ES2707961T3 - Inhibidores de IDO - Google Patents

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ES2707961T3 ES14747209T ES14747209T ES2707961T3 ES 2707961 T3 ES2707961 T3 ES 2707961T3 ES 14747209 T ES14747209 T ES 14747209T ES 14747209 T ES14747209 T ES 14747209T ES 2707961 T3 ES2707961 T3 ES 2707961T3
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Jay A Markwalder
James Aaron Balog
Audris Huang
Steven P Seitz
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de fórmula (III)**Fórmula** en donde: R1 es tetrazol-5-ilo o COOH; R2 es H o halo; R3 es H; R4 es H o halo; R5 es H o halo; R6 es H o halo; R7 y R8 son independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, arilalquilo C1-C6, alquilo C1-C6arilalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-arilalquilo C1-C6, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8; o R7 y R8 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico, monocíclico o bicíclico, de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son halo, fenil-alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo, monocíclico de 5 a 7 miembros; R9 es**Fórmula** R16 es CH3CO- o H; y/o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCION
Inhibidores de IDO
Campo de la invencion
La invencion se refiere en general a compuestos que modulan o inhiben la actividad enzimatica de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), composiciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos en metodos de tratamiento de trastornos proliferativos, tales como cancer, infecciones vlricas y/o enfermedades autoinmunitarias.
Antecedentes de la invencion
El triptofano es un aminoacido que es esencial para la proliferacion y la supervivencia celular. Se requiere para la bioslntesis del neurotransmisor serotonina, la slntesis del cofactor nicotinamida adenina dinucleotido (NAD) y es un componente importante en la respuesta del sistema inmunitario ("escape inmunitario") a los tumores. El agotamiento de los niveles de triptofano se asocia con efectos adversos sobre la proliferacion y funcion de los linfocitos y disminucion de la respuesta del sistema inmunitario.
La enzima indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO) se sobreexpresa en muchos tumores humanos. IDO cataliza el paso inicial, que limita la velocidad, en la conversion de triptofano a N-formil-quinurenina. Ademas, IDO esta implicada en trastornos neurologicos y psiquiatricos, incluidos los trastornos del estado de animo y otras enfermedades cronicas caracterizadas por la activacion de IDO y la degradacion del triptofano, tales como las infecciones vlricas, por ejemplo, SIDA, enfermedad de Alzheimer, canceres incluidos leucemia de linfocitos T y cancer de colon, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades de los ojos tales como cataratas, infecciones bacterianas tales como la enfermedad de Lyme e infecciones estreptococicas.
En consecuencia, un agente que sea seguro y eficaz para inhibir la funcion de IDO serla una adicion importante para el tratamiento de pacientes con enfermedades o afecciones afectadas por la actividad de la enzima.
El documento WO 2011/056652 describe derivados de imidazol y su uso para modular la actividad de la indolamina 2,3-dioxigenasa.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona compuestos de la invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos, el uso de los compuestos de la invencion en metodos de modulacion o inhibicion de la actividad enzimatica de IDO y el uso de los compuestos de la invencion en metodos para el tratamiento de diversas afecciones medicas.
La presente invencion tambien proporciona procesos y productos intermedios para preparar los compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos.
La presente invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden un transportador farmaceuticamente aceptable y uno o mas de los compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos.
Los compuestos de la invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de multiples enfermedades o trastornos asociados con la actividad enzimatica de la inhibicion de IDO, tales como cancer, infecciones vlricas, enfermedades autoinmunitarias y otras dolencias.
Los compuestos de la invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos pueden usarse para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de multiples enfermedades o trastornos asociados con la actividad enzimatica de IDO.
Los compuestos de la invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos pueden usarse solos, en combinacion con otros compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o estereoisomeros de los mismos o tautomeros de los mismos, o en combinacion con uno o mas agentes diferentes.
Otras caracterlsticas y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada y de las reivindicaciones.
Descripcion detallada de la invencion
I. COMPUESTOS DE LA INVENCION
El alcance de la invencion se define en las reivindicaciones. Por lo tanto, la invencion reivindicada se refiere a un compuesto de formula (III)
Figure imgf000003_0001
en donde:
R1 es tetrazol-5-ilo o COOH;
R2 es H o halo;
R 33 es H;
R4 es H o halo
R5 es H o halo
R6 es H o halo
R7 y R8 son independientemente alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6arilalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6-arilalquilo C1-C6 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1- C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
o R7 y R8 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heteroclclico, monoclclico o biclclico, de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son halo, fenil-alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo, monoclclico de 5 a 7 miembros;
R9 es
Figure imgf000003_0002
o -COOR12;
R10 es CN,
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
CH3SO2-, CH3OCH2CH2O-,
Figure imgf000005_0001
o f-C4Hg;
R11 es H u OH;
R12 es
Figure imgf000005_0003
o
Figure imgf000005_0004
R16 es CH3CO- o H;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, se desvelan en el presente documento, en un primer aspecto, compuestos de Formula (I)
Figure imgf000005_0002
en donde:
W es CR4 o N,
V es CR5 o N, e
Y es CR6 o N;
Figure imgf000005_0005
esta opcionalmente sustituido fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
R1 es COOH, heterociclilo opcionalmente sustituido, -NHSO2R20,
Figure imgf000006_0001
-CONHSO2R2 CONHCOOR22 o -SO2NHCOR23;
R 22 y R 3 -3 son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o N(alquilo C1-C6)2 opcionalmente sustituido;
R4, R5 y R6 son independientemente H, halo, CN, OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, di-deutero-alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo biclclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-C8 opcionalmente sustituido,
con la condicion de que solo uno de R7 y R8 sea H;
o R7 y R8 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heteroclclico, monoclclico, biclclico o triclclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R9 es
Figure imgf000006_0002
o -COOR12;
R10 es CN, arilo opcionalmente sustituido, benzodioxolilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, mono- o di-alquil C1-C6 opcionalmente sustituido-heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, di-alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, di-alquilaminocarbonil C1-C10-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C5-C8 opcionalmente sustituido o 1-hidroxibencilo opcionalmente sustituido;
en donde los sustituyentes opcionales, cuando sea posible, son 1 o 2 grupos seleccionados entre H, OH, CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, halo, arilo, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi o dialquilamino; R11 es H, OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o -OCOalquilo C1-C6 ;
R12 esta opcionalmente sustituido arilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o benzodioxolilo;
en donde los sustituyentes opcionales, cuando sea posible, son 1 o 2 grupos seleccionados entre H, OH, halo, arilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, NO2 o aril-alcoxi C1-C10;
R20 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R21 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
R22 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R23 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, se desvela en el presente documento, en un segundo aspecto, un compuesto de Formula (II) dentro del alcance del primer aspecto
Figure imgf000007_0001
en donde:
Figure imgf000007_0004
esta opcionalmente sustituido fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
R1 es COOH, heterociclilo opcionalmente sustituido, -NHSO2R20,
Figure imgf000007_0002
-C 2ONH 3SO2R 21 CONHCOOR22 o -SO2NHCOR23;
R y R son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido o N(alquilo C1-C6)2 opcionalmente sustituido;
R4 y R5 son independientemente H, halo, CN OH, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido;
R6 es H;
R7 y R8 son independientemente H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, di-deutero-alquilo C1-C10 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C10 opcionalmente sustituido, heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo biclclico de 8 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquenilo C5-C8 opcionalmente sustituido;
con la condicion de que solo uno de R7 y R8 sea H;
o R7 y R8 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar un anillo heteroclclico, monoclclico, biclclico o triclclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido o un anillo heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido;
R9 es
Figure imgf000007_0003
o -COOR1
R10 es CN, arilo opcionalmente sustituido, benzodioxolilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, mono- o di-alquil C1-C6 opcionalmente sustituido-heteroarilo monoclclico de 5 a 7 miembros sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, di-alquilamino C1-C6 opcionalmente sustituido, heterociclo monoclclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, di-alquilaminocarbonil C1-C10-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquenilo C5-C8 opcionalmente sustituido o 1-hidroxibencilo opcionalmente sustituido;
en donde los sustituyentes opcionales, cuando sea posible, son 1 o 2 grupos seleccionados entre H, OH, CN, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, halo, arilo, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi o dialquilamino; R11 es H, OH, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido u -OCOalquilo C1-C6 ;
R12 esta opcionalmente sustituido arilo, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o benzodioxolilo;
en donde los sustituyentes opcionales, cuando sea posible, son 1 o 2 grupos seleccionados entre H, OH, halo, arilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, NO2 o aril-alcoxi C1-C10;
R20 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido;
R21 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
R22 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
R23 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido o alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, se desvela en el presente documento, en un tercer aspecto, un compuesto de Formula (I) dentro del alcance del primer y segundo aspecto en donde
Figure imgf000008_0001
es fenilo, y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, se desvela en el presente documento, en un cuarto aspecto, un compuesto de Formula (I) dentro del alcance el primer al tercer aspecto en donde:
R1 es tetrazol-5-ilo o COOH;
R2 es H o halo; y
R3 es H.
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, se desvela en el presente documento, en un quinto aspecto, un compuesto de Formula (I) dentro del alcance de los aspectos previamente mencionados, en donde:
R7 y R8 son independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 , arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil C1-C6arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6-arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
o R7 y R8 se toman junto con el nitrogeno al que estan unidos para formar
Figure imgf000008_0002
o
Figure imgf000008_0003
y
R9 es
Figure imgf000009_0001
o -COOR12;
R1 1-C6 ; y
R112 es H o alcanollo C
es naftilo, nitroarilo, fenilo, alquilfenilo C1-C6 , alcoxifenilo C1-C6 ,
Figure imgf000009_0002
alcoxi(halo)fenilo C1-C6 , halofenilo o fenil-alcoxifenilo C1-C6 ;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Ademas, se desvela en el presente documento, en un sexto aspecto, un compuesto de Formula (III)
Figure imgf000009_0003
en donde:
R1 es tetrazol-5-ilo opcionalmente sustituido o COOH;
R2 es H o halo;
R3 es H o halo;
R4 es H o halo;
R5 es H o halo;
R6 es H o halo;
R7 y R8 son independientemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 , arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquil C1-C6arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6-arilalquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
o R7 y R8 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heteroclclico, monoclclico o biclclico, de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son halo, fenil-alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo, monoclclico de 5 a 7 miembros;
R9 es
Figure imgf000009_0004
o -COOR12;
R10 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilfenilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alcoxifenilo C1-C6 opcionalmente sustituido,
Figure imgf000010_0001
alcoxi(trihalo-alquilo Ci-C6)fenilo C1-C6 , aril-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, ciano, heteroarilo monociclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, arilsulfonilo, cicloalquilo C3-C8 , di-alquilamino C1-C6 , heterociclo monociclico de 5 a 7 miembros, fenoxifenilo, alquilfeniloxi C1-C6 , dialquilaminocarbonil C1-C6-alquilo C1-C6 , alquilsulfonilo C1-C6 o alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C6 ,
R11 es H, alquil C1-C6CO- u OH;
R12 se selecciona entre alquilarilo C1-C6 , alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 , heteroarilo monociclico de 5 a 7 miembros, aril-alquilo C1-C6 , arilo opcionalmente sustituido, alcoxiarilo C1-C6 , benzodioxolilo, (alcoxi C1-C6)arilo opcionalmente sustituido o aril-alcoxiarilo C1-C6 ;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En una realizacion, la invencion proporciona un compuesto de Formula (III) dentro del alcance de los compuestos de la invencion en donde:
R9 es
Figure imgf000010_0002
en donde R11 es H u OH; y
R10 es CN,
Figure imgf000010_0003
Figure imgf000011_0001
CH3SO2-, CH3OCH2CH2O-,
Figure imgf000011_0002
O /-C4H9 ,
Figure imgf000012_0001
en donde R16 es CH3CO- o H;
y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautomero del mismo o un estereoisomero del mismo. En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de Formula (III) dentro del alcance de los compuestos de la invencion en donde:
R9 es -COOR12, en donde R12 es
Figure imgf000012_0002
o
Figure imgf000012_0003
y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un tautomero del mismo o un estereoisomero del mismo. En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ejemplificados o una sal farmaceuticamente aceptable, un tautomero o un estereoisomero del mismo.
En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto seleccionado de cualquier lista de subconjuntos de compuestos dentro del alcance de los compuestos de la invencion.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion tienen valores de IC50 de IDO humana < 250 nM.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion tienen valores de IC50 de IDO humana < 50 nM.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion tienen valores de IC50 de IDO humana < 20 nM.
En otra realizacion, los compuestos de la invencion tienen valores de CI50 de IDO humana < 10 nM.
II. OTRAS REALIZACIONES DE LA INVENCION
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composition que comprende uno o mas compuestos de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, un estereoisomero de los mismos, un tautomero de los mismos, o un solvato de los mismos.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende un transportador farmaceuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invencion una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un tautomero del mismo, o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende: un transportador farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un tautomero del mismo, o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un proceso para preparar un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un tautomero del mismo, o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un intermedio para preparar un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo, un tautomero del mismo, o un solvato del mismo.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o un tautomero del mismo para uso en un metodo para el tratamiento y/o profilaxis de diversos tipos de cancer, infecciones vlricas y/o enfermedades autoinmunitarias, que comprende administrar a un paciente que necesita tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas compuestos de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, un estereoisomero de los mismos o un tautomero de los mismos, solo u, opcionalmente, en combinacion con otro compuesto de la presente invencion y/o al menos otro tipo de agente terapeutico, tal como un agente quimioterapeutico o un inhibidor de la transduccion de senales.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o un tautomero del mismo, para su uso en terapia.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o un tautomero del mismo y uno o mas agentes terapeuticos adicionales para uso simultaneo, por separado o secuencial en terapia. En otra realizacion, la presente invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o un tautomero del mismo, y uno o mas agentes terapeuticos adicionales para uso simultaneo, por separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de multiples enfermedades o trastornos asociados con la actividad enzimatica de IDO. En otro aspecto, la invencion proporciona un compuesto de la presente invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o un tautomero del mismo para su uso en un metodo para tratar a un paciente que padece o es susceptible a una afeccion medica que es sensible a la actividad enzimatica de IDO. Se puede tratar una serie de afecciones medicas. El metodo comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion que comprende un compuesto de la invencion y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un estereoisomero del mismo o un tautomero del mismo. Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden usar para tratar o prevenir infecciones vlricas, enfermedades proliferativas (por ejemplo, cancer) y enfermedades autoinmunitarias.
III. APLICACIONES TERAPEUTICAS
Los compuestos y composiciones farmaceuticas de la presente invencion son utiles para tratar o prevenir cualquier enfermedad o afeccion que sea sensible a la actividad enzimatica de IDO. Estas incluyen infecciones vlricas y de otro tipo (por ejemplo, infecciones de la piel, infecciones GI, infecciones del tracto urinario, infecciones genitourinarias, infecciones sistemicas), enfermedades proliferativas (por ejemplo, cancer) y enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, artritis reumatoide, lupus). Los compuestos y composiciones farmaceuticas pueden administrarse a animales, preferentemente mamlferos (por ejemplo, animales domesticos, gatos, perros, ratones, ratas) y mas preferentemente seres humanos. Se puede usar cualquier metodo de administracion para suministrar el compuesto o la composicion farmaceutica al paciente. En determinadas realizaciones, el compuesto o la composicion farmaceutica se administra por via oral.
