ES2706745T3

ES2706745T3 - Compuestos de aminopiridazinona como inhibidores de proteína cinasa

Info

Publication number: ES2706745T3
Application number: ES14896967T
Authority: ES
Inventors: Dong Liu; Minsheng Zhang; Qiyue Hu
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2014-07-07
Filing date: 2014-10-20
Publication date: 2019-04-01
Anticipated expiration: 2034-10-20
Also published as: MX2017000331A; TWI711619B; US20180251465A1; TW201625626A; EP3166608A1; CA2953798C; KR20170023156A; JP2017522302A; KR102073797B1; JP6409116B2; US10323037B2; WO2016007185A1; ZA201700115B; EP3166608A4; CN109970741B; EP3166608B1; US20170152264A1; AU2014400628A1; RU2017103757A; BR112017000470B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), incluyendo un tautómero, un rotámero, un isómero geométrico, un diastereómero, un racemato, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un hidrato del mismo, en la que A se selecciona del grupo que consiste en CR0 y N; y en la que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo; Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, y alcoxilo; B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; L es alquileno, o está ausente; y Y se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; en la que cuando B representa fenilo, B puede estar sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, - C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cuando Y representa piperidinilo, fenilo, biciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, o pirrolidinilo, Y puede estar sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, - S(O)2R13, y -NHS(O)2R14; y en la que R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo; en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquileno, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

Description

DESCRIPCIÓN

Compuestos de aminopiridazinona como inhibidores de proteína cinasa

Campo técnico

La presente divulgación se refiere a una serie de nuevos compuestos que muestran una potente inhibición contra la tirosina cinasa de Bruton y, por lo tanto, puede proporcionar un enfoque terapéutico potencial para tratar cánceres humanos, incluido linfoma de linfocitos B y enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, y esclerosis múltiple.

Antecedentes

La tirosina cinasa de Bruton (Btk) es una tirosina cinasa citoplasmática no receptora que pertenece a la familia Tec de cinasas, cuyos elementos también incluyen Tec, Itk, Txk, y Bmx. La mayoría de estas cinasas se expresan predominantemente en células hematopoyéticas y desempeñan funciones importantes en la transmisión de transducciones de señales de los receptores de la superficie celular al desarrollo directo de células, la diferenciación y otras funciones (Berg JJ et al. Annual Review of Immunology, 2005; 23:549-600). Btk es fundamental para el desarrollo de linfocitos B, la diferenciación, la maduración y la señalización (Mohamed AJ et al. Immunological Reviews, 2009; 228:58-73). Las mutaciones por pérdida de función de Btk causan agammaglobulinemia ligada a X (XLA) en seres humanos e inmunodeficiencia ligada a X en ratones (Thomas JD et al. Science 1993; 261:355-358). Los pacientes con XLA tienen poblaciones normales de linfocitos pre-B en su médula ósea, pero estas células no maduran y entran en la circulación. Por lo tanto, estos pacientes esencialmente no tienen linfocitos B en circulación y son incapaces de producir anticuerpos.

La BTK desempeña funciones fundamentales en la proliferación y activación de linfocitos B mediada por el receptor de linfocitos B (BCR). Tras la activación de BCR, Btk se traslada a la membrana plasmática donde se fosforila y posteriormente inicia una cascada de eventos de señalización incluyendo la activación de la fosfolipasa Cy2 (PLCy2) y finalmente conduce a la movilización de calcio y la regulación transcripcional que implica el factor nuclear kappa B (NF kB) (Mohamed AJ et al. Immunological Reviews 2009; 228:58-73). Debido a los papeles indispensables en la vía de señalización de BCR, se cree que la actividad de la cinasa de Btk es crítica para el desarrollo y mantenimiento de una amplia diversidad de neoplasias de linfocitos B, incluyendo leucemia linfocítica crónica (CLL) y varios subtipos de linfoma no Hodgkin (NHL), linfoma de células del manto (MCL) y linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL) (Ponader S. et al. Blood 2012, 119:1182-1189; Honigberg LAet al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107:13075-13080). Además, el papel de los linfocitos B en la patogenia de la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, y otros trastornos inmunes se ha demostrado clínicamente (Edwards JC et al. The New Engly Journal of Medicine, 2004, 350:2572-2581; Favas C et al. Nature Review Rheumatology, 2009, 5:711-716; Hauset SL et al. The New Engly Journal of Medicine, 2008, 358:676-688). Por lo tanto, el direccionamiento a Btk con inhibidores de moléculas pequeñas puede proporcionar un beneficio terapéutico para el tratamiento de neoplasias de linfocitos B y enfermedades autoinmunes. Cabe apreciar que Meade et al (J. Med. Chem., 1993, 36 (24), págs. 3834-3842) describe la síntesis, la actividad antiproliferativa, y antiviral de 4-amino-1-(.beta.-D-ribofuranosil)pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona y derivados relacionados.

Sumario

La invención reivindicada proporciona un compuesto de fórmula (I), incluyendo un tautómero, un rotámero, un isómero geométrico, un diastereoisómero, un racemato, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un hidrato del mismo:

en la que:

A se selecciona entre el grupo que consiste en CR° y N; y en la que R° se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo;

Ra, Rb, R°y Rd se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, y alcoxilo;

B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

L es alquileno, o está ausente; e

Y se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

en la que

cuando B representa fenilo, B puede estar sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan ind que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y

cuando Y representa piperidinilo, fenilo, biciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, o pirrolidinilo, Y puede estar sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -S(O)2R13, y -NHS(O)2R14; y en la que R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo;

en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquileno, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 ilustra el efecto de los inhibidores de Btk sobre el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto

TMD-8.

La Figura 2 ilustra el efecto de los inhibidores de Btk sobre el crecimiento tumoral en el modelo de xenoinjerto

TMD-8 (peso final del tumor).

Descripción detallada

Esta divulgación se refiere generalmente a compuestos que modulan la actividad de la proteína tirosina cinasa, métodos para sintetizar y usar dichos compuestos en métodos terapéuticos.

Definiciones

Cualquier término en la presente solicitud, a menos que se defina específicamente, adoptará los significados ordinarios tal como se entiende por un experto en la técnica.

Como se usa en el presente documento, las formas en singular "un", "una" y "el/la" incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa.

A menos que se indique otra cosa, todos los grupos arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterociclilo de la presente divulgación pueden sustituirse como se describe en cada una de sus definiciones respectivas. Por ejemplo, la parte arilo de un grupo arilalquilo, tal como bencilo, puede estar sustituida como se describe en la definición del término

"arilo".

El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C10, preferiblemente C1-C6, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de grupo alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi (CH3O-), etoxi (CH3CH2O-), y t-butoxi ((CH3)3CO-).

El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada por la eliminación de un hidrógeno de uno de los carbonos saturados. El grupo alquilo preferiblemente contiene de uno a diez átomos de carbono, más preferiblemente de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupo alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, isopropilo, y terc- butilo.

El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un carbociclo C6-C12, preferiblemente C6-C10, aromático por la eliminación de un átomo de hidrógeno de un anillo aromático. El grupo arilo puede ser monocíclico, bicíclico o policíclico. Los ejemplos preferidos de grupos arilo incluyen fenilo y naftilo.

El término "ciano", como se usa en el presente documento, se refiere a -CN.

El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un carbociclo saturado monocíclico, que tiene preferiblemente de tres a ocho, más preferiblemente de tres a seis, átomos de carbono; por eliminación de un átomo de hidrógeno del carbociclo saturado. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Cuando un grupo cicloalquilo contiene uno o más dobles doble enlaces en el anillo, aún no aromático, forma un grupo "cicloalquenilo".

Los términos "halo" y "halógeno," como se usa en el presente documento, se refieren a F, CI, Br o I.

El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo haloalquilo C1-C6 , preferiblemente C1-C4, unido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno.

El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-C10, preferiblemente C1-C6, más preferiblemente C1-C4 , sustituido por al menos un átomo de halógeno. El grupo haloalquilo puede ser un grupo alquilo de los cuales todos los átomos de hidrógeno están sustituidos por halógenos. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo (CF3-), 1-cloroetilo (CICH2CH2-), y 2,2,2-trifluoroetilo (CF3CH2-).

