4-[2-(terc-butilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
3 -Amino-6-(2'-[(4-aminopinmidin-2-N)oxi]-3-fluorobifeml-4-N}pirazin-2-carbomtnl
*6-Amino-3-{3-fluoro-2-[(3-oxopiperazin-1-N)sulfoml]-4'-(tnfluorometN)bifeml-4-N}pirazin-2-carbomtnl *4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-carboxamida
5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5- {2'-[(2-Aminopiridin-4) il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-N)-3-fluorobifeml-2-N]sulfoml}ddopentanocarbomtnl
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril
*4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida
5-{4-[2-(Cidohexilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-ilsulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-N)-3-fluorobifeml-2-N]sulfoml}pipendin-4-carboxamida
*4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil))bifenil-2-carbaldehído
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(3-hidroxiacetidin-3-il)metil]bifenil-2-sulfonamida
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirazin-2-amina
5-{2'-[(6-ddopropNpinmidin-4-N)oxi]-3-fluorobifeml-4-N}pirazin-2-amina
2- ({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)pirimidin-4-amina
*4'-(6-Amino-5-fluoropindin-3-N)-3-fluoro-N-[(1S,2S)-2-hidroxM-metN-2-femletN]-N-metNbifeml-2-sulfonamida 5- {4-[2-(Cidopentilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
*2-[3-Fluoro-2'-(metNsulfaml)bifeml-4-N]-5H-pirrolo[2,3-£)]pirazin
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril
5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-N)sulfoml]pindin-3-N}-2-fluorofeml)pirazin-2-amina
5-{4-[2-(Cidopropilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
*4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletil]-N-metilbifenil-2-sulfonamida *5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluoro-4'-(trifluorometil) bifenil-4-il} pirazin-2-amina
*N,N-D¡et¡l-3’-fluoro-4’-(1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5 (2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡lprop¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
*4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡let¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
*2-[6-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-N-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
*6-Am¡no-3 [3-fluoro-2'-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l
*5-[3-Fluoro-2'-(morfol¡n-4-¡lmet¡l))-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
*4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
5-{2'-[(5-Am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{4-[2-(C¡clobut¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
*4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-N-et¡l-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
5-[3-Fluoro-2'-(p¡r¡m¡d¡n-4-¡lsulfan¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
1- {[4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}-4-(pentafluoroet¡l)p¡per¡d¡n-4-ol
5-{2'-[(2-Am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
*5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n
2- [6-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-N-terc-but¡lbencenosulfonam¡da
*terc-but¡l (1-{[3'-fluoro-4’-(5H-p¡rrolo[2,3-£i]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato
5-{4-[2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
*4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3,3'-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
5-{4-[2-(c¡clohex¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
*4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3',4-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
5-(3-Fluoro-2) '-{[(2S)-2-met¡lmorfol¡n-4-¡l]carbon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-met¡lmorfol¡n-4-¡l]carbon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
2-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na
5-{2’-[(5-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡]-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-(2-Fluoro-4-(2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
2-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
5-{2’-[(4-Am¡no-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2’-{[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]carbon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(4-{2-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2’-{[(3S)-3-met¡lmorfol¡na-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-¡l]carbon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(4-{2-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2’-{[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]ox¡}b¡fen¡l-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-{3-Fluoro-2’-[(3R)-p¡per¡d¡n-3-¡lox¡]b¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
1-(4-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}morfol¡n-2-¡l)etanol
1-(4-{[4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}morfol¡n-2-¡l)etanol
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(tr¡fluoromet¡l)morfol¡n-4-¡l]carbon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
N-{3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-Fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
N-{3-[4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-Fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
5-{2’-[(2-Am¡no-1,1-d¡met¡let¡l)sulfon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2’-[(2-Am¡no-1,1-d¡met¡let¡l)sulfon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
*N-{3-[3-Fluoro-4-(1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
[0033] En part¡cular, una real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón comprende un compuesto selecc¡onado de los compuestos l¡stados en la Tabla 2. Cualqu¡er compuesto en la Tabla 2 marcado con un * es un ejemplo de referenc¡a.
___________________________________________ Tabla 2_________________________________________ N-[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da,
5-(3-Fluoro-2’-(met¡lsulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
(S)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-(2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡let¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co 4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-et¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co,
5-{2’-[(4-Am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l]-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-2',3'-difluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifeml-2-il]sulfoml}piperazin-2-ona,
4- {[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifeml-2-il]oxi}pirimidin-2-amina,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético 4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
5- [2'-(ciclopropilsulfonil)-3-Fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[2,3-difluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{2’-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)sulfomlj-3-Fluorobifeml-4-il}pirazin-2-amina,
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina,
5-{4-[2-(Ciclopentilxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina,
*(R)-4’-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-flúor-N-(1-hidroxipropano-2-il)-[1,1'-bifeml]-2-sulfonamida,
*4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-N-(1-metilciclobutil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
*4-((4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)tiomorfolina 1,1 -dióxido,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 5-{3-Fluoro-2'-[(trifluorometil)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida,
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-ol,
(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)metanol,
2- (1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)etanol,
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-ol racémico
2- (1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)etanol racémico,
5-{2'-[(3-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-Fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina racémica,
N-(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)acetamida,
(R) -(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol,
(S) -5-(2'-((3-aminopirrolidin-1-il)sulfonil)-3-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina,
(S)-(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-f loro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3-hidroxipropil)bifenil-2-sulfonamida,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'- fluoro-N-(2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida,
(R)-(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol,
*N-terc-butil-3'-fluoro-4’-[3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-5-il]bifeml-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S,
2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
4’-(5-Aminopirazin-2)-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-femletil]bifeml-2-sulfonamida,
4’-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
5-{2’-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
(R)-4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3’-fluoro-N-(2-oxopiperidin-3-il)bifenil-2-sulfonamida,
trans 4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-sulfonamida,
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida,
1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetidin-3-ol,
(R) 5-(2’-{[2-(Aminometil)pirrolidin-1-il]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético N-(2-aminoetil)-4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(S) -4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(pirrolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
3'-Fluoro-N-[(lR)-2-hidroxi-1-metiletil]-4’-(5H-pirrolo[2,3-6]pirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida,
(cis)-4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[2-(hidroximetil)ciclohexil]bifenil-2-sulfonamida,
4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, * (S)-5-{2’-[(3-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
*4’-(3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][l,4]oxazin-7-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida, (1R,5S)-3-((4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-3-azabiciclo[3,1.0]hexan-6-amina, 4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[1-(hidroximetil)ciclopentil]bifenil-2-sulfonamida,
(S)-4’-(5-Aminopirazin)-2-il)-3'-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(s)-4’-(5-Aminopirazin-2-il))-3'-fluoro-N-(2-oxopiperidin-3-il)-[l,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina,
*2-{2’-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4)-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin,
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((1R,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-[1,1’-bifenil]-2-sulfonamida, 4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((lS,2S)-2-hidroxiciclohexil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((lR,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, (S)-2-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ilsulfonamido)-4-metilpentanamida,
*2-[3-Fluoro-2’-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-6]p¡raz¡n,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2-cianoetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-[(3S)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
5-{2’-[(1,1-D¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)carbon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(3-met¡lxetan-3-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3’-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l et¡l]b¡fen¡l-2-carboxam¡da,
*5-[3-Fluoro-2’-(met¡lsulfon¡l)-4’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
5-[3-Fluoro-2’-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
5-[3-Fluoro-2’-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
*4-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡peraz¡n-2-ona,
*4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-(trans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-et¡l-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
*4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-et¡l-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
5- {3-Fluoro-2’-[(2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡]b¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na,
6- {[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na,
5-{2’-[(6-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
4’-(5-Am¡no-6-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡no-6-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
N’-[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-N,N-d¡met¡lsulfam¡da,
5-{2’-[(4-am¡nop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
4- {[4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
*5-[3-Fluoro-2’-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)-4’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
5,5’-(3'-fluorob¡fen¡l-2,4'-d¡¡l)d¡p¡raz¡n-2-am¡na,
*5-{2’-[(6-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)ox¡]-3-fluoro-4’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
5- {3-Fluoro-2’-[(4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡]b¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
*5-[3-Fluoro-2’-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)-4’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na,
5-[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na,
5-{2’-[(1,1-D¡ox¡dotetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)sulfon¡l]-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na,
5-{3-Fiuoro-2’-[(4-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l]b¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na,
5-{2’-[(5-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l]-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de formato,
4-{[4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de formato,
4-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorhidrato,
*4’-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2 suflonam¡da
2-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡r¡m¡d¡n-5-am¡na de clorhidrato,
*4-((4’-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡na 1,1 -d¡óx¡do,
*4’-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l))-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da,
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da, y
4’-(5-Am¡no-6-clorop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[0034] Además, una real¡zac¡ón de la presente ¡nvenc¡ón comprende un compuesto selecc¡onado de los compuestos enumerados en la Tabla 1A. Cualqu¡er compuesto en la Tabla 1A marcado con un * *es un ejemplo de referenc¡a.
Tabla 1A
*5-[2'-Am¡no-3-Fluoro-4’-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2’-[(1,1-D¡ox¡dotetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-¡l) metox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2’-[(1,1-D¡ox¡dotetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
4-({[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}met¡l)ác¡do benzo¡co
4-({[4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}met¡l)ác¡do benzo¡co
4-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}ác¡do benzo¡co
4-{[4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}ác¡do benzo¡co
2-[4-({3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l-3-fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]etanol
4- [4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
1-[4-({3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-Fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]propano-2-ol
5- [3-Fluoro-2’-(1H-p¡razol-4-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2’-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-{3-Fluoro-2’-[1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l] b¡phe n¡lo-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{5-[2-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)fen¡l]-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
4- {[4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}benzam¡da
5- {2’-[(trans-4-Am¡noc¡clohex¡l)ox¡]-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5- {2-Fluoro-4-[2-(fenilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
6- [4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]piridazin-3-amina
{4-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorobifenil-2-il]-1H-pirazoM-il}acetonitril
5-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilpirimidin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-{2-Fluoro-4-[2-(fenilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-{2'-[1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-3-Fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida
5-(3-Fluoro-2'-isotiazol-4-ilbifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-[2-Fluoro-4-(2-fenoxipiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
5-[2-Fluoro-4-(2-fenoxipiridin-3-il)fenil]pirimidin-2-amina
2-{4-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1H-pirazol-1-il}etanol
5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-3-il)sulfonil]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
*5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-[2-Fluoro-4-(2-fenilpiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metilpirrolidin-3-il)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(piridin-3-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
*5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
*5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina
5-[2'-(6-Aminopiridin-3-il)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilpirimidin-2-amina
*5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
{4-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1H-pirazol-1-il}acetonitril
5-[3-Fluoro-2'-(1H-pirazol-4-il)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
4- [4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirimidin-2-amina
5- {2-Fluoro-4-[2-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
*5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina 5-[2-Fluoro-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}piridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
*5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina *5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
*5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilsulfonil)-6-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-[2-Fluoro-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}piridin-3-il)fenil]pirimidin-2-amina
[0035] Además, una realización de la presente invención comprende un compuesto seleccionado de los compuestos listados en la Tabla 1, Tabla 2 y en la Tabla 1A, en donde dicho compuesto no es un ejemplo de referencia.
[0036] La invención también se dirige a una composición farmacéutica, que incluyen, sin limitación, uno o más de los compuestos descritos, y vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde dichos compuestos descritos no son los ejemplos de referencia.
[0037] Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica de la presente invención que comprende al menos un compuesto seleccionado de los compuestos listados en la Tabla 1, en donde dichos compuestos no son los ejemplos de referencia están marcados con un *. Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica de la presente invención que comprende al menos un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la Tabla 3, en donde dichos compuestos no son los ejemplos de referencia.
[0038] En particular, una realización de la presente invención es una composición farmacéutica de la presente invención que comprende al menos un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la Tabla 2, en donde dichos compuestos no son los ejemplos de referencia.
[0039] La presente invención también dispone de al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método de tratamiento de un sujeto que padece o diagnosticado con una enfermedad y/o trastorno mediado por la actividad de FLAP, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz cantidad de al menos un compuesto de Fórmula (I).
[0040] La presente invención también dispone de al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para prevenir, tratar, mejorar, incluyendo sin inhibir limitación, la progresión de una enfermedad mediada por FLAP y/o trastorno en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I). Dicha enfermedad y/o trastorno incluye, entre otros, diabetes, trastornos respiratorios y síntomas asociados o complicaciones de los mismos. Más específicamente, esta invención está dirigida a al menos un compuesto de Fórmula (I) para su uso en un método para tratar, pero sin limitarse a, exacerbaciones, asma no alérgica, enfermedades pulmonares fibróticas, síndrome de dificultad respiratoria aguda y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y sus síntomas o complicaciones asociadas, en un sujeto afectado por tal enfermedad y/o trastorno.
[0041] En otra realización, los compuestos de la presente invención son para su uso en la mejora de los síntomas asociados con y/o el tratamiento de las siguientes enfermedades cardíacas y cardiovasculares y/o trastornos: infarto de miocardio, aterosclerosis y aneurismas aórticos con accidente cerebrovascular, la aterosclerosis, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos, en un sujeto afectado por tal enfermedad y/o trastorno.
[0042] En otra realización, los compuestos de la presente invención son para su uso en la mejora de los síntomas asociados con y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes o alérgicas y/o trastornos, en donde dichas enfermedades autoinmunes o alérgicas y/o trastornos incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, nefritis, espondiloartritis, polimiositis, dermatomiositis, derrames gotosos, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y asma o síntomas asociados o del mismo, en un sujeto afligido con tal enfermedad y/o trastorno. En una realización adicional, los compuestos de la presente invención son para uso en la mejora de los síntomas asociados con y/o la profilaxis o el tratamiento de la carcinogénesis, en donde dicha carcinogénesis incluye, pero no se limita a, la proliferación, diferenciación y apoptosis de células tumorales, angiogénesis asociada a tumores, así como la migración e invasión de células de carcinoma.
[0043] Es una realización adicional de la invención consiste en proporcionar un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos según la fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0044] En una realización adicional de la invención, es al menos un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP en un sujeto en necesidad comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I), en donde la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,1 mg/dosis a aproximadamente 5 g/dosis. En particular, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,5 mg/dosis a aproximadamente 1.000 mg/dosis.
[0045] Más particularmente, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 1 mg/dosis a aproximadamente 100 mg/dosis. En una realización adicional de la invención, el número de dosis por día de un compuesto de Fórmula (I) es de 1 a 3 dosis. En una realización adicional de la invención, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día. Más particularmente, la cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de Fórmula (I) es de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día.
[0046] La invención se describe adicionalmente a continuación.
A)Términos
[0047] Algunos términos se definen más abajo y mediante su uso a lo largo de esta divulgación.
[0048] Debe observarse también que se asume que cualquier átomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos, fórmulas estructurales y cualquier tabla de este documento tienen el átomo de hidrógeno o átomos para satisfacer las valencias.
[0049] Como se usa en el presente documento, los siguientes términos están destinados a tener las siguientes definiciones. Las definiciones en este documento pueden especificar que un término químico tiene una fórmula indicada. La fórmula particular provista no pretende limitar el alcance de la invención, pero se proporciona como una ilustración del término. Se pretende que el alcance de la definición per se del término incluya la pluralidad de variaciones que se espera que incluya un experto en la técnica.
[0050] El término "C1-6alquilo" significa un anillo saturado ramificado o radical hidrocarburo de cadena lineal que tiene de 1 hasta 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, seleccionada de entre el grupo que consiste en metil, etil, propil, butil, pentil y hexil. Los ejemplos incluyen isopropil, isobutil, ferc-butil, sec-butil, n-butil, 1,1-dimetilpropil, 2,2-dimetil-propil, 1,2-dimetilpropil, butan-2-il, 2-metilbutil, 2-Metilbutan-2-il, 1 -metil-3-metilbutil, 3,3-dimetilbutan-2-il y similares, y todo lo que se ejemplifica en los siguientes ejemplos. Un radical alquilo puede estar unido a una molécula central por cualquier átomo cuando las valencias disponibles lo permitan. El término "C1-4alquilo" significa un anillo saturado ramificado o un radical hidrocarburo de cadena lineal que tiene de 1 hasta 4 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada,
[0051] El término "C 3-9 cicloalquilo" significa un anillo saturado o Radical del sistema de anillo de hidrocarburo parcialmente insaturado, monocíclico, policíclico o benzofundido. Los ejemplos incluyen ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, biciclo[2.2.1]heptan-2-il, 2,3-dihidro-1H-inden-2-il, y similares, y todos los que se ilustran en los siguientes ejemplos. El radical de C3-gddoalquilo puede estar unido a una molécula central por cualquier átomo de anillo donde las valencias disponibles lo permitan.
[0052] El término "arilo" significa un monocíclico insaturado, aromático o radical de sistema de anillo de hidrocarburo policíclico. Los ejemplos incluyen fenil y similares, y todo lo que se ejemplifica en los siguientes ejemplos. Un radical arilo puede estar unido a una molécula central por cualquier átomo de anillo cuando las valencias disponibles lo permitan.
[0053] El término "hetero", cuando se usa como un prefijo para un sistema de anillo, se refiere a la sustitución de al menos un miembro de átomo de carbono en el sistema de anillo con un heteroátomo seleccionado de N, O, S, S(O), o SO2, Un anillo hetero puede tener 1, 2, 3 o 4 miembros de átomos de carbono reemplazados por un átomo de nitrógeno. Alternativamente, un anillo puede tener 1, 2 o 3 miembros del átomo de nitrógeno y 1 miembro del átomo de oxígeno o azufre. Alternativamente, un anillo puede tener 1miembro de átomo de oxígeno o azufre. Alternativamente, hasta dos miembros adyacentes del anillo pueden ser heteroátomos, en el que un heteroátomo es nitrógeno y el otro heteroátomo se selecciona entre N, S u O.
[0054] El término "heteroarilo" significa un monocíclico insaturado, radical de sistema de anillo "hetero" aromático policíclico, seleccionado del grupo que consiste en piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, bencimidazolil y tetrazolil. Los ejemplos incluyen piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, pirimidin-4-il, pirazin-2-il, pirazin-4-il, pirimidin-2-il, piridazin-3, il, 1H-bencimidazol-2-il, 2H-tetrazol-5-il y similares, y todo lo que se ilustra en los siguientes ejemplos. Un radical heteroarilo puede estar unido a una molécula central por cualquier átomo de anillo cuando las valencias disponibles lo permitan.
[0055] El término "heterociclilo" significa un radical de sistema saturado de anillo monocíclico o policíclico "hetero", seleccionado del grupo que consiste en acetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirazolil, tiomorfolinil, azepanilo, hexahidropirrolo[1,2-a]pirazinil, tetrahidropirazolo[4,3-c]piridinil, diazabiciclo[2.2.1]-heptanil, dihidro-indolil, tetrahidropiranil, azabiciclo[3,1.0]hexanil, oxetanil, isotiazolidinil, tiazinanil, tiopiranil, tia-azaspiro[3,3]heptanil, oxaazaspiro[3.3]heptanil, tetrahidro-tiopiranil, dihidroquinazolinil, oxadiazolil, oxa-azabiciclo[2.2.1]heptanil, piperazin-2-one-il, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptanil, pirrolidin-2-ona-il, imidazolidina-2-ona-il, 1,2-tiazinano 1,1 -dioxidide-il, isotiazolidin 1,1 -dióxido-il, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil e imidazolidinilo. Los ejemplos incluyen acetidin-1-il, azididin-3-il, pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, morfolin-2-il, morfolin-4- il, tiomorfolin-4-il, azepan-1-il, azepan-3-il, hexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il, 1,4,6,7- tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-il, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il, 2,3-dihidro-1H-indol-2-il, tetrahidro-2H-piran-4-il, 3-azabiciclo[3,1.0]hexan-3-il, oxetan-3-il, isotiazolidin-2-il, 1,2-tiazinan-2-il, 2H-tiopiran-4-il, 2-tia-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, 3,4-dihidroquinazolin-2-il, 1,2,3-oxadiazol-5-il, 2-oxa-5- azabicilco[2.2.1]heptan-5-il, imidazolidina-1-il, tiomorfolina-1,1-dioxido-il, 4-amino-tetrahidro-2H-piranil, tetrahidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido-il, y similares, y todo lo que se ejemplifica en los ejemplos siguientes. Un radical heterociclilo puede estar unido a una molécula central por cualquier átomo de anillo cuando las valencias disponibles lo permitan.
[0056] El término "carboxi" significa un radical de la fórmula: -C(O)OH.
[0057] El término "halógeno" o "halo" significa un radical seleccionado del grupo que consiste en cloro, bromo, fluoro o yodo.
[0058] El término "oxo" significa un radical de la fórmula: =O.
[0059] El término "sustituido" se refiere a un radical en el que uno o más átomos de hidrógeno están sustituidos cada uno independientemente con el mismo o diferentes sustituyentes. En una realización preferida, hasta tres átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente.
[0060] Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de tales sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
[0061] Se pretende que la definición de cualquier sustituyente o variable en una localización particular en una molécula sea independiente de sus definiciones en esa molécula en otros lugares. Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos de esta invención pueden ser seleccionados por un experto en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la técnica, así como los métodos expuestos aquí.
[0062] En general, a menos que se especifique lo contrario, las reglas de nomenclatura de la IUPAC se utilizan en el presente documento.
[0063] El término "aproximadamente", ya se use explícitamente o no en referencia a una expresión cuantitativa dada en el presente documento, significa que cada cantidad dada aquí calificada con el término o de otra manera se refiere tanto al valor real dado como a la aproximación a dicho valor dado que se inferiría razonablemente en base a la experiencia habitual en la técnica, incluidas las aproximaciones por motivos experimentales y/o condiciones de medición para dicho valor dado.
[0064] El término significa "forma", en referencia a los compuestos de la presente divulgación, tales pueden existir como, sin limitación en los siguientes estados, una sal, estereoisómero, tautómero, cristalina, polimorfa, amorfa, solvato, hidrato, éster, forma de profármaco o metabolito. La presente divulgación abarca todas estas formas de compuestos y mezclas de los mismos.
[0065] El término "forma aislada" significa, en referencia a los compuestos de la presente invención, como puede existir en un estado esencialmente puro tales como, sin limitación, un enantiómero, una mezcla racémica, un isómero geométrico (tal como un estereoisómero cis o trans), una mezcla de isómeros geométricos, y similares. La presente invención abarca todas estas formas de compuestos y mezclas de los mismos.
[0066] El término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0067] El término "sujeto" como se usa en el presente documento, se refiere a un paciente, tal como un animal, un mamífero o un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o susceptible a) desarrollar un trastorno mediado por FLAP.
[0068] El término "administrar", además, significa que los ingredientes individuales a ser combinados se pueden administrar al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el periodo de tratamiento, ya sea como una preparación o como diferentes preparaciones. Por consiguiente, la invención debe interpretarse de modo que abarque todos y cada uno de los modos de administración al mismo tiempo o en diferentes momentos. El rango de la combinación del compuesto de la invención y el otro agente terapéutico útil para los trastornos mencionados anteriormente abarca, en principio, todas las combinaciones del compuesto de la invención y todos y cada uno de los agentes farmacéuticos útiles para los trastornos mencionados anteriormente.
[0069] El término "tratar" se refiere, sin limitación, facilitar la erradicación de, prevenir, mejorar o de otro modo inhibir la progresión de o promover la estasis de una enfermedad mediada por FLAP y/o trastorno, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos.
[0070] El término "medicamento" o "medicina" se refiere a un producto que contiene un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo. La presente invención incluye el uso de un medicamento de este tipo para tratar un trastorno mediado por FLAP.
[0071] El término "forma de combinación" se refiere al uso de un producto de combinación que comprende un compuesto de Fórmula (I) o una forma, composición farmacéutica, medicina o medicamento del mismo y al menos un agente terapéutico para tratar un trastorno mediado por FLAP.
[0072] Se conocen métodos en la técnica para determinar las dosis efectivas para los propósitos terapéuticos y profilácticos para las composiciones farmacéuticas descritas o las combinaciones de fármacos descritas, ya sea o no formuladas en la misma composición.
[0073] Para fines terapéuticos, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" como se usa aquí, significa la cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular animal o humano buscado por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad y/o el trastorno que se trata. Para fines profilácticos (es decir, inhibir la progresión de un trastorno), el término "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a esa cantidad de cada compuesto activo o agente farmacéutico, solo o en combinación, que trata o inhibe en un sujeto la progresión de un trastorno según lo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. Por lo tanto, la presente invención proporciona combinaciones de dos o más medicamentos en donde, por ejemplo, (a) cada medicamento se administra en una cantidad terapéutica o profilácticamente independiente; (b) al menos un medicamento en la combinación se administra en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra solo, pero es terapéutica o profiláctica cuando se administra en combinación con el segundo medicamento o medicamentos adicionales de acuerdo con la invención; o (c) ambos (o más) medicamentos se administran en una cantidad que es sub-terapéutica o sub-profiláctica si se administra sola, pero son terapéuticos o profilácticos cuando se administran juntos. La cantidad efectiva de dicho compuesto es de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día.
[0074] Ventajosamente, la cantidad efectiva de un producto de combinación para tratar una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP, o síntomas o complicaciones asociadas de los mismos, puede haber una cantidad reducida de cualquiera o ambos, el compuesto o agente terapéutico, en comparación con la cantidad efectiva del compuesto o agente terapéutico recomendado para el tratamiento de la enfermedad y/o trastorno, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos. Por lo tanto, se contempla que el compuesto se administre al sujeto antes, durante o después del momento en que se administra el agente.
[0075] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables (Ref Int'l J. Pharm, 1986, 33:. 201-217; J. Pharm, 1997 (enero), 66 (1):1). Sin embargo, otras sales bien conocidas por los expertos en la técnica pueden ser útiles en la preparación de compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, bromhídrico, hidródico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cínico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético. Las bases orgánicas o inorgánicas representativas incluyen, pero no se limitan a, sales básicas o catiónicas tales como benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina, procaína, aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc.
[0076] Los compuestos de la invención pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Para uso en medicamentos, las "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de esta invención se refieren a formas de sal ácidas/aniónicas o básicas/catiónicas no tóxicas.
[0077] Formas de sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido tal como ácido acético, ácido adípico, ácido benzoico, ácido carbónico, cítrico ácido, ácido fumárico, ácido glicólico, ácido clorhídrico, ácido maleico, ácido malónico, ácido fosfórico, ácido sacarónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido trifluoroacético y similares.
[0078] Además, cuando los compuestos de la presente invención llevan un resto ácido, las sales adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario.
[0079] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos de protección se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica. El alcance de la presente invención abarca todas estas formas de compuestos protegidos y mezclas de los mismos.
[0080] La invención incluye compuestos de diversos isómeros y mezclas de los mismos. El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero que difieren en sus propiedades físicas y/o químicas. Tales sustancias tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en su estructura. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en una capacidad para rotar el plano de la luz polarizada (isómeros ópticos).
[0081] El término "estereoisómero" se refiere a isómeros que tienen la misma fórmula molecular y la misma secuencia de átomos covalentemente unidos pero una orientación espacial diferente.
[0082] El término "isómero óptico" significa isómeros de idéntica constitución que difieren únicamente en la disposición espacial de sus grupos. Los isómeros ópticos giran el plano de la luz polarizada en diferentes direcciones. El término "actividad óptica" significa el grado en que un isómero óptico rota el plano de la luz polarizada.
[0083] El término "racemato" o " racémico" significa una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, en el que cada una de las especies aisladas rota el plano de luz polarizada en la dirección opuesta de tal manera que la mezcla está desprovista de actividad óptica.
[0084] El término "enantiómero" significa un isómero que tiene una imagen especular no superponible. El término "diastereómero" significa estereoisómeros que no son enantiómeros.
[0085] El término "quiral" significa una molécula que, en una configuración dada, no se puede superponer sobre su imagen especular. Esto contrasta con las moléculas aquirales que pueden superponerse en sus imágenes de espejo.
[0086] Las dos versiones de imágenes especulares distintas de la molécula quiral también se conocen como levo (zurdo), abreviado L, o dextro (a la derecha), D abreviado, dependiendo de la forma en que rotan la luz polarizada. Los símbolos "R" y "S" representan la configuración de grupos alrededor de un átomo de carbono estereogénico.
[0087] El término "isómero geométrico" significa isómeros que difieren en la orientación de los átomos sustituyentes en relación a un doble enlace carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo o a un sistema bicíclico puenteado. Los átomos sustituyentes (distintos del hidrógeno) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono pueden estar en una configuración E o Z de acuerdo con las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. En la configuración "E", los sustituyentes que tienen las prioridades más altas están en lados opuestos en relación con el doble enlace carbonocarbono. En la configuración "Z", los sustituyentes que tienen las prioridades más altas están orientados en el mismo lado en relación con el doble enlace carbono-carbono.
[0088] Los átomos sustituyentes (distintos de hidrógeno) unidos a un sistema de anillos pueden estar en una configuración cis o trans. En la configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado en relación con el plano del anillo; en la configuración "trans", los sustituyentes están en lados opuestos en relación con el plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de especies “cis" y "trans" se denominan “cis/trans".
[0089] Los descriptores isoméricos ("R", "S", "E" y "Z") indican configuraciones atómicas y están destinados para ser utilizados como se define en la literatura.
[0090] Los compuestos de la invención pueden prepararse como isómeros individuales ya sea por síntesis de isómero específico o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen la combinación de la base libre (o ácido libre) de cada isómero de un par isomérico utilizando un ácido (o base) ópticamente activo para formar una sal ópticamente activa (seguida de la cristalización fraccionada y la regeneración de la base libre), formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico por reacción con un auxiliar quiral apropiado (seguido de cristalización fraccionada o separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral), o separando una mezcla isomérica de un producto intermedio o final usando varios métodos cromatográficos bien conocidos.
[0091] Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas polimorfas cristalinas o amorfas y, como tales, están destinados a ser incluidos en el alcance de la invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes (por ejemplo, ésteres orgánicos como el etanolato y similares) y, como tales, también deben incluirse dentro del alcance de esta descripción.
B) Compuestos
[0092] Los compuestos representativos de la presente invención se enumeran en la Tabla 3 a continuación. Compuestos 206-212, 322-328, 341-394, 397-400, 418-427, 429-432, 436-440, 443, 444, 447, 450-452, 455-458, 467, 471, 478, 489, 491-493, 495, 498, 500, 502, 521-525, 543, 544, 551-565, 576-588, 595-597, 603-607, 659-663, 665-672, 674, 676, 690, 692, 696-699, 712, 713, 715, 746, 748, 757, 781, 784-790, 793-796, 802, 826, 845, 852, 853, 892, 901, 902, 906, 907, 910-913 son ejemplos de referencia
Tabla 3
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C) Síntesis
[0093] La invención proporciona métodos para fabricar los compuestos descritos de acuerdo con métodos sintéticos orgánicos tradicionales así como métodos sintéticos combinatorios o matriciales. El esquema A describe rutas sintéticas sugeridas. Usando los esquemas, las pautas a continuación y los ejemplos, una persona experta en la técnica puede desarrollar métodos análogos o similares para un compuesto dado que esté dentro de la invención.
[0094] Estos métodos son representativos de los esquemas sintéticos. Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir por consiguiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros o diasterómeros individuales por síntesis estereoespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros o diastereómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares estereoisoméricos por formación de sal con una base ópticamente activa, seguida de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas estereoisómeros, seguido de la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Debe entenderse que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas y escalémicas, diastereómeros, isómeros geométricos y sus enantiómeros están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación.
[0095] Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los esquemas sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los ejemplos sintéticos específicos que siguen. Los esquemas generales se ofrecen a modo de ilustración. Los métodos para preparar los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas y ejemplos están dentro de la experiencia de personas versadas en la técnica. No se ha intentado optimizar los rendimientos obtenidos en ninguna de las reacciones de ejemplo. Un experto en la materia sabría cómo aumentar tales rendimientos a través de variaciones rutinarias en los tiempos de reacción, temperaturas, disolventes y/o reactivos.
[0096] General: los espectros de 1H y 13C RMN se midieron en un espectrómetro Bruker AC-300 (300 MHz) usando tetrametilsilano y el disolvente deuterado respectivamente como estándares internos. Los análisis elementales fueron obtenidos por Quantitative Technologies Inc. (Whitehouse, New Jersey) y los resultados estuvieron dentro del 0,4% de los valores calculados, a menos que se mencione lo contrario. Los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos con un aparato Mel-Temp II (Laboratory Devices Inc.) y no se corrigieron. Los espectros de masas de electropulverización (EM-ESI) se registraron en el modo positivo en un espectrómetro Hewlett Packard 59987A. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron en un espectrómetro Micromass Autospec. E mediante técnica de bombardeo atómico rápido (FAB).
[0097] Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, están destinadas a incluirse en la presente descripción. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y también se pretende que tales solvatos se incluyan dentro del alcance de esta descripción.
[0098] Los ejemplos de las rutas sintéticas descritas incluyen el Esquema AG, Intermedios A-HZ, Ejemplos 1-588 y Ejemplos proféticos 1-247. Los compuestos análogos a los compuestos objetivo de estos ejemplos se pueden hacer de acuerdo con rutas similares. Los compuestos descritos son útiles como agentes farmacéuticos como se describe en el presente documento. Compuestos 206-212, 322-328, 341-394, 397-400, 418-427, 429-432, 436-440, 443, 444, 447, 450-452, 455-458, 467, 471, 478, 489, 491-493, 495, 498, 500, 502, 521-525, 543, 544, 551-565, 576-588 son ejemplos de referencia.
[0099] Las abreviaturas o acrónimos útiles en este documento incluyen:
Abreviatura Significado
BOC/boc ferc-butilxicarbonil
BOP hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio
Cpd compuesto
DCE dicloroetano
DCM diclorometano
DIPEA diisopropil etil amina
DMA W,W-dimetilacetamida
DMAP W,W-dimetilaminopiridina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPBS solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco
EDC hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
ESI ionización por electropulverización
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etil
h/hr/hrs hora(s)
HATU 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4.5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato HOBT 1-hidroxibenzotriazol hidrato
HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-iloxi-N,N,N',N'-tetrametiluronio
I.D. diámetro interior
LG grupo saliente
LiOH hidróxido de litio
m-CPBA ácido meta-cloroperoxibenzoico
min minuto(s)
SRA espectroscopia de masas
RMN resonancia magnética nuclear espectroscópica
OTf triflato
PG grupo protector
TA/ta temperatura ambiente
TBME ferc-butil éter metílico
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
Tos p-toluenosulfonilo
dppf 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno
Orientación general
[0100] Los compuestos representativos de la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales descritos a continuación y se ilustran más particularmente en los esquemas que siguen. La preparación de los diversos materiales de partida utilizados en los esquemas está bien dentro de la habilidad de las personas versadas en la técnica. Los sustituyentes para los compuestos de Fórmula (I) o una forma de los mismos, representados en los esquemas a continuación, son como se definen anteriormente en este documento.
[0101] A menos que se especifique lo contrario, las soluciones de reacción se agitaron a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N2(g) o Ar(g). Cuando las soluciones se concentraron a sequedad, se concentraron utilizando un evaporador rotatorio a presión reducida, cuando las soluciones se secaron, típicamente se secaron sobre un agente de secado tal como MgSO4 o Na2SO4.
[0102] La cromatografía en columna flash de fase normal (FCC) se realizó en gel de sílice con columnas de gel de sílice RediSep® utilizando acetato de etil (EtOAc)/hexanos, C^C^/MeOH, CH2Ch/NH 2% al 10% en MeOH, CH2Cl2/i-PrOH, y similares como eluyente, a menos que se indique lo contrario.
[0103] La cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (HPLC) se realizó en las siguientes condiciones: 1) Instrumento, Shimadzu; Columna, Waters XBridge C18 10 pm (250 x 50 mm), columna Phenomenex Gemini 5 mm C18 (150 x 21,2 mm) o Waters Xterra RP18 OBD 5 pm (100 x 30 mm); Gradiente, 95:5 a 0:100 de agua (0,05% de ácido trifluoroacético (TFA))/CH3CN (0,05% de TFA); Caudal, 30-80 mL/min; Detección, UV a A = 220-254 nM; 2) Instrumento, Gilson; Columna, columna Phenomenex LUNA 5 pm C18 (250 x 50 mm) o Waters XBridge Prep C18 OBD 5 pm (30 x 150 mm); Gradiente, 95: 5 a 0:100 agua (0,05% TFA)/CH3CN (0,05% TFA); Caudal, 30-80 mL/min; Detección, UV a A = 220-254 nM; 3) Instrumento, Gilson/Shimadzu: Columna, Inertsil ODS-3 column (30 x 100 mm) o Inertsil ODS-3 (30 x 50 mm, 5 pm); Gradiente, agua-acetonitril con ambas fases con 0,05% en volumen de ácido trifluoroacético; 1 minuto de espera al 5% de ACN, luego de 6 minutos de gradiente a 99% de ACN seguido de un mantenimiento a esa concentración durante 3 minutos. Caudal, 80 mL/min; columna calentada a 46 °C con detección de luz UV a A = 254 nm; y 4) Instrumento, Dionex: detector de matriz de diodos UVD 170U y espectrómetro de masas ThermoFinnegan Surveyor MSQ plus para la recolección de datos. Columna de preparación Waters XBridge C185 pm OBD 50 x 100 mm.
[0104] Todas las pruebas en Dionex utilizaron acetonitril en agua con NH4OH 20 mM agregado a la fase acuosa y el caudal para todos los gradientes fue de 80 mL/min usando cuatro gradientes posibles: 1) 5-60% de MeCN durante 12 min, luego se incrementó al 100% de MeCN y se mantuvo durante 6,3 min; 2) 30-70% de MeCN durante 12 min, luego ascendió al 100% de MeCN y se mantuvo durante 6,3 min; 3) 50-80% de MeCN durante 12 min, luego ascendió al 100% de MeCN y se mantuvo durante 6,3 min; y 4) 60-100% MeCN durante 12 min, y luego se mantuvo durante 6,3 min. El tiempo total de ejecución para todos los sistemas de gradiente fue de 18,5 min.
[0105] En los casos en los que las soluciones se filtraron a través de un filtro de jeringa, se utilizaron filtros de jeringa Pall 0,45 mM GHP de 13 mm y 25 mm de diámetro.
[0106] La cromatografía en capa fina se realizó utilizando gel de sílice Merck 60 F254 de 2,5 cm x 7,5 cm 250 pm o 5,0 cm x 10,0 cm 250 pm de placas de gel de sílice recubiertas previamente. La cromatografía preparativa de capa fina se llevó a cabo utilizando placas pre-recubiertas de 20 cm x 20 cm 0,5 mm de gel de sílice EM Science 60 F254 con una zona de concentración de 20 cm x 4 cm. Las reacciones de microondas se llevaron a cabo en un CEM Discover™ o un Biotage Initiator™ o Optimizer™ Microwave a temperaturas específicas. Los espectros de masas se obtuvieron en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización por electronebulización (ESI) en modo positivo a menos que se indique lo contrario. La masa calculada corresponde a la masa exacta.
[0107] Los espectros de RMN se obtuvieron en un espectrómetro DRX600 (600 MHz), modelo Bruker DPX400 (400 MHz), DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
[0108] Las sales de clorhidrato se obtuvieron tratando las bases libres correspondientes con HCl (4 N en dioxano, 2m en Et2O o 1,25 N en MeOH) a temperatura ambiente con mezclas concentradas para obtener la sal de HCl o el sólido resultante aislado por filtración. Las sales de ácido trifluoroacético se obtuvieron mediante la purificación del producto de reacción bruto mediante HPLC de fase inversa preparativa, por lo que los productos finales se aislaron como sales de ácido mono-, di- o tri-fluoroacético.
[0109] Los nombres químicos se generaron usando ChemDraw Ultra 12,0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) o ACD/Name versión 10,01 (Advanced Chemistry).
[0110] Los compuestos de Fórmula (I), en donde el anillo A, L, V, W, R, R', n, R1, R2, R3 y R4 se definen como en la Fórmula (I), se pueden sintetizar como se describe por la ruta sintética general ilustrada en el esquema A-G.
Figure imgf000144_0001
[0111] Con referencia al Esquema A, los compuestos de fórmulas (XI) se pueden obtener a través de una serie de reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metal a partir del compuesto (XIII). Los compuestos de fórmulas (XIV) en los que Ar1 puede ser un sistema de anillo que contiene nitrógeno aromático o heteroaromático de 5, 6 miembros o 5/6 ó 6/6-fusionado o des-amino, o des-amino, pueden ser preparados a través de un acoplamiento cruzado mediado por Pd de un ácido aril o heteroaril borónico o éster, Ar1-B(OP)2, con intermedios de estructura (XIII) en los que W es bromo o cloro, Y es un alquilo, heteroalquilo, arilo o heteroarilo y Z es H, flúor, alquilo o heteroalquilo. En los casos en que W es bromo o cloro, el ácido borónico o el éster del compuesto (XIII) pueden formarse mediante catálisis de paladio utilizando bis(pinacolato) diborón y KOAc en presencia de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloro-paladio(II)^CH2^ Cl2 (Pd(dppf)Cl2^ CH2Ch) o el precatalizador X-Fos en solventes como el 1,4-dioxano o DMSO, a temperaturas que oscilan entre 0 y 100° Celsius. Alternativamente, los compuestos de Fórmulas (XIII) en los que W es B (OP)2 se pueden acoplar de forma cruzada con un haluro de arilo o heteroarilo, Ar1-X donde X es bromo o cloro para obtener compuestos de fórmulas (XII). Preferiblemente, en los compuestos de fórmulas (XII), Y es t-butil, ciclobutil, trifluorometoxi o SF5, Z es H o-fluoro orto a Ar1 y Ar1 es cualquiera de aminopirazin, amino-pirimidin o amino-piridin sustituida alternativamente con o sin CN, CH3, OCH3, CF3, Cl, F, OH y NH2. Los disolventes preferidos para las reacciones de acoplamiento cruzado incluyen DME, DMSO, 1,4-dioxano, THF, EtOH DMF, agua y tolueno o mezclas de los mismos, en presencia de una base, como Na2CO3, K2CO3, KOAc, KH2PO4 y K3PO4 usando catalizadores como Pd(dppf)C^CH2Cl2, trifluoroacetato de paladio y PhP3, cloro (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil)]-paladio(II), 1,1'-bis[di-tbutilfosfino)ferroceno]cloruro de paladio con temperaturas que oscilan entre ta y 100 °C.
[0112] Los compuestos de fórmulas (XI) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmulas (XIII) mediante acoplamiento cruzado mediado por Pd secuencial (XIII ^ XIV ^ XI o XIII ^ XV ^ XI) utilizando métodos e intermedios, análogos a los descritos anteriormente de fórmulas (XV) se pueden obtener a través de compuestos de fórmulas (XIII), en donde Y es un ácido o éster borónico y W es bromo o cloro, los compuestos de fórmulas (XIII) en los que Y es el ácido o éster borónico se pueden obtener a partir de el yoduro correspondiente en el que W es bromo o cloro. Los métodos preferidos para la conversión del yodo en el correspondiente ácido o éster borónico son análogos a los métodos descritos anteriormente. En algunos casos, haluros de arilo y heteroarilo, ésteres borónicos y ácidos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos conocidos.
[0113] Los compuestos (XIV) en los que Y es alquilo o cicloalquilo se pueden obtener a partir del bromuro correspondiente usando bromuros de alquilzinc en disolventes tales como THF en presencia de acetato de paladio y 2-diciclohexilfosfina-2', 6'-dimetoxi-1,1'-bifenil a temperaturas que oscilan entre ta y 100 °C.
[0114] En otras realizaciones, los compuestos de fórmulas (XI) que contienen un núcleo de piridin, donde Z es H o -fluoro orto a Ar1, pueden prepararse utilizando reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por Pd análogas descritas en el presente documento.
Esquema B
Figure imgf000145_0001
[0115] Con referencia al Esquema B, sulfonamidas arilo y heteroaril (XVI) sustituidas que poseen de 0 a 3 grupos G, donde un grupo G es alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, CF3, F, Cl, Br, o combinaciones de los mismos, y donde X es bromo o cloro, puede prepararse mediante la adición de varias aminas primarias y secundarias al cloruro de arilo o sulfonil de heteroaril en disolventes tales como CH2O2, CH3CN, THF y DMF en la presencia de bases tales como piridin, Et3N e /-P^EtNH en temperaturas que van desde -20° a 100° Celsius.
[0116] Alternativamente, las sulfonas (XVI) se pueden obtener a partir del bromo o cloro aril tiol correspondiente (XVIII). La sustitución de Sn1 en presencia de un ácido fuerte, tal como H2SO4, con un alcohol reactivo apropiado, tal como ferc-butanol, proporciona el sulfuro de arilo deseado. Además, se pueden obtener arilsulfuros sustituidos mediante el desplazamiento de Sn2 o SNAr de bromuro de alquilo o arilo, cloruro y fluoruros (solo arilo) en condiciones básicas utilizando bases tales como NaH o /-Pr2EtNH y el deseado en disolventes como THF, DMSO, y DMF a temperaturas que oscilan entre ta y 100 °C. La sulfona (XVI) se puede obtener luego mediante la oxidación del sulfuro usando un oxidante apropiado, como m-CPBA, oxona o RuCh/NalO4.
Esquema C
Figure imgf000145_0002
[0117] Con referencia al Esquema C, las sulfonamidas de fórmulas (XIX) se pueden preparar a partir de una anilina (XX) que posee de 0 a 3 G grupos G, donde un grupo G puede ser una variedad de alquilo, heteroalquilo, F, Cl, Br, CF3, o combinaciones de los mismos, y X es bromo, cloro, B(OH)2 o B(OP)2, por tratamiento con un cloruro de sulfonil apropiado en el que R es alquilo, cicloalquilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido o CF3, en un disolvente, como el CH2O2, en presencia de una base, como la piridin, a temperaturas que oscilan entre 0° y 100 °Celsius.
Esquema D
Figure imgf000146_0001
[0118] Con referencia al Esquema D, pueden prepararse metanosulfonamidas de fórmulas (XXI) por tratamiento de un (halometil)benceno sustituido, donde X es bromo o cloro y poseen grupos 0 a 3 G, que pueden ser una variedad de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, F, Cl, Br, CF3, o combinaciones de los mismos, con sulfito de sodio para proporcionar el arilmetilsulfonato deseado que puede tratarse posteriormente con pentacloruro de fósforo para proporcionar el cloruro de arilmetilsulfonil deseado (XXIII). Los cloruros de sulfonil (XXIII) se pueden transformar luego en la correspondiente sulfonamida (XXI) utilizando los métodos descritos en el presente documento.
Esquema E
Figure imgf000146_0002
[0119] Con referencia al Esquema E, pueden prepararse amidas sustituidas de manera diversa (XXIV) usando reacciones de acoplamiento de amida estándar. El ácido carboxílico sustituido (XXV), donde X es bromo o cloro, y que posee de 0 a 3 grupos G, que puede ser una variedad de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, F, Cl, Br, CF3, o combinaciones de los mismos, puede tratarse con varias aminas primarias y secundarias que utilizan reactivos de acoplamiento de péptidos de carbodiimida estándar, como HATU o EDCI, en disolventes como DMF y CH2Cl2, a temperaturas que oscilan entre 0 y 60 °C, para proporcionar amida (XXIV).
Esquema F
Figure imgf000146_0003
[0120] Con referencia al Esquema F, los éteres de fenil de fórmulas (XXVI) pueden prepararse a partir del fenol correspondiente (XXVII), donde X es bromo o cloro, y poseen grupos 0 a 3 G, que pueden ser una variedad de alquilo, cicloalquilo., heteroalquilo, F, Cl, Br, CF3, o combinaciones de los mismos, y n = 0,1. El tratamiento del fenol (XXVII) con heterociclos halo aromáticos apropiadamente sustituidos, donde halo se refiere a F, Cl y Br, o heterociclos halometil aromáticos en los que halo se refiere a Cl o Br, una base, como Cs2CO3, K2CO3 o Na2CO3, In un disolvente polar, como DMSO, CH3CN o DMF a temperaturas que oscilan entre ta y 100 °C, proporciona éteres (XXVI).
Esquema G
Figure imgf000146_0004
[0121] Con referencia al Esquema G, las instancias en las que Ar1 en el Esquema A es un heterociclo fusionado de 5, 6 miembros o 5/5, 5/6, pueden obtenerse compuestos de fórmulas (XXVIII) y (XXX) comenzando a partir de cetona de metil (XXIX). El tratamiento de la cetona con urea o tiourea en presencia de I2 en EtOH a temperaturas que oscilan entre ta y 80 °C da como resultado el correspondiente heterociclo amino de cinco miembros (XXVIII). Considerando que, el tratamiento de la cetona en condiciones análogas con 2-amino piridinas sustituidas, que poseen 0 a 3 grupos G, que pueden ser una variedad de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, F, Cl, Br, CF3, o combinaciones de los mismos, da como resultado heterociclo 5/6 fusionado sustituido (XXX).
Ejemplos
[0122] Los siguientes ejemplos se ofrecen a modo de ilustración. Ejemplos 206-212, 322-328, 341-394, 397-400, 418-427, 429-432, 436-440, 443, 444, 447, 448, 450-452, 455-458, 467, 471,478, 489, 491-493, 495, 498, 500, 502, 521-525, 543, 544, 551-565, 576-588, 595-597, 603-607, 659-663, 665-672, 674, 676, 690, 692, 696-699, 712, 713, 715, 746, 748, 757, 781, 784-790, 793-796, 802, 826, 845, 852, 853, 892, 901, 902, 906, 907, 910-913 son ejemplos de referencia.
Intermedio A
[0123]
Figure imgf000147_0001
5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina Método 1:
[0124] A un matraz de fondo redondo de 250 mL se agregaron una barra agitadora, 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina (3.07 g, 11,5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,82 g, 22,9 mmol), Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (512 mg, 0,623 mmol), y KOAc (2,30 g, 23,4 mmol). El matraz se roció a fondo con nitrógeno y luego se cargó con 1,4-dioxano (114 mL, se roció con N2 durante 30 minutos). El matraz se calentó luego a 80°C durante 19,5 horas antes de enfriar a temperatura ambiente, filtrando la mezcla de reacción a través de Na2SO4 y concentrando el filtrado a sequedad. El residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título. EM (ESI): masa calcd. para C16H19BFN3O2, 315,16; m/z encontrado, 316,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,38 (dd, J = 2,4, 1,5, 1H), 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,7, 1,1, 1H), 7,42 (dd, J = 11,8, 1,1, 1H), 6,77 (s, 2H), 1,31 (s, 12H).
Método 2:
Etapa A: 5-(4-bromo-2-fluorofenil)p¡raz¡n-2-am¡na.
[0125] A una solución de 5-bromopirazin-2-amina (1,74 g, 10,0 mmol) en 1,4-dioxano (40 mL) se le agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,65 g, 10,5 mmol) y KOAc (1,96 g, 20,0 mmol). La mezcla se roció con N2 varias veces antes de añadir Pd(dppf)C^CH2Cl2 (0,41 g, 0,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 60 horas bajo N2. Después de enfriarse a temperatura ambiente, 4-bromo-2-Fluoro-1-yodobenceno (4,5 g, 15,0 mmol), K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol) y otra porción de Pd(dppf)C^CH2Cl2 (0,41 g, 0,5 mmol) fueron agregados. La mezcla resultante se roció con N2 de nuevo y se agitó a 80 °C durante 48 horas bajo N2. La mezcla se enfrió luego a ta, se diluyó con THF (30 mL) y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por FCC para daR5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina (0,4 g, 15%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,33 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 11,1, 2,1, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H), 6,75 (s, 2H).
Paso B:
[0126] A una solución de 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina (535 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,1 g, 4,0 mmol) y KOAc (0,39 g, 4,0 mmol). La mezcla se burbujeó burbujeando N2 durante 10 min. La mezcla se trató con Pd(dppf)Ch^CH2Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) y luego se agitó a 80 °C durante 1 hora bajo N2. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Na2SO4 y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC para dar el compuesto del título (460 mg, 72%).
Intermedio B
[0127 ]
Figure imgf000148_0001
6-Amino-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril Etapa A: 6-Am¡no-3-(4-cloro-2-fluorofenil)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l.
[0128] A un matraz de fondo redondo de 200 mL se agregaron una barra ag¡tadora, 5-Am¡no-3-c¡ano-2-bromop¡raz¡n (4,09 g, 20,5 mmol), 4-cloro-2-ác¡do fluorofen¡lborón¡co (3,90 g, 22,4 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (839 mg, 1,03 mmol) y K2CO3 (8.36 g, 60,5 mmol). El matraz se enjuagó con n¡trógeno y luego se cargó con tolueno (17,5 mL), agua (17,5 mL) y DMF (10,5 mL), todos los cuales se rodaron con N2. El matraz se calentó a 80 °C durante 19 horas antes de enfr¡ar a temperatura amb¡ente y agregar MgSO4 hasta que la mezcla fuera una pasta espesa. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó luego con EtOAc y se f¡ltró a través de una almohad¡lla gruesa de cel¡te. La almohad¡lla se enjuagó con EtOAc hasta que el f¡ltrado fue ¡ncoloro. El f¡ltrado se concentró a sequedad y se somet¡ó a FCC para dar 6-Am¡no-3-(4-cloro-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l. MS (ESI): masa calc. para C11H6CFN4, 248,03; m/z encontrado, 249,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,22 (s, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,4, 2,0, 1H), 7,37 (s, 2H).
Paso B:
[0129] A un matraz de fondo redondo de 200 mL se agregaron una barra ag¡tadora, 6-Am¡no-3-(4-cloro-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l (1,175 g, 4,73 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) 4,4,4', 4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) (1,583 g, 6,23 mmol), cloro (2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l) [2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o(N) (194 mg, 0,247 mmol) y KoAc (1,43 g, 14,6 mmol). El matraz se equ¡pó con un septo y se roc¡ó con n¡trógeno durante 30 m¡nutos antes de agregar 48 mL de THF a través de jer¡nga. La mezcla se calentó luego a 80°C durante 16,5 horas antes de enfr¡ar la mezcla a temperatura amb¡ente y concentrarla a sequedad. El res¡duo oscuro se recog¡ó en DCM, se f¡ltró a través de un tapón de cel¡te y se concentró a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a FCC para dar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) 8 8,23 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,46 (d, J = 10,2, 1H), 7,40 (s. 2H), 1,34 (s, 12H).
Intermedio C
[0130]
Figure imgf000148_0002
5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na Etapa A: Cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzo¡lo.
[0131] Una soluc¡ón de 4-bromo-2-ác¡do fluorobenzo¡co (10,8 g, 50,0 mmol) en SOCl2 (50 mL) se ag¡tó a 70 °C durante 1 hora. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla resultante se concentró para dar cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzo¡lo como un ace¡te ¡ncoloro, que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. Etapa B: 2-(4-bromo-2-fluorobenzo¡lo)-h¡draz¡nacarbot¡oam¡da.
[0132] Se añad¡ó h¡draz¡nacarbot¡oam¡da (6,8 g, 75 mmol) a una soluc¡ón de cloruro de 4-bromo-2-fluorobenzo¡lo (11,8 g, 50,0 mmol) en THF (50 mL) a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró para dar 2-(4-bromo-2-fluorobenzo¡lo)-h¡draz¡ncarbot¡oam¡da como un sól¡do blanco, que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón. MS (ESI): masa calc. para C8H7BFN3OS, 290,95, m/z encontrado, 292,1 [M+H]+.
Etapa C: 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na.
[0133] Se añad¡ó H2SO4 (2 mL) a una soluc¡ón de 2-(4-bromo-2-fluorobenzo¡lo)-h¡draz¡nacarbot¡oam¡da (2,9 g, 10,0 mmol) en ác¡do pentano¡co (5 mL) y la mezcla resultante se ag¡tó a 110° Cels¡us durante 2 horas. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua con h¡elo (20 mL) y se trató con NH3^ O (15 mL). La 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina se aisló luego por filtración al vacío y se secó al aire. MS (ESI): masa calc. para C8H5BFN3OS, 272.94, m/z encontrado, 274,1 [M+H]+.
Etapa D:
[0134] A una solución de 5-(4-bromo-2-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (2,73 g, 10,0 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se agregaron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,54 g, 10,0 mmol) y KOAc (1,5 g, 20,0 mmol). La mezcla se roció con N2 durante 10 min. Pd(dppf)C^CH2Cl2 (82 mg, 0,1 mmol) luego se agregó y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora bajo N2. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Na2SO4 anhidro y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C-i4H-i7N3BO2SBr 321,11, m/z encontrado 322,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 88,28 - 8,19 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 1,0, 1H), 7,57 (d, J = 11,3, 1H), 5,39 (s, 2H), 1,36 (s, 12H).
Intermedio D
[0135]
Figure imgf000149_0001
3'-Fluoro-W-met¡l-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da Paso A: 4'-bromo-3'-fluoro-N-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l1-2-sulfonam¡da.
[0136] Se añadió 1-bromo-2-Fluoro-4-yodobenceno (6,30 g, 20,9 mmol) y (2-(N-metilsulfamoilo)-fenil) ácido borónico (4,50 g, 20,9 mmol) a un matraz equipado con 250 mL con barra agitadora y condensador de reflujo. Se añadieron 1,4-dioxano (50 mL) y Na2CO3 (2 M, 50 mL). Se burbujeó argón a través del disolvente mientras que se agitaba rápidamente durante 10 minutos antes de añadir Pd(dppf)C^CH2Cl2 (766 mg, 1,05 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 15 horas. La reacción se diluyó luego con 50 mL de agua y se extrajo con acetato de etil (1 x 50 mL, 3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2CO3, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para dar 4'-bromo-3'-fluoro-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,17 - 8,11 (m, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 2H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 7,20 -7,13 (m, 1H), 3,67 -3,56 (dd, J = 10,1,4,5, 1H), 2,46 -2,43 (d, J = 5,3, 3H).
Paso B: 3'-Fluoro-N-met¡l-4'-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-2-sulfonam¡da.
[0137] 4'-Bromo-3'-fluoro-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (2,0 g, 5,8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,95 g, 11,6 mmol) y KOAc anhidro (1,71 g, 17,4 mmol) y 1,4-dioxano (50 mL)) se agregaron a un matraz, equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo. La mezcla de reacción se roció con argón durante 10 minutos, antes de agregarse Pd(dppf)C^CH2Cl2 (0,425 g, 0,58 mmol). El matraz se calentó a 80°C durante 15 horas antes de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etil (50 mL), se filtró a través de Na2SO4 y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,19 - 8,12 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,87 - 7,78 (dd, J = 7,6, 6,2, 1H), 7,64 - 7,59 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H), 7,58 -7,51 (m, 1H), 7,35- 7,27 (m, 2H), 7,19 -7,11 (dd, J = 9,6, 1,5, 1H), 3,57 -3,45 (d, J = 5,5, 1H), 2,41 -2,37 (d, J = 5,4, 3H), 1,39 (s, 12H).
Intermedio E
[0138]
Figure imgf000149_0002
W-(ferc-Butil)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[0139] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio D utilizando (2-(N-(terc-butil)sulfamoilo)fenil) ácido borónico en el Paso A. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,17 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 6,2, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H)), 7,29 a 7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 9,9, 1,5, 1H), 3,61 (s, 1H), 1,39 (s, 12H), 1,04 (s, 9H).
Intermedio F
[0140]
Figure imgf000150_0001
3'-Fluoro-W-(2-hidroxietil)-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida [0141] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio D utilizando 2-bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida en el Paso A. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,09 - 8,03 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,76 - 7,70 (dd, J = 7,6, 6,2, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (dd, J = 8,5, 7,1, 1H), 7,37 - 7,31 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,24 - 7,20 (dd. J = 7,6, 1,5, 1H), 7,16 - 7,11 (dd, J = 10,0, 1,5, 1H), 3,48 - 3,43 (t, J = 5,9, 2H), 2,88 -2,82 (t, J = 5,9, 2H), 1,37 (s, 12H).
Intermedio G
[0142]
Figure imgf000150_0002
5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indol-7-amina
[0143] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos descritos en el Intermedio D usando 7-amino-5-bromoindol en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C20H22BFN2O2, 352,18; m/z encontrado, 353,3 [M+H]+.
Intermedio H
[0144]
Figure imgf000150_0003
3-Amino-6-(4-cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-carbonitril
[0145] A una solución de 3-amino-6-bromopirazin-2-carbonitril (2,00 g, 9,55 mmol) en 1,4-dioxano (48 mL), se agregó (4-cloro-2-fluorofenil)ácido borónico (1,66 g, 9,55 mmol) y Na2CO3 acuoso (2 M, 24 mL, 48 mmol) y la mezcla de reacción se roció con gas N2 durante 10 min. Luego se agregó Pd(dppf)C^CH2Cl2 (0,349 g, 0,477 mmol) y la mezcla de reacción se roció durante 10 min adicionales con gas N2. El recipiente de reacción se selló y se calentó durante 3 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc (300 mL). El filtrado se lavó con una mezcla 1:1 de salmuera/H2O (2 x 100 mL). La fase orgánica se concentró a sequedad y se sometió a FCC para dar el compuesto del título (1,99 g, 84%). MS (ESI): masa calc. para C11H6CIFN4, 248,03; m /z encontrado 249,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8 ,67 (d, J = 2,0, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,25-7,08 (m, 2H), 5,36 (s, 2H).
Intermedio I
[0146]
Figure imgf000151_0001
3-Amino-6-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril
[0147] A una solución de 3-amino-6-(4-cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-carbonitril (0,290 g, 1,17 mmol) en 1,4-dioxano (12 mL), se agregaron (4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,370 g, 1,46 mmol) y KOAc (0,343 g, 3,50 mmol) La mezcla de reacción se roció con gas N2 durante 10 minutos, antes de agregar cloro(2-dicidohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (18 mg, 0,023 mmol) y luego se burbujeó durante 10 minutos adicionales con gas N2. El recipiente de reacción se selló, se calentó durante 3 h a 80 °C y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de celite y la torta del filtro se lavó con EtOAc (30 mL). El filtrado se concentró al vacío en gel de sílice y se purificó mediante FCC para dar el producto que luego se trituró con hexanos para dar 3-amino-6-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril (0,25 g, 63%) MS (ESI): calcio masivo para C17H18BFN4O2, 340,15; m/z encontrado 341,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,79 (d, J = 1,8, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,1, 1H), 7,58 (dd, J = 11,8, 1,1, 1H), 5,35 (s.
2H), 1,36 (s, 12H).
Intermedio K
[0148]
Figure imgf000151_0002
2-Bromo-W-ciclohexilbencenosulfonamida
[0149] A un vial de 20 mL se añadieron una barra agitadora, cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (1,053 g, 4,12 mmol), ciclohexilamina (431 mg, 4,34 mmol) y piridin seca (5 mL). La mezcla se agitó durante 3 h antes de agregarla a un embudo de separación que contenía 1 N HCl y EtOAc. Las capas se mezclaron completamente y luego se separaron. La capa orgánica se lavó luego con agua, seguido de una solución sat. NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C-i2H-i6NO2SBr 317,01, m/z encontrado 318,0 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,14 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 5,05 (d, J = 7,7, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,66 - 1,57 (m, 2H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,28 - 1,04 (m, 5H).
Intermedio L
[0150]
Figure imgf000151_0003
2-Bromo-W-ciclopropilbencenosulfonamida
[0151 ] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el In te r m e d io K usando ciclopropilamina. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,19 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 1H), 0,69 - 0,60 (m, 2H), 0,60 - 0,51 (m, 2H).
Intermedio M
[0152]
Figure imgf000152_0001
2-Bromo-W-ciclopentilbencenosulfonamida
[0153] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando ciclopentilamina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,02 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,3, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,55- 7,50 (m, 1H), 3,51 - 3,40 (m, 1H), 1,64 - 1,49 (m, 4H), 1,45- 1,30 (m, 4H).
Intermedio N
[0154]
Figure imgf000152_0002
2-Bromo-W-(2-metilpropil)bencenosulfonamida
[0155] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando isobutilamina. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,12 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,43 -7,37 (m, 1H), 5,18 -5,03 (m, 1H), 2,67 (t, J = 6,6, 2H), 1,78 - 1,64 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,7, 6H).
Intermedio O
[0156]
Figure imgf000152_0003
2-Bromo-W-(2-feniletil)bencenosulfonamida
[0157] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando 2-fenelilamina. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,14 - 8,09 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,69 - 7,63 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 5,16 - 5,00 (t, J = 6,1, 1H), 3,23 -3,10 (m, 2H), 2,84 -2,73 (t, J = 7,0, 2H).
Intermedio P
[0158]
Figure imgf000152_0004
2-Bromo-W-(ciclopropilmetil)bencenosulfonamida
[0159 ] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el In te rm e d io K usando ciclopropilmetilamina. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,18 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 5,52 (s, 1H), 1,17 -1,09 (m, 3H), 0,89 - 0,76 (m, 2H), 0,50 - 0,41 (m, 2H).
Intermedio Q
[0160]
Figure imgf000153_0001
2-Bromo-N-(2,3-dih¡dro-1H-¡nden-2-¡l)bencenosulfonamida
[0161] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando 2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-am¡na. 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 88,34 - 8,27 (d, J = 7,0, 1H), 8,09 - 8,04 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,91 - 7,85 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,17 - 7,06 (m, 4H), 4,01 - 3,92 (m, 1H), 2,98 - 2,89 (m, 2H), 2,87 -2,79 (m, 2H).
Intermedio R
[0162]
Figure imgf000153_0002
2-Bromo-N-(2,2,2-trifluoro-1-met¡let¡l)bencenosulfonam¡da racémica
[0163] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando 2-am¡no-1,1,1 -trifluoropropano racémico. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,10 (dd, J = 7,7, 1,9, 1H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 5,33 (d, J = 9,8, 1H), 4,03 - 3,88 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,0, 3H).
Intermedio S
[0164]
Figure imgf000153_0003
2-Bromo-N-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡letil)bencenosulfonam¡da
[0165] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (S)-2-am¡no-1,1,1 -trifluoropropano.
Intermedio T
[0166]
Figure imgf000153_0004
(endo)-N-B¡ciclo[2.2.1]hept-2-il-2 bromobencenosulfonamida racémica
[0167 ] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el In te r m e d io K usando (endo)-biciclo[2.2.1]heptan-2-amina 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,71 (dd. J = 7,9, 1,3, 1H), 7,49 - 7,42 (m. 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 4,98 (d, J = 7,1, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 1H), 2,05 (d, J = 3,7, 1H), 1,62 - 1,50 (m, 1H), 1,45- 1,28 (m, 3H), 1,28 -1,17 (m, 1H), 1,17 -1,08 (m, 1H), 1,05-0,91 (m, 2H).
Intermedio U
[0168]
Figure imgf000154_0001
2-Bromo-W-(c¡dobut¡lmet¡l)bencenosulfonamida
[0169] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando ciclobutilmetilamina. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,12 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 5,04 (d, J = 6,0, 1H), 2,89 (dd, J = 7,4, 6,1, 2H), 2,45- 2,31 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,90 -1,71 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H).
Intermedio V
[0170]
Figure imgf000154_0002
2-Bromo-W-(1-met¡lddobut¡l)bencenosulfonam¡da
[0171] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando 1-amino-1-metNddobutano. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 2,26 -2,13 (m, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 2H), 1,76 - 1,59 (m, 2H), 1,32 (t, J = 0,8, 3H).
Intermedio W
[0172]
Figure imgf000154_0003
2-Bromo-W-(1,1-d¡met¡lprop¡l)bencenosulfonam¡da
[0173] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando 2-metilbutan-2-amina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,81 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,35­ 7,29 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 1,24 (q, J = 7,4, 2H), 0,80 (s, 6H), 0,52 (t, J = 7,4, 3H).
Intermedio X
[0174]
Figure imgf000154_0004
2-Bromo-W-(2,2,2-t^fluoro-1,1-d¡met¡let¡l)bencenosulfonam¡da
[0175 ] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el In te r m e d io K usando 1,1,1 -trifluoro-2-metilpropano-2-amina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,61 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,86 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 1,30 (s, 6H).
Intermedio Y
[0176]
Figure imgf000155_0001
2-Bromo-W-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bencenosulfonamida
[0177] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletanamina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 89,64 - 9,53 (d, J = 10,2, 1H), 8,03 - 7,91 (dd, J = 7,8, 1,7. 1H), 7,68 - 7,62 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 4H), 7,34 - 7,23 (m, 3H), 5,25- 5,11 (m, 1H).
Intermedio Z
[0178]
Figure imgf000155_0002
2-Bromo-W-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bencenosulfonamida
[0179] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (S)-2,2,2-trifiuoro-1-feniletanamina.
Intermedio AA
[0180]
Figure imgf000155_0003
2-Bromo-W-[(1R)-1-feniletil]bencenosulfonamida
[0181] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (R)-1-feniletanamina 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,46 - 8,34 (d, J = 8,4, 1H), 7,94 - 7,83 (dd, J = 7,7, 1,9, 1H), 7,74 - 7,65 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 7,27 - 7,07 (m, 5H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 1,37 - 1,27 (d, J = 7,0, 3H).
Intermedio AB
[0182]
Figure imgf000155_0004
2-Bromo-W-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]bencenosulfonamida
[0183] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,47 - 8,39 (d, J = 9,0, 1H), 8,14 - 8,06 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,93 - 7,87 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,23 - 7,10 (m, 4H), 4,77 - 4,64 (m, 1H), 2,91 2,78 (m, 1H), 2,72 -2,61 (m, 1H), 2,21 -2,10 (m, 1H), 1,91 -1,77 (m, 1H).
Intermedio AC
[0184]
Figure imgf000156_0001
2-Bromo-W-[(1S)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]bencenosulfonam¡da
[0185] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (S)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-am¡na. Espectros de RMN como para Intermedio AB.
Intermedio AD
[0186]
Figure imgf000156_0002
2-Bromo-W-[(3S)-1-et¡l-2-oxoazepan-3-¡l]bencenosulfonam¡da
[0187] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio K usando (S)-3-am¡no-1 -et¡lazepan-2-ona. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,04 - 7,99 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,84 - 7,80 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 1H), 3,30 - 3,15 (m, 3H). - 1,85- 1,73 (m, 2H), 1,73 - 1,63 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,28 -1,16 (m, 1H), 0,96 - 0,88 (t, J = 7,1, 3H).
Intermedio AE
[0188]
Figure imgf000156_0003
2-Bromo-W-[(3S)-2-oxoazepan-3-¡l]bencenosulfonam¡da
[0189] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio K usando (S)-3-am¡noazepan-2-ona. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,05- 8,01 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,85- 7,81 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,55- 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (d, J = 6,0, 1H), 3,95- 3,86 (m, 1H), 3,04 -2,93 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,71 -1,62 (m, 1H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 1,20 - 1,07 (m, 1H).
Intermedio AF
[0190]
Figure imgf000156_0004
2-Bromo-W-[(3S)-1-met¡l-2-oxoazepan-3-¡l]bencenosulfonam¡da
[0191] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio K usando (S)-3-am¡no-1-met¡lazepan-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C13H17BrN2O3S 360,01, m/z encontrado 361,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,03-8.00 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,84 - 7,81 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (s, 3H), 1,92 - 1,81 (dd, J = 14,4, 3,4, 1H), 1,81 -1,70 (, m, 1H), 1,67 - 1,52 (m, 2H), 1,52 -1,41 (m, 1H), 1,34 -1,21 (m, 1H).
Intermedio AG
[0192]
Figure imgf000157_0001
2-Bromo-W-(1,2,2,6,6-pentam¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]bencenosulfonam¡da
[0193] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando 1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C-i6H25BrN2O2S 388,08, m/z encontrado 389,1 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,07 - 8,03 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 2H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 3,32 - 3,21 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (s, 3H), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,35- 1,26 (m, 2H), 1,01 - 0,92 (s, 6H), 0,83 -0,74 (s, 6H).
Intermedio AH
[0194]
Figure imgf000157_0002
2-Bromo-W-fen¡lbencenosulfonam¡da
[0195] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio K usando an¡l¡na. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 810,68 - 10,56 (s, 1H), 8,13 - 8,02 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,85- 7,75 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,62 -7,46 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 2H), 7,12 -7,04 (m, 2H), 7,02 -6,93 (m, 1H).
Intermedio AI
[0196]
Figure imgf000157_0003
2-Bromo-W-p¡r¡d¡n-3-¡lbencenosulfonam¡da
[0197] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio K usando 3-am¡nop¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para CnHgBrN2O2S 311,96, m/z encontrado 312,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 811,05 - 10,87 (s, 1H), 8,40 - 8,29 (m, 1H), 8,25 - 8,17 (dd, J = 4,7, 1,4, 1H), 8,15- 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,93 - 7,78 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (dd, J = 2,7, 1,4, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H). Intermedio AJ
[0198]
Figure imgf000157_0004
2-Bromo-W-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da
[0199] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio K usando (R)-2-aminopropano-1-ol. MS (ESI): masa calc. para CgH-^NOSBr 292,97, m/z encontrado 294,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 5,42 (d, J = 7,4, 1H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,49 - 3,40 (m, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 2,16 (t, J = 5,4, 1H), 1,04 (d, J = 6,8, 3H).
Intermedio AK
[0200]
Figure imgf000158_0001
2-Bromo-W-etilbencenosulfonamida
[0201] A un vial de 20 mL se agregaron una barra agitadora, cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (0,995 g, 3,89 mmol) y THF (5 mL). El vial se cargó luego con EtNH2 en THF (5 mL, 2,0 M). La mezcla se agitó durante 24 horas antes de agregarla a un embudo de separación que contenía 1 N HCl y EtOAc. Las capas se mezclaron completamente y luego se separaron. La capa orgánica se lavó luego con agua, seguido de una solución sat. NaHCO3, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar el producto bruto. Someter el aceite a FCC produjo el compuesto del título (580 mg, 56%). 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,17 - 8,10 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,75- 7,69 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 5,16 - 4,91 (t, J = 6,7, 1H), 3,06 - 2,87 (m, 2H), 1,19 -1,00 (t, J = 7,3, 3H).
Intermedio AL
[0202]
Figure imgf000158_0002
2-Bromo-W-metilbencenosulfonamida
[0203] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AK usando metilamina 0,5 M en 1,4-dioxano. 1H RMN (600 MHz, CDCls) 88,15- 8,11 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,75- 7,70 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 5,11 - 5,00 (d, J = 6,6, 1H), 2,66 - 2,55 (d, J = 5,4, 3H).
Intermedio AM
[0204]
Figure imgf000158_0003
2-Bromo-W-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida
[0205] A un matraz de fondo redondo de 500 mL se agregaron una barra de agitación, (S)-2-aminopropano-1-ol (2,151 g, 28,65 mmol), DCM secado (100 mL) y DIPEA (14,0 mL, 81,2 mmol). La mezcla se trató luego con cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (6,981 g, 27,32 mmol) y se agitó durante 66,5 horas antes de concentrar a sequedad y someter el residuo a FCC para dar el compuesto del título (7,31 g, 91%).
Intermedio AN
[0206]
Figure imgf000159_0001
2-Bromo-W-(2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡let¡l]bencenosulfonam¡da
[0207] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AM usando 2-am¡no-2-met¡lpropano-1-ol. MS (eSi): masa calc. para C1üH14BrNO3S 306,99, m/z encontrado 330,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,14 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,46 (d, J = 6,3, 2H), 1,11 (s, 6H).
Intermedio AO
[0208]
Figure imgf000159_0002
2-Bromo-W-[(1R)-1(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡l]bencenosulfonam¡da
[0209] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AM usando (R)-2-am¡no-3-met¡lbutan-1-ol. m S (ESI): masa calc. para C-nH-^BrNOaS 321,00, m/z encontrado 322,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,15-8,06 (m, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 1H), 5,39 (s, 1H)), 3,65- 3,54 (m, 1H), 3,54 -3,43 (m, 1H), 3,11 -3,01 (m, 1H), 1,82 (d, J = 5,7, 1H), 0,95- 0,83 (m, 3H), 0,83 -0,73 (m, 3H).
Intermedio AP
[0210]
Figure imgf000159_0003
2-Bromo-W-[(3S)-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l]bencenosulfonam¡da
[0211] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AM usando (S)-3-am¡nop¡per¡d¡n-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C-nH-iaBr^OaS 331,98, m/z encontrado 333,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,08 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,52 - 6,41 (m, 1H), 3,61 - 3,49 (m, 1H), 3,34 - 3,18 (m, 2H), 2,43 - 2,32 (m, 1H), 1,96 - 1,84 (m, 1H), 1,81-1,69 (m, 2H).
Intermedio AC
[0212]
Figure imgf000159_0004
2-Bromo-W-(frans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da
[0213] A un v¡al de 20 ml se le añad¡ó una barra de ag¡tac¡ón, trans-4-am¡noc¡clohexanol (683 mg, 4,50 mmol), DMF (5 mL) y DIPEA (2,0 mL, 12 mmol). La mezcla se trató luego con cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (1,00 g, 3,93 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas antes de someter el contenido del vial a FCC para dar el compuesto del título. (978 mg, 74%). MS (ESI): masa calc. para C-^H-iaBrNOaS 333,00, m/z encontrado 334,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,12 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 5,10 (d, J = 7,5, 1H), 3,62 -3,47 (m, 1H), 3,11 -3,01 (m, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,91 -1,75 (m, 4H), 1,31 -1,15 (m, 4H).
Intermedio AR
[0214]
Figure imgf000160_0001
{(3S)-1-[(2-Bromofenil)sulfonil]pirrolidin-3-il}metanol
[0215] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AC usando (S)-pirrolidin-3-ilmetanol. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,06 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,44 -7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 3H), 3,39 - 3,33 (m. 1H), 3,17 (dd, J = 9,8, 6,4, 1H), 2,53 - 2,39 (m, 2H)), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,74 - 1,65 (m, 1H).
Intermedio AS
[0216]
Figure imgf000160_0002
{(3R)-1-[(2-Bromofenil)sulfonil]pirrolidin-3-il}metanol
[0217] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AC usando (R)pirrolidin-3-ilmetanol.
Intermedio AT
[0218]
Figure imgf000160_0003
2-Bromo-W-[(3R)-2-oxopiperidin-3-il]bencenosulfonamida
[0219] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AC usando (R)-3-aminopiperidin-2-ona.
Intermedio AU
[0220]
Figure imgf000160_0004
2-Bromo-W-(3-hidroxi-1,1-Dimetilpropil)bencenosulfonamida
[0221] A un vial de 20 mL se agregaron una barra de agitación, 3-amino-3-metilbutan-1-ol (428 mg, 4,15 mmol), ACN (5 mL) y DIPEA (2,0 mL, 12 mmol). La mezcla se trató luego con cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (994 mg, 3,89 mmol) y se agitó durante 12,5 horas antes de concentrarse a sequedad y someter el residuo a FCC para dar el compuesto del título. (676 mg, 54%). MS (ESI): masa calc. para CnH16BrNOaS 321,00, m/z encontrado 344,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,15 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 1,76 (t, J = 6,0, 2H), 1,20 (s, 6H).
Intermedio AV
[0222]
Figure imgf000161_0001
ferc-Butil (3S)-3-{[(2-bromofenil)sulfonil](metil)amino}piperidin-1-carboxilato
[0223] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 3-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para C-i7H25BrN2O4S 432,07, m/z encontrado 455,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,14 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,46 -7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,67 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 1,86 (d, J = 11,8, 1H), 1,75- 1,65 (m, 1H), 1,65- 1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,38 (s, 9H).
Intermedio AW
[0224]
Figure imgf000161_0002
ferc-Butil (3R)-3-{[(2-bromofenil)sulfonil](metil)amino}piperidin-1-carboxilato
[0225] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 3-(metilamino)piperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butil.
Intermedio AX
[0226]
Figure imgf000161_0003
2-Bromo-W-[(1S,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)bencenosulfonamida
[0227] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (1S,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol. MS (ESI): masa calc. para C15H14BrNO3S 366,99, m/z encontrado 389,9 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,20 (dd, J = 7,7, 1,9, 1H), 7,79 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 4H), 5,85 (d, J = 8,2, 1H), 4,70 -4,63 (m, 1H), 4,38 -4,31 (m, 1H), 3,09 -2,97 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,12 (d, J = 5,2, 1H).
Intermedio AY
[0228]
Figure imgf000162_0001
2-Bromo-W-[(1S,2S)-2-h¡drox¡-1-(h¡drox¡met¡l)-2-fen¡let¡l]bencenosulfonam¡da
[0229] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (1S,2R)-2-am¡no-1-fen¡lpropano-1,3-d¡ol. MS (ESI): masa calc. para Ci5Hi6BrNO4S 384,00, m/z encontrado 407,9 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 87,88 (dd, J = 7,6, 1,9, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 7,23 - 7,19 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 5,89 (d, J = 6,4, 1H), 4,97 (dd, J = 4,3, 2,4, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 1H), 3,73 - 3,64 (m, 1H), 3,48 - 3,38 (m, 1H), 3,05 (d, J = 2,6, 1H), 2,37 - 2,27 (m, 1H).
Intermedio AZ
[0230]
Figure imgf000162_0002
W-[(1S)-1-Benc¡lo-2-h¡drox¡met¡l]-2-bromobencenosulfonam¡da
[0231] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (S)-2-am¡no-3-fen¡lpropano-1-ol. Ms (ESI): masa calc. para C^H^BrNOaS 369,00, m/z encontrado 392,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,07 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,62 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 2H), 5,46 (d, J = 6,8, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 1H), 3,54 -3,43 (m, 2H), 2,88 -2,78 (m, 1H), 2,78 -2,68 (m, 1H), 2,14 -1,97 (m, 1H).
Intermedio BA
[0232]
Figure imgf000162_0003
2-Bromo-W-[(2R)-2-h¡drox¡-2-fen¡let¡l]bencenosulfonam¡da
[0233] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (R)-2-am¡no-3-fen¡lpropano-1-ol. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,10 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 2H), 7,28 - 7,25 (m, 3H), 5,68 - 5,57 (m, 1H), 4,78 (dd, J = 8,7, 3,7, 1H), 3,26 -3,15 (m, 1H)), 3,04 -2,94 (m, 1H), 2,41 (s, 1H).
Intermedio BB
[0234]
Figure imgf000162_0004
2-Bromo-W-[(1S,2S)-2-h¡drox¡-1-met¡l-2-fen¡let¡l]-W-met¡lbencenosulfonam¡da
[0235] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (1S, 2S)-2-(met¡lam¡no)-1-fen¡lpropan-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C16H1aBrNO3S 383,02, m/z encontrado 406,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 58,19 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 9,4, 3,4, 1H), 3,95- 3,85 (m, 1H), 3,05 (d, J = 3,4, 1H), 2,98 (s, 3H), 0,97 - 0,86 (d, J = 6,7, 3H).
Intermedio BC
[0236]
Figure imgf000163_0001
2-Bromo-W-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]bencenosulfonam¡da
[0237] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (R)-1-am¡noetano-1,2-d¡ol. MS (ESl): masa calc. para CgH-i2BrNO4S 308,97, m/z encontrado 310,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 58,05 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,68 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 6,18 (t, J = 6,3, 1H), 3,95- 3,75 (m, 3H), 3,64 (dd, J = 11,8, 3,6, 1H), 3,54 (dd, J = 11,6, 6,0, 1H), 3,06 -2,97 (m, 1H), 2,97 -2,85 (m, 1H).
Intermedio BD
[0238]
Figure imgf000163_0002
2-Bromo-W-[(3S)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l]bencenosulfonam¡da
[0239] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU ut¡l¡zando (S)-3-am¡nop¡rrol¡d¡n-2-ona. Ms (ESl): masa calc. para C10HnBrN2O3S 317,97, m/z encontrado 318,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 58,14 - 8,05 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,22 (d, J = 4,7, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 1H), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 1H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 2,12 -2,00 (m, 1H).
Intermedio BE
[0240]
Figure imgf000163_0003
2-Bromo-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)bencenosulfonam¡da
[0241] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando 1-am¡no-2-met¡lpropan-2-ol. MS (ESl): masa calc. para C10H-MBrNO3S 306,99, m/z encontrado 290,0 [M-OH]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 58,11 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 5,53 (t, J = 6,0, 1H), 2,79 (d, J = 6 ,6 , 2H), 1,22 (s, 6H).
Intermedio BF
[0242]
Figure imgf000163_0004
2-Bromo-W-[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da
[0243] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (R)-2-amino-1,1,1-trifluoropropan.
Intermedio BG
[0244]
Figure imgf000164_0001
ferc-Butil ({(2R)-1-[(2-bromofenil)sulfonil]pirrolidin-2-il}metil)carbamato
[0245] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando carbamato de (R)-ferc-butil (pirrolidin-2-ilmetil). MS (ESI): masa calc. para Ci6H23BrN2O4S 418,06, m/z encontrado 319,0 [M-Boc+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,10 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 4,99 (t, J = 6,5, 1H), 4,05- 3,95 (m, 1H), 3,50 - 3,40 (m, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,32 - 3,17 (m, 2H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,86 -1,71 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Intermedio BH
[0246]
Figure imgf000164_0002
ferc-Butil 4-([(2-bromofenil)sulfonil]amino}piperidin-1-carbamato
[0247] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU que usa ferc-butil 4-aminopiperidin-1-carboxilato. MS (ESI): masa calc. para C^H23BrN2O4S 418,06, m/z encontrado 441,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 5,15 (d, J = 7,5, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,32 - 3,20 (m, 1H), 2,75 (s, 2H), 1,69 (d, J = 12,2, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,38 - 1,29 (m, 2H).
Intermedio BI
[0248]
1-[(2-Bromofenil)sulfonil]acetidin-3-ol
Figure imgf000164_0003
[0249] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando acetidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para CgH^BrNOaS 290,96, m/z encontrado 292,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,02 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 1H), 4,18 -4,10 (m, 2H), 3,97 -3,91 (m, 2H), 2,92 (d, J = 6,3, 1H).
Intermedio BJ
[0250]
Figure imgf000164_0004
2-Bromo-W-[(1,2-frans)-2-h¡drox¡c¡dohexil)bencenosulfonam¡da racémica
[0251] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando racémica (1,2-trans)-1R-2-aminociclohexanol. MS (ESI): masa calc. para C-^H-iaBrNOaS 333,00, m/z encontrado 334,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,15 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 5,29 (d, J = 7,4, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,58 (d, J = 3,0, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H)), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,59 -1,51 (m, 1H), 1,27 -1,12 (m, 3H), 1,12 -1,01 (m, 1H).
Intermedio BK
[0252]
Figure imgf000165_0001
2-Bromo-W-[(1,2-frans)-2-l^¡drox¡met¡l)ddol êx¡l]bencenosulfonam¡da racémica
[0253] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (1,2-frans)-1R-2-aminoddohexil)metanol racémico. MS (ESI): masa calc. para C13H1sBrNO3S 347,02, m/z encontrado 348,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 -7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 5,19 - 5,06 (m, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,51 - 3,41 (m, 1H), 3,08 - 2,97 (m, 1H), 2,45- 2,36 (m, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 1H), 1,52 - 1,46 (m, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1H), 1,31 -1,24 (m, 1H)), 1,20 - 1,07 (m, 2H), 1,05- 0,96 (m, 1H).
Intermedio BL
[0254]
Figure imgf000165_0002
2-Bromo-W-[(1,2-c/s)-2-h¡drox¡c¡dohex¡l]bencenosulfonam¡da racémica
[0255] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (1,2-ds)-1R-2-ammodclohexanol racémico. MS (ESI): masa calc. para C12H-i6BrNO3S 333,00, m/z encontrado 334,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 5,52 (d, J = 7,7, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,27 - 3,15 (m, 1H), 1,80 (d, J = 4,8, 1H), 1,74 - 1,63 (m, 1H)), 1,63 -1,51 (m, 2H), 1,51 -1,43 (m, 2H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,36 - 1,26 (m, 1H), 1,26 -1,11 (m, 1H).
Intermedio BM
[0256]
Figure imgf000165_0003
2-Bromo-W-[(1,2-c/s)-2-(h¡drox¡met¡l)c¡dohex¡l]bencenosulfonam¡da racémica
[0257] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando racémica (1,2-c¡s)-1R-2-am¡noc¡dohex¡l)metanol. MS (ESI): masa calc. para C13H-i8BrNO3S 347,02, m/z encontrado 348,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 5,43 (d, J = 9,3, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 1H), 3,65- 3,54 (m, 1H), 3,45- 3,33 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 8,9, 5,2), 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,58 -1,51 (m, 1H), 1,42 -1,35 (m, 1H), 1,35-1,16 (m, 4H), 1,10 -0,97 (m, 1H). Intermedio BN
[0258]
Figure imgf000166_0001
5-[(2-Bromofenil)sulfoml]-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[4,3-c]pmd¡n
[0259] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU utilizando 4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C12H-i2BrN3O2S 340,98, m/z encontrado 341,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,15 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,66 (t, J = 5,8, 2H), 2,83 (t, J = 5,8, 2H).
Intermedio BO
[0260]
Figure imgf000166_0002
ferc-Butil ({1-[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]acet¡d¡n-3-¡l}met¡l)carbamato
[0261] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando carbamato de terc-butil (acetidin-3-ilmetil). MS (ESI): masa calc. para C-i5H2-iBrN2O4S 404,04, m/z encontrado 349,0 [M-tBu+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,04 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H). 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H). 4,71 (s, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 7,9, 5,4, 2H), 3,35- 3,22 (m, 2H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
Intermedio BP
[0262]
Figure imgf000166_0003
terc-Butil 3-({[(2-bromofenil)sulfonil]amino}metil)acetidin-1-carbamato
[0263] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU utilizando terc-butil 3-(am¡nomet¡l)acet¡d¡na-1-carbox¡lato. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,12 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 2H), 3,52 (d, J = 9,3, 2H), 3,17 -3,02 (m, 2H), 2,69 -2,54 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Intermedio BQ
[0264]
Figure imgf000166_0004
ferc-Butil {(3R)-1[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]p¡rrol¡d¡n-3-¡l}met¡lcarbamato
[0265] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (R)-ferc-butilmetil (pirrolidin-3-il)carbamato. MS (ESI): masa calc. para Ci6H23BrN2O4S 418,06, m/z encontrado 441,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,08 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,61 (s, 1H), 3,51 (s, 1H), 3,38 - 3,30 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,9, 7,4, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,12-2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,93 (m, 1H), 1,41 (s, 9H).
Intermedio BR
[0266]
Figure imgf000167_0001
ferc-Butil (1R,4R)-5-[(2-bromofenil)sulfonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
[0267] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para C^H21BrN2O4S 416,04, m/z encontrado 439,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,10 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,73 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,46 -7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 4,63 - 4,39 (m, 2H), 3,59 - 3,39 (m, 2H), 3,33 - 3,22 (m, 2H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,42 (d, J = 5,0, 9H).
Intermedio BS
[0268]
Figure imgf000167_0002
ferc-Butil (1S,4S)-5-[(2-bromofenil)sulfonil]-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato
[0269] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU (1S, 4s)-ferc-butil 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato.
Intermedio BT
[0270]
Figure imgf000167_0003
4-1-[(2-Bromofenil)sulfonil]piperidin-4-il}-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
[0271] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 4-(piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona. MS (ESI): masa calc. para C13H15BrN4O3S 386,00, m/z encontrado 387,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 59,63 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 4,05- 3,97 (m, 3H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,09 - 2,03 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H).
Intermedio BU
[0272]
Figure imgf000168_0001
2-Bromo-W-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]bencenosulfonam¡da
[0273] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (S)-3-am¡nopropan-1,2-d¡ol.
Intermedio BV
[0274]
Figure imgf000168_0002
ferc-But¡l (c/s-4-{[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]am¡no}c¡clohex¡l)carbamato
[0275] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU que usa ferc-but¡l ((c¡s)-4-am¡noc¡clohex¡l)carbamato. MS (ESI): masa calc. para C-i7H25BrN2O4S 432,07, m/z encontrado 455,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 58,13 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,2, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 1,66 (s, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 4H), 1,45 (d, J = 7,3, 1H), 1,41 (s, 9H).
Intermedio BW
[0276]
Figure imgf000168_0003
2-Bromo-W-(5-h¡drox¡pent¡l]bencenosulfonam¡da
[0277] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando 5-Am¡nopentan-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C-nH-^BrNOaS 321,00, m/z encontrado 322,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 58,10 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 5,23 (t, J = 6,3, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 1,55 (s, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 4H), 1,39 - 1,29 (m, 2H).
Intermedio BX
[0278]
Figure imgf000168_0004
2-Bromo-W-(5-h¡drox¡hex¡l]bencenosulfonam¡da
[0279] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 6-am¡nohexan-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C-^H-^BrNOaS 335,02, m/z encontrado 336,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,11 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,48 -7,42 (m, 1H), 7,42 -7,36 (m, 1H), 5,15 (t, J = 6,2, 1H), 3,57 (t, J = 6 ,6 , 2H), 2,94 - 2,81 (m, 2H), 1,56 - 1,35 (m, 5H), 1,33 -1,21 (m, 4H).
Intermedio BY
[0280]
Figure imgf000169_0001
[(2S)-1-[(2-Bromofen¡l)sulfon¡l]-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-2-¡l]metanol
[0281] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (S)-¡ndol¡n-2-¡lmetanol. MS (ESI): masa calc. para C-isH-MBrNOaS 366,99, m/z encontrado 389,9 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,12 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,1, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 4,86 - 4,78 (m, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 2H), 3,28 (dd, J = 16,2, 9,6, 1H), 2,88 -2,79 (m, 1H), 2,20 (s, 1H).
Intermedio BZ
[0282]
Figure imgf000169_0002
2-Bromo-W-c¡clohex¡l-W-(2-h¡drox¡et¡l]bencenosulfonam¡da
[0283] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando 2-(c¡clohex¡lam¡no)etanol. MS (ESI): masa calc. para C-MH20BrNO3S 361,03, m/z encontrado 362,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,14 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 1H), 3,47 (t, J = 6,1, 2H), 2,22 (t, J = 5,9, 1H), 1,80 - 1,67 (m, 4H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,27 -1,15 (m, 2H), 1,07 -0,94 (m, 1H).
Intermedio CA
[0284]
Figure imgf000169_0003
1-[(2-Bromofen¡l)sulfon¡l]acet¡d¡n-2-carboxam¡da (racémica)
[0285] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando racém¡ca-acet¡d¡na-2-carboxam¡da. MS (ESI): masa calc. para C10H-i1BrN2O3S 319,97, m/z encontrado 319,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,11 - 8,07 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 5,53 (s, 1H), 4,75 (t, J = 8,8, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 1H), 3,75- 3,67 (m, 1H), 2,49 - 2,39 (m, 2H).
Intermedio CB
[0286 ]
Figure imgf000170_0001
1-[(2-bromofeml)sulfoml]-4-{1H-im¡dazol-4-¡l)p¡pend¡n
Paso A: 1-[(2-bromofen¡l)sulfon¡l1-4-{1-[(2-bromofen¡l)sulfonil1-1H-¡m¡dazol-4-¡l)p¡per¡d¡n.
[0287] A un v¡al de 20 mL se agregaron una barra ag¡tadora, 4-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)p¡per¡d¡n^HCl (696 mg, 3,71 mmol), ACN (5 mL) y DIPEA (2,0 mL, 12 mmol). La mezcla se trató luego con cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfon¡l (900 mg, 3,52 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 15,5 horas antes de concentrarse a sequedad y someter el res¡duo a FCC para dar el compuesto del título (950 mg, 92%). MS (ESI): masa calc. para C20H-igBr2N3O4S2586,92 m/z encontrado 587,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,20 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 8,06 (d, J = 1,3, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,45 -7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 6,93 - 6,91 (m, 1H), 3,90 - 3,82 (m, 2H), 2,93 - 2,83 (m, 2H), 2,68 - 2,59 (m, 1H), 2,02 (dd, J = 13,9, 3,0, 2H), 1,70 - 1,59 (m, 2H).
Paso B:
[0288] A un v¡al de 20 mL que cont¡ene 1-[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]-4-{1-[(2-bromofen¡l)-sulfon¡l]-1H-¡m¡dazol-4-¡l}p¡par¡d¡n (884 mg, 1,50 mmol) se agregaron una barra ag¡tadora y DMSO (10 mL). Una vez que la soluc¡ón de DMSO fue homogénea, se añad¡ó lentamente L¡OH (3 mL, 1,0 M). Después de 30 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, se lavó con agua (x4) y salmuera (x1), se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (522 mg, 94%). MS (ESI): masa calc. para C-MH-i6BrN3O2S 369,01 m/z encontrado 370,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,08 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,45­ 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 3,88 (d, J = 12,8, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,76 - 2,69 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H).
Intermedio CC
[0289]
Figure imgf000170_0002
ferc-But¡l {(3S)-1-[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]p¡per¡d¡n-3-¡l}carbamato
[0290] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando p¡per¡d¡n-3-¡lcarbamato de (S)-terc-but¡l. MS (ESI): masa calc. para C-i6H23BrN2O4S 418,06 m/z encontrado 441,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,10 - 8,06 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 4,88 (d, J = 8,5, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,28 (d, J = 11,8, 1H), 3,23 - 3,03 (m, 2H), 1,85- 1,55 (m, 4H), 1,39 (s, 9H).
Intermedio CD
[0291]
Figure imgf000170_0003
2-Bromo-W,A/-b¡s(2-h¡drox¡et¡l]bencenosulfonam¡da
[0292] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU que usa 2,2'-azanidildietanol. MS (ESI): masa calc. para CioHi4BrNO4S 322,98 m/z encontrado 324,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,10 - 8,05 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 7,3), 3,8, 4H), 3,48 (t, J = 5,0, 4H), 3,38 (s, 2H).
Intermedio CE
[0293]
Figure imgf000171_0001
ferc-Butil {(3S)-4-[(2-bromofenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-carboxilato
[0294] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (S)-ferc-butil-3-metilpiperazina-1-carboxilato. MS (ESI): masa calc. para Ci6H23BrN2O4S 418,06 m/z encontrado 319,0 [M-Boc+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,14 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 4,16 - 3,73 (m, 3H), 3,63 - 3,42 (m, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 1H), 3,17 - 2,68 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,25- 1,09 (m, 3H).