En otras realizaciones, el compuesto o la composicion farmaceutica se administra por via parenteral.
Los compuestos de la invencion pueden modular la actividad de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO). El termino "modular" se refiere a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de una enzima o receptor. En consecuencia, los compuestos de la invencion se pueden usar en metodos de modulacion de IDO poniendo en contacto la enzima con uno cualquiera o mas de los compuestos o composiciones de la invencion. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden actuar como inhibidores de IDO. En realizaciones adicionales, los compuestos de la invencion se pueden usar para modular la actividad de IDO en una celula o en un individuo que necesita la modulacion de la enzima mediante la administracion de una cantidad moduladora (por ejemplo, inhibidora) de un compuesto de la invencion.
Los compuestos de la invencion pueden inhibir la actividad de la enzima indolamina-2,3-dioxigenasa (IDO). Por ejemplo, los compuestos de la invencion se pueden usar para inhibir la actividad de IDO en una celula o en un individuo que necesita la modulacion de la enzima mediante la administracion de una cantidad inhibidora de un compuesto de la invencion.
La presente invencion proporciona ademas compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros o tautomeros de los mismos para uso en metodos de inhibicion de la degradacion del triptofano en un sistema que contiene celulas que expresan IDO, tal como un tejido, organismo vivo o cultivo celular. En algunas realizaciones, la presente invencion proporciona compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros o tautomeros de los mismos para uso en metodos para alterar (por ejemplo, aumentar) los niveles de triptofano extracelular en un mamlfero mediante la administracion de una cantidad eficaz de un compuesto de la composicion de la invencion. Los metodos para medir los niveles de triptofano y la degradacion del triptofano son rutinarios en la tecnica.
La presente invencion proporciona ademas compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros o tautomeros de los mismos para uso en metodos de inhibicion de la inmunosupresion, tales como inmunosupresion mediada por IDO en un paciente, administrando al paciente una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de la invencion. La inmunosupresion mediada por IDO se ha asociado con, por ejemplo, canceres, crecimiento tumoral, metastasis, infeccion viral y replicacion viral.
La presente invencion proporciona ademas compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros o tautomeros de los mismos para uso en metodos de tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad o la expresion, incluida la actividad anormal y/o la sobreexpresion, de IDO en un individuo (por ejemplo, paciente) administrando al individuo que necesita dicho tratamiento una cantidad o dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo. Las enfermedades ejemplo pueden incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que este directa o indirectamente vinculada con la expresion o la actividad de la enzima IDO, tal como sobreexpresion o actividad anormal. Una enfermedad asociada a IDO tambien puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que se pueda prevenir, mejorar o curar modulando la actividad enzimatica. Ejemplos de enfermedades asociadas a IDO incluyen cancer, infecciones vlricas tales como infeccion por VIH, Infeccion por VHC, depresion, trastornos neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington, traumatismo, cataratas relacionadas con la edad, trasplante de organos (por ejemplo, rechazo al trasplante de organos), y enfermedades autoinmunitarias como asma, artritis reumatoide, esclerosis multiple, inflamacion alergica, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y lupus eritematoso sistemico.
Como se usa en el presente documento, el termino "celula" pretende referirse a una celula que esta in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una celula ex vivo puede ser parte de una muestra tisular extirpada de un organismo tal como un mamlfero. En algunas realizaciones, una celula in vitro puede ser una celula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una celula in vivo es una celula que vive en un organismo tal como un mamlfero.
Como se usa en el presente documento, la expresion "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" la enzima IDO con un compuesto de la invencion incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene IDO, as! como, por ejemplo, introduciendo un compuesto de la invencion en una muestra que contiene una preparacion celular o purificada que contiene la enzima IDO.
La expresion "inhibidor de IDO" se refiere a un agente capaz de inhibir la actividad de la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) y as! revertir la inmunosupresion mediada por IDO. El inhibidor de IDO puede inhibir IDO1 y/o IDO2 (INDOL1). Un inhibidor de IDO puede ser un inhibidor de IDO reversible o irreversible. "Un inhibidor de IDO reversible" es un compuesto que inhibe de manera reversible la actividad de la enzima IDO en el sitio catalltico o en un sitio no catalltico y "un inhibidor de IDO irreversible" es un compuesto que destruye irreversiblemente la actividad de la enzima IDO formando un enlace covalente con el enzima.
Los tipos de canceres que pueden tratarse con los compuestos de esta invencion incluyen, pero sin limitation, canceres de cerebro, canceres de piel, canceres de vejiga, canceres de ovarios, canceres de mama, canceres gastricos, canceres pancreaticos, canceres de prostata, canceres de colon, canceres de sangre, canceres de pulmon y canceres de huesos. Ejemplos de tales tipos de cancer incluyen neuroblastoma, carcinoma intestinal tal como carcinoma de recto, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cancer colorrectal hereditario sin poliposis, carcinoma esofagico, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de las glandulas salivales, carcinoma gastrico, adenocarcinoma, carcinoma de tiroides medular, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma renal, carcinoma del parenquima de rinon, carcinoma de ovario, carcinoma de cuello de utero, carcinoma de cuerpo uterino, carcinoma de endometrio, carcinoma corionico, carcinoma pancreatico, carcinoma de prostata, carcinoma de testlculo, carcinoma de mama, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales, tales como glioma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodermicos perifericos, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia linfatica aguda (ALL), leucemia linfatica cronica (CLL), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia/linfoma de linfocitos T en adultos, linfoma difuso de linfocitos B grandes (LDLBG), carcinoma hepatocelular, carcinoma de vesicula biliar, carcinoma bronquial, carcinoma de pulmon microcitico, carcinoma pulmonar no microcitico, mieloma multiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma.
Por lo tanto, de acuerdo con otra realizacion, la invencion proporciona compuestos de la presente invencion y/o sales farmaceuticamente aceptables, estereoisomeros o tautomeros de los mismos para uso en un metodo para tratar una enfermedad autoinmunitaria proporcionando a un paciente que lo necesite un compuesto o composicion de la presente invencion. Ejemplos de tales enfermedades autoinmunitarias incluyen, pero sin limitacion, enfermedades del colageno como la artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico. Sindrome de Sharp, sindrome CREST (calcinosis, sindrome de Raynaud, dismotilidad esofagica, telangiectasia), dermatomiositis, vasculitis (Morbus de Wegener) y sindrome de Sjoegren, enfermedades renales tales como el sindrome de Goodpasture, glomerulonefritis de progreso rapido y glomerulonefritis membranoproliferativa tipo II, enfermedades endocrinas tales como diabetes de tipo I, poliendocrinopatia autoinmunitaria - candidiasis - distrofia ectodermica (APECED), paratiroidismo autoinmunitario, anemia perniciosa, insuficiencia gonadal, enfermedad de Morbus Addison idiopatica, hipertireosis, tiroiditis de Hashimoto y mixedema primario, enfermedades de la piel tales como penfigo vulgar, penfigo ampolloso, herpes gestacional, epidermolisis bullosa y eritema multiforme mayor, enfermedades hepaticas tales como cirrosis biliar primaria, colangitis autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria tipo 1, hepatitis autoinmunitaria tipo 2, colangitis esclerosante primaria, enfermedades neuronales tales como esclerosis multiple, miastenia gravis, sindrome miastenico de Lambert-Eaton, neuromiotomia adquirida, sindrome de Guillain-Barre (sindrome de Muller-Fischer), sindrome del hombre rigido, degeneracion cerebelar, ataxia, opsoclono, neuropatia sensorial y acalasia, enfermedades de la sangre tales como la anemia hemolitica autoinmunitaria, purpura trombocitopenica idiopatica (Morbus Werlhof), enfermedades infecciosas con reacciones autoinmunitarias asociadas como SIDA, malaria y enfermedad de Chagas.
Uno o mas agentes farmaceuticos o metodos de tratamiento adicionales tales como, por ejemplo, agentes antiviricos, agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerigenos, potenciadores inmunitarios, inmunosupresores, radiacion, vacunas antitumorales y antivirales, terapia con citoquinas (por ejemplo, IL2 y GM-CSF) y/o inhibidores de la tirosina quinasa pueden usarse opcionalmente en combinacion con los compuestos de la presente invencion para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con IDO. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una forma de dosificacion unica, o los agentes pueden administrarse simultanea o secuencialmente como formas de dosificacion separadas.
Los agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerosos adecuados incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes (incluidos, sin limitacion, mostazas nitrogenadas, derivados de etilenimina, alquil sulfonatos, nitrosoureas y triazenos) tales como mostaza de uracilo, clormetina, ciclofosfamida (CYTOXAN®), ifosfamida, melfalan, clorambucilo, pipobromano, trietilenmelamina, trietilenotiofosforamina, busulfan, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina y temozolomida.
En el tratamiento del melanoma, los agentes adecuados para su uso en combinacion con los compuestos de la presente invencion incluyen: dacarbazina (DTIC), opcionalmente, junto con otros farmacos de quimioterapia como carmustina (BCNU) y cisplatino; el "regimen de Dartmouth", que consiste en DTIC, BCNU, cisplatino y tamoxifeno; una combinacion de cisplatino, vinblastina y DTIC, temozolomida o YERVOY ™. Los compuestos de acuerdo con la invencion tambien pueden combinarse con farmacos de inmunoterapia, que incluyen citoquinas tales como interferon alfa, interleucina 2 y factor de necrosis tumoral (TNF) en el tratamiento del melanoma.
Los compuestos de la invencion tambien pueden usarse en combinacion con terapia de vacunas en el tratamiento del melanoma. Las vacunas antimelanoma son, en cierto modo, similares a las vacunas antivirus que se usan para prevenir enfermedades causadas por virus tales como la poliomielitis, el sarampion y las paperas. Se pueden inyectar celulas de melanoma debilitadas o partes de celulas de melanoma llamadas antigenos en un paciente para estimular el sistema inmunitario del cuerpo y destruir las celulas de melanoma.
Los melanomas que se limitan a los brazos o piernas tambien pueden tratarse con una combinacion de agentes que incluyen uno o mas compuestos de la invencion, utilizando una tecnica de perfusion aislada hipertermica de extremidad. Este protocolo de tratamiento separa temporalmente la circulacion de la extremidad afectada del resto del cuerpo e inyecta altas dosis de quimioterapia en la arteria que alimenta la extremidad, proporcionando asi altas dosis al area del tumor sin exponer a los organos internos a estas dosis que de otro modo podrian causar severos efectos secundarios. Por lo general, el Kquido se calienta de 102 ° a 104 ° F. El melfalan es el medicamento que se usa con mas frecuencia en este procedimiento de quimioterapia. Este se puede administrar con otro agente llamado factor de necrosis tumoral (TNF).
Los agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerosos adecuados incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (que incluyen, sin limitacion, antagonistas de acido folico, analogos de pirimidina, analogos de purina e inhibidores de adenosina desaminasa) tales como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina y gemcitabina.
Los agentes quimioterapeuticos u otros agentes anticancerosos adecuados incluyen ademas, por ejemplo, ciertos productos naturales y sus derivados (por ejemplo, alcaloides de vinca, antibioticos antitumorales, enzimas, linfoquinas y epipodofilotoxinas) tales como vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol), mitramicina, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-a), etoposido y teniposido.
Otros agentes citotoxicos incluyen navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina y droloxafina. Tambien son adecuados agentes citotoxicos tales como epidofilotoxina; una enzima antineoplasica; un inhibidor de topoisomerasa; procarbazina; mitoxantrona; complejos de coordinacion de platino tales como cisplatino y carboplatino; modificadores de la respuesta biologica; inhibidores del crecimiento; agentes terapeuticos antihormonales; leucovorina; tegafur; y factores de crecimiento hematopoyetico.
Otro(s) agente(s) anticanceroso(s) incluye(n) agentes terapeuticos de anticuerpos tales como trastuzumab (HERCEPTIN®), anticuerpos contra moleculas coestimuladoras como CTLA-4, 4-1BB y PD-1 o anticuerpos contra citoquinas (IL-10 o TGF-p).
Otros agentes anticancerosos tambien incluyen aquellos que bloquean la migracion de celulas inmunitarias tales como antagonistas a receptores de quimioquinas, incluyendo CCR2 y CCR4.
Otros agentes anticancerosos tambien incluyen aquellos que aumentan el sistema inmunitario tales como adyuvantes o transferencia adoptiva de linfocitos T.
Las vacunas anticancerosas incluyen celulas dendrlticas, peptidos sinteticos, vacunas de ADN y virus recombinantes.
La composicion farmaceutica de la invencion puede incluir opcionalmente al menos un inhibidor de la transduccion de senales (STI). Un "inhibidor de la transduccion de senales" es un agente que inhibe selectivamente uno o mas pasos vitales en las vlas de senalizacion, en la funcion normal de las celulas cancerosas, lo que lleva a la apoptosis. Los STI adecuados incluyen, pero sin limitacion: (i) inhibidores de la quinasa bcr/abl tales como, por ejemplo, STI 571 (GLEEVEC®); (ii) inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico (EGF) tales como, por ejemplo, inhibidores de quinasas (IRESSA®, SSI-774) y anticuerpos (Imclone: C225 [Goldstein et al., Clin. Cancer Res., 1: 1311-1318 (1995)], y Abengix: ABX-EGF); (iii) inhibidores del receptor her-2/neu tales como los inhibidores de la farnesil transferasa (FTI), tal como, por ejemplo, L-744,832 (Kohl et al., Nat. Med., 1(8):792-797 (1995)); (iv) inhibidores de las quinasas de la familia Akt o la via de Akt, tal como, por ejemplo, rapamicina (vease, por ejemplo, Sekulic et al., Cancer Res., 60:3504-3513 (2000)); (v) inhibidores de la quinasa del ciclo celular tales como, por ejemplo, flavopiridol y UCN-O1 (vease, por ejemplo, Sausville, Curr. Med. Chem. Anti-Canc. Agents, 3:47-56 (2003)); y (vi) inhibidores de fosfatidil inositol quinasa tales como, por ejemplo, LY294002 (vease, por ejemplo, Vlahos et al., J. Biol. Chem., 269:5241-5248 (1994)). Como alternativa, al menos un STI y al menos un inhibidor de IDO pueden estar en composiciones farmaceuticas separadas. En una realizacion especlfica de la presente invencion, al menos un inhibidor de IDO y al menos un STI pueden administrarse al paciente de forma simultanea o secuencial. En otras palabras, al menos un inhibidor de IDO puede administrarse primero, al menos un STI puede administrarse primero, o al menos un inhibidor de IDO y al menos un STI pueden administrarse al mismo tiempo. Ademas, cuando se usa mas de un inhibidor de IDO y/o STI, los compuestos pueden administrarse en cualquier orden.
