ES2708302T3

ES2708302T3 - Composición farmacéutica

Info

Publication number: ES2708302T3
Application number: ES12789794T
Authority: ES
Inventors: José Castillo; José Bernardo Iturraspe; José Lucio Nunez
Original assignee: Capital Business y Gestion de Finanzas SL
Current assignee: Capital Business y Gestion de Finanzas SL
Priority date: 2011-05-20
Filing date: 2012-04-23
Publication date: 2019-04-09
Anticipated expiration: 2032-04-23
Also published as: BR112013029758A2; WO2012160223A9; US20150202210A1; US9029582B2; EP2711010A4; WO2012160223A1; MX2013013558A; CA2836831A1; EP2711010B1; US20140088061A1; EP2711010A1; CA2836831C

Abstract

Composición farmacéutica sólida que comprende fulvestrant sólido amorfo. Formulación de dicha composición en combinación con una composición solubilizante. El proceso de elaboración de dicha composición y un kit que la comprende.

Description

DESCRIPCION

Composicion farmaceutica

Campo tecnico

La presente invencion se refiere al campo de composiciones farmaceuticas, especialmente sustancias farmaceuticamente activas de escasa solubilidad en medios acuosos, especfficamente productos oncologicos tales como fulvestrant.

Antecedentes

El fulvestrant, o 7-alfa-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentil-sulfonil)nonil]estra-1,3,5-(10)-trieno-3,17-beta-diol ensenado por la patente GB 8327256 en 1983, es un polvo blanco que tiene un peso molecular de 606,77. El fulvestrant es el principio activo del producto comercial Faslodex, AstraZeneca. Faslodex se comercializa como una composicion que ha de conservarse a temperatura de refrigerador en forma de una disolucion inyectable oleosa que contiene 250 mg de fulvestrant disuelto en 5 ml de disolvente. El disolvente comprende el 10% p/v de alcohol etflico, el 10% p/v de alcohol bencflico, el 15% p/v de benzoato de bencilo y una cantidad suficiente de aceite de ricino para completar el 100% p/v (8).

El fulvestrant esta indicado para el tratamiento de mujeres posmenopausicas con cancer de mama localmente avanzado o metastasico y con receptor estrogenico positivo, cuando la enfermedad ha experimentado recidiva durante o despues del tratamiento adyuvante con antiestrogenos o cuando la enfermedad ha avanzado durante el tratamiento con antiestrogenos (8).

Faslodex se proporciona en jeringas esteriles precargadas para un solo paciente que contienen fulvestrant 50 mg/ml o bien como una unica inyeccion de 5 ml o bien como dos inyecciones de 2,5 ml simultaneas para administrar una dosis mensual. Faslodex se administra como inyeccion intramuscular de 250 mg una vez al mes (8).

La presente invencion consiste en una composicion solida de fulvestrant que tiene caracterfsticas de solubilidad potenciadas en comparacion con la solubilidad del principio activo solido, lo que se logra mediante solubilizacion de fulvestrant en un disolvente de liofilizacion y un procedimiento de secado, preferiblemente liofilizacion. Esta nueva composicion puede comercializarse como un polvo seco, por separado de una composicion de solubilizacion que va a mezclarse antes de la inyeccion. Esta nueva formulacion que comprende dicha composicion solida y dicha composicion de solubilizacion proporciona mayor estabilidad, puesto que el solido es menos reactivo que la disolucion. La forma preferida de la presente invencion es un solido de fulvestrant amorfo, mas preferiblemente liofilizado.

El documento US 2007/0116729 describe, en la reivindicacion 1, un metodo de liofilizacion que comprende dos fases: en primer lugar el material se disuelve en un disolvente para que dicho material forme una disolucion o elabore una suspension del material y se ajusta el pH para disolver el farmaco para formar una disolucion; entonces se anade un no disolvente para dicho material a dicha disolucion, en el que el no disolvente es miscible con dicho disolvente para forzar dicho material al menos parcialmente fuera de dicha disolucion, y en el que dicho no disolvente puede vaporizarse en condiciones de secado por congelacion. En la reivindicacion 4 de dicho documento se establece que si el material es hidrofobo y/o lipofilo dicho disolvente se selecciona del grupo que consiste en sistemas de heteroanillo de 5 a 7 miembros y la reivindicacion 5 menciona que el disolvente segun la reivindicacion 4 se selecciona del grupo de tetrahidrofurano, tetrahidropirano, dioxano y trioxano. En la reivindicacion 44 de dicho documento, se menciona el fulvestrant. Tal como se indica en este documento, cuando los materiales son lipofilos el disolvente se selecciona del grupo que consiste en sistemas de heteroanillo de 5 a 7 miembros. La presente invencion emplea acido acetico, dimetilsulfoxido o terc-butanol teniendo todos ellos las siguientes ventajas: punto de fusion de desde 15 hasta 25°C que favorece el procedimiento de liofilizacion, se consideran como disolventes de muy baja toxicidad y pequeno riesgo para la salud humana (disolventes de clase 3 segun ICH (9)) y por consiguiente son adecuados para uso farmaceutico. En cambio, el tetrahidrofurano tiene un punto de fusion de -108°C, lo que dificulta o impide su solidificacion y, por tanto, su liofilizacion; ademas, junto con el dioxano se recomiendan como disolventes de uso limitado en productos farmaceuticos, siendo ambos disolventes de clase 2 segun ICH. No hay informacion sobre disolventes de tetrahidropirano y trioxano en productos farmaceuticos ni estan presentes en la lista de disolventes residuales de ICH. Ademas, el no disolvente mencionado en este documento de patente se incluye en el grupo de mono, di o trihidroalcoholes de 1 a 4 atomos de carbono, y debe indicarse que el fulvestrant es altamente soluble en etanol (3) y en terc-butanol (7) de modo que, al contrario de lo que se establece en este documento, no pudieron usarse como no disolventes; en la presente invencion el no disolvente es agua. Ademas, el documento US 2007/0116729 reivindica un disolvente seleccionado del grupo de propilenglicol y polietilenglicoles lfquidos como disolvente de liofilizacion; se indica que segun (7) la solubilidad de fulvestrant en propilenglicol es de 4 mg/ml, y que su solubilidad en polietilenglicol 400 es de 22,5 mg/ml; considerando que para fines terapeuticos deben administrarse 250 mg de fulvestrant en un volumen de menos de o igual a 5 ml que es el volumen maximo recomendado para inyeccion intramuscular (3), cuando se usan estos disolventes se requerirfan al menos 62,5 ml y 11 ml de propilenglicol y polietilenglicol 400, respectivamente, lo que hace que estos disolventes sean inadecuados para su uso en un producto farmaceutico de liberacion sostenida que comprende fulvestrant que va a administrarse por via intramuscular o por via subcutanea; en esta ultima via de administracion solo pueden administrarse hasta 3 mililitros (9). La composicion farmaceutica solida de fulvestrant de la presente invencion, a una concentracion de al menos 50 mg/ml, se disuelve en un disolvente que comprende aceite de ricino y mezclas de alcoholes, a lo largo de un periodo de menos de 2 minutos, lo que lo hace adecuado como producto farmaceutico, que presenta ademas la ventaja de una mayor estabilidad qmmica en funcion de la temperatura con respecto a Faslodex, y puesto que el proceso de fabricacion del liofilizado se lleva a cabo en un ambiente libre de oxfgeno, donde el oxfgeno es responsable de la oxidacion de fulvestrant para dar una impureza de fulvestrant sulfona, la formulacion de la presente invencion puede almacenarse sin problemas de estabilidad a 25°C, mientras que Faslodex debe almacenarse a de 2 a 8°C. Por tanto, la composicion de la presente invencion no necesita almacenarse en un refrigerador en zonas climaticas I y II, como es el caso de Faslodex.

