ES2708563T3 - Derivados de sulfonamida como moduladores de receptores de quimiocinas - Google Patents

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Abstract

Compuesto representado por la siguiente fórmula I, o un tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular en un mamífero:**Fórmula** en la que R1 es heterociclo de 3 a 10 miembros, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o arilo C6-10, estando sustituidos opcionalmente estos grupos con uno o más halógenos; R2 es -S-, -S(O)- o -S(O)2-; R3 es CR7, N o N-óxido; R4 es CR7, N o N-óxido; R5 es CR7, N o N-óxido; R6 es arilo C6-10 no sustituido; R7 es H o halógeno; y R12 es H o halógeno; con la condición de que al menos uno de R3, R4 y R5 sea N o N-óxido, y R1 no sea benzofuran-2-ilo cuando R3 es CR7, R4 es CR7 y R5 es N.

Description

DESCRIPCION
Derivados de sulfonamida como moduladores de receptores de quimiocinas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a derivados de piridina y pirimidina nuevos y a su uso como productos farmaceuticos como moduladores de receptores de quimiocinas. La invencion se refiere espedficamente a tales compuestos para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular en un mairnfero.
Antecedentes de la invencion
Las quimiocinas son un grupo de peptidos de 7 a 14 kd que desempenan un papel importante en la organizacion del reclutamiento y la migracion de leucocitos durante la inflamacion, y representan, por tanto, una diana importante para terapias antiinflamatorias (Wells et al., 2006). Actuan uniendose a receptores acoplados a protema G de siete dominos transmembrana, los receptores de quimiocinas. El sistema de quimiocinas es complejo, con aproximadamente 50 quimiocinas y 20 receptores de quimiocinas identificados en humanos, que a menudo actuan con redundancia, lo que dificulta la seleccion de antagonistas espedficos (Gerard y Rollins, 2001). Las estrategias de inactivacion genetica han confirmado la importancia de las quimiocinas como reguladores de la funcion inmunitaria, pero la delecion de quimiocinas espedficas ha conducido solo a defectos espedficos y relativamente leves en la respuesta inflamatoria, lo que enfatiza aun mas la compleja redundancia del sistema. La selectividad es crucial para el uso de antagonistas de receptores de quimiocinas en enfermedades sistemicas en las que esta implicado un sistema de un solo receptor de quimiocinas, tal como la aterosclerosis, donde el sistema de macrofagos/monocitos es el principal actor, con el fin de permitir un control sutil y espedfico sobre la funcion inmunitaria (Weisberg et al., 2006; Feria y Diaz Gonzalez et al., 2006).
Muchas afecciones oculares se caracterizan por una migracion e infiltracion inapropiadas de celulas tales como leucocitos y celulas endoteliales en el ojo con efectos nocivos para las estructuras oculares (Wallace et al., 2004). Se han identificado quimiocinas en tales enfermedades y la regulacion erronea del sistema de quimiocinas es evidente en rechazo de injerto corneal, retinopatfa diabetica, degeneracion macular asociada a la edad (DMAE), enfermedades inflamatorias cronicas tales como uveitis, ojo seco, etc. Los ratones que carecen de CCR2 o MCP-1 desarrollan caractensticas de DMAE con la edad, incluyendo depositos de drusas, neovascularizacion coroidea y atrofia de los fotorreceptores, que indican un papel crucial de esta quimiocina y su senalizacion del receptor (Amabati et al., 2003). Por tanto, el inhibidor espedfico del receptor CCR2 podna tener un posible beneficio terapeutico en enfermedades oculares como DMAE. En cambio, diversos estudios en humanos y animales han identificado varias quimiocinas en diferentes formas de uveitis, producidas tanto por celulas residentes como infiltrantes, lo que sugiere fuertemente un papel prominente de estas moleculas en su patogenia. Estudios en modelos de uveftis en ratas y ratones han demostrado una regulacion por incremento de protema quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), protema inflamatoria de macrofagos 1 (MIP-1), RANTES, factor derivado del estroma 1 (SDF-1) que son quimiotaxinas potentes para monocitos y linfocitos T (Fang et al., 2004; Keino et al., 2003). Se han notificado hallazgos similares en celulas mononucleares de sangre periferica en pacientes con uveftis anterior aguda (UAA), la forma mas comun de uveftis humana (Klitgaard et al., 2004). Ratones deficientes en MCP-1 y ratones deficientes en CCR5 muestran una reduccion de la uveftis inducida por endotoxinas, que es el modelo animal para la UAA (Takeuchi et al., 2005; Tuallion et al., 2002). Tambien se ha demostrado que el bloqueo del sistema de quimiocinas en direccion 5' con el uso de bloqueantes de NF-kB atenua significativamente la UAA experimental en ratas (Yang et al., 2005). El bloqueo de NF-kB da como resultado la inhibicion transcripcional de multiples quimiocinas. Dada la complejidad de la patogenia en la uveftis, es poco probable que una inhibicion selectiva de un receptor de quimiocinas en monoterapia ofrezca un beneficio terapeutico. Se ha demostrado que un papel similar de multiples quimiocinas se correlaciona con el estadio clmico de la enfermedad en retinopatfa diabetica y ojo seco (Meleth et al., 2005; Yamagami et al., 2005). En estas enfermedades oculares, el uso de un inhibidor de receptores de quimiocinas de amplio espectro que inhibe la funcion de una amplia variedad de quimiocinas puede ser beneficioso.