La presente invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica para el tratamiento de una infeccion viral cronica en un paciente que comprende al menos un inhibidor de IDO, opcionalmente, al menos un farmaco quimioterapeutico y, opcionalmente, al menos un agente antiviral, en un transportador farmaceuticamente aceptable. Las composiciones farmaceuticas pueden incluir al menos un inhibidor de IDO de la presente invencion ademas de al menos un inhibidor de IDO establecido (conocido). Ademas, en el presente documento se describe un aspecto en el que al menos uno de los inhibidores de IDO de la composicion farmaceutica se selecciona del grupo que consiste en compuestos de formulas (I) y (II).
Tambien se proporciona un compuesto de la presente invencion y/o una sal, estereoisomero o tautomeros farmaceuticamente aceptables para su uso en un metodo para tratar una infeccion vlrica cronica en un paciente administrando una cantidad eficaz de la composicion farmaceutica anterior.
En una realizacion especlfica de la presente invencion, al menos un inhibidor de IDO y al menos un agente quimioterapeutico pueden administrarse al paciente de forma simultanea o secuencial. En otras palabras, al menos un inhibidor de iDo puede administrarse primero, al menos un agente quimioterapeutico puede administrarse primero, o al menos un inhibidor de IDO y al menos un STI pueden administrarse al mismo tiempo. Ademas, cuando se usa mas de un inhibidor de IDO y/o agente quimioterapeutico, los compuestos pueden administrarse en cualquier orden. De manera similar, cualquier agente antiviral o STI tambien puede administrarse en cualquier momento en comparacion con la administracion de un inhibidor de IDO.
Las infecciones vlricas cronicas que pueden tratarse con el presente tratamiento combinatorio incluyen, pero sin limitation, enfermedades causadas por: virus de la hepatitis C (VHC), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus del herpes simple (HSV), virus Epstein Barr (EBV), virus varicela zoster, virus coxsackie, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). De forma destacable, las infecciones parasitarias (por ejemplo, la malaria) tambien pueden tratarse mediante los metodos anteriores en los que se agregan opcionalmente compuestos conocidos para tratar las afecciones parasitarias en lugar de los agentes antivirales.
En otra realization mas, las composiciones farmaceuticas que comprenden al menos un inhibidor de IDO de la presente invention pueden administrarse a un paciente para prevenir la reestenosis arterial, tal como despues de endoscopia con balon o colocation de un stent. En una realizacion particular, la composition farmaceutica comprende ademas al menos un taxano (por ejemplo, paclitaxel (Taxol); vease por ejemplo, Scheller et al, Circulation, 110:810-814 (2004)).
Los agentes antivirales adecuados contemplados para su uso en combination con los compuestos de la presente invencion pueden comprender inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosldicos y nucleotldicos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosldicos (Nn RTI), Inhibidores de la proteasa y otros farmacos antivirales.
Ejemplos de NRTI adecuados incluyen zidovudina (AZT); didanosina (ddl); zalcitabina (ddC); estavudina (d4T); lamivudina (3TC); abacavir (1592U89); adefovir dipivoxil [bis (POM) -PMEA]; lobucavir (BMS-180194); BCH-I0652; emtricitabina [(-) - FTC]; beta-L-FD4 (tambien llamado beta-L-D4C y denominado beta-L-2 ', 3'-dicleoxi-5-fluorocitideno); DApD, ((-) - beta-D) -2,6-diamino-purina dioxolano); y lodenosina (FddA). Los NNRTI adecuados tlpicos incluyen nevirapina (BI-RG-587); delaviradina (BHAP, U-90152); efavirenz (DMP-266); PNU-142721; AG-1549; MKC-442 (1- (etoxi-metil) -5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H, 3H)-pirimidindiona); y (+)-calanolida A (NSC-675451) y B. Los inhibidores de proteasa adecuados tlpicos incluyen saquinavir (Ro 31-8959); ritonavir (ABT-538); indinavir (MK-639); nelfnavir (AG-1343); amprenavir (141W94); lasinavir (BMS-234475); DMP-450; BMS-2322623; ABT-378; y AG-1549. Otros agentes antivirales incluyen hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Proyecto de Yissum N.° 11607.
La presente invencion tambien incluye kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos asociados con IDO, obesidad, diabetes y otras enfermedades mencionadas en el presente documento que incluyen uno o mas recipientes que contienen una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la invencion. Dichos kits pueden incluir ademas, si se desea, uno o mas de diversos componentes del kit farmaceutico convencional, tal como, por ejemplo, recipientes con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables, recipientes adicionales, como sera evidente facilmente para los expertos en la materia. Las instrucciones, ya sea como hojas sueltas o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrar, las pautas de administration y/o las pautas para mezclar los componentes, tambien pueden incluirse en el kit.
La terapia de combinacion pretende abarcar la administracion de estos agentes terapeuticos de manera secuencial, es decir, en donde cada agente terapeutico se administra en un momento diferente, as! como la administracion de estos agentes terapeuticos, o al menos dos de los agentes terapeuticos, de forma sustancialmente simultanea. La administracion sustancialmente simultanea se puede lograr, por ejemplo, administrando al sujeto una forma de dosificacion unica que tiene una proportion fija de cada agente terapeutico o en formas de dosificacion multiples o unicas para cada uno de los agentes terapeuticos. La administracion secuencial o sustancialmente simultanea de cada agente terapeutico puede efectuarse por cualquier via apropiada incluidas, pero sin limitacion, vlas orales, vlas intravenosas, vlas intramusculares y la absorcion directa a traves de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapeuticos pueden administrarse por la misma via o por vlas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapeutico de la combinacion seleccionada puede administrarse por inyeccion intravenosa, mientras que los otros agentes terapeuticos de la combinacion pueden administrarse por via oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapeuticos pueden administrarse por via oral o todos los agentes terapeuticos pueden administrarse por inyeccion intravenosa. La terapia de combinacion tambien puede abarcar la administracion de los agentes terapeuticos como se describe anteriormente en combinacion adicional con otros ingredientes biologicamente activos y terapias no farmacologicas (por ejemplo, cirugla o radioterapia). Cuando la terapia de combinacion comprende ademas un tratamiento no farmacologico, el tratamiento no farmacologico puede llevarse a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se consiga un efecto beneficioso de la action conjunta de la combinacion de los agentes terapeuticos y el tratamiento no farmacologico. Por ejemplo, en los casos apropiados, el efecto beneficioso todavla se logra cuando el tratamiento no farmacologico se elimina temporalmente de la administracion de los agentes terapeuticos, quizas por dlas o incluso semanas.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y DOSIFICACION
La invencion tambien proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos de la invencion, formulados junto con uno o mas vehlculos (aditivos) y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables, y opcionalmente, uno o mas agentes terapeuticos adicionales descritos anteriormente.
Los compuestos de la presente invencion se pueden administrar para cualquiera de los usos descritos en el presente documento por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por via oral, tales como comprimidos, capsulas (cada una de las que incluye formulaciones de liberacion sostenida o de liberation programada), pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones (incluidas nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por via sublingual; por via bucal; por via parenteral, tal como mediante inyeccion subcutanea, intravenosa, intramuscular o intraesternal, o tecnicas de infusion (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables esteriles); nasalmente, incluida la administration a las membranas nasales, tal como por inhalation de aerosol; topicamente, tal como en forma de crema o unguento; o por via rectal tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero generalmente se administraran con un transportador farmaceutico seleccionado en funcion de la via de administracion elegida y la practica farmaceutica convencional.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritation, respuesta alergica u otro problema o complication, acordes con una relation beneficio/riesgo razonable.
La expresion "transportador farmaceuticamente aceptable" como se usa en este documento significa un material, composition o vehiculo farmaceuticamente aceptable, tal como una carga liquida o solida, diluyente, excipiente, adyuvante de fabrication (p.ej., un lubricante, talco magnesio, estearato de calcio o zinc, o acido esterico), o material encapsulante solvente, implicado en portar o transportar el compuesto objeto de un organo, o parte del cuerpo, a otro organo o parte del cuerpo. Cada transportador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulation y no ser perjudicial para el paciente.
La expresion "composicion farmaceutica" significa una composicion que comprende un compuesto de la invencion junto con al menos un transportador adicional farmaceuticamente aceptable. Un "transportador farmaceuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la tecnica para la administracion de agentes biologicamente activos a animales, en particular, mamiferos, incluyendo, es decir, adyuvante, excipiente o vehiculo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspension, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifungicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administracion y las formas de dosificacion.
Los transportadores farmaceuticamente aceptables se formulan de acuerdo con una serie de factores que estan dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitation: el tipo y la naturaleza del principio activo que se vaya a formular; el sujeto al cual se vaya a administrar la composicion que contiene el principio; la via de administracion prevista de la composicion; y la indication terapeutica considerada como objetivo. Los transportadores farmaceuticamente aceptables incluyen medios liquidos tanto acuosos como no acuosos, asi como varias formas de dosificacion solidas y semisolidas. Dichos transportadores pueden incluir una serie de ingredientes y aditivos diferentes ademas del principio activo, incluyendose dichos ingredientes adicionales en la formulacion por diversos motivos, por ejemplo, estabilizacion del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Las descripciones de vehiculos farmaceuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selection, se encuentran en diversas fuentes facilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22a Edition (2012), Pharmaceutical Press.
El regimen de dosificacion para los compuestos de la presente invencion, por supuesto, variara dependiendo de factores conocidos, tales como las caracteristicas farmacodinamicas del agente particular y su modo y via de administracion; especie, edad, sexo, salud, estado medico y peso del destinatario; la naturaleza y el alcance de los sintomas; la clase de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la via de administracion, la funcion renal y hepatica del paciente y el efecto deseado.
A modo de guia general, la dosificacion oral diaria de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variara entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 5000 mg al dia, preferentemente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 1000 mg al dia y, de la forma mas preferente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al dia. Por via intravenosa, las dosis mas preferidas variaran de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusion a velocidad constante. Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse en una unica dosis diaria o la dosificacion diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al dia.
Los compuestos se administran normalmente mezclados con diluyentes, excipientes o transportadores farmaceuticamente adecuados (denominados colectivamente en el presente documento como transportadores farmaceuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administracion prevista, por ejemplo, comprimidos orales, capsulas, elixires y jarabes y de forma consistente con las practicas farmaceuticas convencionales.
Las formas farmaceuticas (composiciones farmaceuticas) adecuadas para la administracion pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por unidad de dosificacion. En estas composiciones farmaceuticas el principio activo estara habitualmente presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95 % en peso basado en el peso total de la composicion.
Una capsula tlpica para administracion oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invencion (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a traves de un tamiz de malla 60 y se envasa en una capsula de gelatina N.° 1.
Se produce una preparacion inyectable tlpica colocando asepticamente al menos uno de los compuestos de la presente invencion (250 mg) en un vial, liofilizando y sellando asepticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solucion salina fisiologica, para producir una preparacion inyectable.
La presente invencion incluye en su alcance composiciones farmaceuticas que comprenden, como principio activo, una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invencion, solo o en combinacion con un transportador farmaceutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invencion pueden usarse solos, en combinacion con otros compuestos de la invencion o en combinacion con uno o mas agentes terapeuticos, por ejemplo, un agente anticanceroso u otro material farmaceuticamente activo.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos de la presente invencion, que pueden usarse en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables por metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.
Los niveles reales de dosificacion de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de esta invencion pueden variarse para obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composicion y modo de administracion particular, sin que sean toxicos para el paciente.
El nivel de dosificacion seleccionado dependera de diversos factores incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invencion empleado, o el ester, la sal o la amida del mismo, la via de administracion, el tiempo de administracion, la tasa de excrecion o metabolismo del compuesto particular que se esta empleando, la velocidad y el grado de absorcion, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales usados en combinacion con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, afeccion, estado de salud general e historial medico previo del paciente que se esta tratando, y factores similares bien conocidos en las tecnicas medicas.
Un medico o veterinario que tenga experiencia en la materia puede determinar y prescribir facilmente la cantidad eficaz de la composicion farmaceutica requerida. Por ejemplo, el medico o el veterinario podrla empezar con dosis de los compuestos de la invencion empleados en la composicion farmaceutica a niveles inferiores que los requeridos para conseguir el efecto terapeutico deseado y aumentar gradualmente la dosificacion hasta conseguir el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invencion sera aquella cantidad del compuesto que sea la dosis eficaz mas baja para producir un efecto terapeutico. Tal dosis eficaz generalmente dependera de los factores descritos anteriormente. En general, las dosis orales, intravenosas, intracerebroventriculares y subcutaneas de los compuestos de esta invencion para un paciente oscilaran entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por dla.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis administradas por separado a intervalos apropiados durante todo el dla, opcionalmente, en formas de dosificacion unitaria. En determinados aspectos de la invencion, la dosificacion es una administracion por dla.
Si bien es posible que un compuesto de la presente invencion se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una formulacion farmaceutica (composicion).
Definiciones
A menos que se indique especlficamente otra cosa en el presente documento, las referencias hechas en el singular tambien pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "una" pueden referirse a uno, o a uno o mas.
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroatomo con valencias no completas tiene atomos de hidrogeno suficientes para completar las valencias.
A lo largo de la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, una formula o nombre qulmico dado puede abarcar todos los estereoisomeros e isomeros opticos y los racematos del mismo cuando existan dichos isomeros. A menos que se indique otra cosa, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas estan dentro del alcance de la presente invencion. Muchos isomeros geometricos de dobles enlaces C=C, dobles enlaces C=N, sistemas de anillos y similares tambien pueden estar presentes en los compuestos, y todos estos isomeros estables estan contemplados en la presente invencion. Se describen los isomeros geometricos cis y trans (o E y Z) de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse en forma de una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. Las formas opticamente activas pueden prepararse por resolucion de formas racemicas o por slntesis de materiales de partida opticamente activos. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invencion y los intermedios fabricados con los mismos forman parte de la presente invencion. Cuando se preparan productos enantiomericos o diastereomericos, pueden separarse por metodos convencionales, por ejemplo, por cromatografla o cristalizacion fraccionada. Dependiendo de las condiciones del proceso, los productos finales de la presente invencion se obtienen en forma libre (neutra) o de sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales estan dentro del alcance de la invencion. Si as! se desea, puede convertirse una forma de un compuesto en otra forma. Puede convertirse una base o un acido libres en una sal; puede convertirse una sal en el compuesto libre u otra sal; puede separarse una mezcla de compuestos isomericos de la presente invencion en los isomeros individuales. Los compuestos de la presente invencion, la forma libre y las sales de los mismos, pueden existir en multiples formas tautomericas, en la que los atomos de hidrogeno se transponen a otras partes de las moleculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces qulmicos entre los atomos de las moleculas. Debe entenderse que todas las formas tautomericas, en la medida en que puedan existir, estan incluidas dentro de la invencion.
Cuando un sustituyente se indica como "opcionalmente sustituido", los sustituyentes se seleccionan de, por ejemplo, sustituyentes tales como alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclo, halo, hidroxi, alcoxi, oxo, alcanollo, ariloxi, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, arilalquilamino, aminas disustituidas en las que los sustituyentes 2 amino se seleccionan entre alquilo, arilo o arilalquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, arilalquiltio, alquiltiono, ariltiono, arilalquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilalquilsulfonilo, sulfonamido, por ejemplo -SO2NH2 , sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, por ejemplo -CONH2, carbamilo sustituido, por ejemplo -CONHalquilo, -CONHarilo, -CONHarilalquilo o los casos en donde hay dos sustituyentes en el nitrogeno seleccionado entre alquilo, arilo o arilalquilo; alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido, guanidino, heterociclilo, por ejemplo, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo y similares y heterociclilo sustituido, a menos que se indique otra cosa.