El documento US 6774122 da a conocer un metodo para el tratamiento de enfermedades de la mama o el aparato reproductor que comprende administrar una inyeccion que contiene fulvestrant en un portador de etanol, alcohol bendlico, benzoato de bencilo y aceite de ricino. Dicho documento ensena que aunque fulvestrant es significativamente mas soluble en aceite de ricino que en cualquier otro aceite sometido a prueba, puede no disolverse solamente en un disolvente a base de aceite para lograr una concentracion lo suficientemente alta como para administrar un pequeno volumen de inyeccion a un paciente y obtener una tasa de liberacion terapeuticamente significativa. Este problema se resuelve mediante la adicion de disolventes organicos en los que fulvestrant es muy soluble y que son solubles en aceite de ricino como alcohol, y se encontro que anadiendo un disolvente de tipo ester no acuoso miscible con aceite de ricino, junto con estos disolventes organicos, se logro sorprendentemente una solubilidad de al menos 50 mg/ml de fulvestrant. Ademas, dicho documento describe un diagrama de flujo del procedimiento de fabricacion caracterizado por las siguientes etapas: se mezcla fulvestrant con alcohol y alcohol bendlico y se agita hasta que se disuelve completamente. Se anade benzoato de bencilo, luego aceite de ricino hasta el peso final establecido y se agita la disolucion. Se requiere esta secuencia de fabricacion, puesto que no se logra una disolucion rapida de fulvestrant en aceite de ricino, aunque contenga un alcohol. Anadiendo en primer lugar disolventes que pueden solubilizarlo y aceite de ricino al final, se garantiza una alta concentracion de principio activo. La solubilidad de fulvestrant en estos disolventes se describe en el mismo documento, estableciendo que fulvestrant es una molecula particularmente lipofila, incluso cuando se compara con otros compuestos esteroideos. El documento US 7456160, que es una continuacion del documento US 6774122, amplfa el intervalo de porcentaje de los constituyentes de la disolucion de fulvestrant hasta un intervalo de desde el 10 hasta el 30% p/v de alcohol etflico y alcohol bendlico, un intervalo de desde el 10 hasta el 25% p/v de benzoato de bencilo y suficiente aceite de ricino para completar el 100% p/v.

El documento US 5183814, que menciona fulvestrant como antiestrogeno puro, describe una formulacion lfquida que contiene 50 mg de fulvestrant disuelto en 400 mg de alcohol bendlico y una cantidad suficiente de aceite de ricino para completar 1 ml de disolucion. No se sugiere el uso de una composicion solida.

El documento PCT/GB02/03092 describe determinadas formulaciones lfquidas de fulvestrant, preferiblemente a 100 mg/ml. Las formulaciones contienen al menos el 10% p/v o mas de un alcohol, el 5% p/v o mas de un ester no acuoso y el 5% p/v o mas de un excipiente de ricinoleato.

El documento EP 1409021 describe en detalle una formulacion lfquida que contiene fulvestrant, un excipiente de ricinoleato, un ester no acuoso, un alcohol y un antioxidante. En el mismo documento se afirma que la invencion se basa en el descubrimiento de que la adicion de un antioxidante puede mejorar la estabilidad de formulaciones de fulvestrant. No se requiere la adicion de un antioxidante para la composicion de la presente invencion, en primer lugar porque es solida y ademas porque hacia el final del procedimiento de liofilizacion, el liofilizador se llena con nitrogeno. Una vez se completa el llenado y antes de abrir el liofilizador, se tapan los viales y por tanto los viales que contienen fulvestrant quedan llenos de nitrogeno, como es comun en el procedimiento de sellado de productos farmaceuticos, reduciendo de ese modo el riesgo de oxidacion.

El documento EP 1272195 da a conocer el uso de fulvestrant para preparar un medicamento para el tratamiento de un paciente con cancer de mama que se habfa tratado previamente con un inhibidor de aromatasa y tamoxifeno pero no tuvo exito. Las formulaciones descritas en dicho documento son disoluciones lfquidas que contienen fulvestrant.

El documento WO 2007/033434 da a conocer una disolucion que contiene fulvestrant y al menos un alcohol farmaceuticamente aceptable, propilenglicol o un polietilenglicol y aceite de ricino.

El documento US 2009/0227549 da a conocer una formulacion lfquida de fulvestrant en un portador farmaceuticamente aceptable, sin aceite de ricino o derivados de aceite de ricino.

La presente invencion resuelve el problema proporcionando fulvestrant solido que es soluble en una composicion de solubilizacion, que va a mezclarse antes de inyectarse en un mairnfero para el tratamiento oncologico. Los solidos de fulvestrant de la tecnica anterior no garantizan solubilidad en una disolucion que comprende alcoholes y aceite de ricino. En particular, la tecnica anterior requiere una primera disolucion de la materia activa en un alcohol antes de anadir aceite de ricino. La presente invencion permite obtener fulvestrant solido adecuado para almacenarse como medicamento a temperature ambiente sin riesgo de degradacion. Se sabe que el fulvestrant es sensible a la oxidacion a su funcion sulfoxido para producir el derivado sulfona, uno de los principales productos de degradacion, y por tanto, es importante eliminar oxfgeno de las formulaciones farmaceuticas con el fin de mejorar las condiciones de conservacion y vida util del medicamento. La eliminacion completa de oxfgeno en formulaciones lfquidas es un procedimiento complicado ya que incluye eliminar el oxfgeno de la camara de aire de los envases, asf como el oxfgeno disuelto en los disolventes empleados. La presente invencion simplifica sustancialmente el procedimiento de eliminacion de oxfgeno porque, al final del procedimiento de liofilizacion, el producto esta en una camara a un vacfo muy alto que se altera con un gas del cual se ha eliminado casi completamente el oxfgeno, por ejemplo nitrogeno altamente puro. El procedimiento termina con el sellado hermetico de los viales dentro de la camara de liofilizacion y de ese modo el producto solido permanecera en una atmosfera libre de oxfgeno a lo largo de toda su vida util.

La presente invencion consiste ademas en fulvestrant en un nuevo estado ffsico solido y un procedimiento para fabricarlo, que puede adaptarse para produccion comercial a gran escala, permitiendo por tanto obtener un producto de calidad farmaceutica. Este nuevo estado solido se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X sin picos definidos y por no tener un punto de fusion.