El primer inhibidor de quimiocinas de amplio espectro (BSCI) notificado se denomino peptido 3, que se derivo de la secuencia de la quimiocina humana MCP-1 y se demostro que bloqueaba la migracion de monocitos en respuesta a MCP-1, MIP-1, RANTES y SDF-1 (Reckless y Grainger. 1999). Se observo que un analogo retroinverso dclico del peptido 3, construido con D-aminoacidos en la secuencia inversa, denominado NR58-3.14.3, es un inhibidor de quimiocinas mas potente (Beech et al., 2001). NR58-3.14.3 se ha usado para someter a prueba las actividades antiinflamatorias en modelos animales de aterosclerosis, inflamacion pulmonar, smdrome del intestino irritable, etc. (Beech et al., 2001; Grainger y Reckless. 2003; Tokuyama et al., 2005). Sin embargo, existen varias desventajas al usar estos BSCI como estrategia terapeutica a largo plazo. Los BSCI conocidos que son peptidos tienen una potencia relativamente baja, una farmacocinetica deficiente y son inestables in vivo. Ademas, el uso sistemico de inhibidores de receptores de quimiocinas de amplio espectro podna conducir potencialmente a efectos secundarios nocivos debido a su actividad antiinflamatoria sistemica. Sin embargo, en enfermedades oculares, una aplicacion local o topica evitana que el inhibidor de amplio espectro se absorba sistemicamente. La identificacion de un inhibidor de molecula pequena de varios receptores de quimiocinas podna ser muy util para el tratamiento de enfermedades inflamatorias oculares. Dados los datos indicativos del papel de multiples quimiocinas en varias enfermedades oculares y estos resultados, se propone que el uso de inhibidores de receptores de quimiocinas de amplio espectro de molecula pequena y grande tendra utilidad en el tratamiento local de enfermedades inflamatorias oculares, que incluyen, pero no se limitan a, uveftis, ojo seco, retinopatfa diabetica, enfermedad alergica ocular y retinopatfas proliferativas. La manipulacion de multiples quimiocinas, por tanto, representa un nuevo enfoque terapeutico en el tratamiento de enfermedades oculares.
El documento WO 2008/008431 A2 divulga heteroarilsulfonamidas.
El documento WO 2009/009740 A1 divulga heteroarilpiridil y fenilbencenosulfonamidas fusionadas como moduladores de ccr-2 para el tratamiento de la inflamacion.
El documento WO 2008008374 divulga inhibidores de CCR2 y metodos de uso de los mismos.
El documento WO 03/099773 divulga inhibidores de CCR9 y metodos de uso de los mismos.
El documento US 7622583 divulga heteroarilsulfonamidas como antagonistas del receptor CCR2.
El documento US 7335653 divulga bis-arilsulfonamidas como antagonistas de receptores de quimiocinas.
El documento US 2008/0293720 divulga moduladores de piridinilsulfonamida de receptores de quimiocinas.
El documento US 7393873 divulga derivados de arilsulfonamida.
Los documentos WO 2013/130962, que es tecnica anterior segun el artfculo 54(3) EPC, WO 2012/082566, US 2007/00337794, WO 03/099773 y WO 2007/067875 divulgan derivados de sulfonamida para su uso como moduladores de receptores de quimiocinas.
Sumario de la invencion
Se ha descubierto ahora un grupo de derivados de azufre nuevos que son moduladores de receptores de quimiocinas potentes y selectivos. Como tales, los compuestos descritos en el presente documento son utiles en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos asociados con la modulacion de receptores de quimiocinas. El termino “modulador”, tal como se usa en el presente documento, incluye pero no se limita a agonista, antagonista, agonista inverso, antagonista inverso, agonista parcial y antagonista parcial de receptores.
Esta invencion describe compuestos de formula I, que tienen actividad biologica de receptores de quimiocinas. Los compuestos segun la presente invencion son, por tanto, de uso en medicina, por ejemplo en el tratamiento de humanos con enfermedades y afecciones que se alivian mediante la modulacion de receptores de quimiocinas. En un aspecto, la invencion proporciona un compuesto que tiene la formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable o tautomero del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular en un mairnfero:
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en la que
R1 es heterociclo de 3 a 10 miembros, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o arilo C6-10, estando sustituidos opcionalmente estos grupos con uno o mas halogenos;
R2 es -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
R3 es CR7, N o N-oxido;
R4 es CR7, N o N-oxido;
R5 es CR7, N o N-oxido;
R6 es arilo Ca-1o no sustituido;
R7 es H o halogeno;
R12 es H o halogeno;
con la condicion de que
al menos uno de R3, R4 y R5 sea N o N-oxido, y
R1 no sea benzofuran-2-ilo cuando R3 es CR7, R4 es CR7 y R5 es N.
Se incluyen en la invencion formas estereoisomeroicas, isomeros geometricos individuales, enantiomeros, diaestereoisomeros, tautomeros, zwitteriones y sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I. El termino “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono, derivado de un hidrocarburo dclico saturado. Los grupos cicloalquilo pueden ser monodclicos o polidclicos. El cicloalquilo puede estar sustituido por halogenos.
El termino “cicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo monovalente o divalente de 3 a 8 atomos de carbono, derivado de un cicloalquilo saturado que tiene uno o mas dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo pueden ser monodclicos o polidclicos. Los grupos cicloalquenilo pueden estar sustituidos por halogenos.
El termino “halogeno”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un atomo de cloro, bromo, fluor, yodo. El termino “heterociclo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de 3 a 10 miembros, que puede ser aromatico o no aromatico, saturado o no saturado, que contiene al menos un heteroatomo seleccionado de O o N o S o combinaciones de al menos dos de los mismos, interrumpiendo la estructura de anillo carbodclico. El anillo heterodclico puede interrumpirse por un C=O; el heteroatomo S puede estar oxidado. Los heterociclos pueden ser monodclicos o polidclicos. Los restos de anillo heterodclico pueden ser grupos sustituidos, incluyendo halogenos.
El termino “arilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto organico derivado de un hidrocarburo aromatico que consiste en un anillo que contiene de 6 a 10 atomos de carbono mediante la eliminacion de un hidrogeno. El arilo puede estar, en algunos casos, sustituido por halogenos. El arilo puede ser monodclico o bidclico.
El termino “sulfonilo”, tal como se usa en el presente documento, representa un grupo de formula “-SO2-”.
La formula “H”, tal como se usa en el presente documento, representa un atomo de hidrogeno.
La formula “O”, tal como se usa en el presente documento, representa un atomo de oxfgeno.
La formula “N”, tal como se usa en el presente documento, representa un atomo de nitrogeno.
La formula “S”, tal como se usa en el presente documento, representa un atomo de azufre.
El termino “N-oxido” se representa por las formulas “N=O” o “+N-O'”.
Compuestos de la invencion son
N-[4-(bencilsulfanil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
N-[4-(bencilsulfonil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
N-[4-(bencilsulfinil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
N-[3-(bencilsulfanil)piridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
N-[3-(bencilsulfonil)piridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
N-[3-(bencilsulfanil)-1-oxidopiridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
N-[2-(bencilsulfanil)-5-doropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-[2-(bencilsulfanil)-5-doropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
N-[2-(bencilsulfonil)-5-doropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
N-[2-(bencilsulfinil)-5-doropiridin-3-il]-3,4-didorobencenosulfonamida;
N-[2-(bencilsulfonil)-5-cloropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
N-[2-(bencilsulfinil)-5-doropiridin-3-il]-5-dorotiofeno-2-sulfonamida;
N-[2-(benciltio)piridin-3-il]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-[2-(bencilsulfonil)piridin-3-il]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida;
N-[2-(bencilsulfinil)piridin-3-il]-1-benzotiofeno-2-sulfonamida.