El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a tres, heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre en el anillo o anillos aromáticos. Como se sabe bien por los expertos en la técnica, los anillos heteroarilo tienen menos carácter aromático que sus análogos de todo carbono. Por lo tanto, para los fines de la invención, un grupo heteroarilo solo necesita tener cierto grado de carácter aromático. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, pirimidinilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, y benzotienilo.

El término "heterociclilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo no aromático monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros que comprende uno o más, preferiblemente de uno a tres, heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre en el anillo o anillos no aromáticos. Los grupos heterociclilo de la presente divulgación pueden estar unidos al resto molecular parental a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno en el grupo. Un grupo heterociclo puede estar saturado o insaturado, por ejemplo, conteniendo uno o más enlaces dobles en el anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitación, morfolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, tiomorfolinilo, e indolinilo, o similares.

Los términos "hidroxi" o "hidroxilo," como se usa en el presente documento, se refiere a -OH.

El término "nitro", como se usa en el presente documento, se refiere a -NO2.

El término "oxo", como se usa en el presente documento, se refiere a "=O".

Cuando cualquier grupo, por ejemplo, alquilo, alquenilo, "cicloalquilo," "arilo", "heterociclilo", o "heteroarilo", se dice que está "opcionalmente sustituido", a menos que se defina específicamente, significa que el grupo está sustituido o no con uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino, o similares, con la condición de que la sustitución no viole los principios de unión convencionales conocidos por un experto en la técnica. Cuando la frase "opcionalmente sustituido" se usa antes de una lista de grupos, significa que cada uno de los grupos enumerados puede estar opcionalmente sustituido.

Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables o solvatos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa cualquier sal no tóxica que, tras su administración a un receptor, sea capaz de proporcionar los compuestos de esta invención. Pueden prepararse las sales durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Los ácidos comúnmente empleados para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, bisulfuro de hidrógeno, así como ácidos orgánicos, tales como ácido para-tolulensulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados.

Las sales de adición básicas pueden prepararse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amonio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, y N-metilmorfolina.

El término "solvato", como se usa en el presente documento, se refiere a una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más, preferiblemente de uno a tres, moléculas de disolvente, ya sea orgánico o inorgánico. Esta asociación física incluye enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando uno o más, preferiblemente de uno a tres, moléculas de disolvente se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. Los solvatos ejemplares incluyen, pero sin limitación, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los métodos de solvatación se conocen generalmente en la técnica.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad total de cada componente activo que es suficiente para mostrar un beneficio para el paciente significativo, por ejemplo, una reducción sostenida en la carga vírica. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado en solitario, el término se refiere a un ingrediente en solitario. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea.

El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto.

El término "paciente" incluye seres humanos y otros mamíferos.

El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir que una enfermedad, trastorno o dolencia se produzca en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero al que aún no se le ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o dolencia.

La invención reivindicada proporciona un compuesto de fórmula (I), como se detalla en la sección Sumario.

En algunas realizaciones, A se selecciona del grupo que consiste en CH, CF, CCI y N.

En algunas realizaciones, al menos uno de Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, CI, y metoxilo. En algunas realizaciones, Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno. En algunas realizaciones, Ra es F, CI, o metoxilo. En algunas realizaciones, Rd es F, CI, o metoxilo.

En algunas realizaciones, B es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, B es arilo, preferiblemente fenilo. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6. R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo, en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo puede estar sustituido como se define en la sección Sumario.

En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en F, CI, y metoxilo. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con dos F. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con dos CI. En algunas realizaciones, B es fenilo sustituido con un CI y un metoxilo.

En algunas realizaciones, L está ausente. En algunas realizaciones, L es metileno.

En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, fenilo, biciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, y pirrolidinilo, en el que cada uno de los anteriores grupos piperidinilo, fenilo, biciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, y pirrolidinilo puede estar sustituido como se define en la sección Sumario. En algunas realizaciones, Y es sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -S(O)2R13, y -NHS(O)2R14; y en la que R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo, en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede estar sustituido como se define en la sección Sumario.

En algunas realizaciones, Y está sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en F, CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)CH=CH2, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

-C(O)CH2CN

En algunas realizaciones, el compuesto tiene tanto una forma S como R. En algunas realizaciones, el compuesto tiene más forma R que forma S. En algunas realizaciones, el compuesto tiene más forma S que forma R.

En algunas realizaciones, el compuesto tiene una estructura de fórmula (II):

en la que X1, X2, X3, X4, y X5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6;

en los que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en los que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

Ra se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, y alcoxilo;

W se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, y alcoxilo; en la que W puede combinarse con un átomo o átomos a los que están unidos para formar cicloalquilo C3-12, heterocíclico de 3 a 12 miembros, arilo C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros;

m = 0, 1, 2 o 3;

p = 1, 2 o 3;

q = 0, 1 o 2;

s = 0, 1, 2 o 3; y

Z se selecciona del grupo que consiste en -NHC(O)R12, y -NHS(O)2R14; y en la que R12, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo,

en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

En algunas realizaciones, A es N, CH, CF o CCI. En algunas realizaciones, L está ausente o -CH2-. En algunas realizaciones, p y q son independientemente 1 o 2. En algunas realizaciones, s es 1 o 2.

En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en -NHC(O)CH=CH2 , -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, y

En algunas realizaciones, el compuesto tiene una estructura de fórmula (III):

donde Ra, X1, X2, X3, X4, X5, W, p, c, s y m se definen según el párrafo [0041].

Z se selecciona de -CN, -C(O)R11

y -S(O)2R13; y en la que R11 y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo,

En algunas realizaciones, Z se selecciona del grupo que consiste en CN,-C(O)CH=CH2 , -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

-C(O)CH2CN,

En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula (IV):

donde Ra, X1, X2, X3, X4, X5 y Z se definen según el párrafo [0041].

W se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo, y alcoxilo, y m = 0, 1,2 o 3. Cada de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede estar sustituido como se define en la sección Sumario.

En algunas realizaciones, el compuesto tiene la fórmula (V):

donde Ra, X1, X2, X3, X4 y X5 se definen según el párrafo [0041];

Z1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, y alquilo; y

Z2 y Z3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -CH2OR15, y -CH2NR16R17;

R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; R17 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo, -C(O)R18, -C(O)OR19, y -S(O)2R20; en los que R18, R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo;

R16 y R17 se combinan con N al que están unidos para formar heterocíclico de 3 a 12 miembros, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; y

Z1 y Z2 pueden unirse para formar un enlace o combinarse con átomos a los que están unidos para formar cicloalquenilo C5-12, heterocíclico de 5 a 12 miembros, arilo C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros,

en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y cicloalquenilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

En algunas realizaciones, A se selecciona del grupo que consiste en CH, CF y CCI.

En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z3 son H. En algunas realizaciones, Z1 y Z2 se unen entre sí para formar un enlace. En algunas realizaciones, Z1 y Z3 son hidrógeno, Z2 es -CH2NR16R17.

En algunas realizaciones, 3 o menos de 3 de X1, X2, X3, X4, y X5 son halógeno.

En algunas realizaciones, X1 es F. En algunas realizaciones, X2, X3, y X4 son hidrógeno. En algunas realizaciones, X5 se selecciona del grupo que consiste en H, F y CI.

Aunque todas las fórmulas de estructura anteriores se dibujaron como ciertos isómeros por conveniencia, la presente invención puede incluir tautómeros, rotámeros, isómeros geométricos, diastereómeros, racematos y enantiómeros de los mismos.

Los tautómeros son isómeros constitucionales de compuestos orgánicos que se interconvierten fácilmente mediante una reacción química llamada tautomerización. Esta reacción generalmente da como resultado la migración formal de un átomo de hidrógeno o protón, acompañado por un cambio de un enlace sencillo y un doble enlace adyacente. Un par de los pares tautoméricos comunes son: cetona - enol, lactama - lactim. Un ejemplo de equilibrio de lactama -lactim es entre A y B como se muestra a continuación.

Todos los compuestos en la presente divulgación se pueden representar como la forma A o forma B. Todas las formas tautoméricas están incluidas en el alcance de la invención. La denominación de los compuestos no excluye ningún tautómero.