La presente invencion tambien proporciona una formulacion que comprende dicha composicion farmaceutica solida de fulvestrant en combinacion con una composicion de solubilizacion, comprendiendo dicha composicion aceite de ricino con alcohol, en ausencia de otros componentes tales como benzoato de bencilo, indicado en el estado de la tecnica como esencial para lograr la solubilidad del principio activo fulvestrant. La tecnica anterior no describe o sugiere una formulacion como la de la presente invencion ni anticipa que fulvestrant pueda ser soluble en una disolucion de aceite de ricino y alcohol en menos de 2 minutos, a concentraciones adecuadas para uso farmaceutico. Esto se logra con la formulacion de la presente invencion.

Breve descripcion de los dibujos

Figura 1. Diagrama de difraccion de rayos X de fulvestrant de Scinopharm.

Figura 2. Termograma y termogravimetrfa de fulvestrant de Scinopharm.

Figura 3. Diagrama de difraccion de rayos X de fulvestrant de Sicor.

Figura 4. Termograma y termogravimetrfa de fulvestrant de Sicor.

Figura 5. Diagrama de difraccion de rayos X de fulvestrant liofilizado a partir de acido acetico.

Figura 6. Termograma y termogravimetrfa de fulvestrant liofilizado a partir de acido acetico.

Figura 7. Diagrama de difraccion de rayos X de fulvestrant liofilizado a partir de terc-butanol.

Figura 8. Termograma y termogravimetrfa de fulvestrant liofilizado a partir de terc-butanol.

Figura 9. Sistema de transferencia.

Breve descripcion de la invencion

La composicion farmaceutica solida de solubilidad mejorada de la presente invencion comprende fulvestrant amorfo. La composicion solida se liofiliza preferiblemente, incluso mas preferiblemente se liofiliza a partir de una disolucion del principio activo farmaceutico fulvestrant en un disolvente de liofilizacion seleccionado del grupo que consiste en acido acetico, dimetilsufoxido, terc-butanol y mezclas de los mismos. La composicion comprende ademas una imagen de difraccion de rayos X con un maximo en un 20 de entre 15” y 20”; y se selecciona del grupo que consiste en las figuras 5 y 7. Dicha composicion comprende preferiblemente fulvestrant amorfo sin punto de fusion, tal como se muestra en las figuras 6 y 8.

Ademas dicha composicion liofilizada es al menos el 95% pura. Ademas, dicha composicion es soluble en una disolucion de aceite de ricino, alcohol y libre de benzoato de bencilo, en menos de 180 segundos, preferiblemente en menos de 120 segundos, mas preferiblemente menos de o igual a 90 segundos.

Otro objeto de la presente invencion es proporcionar un procedimiento para obtener dicha composicion farmaceutica solida de fulvestrant que comprende las etapas de:

a. disolver el principio farmaceutico activo fulvestrant en un disolvente de liofilizacion seleccionado del grupo que consiste en acido acetico, dimetilsulfoxido, terc-butanol y mezclas de los mismos,

b. secar la disolucion resultante

Ademas, la etapa b comprende secar por congelacion, preferiblemente con un programa que comprende enfriar por congelacion el producto obtenido en la etapa a hasta al menos -20°C durante al menos 5 horas, a una presion mayor de 500 mTorr. Despues de que haya transcurrido este tiempo, la presion se reduce hasta por debajo de 500 mTorr. Despues de al menos 3 horas, se inicia el calentamiento del sistema con una diferencia de al menos 5°C entre dos temperaturas consecutivas, siendo el calentamiento en forma de rampa o por etapas y teniendo cada etapa una extension de al menos 3 horas. La temperatura final del sistema comprende desde 0 hasta 50°C. Preferiblemente, se usa una recomendacion tal como sigue:

Ademas, dicha composicion farmaceutica solida contiene menos del 0,5% de disolventes organicos.

Otro objeto de la presente invencion es una formulacion inyectable que comprende dicha composicion farmaceutica solida de fulvestrant y una composicion de solubilizacion. Preferiblemente dicha composicion solida se reconstituye con dicha composicion de solubilizacion antes de inyectarse. Ademas, dicha composicion de solubilizacion se selecciona del grupo que consiste en etanol, alcohol bencflico, alcohol isopropflico, poli(alcohol vinflico), dimetilsulfoxido, metilparabeno, polietilenglicol, esteres de acidos grasos polioxietilados, aceite de ricino y mezclas de los mismos. Preferiblemente dicha composicion de solubilizacion se selecciona del grupo que consiste en etanol, alcohol bencflico, aceite de ricino y mezclas de los mismos. Mas preferiblemente dicha composicion de solubilizacion comprende etanol, alcohol bencflico y aceite de ricino. Mas preferiblemente dicha composicion de solubilizacion esta libre de benzoato de bencilo. Preferiblemente dicho aceite de ricino se encuentra a una concentracion de desde el 57 hasta el 67% en peso; y dicho etanol se encuentra a una concentracion de hasta el 43% en peso; y dicho alcohol bencflico se encuentra a una concentracion de hasta el 43% en peso.

Otro objeto de la presente invencion es un kit que comprende: un primer recipiente que contiene una composicion solida de fulvestrant segun la reivindicacion 1; un segundo recipiente que contiene una composicion de solubilizacion para dicha composicion solida de fulvestrant; y una jeringa. Preferiblemente la jeringa esta precargada y comprende dicho primer recipiente y dicho segundo recipiente. El kit es util para preparar una formulacion de fulvestrant inyectable, adecuada para preparar inyecciones para administracion intramuscular, que comprende dicha composicion solida de fulvestrant segun la reivindicacion 1; una composicion de solubilizacion para dicha composicion solida de fulvestrant; una jeringa con una disolucion estable de una mezcla que comprende dicha composicion de solubilizacion y dicha composicion solida de fulvestrant. Alternativamente dicho kit comprende un sistema de transferencia que conecta los recipientes a dicha jeringa.

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion consiste en una composicion solida de fulvestrant que muestra caracterfsticas de solubilidad mejorada con respecto a la solubilidad del principio activo solido. El problema de solubilidad de fulvestrant, tal como se describe en el documento US 6774122, en una disolucion de aceite de ricino y al menos un alcohol se resuelve mediante la adicion de un disolvente de tipo ester no acuoso miscible con aceite de ricino. La presente invencion proporciona una nueva solucion a este problema tecnico, no mediante la adicion de un disolvente, sino obteniendo fulvestrant solido secado, preferiblemente a traves de un procedimiento de liofilizacion, y preferiblemente amorfo. La liofilizacion es un procedimiento de secado, en el que el disolvente o medio de suspension se cristalizan a bajas temperaturas y luego se subliman directamente desde estado solido hasta estado gaseoso (1). El problema encontrado era que el fulvestrant es practicamente insoluble en agua (3) y que la abrumadora mayorfa de los liofilizados de disoluciones farmaceuticas se liofilizan a partir de disoluciones acuosas sencillas (2). Dado que el fulvestrant es practicamente insoluble en agua, no puede usarse como disolvente de liofilizacion. Se ha resuelto este problema tecnico, entre otros, por medio de liofilizacion con disolventes organicos o usando sistemas de disolventeno disolvente. El uso de disolventes organicos en la liofilizacion no se encuentra en el estado de la tecnica (4), y ademas, el cientffico debe ser consciente de que el uso de sistemas de codisolvente organico/agua puede provocar una multitud de problemas (2).