Algunos compuestos de formula I y algunos de sus productos intermedios tienen al menos un centro estereogenico en su estructura. Este centro estereogenico puede estar presente en una configuracion R o S, dicha notacion R y S se usa en correspondencia con las normas descritas en Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13.
El termino “sales farmaceuticamente aceptables” se refiere a sales o complejos que conservan la actividad biologica deseada de los compuestos identificados anteriormente y presentan efectos toxicologicos no deseados mrnimos o ausentes. Las “sales farmaceuticamente aceptables” segun la invencion incluyen formas de sal de base o acido no toxicas terapeuticamente activas, que los compuestos de formula I son capaces de formar.
La forma de sal de adicion de acido de un compuesto de formula I que se produce en su forma libre como base puede obtenerse tratando la base libre con un acido apropiado tal como un acido inorganico, por ejemplo, un hidracido halogenado, tal como acido clortudrico, acido bromtudrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similar; o un acido organico tal como, por ejemplo, acido acetico, acido hidroxiacetico, acido propanoico, acido lactico, acido piruvico, acido malonico, acido fumarico, acido maleico, acido oxalico, acido tartarico, acido sucdnico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido pamoico, acido dtrico, acido metilsulfonico, acido etanosulfonico, acido bencenosulfonico, acido formico y similar (Handbook of Pharmaceutical Sales, P. Heinrich Stahal & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta-Zurich, 2002, 329-345).
La forma de sal de adicion de base de un compuesto de formula I que se produce en su forma de acido puede obtenerse tratando el acido con una base apropiada tal como una base inorganica, por ejemplo, hidroxido de sodio, hidroxido de magnesio, hidroxido de potasio, hidroxido de calcio, amoniaco y similar; o una base organica tal como, por ejemplo, L-arginina, etanolamina, betama, benzatina, morfolina y similar. (Handbook of Pharmaceutical Sales, P.Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chimica Acta-Zurich, 2002, 329-345).
Los compuestos de formula I y sus sales pueden estar en forma de un solvato, que se incluye dentro del alcance de la presente invencion. Tales solvatos incluyen, por ejemplo hidratos y alcoholatos.
Con respecto a la presente invencion, la referencia a un compuesto o compuestos pretende abarcar ese compuesto en cada una de sus posibles formas isomericas y mezclas de las mismas, a menos que se haga referencia espedficamente a la forma isomerica particular.
Los compuestos segun la presente invencion pueden existir en diferentes formas polimorficas. Aunque no se indica explfcitamente en la formula anterior, se pretende que tales formas se incluyan dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion estan indicados para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones en las que es probable que haya un componente que implica a los receptores de quimiocinas.
Estos compuestos son utiles para el tratamiento de mamfferos, incluyendo humanos, con una variedad de afecciones y enfermedades que se alivian mediante la modulacion de receptores de quimiocinas.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores de receptores de quimiocinas incluyen afecciones y enfermedades inflamatorias de la piel que incluyen, pero no se limitan a, rosacea (dilatacion de los vasos sangumeos justo por debajo de la piel), quemaduras solares, dano solar cronico, eritemas discretos, psoriasis, dermatitis atopica, sofocos asociados con la menopausia, sofocos resultantes de dermatitis orquiectomiatopica, fotoenvejecimiento, dermatitis seborreica, acne, dermatitis alergica, dermatitis irritativa, telangiectasia (dilataciones de pequenos vasos sangumeos previamente existentes) del rostro, rinofima (hipertrofia de la nariz con dilatacion folicular), nariz bulbosa roja, erupciones cutaneas similares al acne (pueden exudar o formar costra), sensacion de ardor o escozor del rostro, ojos llorosos y enrojecidos e irritados, hiperactividad cutanea con dilatacion de los vasos sangumeos de la piel, smdrome de Lyell, smdrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme menor, eritema multiforme mayor y otras enfermedades inflamatorias de la piel, queratosis actmica, queratosis arsenica, acne inflamatorio y no inflamatorio, ictiosis y otros trastornos de queratinizacion e hiperproliferativos de la piel, eccema, cicatrizacion de heridas.
Las utilidades terapeuticas de los moduladores de receptores de quimiocinas incluyen enfermedades inflamatorias oculares que incluyen, pero sin limitarse a, uveftis, afecciones degenerativas de la retina, angiogenesis, ojo seco, queratitis, enfermedades alergicas de los ojos y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina incluyendo degeneracion macular asociada a la edad no exudativa, degeneracion macular asociada a la edad exudativa, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica, neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa central serosa, edema macular quistoide y edema macular diabetico; uveftis, retinitis y coroiditis tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uveftis infecciosa (sffilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, smdrome de multiples puntos blancos evanescentes (SMPBE), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subrretiniana y smdrome de uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva retiniana arterial, oclusion de la vena central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion de rama venosa retiniana, cambios hipertensivos en el fondo del ojo, smdrome isquemico ocular, microaneurismas retinianos arteriales, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria retiniana central, oclusion de rama de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carotida (EAC), angitis de rama escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreorretinopatfa exudativa familiar y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas/quirurgicas tales como oftalirfta simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de retina, traumatismo, afecciones provocadas por laser, afecciones provocadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugfa, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa vftrea proliferativa y membranas epirretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presunto smdrome de histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion por el VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por el VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion por el VIH, retinitis viral, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna congenita estacionaria, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del patron del epitelio pigmentado de la retina, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia de fondo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia cristalina de Bietti y pseudoxantoma elastico; desgarros/orificios en la retina, tales como desprendimiento de retina, orificio macular y desgarro gigante en la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada a tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentado de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentado de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo, tales como coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion retiniana miopica y epitelitis pigmentaria retiniana aguda.
Pueden realizarse metodos para tratar trastornos asociados con la modulacion de receptores de quimiocinas, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion, o cualquier combinacion del mismo, o sales farmaceuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas cristalinas e isomeros individuales, enantiomeros y diastereomeros de los mismos.