Intermedio CF
[0295]
Figure imgf000171_0002
ferc-Butil (3R)-4-[(2-bromofenil)sulfonil]-3-metilpiperazin-1-carboxilato
[0296] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (R)-ferc-butil-3-metilpiperazina-1-carboxilato.
Intermedio CG
[0297]
Figure imgf000171_0003
2-Bromo-W-(2-hidroxietil)-W-(1-metiletil)bencenosulfonamida
[0298] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 2-(isopropilamino)etanol. MS (ESI): masa calc. para CnH^BrNOsS 321,00 m/z encontrado 322,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCls) 88,15 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 4,01 (hept, J = 6,7, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,1, 2H), 2,27 (t, J = 5,8, 1H), 1,13 (d, J = 6,8, 6H).
Intermedio CH
[0299]
Figure imgf000172_0001
ferc-But¡l (3R)-4-[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]-3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato
[0300] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando 3-(h¡drox¡met¡l)p¡peraz¡na-1-carbox¡lato de (R)-ferc-but¡l. MS (ESI): masa calc. para Ci6H23BrN2O5S 434,05 m/z encontrado 335,0 [M-Boc+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCls) 88,16 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 4,32 -3,43 (m, 6H), 3,27 -3,15 (m, 1H), 3,15-2,66 (m, 3H), 1,44 (s, 9H). Intermedio CI
[0301]
Figure imgf000172_0002
2-Bromo-W-[2-h¡drox¡-1-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡let¡l)bencenosulfonam¡da
[0302] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU que usa 2-am¡no-2-met¡lpropan-1,3-d¡ol. 1H RMN (600 MHz, CDCls) 88,14 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,73 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,72 - 3,56 (m, 4H), 2,53 - 2,44 (m, 2H), 0,93 (s, 3H).
Intermedio CJ
[0303]
Figure imgf000172_0003
endo-3-[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-6-am¡na
[0304] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando endo-3-azab¡c¡clo[3,1.0]hexan-6-am¡na. MS (ESI): masa calc. para CnH^BrN2O2S 315,99 m/z encontrado 317,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 87,97 (dd, J = 7,7, 1,9, 1H), 7,88 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 3,42 - 3,38 (m, 2H), 3,37 - 3,29 (m, 4H), 2,02 (t, J = 2,2, 1H), 1,46 -1,41 (m, 2H).
Intermedio CK
[0305]
Figure imgf000172_0004
ferc-But¡l (2-{[(2-bromofen¡l)sulfon¡l]am¡no}et¡l)carbamato
[0306] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU que usa ferc-but¡l (2-am¡noet¡l)carbamato. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,10 (dd, J = 7,7, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 5,66 (t, J = 5,8, 1H), 4,86 (s, 1H), 3,21 (t, J = 5,8, 2H), 3,03 - 2,95 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Intermedio CL
[0307]
Figure imgf000173_0001
2-Bromo-W-[(1S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡l]bencenosulfonam¡da
[0308] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU ut¡l¡zando (S)-2-am¡no-3-met¡lbutan-1-ol. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,11 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 5,35 (d, J = 8,6 , 1H), 3,63 -3,54 (m, 1H), 3,54 -3,43 (m, 1H), 3,11 -3,01 (m, 1H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 0,86 (d, J = 6,9, 3H), 0,80 (d, J = 6 ,8, 3H).
Intermedio CM
[0309]
Figure imgf000173_0002
2-Bromo-W-[(1S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡lprop¡l]bencenosulfonam¡da
[0310] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (S)-2-am¡no-3,3-d¡met¡lbutan-1-ol. m S (ESI): masa calc. para C12H1sBrNO3S 335.02 m/z encontrado 336,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,09 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 5,40 (d, J = 9,4, 1H), 3,66 -3,55 (m, 2H), 3,11 - 3,01 (m, 1H), 1,81 (t, J = 5,6, 1H), 0,85 (s, 9H).
Intermedio CN
[0311]
Figure imgf000173_0003
2-Bromo-W-[(1R)-1-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡lprop¡l]bencenosulfonam¡da
[0312] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (R)-2-am¡no-3,3-d¡met¡lbutan-1-ol.
Intermedio CO
[0313]
Figure imgf000173_0004
2-Bromo-W-[(1S)-1-(h¡drox¡met¡l)prop¡l]bencenosulfonam¡da
[0314] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (S)-2-aminobutan-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C-ioH-MBrNOaS 306,99 m/z encontrado 308,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,11 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,42 -7,37 (m, 1H), 5,41 (d, J = 7,9, 1H), 3,59 -3,46 (m, 2H), 3,19 -3,10 (m, 1H), 2,15-1,99 (m, 1H), 1,56 - 1,38 (m, 2H), 0,78 (t, J = 7,5, 3H). Intermedio CP
[0315]
Figure imgf000174_0001
ferc-Butil (3S)-3-{[(2-bromofenil)sulfonil]amino}pirrolidin-1-carbamato
[0316] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (S)-ferc-butil-3-aminopirrolidin-1-carboxilato. MS (ESI): masa calc. para C-i5H2-iBrN2O4S 404,04 m/z encontrado 427,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,17 - 8,11 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 5,38 - 5,29 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 1H), 3,46 - 3,32 (m, 2H), 3,32 - 3,21 (m, 1H), 3,16 - 3,05 (m, 1H), 2,05- 1,68 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
Intermedio CQ
[0317]
Figure imgf000174_0002
2-Bromo-W-[(1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]bencenosulfonamida
[0318] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (1S,2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol. MS (ESI): masa calc. para C15H-MBrNO3S 366,99 m/z encontrado 390,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,21 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,25- 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 3H), 5,61 (d, J = 6 ,8, 1H), 4,58 - 4,47 (m, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 15,9, 7,7, 1H), 3,13 (d, J = 2,7, 1H), 2,84 -2,73 (m, 1H).
Intermedio CR
[0319]
Figure imgf000174_0003
2-Bromo-W-[(1R,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]bencenosulfonamida
[0320] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (1R,2R)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol.
Intermedio CS
[0321 ]
Figure imgf000174_0004
2-Bromo-W-[(1R,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]bencenosulfonamida
[0322] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (1R, 2S)-1-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-ol.
Intermedio CT
[0323]
Figure imgf000175_0001
2-Bromo-W-ciclopropil-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il]bencenosulfonamida
[0324] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando N-ciclopropiltetrahidro-2H-piran-4-amina MS (ESI): masa calc. para C-MH-^BrNOaS 359,02 m/z encontrado 392,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,16 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,69 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,05- 3,96 (m, 2H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 2,34 - 2,25 (m, 1H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 1,85- 1,75 (m, 2H), 0,64 - 0,56 (m, 2H), 0,54 - 0,46 (m, 2H).
Intermedio CU
[0325]
Figure imgf000175_0002
{4-[(2-Bromofenil)sulfonil)morfolin-2-il}metanol racémico
[0326] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando morfolin-2-ilmetanol racémico. m S (ESI): masa calc. para CnH14BrNO4S 334,98 m/z encontrado 357,9 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,06 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,70 - 3,58 (m, 5H), 3,58 - 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 1H).
Intermedio CV
[0327]
Figure imgf000175_0003
2-Bromo-W-pirazin-2-il]bencenosulfonamida
[0328] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 2-aminopirazin. MS (ESI): masa calc. para C10HaBrN3O2S 312,95 m/z encontrado 313,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 811,94 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 2H). 8,11 (dd, J = 2,7, 1,5, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H).
Intermedio CW
[0329]
Figure imgf000176_0001
W~2~-[(2-Bromofenil)sulfonil]-L-leucinamida
[0330] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (S)-2-amino-4-metilpentanamida. MS (ESI): masa calc. para C-^H-^Br^OaS 348,01 m/z encontrado 349,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,01 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,92 (d, J = 8,3, 1H), 7,82 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,58 -7,49 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,3, 1H), 6,97 (d, J = 2,2, 1H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 1,65- 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,40 (m, 1H), 1,35- 1,25 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6 ,6 , 3H), 0,61 (d, J = 6,5, 3H).
Intermedio CX
[0331]
Figure imgf000176_0002
W~2~-[(2-Bromofenil)sulfonil]glicinamida
[0332] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU que usa 2-aminoacetamida. MS (ESI): masa calc. para CaHgBr^OsS 291,95 m/z encontrado 293,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,00 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,51 (s, 2H).
Intermedio CY
[0333]
Figure imgf000176_0003
W-a -[(2-Bromofenil)sulfonil]-L-fenilalaninamida
[0334] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (S)-2-amino-3-fenilpropanamida. Ms (ESI): masa calc. para C15H15BrN2O3S 382,00 m/z encontrado 382,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 87,95 (d, J = 8,8, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 7,20 - 7,12 (m, 5H), 7,06 (d, J = 2,2, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 13,7, 4,9, 1H), 2,77 (dd, J = 13,7, 9,4, 1H).
Intermedio CZ
[0335]
Figure imgf000176_0004
W~2~-[(2-Bromofenil)sulfonil]-L-alan¡nam¡da
[0336] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (s)-2-aminopropanamida. MS (ESI): masa calc. para C9HnBrN2O3S 305,97 m/z encontrado 307,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,01 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,86 (d, J = 5,2, 1H), 7,84 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,55-7,50 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 3,78 -3,69 (m, 1H), 1,17 (d, J = 7,1, 3H).
Intermedio DA
[0337]
Figure imgf000177_0001
ferc-Butil N~2~-[(2-Bromofenil)sulfonil]-L-alfa-asparaginato
[0338] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 3,4-diamino-4-oxobutanoato de (S)-ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para C-nH-igBr^OsS 406,02 m/z encontrado 429,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,04 - 7,99 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H), 7,53 -7,49 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,00 (m, 1H), 2,56 -2,51 (m, 1H), 2,45-2,39 (m, 1H), 1,32 (s, 9H). Intermedio BD
[0339]
Figure imgf000177_0002
(2R)-2-{[(2-Bromofenil)sulfonil]-amino}-2-feniletanamida
[0340] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (R)-2-amino-2-fenilacetamida. MS (ESI): masa calc. para C14H13BrN2O3S 367,98 m/z encontrado 369,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,20 (d, J = 8,8, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,58 (d, J = 2,0, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,35- 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 4H), 4,94 (d, J = 8,8, 1H).
Intermedio DC
[0341]
Figure imgf000177_0003
ferc-Butil-W-[(2-Bromofenil)sulfonil)-L-valinato
[0342] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (S)-ferc-butil-2-amino-3-metilbutanoato. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,24 (d, J = 9,6, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,82 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 9,5, 7,1, 1H), 1,97 (h, J = 6 ,8, 1H), 1,22 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,7, 3H), 0,82 (d, J = 6 ,8, 3H).
Intermedio DD
[0343]
Figure imgf000177_0004
ferc-Butil-W-[(2-Bromofenil)sulfonil)-L-alaninato
[0344] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 2-aminopropanato de (S)-terc-butil. MS (ESI): masa calc. para C13H1sBrNO4S 363,01 m/z encontrado 386,0 [M+Na]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,36 (d, J = 8,6 , 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,58 -7,53 (m, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 1,30 -1,21 (m, 12H).
Intermedio DE
[0345]
Figure imgf000178_0001
(S)-1-((2-Bromofenil)sulfonil)pirrolidina-3-carboxamida
[0346] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando (s)-pirrolidin-3-carboxamida. MS (ESI): masa calc. para CnH13BrN2OaS 331,98, m/z encontrado 333,0 [M+H]+; 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,05- 7,97 (dd, J = 7,7, 1,9, 1H), 7,92 - 7,85 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,64 - 7,53 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,57 - 3,50 (dd, J = 9,5, 8,0, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,37 - 3,27 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (p, J = 7,8, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 1H), 2,02 -1,91 (m, 1H).
Intermedio DF
[0347]
Figure imgf000178_0002
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-carboxamida
[0348] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando piperidin-4-carboxamida. MS (ESI): masa calc. para C12H15BrN2O3S 346,00, m/z encontrado 347,0 [M+H]+: 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,03 - 7,97 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,91 - 7,86 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 2,83 - 2,73 (m, 2H), 2,27 - 2,17 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 2H).
Intermedio DG
[0349]
Figure imgf000178_0003
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)acetidin-3-ol
[0350] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU usando 3-(trifluorometil)acetidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C-i0HgBrF3NO3S 358,94; m/z encontrado 359,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,03 - 8,00 (m, 1H), 7,94 - 7,91 (dd, J = 7,4, 1,7, 1H), 7,65- 7,58 (m, 3H), 4,20 - 4,15 (m, 2H), 4,09 -4,04 (m, 2H).
Intermedio DH
[0351]
Figure imgf000179_0001
1-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-W-met¡lacet¡d¡n-3-carboxam¡da
[0352] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU que usa N-met¡lacet¡d¡na-3-carboxam¡da. MS (ESI): masa calc. para CnH13BrN2OaS 331,98; m/z encontrado 333,0 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 88,09 - 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,79 - 7,74 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,25-4,13 (m, 4H), 3,29 -3,16 (m, 1H), 2,89 -2,77 (d, J = 4,8, 3H).
Intermedio DI
[0353]
Figure imgf000179_0002
6-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-2-oxa-6-azasp¡ro[3.3]heptan
[0354] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando 2-oxa-6-azasp¡ro[3.3]heptano. MS (ESI): masa calc. para C-nH-^BrNOsS 316,97; m/z encontrado 317,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,00 -7,96 (m, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,63 -7,56 (m, 2H), 4,62 (s, 4H), 4,11 (s, 4H).
Intermedio DJ
[0355]
Figure imgf000179_0003
6-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-2-t¡a-6-azasp¡ro[3.3]heptan 2,2-d¡óx¡do
[0356] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando 2-t¡a-6-azasp¡ro[3.3]heptano 2,2-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para Cn H12BrNO4S2364,94; m/z encontrado 365,9 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,02 - 7,98 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 4,46 (s, 4H), 4,17 (s, 4H)).
Intermedio DL
[0357]
Figure imgf000179_0004
W-(2-Bromofen¡l)etanosulfonam¡da
[0358] A una solución de 2-bromoanilina (344 mg, 2,0 mmol) en piridin (5 mL) se le añadió lentamente cloruro de etil-sulfonil (257 mg, 2,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La piridin se eliminó a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con DCM (10 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC para dar el compuesto del título (240 mg, 45%). MS (ESI): masa calc. para CsH10BrNO2S 262,96 m/z encontrado 264,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,71 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,59 (dd, J = 4,8,1,5, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,77 (bs, 1H), 3,14 (q, J = 7,2, 2H), 1,41 (t, J = 7,5, 3H).
Intermedio DM
[0359]
Figure imgf000180_0001
W-(2-bromofenil)propan-1-sulfonamida
[0360] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DL utilizando cloruro de n-propilsulfonil. MS (ESI): masa calc. para CgH-i2BrNO2S, 276,98; m/z encontrado, 278,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,70 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,59 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,72 (br s, 1H), 3,15-2,94 (m, 2H), 1,93- 1,73 (m, 2H), 1,00 (t, J = 7,4, 3H).
Intermedio DN
[0361]
Figure imgf000180_0002
W-(2-Bromofenil)-2-metilpropan-1-sulfonamida
[0362] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DL utilizando cloruro de iso-butilsulfonil. MS (ESI): masa calc. para C10H-MBrNO2S, 290,99; m/z encontrado, 292,1 [M+H]+, 1H RMN (300 MHz, CDCh) 87,69 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,59 (dd, J = 4,8, 1,5, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,77 (br s, 1H), 2,99 (d, J = 4,2, 2H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,9, 6H).
Intermedio DO
[0363]
Figure imgf000180_0003
1-(2-Bromofenil)-W-metilmetanosulfonamida
Paso A: (2-bromofenil)metanosulfonato de sodio.
[0364] Una mezcla de 1-bromo-2-(bromometil)benceno (20 g, 0,08 mol) y Na2SO3 (15 g, 0,12 mol) en metanol/H2O (100 ml/100 mL) se agitó a 85 °C para 2,5 horas, se concentró a sequedad y se secó para dar metanosulfonato de sodio (2-bromofenil) (34 g, crudo). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 87,54 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 3,91 (s, 2H).
Paso B: Cloruro de (2-bromofeml)metanosulfonil.
[0365] A una suspensión de (2-bromofenil)metanosulfonato de sodio bruto (34 g) en tolueno (500 mL) se añadió PCl5 (34 g, 0,16 mol). La mezcla resultante se agitó a 100° Celsius durante 4 horas antes de concentrarse a sequedad y verter el residuo en hielo triturado (150 g), agitándose durante 5 minutos y extrayéndose con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar cloruro de (2-bromofenil)metanosulfonil (16,8 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 87,62 - 7,45 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,18 - 7,01 (m, 1H), 3,97 (s, 2H).
Paso C:
[0366] A una solución de cloruro de (2-bromofenil)metanosulfonil (2 g, 7 mmol) en THF (15 mL) se añadió CH3NH2/H2O (25%, 2 g, 20 mmol) a 0 °Celsius. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 16 horas, se concentró a sequedad y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (0,8 g, 41%). MS (ESI): masa calc. para CaHaB^S, 262,96; m/z encontrado, 264,0 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,65- 7,54 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,10 (s, 1H), 2,72 (s, 3H).
Intermedio DP
[0367]
Figure imgf000181_0001
1-(2-bromofenil)-W-etilmetanosulfonamida
[0368] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando etilamina. MS (ESI): masa calc. para CgH-i2BrNO2S, 276,98; m/z encontrado, 277,9 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,64 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,03 (q, J = 7,2, 2H), 1,12 (t, J = 7,2, 3H).
Intermedio DQ
[0369]
Figure imgf000181_0002
1-(2-Bromofen¡l)-W-(2-h¡drox¡et¡l)metanosulfonam¡da
[0370] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando etanolamina. Ms (ESI): masa calc. para C9H12BrNO3S, 292,97; m/z encontrado, 294,0 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 87,69 - 7,52 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,77 (t, J = 6 , 1H), 4,56 (s, 2H)), 3,65 (t, J = 6 , 2H), 3,12 (t, J = 6 , 2H), 2,13 (br s, 1H).
Intermedio DR
[0371]
Figure imgf000181_0003
(S)-1-(2-Bromofen¡l)-A/-(2-l^¡drox¡prop¡l)metanosulfonam¡da
[0372] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando (S)-3-amino-2-propanol. El producto fue aislado como una x. MS (ESI): masa calc. para C7H4BrF3O2S, 306,99; m/z encontrado, 307,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,69-7.52 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,96-3,76 (m, 1H), 3,17-2,96 (m, 1H), 2,95-2,74 (m, 1H), 1,90- 1,63 (m, 2H), 1,15 (d, J = 6,3, 3H).
Intermedio DS
[0373]
Figure imgf000182_0001
(R)-1-(2-Bromofenil)-A/-(2-hidroxipropil)metanosulfonamida
[0374] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando (R)-3-amino-2-propanol.
Intermedio DT
[0375]
Figure imgf000182_0002
(2-Bromofenil)metanosulfonamida
[0376] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO que usa amoníaco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 87,65 (d, J = 7,9, 1H). 7,52 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,46 (s, 2H).
Intermedio DU
[0377]
Figure imgf000182_0003
4-((2-Bromobencil)sulfonil)piperizin-2-ona
[0378] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando piperazina-2-ona. El producto se aisló como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C-nH-iaBr^OaS, 331,98; m/z encontrado, 333,0 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,68 - 7,57 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,90 (s, J = 18,1, 2H), 3,43 - 3,17 (m, 4H).
Intermedio DV
[0379]
Figure imgf000182_0004
(1, 4)- frans-1-(2-Bromofeml)-A/-(1R-4-h¡drox¡c¡dohex¡l)metanosulfonamida
[0380] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando trans-4-aminodclohexanol. El producto se aisló como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C7H4BrF3O2S, 347,02; m/z encontrado, 348,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 87,70-7,56 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,10-2,93 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 4H), 1,40-1,16 (m, 4H).
Intermedio DW
[0381]
Figure imgf000183_0001
ferc-Butil (1-((2-bromobenc¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato
[0382] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO utilizando ferc-butil piperazina-1-carboxilato. El producto se aisló como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C-iyH25BrN2O4S, 432,07; m/z encontrado, 454,9 [M+Na]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 87,67 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 1,7, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,36 - 7,26 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,8, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,50 (d, J = 12,2, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,92 (t, J = 11,3, 2H)), 1,77 (d, J = 12,5, 2H), 1,45- 1,30 (m, 11H).
Intermedio DX
[0383]
Figure imgf000183_0002
W-(1-((2-Bromobenz¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
Paso A: 1-(2-Bromobenz¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡nâ HCl.
[0384] Se agitó una mezcla de ferc-butil (1-((2-bromobenc¡lo)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato (500 mg, 1,15 mmol) en metanol de HCl (6 N, 20 mL) a ta durante 24 horas, y luego se concentró a sequedad para dar 1-(2-bromobendlsulforn^pipendin^-amina^HCl (400 mg, 94%), que se usó directamente para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C-mH -^B ^O sS, 332,02; m/z encontrado, 332,9 [M+H]+. Paso B:
[0385] A una mezcla de 1-(2-bromob¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na-HCl (200 mg, 0,54 mmol) y Et3N (164 mg, 1,62 mmol) en DCM seco (20 mL) se le añadió cloruro de acetil (85 mg, 1,,1 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse a sequedad y purificar el residuo por HPLC para dar el compuesto del título (180 mg, 89%). MS (ESI): masa calc. para C14H-i9BrN2O3S, 374,03; m/z encontrado, 374,8 [M+H]+.
Intermedio DY
[0386]
Figure imgf000183_0003
1-(2-bromobencil)sulfonil)piperidin-4-il)urea
[0387] A una mezcla de 1-(2-bromobenc¡lsulfoml)pipend¡n-4-ammâ HCl (200 mg, 0,54 mmol) y Et3N (164 mg, 1,62 mmol) en THF seco (20 mL) se añadió (COCl2)3 (160 mg, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y luego se añadió gota a gota una solución de NH3 en THF (4 N, 10 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas, se concentró a sequedad y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (140 mg, 69%). MS (ESI): masa calc. para C^H-iaB^OaS, 375,03; m/z encontrado, 376,0 [M+H]+.
Intermedio DZ
[0388]
Figure imgf000184_0001
1-((2-Bromobencil)sulfonil)acetidin-3-ol
[0389] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio DO que utiliza 3-hidroxioxetetina. El producto se aisló como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para CyH4BrFaO2S, 304,97; m/z encontrado 306,0 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,59 (dd, J = 17,3, 7,8, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 4,61 -4,37 (m, 3H), 4,04 -3,90 (m, 2H), 3,87 -3,75 (m, 2H), 2,13 (br s, 1H).
Intermedio EA
[0390]
Figure imgf000184_0002
(2-Bromofeml)(ferc-butN)sulfano
[0391] A un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregaron una barra de agitación, agua (3,5 mL) y H2SO4 (5,0 mL, 18 M). El matraz se enfrió luego a aproximadamente -10 °C y se trató con t-BuOH (0,70 mL, 7,5 mmol) seguido de 2-bromotiofenol (0,60 mL, 5,0 mmol) (gota a gota durante tres minutos). La mezcla resultante se agitó durante 24 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió luego a un embudo de separación que contenía Et2O y NaHCOa saturada. Las capas se mezclaron completamente y luego se separaron. La capa orgánica se lavó con 1 N NaOH, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo resultante se sometió a FCC dando el compuesto del título (686 mg, 56%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 87,75 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).
Intermedio EB
[0392]
Figure imgf000184_0003
1-Bromo-2-(ferc-butilsulfoml)benceno
[0393] A un vial de 20 mL que contenía 411 mg (1,43 mmol) de 2-bromofeml)(ferc-butN)sulfano, se agregó DCM (6,0 mL) y una barra de agitación. El vial se enfrió a 0 °C y luego se cargó con m-CPBA (77%, 922 mg, 4,43 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 22 horas con calentamiento gradual a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con Na2S2O3 acuoso seguido de 1 N NaOH, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se sometió a FCC para dar el compuesto del título (304 mg, 77%). 1H RMN (500 MHz, CDCh) 8 8,09 - 8,02 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,79 - 7,74 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 1,42 1,37 (s, 9H).
Intermedio EC
[0394]
Figure imgf000185_0001
1-Bromo-2-((3-(metilsulfonil)propil)sulfonil)benceno
Paso A: (2-Bromofenil)(3-(met¡lt¡o)prop¡l)sulfano.
[0395] A una solución de 1-bromo-3-cloropropan (1,2 mL, 12,0 mmol), se añadió DIPEA (2,1 mL, 12,0 mmol) en DCM (50 mL) 2-bromobencenotiol (1,08 mL, 6,0 mmol) a 5° Celsius. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en etanol (50 mL) y se trató con NaSCH3 (1,26 g, 18,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El etanol se eliminó a continuación bajo presión reducida y el residuo se recogió en DCM (100 mL) y se lavó con agua (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar ^-bromofeniO^metiltio^ropiOsulfano (2,3 g, en bruto).
Paso B:
[0396] El procedimiento para hacer 1-bromo-2-(3-(met¡l)sulfon¡l)prop¡lsulfon¡l)benceno es análogo al utilizado para hacer el Intermedio EB utilizando ^-bromofeniO^metiltio^ropi^sulfano. MS (ESI): masa calc. para C1üH13BrO4S2, 339,94; m/z encontrado, 340,9 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,19 - 8,12 (m, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,59 -7,46 (m, 2H), 3,65 (t, J = 7,1,2H), 3,34 -3,23 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,43 -2,30 (m, 2H).
Intermedio ED
[0397]
Figure imgf000185_0002
1-Bromo-2-(etilsulfonil)benceno
[0398] A una suspensión de NaH (135 mg, 3,40 mmol, 60% en aceite mineral) en DMF anhidro (5 mL) se le añadió 2-bromobencenotiol (580 mg, 3,10 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. Después de agitarse la mezcla resultante a 20 °C durante 10 min, se añadió lentamente bromoetano (670 mg, 6,10 mmol) a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó a 30°C durante 14 horas en un baño de aceite. La reacción se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con éter de petróleo (20 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en una mezcla de metanol (10 mL) y agua (15 mL) y luego se trató con oxona (10 g, 15 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el metanol se eliminó. La mezcla acuosa restante se diluyó adicionalmente con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (20 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC para dar el compuesto del título (570 mg, 75%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,18 - 8,12 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 3,46 (q, J = 7,5, 2H), 1,26 (t, J = 7,5, 3H).
In te r m e d io E E
[0399 ]
Figure imgf000185_0003
1-Bromo-2-(propilsulfonil)benceno
[0400] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando 1-bromopropan. MS (ESI): masa calc. para CgH-nB^S, 261,97; m/z encontrado, 263,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,15 (dd, J = 7,8, 2,1, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,54 - 7,42 (m, 2H), 3,45- 3,37 (m, 2H), 1,80 - 1,67 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,5, 3H).
Intermedio EF
[0401]
Figure imgf000186_0001
1-Bromo-2-(hexilsulfonil)benceno
[0402] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando 1-brohohexano. MS (ESI): masa calc. para C12H17BrO2S, 304,01; m/z encontrado, 305,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 68,20 - 8,12 (m, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,43 -1,24 (m, 6H), 0,86 (t, J = 6 ,6 , 3H).
Intermedio EG
[0403]
Figure imgf000186_0002
1-Bromo-2-(isopropilsulfonil)benceno
[0404] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando bromuro de isopropil. MS (ESI): masa calc. para CgH-nB^S, 261,97; m/z encontrado, 263,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 68,14 - 8,10 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 3,93 - 3,83 (m, 1H), 1,30 (d, J = 6,9, 6H).
Intermedio EH
[0405]
Figure imgf000186_0003
1-Bromo-2-(isobutilsulfonil)benceno
[0406] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando bromuro de isobutil. MS (ESI): masa calc. para C ^ H ^ B ^ S , 275,98; m/z encontrado, 277,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 68,19 - 8,14 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,55- 7,42 (m, 2H), 3,34 (d, J = 6 ,6 , 2H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6 ,6 , 6H).
Intermedio EI
[0407]
Figure imgf000186_0004
1-Bromo-2-(ciclopropilsulfonil)benceno
[0408] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando bromo-ciclopropan. MS (ESI): masa calc. para CgHgBrO2S, 259,95; m/z encontrado, 261,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDClg) 88,11 - 8,04 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 1,36 - 1,31 (m, 2H), 1,08 - 1,03 (m, 2H).
Intermedio EJ
[0409]
Figure imgf000187_0001
1-Bromo-2-(ciclobutilsulfonil)benceno
[0410] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando bromociclobutano. MS (ESI): masa calc. para C^H-i-iB ^ S , 273,97; m/z encontrado, 275,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDClg) 88,13 (dd, J = 7,8,2,1, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 2H), 4,46 (p, J = 8,1, 1H), 2,65­ 2,46 (m, 2H), 2,25- 2,12 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H).
Intermedio EK
[0411]
Figure imgf000187_0002
1-Bromo-2-(ciclopentilsulfonil)benceno
[0412] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando bromociclopentano. MS (ESI): masa calc. para C iiH i3BrO2S, 287,98; m/z encontrado, 289,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,20 - 8,10 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,39 (m, 2H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 2,12 - 1,97 (m, 2H), 1,93 - 1,75 (m, 4H), 1,70 - 1,57 (m, 2H).
Intermedio EL
[0413]
Figure imgf000187_0003
1-Bromo-2-((trifluorometil)sulfonil)benceno
[0414] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas descritas para el Intermedio ED utilizando trifluoro-oodometano. MS (ESI): masa calc. para CzH4BrF3O2S, 287,91; m/z encontrado, 289,1 [M+H]+. -H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,15- 8,07 (m, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,52 -7,43 (m, 2H).
Intermedio EM
[0415 ]
Figure imgf000187_0004
(2-(1-Metiletilsulfonamido)fenil)ácido borónico
[0416] A una solución de clorhidrato de ácido 2-aminofenilborónico (347 mg, 2,0 mmol) en piridin (5 mL) se añadió lentamente clorosulfonilisopropan (300 mg, 2,1 mmol). La mezcla se agitó por debajo de 20°C durante 14 horas, se concentró a sequedad y el residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título (280 mg, 57% de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, D2O DM-SO-da) 88,57 - 8,55 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 3,31 - 3,27 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9, 6H).
Intermedio EN
[0417]
Figure imgf000188_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoropirrolidin
[0418] Una solución de cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (0,300 g, 1,17 mmol) y 3,3-difluoropirrolidin (0,169 g, 1,17 mmol) en piridin (5 mL) se agitó durante 16 horas a 60 °C. La reacción se enfrió luego a ta, se diluyó con EtOAc (25 mL), se lavó con 1 N HCl (2 x 25 mL) y salmuera (50 mL). La capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para producir el compuesto del título (0,335 g, 86%). El producto se usó sin más purificación. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,13 - 8,09 (m, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 3,74 (t, J = 12,8, 2H), 3,67 (t, J = 7,2, 2H), 2,44 - 2,35 (m, 2H).
Intermedio EO
[0419]
Figure imgf000188_0002
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-4,4-difluoropiperidin
[0420] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EN utilizando 4,4-difluoropiperidin. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,13 - 8,11 (m, 1H), 7,78 - 7,75 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,44 -7,39 (m, 1H), 3,53-3,44 (m, 4H), 2,12 -2,03 (m, 4H).
Intermedio EP
[0421]
Figure imgf000188_0003
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin
[0422] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EN usando piperazina.
Intermedio EQ
[0423 ]
Figure imgf000189_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoropiperidin
[0424] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EN utilizando 3,3-difluoropiperidin. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,14 - 8,11 (m, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,44 -7,39 (m, 1H), 3,54 (t, J = 11,2, 2H), 3,32 (t, J = 5,5, 2H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,91 -1,85 (m, 2H).
Intermedio ER
[0425]
Figure imgf000189_0002
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoroacetidina
[0426] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EN utilizando 3,3-difluoracetidina. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,11 - 8,06 (m, 1H) 7,80 - 7,76 (m, 1H); 7,50 - 7,42 (m, 2H), 4,42 (t, J = 12,1, 4H).
Intermedio ES
[0427]
Figure imgf000189_0003
1-((2-Bromofenil)sulfonil)acepan
[0428] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EN usando azepan.
Intermedio ET
[0429]
Figure imgf000189_0004
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
[0430] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EN utilizando 4-(trifluoro-inetil)piperidin-4-ol.
Intermedio EU
[0431]
Figure imgf000189_0005
ferc-Butil (1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)carbamato
[0432] Una solución de 2-bromobenceno-1-sulfonil cloruro (50 mg, 0,20 mmol), ferc-butil piperidin-4-ilcarbamato (49 mg, 0,25 mmol) y diisopropiletilamina (0,101 mL, 0,59 mmol) en CH2O2 se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego a sequedad para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. El producto se usó sin purificación adicional.
Intermedio EV
[0433]
Figure imgf000190_0001
ferc-butil (1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)carbamato racémico
[0434] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando ferc-butilpiperidin-3-ilcarbamato racémico. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,12 - 8,09 (m, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,48 -7,38 (m, 2H), 4,91 (d, J = 8,0, 1H), 3,79 (s, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,32 (d, J = 12,4, 1H), 3,23-3,07 (m, 2H), 1,86 - 1,59 (m, 4H), 1,45 (s, 9H).
Intermedio EW
[0435]
Figure imgf000190_0002
(1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-3-amina sal de clorhidrato racémico
[0436] Se trató una solución de ferc-butil (1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)carbamato racémico (82 mg, 0,20 mmol) en CH2O2 (5 mL) con 2 N HCl/Et2O (1 mL, 2 mmol) y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró luego a sequedad para dar el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo. El producto se usó sin purificación adicional.
Intermedio EX
[0437]
Figure imgf000190_0003
Clorhidrato de (1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-amina
[0438] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EW utilizando (1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butil.
Intermedio EY
[0439]
Figure imgf000191_0001
(1-((2-Bromofenil)sulfonil)-4-(metilsulfonil)piperazin
[0440] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando 1-(metilsulfonil)piperazina.
Intermedio EZ
[0441]
Figure imgf000191_0002
1-(4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etanona
[0442] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando 1-(piperazin-l-il)etanona.
Intermedio FA
[0443]
Figure imgf000191_0003
(4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
[0444] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando ciclopropil(piperazin-1-il)metanona.
Intermedio FB
[0445]
Figure imgf000191_0004
2-(4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etanona
[0446] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU usando 2-(piperazin-1 -il)etanol.
Intermedio FC
[0447]
Figure imgf000192_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-4-ciclopropilpiperazin.
[0448] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU usando 1-ciclopropilpiperazin.
Intermedio FD
[0449]
Figure imgf000192_0002
2-((2-Bromofenil)sulfonil)octahidropirrolo[1.2-a]pirazin.
[0450] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando -octahidropirrolo[1,2-a]pirazin racémica.
Intermedio FE
[0451]
Figure imgf000192_0003
4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-2-ona
[0452] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando piperazin-2-ona.
Intermedio FF
[0453]
Figure imgf000192_0004
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-3-carbonitril racémico
[0454] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando piperidin-3-carboriitril racémico.
Intermedio FG
[0455]
Figure imgf000193_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-carbonitril
[0456] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando piperidin-4-carbonitril.
Intermedio FH
[0457]
Figure imgf000193_0002
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-4-metilpiperazin
[0458] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando 1-metilpiperazin.
Intermedio FI
[0459]
Figure imgf000193_0003
W-(1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)acetamida
[0460] Una solución de cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (0,500 g, 1,96 mmol), 4-acetamidopiperidin (0,335 g, 2,45 mmol) y la diisopropiletilamina (1,0 mL, 5,8 mmol) en CH2Cl2 (5 mL) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó luego con 1 N HCl (2 x 5 mL) seguido de salmuera (10 mL). La capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (0,672 g, 95%). El producto se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 Mhz, cDch) 88,09 - 8,05 (m, 1H), 7,77 - 7,74 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 6,08 (d, J = 8,0, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 2,93 -2,85 (m, 2H), 2,00 - 1,93 (m, 5H), 1,59 -1,51 (m, 3H).
Intermedio FJ
[0461]
Figure imgf000193_0004
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-ol
[0462] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando piperidin-4-ol. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,11 - 8,07 (m, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,65.-3,55 (m, 2H), 3,18 -3,11 (m, 2H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H).
Intermedio FK
[0463]
Figure imgf000194_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)metanol
[0464] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando piperidin-4-ilmetanol. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,11 - 8,07 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 3,90 - 3,84 (m, 2H), 3,50 (d, J) = 6,4, 2H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 1,79 - 1,84 (m, 2H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,37 - 1,24 (m, 2H).
Intermedio FL
[0465]
Figure imgf000194_0002
2-(1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)etanol
[0466] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando 2-(piperidin-4-il)etanol. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,10 - 8,06 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 3,86 -3,79 (m, 2H), 3,68 (t, J = 6,3, 2H), 2,80 - 2,72 (m, 2H), 1,78 -1,71 (m, 2H), 1,56 -1,51 (m, 3H), 1,37 - 1,23 (m, 2H).
Intermedio FM
[0467]
Figure imgf000194_0003
1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-3-ol racémico
[0468] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI usando piperidin-3-ol racémico. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,13 - 8,09 (m, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,50 - 7,37 (m, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 1H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 3,06 - 3,00 (m, 1H), 2,16 (s, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,70 - 1,50 (m, 2H).
Intermedio FN
[0469]
Figure imgf000194_0004
(1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)metanol racémico
[0470] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando piperidin-3-ilmetanol racémico. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,11 - 8,07 (m, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 3,76-3,51 (m, 4H), 3,02 - 294 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 1,94 - 1,84 (m, 1H), 1,82 - 1,71 (m, 3H), 1,67 - 1,57 (m, 1H), 1,29 -1,17 (m, 1H).
Intermedio FO
[0471]
Figure imgf000195_0001
2-(1-((2-Bromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)etanol racémico
[0472] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando 2-(piperidin-3-il)etanol racémico. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,10-8,06 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 1H), 7,47-7,36 (m, 2H), 3,72-3,62 (m, 4H), 2,88 -2,80 (m, 1H), 2,60 -2,53 (m, 1H), 1,89 - 1,39 (m, 7H), 1,16 -1,03 (m, 1H).
Intermedio FP
[0473]
Figure imgf000195_0002
4-((2-Bromofenil)sulfonil)tiomorfolin 1,1 -dióxido
[0474] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI usando 1,1-dióxido de tiomorfolina. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,17 -8,11 (m, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,53 -7,43 (m, 2H), 3,92 -3,86 (m, 4H), 3,24 -3,13 (m, 4H).
Intermedio FQ
[0475]
Figure imgf000195_0003
2-Bromo-W-(1S,2S)-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-il)bencenosulfonamida.
[0476] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI usando (1S,2S)-2-amino-1-fenilpropan-1,3-diol.
Intermedio FR
[0477]
Figure imgf000195_0004
(S)-2-Bromo-A/-(1-hidrox¡-4-met¡lpentan-2-¡l)bencenosulfonam¡da.
[0478] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (S)-2-amino-4-metilpentan-1 -ol.
Intermedio FS
[0479]
Figure imgf000196_0001
(S)-Bromo-W-(3-hidroxipropil)bencenosulfonamida.
[0480] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando 3-aminopropan-1-ol.
Intermedio FT
[0481]
Figure imgf000196_0002
(R)-2-Bromo-A/-(2-hidroxi)-1-feniletil)bencenosulfonamida.
[0482] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (S)-2-amino-2-feniletanol.
Intermedio FU
[0483]
Figure imgf000196_0003
2-Bromo-W-(1R,2S)-2-hidroxi)-1-feniletilpropan-2-il)bencenosulfonamida.
[0484] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (R)-2-amino-2-feniletanol.
Intermedio FV
[0485]
Figure imgf000196_0004
2-Bromo-W-(1R,2S)-1-hidroxi)-1-feniletilpropan-2-il)bencenosulfonamida.
[0486] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (1R, 2s)-2-amino-1-fenilpropan-1-ol.
Intermedio FW
[0487]
Figure imgf000197_0001
2-Bromo-W-(2S,3S)-1-hidroxi)-3-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida.
[0488] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (2S, 3s)-2-amino-3-metilpentan-1-ol.
Intermedio FX
[0489]
Figure imgf000197_0002
2-Bromo-W-(1 R, 2R)-2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida.
[0490] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (1R,2R)-2-aminociclohexanol.
Intermedio FY
[0491]
Figure imgf000197_0003
2-Bromo-W-(1 R, 2S)-2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida.
[0492] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (1S,2R)-2-aminociclohexanol
Intermedio FZ
[0493]
Figure imgf000197_0004
(R)-2-Bromo-A/-(1-hidroxibutan-2-il)bencenosulfonamida.
[0494] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio FI utilizando (R)-2 aminobutan-1-ol.
Intermedio GA
[0495]
Figure imgf000198_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-3,5-dimetilpiperazin racémica
[0496] Una solución de cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil (100 mg, 0,39 mmol), 2,6-dimetilpiperazin (56 mg, 0,49 mmol) y diisopropiletil amina (0,202 mL, 1,17 mmol) en CH2Cl2 (2,5 mL) se dejó agitar durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió directamente a purificación con FCC para dar el compuesto del título (0,105 g, 81%). 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,09 - 8,07 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 2H), 2,97 - 2,91 (m, 2H), 2,38 - 2,33 (m, 2H), 1,06 - 1,04 (m, 6H).
Intermedio GB
[0497]
Figure imgf000198_0002
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-N-metilpiperidin-4-amina.
[0498] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU utilizando N-metil-piperidin-4-amina.
Intermedio GC
[0499]
Figure imgf000198_0003
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina.
[0500] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Intermedio EU usando N,N-dimetilpiperidin-4-amina.
Intermedio GD
[0501]
Figure imgf000198_0004
2-Bromo-N-(1-hidroximetil)ciclopentil)bencenosulfonamida.
[0502] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AM usando cicloleucinol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,16 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,75 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 5,25 (s. 1H), 4,23 (s, 1H), 3,59 (d, J = 6,4, 2H), 2,36 (t, J = 6,5, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 1H), 1,77 -1,60 (m, 4H), 1,56 - 1,49 (m, 2H).
Intermedio GE
[0503]
Figure imgf000199_0001
1-((2-Bromofenil)sulfonil)-3-fenilpirrolidin-3-ol.
[0504] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AM usando 3-fenil-3-pirrolidinol. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,17 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 3,82 - 3,75 (m, 3H), 3,71 (d, J = 10,8, 1H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,29 -2,23 (m, 1H), 2,15 (s, 1H).
Intermedio GF
[0505]
Figure imgf000199_0002
(R)-1-((2-Bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol.
[0506] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AM usando (R)-3-hidroxipirrolidin. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,13 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,48 - 7,42 231 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,57 - 4,47 (m, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 2,04 -1,94 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H).
Intermedio GG
[0507]
Figure imgf000199_0003
(S)-1-((2-Bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol.
[0508] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AM usando (S)-3-hidroxipirrolidin. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,12 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 4,56 -4,46 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 3H), 3,44 (m, 1H), 2,13 -2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 2H). Intermedio GH
[0509]
Figure imgf000200_0001
(Racém/co)-1'-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-[1,3'-b¡p¡rrol¡d¡n]-4'-ol.
[0510] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AM usando (racém¡co)-[1,3'-b¡p¡rrol¡d¡n]-4'-ol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,12 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 2H), 4,42 - 4,29 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 10,9, 6,3, 1H), 2,70 - 2,43 (m, 4H), 1,83 - 1,66 (m, 4H).
Intermedio GI
[0511]
Figure imgf000200_0002
Racém/co1-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-4-morfol¡nop¡rrol¡d¡n]-3-ol.
[0512] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AM usando Racém/co-4-morfol¡nop¡rrol¡d¡n-3-ol. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,11 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 4,35 (t, J = 7,4, 1H), 3,78 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,67 (m, 4H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,65- 2,56 (m, 2H), 2,52 - 2,44 (m, 2H).
Intermed¡o GJ
[0513]
Figure imgf000200_0003
Racém/co-1-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol.
[0514] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AM usando Racém/co-4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,10 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,51 - 7,37 (m. 2H), 4,37 (dd, J = 12,1, 5,8, 1H), 3,81 - 3,65 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 13,1, 7,3, 1H), 2,91 -2,57 (m. 8H), 2,45 (s, 3H)).
Intermedio GK
[0515]
Figure imgf000201_0001
4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-2-ona.
[0516] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio EU usando cloruro de 2-bromobenceno-1-sulfonil y piperazin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C10HnBrN2O3S, 317,96; m/z encontrado, 319,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,12 (s, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,50 - 3,43 (m, 2H), 3,18 (m, 2H).
Intermedio GL
[0517]
Figure imgf000201_0002
2-Bromo-W-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida.
[0518] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU usando 2-aminoetanol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,17 - 8,11 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,79 - 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,52 -7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 5,79 - 5,66 (t, J = 5,7, 1H), 3,73 - 3,65 (dd, J = 5,6, 4,6, 2H), 3,13 - 3,03 (m, 2H), 2,14 (s, 1H),
Intermedio GM
[0519]
Figure imgf000201_0003
(R)-(1-((2-Bromofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol.
[0520] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando (R)pirrolidin-2-ilmetanol. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,25- 8,04 (m, 1H), 7,86 - 7,70 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 4,11 - 3,96 (m, 1H), 3,75- 3,57 (m, 2H), 3,58 - 3,46 (dd, J = 10,8, 4,5, 1H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 2,91 -2,39 (m, 1H), 2,14 -1,85 (m, 3H), 1,85- 1,74 (dd, J = 10,7, 5,3, 1H).
Intermedio GN
[0521]
Figure imgf000201_0004
(S)-(1-((2-Bromofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol.
[0522] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU usando (S)-pirrolidin-2-ilmetanol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,18 - 8,07 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,81 - 7,70 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,45- 7,38 (m, 1H), 4,08- 3,92 (m, 1H), 3,70 - 3,56 (, m, 2H), 3,55- 3,45 (m, 1H), 3,45- 3,35 (m, 1H), 2,76 -2,67 (t, J = 6,1, 1H), 2,03 - 1,87 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 1H),
Intermedio GO
[0523]
Figure imgf000202_0003
(R)-2-Bromo-A/-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida.
[0524] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando (R)-1-aminopropan-2-ol. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,17 - 8,09 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,81 - 7,71 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 5,65- 5,60 (t, J = 6,1, 1H), 3,98 - 3,81 (m, 1H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,85­ 2,58 (m, 1H), 2,04 -2,02 (d, J = 4,3, 1H), 1,18 -1,14 (d, J= 6,3, 3H).
Intermedio GP
Figure imgf000202_0004
(S)-2-Bromo-A/-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida.
[0526] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando (S)-1-aminopropan-2-ol. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,21 - 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,78 - 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 5,71 - 5,54 (d, J = 5,9, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,80 -2,69 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (d, J = 4,4, 1H), 1,19 -1,07 (d, J = 6,3, 3H).
Intermedio GQ
[0527]
Figure imgf000202_0001
2-Bromo-W-((1-hidroxiciclohexil)metil)bencenosulfonamida.
[0528] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando 1-(amino-metil)ciclohexanol. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,17 - 8,09 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,78 - 7,70 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 5,56 - 5,45 (t, J = 6,3, 1H), 3,71 (s, 1H), 2,89 - 2,77 (d, J = 6,4, 2H), 1,60 - 1,28 (m, 10H).
Intermedio GR
[0529]
Figure imgf000202_0002
(S)-terc-Butil (1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)carbamato.
[0530] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando (S)-terc-butilpirrolidin-3-ilcarbamato. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,17 - 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,81 - 7,67 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,65- 3,51 (d, J = 8,8, 2H), 3,51 -3,43 (m, 1H), 3,37 - 3,20 (dd, J = 10,0, 3,8, 1H), 2,33 - 2,12 (m, 1H), 1,98 -1,81 (dd, J = 12,8, 6,9, 1H), 1,43 (s, 9H).
Intermedio GS
[0531]
Figure imgf000203_0001
(R)-terc-Butil (1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)carbamato.
[0532] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando (R)-terc-butilpirrolidin-3-ilcarbamato. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,15- 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,79 - 7,73 (dd, J = 7,8. 1,3, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,65- 3,52 (m, 2H), 3,51 - 3,43 (m, 1H), 3,34 -3,22 (m, 1H), 2,25-2,13 (m, 1H), 1,95- 1,82 (dd, J = 12,6, 7,0, 1H), 1,43 (s, 9H).
Intermedio GT
[0533]
Figure imgf000203_0002
2-(4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)pirazin.
[0534] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando 2-(piperazin-1 -il)pirazin. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,16 - 8,09 (m, 2H), 8,07 - 8,02 (dd, J = 2,6, 1,5, 1H), 7,90 - 7,87 (d, J = 2,6, 1H), 7,78 - 7,74 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 1H), 3,74 - 3,58 (m, 4H), 3,48 -3,38 (m, 4H).
Intermedio GU
[0535]
Figure imgf000203_0003
2-(4-((2-Bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)pirimidin.
[0536] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU usando 2-(piperazin-1 -il)pirimidin. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,33 - 8,27 (d, J = 4,7, 2H), 8,15- 8,06 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,78 - 7,71 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 6,57 - 6,43 (t, J = 4,7, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 4H), 3,42 -3,31 (m, 4H).
Intermedio GV
[0537]
Figure imgf000204_0001
2-Bromo-W-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da.
[0538] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU usando metilamina y cloruro de 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benceno-1-sulfon¡l. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,46 - 8,29 (d, J = 2,4, 1H), 7,99 - 7,79 (d, J = 8,3, 1H), 7,79 - 7,59 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 5,20 - 5,01 (d, J = 6,4, 1H), 2,80 - 2,56 (d, J = 5,3, 3H).
Intermedio GW
[0539]
Figure imgf000204_0002
2-Bromo-W-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da.
[0540] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU usando etilamina y cloruro de 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benceno-1-sulfon¡l. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,43 - 8,38 (m, 1H), 7,93 -7,86 (dd, J = 8,3, 0,9, 1H), 7,70-7,62 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 3,11 -2,96 (, m, 2H), 1,19 -1,09 (t, J = 7,2), 3H).
Intermedio GX
[0541]
Figure imgf000204_0003
2-Bromo-W-(2-h¡drox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da.
[0542] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando 2-aminoetanol y 2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)benceno-1-sulfon¡l cloruro. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,35- 8,30 (m, 1H), 8,07 - 7,98 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 3,59 - 3,50 (t, J = 5,9, 2H), 3,10 - 3,02 (t, J = 5,9, 2H).
Intermedio GY
[0543]
Figure imgf000204_0004
1-((2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-metilpiperazin.
[0544] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando 1-metil-piperazin y cloruro de 2-bromo-5-(trifluorometil)benceno-1-sulfonil. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,37 - 8,28 (d, J = 2,2, 1H), 7,98 - 7,86 (d, J = 8,2, 1H), 7,73 - 7,59 (d, J = 8,2, 1H), 3,45- 3,31 (t, J = 5,0, 4H), 2,60 - 2,42 (t, J = 4,9, 4H), 2,40 -2,20 (d, J = 1,5, 3H).
Intermedio GZ
[0545]
Figure imgf000205_0001
4-((2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)sulfonil)piperazin-2-ona.
[0546] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio EU utilizando cloruro de piperazin-2-ona y 2-bromo-5-(trifluorometil)benceno-1-sulfonil. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,43 - 8,35 (d, J = 2,3, 1H), 7,99 - 7,89 (d, J = 8,2, 1H), 7,77 - 7,65 (dd, J = 8,3, 2,3, 2H), 6,95 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,73 - 3,58 (t, J = 5,3, 3H), 3,51 - 3,42 (m, 3H), 1,36 -1,04 (m, 1H),
Intermedio HA
[0547]
Figure imgf000205_0002
5-(4-Cloro-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina
[0548] A un matraz de fondo redondo de 500 mL se agregaron 5-bromo-2-aminopirimidin (4,0 g, 23 mmol), 4-cloro-2-ácido fluorofenilborónico (3,9 g, 23 mmol), paladio(II)trifluoroacetato (240 mg, 0,72 mmol) y trifenilfosina (373 mg, 1,40 mmol). El recipiente de reacción se equipó con un tabique de goma, se roció con nitrógeno y luego se cargó con tolueno burbujeado (75 mL), etanol (75 mL) y una solución 2M de carbonato de sodio (42 mL, 84 mmol) (los disolventes se rociaron individualmente nitrógeno gas durante 30 minutos). La mezcla resultante se agitó vigorosamente y se calentó a 50°C. Después de 12 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 100 mL de agua. El precipitado se aisló mediante filtración al vacío y el filtrado se extrajo con EtOAC. La solución de EtOAc se secó, se filtró y se concentró a sequedad. Los sólidos resultantes se recristalizaron en IPA (80 mL) para proporcionar el compuesto del título (3,8 g, 74%). MS (ESI): masa calc. para C10H7CFN3, 223,03; m/z encontrado, 224,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,44 (d, J = 1,4, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 10,7, 2,1, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 2,1, 1H), 6,94 (s, 2H).
Intermedio HB
[0549]
Figure imgf000205_0003
5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina
[0550] Se añadió 1,4-dioxano burbujeado con nitrógeno (80 mL) a un matraz de fondo redondo de 250 mL que contenía 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,1 g, 8,4 mmol), 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina (1,5 g, 6,7 mmol), doro(2-dicidohexil-fosfino-2',4',6'-triisopropil-1-1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (X-Fos precatalizador) (0,1 g, 0,13 mmol) y acetato de potasio (1,9 g, 20 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas antes de enfriar a temperatura ambiente, concentrándose a sequedad, y el residuo se sometió a FCC para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 83%). MS (ESI): masa calc. para C16H19BFN3O2, 315,15; m/z encontrado, 316,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCfe) 88,53 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 11,0, 0,9 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 1,36 (s, 12H).
Ejemplo 1
[0551]
Figure imgf000206_0001
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
Método 1:
[0552] A un matraz de fondo redondo de 100 mL se agregaron una barra de agitación, 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina, (3,639 g, 13,57 mmol) (2-(metilsulfonil)fenil)ácido borónico (4,076 g, 20,38 mmol), Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (1,136 g, 1,391 mmol) y K2CO3 (5,663 g, 40,97 mmol). El matraz se enjuagó con nitrógeno y luego se cargó con 56,0 mL de DMSO burbujeado a fondo (1 hora de N2 burbujeante). El matraz se calentó a 80°C durante 5,25 horas antes de enfriar a temperatura ambiente, diluyendo la mezcla de reacción con EtOAc y filtrando la mezcla a través de una capa de celite. El filtrado se lavó dos veces con 1 N NaOH y la capa orgánica se secó sobre MgSO4. El filtrado y la concentración del filtrado a sequedad dieron el producto bruto. La porción soluble del residuo se sometió luego a FCC para dar el compuesto del título. (3,80 g, 81%).
Método 2:
Paso A: 5-(4-cloro-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[0553] A un matraz de nitrógeno que contiene 4-cloro-2-fluorobenceno ácido borónico (40,0 g, 229 mmol), 2-amino-5-bromopirazin (39,9 g, 229 mmol), paladio(II)trifluoroacetato (1,5 g, 4,6 mmol) y se añadieron trifenilfosfina (2,4 g, 9,2 mmol) tolueno burbujeado (750 mL), etanol (750 mL) y 2 M Na2CO3(ac) (418 mL, 836 mmol). La mezcla se agitó y se calentó a 50 °C durante 15 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (750 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con acetato de etil (750 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 55,4 g de producto bruto. El sólido bruto se cristalizó en tolueno (450 mL) para proporcionar el compuesto del título (40,0 g, 78%). MS (ESI): masa calc. para C10H7CFN3, 223,03; m/z encontrado, 224,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,34 (dd, J = 2,6, 1,5, 1H), 8,03 (d, J = 1,6, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 11,3, 2,1, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,1, 1H), 6,79 (s, 2H).
Paso B: 5-(3-Fluoro-2'-(met¡lsulfon¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[0554] Para un matraz de nitrógeno que contiene 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-amina (34,0 g, 152 mmol), ácido 2-metilsulfonilfenilborónico (38,0 g, 190 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1-bifenil)]paladio(II) (2,39 g, 3,0 mmol) se añadieron THF rociado (300 mL) y K3PO4 (ac) (608 mL, 0,5 M). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente y luego se concentró a presión reducida para eliminar el THF. La porción restante se trató con tolueno (325 mL) y THF (25 mL). La suspensión bifásica se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y luego se filtró y el sólido aislado se lavó con agua (150 mL) y tolueno (150 mL). La torta del filtro se secó para proporcionar el compuesto del título (47,1 g, 90%). MS (ESI): masa calc. para C17H14FN3O2S, 343,08; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,41 (dd, J = 2,4, 1,5, 1H), 8,12 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 6,76 (s, 2H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 2
[0555]
Figure imgf000207_0001
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da.
[0556] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando (2-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)ác¡do borón¡co. MS (ESI): masa calc. para C17H15FN4O2S, 358,09; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89,11 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 2,3, 1,4, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,97 -7,89 (m, 1H), 7,50 - 7,34 (m, 6H), 6,71 (s, 2H), 2,84 (s, 3H).
Ejemplo 3
[0557]
Figure imgf000207_0002
6-Am¡no-3-[3-fluoro-2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-carbontr¡l
[0558] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando 2-(met¡lsulfon¡l)ác¡do fen¡lborón¡co y 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-6-c¡anop¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C18H13FN4O2S, 368,07; m/z encontrado, 369,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,26 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8.0, 1,4, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,46 (dd, J = 11.0, 1,6, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 2,97 (s, 3H).
Ejemplo 4
[0559]
Figure imgf000207_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0560] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando (2-(N-(terc-but¡l)sulfamo¡lo)fen¡l)ác¡do borón¡co. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,39 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,09 - 8,02 (m, 2H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,71 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 5
[0561]
Figure imgf000207_0004
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
Método 1:
[0562] A un matraz de fondo redondo de 50 mL se agregaron 1,071 g (2,67 mmol) 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-fercbutil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida, una barra de agujas y 20 mL de TFA. La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas y luego se añadió con cuidado y lentamente a 300 ml agitando rápidamente a temperatura sat. NaHCO3. La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos y luego se aisló el sólido mediante filtración al vacío. El sólido se lavó con 200 mL de agua desionizada, se secó al aire y luego se secó a alto vacío con calentamiento suave para dar el compuesto del título (751 mg, 82%).
Método 2:
Paso A: 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(terc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenill-2-sulfonamida.
[0563] A un matraz de nitrógeno que contiene 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-amina (82,8 g, 370 mmol), (2-(N-(fercbutil)sulfamoilo)fenil)ácido borónico (100,0 g, 388,9 mmol) y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)lpaladio(N) (5,83 g, 7,41 mmol) se añadió THF con N2 (926 mL) y K3PO40,5 M con gas (ac) (1,65 L), 825 mmol). La mezcla se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con 600 mL de salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar un residuo sólido. El sólido se disolvió en 900 mL de DMA, se agitó con 60 g de carbón activado a 80 °C durante 2 horas y luego se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. El carbón vegetal se eliminó por filtración y luego se lavó con 150 mL de DMA. Los filtrados combinados se trataron tres veces con un limpiador SiliolMetS Tiol Pd Scavenger (30 g, 15 g, 7,5 g) en DMA a 80 °C durante 8 horas a 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el eliminador se separó por filtración y el filtrado se concentró a sequedad. El sólido resultante se trituró en tolueno (1,2 L) a 90 °C durante 2 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración y se lavó dos veces con tolueno (700 mL) y dos veces con hexanos (700 mL), produciendo El compuesto del título (120,0 g, 80,9%). MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 68,42 - 8,37 (m, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,95- 7,86 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 7,00 - 6,92 (s, 1H), 6,79 - 6,66 (s, 2H), 1,10 - 0,95 (s, 9H).
Paso B: 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡ll-2-sulfonam¡da.
[0564] Una solución de 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(ferc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (130,0 g, 298,0 mmol)), anisol (97,4 mL, 894,0 mmol) y TFA (228,0 mL, 2,98 mol) se agitó a 60°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y se repartió entre 600 mL de H2O y 600 mL de acetona.
750 ml sat. Se añadió NaHCO3 (ac) a lo largo de 30 min. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se enjuagó con 300 mL de H2O y luego con 300 mL de acetona. El precipitado se trituró con 1,5 l de acetona a 50 °C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración y se enjuagó dos veces con 250 mL de acetona, luego se secó en un horno de vacío a 50 °C durante 16 horas produciendo el compuesto del título (74,3 g, 72,4%). MS (ESI): masa calc. para C16H13FN4O2S, 344,07; m/z encontrado, 345,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 68,44 - 8,36 (s, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,35- 7,27 (m, 2H), 6,77 - 6,69 (s, 2H). Análisis elemental: calc. para C16H13FN4O2S, C, 55,80; H, 3,81; N, 16,27; medido: C, 55,43; H, 3,54; N, 16,22.
Ejemplo 6
[0565]
Figure imgf000208_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-ciclohexil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida.
[0566] A un vial de microondas de 5 mL se le añadió una barra de agitación, 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina (54 mg, 0,17 mmol), 2-bromo-N-ciclohexilbencenosulfonamida (58 mg, 0,18 mmol), Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (10 mg, 0,013 mmol) y K2CO3 (80 mg, 0,58) mmol). El vial se tapó y se lavó con nitrógeno antes de agregar 1 mL de DMSO rociado con N2 y calentarse a 80 °C durante 20 horas. El vial se enfrió a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se sometió a purificación con FCC para dar el compuesto del título (45 mg, 62%). MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O2S, 426,15; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,43 - 8,35 (m, 1H), 8,05- 8,03 (d, J = 1,4 1H), 8,03 - 7,99 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 2,85- 2,72 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 5H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 1,19 -0,93 (m, 5H).
Ejemplo 7
[0567]
Figure imgf000209_0001
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-(2-met¡lprop¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[0568] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(2-met¡lprop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,42 - 8,37 (m, 1H), 8,05- 8,01 (d, J = 1,5, 1H), 7,95- 7,91 (dd, J = 7,9.
1,3, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,55- 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 2,55- 2,51 (m, 2H), 1,65- 1,54 (m, 1H), 0,81 - 0,75 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 8
[0569]
Figure imgf000209_0002
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da racém¡ca.
[0570] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)-bencenosulfonam¡da racém¡ca. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,54 - 8,47 (d, J = 8,9, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 3,96 - 3,83 (m, 1H), 1,19 -1,10 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 9
[0571]
Figure imgf000209_0003
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(c¡clobut¡lmet¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0572] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(c¡clobut¡lmet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O2S, 412,14; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,41 - 8,36 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,06 - 8,01 (d, J = 1,5, 1H), 7,97 -7,91 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,44 7,39 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 2,79 - 2,69 (dd, J = 7,2, 5,8, 2H), 2,35- 2,24 (m, 1H), 1,93 - 1,82 (m, 2H), 1,81 - 1,67 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 10
[0573]
Figure imgf000210_0001
(endo)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da racémica [0574] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando (endo)-N-b¡c¡clo[2.2.1]hept-2-¡l-2-bromobenceno-sulfonam¡da racémica. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O2S, 438,15; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,42 - 8,36 (m, 1H), 8,06 - 8,01 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 - 7,94 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,39 - 7,34 (d, J = 6,9, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 1H), 2,12 - 2,06 (m, 1H), 1,97 - 1,92 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,34 -1,21 (m, 3H), 1,01 -0,77 (m, 4H).
Ejemplo 11
[0575]
Figure imgf000210_0002
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-1-met¡lc¡clobut¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0576] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(1-met¡lc¡clobut¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O2S, 412,14; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,52 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,16 - 8,11 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 4,37 (s, 1H), 2,13 -2,00 (m, 2H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,69- 1,59 (m, 2H), 1,24 (s, 3H).
Ejemplo 12
[0577]
Figure imgf000210_0003
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(1,1-d¡met¡lprop¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0578] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-brorno-N-(1,1-d¡met¡lprop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O2S, 414,15; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,56 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 - 8,13 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,55- 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,35- 7,28 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 1,50 - 1,39 (q, J = 7,4, 2H), 1,01 (s, 6H), 0,78 - 0,68 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 13
[0579]
Figure imgf000211_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida
[0580] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-N-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H18F4N4O2S, 454,11; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 58,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15- 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 -8,04 (m, 1H), 7,66 -7,59 (m, 1H), 7,57 -7,52 (m, 1H), 7,40 -7,27 (m, 3H), 4,49 (s, 1H), 1,33 (s, 6H).
Ejemplo 14
[0581]
Figure imgf000211_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-ciclopentil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[0582] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-N-ciclopentilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O2S, 412,14; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CDCh) 58,46 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,14 -8,10 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,10 -8,04 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 4,42 - 4,25 (d, J = 6 ,6 , 1H), 3,49 - 3,35 (m, 1H), 1,80 -1,66 (m, 2H), 1,63 -1,48 (m, 2H), 1,48 -1,38 (m, 2H), 1,35-1,19 (m, 2H).
Ejemplo 15
[0583]
Figure imgf000211_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida
[0584] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-N-metilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C17H1sFN4O2S, 358,09; m/z encontrado, 359,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 2H), 8,07 - 8,01 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 16
[0585]
Figure imgf000211_0004
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-W-etil-3'-1luorobifenil-2-sulfonamida
[0586] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-N-etilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,37 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 - 8,01 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,70 -7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (dd, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,35- 7,25 (m, 2H), 2,91 - 2,74 (q, J = 7,2, 2H), 1,08 -0,93 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 17
[0587]
Figure imgf000212_0001
4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-feniletil)bifenil-2-sulfonamida
[0588] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-N-(2-feniletil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H21FN4O2S, 448,14; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,35 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 3H), 7,05-6,98 (m, 2H), 4,82 -4,67 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 2H), 2,75-2,65 (t, J = 7,1, 2H).
Ejemplo 18
[0589]
Figure imgf000212_0002
(R)-4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida
[0590] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]-bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H18F4N4O2S, 502,08; m/z encontrado, 503,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,37 - 8,31 (s, 1H), 8,23 - 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,99 -7,93 (d, J = 1,6, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,55- 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (d, J = 7,4, 1H), 7,30 -7,25 (m, 2H), 7,23 - 7,18 (d, J = 7,6, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,11 - 7,02 (m, 2H), 5,04 - 4,93 (s, 2H), 4,84 -4,72 (m, 1H).
Ejemplo 19
[0591]
Figure imgf000212_0003
(S)-4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida
[0592] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2 bromo-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bencenosulfonamida.
Ejemplo 20
[0593]
Figure imgf000213_0001
(S)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0594] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,21 - 8,12 (m, 2H), 7,92 - 7,85 (s, 1H), 7,85- 7,79 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H). 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (d, J = 8,0, 1H), 7,33 - 7,27 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,19 - 7,07 (d, J = 12,6, 1H), 5,45- 5,13 (s, 2H), 4,04 - 3,90 (m, 1H), 1,31 - 1,22 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 21
[0595]
Figure imgf000213_0002
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0596] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O2S, 460,14; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,44 - 8,39 (m, 1H), 8,24 - 8,18 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,05­ 8,00 (d, J = 1,5, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 5H), 4,89 - 4,74 (s, 2H), 4,74 - 4,61 (d, J = 6 ,6 , 1H), 4,00 - 3,89 (m, 1H), 3,06 -2,92 (dd, J = 15,9, 6,9, 2H), 2,70 - 2,58 (dd, J = 15,9, 5,6, 2H).
Ejemplo 22
[0597]
Figure imgf000213_0003
(S)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-[(2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0598] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(1S)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O2S, 460,14; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,30 - 8,24 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,24 - 8,19 (m, 1H), 8,00 -7,95 (d, J = 1,5, 1H), 7,85- 7,78 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,23 - 7,18 (d, J = 7,7, 1H), 7,18 - 7,12 (dd, J = 4,9, 1,1, 2H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,96 - 6,88 (d, J = 7,6, 1H), 5,05­ 4,90 (d, J = 8,7, 1H), 4,87 - 4,79 (s, 2H), 4,79 - 4,71 (m, 1H), 2,86 - 2,74 (m, 1H), 2,74 - 2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 1H).
Ejemplo 23
[0599]
Figure imgf000214_0001
(R)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-[(1R)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0600] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(1R)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l]bencenosulfonam¡da. 2
Ejemplo 24
[0601]
Figure imgf000214_0002
(R)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[(1R)-1-fen¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0602] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 usando 2-bromo-N-[(1R)-1-fen¡let¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa ca¡cd. para C24H21FN4O2S, 448,14; m/z encontrado, 449,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,44 - 8,37 (d, J = 1,4, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 8,10 - 8,03 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 4H), 7,12 - 7,00 (s, 1H), 6,97 -6,91 (m, 2H), 6,89 -6,78 (s, 1H), 4,68 -4,51 (d, J = 7,0, 1H), 4,39 -4,25 (m, 1H), 1,45- 1,33 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 25
[0603]
Figure imgf000214_0003
(R)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0604] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 -8,28 (m, 2H), 8,16 -8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,01 -7,93 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 3,42 -3,37 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (dd, J = 10,9, 6,3, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 1,04 - 0,98 (d, J = 6 ,6 , 3H).
Ejemplo 26
[0605]
Figure imgf000215_0001
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-fen¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0606] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-fen¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H17FN4O2S, 420,11:m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 10,12 (s, 1H), 8,45- 8,37 (m, 1H), 8,13 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 8,06 - 8,00 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,92 - 7,84 (t, J = 8,3, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,24 - 7,16 (dd, J = 8,5, 7,3, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,11 - 7,08 (dd, J = 4,1, 1,6, 1H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,95- 6,89 (m, 2H).
Ejemplo 27
[0607]
Figure imgf000215_0002
(S)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-[(3S)-1-et¡l-2-oxoacepan-3-¡l]-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0608] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(3S)-1-et¡l-2-oxoazepan-3-¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C24H26FN5O3S, 483,17; m/z encontrado, 484,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,39 - 8,33 (d, J = 1,4, 1H), 8,25 - 8,20 (d, J = 1,4, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (dd, J = 8,1, 1,7.
1H), 7,34 - 7,30 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,30 - 7,25 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 6,02 - 5,93 (d, J = 5,5, 1H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,45- 3,20 (m, 3H), 3,18 -3,10 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 1H), 1,81 - 1,70 (m, 1H), 1,66 -1,53 (m, 1H), 1,52 - 1,42 (m, 1H), 1,34 -1,21 (m, 1H), 1,09 - 0,99 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 28
[0609]
Figure imgf000215_0003
(S)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-[(3S)-2-oxoacepan-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0610] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5O3S, 455,14; m/z encontrado, 456,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,46 - 8,33 (s, 1H), 8,24 - 8,14 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 2H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,35- 7,29 (dd, J = 7,4, 1,4, 1H), 7,29 - 7,25 (d, J = 1,8, 1H), 7,00 -6,82 (s, 1H), 5,88 -5,71 (d, J = 6,0, 1H), 3,89 -3,73 (d, J = 9,4, 1H), 3,24 -3,11 (m, 1H), 3,11 -2,97 (m, 1H), 2,09 - 1,98 (d, J = 12,5, 1H), 1,98 - 1,85 (d, J = 13,2, 1H), 1,81 - 1,67 (m, 1H), 1,64 - 1,44 (m, 2H), 1,37 - 1,21 (m, 1H).
Ejemplo 29
[0611]
Figure imgf000216_0001
(S)-4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-[(3S)-1-met¡l-2-oxoacepan-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0612] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(3S)-1-met¡l-2-oxoazepan-3-¡l]bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN5O3S, 469,16; m/z encontrado, 470,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,44 - 8,38 (d. J = 1,3, 1H), 8,22 (s, 1H). 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,05- 8,00 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,34 - 7,29 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,00 - 5,85 (d, J = 5,6, 1H), 3,98 - 3,86 (d, J = 11,4, 1H), 3,39 - 3,28 (dd, J = 15,2, 11,4, 1H), 3,16 - 3,05 (dd, J = 15,3, 5,1, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (dd, J = 17,1, 4,1, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,65- 1,53 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,38 - 1,26 (m, 1H).
Ejemplo 30
[0613]
Figure imgf000216_0002
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0614] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C26H32FN5O2S, 497,23; m/z encontrado, 498,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,35 (d, J = 1,4, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 8,18 -8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,45- 7,40 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (dd, J = 2,9, 1,5, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,95- 1,87 (m, 2H), 1,75­ 1,64 (m, 2H), 1,38 (s, 6H), 1,30 (s, 6H).
Ejemplo 31
[0615]
Figure imgf000216_0003
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-p¡r¡d¡n-3-¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0616] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-p¡r¡d¡n-3-¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H16FN5O2S, 421,10; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,34 (d, J = 1,5, 1H), 8,34 - 8,30 (m, 2H), 8,29 - 8,23 (m, 2H), 7,91 7,85 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (dd, J = 8,6 , 5,4, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,41 -7,37 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,20 - 7,15 (dd, J = 12,1, 1,7, 1H), 7,15- 7,12 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H).
Ejemplo 32
[0617]
Figure imgf000217_0001
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0618] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 2-bromo-N-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da.
Ejemplo 33
[0619]
Figure imgf000217_0002
4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0620] A una soluc¡ón de ferc-butanol (13 mg, 0,18 mmol) en DCM (5 mL) se le añad¡ó clorosulfon¡l¡soc¡anato (25 mg, 0,18 mmol) a 0 °C. La soluc¡ón resultante que cont¡ene cloruro de N-(terc-butox¡carbon¡l)sulfamo¡lo se añad¡ó a un matraz de reacc¡ón que contenía 5-(2'-am¡no-3-Fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (50 mg, 0,18 mmol) y tr¡et¡lam¡na. (36 mg, 0,36 mmol) en DCM anh¡dro (10 mL) a 0 °C. La mezcla se calentó a temperatura amb¡ente, se ag¡tó durante 2 horas, luego se concentró a sequedad, se volv¡ó a d¡solver en TFA/DCM (5 mL/5 mL), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró a sequedad. El res¡duo se d¡luyó con agua (10 mL) y NaHCO3 saturado (ac.) (10 mL), se extrajo con DCM (10 mL x 3) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título (10 mg, 16%). MS (ESI): masa calc. para C16H14FN5O2S, 359,09; m/z encontrado, 360,0 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,3, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,8, 1H), 7,44 - 7,22 (m, 4H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 34
[0621]
Figure imgf000217_0003
W-(4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)propan-2-sulfonam¡da
[0622] A una soluc¡ón de 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (309 mg, 1,15 mmol) en DMSO (5 mL) se añad¡ó K2CO3 (317 mg, 2,3 mmol). La mezcla se roc¡ó con N2 var¡as veces. Se agregaron Pd(PPh3)4 (66 mg, 0,058 mmol) y 2-(1-(1-met¡let¡lsulfonam¡do)fen¡l)ác¡do borón¡co (280 mg, 1,15 mmol) y la mezcla resultante se roc¡ó con N2. La mezcla se calentó a 80 °C durante 14 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y diluir con agua (70 mL). El precipitado se recogió, se enjuagó con agua, se secó al aire y luego se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (40 mg, 9%). MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,72 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,2, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,8, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 5H), 3,15-3,03 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6 ,8, 6H).
Ejemplo 35
[0623]
Figure imgf000218_0001
W-(4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil]-2-il]etansulfonamida
[0624] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 34 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y N-(2-bromofenil)etanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 372,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89,08 (s, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,0, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 6H), 6,72 (s, 2H), 2,91 (q, J = 7,4, 2H), 1,07 (t, J = 7,3, 3H).
Ejemplo 36
[0625]
Figure imgf000218_0002
W-(4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]propan-1-sulfonamida
[0626] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 34 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(propilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 9,09 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,3, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 6H)), 6,71 (s, 2H), 2,87 - 2,74 (m, 2H), 1,59 - 1,44 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 37
[0627]
Figure imgf000218_0003
W-(4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-2-metilpropan-1-sulfonamida
[0628] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 34 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y N-(2-bromofenil)isobutilsulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,0, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 5H), 2,77 (d, J = 6,5, 2H), 2,15- 2,02 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 38
[0629]
Figure imgf000219_0001
W-(4’-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)c¡clopropansulfonam¡da Paso A: 2-(d¡-terc-but¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n.
[0630] Se d¡solv¡ó 2-am¡no-5-(4-bromo-2-f¡uorofen¡l)p¡raz¡n (3,0 g, 11 mmol) en p¡r¡d¡n (40 mL) y luego se trata lentamente con (Boc)2O (6,8 g, 34 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas, se concentró a sequedad y se pur¡f¡có med¡ante FCC para dar 2-(d¡-ferc-but¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n (3,6 g, 68%) como un sól¡do blanco. MS (ESI): masa calc. para C2oH23FBrNaO4S, 467,09; m/z encontrado, 468,0 [M+H]+.
Paso B: 2-(d¡-terc-but¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(2'-am¡no-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n.
[0631] A una soluc¡ón de 2-(d¡-ferc-but¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n (232 mg, 0,5 mmol) y clorh¡drato de ác¡do 2-am¡nofen¡lborón¡co (174 mg, 1,0 mmol) en 1,4-d¡oxano/H2O (10 ml/0,5 mL) se añad¡ó Na2CO3 (232 mg, 2,0 mmol). La mezcla se roc¡ó con N2 var¡as veces. Se añad¡ó Pd(PPh3)4 (29 mg, 0,025 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante 14 horas bajo N2. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (15 mL x 3). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad para dar 2-(d¡-fercbut¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(2'-am¡no-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n, que se usó d¡rectamente en el s¡gu¡ente paso s¡n n¡nguna pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): masa calc. para C26H29FN4O4S, 480,22; m/z encontrado, 481,0 [M+H]+.
Paso C:
[0632] A una soluc¡ón de 2-(d¡-ferc-but¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(2'-am¡no-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n (280 mg en bruto, 0,5 mmol) en p¡r¡d¡n (5 mL) se añad¡ó lentamente cloruro de c¡clopropan-sulfon¡l (105 mg, 0,75 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó a 60°C durante 16 horas. La mezcla se concentró a sequedad, el res¡duo se d¡luyó con 40 mL de agua y se extrajo con DCM (10 mL x 2). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por FCC para dar 230 mg de producto ¡mpuro. El sól¡do se d¡solv¡ó en HCl (4 N) en EtOH (5 mL) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, luego se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título (55 mg, rend¡m¡ento del 37%). MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O4S, 384,11; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,14 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,05 (d, J = 1,3, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,51 (d, J = 7,8, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 5H), 6,81 (s, 2H), 2,48 - 2,42 (m, 1H), 0,89 - 0,75 (m, 4H).
Ejemplo 39
[0633]
Figure imgf000219_0002
W-(4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l]-2-¡l]hexan-1-sulfonam¡da
[0634] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 38 ut¡l¡zando cloruro de hexano-1-sulfon¡l. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O2S, 428,17; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,13 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,1, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 6H)), 6,73 (s, 2H), 2,77 -2,63 (m, 2H), 1,41 -1,33 (m, 2H), 1,16 -0,95 (m, 6H), 0,72 (t, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 40
[0635]
Figure imgf000220_0001
N-(4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)c¡clobutansulfonam¡da
[0636] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 38 utilizando cloruro de ciclobutanosulfonil. MS (eSi): masa calc. para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 89,07 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,47 - 7,31 (m, 6H), 6,71 (s, 2H), 3,66 (p, J = 7,7, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,86 - 1,70 (m, 2H).
Ejemplo 41
[0637]
Figure imgf000220_0002
[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l]-2-¡l]-1,1,1-tr¡fluorometansulfonam¡da
[0638] Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (263 mg, 0,95 mmol) a una solución que consiste en 2-(d¡-terc-but¡lx¡carbon¡l)am¡no-5-(2'-amino-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n (300 mg, 0,62 mmol) y Et3N (190 mg, 1,86 mmol) y DCM (10 mL), a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se ¡nactivó con una solución sat. NaHCO3 (20 mL), se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con DCM (15 mL x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El sól¡do se d¡solv¡ó en 4 N HCl en EtOH (10 mL) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se concentró a sequedad y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C17H12F4N4O2S, 412,06; m/z encontrado, 413,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 7,44 - 7,32 (m, 3H), 6,77 (s, 2H).
Ejemplo 42
[0639]
Figure imgf000220_0003
[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N,N-dimet¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0640] A un vial de 20 mL se añadieron 5-(4-bromo-2-fluorofenil)piraz¡n-2-am¡na (50 mg, 0,19 mmol), (2-(N,N-dimetilsulfamoíl)fen¡l)ác¡do borónico, K2CO3 (43 mg, 0,19 mmol) y Pd(dppf)C^CH2Cl2 (8 mg, 0,009 mmol) y una barra de agitación. El vial se selló con un tapón revestido de teflón y se roció con N2. Luego, el vial se cargó con DMSO recién salpicado (2 mL) y luego se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió luego a ta, se filtró y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (36 mg, 40%). MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,33 (s, 2H), 8,06 - 7,96 (m, 2H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H)), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 2,49 (s, 6H).
Ejemplo 43
[0641]
Figure imgf000221_0001
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0642] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 42 utilizando 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina y (2-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)ácido borónico. MS (ESl): masa calc. para C21H21FN4O2S, 412,14; m/z encontrado, 413,3 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,40 - 8,30 (m, 2H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H)), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 2,86 (d, J = 5,3, 4H), 1,50 - 1,38 (m, 6H).
Ejemplo 44
[0643]
Figure imgf000221_0002
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0644] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 42 utilizando 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina y (2-(morfolinosulfonil)fenil)ácido borónico. MS (ESl): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 3,54 -3,46 (m, 4H), 2,91 -2,84 (m, 4H).
Ejemplo 45
[0645]
Figure imgf000221_0003
5-[2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0646] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirazin-2-amina y 4-((2-bromofenil)sulfonil)tiomorfolina 1,1-dióxido. MS (ESl): masa calc. para C20H19FN4O4S2, 462,08; m/z encontrado, 463,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,62 - 8,60 (m, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 1H), 8,13 - 8,12 (m, 1H), 8,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,25- 7,21 (m, 2H), 4,81 (s, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 4H), 3,02 - 2,98 (m, 4H). Ejemplo 46
[0647]
Figure imgf000222_0001
5-[3-Fluoro-2'-(piperazin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0648] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,39 (m, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 2H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H)), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,37 -7,30 (m, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 4H), 3,06 - 2,99 (m, 4H).
Ejemplo 47
[0649]
Figure imgf000222_0002
4'-[5-Aminopirazin-2-il)-W,A/-dietil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[0650] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-W,A/-dietilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,4, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 8,0 - 7,94 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 2,96 (q, J = 7,1, 4H), 1,00 (t, J = 7,1, 6H).
Ejemplo 48
[0651]
Figure imgf000222_0003
5-[3-Fluoro-2'-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0652] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 1H), 8,28 (d, J = 1,4, 1H), 8,12 - 8,08 (m, 1H), 8,0 - 7,94 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 1H). 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 2,94 (t, J = 6,7, 4H), 1,81 - 1,69 (m, 4H).
Ejemplo 49
[0653]
Figure imgf000223_0001
5-{2'-[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-amina
[0654] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4,4-difluoropipididina. MS (ESI): masa calc. para C21H19F3N4O2S, 448,12; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,4, 1H), 8,12 (d, J = 8,0, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,6, 1H), 7,32 (d, J = 10,6, 2H), 3,02 - 2,93 (m, 4H), 1,90 - 1,73 (m, 4H).
Ejemplo 50
[0655]
Figure imgf000223_0002
5-{2'-[(3,3-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0656] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoropipididina. MS (ESI): masa calc. para C21H19F3N4O2S, 448,12; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,35 - 8,27 (m, 2H), 8,12 - 8,05 (m, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 3,04 - 2,96 (m, 2H), 2,95- 2,88 (m, 2H), 1,96 - 1,82 (m, 2H), 1,69 - 1,61 (m, 2H).
Ejemplo 51
[0657]
Figure imgf000223_0003
5-{2'-[(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0658] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoropirrolidin. MS (ESI): masa calc. para C20H17F3N4O2S, 434,10; m/z encontrado, 435,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,35 (d, J = 1,3, 1H), 8,27 (d, J = 1,4, 1H), 8,11 (d, J = 7,9, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H).
7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m. 1H). 7,34 - 7,25 (m, 2H), 3,23 (t, J = 12,9, 2H), 3,14 (t, J = 7,3, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 52
[0659]
Figure imgf000224_0001
5-{2'-[(3,3-Difluoroacetidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0660] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofen))sulfonil)-3,3-difluoroacetidina. MS (ESI): masa calc. para C19H15F3N4O2S, 420,09; m/z encontrado, 421,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 - 8,26 (m, 2H), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,35- 7,24 (m, 2H), 4,02 - 3,92 (m, 4H).
Ejemplo 53
[0661]
Figure imgf000224_0002
5-{2'-(Azepan-1-ilsulfonil}-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0662] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)azepan. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O2S, 426,15; m/z encontrado, 427,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9, 1H), 7,96 (t, J = 8,2, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,38 (d, J) = 6,5, 1H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 1,63-1,52 (m, 12H).
Ejemplo 54
[0663]
Figure imgf000224_0003
5-{3-Fluoro-2'-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0664] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-metilpiperazin. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (m, 1H), 8,23 (d, J = 1,4, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,48 -7,45 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 -7,30 (m, 1H), 3,61 - 3,33 (m, 4H), 3,01 -2,70 (m, 7H).
Ejemplo 55
[0665]
Figure imgf000225_0001
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil]-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
[0666] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol. MS (ESI): masa calc. para C22H20F4N4O3S, 496,12; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,1, 1H), 8,15-8,11 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H)), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,45- 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 2,79 - 2,64 (m, 2H), 1,65- 1,48 (m, 4H).
Ejemplo 56
[0667]
Figure imgf000225_0002
5-{3-Fluoro-2'-[(4-metilsulfonil)piperazin-1-il)sulfonil}bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0668] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-(metilsulfuro) fonilo)piperazin. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O4S2, 491,11; m/z encontrado, 492,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,0, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,46 (d, J = 6,4, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 8H), 2,78 (s, 3H).
Ejemplo 57
[0669]
Figure imgf000225_0003
5-{2'-[(4-Acetilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0670] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etanona. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5O3S, 455,14; m/z encontrado, 456,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,34 (d, J = 6,0, 2H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,75- 7,70 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,45- 7,41 (m, 1H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 3,43 - 3,34 (m, 4H), 2,96 - 2,81 (m, 4H), 2,02 (s, 3H).
Ejemplo 58
[0671]
Figure imgf000226_0001
5-{2'-[(4-Cidopropilcarbonil)piperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0672] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il) (ciclopropil)metanona. MS (ESI): masa calc. para C24H24FN5O3S, 481,16; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,63 - 8,59 (m, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 1H)), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,48 (s, 4H), 2,94 - 2,82 (m, 4H), 1,63-1,54 (m, 1H), 0,97-0,89 (m, 2H), 0,79-0,70 (m, 2H).
Ejemplo 59
[0673]
Figure imgf000226_0002
2-{4-{[4'-(5-Ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0674] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-(4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etanol. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O3S, 457,16; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (m, 1H), 8,21 (d, J = 1,5, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H)), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,66 - 3,32 (m, 4H), 3,24 - 3,20 (m, 2H), 3,15- 2,72 (m, 4H).
Ejemplo 60
[0675]
Figure imgf000226_0003
5-{2'-[(4'-Ciclopropilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0676] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-ciclopropilpiperazin. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN5O2S, 453,16; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+. 1H r Mn (400 m Hz , CD3OD) 88,40 (s, 1H), 8,18 - 8,12 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 3,28 - 2,98 (d, J = 1,6, 8H), 2,82 - 2,75 (m, 1H), 0,96 - 0,85 (m, 4H).
Ejemplo 61
[0677]
Figure imgf000227_0001
5-[3-Fluoro-2'-(hexahidropirrolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-ilsulfonil)bifenil-4-il}pirazin-2-amina racémica [0678] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-((2-bromofenil)sulfonil)octahidropirrolo[1,2-a]pirazin racémica. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN5O2S, 453,16; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (d, J = 1,4, 1H), 8,24 (d, J = 1,4, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 3,89 - 3,35 (m, 4H), 3,26 -2,53 (m, 6H), 2,18 -1,97 (m, 3H).
Ejemplo 62
[0679]
Figure imgf000227_0002
5-{2'-[(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina racémica
[0680] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3,5-dimetilpiperazin racémica. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,4, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H)), 7,68 -7,63 (m, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,14 - 3,01 (m, 2H), 2,47 - 2,39 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6 ,6 , 6H).
Ejemplo 63
[0681]
Figure imgf000227_0003
1-{[4'-(5-Aminopiperazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-carbonitril racémico
[0682] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-carbonitril racémico. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN5O2S, 437,13; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 88,35 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,1, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,74 -7,68 (m, 1H)), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 3,06 - 3,02 (m, 2H), 2,90 - 2,86 (m, 2H), 2,80 - 2,74 (m, 1H), 1,89 -1,80 (m, 1H), 1,77 -1,61 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 1H).
Ejemplo 64
[0683]
Figure imgf000228_0001
1-{[4'-(5-Aminopiperazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-carbonitril
[0684] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN5O2S, 437,13; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,35 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,1, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H)), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,45- 7,42 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,86 - 2,73 (m, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H).
Ejemplo 65
[0685]
Figure imgf000228_0002
5-{2'-[(4-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0686] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,36 (s, 1H), 8,25 - 8,23 (d, J = 1,4, 1H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,45­ 7,41 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,18 - 3,08 (m, 1H), 2,57 - 2,43 (m, 2H), 1,91 -1,84 (m, 2H), 1,51 -1,39 (m, 2H).
Ejemplo 66
[0687]
Figure imgf000228_0003
4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-2-ona
[0688] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,4, 1H), 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,14 (s, 4H).
Ejemplo 67
[0689]
Figure imgf000229_0001
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-ol
[0690] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,36 -8,31 (m, 2H), 8,10 - 8,06 (m. 1H), 7,99 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H)), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,34 -7,28 (m, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 1H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 2H), 1,39 - 1,26 (m, 2H).
Ejemplo 68
[0691]
Figure imgf000229_0002
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)metanol
[0692] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)metanol. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,36 - 8,29 (m, 2H), 8,11 -8,07 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,74 -7,67 (m, 1H), 7,64 -7,59 (m, 1H)), 7,44 -7,41 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 4H), 2,46 - 2,36 (m, 2H), 1,59 (d, J = 10,5, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 1H), 1,01 - 0,89 (m, 2H).
Ejemplo 69
[0693]
Figure imgf000229_0003
2-(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)etanol
[0694] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-(1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)etanol. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN4O3S, 456,16; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,2, 1H), 8,10 - 8,07 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H)), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 2H), 3,32 (d, J) = 4,5, 2H), 2,45- 2,36 (m, 2H), 1,61 -1,54 (m, 2H), 1,46 - 1,34 (m, 3H), 1,01 - 0,87 (m, 2H).
Ejemplo 70
[0695]
Figure imgf000230_0001
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-ol racémico
[0696] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-ol racémico. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 68,34 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,4, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 1H), 3,15­ 3,06 (m, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,27 - 2,21 (m, 1H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,68 - 1,59 (m, 1H), 1,41 - 1,28 (m, 1H), 1,26 -1,15 (m, 1H).
Ejemplo 71
[0697]
Figure imgf000230_0002
2-(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)etanol racémico
[0698] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-(1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)etanol racémico. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN4O3S, 456,16; m/z encontrado, 457,1 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 68,36 - 8,31 (m, 2H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,52 - 3,40 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 2,48 - 2,36 (m, 1H), 2,14 - 2,08 (m, 1H), 1,77 - 1,67 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 1H), 1,36 - 1,25 (m, 3H), 1,02 -0,89 (m, 1H).
Ejemplo 72
[0699]
Figure imgf000230_0003
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[0700] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-N-metilpiperidin-4-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,37 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,4, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,75- 7,70 (m, 1H)), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,45- 7,41 (m, 1H), 7,32 - 7,30 (m, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 3,10 - 3,01 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,54 -2,42 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 2H), 1,47 - 1,35 (m, 2H).
Ejemplo 73
[0701]
Figure imgf000231_0001
5-(2'-{[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina
[0702] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrarnetil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina. MS (ESI): masa calc. para C23H26FN5O2S, 455,18; m/z encontrado, 456,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,38 (m, 1H), 8,20 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 3,52 - 3,45 (m, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,55­ 2,44 (m, 2H), 1,93 (d, J = 11,6, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 2H).
Ejemplo 74
[0703]
Figure imgf000231_0002
5-{2'-{[3-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina racémica
[0704] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-amina racémica. MS (ESI): masa calc. para C26H30FN5O4S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,45 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,76 -7,70 (m, 1H), 7,67 -7,62 (m, 1H), 7,46 -7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,40 - 3,41 (m, 1H), 3,13 - 3,02 (m, 2H), 2,66 - 2,60 (m, 2H)), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,55- 1,42 (m, 2H).
Ejemplo 75
[0705]
Figure imgf000231_0003
W-(1-{[4'-5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da
[0706] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 448 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y N-(1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN5O3S, 469,16; m/z encontrado, 470,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,41 - 8,38 (m, 1H), 8,08 (d, J = 1,4, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,6, 1H), 7,77 -7,72 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 2H), 2,59 -2,52 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 2H), 1,27 -1,15 (m, 2H).
Ejemplo 76
[0707]
Figure imgf000232_0001
(1-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡per¡d¡n-3-¡l)metanol racémico
[0708] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 448 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y (1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)metanol racém¡co. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 88,33 (d, J = 8,7, 2H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,43 - 3,32 (m, 2H), 3,27 - 3,16 (m, 2H), 2,43 - 2,34 (m, 1H), 2,22 -2,14 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 2H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 1H), 1,03 -0,91 (m, 1H).
Ejemplo 77
[0709]
Figure imgf000232_0002
(1-{[4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato racémico de ferc-But¡l [0710] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 448 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y (1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato racém¡co de terc-but¡l. MS (ESI): masa calc. para C26H30FN5O4S, 527.20; m/z encontrado, 528,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,34 (d, J = 9,1, 2H), 8,10 - 8,07 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,35- 7,29 (m, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 2H), 3,15- 3,06 (m, 1H), 2,51 - 2,40 (m, 1H), 2,30 -2,21 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H), 1,65- 1,56 (m, 1H), 1,39 - 1,28 (m, 10H), 1,26 -1,14 (m, 1H).
Ejemplo 78
[0711]
Figure imgf000232_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[(1S,2S)-2-h¡drox¡-1-(h¡drox¡met¡l)-2-fen¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0712] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-N-((1 S,2S)-1,3-dihidroxi-1-fenilpropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C25H23FN4O4S, 494,14; m/z encontrado, 495,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,45 (d, J = 1,4, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,5, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,30 -7,14 (m, 8H), 4,89 (d, J = 4,0, 1H), 3,65- 3,57 (m, 1H), 3,36 (d, J = 1,4, 2H).
Ejemplo 79
[0713]
Figure imgf000233_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]bifenil-2-sulfonamida
[0714] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (S)-2-bromo-N-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,33 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,4, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,29 - 3,22 (m, 2H), 1,59 - 1,47 (m, 1H), 1,35- 1,17 (m, 2H), 0,81 (d, J = 6,7, 3H), 0,73 (d, J = 6,5, 3H).
Ejemplo 80
[0715]
Figure imgf000233_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(3-hidroxipropil)bifenil-2-sulfonamida
[0716] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-N-(3-hidroxipropil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,37 (d, J = 1,2, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,2, 2H), 2,88 (t, J = 7,0, 2H), 1,65­ 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 81
[0717]
Figure imgf000233_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida
[0718] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (S)-2-bromo-N-(2-hidroxi-1-feniltilo)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H21FN4O3S, 464,13; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,30 (m, 2H), 8,05- 8,01 (m, 1H), 7,85 (t, J = 8,2, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,26 -7,19 (m, 4H), 7,10 -6,97 (m, 4H), 4,20 (t, J = 6 ,6 , 1H), 3,69 -3,58 (m, 2H).
Ejemplo 82
[0719]
Figure imgf000234_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida
[0720] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (R)-2-bromo-N-(2-hidroxi-1-feniltilo)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H21FN4O3S, 464,13; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,36 - 8,32 (m, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,75 (t, J = 8,2, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,25- 7,18 (m, 4H), 7,07 - 7,00 (m, 3H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 4,19 (t, J = 6 ,6 , 1H), 3,69 - 3,58 (m, 2H).
Ejemplo 83
[0721]
Figure imgf000234_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletil]bifenil-2-sulfonamida
[0722] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C25H23FN4O3S, 478,15; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,36 (s, 1H), 8,12 - 8,05 (m, 2H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H)), 7,37 -7,34 (m, 1H), 7,27 -7,12 (m, 7H), 4,60 (t, J = 4,4, 1H), 3,42 -3,34 (m, 1H), 0,91 -0,84 (m, 3H).
Ejemplo 84
[0723]
Figure imgf000234_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]bifenil-2-sulfonamida
[0724] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,6,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-N-((2S, 3S)-1-hidroxi-3-metil-pentan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 8,06 (d, J = 1,4, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H)), 7,58 -7,53 (m, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 3,46 - 3,35 (m, 2H), 3,13 (q, J = 5,4, 1H), 1,60 - 1,49 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 1H), 1,07 - 0,93 (m, 1H), 0,84 - 0,74 (m, 6H).
Ejemplo 85
[0725]
Figure imgf000235_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida
[0726] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-brorno-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 - 8,30 (m, 2H), 8,21 - 8,16 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H)), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 1,94 - 1,77 (m, 2H), 1,67 - 1,50 (m, 2H), 1,26 - 1,09 (m, 4H).
Ejemplo 86
[0727]
Figure imgf000235_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1R)-1-(hidroximetil)propil]bifenil-2-sulfonamida
[0728] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (R)-2-bromo-N-(1-hidroxibutan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,32 (m, 2H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,40 -7,30 (m, 3H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,33 (d, J = 5,9, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,42 - 1,28 (m, 1H), 0,79 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 87
[0729]
Figure imgf000235_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida
[0730] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 448 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-N-((1R, 2S)-2-hidroxicidohexil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,33 (s, 2H), 8,15- 8,11 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,69 -7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 3,70 - 3,63 (m, 1H), 3,09 - 3,03 (m, 1H), 1,70 - 1,61 (m, 1H), 1,60 - 1,44 (m, 3H), 1,42 -1,24 (m, 3H), 1,22 -1,10 (m, 1H).