Se han desarrollado procedimientos para liofilizar fulvestrant empleando disolventes organicos puros tales como acido acetico, dimetilsufoxido y terc-butanol, y ademas sistemas de disolvente-no disolvente que consisten en disolventes organicos y agua como no disolvente, por ejemplo, acido acetico:agua, etanol:agua, terc-butanol:agua.

Las composiciones farmaceuticas solidas liofilizadas de fulvestrant de la presente invencion tienen caracterfsticas de solubilidad que no se observan para el principio activo farmaceutico solido. Esta solubilidad mejorada hace que sea adecuado para usarse como producto farmaceutico de rapida disolucion pero sin necesidad de usar benzoato de bencilo como disolvente para aceite de ricino.

El liofilizado debe reconstituirse en el plazo de un periodo razonable, normalmente de menos de 2 minutos (5); si el tiempo de reconstitucion es excesivo, es decir, mas de 3 minutos, el usuario puede impacientarse o frustrarse (6). Se ha comparado el tiempo de disolucion de un liofilizado de fulvestrant con un principio activo farmaceutico que comprende fulvestrant solido y se encontro que el liofilizado de fulvestrant se disuelve en menos de 2 minutos, mientras que el principio activo farmaceutico de fulvestrant solido requirio mas de 60 minutos. Esta comparacion se realizo disolviendo fulvestrant a una concentracion de 50 mg/ml, usando un disolvente que comprende aceite de ricino y mezclas de alcohol libres de benzoato de bencilo.

Otro hecho importante de la presente invencion es que cuando se llevan a cabo los metodos de fabricacion de liofilizados no hubo variacion en la pureza asociada con el principio activo usado en el mismo, y esta consideracion se realiza teniendo en cuenta que se usa el metodo de la monograffa de la USP 34 sobre fulvestrant para determinar compuestos relacionados. Ademas, debe indicarse que no hubo degradacion durante el procedimiento de reconstitucion de liofilizados, usando un disolvente que comprende aceite de ricino y mezclas de alcohol libres de benzoato de bencilo.

El liofilizado y su forma reconstituida cumplen con los valores de impurezas requeridos establecidos en las directrices de la ICH para impurezas en productos finales, permitiendo por tanto usar este producto como medicamento inyectable que, dadas las caracterfsticas de los disolventes y el principio activo y que se administra por via intramuscular o por via subcutanea, podrfa usarse como producto de liberacion sostenida de fulvestrant.

En el presente documento, el termino solido no se refiere a estados lfquidos, o disoluciones, sino a polvos o tapones de liofilizacion, o bien en un estado cristalino o bien amorfo.

Otro objeto de la presente invencion es un kit que comprende dos recipientes, uno que contiene el fulvestrant solido, preferiblemente liofilizado y amorfo, de la presente invencion y el otro que contiene la composicion de solubilizacion de la presente invencion. En una primera realizacion del kit, comprende los recipientes y una jeringa. En una segunda realizacion, comprende una jeringa precargada que contiene dichos dos recipientes. En una tercera alternativa de dichos recipientes, jeringa y sistema de transferencia, dicho sistema de transferencia conecta ambos recipientes con la jeringa. Esta tercera opcion resulto ser la mas eficaz, tal como se demuestra en los ejemplos. El sistema de transferencia sin aguja permitio transferir el disolvente a la jeringa, desde la jeringa hasta el liofilizado y despues la forma reconstituida hasta la jeringa, rapidamente y con un mfnimo esfuerzo. Ademas, el riesgo de lesiones para trabajadores sanitarios debido a la manipulacion de agujas, asf como contaminacion del producto, se reducen hasta un mfnimo porque el sistema de vial de disolvente-sistema de transferencia-vial liofilizado es un sistema cerrado.

Otro objeto de la presente invencion es un procedimiento para obtener la composicion segun la reivindicacion 1 que comprende las siguientes etapas de:

b. secar la disolucion resultante

desde se obtiene preferiblemente dicha composicion solida que contiene menos del 0,5% de disolventes organicos; donde la etapa b de dicho procedimiento comprende liofilizacion. Ademas, la liofilizacion comprende enfriar el producto obtenido en la etapa a hasta al menos -20°C durante al menos 5 horas, trabajando a una presion mayor de 500 mTorr. Despues de que haya transcurrido este tiempo, la presion se reduce hasta por debajo de 500 mTorr. Despues de al menos 3 horas, se inicia el calentamiento del sistema con una diferencia de al menos 5°C entre dos temperaturas consecutivas, siendo el calentamiento en forma de rampa o por etapas y siendo cada etapa de una extension de al menos 3 horas. La temperatura final del sistema comprende desde 0 hasta 50°C.

Ejemplos

Ejemplo 1: Liofilizacion de fulvestrant a partir de acido acetico.

A un vaso de precipitados de 100 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anaden 35 ml de acido acetico glacial, lote de Merck K 36685863.

Se coloca el vaso de precipitados sobre una placa con agitacion magnetica modelo MS2 Minishaker de IKA.

Se pesaron setecientos mg de fulvestrant de Scinopharm, n.° de lote 70850AA003 usando un balanza modelo Adventurer de Ohaus.

Se inicia la agitacion del acido acetico y se anade lentamente fulvestrant que se disuelve rapidamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continuo la agitacion durante 5 minutos. Despues de que haya transcurrido este tiempo, se detiene la agitacion y se dosifica la disolucion usando una micropipeta Research de 5000 ul de Eppendorf en viales de vidrio tipo I de 50 ml de Schott, con un volumen de 12,5 ml. Se tapan previamente los viales con tapones de liofilizacion de bromobutilo de Helvoet Pharma y se liofilizan usando un liofilizador Virtis Advantage. El ciclo de liofilizacion se muestra en la tabla 1.

Una vez completado el procedimiento de liofilizacion, se tapan y se precintan los viales con sellos de aluminio. Tabla 1: Ciclo de liofilizacion

El liofilizado asf obtenido tiene muy buen aspecto. Se analizan el tftulo y pureza de un vial de liofilizado mediante HPLC, y se comparan con fulvestrant de Scinopharm usado en la fabricacion del liofilizado. Se llevaron a cabo las determinaciones de HPLC en un sistema de HPLC de Waters con una bomba binaria 1525 de Waters, inyector automatico 717 de Waters y un detector por red de diodos 2996 de Waters; la columna de HPLC usada para determinar el tftulo y la pureza es una columna Eclipse XDB-C8 3,5u 4,6x150 Rapid Res de Agilent; el metodo cromatografico se corresponde con la monograffa sobre fulvestrant de la Farmacopea estadounidense (USP, 34 (2011)).

El tftulo del liofilizado fue el mismo que el de fulvestrant de Scinopharm, el 99,2%. Las impurezas totales de fulvestrant y liofilizado fueron del 0,1%.

Se realizo una caracterizacion ffsica de una muestra de fulvestrant liofilizado. Se realizo la caracterizacion ffsica mediante ensayos de difraccion de rayos X, calorimetrfa diferencial de barrido y termogravimetricos.