La presente invencion se refiere a un compuesto de formula I o a una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular, que puede seleccionarse de uveftis, ojo seco, queratitis, enfermedades alergicas de los ojos y afecciones que afectan a la parte posterior del ojo, tales como maculopatfas y degeneracion de la retina incluyendo degeneracion macular asociada a la edad no exudativa, degeneracion macular asociada a la edad exudativa, neovascularizacion coroidea, retinopatfa diabetica, neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa central serosa, edema macular quistoide y edema macular diabetico; uveftis, retinitis y coroiditis tales como epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, uveftis infecciosa (sffilis, enfermedad de Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, smdrome de multiples puntos blancos evanescentes (SMPBE), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpiginosa, fibrosis subrretiniana y smdrome de uveftis, smdrome de Vogt-Koyanagi y Harada; enfermedades vasculares/enfermedades exudativas tales como enfermedad oclusiva retiniana arterial, oclusion de la vena central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion de rama venosa retiniana, cambios hipertensivos en el fondo del ojo, smdrome isquemico ocular, microaneurismas retinianos arteriales, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion de la vena hemirretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria retiniana central, oclusion de rama de la arteria retiniana, enfermedad de la arteria carotida (EAC), angitis de rama escarchada, retinopatfa de celulas falciformes y otras hemoglobinopatfas, estnas angioides, vitreorretinopatfa exudativa familiar y enfermedad de Eales; afecciones traumaticas/quirurgicas tales como oftalirfta simpatica, enfermedad retiniana uveftica, desprendimiento de retina, traumatismo, afecciones provocadas por laser, afecciones provocadas por terapia fotodinamica, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirug^a, retinopatfa por radiacion y retinopatfa por trasplante de medula osea; trastornos proliferativos tales como retinopatfa vftrea proliferativa y membranas epirretinianas, y retinopatfa diabetica proliferativa; trastornos infecciosos tales como histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presunto smdrome de histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas con infeccion por el VIH, enfermedad coroidea asociada con infeccion por el VIH, enfermedad uveftica asociada con infeccion por el VIH, retinitis viral, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa y miasis; trastornos geneticos tales como retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias retinianas asociadas, ceguera nocturna congenita estacionaria, distrofias de conos, enfermedad de Stargardt y fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia del patron del epitelio pigmentado de la retina, retinosquisis ligada al cromosoma X, distrofia de fondo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia cristalina de Bietti y pseudoxantoma elastico; desgarros/orificios en la retina, tales como desprendimiento de retina, orificio macular y desgarro gigante en la retina; tumores tales como enfermedad retiniana asociada a tumores, hipertrofia congenita del epitelio pigmentado de la retina, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de la retina y el epitelio pigmentado de la retina, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano y tumores linfoides intraoculares; y otras enfermedades diversas que afectan a la parte posterior del ojo, tales como coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal posterior aguda, degeneracion retiniana miopica y epitelitis pigmentaria retiniana aguda.
La cantidad real del compuesto que va a administrarse en cualquier caso la determinara un medico teniendo en cuenta las circunstancias relevantes, tales como la gravedad de la afeccion, la edad y el peso del paciente, el estado ffsico general del paciente, la causa de la afeccion y la via de administracion.
Al paciente se le administrara el compuesto por via oral en cualquier forma aceptable, tal como un comprimido, ftquido, capsula, polvo y similar, o pueden ser deseables o necesarias otras vfas, particularmente si el paciente padece nauseas. Tales otras vfas pueden incluir, sin excepcion, modos de administracion transdermica, parenteral, subcutanea, intranasal, por medio de una endoprotesis implantada, intratecal, intravftrea, topica al ojo, a la parte posterior del ojo, intramuscular, intravenosa e intrarrectal. Ademas, las formulaciones pueden disenarse para retrasar la liberacion del compuesto activo a lo largo de un periodo de tiempo dado, o para controlar cuidadosamente la cantidad de farmaco liberado en un tiempo dado durante el transcurso de la terapia.
Las composiciones farmaceuticas incluyen al menos un compuesto de la invencion en un vetftculo farmaceuticamente aceptable del mismo. La frase “farmaceuticamente aceptable” significa que el vetftculo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la formulacion y no perjudicial para el receptor del mismo.
Pueden usarse composiciones farmaceuticas en forma de un solido, una disolucion, una emulsion, una dispersion, un parche, una micela, un liposoma, y similares, en las que la composicion resultante contiene uno o mas compuestos de la presente invencion, como principio activo, en mezcla con un vetftculo o excipiente organico o inorganico adecuado para aplicaciones entericas o parenterales. Los compuestos de la invencion pueden combinarse, por ejemplo, con los vetftculos habituales, farmaceuticamente aceptables y no toxicos para comprimidos, grageas, capsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para su uso. Los vetftculos que pueden usarse incluyen glucosa, lactosa, goma arabiga, gelatina, manitol, pasta de almidon, trisilicato de magnesio, talco, almidon de mafz, queratina, sflice coloidal, almidon de patata, urea, trigliceridos de longitud de cadena media, dextranos y otros vetftculos adecuados para su uso en la fabricacion de preparaciones, en forma solida, semisolida o ftquida. Ademas, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes y colorantes y perfumes. Los compuestos de la invencion se incluyen en la composicion farmaceutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o estado patologico.
Las composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de la invencion pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas para uso oral pueden prepararse segun cualquier metodo conocido en la tecnica para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y tales composiciones pueden contener uno o mas agentes seleccionados del grupo que consiste en un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, agentes aromatizantes tales como menta piperita, esencia de gaulteria o cereza, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones farmaceuticamente elegantes y agradables. Los comprimidos que contienen compuestos de la invencion en mezcla con excipientes farmaceuticamente aceptables no toxicos pueden fabricarse tambien mediante metodos conocidos. Los excipientes usados pueden ser, por ejemplo, (1) diluyentes inertes tales como carbonato de calcio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; (2) agentes granulantes y disgregantes tales como almidon de mafz, almidon de patata o acido algmico; (3) agentes aglutinantes tales como goma tragacanto, almidon de mafz, gelatina o goma arabiga y (4) agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden recubrirse mediante tecnicas conocidas para retardar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y, de ese modo, proporcionar una accion sostenida a lo largo de un periodo de tiempo mas prolongado. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.
En algunos casos, las formulaciones para uso oral pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura en las que los compuestos de la invencion se mezclan con un diluyente solido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm. Tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina blanda en las que los compuestos de la invencion se mezclan con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva.