Ejemplo 88
[0731]
Figure imgf000236_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
[0732] 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina (40 mg, 0,13 mmol) y se añadió 2-bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida (53 mg, 0,19 mmol) a un vial sellable de 5 mL equipado con una barra agitadora. Se añadieron 1,4-dioxano (0,7 mL) y Na2CO3 (0,3 mL, 2 M). Se burbujeó argón a través del disolvente mientras que se agitaba rápidamente durante 10 minutos antes de agregar Pd(dppf)C^CH2Cl2 (5 mg, 0,006 mmol) y se calentó la mezcla durante 15 horas a 80 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con 2 mL de acetato de etil, 2 mL de agua y se extrajo con acetato de etil (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron luego con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O3S, 388,10; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,43 -8,37 (dd, J = 2,2, 1,5, 1H), 8,11 -8,06 (m, 2H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,62 -7,56 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,35- 7,27 (m, 2H), 3,49 - 3,44 (t, J = 5,9, 2H), 2,90 - 2,84 (t, J = 5,9, 2H).
Ejemplo 89
[0733]
Figure imgf000236_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-ciclopropil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[0734] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-ciclopropilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O2S, 384,11; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,39 - 8,31 (d, J = 1,6, 1H), 8,26 - 8,18 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,08 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 2,22 -2,13 (m, 1H), 0,50 - 0,43 (m, 2H), 0,41 -0,34 (m, 2H).
Ejemplo 90
[0735]
Figure imgf000236_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0736] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando 2-bromo-N-(ddoprop¡lmet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,2 [M+H]. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,33 (m, 1H), 8,15- 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,09 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 1,21 (m, 3H), 0,50 - 0,46 (m, 2H), 0,39 - 0,28 (m, 2H).
Ejemplo 91
[0737]
Figure imgf000237_0001
(R)-(1-((4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol
[0738] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (R)-(1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado. 429,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,34 (m, 1H), 8,24 -8,19 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,08 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,46 - 7,39 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,33 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (dd, J = 6,0, 1,6, 1H), 3,52 - 3,45 (m, 1H). 3,41 - 3,34 (dd, J = 11,0, 3,9, 1H), 3,24 - 3,13 (m, 1H), 3,02 -2,89 (m, 2H), 1,88 - 1,73 (m, 3H), 1,71 -1,62 (dd, J = 6,9, 4,6, 1H).
Ejemplo 92
[0739]
Figure imgf000237_0002
(R)-5-(2'-((3-Am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[0740] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (R)-1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na, segu¡do de la el¡m¡nac¡ón del grupo Boc con ác¡do tr¡fluoroacét¡co en d¡clorometano a temperatura amb¡ente. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,44 - 8,29 (m, 1H), 8,17 - 8,13 (d, J = 1,5, 1H), 8,13 - 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,31 - 7,29 (dd, J = 2,9, 1,5, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 1H), 3,21 - 3,12 (dd, J = 10,9, 6,7, 1H), 3,12 - 3,01 (dd, J) = 10,9, 5,0, 1H), 2,98 -2,86 (m, 1H), 2,23 -2,12(m, 1H), 1,94 - 1,78 (m, 1H).
Ejemplo 93
[0741]
Figure imgf000237_0003
(S)-5-(2'-((3-Am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[0742] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-amina, seguido de la eliminación del grupo Boc con ácido trifluoroacético en diclorometano a temperatura ambiente. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,43 - 8,35 (m, 1H), 8,16 - 8,13 (d, J = 1,4, 1H), 8,13 - 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,29 (q, J = 1,5, 1H), 3,73 - 3,63 (p, J = 6,1, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,19 - 3,13 (dd, J = 10,8, 6,7, 1H), 3,10 -3,03 (dd, J = 10,9, 5,0, 1H), 2,98 -2,85 (m, 1H), 2,25-2,11 (m, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 1H).
Ejemplo 94
[0743]
Figure imgf000238_0001
(R) 5-(2'-([2-Aminometil)pirrolidin-1-il)sulfonil)-3-fluorobifenil]-4-il)pirazin-2-amina
[0744] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (R)-(1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)-metanamina. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,42 -8,38 (m, 1H), 8,16 - 8,13 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,13 -8,12 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,48 - 7,45 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 1H), 3,15- 3,08 (m, 1H), 3,05- 2,98 (m, 1H), 2,86 - 2,74 (m, 2H), 1,92 - 1,76 (m, 2H), 1,73 -1,62 (m, 2H).
Ejemplo 95
[0745]
Figure imgf000238_0002
(S)-(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol
[0746] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-(1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-2-il)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,37 - 8,34 (m, 1H), 8,24 - 8,22 (d, J = 1,4, 1H), 8,13 - 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3.
1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,30 (dd, J = 5,9, 1,6, 1H), 3,52 - 3,45 (dd, J = 7,6, 4,0, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 1H), 3,22 - 3,11 (dd, J = 10,8, 7,9, 1H), 3,02 -2,87 (m, 2H), 1,90 - 1,72 (m, 3H), 1,71 -1,62 (dd, J = 6,7, 4,5, 1H).
Ejemplo 96
[0747]
Figure imgf000238_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(metilsulfonil)bifenil-2-sulfonamida
[0748] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(metilsulfonil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C17H15FN4O4S2, 422,05; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, acetona-de) 88,56 (s, 1H), 8,25- 8,18 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (dd, J = 8,2, 1,6, 1H), 7,38 - 7,31 (d, J = 13,3, 1H), 7,31 -7.26 (dd, J = 7,4, 1,4, 1H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplo 97
[0749]
Figure imgf000239_0001
(S)-4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-h¡droxiprop¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0750] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (R)-2-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,45- 7,38 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 3,74 - 3,61 (m, 1H), 2,80 -2,72 (m, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 1,10 -0,99 (d, J = 6,2, 3H).
Ejemplo 98
[0751]
Figure imgf000239_0002
(S)-4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-(2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[0752] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,35 (m, 1H), 8,21 - 8,17 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 - 8,04 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 1H), 2,77 - 2,72 (m, 1H), 2,71 - 2,65 (m, 1H), 1,08 - 1,03 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 99
[0753]
Figure imgf000239_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[(1-hidroxiciclohexil)metil]bifenil]-2-sulfonamida
[0754] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-((1-hidroxicidohexil)metil)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN4O3S, 456,16; m/z encontrado, 457,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,44 - 8,37 (dd, J = 2,2, 1,5, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,96 -7,87 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,39 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 1,61 -1,22 (m, 10H).
Ejemplo 100
[0755]
Figure imgf000240_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,35 (m, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 2H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 1,01 (s, 6H).
Ejemplo 101
[0756]
Figure imgf000240_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida
[0757] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benceno-sulfonamida MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,38 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,10 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 8,07 - 8,03 (dd, J = 7,9, 1,0, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 2,67 (s, 2H), 1,09 (s, 6H).
Ejemplo 102
[0758]
Figure imgf000240_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida
[0759] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 - 8,36 (m, 1H), 8,18 - 8,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,16 - 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,32 (dd, J = 3,9, 1,6, 1H), 3,61 - 3,53 (t, J = 6,7, 2H), 1,67 - 1,62 (t, J = 6,7, 2H), 1,08 (s, 6H).
Ejemplo 103
[0760]
Figure imgf000241_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0761] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,35 (m, 1H), 8,10 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 8,05- 8,02 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,95- 7,85 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,45- 7,39 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,62 (s, 2H), 0,77 (s, 6H).
Ejemplo 104
[0762]
Figure imgf000241_0002
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0763] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (S)-2-bromo-N-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O4S, 418,11; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,33 (m, 1H), 8,27 - 8,23 (d, J = 1,4, 1H), 8,11 - 8,05 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,43 - 3,39 (m, 2H), 2,97 - 2,90 (dd, J = 13,2, 4,8, 1H), 2,79 - 2,71 (dd, J = 13,2, 7,0, 1H).
Ejemplo 105
[0764]
Figure imgf000241_0003
(R)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0765] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (R)-2-bromo-N-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O4S, 418,11; m/z encontrado, 419,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,29 - 8,22 (d, J = 1,4, 1H), 8,11 - 8,05 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 3,61 -3,52 (m, 1H), 3,43 -3,39 (m, 2H). 2,97 -2,90 (dd, J = 13,1, 4,8, 1H), 2,80 -2,72 (dd, J = 13,1, 7,0, 1H). Ejemplo 106
[0766]
Figure imgf000242_0001
(trans)-1-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡rrol¡d¡n-3,4-d¡ol
[0767] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (trans)-1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-3,4-d¡ol. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O4S, 430,11; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,34 (m, 1H), 8,24 - 8,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15- 8,08 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (td, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (dd, J = 12,3, 1,7 Hz, 1H), 4,00 - 3,97 (m, 2H), 3,29 - 3,27 (m, 2H), 3,07 - 3,03 (m, 2H).
Ejemplo 107
[0768]
Figure imgf000242_0002
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0769] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (S)-2-bromo-N-(2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,38 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,26 - 8,22 (dd, J = 8,2, 1,3, 1H), 8,08 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,91 - 7,84 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 3,88 - 3,81 (dd, J = 10,3, 8,3, 1H), 3,28 - 3,22 (m, 1H), 3,22 - 3,15 (m, 1H), 2,38 -2,30 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H).
Ejemplo 108
[0770]
Figure imgf000242_0003
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0771] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-(2-oxopiperidin-3-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,37 (s, 1H), 8,25- 8,15 (m, 2H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,71 -7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H)), 7,42 - 7,30 (m, 3H), 3,67 - 3,57 (dd, J = 10,4, 5,8, 1H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 2,19­ 2,07 (d, J = 10,6, 1H), 1,90- 1,79 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 109
[0772]
Figure imgf000243_0001
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]bifenil-2-sulfonamida
[0773] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (R)-2-bromo-N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,42 - 8,37 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,16 - 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,91 -7.84 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,39 - 7,35 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,45- 3,39 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,10 - 3,03 (m, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 1H), 0,86 -0,75 (dd, J = 6,9, 4,4, 6H).
Ejemplo 110
[0774]
Figure imgf000243_0002
trans 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[4-(hidroxiciclohexil)bifenil-2-sulfonamida
[0775] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando trans-2-bromo-N-(4-hidroxiciclohexil)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,40 - 8,34 (m, 1H), 8,22 - 8,17 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,08 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,35- 7,28 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 2,89 - 2,77 (m, 1H), 1,87 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,68 (dd, J = 8,3, 4,0, 2H), 1,27 - 1,05 (m, 4H).
Ejemplo 111
[0776]
Figure imgf000243_0003
(R)-(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol
[0777] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (R)-(1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin)-3-il)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,37 (s, 1H), 8,22 - 8,19 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,08 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,75- 7,66 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,45- 7,39 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 3,42 -3,36 (m, 1H), 3,09 - 3,03 (dd, J = 9,5, 7,5, 1H), 3,03 - 2,97 (m, 1H), 2,95- 2,85 (m, 1H), 2,75- 2,64 (dd, J = 9,6, 7,2, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,54 -1,41 (m, 1H).
Ejemplo 112
[0778]
Figure imgf000244_0001
(S)-(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-3-il)metanol
[0779] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-(1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-il)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,40 -8,32 (m, 1H), 8,24 - 8,17 (d, J = 1,5, 1H), 8,12 - 8,07 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,33 - 3,28 (m, 1H), 3,08 - 3,03 (dd, J = 9,6, 7,6, 1H), 3,03 - 2,98 (m, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,74 -2,65 (dd, J = 9,6, 7,1, 1H), 2,30 -2,13 (m, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 1H), 1,56 -1,41 (m, 1H).
Ejemplo 113
[0780]
Figure imgf000244_0002
(R)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)b¡fenil-2-sulfonam¡da
[0781] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (R)-2-bromo-N-(2-oxopiperidin-3-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,37 - 8,34 (m, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 3,67 - 3,58 (dd, J = 10,4, 5,9, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,88 - 1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 114
[0782]
Figure imgf000244_0003
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-metil-W-piperidin-3-ilbifenil-2-sulfonamida
[0783] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (R)-2-bromo-N-metil-N-(piperidin-3-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,41 - 8,37 (m, 1H), 8,20 - 8,16 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,16 -8,14 (d, J = 1,5, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,32 (dd, J = 7,0, 1,7, 1H), 3,64 - 3,53 (m, 1H), 3,23 - 3,17 (d, J = 12,8, 1H), 3,06 - 3,00 (t, J = 5,9, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 1H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,92 - 1,81 (dd, J = 16,5, 3,2, 1H), 1,68 - 1,57 (m, 1H), 1,57 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,33 (d, J = 12,3, 1H).
Ejemplo 115
[0784]
Figure imgf000245_0001
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-metil-W-piperidin-3-ilbifenil-2-sulfonamida
[0785] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-metil-N-(piperidin-3-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,43 - 8,36 (m, 1H), 8,21 - 8,15 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,14 -8,09 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3. 1H), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,32 (dd, J = 7,1, 1,7, 1H), 3,64 - 3,52 (m, 1H), 3,22 - 3,17 (d, J = 13,2, 1H), 3,05- 3,00 (m, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 1H)), 2,79 - 2,69 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,43 - 1,34 (m, 1H).
Ejemplo 116
[0786]
Figure imgf000245_0002
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il)-[1,1'bifenil]-2-sulfonamida [0787] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-(1-hidroxi-3-fenilpropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C25H23FN4O3S, 478,15; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,40 - 8,35 (m, 1H), 8,10 - 8,05 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 - 7,95 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,86 - 7,79 (t, J = 8,1, 1H). 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,31 - 7,26 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 5H), 7,08 - 7,02 (dd, J = 8,0, 1,5, 2H), 3,49 - 3,41 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 2,92 - 2,82 (dd, J = 13,9, 6,3, 1H), 2,68 -2,59 (dd, J = 13,9, 6 ,8, 1H).
Ejemplo 117
[0788]
Figure imgf000245_0003
(R)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-h¡drox¡-2-fen¡let¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0789] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (R)-2-bromo-N-(2-h¡drox¡-2-fen¡let¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C24H21FN4O3S, 464,13; m/z encontrado, 465,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,33 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 2H), 7,90 - 7,82 (t, J = 8,2, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 7H), 4,60 - 4,53 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 2,98 -2,92 (m, 1H), 2,92 -2,86 (m, 1H).
Ejemplo 118
[0790]
Figure imgf000246_0001
4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((1S,2S)-1-h¡drox¡-1-fen¡lpropan-2-¡l)-A/-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [0791] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-((1S,2S)-1-h¡drox¡-1-fen¡lpropan-2-¡l)-N-met¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C26H25FN4O3S, 492,16; m/z encontrado, 493,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,35 (m, 1H), 8,16 - 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,92 - 7,84 (t, J = 8,0, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 7H), 4,57 - 4,43 (d, J = 8,4, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 0,75- 0,62 (d, J = 6 ,8, 3H).
Ejemplo 119
[0792]
Figure imgf000246_0002
1-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}acet¡d¡n-3-ol
[0793] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)acet¡d¡n-3-ol. m S (Es I): masa calc. para C10H17FN4O3S, 400,10; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 - 8,29 (m, 1H), 8,22 - 8,17 (d, J = 1,4, 1H), 8,10 - 8,05 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,75- 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 4,37 -4,25 (m, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H).
Ejemplo 120
[0794]
Figure imgf000246_0003
(trans)-4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡c¡dohex¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da racémica
[0795] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (trans)-2-bromo-N-(2-h¡drox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da racém¡ca. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,21 - 8,16 (m, 2H), 7,95- 7,90 (m, 1H), 7,68 -7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H)), 7,40 - 7,36 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,36 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,32 (dd, J = 6,2, 1,6, 1H), 3,25- 3,19 (m, 1H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,85- 1,77 (m, 1H), 1,66 - 1,58 (m, 1H), 1,58 - 1,51 (m, 1H), 1,26 - 1,09 (m, 4H).
Ejemplo 121
[0796]
Figure imgf000247_0001
(trans)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡met¡l)dclohex¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da racémica [0797] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando racém¡ca (trans)-2-bromo-N-(2-(h¡drox¡met¡l)ddohex¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN4O3S, 456,16; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 - 8,34 (m, 1H), 8,20 - 8,14 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 -8,08 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,35- 7,25 (m, 2H), 3,61 - 3,52 (dd, J = 11,1, 3,7, 1H), 3,43 - 3,36 (dd, J = 11,0, 6,4, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 1,86 - 1,80 (m, 1H), 1,66 - 1,53 (m, 3H), 1,34 - 1,26 (m, 1H), 1,18 -1,03 (m, 4H).
Ejemplo 122
[0798]
Figure imgf000247_0002
(cis)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡met¡l)c¡clohex¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da racémica [0799] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando cis-2-bromo-N-(2-(h¡drox¡met¡l)c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da racémica. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN4O3S, 456,16; m/z encontrado, 457,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,37 (m, 1H), 8,16 - 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,09 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 3,58 - 3,51 (dd, J = 11,1, 7,1, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,47 -1,16 (m, 7H).
Ejemplo 123
[0800]
Figure imgf000247_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro- N -(2-h¡drox¡met¡l)c¡clohex¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0801] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(piperidin-4-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,37 (m, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,95- 7,89 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 2,98 -2,89 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (dd, J = 14,6, 3,9, 2H), 1,65- 1,48 (m, 2H).
Ejemplo 124
[0802]
Figure imgf000248_0001
5-(2'-{[3-Aminopirazin)acetidin-1-il]sulfonil-3-fluorofenil-4-il)pirazin-2-amina
[0803] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (1-((2-bromofenil)sulfonil)acetidin-3-il)metanamina. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 -8,37 (m, 1H), 8,14 - 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,11 - 8,07 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,52 - 7,42 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 3,81 -3,67 (t, J = 8,1, 2H), 3,42 -3,36 (dd, J = 8,1, 5,5, 2H), 3,07 - 3,00 (d, J = 7,5, 2H), 2,72 -2,59 (m, 1H). Ejemplo 125
[0804]
Figure imgf000248_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(acet¡d¡n-3-¡lmet¡l)-3'-fluorob¡fenil-2-sulfonam¡da
[0805] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando N-(acetidin-3-ilmetil)-2-bromobencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,37 (m, 1H), 8,17 - 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,09 - 8,05 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 4,02 -3,95 (dd, J = 11,2, 7,7, 2H), 3,91 - 3,78 (dd, J = 11,3, 6,1, 2H), 3,04 -2,91 (m, 3H).
Ejemplo 126
[0806]
Figure imgf000248_0003
(R)-5-(3-Fluoro-2'-{[3-metilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[0807] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (R)-1-((2-bromofenil)sulfonil)-N-metilpirrolidin-3-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,44 - 8,35 (m, 1H), 8,15- 8,08 (m, 2H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 3,22 -3,16 (m, 1H), 3,16 -3,11 (m, 1H), 2,99 -2,85 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,28 -2,14 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H).
Ejemplo 127
[0808]
Figure imgf000249_0001
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bifenil-2-sulfonamida
[0809] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (R)-2-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) y 8,42 - 8,38 (dd, J = 2,1, 1,5, 1H), 8,13 - 8,09 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,09 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H)), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,30 - 7,27 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,27 - 7,22 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 3,91 - 3,79 (m, 1H), 1,24 - 1,16 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 128
[0810]
Figure imgf000249_0002
5-(3-Fluoro-2'-(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4,3-c]piradin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il)pirazin-2-amina [0811] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 5-((2-bromofenil)sulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN6O2S, 450,13; m/z encontrado, 451,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,40 - 8,35 (m, 1H), 8,21 - 8,14 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,11 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,85- 7,79 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,45- 7,37 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,31 - 7,14 (m, 3H), 4,02 - 3,88 (m, 2H), 3,28 - 3,22 (t, J = 5,9, 2H), 2,59 - 2,48 (t, J = 5,9, 2H).
Ejemplo 129
[0812]
Figure imgf000249_0003
4-(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)-4-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona
[0813] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN7O3S, 495,l5; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,38 - 8,35 (m, 1H), 8,24 - 8,22 (d, J = 1,5, 1H), 8,15-8,11 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 3,88 - 3,76 (m, 1H), 3,51 - 3,42 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 1,88 - 1,79 (d, J = 12,3, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 2H).
Ejemplo 130
[0814]
Figure imgf000250_0001
5-(2'-((1R,4R)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina
[0815] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (1R,4R)-2-((2-bromofenil)sulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O2S, 425,13; m/z encontrado, 426,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,42 - 8,38 (m, 1H), 8,19 - 8,14 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,14 -8,10 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 - 7,91 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (dd, J = 11,6, 2,2, 1H), 3,04 - 2,98 (dd, J = 11,0, 2,6, 1H), 1,85- 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 131
[0816]
Figure imgf000250_0002
5-(2'-((1S,4S)-2,5-Diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina
[0817] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (1S, 4S)-2-((2-bromofenil)sulfonil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O2S, 425,13; m/z encontrado, 426,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,42 - 8,36 (m, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 2H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,38 - 4,28 (m1H), 4,05 (s, 1H), 3,38 - 3,32 (dd, J = 11,6, 1,7, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,23 - 3,12 (dd, J = 11,6, 2,2, 1H), 3,08 - 2,95 (dd, J = 11,0, 2,6, 1H), 1,85- 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 132
[0818]
Figure imgf000250_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(5-hidroxipentil)bifenil-2-sulfonamida
[0819] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(5-hidroxipentil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,44 - 8,38 (m, 1H), 8,10 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 8,07 - 8,04 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 3,49 - 3,45 (t, J = 6 ,6 , 2H), 2,78 - 2,73 (t, J = 7,1, 2H), 1,48 - 1,41 (m, 2H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,31 - 1,21 (m, 2H).
Ejemplo 133
[0820]
Figure imgf000251_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(6-hidroxihexil)bifenil-2-sulfonamida
[0821] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-bromo-A/-(6-hidroxihexil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,38 (m, 1H), 8,09 - 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 8,08 - 8,04 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 3,51 - 3,46 (t, J = 6 ,6, 2H), 2,78 - 2,72 (t, J = 7,1, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 2H), 1,42 - 1,33 (p, J = 7,2, 2H), 1,33 -1,16 (m, 4H).
Ejemplo 134
[0822]
Figure imgf000251_0002
c/s-N-(4-Aminociclohexil)-4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[0823] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (cis)-N-(4-amino-ciclohexil)-2-bromobencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,36 (m, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 8,13 - 8,07 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,35- 7,33 (m, 1H), 7,33 - 7,31 (dd, J = 6,2, 1,6, 1H), 3,15- 3,00 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 4H), 1,68 - 1,57 (m, 2H). 1,58 - 1,48 (m, 2H). Ejemplo 135
[0824]
Figure imgf000251_0003
(S)-(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-metanol
[0825] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-(1-((2-bromofenil)sulfonil)indolin-2-il)metanol. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3S, 476,l3; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,36 - 8,33 (m, 1H), 8,22 - 8,20 (d, J = 1,5, 1H), 8,19 - 8,14 (dd, J = 8,0, 1,3.
1H), 7,85- 7,79 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 6,91 - 6,80 (m, 3H), 3,85- 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,58 (dd, J = 10,9, 4,2, 1H), 3,40 - 3,33 (dd, J = 11,0, 7,8, 1H), 2,89 - 2,72 (m, 2H).
Ejemplo 136
[0826]
Figure imgf000252_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-ciclohexil-3'-fluoro-W-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
[0827] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-c¡clohex¡l-N-(2-h¡drox¡et¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C24H27FN4O3S, 470,18; m/z encontrado, 471,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,40 - 8,34 (m, 1H), 8,21 - 8,18 (d, J = 1,5, 1H), 8,16 - 8,12 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,35- 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (dd, J = 5,5, 1,6, 1H), 3,43 - 3,34 (dd, J = 8,0, 6,9, 2H), 3,19 - 3,09 (m, 1H), 2,95- 2,87 (dd, J = 8,0, 6,9, 2H), 1,73 - 1,58 (d, J = 12,6, 2H), 1,58 - 1,40 (m, 3H), 1,38 - 1,23 (m, 2H), 1,17 - 0,93 (m, 3H).
Ejemplo 137
[0828]
Figure imgf000252_0002
(S)-5-(2'-{[3-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0829] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,41 - 8,37 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,08 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,28 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H), 3,37 - 3,32 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (dd, J = 12,7, 8,9, 1H), 2,00 - 1,88 (m, 1H), 1,81 -1,66 (m, 1H). 1,59 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 138
[0830]
Figure imgf000252_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W,A/-bis(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
[0831] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N,N-bis(2-hidroxietil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O4S, 432,13; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 - 8,33 (m, 1H), 8,30 - 8,25 (d, J = 1,4, 1H), 8,10 - 8,05 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,34 - 7,33 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (dd, J = 5,2, 1,6, 1H), 3,57 - 3,49 (t, J = 6,0, 4H), 3,09 - 3,01 (t, J = 6,0, 4H).
Ejemplo 139
[0832] [
Figure imgf000253_0001
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetidin-2-carboxamida racémica
[0833] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-((2-bromofenil)sulfonil)acetidina-2-carboxamida racémica. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,38 (m, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 8,09 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 4,57 - 4,49 (dd, J = 9,5), 7,8, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 1H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,26 - 2,15 (m, 1H). (un protón oculto bajo la señal de metanol)
Ejemplo 140
[0834]
Figure imgf000253_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-ciclopropil-3'-fluoro-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-2-sulfonamida
[0835] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-W-ciclopropil-A/-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H25FN4O3S, 468,16; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,33 (m, 1H), 8,20 - 8,17 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,16­ 8,15 (d, J = 1,5, 1H), 7,95- 7,90 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,39 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,35- 7,27 (m, 2H), 3,83 - 3,75 (dd, J = 11,4, 4,3, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 2H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 1,93 -1,81 (m, 2H), 1,26 -1,19 (d, J = 12,0, 2H), 0,54 -0,47 (m, 2H), 0,31 -0,26 (dd, J = 4,0, 2,3, 2H).
Ejemplo 141
[0836]
Figure imgf000253_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-hidroxietil)-W-(1-metiletil)bifenil-2-sulfonamida
[0837] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 - 8,36 (m, 1H), 8,21 - 8,17 (d, J = 1,5, 1H), 8,14 - 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 3,69 - 3,55 (m, 1H), 3,43 - 3,37 (dd, J = 7,8, 6,9, 2H), 2,92 - 2,84 (t, J = 7,3, 2H), 1,01 - 0,97 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 142
[0838]
Figure imgf000254_0001
(4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil]morfolin-2-il)metanol
[0839] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (4-((2-bromofenil)sulfonil)morfolin-2-il)metanol racémico. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O4S, 444,13; m/z encontrado, 445,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,34 (m, 1H), 8,24 - 8,18 (d, J = 1,4, 1H), 8,14 - 8,07 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 - 7,31 (dd, J = 3,6, 1,5, 1H), 3,78 - 3,70 (dd, J = 11,3, 3,0, 1H), 3,45- 3,39 (m, 1H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,25 (m, 1H)), 3,22 - 3,16 (m, 2H), 3,12 - 3,04 (d, J = 12,3, 1H), 2,62 - 2,49 (m, 1H), 2,45- 2,31 (m, 1H). Ejemplo 143
[0840]
Figure imgf000254_0002
endo-3-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1 'bifenil]-2-il)sulfonil)-3-azabicilo[3.1.0]hexan-6-amina [0841] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando endo-3-((2-bromofenil)sulfonil)-3-azabiciclo[3,1.0]hexan-6-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O2S, 425,13; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,38 (m, 1H), 8,16 - 8,14 (d, J = 1,5, 1H), 8,11 - 8,06 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,75- 7,69 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,35- 7,28 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,99 -2,90 (m, 2H), 2,25-2,16 (t, J = 2,3, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 2H).
Ejemplo 144
[0842]
Figure imgf000254_0003
(S)-5-(3-Fluoro-2'-((2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina
[0843] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-1-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpiperazin. Ms (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m /z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,43 - 8,37 (m, 1H), 8,23 - 8,17 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,15 - 8,10 (d, J = 1,5, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,44 - 7,35 (d, J = 9,9, 2H), 3,93 -3,80 (m 1H), 3,23 -3,15 (m, 1H), 3,15-3,03 (m, 3H), 2,79 -2,63 (m, 2H), 1,21 -1,14 (d, J = 7,1, 3H).
Ejemplo 145
[0844]
Figure imgf000255_0001
(R)-5-(3-Fluoro-2'-((2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[0845] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (R)-1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n. Ms (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,43 - 8,38 (m, 1H), 8,23 - 8,16 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,16 - 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 3,95- 3,79 (dd, J = 7,1, 4,4, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 3,15- 3,03 (m, 3H), 2,79 - 2,64 (m, 2H), 1,19 - 1,15 (d, J = 7,1, 3H).
Ejemplo 146
[0846]
Figure imgf000255_0002
(R)-(1-((4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)metanol
[0847] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (R)-(1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡peraz¡n-2-¡l)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O3S, 443,14; m/z encontrado, 444,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,43 - 8,37 (m, 1H), 8,24 - 8,17 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,16 - 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 - 7,36 (dd, J = 4,3, 1,6, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 3H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,43 - 3,35 (m, 1H), 3,29 - 3,25 (d, J = 3,7, 1H), 3,21 -3,11 (m, 1H), 2,81 -2,70 (m, 1H), 2,70 -2,62 (dd, J = 13,1, 4,7, 1H).
Ejemplo 147
[0848]
Figure imgf000255_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[2-h¡drox¡-1-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0849] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(1,3-d¡h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O4S, 432,13; m/z encontrado, 433,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,43 - 8,37 (dd, J = 2,2, 1,5, 1H), 8,20 - 8,14 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 3,45- 3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 0,97 (s, 3H).
Ejemplo 148
[0850]
Figure imgf000256_0001
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0851] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,38 (d, J = 1,7, 1H), 8,15- 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,09 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,35 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,35- 7,29 (m, 2H), 3,46 - 3,39 (m, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 1H), 3,09 - 3,02 (q, J = 5,5, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 0,83 -0,76 (dd, J = 6,9, 4,4, 6H).
Ejemplo 149
[0852]
Figure imgf000256_0002
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [0853] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado, 445,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,35 (dd, J = 2,2, 1,5, 1H), 8,16 - 8,11 (dd, J = 8,1, 1.3, 1H), 8,10 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (dd, J = 3.3, 1,6, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 3,55- 3,49 (m, 1H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 3,11 - 3,04 (dd, J = 5,9, 4,2, 1H), 0,82 (s, 9H).
Ejemplo 150
[0854]
Figure imgf000256_0003
(R)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [0855] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado, 445,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,37 (m, 1H), 8,15- 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,09 -8,05 (d, J = 1,5, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,38 - 7,35 (dd, J = 3,3, 1,5, 1H), 7,35- 7,31 (m, 2H), 3,55- 3,49 (m, 1H), 3,49 - 3,42 (m, 1H), 3,10 - 3,04 (dd, J = 5,9, 4,2, 1H), 0,82 (s, 9H).
Ejemplo 151
[0856]
Figure imgf000257_0001
ferc-Butil [2-({[4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}amino)etil]carbamato
[0857] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando ferc-butil-(2-(2-bromofenilsulfonamido)etil)carbamato. MS (ESI): masa calc. para C23H26FN5O4S, 487,17; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,57 - 8,54 (m, 1H), 8,18 - 8,13 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,11 - 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 8,05- 7,98 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (dd, J = 11,8, 1,7, 1H), 4,78 (s, 3H), 4,46 (s, 1H), 3,17 -3,04 (d, J = 5,9, 2H), 2,97 -2,77 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 152
[0858]
Figure imgf000257_0002
W-(2-Aminoetil)-4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil]-2-sulfonamida
[0859] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando N-(2-aminoetil)-2-bromobencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN5O2S, 387,12; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 -8,38 (d, J = 1,7, 1H), 8,15-8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 -8,06 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,33 - 7,32 (dd, J = 4,1, 1,8, 1H), 7,31 -7,29 (dd, J = 8,2, 1,6, 1H), 3,05-2,98 (t, J = 5,9, 2H), 2,97 -2,92 (m, 2H).
Ejemplo 153
[0860]
Figure imgf000257_0003
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-(1-hidroxibutan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[0861] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-(1-hidroxibutan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 - 8,35 (d, J = 1,6, 1H), 8,23 - 8,17 (d, J = 1,5, 1H), 8,17 - 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,34 - 3,31 (m, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,28 (m, 1H), 0,85- 0,72 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 154
[0862]
Figure imgf000258_0001
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0863] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (S)-2-bromo-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,37 (m, 1H), 8,15- 8,10 (m, 2H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,75- 7,69 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 3,7, 1,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,60 (m, 1H), 3,33 - 3,32 (m, 1H), 3,28 -3,26 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 12,3, 5,4 Hz, 1H), 2,17 -2,04 (m, 1H), 1,85- 1,73 (m, 1H).
Ejemplo 155
[0864]
Figure imgf000258_0002
W-[2-({[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l]-2-¡l]sulfon¡l}am¡no)et¡l]acetam¡da
[0865] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando N-(2-(2-bromofen¡lsulfonam¡do)et¡l)acetam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O3S, 429,13; m/z encontrado, 430,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,33 (m, 1H), 8,28 - 8,25 (d, J = 1,4, 1H), 8,09 - 8,03 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,19 - 3,12 (t, J = 6,3, 2H), 2,89 - 2,83 (t, J = 6,3, 2H), 1,86 (s, 3H).
Ejemplo 156
[0866]
Figure imgf000258_0003
(S)-2-(4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡lsulfonam¡do)ác¡do propano¡co
[0867] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 usando (S)-2-(2-bromofen¡lsulfonam¡do)ác¡do propan¡co. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O4S, 416,10; m/z encontrado, 417,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,34 (m, 1H), 8,23 - 8,20 (d, J = 1,4, 1H), 8,13 - 8,08 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,36 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,36 - 7,34 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,34 - 7,30 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 3,77 - 3,66 (q, J = 7,2, 1H), 1,33 - 1,25 (d, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 157
[0868]
Figure imgf000259_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)W--W-[2-(carbomo¡lam¡no)et¡l]-3'-fluorob¡fenil]-2-sulfonam¡da
[0869] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2-ure¡doet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN6O3S, 430,12; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 - 8,03 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,45- 7,38 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 3,15- 3,04 (t, J = 6,2, 2H), 2,87 - 2,78 (t, J = 6,2, 2H).
Ejemplo 158
[0870]
Figure imgf000259_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((1S,2S)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡lH1,1'-b¡fenil]-2-sulfonam¡da [0871] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-((1 S,2S)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l) bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3S, 476,13; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,34 (m, 1H), 8,29 - 8,24 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,07 - 8,05 (d, J = 1,5, 1H), 7,84 - 7,79 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,31 -7,23 (m, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 7,12 -7,07 (m, 1H), 7,03 -6,97 (m, 1H), 4,49 -4,45 (d, J = 5,3, 1H), 4,28 -4,22 (m, 1H), 3,19 -3,11 (dd, J = 15,8, 6,7, 1H), 2,70 -2,64 (dd, J = 15,8, 5,9, 1H).
Ejemplo 159
[0872]
Figure imgf000259_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((1R,2R)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-[1,1'-b¡fenil]-2-sulfonam¡da [0873] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-((1R,2R)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3S, 476,13; m /z encontrado, 477,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,34 (m, 1H), 8,29 - 8,25 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,07 - 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,36 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 7,02 - 6,95 (d, J = 7,6, 1H), 4,51 - 4,43 (d, J = 5,4 , 1H), 4,30 -4,21 (m, 1H), 3,20 -3,10 (dd, J = 15,9, 6,7, 1H), 2,72 -2,58 (dd, J = 15,8, 6,0, 1H).
Ejemplo 160
[0874]
Figure imgf000260_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((1S,2R)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [0875] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-((1S,2R)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3S, 476,13; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,33 (m, 1H), 8,27 - 8,22 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,08 - 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,31 - 7,26 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,26 - 7,21 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 7,20 - 7,16 (dd, J = 4,7, 1,2, 2H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 4,64 - 4,56 (dd, J = 5,1, 1,0, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 3,01 - 2,93 (dd, J = 16,2, 5,2, 1H), 2,80 -2,72 (dd, J = 16,2, 2,6, 1H).
Ejemplo 161
[0876]
Figure imgf000260_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((1R,2S)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [0877] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-((1R, 2S)-2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3S, 476,13; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,28 - 8,21 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,09 - 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,30 - 7,26 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,26 - 7,21 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 7,20 - 7,16 (dd, J = 4,7, 1,2, 2H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 1H), 4,62 - 4,55 (d, J = 5,3, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (dd, J = 16,2, 5,2, 1H), 2,81 -2,72 (dd, J = 16,1, 2,6, 1H).
Ejemplo 162
[0878]
Figure imgf000260_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[0879] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-((1S,2S)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m /z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,26 - 8,22 (d, J = 1,5, 2H), 8,22 - 8,15 (dd, J = 8,0, 1,3, 2H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 2H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 5H), 3,25- 3,18 (m, 1H), 2,88 - 2,77 (m, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,85- 1,77 (m, 2H), 1,68 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,49 (m, 2H), 1,25- 1,18 (m, 4H), 1,18 -1,11 (m, 3H).
Ejemplo 163
[0880]
Figure imgf000261_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0881] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H15F4N5O2S, 489,09; m/z encontrado, 490,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,43 -8,38 (m, 1H), 8,29 -8,24 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,11 -8,08 (d, J = 1,5, 1H), 8,08 - 8,06 (d, J = 2,6, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,58 -7,52 (d, J = 8,7, 1H), 7,46 -7,42 (dd, J = 8,7, 2,5, 1H), 7,38 -7,33 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,16 -7,10 (dd, J = 12,1, 1,7, 1H), 7,10 -7,05 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H).
Ejemplo 164
[0882]
Figure imgf000261_0002
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]sulfon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[0883] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-4-(1H-¡m¡dazol-4-¡l)p¡per¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C24H23FN6O2S, 478,16; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,83 - 8,76 (d, J = 1,4, 1H), 8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,16 - 8,08 (m, 2H), 7,98 - 7,85 (m, 1H), 7,75- 7,68 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (d, J = 1,2, 1H), 3,48 -3,39 (d, J = 13,3, 2H), 2,84 -2,69 (m, 1H), 2,64 -2,48 (m, 2H), 1,93 -1,80 (d, J = 12,9, 2H), 1,52 - 1,33 (m, 2H).
Ejemplo 165
[0884]
Figure imgf000261_0003
W-[(4-Am¡no-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l]-4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0885] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando N-((4-am¡no-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-6-¡l)met¡l)-2-bromobencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN7O2S, 465,14; m/z encontrado, 466,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,26 -8,18 (d, J = 1,4, 1H), 8,12 -8,06 (d, J = 7,9, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,48 - 7,41 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 166
[0886]
Figure imgf000262_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[0887] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C2zH^FNaO4S, 482,12; m/z encontrado, 483,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,41 -8,36 (m, 1H), 8,28 - 8,20 (d, J = 8,0, 1H), 8,10 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,84 -7,77 (m, 1H), 7,66 -7,52 (m, 3H), 7,34 - 7,29 (d, J = 7,3, 1H), 7,14 -7,05 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
Ejemplo 167
[0888]
Figure imgf000262_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(5-metoxipirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida
[0889] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(5-metilpirazin-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C21 H17FN6O2S, 436,11; m/z encontrado, 437,1 [M+-H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,41 - 8,37 (m, 1H), 8,25- 8,21 (dd, J = 8,1, 1,0, 1H), 8,10 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 2H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H). 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,15- 7,05 (m, 2H), 2,23 (s, 3H).
Ejemplo 168
[0890]
Figure imgf000262_0003
(S)-2-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ilsulfonamido)-4-metilpentanamida
[0891] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-(2-bromofenilsulfonamido)-4-metilpentanamida. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O3S, 457,16; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,42 -8,37 (m, 1H), 8,13 -8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,09 -8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,36 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,79 - 3,73 (dd, J = 9,1, 5,7, 1H), 1,72 - 1,54 (m, 1H), 1,51 - 1,34 (m, 2H), 0,88 - 0,84 (d, J = 6 ,6 , 3H), 0,81 -0,78 (d, J) = 6,6 , 3H).
Ejemplo 169
[0892]
Figure imgf000263_0001
(R)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-(1-c¡anopropan-2-¡l)-3'-fluoro[1,1'-b¡fenil]-2-sulfonam¡da
[0893] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2-c¡anoet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O2S, 397,10; m/z encontrado, 398,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,34 (m, 1H), 8,21 - 8,17 (d, J = 1,5, 1H), 8,09 - 8,06 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H). 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 3,09 - 3,02 (t, J = 6 ,6 , 2H), 2,56 - 2,50 (t, J = 6 ,6 , 2H).
Ejemplo 170
[0894]
Figure imgf000263_0002
(R)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-(1-c¡anopropan-2-¡l)-3'-fluoro[1,1'-b¡fenil]-2-sulfonam¡da
[0895] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (R)-2-bromo-N-(1-c¡anopropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O2S, 411,12; m/z encontrado, 412,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,36 (m, 1H), 8,17 - 8,14 (d, J = 1,4, 1H), 8,14 - 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 3,47 - 3,39 (dd, J = 12,3, 6,1, 1H), 2,61 -2,46 (m, 2H), 1,18 -1,11 (d, J = 6,7, 3H).
Ejemplo 171
[0896]
Figure imgf000263_0003
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-(1-c¡anopropan-2-¡l)-3'-fluoro[1,1'-b¡fenil]-2-sulfonam¡da
[0897] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-(1-cianopropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O2S, 411,12; m /z encontrado, 412,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,42 - 8,38 (dd, J = 2,2, 1,5, 1H), 8,16 - 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H). 8,09 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,45- 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,37 -7,28 (m, 2H), 3,51 -3,37 (m, 1H), 2,64 -2,45 (m, 2H), 1,18 -1,11 (d, J = 6,7, 3H).
Ejemplo 172
[0898]
Figure imgf000264_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(1-c¡anoet¡l)-W-c¡cloprop¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0899] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(2-c¡anoet¡l)-N-c¡cloprop¡lbenceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN5O2S, 437,13; m/z encontrado, 438,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,41 - 8,34 (d, J = 1,6, 1H), 8,23 - 8,18 (d, J = 1,4, 1H), 8,18 - 8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,21 - 7,19 (dd, J = 4,4, 1,5, 1H), 3,02 - 2,95 (t, J = 6,7, 2H), 2,62 -2,55 (t, J = 6,7, 2H), 2,52 -2,35 (m, 1H), 0,63 - 0,52 (m, 2H), 0,42 - 0,34 (m, 2H).
Ejemplo 173
[0900]
Figure imgf000264_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-(1-c¡anoet¡l)-W-c¡cloprop¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[0901] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(3-met¡lxetan-3-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 - 8,08 (d, J = 8,0, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,55 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (d, J = 7,6, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 4,57 - 4,49 (d, J = 6,3, 2H), 4,20 -4,13 (d, J = 6,2, 2H), 1,46 (s, 3H).
Ejemplo 174
[0902]
Figure imgf000264_0003
3-(4-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)propanon¡tr¡l
[0903] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 3-(4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)propanon¡tr¡l. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN6O2S, 466,16; m/z encontrado, 467,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,40 - 8,38 (m, 1H), 8,15- 8,11 (m, 2H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,78 - 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,34 - 7,32 (d, J = 0,9. 1H), 7,32 - 7,30 (dd, J = 3,7, 1,6, 1H), 3,13 - 3,07 (t, J = 7,1, 2H), 3,07 - 3,02 (t, J = 4,7, 4H), 2,87 - 2,81 (d, J = 4,8, 4H), 2,81 - 2,76 (t, J = 7,0, 2H).
Ejemplo 175
[0904]
Figure imgf000265_0001
(S)-4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(1-metox¡propan-2-¡lH1,1'-b¡fen¡l]sulfon¡l]-2-sulfonam¡da [0905] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (S)-2-bromo-N-(1-metox¡propan-2-l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 -8,37 (m, 1H), 8,16 -8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 -8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,42 - 7,36 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,35- 7,26 (m, 2H), 3,37 - 3,31 (m, 1H), 3,22 - 3,18 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,15- 3,10 (m, 1H), 1,06 - 1,00 (d, J = 6,7, 3H).
Ejemplo 176
[0906]
Figure imgf000265_0002
5-(3-Fluoro-2'-[(4-p¡raz¡n-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l]b¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
[0907] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-(4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡raz¡n. MS (ESI): masa calc. para C24H22FN7O2S, 491,15; m/z encontrado, 492,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,23 - 8,17 (d, J = 1,4, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 2H), 8,09 -8,05 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 1H), 7,80 - 7,76 (d, J = 2,7, 1H), 7,75- 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,47 - 7,42 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,36 -7,33 (dd, J = 5,1, 1,6, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,53-3,39 (t, J = 5,1, 4H), 3,02 -2,95 (t, J = 5,1, 4H).
Ejemplo 177
[0908]
Figure imgf000265_0003
5-(3-Fluoro-2'-[(4-p¡r¡m¡d¡n-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l]b¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
[0909] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)pirimidin. MS (ESI): masa calc. para C24H22FN7O2S, 491,15; m/z encontrado, 492,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,39 (s, 1H), 8,29 - 8,23 (d, J = 4,7, 2H), 8,16 - 8,10 (d, J = 8,0, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95- 7,87 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (d, J = 7,5, 1H), 7,34 - 7,32 (d, J = 3,6, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,68 - 6,51 (t, J = 4,8, 1H), 3,73 - 3,56 (t, J = 5,0, 4H), 2,97 - 2,85 (t, J = 4,9, 4H).
Ejemplo 178
[0910]
Figure imgf000266_0001
5-(2'-Amino-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina
[0911] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirazin-2-amina y 2-bromoanilíne. MS (ESI): cálculo de masa. para C16H13FN4, 280,11; m/z encontrado, 281,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 68,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,31 (d, J = 12,7, 2H), 7,04 (d, J = 7,3, 2H), 6,82 -6,58 (m, 4H), 4,94 (s, 2H).
Ejemplo 179
[0912]
Figure imgf000266_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-[1-hidroximetil)ciclopentil]bifenil-2-sulfonamida
[0913] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 584 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-N-(1-(hidroximetil)-ciclopentil)bencenosulfonamida en el Paso B. MS (ESl): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCh) 68,42 (s, 1H). 8,39 (s, 1H). 8,18 (d, J = 7,3, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 4,12 (s, 1H), 3,49 (s, 2H), 1,64 - 1,39 (m, 8H).
Ejemplo 180
[0914]
Figure imgf000266_0003
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-3-fenilpirrolidin-3-ol racémico
[0915] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 584 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3-fenilpirrolidin-3-ol racémico en el Paso B. MS (ESl): masa calc. para C26H23FN4O3S, 490,15; m/z encontrado, 491,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,57 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,2, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,00 (t, J = 8,1, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 6,2, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 5H), 4,68 (s, 2H), 3,41 - 3,23 (m, 4H), 3,18 (d, J = 10,8, 1H), 2,21 -2,11 (m, 1H), 2,10 -2,01 (m, 1H).
Ejemplo 181
[0916]
Figure imgf000267_0001
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡da
[0917] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y N-(2-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡da en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,40 (dd, J = 5,4, 1,4, 2H), 8,14 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,23 (dd, J = 3,6, 1,6, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,33 - 3,25 (m, 4H), 1,87 (dd, J = 7,0, 0,9, 4H).
Ejemplo 182
[0918]
Figure imgf000267_0002
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-W,A/-d¡met¡lsulfam¡da
[0919] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y N-(2-bromofen¡l)-N,N-d¡n¡et¡lsulfonam¡da en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN5O2S, 387,12; m/z encontrado, 388,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,60 (dd, J = 2,3, 1,4, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,3, 1,1, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,25- 7,24 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,79 (s, 6H).
Ejemplo 183
[0920]
Figure imgf000267_0003
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]morfol¡n-4-sulfonam¡da
[0921] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y N-(2-bromofen¡l)morfol¡na-4-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O3S, 429,13; m/z encontrado, 430,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,45 (s, 1H), 8,34 (d, J = 1,4, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,0, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,24 -7,19 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 3,67 (dd, J = 5,8, 3,7, 4H), 3,23 - 3,14 (m, 4H).
Ejemplo 184
[0922]
Figure imgf000268_0001
(3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-3-ol sal de ácido trifluoroacético [0923] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5.5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)fenil) pirazin-2-amina y (S)-1-((2-bromofenil)sulfonil) pirrolidin-3-ol en Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,44 (d, J = 1,3, 1H), 8,33 (d, J = 1,5, 1H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 -7,52 (m, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 4,44 - 4,36 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 3H), 3,07 - 2,99 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 1,88 - 1,78 (m, 1H).
Ejemplo 185
[0924]
Figure imgf000268_0002
(3R)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-N]sulfonN}pirrolidin-3-ol sal de ácido trifluoroacético [0925] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-diaxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (R)-1-((2-bromofenil)sulfonil)pirrolidin-3-ol en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,43 (d, J = 1,4, 1H), 8,33 (d, J = 1,5, 1H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 1,98 - 1,88 (m, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 3,24 - 3,15 (m, 3H), 3,04 (t, J = 1,5, 1H), 1,86 (s, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H).
Ejemplo 186
[0926]
Figure imgf000268_0003
1'-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-1,3'-bipirrolidin-4'-ol racémica
[0927] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil.)pirazin-2-amina y 1 '-((2-bromofenil)sulfonil)-[1,3’-bipirrolidin]-4'-ol racémico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C24H26FN5O3S, 483,17; m/z encontrado, 484,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,60 - 8,57 (m, 1H), 8,15 (d, J = 6 ,8 , 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 7,5, 6,1, 1H), 7,55- 7,49 (m, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 3,30 (dd, J = 10,5, 6,2, 1H), 3,23 (dd, J = 10,1,6 ,8, 1H), 2,95 (dd, J = 10,0, 6,4, 1H), 2,88 (dd, J = 10,4, 4,4, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 1H), 2,52 -2,38 (m, 5H), 1,74 - 1,67 (m, 4H).
Ejemplo 187
[0928]
Figure imgf000269_0001
1'-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-4-morfolin-4-ilpirrolidin-3-ol sal de ácido trifluoroacético [0929] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-morfolinopirrolidin-3-ol racémico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C24H26FN5O4S, 499,17; m/z encontrado, 500,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,41 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,35- 7,30 (m, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 2H), 3,94 - 3,85 (m, 3H), 3,40 -3,25 (m, 3H), 3,22 - 3,10 (m, 3H), 3,05- 2,94 (m, 2H), 2,92 - 2,84 (m, 2H), 2,08 - 2,02 (m, 2H).
Ejemplo 188
[0930]
Figure imgf000269_0002
1'-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-4-(4-metilpiperazin-1-il)-pirrolidin-3-ol racémico sal de ácido trifluoroacético
[0931] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-(4-metilpiperazin-1 -il)pirrolidin-3-ol racémico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C25H29FN6O3S, 512,20; m/z encontrado, 513,3 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 86,90 -6,87 (m, 1H), 6,63 -6,57 (m, 2H), 6,45-6,40 (m, 1H), 6,23 - 6,17 (m, 1H), 6,12 - 6,07 (m, 1H), 5,95- 5,89 (m, 1H), 5,83 - 5,76 (m, 2H), 2,58 - 2,50 (m, 1H), 2,46 (s, 2H), 1,84 -1,81 (m, 2H), 1,77 - 1,72 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,31 -1,26 (m, 1H), 1,23 -1,13 (m, 3H), Ejemplo 189
[0932]
Figure imgf000269_0003
5-{3-Fluoro-2'-[(trifluorometil)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0933] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-trifluorotiometilbromobenceno. MS (ESI): masa calc. para C17H11F4N3S, 365,06; m/z encontrado, 366,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,46 -8,37 (m, 1H), 8,09 (d, J = 1,3, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,87 (d, J = 7,7, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,55- 7,50 (m, 2H), 7,28 -7,17 (m, 2H).
Ejemplo 190
[0934]
Figure imgf000270_0001
5-[2'-(terc-Butilsulfanil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0935] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando (2-bromofenil)(terc-butil)sulfano. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN3S, 353,14; m/z encontrado, 354,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 58,44 -8,36 (m, 1H), 8,10 - 8,03 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,86 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,49 ~ 7,41 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 1,99 (s, 1H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 191
[0936]
Figure imgf000270_0002
5-[2'-(Etilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0937] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y N-(2-bromofenil)etano-1-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN3O2S, 357,09; m/z encontrado, 358,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,48 - 8,36 (m, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 8,09 (d, J = 1,4, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,4, 1H), 2,84 (q, J = 7,4, 2H), 1,06 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 192
[0938]
Figure imgf000270_0003
5-[3-Fluoro-2'-(propilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0939] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(propilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C19H18FN3O2S, 371,11; m/z encontrado, 372,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,40 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,2, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,1, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,4, 1,1, 1H), 7,38 (dd, J = 12,4, 1,4, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 2,94 - 2,81 (m, 2H), 1,49 - 1,32 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 193
[0940]
Figure imgf000271_0001
5-[3-Fluoro-2'-[(2-metilpropil)sulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0941] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4.4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(isobutilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN3O2S, 385,13; m/z encontrado, 386,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,42 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H), 8,05 (d, J = 1,4. 1H), 7,96 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 1,0, 1H), 7,37 (dd, J = 12,4, 1,5, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 6,76 (s, 2H), 2,81 (d, J = 6,4, 2H), 1,85-1,75 (m, 1H), 0,82 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 194
[0942]
Figure imgf000271_0002
5-[2'-(terc-Butilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0943] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 1-bromo-2-(terc-butilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN3O2S, 385,13; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,51 - 8,44 (d, J = 1,4, 1H), 8,27 - 8,20 (d, J = 1,4, 1H), 8,10 - 8,04 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,29 - 7,25 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,22 -7,17 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 1,23-1,11 (s, 9H).
Ejemplo 195
[0944]
Figure imgf000271_0003
5-[2'-(Ciclopentilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0945] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(ciclopentilsulfonil)benceno MS (ESI): masa calc. para C21H20FN3O2S, 397,13; m/z encontrado, 398,0 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,65 (d, J = 1,3, 1H), 8,30 (d, J = 1,3, 1H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m, 1H), 1,92 - 1,81 (m, 2H), 1,77 - 1,63 (m, 4H), 1,60 -1,51 (m, 2H).
Ejemplo 196
[0946]
Figure imgf000271_0004
5-[2'-(Cidobutilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0947] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(ciclobutilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN3O2S, 383,11; m/z encontrado, 384,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,44 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H), 8,13 (d, J = 1,4, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,1, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 6,4, 1,5, 1H), 3,65- 3,53 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 1,87 (m, 2H).
Ejemplo 197
[0948]
Figure imgf000272_0001
5-[2'-(Ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0949] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(ciclopropilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN3O2S, 369,09; m/z encontrado, 370,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,55-8.49 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 8,11 - 8,05 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,1, 1H), 7,43 -7,36 (m, 2H), 2,35-2,26 (m, 1H), 1,04 -0,91 (m, 4H).
Ejemplo 198
[0950]
Figure imgf000272_0002
5-[3-Fluoro-2'-(hexilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0951] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(hexilsulfonil)benceno MS (ESI): masa calc. para C22H24FN3O2S, 413,16; m/z encontrado, 414,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,66 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,21-8,13 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,43 (dd, J = 3,6, 1,4, 1H), 7,40 (s, 1H), 2,89 -2,80 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,31 -1,11 (m, 6H), 0,85 (t, J = 7,1, 3H).
Ejemplo 199
[0952]
Figure imgf000272_0003
5-[3-Fluoro-2'-[(1-metiletil)sulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0953] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(isopropilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C19H18FN3O2S, 371,11; m/z encontrado, 372,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,42 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 8,09 (d, J = 1,4, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,78 (m 1H), 7,68 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 2,90 - 2,77 (m, 1H), 1,09 (d, J = 6 ,8, 6H).
Ejemplo 200
[0954]
Figure imgf000273_0001
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetamida
[0955] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((2-bromofenil)tio)acetamida. MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4OS, 354,10; m/z encontrado, 355,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,36 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,10 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,25 (m, 4H), 3,52 (s, 2H).
Ejemplo 201
[0956]
Figure imgf000273_0002
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-W,W-dietilacetamida
[0957] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((2-bromofenil)tio)-N,N-dietilacetamida. m S (ESI): masa calc. para C22H23FN4OS, 410,16; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,42 - 8,35 (d, J = 1,9, 1H), 8,12 - 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (dd, J = 7,1, 2,1, 1H), 7,41 - 7,23 (m, 5H), 3,62 (s, 2H), 3,31 - 3,26 (m, 4H), 1,13 - 1,08 (t, J = 7,1, 3H), 1,07 - 1,03 (t, J = 7,1, 3H).
Ejemplo 202
[0958]
Figure imgf000273_0003
5-[3-Fluoro-2'-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0959] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((2-bromofenil)tio)-1-morfolinoetanona. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,39 (m, 1H), 8,10 - 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 7,95- 7,89 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,25 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,58 - 3,53 (t, J = 4,9, 2H)), 3,54 - 3,49 (t, J = 4,8, 2H), 3,49 - 3,44 (m, 2H), 3,40 - 3,35 (t, J = 4,8, 2H).
Ejemplo 203
[0960]
Figure imgf000274_0001
5-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}metil)-1,3-oxazolidin-2-ona racémica
[0961] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 5-(((2-bromofenil)tio)metil)oxazolidin-2-ona racémica. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O2S, 396,11; m/z encontrado, 397,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,37 (m, 1H), 8,09 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 3H), 7,28 - 7,23 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (t, J = 8,8, 1H), 3,29 - 3,22 (dd, J = 9,2, 6,4, 1H), 3,20 - 3,13 (m, 1H), 3,07 - 3,01 (m, 1H).
Ejemplo 204
[0962]
Figure imgf000274_0002
W-(2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}etil)benzamida
[0963] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando N-(2-((2-bromofenil)tio)etil)benzamida. MS (ESl): masa calc. para C25H21FN4OS, 444,14; m/z encontrado, 445,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,09 - 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,89 - 7,83 (t, J = 8,1, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,67 - 7,63 (d, J = 7,9, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 3H), 7,30 - 7,26 (m, 3H), 7,26 - 7,21 (dd, J = 12,4, 1,7, 1H), 3,53 -3,46 (t, J = 7,0, 2H), 3,11 -3,03 (t, J = 7,0, 2H).
Ejemplo 205
[0964]
Figure imgf000274_0003
5-[3-Fluoro-2'-{[4-metilsulfonil)bencil]sulfonil}bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[0965] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (2-bromofenil)(4-(metilsulfonil)bencilo)sulfan. MS (ESl): masa calc. para C24H23FN3O2S2, 465,10; m/z encontrado, 466,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,35 (m, 1H), 8,12 - 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,79 -7,73 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,11 -7,03 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,08 (s, 3H).
Ejemplo 206
[0966]
Figure imgf000275_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida
[0967] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C17H12F4N4O2S, 412,06; m/z encontrado, 413,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 8,01 - 7,92 (m, 2H), 7,63 - 7,58 (d, J = 8,0, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H).
Ejemplo 207
[0968]
Figure imgf000275_0002
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0969] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 1-bromo-2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benceno y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C18H13F4N3O2S, 411,07; m/z encontrado, 412,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,45- 8,44 (d, J = 2,0, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 - 8,09 (d, J = 1,5, 1H), 8,09 - 8,06 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (d, J = 7,9, 1H), 7,41 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 2,88 (s, 3H).
Ejemplo 208
[0970]
Figure imgf000275_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-metil-4-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida
[0971] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-metil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H14F4N4O2S, 426,08; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,36 (m, 1H), 8,34 - 8,27 (d, J = 1,9, 1H), 8,21 - 8,14 (d, J = 1,4, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,66 - 7,61 (d, J = 7,9, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 - 7,32 (dd, J = 4,3, 1,6, 1H), 2,46 (s, 3H). Ejemplo 209
[0972]
Figure imgf000275_0004
4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]sulfonil}piperazin-2-ona
[0973] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-((2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)sulfonil)piperazin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C21H17F4N5O3S, 495,10; m/z encontrado, 496,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,43 - 8,37 (m, 2H), 8,24 - 8,21 (d, J = 1,4, 1H), 8,08 - 8,04 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (d, J = 7,9, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,32 (dd, J = 5,8, 1,6, 1H), 3,38 (s, 2H), 3,15 (s, 4H).
Ejemplo 210
[0974]
Figure imgf000276_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-hidroxietil)-4-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida
[0975] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2-hidroxietil)-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O3S, 456,09; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,41 - 8,39 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,16 - 8,13 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,64 - 7,61 (d, J = 8,0, 1H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (dd, J = 5,0, 1,6, 1H), 3,49 - 3,45 (t, J = 5,9, 2H), 2,93 - 2,86 (t, J = 5,8, 2H).
Ejemplo 211
[0976]
Figure imgf000276_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-etil-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida
[0977] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-etil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,41 - 8,37 (m, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 8,20 - 8,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,65- 7,59 (d, J = 7,9, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,31 (dd, J = 2,9, 1,5, 1H), 2,88 - 2,76 (q, J = 7,2, 2H), 1,07 - 0,94 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 212
[0978]
Figure imgf000276_0003
5-{3-Fluoro-2'-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0979] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-etil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H21F4N5O2S, 495,14; m/z encontrado, 496,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,44 - 8,41 (m, 1H), 8,41 - 8,38 (d, J = 2,0, 1H), 8,13 - 8,10 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 - 8,06 (m, 1H), 8,05- 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,60 (d, J = 8,0, 1H), 7,39 - 7,37 (dd, J = 6 ,6 , 1,6, 1H), 7,37 - 7,35 (dd, J = 2,8, 1,7, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,93 -2,45 (br m, 8H).
Ejemplo 213
[0980]
Figure imgf000277_0001
hidrocloruro de 5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina Paso A: 3-(2-bromofenilt¡o)propanato de etil.
[0981] Una mezcla de 2-bromobencenotiol (6 g, 30 mmol), 3-cloropropanato de etil (13 g, 96 mmol), K2CO3 (8,8 g, 64 mmol) y acetona (150 mL) se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con acetona (50 mL). El filtrado se concentró a sequedad y se sometió a FCC para dar propanato de 3-(2-bromofeniltio) de etil (7 g, 78%). MS (ESI): masa calc. para C11H13O2S, 287,98; m/z encontrado, 288,8 [M+H]+. Paso B: 3-(4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡lt¡o)propanato de etil.
[0982] Una mezcla de 3-(2-bromofeniltio)propanato de etil (7 g, 24 mmol), 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan^-ilfeni^pirazin^-amina (7,6 g, 24 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (378 mg, 0,52 mmol) y Na2CO3 (5 g, 48 mmol) en dioxano/agua (20 mL/5 mL) se agitó a 80 °C durante 5 horas bajo N2, luego se vertió en agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC para dar 3-(4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-iltio)propanato de etil (7,7 g, 80%) como un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN3O2S, 397,13; m/z encontrado, 397,9 [M+H]+.
Paso C: 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-t¡ol.
[0983] A una solución que consiste en 3-(4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡lt¡o)propanato de etil (7,7 g, 19,4 mmol) y THF (60 mL) t-BuOK (4,3 g, 38,8 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (100 mL) y el sistema se llevó a un pH = 5-6 con 1 M HCl. La mezcla se extrajo con EtOAc (80 mL x 3) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-t¡ol (4,6 g, 80%). MS (ESI): masa calc. para C16H12FN3S, 297,07; m/z encontrado, 298,0 [M+H]+.
Paso D:
[0984] A una solución de 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-t¡ol (400 mg, 1,34 mmol) y 2-cloropirimidin (167 mg, 1,47 mmol) en DMF (8 mL) se añadieron DlPEA (345 mg, 2,68 mmol) y Pt^P (351 mg, 1,34 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 1 hora bajo una atmósfera de N2 durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y el residuo se sometió a FCC para dar el compuesto del título (350 mg, 68%). MS (ESI): masa calc. para C20H-mFN5S^HCI, 375,10; m/z encontrado, 376,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,42 (d, J = 4,9, 2H), 8,33 - 8,28 (m, 1H), 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,15 (dd, J = 12,3. 1,6, 1H), 7,06 (m, 1H).
Ejemplo 214
[0985]
Figure imgf000277_0002
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato
[0986] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-t¡ol y 4-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5S, 375,10; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,84 (d, J = 1,1, 1H), 8,46 (d, J = 1,4, 2H), 8,44 (d, J = 5.6, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 11,8, 1,6, 1H), 7,24 (dd, J = 7,9, 1.7, 1H), 6,96 (dd, J = 5,6, 1,3, 1H), 6,90 (s, 2H).
Ejemplo 215
[0987]
Figure imgf000278_0001
Hidrocloruro de 6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
[0988] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 4-amino-6-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,29 - 8,25 (m, 3H), 7,94 (m 1H), 7,82 (d, J = 7,4, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 5,94 (s, 1H).
Ejemplo 216
[0989]
Figure imgf000278_0002
Hidrocloruro de 2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
[0990] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 4-amino-2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 390,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,31 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,83 -7,75 (m, 2H), 7,71 -7,63 (m, 1H), 7,58 -7,52 (m, 2H), 7,32 -7,21 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,2, 1H).
Ejemplo 217
[0991]
Figure imgf000278_0003
Hidrocloruro de 4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-5-amina
[0992] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 5-amino-4-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) S 8,35- 8,30 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,4, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (m, 1H)), 7,59 - 7,54 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 6,5, 1,6, 1H), 7,21 (m, 1H).
Ejemplo 218
[0993]
Figure imgf000279_0001
Hidrocloruro de 5-[3-fluoro-2'-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[0994] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 2-cloropirazin. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5S, 375,10; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,26 - 8,24 (m, 3H), 8,18 (d, J = 2,6, 1H), 8,08 (d, J = 1,4, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,55- 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 2H).
319
Ejemplo 219
[0995]
Figure imgf000279_0002
Hidrocloruro de 2-{[4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-5-amina
[0996] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 5-Amino-2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,36 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,88 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,53 - 7,38 (m, 3H), 7,27 - 7,16 (m, 2H).
Ejemplo 220
[0997]
Figure imgf000279_0003
1-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-A/-metilmetanosulfonam¡da sal de ácido fórmico [0998] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenil)-N-metilmetanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,34 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 221
[0999]
Figure imgf000280_0001
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-(2-hidroetil)metanosulfonamida sal de ácido fórmico [1000] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenil)-N-(2-hidroximetil)metanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (d, J = 1,2, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H)), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 4,40 (s, 2H), 3,51 (t, J = 5,9, 2H), 2,95 (t, J = 5,9, 2H), 2,66 (s, 1H).
Ejemplo 222
[1001]
Figure imgf000280_0002
1-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)acetidin-3-ol sal de ácido fórmico
[1002] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromobencilo)sulfonil)acetidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C20H-,9FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 414,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 - 8,38 (m, 1H), 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 4,45­ 4,36 (m, 3H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H).
Ejemplo 223
[1003]
Figure imgf000280_0003
4-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)piperazin-2-ol sal de ácido fórmico
[1004] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 4-((2-bromobencilo)sulfonil)piperazin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C2TH20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 441,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,41 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,3, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,52 7,28 (m, 5H)), 4,48 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,25 (s, 4H).
Ejemplo 224
[1005]
Figure imgf000281_0001
(S)-1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil-2-il)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-metanosulfonamida [1006] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (S)-1-(2-bromofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)metanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 416,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,43 - 8,36 (m, 1H), 8,03 (d, J = 1,5, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 5H), 7,12 (d, J = 6 ,6 , 1H), 6,71 (s, 2H), 4,75 (t, J = 5,4, 1H), 4,35 (q, J = 14,1,2H), 3,31 - 3,11 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,2, 3H).
Ejemplo 225
[1007]
Figure imgf000281_0002
Hidrocloruro de (R)-1-(4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-A/-(1-hidroxipropan-2-il)-metanosulfonamida [1008] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando-5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (R)-1-(2-bromofenil)-N-(1-hidroxiilpropan-2-il)metanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416.48; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (d, J = 3,7, 2H), 7,99 (m, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 4,41 (q, J = 13,9, 2H), 3,49 -3,33 (m, 3H), 1,11 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 226
[1009]
Figure imgf000281_0003
1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil]-2-il]-N-(frans-4-hidroxiciclohexil-metanosulfonamida sal de ácido fórmico [1010] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y frans-1-(2-bromofenil)-N-((frans)-4-hidroxiciclohexil)metano-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN4O3S^HCO2H, 456,16; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,3, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 3H), 4,36 (s, 2H), 3,42 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,84 (d, J = 9,0, 4H), 1,38 -1,10 (m, 4H).
Ejemplo 227
[1011]
Figure imgf000282_0001
Hidrocloruro de (S)-1-(4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-A/-[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l-metanosulfonam¡da [1012] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y (S)-1-(2-bromofen¡l)-N-(2-h¡drox¡prop¡l)-metano-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,67 (s, 1H), 8,28 - 8,23 (m, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 1H), 2,80 (d, J = 5,9, 2H), 1,09 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 228
[1013]
Figure imgf000282_0002
(R)-1-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-W-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l-metanosulfonam¡da [1014] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y (R)-1-(2-bromofen¡l)-N-(2-h¡drox¡-prop¡l)metano-sulfonam¡da.
Ejemplo 229
[1015]
Figure imgf000282_0003
H¡drocloruro de 5-[2'-{[(4-Am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l]met¡l}-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na Paso A: 1-((4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)met¡lsulfon¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de terc-But¡l.
[1016] Una mezcla de ferc-but¡l (1-((2-bromobenc¡lo)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato (200 mg, 0,46 mmol), 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (175 mg, 0,55 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (34 mg, 0,046 mmol) y Na2CO3 (150 mg, 1,36 mmol) en DMF seco (15 mL) se ag¡tó a 130 °C bajo N2. Después de 5 horas, el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón con FCC para dar 1-((4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato de terc-but¡l (190 mg, 76%). MS (ESI): masa calc. para C27H32FN5O2S, 541.22; m/z encontrado, 542,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 88,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 - 7,29 (m, 7H), 6,87 (d, J = 5,2, 1H), 6,73 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,45- 3,33 (m, 3H), 2,85­ 2,75 (m, 2H), 1,72 (d, J = 12,4, 2H), 1,45- 1,30 (m, 11H).
Paso B:
[1017] Una mezcla de ferc-but¡l 1-((4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡lcarbamato (190 mg, 0,35 mmol) en HCl (20 mL, 6 N en metanol) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (80 mg de sal HCl, 61%). MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 88,38 (s, 1H), 8,10 (br, 4H), 7,95 (m, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,52 - 7,32 (m, 4H), 4,80 (br, 4H), 4,37 (s, 2H), 3,50 (d, J = 13,0, 2H), 3,10 (s, 1H), 2,76 (t, J = 12,6, 2H), 1,91 (d, J = 11,0, 3H), 1,58 -1,41 (m, 2H).
Ejemplo 230
[1018]
Figure imgf000283_0001
Hidrocloruro de 1-[4'-(5-aminopirazin-2-il)-5'-fluorobifenil-2-il)metanosulfonamida
[1019] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y (2-bromofenil)metanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C17H15FN4O2S, 358,09; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,36 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,38 (m, 5H), 6,98 (s, 2H), 4,31 (s, 2H).
Ejemplo 231
[1020]
Figure imgf000283_0002
1-[4’-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-A/-etilmetanosulfonam¡da sal de formato
[1021] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenil)-N-etilmetanosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,39 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,4, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,49 - 7,27 (m, 5H)), 4,36 (s, 2H), 2,85 (q, J = 7,2, 2H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 232
[1022]
Figure imgf000283_0003
Hidrocloruro de 1-[1-({[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)piperidin-4-il]urea [1023] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(1-((2-bromobencilo)sulfonil)piperidin-4-il)urea. MS (ESI): masa calc. para C23H25FN6O3S, 484,17; m/z encontrado, 485,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,96 (t, J = 8,2, 1H), 7,66 -7,28 (m, 6H), 4,35 (s, 2H)), 3,41 -3,32 (m, 2H), 2,85-2,70 (m, 2H), 1,83 - 1,70 (m, 2H), 1,33 -1,19 (m, 2H).
Ejemplo 233
[1024]
Figure imgf000284_0001
W-[1-({[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]met¡l}sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-acetam¡da sal de formato [1025] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y N-(1-((2-bromobenc¡lo)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da. MS (ESI): masa calc. para C24H26FN5O3S, 483,17; m/z encontrado, 484,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,39 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,3, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,3, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,50 - 7,31 (m, 5H), 6,73 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,71 - 3,56 (m, 1H), 3,39 (d, J = 11,6, 2H), 2,79 (t, J = 10,8, 2H), 1,82 - 1,67 (m, 5H), 1,41 -1,24 (m, 3H).
Ejemplo 234
[1026]
Figure imgf000284_0002
5-[2’-[(Et¡lsulfan¡l)met¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co Paso A: (4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)metanol.
[1027] Una mezcla de 2-(h¡drox¡met¡l)ác¡do fen¡lborón¡co (1 g, 7 mmol), 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (1,76 g, 6,6 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (483 mg, 0,66 mmol) y Na2CO3 (2,1 g, 20 mmol) en DMF (50 mL) se ag¡tó a 110 °C durante la noche bajo N2. La soluc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por FCC para dar (4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)metanol (1,2 g, 62%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 88,38 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,4, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,4, 1H), 7,49 - 7,26 (m, 5H), 6,69 (s, 2H), 5,20 (t, J = 5,3, 1H), 4,44 (d, J = 5,3, 2H).
Paso B: 5-(6'-(cloromet¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[1028] Una mezcla de (4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)metanol (1,8 g, 6,1 mmol) y SOCl2 (6 mL) en DCM (20 mL) se ag¡tó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a sequedad para dar 5-(6'-(cloromet¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (1,86 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 8 8,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 6,89 - 6,62 (br s, 2H), 4,73 (s, 2H).
Paso C: S-(4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)met¡l etanot¡oato.
[1029] Una mezcla de 5-(6'-(cloromet¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (1,86 g, 5,94 mmol) y KSAc (0,81 g, 7,1 mmol) en 1,4-d¡oxano/H2O (30 ml/6 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. Luego, el d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por FCC para dar S-(4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)met¡l etanot¡oato (1,42 g, 68%). MS (ESI): masa calc. para C19H18FN3OS, 353,10; m/z encontrado, 353,9 [M+H]+.
Paso D:
[1030] A una soluc¡ón de S-(4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡l)met¡l etanot¡oato (100 mg, 0,28 mmol) en CH3OH (30 mL) se añad¡ó PH3P (147 mg, 0,56 mmol) y K2CO3 (78 mg, 0,56 mmol) segu¡do de una ad¡c¡ón gota a gota de bromoetano (60 mg, 0,56 mmol). Después de 16 horas, la mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por TLC preparat¡va y se s¡gu¡ó por HPLC para dar el compuesto del título (70 mg de sal HCOOH, 73%). MS (ESI): masa calc. para C19H18FN3S, 339,12; m/z encontrado, 340,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 1H), 7,37 - 7,21 (m, 5H)), 3,71 (s, 2H), 2,42 (q, J = 7,4, 2H), 1,13 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 235
[1031]
Figure imgf000285_0001
Hidrocloruro de 5-[3-Fluoro-2'-[(metilsulfanil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1032] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 234 utilizando yodometano. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN3S, 325,10; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,45 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,0, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,49 - 7,24 (m, 6H), 3,68 (s, 2H).
El título
Ejemplo 236
[1033]
Figure imgf000285_0002
Hidrocloruro de 5-[3-Fluoro-2'-{[(1-metiletil)sulfonil]metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1034] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 234 utilizando 2-yodopropan. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN3S, 353,14; m/z encontrado, 354,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,66 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,2, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,48 - 7,23 (m, 6H), 3,73 (s, 2H), 2,84 - 2,71 (m, 1H), 1,16 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 237
[1035]
Figure imgf000285_0003
Hidrocloruro de 2-(((4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)tio)pirimidin-4-amina [1036] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 234 utilizando 4-amino-2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN3S, 404,12; m/z encontrado, 404,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,77 - 8,68 (m, 1H), 8,21 (d, J = 1,3, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,9, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,45- 7,22 (m, 5H), 6,73 (d, J = 6,8, 1H), 4,57 (s, 2H).
Ejemplo 238
[1037]
Figure imgf000286_0001
Hidrocloruro de 6-(((4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)tio)pirimidin-4-amina [1038] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 4-amino-6-doropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C21H17FN6S, 404,12; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,78 - 8,68 (m, 1H), 8,38 (d, J = 0,6, 1H), 8,26 (d, J = 1,3, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 6,58 (d, J = 3,4, 1H), 4,51 (s, 2H).
Ejemplo 239
[1039]
Figure imgf000286_0002
Hidrocloruro de 5-(3-fluoro-2'-((piridazin-3-iltio)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina
[1040] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 3-cloropirazin. Ms (ESI): masa calc. para C21H16FN5S, 389,11; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,33 - 9,24 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,31 - 8,20 (m, 2H), 8,14 (m, 2H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,33 (m, 5H), 4,63 (s, 2H).
Ejemplo 240
[1041]
Figure imgf000286_0003
Hidrocloruro de 6-(((4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)tio)piridazin-3-amina [1042] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 3-cloropirazin. Ms (ESI): masa calc. para C21H17FN6S, 404,12; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,70 - 8,63 (m, 1H), 8,28 (d, J = 1,1, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 4,43 (s, 2H).
Ejemplo 241
[1043]
Figure imgf000287_0001
5-{2'-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)sulfon¡l]-3-fluorofen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
[1044] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y 1,1 -d¡óx¡do de 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡rano. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN3O4S2, 461,09; m/z encontrado, 462,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,42 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,5, 1,0, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 6,74 (s, 2H), 3,25- 3,06 (m, 5H), 2,16 -2,04 (m, 2H), 2,02 - 1,86 (m, 2H).
Ejemplo 242
[1045]
Figure imgf000287_0002
H¡drocloruro de 4-{(4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l]-2-¡l]sulfon¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[1046] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 234 ut¡l¡zando 2-am¡no-4-clorop¡r¡m¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,39 - 8,32 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 (d, J = 6,1, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,8, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 6,18 (d, J = 6,4, 1H).
Ejemplo 243
[1047]
Figure imgf000287_0003
H¡drocloruro de 5-(3-fluoro-2'-((p¡r¡m¡d¡n-4-¡lt¡o)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[1048] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 4-clorop¡r¡m¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN3S, 389,11; m/z encontrado, 390,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,70 (d, J = 1,4, 1H), 8,53 (d, J = 4,9, 2H), 8,20 (d, J = 1,3, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,65- 7,55 (m, 1H), 7,39 -7,25 (m, 5H), 7,13 (m, 1H), 4,46 (s, 2H).
Ejemplo 244
[1049]
Figure imgf000288_0001
5-(3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}sulfonil)bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[1050] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)pirazin-2-amina y (2-(((2-bromofenil)tio)metoxietil)trimetilsilano. MS (ESI): masa calc. para C22H26FN3OSSi, 427,16; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,36 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 6,7, 1,4, 1H), 7,40 - 7,17 (m, 5H), 4,90 (s, 2H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 0,91 - 0,78 (m, 2H), 0,04 (s, 9H).
Ejemplo 245
[1051]
Figure imgf000288_0002
Hidrocloruro de 5-(3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}sulfonil)bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[1052] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo de Ejemplo 244 utilizando 5-[3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsililo)etoxi]metil}sulfonil)bifenil-4-il]-pirina-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H26FNaOaSSi, 459,14; m/z encontrado, 459,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,44 - 8,39 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,08 (d, J = 1,4, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,31 (dd, J = 3,6, 1,7, 1H), 7,28 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 2H), 0,85- 0,75 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
Ejemplo 246
[1053]
Figure imgf000288_0003
Hidrocloruro de 5-(3-Fluoro-2'-({[3-(metilsulfonil)etoxi)propil]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina [1054] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-((3-(metilsulfonil)propil)sulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN3O4S2, 449,53; m/z encontrado, 450,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,69 (d, J = 1,3, 1H), 8,25 (d, J = 1,3, 1H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,4, 1,3, 1H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 3,20 - 3,09 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,12-1,96 (m, 2H).
Ejemplo 247
[1055]
Figure imgf000289_0001
5-(3-Fluoro-2'-{[(2R)-2-(met¡lp¡peraz¡n)-1-¡l]sulfoml]b¡feml-4-¡l)p¡nm¡din-2-am¡na Paso A: (R)-terc-Butil 4-((4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)sulfonil)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato.
[1056] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-3-met¡p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡l. MS (ESI): masa calc. para C26H30FN5O4S, 527,20; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. Paso B:
[1057] El compuesto del título se preparó med¡ante la d¡soluc¡ón de (R)-terc-but¡l 4-((4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l))-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-¡l)sulfon¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1 -carbox¡lato (42 mg, 0,08 mmol) en una mezcla 50/50 de DCM/TFA (1 mL) y dejar que se ag¡te a temperatura amb¡ente durante 2 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para dar el compuesto del título (29 mg, 85%). MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 3,64-3,52 (m, 1H), 2,99 -2,87 (m, 2H), 2,81 -2,69 (m, 1H), 2,61 -2,41 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6 ,8, 3H).
Ejemplo 248
[1058]
Figure imgf000289_0002
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-[(1S)-1-(h¡drox¡met¡l)prop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1059] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡butan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,47 (d, J = 1,3, 2H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 1H), 7,42 -7,30 (m, 4H), 5,39 (s, 2H), 5,07 (d, J = 8,0, 1H), 3,55- 3,38 (m, 2H), 3,25- 3,11 (m, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,54 - 1,29 (m, 2H), 0,80 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 249
[1060]
Figure imgf000289_0003
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-A/-(2-c¡anoet¡l)-A/-c¡cloprop¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1061] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)fenil)pirimidin-2-amina y 2-bromo-N-(2-cianoetil)-N-ciclopropilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN5O2S, 437,13; m/z encontrado, 438,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,57 (d, J = 1,4, 2H), 8,17 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,14 (dd, J = 11,1, 1,7, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,02 (t, J = 7,0, 2H), 2,59 - 2,41 (m, 3H), 0,65- 0,55 (m, 2H), 0,39 - 0,28 (m, 2H).
Ejemplo 250
[1062]
Figure imgf000290_0001
4’-(2-Aminopirimidin-5-il)-A/-(2-cianoetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1063] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)fenil)pirimidin-2-amina y 2-bromo-N-(2-cianoetil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O2S, 397,10; m/z encontrado, 398,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,50 (d, J = 1,4, 2H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 5,36 (s, 2H), 5,24 (t, J = 6,5, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,50 (t, J = 6,5, 2H).
Ejemplo 251
[1064]
Figure imgf000290_0002
4’-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-A/-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida
[1065] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)fenil)pirimidin-2-amina y 2-bromo-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-bencenosuflonamida. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,53 (d, J = 1,4, 2H), 8,12 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,27 (m, 3H), 5,08 (s, 2H), 4,23 (t, J = 6 ,6 , 1H), 3,33 - 3,21 (m, 2H), 2,61 (d, J = 6 ,8, 2H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 252
[1066]
Figure imgf000290_0003
(4-{[4’-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}morfolin-2-il)metanol racémico
[1067] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2 Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)fenil)pirimidin-2-amina y (4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)morfol¡n-2-il)metanol racémico. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O4S, 444,13; m/z encontrado, 445,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 5,22 (s, 2H), 3,86 - 3,76 (m, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 1H), 3,51 - 3,29 (m, 3H), 3,24 - 3,09 (m, 2H), 2,64 -2,52 (m, 1H), 2,45 (dd, J = 12,4, 10,5, 1H), 1,95 (s, 1H).
Ejemplo 253
[1068]
Figure imgf000291_0001
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina Paso A: (S)-terc-Butil 4-((4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l-2-¡l)sulfonil)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato.
[1069] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-3-met¡p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de (S)-ferc-but¡l. MS (ESI): masa calc. para C26H30FN5O4S, 527,20; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+. Paso B:
[1070] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la preparac¡ón del Ejemplo 252 ut¡l¡zando 4-((4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro- de (S)-ferc-But¡l [1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O2S, 427,15; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 5,16 (s, 2H), 3,64 -3,51 (m, 1H) 3,02 -2,86 (m, 2H), 2,81 -2,70 (m, 1H), 2,63 -2,41 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6 ,8, 3H).
Ejemplo 254
[1071]
Figure imgf000291_0002
5-[2'-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[1072] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 1-bromo-2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)benceno. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN3O2S, 369,10; m/z encontrado, 370,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,59 (d, J = 1,5, 2H), 8,14 (dd, J = 7,9, 1,5, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 5,23 (s, 2H), 2,19 -2,06 (m, 1H), 1,16 -1,07 (m, 2H), 0,93 -0,81 (m, 2H).
Ejemplo 255
[1073]
Figure imgf000291_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-[2-h¡drox¡-1-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡le¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1074] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(1,3-d¡h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O4S, 432,13; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+.
Ejemplo 256
[1075]
Figure imgf000292_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-met¡l-A/-[(3S)-p¡per¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da Paso A: (S)-ter¡lo-But¡l 3-(4'-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡lsulfonam¡do)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato.
[1076] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-terc-but¡l 3-(2-bromo-W-met¡lfen¡lsulfonam¡do)-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato que dan 41 mg (48%) del compuesto del título después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC. MS (ESl): masa calc. para C27H32FN5O4S, 541,21; m/z encontrado, 542,1 [M+H]+.
Paso B:
[1077] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la preparac¡ón del Ejemplo 247 usando (S)-terc-But¡l 3-(4'-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡lsulfonam¡do)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato. El producto bruto se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título (35 mg, 91%). MS (ESl): masa calc. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,14 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,65­ 7,57 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H). 7,48 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,43 - 3,24 (m, 1H), 2,96 -2,74 (m, 2H), 2,51 (t, J = 11,3, 1H), 2,42 (s, 4H), 2,38 - 2,27 (m, 1H), 1,78 -1,21 (m, 4H).
Ejemplo 257
[1078]
Figure imgf000292_0002
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-met¡l-A/-[(3S)-p¡per¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da Paso A: 3-(4'-2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-N-met¡l-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡lsulfonam¡do)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de R)-terc-But¡l.
[1079] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 3-(2-bromo-N-met¡lfen¡lsulfonam¡do)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡l. MS (ESl): masa calc. para C27H32FN5O4S, 541,21; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+.
Paso B:
[1080] El compuesto del título se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 247 usando 3-(4'-2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-ilsulfonamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-Butil. MS (ESI): cálculo de masa. para C22H24FN5O2S, 441,16; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 3H), 5,18 (s, 2H), 3,42 - 3,26 (m, 1H), 2,93 - 2,73 (m, 2H), 2,57 - 2,46 (m, 1H), 2,42 (s. 3H), 2,38 - 2,27 (m, 2H), 1,73 - 1,23 (m, 4H).
Ejemplo 258
[1081]
Figure imgf000293_0001
[(2R)-1-{[4’-(2-Am¡nop¡rim¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡feml-2-¡l]sulfoml}p¡peraz¡n-2-¡l]metanol Paso A: 4-((4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l1-2-¡l)sulfon¡l)-3-(h¡droximet¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de (R)-terc-Butil.
[1082] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 4 ((2-bromofenil)sulfonil)-3-hidroximetil)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butil. MS (ESI): masa calc. para C26H30FN5O5S, 543,20; m/z encontrado, 544,2 [M+H]+.
Paso B:
[1083] El compuesto del título se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 247 usando 4-((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-3-(hidroximetil)piperazin-1 -carboxilato de (R)-terc-Butil. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O3S, 443,14; m/z encontrado, 444,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,18 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 5,19 (s, 2H), 3,94 - 3,77 (m, 2H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,34 - 3,18 (m, 1H), 3,17 - 2,99 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,65- 2,46 (m, 2H), 1,65 (br s, 2H).
Ejemplo 259
[1084]
Figure imgf000293_0002
cis 4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-A/-[(c/s)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida racémica [1085] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 2-bromo-N-((cis)-2-hidroxiciclohexil)-benceno-sulfonamida racémica. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,51 (d, J = 1,3, 2H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,83 (d, J = 7,7, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,57-1,10 (m, 8H).
Ejemplo 260
[1086]
Figure imgf000294_0001
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-[(frans)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da racémica
[1087] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-((trans)-2-h¡drox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,51 (d, J = 1,3, 2H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,83 (d, J = 7,7, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,20 - 3,11 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,57-1,10 (m, 8H).
Ejemplo 261
[1088]
Figure imgf000294_0002
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-h¡drox¡et¡l)-W-(1-met¡let¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1089] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-¡soprop¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 5,22 (s, 2H), 3,72 (p, J = 6,7, 1H), 3,65 - 3,50 (m, 2H), 2,99 (t, J = 6,0, 2H), 2,19 (d, J = 7,0, 1H), 1,04 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 262
[1090]
Figure imgf000294_0003
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-(frans-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1091] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y frans-2-bromo-N-4-h¡drox¡c¡clohex¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN4O3S, 442,15; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,53 (s, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,48 -7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 4,11 (d, J = 7,1, 1H), 3,60 - 3,43 (m, 1H), 3,10 - 2,94 (m, 1H), 1,93 1,73 (m, 4H), 1,38 (d, J = 4,4, 1H), 1,34 - 1,00 (m, 5H).
Ejemplo 263
[1092]
Figure imgf000295_0001
4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-[(3S)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1093] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,51 (dd, J = 2,2, 1,3, 2H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,45- 7,31 (m, 4H), 6,05 (d, J = 9,3, 1H), 5,51 (dd, J = 9,8, 3,3, 1H), 5,35 (d, J = 3,1, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 1H), 3,39 -3,19 (m, 2H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,16 -1,99 (m, 1H).
Ejemplo 264
[1094]
Figure imgf000295_0002
5-{2'-[(1,1-D¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)sulfon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1095] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)t¡o-morfol¡na 1,1 -d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O4S2, 462,08; m/z encontrado, 463,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,78 (d, J = 0,9, 2H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,1, 1H), 7,40 -7,31 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 7,8, 3,2, 4H), 3,04 -2,99 (m, 4H).
Ejemplo 265
[1096]
Figure imgf000295_0003
1-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}acet¡d¡n-3-ol sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1097] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)acetidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O3S, 400,10; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,79 (d, J = 0,7, 2H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 8,3, 1,5, 2H), 4,36 (m, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 2H), 3,60 - 3,53 (m, 2H).
Ejemplo 266
[1098]
Figure imgf000296_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(3R)-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1099] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(2-oxopepep¡d¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,71 (d, J = 0,7, 2H), 8,24 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,41 -7,39 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 3,63 (dd, J = 10,5, 5,8, 1H), 3,20 (dd, J = 8,9, 5,1, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,89 -1,80 (m, 1H), 1,78 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 267
[1100]
Figure imgf000296_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(3S)-2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1101] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(2-oxop¡per¡d¡n-3-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,74 (d, J = 0,8, 2H), 8,24 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 3,64 (dd, J = 10,5, 5,8, 1H), 3,20 (dd, J = 8,7, 5,0, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,80-1,65 (m, 2H).
Ejemplo 268
[1102]
Figure imgf000296_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1103] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y (R)-2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+.1H Rm N (600 MHz, CD3OD) 88,64 (d, J = 0,9, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 269
[1104]
Figure imgf000297_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1R)-1-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡lprop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético
[1105] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado, 445,2 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,68 (d, J = 1,0, 2H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,35- 7,29 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,06 (dd, J = 5,8, 4,3, 1H), 0,84 (s, 9H).
Ejemplo 270
[1106]
Figure imgf000297_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1 S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2,2-d¡met¡lprop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
[1107] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H25FN4O3S, 444,16; m/z encontrado. 445,2 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,69 (d, J = 1,0, 2H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,06 (dd, J = 5,9, 4,2, 1H), 0,84 (s, 9H).
Ejemplo 271
[1108]
Figure imgf000297_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1 S)-1-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
[1109] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4-4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,71 (d, J = 0,9, 2H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,06 (q, J = 5,5, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,83 - 0,78 (m, 6H).
Ejemplo 272
[1110]
Figure imgf000298_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-(h¡drox¡-2-met¡lprop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1111] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n2am¡na y 2 bromo N (2 h¡drox¡ 2 met¡l prop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,75 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,39 -7,35 (m, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,11 (s, 6H).
Ejemplo 273
[1112]
Figure imgf000298_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1R)-1-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡lprop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
[1113] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡-3-met¡lbutan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,71 (d, J = 0,9, 2H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,36 (m, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 3,06 (q, J = 5,5, 1H), 1,84 (m, 1H), 0,83 - 0,78 (m, 6H).
Ejemplo 274
[1114]
Figure imgf000298_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-A/-[(2S)-2,3-d¡met¡lprop¡l]-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1115] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O4S, 418,11; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+.
Ejemplo 275
[1116]
Figure imgf000299_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-(2-h¡drox¡et¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1117] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n2am¡na y 2 bromo N (2 hidroxiet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O3S, 388,10; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,75 (d, J = 0,9, 2H), 8,07 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,1, 1H), 7,37 (m, 2H), 3,49 (t, J = 5,9, 2H), 2,90 (t, J = 5,9, 2H).
Ejemplo 276
[1118]
Figure imgf000299_0002
[(2R)-1-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol sal de ácido trifluoroacético [1119] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-fluoro)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-(1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,70 (d, J = 1,0, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 10,9, 5,4, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 10,8, 3,9, 1H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 3,03 -2,95 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,73 - 1,66 (m, 1H).
Ejemplo 277
[1120]
Figure imgf000299_0003
[(2S)-1-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡rrol¡d¡n-2-¡l]metanol sal de ácido trifluoroacético [1121] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n2am¡na y (S)-(1-((2-bromofenil) sulfo-nyl)pirrolidin-2-¡l)metanol. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,70 (d, J = 1,0, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 10,9, 5,4, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,37 -7,32 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 10,8, 3,9, 1H), 3,21 - 3,15 (m, 1H), 3,03 -2,95 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 3H), 1,73 - 1,66 (m, 1H).
Ejemplo 278
[1122]
Figure imgf000300_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]b¡fenil-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1123] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(2-hidroxiprop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,60 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 13,1, 5,0 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz. 3H).
Ejemplo 279
[1124]
Figure imgf000300_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]b¡fenil-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1125] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡din 2-amina y (S)-2-bromo-N-(2-hidroxiprop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.
1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,60 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 2,76 (dd, J = 13,1, 5,0 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H)
Ejemplo 280
[1126]
Figure imgf000300_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-(2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡let¡l)b¡fenil-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1127] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(1-hidroxi-2-metil-propan-2-¡l)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O3S, 416,13; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,69 (s, 2H), 8,16 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,3, 3H), 3,27 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).
Ejemplo 281
[1128]
Figure imgf000301_0001
5-(2'-(4-Cidopropilpiperazin-1-il)sulfonil-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético [1129] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4-ciclopropilpiperazin. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN5O2S, 453,16; m/z encontrado, 454,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,75 (d, J = 0,6, 2H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 761,2, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 3,59 - 3,33 (m, 4H), 3,28 - 3,00 (m, 4H), 2,82 (m, 1H), 1,00 - 0,86 (m, 4H).
Ejemplo 282
[1130]
Figure imgf000301_0002
2-(4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-1-il)etanol sal de ácido trifluoroacético [1131] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 2-(4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-1-il)etanol. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O3S, 457,16; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,72 (s, 2H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 3,85- 3,80 (m, 2H), 3,68 - 3,33 (m, 4H), 3,26 - 3,22 (m, 2H), 3,17 - 2,81 (m, 4H).
Ejemplo 283
[1132]
Figure imgf000301_0003
4-(2-Aminopirimidin-5-il)-W-(ciclopropilmetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético [1133] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 2 bromo N ciclopropilmetil bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,67 (s, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,53 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,52 - 0,48 (m, 2H), 0,38 - 0,33 (m, 2H).
Ejemplo 284
[1134]
Figure imgf000302_0001
4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-W-(c¡cloprop¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1135] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n2am¡na y 2 bromo N ciclopropilbenzisulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O2S, 384,10; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,68 (d, J = 1,0, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,35­ 7,22 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 0,55- 0,34 (m, 4H).
Ejemplo 285
[1136]
Figure imgf000302_0002
4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-il)-3'-fluoro-W-fen¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético
[1137] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-). Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-fenilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H17FN4O2S, 420,10; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,66 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,8, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,33 (m, 2H), 7,12 (m, 4H), 7,02 -6,75 (m, 3H).
Ejemplo 286
[1138]
Figure imgf000302_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-metilet¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1139] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n2am¡na y (S)-2 bromo N (1 hidroxipropan 2 il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,11; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,59 (d, J = 1,3, 2H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,68 (td, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,65- 7,58 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,35 (dd, J = 11,8, 1,8, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,25 (d, J = 7,5, 1H), 3,30 (dd, J = 10,3, 4,9, 1H), 3,14 - 3,09 (m, 1H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,5, 3H).
Ejemplo 287
[1140]
Figure imgf000303_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)--W-terc-but¡l-3'-fluoro-3-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1141] A un v¡al de m¡croondas de 6 mL, se añad¡ó lo s¡gu¡ente 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (60 mg, 0,19 mmol), N-(terc-but¡l)-2-cloro-6-met¡lbencenosulfonam¡da (62 mg, 0,24 mmol) y cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1-1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o(N) (3 mg, 0,004 mmol). El v¡al se lavó con n¡trógeno y se cargó con THF rodado con N2 (0,3 mL) y K3PO4 rodado con N2 (0,8 mL, 0,5 M). La mezcla b¡fás¡ca resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y a 45 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró a sequedad y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por HPLC para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O2S, 414,15; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+.
Ejemplo 288
[1142]
Figure imgf000303_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
[1143] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n2am¡na y 2 bromo N met¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C17H15FN4O2S, 358,09; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,59 (s, 2H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,70 (td, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H), 7,34 (dd, J = 11,8, 1,8, 1H), 7,31 -7,26 (m, 4H), 2,41 (d, J = 4,8, 3H).
Ejemplo 289
[1144]
Figure imgf000303_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da Método 1:
[1145] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da.