Se llevo a cabo el ensayo de rayos X en un instrumento X'Pert de Philips con una unidad PW3710 usando radiacion CuKa = 1,54 A. Se obtuvieron registros en el intervalo de 3O<20<40°. Se uso una etapa de 0,02° en 20 con un recuento de tiempo de 2 segundos por etapa.

La figura 5 muestra un diagrama de difraccion de la muestra que tiene un patron de difraccion tfpico correspondiente a una muestra amorfa.

Se realizo el ensayo de calorimetrfa diferencial de barrido con un instrumento de DSC 60 de Shimadzu. Se coloco una muestra de 2,29 mg sobre un portamuestras de aluminio, y se calento a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta 200°C. Se llevo a cabo el trabajo bajo N²con un flujo de 30 ml/min.

Se realizo el ensayo termogravimetrico con un instrumento de TG 50 de Shimadzu. Se coloco la muestra en un portamuestras de aluminio. Se calento desde temperatura ambiente hasta 400°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, con flujo de aire seco de 40 ml/min

La figura 6 muestra un diagrama de calorimetrfa diferencial de barrido y un diagrama termogravimetrico. Se observo una senal endotermica caracterizada por una temperatura de inicio To = 49+/-1°C y una variacion de la entalpfa de 11+/-2 J/g, que, tal como puede apreciarse en el diagrama termogravimetrico, no se corresponde con perdida de masa.

Se preparo este liofilizado con fulvestrant de Scinopharm. Una comparacion de los diagramas de difraccion del material de partida, diagrama 1, y el liofilizado, diagrama 5, muestra que durante el procedimiento de liofilizacion hubo transformacion o cambio del estado cristalino de fulvestrant desde cristalino, el estado del material de partida, hasta amorfo, el estado del material liofilizado.

Cuando se comparan los resultados del estudio termico de fulvestrant de Scinopharm y Sicor, se concluye que el punto de fusion de fulvestrant es de 102+/-2°C y la entalpfa de fusion es de 50+/-4 J/g. El liofilizado tiene una senal endotermica caracterizada por una temperatura de inicio To = 49+/-1°C y una variacion de la entalpfa de 11+/-2 J/g, que es diferente del fulvestrant cristalino usado para fabricar el liofilizado.

Ejemplo 2: Liofilizacion de fulvestrant a partir de terc-butanol.

A un vaso de precipitados de 10 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anaden 2-5 ml de terc-butanol, n.° de lote de Tedia 904088, y despues se calienta hasta 30°C.

Se coloco el vaso de precipitados sobre una placa con agitacion magnetica MS2 Minishaker de IKA, estableciendo condiciones de agitacion de placa a de 400 a 600 rpm y una temperatura de 30°C.

Se pesaron cuarentainueve mg de fulvestrant de Scinopharm, n.° de lote 70850AA003 usando una balanza modelo Adventurer de Ohaus.

Se anade fulvestrant lentamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continuo la agitacion durante 5 minutos obteniendose una disolucion transparente. Despues de este tiempo, se detiene la agitacion y, usando una aguja y jeringa de 5 ml (Darling), se dosifica la disolucion en un vial de vidrio tipo I de 11 ml de Nuova Ompi. Se tapa previamente el vial con un tapon de liofilizacion de bromobutilo de Helvoet Pharma y se liofiliza usando un liofilizador Virtis Advantage. El ciclo de liofilizacion se muestra en la tabla 2. Una vez completado el ciclo, se retiran los viales del liofilizador, se tapan y se precintan con sellos de aluminio.

Tabla 2: Ciclo de liofilizacion

El liofilizado asf obtenido tiene muy buen aspecto. Se analizan el tftulo y la pureza del liofilizado mediante HPLC, y se comparan con fulvestrant de Scinopharm usado en la fabricacion del liofilizado. Se llevaron a cabo determinaciones de HPLC en un sistema de HPLC de Waters con una bomba binaria 1525 de Waters, inyector automatico 717 de Waters, y un detector por red de diodos 2996 de Waters; la columna de HPLC usada para determinar el tftulo y la pureza es una columna Eclipse XDB-C8 3,5u 4,6x150 Rapid Res de Agilent; el metodo cromatografico se corresponde con la monograffa sobre fulvestrant de la Farmacopea estadounidense (USP, 34 (2011)).

Se llevo a cabo el ensayo de rayos X en un instrumento X'Pert de Philips con una unidad PW3710 usando radiacion CuKa = 1,54 A. Se obtuvieron registros en el intervalo de 3°<20<40°. Se uso una etapa de 0,02° en 20 con un recuento de tiempo de 2 segundos por etapa.

La figura 7 muestra un diagrama de difraccion de la muestra que tiene un patron de difraccion tfpico correspondiente a una muestra amorfa.

Se realizo el ensayo de calorimetrfa diferencial de barrido con un instrumento de DSC 60 de Shimadzu. Se coloco una muestra de 3,10 mg sobre un portamuestras de aluminio, y se calento a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta 200°C. Se llevo a cabo el trabajo bajo N²con un flujo de 30 ml/min.

Se realizo el ensayo termogravimetrico con un instrumento de TG 50 de Shimadzu. Se coloco la muestra en un portamuestras de aluminio. Se calento desde temperatura ambiente hasta 400°C con una velocidad de calentamiento de 10°C/min, con flujo de aire seco de 40 ml/min.

La figura 8 muestra un diagrama de calorimetrfa diferencial de barrido y un diagrama termogravimetrico. Se observaron senales termicas entre temperatura ambiente y 70°C, probablemente asociadas con la perdida de masa detectada por termogravimetrfa. Se observaron otras senales termicas desde 70°C hasta 90°C que aparentemente no se correspondfan con perdida de masa.

Se preparo este liofilizado con fulvestrant de Scinopharm. Una comparacion de los diagramas de difraccion del material de partida, diagrama 1, y el liofilizado, diagrama 7, muestra que durante el procedimiento de liofilizacion hubo transformacion o cambio del estado cristalino de fulvestrant desde cristalino, el estado del material de partida, hasta amorfo, el estado del material liofilizado.

Cuando se comparan los resultados del estudio termico de fulvestrant de Scinopharm y Sicor, se concluye que el punto de fusion de fulvestrant es de 102+/-2°C y la entalpfa de fusion es de 50+/-4 J/g. El liofilizado no muestra las senales endotermicas que son caracterfsticas de fenomenos de cambio de fase.

Ejemplo 3: Liofilizacion de fulvestrant a partir de dimetilsulfoxido.

A un vaso de precipitados de 50 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anadieron 12,5 ml de dimetilsulfoxido, n.° de lote de Malinckroff 904088, con la ayuda de una micropipeta Research de 5000 ul de Eppendorf.

Se coloco el vaso de precipitados sobre una placa con agitacion magnetica MS2 Minishaker de IKA, estableciendo las condiciones de placa de agitacion a de 400 a 600 rpm.

Se pesaron doscientos cincuenta mg de fulvestrant de Scinopharm, n.° de lote 70850AA003 usando una balanza modelo Adventurer de Ohaus.