Las composiciones farmaceuticas pueden estar en forma de una suspension inyectable esteril. Esta suspension puede formularse segun metodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspension adecuados. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una disolucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parentalmente aceptable no toxico, por ejemplo, como una disolucion en 1,3-butanodiol. Se emplean convencionalmente aceites esteriles fijos como disolvente o medio de suspension. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite fijo insfpido incluyendo mono o digliceridos sinteticos, acidos grasos (incluyendo acido oleico), aceites vegetales que se producen de manera natural como aceite de sesamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de algodon, etc., o veldculos grasos sinteticos como oleato de etilo o similar. Pueden incorporarse tampones, conservantes antioxidantes, y similares segun se requiera.
Los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables pueden administrarse a traves de diferentes vfas, incluyendo pero sin limitarse a colirios topicos, inyeccion directa, aplicacion en la parte posterior del ojo o formulaciones que pueden potenciar ademas la duracion prolongada de acciones tales como una gragea, suspension, gel de liberacion lenta o dispositivos de liberacion sostenida tales como cualquier sistema de administracion de farmacos (DDS) adecuado conocido en la tecnica. Aunque se prefiere administracion topica, este compuesto tambien puede usarse en un implante intraocular tal como se describe en la patente estadounidense 7.931.909.
Los compuestos de la invencion tambien pueden administrarse en forma de supositorios para administracion rectal del farmaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando los compuestos de la invencion con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, esteres de gliceridos sinteticos de polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas normales, pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal liberando el farmaco.
Puesto que sujetos individuales pueden presentar una amplia variacion en la intensidad de los smtomas y cada farmaco tiene sus caractensticas terapeuticas unicas, el modo de administracion y dosificacion preciso empleado para cada sujeto se deja al criterio del medico.
Los compuestos y las composiciones farmaceuticas descritos en el presente documento son utiles como medicamentos en mamfferos, incluyendo humanos, para el tratamiento de enfermedades y/o alivio de afecciones que responden al tratamiento mediante agonistas o antagonistas funcionales de receptores de quimiocinas. Pueden realizarse metodos de tratamiento, por ejemplo, administrando a un sujeto que lo necesita una composicion farmaceutica que contiene una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de la invencion. Tal como se usa en el presente documento, el termino “cantidad terapeuticamente eficaz” significa la cantidad de la composicion farmaceutica que provocara la respuesta biologica o medica de un sujeto que lo necesita que el investigador, veterinario, medico u otro sanitario esta buscando. En algunas realizaciones, el sujeto que lo necesita es un mairnfero. En algunas realizaciones, el marnffero es humano.
Los compuestos de formula I segun la invencion pueden prepararse de manera analoga a metodos convencionales tal como entiende el experto en la tecnica de qmmica organica de smtesis.
Descripcion detallada de la invencion
Ha de entenderse que tanto la descripcion general anterior como la siguiente descripcion detallada son unicamente a modo de ejemplo y de explicacion y no limitan la invencion reivindicada. Tal como se usa en el presente documento, el uso del singular incluye el plural a menos que se establezca espedficamente lo contrario.
Sera facilmente evidente para los expertos en la tecnica que algunos de los compuestos de la invencion pueden contener uno o mas centros asimetricos, de modo que los compuestos pueden existir en formas enantiomericas asf como diastereomericas. A menos que se indique espedficamente lo contrario, el alcance de la presente invencion incluye todos los enantiomeros, diastereomeros y mezclas racemicas. Algunos de los compuestos de la invencion pueden formar sales con acidos o bases farmaceuticamente aceptables, y tales sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento tambien estan dentro del alcance de la invencion.
La presente invencion incluye todos los compuestos isotopicamente enriquecidos farmaceuticamente aceptables. Cualquier compuesto de la invencion puede contener uno o mas atomos isotopicos enriquecidos o diferentes de la razon natural tal como deuterio 2H (o D) en lugar de protio 1H (o H) o uso de material enriquecido en 13C en lugar de 12C y similar. Pueden emplearse sustituciones similares para N, O y S. El uso de isotopos puede ayudar en aspectos analtticos asf como terapeuticos de la invencion. Por ejemplo, el uso de deuterio puede aumentar la semivida in vivo alterando el metabolismo (tasa) de los compuestos de la invencion. Estos compuestos pueden prepararse de acuerdo con las preparaciones descritas mediante el uso de reactivos isotopicamente enriquecidos.
Tal como sera evidente para los expertos en la tecnica, pueden obtenerse formas isomericas individuales mediante la separacion de mezclas de las mismas de manera convencional. Por ejemplo, en el caso de isomeros diasteroisomericos, puede emplearse separacion cromatografica.
Se generaron nombres de compuesto con ACD version 12.0 y se generaron algunos nombres de productos intermedios y reactivos usados en los ejemplos con software tal como Chem Bio Draw Ultra version 12.0 o Auto Nom 2000 de MDL ISIS Draw 2.5 SP1. En general, se realiza la caracterizacion de los compuestos segun los siguientes metodos: se registran espectros de RMN en un instrumento Varian 600 o Varian 300, en el disolvente indicado a temperatura ambiente; desplazamientos qmmicos en [ppm], constantes de acoplamiento en [Hz].
Todos los reactivos, disolventes, catalizadores para los que no se describe la smtesis se adquieren de proveedores de productos qmmicos tales como Sigma Aldrich, Fluka, Bio-Blocks, Combi-blocks, TCI, VWR, Lancaster, Oakwood, Trans World Chemical, Alpha, Fisher, Maybridge, Frontier, Matrix, Ukrorgsynth, Toronto, Ryan Scientific, SiliCycle, Anaspec, Syn Chem, Chem-Impex, MIC-scientific, Ltd.; sin embargo algunos productos intermedios conocidos se prepararon segun procedimientos publicados. Se adquirieron disolventes de fuentes comerciales con calidad apropiada y se usaron tal como se recibieron. Se ejecutaron reacciones sensibles al aire y/o la humedad bajo una atmosfera de Ar o N2.
Habitualmente, los compuestos de la invencion se purificaron mediante cromatograffa: gel de sflice 60 CombiFlash Companion y RediSep Rf (0,04-0,063 mm); cromatograffa en capa fina preparativa (CCFP): Analtech (gel de sflice 60 F254, 500 o 1000 |im).
Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos:
Na2S^9H2O nanohidruro de sulfuro de sodio
NaHCO3 bicarbonato de sodio
HOAc acido acetico
DMAP 4-dimetilaminopiridina
CH2Cl2 diclorometano
NaOH hidroxido de sodio
MeOH metanol
HCl acido clorlmdrico
Na2SO4 sulfato de sodio
Na2CO3 carbonato de sodio
EtOAc acetato de etilo
mCPBA acido meta-cloroperoxibenzoico
Los siguientes ejemplos son unicamente con fines ilustrativos y no estan previstos, ni deben interpretarse como, limitativos de la invencion de ninguna manera.
Producto intermedio 1
4-(Benciltio)pirimidin-5-amina
A una disolucion de 4-cloropirimidin-5-amina (226 mg, 1,74 mmol) en dioxano (2 ml) y H2O (2 ml) se le anadio Na2S^9H2O (522 mg, 2,17 mmol) y se agito la reaccion a 100 °C durante 2 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente y se anadio NaHCO3 acuoso saturado (2 ml) y (bromometil)benceno (0,21 ml, 1,74 mmol). Se continuo la reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyo con salmuera, se extrajo con EtOAc (*2). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 40-50 % de EtOAc en hexano) para dar el producto intermedio 1 (198 mg, 52 %).
1H-RMN (METANOL-d4) 88,33 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 4,51 (s, 2H).
Producto intermedio 2
1-Oxido de 3-(benciltio)-4-nitropiridina
Figure imgf000010_0001
A NaH (al 60 % en aceite mineral, 276 mg, 6,9 mmol) en dioxano (25 ml) se le anadio fenilmetanotiol (0,73 ml, 6,3 mmol), despues de que se agitara a temperatura ambiente durante 2 horas, se anadio 1-oxido de 3-bromo-4-nitropiridina (1,1 g, 5,0 mmol). Se agito la mezcla durante 3 dfas, se acidifico con HCl 1 M, se extrajo con EtOAc (*3). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (el 10-100% de EtOAc en hexano) para dar el producto intermedio 2 (688 mg, 53 %).
1H-RMN (METANOL-d4) 88,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 4,37 (s, 2H).
Producto intermedio 3
3-(Benciltio)piridin-4-amina
Figure imgf000010_0002
A una disolucion de producto intermedio 2 (635 mg, 2,49 mmol) en HOAc (12 ml) se le anadio polvo de hierro (977 mg, 17,4 mmol). Se agito la suspension a 100 °C durante 3 horas y se filtro y se concentro. Se diluyo el residuo con EtOAc, se basifico con NaOH acuoso y se trato con Celite. Tras la filtracion, se separo la fase organica y se concentro. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (EtOAc) para dar el producto intermedio 3 (525 mg, 98 %).
1H-RMN (METANOL-d4) 87,86 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 3H), 7,04-7,09 (m, 2H), 6,66 (d, J =6,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H).
Producto intermedio 4
2-(Benciltio)-5-cloro-3-nitropiridina
Figure imgf000010_0003
A una disolucion de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (2,25 g, 11,7 mmol) en dioxano (6 ml) se le anadio una disolucion de Na2S^9H2O (2,80 g, 11,7 mmol) en H2O (6 ml) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas, entonces se anadieron bromuro de bencilo (1,40 ml, 11,7 mmol) y Na2CO3 (1,24 g, 11,7 mmol) y se continuo la reaccion durante 3 horas, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 0-2 % de EtOAc en hexano) para dar el producto intermedio 4 (2,10 g, 64 %).
1H-RMN (CLOROFORMO-d) 88,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 4,44 (s, 2H).
Producto intermedio 5
Figure imgf000011_0001
A una disolucion de producto intermedio 4 (2,0 g, 7,1 mmol) en HOAc (35 ml) se le anadio polvo de hierro (2,0 g, 35,7 mmol). Se agito la suspension a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentro. Se diluyo el residuo con EtOAc, se basifico con NaOH acuoso y se trato con Celite. Tras la filtracion, se separo la fase organica y se concentro. Se purifico el producto en bruto mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 5­ 10 % de EtOAc en hexano) para dar el producto intermedio 5 (1,83 g, 89 %).
1H-RMN (CLOROFORMO-d) 87,94 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22-7,38 (m, 5H), 6,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,96 (s a, 2H).
Producto intermedio 6
Figure imgf000011_0002
A una disolucion de 3-nitropiridina-2-tiol (0,50 g, 3,2 mmol) en DMF (4 ml) se le anadio bromuro de bencilo (0,38 ml, 3,2 mmol) y K2CO3 (0,89 g, 6,4 mmol). Se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyo con H2O, se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vado. Se purifico el producto en bruto mediante recristalizacion a partir de MeOH y cantidad minima de CH2Cl2 para dar el compuesto del tttulo (0,72 g, 91 %).
1H-RMN (CDCla) 8: 8,72 (dd, J = 4,5, 1,6 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,20-7,34 (m, 4H), 4,48 (s, 2H).
Producto intermedio 7
Figure imgf000011_0003
A una disolucion de producto intermedio 6 (0,35 g, 1,4 mmol) en MeOH (10 ml) se le anadio NH4Cl acuoso saturado (5 ml) y polvo de zinc (2,3 g, 35,6 mmol). Se agito la suspension a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtro. Se extrajo el filtrado con EtOAc, se separo la fase organica y se lavo con H2O, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se uso el producto en bruto (0,24 g) sin purificacion adicional.1
1H-RMN (CDCla) 8: 8,01 (dd, J = 4,7, 1,2 Hz, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,16-7,32 (m, 3H), 6,92 (dd, J = 6,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 12,1 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,81 (s a, 2H).
Compuesto 1
N-r4-(Bencilsulfanil)pirimidin-5-il1-1-benzofuran-2-sulfonamida
Figure imgf000012_0001
A una disolucion de producto intermedio 1 (325 mg, 1,50 mmol) en piridina (2 ml) se le anadio cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo (325 mg, 1,50 mmol). Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas, y se anadio cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo adicional (325 mg, 1,50 mmol). Se continuo la reaccion durante 16 horas y se concentro. Se diluyo la mezcla en bruto con MeOH, se trato con NaOH 4 M (2 ml) a 100 °C durante 15 minutos, se enfrio hasta temperatura ambiente, se acidifico con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc. Se lavo la fase organica con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (el 40-50 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 1 (311 mg, 52 %).
1H-RMN (METANOL-d4) 88,76 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 7,37 (dt, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,08-7,17 (m, 3H), 6,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,17 (s, 2H).