Método 2:
[1146] Una mezcla de 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-p¡raz¡n-2-am¡na (30,0 g, 95,2 mmol), K3PO4 (70,7 g, 333 mmol), (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (28,0 g, 95,2 mmol), PdCl2 (dppf)^CH2Cl2 (0,70 g, 0,95 mmol), aceton¡tr¡l (476 mL) y agua (190 mL) se rodaron con N2 y se ag¡taron a 75 °C durante 26 horas. Después de la f¡ltrac¡ón, se añad¡ó agua y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El prec¡p¡tado sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón al vacío y se secó en un horno de vacío a 70 °C (24,0 g, 63%). El sólido se recristalizó en EtOH y se trató sucesivamente con carbón activado y tiol sobre sílice para eliminar el Pd residual y proporcionar el compuesto del título (21,6 g, 57%). MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,52 (d, J = 1,4, 2H), 8,12 - 7,99 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,53 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,23 (d, J = 7,5, 1H), 6,92 (s, 2H)), 4,75- 4,67 (m, 1H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 3,16 - 3,01 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4, 3H). HPLC quiral: Chiralpak IC, columna de 4,6 x 250 mm, 30% de EtOH+ 0,2% de TEA, 70% de CO2, 2 mL/min, tiempo de retención 22,4 min, ee >99%.
Ejemplo 290
[1147]
Figure imgf000304_0001
5-[3-Fluoro-2'-(piperazin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético
[1148] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4 ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,63 (s, 2H), 8,54 (d, J = 1,0, 2H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,6, 1H), 7,36 (dd, J = 11,6, 1,5, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,04 -2,86 (m, 8H).
Ejemplo 291
[1149]
Figure imgf000304_0002
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-W-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético
[1150] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y (R)-2 bromo N (2,2,2 trifluoro 1 feniletil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H18F4N4O2S, 502,11; m/z encontrado, 503,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 89,28 (d, J = 10,1, 1H), 8,54 (d, J = 1,2, 2H), 7,88 (dd, J = 8,1, 1,1, 1H), 7,59 (, m, 1H), 7,53 (t, J = 8,3, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,30 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,12 - 6,97 (m, 4H), 5,14 -4,96 (m, 1H).
Ejemplo 292
[1151]
Figure imgf000304_0003
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-W-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético
[1152] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y (S)-2 bromo N (2,2,2 trifluoro 1 feniletil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H18F4N4O2S, 502,11; m/z encontrado, 503,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 89,29 (d, J = 10,1, 1H), 8,59 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,54 (t, J = 8,2, 1H), 7,47 -7,42 (m, 3H), 7,38 -7,31 (m, 3H), 7,27 (dd, J = 7,6, 1,0, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 2H), 5,11 -5,03 (m, 1H). Ejemplo 293
[1153]
Figure imgf000305_0001
5-[2'-(terc-Butilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético
[1154] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 1 bromO2 (terc butilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN3O2S, 385,12; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,57 (d, J = 0,8, 2H), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,32 (dd, J = 11,9, 1,6, 1H), 7,25 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,14 (s, 2H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 294
[1155]
Figure imgf000305_0002
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-W-(2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético [1156] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 2 bromo N isobutilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,53 (s, 2H), 7,94 (dd, J = 7,9, 1,0, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,1, 1H), 7,33 (dd, J = 11,8, 1,4, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,03 (s, 2H), 2,53 (t, J = 6,4, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 295
[1157]
Figure imgf000305_0003
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-A/-etil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético
[1158] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 2 bromo N etilbencenosulfona. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,57 (d, J = 1,3, 2H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,69 (td, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,667,58 (m, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 11,8, 1,8, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,18 (s, 2H), 2,77 (qd, J = 7,2, 5,6, 2H), 0,97 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 296
[1159]
Figure imgf000306_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-(2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1160] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H18F4N4O2S, 454,11; m/z encontrado, 455,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,65 (s, 2H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,32 (dd, J = 6,0, 4,7, 2H), 1,29 (s, 6H).
Ejemplo 297
[1161]
Figure imgf000306_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1162] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,71 (s, 2H), 8,10 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,33 -7,26 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 1,23 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 298
[1163]
Figure imgf000306_0003
5-[3-Fluoro-2'-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
[1164] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 287 usando ác¡do 5-(4-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y ác¡do (2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l) borón¡co. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,54 (d, J = 1,2, 2H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,1, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,1, 1H), 7,34 (dd, J = 11,8, 1,6, 1H), 7,28 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,05 (s, 2H), 2,88 (t, J = 6,7, 4H), 1,76 - 1,60 (m, 4H).
Ejemplo 299
[1165]
Figure imgf000307_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W,A/-d¡met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1166] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando 5-(4-cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (2-(N, N-dimetilsulfamoíl)fen¡l) borónico ácido MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,10; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,56 (d, J = 1,1, 2H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,32 (dd, J = 11,8, 1,6, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 2,50 (s, 6H)).
Ejemplo 300
[1167]
Figure imgf000307_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-W,W-d¡et¡l-3'-Fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético
[1168] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando 5-(4-cloro-2-fluorofenil)p¡r¡m¡din-2-am¡na y (2-(N, N-dietil-sulfamoíl)fen¡l) borónico ácido. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,54 (d, J = 1,3, 2H), 7,96 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 2,93 (q, J = 7,1, 4H), 0,94 (t, J = 7,1, 6H).
Ejemplo 301
[1169]
Figure imgf000307_0003
5-[3-Fluoro-2'-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfonil)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ácido trifluoroacético
[1170] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando ácido 5-(4-cloro-2-fluorofenil)p¡r¡m¡din-2-am¡na y ácido (2-(piper¡d¡n-1-ilsulfon¡l)fen¡l) borónico. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O2S, 412,14; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,54 (d, J = 1,2, 2H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,05 (s, 2H), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 1,43 - 1,25 (m, 6H).
Ejemplo 302
[1171]
Figure imgf000307_0004
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co
[1172] Se añadió ácido trifluoroacético (1 mL) a 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(terc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]- 2 puro. sulfonamida (52 mg, 0,13 mmol). Después de 4 horas, la solución resultante se concentró a sequedad y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (33 mg, 59%) en forma de un sólido vítreo transparente. MS (ESI): masa calc. para C16H13FN4O2S, 344,07; m/z encontrado, 345,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,54 (d, J = 1,3, 2H), 8,05 (dd, J = 7,8. 1,4, 1H), 7,70-7,56 (m, 3H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 7,03 (s, 2H).
Ejemplo 303
[1173]
Figure imgf000308_0001
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético
[1174] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando ácido 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina y ácido (2-(morfolino-sulfonia)fenil) borónico. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,56 (d, J = 1,3, 2H), 8,02 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,38 (dd, J = 11,8, 1,6, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 3,46 - 3,37 (m, 4H), 2,83 - 2,73 (m, 4H).
Ejemplo 304
[1175]
Figure imgf000308_0002
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético
[1176] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando ácido 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina y ácido (2-(metilsulfonil)fenil) borónico. MS (ESI): masa calc. para C17H14FN3O2S, 343,08; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,57 (d, J = 1,3, 2H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,40 (dd, J = 11,7, 1,7, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 2,96 (s, 3H)).
Ejemplo 305
[1177]
Figure imgf000308_0003
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-A/-(terc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético [1178] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina y (2-(N-(terc-butil)sulfamoíl)fenil) ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,55 (s, 2H), 8,06 (dd, J = 7.9, 1,3, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,33 (dd, J = 11,9, 1,5, 1H), 7,28 (dd, J = 7.9, 1,6, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 1H), 1,03 (s, 9H)).
Ejemplo 306
[1179]
Figure imgf000309_0001
4-{(4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil]-2-il]sulfonil}piperazin-2-ona sal de ácido trifluoroacético [1180] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirimidin-2-amina y 4-((2-bromofenil) sulfon)) piper-azin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 7,22 (d, J = 0,7, 2H), 6,61 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 6,07 (dd, J = 11,3, 4,91H), 5,92 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 5,82 (t, J = 1,8, 1H), 5,80 (dd, J = 5,4, 1,4, 1H), 1,81 (s, 2H), 1,63 (m, 4H).
Ejemplo 307
[1181]
Figure imgf000309_0002
ferc-Butil W-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-L-alaninato
[1182] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 571 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y propanato de (S)-ferc-butil2-(2-bromofenilsulfonamido). MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O4S, 472,16; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, CD3OD) 88,65 (d, J = 1,1, 2H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 3,66 (q, J = 7,2, 1H), 1,34 (s, 9H), 1,26 (d, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 308
[1183]
Figure imgf000309_0003
W-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-L-alanina
[1184] Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 mL) a una solución de ferc-Butil N-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifen-nilo-2-il]sulfonil}-L -alaninato (80 mg, 0,17 mmol) en DCM (1 mL) a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la solución se concentró a sequedad y se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 89%). MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O4S, 416,10; m/z encontrado, 417,1 [M+H]+ 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,72 (s, 2H), 8,10 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 3,73 (q, J = 7,2, 1H), 1,31 (d, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 309
[1185]
Figure imgf000310_0001
W-[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡da
[1186] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y N-(2-bromofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-sulfonam¡da MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,4 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,63 (s, 2H), 7,59 (d, J = 8,4, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,37 - 3,26 (m, 4H), 1,94 - 1,83 (m, 4H).
Ejemplo 310
[1187]
Figure imgf000310_0002
W-[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]morfol¡n-4-sulfonam¡da
[1188] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y N-(2-bromofen¡l)morfol¡na-4-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O3S, 429,13; m/z encontrado, 430,4 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,63 (d, J = 1,2, 2H), 7,70 - 7,54 (m, 2H), 7,48 - 7,25 (m, 5H), 3,70 - 3,55 (m, 4H), 3,05 (dd, J = 5,7, 3,8, 4H).
Ejemplo 311
[1189]
Figure imgf000310_0003
W-[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-W,A/-d¡met¡lsulfam¡da
[1190] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y N-(2-bromofen¡l)-N,N-d¡met¡lsulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN5O2S, 387,12; m/z encontrado, 388,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,57 (d, J = 1,4, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,17 (s, 2H), 2,82 (s, 6H).
Ejemplo 312
[1191]
Figure imgf000310_0004
5-(2'-(2-Oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-3-fluoro[1,1'-bifenil]-4-il)pirimidin-2-amina
[1192] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 6-((2-bromofenil)sulfonil)-2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanos y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O3S. 426,12; m/z encontrado, 426,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,53 (s, 2H), 8,05- 7,96 (d, J = 7,9, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,47 - 7,41 (d, J = 7,5, 1H), 7,35- 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,51 (d, J = 1,3, 4H), 3,71 (d, J = 1,4, 4H).
Ejemplo 313
[1193]
Figure imgf000311_0001
6-((4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-2-tia-6-azaspiro[3,3}heptan 2,2-dióxido [1194] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 6-((2-bromofenil)sulfonil)-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano 2,2-dióxido y 5-(2)-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O4S2, 474,08; m/z encontrado, 474,8 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,56 - 8,50 (d, J = 1,4, 2H), 8,05- 7,99 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,38 - 7,32 (dd, J = 11,8, 1,8, 1H), 7,31 - 7,26 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,32 (s, 4H), 3,76 (s, 4H).
Ejemplo 314
[1195]
Figure imgf000311_0002
1-((4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)acetidin-3-carbonitril
[1196] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 1-((2-bromofenil)sulfonil)acetidina-3-carbonitril y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5). 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C20H16FN5O2S, 409,10; m/z encontrado, 409,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,52 (s, 2H), 8,08 - 8,00 (d, J = 8,0, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,65-7.58 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,38- 7,31 (d, J = 11,7, 1H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,89 (s, 2H)), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,68 -3,59 (m, 3H).
Ejemplo 315
[1197]
Figure imgf000311_0003
1-((4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-3-(trifluorometil)acetidin-3-ol
[1198] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3-(trifluorometil)acetidin-3-ol y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C20H16F4N4O3S, 468,09; m/z encontrado, 469,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,53 - 8,47 (d, J = 1,4, 2H), 8,06 - 8,01 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,35- 7,29 (dd, J = 11,7, 1,8, 1H), 7,28 - 7,24 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,81 - 3,76 (d, J = 9,3, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 2H)
Ejemplo 316
[1199]
Figure imgf000312_0001
5-{2'-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfonil)-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina hidrocloruro [1200] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 4-((2 bromofenil)sulfonil) tetraahidrO2H tiopirano 1,1 dióxido. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN3O4S2, 461,09; m/z encontrado, 461,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,55 (s, 2H), 8,06 (d, J = 7,9, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (d, J = 11,6, 1H), 7,30 (d, J = 8,0, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,26 -3,07 (m, 5H), 2,12 -2,09 (m, 2H), 2,01 -1,86 (m, 2H).
Ejemplo 317
[1201]
Figure imgf000312_0002
2-(((4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)metil)quinazolin-4(3H)-ona
[1202] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 2-(((2-bromofenil)sulfonil)metil)quinazolina-4(3H)-ona. MS (ESI): masa calc. para C25H18FN5O3S, 487,11:m/z encontrado, 487,9 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 812,36 (s, 1H), 8,60 - 8,43 (d, J = 1,4, 2H), 8,12 - 8,02 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,96 - 7,89 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 784 - 7,71 (m, 2H), 7,66 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,22 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 4,37 (s, 2H)).
Ejemplo 318
[1203]
Figure imgf000312_0003
1-(3-((4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)propil)-1H-benxo[d]imidazol-2(3H)-ona [1204] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin2amina y 1-(3-((2-bromofenil)sulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona. MS (ESI): masa calc. para C26H22FN5O3S, 503,14; m/z encontrado, 503,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 810,85 (s, 1H), 8,45 (s, 2H), 8,12 - 8,03 (d, J = 7,8, 1H), 7,83 - 7,75 (m, 1H), 7,75- 7,66 (m, 1H), 7,45- 7,30 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (d, J = 11,5, 1H), 7,09 -6,88 (m, 6H), 3,79 - 3,72 (t, J = 6,5, 2H), 2,97 - 2,88 (dd, J = 9,7, 6,3, 2H), 1,79 - 1,68 (m, 2H).
Ejemplo 319
[1205]
Figure imgf000313_0001
5-(2'-{[3-(Ciclohexilsulfonil)propil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[1206] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-bromo-2-((3-(ciclohexilsulfonil)propil)sulfonil)benceno y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C25H28FN3O4S2, 517,15; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,59 - 8,51 (d, J = 1,4, 2H), 8,20 - 8,14 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 3,16 - 3,08 (t, J = 7,5, 2H), 3,08 - 3,01 (t, J = 7,3, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 1H). 2,07 - 1,97 (m, 4H), 1,91 - 1,80 (m, 2H), 1,79 - 1,62 (d, J = 13,0, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 2H), 1,35- 1,25 (m, 2H), 1,24 -1,12 (m, 1H).
Ejemplo 320
[1207]
Figure imgf000313_0002
5-{3-Fluoro-2'-[(1-metil-1H-benzimidazol-2-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1208] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((2-bromofenil)sulfonil)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol y 5-(2-flúor).-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C24H18FN5O2S, 459,12; m/z encontrado, 460,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 87,03 - 6,96 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 6,88 - 6,86 (d, J = 1,4, 2H), 6,43 - 6,28 (m, 1,5, 2H), 6,15­ 6,09 (d, J = 8,2, 1H), 6,08 - 5,99 (m, 2H), 5,97 - 5,86 (m, 2H), 5,64 - 5,53 (m, 1H), 5,34 - 5,30 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 5,30 a 5,23 (dd, J = 11,3, 1,7, 1H), 2,22 (s, 3H).
Ejemplo 321
[1209]
Figure imgf000313_0003
5-(2'-{[(3-(Ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[1210] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 5-(((2-bromofe-nilo)sulfonil)metil)-3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il))fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H18FN5O3S. 451,11; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,56 (s, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,85- 7,77 (dd, J = 8,2, 6,9, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,61 -7,57 (m, 1H), 7,52 - 7,46 (d, J = 7,6, 1H), 7,39 - 7,35 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,35- 7,31 (m, 1H), 2,05- 1,94 (m, 1H), 1,04-0,94 (m, 1H), 0,79 -0,72 (m, 1H).
Ejemplo 322
[1211]
Figure imgf000314_0001
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-sulfonamida
[1212] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C17H12F4N4O2S, 412,06; m/z encontrado, 413,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,56 - 8,53 (d, J = 1,4, 2H), 8,43 - 8,40 (m, 1H), 7,98 - 7,92 (d, J = 7,7, 1H), 7,63 - 7,58 (d, J = 8,0, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,35- 7,32 (m, 1H).
Ejemplo 323
[1213]
Figure imgf000314_0002
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
[1214] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-bromo-2-(metilsulfonil)-4-(trifluorometil)benceno y 5-(2-Fluoro-4-(4). 4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C18H13F4N3O2S, 411,07; m/z encontrado, 412,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,61 - 8,51 (d, J = 1,4, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,11 - 8,05 (d, J = 7,5, 1H), 7,72 - 7,66 (d, J = 8,0, 1H), 7,66 -7,59 (m, 1H), 7,45- 7,35 (m, 2H), 2,89 (s, 3H).
Ejemplo 324
[1215]
Figure imgf000314_0003
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]sulfonil}piperazin-2-ona
[1216] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-((2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)-sulfonil)piperazin-2-ona y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H17F4N5O3S, 495,10; m/z encontrado, 496,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,70 - 8,61 (d, J = 1,2, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,10 - 8,03 (d, J = 7,7, 1H), 7,71 - 7,64 (d, J = 7,9, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,22 - 3,17 (m, 2H), 3,17 - 3,12 (m, 2H).
Ejemplo 325
[1217]
Figure imgf000315_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-met¡l-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1218] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5). 5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C18H14F4N4O2S, 426,08; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,57 - 8,52 (d, J = 1,4, 2H), 8,33 - 8,27 (m, 1H), 8,02 - 7,94 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (d, J = 7,9, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 2,46 (s, 3H).
Ejemplo 326
[1219]
Figure imgf000315_0002
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-(2-h¡drox¡et¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1220] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(2-h¡drox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)benceno-sulfonam¡da y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O3S, 456,09; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,57 - 8,53 (d, J = 1,4, 2H), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,63-7.60 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,38 - 7,36 (dd, J = 6,1, 1,6, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 3,51 - 3,45 (t, J = 5,9, 2H), 2,95-2,86 (t, J = 5,9, 2H).
Ejemplo 327
[1221]
Figure imgf000315_0003
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-A/-et¡lo-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1222] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 2-bromo-N-et¡l-5-(tr¡fluorormet¡l)bencenosulfonam¡da y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5). 5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,0 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, CD3OD) 88,56 - 8,53 (d, J = 1,4, 2H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,63-7.59 (d, J = 8,0, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,36 -7,34 (dd, J = 7,1, 1,6, 1H), 7,34 -7,32 (m, 1H), 2,97 -2,71 (q, J = 7,2, 2H), 1,15-0,84 (t, J = 7,2, 3H). Ejemplo 328
[1223]
Figure imgf000315_0004
5-[3-Fluoro-2'-[(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l]-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[1224] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-((2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-metilpiperazin y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H21F4N5O2S. 495,14:m/z encontrado, 496,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,63 - 8,61 (d, J = 1,4, 2H), 8,40 - 8,37 (d, J = 1,4, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,70 - 7,67 (d, J = 8,0, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,83 - 2,53 (br m, 8H).
Ejemplo 329
[1225]
Figure imgf000316_0001
5-[2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato
[1226] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-tiol y 5-Amino-2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 58,47 (d, J = 1,4, 2H), 7,95 (s, 2H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,55- 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 2H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 5,45 (s, 2H).
Ejemplo 330
[1227]
Figure imgf000316_0002
5-[2'-[(4-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato
[1228] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 2134’-(2-amino-pirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-tiol y 4-amino-2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. Para C2oHi5FN6S, 390,11; m/z encontrado, 390,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,47 (d, J = 1,4, 2H), 7,80 (d, J = 5,8, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 6,90 - 6,88 (m, 4H), 6,11 (d, J = 5,8, 1H).
Ejemplo 331
[1229]
Figure imgf000316_0003
5-[2'-[(5-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato
[1230] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1’-bifenil]-2-tiol y 5-Amino-4-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,46 (d, J = 1,4, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 5,44 (s, 2H).
Ejemplo 332
[1231]
Figure imgf000317_0001
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfanil]bifenil-4-il]pirimidin-2-amina hidrocloruro
[1232] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5S, 375,10; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,66 (s, 2H), 8,56 (d, J = 4,9, 2H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,55- 7,48 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,23 (s, 2H). Ejemplo 333
[1233]
Figure imgf000317_0002
5-[3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfanil]bifenil-4-il]pirimidin-2-amina hidrocloruro
[1234] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 2 -cloropirazin. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5S, 375,10; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,70 - 8,57 (m, 2H), 8,41 (dd, J = 2,5, 1,6, 1H), 8,35 (d, J = 2,6, 1H), 8,27 (d, J = 1,5, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,34 (d, J = 11,8, 1H), 7,27 (d, J = 8,0, 1H), 6,01 (s, 2H).
Ejemplo 334
[1235]
Figure imgf000317_0003
5-[2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato
[1236] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenio)]-2-tiol y 4-amino-6-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado. 390,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,48 (d, J = 1,4, 2H), 8,06 (s, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 11,9, 1,5, 1H), 7,25 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 5,78 (d, J = 0,9, 1H).
Ejemplo 335
[1237]
Figure imgf000318_0001
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorofenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina sal de formato
[1238] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 213 utilizando 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[l,1'-bifenil]-2-tiol y 2 -amino-4-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 390,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,47 (d, J = 1,3, 2H), 7,90 (d, J = 5,3, 1H), 7,78 -7,71 (m, 1H), 7,68 -7,61 (m, 1H), 7,59 -7,51 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 11,8, 1,6. 1H), 7,25 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,86 (d, J = 5,3. 1H).
Ejemplo 336
[1239]
Figure imgf000318_0002
5-{2'-[(6-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorofenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato
[1240] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-tiol y 2 -amino-6-cloropirazin. MS (ESI): masa calc. Para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,47 (d, J = 1,3, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,59-7.51 (m, 3H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 11,9, 1,5, 1H). 7,26 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,57 (s, 2H).
Ejemplo 337
[1241]
Figure imgf000318_0003
5-{2'-[(5-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina hidrocloruro
[1242] A una solución de 5-{2'-[(5-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina (200 mg, 0,51 mmol) en MeCN/DCM/H2O (5 ml/5 ml/5 mL) se agregaron NaIO4 (326 mg, 1,50 mmol) y RuCfe (16 mg, 0,075 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, luego se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron por HPLC para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422,10; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,57 (s, 2H), 8,30 - 8,25 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 6,88 (d, J = 9,5, 2H), 6,29 (s, 2H).
Ejemplo 338
[1243]
Figure imgf000319_0001
5-[3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}sulfonil)bifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato
[1244] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 337 utilizando 5-[3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsililo)-etoxi]metil}-sulfonil)-bifenil-4-il]pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H26FN3OaSSi, 459,14; m/z encontrado, 460,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,63 (s, 2H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 0,87 - 0,76 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
Ejemplo 339
[1245]
Figure imgf000319_0002
5-{2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina hidrocloruro
[1246] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 337 utilizando 5-{2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422,10; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,83 (s, 2H), 8,34 (dd, J = 7,7, 1,5, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,79-7,69 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,3, 1,4, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,88 (dd, J = 11,5, 1,5, 1H).
Ejemplo 340
[1247]
Figure imgf000319_0003
5-[3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}sulfanil)bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1248] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando un 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y (2-(((2-bromofenil)tio)metoxi)etil)trimetilsilano. MS (ESI): masa calc. para C22H26FN3OSSi, 427,16; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,47 (d, J = 1,4, 2H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,1, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 - 7,15 (m, 5H), 4,86 (s, 2H), 3,60 - 3,47 (m, 2H), 0,88 - 0,76 (m, 2H), 0,06 (s, 9H)
Ejemplo 341
[1249]
Figure imgf000319_0004
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil-4-il}piridin-2-amina
Paso A: 5-í4-cloro-2-fluorofen¡l)p¡rid¡n-2-am¡na.
[1250] Ácido 4-cloro-2-fluorobencenoborónico sólido (10,0 g, 57,4 mmol), 2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡na (9.92 g, 57,4 mmol), paladio(N)trifluoroacetato (0,381 g, 1,15 mmol) y trifenilfosfina (0,602 g, 2,29 mmol) se combinaron en un matraz de 1 l bajo nitrógeno, luego se agregaron tolueno (150 mL), EtOH (150 mL) y 2 M Na2CO3 (100 mL). La mezcla se roció con nitrógeno durante 30 minutos usando un tubo de dispersión de gas, luego se calentó a 80 °C durante 20 horas con agitación vigorosa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (200 mL) y se transfirió a un embudo de decantación. La fase acuosa se eliminó y la fase orgánica se lavó con salmuera. Las fases acuosas combinadas se extrajeron con un volumen igual de EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a FCC para proporcionaR5-(4-cloro-2-fluorofeni^piridin^-amina (9,10 g, 71%). MS (Cl): masa calc. para C11H8CFN2, 222,04; m/z encontrado, 223,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,54 - 8,22 (s, 2H), 8,22 - 8,18 (d, J = 2,1, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,68 -7,58 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 1H). 7,16 - 7,06 (d, J = 9,3, 1H).
Paso B: 5-(3-Fluoro-2'-(met¡lsulfon¡l)-[1.1'-b¡fen¡l1-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na.
[1251] 5-(4-Cloro-2-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (100 mg, 0,449 mmol), ácido 2-(met¡lsulfon¡l)fen¡lborón¡co (112 mg, 0,561 mmol) y cloro^-diciclohexilfosfino) Se colocaron -2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2-am¡noet¡l)fen¡l)]palad¡o (II) (33 mg, 0,045 mmol) en un tubo de reacción sellable. bajo nitrógeno. Se agregaron THF (2 mL, rociado con nitrógeno) y K3PO4 (2 mL, 0,5 M rociado con nitrógeno), y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60 °C durante 16 horas con agitación vigorosa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con 2 M K2CO3, luego se secó y se concentró a sequedad. El residuo se sometió a FCC para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 29%). EM (CI): masa calc. para C18H15FN2O2S, 342,08; m/z encontrado, 343,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,38 - 8,31 (s, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 6,64 - 6,59 (m, 1H), 4,66 -4,51 (s, 2H), 2,81 -2,69 (s, 2H).
Ejemplo 342
[1252]
Figure imgf000320_0001
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1253] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 341, usando ácido (2-(N-(terc-butil)sulfamoíl)fenil) borónico en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C21H22FN3O2S, 399,14; m/z encontrado, 400,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,22 - 8,13 (s, 1H), 8,10 - 8,03 (d, J = 7,8, 1H), 7,67 -7,57 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,40 -7,36 (d, J = 7,4, 1H), 7,31 -7,22 (m, 2H), 6,94 -6,89 (s, 1H), 6,60 -6,52 (d, J = 8,6, 1H), 6,24 - 6,11 (s, 2H), 1,07 - 0,99 (s, 9H).
Ejemplo 343
[1254]
Figure imgf000320_0002
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-W,A/-d¡et¡l-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1255] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 341, usando ácido (2-(N, N-dietil-sulfamoílfenil) borónico en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C21H22FN3O2S, 399,14; m/z encontrado, 400,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,28 - 8,22 (d, J = 1,9, 1H), 8,18 - 8,12 (d, J = 9,3, 1H), 8,12 - 7,88 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (dd, J = 7,5, 1,1, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,09 -7,04 (d, J = 9,2, 1H), 2,99 -2,90 (m, 3H), 1,00 -0,90 (m, 4H).
El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en
Ejemplo 344
[1256]
Figure imgf000321_0001
5-[3-Fluoro-2'-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il}piridin-2-amina
[1257] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 341, usando (2-(pirrolidin-1 -ilsulfonil)fenil)ácido borónico en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C21H20FN3O2S, 397,13; m/z encontrado, 398,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,37 - 8,11 (m, 4H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,35- 7,30 (m, 1H), 7,15- 7,10 (d, J = 9,3, 1H), 2,99 - 2,80 (m, 4H), 1,77 - 1,62 (m, 4H).
Ejemplo 345
[1258]
Figure imgf000321_0002
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il}piridin-2-amina
[1259] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 341, usando ácido (2-(piperidin-1 -ilsulfonil)fenil) borónico en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C22H22FN3O2S, 411,14; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,47 - 8,16 (m, 4H), 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,71 -7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,35- 7,29 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (d, J = 9,3, 1H), 2,86 -2,74 (m, 4H), 1,45- 1,27 (m, 6H).
Ejemplo 346
[1260]
Figure imgf000321_0003
4'-(6-Aminopiridin-3-il)-W,A/-dietil-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
Paso A: (4-(6-Am¡nop¡rid¡n-3-¡l)-3-Fluorofen¡l)ác¡do borónico.
[1261] 5-(4-Cloro-2-fluorofenil)piridin-2-amina (2,0 g, 9,0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolan) (2,9 g, 11,0 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(N) (0,14 g, 0,18 mmol) y KOAc (2,7 g, 27 mmol) se combinaron en un recipiente de reacción sellable bajo nitrógeno, y luego se trata con 1,4-dioxano anhidro (100 mL, rociado con nitrógeno). Se selló el recipiente y luego se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió HCl (1 m, 50 mL) y la mezcla se agitó durante 20 min. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 mL) y se recogió la fase acuosa. La fase orgánica se extrajo con 1M HCl (2 x 75 mL). Las fases acuosas combinadas se enfriaron en un baño de hielo y el pH se ajustó a aprox. 7 utilizando bicarbonato de sodio sólido. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó bien con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (2,1 g, 98%). EM (CI): masa calc. para C11H10BFN2O2, 232,08; m/z encontrado, 233,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,29 - 8,20 (s, 2H), 8,18 -8,13 (s, 1H), 7,80 -7,72 (m, 1H). 7,69 -7,63 (m, 1H), 7,63 -7,57 (m, 1H), 7,51 -7,44 (m, 1H), 6,84 -6,57 (m, 3H). Paso B: 4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-N-c¡clohex¡l-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-sulfonam¡da.
[1262] Una mezcla de (4-(6-Aminopiridin-3-il)-3-Fluorofenil)ácido borónico (75 mg, 0,32 mmol), 2-bromo-N-cicloohexilbencenosulfonamida (0,11 g, 0,36 mmol), cloruro de 1,1'-bis[di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(N) (11 mg, 0,016 mmol), K2CO3 (2 M, 1,6 mL, rociado con nitrógeno) y t Hf (2 mL, rociado con nitrógeno) fueron combinados en un recipiente cerrado bajo nitrógeno. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con EtOAc. La fase acuosa se eliminó y la capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a FCC para proporcionar el compuesto del título (15 mg, 11%). MS (Cl): masa calc. para C23H24FN3O2S, 425,16; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,20 - 8,14 (s, 1H), 8,05­ 7,96 (m, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 3H), 7,55- 7,47 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 2H), 6,59 - 6,52 (d, J = 8,6, 1H), 6,23 -6,11 (s, 2H), 2,83 -2,69 (d, J = 7,4, 1H), 1,68 - 1,52 (m, 4H), 1,49 - 1,38 (s, 1H), 1,19 -0,92 (m, 6H). Ejemplo 347
[1263]
Figure imgf000322_0001
(S)-4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-W-(1-hidroxipropan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[1264] Una mezcla de ácido (4-(6-Aminopiridin-3-il)-3-Fluorofenil) borónico (100 mg, 0,43 mmol), (S)-2-bromo-N-(1-hidroxipropanol)-2-il)bencenosulfonamida (160 mg, 0,54 mmol), Pd(dppf)CÍ2^CH2Cl2 (18 mg, 0,022 mmol), K2CO3 (340 mg, 2,4 mmol) y DMSO (3 mL) se rociaron con nitrógeno, luego El recipiente de reacción se selló y se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró y se sometió a purificación por HPLC para proporcionar el compuesto del título. MS (Cl): masa calc. para C20H20FN3O3S, 401,12; m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,31 - 7,93 (m, 5H). 7,72 - 7,57 (m, 3H), 7,42 - 7,25 (m, 4H), 7,11 -7,04 (d, J = 9,2, 1H), 3,34 - 3,25 (s, 1H), 3,18 - 3,00 (m, 2H), 1,00 - 0,91 (d, J = 6,5, 3H).
Ejemplo 348
[1265]
Figure imgf000322_0002
4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-A/-/so-butil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[1266] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 347 utilizando 2-bromo-N-iso-butilbencenosulfonamida. MS (Cl): masa calc. para C21H22FN3O2S, 399,14; m/z encontrado, 400,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,26 - 8,19 (d, J = 2,1, 1H), 8,18 -8,11 (d, J = 9,2, 1H), 8,08 - 7,79 (m, 3H), 7,72 -7,53 (m, 4H), 7,43 - 7,30 (m, 3H), 7,08 - 7,00 (d, J = 9,2, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 2H), 1,66 - 1,56 (m, 1H), 0,82 - 0,75 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 349
[1267]
Figure imgf000323_0001
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-A/-(terc-pent¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1268] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(terc-pent¡l)bencenosulfonam¡da. EM (CI): masa calc. para C22H24FN3O2S, 413,16; m/z encontrado, 414,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,23 - 8,19 (d, J = 2,0, 1H), 8,19 - 8,11 (d, J = 9,0, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,05­ 7,79 (s, 2H), 7,69 - 7,57 (m, 3H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (d, J = 9,2, 1H), 6,98 - 6,91 (s, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,04 - 0,91 (s, 6H), 0,79 - 0,67 (m, 3H).
Ejemplo 350
[1269]
Figure imgf000323_0002
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-A/-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [1270] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoro-2-met¡lpropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (Cl): masa calc. para C21H19F4N3O2S, 453,11; m/z encontrado, 454,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,28 - 8,19 (m, 2H), 8,17 - 8,11 (d, J = 9,1, 1H), 8,07 -8,02 (m, 1H), 8,03 - 7,80 (s, 2H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,28 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,07 - 7,00 (d, J = 9,2, 1H), 1,29 -1,17 (s, 6H).
Ejemplo 351
[1271]
Figure imgf000323_0003
(S)-4'-(6-Am¡nop¡nd¡n-3-¡l)-3'-fluoro-W-(2,2,2-tnfluoro-1-fen¡let¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1272] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 usando (S)-2-bromo-N-(2,2,2-tr¡fluoro-1-fen¡let¡l)bencenosulfonam¡da. EM (CI): masa calc. para C25H19F4N3O2S, 501,11; m/z encontrado, 502,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 89,32 - 9,24 (d, J = 10,1, 1H), 8,24 - 8,20 (d, J = 2,1, 1H), 8,20 - 8,11 (d, J = 9,2, 1H), 8,11 - 7,90 (s, 2H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,49 -7,40 (m, 3H), 7,40 -7,31 (m, 3H), 7,29 -7,24 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,15-7,03 (m, 3H), 5,22 -4,90 (m, 1H).
Ejemplo 352
[1273]
Figure imgf000323_0004
(R)-4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-W-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1274] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 usando (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (Cl): masa calc. para C23H20FN3O3S, 401,12; m/z encontrado, 402,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,26 - 8,20 (d, J = 2,1, 1H), 8,19 - 8,11 (d, J = 9,2, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 1H), 8,05- 7,84 (s, 2H), 7,72 - 7,58 (m, 3H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,35- 7,27 (m, 2H), 7,08 - 7,02 (d, J = 9,2, 1H), 5,05-4,29 (m, 1H), 3,34 -3,27 (dd, J = 10,3, 5,0, 1H), 3,14-3,02 (m, 2H), 1,00 -0,93 (d, J = 6,5, 3H).
Ejemplo 353
[1275]
Figure imgf000324_0001
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-A/-(1-met¡lc¡clobut¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1276] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(1-met¡lc¡clobut¡l)bencenosulfonam¡da. MS (Cl): masa calc. para C22H22FN3O2S, 411,14; m/z encontrado, 412,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,24 - 8,20 (s, 1H), 8,20 - 8,15 (d, J = 9,5, 1H), 8,15- 7,90 (m, 3H), 7,70 -7,58 (m, 3H), 7,55- 7,51 (s, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,10 - 7,05 (d, J = 9,2, 1H), 2,15- 2,05 (m, 2H), 1,71 - 1,51 (m, 4H), 1,26 -1,18 (s, 3H).
Ejemplo 354
[1277]
Figure imgf000324_0002
4-((4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡n 1,1-d¡óx¡do
[1278] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 ut¡l¡zando 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡na 1,1 -d¡óx¡do. MS (Cl): masa calc. para C21H20FN3O4S2, 461,09; m/z encontrado, 462,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,27 - 8,21 (d, J = 2,0, 1H), 8,20 - 8,14 (d, J = 9,1, 1H), 8,13 - 7,88 (m, 3H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,10 - 7,02 (d, J = 9,2, 1H), 3,12 -3,04 (m, 4H), 3,34 - 3,26 (m, 4H).
Ejemplo 355
[1279]
Figure imgf000324_0003
(S)-4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-W-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1280] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 usando (S)-2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (Cl): masa calc. para C20H17F4N3O2S. 439,10; m/z encontrado, 440,1 [M+H] '. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 58,56 - 8,49 (d, J = 8,9, 1H), 8,26 - 8,20 (s, 1H), 8,20 -8,12 (d, J = 9,5, 1H), 8,09 - 7,82 (m, 3H), 7,74 - 7,59 (m, 3H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,09 - 7,01 (d, J = 9,1, 1H), 3,98 -3,86 (m, 1H), 1,22 -1,11 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 356
[1281]
Figure imgf000325_0001
5-(2'-((1S,4S)-2-Oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptan-5-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)piridin-2-amina [1282] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 347 usando (1S, 4S)-5-((2-bromofenil)sulfonil)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano. EM (CI): masa calc. para C22H20FN3O3S, 425,12; m/z encontrado, 426,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 58,27 - 8,23 (d, J = 2,0, 1H), 8,20 - 8,15 (d, J = 9,2, 1H), 8,15- 7,89 (m, 3H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H). 7,10 - 7,03 (d, J = 9,2, 1H), 4,53 - 4,47 (s, 1H), 4,01 - 3,96 (s, 1H), 3,63 - 3,30 (m, 2H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 1,72 - 1,61 (d, J = 10,0, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 1H).
Ejemplo 357
[1283]
Figure imgf000325_0002
ferc-Butil 3-((4'-(6-aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ilsulfonamido)metil)-3-hidroxiacetidin-1-carboxilato [1284] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 347 usando 3-((2-bromofenilsulfonamido)metil)-3-hidroxiacetidina-1-carboxilato de ferc-butil. MS (CI): masa calc. para C26H29FN4O5S, 528,18; m/z encontrado, 529,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 58,26 - 8,21 (d, J = 2,0, 1H), 8,20 - 8,13 (d, J = 9,4, 1H), 8,11 - 7,86 (m, 3H), 7,86 -7,80 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,67 -7,58 (m, 2H), 7,44 -7,31 (m, 3H), 7,09 - 7,02 (d, J = 9,1, 1H), 3,79 -3,73 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 2,93 -2,86 (d, J = 6,5, 2H), 1,40 - 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 358
[1285]
Figure imgf000325_0003
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-A/-((3-h¡drox¡acetid¡n-3-¡l)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1286] Se mantuvo una mezcla de ferc-Butil 3-((2-bromofenilsulfonamido)metil)-3-hidroxiacetidina-1-carboxilato (15 mg, 0,028 mmol), TFA (1 mL) y MeOH (1 mL) a Ta durante 2 horas, luego se concentra a sequedad. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar el compuesto del título (8,0 mg, 52%) MS (CI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 58,84 - 8,70 (s, 1H), 8,68 - 8,52 (s, 1H), 8,26 -8,19 (d, J = 2,1, 1H), 8,13 - 8,03 (d, J = 7,4, 1H), 8,01 -7,94 (m, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,64 -7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,05- 6,91 (d, J = 8,8, 1H), 6,33 - 6,17 (s, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 2H), 3,76 - 3,69 (m, 2H), 3,05- 3,00 (d, J = 6,5, 2H).
Ejemplo 359
[1287]
Figure imgf000326_0001
2-(1-((4,-(6-Aminopiridin-3-il)-3,-fluoro-[1,1'-bifenM]-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)etanol
[1288] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 347 utilizando 2-(1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)etanol. MS (Cl): masa calc. para C24H28FN3O3S, 455,17; m/z encontrado, 456,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,24 - 8,20 (d, J = 2,2, 1H), 8,17 - 8,09 (d, J = 9,1, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 3,37 - 3,36 (m, 5H), 7,97 - 7,78 (s, 2H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,07 - 6,99 (d, J = 9,2, 1H), 3,40 - 3,34 (m, 3H), 3,25- 3,21 (d, J = 12,3, 2H), 2,43 -2,34 (m, 2H), 1,59 - 1,50 (d, J = 10,7, 2H), 1,45- 1,31 (s, 1H), 1,31 -1,20 (m, 2H), 0,89 -0,78 (m, 2H).
Ejemplo 360
[1289]
Figure imgf000326_0002
1-((4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-4-ol
[1290] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 347 utilizando 1-((2-bromofonilo)sulfonil)piperidin-4-ol. MS (Cl): masa calc. para C22H22FN3O3S, 427,14; m/z encontrado, 428,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,26 - 8,22 (d, J = 2,0, 1H), 8,19 - 8,15 (d, J = 9,4, 1H), 8,14 - 7,92 (m, 3H), 7,78 -7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 1H), 7,45- 7,40 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,40-7.35 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (d, J = 9,2, 1H), 3,54 -3,52 (m, 2H), 3,09 - 3,01 (m, 2H), 2,69 -2,61 (m, 2H), 1,64 - 1,53 (m, 2H), 1,28 -1,17 (m, 2H).
Ejemplo 361
[1291]
Figure imgf000326_0003
1-((4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-4-il)metanol
[1292] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 347 usando (1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-4-il)metanol. MS (CI): masa calc. para C23H24FN3O3S, 441,15; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,26 - 7,94 (m, 5H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,45- 7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,10 - 7,04 (d, J = 9,2, 1H), 3,29 - 3,24 (d, J = 12,4, 2H), 3,19 - 3,14 (d, J = 6,3, 2H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (d, J = 10,7, 2H), 1,41 -1,29 (s, 1H), 0,94 -0,78 (m, 2H).
Ejemplo 362
[1293]
Figure imgf000327_0001
3'-Fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1294] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN3O3S, 425,12; m/z encontrado, 426,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 89,57 (s, 1H), 8,29 - 8,22 (m, 2H), 7,95- 7,85 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 4H), 7,29 (d, J = 7,8, 1H), 6,54 - 6,49 (m, 1H), 5,92 (d, J = 6,7, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 2,34 (s, 1H), 1,03 (d, J = 6,5, 3H).
Ejemplo 363
[1295]
Figure imgf000327_0002
3'-Fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1296] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H20) FN3O3S, 425,12; m/z encontrado, 426,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCl3) 89,65 (s, 1H), 8,30 - 8,19 (m, 2H), 7,93 - 7,84 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,8, 1H), 6,56 - 7,47 (m, 1H), 6,07 (d, J = 6,5, 1H), 3,57 (t, J = 7,0, 1H), 3,49 - 3,32 (m, 2H), 2,41 (s, 1H), 1,04 (d, J = 6,4, 3H).
Ejemplo 364
[1297]
Figure imgf000327_0003
3'-Fluoro-W-[(3S)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l]-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1298] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C23H19FN4O3S, 450,12; m/z encontrado, 451,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 Complejo deb¡do a la presenc¡a de múlt¡ples conformac¡ones en la escala de t¡empo de RMN, p¡cos enumerados solo para f¡nes de ¡dent¡f¡cac¡ón: 89,35 (s), 9,23 (s), 8,51-8,42 (m), 8,41-8,31 (m), 8,24-8,17 (m), 8,13-8,00 (m), 7,68-7.61 (m), 7,59-7,49 (m), 7,46-7,38 (m), 7,38 - 7,29 (m), 6,57- 6,51 (m), 6,38 (s), 6,13 (s), 6,05 (s), 5,68 (s), 3,69-3,57 (m), 3,40 - 3,18 (m), 2,61 - 2,48 (m), 2,25-1,96 (m).
Ejemplo 365
[1299]
Figure imgf000328_0001
5-[2'-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n
[1300] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y 1-bromo-2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)benceno. MS (ESI): masa calc. para C22H17FN2O2S, 392,10; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,26 (s, 1H), 8,62 - 8,52 (m, 1H), 8,24 - 8,12 (m, 2H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,53 (m, 2H)), 7,45- 7,31 (m, 4H), 6,64-6,55 (m, 1H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,18 - 1,08 (m, 2H), 0,93 - 0,82 (m, 2H).
Ejemplo 366
[1301]
Figure imgf000328_0002
3'-Fluoro-W-(2-h¡drox¡et¡l)-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1302] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 5-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y 3'-fluoro-N-(2-h¡drox¡et¡l) 4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O3S, 411,11; m/z encontrado, 412,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,44 - 8,41 (m, 1H), 8,24 - 8,21 (m, 1H), 8,14 - 8,05 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,46 - 7,44 (d, J = 3,5, 1H), 7,44 - 7,41 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,36 - 7,34 (dd, J = 3,8, 1,7, 1H), 7,34 - 7,31 (dd, J = 7,3, 1,4, 1H), 6,59 - 6,55 (d, J = 3,5, 1H), 3,52 - 3,47 (t, J = 5,9, 2H), 2,92 - 2,87 (t, J = 5,9, 2H).
Ejemplo 367
[1303]
Figure imgf000328_0003
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1304] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 ut¡l¡zando 5-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN3O2S, 423,14; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,56 - 8,45 (m, 2H), 8,18 - 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 3H), 6,76 - 6,69 (d, J = 3,5, 1H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 368
[1305]
Figure imgf000329_0001
3'-Fluoro-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1306] El compuesto del título se preparó formando N-ferc-but¡l-3'-fluoro-4’-(1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-6-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da y luego el¡m¡nando la grupo but¡l d¡solv¡endo la N-ferc-but¡l-3'-fluoro-4’-(1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da en bruto en 1 mL de ác¡do tr¡fluoroacét¡co y calentándolo a 60 °C durante 2 horas, después de lo cual la reacc¡ón se enfr¡ó, se concentró a sequedad y se pur¡f¡có usando FCC. MS (ESI): masa calc. para C19H14FN3O2S, 367,08; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 (s, 1H), 8,26 - 8,22 (m, 1H), 8,17 - 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (d, J = 3,5, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,38 -7,30 (m, 2H), 6,60 -6,56 (d, J = 3,5, 1H).
Ejemplo 369
[1307]
Figure imgf000329_0002
W-[3'-Fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da Paso A: 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n.
[1308] A un rec¡p¡ente de 150 mL con tapón de rosca bajo n¡trógeno se añad¡ó 5-bromo-4,7-d¡aza¡ndol (1,0 g, 5,05 mmol), ác¡do 4-bromo-2-fluorofen¡l borón¡co (1,33 g, 6,06 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (0,2 g, 0,24 mmol), K2CO3 (2,09 g, 15,2 mmol), 1,4-d¡oxano (35 mL) y agua (13 mL). La mezcla se roc¡ó con n¡trógeno durante 10 m¡nutos, el rec¡p¡ente se tapó y la reacc¡ón se calentó a 95 °C durante 24 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó luego a ta, se d¡luyó con acetato de et¡l (200 mL) y se lavó con agua (1 x 100 mL) y salmuera (1 x 100 mL). La capa orgán¡ca se secó con Na2SO4 y se evaporó a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có por HPLC dando El compuesto del título (515 mg, 35%). m S (ESI): masa calc. para C12HyBrFN2, 290,98; m/z encontrado, 292,0 [M+H]+.
Paso B:
[1309] A una mezcla de 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n (50 mg, 0,17 mmol), N-(2-(4,4,5, 5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-metano-sulfonam¡da (61 mg, 0,21 mmol) y Pd(dppf)C^CH2Cl2 (6,7 mg, 0,009 mmol) en un v¡al de m¡croondas se añad¡eron aceton¡tr¡l (2,0 mL) y se saturaron. NaHCO3 (2,0 mL). El v¡al se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos y luego se calentó a 110 °C durante 90 m¡nutos a través de m¡croondas. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con acetato de et¡l (50 mL), se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có por HPLC dando El compuesto del título (45 mg, 69%). MS (ESI): masa calc. para C19H15FN4O2S, 382,09; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 810,38 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,7, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2 H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 7,37 -7,31 (m, 2H), 7,28 -7,21 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,81 -6,75 (m, 1H), 2,93 (s, 3H).
Ejemplo 370
[1310]
Figure imgf000330_0001
3'-Fluoro-N,N-d¡met¡l-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1311] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando N,N-d¡met¡l-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)bencenosulfonam¡da en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O2S, 396,11; m/z encontrado, 397,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 810,57 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,6, 1H), 8,15- 8,04 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 6,81 - 6,74 (m, 1H), 2,48 (s, 6H).
Ejemplo 371
[1312]
Figure imgf000330_0002
N-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1313] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando (2-(N-(terc-but¡l)sulfamoíl)fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,69 (d, J = 2,6, 1H), 8,13 - 8,04 (m, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,74 - 7,55 (m, 2H), 7,47 - 7,32 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 6,73 (d, J = 3,6, 1H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 372
[1314]
Figure imgf000330_0003
2-[3-Fluoro-2'-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l]-4-¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-d]p¡raz¡n
[1315] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando (2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN4O2S, 422,12; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,22 (br s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,24 (d, J = 2,5, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,30 (m, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 1H), 3,02 - 2,90 (m, 3H), 1,77 - 1,66 (m, 3H), 1,59 (s, 2H).
Ejemplo 373
[1316]
Figure imgf000330_0004
W,W-D¡et¡l-3'-fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1317] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando (2-(W,W-d¡et¡lsulfamoíl)fen¡l)ác¡do borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 89,23 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,15- 8,05 (m, 2H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,55- 7,48 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 6,86 - 6,82 (m, 1H), 3,03 - 2,88 (m, 4H), 1,00 (t, J = 7,15, 6H).
Ejemplo 374
[1318]
Figure imgf000331_0001
2-[3-Fluoro-2'-(p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n
[1319] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando (2-(p¡per¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C23H21FN4O2S, 436,14; m/z encontrado, 437,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,20 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,18-8,03 (m, 2H), 7,71­ 7,65 (m, 1H), 7,65-7.58 (m, 1H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 3H), 6,87-6.82 (m, 1H), 2,93-2,81 (m, 4H), 1,46­ 1,36 (m, 6H).
Ejemplo 375
[1320]
Figure imgf000331_0002
2-[3-Fluoro-2'-(morfol¡n-4-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n
[1321] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando (2-(morf¡l¡nosulfon¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C22H-igFN4O3S, 438,12; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 810,69 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,6, 1H), 8,17 - 8,06 (m, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 6,80 - 6,74 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 4H), 2,94 - 2,83 (m, 4H).
Ejemplo 376
[1322]
Figure imgf000331_0003
3'-Fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-6]p¡raz¡n-2-¡l)-W-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da racémica [1323] A una mezcla de 2-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n (32 mg, 0,09 mmol), 2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da racém¡ca (38 mg, 0,11 mmol) y Pd(dppf)Cl2^ CH2Cl2 (6 mg), 0,007 mmol) en un v¡al de m¡croondas se añad¡eron aceton¡tr¡l (2,0 mL) y se saturaron. NaHCO3 (2,0 mL). La mezcla se roc¡ó con n¡trógeno durante 5 m¡n y luego el v¡al se tapó y se calentó a 110 °C durante 90 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etil (50 mL) y se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (28 mg, 64%). MS (ESI): masa calc. C21H16F4N4O2S, 464,09; m/z encontrado, 465,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 89,81 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 - 8,17 (m, 1H), 7,75 - 7,41 (m, 5H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 7,20 (d, J = 12,6, 1H), 6,74 - 6,67 (m, 1H), 4,12 - 3,94 (m, 1H), 1,39 - 1,19 (m, 3H). Ejemplo 377
[1324]
Figure imgf000332_0001
2-[3-Fluoro-2'-(met¡lsulfoml)b¡fen¡l-4-¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n
Paso A: 2-[3-Fluoro-2'-(met¡lsulfan¡l)b¡fen¡l-4-¡l1-5H-p¡rrolo[2,3-81p¡raz¡n.
[1325] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando (2-(metiltio)fenil)ácido borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H14FN3S, 335,09; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,97 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,5, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,44 - 7,19 (m, 6H), 6,87 -6,82 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
Paso B:
[1326] A un matraz de fondo redondo de 10 mL bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadieron 2-[3-Fluoro-2'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]-5H-pirrolo[2,3-8]pirazin (32 mg), 0,07 mmol), m-CPBA (0,33 mg, 0,19 mmol) y Dc M (1 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron 0,5 equivalentes adicionales de mCPBA en este momento y la reacción se agitó durante 1 hora adicional. La reacción se vertió luego en una solución sat. NaHCO3 y se extrae con DCM (x 2). Luego se eliminó el disolvente y el producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (12 mg, 35%). MS (ESI): masa calc. para C-igH14FN3O2S, 481,08; m/z encontrado, 368,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,48 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H)), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 3H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 378
[1327]
Figure imgf000332_0002
3'-Fluoro-W-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]-4'-(5H-pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida
[1328] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando (R)-2-bromo-N-(1-hidroxipropan-2-il)benceno-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. C21H19FN4O3S, 426,12; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,40 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,7, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 1H), 7,83 -7,74 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,35- 7,16 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,65- 3,49 (m, 1H), 3,48 -3,28 (m, 2H), 2,16 -1,94 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6 ,6 , 3H).
Ejemplo 379
[1329]
Figure imgf000332_0003
3'-Fluoro-W-met¡l-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1330] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 2-bromo-N-met¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. C19H15FN4O2S, 382,09; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,35 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2, 1H), 8,29 - 8,18 (m, 1H), 8,03 - 7,83 (m, 1H), 7,71 - 7,55 (m, 3H), 7,47 - 7,29 (m, 3H), 6,83 - 6,73 (m, 1H), 4,85 (s, 1H), 2,56 (d, J = 5,2, 3H).
Ejemplo 380
[1331]
Figure imgf000333_0001
3'-Fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1332] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)benceno-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. C21H19FN4O3S, 426,12; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,40 (s, 1H), 8,74 (d, J = 2,7, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,29 - 8,20 (m, 1H), 7,83 -7,74 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,35- 7,16 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,65 -3,49 (m, 1H), 3,48 - 3,28 (m, 2H), 2,16 -1,94 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6 ,6 , 3H).
Ejemplo 381
[1333]
Figure imgf000333_0002
1-{[3'-Fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡per¡d¡n-4-am¡na Paso A: terc-But¡l (1-((3'-fluoro-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)-sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato.
[1334] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y terc-but¡l (1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato. MS (ESI): masa calc. para C28H30FN5O4S, 551,20; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 89,04 (s, 1H), 8,81 (d, J = 2,4, 1H), 8,18 - 8,04 (m, 2H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 6,85 (dd, J = 3,7, 1,9, 1H), 4,44 (d, J = 8,2, 1H), 3,79 (d, J = 13,2, 1H), 3,49 - 3,27 (m, 3H), 2,91 (t, J = 11,7, 1H), 2,47 (t, J = 12,2, 2H), 1,98 (d, J = 13,4, 1H), 1,79 (d, J = 11,8, 2H), 1,42 (d, J = 9,5, 12H), 1,31 - 1,10 (m, 3H).
Paso B:
[1335] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en la preparac¡ón del Ejemplo 247 usando terc-But¡l (1-((3'-fluoro-4’-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN5O2S, 451,15; m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,66 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,5, 1H), 8,20 - 8,04 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3,7, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 6,83 (d, J = 3,7, 1H), 3,43 - 3,30 (m, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1H), 2,55- 2,40 (m, 2H), 1,75- 1,65 (m, 2H), 1,56 (br s, 2H), 1,24 -1,07 (m, 2H).
Ejemplo 382
[1336]
Figure imgf000334_0001
2-{2'-[(1,1-D¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)sulfon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}-5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n
[1337] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡na 1,1 -d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN4O4S2, 486,08; m/z encontrado, 487,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,19 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,22 - 8,11 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,88 - 6,80 (m, 1H), 3,45- 3,26 (m, 4H), 3,09 - 2,94 (m, 4H).
Ejemplo 383
[1338]
Figure imgf000334_0002
2-[3,5'-D¡fluoro-2'-(met¡lsulfan¡l)b¡fen¡l-4-¡l}-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n
[1339] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando ác¡do (5-fluoro-2-(met¡lt¡o)fen¡l) borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H13F2N3S, 353,08; m/z encontrado, 354,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,98 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,6, 1H), 8,14 - 8,05 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,41 -7,28 (m, 3H), 7,13 -7,01 (m, 2H), 6,87 -6,80 (m, 1H), 2,36 (s, 3H).
Ejemplo 384
[1340]
Figure imgf000334_0003
2-[2'-(Et¡lsulfan¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-4-¡l}-5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n
[1341] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando ác¡do (2-(et¡l-t¡o)fen¡l) borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H16FN3S, 349,10; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 89,12 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,6, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,44 - 7,21 (m, 6H), 6,86 -6,81 (m, 1H), 2,85 (q, J = 7,4, 2H), 1,26 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 385
[1342]
Figure imgf000334_0004
5-[3-Fluoro-2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-£)][1,4]oxaz¡n
[1343] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 444 utilizando 7-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin y 1-bromo-2-(metilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN2O3S, 384,09; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,27 - 8,24 (m, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 4,32 - 4,24 (m, 2H). 3,67 - 3,59 (m, 2H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 386
[1344]
Figure imgf000335_0001
7-[3-Fluoro-2'-(piperidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-£)][1,4]oxazin
[1345] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 444 utilizando 7-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin y 1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin. MS (ESI): masa calc. para C24H24FN3O3S, 453,15; m/z encontrado, 454,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,07 - 8,03 (m, 1H), 7,82 (d, J = 1,0, 1H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,42 -7,39 (m, 1H), 7,36 -7,30 (m, 2H), 4,41 -4,32 (m, 2H), 3,74 -3,71 (m, 2H), 2,91 -2,79 (m, 4H), 1,49 - 1,37 (m, 6H). Ejemplo 387
[1346]
Figure imgf000335_0002
4'-[3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-8][1,4]oxazin-7-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1347] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 444 utilizando 7-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin y 2-bromobencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN3O3S, 385,09; m/z encontrado, 386,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,14 - 8,11 (m, 1H), 7,80 (d, J = 1,0, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,61 -7,52 (m, 2H), 7,39 - 7,31 (m, 3H), 4,40 - 4,34 (m, 2H), 3,75- 3,69 (m, 2H).
Ejemplo 388
[1348]
Figure imgf000335_0003
4'-[3,4-Dihidro-2H-pirido[3,2-£)][1,4]oxazin-7-il)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida [1349] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 444 utilizando 7-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3-dioxolan-2-il)fenil)-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin y (S)-2-bromo-N-(1-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN3O4S, 443,13; m/z encontrado, 444,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,15 - 8,12 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,72 (d, J = 1,3, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 4,37 (t, J = 4,6, 2H), 3,76 - 3,69 (m, 2H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,24 -3,16 (m, 1H), 1,04 -1,01 (m, 3H).
Ejemplo 389
[1350]
Figure imgf000336_0001
1-{[4'-[3,4-D¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-£)][1,4]oxaz¡n-7-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}p¡per¡d¡n-4-am¡na [1351] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando 7-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n y 1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C24H25FN4O3S, 468,16; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,09 - 8,05 (m, 1H), 7,83 (d, J = 1,1, 1H), 7,75- 7,68 (m, 2H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,26 (m, 2H), 4,39 - 4,35 (m, 2H), 3,76 - 3,68 (m, 2H), 3,47 (d, J = 13,4, 2H), 3,21 -3,11 (m, 1H), 2,60 -2,50 (m, 2H), 1,96 - 1,87 (m, 2H), 1,56 -1,43 (m, 2H).
Ejemplo 390
[1352]
Figure imgf000336_0002
4'-[3,4-D¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-£)][1,4]oxaz¡n-7-¡l)-3'-fluoro-A/-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da [1353] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando 7-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN3O4S, 443,13; m/z encontrado, 444,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,16 - 8,10 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,74 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 4,40 - 4,36 (m, 2H), 3,75- 3,69 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 3,24 - 3,16 (m, 1H), 1,05-1,01 (m, 3H).
Ejemplo 391
[1354]
Figure imgf000336_0003
4'-[3,4-D¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-£)][1,4]oxaz¡n-7-¡l)-W,W-d¡et¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1355] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando 7-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n y 2-bromo-N,N-d¡et¡lbencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN3O3S, 441,15; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,03 - 8,00 (m, 1H), 7,82 (d, J = 1,0, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 2H), 2,99 (q, J = 7,1, 4H), 1,01 (t, J = 7,1, 6H).
Ejemplo 392
[1356]
Figure imgf000337_0001
7-2'-[(1.1-D¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)sulfon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-8][1.4]oxaz¡n Paso A: 7-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b][1.4]oxaz¡n.
[1357] Preparado de una manera s¡m¡lar a la encontrada en el Ejemplo 1 usando 7-bromo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b][1,4]oxaz¡n con (4-cloro-2-fluorofen¡l)ác¡do borón¡co. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 8 7.84 (m. 1H). 7.35 - 7.28 (m.
1H). 7.20 -7.14 (m. 3H). 4.29 -4.25 (m. 2H). 3.64 -3.58 (m. 2H).
Paso B: 7-(2-Fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2- b][1.4]oxaz¡n.
[1358] En un matraz de 100 mL se añad¡eron 7-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b][1.4]oxaz¡n (1.25 g.
4.72 mmol). 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-octamet¡l-2.2'-b¡(1.3.2-d¡oxaborolano) 4.4.4'.4'.5.5.5'.5'-octamet¡l-2.2'-b¡(1.3.2-d¡oxaborolano) (1.5 g. 5.9 mmol). KOAc (1.39 g. 14.2 mmol). cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no)-2'.4'.6'-tr¡¡soprop¡l-1.1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1.1'-b¡fen¡l)]palad¡o(N). 186 g. 0.236 mmol). y una barra de ag¡tac¡ón. El matraz se selló con un tab¡que de goma y se roc¡ó con N2. El matraz se cargó con 1.4-d¡oxano rec¡én burbujeado (25 mL) y se calentó a 80 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante FCC para dar 7-(2-Fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b][1.4]oxaz¡n (1.208 g. 71%). 1H RMN (500 MHz. CDCla) 87.86 - 7.84 (m. 1H). 7.61 - 7.59 (m. 1H). 7.56 - 7.53 (m.
1H). 7.38 (m. 1H). 7.27 -7.24 (m. 1H). 4.27 -4.22 (m. 2H). 3.61 -3.58 (m. 2H). 2.09 (s. 1H). 1.35 (s. 12H).
Paso C:
[1359] 7-{2'-[(1.1-D¡ox¡dot¡omorfol¡n-4-¡l)sulfon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b]-8][1.4]oxaz¡n. Preparado de una manera s¡m¡lar a la que se encuentra en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando 7-(2-Fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3-d¡oxolan-2-¡l)fen¡l)-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b]-b][1.4]oxaz¡n con 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡na 1.1 -d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN3O5S2. 503.10; m/z encontrado. 504.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 88.16 - 8.13 (m. 1H). 7.85- 7.83 (m. 1H). 7.78 - 7.72 (m. 2H). 7.69 - 7.60 (m. 2H). 7.45- 7.41 (m. 1H). 7.37 -7.30 (m. 2H). 4.41 - 4.35 (m. 2H). 3.76 - 3.68 (m. 2H). 3.38 - 3.33 (m. 4H). 3.06 - 2.98 (m. 4H).
Ejemplo 393
[1360]
Figure imgf000337_0002
W-terc-But¡l-4'-[3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-£)][1.4]oxaz¡n-7-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1361] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando N-(tercbut¡l)-3'-fluoro-4'-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1.1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 7-bromo-3.4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3.2-b][1.4]oxaz¡n. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN3O3S. 441.15; m/z encontrado. 442.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 88.15- 8.12 (m. 1H). 7.80 (d. J = 0.9. 1H). 7.72 - 7.69 (m. 1H). 7.68 - 7.62 (m. 1H). 7.60 - 7.54 (m. 2H). 7.39 - 7.33 (m. 3H). 4.42 - 4.33 (m. 2H). 3.75- 3.69 (m. 2H). 1.09 (s. 9H).
Ejemplo 394
[1362]
Figure imgf000338_0001
2-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfan¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)-5H-p¡r¡do[2,3-£)]p¡raz¡n
[1363] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando (2-(¡soprop¡lt¡o)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)ác¡do borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C21H16F4N4S, 432,10; m/z encontrado, 433,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 89,12 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,6, 1H), 8,74 - 8,68 (m, 1H), 8,19 -8,10 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,9, 1H), 7,42 -7,37 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 1,7, 11.52, 1H), 6,87 -6,82 (m, 1H), 4,19 -4,03 (m, 1H), 1,40 (d, J = 6 ,8, 6H).
Ejemplo 395
[1364]
Figure imgf000338_0002
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
Paso A: 3-Bromo-2-(¡soprop¡lt¡o)p¡r¡d¡n.
[1365] Se añad¡ó gota a gota 3-bromop¡r¡d¡na-2-t¡ol (500 mg, 2,63 mmol) a una suspens¡ón de h¡druro de sod¡o en ace¡te m¡neral (60%, 126 mg, 3,16 mmol) en DMF (5,0 mL) a 0 °Cels¡us. La mezcla se ag¡tó luego a 0°C durante 30 m¡nutos, segu¡do de la el¡m¡nac¡ón del baño de h¡elo y la ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos ad¡c¡onales. Luego se añad¡ó 2-yodopropan (537 mg, 3,16 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 18 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó cu¡dadosamente con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de et¡l (2 x 100 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có por FCC dando 453 mg (74%) del t¡oéter objet¡vo. MS (ESI): masa calc. para CsH10BrNS, 230,97; m/z encontrado, 232,1 [M+H]+.
Paso B: 3-Bromo-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[1366] Se d¡solv¡ó 3-bromo-2-(¡soprop¡lt¡o)p¡r¡d¡n (100 mg, 0,43 mmol) en DCM (6,0 mL) y se añad¡ó m-CPBA (198 mg, 1,15 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó durante 1,5 horas y luego se trató con m-CPBA ad¡c¡onal (100 mg, 0,058 mmol). Una vez que se logró la convers¡ón completa, la mezcla se vert¡ó en una soluc¡ón sat. NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Los extractos comb¡nados se concentraron a sequedad y el producto bruto (112 mg, 98%) se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso C:
[1367] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y 3-bromo-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n que dan 52 mg (88%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,69 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H), 8,60 (dd, J = 2,1, 1,5, 1H), 8,10 (d, J = 1,5, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H), 7,32 (dd, J = 11,7, 1,7, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,19 (hept, J = 6 ,8, 1H), 1,31 (d, J = 6,9, 6H).
Ejemplo 396
[1368]
Figure imgf000339_0001
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfanil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
[1369] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 3-bromo-2-(isopropiltio)piridin. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4S, 340,12; m/z encontrado, 341,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,62 - 8,57 (m, 1H), 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 7,11 -7,03 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,17 -4,00 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6 ,8, 6H).
Ejemplo 397
[1370]
Figure imgf000339_0002
2-(2-Fluoro-4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il}fenil)-5H-pirido[2,3-£)]pirazin
[1371] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ácido (2-((2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il) borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H12F4N4O, 388,09; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,10 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,21 - 8,16 (m, 1H), 8,16 -8,07 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 4,95- 4,79 (m, 2H).
Ejemplo 398
[1372]
Figure imgf000339_0003
2-(2-Fluoro-4-[2-(2-metilpropoxi)piridin-3-il}fenil)-5H-pirido[2,3-8]pirazin
[1373] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ácido (2-isobutoxipiridin-3-il) borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O, 362,15; m/z encontrado, 363,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,26 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,5, 1H), 8,23 - 8,15 (m, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 1H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,59-7.48 (m, 2H), 7,03 - 6,96 (m, 1H), 6,88-6.81 (m, 1H), 4,17 (d, J = 6 ,6 , 2H), 2,33 - 1,99 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 399
[1374]
Figure imgf000340_0001
2-(2-Fluoro-4-[2-(1-met¡letox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡raz¡n
[1375] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ác¡do (2-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l) borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C2OH17FN4O, 348,14; m/z encontrado, 349,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,22 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,17 (dd, J = 1,9, 4,9, 1H), 8,11-8,01 (m, 1H), 7,72 -7.64 (m, 2H), 7,57-7.46 (m, 2H), 6,96 (dd, J = 5,0, 7,3, 1H), 6,87-6.80 (m, 1H), 5,52-5.37 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,2, 6H).
Ejemplo 400
[1376]
Figure imgf000340_0002
2-(4-[2-(C¡cloprop¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n
[1377] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando ác¡do (2-(c¡cloprop¡lmetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l) borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C21H17FN4O, 360,14; m/z encontrado, 361,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,28 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,5, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 8,13 -8,04 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 5,0, 7,4, 1H), 6,84 (dd, J = 1,9, 3,7, 1H), 4,25 (d, J = 7,0, 2H), 1,39 - 1,23 (m, 1H), 0,67 - 0,57 (m, 2H), 0,41 - 0,31 (m, 2H).
Ejemplo 401
[1378]
Figure imgf000340_0003
5-(2-Fluoro-4-[2-(1-met¡letox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
[1379] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando ác¡do (2-¡sopropox¡p¡r¡d¡n-3-¡l) borón¡co y ác¡do 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O, 324,14; m/z encontrado, 325,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,63 - 8,57 (m, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,4, 1H), 7,99 - 7,90 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 2H), 6,98 -6,91 (m, 1H), 5,49 - 5,35 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 1,37 (d, J = 6,2, 6H).
Ejemplo 402
[1380]
Figure imgf000341_0001
5-(4-[2-(Cidopentiloxi)piridin-3-il}-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
[1381] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ácido (2-(cidopentilxi)piridin-3-il) borónico y ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O, 350,15; m/z encontrado, 351,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,62 - 8,58 (m, 1H), 8,19 - 8,15 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 6,98 - 6,92 (m, 1H), 5,59 - 5,50 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,03 - 1,89 (m, 2H), 1,89 - 1,70 (m, 4H), 1,71 - 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 403
[1382]
Figure imgf000341_0002
5-(4-[2-(Ciclohexiloxi)piridin-3-il}-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
[1383] El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ácido (2-(ciclohexilxi)piridin-3-il) borónico y ácido 5-(4-bromo-2-fiuorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,64 - 8,57 (m, 1H), 8,18 - 8,10 (m, 2H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 5,0, 7,4, 1H), 5,26 -5,16 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,05-1,91 (m, 2H), 1,82 - 1,68 (m, 2H), 1,66 - 1,24 (m, 6H).
Ejemplo 404
[1384]
Figure imgf000341_0003
5-[2-Fluoro-4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
[1385] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ácido (2-(metoxi)piridin-3-il) borónico y ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C16H13FN4O, 296,11; m/z encontrado, 297,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,62 -8,56 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 1,9, 5,0, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 5,0, 7,31, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,00 (s, 3H).
Ejemplo 405
[1386]
Figure imgf000341_0004
5-(4-[2-(Ciclobutiloxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
[1387] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando ácido (2-(ciclobutoxi)piridin-3-il) borónico y ácido 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O, 336,14; m/z encontrado, 337,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 8 8,63 - 8,57 (m, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 2H), 8,01 - 7,92 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 1,9, 7,4, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 7,00 - 6,93 (m, 1H), 5,38 -5,22 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,57 - 2,37 (m, 2H), 2,26 - 2,05 (m, 2H), 1,90 -1,61 (m, 2H).
Ejemplo 406
[1388]
Figure imgf000342_0001
ferc-Butil 3-[({3-(5-aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)metil]pirrolidin-1 -carboxilato
[1389] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando 3-(((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il de ferc-butil))piridin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-1 -carboxilato y 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C25H28FN6O3, 465,22; m/z encontrado, 466,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,63 - 8,58 (m, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 2H). 8,03 - 7,94 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 7,05- 6,96 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,47 - 4,22 (m, 2H)), 3,68 - 3,26 (m, 3H), 3,25- 3,09 (m, 1H), 2,77 -2,60 (m, 1H), 2,14 -1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Ejemplo 407
[1390]
Figure imgf000342_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
Paso A: 7erc-butil 3-((3-(4-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)metil)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato.
[1391] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y ferc-Butil 3-(((3-bromopiridin-2-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato que dan el compuesto del título (47 mg, 54%). MS (ESI): masa calc. para C25H28FN5O3, 465,22; m/z encontrado, 466,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,63 - 8,58 (m, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 2H), 8,03 - 7,94 (m, 1H), 7,73 - 7,64 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H). 7,05- 6,96 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,47 - 4,22 (m, 2H), 3,68 - 3,26 (m, 3H), 3,25- 3,09 (m, 1H), 2,77 - 2,60 (m, 1H), 2,14 - 1,98 (m, 1H), 1,84 - 1,68 (m, 1H), 1,44 (s, 9H).
Paso B:
[1392] El compuesto del título se preparó como se describe en la preparación del Ejemplo 249 utilizando 3-(((3-(4-(5-aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil)piridin-2-il) de ferc-Butil oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato para dar el compuesto del título (15 mg, 41%). MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O. 365,17; m/z encontrado, 366,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,63 - 8,57 (m, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 8,02 - 7,93 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,03 -6,96 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,40 -4,20 (m, 2H), 3,09 (dd, J = 11,2, 7,7, 1H), 3,04 -2,83 (m, 2H), 2,76 (dd, J = 11,2, 6,1, 1H), 2,66 -2,49 (m, 1H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,61 -1,49 (m, 2H).
Ejemplo 408
[1393]
Figure imgf000343_0001
5-{2-Fluoro-4-[2-(1-metiletoxi)piridin-3-il)fenil]pirimidin-2-amina
[1394] A un vial de microondas se añadió lo siguiente 5-(4-doro-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina (50 mg, 0,22 mmol), ácido (2-isopropoxipiridin-3-il) borónico (51 mg, 0,28 mmol) y precatalizador de X-Fos (4 mg, 0,005 mmol). El vial se lavó con nitrógeno y luego se agregaron THF (0,5 mL) y K3PO40,5 M (0,9 mL). Tanto la solución de THF como la de K3PO4 se rociaron por separado durante 30 minutos antes de su uso. La mezcla bifásica resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió luego en una solución sat. NaHCO3 (50 mL) y se extrajo con acetato de etil (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL), se secaron (Na3SO4) y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (35 mg, 48%). MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O, 324,14.; m/z encontrado, 325,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,57 (d, J = 1,4, 2H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 3H), 6,99 -6,91 (m, 1H), 5,51 -5,37 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 1,38 (d, J = 6,2, 6H).
Ejemplo 409
[1395]
Figure imgf000343_0002
5-[4-(2-Aminopiridin-3-il)-2-fluorofenil]pirimidin-2-amina
[1396] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 3-bromopiridin-2-amina y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3)., 2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): cálculo de masa. para C15H12FN5, 281,11; m/z encontrado, 282,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,64 - 8,54 (m, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 1H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H).
Ejemplo 410
[1397]
Figure imgf000343_0003
4'-(5-amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
[1398] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-2-bromo-N-(1-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida y 3-amino-6-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin 2-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,73 (d, J = 2,1, 1H), 8,16 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45- 7,28 (m, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,34 - 3,18 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,6, 3H).
Ejemplo 411
[1399]
Figure imgf000344_0001
3-Amino-6-[2'-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
[1400] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-bromo-2-(ciclopropilsulfonil)benceno y 3-amino-6-(2-Fluoro-4-(4,4,5)., 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN4O2S, 394,09; m/z encontrado, 395,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,84 (d, J = 1,8, 1H), 8,14 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 3H), 5,34 (s, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H).
Ejemplo 412
[1401]
Figure imgf000344_0002
4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
[1402] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-bromo-N-(1-hidroxipropan-2-il)bencenosulfonamida y 3-amino-6-(2-fluoro). 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,78 (d, J = 1,6, 1H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 5,43 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 1H), 3,55- 3,46 (m, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 1,76 (t, J = 5,7, 1H), 0,99 (d, J = 6 ,6 , 3H).
Ejemplo 413
[1403]
Figure imgf000344_0003
4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
[1404] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida y 3-amino-6-(2-Fluoro-4-(4,4,5)., 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O3S, 413,10; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,81 (d, J = 1,8, 1H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 4,35 (s, 1H), 3,64 -3,58 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H), 1,64 (t, J = 5,2, 1H).
Ejemplo 414
[1405]
Figure imgf000345_0001
3-Amino-6-{3-fluoro-2'-[(3-oxopiperazin-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-carbonitril
[1406] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-2-ona y 3-amino-6-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C21H17FN6O3, S, 452,11; m/z encontrado, 453,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,65 (d, J = 2,1, 1H), 8,05 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,04 (s, 4H).
Ejemplo 415
[1407]
Figure imgf000345_0002
4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-A/-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
[1408] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (R)-2-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida y 3-amino-6-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.1H RMN (500MHz, CD3OD) 88,75 (d, J = 2,1, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,39 -7,31 (m, 2H), 3,74 -3,62 (m, 1H), 2,80 -2,67 (m, 2H), 1,07 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 416
[1409]
Figure imgf000345_0003
3-Amino-6-[3-fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
[1410] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (2-bromofenil)(morfolino)metanona y 3-amino-6-(2-Fluoro-4-(4,4,5)., 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril. MS (ESI): masa calc. para C22H18FN5O2, 403,14; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 87,45 (d, J = 2,1, 1H), 6,71 (m, 1H), 6,32 - 6,21 (m, 3H), 6,17 - 6,10 (m, 2H), 6,07 (dd, J = 12,4, 1,8, 1H), 2,40 -2,22 (m, 3H), 2,13 -2,03 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,62 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 417
[1411]
Figure imgf000346_0001
4'-(6-Am¡nop¡r¡daz¡n-3-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1412] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando N-(tercbut¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 6-clorop¡r¡daz¡n-3-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,26 -8,22 (m, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 418
[1413]
Figure imgf000346_0002
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1414] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando N-(tercbut¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 2-bromo-7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,90 (d, J = 3,6, 1H), 7,68 (d, J = 7,5, 1H), 7,63 (d, J = 6,3, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,1, 1H), 7,02 (d, J = 3,6, 1H), 6,66 (d, J = 3,6, 1H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 419
[1415]
Figure imgf000346_0003
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-(1,8-naft¡r¡d¡n-3-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1416] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 444 ut¡l¡zando N-(tercbut¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 3-bromo-1,8-naft¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C24H22FN4O2S, 435,14; m/z encontrado, 436,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,46 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,85 (d, J = 7,2, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,62 -7,57 (m, 1H), 7,49 -7,40 (m, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 420
[1417]
Figure imgf000346_0004
W-ferc-But¡l-3'-fluoro-4'-qu¡noxal¡n-6-¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
Paso A: 4'-Bromo-N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-[1.1'-b¡ofen¡ll-2-sulfonam¡da.
[1418] Se añad¡ó ác¡do 1-bromo-2-Fluoro-4-yodobenceno (117 mg. 0.389 mmol) y (2-(N-(terc-but¡l)sulfamoíl)fen¡l) borón¡co (100 mg. 0.389 mmol) a V¡al sellable de 5 mL equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón. Se añad¡eron 1.4-d¡oxano (1 mL) y soluc¡ón de 2 M Na2CO3 (1 mL). Se burbujeó argón a través del d¡solvente m¡entras que se ag¡taba ráp¡damente durante 10 m¡nutos. luego se añad¡ó Pd(dppf)C^CH2Cl2 (14 mg. 0.019 mmol). La mezcla se ag¡tó luego durante 15 horas a 80°C bajo una atmósfera de argón. La reacc¡ón se d¡luyó con 2 ml de acetato de et¡l y 2 ml de agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡l (3 x 10 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron luego con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante FCC para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.20 - 8.15 (dd. J = 7.9. 1.4. 1H). 7.64 - 7.59 (dd. J = 8.2. 7.1. 1H). 7.60 - 7.55 (m. 1H). 7.54 - 7.49 (m. 1H). 7.31 - 7.27 (m. 2H). 7.21 - 7.16 (dd. J = 8.5. 2.2. 1H). 3.65 (s. 1H). 1.07 (s. 9H).
Paso B: N-terc-but¡l-3'-fluoro-4'-qu¡noxal¡n-6-¡lb¡fen-2-sulfonam¡da.
[1419] Se añad¡eron 4'-bromo-N-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (30 mg. 0.078 mmol) y 6-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)qu¡noxal¡na (12 mg. 0.085 mmol) a un v¡al sellable de 5 mL equ¡pado con una barra ag¡tadora. Se añad¡eron d¡oxano (0.2 mL) y 2 M Na2CO3 (0.2 mL). Se burbujeó argón a través del d¡solvente m¡entras que se ag¡taba ráp¡damente durante 10 m¡nutos. luego se añad¡ó Pd(dppf)C^CH2Cl2 (3 mg. 0.004 mmol) y la mezcla se calentó durante 15 horas a 80 °C bajo una atmósfera de argón. La reacc¡ón se d¡luyó con 2 mL de acetato de et¡l y 2 mL de agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡l (3 x 10 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron luego con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C24H22FN3O2S. 435.14; m/z encontrado. 436.4 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.93 - 8.91 (d. J = 1.8. 1H). 8.91 - 8.89 (d. J = 1.8. 1H). 8.37 - 8.34 (m. 1H). 8.24 - 8.22 (m. 1H). 8.22 - 8.20 (m. 1H). 8.09 - 8.04 (m. 1H). 7.71 - 7.66 (m. 1H). 7.65- 7.59 (m. 1H). 7.58 - 7.52 (m. 1H). 7.51 -7.44 (dd. J = 7.9. 1.8. 1H). 7.44 - 7.40 (dd. J = 11.3. 1.7. 1H). 7.40 - 7.36 (dd. J = 7.5. 1.4. 1H). 3.74 (s. 1H). 1.10 (s.
9H).
Ejemplo 421
[1420]
Figure imgf000347_0001
W-ferc-But¡l-3'-fluoro-4'-(1H-¡ndol-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1421] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 420 ut¡l¡zando 5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H de ferc-but¡l ¡ndol-1-carbox¡lato en el Paso B. Después del tratam¡ento. el grupo Boc se el¡m¡nó por tratam¡ento con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0.3 mL) en d¡clorometano (1 mL) a temperatura amb¡ente. segu¡do de concentrac¡ón y pur¡f¡cac¡ón por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C24H23FN2O2S. 422.15; m/z encontrado. 423.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz. CDCla) 88.27 (s. 1H). 8.23 - 8.17 (dd. J = 8.0. 1.3. 1H). 7.91 - 7.85 (m. 1H). 7.63 - 7.56 (m. 2H). 7.55- 7.49 (m. 2H). 7.48 - 7.43 (m. 1H). 7.42 - 7.36 (m.
2H). 7.36 - 7.31 (dd. J = 11.3. 1.8. 1H). 7.31 - 7.27 (dd. J = 3.2. 2.4. 1H). 6.67 - 6.61 (m. 1H). 3.72 (s. 1H). 1.06 (s.
9H).
Ejemplo 422
[1422]
Figure imgf000347_0002
4'-(1H-Benz¡m¡dazol-5-¡l)-A/-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1423] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 420 utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN3O2S, 423,14; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,32 - 9,21 (d, J = 6,0, 1H), 8,18 - 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96-7.89 (m, 1H), 7,89- 7,82 (m, 1H), 7,69 - 7,55 (m, 3H), 7,45- 7,33 (m, 3H), 1,11 (s, 9H).
Ejemplo 423
[1424]
Figure imgf000348_0001
4'-(1H-Benzimidazol-5-il)-3'-fluoro-A/-metilbifenil-2-sulfonamida
[1425] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 420 utilizando ácido (2-(N-metil-sulfamoíl)fenil) borónico en la Etapa A y 5-(4,4,5,5-tetrametil). 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H16FN3O2S, 381,09; m/z encontrado, 382,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,35 (s, 1H). 8,06 (s, 1H), 8,05- 8,03 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,72 -7,67 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,43 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 2,50 (s, 3H).
Ejemplo 424
[1426]
Figure imgf000348_0002
4'-(1,3-Benzotiazol-5-il)-A/-ferc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1427] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 420 utilizando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benzo[d]tiazol en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C23H21FN2O2S2, 440,10; m/z encontrado, 441,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 89,07 (s, 1H), 8,39 - 8,35 (m, 1H), 8,24 - 8,19 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 - 8,05 (dd, J = 8,4, 0,6, 1H), 7,75-7.69 (m, 1H), 7,65- 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,45- 7,42 (dd, J = 7,8, 1,8, 1H), 7,41 - 7,38 (dd, J = 4,1, 1,5, 1H), 7,38 - 7,36 (d, J = 1,6, 1H), 3,73 (s, 1H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 425
[1428]
Figure imgf000348_0003
W-ferc-Butil-3'-fluoro-4'-(1H-pirrolo[3,2-6]piridin-6-il)bifenil-2-sulfonamida
[1429] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 420 utilizando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[3,2-8]piridin en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN3O2S, 423,14; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,87 - 8,81 (m, 1H), 8,77 - 8,70 (d, J = 1,5, 1H), 8,20 - 8,17 (d, J = 3,3, 1H), 8,17 - 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,47 - 7,44 (dd, J = 4,9, 1,5, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,43 - 7,40 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 6,95- 6,89 (dd, J = 3,2, 0,9, 1H), 1,12 (s, 9H).
Ejemplo 426
[1430]
Figure imgf000349_0001
3'-Fluoro-W-met¡l-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1431] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 420 ut¡l¡zando ác¡do (2-(N-met¡l-sulfamoíl)fen¡l) borón¡co en el Paso A y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l- 1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-87p¡r¡d¡n en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H16FN3O2S, 381,09; m/z encontrado, 382,1 [M+H]+.1H Rm N (500 MHz, CD3OD) 88,49 (s, 1H), 8,46 - 8,37 (m, 1H), 8,13 - 7,97 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,57 - 7,52 (d, J = 3,5, 1H), 7,46 - 7,40 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 6,72 - 6,63 (d, J = 3,5, 1H), 2,48 (s, 3H).
Ejemplo 427
[1432]
Figure imgf000349_0002
4'-(5-Am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-W-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1433] N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (37 mg, 0,085 mmol) y 6-bromop¡r¡d¡n-3-am¡na (22 mg, 0,13 mmol) se agregaron a un v¡al sellable de 5 mL equ¡pado con una barra ag¡tadora. Se añad¡eron 1,4-d¡oxano (0,2 mL) y 2 M Na2CO3 (0,2 mL). Se burbujeó argón a través del d¡solvente m¡entras que se ag¡taba ráp¡damente durante 10 m¡nutos, luego se añad¡ó Pd(dppf)C^CH2Cl2 (3 mg, 0,004 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 15 horas a 80 °C bajo una atmósfera de argón. La reacc¡ón se d¡luyó con 2 ml de acetato de et¡l y 2 mL de agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡l (3 x 10 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron luego con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): Cal¡f¡cado en masa. para C21H22FN3O2S, 399,14; m/z encontrado, 400,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,66 (s, 1H), 8,25- 8,16 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,83 - 7,76 (dd, J = 8,8, 1,7, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (dd, J = 7,4, 1,5, 1H), 4,31 (s, 1H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 428
[1434]
Figure imgf000349_0003
W-terc-But¡l-4'-(5,6-d¡am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1435] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5bromopirazin-2,3-diamina. MS (ESI): masa calc. para C20H22FN5O2S, 415,15; m/z encontrado, 416,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,16 - 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,35- 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,31 (dd, J = 7,7, 1,6, 1H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 429
[1436]
Figure imgf000350_0001
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-(2-oxo-2,3-d¡h¡dro-1H-¡m¡dazol[4,5-8]p¡raz¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1437] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n-2(3H)-ona. Ms (ESI): masa calc. para C21H20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,45- 8,39 (d, J = 1,7, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (dd, J = 7,4, 1,3, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 430
[1438]
Figure imgf000350_0002
4'-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1439] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromo-3-Fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H21F2N3O2S, 417,13; m/z encontrado, 418,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,16 - 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 3H), 1,24 - 0,86 (s, 9H).
Ejemplo 431
[1440]
Figure imgf000350_0003
W-terc-But¡l-4'-(2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1441] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromo-2,3-d¡h¡dro-1H-p¡rrolo[2,3-67p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN3O2S, 425,16; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,18 - 8,06 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 3H), 4,03 - 3,92 (dd, J = 8,8, 7,8, 2H), 3,37 - 3,32 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 432
[1442]
Figure imgf000351_0001
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-(3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-6-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1443] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 ut¡l¡zando 6-bromo-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n. MS (ESl): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,92 (s, 1H), 8,84 - 8,74 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,21 - 8,08 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 433
[1444]
Figure imgf000351_0002
4'-(5-Am¡no-6-metox¡p¡raz¡n-2-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1445] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromo-3-metox¡p¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESl): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,18 - 8,10 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H)), 7,35- 7,32 (dd, J = 12,9, 1,6, 1H), 4,19 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 434
[1446]
Figure imgf000351_0003
4'-(5-Am¡no-6-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-W-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1447] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 3-am¡no-6-bromop¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l. MS (ESl): masa calc. para C21H20FN5O2S, 425,13; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,76 - 8,69 (d, J = 2,1, 1H), 8,18 - 8,10 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 1H), 7,68 -7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (dd, J = 4,4, 1,6, 1H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 435
[1448]
Figure imgf000351_0004
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-W-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1449] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 6-amino-3-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-carbonitril y (2-(N-(ferc-butil)sulfamoíl)fenil)ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O2S, 425,13; m/z encontrado, 426,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCls) 88,25 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 436
[1450]
Figure imgf000352_0001
4'-(6-Amino-4-cianopirazin-3-il)-W-ferc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1451] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-amino-5-(4-bromo-2-fluorofenil)piridin-4-carbonitril y (2-(N-(ferc-butil)sulfamoíl)fenil)ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 88,18 (d, J = 7,8, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,46 - 7,28 (m, 4H), 3,91 (s, 1H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 437
[1452]
Figure imgf000352_0002
4'-(6-Amino-2-cianopiridin-3-il)-A/-ferc-butil)-3'-fluoro[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[1453] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando N-(ferc-butil)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida y 6-Amino-3-bromo-2-cianopiridina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 424,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,11 - 8,04 (d, J = 7,9, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,45- 7,36 (dd, J = 19.2,9.2,2H), 7,36-7.30 (dd, J = 7,9,1.6,1H), 6,89-6.83 (d, J = 8,7,1H), 6,83-6.75 (d, J = 10,0,3H), 1,03 (s, 9H). Ejemplo 438
[1454]
Figure imgf000352_0003
4'-(5-Amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-W-ferc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[1455] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina y 2-bromo-N-(fercbutil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H19FN4O2S2, 406,09; m/z encontrado, 407,1 [M+H+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,20 - 8,10 (m, 2H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 439
[1456]
Figure imgf000353_0001
(R)-4'-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3'-fluoro-W-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da [1457] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C17H17FN4O3S2, 408,07; m/z encontrado, 409,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,15 - 8,12 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), 3,42 -3,38 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,22 - 3,18 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6 ,6 , 3H).
Ejemplo 440
[1458]
Figure imgf000353_0002
4-((4'-(5-Am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡n 1,1-d¡óx¡do
[1459] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na y 4-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)t¡omorfol¡na 1,1 -d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O4S2, 468,04; m/z encontrado, 469,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,19 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,1, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,39 (dd, J = 11,9, 1,4, 1H), 7,36 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 3,42 -3,33 (m, 4H), 3,09 - 3,02 (m, 4H).
Ejemplo 441
[1460]
Figure imgf000353_0003
4'-(5-Am¡no-6-clorop¡raz¡n-2-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1461] A un matraz de fondo redondo de 25 mL se agregaron una barra ag¡tadora, 52 mg (0,13 mmol) 4'-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da, 27 mg (0,20 mmol) de N-clorosucc¡nam¡da y DMF seca (2,0 mL). El matraz se roc¡ó con n¡trógeno y se calentó a 60°C durante 18 horas antes de enfr¡arse a temperatura amb¡ente y someter la mezcla de reacc¡ón (después de la f¡ltrac¡ón con jer¡nga) a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para dar el compuesto del título (29,6 mg, 52%). MS (ESl): masa calc. para C20H20CFN4O2S, 434,10; m/z encontrado, 435,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,44 (d, J = 2,0, 1H), 8,06 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,85 (dd, J = 9,4, 6 ,8, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,43 - 7,27 (m, 3H), 7,13 (s, 2H), 6,98 (d, J = 3,7, 1H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 442
[1462]
Figure imgf000354_0001
4'-(5-Am¡no-6-bromop¡raz¡n-2-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1463] A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añad¡ó una barra ag¡tadora, (55 mg, 14 mmol) 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da (32 mg, 0,18 mmol) de NBS y DMF seca (2,0 mL). El matraz se roc¡ó con n¡trógeno y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas antes de someter la mezcla de reacc¡ón (después de la f¡ltrac¡ón con jer¡nga) a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para dar el compuesto del título (46 mg, 70%). MS (ESI): masa calc. para C2oH2oBrFN4O2S, 479,05; m/z encontrado, 479,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 8 8,45 (d, J = 1,8, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,35- 7,29 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 443
[1464]
Figure imgf000354_0002
6-Am¡no-3-(2'-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-3-fluoro[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡col¡non¡tr¡l
[1465] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 2-(2'-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano y 6-Am¡no-3-bromo-2-c¡anop¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H16FN3O2S, 393,09; m/z encontrado, 393,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,07 (d, J = 7,9, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 19,2, 9,2, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,86 (d, J = 8,7, 1H), 6,79 (d, J = 10,0, 3H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 444
[1466]
Figure imgf000354_0003
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡r¡d¡n-7-¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1467] A un v¡al de 20 mL se agregaron N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (45 mg, 0,10 mmol), 7-bromo-[1,2,4]tr¡azolo [4,3-a]p¡r¡d¡n (21 mg, 0,10 mmol) K2CO3 (29 mg, 0,21 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (4 mg, 0,005 mmol) y una barra de ag¡tac¡ón. El v¡al se selló con una tapa forrada de teflón y el v¡al se roc¡ó con N2. El v¡al se cargó luego con DMSO rec¡én salp¡cado (2 mL) y se ag¡tó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó luego a ta, se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC para dar el compuesto del título (30 mg, 53%). MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,40 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 3H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 445
[1468]
Figure imgf000355_0001
4'-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-W-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1469] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromo-3-met¡lp¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O2S, 414,15; m/z encontrado, 4l5,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,31 - 8,24 (m, 1H), 8,17 - 8,12 (dd, J = 8,2, 1,3, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,59 -7,53 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 2,59 - 2,35 (m, 3H), 1,06 (s, 9H).
Ejemplo 446
[1470]
Figure imgf000355_0002
4'-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1471] El compuesto del título se preparó formando 4'-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da y luego el¡m¡nando el grupo ferc-but¡l por d¡soluc¡ón el 4'-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-N-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da en bruto en 1 mL de ác¡do tr¡fluoroacét¡co y calentándolo a 60 °C durante 2 horas, después de lo cual la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se concentró a sequedad y se pur¡f¡có usando FCC. MS (ESI): masa calc. para C17H15FN4O2S, 358,09; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,22 (s, 1H), 8,16 - 8,10 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,41 -7,37 (dd, J = 7,7, 1,4, 1H), 7,36 -7,33 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,33-7,29 (dd, J = 12,3, 1,6, 1H), 2,66 -2,43 (m, 3H). Ejemplo 447
[1472]
Figure imgf000355_0003
W-ferc-But¡l-3'-fluoro-4'-(1H-¡m¡dazo[4,3-a]p¡raz¡n-5)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1473] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromo-1H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡raz¡n. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O2S, 425,13; m/z encontrado, 426,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,06 - 8,88 (d, J = 2,1, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,18 -8,11 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 8,13 -8,04 (m, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 3H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 448
[1474]
Figure imgf000356_0001
W-terc-But¡l-4'-(5,6-d¡am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1475] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-bromop¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na. MS (ESl): masa calc. para C21H23FN4O2S, 414,15; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,18 - 8,06 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,47 -7,42 (m, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 1,104 (s, 9H).
Ejemplo 449
[1476]
Figure imgf000356_0002
4'-(5-Am¡no-6-met¡lp¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1477] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 ut¡l¡zando 5-bromo-3-met¡lp¡raz¡n-2-am¡na y 3'-fluoro-N-met¡l-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da. MS (ESl): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,27 (s, 1H), 8,09 - 8,00 (d, J = 7,9, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,44 - 7,38 (d, J = 7,5, 1H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,44 (s, 3H),
Ejemplo 450
[1478]
Figure imgf000356_0003
4'-(6-Am¡no-5-c¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)--W-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1479] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 2-am¡no-5-bromon¡cot¡non¡tr¡l. m S (ESl): masa calc. para C22H21FN4O2S, 424,14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,49 - 8,44 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,8, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,33 (dd, J = 11,9, 1,6, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,18 (s, 2H), 6,90 (s, 1H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 451
[1480]
Figure imgf000357_0001
4'-(6-Am¡no-5-clorop¡r¡d¡n-3-¡l)--A/-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1481] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando N-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 5-bromo-3-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H21CFN3O2S, 433,10; m/z encontrado, 434,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,20 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 11,9, 1,6, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,62 (s, 2H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 452
[1482]
Figure imgf000357_0002
4'-(6-Am¡no-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]--W-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1483] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando N-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 5-bromo-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C22H21F4N3O2S, 467,13; m/z encontrado, 468,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,47 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,33 (dd, J = 11,9, 1,6, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 453
[1484]
Figure imgf000357_0003
4'-(2-Am¡no-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-A/-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [1485] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando N-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 5-bromo-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H20F4N4O2S, 468,12; m/z encontrado, 469,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,45 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,53 (s, 2H)), 7,45- 7,38 (m, 2H), 7.37 - 7,29 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 1,01 (s, 9H).
Ejemplo 454
[1486]
Figure imgf000358_0001
4'-(2-Am¡no-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l]--W-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético [1487] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 usando N-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da y 5-bromo-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O2S, 414,15; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,17 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,43 - 7,38 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 10,9, 1,6, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,25 (d, J = 0,8, 3H), 1,00 (s, 9H).