Las composiciones o formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Independientemente de la vía de administración seleccionada, el principio o principios activos se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables por métodos conocidos por los expertos en la técnica.

La cantidad de principio o principios activos que se combinará con un material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped que se esté tratando, el modo particular de administración y todos los demás factores descritos anteriormente. La cantidad de principio o principios activos que se combinarán con un material portador para producir una forma de dosificación única será generalmente la cantidad de principio o principios activos que es la dosis más baja eficaz para producir un efecto terapéutico.

Los métodos para preparar formulaciones o composiciones farmacéuticas incluyen la etapa de asociar el principio o principios activos con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan mezclando uniformemente el principio o principios activos en vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.

Los ejemplos, no limitativos, ejemplares de formulaciones de la divulgación adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, grageas (usando una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o de tragacanto), polvos, gránulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga) y/o como colutorios y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio o principios activos.

En formas de dosificación sólida de la invención para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), el profármaco o profármacos, principio o principios activos (en su forma micronizada) se mezclan con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido, y mediante el uso de tensioactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro sódico y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma inyectable del fármaco se puede llevar a cabo mediante la inclusión de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.

En algunos casos, para prolongar el efecto del principio o principios activos, es deseable ralentizar la absorción del fármaco mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del principio o principios activos depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina.

Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.

La presente divulgación describe un método para modular la actividad de la proteína tirosina cinasa, que comprende poner en contacto una célula con una cantidad eficaz de cualquier compuesto de fórmulas (I)-(V) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente divulgación describe un método para tratar una afección o una enfermedad mediada por la proteína tirosina cinasa, que comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier compuesto de fórmulas (l)-(V), o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La afección o la enfermedad puede ser cáncer o enfermedades autoinmunes. El cáncer puede ser una neoplasia de linfocitos B. El cáncer puede ser leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), mieloma múltiple (MM), linfoma folicular (FL), linfoma de la zona marginal o macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). La enfermedad autoinmune puede ser artritis reumatoide. La enfermedad autoinmune puede ser lupus eritematoso sistémico.

Métodos sintéticos

Abreviaturas

Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son: Cy para ciclohexano

DAST para trifluoruro de dietilaminoazufre;

DCM para diclorometano;

DIEA o DIPEA para diisopropil etilamina;

DMAP para N,N-dimetilaminopiridina;

DME para etilenglicol dimetil éter;

DMF para N,W-dimetil formamida;

DMSO para dimetilsulfóxido;

DPPA para difenoxifosforil azida;

EDCI o EDC para clorhidrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilca rbodiimida;

ESI para ionización por electronebulización;

Et para etilo;

EtOAc para acetato de etilo;

g para gramo(s);

h para hora(s);

hAt U para hexafluoro-fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;

HBTU para hexafluoro-fosfato de O-Benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-uronio;

HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento;

mCPBA para ácido 3-cloroperbenzoico;

Me para metilo;

MeOH para metanol;

mg para miligramo(s);

min para minuto(s);

MS para espectrometría de masas;

NBS para N-Bromosuccinimida;

NCS para N-Clorosuccinimida;

RMN para resonancia magnética nuclear;

Pd(dppf)CI2 para [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll);

Pd2(dba)3 para Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (O);

PG para grupos protectores;

Ph para fenilo;

PPh3 para trifenilfosfina; ta para temperatura ambiente;

TEA para trietil amina;

TFA para ácido trifluoroacético;

THF para tetrahidrofurano;

TLC para cromatografía de capa fina; y

fBOC o Boc para ferc-butiloxi carbonilo.

Los compuestos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención. Los expertos en la técnica podrán prever fácilmente otros esquemas de reacción.

Esquema 1

Trieno 1-1 y amina 1-2 se agitaron en disolventes orgánicos (por ejemplo, EtOAc) a temperatura elevada para proporcionar el pirrol 1-3. La bromación con Br2 u otros reactivos apropiados dieron el bromuro 1-4, que se hizo reaccionar con ácido borónico fácilmente disponible o éster borónico 1-5 en condiciones de reacción de Suzuki para dar 1-6. El éster 1-6 e hidrazina a reflujo en EtOH dieron el intermedio clave 1-7. La desprotección y la instalación de Z produjeron 1-8.

Esquema 2

Como alternativa, se preparó pirrol 2-1 sin sustituto N, seguido de bromación para proporcionar el bromuro 2-2. El anillo aromático se instaló mediante reacciones de acoplamiento cruzado C-N catalizadas con cobre. El intermedio 2 3 resultante se transformó en el compuesto final 2-4 a través de secuencias similares ilustradas en el Esquema 1.

Esquema 3

El pirazol 3-1 en reacción con Br2 en condiciones básicas dio el bromuro 3-2. El grupo Y se instaló a través de reacciones de Mitsunobu. 3-3 se convirtió en 3-4 siguiendo secuencias similares ilustradas en el Esquema 1.

Ejemplos

Los compuestos de la presente invención se comprenderán mejor en conexión con los siguientes ejemplos, que están destinados únicamente ilustrar y no limitar el alcance de la invención.

Ejemplo 1. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 1A

A una solución de EtONa (160 ml, solución del 21 % en EtOH, 0,49 mmol) en EtOH (110 ml) en un baño de hielo se le añadió oxalato de dietilo (64 ml, 0,47 mol). La mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de 1a (16 g, 0,15 mmol) en EtOH (30 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de enfriarse en un baño de hielo, la suspensión se filtró. El sólido se lavó con una cantidad pequeña de EtOH y después se disolvió en agua (380 ml). La solución se acidificó por HCI a pH ~4. Apareció una gran cantidad de sólido, se filtró, se lavó con agua, y se secó para dar 1 b (11,9 g) en forma de un sólido de color amarillo.

Etapa 1B

A una solución de 1b (2,3 g, 7,5 mmol) en EtOAc (120 ml) a 60 °C se le añadió gota a gota una solución de 1c (2,3 g, 11,4 mmol) en EtOAc (32 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo claro 1d (1,09 g).

Etapa 1C

A una solución de 1d (1,09 g) en DCM (200 ml) se le añadió lentamente una solución de Br2 (6,15 g) en DCM (7 ml) durante 30 min. La mezcla se agitó durante 30 min, y después se inactivó con una solución de Na2S2O3 al 10 % y una solución saturada de NaHCO3. Las dos fases se separaron; la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se trataron con exceso de Boc2O, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 1e (0,8 g) y 1d (0,3 g).

Etapa 1D

Una mezcla de 1e (0,8 g), 1f (1,2 g), Na2CO3 (2 M, 5 ml), y Pd(dppf)Ch (0,3 g) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 80 °C durante 20 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro 1g (0,8 g). MS (ESI): m/z = 516 [M+H]+.

Etapa 1E

Una mezcla de 1 g (0,8 g) y N2H4 (8 ml) en EtOH (80 ml) se calentó a reflujo durante 28 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro 1h (0,327 g). MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.

Etapa 1F

A una solución de 1 h (0,327 g) en DCM (15 ml) se le añadió TFA (1,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y se concentró para dar 1i que se usó directamente en la siguiente etapa.

Etapa 1G

A una solución de 1i (10,6 mg, 0,026 mmol) en DCM (2 ml) se le añadieron Et3N (0,1 ml), ácido acrílico (5 mg, 0,067 mmol) y HBTU (19 mg, 0,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 1 (3,5 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 456 [M+H]+.

Los Ejemplos 2 a 12 (Tabla 1) se fabricaron a partir de 1b y las aminas correspondientes (disponibles comercialmente) a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1B~1G del Ejemplo 1.

Tabla 1. Com uestos de fórmula:

Ejemplo 13. 1-(1-acriloil-4-fluoropiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 13A

Una mezcla de 13a (2,2 g) y NH4OH (14 ml) en EtOH (33 ml) se agitó en un tubo sellado a 80 °C durante 18 h. Los disolventes se eliminaron; el residuo se disolvió en THF (30 ml) y EtOH (30 ml) y se cargó con Boc2O (2,46 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 13b (1,02 g) y un isómero de región no deseada (1,7 g).