Compuesto 2
N-r4-(Bencilsulfonil)pirimidin-5-il1-1-benzofuran-2-sulfonamida
Figure imgf000012_0002
Y
Compuesto 3
N-r4-(Bencilsulfinil)pirimidin-5-il1-1-benzofuran-2-sulfonamida
Figure imgf000012_0003
A una disolucion de compuesto 1 (283 mg, 0,71 mmol) en CH2Cl2 (7 ml) se le anadio mCPBA (343 mg, ~1,43 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se cargo la mezcla de reaccion directamente sobre Celite y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 50-100 % de EtOAc en hexano, despues el 10-20% de MeOH en CH2Ch) para dar el compuesto 2 (167 mg, 55%) y el compuesto 3 (71 mg, 24 %).
Compuesto 2: 1H-RMN (acetona) 89,28 (s, 1H), 8,47 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37-7,43 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H).
Compuesto 3: 1H-RMN (METANOL-d4) 88,81 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,33-7,37 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 4H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 12,9 Hz, 1H).
Compuesto 4
N-r3-(Bencilsulfanil)piridin-4-il1-1-benzofuran-2-sulfonamida
Figure imgf000013_0001
A una disolucion de producto intermedio 3 (315 mg, 1,46 mmol) en piridina (3 ml) se le anadio cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo (316 mg, 1,46 mmol). Se agito la reaccion a temperature ambiente durante 16 horas, y se anadio cloruro de 1-benzofuran-2-sulfonilo adicional (316 mg, 1,46 mmol). Se continuo la reaccion durante 24 horas y se concentro. Se diluyo la mezcla en bruto con MeOH, se trato con NaOH 4 M (2 ml) a 100 °C durante 15 minutos, se enfrio hasta temperatura ambiente, se acidifico con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (*2). Se lavo la fase organica combinada con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (el 50-100 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 4 (242 mg, 42 %).
1H-RMN (METANOL-d4) 87,86 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,15-7,20 (m, 2H), 7,09-7,13 (m, 3H), 4,17 (s, 2H).
Compuesto 5
N-r3-(Bencilsulfanil)-1-oxidopiridin-4-il1-1-benzofuran-2-sulfonamida
Figure imgf000013_0002
Y
Compuesto 6
N-r3-(Bencilsulfonil)piridin-4-il1-1-benzofuran-2-sulfonamida
Figure imgf000013_0003
A una disolucion de compuesto 4 (161 mg, 0,41 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le anadio mCPBA (147 mg, ~0,61 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 4 horas. Se redujo el volumen de la suspension resultante hasta aproximadamente la mitad y se filtro, se aclaro el solido con CH2Cl2, se trituro con acetona para dar el compuesto 5 (85 mg, 51 %). Se diluyo el filtrado combinado con EtOAc, se lavo con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante trituracion en CH2O2 seguido por CCFP sobre gel de sflice (EtOAc) para dar el compuesto 6 (35 mg, 20 %).
Compuesto 5: 1H-RMN (METANOL-d4) 88,03 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,48­ 7,55 (m, 3H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H).
Compuesto 6: 1H-RMN (METANOL-d4) 88,18 (s a, 1H), 8,06 (s a, 1H), 7,70 (dd, J = 7,9, 0,6 Hz, 1H), 7,58-7,64 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 3H), 6,97-7,02 (m, 2H), 4,94 (s, 2H).
Compuesto 7
N-r2-(Bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-ill-3.4-diclorobencenosulfonamida
Figure imgf000014_0001
A una disolucion de producto intermedio 5 (410 mg. 1.64 mmol) en piridina (5 ml) se le anadio cloruro de 3,4-diclorobenceno-1-sulfonilo (0.26 ml. 1.64 mmol) y cantidad catalttica de DMAP. Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 6 horas. y se anadio cloruro de 3.4-diclorobenceno-1-sulfonilo adicional (0.26 ml. 1.64 mmol). Se continuo la reaccion durante 16 horas y se concentro. Se diluyo la mezcla en bruto con MeOH. se trato con NaOH 4 M (1.6 ml) a 100 °C durante 10 minutos. se enfrio hasta temperatura ambiente. se acidifico con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (*2). Se lavo la fase organica combinada con salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 0-25 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 7 (408 mg. 54 %).
1H-RMN (CLOROFORMO-d) 88.29 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.86 (dd. J =2.1. 0.6 Hz. 1H). 7.81 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.48 (dd. J = 4.8. 1.3 Hz. 2H). 7.24-7.28 (m. 3H). 7.16-7.21 (m. 2H). 6.57 (s. 1H). 4.30 (s. 2H).
Compuesto 8
N-r2-(Bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-ill-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
Figure imgf000014_0002
A una disolucion de producto intermedio 5 (410 mg. 1.64 mmol) en piridina (5 ml) se le anadio cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo (356 mg. 1.64 mmol) y cantidad catalftica de DMAP. Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 6 horas. y se anadio cloruro de 5-clorotiofeno-2-sulfonilo adicional (356 mg. 1.64 mmol). Se continuo la reaccion durante 16 horas y se concentro. Se diluyo la mezcla en bruto con MeOH. se trato con NaOH 4 M (1.6 ml) a 100 °C durante 10 minutos. se enfrio hasta temperatura ambiente. se acidifico con HCl 6 M y se extrajo con EtOAc (*2). Se lavo la fase organica combinada con salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 0-25 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 8 (424 mg. 60 %).
1H-RMN (METANOL-d4) 88.35 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.67 (d. J =2.3 Hz. 1H). 7.21-7.28 (m. 6H). 6.91 (d. J = 3.8 Hz.
1H). 4.29 (s. 2H).
Compuesto 9
N-r2-(Bencilsulfonil)-5-cloropiridin-3-ill-3.4-diclorobencenosulfonamida
Figure imgf000014_0003
Y
Compuesto 10
N-r2-(Bencilsulfinil)-5-cloropiridin-3-il1-3.4-diclorobencenosulfonamida
Figure imgf000015_0001
A una disolucion de compuesto 7 (326 mg. 0.71 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le anadio mCPBA (256 mg. -1.06 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se anadio mCPBA adicional (43 mg. ~0.18 mmol) y se continuo la reaccion durante 2 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc. se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 50-100 % de EtOAc en hexano). seguido por CCFP (el 75 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 9 (264 mg. 76 %) y el compuesto 10 (16 mg. 5 %).
Compuesto 9: 1H-RMN (acetona) 88.20 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 7.89-7.99 (m. 3H). 7.62 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 7.19-7.27 (m.
5H). 4.81 (s. 2H).