Intermed¡o HC
[1488]
Figure imgf000358_0002
3'-fluoro-4'-(3-form¡l-1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)-A/-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da Paso A: 5-Bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b7p/r/d/n-3-carbaldehído
[1489] Se añad¡ó hexamet¡lentetram¡na (1,08 g, 7,61 mmol) a una soluc¡ón de 5-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]p/r/d/n (1 g, 5 mol) en HOAc (6,34 mL). La mezcla se calentó a 100°C durante 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con agua. La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante FCC para proporc¡onar el compuesto del título (379 mg, 33%). 1H RMN (500 MHz, CDCla) 810,02 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,2, 1H), 8,48 (d, J = 2,2, 1H), 7,99 (d, J = 2,7, 1H). Paso B:
[1490] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 88 usando 5-bromo-1H-p¡rrolo[2,3-b]p/r/d/n-3-carbaldehído y 3'-fluoro-N-met¡l-4'-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da. Ms (ESI): masa calc. para C21H16FN3O3S, 409,09; m/z encontrado, 410,2 [M+H]+.
Intermedio HD
[1491]
Figure imgf000358_0003
W-(ferc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(3-form¡l-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da
[1492] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 88 usando 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b/p/r/d/n-3-carbaldehído y N-(ferc-butil)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H22FN3O3S, 451,14; m/z encontrado, 452,2 [M+H]+.
Intermedio HE
[1493]
Figure imgf000359_0001
W-(ferc-butil)-3'-fluoro-4'-(7-nitro-1H-indol-5-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
[1494] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 88 usando 5-bromo-7-nitroindol y N-(ferc-butil)-3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,42 (s, 1H), 8,27 - 8,18 (m, 2H), 7,65- 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 4H)), 6,83 -6,77 (m, 1H), 1,17 -1,03 (m, 9H).
Ejemplo 455
[1495]
Figure imgf000359_0002
W-ferc-Butil-3'-fluoro-4'-[3-(hidroximetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]bifenil-2-sulfonamida
[1496] El compuesto del título se preparó usando métodos similares a los descritos en el Ejemplo 457 usando N-(ferc-butil)-3'-fluoro-4'-(3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C24H24FN3O3S, 453,15; m/z encontrado, 454,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCh) 68,50 (s, 1H), 8,26 -8,20 (m, 2H), 7,63 -7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,44 -7,39 (m, 1H), 7,39 a 7,34 (m, 3H), 4,92 (s, 2H), 1,11 (d, J = 12,1, 9H). Ejemplo 456
[1497]
Figure imgf000359_0003
4'-(7-Amino-1H-indol-5-il)-3'-fluoro-W-[1-(hidroximetil)ciclopentil]bifenil-2-sulfonamida
[1498] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-indol-7-amina y 2-bromo-N-(1-(hidroximetil)-ciclopentil)benceno-sulfonamida en el Paso B.EM (ESI): masa calc. para C26H26FN3O3S, 479,17; m/z encontrado, 480,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 68,18 (dd, J = 8,1, 1,4, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,65- 7,50 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 6,87 (m, 1H), 6,61 (dd, J = 3,1, 2,0, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,48 (s, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 4H), 1,37 1,22 (m, 2H), 0,93 -0,73 (m, 2H).
Ejemplo 457
[1499]
Figure imgf000360_0001
3'-Fluoro-4'-[3-(h¡drox¡met¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l]-A/-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1500] Se añad¡ó NaBH4 (4,45 mg, 0,13 mmol) a 3'-fluoro-4'-(3-form¡l-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n-5-¡l)-N-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (18 mg, 0,044 mmol) en MeOH (0,52 mL). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 h y luego se concentró a sequedad. El res¡duo se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón con FCC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C21H18FN3O3S, 411,11; m/z encontrado, 412,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 89,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 5H), 5,21 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,52 (dd, J = 13,9, 5,3, 3H).
Ejemplo 458
[1501]
Figure imgf000360_0002
4'-(7-Am¡no-1H-¡ndol-5-¡l)-W-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1502] Se añad¡ó polvo de Zn (123 mg, 1,88 mmol) a una soluc¡ón de N-(terc-but¡l)-3'-fluoro-4'-(7-n¡tro-1H-¡ndol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (23 mg, 0,19 mmol) y N ^C l (101 mg, 1,88 mmol) en agua (0,75 mL) y acetona (3,76 mL). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y luego se f¡ltró a través de Cel¡te. El f¡ltrado resultante se concentró a sequedad y luego se recog¡ó en agua y se extrajo con EtOAc. El extracto orgán¡co se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (23 mg, 28%). MS (ESI): masa calc. para C24H24FN3O2S, 437,16; m/z encontrado, 438,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,20 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 1,7, 2H), 7,32 (dd, J = 11,4, 1,8, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 3,2, 2,0, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 459
[1503]
Figure imgf000360_0003
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfonam¡da
[1504] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 1 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y W-(2-bromofen¡l)acetam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4O, 322,12; m/z encontrado, 322,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 89,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,53 - 7,21 (m, 6H), 6,73 (s, 2H), 1,92 (8, 3H).
Ejemplo 460
[1505]
Figure imgf000361_0001
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]urea
[1506] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenil)urea. MS (ESI): masa calc. para C17H14FN5O, 323,12; m/z encontrado, 323,9 (M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,9, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,36 - 7,19 (m, 4H), 7,08 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,01 (s, 2H). Intermedio HF
[1507]
Figure imgf000361_0002
5-(4-Bromo-2,3-difluorofenil)pirazin-2-amina
[1508] Una mezcla de ácido (4-bromo-2,3-difluorofenil) borónico (400 mg, 1,69 mmol) y 5-bromopirazin-2-amina (588 mg, 3,38 mmol se suspendió en EtOH (5,6 mL) y tolueno). (5,7 mL) La mezcla resultante se trató con Na2CO3 acuoso (2,0 N, 4,2 mL, 8,45 mmol). La mezcla resultante se roció con nitrógeno a través de la mezcla durante 10 min, y luego Pd(PPh3)4 (98 mg, 0,085). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se repartió entre una solución acuosa saturada de NH4O y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. el residuo se suspendió en DCM y el sólido se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (160 mg, 33%), que se usó sin más purificación. MS (ESI): masa calculada para C1üH6BrF2N3, 284,97; m/z encontrado, 286,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,36 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,2, 1H), 7,68 - 7,56 (m, 2H), 6,87 (s, 2H).
Ejemplo 461
[1509]
Figure imgf000361_0003
5-[2,3-Difluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1510] Se añadió DMSO salpicado de nitrógeno (0,73 mL) a una mezcla de 5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)pirazin-2-amina (50 mg, 0,18 mmol), (2-(metilsulfonil)fenil) ácido borónico (35 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (73 mg, 0,532 mmol) y PdCl2 (dppf)^CH2Cl2 (13 mg, 0,018 mmol) y se calienta a 80 °C durante 2,5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre sat. NaHCO3 y EtOAc. La capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. La purificación por FCC proporcionó El compuesto del título (26 mg, 41%). MS (ESI): masa calc. para C17H13F2N3O2S, 361,07; m/z encontrado, 362,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,44 - 8,41 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,30 (dd, J = 11,6, 4,9, 1H), 6,85 (s, 2H), 3,06 (s, 3H).
Ejemplo 462
[1511]
Figure imgf000362_0001
4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W-terc-but¡l-2',3'-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1512] El compuesto del título se preparó por métodos análogos al Ejemplo 461 usando (2-(N-(tercbut¡l)sulfamoíl)fen¡l)ác¡do borónico. MS (ESI): masa calc. para C23H20F2N4O2S, 418,13; m/z encontrado, 4l9,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,36 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,94 (d, J = 1,4, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,4, 1,1, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 1,20 (s, 9H).
Ejemplo 463
[1513]
Figure imgf000362_0002
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-2'-met¡lb¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da Paso A: 5-(4-cloro-2-f¡uoro-3-met¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[1514] El compuesto del título se preparó por métodos análogos al Intermedio HF usando (4-cloro-2-Fluoro-3-met¡lfen¡l)ác¡do borón¡co. MS (ESI): masa calc. para C11H9CFN3, 237,05; m/z encontrado, 238,0 [M+H]+.
Paso B:
[1515] A una mezcla de 5-(4-cloro-2-Fluoro-3-met¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (75 mg, 0,32 mmol), (2-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)ác¡do borón¡co (85 mg), 0,39 mmol) y cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o(II) (5,0 mg, 0,006 mmol) en un tubo sellado lavado con N2. Se agregó K3PO4 salp¡cado de N2 (1,26 mL, 0,5 N) segu¡do por N2 aspersado THF (0,63 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y salmuera. La capa orgán¡ca se a¡sló, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró a sequedad. La pur¡f¡cac¡ón por FCC proporc¡onó el compuesto del título (100 mg, 85%). MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O2S, 372,10; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,81 (s, 1H), 8,39 - 8,35 (m, 1H), 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,1, 1,0, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 7,6, 1,5, 1H), 7,07 (d, J = 8,0, 1H), 6,67 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,01 (d, J = 2,5, 3H).
Ejemplo 464
[1516]
Figure imgf000362_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-2',3'-d¡fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1517] Una suspensión de 4'-(5-aminopirazin-2-il)-N-ferc-butil-2', 3'-difluorobifenil-2-sulfonamida (168 mg, 0,40 mmol) en TFA (3 mL) fue Se calienta a 50 °C durante 3 h. La reacción se enfrió luego a ta y se repartió cuidadosamente entre NaHCO3 y EtOAc. La capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. La purificación por FCC proporcionó El compuesto del título (140 mg, 96%). MS (ESI): masa calc. para C16H12F2N4O2S, 362,06; m/z encontrado, 363,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,40 (s, 1H), 8,12 - 8,01 (m, 2H), 7,72 - 7,61 (m, 3H), 7,45- 7,36 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 6,81 (s, 2H).
Intermedio HG
[1518]
Figure imgf000363_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-2',3'-difluorobifenil-2-sulfonamida
[1519] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el ácido 5-(4-cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-amina usando ácido (4-bromo-2,3-difluorofenil) borónico y 5- bromopirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C1üH6BrF2N3, 284,97; m/z encontrado, 286,0 [M+H]+.
Ejemplo 465
[1520]
Figure imgf000363_0002
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-2',3'-difluoro-W-metilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético [1521] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando ácido 5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)pirimidin-2-amina y (2-(N-metilsulfamoíl)fenil)ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C17H14F2N4O2S, 376,08; m/z encontrado, 377,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de) 88,56 (s, 2H), 7,98 (dd, J = 7,7, 1,6, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,3, 1,6, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 2,40 (d, J = 4,9, 3H).
Ejemplo 466
[1522]
Figure imgf000363_0003
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)--W-ferc-butil-2',3'-difluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético [1523] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(4-bromo-2,3-difluorofenil)pirimidin-2-amina y (2-(N-(ferc-butil)sulfamoíl)fenil)ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C20H20F2N4O2S, 418,13; m/z encontrado, 419,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, CD3OD) 88,63 (d, J = 0,9, 2H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 1,13 (s, 9H).
Ejemplo 467
[1524]
Figure imgf000364_0001
5-[2,3-Difluoro-4'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1525] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-Fluoro-4-(trifluorometoxi)bromobenceno. MS (ESI): masa calc. para C17H10F5N3O, 367,07; m/z encontrado, 368,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,40 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,2, 1H), 6,75 (s, 2H).
Ejemplo 468
[1526]
Figure imgf000364_0002
5-[2',3-Difluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1527] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromofluorobenceno. MS (ESI): masa calc. para C16H11F2N3, 283,09; m/z encontrado, 284,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCh) 88,63 - 8,54 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,4, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,52 - 7,31 (m, 4H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 4,72 (s, 2H).
Ejemplo 469
[1528]
Figure imgf000364_0003
5-[2'-Cloro-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1529] el compuesto se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-Amina y 2-bromoclorobenceno. MS (ESI): calc. para C16H11CFN3299, 06; m/z encontrado, 300,1 [M+H]+. 1HRMN (600 MHz, CDCh) 88,60 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,23 (m, 5H), 4,68 (s, 2H).
Ejemplo 470
[1530]
Figure imgf000364_0004
5-[2'-Cloro-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1531] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))fenil)pirazin -2-amina y 2-bromotolueno. MS (ESI): cálculo de masa. para C17H14FN3, 279, 12; m/z encontrado, 280,1 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, CDCla) 88,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 6H), 4,66 (s, 2H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 471
[1532]
Figure imgf000365_0001
5-[2',3-Difluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1533] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-Fluoro-4-(trifluorometil)bromobenceno. MS (ESI): calc. para C17H10F5N3 351, 08; m/z encontrado, 351,9 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-de) 8 8,42 (s, 1H), 8,11 -7,97 (m, 2H), 7,90 -7,83 (m, 2H), 7, 71 (d. J = 8,1, 1H), 7,61 -7,54 (m, 2H), 6,78 (s, 2H).
Ejemplo 472
[1534]
Figure imgf000365_0002
5-[3-Fluoro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1535] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-trifluorometilbromobenceno. EM (ESI): calc. para C17H11F4N3 333, 09; m/z encontrado, 334,1 [M+H]+.1HRMN (400 MHz, CD3OD) 88,40 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,81 (d, J = 7,6, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,8, 1H), 7,23 (d, J = 8,7, 1H), 7,17 (d, J = 11,8, 1H).
Ejemplo 473
[1536]
Figure imgf000365_0003
5-(3-Fluoro-2'-metoxibifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1537] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-metoxibromobenceno. MS (ESI): calc. para C17H14FN3O, 295, 11; m/z encontrado, 296,1 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) 88,38 (s, 1H). 8,08 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,45- 7,29 (m, 4H), 7,14 - 7,00 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Ejemplo 474
[1538]
Figure imgf000365_0004
5-(3-Fluoro-2'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1539] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tet rametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))fenil)pirazin-2-amina y 2-tiometilbromobenceno. MS (ESI): calc. para C17H14FN3 S, 311, 09; m/z encontrado, 312,0 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,2, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 3H), 6,71 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Ejemplo 475
[1540]
Figure imgf000366_0001
5-[3-Fluoro-2'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1541] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-(trifluorometoxi)bromobenceno. MS (ESI): calc. para C-^H-^NsO, 349, 08; m/z encontrado, 350,0 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,39 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,65- 7,47 (m, 4H), 7,42 (d, J = 5,1, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,73 (s, 2H).
Ejemplo 476
[1542]
Figure imgf000366_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-ol
[1543] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))fenil)pirazin-2-amina y 2-bromofenol. MS (ESI): cálculo de masa. para C1aH12FN3O, 281, 10; m/z encontrado, 282,0 [M+H]+. RMN 1H(400 MHz, DMSO-cfe) 59,72 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,4, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 4,4, 1,3, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 7,4, 1,3, 1H), 7,19 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,3, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,68 (s, 2H).
Ejemplo 477
[1544]
Figure imgf000366_0003
5-[3-Fluoro-2'-(fenilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1545] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-bromo-2-(fenilsulfonil)benceno. MS (ESI): calc. para C22H1aFN3O2S, 405, 09; m/z encontrado, 406,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,35 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 6,7, 2,5, 1H), 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,80-7.66 (m, 3H), 7,58 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 6,84 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 6,78-6,66 (m, 3H).
Ejemplo 478
[1546]
Figure imgf000366_0004
5-[3-Fluoro-2'-(fenilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1547] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2,6-difluorobromobenceno. MS (ESI): calc. para C16H10F3N3, 301, 08; m/z encontrado, 302,0 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-da) 88,39 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, J = 12,5, 1H), 7,37 (d, J = 7,9, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,76 (s, 2H) .
Ejemplo 479
[1548]
Figure imgf000367_0001
W-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]bencenosulfonamida
[1549] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y N-(2-bromo fenil)bencenosulfonamida. MS (ESI): calc. para C22H17FN4O2S, 420,11; m/z encontrado, 421,1 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,73 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,85- 7,75 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 5H), 7,29 - 7,10 (m, 6H), 6,71 (s, 2H).
Ejemplo 480
[1550]
Figure imgf000367_0002
5-(2'-Etil-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina
[1551] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-etilbromobenceno. MS (ESI): calc. para C18H16FN3293, 13; m/z encontrado, 294,0 [M+H]+. 1HRMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,39 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,3, 1H). 7,92 (m, 1H), 7,36 (d, J = 3,9, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 4H), 6,71 (s, 2H), 2,60 (q, J = 7,5, 2H), 1,06 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 481
[1552]
Figure imgf000367_0003
{[4'(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético
Paso A: Metil 2-((4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oxi)acetato.
[1553] A una solución que consta de 4'-(5-aminopirazin-2-il)-5'-fluorobifenil-2-ol Ejemplo 476 (50 mg, 0,18 mmol) y DMF (1 ml) se añadió CS2CO3 (116 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. Se añadió metilo 2-bromoacetato (30 mg, 0,19 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 hora y luego se vertió en 15 mL de agua. El precipitado se recogió y se lavó con agua y se secó al aire para obtener metil 2-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)oxi)acetato (50 mg, 72%). m S (ESI): calc. para C19H16FN3O3, 353, 12; m/z encontrado, 354,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 88,38 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,57 (d, J = 13, 0, 1H), 7,54 (d, J = 9,2, 1H), 7,50 (d, J = 7,4, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,10 - 7, 02 (m, 2H), 6,70 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Paso B:
[1554] A una solución de metil 2-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-5'-fluorobifenil-2-yloxi)acetato (50 mg, 0,14 mmol) en THF (2 ml) se añadieron LiOH • H2O (63 mg, 1,5 mmol) y H2O (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 14 horas. El THF se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con 15 mL de agua, se lavó con DCM (5 ml 32) y luego se acidificó con HCl 1Na pH = 7. Se recogió el precipitado y se lavó con agua y se secó a alta temperatura. vacío para dar el compuesto del título (40 mg, 95% de rendimiento). MS (ESI): calc. para C18H14FN3O3, 339, 10; m/z encontrado, 340,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 13,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 7, 55 (d, J = 13,0, 1H), 7,48 (d, J = 9,2, 1H), 7,40 (d, J = 7,4, 1H), 7,33 (m, 1H). 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 4,76 (s, 2H). Ejemplo 482
[1555]
Figure imgf000368_0001
5-[3-Fluoro-2'-(1-metiletil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1556] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-isopropilbromobenceno. MS (ESI): calc. para C19H18FN3, 307, 15; m/z encontrado, 308,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,49 - 7,34 (m, 2H), 7,27 -7,17 (m, 4H), 6,71 (s, 2H), 3,06 -2,97 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6 ,8, 6H). Ejemplo 483
[1557]
Figure imgf000368_0002
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]etanona
[1558] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en Ejemplo 1 utilizando 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina y (2-acetilfenil)ácido borónico. MS (ESI): calc. para C18H14FN3O, 307, 11; m/z encontrado, 307,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (s, 1H), 8,03 (d, J = 1,2, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,5, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,5, 1H), 7,48 (d, J = 8,2, 1H), 7,26 (d, J = 12,4, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 6,75 (s, 2H), 2,31 (s, 3H)).
Ejemplo 484
[1559]
Figure imgf000368_0003
5-[3-Fluoro-2'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1560] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))fenil)pirazin-2-amina y 2-(2,2,2-trifluoroethoxi)bromobenceno. MS (ESI): calc. para C18H13F4N3O, 363, 10; m/z encontrado, 363,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,71 (s, 2H), 4,82 (q, J = 8,8, 2H).
Ejemplo 485
[1561]
Figure imgf000369_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-ácido carboxílico
[1562] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y ácido 2-bromobenzoico. MS (ESI): calc. para C17H12FN3O2, 309, 09; m/z encontrado, 310,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 12,88 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,5, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,2, 1H), 7,44 (d, J = 8,2, 1H), 7,25 (d, J = 5,1, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 486
[1563]
Figure imgf000369_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carboxamida
[1564] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromobenz amida. MS (ESI): calc. para C17H13FN4O, 308,11; m/z encontrado, 309,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,35 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7, 55-7,26 (m, 7H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 487
[1565]
Figure imgf000369_0003
5-[3-Fluoro-2'-(1-metiletoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1566] El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en Example 369 3 usando (2-isopropoxifenil)ácido borónico y 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): calc. para C19H18FN3O, 323, 14; m/z encontrado, 324,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,63 - 8,57 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,4, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1,5H), 7,42 - 7,34 (m, 1,5 H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,07 - 6,97 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,59 -4,44 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,1, 6H).
Ejemplo 488
[1567]
Figure imgf000370_0001
5-{4-[2-(Cidopropilmetoxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
[1568] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando (2-(cidopropilmetoxi)piridin-3-il)ácido borónico y 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): calc. para C19H17FN4O, 336, 14; m/z encontrado, 337,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,64 - 8,59 (m, 1H), 8,17 -8,09 (m, 2H), 8,02 - 7,93 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4, 24 (d, J = 7,0, 2H), 1,37 - 1,22 (m, 1H), 0,66 - 0,54 (m, 2H), 0,42 - 0,31 (m, 2H)).
Ejemplo 489
[1569]
Figure imgf000370_0002
2-[3,4'-Difluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]-5H-pirrolo[2,3-6]pirazin
[1570] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso B del Ejemplo 377 usando 2-[3,4'-difluoro-2'-(metiltio)-[1,1'-bifenil-4-il]-5H-pirrolo[2,3-£)]pirazin. MS (ESI): calc. para C19H13F2N3O2S, 385,07; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,48 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,0, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 2H), 6,89 - 6,83 (m, 1H), 2,76 (s, 3H). Ejemplo 490
[1571]
Figure imgf000370_0003
W-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-W-metilmetanosulfonamida Paso A: N-(2-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da.
[1572] A una solución de 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 5 mmol) en piridina (20 ml) se le añadió cloruro de metanosulfonilo (627 mg, 5,5 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 24 horas. Después, el disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se disolvió de nuevo en DCM (200 ml), se lavó con 1 N HCl (1 x 100 ml) y 20% de NaHCO3 (1 x 100 ml). A continuación, se aisló la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cristalización en DCM/hexanos para dar el compuesto del título (700 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,43 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,2, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,37 (s, 12H).
Paso B: A/-met¡l-A/-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡l)-metano-sulfonam¡da.
[1573] A un matraz de fondo redondo bajo nitrógeno se añadió N-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanosulfonamida (250 mg, 0,84 mmol), K2CO3 (140 mg, 1,01 mmol) y acetona (5,0 ml). Luego se añadió lodometano (0,06 ml, 1 mmol) a la mezcla gota a gota y la reacción se agitó durante 1 hora y media a ta. Después, la reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (2 3) y salmuera (x 1), se secó (Na2SO4) y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC proporcionando el compuesto del título (230 mg, 88%). 1H RMN (400 MHz, CDCls) 87,82 (dd, J = 7,3, 1,8, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,36 (s, 12H).
Paso C:
[1574] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 369 usando N-metil-N-(2-(4,4,5,5,-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)metanosulfonamida y 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): calc masa. para C18H17FN4O2S, 372, 11; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, CDCla) 88,61 - 8,58 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 5H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,76 (s, 3H).
Ejemplo 491
[1575]
Figure imgf000371_0001
N-[3'-Fluoro-4'-(5H-pirrolo[2,3-£)]pirazin-2-il)bifenil-2-il]etanosulfonamida Paso A: N-(2-(4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)fen¡l)etanosulfonam¡da.
[1576] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en la Etapa A del Ejemplo 490 usando 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina para 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina y cloruro de etanosulfonilo. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,52 (s, 1H), 7,82 - 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,3, 1H), 7, 49 -7,41 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,4, 2H), 1,37 (s, 12H), 1, 32 (t, J = 7,4, 3H).
Paso B:
[1577] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 490 usando N-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)etanosulfonamida y 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-£/pirazin. MS (ESI): calc. para C20H17FN4O2S, 396, 11; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,16 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,6, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 2H), 7, 75-7,66 (m, 2H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,27 -7,20 (m, 1H), 6,87 -6,79 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,11 (q, J = 7,4, 2H), 1,33 -1,18 (m, 3H).
Ejemplo 492
[1578]
Figure imgf000371_0002
N-[3'-Fluoro-4'-(5H-pirrolo[2,3-8]pirazin-2-il)bifenil-2-il]-N-metilmetanosulfonamida
[1579] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en la Etapa Cdel Ejemplo 490 usando 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5H-pirrolo[2,3-£i/pirazin. MS (ESI): calc. C20H17FN4O2S, 396,11; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,69 (d, J = 2,6, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,97 (d, J = 3, 6, 1H), 7,67 -7,61 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 3H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 6,72 (d, J = 3,6, 1H), 4,75 (s, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,99 (s, 3H). Ejemplo 493
[1580]
Figure imgf000372_0001
W-[3'-Fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-6]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]-A/-met¡letanosulfonam¡da
[1581] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en la Etapa Cdel Ejemplo 490 usando 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡na. MS (ESI): calc. C21H19FN4O2S, 410,12; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 811, 04 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,7, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 1H), 7, 70 - 7,63 (m, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 2H), 1,27 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 494
[1582]
Figure imgf000372_0002
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-W-met¡letanosulfonam¡da
[1583] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando N-met¡l-A/-(2-(4,4,5,5,-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)etanosulfonam¡da y 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na en el Paso B. MS (ESI): calc masa. C19H19FN4O2S, 386, 12; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H Rm N (400 MHz, CDCla) 58,63 - 8,57 (m, 1H), 8,13 - 8,09 (d, J = 1,5, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 0,75H), 7,59 -7,51 (m, 0,25H), 7,50-7,39 (m, 3,75H), 7, 37-7, 32 (m, 1H), 7,31-7.28 (m, 0,25H), 4,69 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,89 (q, J) = 7,4, 2H), 1,25 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 495
[1584]
Figure imgf000372_0003
W-[3'-Fluoro-4'-(5H-p¡rrolo[2,3-6]p¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]-2-met¡lpropan-2-sulfonam¡da Paso A: A/-í2-í4.4.5.5-Tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropan-sulfonam¡da.
[1585] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en la Etapa B del Ejemplo 490 ut¡l¡zando 2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)an¡l¡na y cloruro de ¡sobut¡lsulfon¡l. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,48 (s, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 2,96 (d, J = 10,1, 2H), 2,39 -2,19 (m, 1H), 1,37 (s, 12H), 1,11 -0,99 (m, 6H).
Paso B:
[1586] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en la Etapa C del Ejemplo 490 usando N-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)¡sobut¡lsulfonam¡da y 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-5H-p¡rrolo[2,3-£/p¡raz¡n. MS (ESI): calc. C22H21FN4O2S, 424, 14; m/z encontrado, 425,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,09 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,6, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 1H), 7, 73 - 7,65 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 6,87 - 6,79 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 2,97 (d, J = 6 ,6 , 2H), 2,31 - 2,13 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 496
[1587]
Figure imgf000373_0001
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-W-et¡lmetanosulfonam¡da Paso A: A/-Et¡l-A/-í2-í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)metanosulfonamida.
[1588] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en la Etapa B del Ejemplo 490 usando yodoetano. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,87 - 7,82 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 3,72 (q, J = 7,1, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,35 (s, 12H), 1,21 -1,10 (m, 3H).
Paso B:
[1589] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso B del Ejemplo 369 usando W-et¡l-W-(2-(4,4,5,5,-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)metanosulfonam¡da y 5-(4-bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESI): calc. C19H19FN4O2SC2HF3O2, 386,12; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,44 (d, J = 1,2, 1H), 8,33 (d, J = 1,2, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 1H), 7,51 - 7,33 (m, 6H), 3,46 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 497
[1590]
Figure imgf000373_0002
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-N,2-d¡met¡lpropan-1-sulfonam¡da Paso A: A/-Met¡l-A/-í2-í4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l-2-met¡lpropanosulfonam¡da.
[1591] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso B del Ejemplo 490 usando N-(2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropanosulfonam¡da. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,83 - 7,78 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,97 -2,91 (m, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 1,36 (s, 12H), 1,12 -1, 04 (m, 6H).
Paso B:
[1592] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso B del Ejemplo 369 usando N-met¡l-A/-(2-(4,4,5,5,-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-2-met¡lpropanosulfonam¡da y 5-(4-Bromo-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na, produc¡endo el compuesto del título después de pur¡f¡cac¡ón por HPLC (32 mg, 41%). MS (ESI): calc. C21H23FN4O2S, 414,15; m/z encontrado, 415, 1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,59 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,3, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,70 (d, J = 6 ,6 , 2H), 2,26 -2,11 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,7, 6H).
Ejemplo 498
[1593]
Figure imgf000374_0001
5-[3-Fluoro-2'-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n
[1594] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na y (2-bromofen¡l)(morf¡no)metanona. MS (ESI): calc. para C24H20FN3O2, 401,15; m/z encontrado, 402,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,16 (s, 1H), 8,58 - 8,48 (m, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 7,61 - 7,30 (m, 8H), 6,63 - 6,57 (m, 1H), 3,78 - 3,56 (m, 3H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 3,14 -3,00 (m, 1H), 2,94 -2,75 (m, 2H).
Ejemplo 499
[1595]
Figure imgf000374_0002
5-[3-Fluoro-2'-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[1596] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (2-bromofen¡l)(morfol¡n)metanona. MS (ESI): calc. para C21H19FN4O2, 378, 15; m/z encontrado, 379,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,56 (d, J = 1,4, 2H), 7,54 - 7,41 (m, 5H), 7,36 (dd, J = 8,0, 1,8, 1H), 7,32 (dd, J = 11,5, 1,8, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,74 - 3,58 (m, 3H), 3,49 -3,30 (m, 2H), 3,15 -3,01 (m, 1H), 2,94 -2,77 (m, 2H).
Ejemplo 500
[1597]
Figure imgf000374_0003
2-[3-Fluoro-2'-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-5H-p¡rrolo[2,3-8]p¡raz¡n
[1598] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando (2-bromofen¡l)(morfol¡n)metanona. m S (Es I): calc. para C23H1gFN4O2, 402,15; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, CDCls) 89,12 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,5, 1H), 8,19 - 8,09 (m, 1 H), 7, 71 - 7,65 (m, 1H), 7,55 - 7,34 (m, 6H), 6,87 -6,80 (m, 1H), 3,74 - 3,57 (m, 3H), 3,51 -3,30 (m, 2H), 3,15 -3,01 (m, 1H), 2,97 -2,77 (m, 2H).
Ejemplo 501
[1599]
Figure imgf000375_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-carboxam¡da
[1600] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-p¡raz¡n-2-am¡na y 2-bromo-W-(ferc-but¡l)benzam¡da. MS (ESI): calc. para C21H21FN4O, 364, 17; m/z encontrado, 365,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,55 - 8,50 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,4, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 -7,31 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 5,69 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 1, 24 (m, 9H).
Ejemplo 502
[1601]
Figure imgf000375_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡l-3',4-d¡fluorob¡fen¡l-2-carboxam¡da
[1602] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(terc-but¡l)-5-fluorobenzam¡da. MS (ESl): calc. para C21H20F2N4O, 382,16; m/z encontrado, 383,2 [M+H]+.
Ejemplo 503
[1603]
Figure imgf000375_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-W,W-d¡et¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-carboxam¡da
[1604] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 369 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-p¡raz¡n-2-am¡na y 2-bromo-W,W-d¡et¡lbenzam¡da. MS (ESl): calc. para C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 8,59 - 8,54 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1H), 7,50 - 7,36 (m, 5H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,87 - 3,69 (m, 1H), 3,17 -2,92 (m, 2H), 2,85 -2,66 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,1, 3H), 0,81 (t, J = 7, 1, 3H).
Ejemplo 504
[1605]
Figure imgf000375_0004
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-carboxam¡da Paso A: Metil 4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l1-2-carbox¡lato.
[1606] Una mezcla de met¡l 2-bromobenzoato (155 mg, 0,72 mmol), 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (250 mg, 0,79 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (31 mg, 0,036 mmol) y K2CO3 (2 ml, 2 N) en 1,4-d¡oxano (10 ml) se ag¡tó a 60°C bajo N2 durante 3 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó y el producto bruto se pur¡f¡có por FCC para proporc¡onar el producto deseado (218 mg, 93%). MS (ESI): calc. para C18H14FN3O2, 323,11; m/z encontrado, 323,9 [M+H]+.
Paso B: 4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxíl¡co.
[1607] Una soluc¡ón de met¡l 4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-carbox¡lato (218 mg, 0,67 mmol) en NaOH (8 mL, 2 N) y THF (8 mL) se ag¡taron a 80°C durante 48 horas y luego se concentraron a sequedad. El res¡duo se ac¡d¡f¡có con 2 N HCl. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con agua var¡as veces, y se secó al vacío para proporc¡onar el producto deseado (220 mg, 106%). El producto crudo se usó s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. MS (ESI): calc. para C17H12FN3O2, 309, 09; m/z encontrado, 309,9 [M+H]+.
Paso C:
[1608] A una soluc¡ón de DIPEA (47 mg, 0,36 mmol) en DMF (2 ml) se agregaron 4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxíl¡co (75 mg, 0,24 mmol), (S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na (30 mg, 0,27 mmol) y HATU (110 mg, 0,290 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a ta durante la noche. El d¡solvente se el¡m¡nó y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante FCC para proporc¡onar el compuesto del título (41 mg, 41%). MS (ESI): calc. para C20H16F4N4O, 404, 13; m/z encontrado, 404,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,87 (d, J = 8,9, 1H), 8,44 (d, J = 1,4, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 6,86 (s, 2H), 4,60 (dd, J = 15, 7, 7,8, 1H), 1,15 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 505
[1609]
Figure imgf000376_0001
4'-(5-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-carboxam¡da
[1610] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxíl¡co. MS (ESI): calc. para C20H16F4N4O, 404,13; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,91 (d, J = 8,9, 1H), 8,46 - 8, 28 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1, 4, 1H), 7,90 -7,80 (m, 1H), 7,57 -7,52 (m, 1H), 7,50 -7,41 (m, 3H), 7,28 -7, 20 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 4,66 -4,57 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 506
[1611]
Figure imgf000376_0002
5-[3-Fluoro-2'-(p¡peraz¡n-1-¡lcarbon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
[1612] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxíl¡co y p¡peraz¡na. MS (ESI): calc. para C21H20FN5O, 377,17; m/z encontrado, 378,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh ) 58,64 - 8,56 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,30 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,72 (d, J = 25,1, 2H), 3,14 (s, 1H), 2,92 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,05 (s, 1H).
Ejemplo 507
[1613]
Figure imgf000377_0001
5-{2-[(4-Acetilpiperazin-1-il)carbonitril]-3-fluorobifenil]-4-il}pirazin-2-amina
[1614] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y 1-(piperazin-1-il)etanona. MS (ESI): calc. para C23H22FN5O2, 419,18; m/z encontrado, 420,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,65 - 8,56 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,02 (dd, J = 10,4, 5,8, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 4H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,51 - 2,93 (m, 4H), 2,79 (s, 2H), 1,99 (d, 3H).
Ejemplo 508
[1615]
Figure imgf000377_0002
4-(5-Aminopirazin-2-il)-W-ciclohexil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida
[1616] El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y ciclohexanamina. MS (ESI): masa calc. C23H23FN4O, 390,19; m/z encontrado, 391,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,60 - 8,53 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 1H), 7,54 - 7,37 (m, 3H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 5,24 (d, J = 8,3, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,93 - 3,73 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 2H), 1,61 - 1,44 (m, 3H), 1,39 - 1,27 (m, 2H), 1,14 - 0,98 (m, 1H), 0,97 - 0,81 (m, 2H).
Ejemplo 509
[1617]
Figure imgf000377_0003
5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonitril]-3-fluorobifenil]-4-il}pirazin-2-amina
[1618] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y tiomorfolina 1,1-dióxido. MS (ESI): masa calc. C21H19FN4O3S, 426,12; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,60 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,5, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,32 (dd, J = 12,1, 1,7, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,23 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3, 38 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,05 (s, 1H).
Ejemplo 510
[1619]
Figure imgf000378_0001
4-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-carboxamida
[1620] El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando 4'-(2-Aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y metilamina. MS (ESI): masa calc. C18H15FN4O, 322,12; m/z encontrado, 323,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,35 (dd, J = 2,3, 1,6, 1H), 8,15 (d, J = 4,7, 1H), 8,00 (d, J = 1,5, 1H), 7,84 (d, J = 8,1, 1H), 7,52 - 7,41 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 7, 24 (dd, J = 5,5, 1,7, 1H), 6,68 (s, 2H), 2,59 (d, J = 4,6, 3H).
Ejemplo 511
[1621]
Figure imgf000378_0002
4-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida
[1622] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H16F4N4O, 404,13; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,91 (d, J = 8,8 , 1H) 8,34 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,2, 1H), 7,90 - 7,80 (m, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 4H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 6,69 (s, 2H), 4,68 -4,56 (m, 1H), 1,16 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 512
[1623]
Figure imgf000378_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida
[1624] El compuesto del título se preparó usando el método s análogo a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-Aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y (R)-2-aminopropan-1-ol. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O2, 366,15; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 58,37 (s, 1H), 8,15-7,97 (m, 2H), 7,94 - 7,82 (m, 1H), 7, 55 - 7,39 (m, 4H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,64 (s, 1H), 3,92 - 3,73 (m, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,1,3H).
Ejemplo 513
[1625]
Figure imgf000379_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l-2-carboxam¡da
[1626] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxílico y (S)-2-am¡nopropan-1-ol para (S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O2, 366, 15; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,37 (s, 1H), 8,05 (d, J = 5,1, 2H), 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 4,66 (t, J = 5,6, 1H), 3,82 (d, J = 7,0, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,16 (d, J = 10,4, 2H), 0,98 (d, J = 6 ,6 , 3H). Ejemplo 514
[1627]
Figure imgf000379_0002
1-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-4-ol
[1628] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-Am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxíl¡co y p¡per¡d¡na-4-ol. MS (ESI): masa calc. C22H21FN4O2, 392, 16; m/z encontrado, 393,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, cDCh) complejo deb¡do a la presenc¡a de múlt¡ples conformac¡ones en la escala de t¡empo RMN, p¡cos enumerados solo para f¡nes de ¡dent¡f¡cac¡ón: 88,54 (d, J = 13,9), 8,11-8,05 (m), 7,98-7,83 (m), 7,47-7,27 (m), 6,72 (s), 4,68 (s), 4,24-4,05 (m), 3,76-3,53 (m), 3,27-3,18 (m), 2,91-2,80 (m), 2,62-2,51 (m), 1,82 (m), 1,69 (m), 1,51-1,45 (m), 1,26-1,18 (m), 0,48-0,41 (m).
Ejemplo 515
[1629]
Figure imgf000379_0003
5-{2'-[(4-Am¡nop¡per¡d¡n-2-¡l)carbon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
[1630] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4'-(2-am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-ác¡do carboxíl¡co y p¡per¡d¡na-4-am¡na. MS (ESI): masa calc. C22H22FN5O, 391, 18; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,34 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (d, J = 14,8, 3H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 6,69 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,08 - 2,50 (m, 6H), 1,75 (t, J = 80,9, 2H), 1,38 -0,86 (m, 2H).
Ejemplo 516
[1631]
Figure imgf000380_0001
5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1632] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando tiomorfolina 1,1-dióxido. Ms (ESI): masa calc. C21H19FN4O3S 426,12; m/z encontrado, 426,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,43 (s, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (d, J = 20,5, 4H), 7,30 (dd, J = 16,9, 9,9, 2H), 6,89 (s, 2H), 3,97 (s, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,47 (s, 1H), 2,11 (s, 1H).
Ejemplo 517
[1633]
Figure imgf000380_0002
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-W-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida
[1634] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando (S)-2-aminopropan-1-ol. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O2, 366, 15; m/z encontrado, 366,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,46 (s, 2H), 8,00 (d, J = 8,1, 1H), 7,62-7,50 (m, 1H), 7,48 (d, J = 4,1, 1H), 7,43 (d, J = 7,3, 3H), 7,34 - 7,23 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 1H), 3,38 (s, 1H), 3,14 (s, 1H), 0,96 (d, J = 6 , 6 , 3H).
Ejemplo 518
[1635]
Figure imgf000380_0003
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-W-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida
[1636] El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Paso C del Example 504 utilizando (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina. Ms (ESI): masa calc. C20H16F4N4O, 404,13; m/z encontrado, 404,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,52 (d, J = 1,0, 2H), 7,68 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 11,1, 1,7, 1H), 5,39 (d, J = 9,6, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,73 (m, 1H), 1,12 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 519
[1637]
Figure imgf000381_0001
4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
[1638] El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando 4’-(2-aminopirazin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ácido carboxílico y piperazin-2-one. MS (ESI): masa calc. C2-iH18FN5O2, 391, 14; m/z encontrado, 392,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) Complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 58,58­ 8,55 (m), 8,50-8,40 (m), 8,10 (d, J = 1,5), 8,04-7,98 (m), 7,56-7,41 (m), 7,37-7,27 (m), 6,75 (s), 6,43 (s), 5,06 (s), 4,83 (s), 4,45 (d, J = 19,2), 4,05-3,95 (m), 3,72 - 3,46 (m), 3,27 (s), 3,14 (s), 2,97 (s), 2,67 (s).
Ejemplo 520
[1639]
Figure imgf000381_0002
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperazin-2-ona
[1640] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Paso C del Ejemplo 504 usando piperazin-2-ona. MS (ESI): masa calc. C2i H18FN502, 391, 14; m/z encontrado, 391,9 [M+H]+- Complejo de 1H RMN (400 MHz, CDCl3) debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 58,47 (d, J = 1,2), 8,41 (d, J = 1,2), 7,49-7,34 (m), 7,29-7,19 (m), 6,68 (s), 6,35 (s), 5,45 (s), 5,25 (s), 4,38 (d, J = 18.7), 4,03 (s), 3,59-3,50 (m), 3,31-2,88 (m), 2,64 (s).
Intermedio HH
[1641]
Figure imgf000381_0003
(2-Bromo-5-(trifluorometil)fenil)(morfolino)metanona
[1642] Se disolvió ácido 2-bromo-5-(trifluorometil)benzoico (200 mg, 0,74 mmol) en DMF (4,65 ml) y se añadió HATU (424 mg, 1,12 mmol) a la mezcla resultante a ta. La solución se agitó durante 10 minutos y luego se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,51 ml, 3,0 mmol) y morfolina (0,096 ml, 1,1 mmol). La reacción se agitó durante 15 horas y después se inactivó mediante la adición de saturado NH4Cl (5 ml) y EtOAc (5 ml). La fase acuosa se extrajo con etiloacetato (3 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para dar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 57,76 - 7,71 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 3,92 - 3,86 (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 4H), 3,66 - 3,58 (m, 1H), 3,32 -3,24 (m, 1H), 3,25 -3,17 (m, 1H).
Ejemplo 521
[1643]
Figure imgf000382_0001
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1644] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)(morfolin)-metanona. MS (ESI): masa calc. C22H18F4N4O2446, 14; m/z encontrado, 447,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (d, J = 7,9, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,47 - 7,35 (m, 2H), 3,72 - 3,60 (dd, J = 10,0, 4,2, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 1H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,90 -2,80 (dd, J = 13,4,5,2, 1H), 2,80 -2,72 (m, 1H).
Ejemplo 522
[1645]
Figure imgf000382_0002
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
[1646] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (2-bromo-5-(tri-fiuorometil)fenil)(morfolin)metanona y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22H18F4N4O2 446,14; m/z encontrado, 447,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,65 - 8,58 (d, J = 1,3,2H), 7,91 - 7,85 (dd, J = 8,3, 1,9, 1H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (d, J = 8,1, 1H), 7,71 -7,63 (m, 1H), 7, 46 - 7,43 (dd, J = 2,7, 1,8, 1H), 7,43 - 7,41 (dd, J = 6,2, 1,7, 1H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,60 - 3,52 (m, 1H), 3,46 -3,39 (m, 1H), 3,37 -3,33 (m, 1H), 3,16 -3,09 (m, 1H), 2,92 -2,77 (m, 2H).
Ejemplo 523
[1647]
Figure imgf000382_0003
4-{[3'-Fluoro-4'-(1H-pirrolo[2,3-8]piridin-5-il)bifenil-2-il]oxi}piridin-2-amina
[1648] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-8]piridina y 4-(2-bromofenoxi)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C23H16FN5O 397,13; m/z encontrado, 398,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,30 (s, 1H), 8,55- 8,45 (m, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 1H), 8,07 (d, J = 5,7, 1H), 7,55- 7,28 (m, 8H), 7,22 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 6,08 (d, J = 5,7, 1H), 4,95 (s, 2H).
Ejemplo 524
[1649]
Figure imgf000383_0001
2-{[3'-Fluoro-4'-(1H-p¡rrolo[2,3-6]p¡r¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]ox¡}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[1650] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na y 2-(2-bromofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na. MS (ESI): masa calc. C23H16FN5O 397,13; m/z encontrado, 398,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,94 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,11 (d, J = 2,1, 1H), 7,96 (d, J = 5,7, 1H), 7,54 - 7,30 (m, 9H), 6,07 (d, J = 5,7, 1H), 4,96 -4,85 (m, 2H).
Ejemplo 525
[1651]
Figure imgf000383_0002
2-[3-Fluoro-2'-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lox¡)b¡fen¡l-4-¡l]-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n
[1652] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 376 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡na y 2-(2-bromofenox¡)p¡r¡m¡d¡n. Ms (ESI): masa calc. C23H15FN4O 382,12; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 89,24 (s, 1H), 8,51 - 8,42 (m, 3H), 8,14 -8,05 (m, 1H), 7,57 - 7,28 (m, 8H), 6,99 -6,89 (m, 1H), 6,55 (dd, J = 3,6, 1,8, 1H).
Intermed¡o HI
[1653]
Figure imgf000383_0003
2-(2-Bromofenox¡)p¡r¡m¡d¡n
[1654] A un tubo de pres¡ón de 48 ml que cont¡ene una barra de ag¡tac¡ón se agregaron 2-clorop¡r¡m¡d¡na (1,69 g, 14,7 mmol), 2-bromofenol (1,63 ml, 14,0 mmol), CS2CO3 (5,49 g, 16,8 mmol) y DMSO (30 ml). El v¡al se cerró hermét¡camente y se calentó a 120°C durante 15 horas. La reacc¡ón se d¡luyó luego con 100 ml de acetato de et¡lo y se extrajo con salmuera (2 x 50 ml). La capa orgán¡ca se a¡sló, se secó y se concentró a sequedad para proporc¡onar el producto bruto que poster¡ormente se pur¡f¡có por FCC para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,57 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,72 - 7,60 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,32 - 7,23 (m, 1H), 7,23 -7,11 (m, 1H), 7,10 -7,01 (t, J = 4,8, 1H).
HJ ¡ntermed¡o
[1655]
Figure imgf000383_0004
2-(2-Bromofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na
[1656] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloropirimidina-4-amina. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,04 - 7,94 (d, J = 5,7, 1H), 7,66 - 7,58 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,41 -7,30 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,18 -7,05 (m, 1H), 6,20 -6,09 (d, J = 5,7, 1H), 5,19 (s, 2H).
Intermedio HK
[1657]
Figure imgf000384_0001
4-(2-Bromofenoxi)pirimidin-2-amina
[1658] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloropirimidina-2-amina. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,15 - 8,12 (d, J = 5,6, 1H), 7,65- 7,61 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,37 -7,32 (m, 1H), 7,20 -7,16 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,16 -7,09 (m, 1H)), 6,19 -6,14 (d, J = 5,7, 1H), 5,21 (s, 2H). Intermedio HL
[1659]
Figure imgf000384_0002
6-(2-Bromofenoxi)pirimidin-4-amina
[1660] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 6-cloropirimidina-4-amina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 87,95 (d, J = 0,8, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 5,77 (d, J = 0,9, 1H).
Intermedio HM
[1661]
Figure imgf000384_0003
2-(2-Bromofenoxi)-4-metilpirimidin
[1662] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloro-4-metilpirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,44 (d, J = 5,1, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,0, 1, 6, 1H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 7,17 - 7,14 (m, 1H), 2,41 (s, 3H).
HN intermedio
[1663]
Figure imgf000384_0004
4-(2-Bromofenoxi)-2-metilpirimidin
[1664] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloro-2-metilpirimidina. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,47 (d, J = 5,8, 1H), 7,64 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,42 - 7, 33 (m, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 2H), 6,64 (d, J = 5,7, 1H), 2,55 (s, 3H).
Intermedio HO
[1665]
Figure imgf000385_0001
2-(2-Bromofenoxi)nicotinonitril
[1666] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloronicotinonitrilo. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,32 - 8,21 (dd, J = 5,0, 1,9, 1H), 8,09 - 7,95 (dd, J = 7,6, 1,9, 1H), 7,68 - 7,60 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (dd, J = 8,1, 1,5, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,15- 7,09 (dd, J = 7,6, 5,0, 1H).
HP intermedio
[1667]
Figure imgf000385_0002
4-(2-Bromofenoxi)picotinonitril
[1668] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloropicinonitrilo. 1H RMN (500 MHz, DMSOds) 88,60 - 8,55 (m, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,42 -7,36 (m, 1H), 7,34 -7, 27 (m, 1H), 7,11 -7,06 (m, 1H).
Intermedio HQ
[1669]
Figure imgf000385_0003
2-(2-Bromofenoxi)-5-metoxipirimidin
[1670] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloro-5-metoxipirimidina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 88,41 (d, J = 0,6, 2H), 7,73 (d. J = 8,0, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,1, 1H), 7,23 (m, 1H), 3,87 (d, J = 0,5, 3H).
Intermedio HR
[1671]
Figure imgf000385_0004
4-(2-Bromofenoxi)-2-(trifluorometil)pirimidin
[1672] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,92 (d, J = 5,8, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,53 - 7,40 (m, 3H), 7,29 (m, 1H).
Intermedio HS
[1673]
Figure imgf000386_0001
4-(Acetidin-1-il)-6-(2-bromofenoxi)pirimidin
[1674] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI usando 4-(acetidin-1-il)-6-cloropirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,10 (d, J = 0,8, 1H), 7,70 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 -7,18 (m, 2H), 5,84 (d, J = 0,8, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 4H), 2,41 -2,30 (m, 2H).
HT intermedio
[1675]
Figure imgf000386_0002
2-(2-Bromo-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidin
[1676] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-bromo-5-(trifluorometil)fenol. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,62 - 8,49 (d, J = 4,8, 2H), 7,82 - 7,75 (dd, J = 8,4, 0,9, 1H), 7,54 -7,51 (d, J = 2,0, 1H), 7,44 -7,40 (m, 1H), 7,13 -7,08 (m, 1H).
Intermedio HU
[1677]
Figure imgf000386_0003
6-((2-Bromofenoxi)metil)picolinonitril
[1678] A un vial sellable de 4 ml, que contiene 6-(clorometil)picolinonitril (100 mg, 0,66 mmol) y 2-bromofenol (113 mg, 0,66 mmol), se agregaron CS2CO3 (320 mg, 0,98 mmol) y acetonitril (1,7 ml). El vial se calentó luego a 80°C durante 15 horas. La reacción se diluyó luego con acetato de etilo, se filtró a través de un tapón de celite y se concentró a sequedad. El material se usó sin purificación adicional. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,02 - 7,93 (m, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 1H), 7,65 - 7,59 (dd, J = 7,7, 1,1, 1H), 7,58 - 7,53 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,93 -6,90 (dd, J = 8,3, 1,3, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 5,23 (s, 2H).
Intermedio HV
[1679]
Figure imgf000386_0004
2-((2-Bromofenoxi)metil)nicotinonitril
[1680] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-(clorometil)nicotinonitril. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,83 - 8,74 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 8,02 - 7,97 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,57 - 7,49 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,42 - 7, 35 (dd, J = 7,9, 4,9, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,08 - 7,01 (dd, J = 8,2, 1,3, 1H), 6,91 -6,83 (m, 1H)), 5,37 (s, 2H).
Ejemplo 526
[1681]
Figure imgf000387_0001
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1682] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C20H14FN5O 359,12; m/z encontrado, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (500 m Hz , DMSO-cfe) 88,56 (d, J = 4,8, 2H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 7,99 (d, J = 1, 5, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,52 -7,46 (m, 1H), 7,42 -7,28 (m, 4H), 7,17 (t, J = 4,8, 1H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 527
[1683]
Figure imgf000387_0002
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
[1684] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H14FN5O 359,12; m/z encontrado, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,58 (d, J = 4,8, 2H), 8,43 (d, J = 1,4, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 3H), 7,42 - 7,27 (m, 4H), 7,20 (t, J = 4,8, 1H), 6,88 (s, 2H).
Ejemplo 528
[1685]
Figure imgf000387_0003
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina
[1686] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin-4-amina. MS (ESl): masa calc. C20H15FN6O 374,13; m/z encontrado, 375,2 [M+H]+.1H r Mn (500 MHz, CD3OD) 88,35 - 8,28 (dd, J = 2,1, 1,5, 1H), 8,08 - 8,00 (d, J = 1,5, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (d, J = 5,9, 1H), 7,52 - 7,47 (dd, J = 7, 6 , 1,7, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (dd, J = 12,6, 1,7, 1H), 7,23 -7,16 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,11 -6,09 (d, J = 5,9, 1H).
Ejemplo 529
[1687]
Figure imgf000388_0001
5-{2'-[(4-Aminopirimidin-2-il)-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1688] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin-4-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5). 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. EM (ESI): masa calc. C20H15FN6O 374,13; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,49 - 8,43 (d, J = 1,4, 2H), 7,79 - 7,72 (d, J = 5,9, 1H), 7,51 - 7,47 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 3H), 7,22 -7,17 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,16 -6,05 (d, J = 5,9, 1H).
Ejemplo 530
[1689]
Figure imgf000388_0002
6-({[4'-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)piridin-2-carbonitril
[1690] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-((2-bromofenoxi)metil)picolinonitril. MS (ESI): masa calc. C23H16FN5O, 397,13: m/z encontrado, 398,1 [M+H]+.1H r Mn (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,29 (d, J = 1,5, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,83 - 7,73 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (dd, J = 8,2, 1,0, 1H), 7,52 - 7,48 (dd, J) = 8,1, 1,6, 1H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,40 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,40 -7,34 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (dd, J = 8,3, 1,1, 1H), 7,14 - 7,07 (m, 1H), 5,26 (s, 2H).
Ejemplo 531
[1691]
Figure imgf000388_0003
2-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)piridin-3-carbonitril
[1692] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((2-bromofenoxi)metil)nicotinonitril. MS (ESI): masa calc. C23H16FN5O, 397,13; m/z encontrado, 398,1 [M+H]+.1H r Mn (500 MHz, CD3OD) 88,80 - 8,73 (dd, J = 5,0, 1,7, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8, 24 - 8,22 (d, J = 1,4, 1H), 8,22 - 8,15 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H). 7,57 - 7,49 (dd, J = 7,9, 5,0, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,44 - 7,42 (dd, J = 4,4, 1, 6, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,26 - 7,22 (dd, J = 8,2, 1,0, 1H), 7,14 - 7,09 (m, 1H), 5,34 (s, 2H).
Ejemplo 532
[1693]
Figure imgf000388_0004
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril
[1694] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi)nicotinonitril. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O 383,12; m/z encontrado, 384,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,28 - 8,25 (m, 1H), 8,22 - 8,18 (d, J = 1,4, 1H), 8,17 - 8, 13 (dd, J = 5,0, 1,9, 1H), 8,10 - 8,04 (dd, J = 7,6, 1,9, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,57 - 7,53 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,41­ 7,37 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,34-7,28 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (dd, J = 7,6, 5,0, 1H).
Ejemplo 533
[1695]
Figure imgf000389_0001
4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina
[1696] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)pirimidin-2-amina. MS (ESl): masa calc. C20H15FN6O 374,13; m/z encontrado, 375,2 [M+H]+.1H r Mn (500 MHz, CD3OD) 88,35- 8,29 (m, 1H), 8,12 - 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 8,05- 8, 00 (d, J = 7,0, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,59 - 7,55 (dd, J = 7,5, 1,8, 1H), 7, 55-7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7, 33 -7,31 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,31 -7,27 (dd, J = 12,5, 1,7, 1H), 6,72 - 6 , 42 (d, J = 7,0, 1H).
Ejemplo 534
[1697]
Figure imgf000389_0002
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina
[1698] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofeno-noxi)pirimidin-2-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESl): masa calc. C20H15FN6O 374,13; m/z encontrado, 375,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 8 8,46 (s, 2H), 7,98 - 7,94 (d, J = 5,8, 1H), 7,53 - 7,49 (d, J = 7,6, 1H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (d, J = 8,2, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,26 -7,14 (d, J = 8,0, 1H), 6,13 -6,04 (d, J = 5, 8, 1H).
Ejemplo 535
[1699]
Figure imgf000389_0003
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina
[1700] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofenoxi)pirimidin-4-amina. MS (ESl): masa calc. C20H15FN6O, 374,13; m/z encontrado, 375,0 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, DMSO-cfe) 88,24 (s, 1H), 7,97 (d, J = 1,4, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,1, 1H), 6,65 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 5,67 (s, 1H).
Ejemplo 536
[1701]
Figure imgf000390_0001
5-{2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1702] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofenoxi)pirimidin-4-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H15FN6O 374,13; m/z encontrado, 375,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,38 (s, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,40 (d, J = 6 , 4, 1H), 7,36 - 7,23 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,7, 1H), 6,68 (br, 4H), 5,68 (s, 1H). Ejemplo 537
[1703]
Figure imgf000390_0002
4-{[4'-(5-Aminopirimidin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril
[1704] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)picolinonitril. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O 383,12; m/z encontrado, 384,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,47 (d, J = 5,1, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,96 (s,’ 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 20, 1, 7,3, 2H), 7,39 - 7,20 (m, 3H), 7,07 (s, 1H), 6,68 (s, 2H).
Ejemplo 538
[1705]
Figure imgf000390_0003
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril
[1706] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 4-(2-bromofenoxi)picolinonitril y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametia)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O 383,12; m/z encontrado, 384,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 8 8,50 (d, J = 5,7, 1H), 8,40 (d, J = 1,3,2H), 7,61 (dd, J = 7,9, 2,0, 2H), 7,53 (dd, J = 11,1, 5,0, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 12,1, 1,5, 1H), 7,31 (dd, J = 11,5,5,0, 2H), 7,11 (dd, J = 5,7, 2,5, 1H), 6,86 (s, 2H).
Ejemplo 539
[1707]
Figure imgf000391_0001
5-{2'-[(6-Acetidin-1-ilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1708] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(acetidin-1-il)-6-(2-bromofenoxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C23H19FN6O 414, 16; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,39 - 8,31 (m, 1H), 8,08 (d, J = 0,9, 1H), 8,02 (d, J = 1, 5, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 1H), 7,40 - 7,29 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,71 (d, J = 0,9, 1H), 3,96 (t, J = 7,5, 4H), 2,39-2,24 (m, 2H).
Ejemplo 540
[1709]
Figure imgf000391_0002
5-{2'-[(6-Acetidin-1-ilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1710] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(acetidin-1-il)-6-(2-bromofenoxi)pirimidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C23H19FN6O 414, 16; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,46 (d, J = 1,5, 2H), 8,11 (d, J = 0,9, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,73 (d, J = 0,9, 1H), 3, 98 (t, J = 7,5, 4H), 2,41 - 2,27 (m, 2H).
Ejemplo 541
[1711]
Figure imgf000391_0003
5-{3'-Fluoro-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1712] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-2-metilpirimidina. MS (ESl): masa calc. C21H16FN5O 373,13; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. 1H r Mn (500 MHz, CDCl3) 88,53 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,8, 1H), 8,08 (d, J =' 1,3, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,5, 1,9, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,8, 6 , 9, 1H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,1, 1H), 6 , 49 (d, J = 5,8, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,51 (s, 3H).
Ejemplo 542
[1713]
Figure imgf000392_0001
5-{3'-Fluoro-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1714] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-2-metilpirimidina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O 373,13; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,50 (s, 2H), 8,38 (d, J = 5,8, 1H), 7,53 - 7,28 (m, 6H), 7, 21 (d, J = 7,9, 1H), 6,51 (d, J = 5,7, 1H), 5,30 (s, 2H), 2,52 (s, 3H).
Ejemplo 543
[1715]
Figure imgf000392_0002
5-{3'-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]-1H-benzimidazol
[1716] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 5-bromo-1H-benzo[d]imidazol y 2-((3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)oxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C23H15FN4O 382,12; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,31 (s, 1H), 8,52 - 8,45 (d, J = 4,9, 2H), 7,95 (s, 1H), 7, 92 - 7,87 (d, J = 8,6 , 1H), 7,79 - 7,70 (d, J = 8,6 , 1H), 7,59 - 7,55 (dd, J = 7, 7, 1,7, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,38-7,32 (dd, J = 12, 0, 1,7, 1H), 7,30 - 7,23 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 7,13 -7,08 (t, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 544
[1717]
Figure imgf000392_0003
6-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]-3H-imidazol[4,5-8]piridin
[1718] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-bromo-3H-imidazo[4,5-b]piridina y 2-((3'-fluoro-4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)oxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O 383,12; m/z encontrado, 384,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,55 - 8,52 (m, 1H), 8,51 - 8,47 (d, J = 4,9, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,19 - 8,14 (t, J = 1,7, 1H), 7,59 - 7,55 (dd, J = 7,7, 1,8, 1H), 7,55-7, 47 (m, 2 H), 7,46 -7,40 (m, 2H), 7,39 -7,33 (dd, J = 11,9, 1,7, 1H), 7,30 -7, 25 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H).
Ejemplo 545
[1719]
Figure imgf000392_0004
5-[3-Fluoro-2'-[(4-metilpirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1720] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-4-metilpirimidina. MS (eSi): masa calc. C21H16FN5O 373,13; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,37 (d, J = 5,1, 1H), 8,32 (d, J = 1,6, 1H), 8,00 (d, J = 1,6, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 1,7, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7, 41 - 7,24 (m, 4H), 7,05 (d, J = 5,1, 1H), 6,70 (s, 2H), 2,34 (s, 3H).
Ejemplo 546
[1721]
Figure imgf000393_0001
5-{3-Fluoro-2'-[(4-metilpirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1722] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-4-metilpirimidina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O, 373,13; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSOds) 88,44 (s, 2H), 8,39 (d, J = 5,1, 1H) 7,57 - 7,44 (m, 3H), 7, 41 - 7,31 (m. 3H), 7,25 (d, J = 7,2, 1H), 7,07 (d, J = 4,9, 1H), 6,89 (s, 2H), 2,35 (s, 3H).
Ejemplo 547
[1723]
Figure imgf000393_0002
5-{3-Fluoro-2'-{[2-trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1724] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-2-(trifluorometil)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C21H13F4N5O 427, 11; m/z encontrado. 428,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,76 (d, J = 5,8, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H). 7,95 (d, J = 1,5, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,58 (d d, J = 7,5, 1,8, 1H), 7,54 - 7, 48 (m, 1H), 7,45 (m, 1H). 7,39 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,27 (m, 3H), 6,66 (s, 2H).
Ejemplo 548
[1725]
Figure imgf000393_0003
5-{3-Fluoro-2'-{[2-trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[1726] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-2-(trifluorometil)pirimidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H13F4N5O, 427,11; m/z encontrado, 428,1 [M+H+.1H RMN (500 MHz, DMSOds) 8 8,78 (d, J = 5,7, 1H), 8,37 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,5, 1,8, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,33 - 7,22 (m, 3H), 6,85 (s, 2H).
Ejemplo 549
[1727]
Figure imgf000394_0001
5-{3-Fluoro-2'-{[5-metoxipirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[1728] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 8 8 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-5-metoxipirimidina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O2, 389,13; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7, 42 - 7,32 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0, 1H), 6,89 (s, 2H), 3,83 (s, 3H).
Ejemplo 550
[1729]
Figure imgf000394_0002
5-{3-Fluoro-2'-{[5-metoxipirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1730] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-5-metoxipirimidina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O2, 389,13; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,30 - 8,26 (m, 3H), 7,96 (d, J = 1,5, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,66 (s, 2H), 3,76 (d, J = 1,9, 3H).
Ejemplo 551
[1731]
Figure imgf000394_0003
5-{3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1732] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromo-5-(trifluorometil) fenoxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C21H13F4N5O, 427, 11; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,49 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 - 8,27 (d, J = 1,7, 1 H), 8,13 - 8,10 (d, J = 1,4, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7, 68 (m, 1H), 7,63 - 7,59 (d, J = 2,0, 1H), 7,42 - 7,38 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,37 - 7,33 (dd, J = 12,4, 1,7, 1H), 7,14 - 7,07 (t, J = 4,9, 1H).
Ejemplo 552
[1733]
Figure imgf000395_0001
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1734] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromo-5-(trifluorometil) fenoxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C21H13F4N5O, 427, 11; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,50 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45- 8,43 (d, J = 1,4, 2H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,62 -7,60 (d, J = 1,6, 1H), 7,49 -7, 44 (m, 1H), 7,41 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (dd, J = 11,9, 1,7, 1H), 7,14 - 7,11 (t, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 553
[1735]
Figure imgf000395_0002
5-[3-Fluoro-2'-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1736] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-bromo-2-metoxi-4-(trifluorometil)benceno. MS (ESI): masa calc. C18H13F4N3O, 363, 10; m/z encontrado, 364,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 - 8,37 (m, 1H), 8,11 - 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,45- 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 554
[1737]
Figure imgf000395_0003
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina
[1738] A una solución agitada de 5-[3-fluoro-2'-metoxi-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina (370 mg, 1,02 mmol) en diclorometano seco (9,8 ml) a -78°C , se añadió un tribromuro de boro en diclorometano (3,1 ml, 1 M). El matraz se calentó lentamente hasta ta y se agitó durante la noche. La reacción se vertió en una solución sat. NH4Cl y el pH ajustado a 8 con NaHCO3 saturado. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 ml) y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C17H11F4N3O, 349, 08; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,35 (m, 1H), 8,17 - 8,10 (d, J = 1.5,1H), 7,99 -7.88 (m, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,19-7,17 (d, J = 1,7, 1H).
Ejemplo 555
[1739]
Figure imgf000395_0004
4-{[4'-(5-Aminopirimidin-2-il)-3'-fluoro-4--(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina
[1740] A un vial de 5 ml se añadieron una barra de agitación, 4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil 2-ol (40 mg, 0,12 mmol), 4-doropirimidina-2-amina (17,8 mg, 0,14 mmol), DMSO (1 ml) y CS2CO3 (52 mg, 0,16 mmol). El vial se lavó con nitrógeno y se calentó durante 15 horas a 120°C . La reacción se diluyó con 5 ml de acetato de etilo y 5 ml de salmuera. Después, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C21H14F4N6O 442,12; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,34 (s, 1H), 8,09 - 8,07 (d, J = 1,4, 1H), 8,07 - 8,05 (d, J = 7,0, 1H), 7,96 - 7,88 (m, 1H), 7,82 - 7,74 (d, J = 1,6, 2H), 7,71 (s, 1H), 7.41 - 7,37 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,37 - 7,32 (dd, J = 12,4, 1, 7, 1H), 6,64 - 6, 56 (d, J = 7,0, 1H).
Ejemplo 556
[1741]
Figure imgf000396_0001
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4--(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina
[1742] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 555 usando 2-cloropirimidina-4-amina. MS (ESI): masa calc. C21H14F4N6O, 442,12; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,10 - 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (d, J = 6,9, 1H), 7,78 (s, 3H), 7,40 -7,37 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,37 -7,33 (dd, J = 12,4, 1,7, 1H), 6,36 -6,26 (d, J = 6,9, 1H).
Ejemplo 557
[1743]
Figure imgf000396_0002
5-[3-Fluoro-4'-(trifluorometil)-2'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metoxi}bifenil-4-il]-piridin-2-amina
[1744] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (2-((2-bromo-5-(trifluorometil)fenoxi)metoxi)etil) trimetilsilano y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirimidina-2-amina. m S (ESl): masa calc. C23H25F4N3O2 Si, 479,17; m/z encontrado, 480,0 [M+H]+. 1H Rm N (500 MHz, CD3OD) 88,55 - 8,48 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,48 - 7,36 (m, 3H), 5,33 - 5,29 (d, J = 1,0, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (t, J = 8,0, 2H), -0,03 - -0,07 (m, 9H).
Ejemplo 558
[1745]
Figure imgf000396_0003
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-ol
[1746] A una solución agitada de 5-[3-Fluoro-4'-(trifluorometil)-2'-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metoxi}-bifenil-4-il]pirimidin-2-amina en 14 ml de THF se agregaron agua (1,40 ml), ácido acético (1,40 ml) y ácido clorhídrico (0,43 ml, 6 N). La reacción se agitó durante la noche a 65°C , antes de diluir con acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C17H11F4N3O 349, 08; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,61 (s, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 4H), 7,23 - 7,19 (dd, J = 8,3, 1,8, 1H), 7,19 - 7,17 (d, J = 1,6, 1H).
Ejemplo 559
[1747]
Figure imgf000397_0001
5-{2'-[(4-Aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1748] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 555 usando 2-cloropirimidin-4-amina y 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-ol. MS (ESI): masa calc. C21H14F4N6O, 442,12; m/z encontrado, 443,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,46 (s, 2H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,44 - 7,31 (dd, J = 17,9, 10, 0, 2H), 6,20 -6,08 (dd, J = 6,0, 1,4, 1H).
Ejemplo 560
[1749]
Figure imgf000397_0002
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina
[1750] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 555 usando 4-cloropirimidina-2-amina y 4'-(2-aminopirimidina-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometilo)bifenil-2-ol. MS (ESI): masa calc. C21H14F4N6O, 442,12; m/z encontrado, 443,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,51 - 8,43 (d, J = 1,3,2H), 8,06 -7,94 (d, J = 5,7, 1H). 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,69 - 7,66 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7, 39 - 7,31 (m, 2H), 6,31 -6,03 (d, J = 5,7, 1H).
Ejemplo 561
[1751]
Figure imgf000397_0003
5-{2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)oxi]-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1752] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 555 usando 6-cloropirimidina-4-amina y 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-ol. MS (ESI): masa calc. C21H14F4N6O, 442,12; m/z encontrado, 443,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,60 -8,54 (d, J = 1,3,2H), 8,11 -8,07 (d, J = 0,9, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 5,95-5,88 (d, J = 0,9, 1H).
Ejemplo 562
[1753]
Figure imgf000398_0001
5-[3-Fluoro-2',4'-bis(trifluorometil)bifenil-4-il]-pirazin-2-amina
[1754] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 1-((2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4-metilpiperazin. MS (ESI): masa calc. C18H10F7N3 401,08; m/z encontrado, 402,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,43 - 8,39 (m, 1H). 8,11 - 8,07 (m, 2H), 8,04 - 8,00 (d, J = 8,2, 1H), 7,99 -7,93 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,29 -7,25 (d, J = 8,2, 1H), 7,25 - 7,20 (d, J = 11,6, 1H).
Ejemplo 563
[1755]
Figure imgf000398_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-carbonitril
[1756] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-bromo-5-(trifluorometil) benzonitril. MS (ESl): masa calc. C18H10F4N4 358, 08; m/z encontrado, 359,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,11 - 8,08 (m, 1H), 8,08 - 8,03 (m, 2H), 7,91 -7,84 (d, J = 8,2, 1H), 7,58 -7,49 (m, 2H).
Intermedio HW
[1757]
Figure imgf000398_0003
4'-Acetil-A/-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1758] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando (2-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)ácido borónico y 1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 58,19 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H). 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H). 2,70 (d, J = 4,9, 3H), 1,05 (m, 9H).
Intermedio HX
[1759]
Figure imgf000398_0004
4'-Acetil-A/-W-dietil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1760] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en Example 1 usando (4-acetil-3-fluorofenil)ácido borónico y 2-bromo-W,W-dietilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. C18H20FNO3S, 349,11; m/z encontrado, 350,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,05 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,61 -7,56 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,29 - 7,27 (m, 2H), 7,25 - 7,24 (m, 1H), 2,95 (q, J = 7, 1, 4H), 2,69 (d, J = 4,9, 3H), 1,01 (t, J = 7,1, 6H).
Intermedio HY
[1761]
Figure imgf000399_0001
1-[3-Fluoro-2'-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]etanona
[1762] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en Example 1 usando (4-acetil-3-fluorofenil)ácido borónico y clorhidrato de 1-(2-bromofenilsulfonil)pirrolidin. MS (ESI): masa calc. C18H18FNO3 S, 347,10; m/z encontrado, 348,0 [M+H]+1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,10 (dd, J = 7,9, 1,3, 1H), 7,95- 7,89 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,58 -7,51 (m, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 7,26 -7,25 (m, 1H), 2,98 -2,90 (m, 4H), 2,69 (d, J = 4,9, 3H), 1,76 - 1,67 (m, 4H).
Ejemplo 564
[1763]
Figure imgf000399_0002
5-{5-[2-(Pirimidin-2-iloxi)-4-(trifluorometil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
[1764] El compuesto del título fue prepa rojo de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidin y 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H13F3N6O, 410,11; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,98 (s, 2H), 8,73 (d, J = 2,3, 1H), 8,50 (d, J = 4,8, 2H), 8,04 (dd, J = 8,3, 2,4, 1H). 7,85 (d, J = 8,4, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,7, 1H), 7,13 (t, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 565
[1765]
Figure imgf000399_0003
4-{2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-5-(trifluorometil)fenoxi}pirimidin-2-amina
[1766] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidin-2-amina y 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H14F3N7O, 425,12; m/z encontrado, 426,0 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,89 (s, 2H), 8,67 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H). 7,99 (d, J = 5,6, 1H). 7,95 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 6,18 (d, J = 5,8, 1H).
Ejemplo 566
[1767]
Figure imgf000400_0001
5-{5-[2-(Pirimidin-2-iloxi)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
[1768] El compuesto del título se preparó en una forma similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenixi)pirimidin y 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C19H14N6O, 342,12; m/z encontrado, 343,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,97 (s, 2H), 8,70 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H). 8,48 (d, J = 4,8, 2H), 8,06 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 0,9, 1H), 7,58 (dd, J = 7,6, 1,8, 1H), 7,56 -7,50 (m, 1H), 7,48 -7,41 (m, 1H), 7, 30 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,10 (t, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 567
[1769]
Figure imgf000400_0002
4-{2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]fenoxi}pirimidin-2-amina
[1770] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)pirimidin-2-amina y 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C19H15N7O, 357,13; m/z encontrado, 358,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,91 (s, 2H), 8,68 - 8,59 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 6,9, 0,9, 1H), 7,97 - 7,89 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,3, 1H). 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,52 -7,44 (m, 1H). 7,35 (d, J = 7,9, 1H). 6,53 (dd, J = 6,9, 0,9, 1H).
Ejemplo 568
[1771]
Figure imgf000400_0003
5-(5-{2-[(4-Aminopirimidin-2-il)oxi]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina
[1772] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin-4-amina y 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C19H15N7O, 357,13; m/z encontrado, 358,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,86 (s, 2H), 8,64 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H). 7,95 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 2H), 7,53 - 7,45 (m, 2H), 7,38 (m, 1H). 7,23 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,11 (d, J = 5,9, 1H).
Ejemplo 569
[1773]
Figure imgf000401_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡l-3'-met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1774] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 usando ác¡do (4-bromo-2-met¡l fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso A. EM (ESI): masa calc. C21H24N4O2S, 396, 16; m/z encontrado, 397,2 [M+H]+1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,21 -8,17 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8, 13 -8,07 (m, 2H), 7,61 -7,54 (m, 1H), 7,52 -7,47 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 3H), 7,36 - 7,31 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,16 - 4,09 (m, 1H). 2,41 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 570
[1775]
Figure imgf000401_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡l-3'-metox¡b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1776] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 usando ác¡do (4-bromo-2-metox¡fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso A. EM (ESI): masa calc. C21H24N4O3S, 412, 16; m/z encontrado, 413,3 [M+H]+1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,51 - 8,45 (d, J = 1,6, 1H), 8,21 - 8,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,16 - 8,11 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H). 7,84 - 7,78 (d, J = 7,9, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,45 - 7, 38 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,32 - 7,25 (d, J = 1,6, 1H), 7,15 - 7,09 (dd, J = 7, 9, 1,6, 1H), 3,92 (s, 3H), 1,04 (s, 9H).
Ejemplo 571
[1777]
Figure imgf000401_0003
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
Paso A: 5-(4-Bromofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[1778] (4-Bromofen¡l)ác¡do borón¡co (100 mg, 0,498 mmol) y 5-bromop¡raz¡n-2-am¡na (173 mg, 0,996 mmol) se añad¡eron a un v¡al de 5 ml sellable equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón. A este v¡al se añad¡ó tolueno (1,5 ml), etanol (1,5 ml) y K2CO3 (0,7 ml, 2 M). El d¡solvente se roc¡ó con argón durante 10 m¡nutos antes de agregar Pd(PPh3)4 (17 mg, 0,004 mmol), el v¡al se selló y la mezcla se ag¡tó a 50°C durante 15 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a ta y luego se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml) y agua (50 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có FCC para dar 5-(4-bromofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,52 - 8,31 (d, J = 1,5, 1H). 8,08 - 7,95 (d, J = 1,6, 1H), 7,86 - 7,71 (d, J = 8,4, 2H), 7,63 - 7,49 (d, J = 8,6 , 2H), 4,70 (s, 2H).
Paso B: 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[1779] A un vial de 5 ml sellable equipado con una barra de agitación se añadieron 5-(4-bromofenil)pirazin-2-amina (40 mg, 0,16 mmol), (2-(N-(terc-butil)sulfamoil)fenil)ácido borónico (62 mg, 0,24 mmol), K2CO3 (66 mg, 0,48 mmol) y Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (12 mg, 0,016 mmol). El vial se selló, se evacuó, se rellenó con argón y se cargó con DMSO rociado con argón (0,64 ml). El vial se calentó a 70°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta diluida con acetato de etilo (2 ml) y agua (2 ml), las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron después con Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C20H22N4O2S, 382,15; m/z encontrado, 383,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,48 - 8,39 (d, J = 1,5, 1H), 8,23 -8,18 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,18 -8,15 (d, J = 1,4, 1H), 7,99 -7,95 (d, J = 8,4, 1H), 7,65- 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 1H), 7,38-7, 31 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 3,70 (s, 1H), 1,25 (s, 1H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 572
[1780]
Figure imgf000402_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-W,W-dimetilbifenil-2-sulfonamida
[1781] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 usando ácido (2-(N, N-dimetilsulfamoil)fenil)ácido borónico en el Paso B. MS (ESI): masa calc. C16H18N4O2S, 354,12; m/z encontrado, 355,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,60 - 8,32 (d, J = 1,5, 1H), 8,09 - 8,05 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,05-8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,95-7,86 (m, 2H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7, 61 - 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,35 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 2, 40 (s, 6H).
Ejemplo 573
[1782]
Figure imgf000402_0002
5-[2'-(Morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1783] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 usando (2-(morfolinosulfonil)fenil)ácido borónico en el Paso B. EM (ESI): masa calc. C20H20N4O3S, 396,13; m/z encontrado, 397,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,60 - 8,55 (d, J = 1,4, 1H), 8,05- 8,00 (dd, J = 8,0, 1, 3, 1H), 8,00 -7,94 (m, 3H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,49 - 7, 39 (m, 3H), 6,61 (s, 2H), 2,76 - 2,68 (t, J = 4,7, 3H). Ejemplo 574
[1784]
Figure imgf000402_0003
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-A/-ferc-butil-2'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1785] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 571 usando (4-bromo-3-fluoro-fenil)ácido borónico en el Paso A. EM (ESI): masa calc. C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,50 - 8,43 (d, J = 1,5, 1H), 8,18-8, 12 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H). 8,05-8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,74-7,67 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,60-7, 53 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,32 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H), 1,11 (s, 9 H).
Ejemplo 575
[1786]
Figure imgf000403_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-2'-fluoro-W,A/-d¡met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1787] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 571 usando ác¡do (4-bromo-3-fluorofen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso A y usando (2-(W,W-d¡met¡lsulfamo¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso B. MS (ESI): masa calc. C18H17FN4O2S, 372, 11; m/z encontrado, 373,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,51 -8,41 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 - 8,06 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,06 - 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,75-7,67 (m, 3H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7, 43 - 7,39 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 2,49 (s, 6H).
El título
Ejemplo 576
[1788]
Figure imgf000403_0002
4'-(2-Am¡no-1,3-oxazol-4-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
Paso A: 4-(4-Bromo-2-fluoroFen¡l) oxazol-2-am¡na.
[1789] Una soluc¡ón de 2-bromo-1-(4-bromo-2-fluorofen¡l)etanona (53 mg, 0,18 mmol) y urea (10,6 mg, 0,18 mmol) en CH3CN (0,7 mL) se calentó a 80°C durante 18 horas. La mezcla se enfr¡ó a ta y se h¡zo bás¡ca con NaOH (2 N). La soluc¡ón resultante se extrajo con EtOAc y el extracto se secó (Na2SO4), se f¡ltró, y se concentró a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có usando FCC para dar 4-(4-bromo-2-fluorofen¡l) oxazol-2-am¡na (37 mg, 82%). MS (ESI): masa calc. CgH6BrFN2O, 255,96; m/z encontrado, 257,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,78 (m, 1H), 7,58 (d, J = 4,3, 1H). 7,36 - 7,32 (m, 1H). 7,28 (dd, J = 10,5, 1,9, 1H), 4,60 (s, 2H).
Paso B:
[1790] El compuesto del título se preparó usando los métodos descr¡tos en el Ejemplo 42 7 usando 4-(4-bromo-2-fluorofen¡l)oxazol-2-am¡na y (2-(A/-(terc-but¡l)sulfamo¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co. MS (ESI): masa calc. C19H20FN3O3S, 389,12; m/z encontrado, 390,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,18 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,66 (d, J = 4,2, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 4,63 (s, 2H), 3, 64 (s, 1H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 577
[1791]
Figure imgf000403_0003
4'-(2-Am¡no-1,3-t¡azol-4-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1792] Una solución de 4'-acet¡l-A/-ferc-butil-3’-fluorob¡feml-2-sulfonam¡da (100 mg, 0,29 mmol), yodo (94,6 mg, 0,37 mmol), tiourea (44, 01, 0,57 mmol) en EtOH (1,1 ml) se calentó a 100°C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el precipitado se recogió por filtración proporcionando así el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C19H20FN3O2S2405, 10; m/z encontrado, 406,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,71 (s, 2H), 8,19 (d, J = 7,9, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 11,6, 3,8, 1H), 7,44 (dd, J = 12,1, 1,6, 1H), 7,38 (dd, J = 8, 1, 1,7, 1H), 7,33 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 6,96 (d, J = 1,3, 1H), 1,08 (s, 9 H).
Ejemplo 578
[1793]
Figure imgf000404_0001
4'-(2-Am¡no-1,3-t¡azol-4-¡l)-W,W-d¡et¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1794] El compuesto del título se preparó usando procedimientos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando 4’-acet¡l-W,W-d¡et¡l-3’-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. C19H20FN3O2S2 405, 10; m/z encontrado, 406,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,64 (s, 2H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,93 (m, 1H). 7,59 (td, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39-7,28 (m, 3H), 6,95 (d, J = 1,1, 1H). 2,97 (q, J = 7,2, 4H), 1,02 (t, J = 7,1, 6H). Ejemplo 579
[1795]
Figure imgf000404_0002
4-[3-Fluoro-2'-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]-1,3-t¡azol-2-am¡na
[1796] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando 1-[3-fluoro-2’-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]etanona. MS (ESI): masa calc. C19H18FN9O2S2, 403,08; m/z encontrado, 404,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,11 (d, J = 6,7, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,61 (td, ' J = 7,5, 1,4, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 6,94 (d, J = 1,2, 1H), 2,95 (t, J = 6 , 7, 4H), 1,85 - 1,64 (m, 4H).
Ejemplo 580
[1797]
Figure imgf000404_0003
4'-(2-Am¡no-1,3-t¡azol-4-¡l)-W,W-d¡et¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1798] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando 3-fluoropiridina-2-amina. MS (ESI): masa calc. C23H21F2N3O2S, 441,13; m/z encontrado, 442,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,60 - 8,51 (m, 1H). 8,51 - 8,45 (m, 2H), 8,20 (d, J = 6 ,6, 1H), 7,68 - 7,53 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,6, 2H), 1,16 -1,08 (m, 9H).
Ejemplo 581
[1799]
Figure imgf000405_0001
4'-(5-Am¡no¡m¡dazol[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l)-A/-terc-but¡l-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1800] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando p¡r¡d¡na-2,3-d¡am¡na. MS (ESI): masa calc. C23H23FN4O2S, 438,15; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,19 - 8,11 (m, 2H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,1, 6 ,8, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 3H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 6,36 (d, J = 8,5, 1H), 1,13 (s, 9 H).
Ejemplo 582
[1801]
Figure imgf000405_0002
2-[2'-(terc-But¡lsulfamo¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-carboxam¡da
[1802] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 577 usando 6-am¡non¡cot¡nam¡da. MS (ESI): masa calc. C24H23FN4O3S, 466, 15; m/z encontrado, 467,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,91 (s, 1H), 8,24 (d, J = 6,5, 1H), 8,14 - 8,03 (m, 2H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7,64 - 7,52 (m, 3H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 7,35 (d, J = 11,7, 1H), 6,49 - 6,40 (m, 1H), 1,28 - 1,20 (m, 9H).
Ejemplo 583
[1803]
Figure imgf000405_0003
2-[2'-(terc-But¡lsulfamo¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-carboxam¡da
[1804] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 577 usando 6-am¡non¡cot¡nam¡da. MS (ESI): masa calc. C24H23FN4O3S, 466, 15; m/z encontrado, 467,2 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,91 (s, 1H), 8,24 (d, J = 6,5, 1H). 8,14 - 8,03 (m, 2H), 7,93 - 7,84 (m, 2H), 7, 64 - 7,52 (m, 3H), 7,49 - 7,42 (m, 1H)), 7,35 (d, J = 11,7, 1H), 6,49 -6,40 (m, 1H), 1,28 - 1,20 (m, 9H).
Ejemplo 584
[1805]
Figure imgf000406_0001
W-fe/'c-Butil-4'-(5-cianoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1806] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando 2-amino-4-cianopiridina. MS (ESI): masa calc. C24H21FN4O2S, 448, 14; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,38 - 8,33 (m, 2H), 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1, 2, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,54 (td, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,16 (dd, J = 7,0, 1,6, 1H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 585
[1807]
Figure imgf000406_0002
W-fe/'c-Butil-4'-(6-cianoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1808] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando 2-amino-5-cianopiridin. MS (ESI): masa calc. C24H21FN4O2S, 448,14; m/z encontrado, 449,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,70 (s, 1H), 8,28 (m, 1H). 8,25- 8,19 (m, 2H), 8,14 (d, J = 9,4, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 586
[1809]
Figure imgf000406_0003
W-fe/-c-Butil-3'-fluoro-4'-[6-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]bifenil-2-sulfonamida
[1810] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando 2-amino-5-(trifluorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. C24H21F4N3O2S, 491,13; m/z encontrado, 492,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,68 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 16,6, 8,7, 2H), 8,25 (d, J = 2,8, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 1H), 7, 59 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,35 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 1,05 (m, 9H).
Ejemplo 587
[1811]
Figure imgf000407_0001
Etil 2-[2'-ferc-butilsulfamoil)-3-fluorobifenil-4-il]imidazo[1,2-a]piridin-5-carboxilato
[1812] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 577 usando ácido 2-aminonicotínico. El éster etílico se formó como resultado de llevar a cabo la reacción en EtOH. MS (ESI): masa calc. C26H26FN3O4S, 495, 16; m/z encontrado, 496,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,62 - 8,55 (m, 1H), 8,36 (d, J = 6,5, 1H), 8,23 - 8,18 (m, 2H), 8,01 (d, J = 7,3, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 4,54 (dd, J = 14,2, 7,1, 2H), 1,51 (t, J = 7,2, 3H), 1, 03 (s, 9H).
Ejemplo 588
[1813]
Figure imgf000407_0002
W-terc-But¡l-3'-fluoro-4'-[5-metoxMm¡dazo[1,2-a]pmd¡n-2-¡l]bifeml-2-sulfonam¡da Paso A: 2-(4-bromo-2-fluorofen¡l)-5-metox¡¡m¡dazo[1,2-a1p¡r¡d¡na.
[1814] Una solución de 2-bromo-1-(4-bromo-2-fluorofenil)etanona (100 mg, 0,34 mmol) y 2-amino-3-metoxipiridina (42 mg, 0,34 mmol)) en EtOH (0,8 ml) se calentó a 90°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina (35 mg, 32%) que se usó sin purificación adicional.
Paso B:
[1815] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 88 usando 2-(4-bromo-2-fluorofenil)-5-metoxiimidazo[1,2-a]piridina y 2-(ferc-butilamino)ácido sulfonilfenilborónico. MS (ESI): masa calc. C24H24FN3O3S, 453, 15; m/z encontrado, 454,4 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,58 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,10 (d, J = 3,9, 1H), 7,81 (dd, J = 6,7, 0,9, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,54-7,48 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 12,1, 1,7, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 7,6, 6,7, 1H), 6,50 (d, J = 7,6, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,68 (s, 1H), 1,02 (s, 9H).
Intermedio HZ
Figure imgf000407_0003
5-(4-Bromofenil)pirazin-2-amina
[1816] 5-Bromopirazin-2-amina (173 mg, 0,99 mmol) y (4-bromofenil)ácido borónico (100 mg, 0,490 mmol) se colocaron en un vial sellable seguido de tolueno (1,5 ml), etanol (1,5 ml) y K2CO3 (0,7 ml, 2 M). La mezcla resultante se roció luego con argón durante 10 minutos antes de agregar tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (17 mg, 0,15 mmol), y calentamiento a 50°Celsius. El progreso de la reacción fue monitoreado por LCMS. Una vez que se completó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc, se filtró a través de Celite y el filtrado resultante se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,52 - 8,31 (d, J = 1,5, 1H), 8,08 - 7,95 (d, J = 1,6, 1H), 7, 86 - 7,71 (d, J = 8,4, 2H), 7,63 - 7,49 (d, J = 8,6 , 2H), 4,81 - 4,61 (s, 2H).
Intermedio IA
Figure imgf000408_0001
5-(4-Bromo-2-metilfenil)pirazin-2-amina
[1817] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HZ usando (4-bromo-2-metilfenil)ácido borónico. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 58,01 - 7,9 7 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 1,9, 0,9, 1H), 7,43 - 7, 38 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2, 1H), 2,31 (s, 3H).
Intermedio IB
Figure imgf000408_0002
5-(4-Bromo-2-metoxifenil)pirazin-2-amina
[1818] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la que se describe en el Intermedio HZ usando ácido (4-bromo-2-metoxifenil) borónico.
Ejemplo 589
[1819]
Figure imgf000408_0003
5-[2'-(Metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1820] 5-(4-Bromofenil)pirazin-2-amina (51 mg, 0,20 mmol), (2-(metilsulfonil)fenil)ácido borónico (61 mg, 0,31 mmol), K2CO3 (85 mg, 0,61 mmol) y Pd(dppf)Cl2*CH2Cl2 (15 mg, 0,020 mmol) se pesaron en un vial sellable que contenía una barra de agitación. El vial se selló y se evacuó antes de rellenar con argón y agregar DMSO desoxigenado (0,8 ml). El vial se calentó a 70°C durante 3 horas, momento en el que se consumió el material de partida. El vial se enfrió a ta, se diluyó con MeOH (1 ml), se filtró con un filtro de jeringa y el filtrado se sometió a purificación por HPLC para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C17H15N3O2S, 325,39; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,32 (dd, J = 8,1, 1,4, 2H), 8,26 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8, 00 -7,90 (m, 2H), 7,74 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 2,70 (s, 3H).
Ejemplo 590
[1821]
Figure imgf000408_0004
5-[3-Metil-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1822] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 589 usando 5-(4-bromo-2-metilfenil)pirazin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C18H17N3O2S, 339,42; m/z encontrado, 340,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDQ3) 58,25 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 8,20 (d, J = 1,5, 1H), 8,11 (d, J = 1,6, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 1H), 7,60 -7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7, 43 - 7,36 (m, 3H), 4,75 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,45 (s, 3H).
Ejemplo 591
[1823]
Figure imgf000409_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N,N,3'-tr¡met¡lb¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1824] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en Ejemplo 589 usando 5-(4-bromo-2-met¡lfen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y (2-(N,N-d¡met¡lsulfamoyl)fen¡l)ác¡do borón¡co. MS (ESI): masa calc. C19H20N4O2S, 368,46; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 88,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,10 (d, J = 1,5, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,8, 1H), 7, 35-7,29 (m, 3H), 4,77 (s, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,42 (s, 6H).
Ejemplo 592
[1825]
Figure imgf000409_0002
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-h¡drox¡b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
[1826] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 589 usando (2-(N-(tercbut¡l)sulfamo¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co y 5-(4-bromo-2-metox¡fen¡l)py¡-az¡n-2-am¡na. Después del acoplam¡ento, el grupo ferc-but¡l y grupo met¡l se el¡m¡naron por tratam¡ento de una soluc¡ón que consta de 4’-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-(fercbut¡l)-3'-metox¡-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (48 mg, 0,12 mmol) y DCM (2 ml), con BBr3 (0,14 ml, 1 M en Dc M) a -78°Cels¡us. La mezcla de reacc¡ón se calentó a temperatura amb¡ente. Después de que se consum¡ó el mater¡al de part¡da la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en NH4Cl saturada (10 ml) y se extrajo con DCM (3 X 10 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron con sulfato de sod¡o, se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo resultante se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C16H14N4O3S, 342,38; m/z encontrado, 343,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,71 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,93 (d, J = 1,4, 1H), 7,80 (d, J = 8,2, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,12 (dd, J = 8,1, 1,9, 1H), 7,09 - 7,03 (m, 1H), 4,38 (s, 2H).
Ejemplo 593
[1827]
Figure imgf000409_0003
N-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da
[1828] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 589 usando (2-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)ác¡do borón¡co. Ms (ESI): masa calc. C17H16N4O2S, 340,41; m/z encontrado, 341,1 [M+H]+, 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,38 (d, J = 1,4, 1 H), 8,26 (d, J = 1,5, 1H), 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,1, 1H), 7,46 (d, J = 8,3, 2H), 7,45- 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,49 (s, 1H)). 2,93 (s, 3H).
Ejemplo 594
[1829]
Figure imgf000410_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida
[1830] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en Ejemplo 589 usando (2-sulfamoilfenil)ácido borónico. MS (ESl): masa calc. C16H14N4O2S, 326,38; m/z encontrado, 327,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,40 (d, J = 1,5, 1H), 8,22 (d, J = 1,4, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,93 (d, J = 8,3, 2H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H)), 7,37 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H).
Ejemplo 595
[1831]
Figure imgf000410_0002
W-ferc-Butil-3'-fluoro-4'-(2-oxo-2,3-dihidro-7H-indol-5-il)bifenil-2-sulfonamida
[1832] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 utilizando 5-bromoindolin-2-ona. MS (ESl): masa calc. C24H23FN2O3S 438,52; m/z encontrado, 439,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,20 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 3H), 7,39 -7,36 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7, 6 , 1,4, 1H), 7,32 (dd, J = 11,4, 1,8, 1H), 6,97 (d, J = 7,9, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,08 (s, 9H).
Ejemplo 596
[1833]
Figure imgf000410_0003
W-ferc-Butil-4'-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1834] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 utilizando 6-bromoquinazolina-2,4 (1H, 3H)-diona. Ms (ESl): masa calc. C24H22FN3O4S, 467,52; m/z encontrado, 468,2 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,30 - 8,21 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 8,1, 1,4, 1H), 7,97-7, 88 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,35- 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,5, 1H), 1,08 (s, 9H). Ejemplo 597
[1835]
Figure imgf000410_0004
4'-(3-Amino-1H-indazol-5-il)-A/-ferc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[1836] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 utilizando 5-bromo-1H-indazol-3-amina. MS (ESI): masa calc. C23H23FN4O2S, 438,53; m/z encontrado, 439,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,15 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8, 6, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 0,9, 1H), 7,40 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 6,0, 1,6, 1H), 1,10 (s, 9H).
Ejemplo 598
[1837]
Figure imgf000411_0001
3-Amino-6-[2'-(terc-butilsulfamoil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-ácido carboxílico
[1838] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en Ejemplo 427 utilizando 3-amino-6-bromopirazin-2-ácido carboxílico. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O4S, 444,49; m/z encontrado, 445,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,50 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,89 (s, 1H), 7, 65 (td, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,56 (td, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,43 (d, J = 7,4, 1H), 7,37 - 7,22 (m, 2H), 1,07 (s. 8H).
Intermedio IC
[1839]
Figure imgf000411_0002
2-((2-Bromofenil)sulfonil)acetamida.
Paso A: 2-((2-Bromofenil)t¡o)acetam¡da.
[1840] A un vial de 20 ml se añadieron una barra de agitación 2-cloroacetamida (783 mg, 8,37 mmol) 2-bromtiofenol (1,00 ml, 8,32 mmol) de W,A/-diisopropiletilamina (1,5 ml, 8,7 mmol) y THF seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 días antes de concentrarse y sometiendo el producto bruto a FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 87,65 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,13 -7,06 (m, 1H), 3,69 (s, 2H).
Paso B: 2-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)acetam¡da.
[1841] A un vial de 40 ml se agregaron 2-((2-bromofenil)tio)acetamida (1,00 g, 4,06 mmol), Oxona (7,51 g, 12,2 mmol), metanol (12 ml) y agua (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 21 horas, momento en el que se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con Na2S2O3 acuoso (25 ml). Las capas orgánica y acuosa se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se sometió a FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H r Mn (600 MHz, DMSO-cfe) 88,04 - 7,95 (m, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 4,41 (s, 2H).
Intermedio ID
[1842]
Figure imgf000412_0001
2-({2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-N,N-d¡et¡lacetam¡da.
[1843] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita para 2-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)acetam¡da usando 2-cloro-N,N-d¡et¡lacetam¡da en el Paso A. 1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 88,01 - 7,97 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,47 - 3,39 (q, J = 7,1, 2H), 3,25 - 3,14 (q, J = 7,0, 2H), 1,18 - 1,09 (t, J = 7,1, 3H), 0,99 -0,87 (t, J = 7,0, 3H).