Etapa 13B

Se añadió gota a gota DAST (0,28 ml, 2,14 mmol) a una solución de 13b (0,68 g, 1,94 mmol) en DCM (20 ml) a -78 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro 13c (0,31 g).

Etapa 13C

Una mezcla de 13c (0,31 g) y HCI (4 M en dioxano) se agitó durante 2 h. Los disolventes se eliminaron, el residuo se suspendió en EtOAc, Se añadió una solución 2 M de K2CO3 para ajustar el pH por encima de 9. La capa acuosa se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo claro 13d (0,18 g).

Etapa 13D

A una solución de 13d (140 mg) en EtOAc (12 ml) a 60 °C se le añadió gota a gota una solución de 1b (140 mg) en EtOAc (3 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo 13e (40 mg).

Etapa 13E

A una solución de 13e (40 mg) y AcOH (40 pl) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió lentamente Br2 (40 mg). La mezcla se dejó calentar a ta, se agitó durante 5 h, después se inactivó con una solución de Na2S2O3 al 10 % y una solución saturada de NaHCO3. Las dos fases se separaron; la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 13f (18 mg).

Etapa 13F

Una mezcla de 13f (22 mg), 1f (25 mg), K2CO3 (2 M, 0,1 ml), y Pd(dppf)Ch

(13 mg) en 1,4-dioxano(1 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 80 °C durante 20 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro 13 g (28 mg). MS (ESI): m/z = 568 [M+H]+.

Etapa 13G

Una mezcla de 13 g (28 mg) y N2H4 (0,2 ml) en EtOH (2 ml) se calentó a reflujo durante dos días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 13h (15 mg). MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+.

Etapa 13H

Una mezcla de 13h (15 mg) y Pd/C (10 % en peso, 9 mg) en MeOH (1 ml) se agitó en un globo de H2 durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc/MeOH y se concentró para dar un sólido de color blanco 13i (10 mg).

Etapa 13I

A una mezcla de 13i (5,3 mg) y K2CO3 (2 M, 30 pl) en THF (0,8 ml) a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de acriloílo (1,4 mg) en THF. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 13 (3 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 14. (R)-1-(1-acriloil-5,5-difluoropiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 14A

A una solución de 1b (271 mg) en EtOAc (12 ml) a 60 °C se le añadió gota a gota una solución de 14a (223 mg, el compuesto se preparó siguiendo los procedimientos descritos en Organic Letters, 2011, vol. 13, pág. 4442-4445 Anne Cochi et al.) en EtOAc (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo claro 14b (76 mg).

Etapa 14B

Una mezcla de 14b (65 mg) y Pd(OH)2/C (10 % en peso, 50 mg) en MeOH/THF (3/1 ml) se agitó en un globo de H2 durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc/MeOH y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un sólido de color blanco 14c (38 mg). Etapa 14C

A una solución de 14c (38 mg) en DCM (3 ml) a 0 °C se le añadió lentamente Br2 (15 jl). La mezcla se agitó a ta durante 18 h. Se añadió un exceso de TEA y Boc2O. La mezcla resultante se agitó a ta durante 24 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 14d (20 mg).

Etapa 14D

Una mezcla de 14d (20 mg), 1f (19 mg), K2CO3 (2 M, 0,1 ml), y Pd(dppf)Cl2 (7 mg) en 1,4-dioxano (1,5 ml) se agitó en un a atmósfera de N2 a 80 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro 14e (30 mg). MS (ESI): m/z = 552 [M+H]+.

Etapa 14E

Una mezcla de 14e (30 mg) y N2H4 (0,25 ml) en EtOH (2,5 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 14f (15 mg). MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+.

Etapa 14F

Una mezcla de 14f (15 mg) y una solución de HCI (1 ml, 4 M en dioxano) se agitó a ta durante 2 h y se concentró para dar 14 g (22 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una mezcla de 14 g (13 mg) y K2CO3 (2 M, 40 j l ) en THF (1 ml) a 0 °C se le añadió una solución de cloruro de acriloílo (4 mg) en THF. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 min y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 14 (3,3 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+.

Intermedio 1. (3-aminobiciclo[3.2.1]octan-8-il)carbamato de ferc-butilo

Etapa I1A

Se añadió gota a gota 3-bromo-2-(bromometil)propanoato de metilo 11b (2,61 g) a una solución de 1-(ciclopent-1-en-1-il)pirrolidina 11a (1,44 g), Et3N (1,46 ml) en CH3CN (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. Se añadió una solución de AcOH al 5 % en agua (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, Se añadió EtOAc (15 ml). La suspensión se filtró. El filtrado resultante se trató con agua, se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 11c (1,0 g). Etapa I1B

Una mezcla de 11c (1,0 g), NaOH 2 M (10 ml) y MeOH (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se acidificó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se disolvió en tolueno (14 ml) seguido de la adición de DPPA (1,7 g) y Et3N (0,84 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de la adición de BnOH (5,7 ml), la mezcla se agitó a 110 °C durante 2 días. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar I1d (3,0 g).

Etapa I1C

A una solución de I1d (0,5 g), NH4OAC (0,7 g) en CH3OH (5 ml) se le añadió NaCNBH3 (0,23 g). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se inactivó con una solución saturada de NaHCO3, se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar Me (45 mg).

Etapa I1D

Una mezcla de Me (0,24 g) y Boc2O (1,2 g) en DCM (10 ml) se agitó a ta durante 20 h. Después de la evaporación de disolventes a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 0,14 g de aceite incoloro. El aceite se disolvió en MeOH (15 ml) y se cargó con Pd/C. La mezcla se agitó en un globo de H2 durante 20 h, se filtró a través de una capa de celite y se concentró para dar I1 (66 mg). MS (ESI): m/z = 241 [M+H]+.

Ejemplo 15. N-(3-(4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)biciclo[3.2.1]octan-8-il)acrilamida

El compuesto del título 15 (sólido de color amarillo claro, 4,8 mg) se hizo a partir de 1b e I1 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1B~1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 496 [M+H]+.

Ejemplo 16. 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-[isopropil(metil)amino]but-2-enoil]-3-piperidil]-3-(4-fenoxifenil)-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

Etapa 16A

Una mezcla de 16a (225 mg) y N-metilpropan-2-amina (190 mg) en THF (3 ml) se agitó a ta durante dos días. Se añadió una solución saturada de NaCI, la mezcla se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para dar 16b (200 mg).

Etapa 16B

A una solución de 16b (195 mg) en THF (5 ml) se le añadió LiOH (solución 1 M, 2,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Se añadió una solución 2 M de HCl a pH <5, se concentró para dar 16c (500 mg).

Etapa 16C

A una solución de 1i (11 mg) en DMF (1 ml) se le añadieron DIEA (0,05 ml), ácido 16c (15 mg) y HATU (20 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Los disolventes se eliminaron, y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 16 (4 mg). MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+.

Ejemplo 17. N-[(E)-4-[(3R)-3-[4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il]-1-piperidil]-4-oxo-but-2-enil]-N-metil-carbamato de ferc-butilo

Etapa 17A

A una mezcla de 16a (0,43 g) en THF a -60 °C se le añadió gota a gota una solución 2 M de metilamina en THF (3 ml). La mezcla se agitó a -60 °C durante 2 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 17a (0,146 g).

Etapa 17B

A una solución de 17a (145 mg) en THF (5 ml) se le añadieron NaOH (solución 2 M, 2 ml) y MeOH (0,5 ml). La mezcla se agitó a ta durante 35 min. Se añadió una solución 1 M de HCl a pH <5, y se concentró. El producto en bruto se disolvió en DCM/MeOH y se trató con Boc2O (0,5 g). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 17b (0,11 g).

Etapa 17C

A una solución de 1 i (10 mg) en DCM (2 ml) se le añadieron Et3N (0,1 ml), ácido 17b (7 mg) y HBTU (18 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 17 (10 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): m/z = 599 [M+H]+.

Ejemplo 18. 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(metilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-(4-fenoxifenil)-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

A una solución del compuesto 17 (6 mg) en DCM (1,6 ml) se le añadió TFA (0,2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 30 min y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 18 (2,4 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 499 [M+H]+.