Se anade fulvestrant lentamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continuo la agitacion durante 5 minutos obteniendose una disolucion transparente. Despues de este tiempo, se detiene la agitacion y, usando una aguja y jeringa de 5 ml (Darling), se dosifica la disolucion en un vial de vidrio tipo I de 50 ml de Schott. Se tapa previamente el vial con un tapon de liofilizacion de bromobutilo de Helvoet Pharma y se liofiliza usando un liofilizador Virtis Advantage. El ciclo de liofilizacion se muestra en la tabla 3. Una vez completado el ciclo, se retiran los viales del liofilizador, se tapan y se precintan con sellos de aluminio.

Tabla 3: Ciclo de liofilizacion

Ejemplo 4: Liofilizacion de fulvestrant a partir de acido acetico y agua a una razon de 1:4 en volumen

A un vaso de precipitados de 5 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anadieron 0,5 ml acido acetico glacial, lote de Merck K 36685863 con la ayuda de una micropipeta Research de 1000 ul de Eppendorf.

Se coloco el vaso de precipitados sobre una placa con agitacion magnetica MS2 Minishaker de IKA, estableciendo las condiciones de agitacion de placa a de 200 a 300 rpm.

Se anade fulvestrant lentamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continua la agitacion durante 5 minutos obteniendose una disolucion transparente. Entonces, con la ayuda de una micropipeta Research de 5000 ul de Eppendorf, se anadio 1 ml de agua, y despues de 2 minutos se anadio 1 ml de agua adicional. Tras la adicion de agua, la disolucion se transforma en una suspension.

Se detiene la agitacion y con la ayuda de una aguja y jeringa de 5 ml (Darling) la disolucion se dosifica en un vial de vidrio tipo I de 11 ml de Nuova Ompi. Se tapa previamente el vial con un tapon de liofilizacion de bromobutilo de Helvoet Pharma y se liofiliza usando un liofilizador Virtis Advantage. El ciclo de liofilizacion se muestra en la tabla 4. Una vez completado el ciclo, se retiran los viales del liofilizador, se tapan y se precintan con sellos de aluminio. Tabla 4: Ciclo de liofilizacion

El aspecto del liofilizado asf obtenido no es bueno. Se analizan el tftulo y la pureza del liofilizado mediante HPLC, y se comparan con fulvestrant de Scinopharm usado en la fabricacion del liofilizado. Se llevaron a cabo determinaciones de HPLC en un sistema de HPLC de Waters con una bomba binaria 1525 de Waters, inyector automatico 717 de Waters y un detector por red de diodos 2996 de Waters; la columna de HPLC usada para determinar el tftulo y la pureza es una columna Eclipse XDB-C8 3,5u 4,6x150 Rapid Res de Agilent; el metodo cromatografico se corresponde con la monograffa de la Farmacopea estadounidense (USP, 34 (2011)) para fulvestrant.

Ejemplo 5: Liofilizacion de fulvestrant a partir de acido acetico y agua a una razon de 1:1 en volumen.

A un vaso de precipitados de 5 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anadio 1 ml acido acetico glacial, lote de Merck K 36685863 con la ayuda de una micropipeta Research de 5000 ul de Eppendorf.

Se anade fulvestrant lentamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continuo la agitacion durante 5 minutos obteniendose una disolucion transparente. Entonces, con la ayuda de una micropipeta Research de 5000 ul de Eppendorf, se anadio 1 ml de agua. Tras la adicion de agua, la disolucion se transforma en una suspension. Se detiene la agitacion y con la ayuda de una aguja y jeringa de 5 ml (Darling) la disolucion se dosifica en un vial de vidrio tipo I de 11 ml de Nuova Ompi. Se tapa previamente el vial con un tapon de liofilizacion de bromobutilo de Helvoet Pharma y se liofiliza usando un liofilizador Virtis Advantage. El ciclo de liofilizacion se muestra en la tabla 5. Una vez completado el ciclo, se retiran los viales del liofilizador, se tapan y se precintan con sellos de aluminio. Tabla 5: Ciclo de liofilizacion

El liofilizado asf obtenido tiene un buen aspecto. Se analizan el tftulo y la pureza del liofilizado mediante HPLC, y se comparan con fulvestrant de Scinopharm usado en la fabricacion del liofilizado. Se llevaron a cabo determinaciones de HPLC en un sistema de HPLC de Waters con una bomba binaria 1525 de Waters, inyector automatico 717 de Waters y un detector por red de diodos 2996 de Waters; la columna de HPLC usada para determinar el tftulo y la pureza es una columna Eclipse XDB-C8 3,5u 4,6x150 Rapid Res de Agilent; el metodo cromatografico se corresponde con la monograffa de la Farmacopea estadounidense (USP, 34 (2011)) para fulvestrant.

Ejemplo 6: Liofilizacion de fulvestrant a partir de etanol y agua a una razon de 1:2 en volumen

A un vaso de precipitados de 5 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anadieron 0,5 ml de etanol anhidro de Baker con la ayuda de una micropipeta Research de 1000 ul de Eppendorf.

Se anade fulvestrant lentamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continuo la agitacion durante 5 minutos obteniendose una disolucion transparente. Entonces, con la ayuda de una micropipeta Research de 5000 ul de Eppendorf, se anade 1 ml de agua. Tras la adicion de agua, la disolucion se transforma en una suspension. Se detiene la agitacion y con la ayuda de una aguja y jeringa de 5 ml (Darling) la disolucion se dosifica en un vial de vidrio tipo I de 11 ml de Nuova Ompi. Se tapa previamente el vial con un tapon de liofilizacion de bromobutilo de Helvoet Pharma y se liofiliza usando un liofilizador Virtis Advantage. El ciclo de liofilizacion se muestra en la tabla 6. Una vez completado el ciclo, se retiran los viales del liofilizador, se tapan y se precintan con sellos de aluminio. Tabla 6: Ciclo de liofilizacion

Ejemplo 7: Disolucion del liofilizado

Se coloca un vial de vidrio, tipo I, de 50 ml de Schott sobre una balanza Ohaus Adventurer. Entonces, se anaden 3,12 g de etanol de Merck, 4,17 g de alcohol bencflico de Sigma-Aldrich y 12,70 g de aceite de ricino de Sigma-Aldrich.

Con la ayuda de una micropipeta Research de 1000 ul de Eppendorf, se anadieron 5 ml del disolvente previamente preparado en un vial de vidrio tipo I de 11 ml de Nuova Ompi. Se tapa el vial con un tapon de disolucion S-additive de WestPharma y se precinta con un sello de aluminio.

El procedimiento para reconstituir un vial de liofilizado del ejemplo 1 con el disolvente de dicho ejemplo, usando un dispositivo de transferencia de sistema de transferencia sin aguja 20/20 w/150mic, de filtro esteril, de Westpharma, figura 9, es tal como sigue:

1. Se retiran los sellos de los recipientes (viales) que contienen la composicion solida de fulvestrant de la invencion y la composicion de solubilizacion.

2. Se retira la cubierta del envase que contiene el sistema de transferencia.

3. Se coloca el sistema de transferencia encima del vial que contiene el disolvente y se agujerea la tapa usando uno de los punzones del sistema de transferencia.