Por razones de claridad y de acuerdo con la convention estandar en la tecnica, el simbolo
Figure imgf000020_0001
se usa en formulas y tablas para mostrar el enlace que es el punto de union del resto o sustituyente al nucleo/nucleo de la estructura.
Adicionalmente, por razones de claridad, en donde un sustituyente tiene un guion (-) que no esta entre dos letras o slmbolos; este se usa para indicar un punto de union para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 esta unido a traves del atomo de carbono.
Adicionalmente, por razones de claridad, cuando no se muestra un sustituyente al final de una llnea continua, esto indica que hay un grupo metilo (CH3) conectado al enlace.
Como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "alquilo” o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el numero de atomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1-C6" representa alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo).
El termino "alquenilo" representa un radical de hidrocarbono de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas dobles enlaces y normalmente de 2 a 20 atomos de carbono de longitud. Por ejemplo, "alquenilo C2-Cs" contiene de dos a ocho atomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitarse a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El termino "alquinilo" representa un radical de hidrocarbono de cadena lineal o ramificada que contiene uno o mas triples enlaces y normalmente de 2 a 20 atomos de carbono de longitud. Por ejemplo, "alquenilo C2-Cs" contiene de dos a ocho atomos de carbono. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero sin limitarse a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El termino "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. "Alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el numero de atomos de carbono indicado unidos a traves de un puente de azufre; por ejemplo metil-S- y etil-S-.
El termino "arilo", solo o como parte de un resto mas largo, tal como "aralquilo", "aralcoxi" o ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillo monoclclico, biclclico o triclclico que tienen un total de cinco a 15 miembros del anillo, en donde al menos un anillo del sistema es aromatico y en donde cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros del anillo. En determinadas realizaciones de la invencion, "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico que incluye, pero sin limitarse a, fenilo, bifenilo, indanilo, 1-naftilo, 2-naftilo y terahidronaftilo. El termino "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un residuo de alquilo unido a un anillo de arilo. Los ejemplos no limitantes incluyen bencilo, fenetilo y similares. Los arilos condensados pueden estar conectados a otro grupo en una posicion adecuada en el anillo de cicloalquilo o el anillo aromatico. Por ejemplo:
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Las llneas con flechas dibujadas desde el sistema de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los atomos del anillo adecuado.
El termino "cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados. Cicloalquilo C3-6 incluir grupos cicloalquilo C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Se incluyen en la definicion de "cicloalquilo" los grupos cicloalquilo ramificados, tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo. El termino "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclados. Cicloalquenilo C4-6 pretende incluir grupos cicloalquenilo C4 , C5 y C6. Los ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitarse a, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El termino "cicloalquilalquilo" se refiere a un cicloalquilo o cicloalquilo sustituido unido a un grupo alquilo conectado al nucleo carbazol del compuesto.
"Halo" o "halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Se pretende que "haloalquilo” incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero de atomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o mas halogenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitarse a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo tambien incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifaticos saturados tanto de cadena ramificada como lineal que tienen el numero de atomos de carbono especificado, sustituidos con 1 o mas atomos de fluor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de oxlgeno. Por ejemplo, "haloalcoxi CW, pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2 , C3 , C4 , C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitarse a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el numero indicado de atomos de carbono unido a traves de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S- y pentafluoroetil-S-.
El termino "bencilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo metilo en el que uno de los atomos de hidrogeno se sustituye con un grupo fenilo.
Como se usa en el presente documento, el termino "heterociclo", "heterociclilo", o "grupo heteroclclico" indica un anillo heretoclclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros monoclclico o biclclico o de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros policlclico que esta saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado y que contiene atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; y que incluye cualquier grupo policlclico en el que cualquiera de los anillos heteroclclicos anteriormente definidos esta condensado con un anillo de benceno. Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El atomo de nitrogeno puede estar sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR, en donde R es H u otro sustituyente, en caso de estar definido). El anillo heteroclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. Los anillos heteroclclicos descritos en el presente documento pueden estar sustituidos en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno en caso de que el compuesto resultante sea estable. Un nitrogeno del heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos heteroatomos no son adyacentes entre si.
Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1. Cuando se usa el termino "heterociclo", se pretende incluir heteroarilo.
Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitarse a, acridinilo, azetidinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, imidazolopiridinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinollo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo. Tambien se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresion "heterociclo biclclico" o "grupo heteroclclico biclclico" signifique un sistema de anillo heteroclclico estable de 9 a 10 miembros que contiene dos anillos condensados y consiste en atomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroatomos independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromatico monoclclico de 5 o 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, un anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monoclclico de 5 o 6 miembros que esta saturado, parcialmente insaturado o insaturado y comprende un heterociclo de 5 miembros, un heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condicion de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heteroclclico biclclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroatomo o atomo de carbono que de como resultado una estructura estable. El grupo heteroclclico biclclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en un atomo de carbono o en uno de nitrogeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el numero total de atomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, estos heteroatomos no son adyacentes entre si. Se prefiere que el numero total de atomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.
Son ejemplos de un grupo heteroclclico biclclico, pero sin limitation, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1 H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en el presente documento, se pretende que la expresion "grupo heteroclclico aromatico" o "heteroarilo" signifique hidrocarburos aromaticos monoclclicos y policlclicos estables que incluyen al menos un miembro de anillo de heteroatomos, tal como azufre, oxlgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitacion, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo y benzodioxano.
Los grupos heteroarilo estan sustituidos o sin sustituir. El atomo de nitrogeno esta sustituido o sin sustituir (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, en caso de estar definido). Los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden opcionalmente oxidarse (es decir, N ^O y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Los anillos con puentes tambien se incluyen en la definition de heterociclo. Se produce un anillo puenteado cuando uno o mas, preferentemente de uno a tres, atomos (es decir, C, O, N o S) enlazan dos atomos de carbono o nitrogeno no adyacentes. Los ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero sin limitarse a, un atomo de carbono, dos atomos de carbono, un atomo de nitrogeno, dos atomos de nitrogeno y un grupo de carbono-nitrogeno. Notese que un puente siempre convierte un anillo monoclclico en un anillo triclclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
El termino "heterociclilalquilo" se refiere a un heterociclilo o heterociclilo sustituido unido a un grupo alquilo conectado al nucleo carbazol del compuesto.
El termino "contraion" se usa para representar una especie cargada negativamente tal como cloruro, bromuro, hidroxido, acetato y sulfato o una especie cargada positivamente tal como sodio (Na+), potasio (K+), amonio (RnNHm+ en donde n=0-4 y m=0-4) y similares.
La expresion "grupo de extraccion de electrones" (EWG) se refiere a un sustituyente que polariza un enlace, atrayendo la densidad electronica hacia si mismo y alejandola de otros atomos unidos. Los ejemplos de EWG incluyen, pero sin limitarse a, CF3 , CF2CF3 , CN, halogeno, haloalquilo, NO2 , sulfona, sulfoxido, ester, sulfonamida, carboxamida, alcoxi, alcoxieter, alquenilo, alquinilo, OH, C(O)alquilo, CO2H, fenilo, heteroarilo, -O-fenilo y -O-heteroarilo. Ejemplos preferidos de EWG incluyen, pero sin limitarse a, CF3 , CF2CF3 , CN, halogeno, SO2(alquilo Ci-4), CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo Ci-4)2 y heteroarilo. Ejemplos mas preferidos de EWG incluyen, pero sin limitarse a, CF3 y CN.
Como se usa en el presente documento, la expresion "grupo protector de amina" significa cualquier grupo conocido en la tecnica de la slntesis organica para la proteccion de grupos amina que sea estable a un agente reductor de ester, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleofilo, un agente reductor de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina impedida y un agente de ciclacion. Tales grupos protectores de amina que encajan en estos criterios incluyen los enumerados en Wuts, P. G. M. and Greene, T. W. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a Edicion, Wiley (2007) y The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981). Los ejemplos de grupos protectores de amina incluyen, pero sin limitarse a, los siguientes: (1) los de tipo acilo, tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo y p-toluenosulfonilo; (2) los de tipo carbamato aromatico, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilo sustituidos, 1-(p-bifenil)-1 -metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) los de tipo carbamato alifatico, tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y alcoxicarbonilo; (4) los tipo alquil carbamato clclicos, tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) los tipo alquilo, tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano, tal como trimetilsilano; (7) los tipo que contienen tiol, tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinollo; y (8) los de tipo alquilo, tales como trifenilmetilo, metilo y bencilo; y los de tipo alquilo sustituidos, tales como 2,2,2-tricloroetilo, 2-feniletilo y t-butilo; y los de tipo trialquilsilano, tales como trimetilsilano.
Como se cita en el presente documento, el termino "sustituido" significa que al menos un atomo de hidrogeno esta sustituido con un grupo distinto de hidrogeno, con la condition de que las valencias normales se mantengan y que la sustitucion de como resultado un compuesto estable. Los dobles enlaces de anillo, como se usa en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
En los casos en donde hay atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invention, estos pueden convertirse en N-oxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peroxido de hidrogeno) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por lo tanto, se considera que los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno mostrado como su derivado de N-oxido (N^O).
Cuando aparece cualquier variable mas de una vez en cualquier constituyente o formula de un compuesto, su definition cada vez que aparece es independiente de su definition en cualquier otra aparicion. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-3 R, despues, dicho grupo puede sustituirse opcionalmente con hasta tres grupos R y en cada caso, R se selecciona independientemente entre la definicion de R. Ademas, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, despues, tal sustituyente puede unirse a cualquier atomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el atomo en el que se une dicho sustituyente al resto del compuesto de una formula dada, despues, tal sustituyente puede unirse a traves de cualquier atomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritation, respuesta alergica y/u otro problema o complication, acordes con una relation beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto parental se modifica fabricando sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitarse a, sales de acidos minerales u organicos de grupos basicos, tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de grupos acidos, tales como acidos carboxllicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clorhidrico, bromhldrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nltrico; y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicllico, sulfanllico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico e isetionico y similares.
Pueden sintetizarse las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion a partir del compuesto parental que contiene un resto basico o acido por metodos qulmicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido adecuado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a Edicion, Allen, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, Londres, RU (2012).
Se pretende que la presente invencion incluya todos los isotopos de los atomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitacion, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotopicamente de la invencion se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
El termino "solvato" significa una asociacion flsica de un compuesto de la presente invencion con una o mas moleculas disolventes, ya sea organico o inorganico. Esta asociacion flsica incluye enlaces de hidrogeno. En ciertos casos, el solvato podra aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente a la red cristalina del solido cristalino. Las moleculas de disolvente en el solvato pueden estar presentes en una disposicion regular y/o una disposicion no ordenada. El solvato puede comprender una cantidad tanto estequiometrica como no estequiometrica de las moleculas de disolvente. "Solvato" abarca solvatos tanto en fase de solucion como aislables. Los solvatos a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitarse a, hidratos, etanolatos, metanolatos e isopropanolatos. Los metodos de solvatacion se conocen generalmente en la tecnica.
Como se usa en el presente documento, el termino "paciente" se refiere a los organismos a tratar mediante los metodos descritos en el presente documento. Tales organismos, incluyen preferentemente, pero sin limitarse a, mamlferos (por ejemplo, murinos, simios, equinos, bovinos, porcinos, caninos, felinos y similares), y los mas preferentemente se refiere a seres humanos.
Como se usa en el presente documento, el termino "cantidad eficaz" significa la cantidad de un farmaco o agente farmaceutico, es decir, un compuesto de la invencion, que provocara la respuesta medica o biologica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se busca, por ejemplo, por un investigador o especialista cllnico. Adicionalmente, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, en comparacion con un sujeto correspondiente que no ha recibido tal cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curacion, prevencion o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminucion en la tasa de avance de una enfermedad o trastorno. Una cantidad eficaz puede administrarse en una o mas administraciones, aplicaciones o dosis y no se pretende limitar a una formulacion o via de administracion particular. La expresion tambien incluye dentro de su alcance cantidades eficaces para potenciar la funcion fisiologica normal.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" incluye cualquier efecto, por ejemplo, disminuir, reducir, modular, mejorar o eliminar, que resulte en la mejora de la afeccion, enfermedad, trastorno y similares, o mejorar un slntoma de la misma.
Como se usa en el presente documento, la expresion "composicion farmaceutica" se refiere a la combinacion de un agente activo con un vehlculo, inerte o activo, haciendo la composicion especialmente adecuado para uso diagnostico o terapeutico in vivo o ex vivo.
Los ejemplos de bases incluyen, pero sin limitarse a, hidroxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio), metales alcalinoterreos (por ejemplo, magnesio), hidroxidos, amoniaco y compuestos de formula NW4+, en donde W es alquilo Cm y similares.
Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de la presente invencion se consideran farmaceuticamente aceptables. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable.
VI. METODOS DE PREPARACION
Los compuestos de la presente invencion pueden prepararse mediante metodos, tales como aquellos ilustrados en los siguientes Esquemas utilizando transformaciones conocidas para los expertos en la materia. Disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reaccion pueden seleccionarse facilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida estan disponibles en el mercado o se han descrito en la bibliografla qulmica y pueden prepararse facilmente por un experto habitual en la materia. Estos Esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles tecnicas que un experto en la materia puede usar para fabricar los compuestos desvelados en el presente documento. Los diferentes metodos pueden ser evidentes para los expertos en la materia. Adicionalmente, las diversas etapas de la slntesis pueden realizarse en una secuencia alternativa u orden para dar el compuesto o los compuestos deseados. Ademas, la representacion de las reacciones en estos Esquemas como pasos discretos no impide que se realicen en tandem, ya sea etapas multiples telescopicas en el mismo recipiente de reaccion o realizando etapas multiples sin purificar o caracterizar el intermedio o intermedios. Ademas, muchos de los compuestos preparados mediante los procedimientos a continuacion, pueden modificarse usando qulmica convencional bien conocida para los expertos en la materia.
Referencias a muchas de estas transformaciones pueden encontrarse en Smith, M. B. et al., March's Advanced Organic Chemistry Reactions, Mechanisms, and Structure", Quinta edicion, Wiley-Interscience, Nueva York, publ. (2001), u otros textos convencionales sobre el tema de la qulmica organica sintetica. Determinadas transformaciones pueden requerir que los grupos funcionales reactivos esten enmascarados mediante un grupo o grupos protectores. Una referencia conveniente que proporciona condiciones para la introduccion, retirada y susceptibilidad relativa a las condiciones de reaccion de estos grupos es: Greene, T.W. et al, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera edicion, Wiley-Interscience, Nueva York, publ. (1999).