Ejemplo 19. 4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1-(1-propionilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Una mezcla del compuesto 2 (5 mg) y Pd/C (10 % en peso, 5 mg) en MeOH (5 ml) se agitó en un globo de H2 durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con EtOAc/MeOH y se concentró para dar el compuesto del título 19 (2,7 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 458 [M+H]+.

Ejemplo 20. (R)-3-(4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)piperidin-1-carbonitrilo

A una mezcla de 1i (3,5 mg) y K2CO3 (2 M, 15 j l ) en acetona (3 ml) se le añadió BrCN (1 mg). La mezcla se agitó a ta durante 2 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 20 (1,6 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (Esi): m/z = 427 [M+H]+.

Ejemplo 21.4-amino-1-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1i racémico y ácido but-2-inoico a través de las condiciones similares descritas en la etapa 1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 468 [M+H]+.

Los Ejemplos 22 a 37 (Tabla 2) se fabricaron a partir de 1i y ácidos correspondientes (disponibles comercialmente o preparados fácilmente) a través de las condiciones similar descritas en los Ejemplos 16, 17, 18.

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Los Ejemplos 38 a 49 (Tabla 3) se fabricaron a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y las aminas correspondientes (precursores de ejemplos anteriores) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16.

Ejemplo 50. (E)-2-[(3R)-3-[4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il]piperidin-1-carbonil]-3-ciclopropil-prop-2-enonitrilo

A una mezcla del compuesto 24 (9 mg) y piperidina (2 mg) en MeOH (1 ml) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (2,1 mg). La mezcla se agitó a ta durante 20 h y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 50 (2,7 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 521 [M+H]+.

Ejemplo 51. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e racémico y ácido (4-metoxifenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1D-1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 394 [M+H]+.

Ejemplo 52. 4-amino-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-(4-metoxifenil)-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 51) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+.

Ejemplo 53. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e racémico y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1 D~1 G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+.

Ejemplo 54. 4-amino-3-(3-doro-4-metoxi-fenil)-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 53) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 485 [M+H]+.

Ejemplo 55. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e racémico y ácido ((4-(2-fluorofenoxi)fenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1D~1G del Ejemplo 1. Ms (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 56. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e y ácido ((4-(2-fluorofenoxi)fenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1D~1G del Ejemplo 1. Ms (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 57. 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-6H-pirrolo[2,3-d] piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 56) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+.

Intermedio 2.

Etapa I2A

Una mezcla de 2,6-difluorofenol (3,0 g, 21,3 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenceno (3,04 g, 23,4 mmol) y K2CO3 (4,4 g, 32 mmol) en CH3CN (50 ml) se calentó a reflujo 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar el aceite I2a (4,9 g). Etapa I2B

Una mezcla de 1,3-difluoro-2-(4-nitrofenoxi)benceno I2a (4,9 g, 19,5 mmol), una solución saturada de NH4CI (5 ml) y polvo de hierro (5,5 g, 97,5 mmol) en MeOH(40 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla se filtró. Se añadió agua al filtrado, se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite de color amarillo claro I2b (4,1 g). MS (ESI): m/z = 222,1 [M+H]+.

Etapa I2C

A una mezcla de 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina I2b (4,1 g, 18,5 mmol) en una solución 2 M de H2SO4 (50 ml) a 0 °C se le añadió una solución de NaNO2 (6,4 g, 92,7 mmol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 40 min y se cargó con CuBr (5,3 g, 37 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a ta, se extrajo con EtOAc tres veces. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite incoloro I2c (1,6 g).

Etapa I2D

Una mezcla de 2-(4-bromofenoxi)-1,3-difluorobenceno I2c (1,6 g, 3,6 mmol), bis(pinacolato)-diboro (1,71 g, 6,7 mmol), KOAc(830 mg, 8,4 mmol) y Pd(PPh3)2Ch(126 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 80 °C durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro I2 (1,6 g).

Intermedio 3. 2-(4-(4-dorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Una mezcla de 1-cloro-4-(4-yodofenoxi)benceno (330 mg), bis(pinacolato)diboro (508 mg), KOAc (300 mg) y Pd(PPha)2Cl2 (82 mg) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó en un tubo sellado en una atmósfera de N2 a 100 °C durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los sólidos se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite de color amarillo I3 (150 mg).

Intermedio 4. 2-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de 1-fluoro-4-(4-yodofenoxi)benceno a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 3.

Intermedio 5. 2-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Una mezcla de ácido (3-fluorofenil)borónico (0,71 g), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,02 g), Cu(OAc)2 (1,0 g), TEA (1,3 ml), y un tamiz molecular 4 A (3 g) en DCM (20 ml) se agitó a ta durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite, se lavó con DCM y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro I5 (60 mg).

Intermedio 6. 2-(4-(3-clorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (3-clorofenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 5.

Intermedio 7. 2-(4-(3-clorofenoxi)-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de 3-clorofenol y 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 2.

Intermedio 8. 2-(4-(3,4-didorofenoxi)-3-metoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de 3,4-diclorofenol y 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 2.

Intermedio 9. 2-(4-(2-cloro-6-fluorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de 2-cloro-6-fluorofenol y 1-fluoro-4-nitrobenceno a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 2.

Intermedio 10. 2-(4-(2-clorofenoxi)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de 2-clorofenol y 1-fluoro-4-nitrobenceno a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 2.

Intermedio 11. 2-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

El compuesto del título se hizo a partir de fenol y 2,4-difluoro-1-nitrobenceno a través de las condiciones similares descritas en el Intermedio 2.

Intermedio 12. Ácido (3-fluoro-4-fenoxifenil)borónico

A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-fenoxibenceno (0,5 g, 3,6 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexano, 2,16 ml, 5,4 mmol). Después de 30 min, se añadió gota a gota borato de triisopropilo (1,15 ml, 5,4 mmol). La mezcla se agitó -78 °C durante 1 h. La reacción se interrumpió con agua, se extrajo con EtOAc tres veces. La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar un aceite de color amarillo claro I12 (0,18 g).

Ejemplo 58. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 58A

Una mezcla de 1e (2,8 g, 6,6 mol), I2 (2,2 g, 6,6 mol) y K3PO43 H2O (2,6 g, 9,9 mol) en 1,4-dioxano/agua (10 ml/1 ml) se desgasificó con N2. A continuación, se añadieron Pd2(dba)3 (300 mg, 0,33 mmol) y P(Cy)3 (185 mg, 0,66 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 58a (1,2 g). MS (ESI): m/z = 552 [M+H]+.

Etapa 58B

Una mezcla de 58a (1,2 g) y N2H4 H2O (1 ml) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 58b (0,66 g). MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+.

Etapa 58C

A una solución de 58b (880 mg, 1,63 mol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y se concentró para dar el aceite 58c (940 mg). A una solución de 58c (940 mg) en DCM (5 ml) se le añadieron ácido acrílico (210 mg, 2,5 mol), EDCI (627 mg, 3,3 mmol) y TEA (340 mg, 3,3 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 58 (450 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+.

Ejemplo 59. 4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina 58c a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 549 [M+H]+.

Ejemplo 60. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1 e racémico y el intermedio 4 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1D~1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 61. 4-amino-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-[4-(4-fluorofenoxi)fenil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 60) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+.

Ejemplo 62. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e racémico y el intermedio 5 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1 D~1 G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 63. 4-amino-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-[4-(3-fluorofenoxi)fenil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 62) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+.

Ejemplo 64. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(4-clorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1 e racémico y el intermedio 3 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1 D~1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+.

Ejemplo 65. 4-amino-3-[4-(4-clorofenoxi)fenil]-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 64) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+.

Ejemplo 66. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(3-dorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1 e racémico y el intermedio 6 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1 D~1 G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+.

Ejemplo 67. 4-amino-3-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 66) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+.

Ejemplo 68. 1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(3-clorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e racémico y el intermedio 7 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1 D~1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 520 [M+H]+.

Ejemplo 69. 4-amino-3-[4-(3-dorofenoxi)-3-metoxi-fenil]-1-[1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 68) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 577 [M+H]+.

Ejemplo 70. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2-clorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e y el intermedio 10 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+.

Ejemplo 71. 4-amino-3-[4-(2-clorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-djpiridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 70) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+.