Compuesto 10: 1H-RMN (acetona) 810.85 (s a. 1H). 8.30 (s a. 1H). 7.97-8.11 (m. 1H). 7.85-7.97 (m. 1H). 7.67-7.85 (m. 2H). 7.18-7.44 (m. 3H). 7.08 (d. J = 6.7 Hz. 2H). 4.52 (d. J = 13.2 Hz. 1H). 4.25 (d. J = 13.2 Hz. 1H).
Compuesto 11
N-r2-(Bencilsulfonil)-5-cloropiridin-3-il1-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
Figure imgf000015_0002
Compuesto 12
N-r2-(Bencilsulfinil)-5-cloropiridin-3-il1-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
Figure imgf000015_0003
A una disolucion de compuesto 8 (352 mg. 0.82 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se le anadio mCPBA (295 mg. -1.23 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyo la mezcla de reaccion con EtOAc. se lavo con NaHCO3 acuoso saturado. salmuera. se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 50-100 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 11 (121 mg. 32 %) y el compuesto 12 (156 mg. 43 %).
Compuesto 11: 1H-RMN (acetona) 88.05 (d. J =2.1 Hz. 1H). 7.97 (s a. 1H). 7.48 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 7.18-7.32 (m.
5H). 6.99 (d. J = 3.8 Hz. 1H). 4.81 (s. 2H)
Compuesto 12: 1H-RMN (acetona) 88.00 (s a. 1H). 7.88 (s. 1H). 7.42 (d. J = 3.5 Hz. 1H). 7.08-7.34 (m. 5H). 6.99 (d.
J = 3,8 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12,6 Hz, 1H).
Compuesto 13
N-[2-(Benciltio)piridin-3-il1-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Figure imgf000016_0001
A una disolucion de producto intermedio 7 (243 mg, 1,13 mmol) en piridina (3 ml) se le anadio cloruro de benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo (262 mg, 1,13 mmol). Se agito la reaccion a temperature ambiente durante 40 horas, y se concentro. Se diluyo la mezcla en bruto con EtOAc, se lavo con NH4Cl acuoso, salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacfo. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (el 0-30 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto del tttulo (230 mg, 49 %).
1H-RMN (CDCla) 8: 8,33 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,87 (m, 4H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,14-7,19 (m, 3H), 7,04-7,14 (m, 3H), 6,89 (s a, 1H), 4,26 (s, 2H).
Compuesto 14
N-[2-(Bencilsulfonil)piridin-3-il1-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Figure imgf000016_0002
Y
Compuesto 15
N-[2-(Bencilsulfinil)piridin-3-il1-1-benzotiofeno-2-sulfonamida
Figure imgf000016_0003
A una disolucion de compuesto 13 (190 mg, 0,46 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se le anadio mCPBA (120 mg, ~0,69 mmol) y se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Se cargo la mezcla de reaccion directamente a Celite y se purifico mediante cromatograffa ultrarrapida en columna sobre gel de sflice (el 0-100 % de EtOAc en hexano) seguido por CCFP (el 50 % de EtOAc en hexano) para dar el compuesto 14 (49 mg, 24 %) y el compuesto 15 (50 mg, 25 %).
Compuesto 14: 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 8,22-8,60 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,99 (s a, 2H), 7,65 (s a, 1H), 7,46-7,56 (m, 2H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 7,2, 1,9 Hz, 2H), 4,84 (s a, 2H).
Compuesto 15: 1H-RMN (acetona) 8: 7,72-8,35 (m, 5H), 7,43 (s a, 3H), 6,81-7,28 (m, 5H), 4,53 (s a, 1H), 4,14 (s a, 1H).
Datos bioloaicos
Se cultivaron celulas HEK-Gqi5 que expresaban de manera estable CCR2 en DMEM con alto contenido en glucosa, FBS al 10 %, PSA al 1 %, geneticina 400 |ig/ml e higromicina 50 iig/ml. Se usaron quimiocinas de control positivo (MCP-1, MIP1A o RANTES) como agonista de control positivo para examinar la actividad de calcio inducida por el compuesto evaluada en FLIPRTetra. Se prepararon placas de farmaco en microplacas de 384 pocillos usando los sistemas de manipulacion de Kquidos roboticos EP3 y MultiPROBE. Se sintetizaron los compuestos y se sometieron a prueba para determinar la actividad de CCR2.
La tabla 1 muestra actividad en el receptor CCR2 (CI50) nM
Tabla 1
Figure imgf000017_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Compuesto representado por la siguiente formula I, o un tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad inflamatoria ocular en un mairnfero:
    Figure imgf000018_0001
    en la que
    R1 es heterociclo de 3 a 10 miembros, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8 o arilo C6-10, estando sustituidos opcionalmente estos grupos con uno o mas halogenos;
    R2 es -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
    R3 es CR7, N o N-oxido;
    R4 es CR7, N o N-oxido;
    R5 es CR7, N o N-oxido;
    R6 es arilo C6-10 no sustituido;
    R7 es H o halogeno; y
    R12 es H o halogeno;
    con la condicion de que
    al menos uno de R3, R4 y R5 sea N o N-oxido, y
    R1 no sea benzofuran-2-ilo cuando R3 es CR7, R4 es CR7 y R5 es N.
    Compuesto o tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso segun la reivindicacion 1, que es uno de los siguientes compuestos o un tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo: N-[4-(bencilsulfanil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[4-(bencilsulfonil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[4-(bencilsulfinil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[3-(bencilsulfanil)piridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[3-(bencilsulfonil)piridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[3-(bencilsulfanil)-1-oxidopiridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfonil)-5-cloropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfinil)-5-cloropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfonil)-5-doropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfinil)-5-cloropiridin-3-il]-5-dorotiofeno-2-sulfonamida.
    Compuesto o tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo para su uso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el mairnfero es un humano.
    Compuesto seleccionado de los siguientes compuestos, o un tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo:
    N-[4-(bencilsulfanil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[4-(bencilsulfonil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[4-(bencilsulfinil)pirimidin-5-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[3-(bencilsulfanil)piridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[3-(bencilsulfonil)piridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[3-(bencilsulfanil)-1-oxidopiridin-4-il]-1-benzofuran-2-sulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfanil)-5-cloropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfonil)-5-cloropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfinil)-5-cloropiridin-3-il]-3,4-diclorobencenosulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfonil)-5-cloropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
    N-[2-(bencilsulfinil)-5-cloropiridin-3-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
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