En referencia a los siguientes Esquemas, el tratamiento de compuestos (i) en donde X es Cl, Br o I y Q es halo con aminas HNR7R8 (Esquema 1) y una base adecuada en un disolvente, tal como THF, DMF, NMP, dioxano o similares, proporciona los intermedios (vii). En general, se necesita calentamiento. Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitation aminas terciarias alifaticas, carbonato sodico o potasico, o un exceso de la amina primaria o secundaria reaccionante HNR7R8. La reduction del grupo nitro en los compuestos (vii) para producir anilinas (viii) puede efectuarse por diversos medios, incluida la hidrogenacion catalltica y la disolucion de las reducciones de metales en sus diversas formas. Vease House, H.O., Modern Synthetic Reactions, Segunda edicion, W.A. Benjamin, Inc., Menlo Park, California, publ. (1972). Un metodo preferido para realizar esta reduccion sin eliminar el sustituyente halogeno X implica agitar una solution del nitroaromatico en un disolvente alcoholico humedo con un acido como el cloruro de amonio y el zinc finamente dividido. El acoplamiento de (viii) con esteres o acidos arilboronicos, preferentemente en las condiciones de Suzuki (Vease Kotha, S. et al., Tetrahedron, 58:9633-9695 (2002)) proporciona los compuestos IA de la invention (R9 = H). Normalmente, esta reaccion se realiza calentando el haluro y el ester o acido boronico a una temperatura de aproximadamente 95 °C con una base, tal como fosfato sodico o potasico tribasico acuoso o carbonato sodico o potasico en un disolvente, tal como dioxano, DMF, THF, o NMP usando un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio o Cl2Pd(dppf). Muchas variaciones en esta reaccion que implican el uso de diferentes temperaturas, disolventes, bases, condiciones anhidras, catalizadores, derivados de boronato y sustitutos de haluro, tales como los triflatos son conocidos por los expertos en la materia de la qulmica organica/medicinal.
Recientemente, se han notificado condiciones leves para el acoplamiento de los derivados sensibles del acido boronico. Vease: Kinzel, T. et al., J. Am. Chem. Soc., 132(40):14073-14075 (2010). Las reacciones de acoplamiento relacionadas para la conversion de (viii) y otros intermedios de haluro de arilo descritos en los esquemas posteriores en los compuestos de la invencion incluyen las reacciones de acoplamiento de Heck (olefina) (J. Am. Chem. Soc., 96(4): 1133-1136 (1974)), Stille (organoestannano) (Synthesis, 803-815 (1992)), Sonogashira (acetileno) (Sonogashira, K. et al., Tetrahedron Lett., 16(50):4467-4470 (1975)) y Negishi (organozinc) (Aldrichimica Acta., 38(3):71-78 (2005)).
Como se muestra a continuacion en el Esquema 1, el compuesto IA puede acoplarse con un acido carboxllico (
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) para formar el compuesto IB (R9 =
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) de la invencion o reacciona con un clorhidrato (R12OCOCl) para formar el compuesto IC (R9 =
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) de la invencion.
Esquema 1
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El Esquema 2 ilustra una ruta a los compuestos de la invencion I en la que el acoplamiento de Suzuki o relacionado, se realiza en intermedios (vii) para producir los intermedios (xi). La reduccion en las condiciones descritas anteriormente proporciona anilinas de la invencion IA que pueden acoplarse con un acido carboxllico o clorhidrato apropiado para formar compuestos de la invencion IB o IC.
Esquema 2
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El Esquema 3 ilustra un metodo adecuado para la preparation de compuestos de la invencion para los cuales el acido/ester boronico o derivados relacionados del grupo no experimentan facilmente reacciones de acoplamiento o no estan disponibles en el mercado o no son facilmente accesibles.
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Los derivados (viii) pueden acoplarse con dlmeros de ester boronato, tales como bis(neopentilglicolato)diboro por calentamiento en un disolvente como DMSO, dioxano, tolueno o DMF en presencia de una base, tal como acetato de potasio y un catalizador, tal como Cl2Pd(dppf) para dar esteres boronato de arilo (xiii). Estos esteres pueden someterse a acoplamientos de Suzuki o relacionados como se describe anteriormente, para proporcionar el compuesto IA de la invencion. La funcionalizacion anterior por tratamiento con acido carboxllico
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o clorhidrato R12OCOCl proporciona los compuestos de la invencion IB o IC, respectivamente.
Esquema 3
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En el Esquema 4 el orden de las etapas sinteticas se cambia a partir del que se muestra en el Esquema 3. En consecuencia, se funcionalizan los esteres boronato de arilo (xiii) mediante el acoplamiento con un acido carboxllico R10R11CHCO2H o cloruro de acido R10R11CHCOCl o cloroformiato R12OCOCl, para dar amidas o carbamatos (xv) que se someten a acoplamientos de Suzuki o relacionados como se describe anteriormente para proporcionar compuestos de la invencion IB o IC. Como alternativa, (xv) puede prepararse a partir de viii o xxxvi (Esquema 11) segun las condiciones que se muestran en el Esquema 3 en viii. Estos derivados se someten a reacciones de acoplamiento de Suzuki o relacionados para proporcionar los compuestos IA, IB o IC de la invencion.
Esquema 4
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El Esquema 5 describe un metodo adicional para la preparation de los compuestos de la invention I. El compuesto (xvi) puede reaccionar con aminas primarias o secundarias HNR7R8, en exceso o en presencia de una base adecuada, tal como una amina terciaria alifatica, opcionalmente en presencia de un disolvente,tal como DMF o NMP, a temperatura elevada para proporcionar los aductos (xvii). Los esteres (xvii) pueden convertirse a los acidos carboxllicos correspondientes en diversas condiciones familiares para aquellos expertos habituales en la materia. En general, esto se efectua usando un hidroxido de metal alcalino (MOH) en solution acuosa, preferentemente con un codisolvente organico, tal como metanol o THF. Los acidos carboxllicos (xviii) pueden convertirse (mediante tratamiento con DPPA y una base de amina terciaria) en azidas de acilo que se reordenan (reordenacion de Curtius) al calentar para formar isocianatos que pueden ser atrapados por los alcoholes R'OH para suministrar carbamatos (xix). Muchas variaciones en el reordenamiento de Curtius son familiares para los expertos en la materia de qulmica organica/medicinal que tienen utilidad para la transformation de acidos carboxllicos, tales como (xviii) en carbamatos (xix) o las aminas relacionadas (viii). La transformacion de carbamatos (xix) en las anilinas (viii) correspondientes se efectua de una manera que depende de la naturaleza del grupo R'. Normalmente, se usan condiciones acidas (HCl ~4 M en dioxano o ~1:1 TFA-CH2CD para carbamatos acido-labiles (R’ = t-Bu).
Los carbamatos bencllicos generalmente se escinden a las anilinas correspondientes por exposition a gas hidrogeno en presencia de un catalizador de metal noble, tal como Pd o Pt o por hidrogenolisis de transferencia de fase. (Synthesis, 685 (1976)). Los metodos para la transformacion de carbamatos (xix) y anilinas (viii) en los compuestos de la invencion I se describen en los otros Esquemas.
Esquema 5
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Los compuestos de la invencion IA son utiles para preparacion de compuestos adicionales de la invencion como se muestra en el Esquema 6. El tratamiento de IA con un derivado de cloroformiato de fenilo y una base adecuada, en general en un disolvente, tal como diclorometano proporciona derivados de carbamato de fenilo (IC). Los analogos en donde R es un grupo p-nitro son altamente electrofilos y reaccionan con fenoles en condiciones basicas para producir compuestos adicionales de la invencion (IC). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitarse a, piridinas y aminas terciarias alifaticas. Estos derivados pueden aislarse o usarse en la siguiente reaccion sin aislamiento.
Esquema 6
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Los intermedios preparados en los Esquemas anteriores pueden necesitar una elaboration adicional para convertirse en compuestos de la invencion. Ejemplos de esto se proporcionan en los siguientes Esquemas.
El Esquema 7 ilustra la conversion de nitrilos (ID) en tetrazoles de la invencion (IE). Normalmente, el nitrilo (ID) se prepara mediante la qulmica descrita anteriormente (a menudo, el acoplamiento de Suzuki en un producto intermedio como (viii)) y se calienta con una azida como tributiltinazida en un disolvente como tolueno en o cerca del punto de ebullition. Esta metodologla podrla usarse para preparar derivados de tetrazol alifaticos o heteroaromaticos ademas de los derivados de fenilo mostrados.
Esquema 7
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El Esquema 8 ilustra la transformation de intermedios o compuestos de la invencion en intermedios o compuestos adicionales de la invencion mediante interconversiones de grupos funcionales. En consecuencia, los alquil eteres (xxv) pueden convertirse a fenoles por tratamiento con acidos de Lewis, tal como BBr3 , preferentemente en un disolvente, tal como CH2Cl2 o CH2ClCH2Cl. La realquilacion proporciona nuevos derivados de eter (xxx) en los que el acido carboxllico tambien se ha alquilado. Como alternativa, los fenoles pueden alquilarse usando la reaccion de Mitsunobu. (Revisada en Kumara Swamy, K.C. et al, "Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications", Chem. Rev., 109:2551-2651 (2009)). La transformation adicional proporciona derivados de acidos carboxllicos (IF) que, dependiendo del grupo R' pueden ser compuestos de la invention I o intermedios protegidos que podrlan transformarse adicionalmente en compuestos de la invencion I. La reaccion de saponification generalmente se realiza mediante el uso de un hidroxido de metal alcalino en disolventes acuosos o mixtos acuosos/organicos. Esta metodologla podrla usarse para preparar derivados de carboxilato heteroaromaticos ademas de los derivados de fenilo mostrados.
Esquema 8
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Los acidos carboxllicos (IF) pueden derivatizarse, como se muestra a continuation en el Esquema 9, para proporcionar acilsulfonamidas (IC) que, dependiendo del grupo R, pueden ser compuestos de la invencion I o que pueden transformarse en compuestos de la invencion I usando la qulmica descrita en los esquemas anteriores. En general, la conversion de acidos carboxllicos a acilsulfonamidas se realiza usando un reactivo de acoplamiento, tal como CDI y una base, tal como DBU en un disolvente, tal como DMF o THF. Esta metodologla podrla usarse para preparar derivados de acilsulfonamida heteroaromaticas ademas de los derivados de fenilo mostrados.
Esquema 9
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Los metodos descritos en los Esquemas anteriores pueden usarse para preparar derivados de amina (IJ) que pueden elaborarse adicionalmente por tratamiento con una base y un electrofilo, tal como un cloruro de acilo o sulfonilo o un anhldrido de acido carboxllico o sulfonico o esteres activados o similares. para preparar compuestos de carboxamida o sulfonamida de la invencion I (Esquema 10). Como alternativa, esta derivatizacion podrla realizarse en un intermedio anterior que podrla transformarse en compuestos de la invencion usando las reacciones descritas en los esquemas anteriores. Esta metodologla podrla usarse para preparar derivados de amina heteroaromaticas ademas de los derivados de anilina mostrados.
Esquema 10
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Los compuestos (viii) (preparados por los metodos descritos anteriormente) pueden acoplarse con acidos carboxllicos usando reactivos de acoplamiento peptldicos, tales como Bop, Pybop, HATU o un reactivo similar y una base adecuada en un disolvente, tal como THF, DMF, NMP o similar proporciona intermedios (xxxvi) (Esquema 11). El uso de tales reactivos de acoplamiento de peptidos se ha revisado por Han, S.-Y. et al, Tetrahedron, 60:2447­ 2467 (2004). Las bases adecuadas incluyen, pero sin limitacion aminas terciarias alifaticas. Como alternativa, las aminas (viii) podrlan reaccionar con cloruros de acido de la formula R10CH2COCl para dar amidas (xxxvi) como anteriormente o en condiciones bifasicas (Schotten-Bauman). La conversion de (xxxvi) a los compuestos de la invencion IM se lleva a cabo mediante el acoplamiento en condiciones de Suzuki o relacionadas como se ha descrito anteriormente.
Esquema 11
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Ejemplos
La invencion se describe ahora con referencia a los siguientes Ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan solo con fines ilustrativos y la invencion no debe interpretarse de ninguna manera como limitada a estos ejemplos, sino que debe interpretarse para abarcar cualquiera y todas las variaciones tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Parte experimental general
Las reacciones sensibles al aire o la humedad se realizaron generalmente en una atmosfera de nitrogeno o argon en disolventes anhidros (EMD DRISOLV®). El zinc (malla de 325) para la reduccion del grupo nitro se obtuvo de Alfa Aesar. Las concentraciones de reaccion indicadas en las tablas y procedimientos se dan en unidades de molar y son aproximadas. Las temperaturas se dan en grados Celsius. Las reacciones se controlaron para determinar su integridad mediante cromatografla en capa fina (TLC) o cromatografla llquida en tandem - espectroscopia de masas (CLEM). Para la TLC, se usaron placas de 0,25 mm recubiertas con Silica60/F254 con visualizacion mediante luz UV a ~254 nM, exposicion a vapor de yodo o calentamiento con PMA (solucion de acido fosfomollbdico), ninhidrina en etanol, solucion de anisaldehldo o solucion de molibdato de amonio cerico.
A menos que se especifique de otro modo, "secado" se refiere a la adicion de MgSO4 anhidro seguido de filtracion y enjuague de los solidos residuales con un solvente organico apropiado. "Destilado" significa concentracion a presion reducida, generalmente en un rotavapor. "Cromatografla sobre gel de sllice", "cromatografla ultrarrapida" o "se sometio a cromatografla sobre gel de sllice" se refiere a la cromatografla en columna de vidrio realizada de manera similar a la descrita por Still (J. Org. Chem., 43:2923 (1978)). Normalmente, se usa gel de sllice 60 (EMD, malla de 230-400 ASTM) con disolventes de JT Baker o Mallinckrodt. HPLC se refiere a purificacion mediante cromatografla llquida de alto rendimiento de fase inversa generalmente en columnas C18 usando las fases moviles indicadas.
Las ejecuciones anallticas de HPLC se realizaron usando las columnas, los caudales y las fases moviles indicadas. Se entiende que los tiempos de retencion anallticos de HPLC (Tr) se reportan en minutos y pueden depender de la temperatura, pH y otros factores. ISCO se refiere a la cromatografla en cartuchos de gel de sllice preenvasados que usan sistemas automatizados comercializados por Teledyne Isco. Para todas las purificaciones cromatograficas, se implica el aislamiento del producto por concentracion de las fracciones apropiadas por evaporation en o por debajo de la presion ambiente. En general, los resultados del espectro de masa se reportan como el valor (M+H)+. Para compuestos halogenados en donde dos o mas picos son significativos, se reporta m/z para un pico en el grupo, generalmente el mas intenso. Los espectros de RMN 1H se registraron en soluciones diluidas a 400 o 500 MHz en instrumentos VARIAN® o JEOL® en los disolventes indicados. Los desplazamientos qulmicos se reportan en partes por millon (ppm) campo abajo del tetrametilsilano interno (TMS) o de la position de TMS inferida por el solvente de RMN deuterado. Las multiplicidades aparentes se reportan como: singlete-s, doblete-d, triplete-t, cuarteto-q, o multiplete-m. Los picos que exhiben ensanchamiento se denotan como a. Las integraciones son aproximadas. Cabe senalar que las intensidades de integration, formas del pico, los cambios qulmicos y las constantes de acoplamiento pueden depender del disolvente, concentracion, temperatura, pH y otros factores. Ademas, los picos que se superponen o se intercambian con agua o picos de disolventes en el espectro de RMN pueden no proporcionar intensidades de integracion confiables.