Intermed¡o IE
[1844]
Figure imgf000412_0002
2-((2-Bromofen¡l)sulfon¡l)-1-morf¡noetanona
[1845] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta para la 2-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)acetam¡da usando 2-cloro-1-morfol¡noetanona en el Paso A. 1H RMN (600 MHz, DMSO)-d6) 88,06 - 8,01 (m, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 2H), 4,84 (s, 2H), 3,63 - 3,55 (m, 4H), 3,53 - 3,48 (dd, J = 5,6, 4,0, 2H), 3,42 - 3,37 (d, J) = 5,2, 2H).
Ejemplo 599
[1846]
Figure imgf000412_0003
2-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}acetam¡da
[1847] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)acetam¡da MS (ESI): masa calc. C18H15FN4O3S, 386,41; m/z encontrado, 387,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,55 (d, J = 1,4, 2H), 8,15 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 7,39 -7,30 (m, 2H).
Ejemplo 600
[1848]
Figure imgf000413_0001
2-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l}-W,W-d¡et¡lacetam¡da
[1849] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l))fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-N,N-d¡et¡lacet¡da. MS (ESI): masa calc. C22H23FN4O3S, 442,52; m/z encontrado, 443,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,55 (d, J = 1,4, 2H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,39 (dd, J = 4,5, 1,7, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 3,29 - 3,27 (m, 4H), 1,07 (t, J = 7,2, 3H), 1,04 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 601
[1850]
Figure imgf000413_0002
5-{3-Fluoro-2'[(2-morfol¡n-4-¡l-2-oxoet¡l)sulfon¡l]b¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[1851] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-1-morfol¡noetanona. MS (ESI): masa calc. C22H21FN4O4S, 456,5; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,55 (d, J = 1,4., 2H), 8,15 (dd, J = 7,7, 1,3, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 7,7, 1H), 7,45 (dd, J = 7,2, 1,2, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 3,67 - 3,55 (m, 4H), 3,48 (t, J = 4,8, 2H)), 3,39 (t, J = 4,8, 2H).
Ejemplo 602
[1852]
Figure imgf000413_0003
5,5'-(3,3'-D¡fluoro-1,1':2',1"-terfen¡l-4,4"-d¡¡l)d¡p¡raz¡n-2-am¡na
[1853] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 1-bromo-2-yodobenceno. MS (ESI): masa calc. C26H18F2N6452,47; m/z encontrado, 453,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,35 - 8,30 (m, 2H), 8,02 (d, J = 1,6, 2H), 7,78 -7,70 (m, 2H), 7,49 (s, 4H), 7,07 (dd, J = 8,1, 1,7, 2H), 7,04 (dd, J = 12,4, 1,7, 2H).
Ejemplo 603
[1854]
Figure imgf000414_0001
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-ácido carboxílico
[1855] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-5-(trifluorometil)ácido benzoico. MS (ESI): masa calc. C18H11F4N3O2377.3; m/z encontrado, 378,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,39 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 - 7,84 (m, 2H)), 7,65 (d, J = 8,0, 1H), 7,28 (d, J = 8,1, 1H), 7,24 (d, J = 12,6, 1H).
Ejemplo 604
[1856]
Figure imgf000414_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-carbaldehído
[1857] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 2-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído. MS (ESI): masa calc. C18H11F4N3O, 361,3; m/z encontrado, 362,1 [M+H]+. El compuesto del título puede existir como el aldehido o el hidrato (gem-diol). Hidrato: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,5, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,7, 1H), 7,49 (d, J = 8,0, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 5,47 (s, 1H). Aldehido: 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 8 10,04 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,02­ 7,94 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,2, 1H), 7,44-7, 36 (m, 2H).
Intermedio IF
[1858]
Figure imgf000414_0003
4-(2-Bromo-5-(trifluorometil)bencil)morfolin
[1859] El 2-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (266 mg, 1,05 mmol) y la morfolina (0,10 ml, 1,2 mmol) se disolvieron en DCM (2 ml), se agitaron durante 20 minutos, y luego se trató con NaBH4 (79 mg, 2,1 mmol). La reacción se agitó durante una noche a ta, después de lo cual, la reacción se detuvo mediante la adición lenta de agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (3 x 10 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 87,77 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,3, 1H), 7,37 (d, J = 8,3, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 4H), 3,63 (d, J = 1,7, 2H), 2,59 -2,49 (m, 4H).
Intermedio IG
[1860]
Figure imgf000414_0004
terc-Butil (1-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)carbamato
[1861] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio IF que utiliza terc-butil piperidin-4-ilcarbamato. 1H RMN (500 MHz CDCl. 3) 87,82 (s, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 1H), 4, 80 (s, 2H), 4,44 (s, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,14 - 2,89 (m, 2H), 2,65 (t, J = 12,0, 2H), 1,93 (d, J = 12,0, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36-1,16 (m, 2H).
Ejemplo 605
[1862]
Figure imgf000415_0001
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilmetil)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1863] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando 4-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)morfolina. MS (ESI): masa calc. C22H20F4N4O, 432,42; m/z encontrado, 433,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 88,43 (s, 1H), 8,21 - 8, 11 (m, 2H), 8,11 - 8, 04 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 1,8, 1H), 7,67 (d, J = 8,1, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,78 (s, 4H), 3,07 (s, 4H).
Ejemplo 606
[1864]
Figure imgf000415_0002
5-{2'-[(4-Aminopiperidin-1-il)metil]-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
[1865] El compuesto del título se preparó utilizando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 6 utilizando carbamato de ferc-butil (1-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il), seguido de la eliminación del grupo Boc.
[1866] La eliminación del grupo Boc: A una solución agitada de terc-butil (1-((4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)piperidin-4-il)carbamato (83 mg, 0,15 mmol) en DCM (2,4 ml) se añadió TFA (0,64 ml, 8,4 mmol) a temperatura ambiente. Cuando la reacción se había completado, seguido de LCMS, se eliminó la barra de tiros y la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se sometió a purificación por HPLC para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. C23H23F4N5 445,47; m/z encontrado, 446,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,44 - 8,40 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,5, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 8,08-8,03 (m, 1H), 7,87 (d, J = 8,2, 1H), 7,65 (d, J = 8,1, 1H), 7,35 (dd, J = 11,8, 1,7, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 2H), 3,29 - 3,26 (m, 1H), 2,822,69 (m, 2H), 2,142,06 (m, 2H), 1,87 - 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 607
[1867]
Figure imgf000415_0003
2-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-il]metil}amino)etanol.
[1868] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio IF usando 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-4-(trifluorometil)bifenil-2-ácido carboxílico y etanolamina. MS (ESI): masa calc. C20H18F4N4O, 406,39; m/z encontrado, 407,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,41 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 -8,01 (m, 2H), 7,86 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,65 (d, J = 8,1, 1H), 7,34 (dd, J = 3,5, 1,6, 1H), 7,33 - 7,31 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,78 - 3,63 (m, 2H), 3,09 - 3,00 (m, 2H).
Intermedio IH
[1869]
Figure imgf000416_0001
2-(2-Bromofenoxi)-4,6-dimetilpirimidin
[1870] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 87,72 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 2,32 (s, 6H).
Intermedio ZZ
[1871]
Figure imgf000416_0002
2-(2-Bromofenoxi)-6-metilpirimidin-4-amina
[1872] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para Intermedio HI usando 2-cloro-6-metilpirimidin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,63 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,15- 7,09 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Intermedio II
[1873]
Figure imgf000416_0003
2-(2-Bromofenoxi)-4-(trifluorometil)pirimidin
[1874] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para Intermedio HI utilizando 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidin. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,03 (d, J = 4,9, 1H), 7,86 - 7,73 (m, 2H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,32 -7,24 (m, 1H).
Intermedio IJ
[1875]
Figure imgf000416_0004
2-(2-Bromofenoxi)pirimidin-5-amina
[1876] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloropirimidina-5-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 87,98-7,94 (m, 2H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 5,22 (s, 2H).
Intermedio IK
[1877]
Figure imgf000417_0001
6-(2-Bromofenoxi)-2-metilpirimidin-4-amina
[1878] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 6-cloro-2-metilpirimidin-4-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 87,64 (dd, J = 8,3, 1,5, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 1H), 7,17 (ddd, J = 7,2, 3,8, 1,3; 2H), 6,54 (s, 2H), 5,46 (s, 1H), 2,14 (s, 3H).
Intermedio IL
[1879]
Figure imgf000417_0002
4-(2-Bromofenoxi)-6-ciclopropilpirimidin
[1880] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloro-6-ciclo propilpirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,48 (s, 1H), 7,81 - 7,64 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7, 36 - 7,28 (m, 1H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 7,14 -7,09 (m, 1H), 2,16 -2,08 (m, 1H), 1,06 - 0,99 (m, 4H).
Intermedio IM
[1881]
Figure imgf000417_0003
6-(2-Bromofenoxi)picolinonitril
[1882] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 6-cloropicinonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 88,13 (dd, J = 8,5, 7,3, 1H), 7,82 (dd, J = 7,3, 0,7, 1H), 7,77 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 1H).
Intermedio IN
[1883]
Figure imgf000417_0004
6-(2-Bromofenoxi)nicotinonitril
[1884] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 6 cloronicinotinonitril. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,71 - 8,56 (m, 1H), 8,39 - 8,34 (m, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 1H).
Intermedio IO
[1885]
Figure imgf000418_0001
4-(2-Bromofenoxi)-2-(trifluorometil)piridin
[1886] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloro-2-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,60 (d, J = 5,7, 1H), 7,80 (dd, J = 8,0, 1,5, 1H), 7,55 -7,48 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,31 (m 1H), 7,03 (dd, J = 5,7, 2,4, 1H).
Intermedio IP
[1887]
Figure imgf000418_0002
2-(2-Bromofenoxi)-6-(trifluorometil)piridin
[1888] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 2-cloro-6-(trifluorometil)piridina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,18 - 8,12 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,4, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H).
Intermedio IQ
[1889]
Figure imgf000418_0003
4-(2-Bromofenoxi)piridin-2-amina
[1890] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI utilizando 4-cloropiridin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 58,14 (s, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,29 -7,18 (m, 2H), 6,11 (dd, J = 5,9, 2,3, 1H), 6,02 (s, 2H), 5,73 (d, J = 2,3, 1H).
Intermedio IR
[1891]
Figure imgf000418_0004
6-(2-Bromofenoxi)piridin-3-amina
[1892] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Intermedio HI usando 6-cloropiridina-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 57,63 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,83 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 608
[1893]
Figure imgf000419_0001
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[1894] El título del compuesto se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-4,6-dimetilpirimidina. MS (ESI): masa calc. C22H18FN5O, 387,15; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,6, 1H), 7,42 (m 1H), 7,35-7,23 (m, 3H), 7,19 (d, J = 7,8, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,66 (s, 2H), 2,22 (s, 6H).
Ejemplo 609
[1895]
Figure imgf000419_0002
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[1896] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-4,6-dimetilpirimidina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22H18FN5O, 387,15; m/z encontrado, 388,1 [M+H]+ 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 d 8,40 (s, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,18 (d, J = 8,0, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 2,24 (s, 6H).
Ejemplo 610
[1897]
Figure imgf000419_0003
5-(3-Fluoro-2'-{[2-trifluorometil)piridin-4-il)oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[1898] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-2-(trifluorometil)piridina. MS (ESI): masa calc. C22H14F4N4O, 426, 11; m/z encontrado, 426,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6) 58,51 (d, J = 5,7, 1H), 8,30 - 8,25 (m, 1H), 7,96 (d, J = 1, 5, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 5,7, 2,4, 1H), 6,68 (s, 2H).
Ejemplo 611
[1899]
Figure imgf000420_0001
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[1900] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-2-(trifluorometil)piridina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22HmF4N40 ,426, 11; m/z encontrado, 426,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfa) 58,51 (d, J = 5,7, 1H), 8,38 (d, J = 1,5, 2H), 7,62 (dd, J = 7,6, 1,8, 1H), 7,56 - 7,42 (m, 3H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,04 (dd, J = 5,6, 2, 4, 1H), 6,84 (s, 2H).
Ejemplo 612
[1901]
Figure imgf000420_0002
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[1902] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-4-(trifluorometil)pirimidin. MS (ESI): masa calc. C21H13F4N5O, 427, 11; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 58,91 (d, J = 4,9, 1H), 8,34 - 8,28 (m, 1H), 8,00 (d, J = 1,4, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,67 (d, J = 4,9, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 613
[1903]
Figure imgf000420_0003
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[1904] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-4-(trifluorometil)pirimidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H13F4N5O. 427,11; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 8,93 (d, J = 4,9, 1H), 8,41 (d, J = 1,4, 2H), 7,69 (d, J = 4,9, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 6,88 (s, 2H).
Ejemplo 614
[1905]
Figure imgf000421_0001
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-5-amina.
[1906] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin-5-amina. MS (ESl): masa calc. C20H15FN6O, 374,13; m/z encontrado, 375,0 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) 58,35 - 8,31 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,92 - 7,89 (m, 2H), 7, 83 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,44 - 7,26 (m, 4H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,16 (s, 2H).
Ejemplo 615
[1907]
Figure imgf000421_0002
5-{2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
[1908] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)pirimidin-5-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. Ms (ESl): masa calc. C20H15FN6O, 374,13; m/z encontrado, 374,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 58,45 (d, J = 1,5, 2H), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,38 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,33 -7,28 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,19 (s, 2H).
Ejemplo 616
[1909]
Figure imgf000421_0003
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-6-metilpirimidin-4-amina.
[1910] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-6-metilpirimidin-4-amina. MS (ESl): masa calc. C2iH i7FN6O, 388,15; m/z encontrado, 389,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,31 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,6, 1H), 7,42 - 7,25 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,0, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 2,03 (s, 3H).
Ejemplo 617
[1911]
Figure imgf000421_0004
5-{2'-[(4-Amino-6-metilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il]oxi}pirimidin-2-amina.
[1912] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 2-(2-bromofenoxi)-6-metilpirimidin-4-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H17FN6O, 388, 15; m/z encontrado, 389,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,43 (d, J = 1,2, 2H), 7,53 (t, J = 8,2, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,0, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 5,94 (s, 1H), 2,04 (s, 3H).
Ejemplo 618
[1913]
Figure imgf000422_0001
6-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril.
[1914] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 6-(2-bromofenoxi)picolinonitril y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O, 383,12; m/z encontrado, 383,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,40 (d, J = 1,4, 2H), 7,99 (dd, J = 8,5, 7,4, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 2H). 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 4H), 6,85 (s, 2H).
Ejemplo 619
[1915]
Figure imgf000422_0002
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril.
[1916] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 6-(2-bromofenoxi)picolinonitril. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O, 383,12; m/z encontrado, 383,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,30 - 8,27 (m, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,68 - 7, 64 (m, 1H), 7,57 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,32 (m, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 3H), 6,67 (s, 2H).
Ejemplo 620
[1917]
Figure imgf000422_0003
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[1918] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofenoxi)piridin-3-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O, 373, 14; m/z encontrado, 373,9 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) 88,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,2, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,23 - 7,18 (m, 1H), 7,03 -6,99 (m, 1H), 6 , 94-6,90 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,6 , 1H), 6,66 (s, 2H), 5,01 (s, 2H).
Ejemplo 621
[1919]
Figure imgf000423_0001
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
[1920] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofenoxi)piridin-3-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O, 373, 14; m/z encontrado, 373,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,44 (s, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,20 (t, J = 7,4, 1H), 7,06-7,00 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,0, 1H), 6,85 (s, 2H), 6,72 (d, J = 8,6 , 1H), 5,03 (s, 2H).
Ejemplo 622
[1921]
Figure imgf000423_0002
5-{2'-[(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
[1922] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofe-noxi)-2-metilpirimidin-4-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H17FN6O, 388, 14; m/z encontrado, 389,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,45 (d, J = 1,4, 2H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,29 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 5,43 -5,31 (m, 1H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 623
[1923]
Figure imgf000423_0003
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi]-2-metilpirimidin-4-amina.
[1924] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofenoxi)-2-metilpirimidin-4-amina. MS (ESI): masa calc. C21H17FN6O, 388,14; m/z encontrado, 389,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,31 (dd, J = 2,1, 1,6, 1H), 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,55 (dd, J = 7,5, 1,8, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,30 (dd, J = 12,6, 1,7, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 5,39 (s, 1H), 2,25 (s, 3H).
Ejemplo 624
[1925]
Figure imgf000424_0001
5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
[1926] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-6-(trifluorometil)piridina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22H14F4N4O, 426,11; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 88,42 (s, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 4H), 7,41 (m, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 6,89 (s, 2H).
Ejemplo 625
[1927]
Figure imgf000424_0002
5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina.
[1928] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)-6-(trifluorometil)piridina. Ms (ESI): masa calc. C22H14F4N4O, 426,11; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 88,33 - 8,27 (m, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,44 - 7,38 (m, 1H), 7,35 - 7,23 (m, 4H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 626
[1929]
Figure imgf000424_0003
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril.
[1930] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 6-(2-bromofenoxi)nicotinonitril. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O, 383,12; m/z encontrado, 384,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,57 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 2,3, 1H), 7,99 (d, J = 1,4, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 7,6, 1,6, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 8,6, 0,6, 1H), 6,70 (s, 2H).
Ejemplo 627
[1931]
Figure imgf000425_0001
6-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril.
[1932] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 6-(2-bromofenoxi)nicotinonitril y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C22H14FN5O, 383,12; m/z encontrado, 384,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,60 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H), 8,44 (d, J = 1,6, 2H), 8,26 (dd, J = 8 ,6 , 2,3, 1H). 7,59 (dd, J = 7,6, 1,8, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,36 - 7, 27 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 8,7, 0,7, 1H), 6,89 (s, 2H).
Ejemplo 628
[1933]
Figure imgf000425_0002
2-{[4'-(5-Aminopirimidin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol.
[1934] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi) etanol. MS (ESI): masa calc. C18H16FN3O2, 325,12; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6j 58,35 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,2, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,55- 7,45 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,2, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,66 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,04 (t, J = 5,0, 2H), 3,73 -3,63 (m, 2H).
Ejemplo 629
[1935]
Figure imgf000425_0003
2-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol.
[1936] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)etanol y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C18H16FN3O2, 325,12; m/z encontrado, 326,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^6) 58,48 (d, J = 1,0, 2H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,48 - 7,44 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,4, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,0, 2H), 3,68 (t, J = 5,0, 2H).
Ejemplo 630
[1937]
Figure imgf000425_0004
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[1938] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)piperidin. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+.1H RMN (400 m Hz , DMSO-d) 88,36 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,19 (d, J = 8,2, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,68 - 4,59 (m, 1H), 2,97 - 2,87 (m, 4H), 2,07 - 1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 631
[1939]
Figure imgf000426_0001
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
[1940] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)piperidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,48 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,31 (m, 4H), 7,20 (d, J = 8,4, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,62 - 4,66 (m, 1H), 2, 91 -2,93 (m, 4H), 2,07 - 1,96 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 2H).
Ejemplo 632
[1941]
Figure imgf000426_0002
5-[3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi)bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[1942] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (R)-3-(2-bromofenoxi)piperidin. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+.1H RMN (400 m Hz , DMSOd) 88,38 (dd, J = 2,1, 1,6, 1H), 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,48-7,37 (m, 4H), 7,23 - 7,13 (m, 2H), 4,52 - 4,40 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 2H), 2,01 -1,69 (m, 4H).
Ejemplo 633
[1943]
Figure imgf000426_0003
5-[3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}piridin-2-amina.
[1944] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (R)-3-(2-bromofenoxi)piperidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,48 - 8,45 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 3H), 7,23 (d, J = 8,0, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 1H), 6,87 (s, 2H), 4,68 - 4,56 (m, 1H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,11 -2,99 (m, 2H), 2,98 - 2,89 (m, 1H), 2,03- 1,93 (m, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,72 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 634
[1945]
Figure imgf000427_0001
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[1946] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-3-(2-bromofenoxi)piperidin. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+.1H RMN (400 m Hz , DMSO-daj 88,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1 H), 7,52 - 7, 45 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,4, 1H), 7,36 (d, J = 7,1, 1H), 7,22 (d, J = 8,3, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 6,69 (s, 2H), 4,57 (br m, 1H), 3,09 - 3,04 (m, 3H), 2, 98 - 2,92 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 2H).
Ejemplo 635
[1947]
Figure imgf000427_0002
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
[1948] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-3-(2-bromofenoxi)piperidin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H21FN4O, 364,17; m/z encontrado, 365,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,48 (s, 2H), 7,59 -7,48 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,1, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,3, 1H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,87 (s, 2H), 4,73 -4,53 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,12 -2,86 (m, 3H), 2,04 -1,94 (m, 1H), 1,80 -1,71 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 1H). Ejemplo 636
[1949]
Figure imgf000427_0003
5-{2'-[(6-Ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[1950] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-6-ciclopropilpirimidina. MS (ESI): masa calc. C23H18FN5O, 399,15; m/z encontrado, 399,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,68 (s, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,02 - 0,89 (m, 4H). Ejemplo 637
[1951]
Figure imgf000428_0001
5-{2'-[(6-Cidopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
[1952] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)-6-cidopropilpirimidina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C23H18FN5O, 399,15; m/z encontrado, 399,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,45 (s, 1H), 8,42 (s, 2H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (s, 2H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,02 - 0,92 (m, 4H).
Ejemplo 638
[1953]
Figure imgf000428_0002
5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[1954] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)piridin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O, 373,13; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) 88,36 - 8,30 (m, 1H), 7,99 (d, J = 1,4, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 1H), 7,76 (d, J = 6 , 5, 1H), 7,63 (dd, J = 7,7, 1,7, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,0, 1H), 6,70 (s, 2H), 6 , 55 (s, 2H), 6,23 (dd, J = 6,4, 2,2, 1H), 5,86 (d, J = 2,3, 1H).
Ejemplo 639
[1955]
Figure imgf000428_0003
5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
[1956] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)piridin-2-amina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C21H16FN5O, 373,13; m/z encontrado, 374,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,44 (s, 2H), 7,77 (d, J = 6,3, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 3H), 7,45 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,0, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,52 (s, 2H), 6,23 (dd, J = 6,3, 2,2, 1H), 5,87 (d, J = 2,2, 1H).
Ejemplo 640
[1957]
Figure imgf000429_0001
5-[2'-(2-Aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[1958] El compuesto de título se preparó de una manera similar a la descrita en Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi)etanamina. MS (ESI): masa calc. C18H17FN4O, 324,14; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-daj 88,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,3, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,41 -7,33 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,1, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,10 (t, J = 5,4, 2H), 3,01 (t, J = 5,4, 2H).
Ejemplo 641
[1959]
Figure imgf000429_0002
5-[2'-(2-Aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
[1960] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi)etanamina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C18H17FN4O, 324,14; m/z encontrado, 325,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,47 (d, J = 0,9, 2H), 8,29 (s, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7, 53 - 7,49 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,1, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,86 (s, 2H), 4,13 (t, J = 5,4, 2H), 3,05 (t, J = 5,4, 2H).
Ejemplo 642
[1961]
Figure imgf000429_0003
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril.
[1962] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-(2-bromofenoxi)acetonitril. MS (ESI): masa calc. C18H13FN4O, 320,11; m/z encontrado, 320,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfej 88,40 - 8,33 (m, 1H), 8,01 (d, J = 1,4, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,18 (s, 2H).
Ejemplo 643
[1963]
Figure imgf000429_0004
{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril.
[1964] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi)acetonitril y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C18H13FN4O, 320,11; m/z encontrado, 320,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,47 (d, J = 1,5, 2H), 7,60 - 7,56 (m, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 4H), 7,26 (d, J = 8,0, 1H), 7,18 - 7,14 (m, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,18 (s, 2H). Ejemplo 644
[1965]
Figure imgf000430_0001
{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético.
[1966] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 2-(2-bromofenoxi)ácido acético y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C18H14FN3O3, 339,10; m/z encontrado, 339,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,46 (d, J = 1,4, 2H), 7,71 (d, J = 13,3, 1H), 7,51 (d, J = 5,7, 2H), 7,29 (dd, J = 7,5, 1,7, 1H), 7,25-7,17 (m, 1H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 6,88 -6,80 (m, 3H), 4,14 (s, 2H).
Intermedio IS
[1967]
Figure imgf000430_0002
3-Bromo-2-(piperidin-4-iloxi)piridin
Paso A: ferc-Butil 4-((3-bromop¡r¡d¡n-2-il)ox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato.
[1968] Una suspensión de 2-bromofenol (2,0 g, 10 mmol), ferc-butil 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (2,09 g, 10,4 mmol) y carbonato de cesio (6,8 g, 21 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a ta, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 10 ml) y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título.
Paso B: 3-Bromo-2-(p¡perid¡n-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na.
[1969] A una solución de ferc-butil 4-((3-bromopiridin-2-il)oxi)piperidin-1-carboxilato en MeOH (10 ml) se le añadió HCl (2 ml, 1 N). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2H antes de ajustar el pH a ~ 9 con NH4OH. La mezcla se concentró luego a sequedad y el producto bruto se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,17 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 8,06 (dd, J = 7,7, 1,7, 1H), 6,98 (dd, J = 7,7, 4,9, 1H), 5,31 (m, 1H), 3,18 -3,07 (m, 4H), 2,22 -2,05 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Intermedio TI
[1970]
Figure imgf000430_0003
4-((3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1,1 -dióxido
Paso A: 3-Bromo-2-((tetrah¡dro-2H-tiop¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na.
[1971] A un tubo de reacc¡ón de 100 ml, equ¡pado con un condensador de reflujo y bajo una atmósfera de n¡trógeno, se añad¡ó una soluc¡ón que consta de tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-ol (1,04 g, 8,78 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla se enfr¡ó a 0°C y luego se trató con NaH (0,540 g, 60% de d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral, 13,5 mmol). Cuando se completó la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se calentó a ta y se ag¡tó 30 m¡n antes de agregar 3-bromo-2-clorop¡r¡d¡na (1,3 g, 6,8 mmol) y se calentó a 130°C durante 10 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se ¡nact¡vó cu¡dadosamente con H2O, se concentró para el¡m¡nar el d¡solvente, y se extrajo con agua (20 ml) y EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron, y se concentraron a sequedad. El mater¡al bruto se pur¡f¡có med¡ante FCC para proporc¡onar el compuesto del título.
Paso B: 4-((3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡) tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1,1-d¡óx¡do.
[1972] A un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añad¡ó una soluc¡ón, que consta de 3-bromo-2-(tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-ylox¡)p¡r¡d¡na (1,6 g, 5,8 mmol) y DCM (25 mL), bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se enfr¡ó a 0°C y se añad¡ó m-CpBA (3,63 g, 14,6 mmol, 77%) en porc¡ones. Cuando se completó la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se calentó a ta y se ag¡tó durante 3 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de H2O (10 ml) y la capa orgán¡ca a¡slada. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con soluc¡ón saturada de NaHCO3, se secó sobre sulfato de sod¡o, se f¡ltró, y se concentró a sequedad. El producto bruto se pur¡f¡có med¡ante FCC para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,17 (dd, J = 4,9, 1,6, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 6,99 (dd, J = 7,7, 4,9, 1H), 5,43 -5,36 (m, 1H), 3,23 -3,19 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 14,3, 7,3, 2H), 2,31 -2,25 (m, 4H).
¡ntermed¡o IU
[1973]
Figure imgf000431_0001
2-((3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)etanol
[1974] Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (1,6 g, 42 mmol) a un (baño de agua enfr¡ada con h¡elo) etano-1,2-d¡ol (5 ml) y la mezcla resultante se ag¡tó a ta durante 3 m¡nutos antes de agregar 3-bromo-2-clorop¡r¡d¡na (2,0 g, 100 mmol). La mezcla se calentó luego a 130°C bajo una atmósfera de N2 durante la noche antes de enfr¡arse a ta y someter la mezcla de reacc¡ón a pur¡f¡cac¡ón por FCC para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 8,05 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,7, 1H), 6, 80 (dd, J = 7,6, 4,9, 1H), 4,54 - 4,50 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 8,8, 5,5, 2H), 3,18 (t, J = 5, 8, 1H).
Intermed¡o IV
[1975]
Figure imgf000431_0002
frans-4-((3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexanam¡na
[1976] A un tubo de reacc¡ón enfr¡ado (0°C) de 150 ml equ¡pado con condensador de reflujo y bajo una atmósfera de n¡trógeno, se agregaron frans-4-am¡noc¡clohexanol (2,0 g, 17 mmol), NaH (2,08 g), 60% de d¡spers¡ón en ace¡te m¡neral, 52,1 mmol) y DMF (25 ml) para dar una soluc¡ón ¡ncolora. Después de ag¡tarse durante 1 hora, se añad¡ó 3-bromo-2-clorop¡r¡d¡na (3,34 g, 17,4 mmol) a la mezcla y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5 horas. Después de que se consum¡ó el mater¡al de part¡da, la reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se ¡nact¡vó con H2O (2 ml). La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por FCC para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,11 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 7,98 (dd, J = 7,7, 1,6, 1H), 6,89 (dd, J = 7,7, 4,8, 1H), 4,92 (dd, J = 9,4,5,2, 1H), 2,98 (s, 1H), 2, 05 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,53 - 1,38 (m, 4H)
Intermedio IW
[1977]
Figure imgf000432_0001
3-Bromo-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)pir¡d¡n
[1978] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso A para la síntesis de 4-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)oxi)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran1,1-d¡óx¡do usando tetrahidro-2H-piran-4-ol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 8,11 (dd, J = 4,8, 1,7, 1H), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,7, 1H), 6,90 (dd, J = 7,7, 4,8, 1H), 5,22 (m, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,61 (m, 2H).
Intermedio IX
[1979]
Figure imgf000432_0002
('RJ-2-((3-Bromop¡rid¡n-2-¡l)ox¡)propan-1-ol
Paso A: (ffl-2-((1-(Benc¡lox¡)propan-2-il)ox¡)-3-bromop¡r¡d¡na.
[1980] A una solución agitada de (R)-1-(benciloxi)propan-2-ol (2,0 g, 12 mmol) en DMF seco (5 ml) se le añadió NaH (1,5 g, 36 mmol) a 0°Celsius. La mezcla de reacción luego se agitó durante 30 min antes de añadir 3-bromo-2-cloropiridina (2,3 g, 12 mmol) y la agitación continuó durante otras 4 h. La reacción se detuvo mediante la adición lenta de agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron hasta sequedad, y el producto bruto se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título.
Paso B: (ffl-2-((3-Bromop¡rid¡n-2-¡l)ox¡)propan-1-ol.
[1981] A una solución agitada de (R)-2-(1-(bencilox¡)propan-2-¡l)ox¡)-3-bromop¡rid¡na (2,4 g, 7,5 mmol) en DCM seco (10 ml) se añadió BBr3 (7,5 ml, 22 mmol, 3 M en Dc M) a -78°Celsius de una manera gota a gota y la agitación continuó durante 3 h. la mezcla de reacción se calentó a ta y el pH se ajustó a ~ 7-8 con NaHCO3 sat. (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml), y los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtró, se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 68,05 - 7,99 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 1H), 6,83 - 6,71 (m, 1H), 5,25 - 5,12 (m, 1H), 3,78 (d, J = 5,1, 2H), 3,29 (s, 1H), 1,37 (d, J = 6,4, 3H).
Intermedio IY
[1982]
Figure imgf000432_0003
('S)-2-((3-Bromopirid¡n-2-¡l)ox¡)propan-1-ol
[1983] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para (R)-2-((3-bromopiridin-2-il)oxi)propan-1-ol usando (S)-1-(benciloxi)propan-2-ol. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 68,07 - 7,97 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 5,26 - 5,12 (m, 1H), 3,77 (t, J = 6,1, 2H), 3,35 (s, 1H), 1,36 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 645
[1984]
Figure imgf000433_0001
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
[1985] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 3-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)piridina. MS (ESI): masa calc. C20H20FN5O, 365,17; m/z encontrado, 366,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,40 (dd, J = 2,3, 1,5, 1H), 8,20 (dd, J = 4,9, 1,9, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 8,00 - 7,88 (m, 2H), 7,60 - 7,52 (m, 2H), 7, 15 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,73 (s, 2H), 5,45-5,32 (m, 1H), 3,11 (t, J = 5,9, 4H), 2,23 - 2,06 (m, 2H), 2,04 - 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 646
[1986]
Figure imgf000433_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
[1987] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 3-bromo-2-(piperidin-4-iloxi)piridina y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H20FN5O, 365,17; m/z encontrado, 366,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,51 (d, J = 1,5, 2H), 8,20 (dd, J = 4,9, 1,9, 1H), 7,89 (dd, J = 7,4, 1,9, 1H), 7,68 - 751 (m, 3H), 7,14 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,90 (s, 2H), 5,36 (s, 1H), 3,06 (d, J = 11,3, 4H), 2,13 (s, 2H), 1,86 (s, 2H).
Ejemplo 647
[1988]
Figure imgf000433_0003
5-4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
[1989] El título los ound se preparó de una manera similar a la descrita en Ejemplo 88 utilizando 4-((3-bromopiridin-2-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,40 (s, 1H), 8, 21 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,99 - 7,88 (m, 2H), 7,61 - 7,51 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 7,4, 5,0, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,49 - 5,38 (m, 1H), 3,21 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,30 (d, J) = 5,1, 4H).
Ejemplo 648
[1990]
Figure imgf000434_0001
5-4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina.
[1991] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en Ejemplo 88 utilizando 4-((3-bromopiridin-2-il)oxi)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1 -dióxido y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,51 (d, J = 1,3,2H), 8,21 (dd, J = 4,9, 1,8, 1H), 7,90 (dd, J = 7,4, 1,8, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 12,4, 1,5, 1H), 7,53 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,16 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,42 (dd, J = 6, 3, 3,0, 1H), 3,21 (dd, J = 14,5, 8,0, 2H), 3,09 - 3,01 (m, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 4H).
Ejemplo 649
[1992]
Figure imgf000434_0002
2-({3-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]pirimidin-2-il}oxi)etanol.
[1993] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((3-bromopiridin-2-il)oxi)etanol y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C17H18FN4O2, 326,12; m/z encontrado, 326,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,47 (d, J = 1,3, 2H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,8, 1H), 7,84 (dd, J = 7,4, 1,8, 1H), 7,65-7,52 (m, 3H), 7,08 (dd, J = 7,4,5,0, 1H), 6,87 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 2H), 3,70 (t, J = 5,0, 2H).
Ejemplo 650
[1994]
Figure imgf000434_0003
2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)etanol.
[1995] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 2-((3-bromopiridin-2-il)oxi)etanol. MS (ESI): masa calc. C17H15FN4O2, 326,12; m/z encontrado, 327,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOd) 68,36 (d, J = 1,6, 1H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,8, 1H), 8,00 (d, J = 1,4, 1H), 7,93 - 7,83 (m, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,39 -4,34 (m, 2H), 3,70 (d, J = 4,5, 2H).
Ejemplo 651
[1996]
Figure imgf000435_0001
5-(4-{2-[(trans-4-Am¡noc¡clohex¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[1997] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en Ejemplo 88 usando trans-4-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexanam¡na y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. C21H22FN5O, 379,18; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 8,47 (d, J = 1,1, 2H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,7, 1H), 7, 81 (dd, J = 7,4, 1,7, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 7,4, 5,0, 1H), 6,87 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,18 (m, 4H).
Ejemplo 652
[1998]
Figure imgf000435_0002
5-(4-{2-[(trans-4-Am¡noc¡clohex¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l]p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
[1999] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en Ejemplo 88 usando trans-4-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)c¡clohexanam¡na. MS (ESI): masa calc. C21H22FN5O, 379,18; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,42 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,9, 1H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,8, 1H), 8,00 (d, J = 1,4, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 7,4, 1,9, 1H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,89 (s, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 4H).
Ejemplo 653
[2000]
Figure imgf000435_0003
5-(2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
[2001] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en Ejemplo 88 usando 3-bromo-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O2, 366,15; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,38 - 8,31 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,9, 1H), 8,00 (d, J = 1,5, 1H), 7,94 - 7,83 (m, 2H), 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,38 - 5,23 (m, 1H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 1, 98 (d, J = 7,5, 2H), 1,71 -1,54 (m, 2H).
Ejemplo 654
[2002]
Figure imgf000436_0001
5-(2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lox¡)p¡r¡d¡na-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2003] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en Ejemplo 88 usando 3-bromo-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)ox¡)p¡r¡d¡na y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. C20H19FN4O2, 366,15; m/z encontrado, 367,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,47 (d, J = 1,5, 2H), 8,15 (dd, J = 4,9, 1,9, 1H), 7,84 (dd, J = 7,4, 1,9, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 3H), 7,07 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 655
[2004]
Figure imgf000436_0002
(2R)-2-({3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}ox¡)propan-1-ol.
[2005] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (R)-2-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)propan-1-ol. Ms (ESI): masa calc. C18H17FN4O2, 340,13; m/z encontrado, 341,0 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) 88,41 - 8,35 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 4,9, 1,8, 1H), 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 2H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,71 (s, 2H), 5,35- 5,23 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,4, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 656
[2006]
Figure imgf000436_0003
(2R)-2-({3-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}ox¡)propan-1-ol.
[2007] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando (R)-2-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)ox¡)propan-1-ol y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. C18H17FN4O2, 340,13; m/z encontrado, 340,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,50 (d, J = 1,4, 2H), 8,17 (dd, J = 4,9, 1,9, 1H), 7,85 (dd, J = 7,4, 1,9, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,89 (s, 2H), 5,35 - 5,23 (m, 1H), 4,86 (t, J = 5,4, 1H), 3,62 - 3,51 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 657
[2008]
Figure imgf000436_0004
(2S)-2-({3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}ox¡)propan-1-ol.
[2009] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando (S)-2-((3-bromopiridin-2-il)oxi)propan-1-ol. MS (ESI): masa calc. C18H17FN4O2, 340,13; m/z encontrado, 341,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,38 - 8,32 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 4,9, 1,9, 1H), 8,00 (d, J = 1,5, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 2H), 7,64 - 7,52 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,32 - 5,22 (m, 1H), 4,82 (t, J = 5,3, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 658
[2010]
Figure imgf000437_0001
(2I)-2-({3-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propan-1-ol.
[2011] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando (S)-2-((3-bromopiridin-2-il)oxi)propan-1-ol y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. C18H17FN4O2, 340,13; m/z encontrado. 341,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,47 (d, J = 1,2, 2H), 8,14 (dd, J = 4,9, 1,8, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,8, 1H), 7,64 - 7,52 (m, 3H), 7,05 (dd, J = 7,4, 4,9, 1H), 6,86 (s, 2H), 5,34 - 5,21 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 659
[2012]
Figure imgf000437_0002
W-(4'-(6-Aminopiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il}oxi)metanosulfonamida.
[2013] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 341 utilizando (2-(metilsulfonamido)fenil)ácido borónico en el Paso B. MS (CI): calc. para C18H16FN3O2S, 357,09; m/z encontrado, 358,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 814,69 - 13,78 (m, 1H), 9,21 - 9,14 (s, 1H), 8,52 - 8,10 (m, 5H), 7,72 -7,63 (m, 1H), 7,52 -7,36 (m, 10H), 7,18 -7,10 (d, J = 9,3, 1H), 2,90 -2, 80 (s, 3H) ,.
Ejemplo 660
[2014]
Figure imgf000437_0003
5-(3-Fluoro-2'-(morfinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)piridin-2-amina.
[2015] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 341 utilizando (2-(morfolino-sulfonil)fenil)ácido borónico en el Paso B. MS (Cl): calc. para C21H20FN3O3S 413,12; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,20 - 8,13 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,70 -7,60 (m, 3H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,36 - 7,29 (dd, J = 12,0, 1,6, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 6,59 -6,52 (d, J = 8,5, 1H), 6,26 -6,14 (s, 2H), 3,44 -3,36 (m, 5H), 2,82 -2,72 (m, 5H).
Ejemplo 661
[2016]
Figure imgf000438_0001
W-(4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-A/-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2017] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 341 ut¡l¡zando (2-(N-met¡lsulfamo¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co en el Paso B. MS (CI): calc. para C18H16FN3O2S, 357,09; m/z encontrado, 358,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, acetonadj 88,29 - 8,20 (s, 1H), 7,73 - 7,28 (m, 9H), 6,72 - 6,65 (m, 1H), 5,74 - 5,53 (d, J = 8,2, 2H), 3,01 -2,93 (s, 3H).
Ejemplo 662
[2018]
Figure imgf000438_0002
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da tr¡fluoroacetato.
[2019] Una mezcla de 4’-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(terc-but¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da (55 mg, 0,14 mmol) y TFA (1 ml) se calentaron a 50°Cels¡us durante 1,5 h. La mezcla se enfr¡ó a ta y se d¡luyó con éter (10 ml. El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó para proporc¡onar el compuesto del título MS (Cl): masa calc. para C17H14FN3O2S, 343,08; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSOds) 88,29 - 7,90 (m, 4H), 7,70 - 7,58 (m, 4H), 7,46 - 7,30 (m, 6H), 7,14 - 7,04 (d, J = 9,2, 1H).
Ejemplo 663
[2020]
Figure imgf000438_0003
5-(2'-((1S,4S)-2-Oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan-5-¡lsulfon¡l-3-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na.
[2021] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 usando (1S,4S)-5-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-2-oxa-5-azab¡c¡clo[2.2.1]heptan. MS (CI): masa calc. para C21H19FN4O3S, 426,12; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,20 - 8,13 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 3H), 7,57 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (dd, J = 7,6, 1,2, 1H), 7,36 - 7,29 (dd, J = 12,0, 1,6, 1H), 7,29 -7,24 (m, 1H), 6,59 -6,52 (d, J = 8, 5, 1H), 6,26 -6,14 (s, 2H), 3,44 -3,36 (m, 5H), 2,82 -2,72 (m, 5H).
Ejemplo 664
[2022]
Figure imgf000439_0001
4'-(6-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-((3-h¡drox¡acet¡d¡n-3-¡l)met¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2023] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 ut¡l¡zando 2-bromo-W-((3-h¡drox¡acet¡d¡n-3-¡l)met¡l)bencenosulfonam¡da. MS (CI): calc. para C20H20FN5O3S, 429,13; m/z encontrado, 430,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-da) 88,79 - 8,64 (s, 1H), 8,63 - 8,51 (s, 1H), 8,43 - 8,37 (m, 1H), 8,06 - 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 6,89 - 6,55 (s, 2H), 6,36 - 6,08 (s, 1H), 3,93 - 3,88 (m, 2H). 3,72 - 3,70 (m, 2H), 3,04 -2,97 (d, J = 6,5, 2H).
Ejemplo 665
[2024]
Figure imgf000439_0002
4'-(6-Am¡nop¡raz¡n-3-¡l)-3'-fluoro-W-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2025] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 usando 2-bromo-N-(1- h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l) bencenosulfonam¡da. MS (CI): masa calcd. para C21H22FN3O3S, 415,14; m/z encontrado, 418,0 (desact¡vado) [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,30 - 7,97 (m, 5H), 7,71 - 7,57 (m, 3H), 7,42 - 7,29 (m, 3H ), 7,12 - 7,06 (d, J = 9,2, 1H), 6,70 - 6,63 (s, 1H), 3,20 - 3,13 (s, 2H), 1,00 - 0,92 (s, 6H).
Ejemplo 666
[2026]
Figure imgf000439_0003
4'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-A/-((1S,2S)-1-h¡drox¡-1-fen¡lpropan-2-¡l)-A/-met¡l-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2027] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 347 ut¡l¡zando 2-bromo-N-((1S,2S)-1-h¡drox¡-1-fen¡lpropan-2-¡l)-W-met¡lbencenosulfonam¡da. MS (CI): masa calc. para C21H22FN3O3S, 494,17; m/z encontrado, 494,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD 3 OD) 88,27 - 8,21 (d, J = 9,5, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 2H), 7,72 - 7, 65 (m, 1H), 7,65- 7,54 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,33 - 7,24 (m, 5H), 7,19 - 7,12 (d, J = 9,3, 1H), 4,57 - 4,49 (d, J = 8,4, 1H), 3,97 - 3,86 (m, 1H), 2,63 - 2,52 (s, 3H), 0,94 - 0,61 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 667
[2028]
Figure imgf000440_0001
4'-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-W-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
Paso A: (4-(6-Am¡no-5-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-3-fluorofen¡l)ác¡do borónico.
[2029] Una mezcla de 4-cloro-2-ác¡do fluorofen¡lborón¡co (820 mg, 4,70 mmol), 2-am¡no-3-fluoro-5-bromop¡raz¡na (900 mg, 4,70 mmol), tr¡fluoroacetato de palad¡o (31 mg , 0,094 mmol), tr¡fen¡lfosf¡na (49 mg, 0,19 mmol), tolueno (15 ml), EtOH (15 ml) y Na2CO3 (9 ml, 2 M) se desox¡genó med¡ante la purga con n¡trógeno. La mezcla se calentó luego a 50°C m¡entras que se ag¡taba durante 1 hora y med¡a. La mezcla se enfr¡ó luego a ta y se d¡luyó con EtOAc. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se transf¡r¡ó a un embudo de separac¡ón. La fase orgán¡ca se a¡sló y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se concentró hasta sequedad, y se somet¡eron a FCC para dar 5-(4-cloro-2-fluorofen¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na (980 mg). Este mater¡al se comb¡nó con b¡s(p¡nacolato)d¡boron (1,03 g, 4,94 mmol) y cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2-am¡noet¡l)fen¡l)]palad¡o(N) (62 mg, 0,079 mmol) y acetato de potas¡o anh¡dro (1,06 g, 11,8 mmol) en un rec¡p¡ente sellable bajo n¡trógeno. 1,4-d¡oxane deox¡genado (150 ml) se añad¡ó, y el rec¡p¡ente de reacc¡ón se selló y se calentó a 60° Cels¡us durante 16 h. La mezcla se enfr¡ó a ta, se d¡luyó con EtOAc y se f¡ltró a través de una capa de gel de síl¡ce y se concentró para dar un res¡duo marrón. Este mater¡al se recog¡ó en HCl (40 ml, 1 M) y MeOH (aprox¡madamente 5 ml), y cualqu¡er mater¡al ¡nsoluble se el¡m¡nó por f¡ltrac¡ón. La soluc¡ón resultante se trató con NaHCO3 sól¡do para consegu¡r un pH 7, se recog¡ó el prec¡p¡tado y se secó para dar 4-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-fluorofen¡l)ác¡do borón¡co (968 mg, 84% ). MS (CI): masa calc. para C11H9BF2N2O2, 250,01; m/z encontrado, 252,0 [M+H]+.
Paso B: 4'-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-N-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-2-sulfonam¡da. sal tr¡fluoroacetato.
[2030] Una mezcla de 4-(6-am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-fluorofen¡l)ác¡do borón¡co (80 mg, 0,32 mmol), 2-bromo-N-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (118 mg, 0,380 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (12 mg, 0,016 mmol), K2CO3 (0,80 mL, 1,6 mmol, 2 M), y 1,4-d¡oxano (2 ml) se deox¡genó por burbujeo con n¡trógeno durante 10 m¡n, después se calentó a 80° Cels¡us durante 16 h. La mezcla se f¡ltró usando un f¡ltro de jer¡nga y se somet¡ó d¡rectamente a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para proporc¡onar el compuesto del título (74 mg, 42%). MS (CI): masa calc. para C21H21F2N3O3S, 433,13; m/z encontrado, 435,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 68,13 - 8,04 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (d, J = 12,3, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,31 -7,26 (m, 1H), 6,62 -6,55 (s, 1H), 3,19 -3,11 (s, 2H), 1,01 -0,87 (s, 6H).
Ejemplo 668
[2031]
Figure imgf000440_0002
(racém/co)-1-((4'-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-ol.
[2032] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 676 usando (racém/co)-1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-ol en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C22H21F2N3O3S, 445,13; m/z encontrado, 448,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,11 - 8,06 (m, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,74 - 7,68 (m, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,44 - 7,39 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 3,45 - 3,36 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 3,17 - 3,09 (d, J = 12,7, 1H), 2, 52 - 2,42 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (dd, J = 12,0, 9,1, 1H), 1,91 - 1,81 (m, 1H), 1,43 -1,31 (m, 1H), 1,28 -1,17 (m, 1H).
Ejemplo 669
[2033]
Figure imgf000441_0001
4'-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-W-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 676 ut¡l¡zando 2-bromc)-N-((1S, 2S)-1-h¡drox¡-1-fen¡lpropan-2-¡l))-A/-met¡lbencenosulfonam¡da en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C27H25F2N3O3S, 509,16; m/z encontrado, 510,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,15 - 8,09 (m, 1H), 8,04 - 7,95 (m, 2H), 7,69 -7,63 (m, 1H) , 7,62 -7,52 (m, 2H), 7,38 -7,22 (m, 8H), 4,55 -4,45 (d, J = 8,4, 1H), 3,95 -3,81 (m, 1H), 2,59 -2,49 (s, 3H), 0,79 -0,70 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 670
[2034]
Figure imgf000441_0002
W-(1-((4'-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da.
[2035] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 676 usando N-(1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)acetam¡da en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C24H24F2N4O3S, 486.15; m/z encontrado, 487,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,11 - 8,01 (m, 3H), 7,74 - 7,67 (m, 1H), 7,65- 7,57 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 3,68 - 3,57 (m, 1H), 3,38 - 3,32 (d, J = 13,1, 2H), 2,58 - 2,48 (m, 2H), 1,90 -1,86 (s, 3H), 1,78 - 1,69 (m, 2H), 1, 38 - 1,25 (m, 2H).
Ejemplo 671
[2036]
Figure imgf000441_0003
2-(1-((4'-(6-Am¡no-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)etanol racém¡co.
[2037] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 676 utilizando 2-(1-((2-cromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)etanol racémico en el Paso B. MS (CI): masa calc. para C24H25F2N3O3S, 473,16; m/z encontrado, 474,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,12 - 7,99 (m, 3H), 7,73 - 7,67 (m, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 3,51 -3,45 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 2H), 2,48 -2,40 (m, 1H), 2,18 -2,10 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,65 - 1,55 ( m, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,42 - 1,27 (m, 3H), 1,04 -0,89 (m, 1H).
Ejemplo 672
[2038]
Figure imgf000442_0001
(1-((4'-(6-Amino-5-fluoropiridin-3-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-3-il)metanol racémico.
[2039] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 676 utilizando 2-(1-((2-bromofenil)sulfonil)piperidin-3-il)metanol racémico en el Paso B. MS (Cl): masa calc. para C23H23F2N3O3S, 459,14; m/z encontrado, 460,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,11 -8,00 (m, 3H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,66 -7,55 (m, 2H) , 7,45- 7,30 (m, 3H), 3,45 - 3,39 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (dd, J = 11,0, 5,2, 1H), 3,29 - 3,24 (d, J = 11,7, 1H), 3,24 -3,18 (dd, J = 11,0, 7,7, 1H), 2,47 -2,38 ( m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,43 (m, 1H), 1,39 -1, 26 (m, 1H), 1,04 - 0,92 (m, 1H).
Ejemplo 673
[2040]
Figure imgf000442_0002
2-{6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il}-W-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
[2041] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando (6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il)ácido borónico y (R)-2-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calcd. para C18H18FN5O3S, 403,11; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,02 (d, J = 0,8, 2H), 8,52 - 8,47 (m, 1H), 8,09 (dd, J = 7, 9, 1,4, 1H), 7,81 (dd, J = 11,9, 1,8, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,46 ( dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 3,74 - 3,59 (m, 1H), 2,84 - 2,66 (m, 2H), 1,06 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 674
[2042]
Figure imgf000442_0003
2-{6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-A/-etil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida.
[2043] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando (6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il)ácido borónico y 2-bromo-N-etil-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H15F4N5O2 S, 441,09; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,94 (d, J = 1,1, 2H), 8,51 - 8,46 (m, 1H), 8,37 - 8,31 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,9, 1H), 7,81 (dd, J = 11,9, 1,8, 1H), 7,68 (d, J = 7 , 9, 1H), 2,86 (q, J = 7,3, 2H), 1,02 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 675
[2044]
Figure imgf000443_0001
2-{6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-A/-terc-butilbencenosulfonamida.
[2045] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando (2-(N-(tercbutil)sulfamoil)fenil)ácido borónico y 5-(5-cloro-3-fluoropiridin-2-il)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C19H20FN5O2S, 401,13; m/z encontrado, 402,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,97 (d, J = 1,1, 2H), 8,50 -8,44 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 8, 0, 1,3, 1H), 7,79 (dd, J = 12,0, 1,8, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,43 ( dd, J = 7,5, 1,5, 1H), 1,09 (s, 9H).
Ejemplo 676
[2046]
Figure imgf000443_0002
5-{5-(2-Morfolin-4-ilmetil)-4-(trifluorometil)fenil-2-il)pirimidin-2-amina.
[2047] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 utilizando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina y 4-(2-bromo-5-(trifluorometil)bencil)morfolina. MS (ESI): masa calcd. para C21H20F3N5O, 415,16; m/z encontrado, 416,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,96 (s, 2H), 8,67 (dd, J = 2,3, 0,9, 1H), 7,97 (dd, J = 8, 2, 2,3, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,72 -7,65 (m , 1H), 7,52 (d, J = 7,9, 1H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 2,41 - 2 , 28 (m, 4H).
Ejemplo 677
[2048]
Figure imgf000443_0003
5-{5-(2-Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2-il}piridin-2-amina.
[2049] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina y (2-bromofenil)(morfolino)metanona. MS (ESI): masa calc. para C20H19N5O2, 361,15; m/z encontrado, 362,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,96 (s, 2H), 8,69 - 8,64 (m, 1H), 7,95- 7,87 (m, 2H), 7,64 - 7,59 (m, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 1H), 3,69 - 3,54 (m, 3H), 3 ,48 - 3,33 (m, 2H), 3,20 - 3,07 (m, 1H), 2,97 - 2,80 (m, 2H).
Ejemplo 678
[2050]
Figure imgf000444_0001
5-[5-(2-Metoxifenil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina.
[2051] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina y 1-bromo-2-metoxibenceno. MS (ESI): masa calcd. para C16H14N4O. C2HF3O2 ,278.12; m/z encontrado, 279,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,00 (s, 2H), 8,81 (d, J = 2,2, 1H), 8,28 (dd, J = 8,4, 2,2, 1H), 8,02 (d, J = 8,4, 1H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,4, 1H), 7,11 (m, 1H), 3,87 (s, 3H).
Ejemplo 679
[2052]
Figure imgf000444_0002
5-(5-{2-[(3,3-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
[2053] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoropiperidina. MS (ESI): masa calc. para C20H19F2N5O2S, 431,12; m/z encontrado, 432,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,06 (s, 2H), 8,62 (dd, J = 2,1, 1,1, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,00 -7,91 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 3,07 (t, J = 11,3, 2H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 1,99 - 1,80 (m, 2H), 1,70 - 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 680
[2054]
Figure imgf000444_0003
5-(5-{2-[(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
[2055] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3,3-difluoropirrolidina. MS (ESI): masa calc. para C19H17F2N5O2S, 417,11; m/z encontrado, 418,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,06 (s, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,99 - 7,92 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 2H), 3,18 (t, J = 7,3, 2H), 2,35 - 2,06 (m, 2H).
Ejemplo 681
[2056]
Figure imgf000445_0001
5-(5-{2-(Azepan-1-ilsulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
[2057] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)azepan. MS (ESI): masa calc. para C21H23N5O2S, 409,16; m/z encontrado, 410,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,05 (s, 2H), 8,62 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7 , 98 - 7,92 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 3 , 01 -2,91 (m, 4H), 1,65 -1,51 (m, 8H).
Ejemplo 682
[2058]
Figure imgf000445_0002
5-(5-{2-[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
[2059] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2)-il)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-4,4-difluoropiperidina. MS (ESI): masa calc. para C20H19F2N5O2S, 431,12; m/z encontrado, 432,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,08 (s, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,96 (d, J = 2,0, 2H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H) , 3,09 -2,95 (m, 4H), 1,97 -1,71 (m, 4H).
Ejemplo 683
[2060]
Figure imgf000445_0003
2-{6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-W-etilbencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
[2061] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2)-il)pirimidin-2-amina y 2-bromo-N-etilbencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C17H17N5O2S, 355,11; m/z encontrado, 356,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,06 (s, 2H), 8,66 (dd, J = 2,3, 0,9, 1H), 8,08 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,05 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,97 (dd, J = 8,3, 0,9, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 2,86 (q, J = 7,2, 2H), 1 , 02 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 684
[2062]
Figure imgf000446_0001
Ejemplo 14: 2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-(d¡c¡cloprop¡lmet¡l)bencenosulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético.
[2063] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(d¡ddoprop¡lmet¡l)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C22H23N5O2S, 421,16; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,99 (s, 2H), 8,65 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H), 8,16 (dd, J = 7, 9, 1,3, 1H), 8,03 (dd, J = 8,3, 2,3, 1H), 7,93 (dd, J = 8,3, 0,8, 1H), 7,70 (td, J = 7,5, 1,4, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 2,07 (t, J = 8,3, 1H), 0,89 - 0,75 (m, 2H), 0,49 - 0,36 (m, 2H), 0,30 - 0,13 (m, 4H), 0, 00 - 0,09 (m, 2H).
Ejemplo 685
[2064]
Figure imgf000446_0002
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡mid¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-[(1 S)-2.2.2-trifluoro-1-metilet¡l)bencenosulfonam¡da sal de ácido trifluoroacético.
[2065] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramett¡yl-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (S)-2-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N5O2SC18H16F3N5O2S, 423,10; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,06 (s, 2H), 8,64 (dd, J = 2,2, 0,9, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,04 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 3,96 - 3,71 (m, 1H), 1,23 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 686
[2066]
Figure imgf000446_0003
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-[(1R)-2.2.2-tr¡fluoro-1-met¡letil)bencenosulfonam¡da sal de ácido tr¡fluoroacét¡co.
[2067] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)pir¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-¡l)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N5O2SC18H16F3N5O2S, 423,10; m/z encontrado, 424,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,05 (d, J = 0,9, 2H), 8,63 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,42 (dd , J = 7,5, 1,3, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 1,23 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 687
[2068]
Figure imgf000447_0001
4-{(2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]fenil}sulfonil)piperazin-2-ona.
[2069] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2)-il)pirimidin-2-amina y 4-((2-bromofenil)sulfonil)piperazin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para Cig H-iaNaOaS, 410,12; m/z encontrado, 411,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,97 (s, 2H), 8,60 (dd, J = 2,2, 0,9, 1H), 8,18 (dd, J = 8, 0, 1,3, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 2,2, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 1,0, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (dd, J = 7,5, 1,3, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,15 (s, 4H) ).
Ejemplo 688
[2070]
Figure imgf000447_0002
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-W-{(2S)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
[2071] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2)-il)pirimidin-2-amina y (S)-2-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H19N5O3S, 385,12; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,92 (s, 2H), 8,61 - 8,57 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,0, 1H), 7 , 91 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,82 (d, J = 8,2, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,8, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 1H), 2,79 -2,66 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 689
[2072]
Figure imgf000447_0003
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-W-{(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
[2073] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2)-il)pirimidin-2-amina y (R)-2-bromo-N-(2-hidroxipropil)bencenosulfonamida. MS (ESI): masa calc. para C18H19N5O3S, 385,12; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,92 (s, 2H), 8,60 (dd, J = 2,3, 0,8, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,82 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 3,70 - 3,59 (m, 1H), 2,79 -2,67 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,3, 3H).
Ejemplo 690
[2074]
Figure imgf000448_0001
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-(2-h¡drox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da.
[2075] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(2-h¡drox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N5O3S, 439,09; m/z encontrado, 440,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,96 (s, 2H), 8,64 (d, J = 1,7, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0, 1H), 7,95 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,87 (d, J = 8,3, 1H), 7,64 (d, J = 8,0, 1H), 3,46 (t, J = 5,9, 2H), 2,91 (t, J = 5,9, 2H).
Ejemplo 691
[2076]
Figure imgf000448_0002
5-{5-[2-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co.
[2077] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 1-bromo-2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)benceno. MS (ESI): masa calc. para C18H16N4O2S, 352,10; m/z encontrado, 353,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 87,80 (s, 2H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 6,20 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 1,08 - 0,98 (m, 1H), -0,28 - -0,39 (m, 4H).
Ejemplo 692
[2078]
Figure imgf000448_0003
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co.
[2079] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H16F3N5O2S, 423,10; m/z encontrado, 424,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,95 (s, 2H), 8,62 (d, J = 2,0, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,9, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,87 (d, J = 8,2, 1H), 7,64 (d, J = 7,9, 1H), 2,84 (q, J = 7,2, 2H), 1,01 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 693
[2080]
Figure imgf000449_0001
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-terc-but¡lbencenosulfonam¡da
[2081] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-N-(terc-but¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H21NSO2S, 383,14; m/z encontrado, 384,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,96 (s, 2H), 8,62 (dd, J = 2,3, 0,9, 1H), 8,34 (d, J = 1, 8, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 7,94 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,65 (d, J = 7,9, 1H), 2,84 (q, J = 7,2, 2H), 1,01 (t, J = 7,2, 3H).
Ejemplo 694
[2082]
Figure imgf000449_0002
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-W-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da
[2083] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H19N5O3S, 385,12; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,92 (s, 2H), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,95 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,83 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 7,5, 1,4, 1H), 3,43 - 3,16 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6, 6, 3H).
Ejemplo 695
[2084]
Figure imgf000449_0003
3-Am¡no-6-(2'-[(4-am¡nop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ox¡]-3-fluorofen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co [2085] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 427 usando 5-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-(2-bromofenox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H14FN7O, 399,12; m/z encontrado, 400,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,73 -8,70 (m, 1H), 7,89 -7,81 (m, 2H), 7,51 -7,43 (m, 2H), 7,41 -7,35 (m, 4H), 7,23 (m, 1H).
Ejemplo 696
[2086]
Figure imgf000450_0001
5-(4'-Bromo-2',3-difluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina
[2087] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita para el Intermedio D con DME como disolvente, calentando a 100°C durante 1 hora y usando 2-amino-5-bromopirazina y 4-bromo-2-ácido fluorobencenoborónico. MS (ESI): masa calc. para C16H1üBrF2N3, 361,00; m/z encontrado, 362,0, 364,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 88,47 (s, 1H), 8,30 (d, J = 1,4, 1H), 8,12-8,02 (m, 1H), 7,49 - 7,32 (m, 5H), 6,37 - 5,94 (m, 1H), 6,15 (s, 2H).
Ejemplo 697
[2088]
Figure imgf000450_0002
5-(4'-Bromo-2',3-difluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina
[2089] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el intermedio HF calentando a 90 ° Celsius durante 16 horas y el uso de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina y 4-bromo-2-ácido fluorobencenoborónico. MS (ESI): masa calc. para C^H-i-iB ^ N 384,01; m/z encontrado, 385,0, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 8 12,29 (s, 1H), 8,47 (s, 2H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,34 (m, 5H), 6,73 (s, 1 H),
Ejemplo 698
[2090]
Figure imgf000450_0003
5-(3-Fluoro-2-metoxi-4-'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina.
[2091] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita para el Ejemplo 850 usando 5-(4-bromo-2-fluoro-3-metoxifenil)pirazin-2-amina y 4-(trifluorometil)ácido fenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C18H13F4N3 O, 363,10; m/z encontrado, 363,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,61 - 8,56 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 7,72-7,66 (m, 4H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,4, 1H), 7,28 -7,24 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,77 (d, J = 1,2, 3H).
Ejemplo 699
[2092]
Figure imgf000450_0004
5-(2',3,4'-Trifluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina.
[2093] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer Ejemplo 6 utilizando 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina y (2,4-difluorofenil)ácido borónico. MS (ESI): masa calc. para C16H10F3N3301,08; m/z encontrado, 302,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,43 - 8,35 (m, 1H), 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,54-7,35 (m, 3H), 7,26 - 7,20 (m, 1H), 6,74 (s, 2H).
Ejemplo 700
[2094]
Figure imgf000451_0001
5-[Fluoro-2'-(metilsulfinil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina racémica.
[2095] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Intermedio EB utilizando 5-(3-fluoro-2'-(metilsulfinilo)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C17H14FN3OS, 327,08; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,41 (s, 1H), 8,10 - 7,89 (m, 3H), 7,79 - 7,58 (m, 2H), 7,51 - 7,28 (m, 3H), 6,75 (s, 2H)), 2,49 (s, 3H).
Ejemplo 701
[2096]
Figure imgf000451_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carbonitril
[2097] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 6 utilizando 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina y (2-cianofenil)ácido borónico. MS (ESl): masa calc. para C17H11FN4, 290,10; m/z encontrado, 291,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,42 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 3H), 7,83 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,6, 1H), 7,66 - 7,47 (m, 3H), 6,77 (s, 2H).
Intermedio IZ
[2098]
Figure imgf000451_0003
1-(2-Bromofenil)imidazolidin-2-ona
[2099] A una solución de imidazolidin-2-ona (86 mg, 1,0 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se le añadió CS2CO3 (651 mg, 2,00 mmol) y Pd(OAc)2 (15 mg, 0,050 mmol). La mezcla se purgó con N2 varias veces. Se agregaron XantPhos (43 mg, 0,075 mmol) y 1-bromo-2-yodobenceno 4 (280 mg, 1,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °Celsius durante 14 horas bajo una atmósfera de N2. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título (60 mg, 25% de rendimiento). MS (ESl): masa calc. para CgHg^O B r 239,99, m/z encontrado 240,1 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDClg) 87,65- 7,61 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,25- 7,19 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 2H).
Ejemplo 702
[2100]
Figure imgf000452_0001
1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)imidazolidin-2-ona
[2101] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenil)imidazolidina-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O, 349,13; m/z encontrado, 350,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,41 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 5H), 3,51 (t, J = 6,2, 2H), 3,37 (t, J = 6,2, 2H).
Ejemplo 703
[2102]
Figure imgf000452_0002
4'-(2-Amino-4-cianopirimidin-5-il)-W-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
[2103] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando (2’-(W-(terc-butil)sulfamoil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)ácido borónico y 2-amino-5-bromo-4-cianopirimidin. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O2S, 327,08; m/z encontrado, 328,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 8 8,64-8,59 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,59 (m, 2H), 7,57 (s, 2H), 7,45- 7,39 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 6,89 (s, 1H), 1,02 (s, 9H).
Ejemplo 704
[2104]
Figure imgf000452_0003
6-Amino-3-{2'-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-carbonitril.
[2105] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 6-amino-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril y 4-((2-bromofenil)sulfonil)tiomorfolina 1,1 -dióxido. MS (ESI): masa calc. para C21H18FN5O4S2, 487,08; m/z encontrado, 488,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-6) 88,26 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,73 -7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,44 (dd, J = 10,9, 1,7, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,35 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 3,31 -3,23 (m, 4H), 3,11 -3,04 (m, 4H).
Ejemplo 705
[2106]
Figure imgf000453_0001
1-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]sulfon¡l-W-met¡lacet¡d¡n-3-carboxam¡da.
[2107] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 65-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)-N-met¡lacet¡d¡na-3-carboxam¡da. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN5O3S, 441,13; m/z encontrado, 441,9 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-5a) 88,52 (s, 2H), 8,02 (d, J = 7,9, 1H), 7,84 (d, J = 4,8, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,5, 1H), 7,33 (d, J = 11,7, 1H), 7,27 (d, J = 7,8, 1H), 6,89 (s, 2H), 3,70 (t, J = 7,0, 2H), 3,63 (t, J = 8,0, 2H), 3,19 - 3,08 (m, 1H), 2,56 (d, J = 4,4, 3H).
Ejemplo 706
[2108]
Figure imgf000453_0002
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-h¡drox¡et¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[2109] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y 2-bromo-N-(2-h¡drox¡d¡let¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O3S, 413.10; m/z encontrado, 414,0 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, DMSO-6) 88,26 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,72-7,59 (m, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,41 -7,31 (m, 4H), 4,70 - 4,64 (t, J = 5,5, 1H), 3,45- 3,27 (m, 2H), 2,85- 2,78 (m, 2H).
Ejemplo 707
[2110]
Figure imgf000453_0003
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-h¡drox¡et¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[2111] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y S-2-bromo-N-(2-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O3S, 427,11; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-56) 88,26 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,72-7,59 (m, 3H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 4,71 (d, J = 4,7, 1H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,17 (d, J = 5,3, 1H), 2,73 -2,59 (m, 2H), 0,98 (d, J = 6,2, 3H).
Ejemplo 708
[2112]
Figure imgf000454_0001
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-[(2R)-2-h¡drox¡prop¡l]b¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[2113] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y R-2-bromo-A/-(-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. Los datos de caracter¡zac¡ón fueron ¡dént¡cos al enant¡ómero (Ejemplo X). Ejemplo 709
[2114]
Figure imgf000454_0002
1-((4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1.1'-b¡fen¡l]-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da.
[2115] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 1-((2-bromofen¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-carboxam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5O3S, 455,14; m/z encontrado, 455,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-5a) 88,51 (d, J = 1,4, 2H), 8,02 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,61 -7,54 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6, 1,4, 1H), 7,32 (dd, J = 11,8, 1,7, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 3,26 - 3,19 (m, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 1H), 1, 59 (dd, J = 13,9, 3,8, 2H), 1,31 a 1,17 (m, 2H).
Ejemplo 710
[2116]
Figure imgf000454_0003
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2117] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y R-2-bromo-N-(1- h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H13FN5O3S, 426.11; m/z encontrado, 427,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,22 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 1,4, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 3H), 3,46 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,25- 3,14 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6 ,6 , 3H).
Ejemplo 711
[2118]
Figure imgf000455_0001
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2119] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y S-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. Los datos de caracter¡zac¡ón fueron ¡dént¡cos al enant¡ómero (Ejemplo X). Ejemplo 712
[2120]
Figure imgf000455_0002
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(2-h¡drox¡et¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[2121] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y 2-bromo-N-(2-h¡drox¡et¡l)-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H15F4N5O3S, 481,08; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-6) 88,35- 8,31 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,9, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 10,9, 1,7, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 4,75 (t, J = 5,4, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 2H), 2,88 - 2,78 (m, 2H).
Ejemplo 713
[2122]
Figure imgf000455_0003
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-W-et¡l-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2123] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y 2-bromo-N-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H15F4N5O2S, 465,09; m/z encontrado, 465,8 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-86) 88,26 (s, 2H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,9, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 10,8, 1,7, 1H), 7,43 - 7,36 (m, 3H), 2,78 (qd, J = 7,2, 5,5, 2H), 0,97 (t, J = 7,2, 3H)). Ejemplo 714
[2124]
Figure imgf000456_0001
4'-(5-Am¡no-3-c¡anop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-A/-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡lb¡fen¡l]-2-sulfonam¡da.
[2125] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y 2-bromo-N-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5OS, 455.14; m/z encontrado, 456,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-6) 88,26 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,72-7,60 (m, 3H), 7,47 (dd, J = 7,4, 1,5, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 5H), 4,49 (t, J = 5,4, 1H), 3,08 (d, J = 5,4, 2H), 2,62 (d, J = 6,5, 2H), 0,73 (s, 6H). Ejemplo 715
[2126]
Figure imgf000456_0002
6-Am¡no-3-(3-flouro-2'-[{3-oxop¡peraz¡n-1-¡l)sulfon¡l]-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l.
[2127] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las ut¡l¡zadas para hacer el Ejemplo 6 ut¡l¡zando 6-am¡no-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-carbon¡tr¡l y 4-((2-bromo-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)sulfon¡l)p¡peraz¡n-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C22H16F4N6O3S, 520,09; m/z encontrado, 520,8 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-5e) 88,29 (d, J = 1,9, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,2, 1,9, 1H), 8,07 -8,01 (m, 1H), 7,77 (d, J = 7,9, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 10,8, 1,7, 1H), 7,44-7,36 (m, 3H), 3, 39 (s, 2H), 3,07 -2,96 (m, 4H).
Ejemplo 716
[2128]
Figure imgf000456_0003
W-(2-{[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l]-2-¡l]sulfon¡l}et¡l)sulfonam¡da.
[2129] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 337 ut¡l¡zando N-(2-((4'-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-[1,1'-b¡fen¡l]-2-¡l)t¡o)et¡l)benzam¡da. MS (ESI): masa calc. para C25H21FN4O3S, 476,13; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO) 88,52-8,46 (m, 3H), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,74-7,68 (m, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 3H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H). 7,43 - 7,38 (m, 3H), 7,36 (dd, J = 11,7, 1,7, 1H), 7,30 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,93 (s, 2H), 3,47 -3,40 (m, 2H), 3,30 -3,24 (t, J = 6,7, 2H).
Ejemplo 717
[2130]
Figure imgf000457_0001
1-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil]-2-il]sulfonil}-3,3-dimetilbutan-2-ona
[2131] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)-3,3-dimetilbutan-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN3O3S, 427,14; m/z encontrado, 428,0 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-da) 88,51 (d, J = 1,5, 2H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,39 - 7,34 (dd, J = 11,6, 1,8, 1H), 7,29 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 0,94 (s, 9H).
Ejemplo 718
[2132]
Figure imgf000457_0002
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
Paso A: 3-(4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5'-fluorobifen¡l-2-¡lt¡o)propanato de etil.
[2133] Una mezcla de 3-((2-bromofenil)tio)propanato de etil (5,8 g, 20 mmol), 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina (6,95 g, 22,1 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (1,7 g, 2,0 mmol), Na2CO3 (4.25 g, 40,1 mmol) y 1,4-dioxano/agua (80 mL/10 mL) se agitó a 90 °C durante la noche bajo N2. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo resultante se sometió a FCC para dar el compuesto del título (6,5 g, 82%). MS (ESI): masa calc. para C21H20FN3O2S, 397,13; m/z encontrado, 397,9 [M+H]+.
Paso B: 4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡din-5-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-t¡ol.
[2134] A una solución de 3-(4'-(2-aminopirimidin-5-il)-5'-fluorobifenil-2-iltio)propanato de etil (6,5 g, 16 mmol) en THF (70 mL) se añadió f-BuOK (3,68 g, 32,8 mmol) bajo una atmósfera de N2. Después de agitarse durante 10 min, se añadió metanol (5 mL) y la mezcla resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (4,8 g, 16 mmol, 98%). MS (ESI): masa calc. para C16H12FN3S, 297,07; m/z encontrado, 298,1 [M+H]+.
Paso C: 5-(3-Fluoro-6'-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lt¡o)bifen¡l-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2135] Una solución de 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-5'-fluorobifenil-2-tiol (300 mg, 1,00 mmol), 2-cloropirimidin (229 mg, 2,00 mmol), PPH3 (262 mg, 1,00 mmol) y TEA (0,38 mL) en DMF (10 mL) se agitó a 120°C bajo una atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió luego a ta, se concentró a sequedad y el residuo se sometió a purificación con FCC para dar el compuesto del título (170 mg, 45%). MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5S, 375,10; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,66 (s, 2H), 8,56 (d, J = 4,9, 2H), 7,79 -7,73 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 2H), 7,55- 7,48 (m, 2H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 7,21 (t, J = 4,9, 1H), 6,23 (s, 2H).
Paso D: 5-[3-Fluoro-2'-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)bifen¡l-4-¡l1p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2136] A una solución a ta de 5-(3-fluoro-6'-(pirimidin-2-iltio)bifenil-4-il)pirimidin-2-amina (100 mg, 0,270 mmol), NaIO4 (170 mg, 0,810 mmol) en CH3CN/DCM/H2O (5 mL/5 mL/5 mL) se añadió RuCh (6 mg, 0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h antes de diluir con NaHCO3 saturado (15 mL). El disolvente orgánico se eliminó al vacío y el sólido resultante se aisló por filtración. La torta del filtro se lavó con agua, se secó al vacío y luego se sometió a purificación por HPLC para dar el compuesto del título (12 mg, 11%). MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5O2S, 407,09; m/z encontrado, 408,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 58,87 (d, J = 4,8, 2H), 8,42 (s, 2H), 8,33 (d, J = 7,6, 1H), 7, 86 (m, 1H), 7,80 (t, J = 7,6, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,1, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,80 (d, J = 11,7, 1H), 6,75 (d, J = 8,0, 1H).
Ejemplo 719
[2137]
Figure imgf000458_0001
5-[3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
[2138] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5O2S, 407,09; m/z encontrado, 408,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,88 (d, J = 2,3, 1H), 8,71 (dd, J = 2,3, 1,5, 1H), 8,55 (d, J = 1,3, 1H), 8,44 (d, J = 1,4, 2H), 8,35 (dd, J = 7,8, 1,4, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,4, 1,3, 1H), 7,34 (m, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 7,9. 1,7, 1H), 6,75 (dd, J = 11,4, 1,6, 1H).
Ejemplo 720
[2139]
Figure imgf000458_0002
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
[2140] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para realizar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5O2S, 407,09; m/z encontrado, 408,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,28 (d, J = 1,3, 1H), 8,96 (d, J = 5,1, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,35 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,58 (dd, J = 5,1, 1,3, 1H), 7,44 (dd, J = 7,4, 1,2, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,86 -6,81 (m, 2H).
Ejemplo 721
[2141]
Figure imgf000458_0003
5-(2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[2142] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422.10; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 8,64 (s, 2H), 8,27 - 8,25 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,56 - 7,35 (m, 4H), 6,97 - 6,87 (m, 2H), 6,45 (s, 1H). Ejemplo 722
[2143]
Figure imgf000459_0001
5-(2'-[(4-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[2144] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422.10; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,46 (s, 2H), 8,22 (d, J = 7,7, 1H), 7,98 (d, J = 5,8, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,41 (d, J = 7,3, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,89 -6,84 (m, 2H), 6,43 (d, J) = 5,9, 1H).
Ejemplo 723
[2145]
Figure imgf000459_0002
5-(2'-[(4-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[2146] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422.10; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,88 (s, 2H), 8,34 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,88 (d, J = 1,2, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 7,3, 1,4, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,98 (dd, J = 11,4, 1,5, 1H).
Ejemplo 724
[2147]
Figure imgf000459_0003
4'-{[4-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina
[2148] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422,10; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,43 (s, 2H), 8,28 (d, J = 4,8, 1H), 8,24 (d, J = 7,6, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,43 (d, J = 6,1, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,98 - 6,83 (m, 4H), 6,50 (d, J = 4,8, 1H).
Ejemplo 725
[2149]
Figure imgf000460_0001
5-{2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[2150] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422,10; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,84 (s, 2H), 8,36 (dd, J = 7,8, 1,3, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,38 (dd, J = 7,4, 1,2, 1H), 7,03 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 6,96 (dd, J = 11,4, 1,5, 1H).
Ejemplo 726
[2151]
Figure imgf000460_0002
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina
[2152] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422,10; m/z encontrado, 423,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,37 (s, 1H), 8,25 - 8,22 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 7,85- 7,71 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,42-7,39 (m, 3H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (d, J = 7,2, 1H), 6,47 (s, 1H).
Ejemplo 727
[2153]
Figure imgf000460_0003
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina
[2154] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 718. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6O2S, 422,10; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,31 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,2, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,7, 1H), 7,83 - 7,61 (m, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,41 (d, J = 7,5, 1H), 6,89 -6,82 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,9, 1H).
Ejemplo 728
[2155]
Figure imgf000461_0001
5-{2'-[(Cidopropilmetil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[2156] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 1-bromo-2-((cidopropilmetil)sulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN3O2S, 383,11; m/z encontrado, 384,2 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,53 (d, J = 1,5, 2H), 8,11 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,1, 1H), 7,37 (dd, J = 11,8, 1,7, 1H), 7,28 (dd, J = 7,9, 1,7, 1H), 6,93 (s, 2H), 2,91 (d, J = 7,2, 2H), 0,78 - 0,69 (m, 1H), 0,45- 0,37 (m, 2H), 0,13 - 0,05 (m, 2H).
Ejemplo 729
[2157]
Figure imgf000461_0002
6-Amino-3-[2'-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
[2158] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 6-amino-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril y 1-bromo-2-(ciclo-propilsulfonil)benceno. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN4O2S, 394,09; m/z encontrado, 395,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-66) 68,26 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 7,82-7,77 (m, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,66 -7,62 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 1,3, 1H), 7,44 (dd, J = 10,8, 1,7, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 3H), 2,47 - 2,41 (m, 1H), 0,99 -0,91 (m, 2H), 0,90 -0,83 (m, 2H).
Intermedio JA
[2159]
Figure imgf000461_0003
1-((2-Bromofenil)sulfonil)ciclopentanocarbonitril
Paso A: 2-(2-Bromofenilt¡o)aceton¡tr¡l.
[2160] Una mezcla de 2-bromobencenotiol (6,3 mL, 53 mmol), K2CO3 (13,8 g, 100 mmol) y 2-cloroacetonitril (3,2 mL, 50 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a 25 °C durante 6 h, se vertió en agua (700 mL) y se extrajo con éter de petróleo (300 mL) seguido de DCM (2X200 mL). Los extractos de DCM combinados se concentraron a sequedad y se redisolvieron en éter de petróleo/acetato de etil (10:1, 600 mL). La solución orgánica se lavó con agua (250 mL) y salmuera (250 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (11 g, 85%). 1H RMN (300 MHz, CDCh) 67,67 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 3,68 (s, 2H).
Paso B: 2-(2-Bromofen¡lsulfonpl)aceton¡tr¡l.
[2161] Una mezcla de 2-(2-bromofeniltio)acetonitril (10,8 g, 47,4 mmol), NaIO4 (30,4 g, 142 mmol) y RuCh (4 mg) en DCM/AC N/H2O (1:1:1, 300 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, y luego se filtró. El filtrado se diluyó con agua (600 mL), se extrajo con DCM (3X200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de una capa de gel de sílice y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (10,4 g, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,30 - 8,24 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,11 -7,62 (m, 2H), 4,48 (s, 2H).
Paso C: 1-((2-Bromofen¡l)sulfonil)c¡clopentanocarbon¡tr¡l.
[2162] Una mezcla de 2-(2-bromofenilsulfonil)aceton¡tr¡l (4,4 g, 17 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (0,82 g, 2,6 mmol), 1,4-dibromobutan (3,85 g, 17,8 mmol) y NaOH (14 mL, 5 N) en DCM (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, antes de diluirse con DCM (200 mL), se lavó con agua (2X80 mL) y salmuera (60 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo se trató con IPA (20 mL) y se sonicó antes de aislar el compuesto del título (2,2 g) mediante filtración al vacío. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo resultante se sometió a FCC para dar un compuesto del título adicional. MS (ESI): masa calc. para C12H-i2BrFNaO2S, 312,98; m/z encontrado, 314,0 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,28 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H), 7,85 (dd, J = 7,5, 1,5, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 2,80 - 2,68 (m, 2H)), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,02-1,81 (m, 4H).
JB intermedio
[2163]
Figure imgf000462_0001
2-((2-Bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanonitril
[2164] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para elaborar 1-((2-bromofenil)sulfonil)ciclopentanocarbonitrito utilizando Mel en el Paso A.
Intermedio JC
[2165]
Figure imgf000462_0002
1-((2-Bromofenilsulfonil)c¡clopentanocarboxam¡da
[2166] Se añadió gota a gota una solución de H2O2 al 30% (1,6 mL) a temperatura ambiente a una mezcla de 1-(2-bromofenilsulfonil)c¡clopentanocarbon¡tr¡l (1,6 g, 5,1 mmol), K2CO3 (2,1 g, 15 mmol), y DMSO (5 mL). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de diluirse con agua (40 mL) y aislar el precipitado mediante filtración al vacío. El precipitado se lavó con agua y se secó al aire para dar el compuesto del título (1,5 g, 89%). MS (ESI): masa calc. para C12H19NO3S, 330,99; m/z encontrado, 331,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 87,99 - 7,95 (m, 1H), 7,89 -7,84 (m, 1H), 7,64-7,51 (m, 4H), 2,41 - 2,25 (m, 4H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,58 - 1,45 (m, 2H).
Intermedio JD
[2167]
Figure imgf000462_0003
2-((2-Bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanamida
[2168] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para producir 1-(2-bromofenilsulfonil)ciclopentanocarboxamida a partir de 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanitril.
Ejemplo 730
[2169]
Figure imgf000463_0001
1-{[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorobifenil-2-il]sulfonil}ciclopentanocarbonitril
[2170] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)ciclopentanocarbonitril. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN4O2S, 422,12; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,40 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,0, 1H), 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,6, 1H), 7,35 (dd, J = 12,3, 1,5, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 6,74 (s, 2H), 2,21 -2,04 (m, 4H), 1,71 -1,67 (m, 4H).
Ejemplo 731
[2171]
Figure imgf000463_0002
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}ciclopentanocarboxamida
[2172] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenilsulfonil)ciclopentanocarboxamida. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O3S, 440,13; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,8, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,4, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 2H), 6,77 (s, 2H), 2,20 (s, 2H), 2,05- 1,88 (m, 2H), 1,56 (s, 2H), 1,43 (s, 2H).
Ejemplo 732
[2173]
Figure imgf000463_0003
2-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril
[2174] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanonitril. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O2S, 396,11; m/z encontrado, 397,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,62 (s, 2H), 8,19 (d, J = 7,9, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,5, 1H), 7,40 (dd, J = 11,8, 1,1, 1H), 7,31 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 1,51 (s, 6H).
Ejemplo 733
[2175]
Figure imgf000464_0001
2-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
[2176] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanamida. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,68 (s, 2H), 7,97 (d, J = 7,9, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,36 (d, J = 7,5, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,26 (d, J = 7,9, 1H), 1,32 (s, 6H).
Ejemplo 734
[2177]
Figure imgf000464_0002
5-{2'-[(2-Amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina Paso A: 2-(2-Bromofenilsulfon¡l)-2-met¡lpropan-1-am¡na.
[2178] BHa^THF (4 mL, 1 M en THF) se añadió gota a gota a una solución de 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanonitril (258 mg, 1,00 mmol) en THF (1 mL) a la temperatura ambiente. La mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió HCl acuoso (5 mL, 6 N) y se continuó agitando durante 1 hora adicional. La mezcla se basificó a pH = 9 mediante la adición de NaOH (6 N), se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3X20 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (2X30 mL) y salmuera (60 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título bruto (203 mg, 70%), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C10H14NO2S, 290,99; m/z encontrado, 292,1 [M+H]+.
Paso B: 2-(2-Bromofen¡lsulfon¡l)-2-met¡lprop¡lcarbamato de terc-butil.
[2179] Una mezcla de 2-(2-bromofenilsulfonil)-2-metilpropan-1-amina (203 mg, 0,700 mmol) y dicarbonato de di-tercbutil (152 mg, 0,700 mmol) en MeOH (10 mL) se agitó a 50 °C durante 6 horas, se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo resultante se sometió a purificación con FCC para dar el compuesto del título (180 mg, 65%). MS (ESI): masa calc. para C15H22NO4S, 391,05; m/z encontrado, 291,8 [M-Boc+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,05 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,80 (dd, J = 7,7, 1,0, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 1H), 7,52-7,42 (m, 1H), 5,51 (s, 1H), 3,52 (d, J = 6,4, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (s, 6H).
Paso C: 2-(4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-5'-fluorob¡fen¡l-2-¡lsulfon¡l)-2-met¡lprop¡l carbamato de terc-butil.
[2180] Una mezcla de K2CO3 (55 mg, 0,40 mmol) y DMF seco (5 mL) se roció con N2 durante 2 minutos y luego se trató con 2-(2-bromofenilsulfonil)-2-metilpropilcarbamato de terc-butil (78 mg, 0,20 mmol), 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina (66 mg, 0,21 mmol), f-BuXfos (14 mg, 0,020 mmol) y Pd2(dba)3 (18 mg, 0,020 mmol). La mezcla resultante se purgó con N2 varias veces y luego se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (20 mL) y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y se sometió a FCC para dar el compuesto del título (52 mg, 52%). MS (ESI): masa calc. para C25H29N4O4S, 500,19; m/z encontrado, 501,1 [M+H]+.
Paso D: 5-(6'-(1-Am¡no-2-met¡lpropan-2-¡lsulfon¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2181] A una solución de terc-butil 2-(4'-(5-aminopirazin-2-il)-5'-fluorobifenil-2-ilsulfonil)-2-metilpropil carbamato (52 mg, 0,10 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo se basificó a pH ~ 7-8 mediante la adición de NaHCO3 saturado. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 mL), se extrajo con DCM (3X10 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se concentraron a sequedad y el producto bruto resultante se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,88 (s, 2H), 8,18 (d, J = 7,9, 1H), 7,90 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,6, 1H), 7,40 (d, J = 3,1, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,18 (s, 2H), 1,22 (s, 6H).
Ejemplo 735
[2182]
Figure imgf000465_0001
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril
[2183] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para preparar el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanitril. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O2S, 396,11; m/z encontrado, 397,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0, 1H), 8,12 (d, J = 1,2, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,6, 1H), 7,37 (dd, J = 12,4, 1,4, 1H), 7,29 (dd, J = 8,1, 1,6, 1H), 1,50 (s, 6H).
Ejemplo 736
[2184]
Figure imgf000465_0002
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
[2185] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropanamida. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,38 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,2, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 0,9, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 0,9, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 6,4, 1,3, 1H), 7,24 (s, 1H), 1,31 (s, 6H). Ejemplo 737
[2186]
Figure imgf000465_0003
5-{2'-[(2-Amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[2187] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 usando -(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-((2-bromofenil)sulfonil)-2-metilpropan-1-amina. EM (ESI): masa calc. para C20H21FN4O2S, 400,14; m/z encontrado. 401,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,40 (s, 1H), 8,11 (d, J = 6,9, 1H), 8,08 (d, J = 1,4, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,47 (d, J = 6,5, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 1,12 (s. 6H).
Ejemplo 738
[2188]
Figure imgf000466_0001
1-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}ciclopentanocarbonitril
[2189] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 1-((2-bromofenil)sulfonil)ciclopentanecarbonitril. MS (ESI): masa calc. para C22H19FN4O2S, 422,12; m/z encontrado, 423,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,52 (s, 2H), 8,21 (d, J = 8,0, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,86 - 7,79 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,6, 1H), 7,37 (dd, J = 11,8, 1,4, 1H), 7,29 (dd, J = 8,0, 1,6, 1H), 6,92 (s, 2H), 2,22-2,07 (m, 4H), 1,72-1,68 (m, 4H).
Ejemplo 739
[2190]
Figure imgf000466_0002
1-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}ciclopentanocarboxamida
[2191] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 1-(2-bromofenilsulfonil)ciclopentanocarboxamida. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O3S, 440,13; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+.1H r Mn (400 MHz, DMSO-cfe) 88,52 (s, 2H), 7,98 (d, J = 7,7, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,04-1,91 (m, 2H)), 1,57 (s, 2H), 1,49 - 1,35 (m,2H).
Ejemplo 740
[2192]
Figure imgf000466_0003
5-(2'-{[1-Aminometil)ciclopentil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[2193] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 65-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y (1-((2-bromofenil)sulfonil)ciclopentil)metanamina. MS (ESI): masa calc. para C22H23FN5O2S, 426,15; m/z encontrado, 427,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,54 (d, J = 1,3, 2H), 8,20 (dd, J = 7,9, 1,2, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,35 - 7,32 (m. 2H), 2,92 (s, 2H), 2,13 -1,99 (m. 2H), 1,65 - 1,42 (m, 6H).
Ejemplo 741
[2194]
Figure imgf000467_0001
5-{[4'-(5-Aminopirazin)-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfanil}pirazin-2-amina
[2195] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 718, Pasos A-C usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina en el Paso A y 2-amino-5-cloropirazin en el Paso C. MS (ESI): masa calc. para C19H16FN5O3S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,37 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,94-7,86 (m, 3H), 7,33 - 7,28 (m, 5H), 7,12-7,06 (m, 1H)). Ejemplo 742
[2196]
Figure imgf000467_0002
5-{2'-[(6-Aminopirazin)-2-il)sulfanil]-3'-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
[2197] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 718, Pasos A-C usando 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina en el Paso A y 2-amino-6-cloropirazin en el Paso C. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,28 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 1H), 7,58 - 7,41 (m, 5H), 7, 28 -7,21 (m, 2H), 7,20 -7,10 (m, 2H).
Ejemplo 743
[2198]
Figure imgf000467_0003
5-(3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-iltio)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina
[2199] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 718, Pasos A-C usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina en el Paso A y 4-cloropirimidin en el Paso C. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5S, 375,10; m/z encontrado, 375,9 [M+H]+.1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 88,73 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,7, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,19 (d, J = 1,4, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 5,6, 1,3, 1H).
Ejemplo 744
[2200]
Figure imgf000468_0001
5-{2'-[(5-Aminopirazin)-2-il)sulfanil]-3'-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
[2201] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para preparar el Ejemplo 718, Pasos A-C usando 2-amino-5-cloropirazin en el Paso C. MS (ESI): masa calc. C20H15FN6S, 390,11; m/z encontrado, 391,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,51 (d, J = 1,4, 2H), 7,79 (d, J = 1,4, 1H), 7,72 (d, J = 1,4, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,32-7,17 (m, 6H).
Ejemplo 745
[2202]
Figure imgf000468_0002
6-Amino-3-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-carbonitril
[2203] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 6-amino-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3.2-dioxaborolan-2)-il)fenil)pirazin-2-carbonitril y 2-(2-bromofenoxi)pirimidin-4-amina. EM (ESI): masa calc. para C21H14FN7OS2, 399,12; m/z encontrado, 400,2 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-óa) 88,22 (s, 1H), 7,79 (d, J = 5,8, 1H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,2, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,10 (d, J = 5,8, 1H).
Ejemplo 746
[2204]
Figure imgf000468_0003
6-Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
[2205] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 6-amino-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril y 2-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenoxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. para C22H12F4N6O, 452,10; m/z encontrado, 453,1 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-86) 88,56 (d, J = 4,8, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,61 - 7,54 (m. 1H), 7,48 (dd, J = 11,1, 1,7, 1H), 7,43 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,22-7,17 (m, 1H).
Ejemplo 747
[2206]
Figure imgf000469_0001
6-Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
[2207] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para hacer el Ejemplo 6 utilizando 6-amino-3-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-carbonitril y 2-(2-bromofenoxi)pirimidin. MS (ESI): masa calc. para C21H13FN6O, 384,11; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-Sa) 88,55 (d, J = 4,8, 2H), 8,20 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 7,7, 1,7, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 3H), 7,35 (s, 2H), 7,32 (dd, J = 8,1, 1,2, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 1H).
Ejemplo 748
[2208]
Figure imgf000469_0002
W-('ferc-Butil)-3'-fluoro-4'-(5-(metilsulfonamido)pirazin-2-ilH1,1'-bifenil]-2-sulfonamida Paso A: N-(terc-butil)-3'-fluoro-4'-(5-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
[2209] A un vial de 20 mL se le añadió una barra de agitación, 4'-(5-aminopirazin-2-il)-A/-(ferc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida (49 mg, 0,12 mmol), DCM seco (2,0 mL), DIPEA (0,10 mL, 0,58 mmol) y cloruro de metanosulfonil (0,020 mL, 0,25 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17,25 h antes de someterla a FCC para dar el compuesto del título impuro. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso B: A/-(terc-Butil)-3'-fluoro-4'-(5-(metilsulfonamido)pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida.
[2210] A un vial de 20 mL que contiene N-(ferc-butil)-3'-fluoro-4'-(5-(N-(metilsulfonil)metilsulfonamido)pirazin-2-il)-[1.1'-bifenil]- Se añadió 2-sulfonamida (38 mg, 0,068 mmol) a una barra de agitación y DMSO (1 mL). La mezcla se sometió a ultrasonidos hasta que fue homogénea y luego se trató con NaOH (0,23 mL, 0,23 mmol, 1,0 N). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18,7 h antes de pasarla a través de un filtro de jeringa y someterla a purificación por HPLC para obtener el compuesto del título (28 mg, 86%). MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O4S2, 478,11; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+.1H RMN (600 MHz, DMSO-56) 811,29 (s, 1H), 8,82-8,72 (m, 1H). 8,46 (d, J = 1,5, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,65- 7,58 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 1,03 (s, 9H).
Ejemplo 749
[2211]
Figure imgf000469_0003
5-(2'-[(Etilsulfonil)metil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina sal de cloruro de hidrógeno Paso A: 5-í6'-íCloromet¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2212] Una mezcla de (4'-(5-aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metanol (1,8 g, 6,1 mmol) y SOCI2 (6 mL) en DCM (20 mL) se agitó a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (1,86 g, 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 88,40 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,51 - 7,42 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 6,89 - 6,62 (m, 2H), 4,73 (s, 2H).
Paso B: S-(4-(5-Am¡nop¡raz¡n)-2-¡l)-5'-fluorobifen¡l-2-¡l)met¡letato de metil.
[2213] Una mezcla de 5-(6'-(clorometil)-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina (1,86 g, 5,94 mmol) y KSAc (0,81 g, 7,1 mmol) en 1,4-dioxano/H2O (30 mL/6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó luego a vacío y el residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título (1,42 g, 68%). MS (ESI): masa calc. para C19H16FN3OS, 353,10; m/z encontrado, 353,9 [M+H]+.
Paso C: 5-(2'-(Et¡lt¡omet¡l)-3-Fluorobifen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2214] A una solución de S-(4'-(5-aminopirazin-2-il)-5'-fluorobifenil-2-il)metil etanotioato (100 mg, 0,280 mmol) en CH3OH (30 mL) se añadió Ph^P (150 mg, 0,560 mmol), K2CO3 (78 mg, 0,56 mmol) y bromoetano [adición gota a gota (60 mg, 0,56 mmol)] a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, antes de eliminar el disolvente a vacío. El producto crudo se purificó primero por TLC preparativa, seguido por HPLC para dar el compuesto del título (70 mg de sal HCOOH, 73%).
Paso D: 5-(2'-[(Et¡lsulfonil)1-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2215] Una mezcla de 5-(2'-(etiltiometil)-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina (70 mg, 0,21 mmol), m-CPBA (107 mg, 0,618 mmol) y TFA (0,2 mL) en DCM seco (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, y luego el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título (40 mg, 52%). MS (ESI): masa calc. para C19H18FN3O2S, 371,11; m/z encontrado, 371,9 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,68 (d, J = 1,2, 1H), 8,26 (d, J = 1,3, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,53 - 7,31 (m, 5H), 4,43 (s, 2H), 2,97 (q, J = 7,4, 2H), 1,20 (t, J = 7,4, 3H).