4. Se invierte el vial con disolvente junto con el dispositivo de transferencia.

5. Se coloca el sistema de transferencia encima del vial que contiene el liofilizado y se agujerea la tapa usando el punzon libre del sistema de transferencia.

6. Se retira la cubierta protectora de la jeringa del sistema de transferencia.

7. Se retira la cubierta protectora de la jeringa de 10 ml de Darling, y se introduce la jeringa en el cierre Luer del sistema de transferencia.

8. Se monta la valvula del sistema de transferencia para retirar el disolvente, que se extrae con la jeringa.

9. Se gira la valvula del sistema de transferencia para conectar la jeringa y el liofilizado.

10. Se descarga el contenido completo de la jeringa en el vial de liofilizado.

11. Despues de que se forme la disolucion reconstituida, se gira el sistema de transferencia 180 grados para retirar esta disolucion con la ayuda de una jeringa.

Usando un cronometro Sper Scientific, se determino que se requerfan menos de 90 segundos para reconstituir el liofilizado.

Ejemplo 8: Disolucion del API solido fulvestrant

Usando un vial de vidrio tipo I de 50 ml de Schott, se pesan 250 mg de fulvestrant de Scinopharm, n.° de lote 70850AA003.

Con la ayuda de una aguja y jeringa de 10 ml de Darling, se extraen 5 ml del disolvente del ejemplo 7 y se anaden al vial que contiene el API fulvestrant de Scinopharm.

Se determino que se requerfan mas de 60 minutos para disolver completamente el fulvestrant en el disolvente usando un cronometro Sper Scientific.

Ejemplo 9: Determinacion de impurezas en el liofilizado reconstituido.

Se analizan el tftulo y la pureza del fulvestrant reconstituido del ejemplo 7 mediante HPLC, y se comparan con fulvestrant de Scinopharm tal como se usa para fabricar el liofilizado. Se llevaron a cabo determinaciones de HPLC en un sistema de HpLC de Waters con una bomba binaria 1525 de Waters, inyector automatico 717 de Waters y un detector por red de diodos 2996 de Waters; la columna de HPLC usada para determinar el tftulo y la pureza es una columna Eclipse XDB-C8 3,5u 4,6x150 Rapid Res de Agilent; el metodo cromatografico se corresponde con la monograffa de la Farmacopea estadounidense (USP, 34 (2011)) para fulvestrant.

El tftulo del liofilizado fue el mismo que el de fulvestrant de Scinopharm, el 99-2%. Las impurezas totales de fulvestrant y liofilizado fueron del 0,1%.

Ejemplo 10: Prueba de estabilidad de la disolucion de fulvestrant en acido acetico durante 6 horas a temperatura ambiente

A un vaso de precipitados de 10 ml, equipado con un agitador magnetico, se le anaden 2,5 ml acido acetico glacial, lote de Merck K 36685863.

Se coloca el vaso de precipitados sobre una placa de agitacion magnetica modelo MS2 Minishaker de IKA.

Se pesan cincuenta mg de fulvestrant de Scinopharm, n.° de lote 70850AA003 usando una balanza modelo Adventurer de Ohaus.

Se inicia la agitacion de acido acetico y se anade fulvestrant lentamente que se disuelve rapidamente. Despues de que se anadiera todo el fulvestrant, se continua la agitacion durante 5 minutos.

Se detiene la agitacion y se deja la disolucion a temperatura ambiente durante 6 horas, entonces se analiza la disolucion en cuanto a tftulo y pureza mediante HPLC, y se compara con fulvestrant de Scinopharm tal como se usa para fabricar el liofilizado. Se llevaron a cabo determinaciones de HPLC en un sistema de HPLC de Waters con una bomba binaria 1525 de Waters, inyector automatico 717 de Waters y un detector por red de diodos 2996 de Waters; la columna de HPLC usada para determinar el tftulo y la pureza es una columna Eclipse XDB-C83,5u 4,6x150 Rapid Res de Agilent; el metodo cromatografico se corresponde con la monograffa de la Farmacopea estadounidense (USP, 34 (2011)) para fulvestrant.

El tftulo de la disolucion fue del 99,2%, el mismo que el de fulvestrant de Scinopharm, es decir, el 99,2%. Las impurezas de fulvestrant y liofilizado total en la disolucion fueron del 0,1%.

Ejemplo 11: Caracterizacion ffsica de fulvestrant fabricado por Scinopharm.

Scinopharm fabrico la muestra de fulvestrant que iba a analizarse, n.° de lote 70850AA003. Se realizo la caracterizacion ffsica mediante ensayos de difraccion de rayos X, calorimetrfa diferencial de barrido y termogravimetricos.

La figura 1 muestra un diagrama de difraccion de la muestra que tiene un patron de difraccion tfpico correspondiente a una muestra cristalina.

Se realizo el ensayo de calorimetrfa diferencial de barrido con un instrumento de DSC 60 de Shimadzu. Se coloco una muestra de 1,68 mg sobre un portamuestras de aluminio, y se calento a 10°C/min desde temperature ambiente hasta 200°C. Se llevo a cabo el trabajo bajo N²con un flujo de 30 ml/min.

La figura 2 muestra un diagrama de calorimetrfa diferencial de barrido y un diagrama termogravimetrico. Se observo una senal endotermica caracterizada por una temperatura de inicio To = 49+/-1°C y una variacion de la entalpfa de 11+/-2 J/g, que, tal como puede apreciarse en el diagrama termogravimetrico, no se corresponde con perdida de masa y presuntamente se corresponde con el punto de fusion, lo que confirma que el estado cristalino de fulvestrant es un cristal.

Ejemplo 12: Caracterizacion ffsica de fulvestrant fabricado por Sicor.

Sicor fabrico la muestra de fulvestrant que iba a analizarse, n.° de lote 4233500210C. Se realizo la caracterizacion ffsica mediante ensayos de difraccion de rayos X, calorimetrfa diferencial de barrido y termogravimetricos.

La figura 3 muestra un diagrama de difraccion de la muestra que tiene un patron de difraccion tfpico correspondiente a una muestra cristalina.

Se realizo el ensayo de calorimetrfa diferencial de barrido con un instrumento de DSC 60 de Shimadzu. Se coloco una muestra de 2,82 mg sobre un portamuestras de aluminio, y se calento a 10°C/min desde temperatura ambiente hasta 200°C. Se llevo a cabo el trabajo bajo N²con un flujo de 30 ml/min.

La figura 4 muestra un diagrama de calorimetrfa diferencial de barrido y un diagrama termogravimetrico. Se observo una senal endotermica caracterizada por una temperatura de inicio To = 103+/-1°C y una variacion de la entalpfa de 49+/-2 J/g, que, tal como puede apreciarse en el diagrama termogravimetrico, no se corresponde con perdida de masa y presuntamente se corresponde con el punto de fusion, lo que confirma que el estado cristalino de fulvestrant es un cristal.

Puede apreciarse tras comparar los resultados de fulvestrant de Scinopharm y Sicor que el diagrama de difraccion de rayos X, el punto de fusion y la entalpfa de fusion son muy similares.