A menos que se especifique de otro modo, se emplean los diversos sustituyentes de los compuestos como se definen en el presente documento de la misma manera que los compuestos de la invention. Para facilitar la referencia, pueden usarse las siguientes abreviaturas en el presente documento.
Abreviaturas
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La etapa sintetica inicial mostrada en los esquemas de preparation de compuestos de la presente invention es generalmente la adicion de una amina a un derivado de halobenceno. Muchas de las aminas empleadas para estas transformaciones estan disponibles en el mercado o se conocen en la bibliografla. Otras aminas nuevas se preparan mediante las transformaciones mostradas en el presente documento.
Ejemplo intermedio 1a: W-(4,4,4-trifluorobutil)ciclohexanamina
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Una solution de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina (1,802 ml, 15,73 mmol) y ciclohexanona (1,712 ml, 16,52 mmol) en MeOH (31,5 ml) se calento a 40 °C durante 1 h, despues se dejo enfriar a ta. Se anadio borohidruro sodico (0,893 g, 23,60 mmol). Precaution: jexotermia! La reaction se dejo en agitation a ta durante una noche. El disolvente se evaporo y el material en bruto se recogio en EtOAc y H2O. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x). Las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar N-(4,4,4-trifluorobutil)ciclohexanamina (3,03 g, 13,76 mmol, rendimiento del 87 %) en forma de un aceite incoloro. EM(ES): m/z = 210 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 1b: N-(3-metoxi-3-metilbutil)ciclohexanamina
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Una solucion de 3-metoxi-3-metilbutan-1-amina (0,5 g, 4,27 mmol) en MeOH (2,133 ml) se calento a 40 °C durante 30 min, despues se enfrio a TA. Esta solucion se trato con borohidruro sodico (0,242 g, 6,40 mmol) y se agito durante una noche.
La reaccion se diluyo con agua y se ext. dos veces con diclorometano. Los extractos organicos combinados se secaron y el disolvente se retiro en una corriente de nitrogeno para proporcionar N-(3-metoxi-3-metilbutil)ciclohexanamina (0,74 g, 3,53 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite incoloro. EM(ES): m/z = 200 [M+H]+.
Ejemplo intermedio 2a: N-(2-isopropoxietil)-2-metilpropan-1-amina
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Una solucion de 2-isopropoxietanamina (3,38 ml, 27,5 mmol) y trietilamina (3,83 ml, 27,5 mmol) en diclorometano (25,00 ml) se enfrio a 0 °C, despues se trato con cloruro de isobutirilo (2,62 ml, 25 mmol) durante 1-2 min. La suspension resultante se calento a TA, despues se lavo con HOAc ac., despues con bicarbonato sodico ac., se seco y se destilo para proporcionar N-(2-isopropoxietil)isobutiramida en forma de un aceite incoloro. Espectros consistentes con la amida propuesta a una pureza de >95 %. CLEM: 174 ((M H)+). Una solucion de N-(2-isopropoxietil)isobutiramida (3,98 g, 23 mmol) en 5 ml de THF se trato con una solucion 1 M de LAH (25 ml, 25 mmol) en THF durante 2-3 min. La solucion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 6 h, despues DN a TA, despues se agito 6 h mas a reflujo. La reaccion se interrumpio mediante el metodo de Fieser, se filtro y se destilo para proporcionar N-(2-isopropoxietil)-2-metilpropan-1-amina (3,2 g, 19,09 mmol, rendimiento del 83 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM: 160 ((M H)+).
Ejemplo intermedio 2b: N-isobutilpentan-3-amina
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Una solucion en agitacion, enfriada (0 °C) de pentan-3-amina (2,80 ml, 24,00 mmol) y trietilamina (3,35 ml, 24,00 mmol) en diclorometano (20 ml) se trato con cloruro de isobutirilo (2,112 ml, 20 mmol) durante 5 min. La mezcla resultante se llevo a TA y se agito durante 1 h. La reaccion se diluyo con 1:1 de eter-hexanos y se lavo con HCl ac. 1 M, despues con bicarbonato sodico ac. sat. La fase org. se seco y se destilo para proporcionar N-(pentan-3-il)isobutiramida (3,1 g, 18,73 mmol, rendimiento del 94 %) en forma de un solido incoloro. CLEM: 158 (M H)+. Una solucion 1 M de LAH (20,00 ml, 20 mmol) en THF se anadio a N-(pentan-3-il)isobutiramida (1,94 g, 12,34 mmol).
La solucion resultante se llevo a reflujo y se agito DN. La reaccion se enfrio a TA y se sometio a interrupcion de Fieser. La suspension resultante se filtro y se destilo para proporcionar N-isobutilpentan-3-amina (1,5 g, 9,95 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM: 144 (M H)+.
Ejemplo 1
acido 4,-(diisobutilamino)-5-fluoro-3,-(2-p-tolilacetamido)bifenil-2-carbox[lico
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1A.4-Bromo-N,N-diisobutil-2-nitroanilina
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Una solucion de diisobutilamina (0,284 g, 2,200 mmol) y 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (0,220 g, 1 mmol) se calento a 130 °C durante 6 h. La reaccion se enfrio y se diluyo con acetato de etilo. Esta solucion se lavo con HCl ac., despues con salmuera, se seco y se destilo para proporcionar 0,3 g (87 %) de 4-bromo-N,N-diisobutil-2-nitroanilina (1A) en forma de un aceite de color naranja. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,90(d, 1 H, J = 2,6 Hz); 7,60 (dd, 1 H, J = 9,0, 2,4 Hz); 7,32 (d, 1 H, J = 9,0 Hz); 2,89 (d, 4H, J = 7,3 Hz); 1,76-1,86 (m, 2H); 0,77 (d, 12H, J = 6,4 Hz). EM(ES): m/z = 331 [M+H]+.
1B. 4-Bromo-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina
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A una solucion en agitacion de 4-bromo-N,N-diisobutil-2-nitroanilina (1A) (0,9 g, 2,7 mmol) en etanol (Volumen: 10 ml) se le anadieron 2 ml de agua seguido de cloruro de amonio (1,46 g, 27,3 mmol), despues zinc (1,79 g, 27,3 mmol). La mezcla se agito 1 h, enfriandose a TA, despues se diluyo con diclorometano y se filtro. El filtrado se lavo con agua, se seco y se destilo para proporcionar un aceite. La cromatografla sobre gel de sllice (elucion de gradiente con eter-hexanos) proporciono, despues de retirada el disolvente, 0,66 g (77 %) de 4-bromo-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina (1B) en forma de un aceite de color purpura palido. EM(ES): m/z = 301 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,92(d, 1 H, J = 8,4 Hz); 6,81 (d, 1 H, J = 2,2 Hz); 6,63 (dd, 1 H, J = 8,1,2,2 Hz); 2,53 (d, 4H, J = 7,0 Hz); 1,59-1,69 (m, 2H); 0,84 (d, 12H, J = 6,6 Hz).
1C. N -(5-B rom o-2-(d iisobutilam ino)fen il)-2-p-to lilacetam ida
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A una solucion de 4-bromo-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina (1B) (0,1 g, 0,334 mmol) en DMF (Volumen: 1 ml) se le anadio acido 2-p-tolilacetico (0,060 g, 0,401 mmol). La solucion se trato con trietilamina (0,093 ml, 0,668 mmol), despues con BOP (0,177 g, 0,401 mmol) y se agito 16 h a TA. La solucion se diluyo con eter y se lavo con HOAc ac., despues dos veces con bicarbonato sodico ac. La fase organica se seco y se destilo para proporcionar N-(5-bromo-2-(diisobutilamino)fenil)-2-p-tolilacetamida (18A) (0,15 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color ambar palido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,63(s, 1H), 8,38 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,12-7,23 (m, 6H); 3,69 (s, 2H); 2,27 (s, 3H), 1,46-1,56 (m, 2H), 0,73 (d, 12H, J = 6,6 Hz) (una senal a ~2,5 mediocremente resuelta a partir del disolvente). EM(ES): m/z = 433 [M+H]+.
1. acido 4,-(diisobutilamino)-5-fluoro-3'-(2-p-tolilacetamido)bifenil-2-carboxllico
Figure imgf000037_0002
Una mezcla de acido 2-borono-4-fluorobenzoico (0,026 g, 0,139 mmol) y N-(5-bromo-2-(diisobutilamino)fenil)-2-ptolilacetamida (1C) (0,03 g, 0,070 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (8,04 mg, 6,95 pmol) en DMF desgasificada (Volumen: 1 ml) se trato con carbonato potasico ac. (0,232 ml, 0,348 mmol). La mezcla se puso en nitrogeno y se agito a 85 °C durante 1 h. La reaccion se enfrio, se llevo a pH 3 con HOAc, se filtro y se purifico por HPLC prep. (Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, gradiente de acetonitrilo-agua, 10 mM en NH4COAc). La concentration de las fracciones apropiadas mediante la evaporation centrlfuga proporciono acido 4'-(diisobutilamino)-5-fluoro-3'-(2-p-tolilacetamido)bifenil-2-carboxllico (0,017 g, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,71(s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 2,0 Hz); 7,74 (t a, 1H, J = 6,9 Hz); 7,30 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,26 (td, 1H, J = 8,4, 2,5 Hz); 7,22 (d, 2H, J = 7,9 Hz); 7,14-7,19 (m, 3H); 7,02 (dd, 1H, J = 7,9, 2,0 Hz); 3,69 (s, 2H); 2,56 (d, 4H, J = 7,4 Hz); 2,29 (s, 3H), 1,54-1,64 (m, 2H), 0,79 (d, 12H, J = 6,4 Hz). EM(ES): m/z = 491 [M+H]+.
Ejemplo 2
N-(4-(Diisobutilamino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-p-tolilacetamida
Figure imgf000037_0001
N -(4-(D iisobutilam ino)-2,-(1H -tetrazo l-5-il)b ifen il-3-il)-2-p-to lilacetam ida
Figure imgf000038_0001
El compuesto del trtulo se preparo a partir de 1C y acido 2-tetrazolilfenilboronico como sigue a continuation. A una suspension de acido 2-(1H-tetrazol-5-il)benzoico (0,026 g, 0,14 mmol) y compuesto 1C (0,03 g, 0,07 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,008 g, 0,007 mmol) en DMF desgasificada (Volumen: 1 ml) se le anadio carbonato potasico ac. (0,23 ml, 0,35 mmol). La mezcla se puso en nitrogeno y se calento a 85 °C durante 2 h. La reaction se enfrio, se diluyo con HOAc ac. y se purifico por HPLC prep. (Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, particulas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, particulas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: B al 25-100 % durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporation por centrifugation). EM(ES): m/z = 497 [M+H]+. HPLC Tr: 3,27q.
Ejemplo 3
N,N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
Figure imgf000038_0002
3A. N-Bencil-4-bromo-N-isobutil-2-nitroanilina
Figure imgf000038_0003
A una solution en agitation de N-bencil-2-metilpropan-1-amina (3,0 g, 13,64 mmol) en DMF seca (60 ml) se le anadieron K2CO3 (1,88 g, 13,64 mmol) y N-bencil-2-metilpropan-1-amina (2,67 g, 16,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (3 x). La capa organica se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentro al vacfo para dar un semisolido en bruto. La purification usando cromatografia en columna ultrarrapida (gradiente de acetato de etilo del 0 % al 15 %/hexano) proporciono N-bencil-4-bromo-N-isobutil-2-nitroanilina (4,47 g, rendimiento del 90 %) en forma de un semisolido. RMN 1H (400 MHz, CDCL) 5 ppm 7,86 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,00 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,25 (s, 2H), 2,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,82-1,89 (m, 1H), 0,82 (d, 6H, J = 6,8 Hz). EM(ES): m/z = 365. [M+H]+.
3B. N1-Bencil-4-bromo-N1 -isobutilbenceno-1,2-diamina
Figure imgf000039_0001
El compuesto del trtulo se preparo a partir de N-bencil-4-bromo-N-isobutil-2-nitroanilina mediante el procedimiento general usado para la conversion de 1A a 1B. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,22-7,31 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,60 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 5,13 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 2,58 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 1,61-1,68 (m, 1H), 0,81 (d, 6H, J = 6,8 Hz). EM(ES): m/z = 335,2 [M+H]+.
3C. N1-Bencil-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-N1-isobutilbenceno-1,2-diamina
Figure imgf000039_0002
El compuesto del trtulo se preparo a partir de N,N1-bencil-4-bromo-N1-isobutilbenceno-1,2-diamina mediante el procedimiento general usado para la conversion de 1B a 49A. RMN 1H (400 MHz, CDCL) 5 ppm 7,26-7,29 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 5H), 7,14 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,03 (s a, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 2,69 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,69-1,75 (m, 1H), 1,01 (s, 6H), 0,82 (d, 6H, J = 6,8 Hz). EM(ES): m/z = 299. (Esta masa corresponde al [M+H]+ del acido boronico libre. No se observo [M+H]+ significativo en el compuesto precursor).
3D. N4-Bencil-N4-isobutil-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-3, 4-diamina
Figure imgf000039_0003
A una solucion en agitacion de N1-bencil-4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-N1-isobutilbenceno-1,2-diamina (1,42 g, 3,89 mmol), 5-(2-bromofenil)-2-tritil-2H-tetrazol (1,30 g, 2,78 mmol) en una mezcla de tolueno/agua se le anadio carbonato sodico (590 mg, 5,56 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico durante 30 minutos, se anadio Pd(Ph3P)4 (193 mg, 0,167 mmol) y se desgasifico de nuevo durante 5 minutos. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se concentro al vacfo; el residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar un residuo en bruto. La purification usando cromatografia ultrarrapida en una columna de aluminio neutral (gradiente de EtOAc del 0 % al 10 %/hexanos) proporciono N4-bencil-N4-isobutil-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il) bifenil-3, 4-diamina (750 mg). RMN 1H (400 MHz CDCl3) 5 ppm 7,85 (dd, 1H, J = 8,4, 1,6 Hz), 7,40-7,45 (m, 3H), 7,27-7,39 (m, 8H), 7,18-7,25 (m, 6H), 6,92 6,95 (m, 6H), 6,68 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,39 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 3,73 (s, 2H), 2,53 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 1,54-1,64 (m, 1H), 0,76 (d, 6H, J = 6,4 Hz). EM(ES): m/z = 641,4 [M+H]+.
3E. N,N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2,-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
Figure imgf000040_0001
A una solucion en agitacion de N4,N4-bencil-N4-isobutil-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3,4-diamina (0,030 g, 0,047 mmol), acido 2-(2-(trifluorometil)fenilacetico (0,011 g, 0,056 mmol), en DMF se le anadieron EDC (0,027 g, 0,140 mmol), HOBT (0,022 g, 0,140 mmol), DIEA (0,049 ml, 0,281 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 , se concentro para dar un residuo en bruto. La purificacion usando cromatografla en columna ultrarrapida (gradiente de acetato de etilo del 0 % al 5 %/hexano) proporciono N,N-(4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida (35 mg, 90 %). EM(ES): m/z = 826,9 [M+H]+. HPLC Tr: 2,81v.