Ejemplo 750
[2216]
Figure imgf000470_0001
5-{3-Fluoro-2'-[(metilsulfonil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[2217] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las usadas para preparar el Ejemplo 749 utilizando 2-yodometano en el Paso C. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN3O2S, 357,09; m/z encontrado, 357,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,66 (d, J = 1,4, 1H), 8,26 (d, J = 1,3, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,54-7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 2,83 (s, 3H).
Ejemplo 751
[2218]
Figure imgf000470_0002
5-{3-Fluoro-2'-{[(1-metiletil)sulfonil]metil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[2219] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para preparar el Ejemplo 749 utilizando 2-yodopropan en el Paso C. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O3S, 385,13; m/z encontrado, 386,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,72-8,61 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,54-7,28 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 1H), 1,23 (d. J = 6,8, 6H).
Ejemplo 752
[2220]
Figure imgf000471_0001
5-{3-Fluoro-2'-[(1-pirimidin-2-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
[2221] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para hacer el Ejemplo 749 utilizando 5-(3-Fluoro-2'-((pirimidin-2-iltio)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina en el Paso D. MS (ESI): masa calc. para C21H16FN5O2S, 421,10; m/z encontrado, 422,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,91 (d, J = 4,9, 2H), 8,41 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1,3, 1H), 7,90 (t, J = 8,1, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,66 - 7,59 (m, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 7,3, 1,5, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 5,02 (s, 2H).
Ejemplo 753
[2222]
Figure imgf000471_0002
2-({[4'-(5-Aminopirimidin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfanil)pirimidin-4-amina
[2223] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las utilizadas para preparar el Ejemplo 749, Pasos A - C, que utiliza 4-amino-2-cloropirimidin. MS (ESI): masa calc. para C21H17FN6S, 404,12; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,63 (d, J = 1,1, 1H), 8,25 (d, J = 1,2, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,2, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,51 -7.39 (m, 2H), 7,37 - 7,23 (m, 3H), 6,40 (d, J = 7,2, 1H), 4,62 (s, 2H). Ejemplo 754
[2224]
Figure imgf000471_0003
5-{3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil]bifenil-4-il)pirazin-2-amina racémica
[2225] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando 2-(trifluorometil)morfolina racémica. MS (ESl): masa calc. para C22H18F4N4O2, 446,14; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 88,61 (s), 8,18 - 7,95 (m), 7,59 - 7,29 (m), 4,88 - 4,41 (m), 4,11 -3,51 (m), 3,32 (m), 3,17 -3,00 (m), 3,00 -2,84 (m), 2,68 -2,41 (m), 2,37 -2,16 (m).
Ejemplo 755
[2226]
Figure imgf000472_0001
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}acetidin-3-ol
[2227] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando 3-hidroxiacetidina. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O2, 364,13; m/z encontrado, 364,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,55- 7,38 (m, 4H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 6,67 (s, 2H), 5,64 (s, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,08 -4,01 (m, 1H), 3,79 - 3,75 (m, 1H), 3,58 -3,54 (m, 1H), 3,15 (s, 1H).
Ejemplo 756
[2228]
Figure imgf000472_0002
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifenil-2-carboxamida
[2229] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando tetrahidro-2H-piran-4-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 392,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,7, 1H), 8,01 (d, J = 1,1, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,29 -7,25 (m, 2H), 6,65 (s, 2H), 3,86 - 3,77 (m, 1H), 3,73 - 3,70 (m, 2H), 3,26 (s, 2H), 1,61 - 1,59 (m, 2H), 1,38 - 1,28 (m, 2H).
Ejemplo 757
[2230]
Figure imgf000472_0003
5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il)pirazin-2-amina [2231] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando 1,1-dióxido de tiomorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N4O3S, 494,10; m/z encontrado, 494,7 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,36 (s, 1H), 8,02-7,90 (m, 4H), 7,78 - 7,76 (m, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 4,35 - 4,20 (m, 1H), 3,59 -3,46 (m, 2H), 3,31 -3,12 (m, 4H), 3,04 -2,90 (m, 1H).
Ejemplo 758
[2232]
Figure imgf000473_0001
1-(4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol (mezcla diastereomérica)
[2233] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando una mezcla diastereomérica de 1-(piperidin-3-il)etanol que proporciona el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O3, 422,18; m/z encontrado, 422,9 [M+H]+.1H RMN (400 Mhz, CD3OD) 8 complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN y los diastereoisómeros, picos enumerados solo para fines de identificación: 8,30 (s), 8,01 - 7,80 (m), 7,53 - 7,14 (m), 4,55- 4,49 (m), 4,33 - 4,25 (m), 3,90 - 3,66 (m), 3,61 -3,31 (m), 3,25 (s), 3,16 - 2,85 (m), 2,84-2,12 (m), 1,07 - 0,76 (m).
Ejemplo 759
[2234]
Figure imgf000473_0002
1-(4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol (mezcla diastereomérica)
[2235] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando una mezcla diastereomérica de 1-(piperidin-3-il)etanol. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O3, 422,18; m/z encontrado, 422,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN y diastereoisómeros, picos enumerados solo para fines de identificación: 88,43 (s), 7,57 - 7,17 (m), 4,55- 4,49 (m), 4,32-4,26 (m), 3,89 - 3,70 (m), 3,61 - 3,33 (m), 3,33 - 3,23 (m), 3,12-2,86 (m), 2,85- 2,12 (m), 1,10 -0,77 (m).
Ejemplo 760
[2236]
Figure imgf000473_0003
4-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-W-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
[2237] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando etanolamina. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O2, 352,13; m/z encontrado, 352,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,37 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,2, 1H), 7,94-7,83 (m, 1H), 7,59 - 7,39 (m, 4H), 7,38 - 7,22 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,1, 2H), 3,35 -3,31 (m, 2H).
Ejemplo 761
[2238]
Figure imgf000474_0001
4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluoro-W-(2-h¡drox¡et¡l)b¡fen¡l-2-carboxam¡da
[2239] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando etanolam¡na. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O2, 352,13; m/z encontrado, 352,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,51 (s, 2H), 7,57 - 7,42 (m, 5H), 7,34-7,27 (m, 5H), 3,52 (t, J = 6,0, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H).
Ejemplo 762
[2240]
Figure imgf000474_0002
(3R)-1-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}p¡per¡d¡n-3-ol
[2241] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (R)-3-h¡drox¡p¡per¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) complejo deb¡do a la presenc¡a de conformac¡ones múlt¡ples en la escala de t¡empo de RMN, los p¡cos l¡stados solo con f¡nes de ¡dent¡f¡cac¡ón: 88,37 (s), 8,09 (br s), 8,03 - 7,87 (m), 7,65 - 7,45 (m), 7,45 - 7,23 (m), 4,34 -4,20 (m), 4,13 - 4,09 (m), 3,94 - 3,80 (m), 3,68 - 3,31 (m), 3,21 - 2,84 (m), 2,79 - 2,48 (m), 1,94-1,65 (m), 1,39 - 1,08 (m).
Ejemplo 763
[2242]
Figure imgf000474_0003
(cis/trans) 4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-W-(4-h¡drox¡c¡clohex¡l]b¡fen¡l-2-carboxam¡da
[2243] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (c¡s/trans) 4-am¡noc¡clohexanol. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O2, 406,18; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCl3) 88,36 (s, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,57 - 7,40 (m, 4H), 7,33 - 7,24 (m, 2H), 3,69 - 3,62 (m, 1H), 3,46 -3,39 (m, 4H), 3,34 (br s, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 4H), 1,33 - 1,26 (m, 2H), 1,18 -1,08 (m, 2H).
Ejemplo 764
[2244]
Figure imgf000475_0001
(3R)-1-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
[2245] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (R)-piperidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCU) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo con fines de identificación: 58,52-8,51 (m), 7,59 - 7,47 (m), 7,44-7,28 (m), 4,30 - 4,04 (m), 3,93 - 3,81 (m), 3,69 -3,32 (m), 3,17 - 2,89 (m). 2,83 - 2,57 (m), 1,96 - 1,67 (m), 1,53 -1,15 (m).
Ejemplo 765
[2246]
Figure imgf000475_0002
(cis/trans) 4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-W-(4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-carboxamida
[2247] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (cis/trans) 4-aminociclohexanol. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O2. 406,18; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,49 (d, J = 1,2, 2H), 7,58 - 7,40 (m, 5H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 3,69 - 3,61 (m, 1H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 3,33 (br s, 1H), 1,88 - 1,76 (m, 4H), 1,35- 1,27 (m, 2H), 1,14 (m, 2H).
Ejemplo 766
[2248]
Figure imgf000475_0003
5-{3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina racémica
[2249] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando 2-(trifluorometil)morfolina racémica. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N4O2, 446,14; m/z encontrado, 447,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 58,57 (s), 7,62-7,27 (m), 5,21 (s), 4,74 (dd), 4,52 (d), 4,12­ 3,73 (m), 3,65 (d), 3,48 - 3,21 (m), 3,21 - 3,01 (m), 2,94 (m), 2,60 (m), 2,35 (s), 2,16 (s).
Ejemplo 767
[2250]
Figure imgf000476_0001
(3S)-1-{[4'-(2-(Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
[2251] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-piperidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 88,51 (d), 7,64-7,45 (m), 7,43 - 7,29 (m), 4,31 - 4,03 (m), 3,94-3,80 (m), 3,69 - 3,58 (m), 3,51 - 3,35 (m), 3,34 (s), 3,22-2,84 (m), 2,84-2,56 (m), 2,44 (dd), 2,10-1,55 (m). 1,52-1,1 5 (m).
Ejemplo 768
[2252]
Figure imgf000476_0002
(3S)-1-{[4'-(5-(Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
[2253] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-piperidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 88,38 (s), 8,07 (s), 7,97 - 7,87 (m), 7,59 - 7,45 (m), 7,44-7,25 (m), 4,30 - 4,27 (m), 4,11 (dd), 4,30 - 4,27 (m), 3,66 - 3,56 (m), 3,49 - 3,32 (m). 3,20 - 2,83 (m), 2,79 - 2,50 (m), 2,36 (dd), 2,04-1,58 (m), 1,50 -1,13 (m).
Ejemplo 769
[2254]
Figure imgf000476_0003
(3R)-1-{[4'-(5-(Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
[2255] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (R)-pirrolidin-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O2, 378,15; m/z encontrado, 379,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) complejo debido a la presencia de múltiples conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 88,39 (s), 8,00 (s), 7,89 - 7,79 (m), 7,45- 7,22 (m), 5,13 (m), 4,30 (m), 4,14 (m), 3,70 -3,36 (m), 3,02 - 2,96 (m), 2,59 (m), 1,90 - 1,55 (m).
Ejemplo 770
[2256]
Figure imgf000477_0001
(3R)-1-{[4'-(2-(Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}p¡rrol¡d¡n-3-ol
[2257] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (R)-p¡rrol¡d¡n-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O2, 378,15; m/z encontrado, 379,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) complejo deb¡do a la presenc¡a de múlt¡ples conformac¡ones en la escala de t¡empo de RMN, p¡cos enumerados solo para f¡nes de ¡dent¡f¡cac¡ón: 88,46 (d), 7,46 - 7,23 (m), 5,47 (m), 4,31 (m), 4,16 (m), 3,65- 3,37 (m), 3,13 - 2,86 (m), 2,81 (m), 1,86 - 1,60 (m).
Ejemplo 771
[2258]
Figure imgf000477_0002
(3S)-1-{[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}p¡rrol¡d¡n-3-ol
[2259] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (S)-p¡rrol¡d¡n-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O2, 378,15; m/z encontrado, 378,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) complejo deb¡do a la presenc¡a de múlt¡ples conformac¡ones en la escala de t¡empo de RMN, p¡cos enumerados solo para f¡nes de ¡dent¡f¡cac¡ón: 88,28 (s), 7,96 (s), 7,87 - 7,78 (m), 7,51 - 7,18 (m), 4,25- 4,16 (m), 4,05 (m), 3,58 - 3,29 (m), 3,20 (m), 3,11 - 2,77 (m), 1,73 (m), 1,60 (m).
Ejemplo 772
[2260]
Figure imgf000477_0003
(3S)-1-{[4'-(2-Am¡nop¡m¡r¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]carbon¡l}p¡rrol¡d¡n-3-ol
[2261] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (S)-p¡rrol¡d¡n-3-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN4O2, 378,15; m/z encontrado, 379,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) complejo deb¡do a la presenc¡a de múlt¡ples conformac¡ones en la escala de t¡empo de RMN, p¡cos enumerados solo para f¡nes de ¡dent¡f¡cac¡ón: 88,45 (d), 7,45- 7,23 (m), 5,19 (m), 4,33 (m), 4,17 (m), 3,63 - 3,56 (m), 3,50 (d), 3,06 -2,87 (m), 1,79 (m), 1,67 (m).
Ejemplo 773
[2262]
Figure imgf000478_0001
5-(2'-[{2,6-Dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina (mezcla diastereomérica)
[2263] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando una mezcla diastereoisomérica de 2,6-dimetilmorfolina. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O2, 406,18; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) complejo debido a la presencia de múltiples diastereoisómeros y conformaciones en la escala de tiempo de RMN, picos enumerados solo para fines de identificación: 88,58 (d), 8,11 (s), 8,09 - 8,00 (m), 7,55- 7,29 (m), 4,77 (br s), 4,52 (d), 3,64-3,30 (m), 3,10 - 3, 00 (m), 2,58 - 2,47 (m), 2,44-2,33 (m), 2,18 - 2,01 (m), 1,14 (dd), 0,97 -0,84 (m).
Ejemplo 774
[2264]
Figure imgf000478_0002
5-(3-Fluoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[2265] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-3-metilmorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,38 (d, J = 9,6, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 - 7,91 (m, 1H), 7,61 - 7,45 (m, 3H), 7,45- 7,20 (m, 3H), 6,75 (d, J = 5,1, 2H), 4,54-4,01 (m, 1H), 3,77 - 3,39 (m, 2H), 3,25- 3,15 (m, 1H), 3,05- 2,85 (m, 1H), 2,85- 2,63 (m, 1H), 2,22­ 1,95 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 775
[2266]
Figure imgf000478_0003
5-(3-Fluoro-2'-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[2267] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (R)-3-metilmorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,38 (d, J = 9,6, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 - 7,89 (m, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 3H), 7,45- 7,19 (m, 3H), 6,75 (d, J = 5,1, 2H), 4,53 - 4,03 (m, 1H), 3,73 - 3,58 (m, 1H), 3,54-3,41 (m, 1H), 3,25- 3,15 (m, 1H), 3,05- 2,86 (m, 1H), 2,84­ 2,64 (m, 1H), 2,23 - 1,88 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6,9, 3H).
Ejemplo 776
[2268]
Figure imgf000479_0001
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
[2269] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-2-metilmorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,39 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,97 - 7,95 (m, 1H), 7,65- 7,46 (m, 3H), 7,45- 7,24 (m, 3H), 6,76 (s, 2H), 4,27 (dd, J = 23,7, 13,0, 1H), 3,87 - 3,38 (m, 2H), 3,13 - 2, 70 (m, 2H), 2,63-2,42 (m, 1H), 2,19 - 1,90 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,0, 3H).
Ejemplo 777
[2270]
Figure imgf000479_0002
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[2271] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-2-metilmorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,50 (d, J = 5,2, 2H), 7,76 - 7,60 (m, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,22 (m, 3H), 6,76 (s, 2H), 4,27 (dd, J = 20,9, 12,6, 1H), 3,88 - 3,52 (m, 1H), 3,43 (m, 1H). 3,17 - 2,82 (m, 2H), 2,81 - 2,52 (m, 1H), 2,31 - 1,97 (m, 1H), 1,05 (d, J = 5,9, 3H).
Ejemplo 778
[2272]
Figure imgf000479_0003
5-(3-Fluoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
[2273] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-3-metilmorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 88,54-8,45 (m, 2H), 7,72-7,60 (m, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 3H), 7,42-7,21 (m, 3H), 6,94 (d, J = 6,0, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,90 (dd, J = 13,9. 11,2, 1H), 3,60 (d, J = 11,4, 1H), 3,16 (s, 1H), 3,01 - 2,68 (m, 2H), 2,27 - 1,96 (m, 1H), 1,20 (d, J = 6 ,8, 3H)
Ejemplo 779
[2274]
Figure imgf000480_0001
5-(3-Fluoro-2'-{[(3R)-3-met¡lmorfol¡n-4-¡l]carbon¡l}b¡fen¡l-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[2275] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (R)-3-met¡lmorfol¡na. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 393,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,46 (d, J = 11,5, 2H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,56 -7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,18 (m, 3H), 6,91 (d, J = 5,8, 2H), 4,41 (d, J = 21,0, 1H), 3,87 (dd, J = 13,5, 11,0, 1H), 3,56 (d, J = 11,2, 1H), 3,15 (dd, J = 8,0, 5,6, 1H), 3,00 -2,66 (m, 2 H), 2,12 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6 ,8, 3H).
Ejemplo 780
[2276]
Figure imgf000480_0002
5-(2'-[(2,6-D¡met¡lmorfol¡n-4-¡l)carbon¡l]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (mezcla d¡astereo¡somér¡ca)
[2277] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando una mezcla d¡astereo¡somér¡ca de 2,6-d¡met¡lmorfol¡na. MS (ESI): masa calc. para C23H23FN4O2, 406,18; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,47 (d, J = 9,3, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 1H), 7,54 - 7,45 (m, 3H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 6,91 (d, J = 10,5, 2H), 4,29 (d, J = 12,6, 2H), 3,00 (dd, J = 31,3, 12,7, 1H), 2,59 - 2,50 (m, 1H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 2,17 -2,07 (m, 1H), 1,12-0,96 (m, 3H), 0,89 -0,72 (m, 3H).
Ejemplo 781
[2278]
Figure imgf000480_0003
5-(2-Fluoro-4-[2-morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n
[2279] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 376 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C23H19FN4O2, 402,15; m/z encontrado, 403,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,34 (s, 1H), 8,73 - 8,64 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 - 7,41 (m, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 3H), 6,65 - 6,55 (m, 1H), 3,73 (dd, J = 5,8, 4,0, 2H), 3,63 (dd, J = 5,7, 4,2, 2H), 3,34 (dd, J = 5,6, 4,1, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H).
Intermed¡o JE
[2280]
Figure imgf000480_0004
(3-Bromopiridin-2-il)(morfolino)metanona
[2281] A un matraz de fondo redondo que se había purgado con nitrógeno, se añadieron ácido 3-bromopicolínico (500 mg, 2,50 mmol), morfolina (259 mg, 3,00 mmol), EDCI (712 mg, 3,70 mmol), HOBT (501 mg, 3,70 mmol), trietilamina (1,0 mL, 7,4 mmol) y DMF (12 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, antes de diluirse con agua (100 mL) y extraer con acetato de etil (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato saturado (1 x 50 mL), agua (2 x 50 mL), se secaron con sulfato de sodio y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C1üHnBrN2O2, 270,00; m/z encontrado, 271,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,57 (dd, J = 4,7, 1,4, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,4, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 4,7, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 4H), 3,74-3,62 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m,2H). Ejemplo 782
[2282]
Figure imgf000481_0001
5-(2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
[2283] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 376 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O2, 379,14; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,72-8,63 (m, 1H), 8,56 (d, J = 1,4, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 1H), 7,53 - 7,42 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 3,71 (dd, J = 5,6, 3,8, 2H), 3,63 (dd, J = 5,6, 3,8, 2H), 3,37 (dd, J = 5,6, 4,2, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H).
Ejemplo 783
[2284]
Figure imgf000481_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
[2285] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 376 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C20H18FN5O2, 379,14; m/z encontrado, 380,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,67 (dd, J = 4,8, 1,6, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,4, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,81 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,44 (dd, J = 7,9, 4,8, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,32 (dd, J = 12,1, 1,8, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,69 (dd, J = 5,6, 3,9, 2H), 3,60 (dd, J = 5,7, 4,1, 2H), 3,30 (dd, J = 5,6, 4,1, 2H), 3,07 (dd, J = 5,5, 4,1, 2H).
Ejemplo 784
[2286]
Figure imgf000481_0003
2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-W-terc-butil-5-(trifluorometil)benzamida
[2287] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando f-butilamina. MS (ESI): masa calc. para C22H20F4N4O, 432,16; m/z encontrado, 432,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,37 - 8,32 (m, 1H). 8,06 - 8,00 (m, 2H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,2, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 2H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 6,68 (s, 2H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 785
[2288]
Figure imgf000482_0001
2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-W-[(1R)-2-hidroxi-1-metil-etil]-5-(trifluorometil)benzamida [2289] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (R)-2-aminopropan-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N4O2, 434,14; m/z encontrado, 434,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,38 (s, 1H), 8,29 (d, J = 7,9, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 - 7,84 (m, 2H), 7,77 (s, 1H)), 7,71 (d, J = 7,9, 1H), 7,37 (d, J = 9,4, 2H), 6,71 (s, 2H), 4,70 (s, 1H), 3,93 - 3,78 (m, 1H), 3,25- 3,15 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,2, 3H). Ejemplo 786
[2290]
Figure imgf000482_0002
2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-W-[(1S)-2-hidroxi-1-metil-etil]-5-(trifluorometil)benzamida [2291] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (S)-2-aminopropan-1-ol. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N4O2, 434,14; m/z encontrado, 434,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,42-8,39 (m, 1H), 8,31 (d, J = 8,1, 1H), 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 4,5, 1,6, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,72 (t, J = 5,7, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,25- 3,19 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,7, 3H).
Ejemplo 787
[2292]
Figure imgf000482_0003
2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]-5-(trifluorometil)-W-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]benzamida [2293] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H15F7N4O, 472,11; m/z encontrado, 472,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,11 (d, J = 8,8, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,4, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 4,70 - 4,60 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 788
[2294]
Figure imgf000483_0001
2-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluoro-feml]-5-(tr¡fluoromet¡l)-A/-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da [2295] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H15F7N4O, 472,11; m/z encontrado, 472,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,10 (d, J = 8,8, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,94 (d, J = 8,1, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 2H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H), 6,90 (s, 2H), 4,69 - 4,60 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 789
[2296]
Figure imgf000483_0002
2-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluoro-feml]-5-(tr¡fluoromet¡l)-A/-[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da [2297] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (R)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H15F7N4O, 472,11; m/z encontrado, 472,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,10 (d, J = 8,8, 1H), 8,48 (s, 2H), 7,93 (d, J = 8,0, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,65- 7,61 (m, 1H), 7,37 - 7,26 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 4,68 - 4,62 (m, 1H), 1,22 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 790
[2298]
Figure imgf000483_0003
2-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluoro-feml]-5-(tr¡fluoromet¡l)-W-[(1S)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l]benzam¡da [2299] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando (S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H15F7N4O, 472,11; m/z encontrado, 472,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,13 (d, J = 8,8, 1H), 8,43 - 8,35 (m, 1H), 8,06 (d, J = 1,4, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,8, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 6,73 (s, 2H), 4,71 -4,61 (m, 1H), 1,23 (d, J = 7,0, 3H).
Ejemplo 791
[2300]
Figure imgf000484_0001
[2-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-(5-hidroxiacetidin)-1-il)metanona
[2301] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando acetidina-3, MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O2, 364,13; m/z encontrado, 364,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,51 (s, 2H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,57 -7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 5,65 (d, J = 4,8, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 3,81 (t, J = 7,9, 1H), 3,60 (dd, J = 10,2, 4,4, 1H), 3,39 (dd, J = 9,1, 4,4, 1H).
Ejemplo 792
[2302]
Figure imgf000484_0002
[2-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-(4-metilamino)-1-piperidil)metanona
[2303] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando N-metilpiperidin-4-amina. MS (ESI): masa calc. para C23H24FN5O, 405.20; m/z encontrado, 405,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,61 (d, J = 10,6, 2H), 7,71 - 7,55 (m, 4H), 7,54-7,32 (m, 3H), 4,57 (d, J = 12,6, 1H), 3,45 - 3,43 (m, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 1H), 2,75- 2,63 (m, 1H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,35 (m, 3H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,73 - 1,62 (m, 1H), 1,41 -1,16 (m, 1H), 1,08 - 0,44 (m, 1H).
Ejemplo 793
[2304]
Figure imgf000484_0003
[2-[4-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]-5-(trifluorometil)fenil]-(1,1-dioxo-1,4-tiazinan-4-il)metanona [2305] El compuesto del título se preparó como se describe en el Paso C del Ejemplo 504 utilizando 1,1-dióxido de tiomorfolina. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N4O3S, 494,10; m/z encontrado, 494,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,49 (s, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,2H, 1H), 7,80 (d, J = 8,1, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,40 (d, J = 11,7, 1H), 7,34 (d, J = 7,6, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,25-4,10 (m, 1H), 3,68 - 3,65 (m, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 1H), 3,26 - 3,11 (m, 3H), 3,03 -2,92 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 1H).
Ejemplo 794
[2306]
Figure imgf000485_0001
[2-[4-(2-Ammop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluoro-fen¡l]-W-terc-but¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da
[2307] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando f-but¡l am¡na. MS (ESI): masa calc. para C22H20F4N4O, 432,16; m/z encontrado, 432,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 8 8,46 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,0, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 3H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 1,22 (s, 9H). Ejemplo 795
[2308]
Figure imgf000485_0002
[2-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluoro-feml]-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-(4-h¡drox¡-1-p¡per¡d¡l)metanona
[2309] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando p¡per¡d¡n-4-ol. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N4O2, 460,15; m/z encontrado, 460,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSOds) 8 8,39 - 8,33 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,2, 1H), 7,75 (dd, J = 8,1, 3,2, 1H), 7,70 (d, J = 6,3, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 4,69 - 4,61 (m, 1H), 3,99 - 3,73 (m, 1H), 3,53 - 3,50 (m, 1H), 3,17 - 2,59 (m, 3H), 1,66 - 1,34 (m, 2H), 1,17 - 0,45 (m, 2H).
Ejemplo 796
[2310]
Figure imgf000485_0003
[2-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluoro-fen¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-(4-h¡drox¡-1-p¡per¡d¡l)metanona [2311] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando p¡per¡d¡n-4-ol. MS (ESI): masa calc. para C23H20F4N4O2, 460,15; m/z encontrado, 460,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,49 (d, J = 7,1, 2H), 7,89 (d, J = 8,2, 1H), 7,83 - 7,65 (m, 3H), 7,48 - 7,33 (m, 2H), 6,91 (s, 2H), 4,05-4,02 (m, 1H), 3,91 -3,76 (m, 1H), 3,64-3,48 (m, 1H), 3,23 -3,18 (m, 1H), 3,05-2,63 (m, 2H), 1,72-1,40 (m, 2H), 1,20-0,97 (m, 2H). Ejemplo 797
[2312]
Figure imgf000486_0001
[2-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluoro-fen¡l]-W-tetrah¡drop¡ran-4-¡l-benzam¡da
[2313] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O2, 392,16; m/z encontrado, 392,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,47 (d, J = 1,1, 2H), 8,24 (d, J = 7,8, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 3H), 7,32-7,29 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,76 - 3,73 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 1,64-1,61 (m, 2H), 1,41 -1,29 (m, 2H).
Ejemplo 798
[2314]
Figure imgf000486_0002
[2-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluoro-fen¡l]fen¡l]-[2-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]metanona racémica [2315] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando morfol¡n-2-¡lmetanol. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O3, 408,16; m/z encontrado, 408,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,39 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 -7,91 (m, 1H), 7,58 - 7,25 (m, 6H), 4,51 -4,31 (m, 1H), 3,95-3,56 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 2H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,26 -2,96 (m, 2H). 2,90 -2,63 (m, 1H), 2,60 -2,19 (m, 1H).
Ejemplo 799
[2316]
Figure imgf000486_0003
[2-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluoro-fen¡l]fen¡l]-[2-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]metanona racémica [2317] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Paso C del Ejemplo 504 ut¡l¡zando morfol¡n-2-¡lmetanol racém¡co. MS (ESI): masa calc. para C22H21FN4O3, 408,16; m/z encontrado, 409,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,52 (s, 2H), 7,67 - 7,25 (m, 7H), 4,49 - 4,33 (m, 1H), 3,96 - 3,56 (m, 1H), 3,56 - 3,43 (m, 2H), 3,41 -3,31 (m, 1H), 3,23 -2,95 (m, 2H), 2,89 -2,53 (m, 1H), 2,52-2,13 (m, 1H).
Intermed¡o JF
[2318]
Figure imgf000487_0001
W-(3-Bromop¡rid¡n-2-¡l)p¡valam¡da
[2319] Se añadió 3-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na (500 mg, 2,89 mmol) y cloruro de pivaloilo (420 mg, 3,48 mmol) a un matraz de fondo redondo de 50 ml. Luego se añadió piridin (10 mL) y la mezcla se agitó y se calentó a 80°C durante 4 h. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró luego a sequedad y el residuo resultante se sometió a FCC para proporcionar El compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C1üH13BrN2O, 256,02; m/z encontrado, 257,1 [M+H]+.
Ejemplo 800
[2320]
Figure imgf000487_0002
W-{3-[4-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l]p¡rid¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
[2321] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 376 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y N-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O, 365.17; m/z encontrado, 366.15 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,65 (s, 1H), 8,52-8,43 (m, 3H), 7,93 - 7,83 (m, 1H), 7,56 - 7,64 (m, 1H), 7,47 - 7,68 (m, 1H), 7,38 - 7,26 (m, 2H), 6,93 (s, 2H), 1,05 (s, 9H). Ejemplo 801
[2322]
Figure imgf000487_0003
W-{3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorofen¡l]p¡rid¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
[2323] El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 376 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡razin-2-am¡na y N-(3-bromopir¡d¡n-2-il)p¡valam¡da. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O, 365.17; m/z encontrado, 366,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,66 (s, 1H), 8,52-8,42 (m, 1H), 8,40 - 8,30 (m, 1H), 8,03 (d, J = 1,4, 1H), 7,95- 7,82 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 1,05 (s, 9H).
Ejemplo 802
[2324]
Figure imgf000487_0004
W-{3-[3-Fluoro-4-(1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n-5-¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
[2325] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el Ejemplo 376 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡d¡n y N-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡valam¡da. MS (ESI): masa calc. para C23H21FN4O, 388.17; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,81 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,54-8,46 (m, 1H), 8,42-8,33 (m, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,96 - 7,87 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,55 (d, J = 3,5, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 6,54 (d, J = 3,5, 1H), 1,07 (s, 9H).
Ejemplo 803
[2326]
Figure imgf000488_0001
5-(2-Fluoro-4-(2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na h¡drocloruro Paso A: 3-Bromop¡r¡d¡n-2-t¡ol.
[2327] Una mezcla de 3-bromo-2-clorop¡r¡d¡n (10 g, 0,050 mol) y Na2S (12 g, 0,15 mol) en DMF (150 mL) se ag¡tó a 120°C durante 16 h. y la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y luego se concentró a sequedad. El res¡duo resultante se d¡luyó con agua (80 mL), se ac¡d¡f¡có a pH = 5 ~ 6 con HCl conc., y luego se extrae con acetato de et¡l (3X50 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (6,4 g, crudo). MS (ESI): masa calc. Para Cs^BrNS 188,92; m/z encontrado, 191,9 [M+H]+.
Paso B: 3-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡lt¡o)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡l.
[2328] Una mezcla de 3-bromop¡r¡d¡n-2-t¡ol (0,30 g, 1,6 mmol), 3-bromop¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡l (0,79 g, 3,2 mmol) y K2CO3 (438 mg, 3,20 mmol) en DMF (12 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón con FCC para dar el compuesto del título parc¡almente pur¡f¡cado (1,05 g, 63% de pureza).
Paso C: 3-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡l.
[2329] A una soluc¡ón de 3-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡lt¡o)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡l (0,9 g, 63% de pureza, 1,6 mmol) en DCM/CH3CN (20 ml/20 mL) se agregaron NalO4 (1,6 g, 7,6 mmol), H2O (20 mL) y RuCh (10 mg, 0,070 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos y luego se concentró a sequedad. El res¡duo resultante se d¡luyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3X40 mL). Los extractos comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título ¡mpuro (1,0 g, pureza del 60%) que se usó para el s¡gu¡ente paso s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Paso D: 3-(3-(4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡l.
[2330] Una mezcla de 3-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡l (205 mg, 60% de pureza, 0,320 mmol), 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na (100 mg, 0,320 mmol), Pd(dppf)Cl2^CH2Cl2 (23 mg, 0,030 mmol), y se ag¡tó Na2CO3 (101 mg, 0,950 mmol) en DMF (6 mL) a 100°C durante 16 h bajo N2 antes de enfr¡arse a temperatura amb¡ente y concentrarla a sequedad. El res¡duo resultante se somet¡ó a FCC segu¡do de pur¡f¡cac¡ón por HPLC para dar el compuesto del título (150 mg, 99%). MS (ESI): masa calc. Para C24H26FN5O4S 499,17; m/z encontrado, 521,9 [M+Na]+.
Paso E: H¡drocloruro de 5-(2-fluoro-4-(2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2331] A una soluc¡ón que cons¡ste en 3-(3-(4-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡l (150 mg, 0,300 mmol) y Dc M (10 mL) se añad¡ó HCl/EtOH (5 N, 10 mL). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 h, se concentró a sequedad y el res¡duo resultante se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para dar el compuesto del título (67 mg, 52%). Ms (ESI): masa calc. Para C1gH18FNgO2S.HCl 399,12; m/z encontrado, 400,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,79 (br s, 1H), 9,42 (br s, 1H), 8,79 (d, J = 4,6, 1H), 8,51 - 8,30 (m, 1H), 8,20 - 7,78 (m, 3H), 7,51 - 7,02 (m, 3H), 4,81 (dd, J = 14,1, 7,6, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,49 - 3,14 (m, 3H), 2,44 -2,20 (m, 2H).
Ejemplo 804
[2332]
Figure imgf000489_0001
5-(2-Fluoro-4-(2-(pirrolidin-3-ilsulfonil)piridin-3-il)fenil)pirimidin-2-amina sal de ácido fórmico
[2333] Se preparó el compuesto tal como se describe en el paso E del Ejemplo 803 utilizando 3-(3-(4-(5-aminopirimidin-2-il)-3-fluorofenil)piridin-2-ilsulfonil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para C19H18FN5O2S, 399,12; m/z encontrado, 400,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,71 (dd, J = 4,7, 1,6, 1H), 8,52 (d, J = 1,4, 2H), 8,41 (br s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5), 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,49 - 7,35 (m, 2H), 4,95- 4,90 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 13,3, 8,9, 1H), 3,66 (dd, J = 13,3, 5,4, 1H), 3,44-3,33 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 2H).
Ejemplo 805
[2334]
Figure imgf000489_0002
5-(4-(2-(Ciclobutilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina hidrocloruro
[2335] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso del Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(ciclobutilsulfonil)piridin y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-. MS (ESI): masa calc. para C1gH1 /FN4O2S.HCl, 384,11; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,80 (d, J = 0,8, 2H), 8,7,0 (dd, J = 4,7, 1,6, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 4,80 -4,69 (m, 1H), 2,54-2,41 (m, 2H), 2,41 -2,30 (m, 2H), 2,20 -2,07 (m, 1H), 2,05- 1,94 (m, 1H).
Ejemplo 806
[2336]
Figure imgf000489_0003
5-(4-(2-(Ciclobutilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirazin-2-amina hidrocloruro
[2337] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso D del Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(ciclobutilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C1gH.i7FN4O2S.Hcl, 384,11; m/z encontrado, 385,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,69 (dd, J = 4,7, 1,5, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H), 7,49 (d, J = 2,7, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,80 -4,70 (m, 1H), 2,54-2,42 (m, 2H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H).
Ejemplo 807
[2338]
Figure imgf000490_0001
5-(4-(2-(Cidobutilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina hidrocloruro
[2339] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(ciclohexilsulfonil)piridin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O2S.HCI, 412,14; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,74 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,56 (s, 2H), 7,96 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,74 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 3,6, 1,3, 1H), 7,34 (s, 1H), 3,97 -3,83 (m, 1H), 2,01 - 1,63 (m, 5H), 1,52-1,13 (m, 5H).
Ejemplo 808
[2340]
Figure imgf000490_0002
5-(4-(2-(Ciclohexilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirazin-2-amina hidrocloruro
[2341] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(ciclohexilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O2S.HCI, 412,14; m/z encontrado, 413,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 88,78 (d, J = 4,4, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,3, 2H), 7,90 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,35 (dd, J = 14,8, 10,8, 2H), 6,75 (s, 2H), 3,98 - 3,80 (m, 1H), 1,80 (d, J = 14,9, 4H), 1,62 (d, J = 12,3, 1H), 1,39 - 1,07 (m, 5H).
Ejemplo 809
[2342]
Figure imgf000490_0003
5-(4-(2-(Ciclopentilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirimidinle t-2-amina hidrocloruro
[2343] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(ciclopentilsulfonil)piridin y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O2S.HCI, 398,12; m/z encontrado, 399,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,88 (s, 2H), 8,73 (dd, J = 4,6, 1,5, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,80 - 7,62 (m, 2H), 7,55- 7,41 (m, 2H), 4,56 - 4,40 (m, 1H), 2,09 - 1,79 (m, 4H), 1,69 (d, J = 4,7, 4H).
Ejemplo 810
[2344]
Figure imgf000491_0001
[2345] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(ciclopentilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C2oHig FN4O2S.HCl, 398,12; m/z encontrado, 399.10 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,80 - 8,68 (m, 2H), 8,25 (d, J = 1,1, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,43 (d, J = 10,3, 2H), 4,52-4,39 (m, 1H), 2,10 -1,80 (m, 4H), 1,68 (d, J = 5,4, 4H).
Ejemplo 811
[2346]
Figure imgf000491_0002
5-(4-(2-(terc-Butilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina sal de ácido fórmico
[2347] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 usando 3-bromo-2-(tercbutilsulfonil)piridin y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,73 (dd, J = 4,6, 1,7, 1H), 8,56 (d, J = 1,4, 2H), 7,73 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,21 (d, J = 1,7, 1H), 5,29 (s, 2H), 1,48 (s, 9H).
Ejemplo 812
[2348]
Figure imgf000491_0003
5-(4-(2-(terc-Butilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirazin-2-amina sal de ácido fórmico
[2349] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(tercbutilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C^H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,73 (dd, J = 4,5, 1,7, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,56 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,28 (d, J = 1,7, 1H), 7,20 (d, J = 1,7, 1H), 5,01 (s, 2H), 1,45 (s, 9H).
Ejemplo 813
[2350]
Figure imgf000491_0004
Formato de 5-(4-(2-(terc-Butilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina racémica
[2351] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(secbutilsulfonil)piridin racémica y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,73 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,53 (d, J = 1, 4, 2H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,73 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,40 -7,32 (m, 2H), 4,00 - 3,89 (m, 1H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,23 (d, J = 8,3, 3H), 1,01 (t, J = 7,5, 3H). Ejemplo 814
[2352]
Figure imgf000492_0001
Formato de 5-(4-(2-(sec-Butilsulfonil)piridin-3-il)-2-fluorofenil)pirazin-2-amina racémica
[2353] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(secbutilsulfonil)piridin racémica. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O2S, 386,12; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,73 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,41 - 8,35 (m, 1H), 8,20 (d, J = 1,4, 1H), 8,03 - 7,94 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,9, 3H), 1,00 (t, J = 7,5, 3H).
Ejemplo 815
[2354]
Figure imgf000492_0002
1-((3-(4-(2-Aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil)piridin-2-il)sulfonil}piperidin-1-il)etanona
[2355] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 1-(4-((3-bromopiridin-2-il)sulfonil)piperidin-1-il)etanona y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5O3S.HC 455,14; m/z encontrado, 456,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,76 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,56 (d, J = 1,3, 2H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 4,3, 1,4, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,61 (d, J = 13,4, 1H), 4, 35 (m, 1H), 4,06 (d, J = 14,0, 1H), 3,24 (d, J = 13,0, 2,8, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,09 - 1,97 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).
Ejemplo 816
[2356]
Figure imgf000492_0003
1-((3-(4-(2-Aminopirazin-5-il)-3-fluorofenil)piridin-2-il)sulfonil}piperidin-1-il)etanona sal de cloruro de hidrógeno [2357] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 1-(4-((3-bromopiridin-2-il)sulfonil)piperidin-1-il)etanona. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5O3S.HC 455,14; m/z encontrado, 456,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,76 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,46 - 8,39 (m, 1H), 8,10 (d, J = 1,4, 1H), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,6, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (dd, J = 4,4, 1,5, 1H), 4,60 (d, J = 13,5, 1H), 4,37 -4,26 (m, 1H), 4,05 (d, J = 14,0, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,07-1,97 (m, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,61 (m, 1H).
Ejemplo 817
[2358]
Figure imgf000493_0001
5-(2-Fluoro-4-(2-((3-metoxipropil)sulfonil)piridin-3-il)-fenil)piridin-2-amina sal de cloruro de hidrógeno [2359] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-((3-metoxipropil)sulfonil)piridin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,74 (dd, J = 4,6, 1,5, 1H), 8,61 (s, 2H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H), 7,76 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 3,9, 1,3, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,03 - 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 818
[2360]
Figure imgf000493_0002
5-(2-Fluoro-4-(2-((3-metoxipropil)sulfonil)piridin-3-il)-fenil)pirazin-2-amina sal de cloruro de hidrógeno [2361] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 usando 3-bromo-2-((3-metoxipropil)sulfonil)piridin. MS (ESl): masa calc. para C19H19FN4O3S, 402,12; m/z encontrado, 403,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 58,69 (d, J = 3,5, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,0, 1H), 3,68 - 3,56 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 2, 04-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 819
[2362]
Figure imgf000493_0003
4-((3-{2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil)piridin-2-il)sulfonil)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1 -dióxido
[2363] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 4-((3-bromopiridin-2-il)sulfonil)tetrahidro-2H-tiopiran 1,1-dióxido y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina que da la molécula diana después de la purificación por HPLC. MS (ESl): masa calc. para C20H19FN4O4S2.HCOOH, 462,08; m/z encontrado, 463,00 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CDCh) 58,67 (d, J = 4,1, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,87 (d, J = 7,3, 1H), 7,72-7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 1H), 7,42-7,29 (d, J = 14,6, 2H), 5,22 (s, 2H), 4,52-4,48 (m, 1H), 3,43 - 3,23 (m, 2H), 3,03 (s, 2H), 2,68 - 2,47 (m, 4H).
Ejemplo 820
[2364]
Figure imgf000494_0001
4-((3-(4-(2-Am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1,1 -dióxido [2365] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el paso de Ejemplo 803 usando 1,1 -d¡óx¡do de 4-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran que da la molécula d¡ana después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O4S2.HCOOH, 462,08; m/z encontrado, 463,00 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CDC l3): 88,66 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,63 - 8,59 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,8, 1H), 7,31 (dd, J = 11,6, 1,7, 1H), 4,77 (s, 2H), 4,42-4,28 (m, 1H), 3,45- 3,27 (m, 2H), 3,10 - 2,94 (m, 2H), 2,67 - 2,48 (m, 4H).
Ejemplo 821
[2366]
Figure imgf000494_0002
5-(2-Fluoro-4-(2-((2-morfol¡noet¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co [2367] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 4-(2-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)et¡l)morfol¡na y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O3S.HCOOH, 443,14; m/z encontrado, 444,10 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,65 (dd, J = 4,7, 1,6. 1H), 8,56 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,61 (dd, J = 7,9, 4,7, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,33 (dd, J = 11,0, 1,7, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,85 (t, J = 9, 2H), 3,63 (s, 4H), 2,93 (t, J = 9, 2H), 2,54 (s, 4H).
Ejemplo 822
[2368]
Figure imgf000494_0003
5-(2-Fluoro-4-(2-((2-morfol¡noet¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[2369] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el paso de Ejemplo 803 usando 4-(2-((3-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)et¡l)morfol¡na que da la molécula d¡ana después de la pur¡f¡cac¡ón por HPLC. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O3S.HCOOH, 443,14; m/z encontrado, 444,10 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CDCla): 88,65 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,14 (d, J = 1,5, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 5,28 (m, 2H), 3,98 - 3,84 (m, 2H), 3,80 - 3,58 (m, 4H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,78 - 2,54 (m, 4H).
Ejemplo 823
[2370]
Figure imgf000495_0001
5-(2-Fluoro-4-(2-{((2-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-il)p¡r¡d¡n-2-am¡na sal de ácido fórmico [2371] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfonil)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,71 (dd, J = 4,6, 1,5, 1H), 8,53 (d, J = 1,3,2 H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,74 (dd, J = 7,9, 4,6, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 3,96 - 3,78 (m, 2H), 3,57 (d, J = 6,3, 2H), 3,47 -3,37 (m, 2H), 2,25-2,10 (m, 1H), 1,85- 1,69 (m, 2H), 1,54-1,36 (m, 2H).
Ejemplo 824
[2372]
Figure imgf000495_0002
5-(2-Fluoro-4-(2-{((2-tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfon¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na sal de ácido fórmico [2373] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfonil)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C21H21FN4O3S, 428,13; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,65 (dd, J = 4,6, 1,6, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 4,7, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,34 (dd, J = 11,8, 1,6, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,92 (dd, J = 10,6, 3,2, 2H), 3,56 (d, J = 6,4, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,40 - 2,26 (m, 1H), 1,84 (d, J = 11,0, 2H), 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 825
[2374]
Figure imgf000495_0003
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]p¡rid¡n-3-¡l}fen¡l)p¡r¡d¡m¡n-2-am¡na
[2375] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetram-etil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 3-bromo-2-(isoprop¡lsulfon¡l)pir¡d¡n. MS (ESI): cálculo de masa. para C18H17FN4O2S, 372,11; m/z encontrado, 373,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,69 (dd, J = 4,7, 1,7, 1H), 8,57 (d, J = 1,4, 2H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,6, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 4,6, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,8, 1H), 7,32 (dd, J = 11,1, 1,7, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,26 (hept, J = 6,9, 1H), 1,32 (d, J = 6,9, 6H).
Ejemplo 826
[2376]
Figure imgf000496_0001
5-(2-Fluoro-4-{2-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-£)]p¡r¡d¡n
[2377] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)-1H-p¡rrolo[2,3-8]p¡r¡d¡n y 3-bromo-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C21H18FN4O2S, 395,11; m/z encontrado, 396,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 89,45 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 4,6, 1,6, 2H), 8,25 - 8,17 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,46 - 7, 32 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 4,26 (hept, J = 6 ,8, 1H), 1,34 (d, J = 6,9, 6H).
Ejemplo 827
[2378]
Figure imgf000496_0002
5-(2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co
[2379] El compuesto del título se preparó como se descr¡be en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,91 (s, 2H), 8,78 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75- 7,71 (m, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 1H), 3,57 - 3,54 (m, 2H), 3,24 - 3,17 (m, 2H), 2,31 - 2,28 (m, 2H), 2,13 -1,96 (m, 2H).
Ejemplo 828
[2380]
Figure imgf000496_0003
5-{4-[2-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co Paso A: 3-Bromo-2-((3-cloroprop¡l)t¡o)p¡r¡d¡n.
[2381] Una mezcla de 3-bromop¡r¡d¡n-2-t¡ol (0,04 g, 0,2 mmol), 1-bromo-3-cloropropan en DMF (0,424 mmol/ml, 2,0 mL) y K2CO3 (60 mg, 0,424 mmol) en DMF (2,0 mL) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se concentró luego a sequedad y el res¡duo resultante se d¡luyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de et¡l (3X10 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (0,05 g, pureza del 89%). MS (ESI): masa calc. para CaHgBrClNS, 264,93; m/z encontrado, 265,8 [M+H]+.
Paso B: 3-Bromo-2-((3-cloroprop¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2382] A una soluc¡ón de 3-bromo-2-((3-cloroprop¡l)t¡o)p¡r¡d¡n (0,05 g, pureza del 89%, 0,2 mmol) en DCM/CHgCN (3,0 mL/3,0 mL) se añadió NaIO4 (0,121 g), 0,567 mmol), H2O (3,0 mL) y RuCl3 (2,0 mg, 0,014 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etil (3X10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (0,05 g, pureza del 89%), que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para CaHgBrClNO2S, 296,92; m/z encontrado, 297,9 [M+H]+. Paso C: 3-Bromo-2-(cicloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2383] A una solución de 3-bromo-2-((cloropropil)sulfonil)piridin (0,05 g, pureza del 89%, 0,2 mmol) en THF (20 mL) se añadió t-BuOK (0,047 g, 0,42 mmol) a -38 °C y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (2,5 mL) y se concentró a sequedad. El residuo resultante se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (2310 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (0,08 g, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para CsH8BrNO2S, 260,95; m/z encontrado, 262,0 [M+H]+.
Paso D: 5-(4-[2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1-2-fluorofenil)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2384] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 3-bromo-2-(ciclopropilsulfonil). MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4O2S.HCOCH, 370,09; m/z encontrado, 370,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,67 (m, 1H), 8,55 (s, 2H), 7,76 (m, 1H), 7, 55 (m, 1H), 7,49 - 7,27 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 1H), 1,25-1,01 (m, 4H). Ejemplo 829
[2385]
Figure imgf000497_0001
5-{4-[2-(Ciclopropilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina sal de ácido fórmico
[2386] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 3-bromo-2-(ciclopropilsulfonil)piridin. MS (ESI): cálculo de masa. para C18H15FN4O2S, 370,09; m/z encontrado, 370,9 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 88,66 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,4, 1H), 8,02-7,96 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,12-3,01 (m, 1H), 1,25- 0,97 (m, 4H).
Ejemplo 830
[2387]
Figure imgf000497_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina hidrocloruro
[2388] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 3-bromo-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)sulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C20H-i9FN4O3S.HCl, 414,12; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CDCls) 8 8,78 (d, J = 4,6, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 - 7,99 (m, 2H), 7,95 -7,89 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 6,76 (s, 2H), 4,33 -4,20 (m, 1H), 3,92 (dd, J = 11,1, 3,7, 2H), 3,50 -3,35 (m, 2H), 1,85- 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,48 (m, 2H). Ejemplo 831
[2389]
Figure imgf000498_0001
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ácido fórmico [2390] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 3-bromo-2-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O3S, 414,12; m/z encontrado, 415,1 [M+H]+; 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,78 (m, 1H), 8,52 (d, J = 1,4, 2H), 8,04 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,29 - 4,24 (m, 1H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,45- 3,35 (m, 2H), 1,77 - 1,73 (m, 2H), 1,77-1,52 (m, 2H).
Ejemplo 832
[2391]
Figure imgf000498_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfonil)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na hidrocloruro
[2392] El compuesto del título se preparó como se describe en el paso de Ejemplo 803 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡razin-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,81 - 8,69 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 -8,06 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J = 2,1, 1H), 4,55- 4,38 (m, 1H), 3,54-3,50 (m, 2H), 3,19 - 3,12 (m, 2H), 2,30 - 2,26 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 2H).
Ejemplo 833
[2393]
Figure imgf000498_0003
5-(2,3-Difluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡razin-2-am¡na
[2394] El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 461 usando ácido fenilborónico. MS (ESI): masa calc. para C16H11F2N3, 283,09; m/z encontrado, 284,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 88,43 - 8,40 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,65- 7,60 (m, 2H), 7,55- 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 6,83 (s, 2H).
Intermedio JF
[2395]
Figure imgf000498_0004
5-(4-Bromo-2-fluoro-3-metoxib¡fen¡l)piraz¡n-2-am¡na
Paso A: í4-Bromo-2-fluoro-3-metoxifen¡l)ác¡do borónico.
[2396] Una solución de 2,2',6,6'-tetrametilpiper¡d¡n (0,98 ml, 5,8 mmol) en THF (9,8 mL) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de N2. Luego, a la solución se le añadió n-BuLi (2,21 N en hexanos, 2,45 mL, 5,41 mmol) gota a gota durante un par de minutos, y luego la mezcla se calentó a 0 °C durante 20-30 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a -78°C y se trató con borato de triisopropil (1,25 mL, 5,41 mmol). Después de 5 minutos, se añadió lentamente 1-bromo-3-Fluoro-2-metoxibenceno (1,0 g, 4,9 mmol) y la reacción se agitó a -78 °C durante 1,5 h antes de calentarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató luego con ACOH (2,8 mL, 49 mmol), se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. El extracto de EtOAc se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. El producto crudo se usó sin purificación.
Paso B: 5-(4-Bromo-2-Fluoro-3-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2397] Una mezcla de (4-bromo-2-Fluoro-3-metox¡fen¡l)ác¡do borónico (940 mg, 1,69 mmol) y 5-bromopirazin-2-amina (1,31 g, 7,56 mmol) se trató con EtOH (12,4 mL), tolueno (12,8 mL) y Na2CO3 acuoso (2,0 N, 9,44 mL, 18,9 mmol), y la mezcla resultante se desoxigenó al burbujearse durante 10 minutos. Luego se añadió Pd(PPh3)4 (218 mg, 0,189 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 17 h. La reacción se enfrió a ta y luego se repartió entre NH4Cl acuoso saturado y EtOAc. La capa orgánica se aisló, se secó sobre MgSO4 y se concentró a sequedad. El residuo resultante se suspendió en DCM y El compuesto del título se aisló por filtración (300 mg, 27%), que se usó sin purificación adicional. Se obtuvo un producto adicional concentrando el filtrado a sequedad y sometiendo el residuo a FCC (560 mg, 50%). MS (ESI): masa calc. para C-nHgBrF^O, 296,99; m/z encontrado, 298,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,34 (dd, J = 2,6, 1,5, 1H), 8,00 (d, J = 1,5, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 6,78 (s, 2H), 3,90 (d, J = 0,6, 3H).
Ejemplo 834
[2398]
Figure imgf000499_0001
5-(3-Fluoro-2-metox¡b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[2399] El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 461 utilizando ácido fenilborónico y 5-(4-bromo-2-fluoro-3-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C17H14FN3O, 295,11; m/z encontrado, 296,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,58 - 8,55 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 7,65 (dd, J = 8,1, 7,5, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 1,4, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (d, J = 0,9, 3H). Ejemplo 835
[2400]
Figure imgf000499_0002
5-(3-Fluoro-2-metox¡-2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
[2401] El compuesto del título se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 461 utilizando 5-(4-bromo-2-fluoro^-metoxifeni^pirazin^-amina. MS (ESI): masa calc. para C18H16FN3O3S, 373,09; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,58 - 8,53 (m, 1H), 8,21 (dd, J = 8,0, 1,3, 1H), 8,11 (d, J = 1,5, 1H), 7,71 -7,58 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 7,5, 1,2, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,3, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,82 (d, J = 1,9, 3H), 2,96 (s, 3H).
Ejemplo 836
[2402]
Figure imgf000500_0001
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-A/-ferc-but¡l-3'-fluoro-2'-metox¡b¡fen¡l-2-sulfonam¡da.
[2403] El compuesto del título se preparó med¡ante un método análogo al Ejemplo 461 usando (2-(N-(tercbut¡l)sulfamo¡l)fen¡l)ác¡do borón¡co y 5-(4-bromo-2-Fluoro-3-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H23FN4O3S, 430,15; m/z encontrado, 431,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,53 - 8,48 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 7,9, 1,4, 1H), 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 7,64-7,55 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 7,4, 1,4, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,4, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,42 (s, 1H), 3,85 (d, J = 1,8, 3H), 1,21 (s, 9H).
Ejemplo 837
[2404]
Figure imgf000500_0002
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-metox¡b¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da.
[2405] El compuesto del título se preparó med¡ante un método análogo al Ejemplo 461 usando ác¡do (2-(met¡lsulfonam¡do)fen¡l)ác¡do borón¡co y 5-(4-bromo-2-fluoro-3-metox¡fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C18H17FN4O3S, 388,10; m/z encontrado, 389,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,59 (dd, J = 2,3, 1,6, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 7,75 (dd, J = 8,2, 7,2, 1H), 7,69 (d, J = 8,0, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,5, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,73 (d, J = 1,1, 3H), 2,58 (s, 3H).
Ejemplo 838
[2406]
Figure imgf000500_0003
5-(3-Fluoro-2'-(p¡raz¡n-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
Paso A: 2-(2-Clorofen¡l)p¡raz¡n.
[2407] Se añad¡eron 2-bromop¡raz¡n (100 mg, 0,630 mmol) y ((2-clorofen¡l)ác¡do borón¡co (103 mg, 0,660 mmol) a un v¡al sellable de 5 ml equ¡pado con una barra de ag¡tac¡ón. Una soluc¡ón que cons¡ste en 1,4-d¡oxano (3 mL) y Na2CO3 (1,6 mL, 2 M) se añad¡ó y la mezcla se roc¡ó con argón durante 10 m¡nutos antes de agregar Pd(ddp)Cl2^ CH2Cl2 (23 mg, 0,031 mmol) y calentarse a 80°C Durante 15 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con 5 ml de acetato de et¡l y 5 ml de agua y la mezcla se extrajo con acetato de et¡l (3 x 20 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron luego con sulfato de sod¡o y se concentraron a sequedad. El res¡duo resultante se somet¡ó a FCC para proporc¡onar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 88,98 - 8,96 (d, J = 1,6, 1H), 8,70 - 8,68 (dd, J = 2,5, 1,6), 1H), 8,58 - 8,56 (d, J = 2,6, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,43 - 7,39 (m, 2H).
Paso B: 5-(3-Fluoro-2'-p¡raz¡n-2-¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2408] 2-(2-Clorofenil)pirazin (58 mg, 0,31 mmol), 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il))fenil)pirazin-2-amina (88 mg, 0,28 mmol) y cloro (2-diciclohexNfosfino-2',4',6'-tnisopropil-1,1'-bifenN)[2-(2'-amino)-1,1'-bifenil)]paladio(II) (4,4 mg, 0,0060 mmol) se colocaron en un vial sellable de 5 ml equipado con una barra de agitación. El vial se selló, se evacuó y se rellenó con argón tres veces. A este vial se agregaron por separado THF desoxigenado (0,56 mL) y K3PO4 (1,1 mL, 0,5 M). El vial se calentó luego a 45 °C durante 1 hora antes de enfriarse a temperatura ambiente diluyendo con salmuera (5 mL) y extrayendo con EtOAc (1 x 5 mL, 3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron luego con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante FCC para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5, 343,12; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,65 - 8,59 (dd, J = 2,6, 1,6, 1H), 8,47 - 8,42 (d, J = 2,6, 1H), 8,33 - 8,31 (dd, J = 2,2, 1,4, 1H), 8,31 - 8,29 (d, J = 1,5, 1H), 8,04 - 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,64 -7,53 (m, 3H), 7,11 -6,87 (m, 2H).
Ejemplo 839
[2409]
Figure imgf000501_0001
5-(3-Fluoro-2'-pirazin-2-ilbifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
[2410] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina en el Paso B. Ms (ESI): masa calc. para C20H14FN5, 343,12; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,61 (s, 1H), 8,56 (s, 2H), 8,47 -8.40 (d, J = 2,6, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,74-7,67 (d, J = 7,3, 1H), 7,65- 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,54 (d, J = 7,3, 1H), 7,46 -7.41 (m, 1H), 7,08 -7,04 (d, J = 11,8, 1H), 7,04-7,00 (d, J = 8,0, 1H).
Ejemplo 840
[2411]
Figure imgf000501_0002
5,5'-(3-Fluorobifenil-2,4'-diil)dipirazin-2-amina.
[2412] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 847 utilizando 5-bromopirazin-2-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,37 - 8,29 (m, 1H), 8,06 - 8,02 (d, J = 1,5, 1H), 7,93 - 7,90 (d, J = 1,5, 1H), 7,82-7,73 (m, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,05- 6,97 (m, 2H).
Ejemplo 841
[2413]
Figure imgf000501_0003
5-[2'-(5-Aminopirazin-2-il)-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
[2414] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromopirazin-2-amina en el Paso A y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,50 - 8,44 (d, J = 1,4, 2H), 7,95- 7,90 (d, J = 1,5, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,43 - 7,38 (m, 1H), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 7,03 - 7,01 (dd, J = 6,2, 1,6, 1H).
Ejemplo 842
[2415]
Figure imgf000502_0001
5-[2'-(6-Aminopirazin-2-il)-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2416] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 6-bromopirazin-2-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,34-8,25 (m, 1H), 8,15 - 8,08 (d, J = 1,5, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 -7,59 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 2H).
Ejemplo 843
[2417]
Figure imgf000502_0002
5-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirimidin-2-amina.
[2418] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromopirimidin-2-amina en el Paso A. Ms (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.
1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,33 (s, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 2H), 8,12-8,08 (d, J = 1,9, 1H), 7,90 - 7,80 (dd, J = 8,8, 7,2, 1H), 7,57 - 7,41 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
Ejemplo 844
[2419]
Figure imgf000502_0003
5,5'-(3'-Fluorobifenil-2,4'-diil)dipirimidin-2-amina.
[2420] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromopirimidin-2-amina en el Paso A y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 68,57 (s, 2H), 8,16 (d, J = 2,0, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 5H), 7,14 (t, J = 10,3, 2H).
Ejemplo 845
[2421]
Figure imgf000503_0001
5-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-5-(trifluorometil)bifenil-2-il]pirimidin-2-amina.
[2422] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-bromo-1-cloro-4-(trifluorometil)benceno en el Paso A y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina en el Paso B. EM (ESI): masa calc. para C21H14F4N6, 426,12; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,36 (dd, J = 2,1, 1,5, 1H), 8,10 (s, 2H), 8,05 (d, J = 1,5, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,8, 1H), 7,66 (d, J = 8,0, 1H), 7,13 (dd, J = 2,6, 1,7, 1H), 7,11 (dd, J = 6,5, 1,6, 1H).
Ejemplo 846
[2423]
Figure imgf000503_0002
5-[3-Fluoro-2'-(2-metoxipirimidin-5-il)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2424] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromo-2-metoxipirimidin en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C21H16FN5O, 373,13; m/z encontrado, 374,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,36 (s, 2H), 8,34 (dd, J = 2,1, 1,4, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,84-7,74 (m, 1H), 7,56 -7,44 (m, 4H), 7,12-6,97 (m, 2H), 3,98 (s, 3H).
Ejemplo 847
[2425]
Figure imgf000503_0003
5-[3-Fluoro-2'-(2-metil-1H-pirazol-4-il]pirazin-2-amina.
[2426] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 4-bromo-1-metil-1H-pirazol en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C20H16FN5, 345,14; m/z encontrado, 346,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,38 - 8,35 (m, 1H), 8,06 (d, J = 1,5, 1H), 7,85- 7,79 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,42­ 7,37 (m, 1H), 7,37 -7,32 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 12,2, 1,7, 1H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 848
[2427]
Figure imgf000504_0001
5-(3-Fluoro-2'-pirimidin-5-ilbifenil-4-il)pirazin-2-amina.
[2428] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 usando 5-bromopirimidin en el Paso A. MS (ESl): masa calc. para C20H14FN5, 343,12; m/z encontrado, 344,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 89,01 (s, 1H), 8,61 (s, 2H), 8,32-8,27 (m, 1H), 8,17 (d, J = 1,4, 1H), 7,88 - 7,78 (m, 1H), 7,63 -7,50 (m, 4H), 7,11 -7,00 (m, 2H).
Ejemplo 849
[2429]
Figure imgf000504_0002
5-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirimidin-2-carbonitril.
[2430] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromopirimidin-2-carbonitril en el Paso A. MS (ESl): masa calc. para C21H13FN6, 368,12; m/z encontrado, 369,1 [M+H]+.1H NM R (500 MHz, CD3OD) 88,73 (s, 2H), 8,37 - 8,33 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,80 (m, J = 8,1, 1H), 7,68 -7,55 (m, 4H), 7,11 (dd, J = 12,1, 1,7, 1H), 7,01 (dd, J = 8,1, 1,7, 1H).
Ejemplo 850
[2431]
Figure imgf000504_0003
5-[3-Fluoro-2'-(2-morfolin-4-ilpirimidin-5-il)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2432] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina en el Paso A. MS (ESl): masa calc. para C24H21FN6O, 428,18; m/z encontrado, 429,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,36 - 8,32 (m, 1H), 8,14 (s, 2H), 8,04 (d, J = 1,5, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 1H), 7,54-7,38 (m, 4H), 7,09 - 7,07 (m, 1H), 7,06 (dd, J = 7,1, 1,6, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 8H).
Ejemplo 851
[2433]
Figure imgf000505_0001
1-{4-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-2-met¡lpropan-2-ol.
[2434] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 838 ut¡l¡zando 1-(4-bromo-1H-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lpropan-2-ol en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C23H22FN5O, 403,18; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,37 - 8,32 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,5, 1H), 7,85- 7,78 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,44-7,37 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 5,0, 1,1, 2H), 7,32 (d, J = 0,9, 1H), 7,25 (d, J = 0,8, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,04 (dd, J = 12,3, 1,7, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,07 (s, 6H).
Ejemplo 852
[2435]
Figure imgf000505_0002
5-[3-Fluoro-2'-(1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-4'-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
[2436] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 838 ut¡l¡zando 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l) de terc-but¡l, 6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato y 2-bromo-1-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno en el Paso A, segu¡do de la el¡m¡nac¡ón del grupo Boc. A una soluc¡ón ag¡tada de 4-(4’-(5-am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)-[1,1’-b¡fen¡l]-2-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-carbox¡lato de terc-but¡l (68 mg, 0,13 mmol) en DCM (2 mL) se añad¡ó TFA (0,56 mL, 7,3 mmol) a temperatura amb¡ente. Cuando el anál¡s¡s por LCMS ¡nd¡có que la reacc¡ón se había completado, la barra de ag¡tac¡ón se el¡m¡nó, la mezcla de reacc¡ón se concentró a sequedad y el res¡duo se somet¡ó a pur¡f¡cac¡ón por HPLC para proporc¡onar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C22H18F4N4, 414,15; m/z encontrado, 415,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,41 - 8,37 (m, 1H), 8,13 (d, J = 1,5, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,8, 1H), 7,61 (d, J = 8,0, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,7, 1H), 7,33 (dd, J = 12,1, 1,7, 1H), 5,89 (m, 1H), 3,85- 3,75 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,0, 2H), 2,33 -2,22 (m, 2H).
Ejemplo 853
[2437]
Figure imgf000505_0003
5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)b¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2438] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 838 ut¡l¡zando 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na y 2-bromo-1-cloro-4-(tr¡fluoromet¡l)benceno en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C21H14F4N6, 426,12; m/z encontrado, 427,0 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,34 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,2, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,92-7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,3, 1H), 7,78 (d, J = 1,7, 1H), 7,69 (d, J = 8,0, 1H), 7,23 -7,08 (m, 2H).
Ejemplo 854
[2439]
Figure imgf000506_0001
5-{2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluorobifenil-3-il]fenil}pirimidin-2-amina.
[2440] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 usando (6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il)ácido borónico y 5-(2-dorofenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C19H14FN7, 359,13; m/z encontrado, 360,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,93 (s, 2H), 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 12,0, 1,9, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 4H).
Ejemplo 855
[2441]
Figure imgf000506_0002
5-{5-[2-(2-Aminopirimidin-5-il)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina.
[2442] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 427 utilizando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2)-il)pirimidin-2-amina y 5-(2-bromofenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C19H15N7, 341,14; m/z encontrado, 342,1 [M+H]+.1H RMN (500 MHz, CD3OD) 88,97 (s, 2H), 8,47 (dd, J = 2,3, 0,9, 1H), 8,16 (s, 2H), 7,86 (dd, J = 8,2, 0,9, 1H), 7,80 (dd, J = 8,2, 2,3, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 4H).
Ejemplo 856
[2443]
Figure imgf000506_0003
5-[2'-(1,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2444] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-pirina-2-amina y 2-(2-bromofenil)isotiazolidin 1,1-dióxido. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O2S, 384,11; m/z encontrado, 385,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,62-8,58 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 3,30 - 3,04 (m, 4H), 2,39 - 2,11 (m, 2H).
Ejemplo 857
[2445]
Figure imgf000506_0004
5-[2'-(1,1-Dioxido-1,2-tiazinan-2-il)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2446] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 2-(2-bromofenil)-1,2-tiazinano 1,1-dioxida. MS (ESI): masa calc. para C20H19FN4O2S, 398,12; m/z encontrado, 399,2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 68,48 - 8,43 (m, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,45- 7,39 (m, 4H), 7,34 (dd, J = 12,5, 1,7, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 3,24-3,10 (m, 2H), 3,00 - 2,89 (m, 2H), 2,35- 2,23 (m, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H).
Ejemplo 858
[2447]
Figure imgf000507_0001
5-[2'-(1,1-Dioxidoisotiazolidin-2-il)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
[2448] El compuesto del título se preparó usando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 384 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina y 2-(2-bromofenil)isotiazolidin 1,1 -dióxido. MS (ESI): masa calc. para C19H17FN4O2S, 384,11; m/z encontrado, 385,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 68,58 (d, J = 1,4, 2H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,50 - 7,32 (m, 4H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,77 (t, J = 6 ,8, 1H), 3,43 -3,17 (m, 2H), 2,67 -2,47 (m, 1H), 2,42-2,17 (m, 2H).
Ejemplo 859
[2449]
Figure imgf000507_0002
5-[2-Fluoro-4-(2-pirrolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
[2450] El compuesto del título se preparó utilizando métodos análogos a los descritos en el Ejemplo 377 usando (2-(pirrolidin-1 -il)piridin-3-il)ácido borónico y 5-(4-bromo-2-fluorofenil)pirazin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H18FN5, 335,15; m/z encontrado, 336,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 68,61 - 8,56 (m, 1H), 8,22-8,17 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,97 - 7,88 (m, 1H), 7,45- 7,38 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,75 - 6,67 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,28 - 3,10 (m, 4H), 1,87 - 1,73 (m, 4H).
Ejemplo 860
[2451]
Figure imgf000507_0003
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-2-ona.
[2452] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 utilizando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 1-(2-bromofenil)pirrolidin-2-ona. MS (ESI): masa calc. para C20H17FN4O, 348,14; m/z encontrado, 349,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 68,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,54-7,14 (m, 6H), 6,72 (s, 2H), 3,44 (t, J = 6,7, 2H), 2,26 (t, J = 7,9, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H).
Intermedio JF
[2453]
Figure imgf000508_0001
4-(2-Clorofenil)-1 H-pirazol
[2454] A una mezcla de ácido 2-clorofenilborónico (16,6 g, 106 mmol), 4-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butil (17,4 g, 71 mmol) y K2CO3 (14,7 g, 142 mmol). en un matraz de fondo redondo de 1 l se agregaron Pd(dppf)C^DCM (0,58 g, 0,71 mmol), 1,4-dioxano (200 mL) y H2O (50 mL). La mezcla se roció con N2 durante 15 min y luego se agitó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a sequedad. El residuo resultante se diluyó con agua (100 mL) y luego se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (9,2 g, 73%). MS (ESI): masa calc. para CgHyClN2, 178,03; m/z encontrado 179,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,80 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H).
Intermedio JG
[2455]
Figure imgf000508_0002
4-(2-Clorofenil)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol
[2456] A un matraz de fondo redondo de 50 mL, se agregaron 4-(2-clorofenil)-1H-pirazol (1,0 g, 5,6 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (1,17 g, 8,4 mmol), CS2CO3 (3,64 g, 11,2 mmol) y DMF (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se diluyó con agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC para proporcionar el compuesto del título (890 mg, 67%). MS (ESI): masa calc. para C^H-^Cl^O, 236,07; m/z encontrado 237,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 2H), 7,29 - 7,27 (m, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 4,39 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H).
Intermedio JH
[2457]
Figure imgf000508_0003
(2-(4-(2-Clorofenil)-1H-pirazol-1-il)etil)carbamato de ferc-butil
[2458] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas para el 4-(2-clorofenil)-1-(2metoxietil)-1H-p¡razol usando (2-bromoetil)carbamato de ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para C16H20CIN3O2, 321,12; m/z encontrado 322,1 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCla) 87,82 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,32-7,13 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,29 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H).
Intermedio JI
[2459]
Figure imgf000509_0001
Hidrocloruro de 2-(4-(2-dorofeml)-1H-pirazol-1-¡l)etanamina
[2460] Se agitó una mezcla de 2-(4-(2-dorofeml)-1H-p¡razol-1-il)et¡lcarbamato de ferc-butil (1,0 g, 3,1 mmol) y HCl (20 mL, solución al 30% en EtOH) a temperatura ambiente durante 16 h. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter etílico (10 mL) para dar el compuesto del título (670 mg, 84%). MS (ESI): masa calc. para CnH^ClNa, 221,07; m/z encontrado 222,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,31 (s, 1H), 8,22 (s, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 7,32-7,24 (m, 1H), 4,46 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35-3,23 (m, 2H).
Intermedio JJ
[2461]
Figure imgf000509_0002
2-(4-(2-Clorofenil)-1 W-pirazol-1 -il)acetonitril
[2462] Una mezcla de 4-(2-clorofenil)-1H-pirazol (1,0 g, 5,6 mmol), 2-bromoacetonitril (1,0 g, 8,4 mmol) y CS2CO3 (3,64 g, 11,2 mmol) y DMF (10 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se agitó a 50°C. Después de 16 h, se añadió 2-bromoacetonitril adicional (1 g, 8,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 8 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 mL), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (600 mg, 49%). MS (ESI): masa calc. para C-nHaC N 217,04; m/z encontrado 218,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, COCh) 87,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 5,14 (s, 2H).
Intermedio JK
[2463]
Figure imgf000509_0003
2-(4-(2-Clorofenil)-1H-pirazol-1-il)etanol
[2464] A un matraz de fondo redondo de 50 mL se añadieron 4-(2-clorofenil)-1H-pirazol (1,0 g, 5,6 mmol), 2-bromoetanol (1,05 g, 8,4 mmol), CS2CO3 (3,64 g, 11,2 mmol) y DMF (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, luego se trató con 2-bromoetanol adicional (se agregaron 1,05 g, 8,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 8 h adicionales, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 mL). Se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (800 mg, 64%). MS (ESI): masa calc. para C^H-nCl^O, 222,06; m/z encontrado 223,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,91 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 4,46 - 4,23 (m, 2H), 4,19 - 3,99 (m, 2H), 3,31 (s, 1H).
Intermedio JL
[2465]
Figure imgf000510_0001
4-(2-Clorofenil)isotiazol
Paso A: (Z)-N-(2-(2-clorofen¡l)-3-(d¡met¡lam¡no)al¡l¡deno)-N-met¡l metanaminio cloruro.
[2466] Se añad¡ó gota a gota DMF (27 mL, 0,4 mol) a POCl3 (28 mL, 0,3 mol) en un matraz de fondo redondo de 250 mL a 0°C. Una vez completada la ad¡c¡ón, la mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 2-(2-clorofen¡l)ác¡do acét¡co (17 g, 0,1 mol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 85°C durante 2 h, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se vert¡ó en agua con h¡elo (400 mL). La mezcla resultante se extrajo con CH2Cl2 (3 x 150 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (200 mL), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a sequedad y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por FCC para dar el compuesto del título (26,2 g, 96%). MS (ESI): masa calc. para Ci3 His ClN2+, 237,12; m/z encontrado 237,0 [M]+.1H RMN (300 MHz, CDCl3) 88,94 (s, 2H), 7,43 -7,38 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 3,39 (s, 6H), 2,44 (s, 6H).
Paso B: 2-(2-Clorofen¡l)malonaldehído.
[2467] A una soluc¡ón que cons¡ste en cloruro de (Z)-N-(2-(2-clorofen¡l)-3-(d¡met¡lam¡no)al¡l¡deno)-N-met¡l metanam¡no (8,0 g, 29 mmol) y EtOH (40 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se añad¡ó NaOH acuoso (25%, 40 mL). La mezcla resultante se somet¡ó a reflujo durante 1 h y luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. El EtOH se el¡m¡nó por evaporac¡ón al vacío y la mezcla acuosa se d¡luyó con agua con h¡elo (100 mL), se ac¡d¡f¡có a pH = 1 añad¡endo HCl (1 N) y luego se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (5,37 g, 100%). MS (ESI): masa calc. para CgHyC ^ , 182,01; m/z encontrado 182,9 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,05 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,18-7.10 (m, 1H).
Paso C: (Z)-3-Cloro-2-(2-clorofen¡l)acr¡laldehído
[2468] A una soluc¡ón de 0 °C que cons¡ste en 2-(2-clorofen¡l)malonaldehído (2,82 g, 15,5 mmol) y CH2Ch (20 mL) en un matraz de fondo redondo de 50 mL se añad¡ó SOCl2 (10 mL, 138 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó a 0°C durante 30 m¡n, se concentró a sequedad y se pur¡f¡có por FCC para dar el compuesto del título (2,37 g, 76%). 1H RMN (300 MHz, CDCls) 89,66 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 1H). Paso D: 4-(2-clorofen¡l)¡sot¡azol
[2469] Para un matraz de fondo redondo de 25 ml que cont¡ene una soluc¡ón que cons¡ste en (Z)-3-cloro-2-(2-clorofen¡l)acr¡laldehído (2,37 g, 11,8 mmol) y DMF (8 mL), se añad¡ó NH4SCN (3,58 g, 47,2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 70°C durante 16 h antes de enfr¡arse a TA y d¡lu¡r con salmuera (100 mL). La mezcla resultante se extrajo con et¡l éter (3 x 100 mL). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera (3 x 100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se concentraron a sequedad y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por FCC para proporc¡onar el compuesto del título (980 mg, 43%). MS (ESl): masa calc. para CgH6ClNS, 194,99; m/z fo und 195,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H). Ejemplo 861
[2470]
Figure imgf000510_0002
5-[2'-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
[2471] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 838 ut¡l¡zando 5-bromop¡r¡d¡n-2-am¡na en el Paso A. MS (ESl): masa calc. para C21H16FN5, 357,14; m/z encontrado, 358,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,34 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,39 (m, 4H), 7,28 (dd, J = 8,6 , 2,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H).
Ejemplo 862
[2472]
Figure imgf000511_0001
5-[3-Fluoro-2'-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2473] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromo-2-(piperazin-1-il)pirimidin en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C24H22FN7, 427.19; m/z encontrado, 427,8 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,34 (s, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,54-7,47 (m, 4H), 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,00 - 3, 83 (m, 4H), 3,21 - 3,09 (m, 4H).
Ejemplo 863
[2474]
Figure imgf000511_0002
6-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-(fluorobifenil-2-il]piridazin-3-amina. #55495609#
[2475] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 6-bromopiridazin-3-amina en el Paso A. Ms (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 358,8 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,35 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,74-7,57 (m, 4H), 7,51 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 9,6, 1,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
Ejemplo 864
[2476]
Figure imgf000511_0003
5-{2'-[1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina. #55510962#
[2477] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y clorhidrato de 2-(4-(2-clorofenil)-1H-pirazol-1-il) etanamina. MS (ESI): masa calc. para C21H19FN6, 374,17; m/z encontrado, 375,2 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,73 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,08 - 8,04 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 12,7, 1,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H).
Ejemplo 865
[2478]
Figure imgf000512_0001
5-[2'-(6-Aminopiridin-3-il)-3-(fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
[2479] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromopiridin-2-amina en el Paso A y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C21H16FN5, 357,14; m/z encontrado, 358,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,46 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53 - 7,36 (m, 5H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 12,1, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,89 (s, 2H), 6,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H).
Ejemplo 866
[2480]
Figure imgf000512_0002
5-[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-W-metilpirimidin-2-amina.
[2481] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 5-bromo-N-metilpirimidin-2-amina en el Paso A y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C21H17FN6, 372,15; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,47 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 8,06 (s, 2H), 7,57 - 7,40 (m, 5H), 7,19 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H).
Ejemplo 867
[2482]
Figure imgf000512_0003
4-[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirimidin-2-amina.
[2483] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 4-bromopirimidin-2-amina en el Paso A y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,46 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,63 - 7,45 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 12,0, 1,4 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H).
Ejemplo 868
[2484]
Figure imgf000513_0001
4-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirimidin-2-amina.
[2485] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 usando 4-bromopirimidin-2-amina en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C20H15FN6, 358,13; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,35 (s, 1H), 8,03 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 - 7,77 (m, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 4H), 7,13 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,65 (s, 2H), 6,17 (d, J) = 5,1 Hz, 1H). Ejemplo 869
[2486]
Figure imgf000513_0002
5-{3-Fluoro-2'-[1-(2-metoxietilo}-1H-pirazol-4-il]bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[2487] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 287 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina y 4-(2-clorofenil)-1-(2-metoxitiltilo)-1H-pirazol. MS (ESI): masa calc. para C22H20FN5O, 389,17; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 8 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 - 7,94 (m, 1H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 - 7,34 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H).
Ejemplo 870
[2488]
Figure imgf000513_0003
5-{3-Fluoro-2'-[1H-pirazol-4-il}bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2489] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 838 utilizando 4-bromo-1H-pirazol-1-carboxilato de ferc-butil en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C19H14FN5, 331,12; m/z encontrado, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 812,77 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H). 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44-7,31 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,71 (s, 2H).
Ejemplo 871
[2490]
Figure imgf000513_0004
4-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}aceton¡tr¡l.
[2491] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 287 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y 2-(4-(2-clorofen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)aceton¡tr¡l. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN6, 370,13; m/z encontrado, 370,8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,37 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 -7,33 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,15- 7,09 (m, 2H), 6,72 (s, 2H), 5,42 (s, 2H).
Ejemplo 872
[2492]
Figure imgf000514_0001
5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-A/-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2493] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 838 ut¡l¡zando 5-bromo-N-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na en el Paso A. MS (ESI): masa calc. para C21H17FN6, 372,15; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,36 (s, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 3H), 7,85- 7,81 (m, 1H), 7,55- 7,44 (m, 4H), 7,13 - 7,05 (m, 2H), 2,90 (s, 3H).
Ejemplo 873
[2494]
Figure imgf000514_0002
5-{3-Fluoro-2'-¡sot¡azol-4-¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2495] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 287 usando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y 4-(2-clorofen¡l)¡sot¡azol. MS (ESI): masa calc. para C19H13FN4S, 348,08; m/z encontrado, 349,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 88,53 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,10 (d. J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,53 - 7,39 (m, 4H), 7,03 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 12,1, 1,6 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H).
Ejemplo 874
[2496]
Figure imgf000514_0003
2-{4-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}etanol.
[2497] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 287 ut¡l¡zando 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na y 2-(4-(2-clorofen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)etanol. MS (ESI): masa calc. para C21H18FN5O, 375,15; m/z encontrado, 376,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,40 - 8,35 (m, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,53 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 2H), 7,15- 7,11 (m, 2H), 7,08 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,84 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,66 -3,62 (m, 2H).
Ejemplo 875
[2498]
Figure imgf000515_0001
{4-[4'-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}aceton¡tr¡l.
[2499] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 287 usando 2-(4-(2-clorofen¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)aceton¡tr¡l. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN6, 370,13; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,49 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,48 - 7,31 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 11,8, 1,3) Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,43 (s, 2H).
Ejemplo 876
[2500]
Figure imgf000515_0002
5-{3-Fluoro-2'-(1H-p¡razol-4-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2501] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 838 ut¡l¡zando 4-bromo-1H-p¡razol-1-carbox¡lato de ferc-but¡l en el Paso A y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l) p¡r¡met¡n-2-am¡na en el Paso B. MS (ESI): masa calc. para C19H14FN5, 331,12; m/z encontrado, 332,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 812,79 (s, 1H), 8,49 (s, 2H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,45- 7,39 (m, 1H), 739 - 7,30 (m, 2H), 7,26 -7,07 (m, 3H), 6,91 (s, 2H).
Intermed¡o JM
[2502]
Figure imgf000515_0003
(S)-2-Bromo-A/-(2-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da
[2503] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Intermedio AU usando (S)-1-am¡nopropan-2-ol. MS (ESI): masa calc. para CgH-^BrNOaS, 292,97; m/z encontrado, 294,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 88,14 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 1H), 5,62 (s, 1H), 3,98 - 3,78 (m, 1H), 3,02 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,16 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Intermed¡o JN
[2504]
Figure imgf000516_0001
2-Bromo-W-(2-h¡droxiet¡l)bencenosulfonam¡da
[2505] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Intermedio AU que usa 2-aminoetanol. MS (ESI): masa calc. para CsH10BrNO3S, 278,96; m/z encontrado, 279,9 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 88,17-8,11 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,72 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,46 -7,40 (m, 1H), 5,79 - 5,66 (t, J = 5,7Hz, 1H), 3,73-3,65 (dd, J = 5,6,4.6Hz, 2H), 3,13-3,03 (ddd, J = 6,0,5,1, 4,4Hz, 2H), 2, 22­ 2,10 (s, 1H).
Intermedio JO
[2506]
Figure imgf000516_0002
5-{3-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
Paso A: 5-(5-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2507] Una solución que consiste en ^-aminopirimidin^-i^ácido borónico (3,4 g, 25 mmol), 2-bromo-5-cloro-3-fiuoropiridin (5,4 g, 25 mmol), acetato de paladio(II). La mezcla de 1,1'-b¡s(d¡-t-but¡lfosf¡no)ferroceno/fosfato de potasio (1,1 g, 1,0 mmol), Na2CO3 (122 mL, 245 mmol, 2 M) y THF (122 mL) se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, el THF se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con CH2O2 (200 mL). Los extractos orgánicos se aislaron y la mezcla acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (2 x 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad y se trituraron con EtOAc para proporcionar el compuesto del título (5,5 g, 44%). MS (ESI): masa calc. para C9H6CFN4, 224,03; m/z encontrado, 225,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 88,76 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 8,57 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 11,1,2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 2H).
Paso B: 5-(3-Fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[2508] A un matraz de fondo redondo de 200 mL se agregaron una barra agitadora, 5-(5-cloro-3-fluorop¡r¡d¡n-2-iOpinmidin^-amina (2,4 g, 11 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,4 g, 13 mmol), cloro (2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡-¡-prop¡l-1,1'-b¡fen¡l) (2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l-2-¡l)palad¡o(N) (161 mg, 0,214 mmol), KOAc (3,1 g, 32 mmol) y 1,4-dioxano (100 mL). El matraz se equipó con un septo, se roció con N2 durante 10 min y se calentó a 80°C durante 5 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un embudo Büchner. El papel de filtro se lavó con CH2Cl2 (50 mL) y el filtrado se concentró directamente sobre sílice y se sometió a FCC para dar el compuesto del título (2,4 g, 71%). C15H18BFN4O2, 316,15; m/z encontrado, 235,0 [M-pinaCOl]+. 1H RMN (600 MHz, DMSO-cfe) 88,83 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,64-8,59 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 11,7, 1,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 1,32 (s, 12H).
Ejemplo 877
[2509]
Figure imgf000516_0003
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorob¡fen¡l-3-¡l]-A/-[(1S)-2,2,2-tnfluoro-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da como la sal de hidrocloruro.
[2510] Una mezcla de 5-(3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (420 mg, 1,32 mmol), (S)-2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da (480 mg, 1,46 mmol), cloro(2-d¡c¡clohex¡lfosf¡no-2',4',6'-tr¡¡soprop¡l-1,1'-b¡fen¡l)[2-(2'-am¡no-1,1'-b¡fen¡l)]palad¡o(N) (100 mg, 10%), THF (4 mL) y K3PO4 acuoso (0,5 M, 4 mL) en un tubo sellado de 25 ml se rodaron con N2 durante 10 m¡nutos y luego se ag¡taron a 70 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró a sequedad. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (35 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL). La fase orgán¡ca se a¡sló y se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad y el res¡duo resultante se pur¡f¡có por HPLC prep. Para dar el compuesto del título (35 mg de clorh¡drato, 6%). Ms (ESI): masa calc. para C18H15F4N5O2S, 441,09; m/z encontrado 442,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,24 (s, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 -7,66 (m, 3H), 7,44 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 878
[2511]
Figure imgf000517_0001
2-{5-[2-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)fen¡l]-3-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2512] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 877 usando 1-bromo-2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)benceno. MS (ESI): masa calc. para C18H15FN4O2S, 370,09; m/z encontrado, 371,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,55 (s, 2H), 9,03 (s, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,55 (m, 1H), 1,04-0,95 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 2 H).
Ejemplo 879
[2513]
Figure imgf000517_0002
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l]bencenosulfonam¡da.
[2514] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 877 usando (S)-2-bromo-N-(2-h¡drox¡prop¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN5O3S, 403,11: m/z encontrado, 404,0 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 89,24 (s, 2H), 8,61 - 8,53 (m, 1H), 8,09 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 11,8, 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,59 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,61 (m, 1H), 2,87 -2,69 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 880
[2515]
Figure imgf000517_0003
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-[(1S)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da.
[2516] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 877 usando (S)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN5O3S, 403,11; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD): 89,24 (s, 2H), 8,57 - 8,56 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 2H), 1,05 (d, J) = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 881
[2517]
Figure imgf000518_0001
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-[(1R)-2-h¡drox¡-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da.
[2518] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 877 usando (R)-2-bromo-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H18FN5O3S, 403,11; m/z encontrado, 404,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 89,24 (s, 2H), 8,57 - 8,56 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,61 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 882
[2519]
Figure imgf000518_0002
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-(2-h¡drox¡et¡l)bencenosulfonam¡da.
[2520] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 877 ut¡l¡zando 2-bromo-N-(2-h¡drox¡et¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C17H16FN5O3S, 389,10; m/z encontrado, 390,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 89,23 (s, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 7,75- 7,64 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
Ejemplo 883
[2521]
Figure imgf000518_0003
2-[6-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]-A/-[(1R)-2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡let¡l]bencenosulfonam¡da.
[2522] El compuesto del título se preparó usando cond¡c¡ones análogas a las descr¡tas en el Ejemplo 877 usando (R)-2-bromo-N-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)bencenosulfonam¡da. MS (ESI): masa calc. para C18H15F4N5O2S, 441,09; m/z encontrado, 442,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 89,08 (s, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 3H), 7,44 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 3,94-3,85 (m, 1H), 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Intermedio JP
[2523]
Figure imgf000519_0001
4-((2-Bromofenoxi)met¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1,1 -dióxido
Paso A: 4-((2-Bromofenoxi)met¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran.
[2524] A una solución que consiste en 1-bromo-2-fluorobenceno (1,3 g, 7,4 mmol) y DMF (10 mL) se agregaron (tetrahidro-2H-t¡op¡ran-4-il)metanol (1,0 g, 7,4 mmol), NaH (0,6 g, 14,9 mmol) a 0°C. Luego la mezcla se agitó a 60 °C bajo N2 durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etil (3 X 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Paso B: 4-((2-Bromofenox¡)-met¡l)tetrahidro-2H-t¡op¡ran 1,1-dióxido.
[2525] A una solución a 0 °C que consiste en 4-((2-bromofenoxi)met¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran y CH2O 2 (15 mL) se añadió lentamente ácido meta-cloroperoxibenzoico (3,4 g, 14,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a TA durante toda la noche, luego se diluyó con Na2S2O3 (20 mL, 10% ac.) y se extrajo con CH2O 2 (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se recristalizó en acetato de etil para proporcionar el compuesto del título (1,6 g, 67%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,54 (dd, J = 8,2, 1,6, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 7,5, 6,6, 2H), 3,92 (d, J = 5,8, 2H), 3,23 -3,12 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 17,5, 8,9, 2H), 2,37 (d, J = 11,2, 2H), 2,09 (m, 3H).
JQ intermedio
[2526]
Figure imgf000519_0002
4-(2-Bromofenoxi)tetrahidro-2H-t¡op¡ran 1,1-dióxido
Paso A: 4-(2-bromofenoxi)tetrahidro-2H-t¡op¡ran.
[2527] A una solución de 0 °C que consiste en 1-bromo-2-fluorobenceno (1,3 g, 7,5 mmol) en DMF (10 mL) se le añadió tetahidro-2H-tiopiran-4-ol (740 mg, 6,3 mmol) y NaH (750 mg, 18,8 mmol). La mezcla se agitó a 60°C bajo una atmósfera de N2. Después de 12 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua con hielo y se extrajo con acetato de etil (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título, que se usó sin más purificación.
Paso B: 4-(2-Bromofenoxi)tetrah¡dro-2H-tiop¡ran 1,1-dióxido.
[2528] A una solución a 0 °C que consistía en 4-(2-bromofenoxi)tetrahidro-2H-t¡op¡ran y CH2Cl2 (20 mL), se añadió lentamente ácido meta-cloroperoxibenzoico (3,7 g, 16,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con Na2S2O3 (20 mL, 10% ac.), Se basificó con NaOH (2 N) a pH = 8 y se extrajo con CH2O2 (3 x 15 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad y el residuo resultante se purificó mediante FCC para dar el compuesto del título (650 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,58 - 7,56 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 6,98 - 6,85 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,62-3,46 (m, 2H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,52-2,43 (m, 2H), 2,41 - 2,34 (m, 2H).
Intermedio JR
[2529]
Figure imgf000520_0001
4-(2-Bromofenoxi)ácido benzoico
Paso A: 4-(2-Bromofenoxi)benzoato de metil.
[2530] Una mezcla de 4-fluorobenzoato de metil (3,0 g, 19,5 mmol), 2-bromofenol (6,7 g, 39 mmol), CS2CO3 (12,7 g, 39 mmol) y DMSO (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 36 h., y luego se diluye con agua (30 mL). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante FCC para dar el compuesto del título (3,6 g, 60%).
Paso B: 4-(2-Bromofenoxi)ác¡do benzoico.
[2531] A una solución que consistía en 4-(2-bromofenoxi)benzoato de metil (3,5 g, 11,4 mmol), MeOH (30 mL) y agua (10 mL) se añadió NaOH (910 mg, 22,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 h a TA. El MeOH se eliminó por evaporación y la mezcla resultante se acidificó con HCl (1 N) a pH = 7. El sólido resultante se aisló por filtración, se lavó con agua y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,9 g, 87%). MS (ESl): masa calc. para C-^HgB^, 291,97; m/z encontrado, 293,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 87,93 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 -7,41 (m, 1H), 7,27 -7,17 (m, 2H), 6,98 -6,85 (m, 2H).
Intermedio JS
[2532]
Figure imgf000520_0002
4-(2-Bromofenoxi)benzamida
[2533] En un matraz de fondo redondo de 100 mL, se agregaron SOCl2 (20 mL, 276 mmol) seguido de 4-(2-bromofenoxi)ácido benzoico (1,8 g, 6,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad. El residuo resultante se disolvió en THF (30 mL) y se trató con NH4OH (10 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y luego se concentró a sequedad para dar un residuo sólido. El residuo resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para proporcionar El compuesto del título que se usó sin más purificación (1,4 g, 78%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 87,92-7,84 (m, 3H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Intermedio JT
[2534]
Figure imgf000521_0001
4-((2-Bromofenoxi)metil)ácido benzoico
Paso A: 4-((2-Bromofenoxi)met¡l)benzoato de metil.
[2535] A un tubo de reacción de 10 ml equipado con condensador de reflujo, bajo N2, se agregaron 2-bromofenol (1,5 g, 8,6 mmol), 4-(bromometil)benzoato de metil (2,0 g, 8,6 mmol), K2CO3 (2,4 g, 17,3 mmol) y MeCN (5 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h antes de enfriarse a temperatura ambiente y se añadió EtOAc (30 mL) y la mezcla resultante se filtró y luego se lavó con EtOAc (2 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a sequedad y el residuo se purificó por FCC para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 90%). Paso B: 4-((2-Bromofenox¡)met¡l)ác¡do benzoico.
[2536] A un matraz de fondo redondo de 150 mL, bajo una atmósfera de N2, se añadieron metil 4-((2-bromofenoxi)metil)benzoato (2,5 g. 7,8 mmol), NaOH (0,6 g, 15,6 mmol) y MeOH (50 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 h. Después de ese tiempo, se añadió agua (50 mL) y la mezcla se concentró al vacío para eliminar el MeOH. La mezcla acuosa se ajustó a pH = 4 con 1 M HCl, lo que dio como resultado la formación de un sólido que se recogió por filtración. El sólido se secó al vacío para obtener el compuesto del título (2,2 g, 92%). MS (ESI): masa calc. para C-mH-hB ^ , 305,99; m/z encontrado, 328,2 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,94 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,1, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 3H), 7,35- 7,28 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,3, 1H), 6,89 (m, 1H), 5,28 (s, 2H).
Intermedio JU
[2537]
Figure imgf000521_0002
trans 4-(2-Bromofenoxi)ciclohexanamina
[2538] A un matraz de fondo redondo de 150 ml equipado con un condensador de reflujo bajo una atmósfera de N2, se agregaron trans-4-aminociclohexanol (2,3 g, 20 mmol), NaH (2,4 g, 60% de pureza, 60 mmol) y DMF (25 mL) a 0 °C. Después de 1 h, se añadió 1-bromo-2-fluorobenceno (2,051 mL, 19,97 mmol) a la solución. La mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con H2O (2 mL) y se concentró a sequedad. El residuo resultante se purificó usando FCC para proporcionar el compuesto del título (1,8 g, 33,4%). MS (ESI): masa calc. para C^H-^BrNO, 269,04; m/z encontrado, 269,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DM SO-cfe) 88,41 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,32-7.24 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 6,88 -6,81 (m, 1H), 4,37 - 4,25 (m, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 4H).
Ejemplo 884
[2539]
Figure imgf000522_0001
5-{2'-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡do-2H-t¡op¡ran-4-¡l)metox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
[2540] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 4-((2-bromofenox¡)met¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN3O3S, 427,14; m/z encontrado, 427,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,36 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,90 -7,86 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 3,94 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,17 -3,08 (m, 2H), 3,03 - 3,00 (m, 2H), 2,10 -2,00 (m, 3H), 1,79 - 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 885
[2541]
Figure imgf000522_0002
5-{2'-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡do-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
[2542] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 4-(2-bromopl¡c¡enox¡)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran) 1,1-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para C21H20FN3O3S, 413,12; m/z encontrado, 413,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,95- 7,91 (m, 1H), 7,51 - 7,35 (m, 4H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 4,82-4,67 (m, 1H), 3,09 - 3,06 (m, 2H), 2,92-2,87 (m, 2H), 2,19 -2,15 (m, 4H).
Ejemplo 886
[2543]
Figure imgf000522_0003
4-({[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}met¡l)ác¡do benzo¡co.
[2544] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Ejemplo 88 ut¡l¡zando 4-((2-bromofenox¡)met¡l)ác¡do benzo¡co. MS (ESI): masa calc. para C24H18FN3O3, 415,13; m/z encontrado, 415,9 [M+H]+.
1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) 88,35 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 - 7,03 (m, 1H), 6,68 (s, 2H), 5,13 (s, 2H).
Ejemplo 887
[2545]
Figure imgf000523_0001
4-({[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)ácido benzoico.
[2546] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-((2-bromofenoxi)metil)ácido benzoico y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C24H18FN3O3, 415,13; m/z encontrado, 415,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 8,47 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 5,14 (s, 2H).
Ejemplo 888
[2547]
Figure imgf000523_0002
4-{[4'-(5-Aminopirazin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido benzoico.
[2548] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)ácido benzoico. MS (ESI): masa calc. para C23H16FN3O3, 401,12; m/z encontrado, 402,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,31 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 3H), 7,64-7,58 (m, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,43 -7,35 (m, 3H), 7,19 -7,14 (m, 1H), 6,98 -6,89 (m, 2H), 6,67 (s, 2H).
Ejemplo 889
[2549]
Figure imgf000523_0003
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido benzoico.
[2550] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando 4-(2-bromofenoxi)ácido benzoico y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C23H16FN3O3, 401,12; m/z encontrado, 401,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,45­ 8,39 (m, 2H), 7,89 - 7,85 (m, 2H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 3H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 6,86 (s, 2H).
Ejemplo 890
[2551]
Figure imgf000524_0001
4-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}benzamida.
[2552] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 usando 4-(2-bromofenoxi)benzamida y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C23H17FN4O2, 400,13; m/z encontrado, 400,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,43 (s, 2H), 7,88 - 7,79 (m, 3H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (s, 2H).
Ejemplo 891
[2553]
Figure imgf000524_0002
5-{2'-[(frans-4-Aminociclohexil)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
[2554] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 88 utilizando trans 4-(2-bromofenoxi)ciclohexanamina. m S (Es I): masa calc. para C22H23FN4O, 378,19; m/z encontrado, 379,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,42 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 1H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05- 6,98 (m, 1H), 6,67 (s, 2H), 4,34-4,24 (m, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 1H), 2,08 -2,01 (m, 2H), 1,89 - 1,83 (m, 2H), 1,40 - 1,29 (m, 4H).
Ejemplo 892
[2555]
Figure imgf000524_0003
5-[2'-Amino-3-fluoro-4'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
[2556] El compuesto del título se preparó usando condiciones análogas a las descritas en el Ejemplo 1 usando 2-bromo-5-(trifluorometil)anilina. MS (ESI): masa calc. para C17H12F4N4, 348,10; m/z encontrado, 349,0 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 88,59 - 8,57 (m, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,08 -7,05 (m, 1H), 7,01 -6,99 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,00 (s, 2H).
Intermedio JV
[2557]
Figure imgf000524_0004
2-(4-((3-Bromopiridin-2-il)sulfonil)piperidin-1-il)etanol.
Paso A: 4-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡lt¡o)p¡per¡din-1-carbox¡lato de terc-butil.
[2558] A un matraz de fondo redondo de 250 mL, se agregaron 3-bromopirid¡n-2-t¡ol (3,0 g, 16 mmol), 4-bromo de terc-butil. 1-carboxilato de piperidin (5,0 g, 19 mmol), K2CO3 (4,3 g, 31 moles) y DMF (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 g y luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó por FCC para dar el compuesto del título (3,2 g, pureza del 54%). MS (ESI): masa calcd, para C-i5H2-iBrN2O2S, 372,05; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
Paso B: 4-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-ilsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butil.
[2559] A un matraz de fondo redondo de 250 mL, se añadió 4-(3-bromopir¡d¡n-2-¡lt¡o)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tercbutil (3,0 g, 8,0 mmol, pureza del 54%), NalO4 (5,0 g, 24,0). mmol), RuCh (10 mg, 0,05 mmol) y H2O/DCM/CH3CN (15 mL/15 mL/15 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró a sequedad. El residuo se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (1,61 g, 50%). MS (ESI): masa calc. para C-i5H2-iBrN2O4S, 404,04; m/z encontrado, 405,3 [M+H]+.
Paso C: Clorhidrato de 3-bromo-2-(p¡perid¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2560] A un matraz de fondo redondo de 100 mL, se añadió 4-(3-bromopir¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butil (242 mg, 0,6 mmol), MeOH (20 mL) y HCl. (4 mL, 6N en EtOH). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se concentró a sequedad para dar el compuesto del título (210 mg) que se usó sin más purificación. Ms (ESI): masa calc. para C1üH14BrClN2O2S, 303,99; m/z encontrado, 304,4 [M+H]+.
Paso D: 2-(4-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-ilsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanol.
[2561] A un matraz de fondo redondo de 100 mL, se agregaron clorhidrato de 3-bromo-2-(piper¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡din (500 mg, 1,47 mmol), 1-bromoetan-2-ol (204 mg, 1,5 mmol), K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol) y CH3CN (20 mL). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (370 mg, 69%). MS (ESI): masa calc. para C-i2H-i7BrN2O3S, 348,01; m/z encontrado, 349,3 [M+H]+.
Intermedio JW
[2562]
3-Cloro-2-fenilpir¡d¡n
Figure imgf000525_0001
[2563] A un vial de microondas se añadieron ácido fenilborónico (76 mg, 0,62 mmol), 2-bromo-3-cloropiridin (100 mg, 0,52 mmol), Pd(dppf)C^CH2Cl2 (20 mg, 0,025 mmol), acetonitril (2,0 mL) y NaHCO3 sat. ac. (1,5 mL). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla bifásica durante 2 minutos antes de sellar el vial. El recipiente de reacción se colocó en el microondas y se calentó a 110°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etil (50 mL), se lavó con agua (1 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL), se secó con Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo resultante se sometió a HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 49%). MS (ESI): masa calc. para CnHsClN, 189,03; m/z encontrado, 190,0 [M+H]+.
Ejemplo 893
[2564]
Figure imgf000525_0002
5-[2-Fluoro-4-(2-fenilp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
[2565] El compuesto tivo se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Ejemplo 838 utilizando 3-cloro-2-fenilpiridin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4, 342,13; m/z encontrado, 343,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,70 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,90 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,55- 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,26 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 11,9, 1,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H).
Intermedio JX
[2566]
Figure imgf000526_0001
3-Cloro-2-fenoxipiridin
[2567] A un matraz de fondo redondo de 50 mL bajo nitrógeno se agregaron 2-bromo-3-cloropiridin (250 mg, 1,3 mmol), fenol (145 mg, 1,5 mmol), carbonato de cesio (502 mg, 1,5 mmol) y DMSO (5 mL). La mezcla se calentó luego a 60°C durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió luego a TA, se diluyó con acetato de etil (100 mL) y se lavó con una solución sat. ac. NaHCO3 (1 x 75 mL), agua (1 x 75 mL). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad. El residuo resultante se purificó luego por FCC para proporcionar el compuesto del título (205 mg, 77%). m S (ESI): masa calc. para CnHaClNO, 189,03; m/z encontrado, 190,0 [M+H]+. Ejemplo 894
[2568]
Figure imgf000526_0002
5-[2-Fluoro-4-(2-fenoxipiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
[2569] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Ejemplo 838 utilizando 3-cloro-2-fenoxipiridin y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethy)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)pirazin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O, 358,12; m/z encontrado, 359,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,39 (dd, J = 2,4, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,74 (s, 2H).
Ejemplo 895
[2570]
Figure imgf000526_0003
5-[2-Fluoro-4-(2-fenoxipiridin-3-il)fenil]pirimidin-2-amina.
[2571] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Ejemplo 838 usando 3-cloro-2-fenoxipiridin y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboralan-2-il)fenil)pirimidin-2-amina. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O, 358,12; m/z fuente d, 359,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,50 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,14 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,59 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,30 -7,13 (m, 4H), 6,93 (s, 2H).
Intermedio JY
[2572]
Figure imgf000527_0001
3-Bromo-2-(piridin-3-iloxi)piridin
[2573] A un vial de tornillo se le añadió 3-bromo-2-cloropiridin (250 mg, 1,3 mmol), 3-hidroxi piridin (150 mg, 1,6 mmol), carbonato de cesio (510 mg, 1,6 mmol) y DMSO (5,0 mL). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60°C durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etil (2350 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 X 50 mL) y salmuera (1 X 50 mL). Los extractos orgánicos se concentraron a sequedad y se purificaron mediante FCC para proporcionar el compuesto del título (214 mg, 66%). MS (ESI): masa calc. para C^H/Br^O, 249,97; m/z encontrado, 250,9 [M+H]+. Ejemplo 896
[2574]
Figure imgf000527_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina.
[2575] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(piridin-3-iloxi)piridin. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5O, 359,12; m/z encontrado, 360,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,51 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,6, 1,4 Hz, 1H), 8,45- 8,35 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7, 81 - 7,92 (m, 1H), 7,74-7.62 (m, 3H), 7,48 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,5, 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo 897
[2576]
Figure imgf000527_0003
5-{2-Fluoro-4-[2-(fenilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina.
[2577] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(fenilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O2S, 406,09; m/z encontrado, 406,9 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,63 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,94-7,88 (m, 2H), 7,74-7,64 (m, 4H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H).
Ejemplo 898
[2578]
Figure imgf000528_0001
5-{2-Fluoro-4-[2-(fenilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina.
Paso A: 3-Bromo-2-(fenilt¡o)p¡r¡d¡n.
[2579] El intermedio se preparó de una manera similar a la del intermedio JZ usando tiofenol. MS (ESI): masa calc. para C-i -i HeBrNS 264,96, m/z encontrado 265,8 [M+H]+.
Paso B: 3-Bromo-2-(fen¡sulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2580] El intermedio se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Intermedio JV utilizando 3-bromo^-feniltio^iridin. Ms (ESI): masa calc. para Cn H8BrNO2S 296,95, m/z encontrado 298,1 [M+H]+.
Paso C: 5-{2-Fluoro-4-[2-(fen¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2581] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(fen¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H15FN4O2S, 406,09; m/z encontrado, 407,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,73 (s, 2H), 8,62 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,77 - 7,73 (m, 2H), 7,73 - 7,67 (m, 2H), 7,64-7,59 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 2H), 7,33 - 7,25 (m, 2H).
Intermedio JZ
[2582]
Figure imgf000528_0002
3-Bromo-2-(p¡r¡d¡n-3-¡lt¡o)p¡r¡d¡n
[2583] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregaron 3-bromo-2-cloropiridin (500 mg, 2,6 mmol), piridin-3-tiol (291 mg, 2,6 mmol), CS2CO3 (2,4 g, 7,8 mmol) y DMSO (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 5 h. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (400 mg, 58%). MS (ESI): masa calc. para C1üHyBrN2S, 265,95; m/z encontrado, 267,1 [M+H]+.
Ejemplo 899
[2584]
Figure imgf000528_0003
5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l]fen¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
Paso A: 3-Bromo-2-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2585] El intermedio se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Intermedio JV utilizando 3-bromo^piridin^-iltio^iridin. MS (ESI): masa calc. para C-i0HyBrN2O2S, 297,94, m/z encontrado 298,6 [M+H]+. Paso B: 5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡r¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
[2586] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(piridin-3-ilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C20H14FN5O2S, 407,09; m/z encontrado, 408,0 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,90 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 4,6, 1.6 Hz, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 8,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,94 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,8, 4.7 Hz, 1H), 7,63 - 7,59 (m, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H).
Ejemplo 900
[2587]
Figure imgf000529_0001
5-{2-Fluoro-4-{2-[(1-metilpirrolidin-3-il)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina.
Paso A: 3-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡ltio)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butil.
[2588] El intermedio se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso A del Intermedio JV utilizando 3-bromopirrolidin-1-carboxilato de terc-butil. MS (ESI): masa calc. para C-MH1gBrN2O2S 358,04, m/z encontrado 381,0 [M+Na]+.
Paso B: 3-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡lsulfonil)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butil.
[2589] El intermedio se preparó de manera similar a la descrita en el Paso B del Intermedio JV utilizando 3-(3-bromopiridin-2-iltio)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butil. MS (ESI): masa calc. para C-i4H19BrN2O4S, 390,02, m/z encontrado 335,0 [M-Me3C]+.
Paso C: 3-Bromo-2-(p¡rrolid¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2590] A un matraz de fondo redondo de 100 mL, se añadió 3-(3-bromopiridin-2-yisulfonil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butil (1,8 g, 4,2 mmol) y DCM (20 mL). Luego se añadió una solución de HCl (20 mL, 6 N en EtOH) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, seguido de concentración hasta sequedad. El residuo se diluyó con una solución NaHCO3 sat. ac. (50 mL) y se extrajo con DCM (6 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título (1 g, 83%). MS (ESI): masa calc. para C9HnBrN2O2S, 289,97, m/z encontrado 291,0 [M+H]+.
Paso D: 3-Bromo-2-(1-met¡lp¡rrolid¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2591] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió 3-bromo-2-(pirrolidin-3-ilsulfonil)piridin (1,0 g, 3,4 mmol) y DCM (20 mL). Una solución acuosa de formaldehído (37%, 280 mg, 10,3 mmol), ACOH (0,5 mL) y NaBH(ACO)3, (2,2 g, 10,3 mmol) luego se agregaron. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante FCC para dar el compuesto del título (240 mg, 23%). MS (ESI): masa calc. para C1üH13BrN2O2S, 303,99, m/z encontrado 305,0 [M+H]+.
Paso E: 5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)sulfon¡l1p¡rid¡n-3-¡l}fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2592] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 3-bromo-2-(1-metilpirrolidin-3-ilsulfonil)piridin. MS (ESI): masa calc. para C20H20FN5O2S, 413,13; m/z encontrado, 414,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,63 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,89 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 4,89 - 4,85 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,31 -4,21 (m, 1H), 3,63 - 3,59 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,05- 2,98 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,77 - 2,58 (m, 2H).
Ejemplo 901
[2593]
Figure imgf000529_0002
5-{2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina Paso A: 3-Bromo-6-(trifluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-t¡ol.
[2594] A un matraz de fondo redondo de 100 mL, se agregaron 3-bromo-2-doro-6-(trifluorometil)p¡r¡d¡n (1,0 g, 3,8 mmol), Na2S^9H2O (2,8 g, 11,5 mmol) y DMSO (15 mL). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 100°C durante 48 h, luego se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se f¡ltró. El f¡ltrado se usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n pur¡f¡cac¡ón.
Paso B: 3-bromo-2-(¡so-prop¡lt¡o)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n.
[2595] El ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Paso A del Intermedio JV ut¡l¡zando 3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-t¡ol y 2-bromopropan. MS (ESI): masa calc. para CgHgBrF3NS, 298,96; m/z encontrado, 300,0 [M+H]+.
Paso C: 3-Bromo-2-(¡so-prop¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n.
[2596] El ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Paso B del Intermedio JV ut¡l¡zando 3-bromo-2-(¡soprop¡lt¡o)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para CgHgBrF3NO2S, 330,95; m/z encontrado, 331,9 [M+H]+.
Paso D: 5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l1-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2597] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 3-bromo-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C19H16F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,71 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,33 - 8,25 (m, 2H), 8,22-8,18 (m, 2H), 7,57 -7,49 (m, 2H), 4,37 -4,17 (m, 1H), 1,34 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 902
[2598]
Figure imgf000530_0001
5-{2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
[2599] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 3-bromo-2-(¡soprop¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C-I9H-I6F4N4O2S, 440,09; m/z encontrado, 441,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,90 (s, 2H), 8,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 4,30 - 4,20 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 903
[2600]
Figure imgf000530_0002
5-(4-{2-[(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na Paso A: 3-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡lt¡o)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡l.
[2601] A un matraz de fondo redondo de 250 mL, se añad¡ó 3-bromop¡r¡d¡n-2-t¡ol (1,0 g, 5,3 mmol), 3-(tos¡lox¡)c¡clohexanocarbox¡lato de terc-but¡l (1,2 g, 3,7 mmol), K2CO3 (720 mg, 5,3 mmol) y DMF (15 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 16 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a sequedad y se purificó por FCC para dar el compuesto del título (300 mg, pureza del 21%). MS (ESI): masa calc. para, C15H21BrN2¿ 2S, 372,05; m/z encontrado, 373,1 [M+H]+.
Paso B: 3-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-ilsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butil.
[2602] El intermedio se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Intermedio JV usando 3-(3-bromopiridin-2-iltio)piperidin-1-carboxilato de ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para, C-i5H2-iBrN2O4S, 404,04; m/z encontrado, 405,1 [M+H]+.
Paso C: 3-Bromo-2-(p¡perid¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2603] El intermedio se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso C del Intermedio JV usando 3-(3-bromopiridin-2-ilsulfonil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butil. MS (ESI): masa calc. para C1üH13BrN2O2S, 303,99; m/z encontrado, 305,0 [M+H]+.
Paso D: 1-(3-(3-Bromop¡r¡din-2-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona.
[2604] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregaron clorhidrato de 3-bromo-2-(piperidin-3-ilsulfonil)piridin (150 mg, 0,44 mmol), cloruro de acetil (52 mg, 0,66 mmol), CH2Cl2 (20 mL)) y Et3N (90 mg, 0,88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se neutralizó a pH = 7 mediante la adición de una NaHCO3 solución sat. ac. y se extrae con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para dar el compuesto del título (160 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C-i2H-i5BrN2O3S, 346.00; m/z encontrado, 346,9 [M+H]+.
Paso E: 5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-3-il)sulfonil1piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina.
[2605] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 usando 1-(3-(3-bromopiridin-2-ilsulfonil)piperidin-1-il)etanona. MS (ESI): masa calc. para C22H22FN5O3S, 455,14; m/z encontrado, 455,9 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,78 (s, 1H), 8,69 - 8,58 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 11,5, 7,9 Hz, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 4,67 - 3,78 (m, 3H), 3,58 - 3,17 (m, 1H), 3,07 -2,92 (m, 1H), 2,19 (s, 1H), 2,13 (m, 3H), 1,99 - 1,78 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 1H).
Ejemplo 904
[2606]
Figure imgf000531_0001
2-[4-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil1piridin-2-il}sulfonil)piperidin-1-il]etanol.
[2607] El compuesto del título se reparó de manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 2-(4-(3-bromopiridin-2-ilsulfonil)piperidin-1-il)etanol. MS (ESI): masa calc. para C22H24FN5O3S, 457,16; m/z encontrado, 458,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,80 - 8,74 (m, 1H), 8,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 4,56 - 4,42 (m, 1H), 3,96 -3,72 (m, 4H), 3,54-3,45 (m, 1H), 3,30 -3,11 (m, 4H), 2,39 -2,28 (m, 2H), 2,20 -2,00 (m, 2H).
Ejemplo 905
[2608]
Figure imgf000531_0002
(racémico)-1-[4-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}sulfonil)piperidin-1-il]propan-2-ol.
Paso A: 1-(4-(3-Bromop¡r¡d¡n-2-¡lsulfonil)p¡per¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol.
[2609] A un matraz de fondo redondo de 100 ml se agregaron clorhidrato de 3-bromo-2-(piper¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡din (500 mg, 1,47 mmol), 1-bromopropan-2-ol (204 mg, 1,47 mmol), K2CO3 (304 mg, 2,2 mmol) y CH3CN (20 mL). La mezcla se agitó a 60°C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a sequedad y el residuo resultante se purificó por FCC para dar el compuesto del título (370 mg, 69%). MS (ESI): masa calc. para Ci3 H^BrN2O3S, 362,03; m/z encontrado, 363,3 [M+H]+.
Paso B: 1-[4-({3-[4-(5-Aminop¡razin-2-¡l) 3-Fluorofen¡l1p¡r¡d¡n-2-¡l}sulfonil)p¡per¡d¡n-1-¡l1propan-2-ol.
[2610] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 utilizando 1-(4-(3-bromop¡r¡d¡n-2-¡lsulfonil)p¡per¡d¡n-1-¡l)propan-2-ol. MS (ESI): masa calc. para C23H26FN5O3S, 471,17; m/z encontrado, 472,1 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, CD3OD) 88,78 - 8,73 (m, 1H), 8,72-8,66 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 4,59 - 4,42 (m, 1H), 4,26 - 4,11 (m, 1H), 3,79 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,23 - 2,94 (m, 4H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,22-2,01 (m, 2H), 1,23 (d, J) = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 906
[2611]
Figure imgf000532_0001
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
Paso A: 3-Bromo-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lt¡o)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n.
[2612] El intermedio se preparó de manera similar a la descrita en el Paso A del Intermedio JV utilizando 3-bromo-6-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-2-t¡ol y 4-bromotetrahidro-2H-pirano. MS (ESI): masa calc. para CiiHiiBrF3NOS, 340,97; m/z encontrado, 342,0 [M+H]+.
Paso B: 3-Bromo-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡rid¡n.
[2613] El intermedio se preparó de una manera similar a la descrita en el Paso B del Intermedio JV utilizando 3-bromo-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lt¡o)-6-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para CiiHiiBrF3NO3S2, 372,96; m/z encontrado, 373,6 [M+H]+.
Paso C: 5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluorometil)p¡r¡d¡n-3-¡l1fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na.
[2614] El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el paso de Ejemplo 803 usando 3-bromo-2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N4O3S, 482,10; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+. -H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,44 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,05- 8,01 (m, 1H), 7,48 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,38 - 4,32 (m, 1H), 4,08 - 4,04 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 1,96 - 1,93 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 907
[2615]
Figure imgf000532_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2616] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 3-bromo-2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n y 5-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N4O3S, 482,10; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,74 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 4,39-4.34 (m, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 2H), 1,95- 1,92 (m, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 2H).
Ejemplo 908
[2617]
Figure imgf000533_0001
5-{2-Fluoro-4-[2-{[1-met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
Paso A: 3-Bromo-2-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n.
[2618] El ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Intermedio JV usando cloruro de metanosulfon¡l. MS (ESI): masa calc. para Cn H15BrN2O4S2, 381,97; m/z encontrado, 382,7 [M+H]+.
Paso B: 5-[2-Fluoro-4-(2-{[1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1sulfon¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
[2619] El compuesto de título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 3-bromo-2-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O4S2, 491,11; m/z encontrado, 492,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 88,75 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,15- 8,11 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,44-7,42 (m, 2H), 4,26 -4,21 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 2H), 2,91 -2,83 (m, 5H), 2,11 -2,08 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 909
[2620]
Figure imgf000533_0002
5-{2-Fluoro-4-[2-{[1-met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2621] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 usando 3-bromo-2-(1-(met¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H22FN5O4S2, 491,11; m/z encontrado, 492,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,88 (s, 2H), 8,76 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,46 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,84-3,81 (m, 2H), 2,91 -2,85 (m, 5H), 2,12-2,09 (m, 2H), 1,83 - 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 910
[2622]
Figure imgf000534_0001
5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)sulfonil]-6-(trifluorometil)piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina.
Paso A: 1-(4-(3-Bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-ilsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona.
[2623] El ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 903 usando clorh¡drato de 3-bromo-2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n. MS (ESI): masa calc. para Ci3 Hi4 BrF3N2O3S 413,99; m/z encontrado. 4l4,6 [M+H]+.
Paso B: 5-(4-{2-[(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l1-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2624] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 usando 1-(4-(3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona. MS (ESI): masa calc. para C23H21F4N5O3S, 523,13; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+.1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 8,25 - 8,18 (m, 2H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,10 - 4,07 (m, 1H), 3,29 - 3,23 (m, 1H), 2,83 -2,76 (m, 1H), 2,18 -2,15 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 4H), 1,81 -1,75 (m, 1H), 1,73 - 1,59 (m, 1H).
Ejemplo 911
[2625]
Figure imgf000534_0002
5-(4-{2-[(1-Acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)sulfon¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2626] El compuesto del título se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 usando 1-(4-(3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona. y 5-(2-Fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C23H21F4N5O3S, 523,13; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,93 (s, 2H), 8,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,75 (m, 1H), 7,61 -7,51 (m, 2H), 4,64-4,61 (m, 1H), 4,45- 4,34 (m, 1H), 4,11 - 4,07 (m, 1H), 3,33 - 3,26 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,23 -2,05 (m, 5H), 1,85- 1,76 (m, 1H), 1,71 -1,61 (m, 1H).
Ejemplo 912
[2627]
Figure imgf000534_0003
5-(4-{2-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)sulfon¡l]-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na. Paso A: 4-((3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡o)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do.
[2628] El ¡ntermed¡o se preparó de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Paso A del Intermedio JV ut¡l¡zando 3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-t¡ol y 4-yodotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para CnHnBrF3NO2S2, 388,94; m/z encontrado, 389,5 [M+H]+.
Paso B: 4-((3-Bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-1.1 -dióxido.
[2629] El ¡ntermed¡o se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el Paso B del Intermedio JV usando 4-((3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡o)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1.1 -d¡óx¡do. MS (ESI): masa calc. para CnHnBrF3NO4S2, 420.93; m/z encontrado. 421,5 [M+H]+.
Paso C: 5-(4-{2-[(1.1-d¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)sulfon¡l1-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
[2630] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 4-((3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1.1 -d¡óx¡do. Ms (ESI): masa calc. para C21H18F4N4O4S2.530.07; m/z encontrado. 531.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 68.42-8.37 (m. 3H). 8.06 (s.
1H). 8.00 - 7.95 (m. 1H). 7.50 (dd. J = 12.1. 1.5 Hz. 1H). 7.43 (dd. J = 8.1. 1.7 Hz. 1H). 6.83 (s. 2H). 4.33 - 4.27 (m.
1H). 3.41 -3.34 (m. 2H). 3.22-3.19 (m. 2H). 2.38 -2.35 (m. 2H). 2.13 -2.04 (m. 2H).
Ejemplo 913
[2631]
Figure imgf000535_0001
5-(4-{2-[(1.1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)sulfon¡l1-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
[2632] El compuesto del título se preparó de una manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el paso de Ejemplo 803 ut¡l¡zando 4-((3-bromo-6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran 1.1 -d¡óx¡do y 5-(2-Fluoro-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaboralan-2-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na. MS (ESI): masa calc. para C21H18F4N4O4S2. 530.07; m/z encontrado.
531.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6) 68.65- 8.62 (m. 2H). 8.39 (s. 2H). 7.75- 7.71 (m. 1H). 7.54 (d. J = 11.6 Hz. 1H). 7.44 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 5.10 (s. 2H). 4.34-4.28 (m. 1H). 3.40 - 3.34 (m. 2H). 3.22-3.19 (m. 2H). 2.38 -2.35 (m. 2H). 2.13 -2.04 (m. 2H).
[2633] Los s¡gu¡entes Ejemplos 1-13 resum¡dos en la Tabla 4 son profét¡cos y. a menos que se espec¡f¡que lo contrar¡o. pueden ser s¡ntet¡zados fác¡lmente por un experto en la técn¡ca ut¡l¡zando los esquemas de reacc¡ón descr¡tos anter¡ormente o por rutas de síntes¡s generalmente conoc¡das por un experto en la mater¡a. Un experto en la técn¡ca basado en compuestos actualmente descr¡tos conclu¡ría que los s¡gu¡entes compuestos profét¡cos son act¡vos contra FLAP. Cualqu¡er compuesto en la Tabla 4 marcado con un * es un ejemplo de referenc¡a.
Tabla 4 Ejemplos proféticos
Figure imgf000535_0002
Figure imgf000536_0001
Figure imgf000537_0001
D) Administración general, formulación y dosis.
[2634] La presente invención proporciona compuestos de cetona de heteroaril sustituidos que son útiles como moduladores de FLAP.
[2635] La invención presenta un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar a un sujeto que lo necesite con una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAp . En particular, la invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para tratar o inhibir la progresión de una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP, o síntomas asociados o complicaciones del mismo en un sujeto que padece tal enfermedad y/o desorden.
[2636] Las realizaciones de la presente divulgación incluyen un método en el que el compuesto de Fórmula (I) es un modulador FLAP.
[2637] Las realizaciones de la presente divulgación incluyen un uso del compuesto de Fórmula (I) en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAp .
[2638] Las realizaciones de la presente invención incluyen un compuesto de Fórmula (I) para uso como un medicamento.
[2639] Los compuestos de Fórmula (I) tienen un efecto modulador de FLAP y son útiles como agentes terapéuticos para uso en diversos trastornos y/o trastornos mediados por FLAP, o síntomas o complicaciones asociados, por ejemplo, trastornos respiratorios, enfermedades cardíacas y cardiovasculares, trastornos autoinmunes, carcinogénesis y síntomas asociados o complicaciones de los mismos.
[2640] Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por vía oral o parenteral, y después de la formulación en preparaciones adecuadas para la vía de administración prevista, pueden usarse como agentes terapéuticos para tratar una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP. Las enfermedades y/o trastornos mediados por FLAP incluyen, pero no están limitados, enfermedades y/o trastornos que están relacionados con la vía de síntesis de leucotrienos y, por lo tanto, se pueden tratar, controlar o, en algunos casos, prevenir mediante el tratamiento con los compuestos de esta invención.
[2641] Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) para uso en un método para el tratamiento de enfermedades y/o trastornos, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos, que responden a la modulación de FLAP en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo.
[2642] Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para uso en un método para el tratamiento de una enfermedad y/o trastorno seleccionado del grupo que consiste en enfermedades y/o trastornos respiratorios, cardiacos y enfermedades y/o trastornos cardiovasculares, enfermedades y/o trastornos autoinmunes, carcinogénesis y síntomas asociados o complicaciones de los mismos, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo.
[2643] Más específicamente, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para uso en un método para tratar exacerbaciones, asma no alérgica, enfermedad resipiratoria exacerbada con aspirina, hipertensión arterial pulmonar, enfermedades pulmonares fibróticas, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea obstructiva del sueño y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o síntomas asociados o complicaciones del mismo, en un sujeto afectado por tal enfermedad y/o trastorno, en donde el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una de sus formas.
[2644] Además, esta invención está dirigida a un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para uso en un método para tratar el infarto de miocardio, la aterosclerosis y la enfermedad de las arterias coronarias, los accidentes cerebrovasculares, los aneurismas aórticos, la aterosclerosis o sus síntomas o complicaciones asociadas, en un sujeto afectado por una enfermedad y/o trastorno de este tipo, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo.
[2645] Sin embargo, esta invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para uso en un método para tratar la artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, nefritis, espondiloartritis, polimiositis, dermatomiositis, efusiones gotosas, lupus eritematoso, esclerosis sistémica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, rinitis alérgica, sinusitis crónica, dermatitis alérgica y asma, en el que el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo.
[2646] Finalmente, esta invención también se refiere a un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para uso en un método para tratar la proliferación, diferenciación y apoptosis de células tumorales, la angiogénesis asociada a tumores, así como la migración e invasión de células de carcinoma, en donde el método comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo.
[2647] Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[2648] La invención también presenta un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo para uso en un método para tratar a un sujeto que lo necesite con una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP.
[2649] Otro aspecto más de la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de Fórmula (I) o una forma del mismo, para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP en un sujeto en necesidad de los mismos.
[2650] En un uso clínico de los compuestos de la invención, pueden añadirse aditivos farmacéuticamente aceptables para formular diversas preparaciones de acuerdo con la vía de administración prevista de las mismas, y pueden administrarse las preparaciones.
[2651] En el presente documento se pueden usar diversos aditivos generalmente usados en el campo de las composiciones farmacéuticas, que incluyen, por ejemplo, gelatina, lactosa, sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz, microcristalina cera, petrolato blanco, metasilicato de magnesio, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato de trisodio, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster de ácido graso de sorbitán, polisorbato, éster de ácido graso de sacarosa, polioxietileno, aceite de castor endurecido, polivinilpirrolidona, ácido palmitoleico de magnesio, anhídrido del ácido silícico ligero, talco, aceite vegetal, alcohol bencílico, goma arábiga, propilenglicol, polialquilenglicol, ciclodextrina e hidroxipropilciclodextrina.
[2652] Combinado con tales aditivos, el compuesto de la invención puede formularse en diversas formas de preparaciones, por ejemplo, preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos y supositorios; y preparaciones líquidas como jarabes, elixires e inyecciones. Estas preparaciones se pueden producir en cualquier método conocido en el campo de las composiciones farmacéuticas. Las preparaciones líquidas pueden estar en una forma tal que se disuelva o suspenda en agua o en cualquier otro medio adecuado antes de su uso. Especialmente para inyecciones, la preparación puede disolverse o suspenderse, si se desea, en una solución salina fisiológica o solución de glucosa, y se le pueden agregar un tampón y un conservante.
[2653] Los compuestos de la invención son eficaces para animales, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. Cualquier médico, veterinario o médico de cabecera puede determinar fácilmente la necesidad, si la hay, de tratamiento con un compuesto instantáneo.
[2654] Los expertos en el tratamiento de enfermedades y/o trastornos, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos, mediado por FLAP pueden determinar la cantidad diaria efectiva a partir de los resultados de las pruebas que se presentan a continuación y otra información. La dosis exacta y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de la invención utilizado, la enfermedad y/o el trastorno en particular, o los síntomas asociados o las complicaciones del mismo que se estén tratando, la gravedad de la enfermedad y/o el trastorno, o los síntomas o complicaciones asociadas con los mismos, en tratamiento, la edad, el peso y la condición física general del paciente en particular, así como otros medicamentos que el paciente puede estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria efectiva puede disminuirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Los rangos de cantidad diaria efectiva mencionados en este documento son, por lo tanto, solo pautas para la práctica de la presente invención.
[2655] Preferiblemente, el método para el tratamiento de las enfermedades y/o trastornos de FLAP descritos en la presente invención usando cualquiera de los compuestos como se definen en el presente documento, la forma de dosificación contendrá un vehículo farmacéuticamente aceptable que contiene entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1.000 mg; particularmente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo del requerimiento de los sujetos, la gravedad de la enfermedad y/o el trastorno, o los síntomas asociados o las complicaciones de los mismos, que se tratan y el compuesto que se está empleando. Se puede emplear el uso de una administración diaria o una dosificación post-periódica.
[2656] Cuando el compuesto de la invención, por ejemplo, se pone en uso clínico, entonces su dosis y su frecuencia de administración pueden variar dependiendo del sexo, la edad, el peso corporal y el estado del paciente y del tipo y la gama del tratamiento necesario con el compuesto. Para la administración oral, en general, la dosis del compuesto puede estar en un rango de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día o en un rango de aproximadamente 0,03 mg/kg/día. hasta aproximadamente 1 mg/kg/día. La frecuencia de administración oral es preferiblemente de una a unas pocas veces por día. Para la administración parenteral, la dosis puede estar en un rango de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día, en un intervalo de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 0,1 mg/kg/día o, en un intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 0,1 mg/kg/día. La frecuencia de administración parenteral es preferiblemente de una a unas pocas veces por día. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo, en particular 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 750 mg, 800 mg, 900 mg y 1.000 mg del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día.
[2657] Los médicos, veterinarios y clínicos ordinarios pueden determinar fácilmente la dosis efectiva del compuesto farmacéutico necesario para tratar, prevenir, inhibir, retardar o detener la enfermedad deseada, y pueden tratar fácilmente al paciente enfermo con el compuesto.
[2658] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, por unidad de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día (particularmente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día; y, más particularmente, de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 0,5 mg/kg/día) y se puede administrar en una dosis de de aproximadamente 0,001 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día (particularmente de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 2 mg/kg/día, más particularmente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día e incluso más particularmente de aproximadamente 0,5 mg/kg/día a aproximadamente 1 mg/kg/día).
[2659] Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria de comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos secos para reconstitución o inhalación, gránulos, pastillas, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles medidos o aerosoles líquidos, gotas, ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios para administración por vía oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parenteral, rectal, vaginal, inhalador de polvo seco u otros medios de inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular.
[2660] La preparación puede contener el compuesto de la invención en una cantidad en un intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 100% en peso o en un intervalo de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 60% en peso de la preparación. La preparación puede contener cualquier otro compuesto terapéuticamente eficaz.
[2661] Algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, pretenden incluirse en la presente divulgación. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes, y se pretende que dichos solvatos estén abarcados dentro del alcance de esta descripción.
[2662] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica o como enantiómeros o diasterómeros individuales por síntesis estereoespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros o diastereómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares estereoisoméricos por formación de sal con una base ópticamente activa, seguida de cristalización fraccionada y regeneración del ácido libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas estereoisómeras, seguido de la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral. Debe entenderse que todos los estereoisómeros, mezclas racémicas, diastereómeros, isómeros cis-trans y sus enantiómeros están incluidos dentro del alcance de la presente divulgación.
E) Uso
Dosificaciones
[2663] Para preparar composiciones farmacéuticas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de comprimidos convencionales tales como diluyentes, aglutinantes, adhesivos, desintegrantes, lubricantes, antiadherentes y dorados. Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón (es decir, almidón de maíz, trigo o patata, que puede ser hidrolizado), lactosa (granulada, secada por pulverización o anhidra), sacarosa, diluyentes a base de sacarosa (azúcar de confitería; sacarosa más 7 a 10 por ciento en peso de azúcar invertido; sacarosa más aproximadamente 3 por ciento en peso de dextrinas modificadas; sacarosa más azúcar invertido, aproximadamente 4 por ciento en peso de azúcar invertido, aproximadamente 0,1 a 0,2 por ciento en peso de almidón de maíz y estearato de magnesio), dextrosa, inositol, manitol, sorbitol, microcristalino celulosa (es decir, celulosa microcristalina AVICEL TM disponible
de FMC corp.), fosfato dicálcico, sulfato de calcio dihidrato, lactato de calcio trihidrato y similares. Los aglutinantes y adhesivos adecuados incluyen, pero no se limitan a goma arábiga, goma guar, goma tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, almidón y celulósicos (es decir, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxicropilcelulosa, aglutinantes solubles o dispersables en agua (es decir, ácido algínico y sus sales, silicato de magnesio y aluminio, hidroxietilcelulosa [es decir, TYLOSE™ disponible en Hoechst Celanese], polietilenglicol, ácidos de polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos y almidón pregelatinizado) y similares. Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones (maíz, patata, etc.), glicolatos de almidón sódico, almidones pregelatinizados, arcillas (silicato de aluminio y magnesio), celulosas (tales como carboximetilcelulosa sódica reticulada y celulosa microcristalina). alginatos, almidones pregelatinizados (es decir, almidón de maíz, etc.), gomas (es decir, agar, guar, algarrobo, karaya, pectina y goma de tragacanto), polivinilpirrolidona reticulada y similares. Los lubricantes y antiadherentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearatos (magnesio, calcio y sodio), ácido esteárico, ceras de talco, estearowet, ácido bórico, cloruro de sodio, DL-leucina, carbowax 4000, carbowax 6000, oleato de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio y similares. Gildantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, talco, almidón de maíz, sílice (es decir, sílice CAB-O-SIL™ disponible de Cabot, sílice sYlOIDtm disponible de WR Grace/Davison, y sílice AEROSIL™ disponible de Degussa) y similares. Pueden añadirse edulcorantes y aromatizantes a formas de dosificación sólidas masticables para mejorar la palatabilidad de la forma de dosificación oral. Además, se pueden agregar o aplicar colorantes y recubrimientos a la forma de dosificación sólida para facilitar la identificación del medicamento o con fines estéticos. Estos portadores están formulados con el activo farmacéutico para proporcionar una dosis precisa y apropiada del activo farmacéutico con un perfil de liberación terapéutico.
[2664] En general, estos vehículos se mezclan con el activo farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de la forma farmacéutica activa de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En general, la preformulación se formará por uno de tres métodos comunes: (a) granulación húmeda, (b) granulación en seco y (c) mezcla en seco. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa uniformemente en toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras que contienen las nuevas composiciones también pueden formularse en comprimidos o píldoras de múltiples capas para proporcionar un producto sostenido o proporcionar productos de doble liberación. Por ejemplo, un comprimido o píldora de liberación dual puede comprender una dosis interna y un componente de dosis externa, este último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica, que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase en la liberación. Una variedad de materiales se puede usar para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales que incluyen una serie de materiales poliméricos tales como laca, acetato de celulosa (es decir, acetato de celulosa, acetato de celulosa trimetilitado), acetato de polivinilo ftalato, hidroxipropil metilcelulosa ftalato, hidroxipropil metilcelulosa acetato succinato, copolímeros de metacrilato y etilacrilato, copolímeros de metacrilato y metacrilato de metil y similares. Los comprimidos de liberación sostenida también pueden prepararse mediante recubrimiento con película o granulación húmeda utilizando sustancias ligeramente solubles o insolubles en solución (que para una granulación húmeda actúa como agente aglomerante) o sólidos de bajo punto de fusión en forma de fundido (que en una granulación húmeda puede incorporar el ingrediente activo). Estos materiales incluyen ceras de polímeros naturales y sintéticos, aceites hidrogenados, ácidos grasos y alcoholes (es decir, cera de abeja, cera de carnauba, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico y similares), ésteres de jabones metálicos de ácidos grasos y otros materiales aceptables que se pueden usar para granular, recubrir, atrapar o de otro modo limitar la solubilidad de un ingrediente activo para lograr un producto de liberación prolongada o sostenida.
[2665] Las formas líquidas en las que se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para administración por vía oral o por inyección incluyen, pero no se limitan a soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas o oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes suspensores adecuados para suspensiones acuosas, incluyen gomas sintéticas y naturales tales como acacia, agar, alginato (es decir, alginato de propileno, alginato de sodio y similares), guar, karaya, algarroba, pectina, tragacanto y goma de xantano, celulosas tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y combinaciones de las mismas, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, carbómero (es decir, carboxipolimetileno) y polietilenglicol; arcillas tales como bentonita, hectorita, atapulgita o sepiolita; y otros agentes de suspensión farmacéuticamente aceptables tales como lecitina, gelatina o similares. Los tensioactivos adecuados incluyen, entre otros, docusato de sodio, laurilsulfato de sodio, polisorbato, octoxinol-9, nonoxinol-10, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, polioxorbero 188, polioxámero 235 y combinaciones de los mismos. Agentes desfloculantes o dispersantes adecuados incluyen lecitinas de calidad farmacéutica. Los agentes floculantes adecuados incluyen, entre otros, electrolitos neutros simples (es decir, cloruro de sodio, potasio, cloruro y similares), polímeros insolubles altamente cargados y especies de polielectrolitos, iones divalentes o trivalentes solubles en agua (es decir, sales de calcio, alumbre o sulfatos, citratos). y fosfatos (que se pueden usar conjuntamente en formulaciones como tampones de pH y agentes floculantes). Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, parabenos (es decir, sales de metil, etil, n-propil y n-butil), ácido sórbico, timerosal, amonio cuaternario, alcohol bencílico, ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, feniletanol y similares. Hay muchos vehículos líquidos que pueden usarse en formas farmacéuticas líquidas, sin embargo, el vehículo líquido que se usa en una forma de dosificación particular debe ser compatible con el agente de suspensión. Por ejemplo, los vehículos líquidos no polares, como los ésteres grasos y los aceites líquidos, los vehículos se utilizan mejor con agentes de suspensión como tensioactivos HLB bajos (Hidrophile-Lipophile Balance), hectorita de estearalconio, resinas insolubles en agua, polímeros formadores de película insolubles en agua y similares. A la inversa, los líquidos polares tales como agua, alcoholes, polioles y glicoles se utilizan mejor con agentes de suspensión tales como surfactantes HLB superiores, silicatos arcillosos, gomas, celulósicos solubles en agua, polímeros solubles en agua y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las formas líquidas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
[2666] Además, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma de dosificación intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante parches cutáneos transdérmicos, cuya composición es bien conocida por los expertos en la materia. Para ser administrado en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de una dosis terapéutica será, por supuesto, continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
[2667] Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, vesículas multilamelares y similares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina, fosfatidilcolinas y similares.
[2668] La dosis diaria de una composición farmacéutica de la presente invención puede variar en un amplio intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5.000 mg; preferiblemente, la dosis estará en el rango de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg por día para un humano promedio. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100. 150, 200, 250 o 500 miligramos de ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al sujeto a tratar. Ventajosamente, un compuesto de la presente invención se puede administrar en una dosis diaria única o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
[2669] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos activos de la invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis óptimas a administrar, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto en particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por lo tanto, ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se merezcan rangos de dosificación mayores o menores, y estos están dentro del alcance de esta invención.
[2670] Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones y regímenes de dosificación anteriores o por medio de aquellas composiciones y regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el uso de los compuestos de la invención como moduladores FLAP para un sujeto que lo necesite.
[2671] En su uso, los compuestos de la invención se pueden combinar con cualquier otro agente terapéutico que sea útil para el tratamiento de un trastorno mediado por FLAP.
[2672] La combinación incluye no solo la composición de los compuestos de la invención y otra sustancia activa, sino también la composición de los compuestos de la invención y otras dos o más sustancias activas o terapias no farmacológicas. El alcance de las posibles combinaciones de un compuesto de la invención y una, dos o más sustancias activas está dentro del conocimiento de un experto en la técnica para el tratamiento de un trastorno mediado por FLAP.
[2673] Específicamente, la combinación de un modulador de FLAP con moduladores de prostaglandina, moduladores de ciclooxigenasa-1 o moduladores de ciclooxigenasa-2 puede usarse para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, así como enfermedades cardiovasculares y/o trastornos o lesión vascular (Z. Yu et al., "Disruption of the 5-lipoxygenase pathway attenuates atherogenesis consequent to COX-2 deletion in mice", Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 2012, 109 (17), 6727 - 32; Z. Yu et al.," Myeloid Cell 5-Lipoxygenase Activating Protein Modulates the Response to Vascular Injury", Circ. Res., 2012, Epub, 18 de diciembre). Debido a la sinergia de histamina y leucotrienos, la combinación de un modulador FLAP y un receptor de histamina 1 o 4 antagonista podría ser útil en el tratamiento de trastornos respiratorios, alérgicos, dermatológicos y autoinmunes (A. Reicin et al., "Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in combination with loratadine, a histamine receptor antagonist, in the treatment of chronic asthma," Arch. Intern. Med., 2000, 160 (16), 2418-88; S. Sanada et al., "The effectiveness of montelukast for the treatment of anti-histamine-resistant chronic urticaria," Arch. Dermatol. Res., 2005, 297 (3), 134­ 38).
Formulaciones
[2674] Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de Fórmula (I) o una de sus sales como ingrediente activo, se mezclan íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, vehículo que puede tomar un amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Las descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
[2675] Los compuestos de la presente invención pueden formularse en diversas formas farmacéuticas para fines de administración. Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones, como las Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición. Revisado y ampliado. Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al.; publicado por Marcel Dekker, Inc.
F) Ejemplos biológicos
[2676] La capacidad de los compuestos de la presente invención para tratar una enfermedad y/o trastorno mediado por FLAP, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos, se determinó utilizando los siguientes procedimientos. Los datos del ensayo de unión representan el valor promedio obtenido de dos placas de ensayo diferentes, con muestras ejecutadas por duplicado en cada placa. Los datos del análisis de sangre total humana representan una única réplica en una placa de análisis que utiliza sangre completa de al menos un donante sano. Ciertos datos de unión a FLAP y de análisis de sangre total humana se presentan en la Tabla 5,
Ensayo de unión de FLAP
[2677] El ensayo a continuación se utiliza para probar la actividad moduladora de los compuestos contra FLAP. El ADN que codifica FLAP humano y de ratón se amplificó mediante la reacción en cadena de la polimerasa y se clonó en pFastBac1 (Invitrogen) con una etiqueta 6-His de terminal NH2 para la expresión en células de Spodoptera frugiperda (Sf-9). Las membranas que contenían FLAP se prepararon al igual que un modulador FLAP marcado con FITC [5-[({[2-(2-{3-[3-(terc-butilsulfanil)-1-(4-clorobencilo)-5-(quinolina-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropanil} hidrazino)-2-oxoetil]sulfonil} acetil)amino]-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanteno-9-il)ácido benzoico]. El ensayo de unión a FLAP se realiza en formato HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo). Las membranas que contienen FLAP (1 mg/pocillo final para humanos) se incuban en presencia del ligando HTRF, [5-[({[2-(2-{3-[3-(tercbutilsulfanil)-1-(4-clorobencilo)-5-(quinolina-2-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-2,2-dimetilpropanil}hidrazino)-2-oxo-tilo]sulfonil} acetil)amino]-2-(6-hidroxi-3-oxo-3H-xanten-9-il)ácido benzoico] (final 25 nM), un anticuerpo de etiqueta anti-His (0,5 ng/pocillo final, de Cisbio) y compuestos. Se deja que la reacción continúe durante dos horas, después de lo cual la placa se lee en un lector de placas Envision en modo HTRF. Los datos se expresan como una relación HTRF.
[2678] Para los ensayos de enlace FLAP humano, los datos se analizan con el software 3DX Explorer. Se calcula una relación con las unidades de luz relativas a 520 nm sobre las unidades de luz relativas a 495 nm. Para el análisis, los datos de múltiples ejecuciones se promedian y cada compuesto puede ser probado en 2 a 20 series. Cada serie comprende dos placas y cada placa incluye duplicados. Los datos de cada placa se promedian y los datos se importan a 3DX. Los datos de múltiples ejecuciones se agregan como el promedio de duplicados de las relaciones calculadas para calcular los valores de Ki e CI50, Se entenderá que un valor calculado de 0,000 en la Tabla 5 indica que el Ki es menor que 1 nM. Las letras ND y/o la ausencia de datos en cualquiera de los recuadros de la Tabla 5 y la Tabla 6 indican que no se determinaron los valores de Ki o CI50,
Ensayo de sangre entera humana
[2679] Se realizó un ensayo celular in vitro utilizando sangre entera humana recogida en tubos que contienen heparina, que se usó para probar la capacidad de los compuestos para modular la vía de los leucotrienos en la sangre completa humana. La sangre se diluyó 1:1 en medio RPMI, se incubó previamente durante 15 minutos a 37 °C con compuestos de ensayo en diversas concentraciones y luego se estimuló con ionóforo de calcio, A23187 (7 |jg/ml), durante 30 minutos a 37 °C. Las muestras se centrifugaron y se extrajo el plasma. El plasma se diluyó en tampón de ensayo y los niveles de LTB4 se midieron utilizando un kit comercial (Enzo Life Sciences). La concentración de cada compuesto que se requirió para la inhibición (modulación) semimáxima de la actividad de la enzima recombinante (IC50) se calculó mediante una ecuación de 4 parámetros mediante el programa Graph-Pad Prism (software GraphPad).
Tabla 5 Unión FLAP y datos de ensayo de sangre entera humana
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[2680] Ciertos compuestos fueron ensayados en ejecuciones adicionales para los ensayos descritos anteriormente y se proporcionan los datos en la Tabla 6.
Tabla 6 Unión FLAP y datos de ensayo de sangre entera humana
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[2681] Si bien la especificación anterior detalla los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que se incluyen dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
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en donde
L es un enlace, -CH2-, -SO2-, -CH2-SO2-, -SO2-CH2-, -SO2-NR-, -SO2-NR-CH2-, -CH2-SO2-NR-, -NR-, -NR-SO2-, -NR-SO2-NR-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-,
-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-, -O-CH2-, -NR-C(=O)-, -NR-C(=O)-NR-, o -C(=O)-NR-, donde R es H,
C1-2alquilo, C1-2alquilo-OH o ciclopropil;
R1 es H, o metil;
R2 es H, ciano, halo, -SO2-CH3, 2-(trimetilsililo)etoxi, fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo, C3-gcicloalquilo, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en donde dicho fenil, C1-6alquilo, heteroarilo, heterociclilo o C3-gcicloalquilo está opcional e independientemente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en:
metil, etil, oxo, flúor, hidroxilo, ciano, amino, metoxi, terc-butoxi, acetil, ciclopropil, ciclobutil, ciclohexil, fenil, acetidin-1-il, acetidin-3-il, pirrolidin-1-il, 2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona-4-il, 1H-imidazol-4-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il, 1,3-oxazolidin-2-ona-5-il, N-benzamida, benzo[d]imidazol-2(3H)-ona, 4-metilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, CF3, -SO2-CH3, -C(=O)-ciclopropil, -SO2-ciclohexil, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHAc, -NHCO2t-Bu, -CH2-NH2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-N(etil)2, -NH-C(=O)-NH2, -NH-C(=O)-CH3, -C(=O)-(C1-C4alquilo), -C(=O)-OH, -C(=O)-NH (C1-C4alquilo)-(CH2)n-OH, y -(CH2)n-CN, en donde n es 1 o 2;
V es CH , CR' o N, en donde R' es metil o F;
W es CR” o N, en donde R" es H, F, hidroxilo, amino, CH3 o -O-CH3;
el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
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R3 es H,
R3' es H o F;
R4 es H, metil, ciano, amino, halo, -COOH, o -O-CH3; y
R5 es H, metil, ciano o -CF3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
L es un enlace, -O-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -SO2-, -S-, -C(=O)-O-C(=O)-NH-;
R1 es H;
R2 es H, metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, ciclopropil, ciclohexil,
pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, morfolin-2-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il o pirimidin-4-il, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en donde R2 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, flúor, amino, oxo, metil o -CH2-NH2;
V es CH o N;
W es CR” o N, en donde R" es H o F; el anillo A es
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R3 es H;
R3' es H;
R4 es H o ciano; y
R5 es H o ciano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
L es un enlace, -O-, -SO2-NH-, -NH-SO2-, -SO2-, -S-, o -C(=O)-;
R1 es H;
R2 es H, metil, etil, propil, isopropil, ferc-butil, ciclopropil, ciclohexil,
pirrolidin-1-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperidin-4-il, piperazin-1-il, tetrahidro-2H-tiopiran-4-il, morfolin-2-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, pirazin-2-il, pirimidin-2-il o pirimidin-4-il, siempre que R2 no sea H si L es un enlace, y en donde R2 está opcionalmente sustituido con hidroxilo, flúor, amino, oxo, metil o -CH2-NH2;
V es CH o N;
W es CR” o N, en donde R" es H o F;
el anillo A es
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R3 es H; y
R3' es H;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que El compuesto se selecciona de:
5- (3-fluoro-2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metanosulfonamida,
6- Amino-3-[3-fluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril,
4'-(5-Aminopirazin-2-il))-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-ciclohexil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bifenil-2-sulfonamida (racémica),
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(ciclobutilmetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(endo)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-biciclo[2.2.1]hept-2-il-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida (racémica),
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-metilciclobutil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(1,1-dimetilpropil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-ciclopentil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-etil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-feniletil)bifenil-2-sulfonamida,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(S)-4'-(5-Aminopirazina)-2-il)-N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida, (R)-4'-(5-Aminopirazin-2) il)-N-[(1R)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida, (R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(lR)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-fenilbifenil-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-[(3S)-1-etil-2-oxoazepan-3-il]-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida, (S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(3S)-2-oxoazepan-3-il]bifenil-2-sulfonamida,
(S)-4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluoro-N-[(3S)-1-metil-2-oxoazepan-3-il]bifenil-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1,2,2,6,6-pentametilpiperidin-4-il)bifenil-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-piridin -3-ilbifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] sulfamida,
N-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)propano-2-sulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]etanosulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifeml-2-il]propano-1-sulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-N)-3'-fluorobifeml-2-il]-2-metilpropano-1-sulfonamida,
N-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)ciclopropanosulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] hexano-1-sulfonamida,
N-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)ciclobutanosulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1,1,1-trifluorometanosulfonamida,
4'-5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N,N-dimetilbifenil-2-sulfonamida,
5-[3-fluoro-2'-(piperidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il] pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il] pirazin-2-amina,
5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)sulfoml]-3-fluorobifeml-4-il}pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(piperazin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N-dietil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
5-[3-Fluoro-2'-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{2'-[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{2'-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{2'-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{2'-[(3,3-difluoroacetidina -1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-[2'-(Azepan-1-ilsulfoml)-3-fluorobifeml-4-il]pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2'-[(4-metilpiperazin-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] sulfonil}-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol,
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-{2'-[(4-Acetilpiperazina-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-(2'-{[4-(ciclopropilcarbonil)piperazin-1-il] sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
2- (4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-1-il)etanol,
5-{ 2'-[(4-ciclopropilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(hexahidropirrolo [1,2-a]pirazin-2 (1H)-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina racémica, 5-{2'-[(3,5-dimetilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-carbonitril racémico,
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-carbonitril,
5-{2'-[(4-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
4- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-2-ona,
1- {[4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-ol,
(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)metanol,
2- (1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)etanol,
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-ol racémico,
2- (1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)etanol racémico,
5- (3-Fluoro-2'-{[4-(metilamino)piperidin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-(2'-{[4-(dimetilamino)piperidin-1-il]sulfonil}-3 -fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-{2'-[(3-aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina racémica,
N-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)acetamida,
(1-{[4'-(5-Aminopirazina)-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)metanol racémico,
(3-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-3-il)carbamato racémico de ferc-butil, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S,2S)-2-hidroxi-1-(hidroximetil)-2-feniletil]bifenil-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2)-il)-3'-fluoro-N-(3-hidroxipropil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-1-metil-2-feniletil]bifenil-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]bifenil-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-1-(hidroximetil)propil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-dclopropil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(dclopropilmetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(R)-(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil) pirrolidin-2-il)metanol,
(R) -5-(2'-((3-aminopirrolidin-1-il)sulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina,
(S) -5-(2'-((3-aminopirrolidin-1-il)sulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina,
(R) 5-(2'-{[2-(Aminometil) pirrolidin-1-il]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
(s)-(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil) pirrolidin-2-il)metanol,
4'-(5-Aminopirazin-2-il))-3'-fluoro-N-(metilsulfonil)bifenil-2-sulfonamida,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(s)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxipropil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1-hidroxicidohexil)metil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi 2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3-hidroxi-1,1-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3'-fluoro-[l,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3'-flúor -[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(trans)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} pirrolidin-3,4-diol,
(s)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-oxopirrolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(s)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-oxopiperidin-3-il)-[l,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[l-(hidroximetil)-2-metilpropil]bifenil-2-sulfonamida,
trans 4'-(5-Aminopirazin-2) il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxicidohexil)bifenil-2-sulfonamida,
(R) -(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil) pirrolidin-3-il)metanol,
(S) -(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] sulfon il} pirrolidin-3-il)metanol,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-oxopiperidin-3-il)bifenil-2-sulfonamida,
R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-metil-N-piperidin-3-ilbifenil-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluoro-N-metil-N-piperidin-3-ilbifenil-2-sulfonamida,
(s)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-hidroxi-3-fenilpropano-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(R)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((1S,2S)-1-hidroxi-1-fenilpropano-2-il)-N-metil-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, 1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluor ôbifenM-2-M]sulfonM}acetidin-3-ol,
(trans)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxiciclohexil)bifenil-2-sulfonamida racémica,
(trans)-4'-(5-Aminopirazina-2)-il)-3'-fluoro-N-[2-(hidroximetil)ciclohexil]bifenil-2-sulfonamida racémica, (cis)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[2-(hidroximetil)ciclohexil]bifenil-2-sulfonamida racémica,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-piperidin-4-ilbifenil-2-sulfonamida,
5-(2'-{[3-(Aminometil)acetidin-1-il]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(acetidin-3-ilmetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(R)-5-(3-Fluoro-2'-{[3-(metilamino)pirrolidin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1-metiletil)bifenil-2-sulfonamida,
5-[3-Fluoro-2'-(1,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo [4,3-c]piridin-5-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4- (1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-il)-2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona, 5- (2'-((1R,4R)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazina-2-amina, 5-(2'-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(5-hidroxipentil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il))-3'-fluoro-N-(6-hidroxihexil)bifenil-2-sulfonamida,
N-(4-Aminociclohexil)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(S) -(1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)metanol,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-ciclohexil-3'- fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida,
(S)-5-{2'-[(3-Aminopiperidin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N,N-bis(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida,
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetidina-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-ddopropil-3'-fluoro-N-(tetrahidro-2H-pirina-4-il)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-(1-metiletil)bifenil-2-sulfonamida,
(4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} morfolin-2-il)metanol racémico,
(1R,5S)-3-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-3-azabiciclo[3,1.0]hexan-6-amina, (S)-5-(3-fluoro-2'-((2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina,
(R)-5-(3-fluoro-2'-((2-metilpiperazin-1-il)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazina 2-amina,
(R) -(1-((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperazin-2-il)metanol,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-hidroxi-3,3-dimetilbutan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, ferc-butil [2-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} amino)etil]carbamato,
N-(2-aminoetiletil)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-hidroxibutano)-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(pirrolidin-3-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, N-[2-({[4-(5-Aminopirazin-2-N)-3-fluorobifeml-2-il]sulfoml} amino)etil]acetamida,
ácido (S)-2-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-ilsulfonamido)propanoico,
4'-(5-Aminopirazina-2-il)-N-[2-(carbamoilamino)etil]-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((1S,2S)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((lR,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-[1,
1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((1S,2R)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((lR,2s)-2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-[l,1'-bifenil]-2-sulfonamida, 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-((lS,2s)-2-hidroxiciclohexil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]bifenil-2-sulfonamida,
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(1H-imidazol-4-il)piperidin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina,
N -[(4-Amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(5-metilpirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida,
(S)-2-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1 '-bifenil]-2-ilsulfonamido)-4-metilpentanamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2-cianoetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
(R) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(1-cianopropano-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
(S) -4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(1-cianopropano-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3 -metilxetan-3-il)bifenil-2-sulfonamida,
3- (4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-1-il)propanonitril,
(S)-4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(1-metoxipropano-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida,
5-{3-Fluoro-2'-[(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2'-[(4 -pirimidin-2-ilpiperazin-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-(2'-amino-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[1-(hidroximetil) ciclifentilo]bifenil-2-sulfonamida,
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-3-fenilpirrolidin-3-ol,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirrolidin-1-sulfonamida,
N '-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N,N-dimetilsulfamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] morfolina-4-sulfonamida,
(3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-3-ol,
(3R)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-3-ol,
(3'S,4'S)-1 '-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-1,3'-bipirrolidin 4'-ol,
(35.45) -1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-4-morfolin-4-ilpirrolidin-3-ol,
(35.45) -1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-4-(4-metilpiperazin-1-il)pirrolidin 3-ol,
5-{3-Fluoro-2'-[(trifluorometil)-sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-[2'-(terc-butilsulfanil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[2'-(etilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[3-fluoro-2'-(propilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2'-[(2-metilpropil)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-[2'-(terc-butilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[2'-(ciclopentilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[2'-(ciclobutilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[2'-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2'-[(1-metiletil)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2-[(trifluorometN)sulfoml]bifeml-4-il}pirazin-2-a iTi ina,
2- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetamida,
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N,N-dietilacetamida,
5-{3-Fluoro-2'-[(2-morfolin-4)-il-2-oxoetil)sulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}metil)-1,3-oxazolidin-2-ona (racémica),
N-(2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} etil)benzamida,
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(metilsulfonil)bencilo]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina clorhidrato,
5- [3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato,
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} pirimidin-4-amina clorhidrato,
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} pirimidin-4-amina clorhidrato,
4- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} pirimidin-5-amina clorhidrato,
5- [3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina clorhidrato,
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} pirimidin-5-amina clorhidrato,
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilmetanosulfonamida sal de ácido fórmico,
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-(2-hidroxietil)metanosulfonamida sal de ácido fórmico, 1-({[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorobifeml-2-N] iTi etN)sulfoml)acetidin-3-ol sal de ácido fórmico,
4-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)piperazin-2-ona sal de ácido fórmico,
(S)-1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-N-(1-hidroxipropano-2-il))metanosulfonamida,
(R)-1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)-N-(l-hidroxipropano-2)-il)metanosulfonamida clorhidrato, 1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)metanosulfonamida, (S)-1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]metanosulfonamida clorhidrato, (R)-1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]metanosulfonamida,
5-(2'-{[(4-aminopiperidin-1-il)sulfonil]metil}-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina clorhidrato,
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metanosulfonamida clorhidrato,
1-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorobifem l-2-ilj-N-etiliT ietanosulfonaiT iida sal de formato,
1- [l-({4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)piperidin-4-il]urea clorhidrato,
N-[1-({[4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)piperidin-4-il]acetamida sal de formato, 5-{2'-[(etilsulfanil)metil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina sal de formato,
5-{3-fluoro-2'-[(metilsulfanil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina clorhidrato,
5- (3-fluoro-2'-{[(1-metiletil)sulfonil]metil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina clorhidrato,
2- (((4'-(5-Aminopirazin-2-il))-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)tio)pirimidin-4-amina clorhidrato,
6- (((4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)metil)tio)pirimidin-4-amina clorhidrato,
5- (3-fluoro-2'-((piridazin-3-iltio)metil)-[l,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina clorhidrato,
6- (((4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-[1,1-bifemlj-2-il)irietil)tio) piridazin-3-amina clorhidrato,
5-{2'-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfoml]-3-fluorobifeml-4-il}pirazina-2-airiina,
4- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil} pirimidin-2-amina clorhidrato,
5- (3-fluoro-2'-((pirimidin-4-iltio)metil)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina clorhidrato,
5-[3-fluoro-2'-({[2-(trimetilsililo)etoxi]metil} sulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-({[2-(trimetilsililo)etoxi]metil}sulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina clorhidrato,
5-(3-fluoro- Hidrocloruro de 2'-{[3-(metilsulfonil)propil]sulfonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-(3-fluoro-2'-{[(2R)-2-metilpiperazin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)propil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-ammopirimidin-5-il)-N-(2-cianoetil)-N-ciclopropil-3-fiuorobifeml-2-sulfonaiT iida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(2-cianoetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida,
(4-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}morfolin-2-il)metanol racémico,
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-metilpiperazin-1-il]sulfonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina,
5-[2'-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-aminopirimidin-5)-il)-3'-fluoro-N-metil-N-[(3S)-piperidin-3-il]bifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-metil-N-[(3R)-piperidin-3-il]bifenil-2-sulfonamida,
[(2R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-2-il]metanol,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida cis racémica,
4'-(2-aminopirimidin-5-il))-3'-fluoro-N-[(trans)-2-hidroxiciclohexil]bifenil-2-sulfonamida trans racémica,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-(1-metiletil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(3S)-2-oxopirrolidin-3-il]bifenil-2-sulfonamida,
5-{2'-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il} pirimidin-2-amina,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida,
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetidin-3-ol sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(3R)-2-oxopiperidin-3-il]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(3S)-2-oxopiperidin-3-il]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
[[2R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-2-il]metanol sal de ácido trifluoroacético, [[2S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-2-il]metanol sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 5-{2'-[(4-ciclopropilpiperazin-1-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il} pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético, 2- (4-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-1-il)etanol sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(ciclopropilmetil)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-ciclopropil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-fenilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-terc-butil-3'-fluoro-3-metilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluor-N-metilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 5-[3-fluoro-2'-(piperazin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-feniletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
5-[2'-(terc-butilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético,
acético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-etil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2 -aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetiletil)bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
5-[3-fluoro-2'-(pirrolidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluor-N,N-dimetilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N,N-dietil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-1-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético,
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-N-(terc-butil)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperazin-2-ona sal de ácido trifluoroacético, ferc-butil N-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-L-alaninato,
N-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-L-alanina,
N-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirrolidin-1-sulfonamida,
N-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il] morfolina-4-sulfonamida,
N '-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N,N-dimetilsulfamida,
5- (2'-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-ilsulfonil)-3-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)pirimidin-2-amina,
6- ((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-2-tia-6-azaspiro[3.3]heptano 2,2-dióxido, 1-((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)acetidina-3-carbonitril,
1- ((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[l,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)-3-(trifluorometil)acetidin-3-ol,
5-{2’-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfoml]-3-fluorobif enilo-4-il}pirimidin-2-amina clorhidrato
2- (((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)metil)quinazolina-4(3H)-ona,
1-(3-((4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
5-(2’-{[3-(ciclohexilsulfonil)propil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina,
5-{3-fluor-2’-[(1-metil-1H-bencimidazol-2-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
5-(2’-{[(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5) il)metil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina,
5-{2’-[(5-Aminopirimidin-2-il)sulfanil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato,
5-{2’-[(4-Aminopirimidin-2-il)sulfanil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato,
5-{2’-[(5-Aminopirimidin-4-il)sulfanil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato,
5-[3-Fluoro-2’-(pirimidin-2-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina clorhidrato,
5-[3-Fluoro-2’-(pirazin-2-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina clorhidrato,
5-{2’-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato,
4- {[4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina sal de formato,
5- {2’-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina sal de formato,
5-{2’-[(5-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina clorhidrato,
5-[3-Fluoro-2’-({[2-(trimetilsililo)etoxi]metil}sulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina sal de formato,
5-{2’-[(5-Aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina clorhidrato,
5-[3-Fluoro-2’-({[2-(trimetilsilil)etoxi]metil} sulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina,
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina,
5-(2-Fluoro-4-{2)-[(1-metiletil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina,
5-{2-Fluoro-4-[2-(1-metiletoxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina,
5-{4-[2-(ciclopentilxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina,
5-{4-[2-(ciclohexilxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina,
5-[2-Fluoro-4-(2-metoxipiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina,
5-{4-[2-(Ciclobutilxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina,
3- [({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il} oxi)metil]pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butil,
5-{2-Fluoro-4-[2-(pirrolidin-3-ilmetoxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina,
5-{2-Fluoro-4-[2-(1-metiletoxi)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina,
5-[4-(2-Aminopiridin-3-il)-2-fluorofenil]pirimidin-2-amina,
4’-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3’-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
3-Amino-6-[2’-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril,
4’-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida,
4’-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida,
3-Amino-6-{3-fluoro-2’-[(3-oxopiperazina-1-il)sulfonil]bifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril, 4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida,
3- Amino-6-[3-fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril,
4'-(6-Aminopiridazin-3-il)-N-terc-butil-3'-f luorobifenil-2-sulfonamida,
N-terc-Butil-4'-(5,6-diaminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-metoxipirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-cianopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-doropirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-bromopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-metilpirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-metilpirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Amino-6-metilpirazin-2-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida,
4'-[2-amino-4-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, 4'-(2-Amino-4-metilpirimidin-5-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético, N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]acetamida,
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]urea,
5-[2,3-difluoro-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-2',3'-difluorobifenil-2-sulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-2'-metilbifenil-2-il]metanosulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-2',3'-difluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-2',3'-difluoro-N-metilbifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-N-terc-butil-2',3'-difluorobifenil-2-sulfonamida sal de ácido trifluoroacético,
5-(2',3-Difluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-(2'-Cloro-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-(3-Fluoro-2'-metilbifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(trifluorometil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-(3-Fluoro-2'-metoxibifenil-4-il)pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(metilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[3- Fluoro-2'-(trifluorometoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-ol,
5-[3-Fluoro-2'-(fenilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]bencenosulfonamida,
5-(2'-Etil-3-fluorobifenil-4-il)pirazin-2-amina,
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético,
5-[3-fluoro-2'-(1-metiletil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
1-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]etanona,
5-[3-fluoro-2'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-ácido carboxílico,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
5-[3-fluoro-2'-(1-metiletoxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{4-[2-(ciclopropilmetoxi)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilmetanosulfonmida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metiletanosulfonamida,
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-etilmetanosulfonamida
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N,2-dimetilpropano-1-sulfonamida,
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N-dietil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
5-[3-Fluoro-2'-(piperazin-1-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-{2'-[(4-Acetilpiperazin-1-il) carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-ciclohexil-3'-fluorobifenil-2-carboxamida,
5-{2'-[(1,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-metilbifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(ls)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
1-{[4'-(5-Aminopirazina-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-4-ol,
5-{2'-[(4-Aminopiperidin-1-il) carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{2'-[(l,1-Dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il} pirimidin-2-amina,
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
4'-(2-aminopirimidin-5-il))-3'-fluoro-N-[(lR)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bifenil-2-carboxamida,
4- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il] carbonil}piperazin-2-ona,
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il] carbonil}piperazin-2-ona
5- [3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina,
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina,
5- {2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
6- ({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)piridin-2-carbonitril, 2-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)piridin-3carbonitril, 2- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxilpiridina-3-carbonitril,
4-{[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-f]uorobifeml-2-il]oxi}pirimidin-2-amina,
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-2-amina,
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-4-amina,
5- {2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi} piridin-2-carbonitril,
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi} piridin-2-carbonitril,
5- {2'-[(6-acetidin-1-ilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina, 5-{2'-[(6-acetidin-1-ilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina, 5-{3-flúoR2.[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2'-[(2-metilpirimidin-4-il)oxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
5-{3-fluoro-2'-[(4-metilpirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{3-fluoro-2'-[(4-metilpirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina, 5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina, 5-{3-Fluoro-2'-[(5-metoxipirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina,
5-{3-Fluoro-2'-[(5-metoxipirimidin-2-il)oxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina,
5-{5-[2-(pirimidin-2-iloxi)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina,
4- {2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il] fenoxi}pirimidin-2-amina,
5- (5-{2-[(4-aminopirimidin-2-il))oxi]fenil} piridin-2-il)pirimidin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-metilbifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-metoxibifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butilbifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N-dimetilbifenil-2-sulfonamida,
5-[2'-(Morfolin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-2'-fluorobifenil-2-sulfonamida,
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-2'-fluoro-N,N-dimetilbifenil-2-sulfonamida,
5-[2'-(Metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
5-[3-Metil-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N,3'-trimetilbifenil-2-sulfonamida.
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-hidroxibifenil-2-sulfonamida.
W-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)bifenil-2-il]metanosulfonamida.
4'-(5-Aminopirazin-2-il)bifenil-2-sulfonamida.
3- amino-6-[2'-(terc- butilsulfamoilo)-3-fluorobifenil-4-il]pirazina-2-ácido carboxílico.
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetamida.
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N,N-dietilacetamida.
5-{3-Fluoro-2'-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)sulfonil]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5,5'-(3,3”-Difluoro-1,1':2',1”-fenil-4,4”-diil)dipirazin-2-amina.
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina. 2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-5-amina.
5-{2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-6-metilpirimidin-4-amina.
5- {2'-[(4-Amino-6-metilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina. 6- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril.
6-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril.
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5- {2'-[(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina. 6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-2-metilpirimidin-4-amina.
5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina.
5- (3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina.
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril.
6-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril.
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol.
2-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol.
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina.
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-{2'-[(6-cidopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(6-cidopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina.
5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina.
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina.
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina.
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril.
{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril.
{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético.
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina.
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina.
5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina.
5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina.
2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenM]pir îdin-2-il}oxi)etanol.
2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro1^enil]piridin-2-il}oxi)etanol.
5-(4-{2-[(frans-4-Aminocidohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina.
5-(4-{2-[(frans-4-aminocidohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina sal de ácido fórmico.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina.
(2R)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
(2R)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
(2S)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
(2I)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol.
4'-(6-Aminopirazin-2)-il)-3'-fluoro-N-((3-hidroxiacetidin-3-il)metil)-[1,1'-bifenil]-2-sulfonamida
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida.
5-{5-[2-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina.
5-[5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina.
5-(5-{2-[(3,3-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
5-(5-{2-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
5-{5-[2-(Azepan-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
5-(5-{2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-etilbencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-(diciclopropilmetil)bencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético. 2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil-]bencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil-]bencenosulfonamida sal de ácido trifluoroacético.
4- ({2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]fenil}sulfonil)piperazin-2-ona.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida.
5- {5-[2-(ciclopropilsulfonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina sal de ácido trifluoroacético.
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-ferc-butilbencenosulfonamida.
2- [6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida.
3- Amino-6-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril sal de ácido trifluoroacético.
5- [3-Fluoro-2'-(metilsulfinilo)bifenil-4-il]pirazin-2-amina racémica
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carbonitril
1-(4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)imidazolidina-2-ona
4'-(2-Amino-4-cianopirimidin-5-il)-N-ferc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
6- Amino-3-{2'-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril
1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N-metilazetididina-3-carboxamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida
1-((4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-2-il)sulfonil)piperidin-4-carboxamida
4'-(5-Amino-3-cyanopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(1 R)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(l S)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3- hidroxi-2,2-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida
W-(2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}etil)benzamida
1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-3,3-dimetilbutan-2-ona
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-{2’-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfoml]-3-fluorobifeml-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina
5- {2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
5- {2'-[(cidopropilmetil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- Amino-3-[2’-(cidopropilsulfoml)-3-fluorobifeml-4-il]pirazina-2-carbomtril
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentancarbonitril
1- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarboxamida
2- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
5-{2'-[(2-Amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
5-{2'-[(2-amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarbonitril
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarboxamida
5-(2'-{[l-(aminometil)cidopentil]sulfonil)-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifeml-2-il]sulfoml}pirazin-2-amina
5-{2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-iltio)-[1,1'-bifenil]-4-il)pirazin-2-amina
5- {2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- Amino-3-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazina-2-carbonitril
6-Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazina-2-carbonitril
5-{2'-[(etilsulfonil)metil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-{3-fluoro-2'-[(metilsulfonil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina sal de cloruro de hidrógeno
5-(3-Fluoro-2'-{[(1-metiletil)sulfonil]metil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-{3-Fluoro-2’-[(pirimidin-2-ilsulfoml)metil]bifeml-4-il}pirazin-2-amina
2- ({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil} sulfonil)pirimidin-4-amina racémica
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil) morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}acetidin-3-ol
4’-(5-Ammopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifeml-2-carboxamida
1-(4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol (mezcla diastereomérica). 1- (4-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol (mezcla diastereomérica).
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
(3R)-1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifeml-2-il]carboml}piperidm-3-ol
(cis/trans) 4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-carboxamida
(3R)-1-{[4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifeml-2-il]carboml}piperidin-3-ol
(cis/trans) 4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxicidohexil)bifenil-2-carboxamida
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina racémica
(3S)-1-{[4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
(3S)-1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
(3R)-1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3S)-1-{[4’-(5-Aminopirazin-2-il)-3’-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3S)-1-{[4’-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
5-{2’-[(2,6-Dimetilmorfolin-4-il) carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina (mezcla diastereoisomérica).
5-(3-Fluoro-2’-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carboml}bifeml-4-il)pirazin-2-amina
5-(3-fluoro-2'-{[(2 S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2’-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2’-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carboml}bifeml-4-il)pirimidin-2-amina
5-{2’-[(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina (mezcla diastereoisomérica) 5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
[2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-(3-hidroxiacetidin-1-il)metanona
[2-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-[4-(metilamino)-1-piperidil]metanona
2- [4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluoro-fenil]-N-tetrahidropiran-4-il-benzamida
[2-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]metanona racémica
[2-[4-(2-aminopirimidin] racémica-5-il)-3-fluoro-fenil]fenil]-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]metanona W-{3-[4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofeml]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
W-{3-[4-(5-Am¡nop¡razm-2-¡l)-3-fluorofeml]p¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
5-(2-Fluoro-4-(2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)feml)p¡raz¡n-2-am¡na racém¡ca de clorhidrato
5-(2-Fluoro-4-(2-(p¡rrol¡d¡n-3)-sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-(4-(2-(c¡clobut¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorh¡drato.
5-(4-(2-(c¡clobut¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na de clorhidrato
5-(4-(2-(c¡clohexlsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorh¡drato
5-(4-(2-(c¡clohiex¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofeml)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(4-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-am¡na de clorh¡drato
5-(4-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l))-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na de clorhidrato
5-(4-(2-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na de clorh¡drato
5-(4-(2-( terc-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-sal de ác¡do fórm¡co fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-(4-(2-(terc-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na racém¡ca sal de ác¡do fórm¡co.
5-(4-(2-(sec-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na formato.
5-(4-(2-(sec-but¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na formato
1-((3-(4-(4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona
1-((3-(4-(2-am¡nop¡raz¡n-5-¡l)-3-fluorofen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)etanona sal de cloruro de hidrógeno 5-(2-Fluoro-4-(2-((3-metox¡prop¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de cloruro de hidrógeno. 5-(2-Fluoro-4-(2-((3-metox¡prop¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na sal de cloruro de hidrógeno.
4-((3-(4-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3-fluorofeml)p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfoml)tetrahidro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do
4- ((3-(4-(2-ammop¡raz¡n-5-¡l)-3-fluorofeml)p¡r¡dm-2-¡l)sulfoml)tetrahidro-2H-t¡op¡ran-1,1-d¡óx¡do
5- (2-Fluoro-4-(2-((2-morfol¡noet¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-(2-Fluoro-4-(2-((2-morfol¡noet¡l)sulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(2-Fluoro-4-(2-(((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co 5-(2-Fluoro-4-(2-(((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)sulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co 5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-met¡let¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-3-¡l}fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-{4-[2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-{4-[2-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na sal de ác¡do fórm¡co.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-y¡sulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]feml}p¡raz¡n-2-am¡na de clorh¡drato.
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]feml}p¡r¡m¡d¡n-2-amma sal de ác¡do fórm¡co. 5-{2-Fluoro-4-[2-(p¡per¡d¡n-4-¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
5-(2,3-D¡fluorob¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na de clorhidrato.
5-(3-Fluoro-2-metox¡b¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[3-Fluoro-2-metox¡-2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-N-terc-but¡l-3'-fluoro-2'-metox¡b¡feml-2-sulfonam¡da.
W-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-2'-metox¡b¡feml-2-¡l]metanosulfonam¡da.
5-(3-Fluoro-2'-(p¡raz¡n-2-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2'-p¡raz¡n-2-¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5,5'-(3'-fluorob¡fen¡l-2,4'-d¡¡l)d¡p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[2'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-[2'-(6-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5,5'-(3'-fluorob¡fen¡l-2,4'-d¡¡l)d¡p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-[3-Fluoro-2'-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[3-Fluoro-2'-(l-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
5-(3-Fluoro-2'-p¡r¡m¡d¡n-5-¡lb¡fen¡l-4-¡l)p¡raz¡n-2-am¡na.
5-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-carbon¡tr¡l.
5-[3-Fluoro-2'-(2-morfol¡n-4-¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na.
1-{4-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]-1H-p¡razol-1-¡l}-2-met¡lpropano-2-ol.
5-{2-[6-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l]fen¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-{5-[2-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na.
5-[2'-(1,1-D¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2'-(l,1-D¡óx¡do-1,2-t¡az¡nan-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2'-(1,1-D¡ox¡do¡sot¡azol¡d¡n-2-¡l)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
5-[2-Fluoro-4-(2-p¡rrol¡d¡n-1-¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)fen¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
1-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]p¡rrol¡d¡n-2-ona
5-[3-Fluoro-2'-(met¡lsulf¡n¡lo)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-[3-Met¡l-2'-(met¡lsulfon¡l)b¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-h¡drox¡b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
N-[4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-¡l]metanosulfonam¡da
4'-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)b¡fen¡l-2-sulfonam¡da
4'-(6-Am¡nop¡r¡daz¡n-3-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-sulfonam¡da
3-Am¡no-6-[2'-(terc-but¡lsulfamo¡lo)-3-fluorob¡fen¡l-4-¡l]p¡raz¡na-2-ác¡do carboxíl¡co
5-{5-[2-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)fen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}acetamida
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N,N-dietilacetamida
5-{3-Fluoro-2'-[(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)sulfonil]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-[5-(2-metoxifenil)piridin-2-il]pirimidin-2-amina
5-{5-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
4'-(2-amino-4-cianopirimidin-5-il)-N-terc-butil-3'-fluorobifenil-2-sulfonamida
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-ainina
5-[3-Fluoro-2'-(pirazin-2-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
N-(2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}etil)benzamida
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfonil)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-{2'-[(6-Aminopirimidin-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-(2-flúor-4-{2-[(2-morfolin-4-iletil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
5-{5-[2-(2-aminopirimidin-5-il)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
4- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-2-amina
5- {2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(morfolin-4-ilcarbonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolin-4-il)]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
(3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)etanol
5-{2'-[(2,6-Dimetilmorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
2-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-(2'-{[1-(Aminometil)cidopentil]sulfonil}-3-fluorobifenil-4-il)pirimidin-2-amina
4'-(2)-Minopirimidin-5-il)-3-fluoro-N-(4-hidroxiddohexil)bifeml-2-carboxa iTi ida
(3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}piperidin-3-ol.
{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}ácido acético.
4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-carboxamida
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)bifeml-2-carboxa iTi ida
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-[2'-(2-aminoetoxi)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina
N-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metanosulfonamida
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N,N,3'-trimetilbifenil-2-sulfonamida
5-(3-Fluoro-2'-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(piperidin-4-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
N-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-2'-metoxibifenil-2-il]metanosulfonamida
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}acetidin-3-ol
(3R)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}pirrolidin-3-ol
4'-(5-Aminopirazina)-2-il)-3'-fluorobifenil-2-carbonitril
(2R)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5-{2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[(metilsulfonil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
5- (3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirimidin-2-amina
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(4-hidroxiciclohexil)bifenil-2-carboxamida
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-3,3-dimetilbutan-2-ona
6- {[4'-(5-Aminopirazin)-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
2- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol
2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)etanol
5-{2'-[(ciclopropilmetil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
4- ({2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]fenil}sulfonil)piperazin-2-ona
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida
5- {2-Fluoro-4-[2-(pirrolidin-3-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-(5-{2-[(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-etilbencenosulfonamida, (3S)-1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorobifenil-2-n-3-ol.
(2S)-2-({3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol 2-{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanonitril (2R)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofeml]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirimidin-4-amina
5-(2-Fluoro-4-{2-[(3-metoxipropil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidope ntanecarboxamida
5-[3-Fluoro-2-metoxi-2'-(metilsulfonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
2- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}etanol
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida 2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropanamida
{[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril
5-{4-[2-(terc-Butilsulfoml)piridin-5-il]-2-fluorofeml}piriiTiidin-2-aiTiina
5-{3-Fluoro-2'-[(3S)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-(4-{2-[(trans-4-Aminocidohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina
5-(2-Fluoro-4-{2-[(2-morfolin-4-iletil)sulfonil]piridina-3-il}fenil)pirazin-2-amina
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metiletil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-4-il)sulfonil]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina
5-(3-fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(Etilsulfonil)metil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
1- {[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarbonitril
(3S)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-3-carboxamida
5-(5-{2-[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina
5-{2'-[(2,6-DiirietiliTiorfolin-4-il)carbonil]-3-fluorobifeml-4-ii}pirazin-2-aiTiina
5-(3)-Fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
(3R)-1-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirrolidin-3-carboxamida
5-(2-Fluoro-4-{2-[(tetrahidro-2H-piran-4-ilirietil)sulfoml]piridin-3-il}feml)piriiTiidin-2-aiTiina (3R)-1-{[4- (5-Aminopirazin-2-il)-3- f l uor o bifemi-2-il]carboml}piperidin-3-ol
5-[3-Fluoro-2'-(morfolin-4-ilcarbonil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[(pirimidin-2-ilsulfonil)metil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
2- [6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida 5-(5-{2-[(3,3-Difluoropiperidin-1-il)sulfonil]fenil}piridin-2-il)pirimidin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilsulfoml)piridin-3-il]feml}piriiTiidin-2-aiTiina
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]feml}piriiTiidin-2-aiTiina
5-{4-[2-(cidopropilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
5- {2-Fluoro-4-[2-(pirrolidin-3-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil} pirazi n-2-amina
6- Amino-3-{2'-[(1,1-dioxidotiomorfolina-4-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-carbonitril 1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-N-metilazetetidina-3-carboxamida 5- (3-Fluoro-2'-{[(1-metiletil)sulfonil]metil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(2-hidroxietil)bifenil-2-sulfonamida
{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}acetonitril
(2S)-2-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-fluorofenil]piridin-2-il}oxi)propano-1-ol
6- Amino-3-[2'-(ciclopropilsulfonil)-3-fluorobifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
5-(4-{2-[(trans-4-aminociclohexil)oxi]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
2- [6-(2-aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida 5-{5-[2-(Azepan-1-ilsulfonil)fenil]piridin-2-il}pirimidin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)piridin-3-il]-N-(diciclopropilmetil)bencenosulfonamida
5- {2'-[(6-Amino-2-metilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
6- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(lS)-2-hidroxi-1-metiletil]bifenil-2-sulfonamida 5-(4-{2-[(1,1-Dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)sulfonil]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirimidin-2-amina 5-(2-fluoro)-4-{2-[(1-metilpropil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirimidin-2-amina
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida 2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-2-metilpropenonitril
5-{4-[2-(Ciclobutilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
5-{2'-[(4,6-Dimetilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-{2'-[(ciclopropilmetil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)piridin-4-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5- (2-Fluoro-4-{2-[(3-metoxipropil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
6- Amino-3-[3-fluoro-2'-(pirimidin-2-iloxi)bifenil-4-il]pirazin-2-carbonitril
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-N-terc-butil-3'-fluoro-2'-metoxibifenil-2-sulfonamida
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(2R)-2-hidroxipropil]bifenil-2-sulfonamida 5-(4-{2-[(1-acetilpiperidin-4-il)sulfonil]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
5-{2'-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5- {2'-[(5-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina 1-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡feml-2-¡l]sulfoml}ddopentanocarboxam¡da
6- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril
5- (3-fluoro-2'-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
4’-(5-Am¡no-3-danop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluoro-N-[(lR)-2-h¡droxM-met¡let¡l]b¡feml-2-sulfonam¡da 6- Amino-3-{2'-[(4-aminopirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-carbonitril
5-[3-Fluoro-2’-(2-metox¡p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)b¡feml-4-¡l]p¡raz¡n-2-am¡na
5-(2-Fluoro-4-{2-[(tetrah¡dro-2H-p¡r¡na-4-¡lmet¡l)sulfoml]p¡r¡d¡n-3-¡l}feml)p¡raz¡n-2-am¡na 5-{4-[2-(terc-butilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
3 -Am¡no-6-{2’-[(4-am¡nop¡nm¡d¡n-2-¡l)ox¡]-3-fluorob¡feml-4-¡l}p¡raz¡n-2-carbomtr¡l
5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5- {2'-[(2-Aminopiridin-4) il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
1-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}cidopentanocarbonitril
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-3-carbonitril
5-{4-[2-(Cidohexilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[(1S,4S)-2-oxa-5-azabicido[2.2.1]hept-5-ilsulfonil]bifenil-4-il}pirazin-2-amina 1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}piperidin-4-carboxamida
4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-[(3-hidroxiacetidin-3-il)metil]bifenil-2-sulfonamida 5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}pirazin-2-amina
5-{2'-[(6-cidopropilpirimidin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
2- ({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]metil}sulfonil)pirimidin-4-amina
5- {4-[2-(Cidopentilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirimidin-2-amina
6- {[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}piridin-2-carbonitril
5-(4-{2-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)sulfoml]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofeml)p¡raz¡n-2-am¡na 5-{4-[2-(C¡doprop¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofeml}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2-Fluoro-4-[2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]feml}p¡raz¡n-2-am¡na
5-{2'-[(6-Aminopirazin-2-il)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5 (2-Fluoro-4-{2-[(1-metilpropil)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
4'-(5-Amino-3-cianopirazin-2-il)-3'-fluoro-N-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)bifenil-2-sulfonamida 5-{2'-[(5-Aminopiridin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-{4-[2-(Cidobutilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(pirimidin-4-ilsulfanil)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
1- {[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]sulfonil}-4-(pentafluoroetil)piperidin-4-ol 5-{2'-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
2- [6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-terc-butilbencenosulfonamida
5-{4-[2-(cidopentilsulfonil)piridin-3-il]-2-fluorofenil}pirazin-2-amina
5-{4-[2-(ddohex¡lsulfoml)p¡r¡d¡n-3-¡l]-2-fluorofeml}p¡raz¡n-2-am¡na
5-(3-Fluoro-2) '-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}pirimidin-5-amina
5-{2'-[(5-Aminopirimidin-2-il)oxi]-3-Fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-(2-Fluoro-4-(2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il)fenil)pirazin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(piperidin-4-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
2-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}-6-metilpirimidin-4-amina
5-{2'-[(4-Amino-6-metilpirimidin-2-il)oxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-(3-Fluoro-2'-{[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-(4-{2-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-2-fluorofeml)p¡raz¡n-2-am¡na 5-(3-Fluoro-2'-{[(3S)-3-metilmorfolina-4-il)carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-(4-{2-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l)-2-fluorofeml)p¡r¡T¡d¡n-2-aT¡na 5-(3-Fluoro-2'-{[6-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}bifenil-4-il)pirimidin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[(3R)-piperidin-3-iloxi]bifenil-4-il}pirazin-2-amina
1-(4-{[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol
1- (4-{[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]carbonil}morfolin-2-il)etanol
5-(3-Fluoro-2'-{[2-(trifluorometil)morfolin-4-il]carbonil}bifenil-4-il)pirazin-2-amina
N-{3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-Fluorofenil]piridin-2-il}-2,2-dimetilpropanamida
N-{3-[4-(2-aminopirimidin-5-il)-3-Fluorofenil]piridin-2-il}-2,2-dimetilpropanamida
5-{2'-[(2-Amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5-{2'-[(2-Amino-1,1-dimetiletil)sulfonil]-3-fluorobifenil-4-il}pirimidin-2-amina
5-{2’-[(l,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l) metoxi]-3-fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina 5-{2’-[(1,1-D¡ox¡dotetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)ox¡]-3-fluorob¡feml-4-¡l}p¡raz¡n-2-am¡na
4-({[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}metil)ácido benzo¡co
4-({[4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}met¡l)ác¡do benzo¡co
4-{[4’-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}ác¡do benzo¡co
4-{[4’-(2-Am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-3'-fluorob¡fen¡l-2-¡l]ox¡}ác¡do benzo¡co
2- [4-({3-[4-(5-Am¡nop¡raz¡n-2-¡l-3-fluorofen¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l]etanol 4- [4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il)pirimidin-2-amina
H4-({3-[4-(5-Aminopirazin-2-il)-3-Fluorofenil]piridin-2-il}sulfonil)piperidin-1-il]propano-2-ol
5- [3-Fluoro-2'-(1H-pirazol-4-il)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-[2'-(6-Aminopiridin-3-il)-3-Fluorobifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-{3-Fluoro-2'-[1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-il] biphe nilo-4-il}pirazin-2-amina
5-{5-[2-(Cidopropilsulfonil)fenil]-3-fluoropiridin-2-il}pirimidin-2-amina
4- {[4'-(2-Aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]oxi}benzamida
5- {2'-[(trans-4-Aminociclohexil)oxi]-3-Fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
5- {2-Fluoro-4-[2-(fenilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
6- [4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]piridazin-3-amina
{4-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1H-pirazol-1-il}acetonitril
5-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilpirimidin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-{2-Fluoro-4-[2-(fenilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirimidin-2-amina
5-[3-Fluoro-2'-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)bifenil-4-il]pirazin-2-amina
5-{2'-[1-(2-Aminoetil)-1H-pirazol-4-il]-3-Fluorobifenil-4-il}pirazin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(2S)-2-hidroxipropil]bencenosulfonamida
5-(3-Fluoro-2'-isotiazol-4-ilbifenil-4-il)pirazin-2-amina
5-[2-Fluoro-4-(2-fenoxipiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
5-[2-Fluoro-4-(2-fenoxipiridin-3-il)fenil]pirimidin-2-amina
2-{4-[4'-(5-Aminopirazin-2-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1H-pirazol-1-il}etanol
5-(4-{2-[(1-Acetilpiperidin-3-il)sulfonil]piridin-3-il}-2-fluorofenil)pirazin-2-amina
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1S)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida
2-[6-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1R)-2-hidroxi-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-[2-Fluoro-4-(2-fenilpiridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
5-(2-Fluoro-4-{2-[(1-metilpirrolidin-3-il)sulfonil]piridin-3-il}fenil)pirazin-2-amina
5-{2-Fluoro-4-[2-(piridin-3-ilsulfonil)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5-[2'-(6-Aminopiridin-3-il)-3-fluorobifenil-4-il]pirimidin-2-amina
5-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-N-metilpirimidin-2-amina
{4-[4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]-1H-pirazol-1-il}acetonitril
5-[3-Fluoro-2'-(1H-pirazol-4-il)bifenil-4-il]pirimidin-2-amina
4- [4'-(2-aminopirimidin-5-il)-3'-fluorobifenil-2-il]pirimidin-2-amina
5- {2-Fluoro-4-[2-(piridin-3-iloxi)piridin-3-il]fenil}pirazin-2-amina
5-[2-Fluoro-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}piridin-3-il)fenil]pirazin-2-amina
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-(2-hidroxietil)bencenosulfonamida
2-[6-(2-aminopirimidin-5-il)-5-fluoropiridin-3-il]-N-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-metiletil]bencenosulfonamida
5-[2-Fluoro-4-(2-{[1-(metilsulfonil)piperidin-4-il]sulfonil}piridin-3-il)fenil]pirimidin-2-amina
5. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 4,
7. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de un sujeto que padece o está diagnosticado con una enfermedad, trastorno o afección mediada por la actividad FLAP.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 como se usa en la reivindicación 7, en el que la enfermedad, trastorno o condición médica se selecciona del grupo que consiste en trastornos respiratorios, enfermedades cardíacas y cardiovasculares, trastornos autoinmunes y alérgicos, trastorno de carcinogénesis y síntomas asociados o complicaciones de los mismos.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 como se usa en la reivindicación 8, en el que el trastorno respiratorio se selecciona del grupo que consiste en asma no alérgica, enfermedades fibróticas de los pulmones, síndrome de dificultad respiratoria aguda y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o síntomas asociados o complicaciones del mismo.
10. Un compuesto de la reivindicación 1, como se usa en la reivindicación 8, en el que la enfermedad cardíaca y cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio, aterosclerosis y aneurismas aórticos de accidente cerebrovascular, aterosclerosis, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos.
11. Un compuesto de la reivindicación 1 como se usa en la reivindicación 8, en el que la enfermedad autoinmune y alérgica se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, nefritis, espondiloartritis, polimiositis, dermatosmiositis, derrames gotosos, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, rinitis alérgica, dermatitis alérgica y asma, o síntomas asociados o complicaciones de los mismos.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 como se usa en la reivindicación 8, en el que el trastorno de carcinogenesis se seleccionó del grupo que consiste de la proliferación de células tumorales, diferenciación, apoptosis, angiogénesis asociada a tumores y la migración o invasión de células de carcinoma.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 como se usa en la reivindicación 7, en el que el efecto terapéutico de un compuesto de la fórmula (I) es de 0,1 mg/dosis a 5 g/dosis.
14. Un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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