Ejemplo 72. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(3,4-didorofenoxi)-3-metoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e y el intermedio 8 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+.

Ejemplo 73. 4-amino-3-[4-(3,4-didorofenoxi)-3-metoxi-fenil]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 72) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 611 [M+H]+.

Ejemplo 74. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e y el intermedio 12 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 75. 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-(3-fluoro-4-fenoxi-fenil)-6H-pirrolo[2,3-d] piridazi n-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino) but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 74) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+.

Ejemplo 76. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(2-fluoro-4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e y el intermedio 11 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 77. 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-3-(2-fluoro-4-fenoxi-fenil)-6H-pirrolo[2,3-d] piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 76) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+.

Ejemplo 78. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2-cloro-6-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 1e y el intermedio 9 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 508 [M+H]+.

Ejemplo 79. 4-amino-3-[4-(2-doro-6-fluoro-fenoxi)fenil]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 78) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 565 [M+H]+.

Ejemplo 80. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-2-cloro-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 80A

Una mezcla de 1h (23 mg) y NCS (15 mg) en DCM (1,5 ml) se agitó a ta durante 20 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar un sólido de color beige 80a (13 mg). MS (ESI): m/z = 536 [M+H]+.

Etapa 80B

Una mezcla de 80a (13 mg) y una solución de HCI (0,2 ml, 4 M en dioxano) en DCM (1 ml) se agitó a ta durante 0,5 h y se concentró. El producto en bruto se disolvió en THF y se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla se le añadió K2CO3 (2 M, 30 |jl) y una solución de cloruro de acriloílo (5 mg) en THF. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 80 (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanquecino. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+.

Ejemplo 81. (R)-1-(1-acriloilplperidin-3-il)-4-amino-2-fluoro-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Una mezcla de 1 g (120 mg, 0,23 mmol) y selectflour (98,9 mg, 0,28 mmol) en CH3CN (10 ml) se calentó a reflujo durante 10 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. Se añadió agua, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. La combinación de extractos orgánicos se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el aceite 81a (71 mg). MS (ESI): m/z = 534 [M+H]+.

El compuesto del título se hizo a partir de 81a y a través de las condiciones similares descritas en las etapas 1E~1G del Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+.

Ejemplo 82. 4-amino-1-[(3R)-1-[(E)-4-(dimetilamino)but-2-enoil]-3-piperidil]-2-fluoro-3-(4-fenoxifenil)-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico y la amina correspondiente (precursor del ejemplo 81) a través de las condiciones similares descritas en la etapa 16C del Ejemplo 16. MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+.

Ejemplo 83. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-2-cloro-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 80. MS (ESI): m/z = 508 [M+H]+.

Ejemplo 84. (R)-3-(4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)piperidin-1-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 20. MS (ESI): m/z = 463 [M+H]+.

Ejemplo 85. (R)-3-(4-amino-3-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)piperidin-1-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 20. MS (ESI): m/z = 445 [M+H]+.

Ejemplo 86. (R)-3-(4-ammo-2-cloro-3-(4-(2-fluorofenoxi)feml)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazm-1-il)piperidin-1-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 20, 80. MS (ESI): m/z = 479 [M+H]+.

Ejemplo 87. (R)-3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)piperidin-1-carbonitrilo

Ejemplo 88. N-(3-(4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)fenil)acrilamida

Etapa 88A

A una solución de 1b (1,62 g) In EtOAc (30 ml) a 60 °C se le añadió gota a gota una solución 0,5 M de NH3 en dioxano (22 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar sólido de color amarillo claro 88a (0,37 g).

Etapa 88B

A una solución de 88a (320 mg) en CHCI3 (17 ml) a -20 °C se le añadió gota a gota una solución de Br2 (350 mg) en CHCI3 (3 ml). La mezcla se agitó a menos de 10 °C durante 5 h, y después se inactivó con una solución al 10 % de Na2S2O3 y una solución saturada de NaHCO3. Las dos fases se separaron; la fase acuosa se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 88b (400 mg).

Etapa 88C

A una mezcla de 88b (200 mg, 0,82 mmol), 88c (390 mg, 1,64 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se le añadieron añadió Cu(OAc)2 (224 mg, 1,23 mmol) y piridina (185 jl). La mezcla se agitó a ta durante 20 h. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 88d (360 mg).

Etapa 88D

Una mezcla de 88d (133 mg, 0,306 mmol), 1f (131 mg, 0,612 mmol), K2CO3 (2 M, 0,5 ml), y Pd(dppf)Cb (49 mg, 0,06 mmol) en 1,4-dioxano(8 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 80 °C durante 18 h. Se añadió agua, se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un aceite incoloro 88e (135 mg). MS (ESI): m/z = 524 [M+H]+.

Etapa 88E

Una mezcla de 88e (130 mg) y N2H4 (1,2 ml) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 88f (38 mg). MS (ESI): m/z = 510 [M+H]+.

Etapa 88F

Una mezcla de 88f (18 mg) y una solución de HCI (1 ml, 4 M en dioxano) se agitó a ta durante 1 h y se concentró. El producto en bruto se disolvió en THF y se enfrió en un baño de hielo. A la mezcla se le añadió K2CO3 (2 M, 40 j l ) y una solución de cloruro de acriloílo (4 mg) en THF. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 min y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 88 (7,2 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+.

Ejemplo 89. N-(3-(4-amino-3-(3-cloro-4-metoxifenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)fenil)acrilamida

El compuesto del título se hizo a partir de 88d y ácido (3-cloro-4-metoxifenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 88D-88F del Ejemplo 88. MS (ESI): m/z = 436 [M+H]+.

Ejemplo 90. N-(4-(4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)fenil)acrilamida

El compuesto del título se hizo a partir de 88b y ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)fenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 88C~88F del Ejemplo 88. MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+.

Ejemplo 91. N-(3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)fenil)acrilamida

El compuesto del título se hizo a partir de 88d y ácido (4-(2-fluorofenoxi)fenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 88d ~88F del Ejemplo 88. Ms (ESI): m/z = 482 [M+H]+.

Ejemplo 92. (E)-N-[3-[4-amino-3-[4-(2-fluorofenoxi)fenil]-7-oxo-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il]fenil]-4-(dimetilamino)but-2-enamida

A una solución de 92a (10 mg) en DCM a 0 °C se le añadió cloruro de (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoílo recién preparado. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 0,5 h y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 92 (1 mg). MS (ESI): m/z = 539 [M+H]+.

Ejemplo 93. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 93A

A una solución de 1b (1,5 g) en EtOAc(84 ml) a 60 °C se le añadió gota a gota una solución de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,41 g) en EtOAc (21 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 93a (0,686 g).

Etapa 93B

A una solución de 93a (0,686 g) en DCM (120 ml) a 0 °C se le añadió lentamente una solución de Br2 (3,7 g) en DCM (5 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h, y después se inactivó con una solución al 10 % de Na2S2O3 y una solución saturada de NaHCO3. Las dos fases se separaron; la fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se trataron con exceso de BOC2O, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 93b (0,342 g).

Etapa 93C

Una mezcla de 93b (198 mg, 0,48 mmol), I2 (160 mg, 0,48 mmol) y K3PO43 H2O (188 mg, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano/agua (10 ml/1 ml) se desgasificó con N2. A continuación, se añadieron Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) y P(Cy)3 (14 mg, 0,048 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo en atmósfera de N2 durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el sólido se eliminó por filtración, el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 93c (59 mg). MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+.

Etapa 93D

Una mezcla de 93c (72 mg, 0,13 mmol) y N2H4 H2O (1 ml) en EtOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar un sólido de color blanco 93d (24 mg). MS (ESI): m/z = 524 [M+H]+.

Etapa 93E

A una solución de 93d (40 mg, 0,08 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1 ml). La mezcla se agitó a ta durante 3 h y se concentró para dar el aceite 93e (49 mg). A una solución de 93e (49 mg) en DCM (5 ml) se le añadió ácido but-2-inoico (13 mg, 0,16 mmol), EDCI (31 mg, 0,16 mmol) y TEA (17 mg, 0,16 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título 93 (20 mg) en forma de un sólido de color blanco. MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+.