3. N,N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida
Figure imgf000040_0002
A una solucion en agitacion de N-(4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida (35 mg, 0,042 mmol) en DCM se le anadio TFA (296 mg), a 0 °C y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con NaHCO3 al 10 % y agua, se seco sobre Na2SO4 , se concentro para dar un residuo en bruto. La purificacion usando HPLC prep. proporciono N,N-(4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-(2-(trifluorometil)fenil)acetamida (12 mg, 48,4 %). EM(ES): m/z = 585,2 [M+H]+, HPLC Tr: 2,10v.
Ejemplos 4 a 10
Usando los metodos descritos en el presente documento, los siguientes compuestos de la invencion (Tabla 1) se prepararon a partir de intermedios de carboxamida (xxxvi) y los acidos arilboronicos apropiados.
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Ejemplos 11 a 20
Usando los metodos descritos en el presente documento (el procedimiento del Ejemplo 3 es representative) los siguientes compuestos que se muestran a continuation en la Tabla 2 se prepararon a partir de 1B.
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Ejemplo 21
N-(4-(cis-3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-2,-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3-il)-2-(p-tolil)acetamida
Figure imgf000047_0001
A una solucion de 4-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-2,-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3-amina (preparada de una manera similar al Ejemplo 33D) (59 mg, 0,100 mmol) en DMF (1 ml) se le anadio acido 2-(p-tolil)acetico (15,00 mg, 0,100 mmol). La solucion se trato con TEA (0,028 ml, 0,200 mmol), despues con BOP (53,0 mg, 0,120 mmol) y se agito 16 h a temperatura ambiente. Se anadio HCl 4 M en dioxano (0,150 ml, 0,598 mmol) a la mezcla de reaccion. La mezcla de reaccion se calento a 50 °C durante 10 min. La reaccion se concentro y se purifico por HPLC Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partlculas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partlculas de 5 pm; Fase movil A: acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %; Fase movil B: acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %; Gradiente: B al 20-100 % durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenlan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporation centrlfuga para obtener N-(4-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(p-tolil)acetamida (32,5 mg, rendimiento del 68 %). CL/EM. CL/EM, m/z 481,5 (M H)+. HPLC Tr = 1,94j.
Ejemplo 22
N-(4-(cis-3,5-Dimetilpiperidin-1-il)-2,-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-fluorofenil)acetamida
Figure imgf000047_0002
El compuesto del tltulo se preparo a partir de acido p-fluorofenilacetico empleando el procedimiento como se describio en el Ejemplo 21. CL/EM. CL/EM, m/z 485,4 (M H)+. HPLC Tr = 1,83j.
Ejemplos 23 a 44
Siguiendo el procedimiento mostrado a continuation, se prepararon los siguientes compuestos.
Figure imgf000048_0001
El material de partida se preparó a partir de 1B usando los procedimientos para la preparación de 3C y 3D.
Procedimiento general
A una solucion de N4,N4-diisobutil-2,-(1-tritil-1H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3,4-diamina (32,8 mg, 0,05 mmol) en DMF (1,0 ml) se le anadieron BOP (24 mg, 0,055 mmol), TEA (0,01 ml, 0,1 mmol) y los acidos correspondientes (0,05 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se agito con TFA: DCM (0,2 ml: 0,5 ml) durante 5 minutos (las reacciones se controlaron mediante CLEM). El material en bruto se purifico por HPLC prep. de fase inversa usando las siguientes condiciones: Columna: Xbridge Prep C1819X100 mm, 5 pm. Fases moviles: A=acetato amonico 10 mM en agua, B=ACN). Flujo=15 ml/min.
Gradiente
Figure imgf000048_0003
X vario dependiendo del tiempo de retencion de cada producto como se observo en el analisis CLEM inicial.
Las multiples fracciones de la misma muestra se recogieron y se evaporaron a sequedad usando Genevac.
Se coloco una allcuota de cada muestra en un vial de 2,0 ml y se diluyo con 0,6 ml de metanol y se analizo mediante CLEM usando las siguientes condiciones para el analisis final: Ascentis Express C18, 4,6X50 mm, columna de 2,7 pm; flujo de 4 ml/min; gradiente de 4 min de B al 0 % a B al 100 %; A=ACN al 5 %-H2O al 95 % NH4OAc 10 mM, B=ACN al 95 %-H2O al 5 % NH4OAc 10 mM, deteccion UV a 220 nm; y un calentador de columna ajustado a 45 °C.
Tabla 3
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0003
Ejemplo 45
(4-(diisobutilamino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3-il)carbamato de 4-clorofenilo
Figure imgf000052_0001
Parte A: 4-(diisobutilamino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-ilcarbamato de 4-nitrofenilo
Figure imgf000052_0002
Una solucion en agitacion, enfriada (0 °C) de N4,N4-diisobutil-2'-(1 H-tetrazol-5-il)-[1, 1 '-bifenil]-3,4-diamina (0,700 g, 1.921 mmol) en DCM seco en una atmosfera de nitrogeno, se trato con carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (0,387 g, 1.921 mmol) disuelto en DCM. La mezcla de reaccion se calento a 45 °C y se mantuvo durante 30 minutos, y despues se concentro para proporcionar 4-(diisobutilamino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-ilcarbamato de 4-nitrofenilo (1,0 g, rendimiento del 98 %). EM(ES): m/z = 530,2 [M+H]+.
Ejemplo 45: (4-(diisobutilamino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3-il)carbamato de 4-clorofenilo
Figure imgf000053_0001
Una solucion de (4-(diisobutilamino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3-il)carbamato de 4-nitrofenilo (0,05 g, 0,094 mmol) y 4-(benciloxi)fenol (0,023 g, 0,113 mmol) en DCM (1 ml) se trato con Et3N (0,020 ml, 0,142 mmol) y se agito a ta durante 2 h. Despues, se concentro y se purifico por HPLC prep. para proporcionar (8 mg, 14 %) de (4-(diisobutilamino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato de 4-clorofenilo EM(ES): m/z = 519 [M+H]+. HPLC Tr: 2,15v.
Ejemplo 46
2-(4-metilfenil)-N-[2-(1 H-pirazol-1 -il)-5-[2-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]fenil]acetamida
Figure imgf000053_0002
A una solucion en agitacion de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (100 mg, 0,455 mmol) y 1H-pirazol (37,1 mg, 0,545 mmol) en DMF (1 ml) se le anadio carbonato potasico (188 mg, 1,364 mmol) a temperatura ambiente. Despues, la mezcla de reaccion se calento a 80 °C, durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar 120 mg de un llquido de color amarillo. HPLC Tr: 1,84v.
46B: 5-bromo-2 -(1H-pirazol-1-il)anilina
Figure imgf000053_0003
A una solucion en agitacion de 1-(4-bromo-2-nitrofenil)-1H-pirazol (3,5 g, 13,06 mmol) en etanol (35 ml) se le anadio agua (7,0 ml) seguido de zinc (8,54 g, 131 mmol) y cloruro de amonio (6,98 g, 131 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se llevo lentamente a TA y se agito 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado se lavo con agua, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El material en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice(malla de 230-400), EtOAc al 10 %:PE como disolvente. La concentration de las fracciones apropiadas proporciono 2,5 g de 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)anilina en forma de un solido de color amarillento. EM(ES): m/z = 238 [M+H]+.
46C: 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-(1 H-pirazol-1 -il)anilina
Figure imgf000054_0001
Se combinaron 5-bromo-2-(1H-pirazol-1-il)anilina (2,25 g, 9,45 mmol),5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (3,84 g, 17,01 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,347 g, 0,425 mmol) y acetato potasico (4,17 g, 42,5 mmol) en un RB de 50 ml y se anadio DMSO (22,5 ml). Se evacuo y se desgasifico con N2 , despues se calento a 80 °C D/N. Tratamiento: La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con acetato de etilo, agua y se extrajo dos veces, los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron. El material en bruto se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice (malla de 230-400), EtOAc al 40-55 %:PE como disolvente para conseguir el pdt. puro. El disolvente se concentro para proporcionar, despues de la concentration, 1,7 g de 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-(1H-pirazol-1-il)anilina en forma de un solido de color pardo. HPLC Tr: 1,35v.
46D: 3,-amino-4'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo
Figure imgf000054_0002
Se combinaron 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-(1H-pirazol-1-il)anilina (0,9 g, 3,32 mmol), 2-bromobenzonitrilo (0,725 g, 3,98 mmol), fosfato tripotasico (2,114 g, 9,96 mmol) y aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,542 g, 0,664 mmol) en un RB de 25 ml, se anadio dioxano (9 ml). El matraz se evacuo y se desgasifico con N2 , despues se calento a 80 °C D/N. El disolvente se retiro, y el residuo se diluyo con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron al vaclo. El residuo se purifico por cromatografla en columna sobre gel de sllice y acetato de etilo al 20/hexano como disolvente para dar el 3'-amino-4'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (550 mg, 2,113 mmol, rendimiento del 63,7 %) en forma de un solido de color naranja. EM(ES): m/z = 261 [M+H]+. HPLC Tr: 1,83v.
46E: 4-(1H-pirazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5 -il)-[ 1,1'-bifenil]-3-amina
Figure imgf000054_0003
A una solution de 3'-amino-4'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo (820 mg, 3,15 mmol) en tolueno (9 ml) se le anadio azidotributilestano (6,04 ml, 22,05 mmol) a temperatura ambiente. Esta mezcla se calento a reflujo durante 24 h, despues se enfrio. El disolvente se retiro completamente y el residuo resultante se disolvio en acetato de etilo, se lavo con una solucion de KF al 10 % dos veces, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El material en bruto se purifico por ISCO. El disolvente se concentro para proporcionar 4-(1H-pirazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (386 mg, 1,273 mmol, rendimiento del 40,4 %) en forma de un solido de color amarillo. EM(ES): m/z = 304 [M+H]+. HPLC Tr: 1,54v.
46. 2-(4-metilfenil)-N-[2-(1 H-pirazol-1-il)-5-[2-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]fenil]acetamida
Figure imgf000055_0001
A una solucion de 4-(1H-pirazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-amina (30,0 mg, 0,099 mmol) y acido 2-(ptolil)acetico (29,7 mg, 0,198 mmol) en acetato de etilo (2,0 ml) se le anadio DIPEA (0,035 ml, 0,198 mmol) seguido de 2,4,6-trioxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (94 mg, 0,148 mmol) a 0 °C, la mezcla de reaccion se llevo a temperatura ambiente, se agito durante una noche. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo 1x con agua, 1x con una solucion de NaHCO3 al 10 %, 1x con salmuera y despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro. Despues, el material en bruto se purifico por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar N-(4-(1H-pirazol-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1, 1'-bifenil]-3-il)-2-(p-tolil)acetamida (17,5 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 40,6 %) en forma de un solido de color blanquecino. EM(ES): m/z = 434,2 [M-H]-. HPLC Tr: 1,74v.
Ejemplo 47
N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2,-(2H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-3,3-dimetilbutanamida
Figure imgf000055_0002
El compuesto del tltulo se preparo a partir de 3D y acido 3,3-dimetilburlrico empleando el procedimiento general usado para la slntesis del Ejemplo 3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,63 (s, 1H), 8,0 (s a, 1 H), 7,53-7,68 (m, 4H), 7,17-7,32 (m, 5H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,95 (s, 2H), 2,68 (d, 2H, J = 6,8 Hz), 2,12 (s, 2H), 1,64-1,71 (m, 1H), 0,96 (s, 9 H), 0,85 (d, 1H, J = 6,4 Hz). EM(ES): m/z = 497 [M+H]+, HPLC Tr: 2,08v.
Ejemplo 48
(R)-N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Figure imgf000055_0003
48A. (R )-2-(4-(Bencil(isobutil)am ino)-2,-(2-tritil-2H -te trazo l-5-il)b ifen il-3-ilam ino)-2-oxo-1-fen ilacetato de etilo
Figure imgf000056_0001
El compuesto se preparo a partir de N4-bencil-N4-isobutil-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3,4-diamina (3D) mediante el procedimiento general usado para la slntesis de 3E. EM(ES): m/z = 817,72 [M+H]+, HPLC Tr: 2,76v.
48B. (R)-N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Figure imgf000056_0002
A una solucion en agitacion, enfriada (0 °C) de (R)-2-((4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxo-1-fenilacetato de etilo (0,03 g, 0,037 mmol), THF (1,0 ml), y agua (0,5 ml) se le anadio monohidrato de hidroxido de litio (1,54 mg, 0,037 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo y se acidifico a pH neutro con HCl 1,5 N. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces, y los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron para proporcionar (R)-N-(4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(2-tritil-2H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida (25 mg, rendimiento del 88 %). EM(ES): m/z = 776 [M+H]+. HPLC Tr: 1,33k.
48. (R)-N-(4-(Bencil(isobutil)amino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida
Figure imgf000056_0003
El compuesto se preparo a partir de (R)-N-(4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida a (R)-N-(4-(bencil(isobutil)amino)-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-3-il)-2-hidroxi-2-fenilacetamida mediante el procedimiento general usado para la slntesis del Ejemplo 3. EM(ES): m/z = 533,2 [M+H]+, HPLC Tr: 2,07v.
Ejemplo 49
N-(4-(diisobutilamino)-2,-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1,-bifenil]-3-il)-2-(4-yodofenil)acetamida
Figure imgf000057_0001
49A. 4-(5,5-Dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina
Figure imgf000057_0002
Se combinaron 4-bromo-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina (15,0 g, 50,1 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2,-bi(1,3,2-dioxaborinano) (20,38 g, 90,0 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,842 g, 2,256 mmol) y acetato potasico (22,14 g, 226 mmol) en un matraz RB de 250 ml y se anadio DMSO (Volumen: 150 ml). El recipiente de reaccion se evacuo y se relleno con argon 3x, despues se calento a 80 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio a TA, se diluyo con acetato de etilo y se filtro. El filtrado se lavo con agua, se seco y se concentro para proporcionar un solido en bruto. La cromatografla sobre gel de sllice (gradiente de EtOAc-hexanos) proporciono 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina (13,0 g, rendimiento del 78 %) en forma de un solido de color blanco. EM(ES): m/z = 265, (Esta masa corresponde al [M+H]+ para el acido boronico libre. No se observo [M+H]+ significativo en el compuesto precursor). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,07 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 6,92-6,96 (m, 2H), 4,66 (s a, 2H), 3,70 (s, 4H), 2,57 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 1,66-1,69 (m, 2H), 0,94 (s, 6H), 0,84 (d, 12H, J = 6,8 Hz).
49B. 3'-Amino-4'-(diisobutilamino)bifenil-2-carbonitrilo
Figure imgf000057_0003
49B se preparo a partir de 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina mediante el procedimiento mostrado a continuation.