Ejemplo 13: Jeringabilidad e inyectabilidad de diferentes disolventes usando agujas y usando un sistema de transferencia.

La jeringabilidad e inyectabilidad son parametros clave para el diseno de productos parenterales. El primer termino se refiere a la capacidad del producto inyectable de pasar facilmente a traves de una aguja cuando se transfiere de un vial a otro; el segundo termino se refiere a la capacidad de inyectarse. La jeringabilidad incluye factores tales como facil extraccion, obstruccion y formacion de espuma asf como precision de las dosis medidas. La inyectabilidad incluye la presion o fuerza requerida para la inyeccion, uniformidad de flujo y ausencia de obstruccion (13).

Se evaluo la jeringabilidad del disolvente y la disolucion reconstituida del ejemplo 7 usando 3 sistemas: el primer sistema consistfa en una jeringa de 10 ml de Darling, con agujas de 23 G, el segundo sistema empleo una jeringa de 10 ml de Darling, con agujas de 18 G, ambas agujas tenfan una longitud de 3,8 cm, y el ultimo era el sistema de transferencia descrito en el ejemplo 7.

El ensayo consistfa en extraer el disolvente descrito en el ejemplo 7, inyectarlo en el vial de liofilizado, reconstituir el liofilizado y extraerlo del vial que lo contiene.

Cuando se llevo a cabo el ensayo de extraccion del disolvente con el sistema de jeringa y aguja de 23 G, se descubrio que no podfa extraerse el disolvente. Esto se debe a la alta viscosidad del disolvente y el elevado calibre de la jeringa. Por tanto, se decidio usar una jeringa con menor calibre de agua, es decir, que tuviera un orificio de diametro mayor de la aguja, realizando el ensayo con una aguja de 18G. Pero el resultado fue igual que el anterior, no pudo extraerse nada.

La seleccion de una aguja de 23 G esta respaldada por el hecho de que el fulvestrant reconstituido, como el producto original Faslodex, se administra por via intramuscular. Segun la referencia (14), deben usarse agujas que comprenden desde 21 hasta 23 G y con una longitud de desde 2,5 cm hasta 3,8 cm para inyecciones intramusculares; se usa una aguja de 23 G para el producto original, Faslodex.

El uso de un sistema de transferencia permitio hacer pasar el disolvente a la jeringa, desde la jeringa hasta el vial de reconstitucion y desde este ultimo hasta la jeringa casi inmediatamente y sin necesidad de ejercer ninguna fuerza.

Bibliograffa

1 G. W. Oetjen; Freeze-Drying; pag. 1, Wiley-VCH, 1999.

2 D. L. Teagarden, D. S. Baker, Practical aspects of lyophilization using non-aqueous co-solvent systems; European Journal of Pharmaceutical Sciences, 15, 115-133, 2002.

3 Patente estadounidense 6774122.

4 L. Rey, J. May; Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products, 3a edicion; Informa Healthcare; pag. 25, 2010.

5 L. Rey, J. May: Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products, 3a edicion; Informa Healthcare, pag. 325, 2010.

6 T. A. Jennings: Lyophilization Introduction and Basic Principles; Informa Healthcare, pag. 428, 2008.

7 Solicitud estadounidense 2009/0227549

8 Prospecto de Faslodex

9 http://www.brooksidepress.org/Froducts/Administer IM SQ y ID Injections/lesson 2 Section 2.htm

10 Scientific Discussion EMEA 2005

11 David E. Alonso et al.: Understanding the Behavior of Amorphous Pharmaceutical Systems during Dissolution; Pharmaceutical Research, 27, 4, 2010

12 Sharad B. Murdande et al.: Solubility Advantage of Amorphous Pharmaceuticals: II; Application of Quantitative Thermodynamic Relationships for Prediction of Solubility Enhancement in Structural Diverse Insoluble Pharmaceuticals; Pharmaceutical Research, 27, 2704-2714, 2010.

13 F. Cilurzo et al.; Injectability Evaluation: An Open Issue; AAPS PharmSciTech 07/005/2011.

14http://www.thenursingsite.com/Articles/how%20to%20determine%20needle%20size%20for%20injection.htm

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composicion farmaceutica solida caracterizada porque comprende fulvestrant amorfo, y en la que dicha composicion solida esta liofilizada.

2. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque comprende una imagen de difraccion de rayos X con un maximo en un 20 de desde 15” hasta 20”.

3. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque comprende fulvestrant amorfo que carece de un punto de fusion.

4. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque dicha composicion solida se liofiliza a partir de una disolucion del principio activo farmaceutico fulvestrant en un disolvente de liofilizacion seleccionado del grupo que consiste en acido acetico, dimetilsufoxido, terc-butanol y mezclas de los mismos.

5. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque dicha composicion liofilizada tiene una pureza de al menos el 95%.

6. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque dicha composicion es soluble en una disolucion de aceite de ricino, alcohol y sin benzoato de bencilo, a lo largo de un periodo de tiempo de menos de 180 segundos.

7. Composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque dicha composicion es soluble en una disolucion de aceite de ricino, alcohol y sin benzoato de bencilo, a lo largo de un periodo de tiempo de menos de 90 segundos.

8. Procedimiento para obtener la composicion segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas de:

b. secar la disolucion resultante,

en el que la etapa b comprende liofilizacion.

9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, caracterizado porque dicha composicion solida contiene menos del 0,5% de disolventes organicos.

10. Formulacion farmaceutica inyectable que comprende la composicion segun la reivindicacion 1 y una composicion de solubilizacion.

11. Formulacion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque dicha composicion de solubilizacion se selecciona del grupo que consiste en etanol, alcohol bencflico, alcohol isopropflico, poli(alcohol vinflico), dimetilsulfoxido, metilparabeno, polietilenglicol, esteres de acidos grasos polioxietilados, aceite de ricino y mezclas de los mismos.

12. Formulacion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque dicha composicion de solubilizacion se selecciona del grupo que consiste en etanol, alcohol bencflico, aceite de ricino y mezclas de los mismos.

13. Formulacion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque dicha composicion de solubilizacion esta libre de benzoato de bencilo.

14. Formulacion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque dicha composicion de solubilizacion es aceite de ricino y dicho aceite de ricino se encuentra a una concentracion de desde el 57 hasta el 67% en peso.

15. Formulacion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque dicha composicion de solubilizacion es etanol y la concentracion de dicho etanol es de hasta el 43% en peso.

16. Formulacion segun la reivindicacion 10, caracterizada porque dicha composicion de solubilizacion es alcohol bencflico y la concentracion de dicho alcohol bencflico es de hasta el 43% en peso.

17. Kit caracterizado porque comprende: un primer recipiente que contiene la composicion solida de fulvestrant segun la reivindicacion 1; un segundo recipiente que contiene una composicion de solubilizacion para dicha composicion solida de fulvestrant; y una jeringa.

18. Kit segun la reivindicacion 17, caracterizado porque dicha jeringa esta precargada y comprende dicho primer recipiente y dicho segundo recipiente.

19. Kit segun la reivindicacion 17, caracterizado porque comprende un sistema de transferencia, en el que el sistema de transferencia conecta ambos recipientes con la jeringa.