Ejemplo 94. (R)-4-a mino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2-cloro-6-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 93b y el intermedio 9 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 93C~93E del Ejemplo 93. MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+.

Ejemplo 95. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 93b y ácido ((4-(2-fluorofenoxi)fenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 93C~93E del Ejemplo 93. Ms (ESI): m/z = 472 [M+H]+.

Ejemplo 96. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2-clorofenoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 93b y el intermedio 10 a través de las condiciones similares descritas en las etapas 93C~93E del Ejemplo 93. MS (ESI): m/z = 488 [M+H]+.

Ejemplo 97. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 93b y ácido (4-fenoxifenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 93C~93E del Ejemplo 93. MS (e S i): m/z = 454 [M+H]+.

Ejemplo 98. 4-amino-1-((3S,4S)-1-(but-2-inoil)-4-metoxipirrolidin-3-il)-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona y enantiómero

El compuesto del título se hizo a partir de 3-amino-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de trans-ferc-butilo a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 502 [M+H]+.

Ejemplo 99. (R)-4-amino-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 93. MS (ESI): m/z = 515 [M+H]+.

Ejemplo 100. N-(3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)cidopentil)but-2-inamida

El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 93. MS (ESI): m/z = 486 [M+H]+.

Ejemplo 101. (S)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 93. MS (ESI): m/z = 472 [M+H]+.

Ejemplo 102. N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)ciclohexil)but-2-inamida

El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 500 [M+H]+.

Ejemplo 103. N-((1r,4r)-4-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)feml)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)ciclohexil)but-2-inamida

Ejemplo 104. N-((1s,4s)-4-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)ciclohexil)acrilamida

El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 488 [M+H]+.

Ejemplo 105. N-((1r,4r)-4-(4-ammo-3-(4-(2-fluorofenoxi)feml)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)cidohexil)acrilamida

Ejemplo 106. (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó a través de los procedimientos similares descritos en el Ejemplo 1. MS (ESI): m/z = 460 [M+H]+.

Ejemplo 107. (R)-3-(4-amino-7-oxo-3-(4-fenoxifenil)-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)pirrolidin-1-carbonitrilo

El compuesto del título se preparó a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 20. MS (ESI): m/z = 413 [M+H]+.

Ejemplo 108. 3-(4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-7-oxo-6,7-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-1-il)piperidin-1-carbonitrilo

Ejemplo 109. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona

Etapa 109A

A una mezcla de 109a (200 mg) y NaOH (2 M, 1,2 ml) en dioxano (4 ml) a 0 °C se le añadió una solución de Br2 (380 mg) en dioxano (2 ml). La mezcla se agitó a ta durante 1 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 109b (340 mg).

Etapa 109B

A una solución de 109b (50 mg), 3-hidroxipiperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (80 mg) y PPh3 (100 mg) en THF (5 ml) a 0 °C se le añadió DIAD (80 mg). La mezcla se agitó a ta durante 18 h y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 109c (76 mg).

Etapa 109C

Una mezcla de 109c (70 mg), 109d (114 mg), K2CO3(113 mg), y Pd(dppf)Ch (66 mg) en dioxano/agua (5 ml/0,5 ml) se agitó en una atmósfera de N2 a 85 °C durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 109e (100 mg). MS (ESI): m/z = 535 [M+H]+.

Etapa 109D

Una mezcla de 109e (100 mg) y N2H4 (2,5 ml) en MeOH (5 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, los disolventes se eliminaron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 109f (70 mg). MS (ESI): m/z = 521 [M+H]+.

Etapa 109E

Una mezcla de 109f (70 mg) y una solución de HCI (4 ml, 4 M en dioxano) se agitó a ta durante 0,5 h y se concentró para dar 109 g (100 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa.

A una solución de 109 g (9 mg) en DMF (1 ml) se le añadieron DIEA (13 mg), ácido (6 mg) y HATU (18 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto del título 109 (3,1 mg). MS (ESI): m/z = 475 [M+H].

Ejemplo 110. (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 109c y ácido (4-fenoxifenil)borónico a través de las condiciones similares descritas en las etapas 109C~109E del Ejemplo 109. MS (ESI): m/z = 457 [M+H]+.

Ejemplo 111. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 109b y los reactivos apropiados a través de las condiciones similares descritas en las etapas 109B~109E del Ejemplo 109. MS (ESI): m/z = 455 [M+H]+.

Ejemplo 112. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 109b y los reactivos apropiados a través de las condiciones similares descritas en las etapas 109B-109E del Ejemplo 109. MS (ESI): m/z = 473 [M+H]+.

Ejemplo 113. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de 109b y los reactivos apropiados a través de las condiciones similares descritas en las etapas 109B~109E del Ejemplo 109. MS (ESI): m/z = 491 [M+H]+.

Ejemplo 114. (S)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+.

Ejemplo 115. (R)-4-amino-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1-(1-propionilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó a partir del compuesto 58 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 19. MS (ESI): m/z = 494 [M+H]+.

Ejemplo 116. 4-amino-3-[4-(2,6-difluorofenoxi)fenil]-1-[(3R)-1-[(E)-but-2-enoil]-3-piperidil]-6H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido (E)-but-2-enoico y la amina 58c a través de las condiciones similares descritas en la etapa 58C del Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+.

Ejemplo 117. (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se hizo a partir de ácido but-2-inoico y la amina 58c a través de las condiciones similares descritas en la etapa 58C del Ejemplo 58. MS (ESI): m/z = 504 [M+H]+.

Ejemplo 118. (R)-4-amino-1-(1-butirilpirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona

El compuesto del título se preparó el compuesto 93 a través de las condiciones similares descritas en el Ejemplo 19. MS (ESI): m/z = 494 [M+H]+.

Ejemplo 119. Evaluación de la actividad de BTK

Métodos para ensayos bioquímicos y a base de células:

Ensayo de cinasa Btk - El ensayo de cinasa Btk se realizó usando un kit de ensayo de cinasa Btk ADP-Glo adquirido en Promega (Madison, Wl). El ensayo se realizó de acuerdo con los protocolos proporcionados en el kit de ensayo. En resumen, la reacción enzimática se realizó en el tampón de reacción de cinasa que contenía Btk (2 ng/pl), ATP (1,2 pM), poli péptido GT (0,3 pM), DTT (40 nM), MnCl2 (1,4 mM) y 1 x tampón de cinasa (incluido en el kit) en presencia o ausencia de los artículos ensayados a diversas concentraciones en una placa de 384 pocillos a temperatura ambiente (22 ± 1 °C) durante 60 minutos. El volumen de reacción final para cada reacción fue de 10 pl. Después, se añadieron 4 pl de reactivo ADP-Glo (incluido en el kit) a la reacción y la placa se incubó adicionalmente durante 40 minutos más para terminar la reacción y agotar el ATP restante. Por último, se añadieron 10 pl del reactivo de detección de cinasa a cada reacción para convertir simultáneamente ADP en ATP y permitir que el ATP recién sintetizado se mida mediante un luminómetro de lectura de placas (lector multietiqueta Victor X52030, PerkinElmer). El valor de CI50 se calculó utilizando programas apropiados en GraphPad Prism al trazar el logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición en comparación con un control de vehículo (DMSO). Los valores de CI50 para los compuestos de ejemplo se muestran en la Tabla 4.

Ensayo de proliferación celular: Las células TMD-8 y SU-DHL-1 se mantuvieron a 37 °C en una atmósfera humidificada con CO2 al 5 % en el medio recomendado y las concentraciones séricas. Para el ensayo de proliferación celular, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad de 5.000 a 10.000 células por pocillo y se cultivaron durante la noche a 37 °C en un medio recomendado complementado con FBS al 5-10 %. Al día siguiente, los artículos de ensayo a diversas concentraciones o control de vehículo (DMSO al 0,5 %) se añadieron al cultivo celular. Después de un tratamiento de 5 días, el crecimiento de las células se ensayó mediante el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega). Los valores de CI50 se calcularon utilizando GraphPad Prism al trazar el logaritmo de la concentración frente al porcentaje de inhibición del crecimiento celular en comparación con el control de vehículo. Los valores de CI50 para los compuestos de ejemplo se muestran en la Tabla 4.