Se anadieron 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-N1,N1-diisobutilbenceno-1,2-diamina (7,5 g, 22,57 mmol), 2-bromobenzonitrilo (4,93 g, 27,1 mmol), aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (3,69 g, 4,51 mmol) y fosfato potasico tribasico (14,37 g, 67,7 mmol) a un matraz RB de 250 ml, se evacuo y se relleno con argon 3 x seguido de 75 ml de dioxano. La mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. El residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con agua, se seco y se concentro para proporcionar el producto en bruto. La cromatografla sobre gel de sllice (gradiente de EtOAc-hexanos) proporciono 3'-amino-4'-(diisobutilamino)bifenil-2-carbonitrilo (6,2 g, rendimiento del 85,0 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,72 (dd, 1H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,50 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,2 Hz), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 4,12 (2H, s a), 2,65 (d, 4H, J = 7,2 Hz), 1,77-1,84 (m, 2H), 0,92 (d, 12H, J = 6,4 Hz). EM(ES): m/z = 322,2 [M+H]+.
49C. N4,N4-Diisobutil-2 '-(1 H -te trazol-5-il)b ifenil-3,4-diam ina
Figure imgf000058_0001
Se calentaron 3'-amino-4'-(diisobutilamina)bifenil-2-carbonitrilo (51D) (3,0 g, 9,33 mmol) y azidotributilestano (17,90 ml, 65,33 mmol) en tolueno (60 ml) a 110 °C durante 40 horas. La reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se lavo con una solucion acuosa al 10 % de KF, se seco y se concentro para proporcionar un producto llquido en bruto. La cromatografla sobre gel de sllice (gradiente de EtOAc-hexanos) proporciono N4,N4-diisobutil-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3,4-diamina (3,5 g) en forma de un aceite de color amarillo. EM(ES): m/z = 365,2 [M+H]+.
49. N-(4-(diisobutilamino)-2'-(1 H-tetrazol-5 -il)-[1, 1 '-bifenil]-3-il)-2-(4-yodofenil)acetamida
Figure imgf000058_0002
Una solucion de N4,N4-diisobutil-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3,4-diamina (0,1 g, 0,274 mmol) en DMF (2 ml) se trato con trietilamina (0,076 ml, 0,549 mmol) seguido de BOP (0,133 g, 0,302 mmol). Esta solucion se agito a TA durante 3 h, despues se purifico por cromatografla ultrarrapida (elucion de gradiente con EtOAc-hexanos).
La concentracion de las fracciones apropiadas proporciono N-(4-(diisobutilamino)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)-2-(4-yodofenil)acetamida en forma de un polvo de color blanquecino.
CLEM (M H)+: 609 HPLC Trk: 1,20.
Ejemplo intermedio 3
4-(3,3-Difluoropirrolidin-1-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-3-amina
A. 1 -(4-Bromo-2-nitrofenil)-3,3-difluoropirrolidina
Figure imgf000058_0003
A una solucion en agitacion de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (3 g, 13,64 mmol) y clorhidrato de 3,3-difluoropirrolidina (2,94 g, 20,45 mmol) en DMSO (12 ml), se le anadio K2CO3 (5,65 g, 40,9 mmol) y la reaccion se agito a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se lavo con agua, despues con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para proporcionar 1-(4-bromo-2-nitrofenil)-3,3-difluoropirrolidina (4,0 g). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,52 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 3,44-3,55 (m, 4H), 2,43-2,53 (m, 2H). EM(ES): m/z = 307 [M+H]+.
B. 5-Bromo-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)anilina
Figure imgf000058_0004
Se preparo a partir de 1-(4-bromo-2-nitrofenil)-3,3-difluoropirrolidina mediante el procedimiento general usado para la conversion de 1A a 1B. EM(ES): m/z = 277. [M+H]+. HPLC Tr: 1,95v
C. 2-(3,3-Difluoropirrolidin-1 -il)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)anilina
Figure imgf000059_0001
Se preparo a partir de 5-bromo-2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)anilina mediante el procedimiento general usado para la conversion de 1B a 49A. EM(ES): m/z = 243. (La masa corresponde al [M+H]+ para el acido boronico libre. No se observo [M+H]+ significativo en el compuesto precursor). HPLC Tr: 1,58v
D. 3'-Amino-4'-(3, 3-difluoropirrolidin-1-il)bifenil-2-carbonitrilo
Figure imgf000059_0002
Se preparo a partir de 2-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)anilina mediante el procedimiento general usado para la conversion de 49A a 49B. EM(ES): m/z = 300. [M+H]+. HPLC Tr: 0,91k 4-(3,3 -Difluoropirrolidin-1 -il)-2'-(1 H-tetrazol-5-il)bifenil-3-amina
Figure imgf000059_0003
El compuesto del tltulo se preparo a partir de 3'-amino-4'-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-[1, 1 '-bifenil]-2-carbonitrilo mediante el procedimiento general usado para la conversion de 49B a 49C. EM(ES): m/z = 343. [M+H]+.
Ejemplo intermedio 4
4-(5-Bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)-2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-amina
A. 2-Bencil-5-(4-bromo-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos
Figure imgf000059_0004
A una solucion de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (2,7 g, 12,27 mmol) y dibromhidrato de 2-bencil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos (4,73 g, 13,50 mmol) en NMP (40,5 ml) se le anadio K2CO3 (7,63 g, 55,2 mmol)’ y la reaccion se agito a 110 °C durante una noche. La mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc y se lavo con agua (3 x). La capa organica se seco sobre Na2SO4 , se filtro y se concentro al vaclo para dar un semisolido en bruto. La purification usando cromatografla en columna ultrarrapida (gradiente de acetato de etilo del 20 % al 50 %/hexano) proporciono 2-bencil-5-(4-bromo-2-nitrofenil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos (5,0 g).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,89 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 9,0, 2,8 Hz), 7,22-7,31 (m, 5H), 6,72 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,26 (s, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,49-3,54 (m, 2H), 2,93 (dd, 1H, J = 10,0, 2,0 Hz), 2,83 (dd, 1H, J = 10,0, 1,2 Hz), 2,71 (dd, 1H, J = 9,4, 1,6 Hz), 2,03-2,06 (m, 1H), 1,93 (d, 1H, J = 10,0 Hz). EM(ES): m/z = 388 [M+H]+.
B. 2-(5-BenciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)-5-bromoaniIina
Figure imgf000060_0001
Se preparo a partir de 2-benciI-5-(4-bromo-2-nitrofeniI)-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptanos a 2-(5-benciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1 ]heptan-2-iI)-5-bromoaniIina mediante eI procedimiento generaI usado para Ia conversion de 1A a 1B. EM(ES): m/z = 360 [M+H]+.
C. 3'-Amino-4'-(5-benciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)bifeniI-2-carbonitriIo
Figure imgf000060_0002
Se tomaron juntos 2-(5-benciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)-5-bromoaniIina (2 g, 5,58 mmoI), 2-(5,5-dimetiI-1,3,2-dioxaborinan-2-iI)benzonitriIo (1,44 g, 6,70 mmoI), fosfato tripotasico (3,55 g, 16,75 mmoI) y PdCI2(dppf) (0,81 g, 1,116 mmoI) y se desgasificaron con nitrogeno tres veces. Se anadio dioxano (15 mI) y Ia mezcIa de reaccion se desgasifico de nuevo. La mezcIa de reaccion se agito a 80 °C durante 2 dlas. La mezcIa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, se diIuyo con EtOAc y se Iavo con agua (3 x). La capa organica se seco sobre Na2SO4 , se fiItro y se concentro aI vaclo. La purificacion usando cromatografla en coIumna uItrarrapida (gradiente de acetato de etiIo deI 20 % aI 80 %/hexano) proporciono 3'-amino-4'-(5-benciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)bifeniI-2-carbonitriIo (1,2 g, 2,71 mmoI). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 7,72 (dd, 1H, J = 0,8, 7,8 Hz), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H, J = 0,80, 8,0 Hz), 7,30-7,40 (m, 5H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92-6,96 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,81 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 9,8, 2,8 Hz), 2,88 (d, 2H, J = 1,2 Hz), 1,97 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 1,87 (d, 1H, J = 9,2 Hz). EM(ES): m/z = 381 [M+H]+.
4-(5-BenciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)-2'-(1H-tetrazoI-5-iI)bifeniI-3-amina
Figure imgf000060_0003
Una soIucion en agitacion de 3'-amino-4'-(5-benciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)-[1,1,-bifeniI]-2-carbonitriIo (1,1 g, 2,89 mmoI) y azidotributiIestano (5,54 mI, 20,24 mmoI) en toIueno (11 mI) se caIento a refIujo durante 2 dlas. La mezcIa de reaccion se enfrio a temperatura ambiente y se concentro. EI residuo se disoIvio en EtOAc, se Iavo con una soIucion de KF aI 10 %, agua, saImuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. EI producto en bruto se purifico por cromatografla en coIumna uItrarrapida (gradiente de MeOH deI 0 % aI 50 %/ChCI3) para proporcionar eI compuesto deI tltuIo 4-(5-benciI-2,5-diazabicicIo[2.2.1]heptan-2-iI)-2'-(1H-tetrazoI-5-iI)bifeniI-3-amina (520 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,16-7,50 (m, 9H), 6,66 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 8,0, 1,6 Hz), 4,50 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,40 (d, 2H, J = 10,0 Hz), 3,12 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,80 (s, 2H), 1,90 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 1,79 (d, 1H, J = 9,2 Hz). EM(ES): m/z = 424 [M+H]+.
Ejemplos 50 a 53
Usando eI procedimiento deI EjempIo 45, Ios siguientes compuestos mostrados en Ia TabIa 5 se prepararon a partir de 45A y Ios fenoIes apropiados:
Figure imgf000061_0001
Tabla 4
Figure imgf000061_0002
Ejemplos 54 a 90
Usando los metodos descritos en el presente documento, se prepararon los siguientes compuestos adicionales de la invencion mostrados a continuation en la Tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
EVALUACION DE LA ACTIVIDAD BIOLOGICA
Se probaron compuestos a modo de ejemplo para la inhibicion de la actividad de IDO. Los procedimientos experimentales y los resultados se proporcionan a continuacion.
Ensayo de IDO quinurenina con celulas IDO1/HEK293 humanas
Las celulas IDO1/HEK293 humanas se sembraron a 10.000 celulas por 50 pl por pocillo con medio libre de RPMI/rojo fenol que contiene FBS al 10% en una placa de cultivo de tejidos de fondo transparente de pared negra de 384 pocillos (Matrix Technologies LLC).Se anadieron a cada pocillo 125 nL de cierta concentracion de compuesto utilizando sistemas de manejo de llquidos ECHO. Las celulas se incubaron durante 20 horas en una incubadora a 37°C con CO2 al 5%.
Los tratamientos compuestos se detuvieron agregando acido tricloroacetico (Sigma-Aldrich) a una concentracion final de 0,2%. La placa celular se incubo adicionalmente a 50°C durante 30 minutos. El sobrenadante de igual volumen (20 pl) y el 0,2% (p/v) de reactivo de Ehrlich (4-dimetilaminobenzaldehldo, Sigma-Aldrich) en acido acetico glacial se mezclaron en una nueva placa de 384 pocillos de fondo transparente. Esta placa se incubo, a continuacion,a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se midio la absorbancia a 490 nm en el lector de placas Envision.
Los valores de IC50 del compuesto se calcularon utilizando los recuentos de 500 nM de un tratamiento patron de referencia como inhibicion al cien por cien, y los recuentos sin compuesto pero tratados con DMSO como inhibicion del cero por ciento.
Ensayo de IDO quinurenina con celulas Hela
Las celulas Hela se sembraron a 30.000 celulas por pocillo en 40 ul de medio libre de RPMI/rojo fenol que contiene FBS al 10% en una placa de cultivo de tejidos de fondo transparente de pared negra de 384 pocillos (Matrix Technologies LLC). A continuacion, se agregaron 270 nl de cierta concentracion de compuesto a cada pocillo usando sistemas de manejo de llquidos ECHO. A continuacion, se agregaron 40 ul de IFNy (I D, 285-IF-100) a una concentracion final de 10 ng/ml en las columnas 2-24 con medio, en la columna 1 como control. Las celulas se incubaron durante 20 horas en una incubadora a 37°C con CO2 al 5%.
Los tratamientos compuestos se detuvieron agregando acido tricloroacetico (Sigma-Aldrich) a una concentracion final de 0,2%. La placa celular se incubo adicionalmente a 50°C durante 30 minutos. El sobrenadante de igual volumen (20 pl) y el 0,2% (p/v) de reactivo de Ehrlich (4-dimetilaminobenzaldehldo, Sigma-Aldrich) en acido acetico glacial se mezclaron en una nueva placa de 384 pocillos de fondo transparente. Esta placa se incubo, a continuacion,a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se midio la absorbancia a 490 nm en el lector de placas Envision.
Los valores de IC50 del compuesto se calcularon utilizando los recuentos de no control de IFNy como inhibicion al cien por cien, y los recuentos sin compuesto pero tratados con DMSO como inhibicion del cero por ciento.
Los resultados de los ensayos de IDO se muestran en la Tabla a continuacion.
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Ċ

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (III)
Figure imgf000072_0001
en donde:
R1 es tetrazol-5-ilo o COOH;
R2 es H o halo;
R3 es H;
R4 es H o halo;
R5 es H o halo;
R6 es H o halo;
R7 y R8 son independientemente alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6 , arilalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6arilalquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6-arilalquilo C1-C6 , heteroarilo de 5 a 6 miembros-alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 ;
o R7 y R8 junto con el nitrogeno al que estan unidos forman un anillo heteroclclico, monoclclico o biclclico, de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos que son halo, fenil-alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo, monoclclico de 5 a 7 miembros;
R9 es
Figure imgf000072_0002
o -COOR12;
R10 es CN,
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000073_0001
CH3SO2-, CH3OCH2CH2O-,
Figure imgf000074_0002
o f-C4Hg;
R11 es H
R12 es
Figure imgf000074_0003
o
Figure imgf000074_0004
R16 es CH3CO- o H;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto como se define en la reivindicacion 1 en donde:
R9 es
Figure imgf000074_0001
R11 es H u OH;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto como se define en la reivindicacion 1 en donde:
R9 es -COOR12;
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto que se selecciona entre
Figure imgf000075_0001
N-(4-(diisobutilamino)-2'-(1 H-tetrazol-5-il)-[1,1 ,-bifenil]-3-il)-2-(4-yodofenil)acetamida, (4-(diisobutilamino)-2'-(1 H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)carbamato de 4-metoxifenilo,
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
5. Una composition farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un vehlculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en un metodo para el tratamiento de cancer, infecciones vlricas, depresion, rechazo de trasplante de organos o una enfermedad autoinmunitaria.
7. El compuesto y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde dicho cancer se selecciona de cancer de colon, cancer pancreatico, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de ovarios, cancer de cuello de utero, cancer renal, cancer de la cabeza y el cuello, linfoma, leucemia y melanoma.
8. El compuesto y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para el uso de acuerdo con la reivindicacion 6 que comprende ademas administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un agente antiviral, un agente quimioterapeutico, un inmunosupresor, radiacion, una vacuna antitumoral, una vacuna antiviral, terapia con citoquinas y/o un inhibidor de la tirosina quinasa antes, simultaneamente con o despues de la administracion del compuesto.
9. Un metodo para inhibir la actividad de la indolamina 2,3-dioxigenasa que comprende unir dicha indolamina 2,3-dioxigenasa a un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y/o un estereoisomero, un tautomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en un sistema in vitro.
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