T l 4. R l l r i l i

Ensayos farmacocinéticos: Los artículos ensayados se administraron a ratas Sprague-Dawley o perros Beagle mediante administración intravenosa y oral. Las muestras de plasma se prepararon a partir de muestras de sangre que se recogieron en diversos puntos temporales. Las concentraciones plasmáticas de los artículos ensayados se determinaron mediante métodos analíticos específicos de LC-MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon con WinNonlin®. Los resultados del ensayo farmacocinético para los compuestos de ejemplo se muestran en la Tabla 5 (rata) y en la Tabla 6 (perro) a continuación.

T l . P r m r PK r l m l l i n .

T l . P r m r PK rr l m l l i n .

Estudio de eficacia in vivo: La activación antitumoral in vivo se evaluó con el modelo de xenoinjerto TMD-8. En resumen, las células TMD-8 se implantaron en ratones desnudos NOD-SCID y se dejaron crecer hasta el tamaño designado (aprox. 100-200 mm3) antes del tratamiento. Los artículos ensayados se administraron por vía oral a diferentes niveles de dosis una vez al día (QD) o dos veces al día (BID) durante 14 días consecutivos. El tumor y el peso corporal se midieron durante los experimentos, y los volúmenes tumorales se estimaron a partir de la fórmula [longitud/2] x [ancho2]. Los tumores establecidos en cada animal se normalizaron individualmente a su tamaño al comienzo del experimento, y los datos se calcularon como el cambio en el volumen del tumor en relación con el volumen del día 0 mediante el uso de la fórmula del volumen relativo del tumor (RTV), RTV = TV^x/TV⁰, donde TV^xes el volumen del tumor en cualquier día y TVo es el volumen del tumor al inicio de la dosificación. Se observó una supresión significativa del crecimiento tumoral con los ejemplos 58 (98 % de tasa de inhibición del crecimiento tumoral) y 93 (80 % de tasa de inhibición del crecimiento tumoral).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I), incluyendo un tautómero, un rotámero, un isómero geométrico, un diastereómero, un racemato, un enantiómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o un hidrato del mismo,

en la que A se selecciona del grupo que consiste en CR0 y N; y en la que R0 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, y alquilo;

Ra, Rb, Rc y Rd se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, y alcoxilo;

B se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; L es alquileno, o está ausente; y

Y se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; en la que

cuando B representa fenilo, B puede estar sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y cuando Y representa piperidinilo, fenilo, biciclo[3.2.1]octanilo, azetidinilo, o pirrolidinilo, Y puede estar sustituido con al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -S(O)2R13, y -NHS(O)2R14; y en la que R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, o alquinilo;

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que A se selecciona del grupo que consiste en CH, CF, CCI y N.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que:

a. al menos uno de Ra, Rb, Rc y Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, F, CI, y metoxilo; o b. Ra, Rb, Rc y Rd son hidrógeno; o

c. B es alquilo C1-C6 o arilo; o

d. B es fenilo; en el que el grupo fenilo puede estar sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6 donde R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)ⁿH^r9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo; y

en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, y heteroarilo puede estar sustituido como se define en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que B es fenilo sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, alcoxi, -NR1R2, -C(O)R3, -C(O)OR4, -C(O)NHR5, y -S(O)2R6; en los que R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo,

en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo puede estar sustituido como se define en la reivindicación 1,

preferiblemente en donde B es fenilo sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en F, CI, y metoxilo, fenilo sustituido con dos F, fenilo sustituido con dos CI, o fenilo sustituido con un CI y un F.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que L está ausente o L es metileno.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que Y se selecciona del grupo que consiste en piperidinilo, fenilo, bicido[3.2.1]octanilo, azetidinilo, y pirrolidinilo, en el que cada uno de los anteriores grupos piperidinilo, fenilo, biciclo[3.2.1 ]octanilo, azetidinilo, y pirrolidinilo puede estar sustituido como se define en la reivindicación 1, preferiblemente en el que Y es:

a. sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -C(O)R11, -NHC(O)R12, -S(O)2R13, y -NHS(O)2R14; y en la que R11, R12, R13, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo, en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede estar definido como se define en la reivindicación 1; o

b. sustituido con al menos un elemento seleccionado del grupo que consiste en F, CN, -C(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

-C(O)CH2CH2CI,

-C(O)CH2CN,

y

7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto:

a. tiene más forma R que forma S; o

b. tiene más forma S que forma R.

8. El compuesto de fórmula (II):

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

m = 0, 1, 2 o 3;

p = 1, 2 o 3;

q = 0, 1 o 2;

s = 0, 1, 2 o 3;

y

Z se selecciona del grupo que consiste en -NHC(O)R12 y -NHS(O)2R14; y en la que R12 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo; en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

9. El compuesto de fórmula (III):

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se selecci que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

W se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, alquilo, y alcoxilo; en la que W puede combinarse

con un átomo o átomos a los que están unidos para formar cicloalquilo C3-12, heterocíclico de 3 a 12 miembros, arilo C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros;

m = 0, 1, 2 o 3;

p = 1, 2 o 3;

q = 0, 1 o 2;

s = 0, 1, 2 o 3;

y

Z se selecciona del grupo que consiste en CN, -C(O)R11, y -S(O)2R13; y en la que R11, y R13 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que Z es del grupo que consiste en CN,-C(O)CH=CH2 , -C(O)CH=CHCH2N(CH3)2, -C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3; -C(O)CH=CHCH2NH(CH3), -C(O)CH2CH3, -C(O)CH2CH2CH3,

-C(O)CH2CH2CI,

-C(O)CH2CN,

y

11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es de fórmula (IV):

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, -C(O)R7, -C(O)OR8, -C(O)NHR9, -S(O)2R10; y en la que R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 se seleccionan indepen que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo;

W se selecciona del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, ciano, alquilo, y alcoxilo;

m = 0, 1, 2 o 3;

yZ se selecciona del grupo que consiste en -NHC(O)R 1122, y -NHS(O)2R1144; y en la que R1122, y R1144 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, y alquinilo;

en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alquenilo, cicloalquenilo y alquinilo pueden estar sustituidos como se define en la reivindicación 1.

12. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es de fórmula (V):

m = 0, 1, 2 o 3;

p = 1 o 2;

Z2 y Z3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, -CH2OR15, -CH2NR16R17;

en la que R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, y heterocicloalquilo; R17 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, y heteroarilo, -C(O)R18, -C(O)OR19, y -S(O)2R20; en la que R18, R19 y R20 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo, y cicloalquilo;

en la que R16 y R17 se combinan con N al que están unidos para formar heterocíclico de 3 a 12 miembros, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; y

en la que Z1 y Z2 pueden unirse para formar un enlace o combinarse con átomos a los que están unidos para formar cicloalquenilo C5-12, heterocíclico de 5 a 12 miembros, arilo C6-12, o heteroarilo de 5 a 12 miembros; en la que cada uno de los anteriores grupos alquilo, alcoxi, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, y cicloalquenilo puede tener independientemente de uno a cinco, preferiblemente de uno a tres, sustituyentes seleccionados independientemente de grupos halógeno, alquilo, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxi, oxo, acilo, ciano, nitro, y amino.

13. El compuesto de la reivindicación 12, en el que:

a. A es N;

b. A se selecciona del grupo que consiste en CH, CF y CCI;

c. Z1, Z2 y Z3 son H;

d. Z1 y Z3 son H, Z2 es -CH2NR16R17;

e. Z1 y Z2 se unen entre sí para formar un enlace;

f. 3 o menos de 3 de X1, X2, X3, X4, y X5 son halógeno;

g. X1 es F;

h. X2, X3, y X4 son hidrógeno; o

i. X5 se selecciona del grupo que consiste en H, F y CI.

14. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o 2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una composición de la reivindicación 14, para su uso en un método para tratar cáncer o una enfermedad autoinmune.

16. Un compuesto o composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en la que la enfermedad es cáncer y dicho cáncer es una neoplasia de linfocitos B, seleccionada del grupo que consiste en leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), mieloma múltiple (MM), linfoma folicular (FL), linfoma de la zona marginal y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).

17. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

Ċ

18. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es: