ES2708577T3 - Composición medicinal que mejora la resistencia a la leptina - Google Patents

Composición medicinal que mejora la resistencia a la leptina Download PDF

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Akira Kakizuka
Ken Ebihara
Megumi Abe
Chihiro Ebihara
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halógeno, arilo, arilo sustituido con halógeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxiéster, ciano, oxo, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, y R2 es hidrógeno, halo, alquilo, fenilo o piridilo, o un óxido, éster, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina seleccionado del grupo que consiste en síndrome metabólico, hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tal como diabetes mellitus, diabetes gestacional, diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependiente, complicaciones diabéticas seleccionadas del grupo que consiste en retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética, hipertrigliceridemia, nivel elevado de triglicéridos plasmáticos postprandial, hipoalfalipoproteinemia, hiperfagia y esteatosis.

Description

DESCRIPCION
Composicion medicinal que mejora la resistencia a la leptina
Campo tecnico
La presente descripcion proporciona un compuesto para su uso en la mejora de la resistencia a la leptina y una composicion farmaceutica que comprende el compuesto. La mejora de la resistencia a la leptina conduce al tratamiento y/o prevencion de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina, que incluye, en particular, trastornos metabolicos, obesidad, hiperfagia, esteatosis, diabetes y dislipidemia. La presente invencion se refiere a un compuesto de formula (I) como se define en las reivindicaciones para su uso en el tratamiento y/o prevencion de trastornos asociados con la resistencia a la leptina como se define en las reivindicaciones.
Tecnica anterior
Los tejidos adiposos secretan una variedad de moleculas de senalizacion que regulan la glucosa sistemica y el metabolismo de los lfpidos. La leptina, que se descubrio en 1994, es una hormona adiposa primaria que transmite una senal de adiposidad al cerebro. El cerebro, concretamente el hipotalamo, integra la leptina y varias otras senales metabolicas para regular la homeostasis energetica y el peso corporal mediante el control del comportamiento y las respuestas metabolicas. La leptina disminuye el peso corporal al suprimir el apetito y al aumentar el gasto de energfa.
La obesidad representa un factor de riesgo para muchas enfermedades tales como el cancer de colon, la hiperlipidemia, la hipertension, la arteriosclerosis y la diabetes. No se ha establecido ningun metodo para tratar o prevenir la obesidad con un medicamento. Sobre la base de los hallazgos recientes sobre la leptina, se intento el tratamiento de la obesidad mediante la administracion de leptina, pero termino en fracaso. Esto puede ser causado por la "resistencia a la leptina", que significa una respuesta reducida a la leptina, desarrollada en pacientes con obesidad. La resistencia a la leptina probablemente se debe al deterioro en el transporte de la leptina al cerebro, a la senalizacion de la leptina y/o al neurocircuito en el hipotalamo que regula la homeostasis energetica, pero el mecanismo que causa la resistencia a la leptina no se ha revelado completamente.
El Documento de Patente 1 describe derivados de acido 4-amino-naftaleno-1-sulfonico y espedficamente compuestos de formula (I). Se dice que los compuestos regulan la actividad ATPasa de VCP (protema que contiene valosina) y se utilizan en el tratamiento de enfermedades mediadas por VCP tales como IBMPFD, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades musculares y dislipidemia, entre otras.
El documento de patente 2 describe derivados de acidos alquilcarboxflicos p-aril-a-oxisustituidos de formula general (I). Se dice que los compuestos de formula general (I) son utiles en el tratamiento y/o profilaxis de la resistencia a la insulina (diabetes tipo II), resistencia a la leptina, tolerancia alterada a la glucosa, dislipidemia y trastornos relacionados con el smdromeX, entre otros.
Lista de referencias
Bibliografia No Relacionada con Patentes
Bibliografia No Relacionada con Patentes 1: A. Christine Koenner y Jens C. Bruening, Cell Metabolism 16, 8 de agosto de 2012, 144-152
Bibliografia No Relacionada con Patentes 2: David L. Morris y Liangyou Rui, Am. J. Physiol Endocrinol Metab 297: E1247-E1259, 2009
Documento de Patente 1: EP 2599771 A1
Documento de Patente 2: WO 00/50414 A1
Compendio de la invencion
La invencion se define mediante las reivindicaciones. Cualquier asunto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con fines informativos. Cualquier referencia en la descripcion a metodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmaceuticas y medicamentos de la presente invencion para su uso en un metodo de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Los autores de la presente invencion supusieron que la mejora de la resistencia a la leptina sena eficaz para tratar o prevenir un trastorno asociado con la resistencia a la leptina, tal como la obesidad. Un objeto de la presente descripcion es proporcionar un producto farmaceutico para mejorar la resistencia a la leptina. Otro objeto de la presente descripcion es proporcionar un producto farmaceutico para tratar y/o prevenir un trastorno asociado con la resistencia a la leptina.
En un aspecto, la presente description proporciona un compuesto de formula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, oxo, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, y
R2 es hidrogeno, halo, alquilo, fenilo o piridilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo (en adelante, el compuesto de la presente descripcion) para su uso en la mejora de la resistencia a la leptina y/o el tratamiento y/o la prevention de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina.
En un aspecto adicional, la presente descripcion proporciona una composition farmaceutica para su uso en la mejora de la resistencia a la leptina y/o el tratamiento y/o la prevencion de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina que comprende un compuesto de formula (I) o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En un aspecto adicional, un trastorno asociado con la resistencia a la leptina es un trastorno metabolico, obesidad, hiperfagia, esteatosis, diabetes o dislipidemia.
Los compuestos de la presente descripcion permiten la mejora de la resistencia a la leptina. En consecuencia, los compuestos de la presente descripcion permiten el tratamiento y/o la prevencion de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina, tal como un trastorno metabolico, obesidad, hiperfagia, esteatosis, diabetes o dislipidemia a traves de un nuevo mecanismo que no se conoda anteriormente.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para suprimir el aumento de peso y la ingesta de alimentos en los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos que expresan de manera anormalmente alta leptina (LepTg) en condiciones de dieta alta en grasas.
La Fig. 2 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para suprimir el aumento del peso de los tejidos adiposos, el peso del higado y los niveles de trigliceridos en el higado en el tipo natural y los ratones LepTg en condiciones de dieta alta en grasas.
La Fig. 3 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar la resistencia a la insulina en el tipo salvaje y los ratones LepTg en condiciones de dieta alta en grasas.
La Fig. 4 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar el metabolismo de los lipidos en el tipo salvaje y los ratones LepTg en condiciones de dieta alta en grasas.
La Fig. 5 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el peso corporal y la ingesta de alimentos en los ratones ob/ob con deficiencia de leptina.
La Fig. 6 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el peso de los tejidos adiposos, el peso del higado y los niveles de trigliceridos en el higado en los ratones ob/ob con deficiencia de leptina.
La Fig. 7 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre la resistencia a la insulina en los ratones ob/ob con deficiencia de leptina.
La Fig. 8 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el metabolismo de los Kpidos en los ratones ob/ob con deficiencia de leptina.
La Fig. 9 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el peso corporal y la ingesta de alimentos en los ratones de un modelo de lipodistrofia.
La Fig. 10 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el peso de los tejidos adiposos, el peso del higado y los niveles de trigliceridos del higado en los ratones del modelo de lipodistrofia.
La Fig. 11 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre la resistencia a la insulina en los ratones del modelo de lipodistrofia.
La Fig. 12 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 en el metabolismo de los lipidos en los ratones del modelo de lipodistrofia.
La Fig. 13 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para disminuir el peso corporal en los ratones que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 14 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para suprimir la ingesta de alimentos en los ratones que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 15 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para disminuir los tejidos adiposos en los ratones que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 16 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para disminuir el peso del hngado en los ratones que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 17 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar el metabolismo de la glucosa en los ratones que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 18 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar el metabolismo de los lfpidos en los ratones que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 19 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para suprimir el aumento de peso en ratas de tipo salvaje en condiciones de dieta alta en grasas.
La Fig. 20 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar la resistencia a la insulina en ratas de tipo salvaje en condiciones de dieta alta en grasas.
La Fig. 21 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el peso corporal en ratas Lepmkyo/Lepmkyo La Fig. 22 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre la resistencia a la insulina en ratas Lepmkyo/Lepmkyo
La Fig. 23 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre el peso corporal en las ratas del modelo de lipodistrofia.
La Fig. 24 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 sobre la resistencia a la insulina en las ratas del modelo de lipodistrofia.
La Fig. 25 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para disminuir el peso corporal en ratas que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 26 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para disminuir el peso de los tejidos adiposos en ratas que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 27 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar la resistencia a la insulina en ratas que tienen obesidad inducida por la dieta.
La Fig. 28 muestra los efectos de los Compuestos 57 y 32 para mejorar el metabolismo de los lfpidos en ratas que tienen obesidad inducida por la dieta.
Descripcion de las realizaciones
Definiciones
A menos que se defina lo contrario, los terminos utilizados en la presente memoria tienen el significado que los expertos en la tecnica entienden comunmente en los campos que incluyen qrnmica organica, medicina, farmacologfa, biologfa molecular y microbiologfa. Las definiciones de algunos terminos utilizados en la presente memoria se describen a continuacion. Las definiciones en la presente memoria tienen prioridad sobre la comprension general.
"Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifatico saturado monovalente que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen grupos hidrocarbilo lineales y ramificados, tales como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CHa)aC-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-), y neopentilo ((CH3)3CCH2-).
La palabra "sustituido" como una palabra que califica el nombre de un grupo significa que uno o mas atomos de hidrogeno del grupo se reemplazan, de manera identica o diferente, por uno o mas sustituyentes definidos en la presente memoria.
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarbilo alifatico saturado divalente que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilideno y alquileno incluyen grupos hidrocarbilo de cadena lineal y ramificada.
"Alcoxi" se refiere al grupo -O-alquilo, en el que alquilo se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos del alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi.
"Alquiltio" se refiere al grupo -S-alquilo, en el que alquilo se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos de alquiltio incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, t-butiltio, sec-butiltio y n-pentiltio.
"Arilo" o "Ar" se refieren a un grupo carbodclico aromatico monovalente de 6 a 14 atomos de carbono que tiene un solo anillo (p. ej., fenilo) o multiples anillos condensados (p. ej., naftilo, fluorenilo o antrilo). Los grupos arilo tipicos incluyen fenilo, naftilo y fluorenilo.
"Ariloxi" se refiere al grupo -O-arilo, en el que arilo se ha definido en la presente memoria. Los ejemplos de ariloxi incluyen fenoxi y naftoxi.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Oxo" se refiere a un atomo de oxfgeno (=O).
"Carboxilo" o "carboxi" se refieren al grupo -COOH o una sal del mismo.
"Carboxi ester" se refiere al grupo -C(O) O-alquilo, en el que alquilo se ha definido en la presente memoria.
"Halo" o "halogeno" se refieren a fluor, cloro, bromo o yodo.
"Hidroxi" o "hidroxilo" se refieren al grupo -OH.
El "heterociclo", "heterociclilo" y "heterocicloalquilo" utilizados indistintamente se refieren a un grupo no aromatico saturado, parcialmente saturado o insaturado que tiene un solo anillo o multiples anillos condensados, incluidos los sistemas de anillos fusionados con puentes y espiro, y que tienen de 1 a 4 heteroatomos. Estos atomos del anillo se seleccionan del grupo que consiste en nitrogeno, azufre u oxfgeno, en donde, en sistemas de anillos fusionados, uno o mas de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que el punto de anclaje sea a traves del anillo no aromatico. En una realizacion, el atomo o los atomos de nitrogeno y/o azufre del grupo heterodclico se oxidan opcionalmente para proporcionar los radicales N-oxido, sulfinilo o sulfonilo. Por ejemplo, heterocicloalquilo incluye morfolinilo.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromatico de 1 a 12 atomos de carbono y 1 a 4 heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en oxfgeno, nitrogeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (p. ej., piridinilo o furilo) o multiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotienilo o dibenzotienilo), en donde uno o mas de los anillos del heteroarilo polidclico pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo. En una realizacion, el atomo o los atomos anulares de nitrogeno y/o de azufre del grupo heteroarilo se oxidan opcionalmente para proporcionar los radicales N-oxido (N->O), sulfinilo o sulfonilo. El heteroarilo incluye, por ejemplo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, oxazol, isoxazol, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, triantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, o fenoxazilo.
A menos que se indique lo contrario, un sustituyente que no se define explfcitamente en la presente memoria se designa describiendo el nombre del grupo funcional terminal del sustituyente en primer lugar y describiendo secuencialmente el grupo funcional adyacente hacia el punto de union al resto del compuesto. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere a (aril)-(alquil)-O-C(O)-.
Se entiende que no se pretende que las definiciones descritas anteriormente incluyan patrones de sustitucion inadmisibles (p. ej., metilo sustituido con cinco grupos fluor). Los expertos en la tecnica estan familiarizados con tales patrones de sustitucion inadmisibles.
"Compuesto" como se emplea en la presente descripcion se refiere a un compuesto abarcado por la formula (I) descrita en la presente memoria y un compuesto espedfico representado por la formula (I), que incluye los oxidos, esteres, profarmacos, sales y solvatos farmaceuticamente aceptables del mismo. El termino incluye adicionalmente los estereoisomeros y tautomeros de los compuestos.
El "solvato" de un compuesto se refiere al compuesto como se definio anteriormente que esta unido a una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de un disolvente. El solvato incluye solvatos de un oxido, ester, profarmaco o sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de formula (I). El solvente es volatil, no toxico y/o aceptable para la administracion a un ser humano en una cantidad minima. Por ejemplo, el solvato incluye hidratos y alcoholatos, preferiblemente hidratos.
"Estereoisomero" se refiere a un compuesto que difiere de un compuesto que tiene la misma estructura unicamente en la quiralidad en uno o mas estereocentros. El estereoisomero incluye enantiomeros y diastereomeros. El compuesto de formula (I), asf como la sal, ester, oxido y profarmaco farmaceuticamente aceptables del mismo pueden comprender un atomo de carbono asimetricamente sustituido. Tal atomo de carbono sustituido asimetricamente puede dar como resultado que el compuesto exista en forma de enantiomeros, diastereomeros y otras formas estereoisomericas que pueden definirse, en terminos de estereoqmmica absoluta, como en las formas (R) o (S). Como resultado, se contemplan todos los posibles isomeros, estereoisomeros individuales en sus formas opticamente puras, mezclas de los mismos, mezclas racemicas (o "racematos"), mezclas de diastereomeros, asf como diastereomeros individuals de los compuestos. Los terminos configuraciones "S" y "R", como se emplean en la presente memoria, son los definidos en IUPAC 1974 RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, PureAppl. Chem. 45:13-30 (1976).
"Tautomero" se refiere a formas alternativas de un compuesto que difieren solo en la posicion de un proton, tales como los tautomeros enol-ceto e imina-enamina, o las formas tautomericas de los grupos heteroarilo que contienen un atomo anular unido a un radical -NH- anular y un radical =N anular, tales como pirazoles, imidazoles, bencimidazoles, triazoles y tetrazoles.
"Sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal farmaceuticamente aceptable derivada de cualquiera de una variedad de contraiones organicos e inorganicos bien conocidos en la tecnica e incluye, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio, y sales de acidos organicos o inorganicos, tales como hidrocloruro, hidrobromuro, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de los oxidos, esteres o profarmacos de los compuestos de formula (I).
Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" incluye sales de acidos o metales alcalinoterreos no toxicos de los compuestos de formula (I). Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de formula (I), o haciendo reaccionar por separado las funciones de base o acido en los compuestos con un acido o base organicos o inorganicos adecuados, respectivamente. Las sales representativas incluyen: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, y undecanoato. Los grupos que contienen nitrogeno alcalino pueden cuaternizarse con agentes reactivos que incluyen haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo tales como cloruros de bencilo y fenetilo. De este modo se obtienen productos dispersables o solubles en agua o aceite.
Los ejemplos del acido que se puede emplear para formar sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables incluyen acidos inorganicos tales como acido clortndrico, acido sulfurico y acido fosforico, y acidos organicos tales como acido oxalico, acido maleico, acido metanosulfonico, acido succmico y acido cftrico. Las sales de adicion de base se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificacion finales de los compuestos de formula (I), o mediante una reaccion adicional del grupo acido carboxflico del compuesto con una base adecuada tal como hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, o amomaco, o una amina organica, secundaria o terciaria organica. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen cationes de metales alcalinos y alcalinoterreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, asf como cationes de amonio, amonio cuaternario y amina no toxicos, incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina y etilamina. Otras aminas organicas representativas utiles para la formacion de las sales de adicion de bases incluyen dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina y piperazina.
El termino "oxido" como se emplea en la presente memoria se refiere a un oxido en el que un atomo de nitrogeno y/o azufre de un grupo heteroarilo se oxida para formar N-oxido, sulfinilo o sulfonilo.
El termino "ester", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un ester que se hidroliza in vivo, incluidos aquellos que se descomponen facilmente en el organismo humano para dejar el compuesto parental o una sal del mismo. Los grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de acidos carboxflicos alifaticos farmaceuticamente aceptables, concretamente los acidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los que cada radical alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no mas de seis atomos de carbono. Los ejemplos de esteres concretos incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El termino "profarmaco" como se emplea en la presente descripcion se refiere a un profarmaco del compuesto que es, dentro del alcance del criterio medico logico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin un efecto adverso indebido tal como toxicidad, irritacion y respuesta alergica, en consonancia con una razon beneficio/riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto, asf como las formas zwitterionicas, cuando sea posible, de los compuestos de la presente descripcion. El profarmaco es un compuesto que se transforma rapidamente in vivo para producir el compuesto parental de la formula anterior, por ejemplo mediante hidrolisis en sangre. T. Higuchi y V. Stella proporcionan una discusion general en, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Resultara evidente para los expertos en la tecnica que los compuestos de formula (I) o las sales, esteres, oxidos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de cualquiera de ellos, se pueden procesar in vivo a traves del metabolismo en un cuerpo o celula humana o animal. Para producir metabolitos. El termino "metabolito" como se emplea en la presente memoria se refiere a cualquier derivado de un compuesto parental producido en un sujeto despues de la administracion del compuesto parental. Los derivados se pueden producir a partir del compuesto original mediante diversas transformaciones bioqmmicas en el sujeto, tales como, por ejemplo, oxidacion, reduccion, hidrolisis o conjugacion, e incluyen, por ejemplo, oxidos y derivados desmetilados. Los metabolitos de los compuestos de la presente descripcion se pueden identificar utilizando mecanismos de rutina conocidos en la tecnica. Vease, p. ej., Bertolini, G. et al., J. Med. Chem. 40:2011-2016 (1997); Shan, D. et al., J. Pharm. Sci.
86(7):765-767; Bagshawe K., Drug. Dev. Res. 34:220-230 (1995); Bodor, N., Avances in Drug Res. 13:224-331 (1984); Bundgaard, H., Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, I. K., Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991). Se debe entender que los compuestos qmmicos individuales que son metabolitos de los compuestos de formula (I) o las sales, esteres, oxidos y profarmacos farmaceuticamente aceptables de cualquiera de ellos, estan incluidos en la descripcion proporcionada en la presente memoria.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos alcoxi, y
R2 es hidrogeno, alquilo, fenilo o piridilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilencarboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi, alquiltio, fenilo, fenilo sustituido con halogeno o alquilo, piridilo y morfolinilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido con halogeno o alquilo, piridilo y morfolinilo
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi y alquiltio,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que esta sustituido con halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es fenilo que esta sustituido con fluor y metilo, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, fluorenilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, oxazol, isoxazol, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, triantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, o fenoxazilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, carbazol, oxazol, isoxazol, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, triantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, o fenoxazilo, o fenoxazilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, fenoxiazilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, indolilo, carbazol, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo o fenoxazilo, que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo.
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo o tiantrenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, carbazol, benzotiazol o tiantrenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo o tiantrenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es benzotiofenilo o dibenzotiofenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzotiofenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es benzotiofenilo o dibenzotiofenilo no sustituido, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzotiofenilo no sustituido,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R2 es hidrogeno, halo o alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente description es un compuesto de formula (I), en donde
R2 es hidrogeno o alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R2 es hidrogeno,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto seleccionado entre los Compuestos 1 a 76 enumerados en la Tabla 1 a continuation, o una forma de acido libre, oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo. En una realizacion, el compuesto de la presente invention es un compuesto como se define en la revindication 12.
Tabla 1
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En una realization, el compuesto de la presente description es el compuesto de la formula
Figure imgf000022_0002
que es el Compuesto 32 enumerado en la Tabla 1 anterior, o un óxido, éster, profármaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, concretamente una sal de sodio del mismo.
En una realization, el compuesto de la presente description es el compuesto de la formula
Figure imgf000022_0001
que es el Compuesto 57 enumerado en la Tabla 1 anterior, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, concretamente una sal sodica del mismo. En una realizacion, el compuesto de la presente invention se define como en la reivindicacion 13.
Los metodos para sintetizar los compuestos de formula (I), especialmente los compuestos de los numeros 1 a 76, se describen en los documentos WO2012/014994 y WO20l2/043891en detalle.
Administration y composition farmaceutica.
Una realizacion de la presente descripcion proporciona una composicion farmaceutica para su uso en la mejora de la resistencia a la leptina y/o el tratamiento y/o la prevention de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina que comprende al menos un compuesto de formula (I) o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo, solo o junto con un agente adicional, junto con un portador farmaceuticamente aceptable adecuado para la administracion a un sujeto humano o animal.
"Resistencia a la leptina", como se emplea en la presente memoria, significa una afeccion en la que se ve afectada la capacidad de la leptina en la sangre circulante para suprimir el apetito y/o el aumento de peso y/o para aumentar el gasto de energia. "Resistencia mejorada a la leptina" como se emplea en la presente memoria significa prevenir el desarrollo de la resistencia a la leptina y aliviar, reduciry/o eliminar la resistencia a la leptina.
"Trastorno asociado con la resistencia a la leptina", como se emplea en la presente memoria, significa un trastorno que se puede tratar y/o prevenir mediante la mejora de la resistencia a la leptina, incluyendo smdrome metabolico, hiperglucemia, hiperinsulinemia, trastornos metabolicos tales como la resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa, diabetes tal como diabetes mellitus, diabetes gestacional, diabetes mellitus insulinodependiente o diabetes mellitus no insulinodependiente, complicaciones diabeticas tales como retinopatia diabetica, nefropatia diabetica o neuropatia diabetica, dislipidemia tal como hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, nivel de trigliceridos en plasma postprandial elevado hipoalfalipoproteinemia, o hiperlipidemia combinada, obesidad, hiperfagia y esteatosis. Los trastornos asociados con la resistencia a la leptina de acuerdo con la invencion se definen en la reivindicacion 1. El termino "prevenir" un trastorno o "prevencion" de un trastorno en un sujeto se refiere a prevenir que el trastorno ocurra en el sujeto que esta predispuesto o que aun no muestra los smtomas del trastorno. El termino "tratar" un trastorno o "tratamiento" de un trastorno en un sujeto se refiere a 1) inhibir el trastorno o detener su desarrollo; o 2) mejorar o causar la regresion del trastorno.
El termino "sujeto", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un animal. Tipicamente el animal es un mamifero. El sujeto tambien incluye primates (p. ej., seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, peces y aves. En una realizacion, el sujeto es un primate. En otra realizacion, el sujeto es un ser humano. En otra realizacion, el sujeto es un animal de compania, concretamente un perro o un gato.
En general, el compuesto de la presente descripcion se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administracion aceptados para agentes que atienden utilidades similares. La cantidad real del compuesto, es dedr, el ingrediente activo, depende de numerosos factores, tales como la gravedad del trastorno que se vaya a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la ruta y la forma de administracion, y otros factores. El compuesto de la presente descripcion se puede administrar mas de una vez al dfa, por ejemplo, tres o cuatro veces al dfa. Todos estos factores estan dentro del conocimiento practico del especialista clmico asistente.
La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del anfitrion que se vaya a tratar y el modo concreto de administracion. Sin embargo, se entendera que el nivel de dosis espedfico para un sujeto en particular dependera de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto espedfico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el tiempo y la via de administracion, la tasa de excrecion, la combinacion de farmacos y la gravedad del trastorno espedfico que se vaya a tratar. La cantidad terapeuticamente eficaz para una situacion dada puede determinarse facilmente mediante experimentacion de rutina y se encuentra dentro del conocimiento practico y el criterio del especialista clmico normal.
Una cantidad terapeuticamente eficaz generalmente puede ser una dosis diaria total administrada a un anfitrion en dosis unicas o divididas que pueden estar en cantidades, por ejemplo, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal por dfa y de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por dfa. Una composicion de unidad de dosificacion puede contener tales cantidades de sus submultiplos para completar la dosis diaria.
Los portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados incluyen, por ejemplo, agentes de procesamiento y modificadores y potenciadores de administracion de farmacos, tales como, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, monosacaridos, disacaridos, almidon, gelatina, celulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, dextrosa, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinilpirrolidinona, ceras de bajo punto de fusion y resinas de intercambio ionico, asf como combinaciones de dos o mas cualesquiera de las mismas. Los excipientes lfquidos y semisolidos se pueden seleccionar entre glicerol, propilenglicol, agua, etanol y diversos aceites, incluidos los de origen petrolffero, animal, vegetal o sintetico, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral o aceite de sesamo. En algunas realizaciones, los portadores lfquidos, concretamente para soluciones inyectables, incluyen agua, solucion salina, dextrosa acuosa y glicoles. Otros excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados se describen en "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., Nueva Jersey (1991)).
La eleccion de la formulacion depende de diversos factores, tales como el modo de administracion del farmaco y la biodisponibilidad de la sustancia farmaceutica. El farmaco puede administrarse como composiciones farmaceuticas por cualquiera de las siguientes rutas o combinacion de dos o mas de ellas: administracion oral, sistemica (p. ej., transdermica, intranasal o por supositorio) o parenteral (p. ej., intramuscular, intravenosa o subcutanea). Una forma de administracion ilustrativa es oral utilizando un regimen de dosificacion diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de afliccion. Las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos, pfldoras, capsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberacion sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles o cualquier otra composicion apropiada. Otra forma de administracion es la inhalacion, por ejemplo, para administrar un agente terapeutico directamente al tracto respiratorio (vease la Patente de Estados Unidos Num. 5.607.915). La administracion topica tambien puede implicar el uso de administracion transdermica, tal como parches transdermicos o dispositivos de ionoforesis. El termino "parenteral" como se emplea en la presente memoria incluye inyecciones subcutaneas, intravenosas, intraperitoneales, intramusculares, intraesternales o tecnicas de infusion.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables esteriles se pueden formular de acuerdo con la tecnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados o agentes de suspension. La preparacion inyectable esteril tambien puede ser una solucion o suspension inyectable esteril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptables no toxicos, por ejemplo, como una solucion en 1,3-propanodiol. Entre los vedculos y disolventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solucion de Ringer y la solucion de cloruro de sodio isotonica. Ademas, se emplean convencionalmente aceites fijados esteriles como un disolvente o medio de suspension. Para este proposito, se pueden emplear aceites fijados de cualquier grado, incluyendo mono- o di-gliceridos sinteticos. Ademas, los acidos grasos tales como el acido oleico encuentran uso en la preparacion de inyectables.
Los supositorios para la administracion rectal del farmaco se pueden preparar mezclando el farmaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que son solidos a temperaturas normales pero lfquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundiran en el recto y liberaran el farmaco.
Las formas de dosificacion solidas para administracion oral pueden incluir capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y granulos. En tales formas de dosificacion solidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidon. Tales formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponadores. Las comprimidos y las pfldoras se pueden preparar adicionalmente con recubrimientos entericos.
Las formas de dosificacion Kquidas para administracion oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, tales como el agua. Tales composiciones tambien pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, ciclodextrinas y agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
El compuesto de la presente descripcion tambien se puede administrar en forma de liposomas. Como se conoce en la tecnica, los liposomas se obtienen generalmente a partir de fosfolfpidos u otras sustancias lipfdicas. Los liposomas estan formados por cristales lfquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Se puede utilizar cualquier lfpido no toxico, fisiologicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener agentes tales como estabilizantes, conservantes y excipientes. Los ejemplos de lfpidos son los fosfolfpidos y fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sinteticos. Los metodos para formar liposomas son conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. W., pag. 33 y siguientes (1976).
Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar el compuesto de la presente descripcion en forma de aerosol. Los gases inertes adecuados para este proposito incluyen nitrogeno y dioxido de carbono. Otros excipientes farmaceuticos adecuados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990).
Para la administracion mediante inhalacion, el compuesto se puede formular como soluciones lfquidas, suspensiones, propelentes de aerosol o polvo seco y cargar en un dispensador adecuado para su administracion. Existen varios tipos de dispositivos de inhalacion farmaceutica, nebulizadores, inhaladores, inhaladores de dosis medidas (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI). Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que hace que los agentes terapeuticos (que estan formulados en forma lfquida) se pulvericen en forma de una niebla que se transporta al tracto respiratorio del sujeto. Los MDI son tfpicamente formulaciones envasadas con un gas comprimido. Al accionarse, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapeutico mediante el gas comprimido, proporcionando asf un metodo fiable de administracion de una cantidad fija del agente. El DPI dispensa agentes terapeuticos en forma de un polvo que fluye libremente y que se puede dispersar en la corriente de aire inspiratoria del sujeto durante la respiracion con el dispositivo. Para lograr un polvo que fluye libremente, el agente terapeutico se formula con un excipiente tal como la lactosa. Con cada accionamiento se almacena en forma de capsula y se dispensa una cantidad medida del agente terapeutico.
El compuesto de acuerdo con la presente descripcion se puede utilizar solo o, si se requiere, combinado con otros ingredientes activos. La composicion farmaceutica de la presente descripcion comprende al menos un compuesto de acuerdo con la presente descripcion y uno o mas ingredientes activos adicionales, en particular para tratar y/o prevenir un trastorno asociado con la resistencia a la leptina.
Como se emplea en la presente memoria, el uso de ingredientes "combinados" o "combinando" ingredientes significa no solo el uso de una forma de dosificacion que comprende todos los ingredientes o el uso de una combinacion de formas de dosificacion que comprenden cada ingrediente por separado, sino tambien la administracion de cada ingrediente al mismo tiempo o en diferentes momentos siempre y cuando los ingredientes se utilicen para prevenir y/o tratar el mismo trastorno. Se pueden utilizar dos o mas ingredientes activos adicionales combinados.
Los ingredientes activos adecuados para su combinacion son, por ejemplo, ingredientes activos que modulan el metabolismo de los lfpidos, antidiabeticos, agentes hipotensores, agentes antitromboticos que mejoran la perfusion, antioxidantes, antagonistas de receptores de quimiocinas, inhibidores de p38-quinasa, agonistas de NPY, agonistas de orexina, anorexicos, Inhibidores de PAF-Ah , antiflogfsticos (inhibidores de COX, antagonistas de receptores LTB4), analgesicos, por ejemplo aspirina, antidepresivos y otros psicofarmacos, en particular ingredientes activos que modulan el metabolismo de los lfpidos, antidiabeticos, agentes hipotensores y agentes antitromboticos. Los ingredientes activos particularmente adecuados para su combinacion son agonistas de receptores de leptina, tales como la leptina.
Los ingredientes activos que modulan el metabolismo de los lfpidos incluyen, por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., estatinas tales como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, o pitavastatina), inhibidores de la expresion de la HMG-CoA, por ejemplo, BMS-188494 o TAK-475), inhibidores de ACAT (p. ej., avasimiba, melinamida, pactimiba, eflucimiba o SMP-797), inductores del receptor de LDL, inhibidores de la absorcion de colesterol (p. ej., ezetimiba, tiquesida o pamaquesida), adsorbentes acidos biliares polimericos (p. ej., colestiramina, colestipol, colesolvam, CholestaGel o colestimida), inhibidores de la reabsorcion de acidos biliares (p. ej., inhibidores de ASBT (= IBAT) tales como AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI1741, SC- 435 o, SC-635), inhibidores de MTP (p. ej., implitapida, BMS-201038, R-103757 o JTT-130), inhibidores de lipasa (p. ej., orlistat), activadores de LpL, fibratos, agonistas del receptor de niacina (p. ej., niacina, acipimox, acifran o radecol), inhibidores de CETP (p. ej., dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib, o vacuna CETP), agonistas de PPAR-a (p. ej., fibratos como el bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato o fenofibrato, GW7647, leucotrieno B4, oleiletanolamida, acido tetradeciltioacetico, WY-14643, GW6471 o MK-886), agonistas de PPAR-y (p. ej., tiazolidinodionas tales como pioglitazona o rosiglitazona), agonistas de PPAR-5 (p. ej., GW-501516 o BAY 68-50), moduladores de RXR, moduladores de FXR, moduladores de LXR, hormonas tiroideas y/o mimeticos tiroideos (p. ej., tales como D-tiroxina o 3,5,3'-triyodotironina (T3)), inhibidores de ATP citrato liasa, antagonistas de Lp(a), antagonistas del receptor 1 cannabinoide (p. ej., rimonabant o SR-147778), agonistas del receptor de leptina (p. ej., leptina), agonistas del receptor de bombesina, agonistas del receptor de histamina y antioxidantes/captadores de radicales (p. ej., probucol, AGI-1067, BO-653 o AEOL)-10150).
Se debe entender que los antidiabeticos significan insulina y derivados de insulina, y tambien ingredientes activos hipoglucemiantes oralmente eficaces. Aqm, la insulina y los derivados de insulina incluyen insulinas de origen animal, humano o biotecnologico y tambien mezclas de las mismas. Los ingredientes activos hipoglucemiantes oralmente eficaces incluyen sulfonilureas (p. ej., tolbutamida, glibenclamida, glimepirida, glipizida o gliclazida), biguanidas (p. ej., metformina), derivados de meglitinida (p. ej., repaglinida o nateglinida), inhibidores de glucosidasa (p. ej., miglitol o acarbosa), y agonistas de PPAR-gamma. Los antidiabeticos incluyen inhibidores de SGLT2 (p. ej., ipragliflozina, luseogliflozina, dapagliflozina o tofogliflozina), inhibidores de la dipeptidil-peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV), (p. ej., sitagliptiona o vildagliptina), oxadiazolidinonas, tiazolidinodionas, agonistas del receptor de GLP-1, antagonistas de glucagon, sensibilizadores a la insulina, agonistas del receptor CCK 1, agonistas del receptor de leptina, inhibidores de las enzimas hepaticas implicadas en la estimulacion de la gluconeogenesis y/o glucogenolisis, moduladores de la captacion de glucosa y tambien abridores de canales de potasio, tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861.
Los ingredientes activos hipotensores incluyen antagonistas del calcio (p. ej., nifedipina, amlodipina, verapamilo o diltiazem), antagonistas de la angiotensina AII (p. ej., losartan, valsartan, candesartan, embusartan, olmesartan o telmisartan), inhibidores de ACE (p. ej., enalapil, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril, o trandopril), inhibidores de renina, bloqueantes de receptores beta (p. ej., propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol, o bucindolol), bloqueantes de receptores alfa (p. ej., prazosina), diureticos, (p. ej., furosemida, bumetanida, torsemida, bendroflumetiazida, clorotiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclorometiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, acetazolamida, diclorofenamida, metazolamida, glicerol, isosorbida, manitol, amilorida o triamtereno), antagonistas de los receptores de aldosterona o mineralocorticoides (p. ej., espironolactona o eplerenona), inhibidores de ECE, inhibidores de ACE/NEP y inhibidores de vasopeptidasa.
Los agentes antitromboticos incluyen inhibidores de la agregacion plaquetaria (p. ej., aspirina, clopidogrel, ticlopidina o dipiridamol), inhibidores de trombina (p. ej., ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudina o clexane), antagonistas de GPIIb/IIIa (p. ej., tirofiban o abciximab), inhibidores del factor Xa (p. ej., rivaroxaban, DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX9065a, DPC906, JTV803, SSR-126512, o SSR-128428), heparina o derivados de heparina de bajo peso molecular (BPM), antagonistas de la vitamina K (p. ej., cumarina) y anticoagulantes.
En otro aspecto, la presente description proporciona un compuesto de formula (I):
Figure imgf000025_0001
en donde
R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, oxo, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, y
R2 es hidrogeno, halo, alquilo, fenilo o piridilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo para su uso en la mejora del metabolismo de los lfpidos y/o el tratamiento y/o la prevencion de la esteatosis, asf como una composicion farmaceutica que comprende al menos uno de ellos.
"Mejorar el metabolismo de los lfpidos" como se emplea en la presente memoria significa evitar que el nivel de colesterol total en la sangre, el nivel de colesterol HDL, el nivel de colesterol LDL, el nivel de acidos grasos libres y/o el nivel de trigliceridos se desvfen del rango normal, asf como la normalizacion del nivel de colesterol total en sangre, el nivel de colesterol HDL, el nivel de colesterol LDL, el nivel de acidos grasos libres y/o el nivel de trigliceridos que se desvfan del rango normal.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituidos alcoxi, y
R2 es hidrogeno, alquilo, fenilo o piridilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilencarboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi, alquiltio, fenilo, fenilo sustituido con halogeno o alquilo, piridilo y morfolinilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido con halogeno o alquilo, piridilo y morfolinilo
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi y alquiltio,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es fenilo que esta sustituido con halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es fenilo que esta sustituido con fluor y metilo, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, fluorenilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, oxazol, isoxazol, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, triantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, o fenoxazilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, carbazol, oxazol, isoxazol, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, o fenoxazilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, fenoxiazilo, que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es naftilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, indolilo, carbazol, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo o fenoxazilo, que puede ser sustituido por i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo o tiantrenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, carbazol, benzotiazol o tiantrenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo o tiantrenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es benzotiofenilo o dibenzotiofenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzotiofenilo que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realization del ultimo aspecto, el compuesto de la presente description es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es benzotiofenilo o dibenzotiofenilo no sustituido, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
Ri es dibenzotiofenilo no sustituido,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R2 es hidrogeno, halo o alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R2 es hidrogeno o alquilo,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto de formula (I), en donde
R2 es hidrogeno,
o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es un compuesto seleccionado entre los compuestos 1 a 76 enumerados en la Tabla 1 anterior, o una forma de acido libre, oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
En una realizacion del ultimo aspecto, el compuesto de la presente descripcion es el compuesto de la formula
Figure imgf000028_0001
que es el Compuesto 57 enumerado en la Tabla 1 anterior, o un oxido, ester, profarmaco, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, concretamente una sal sodica del mismo. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente descripcion.
Ejemplos de smtesis
Ejemplo de smtesis 1: Smtesis del compuesto 32: sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico (i)
Figure imgf000028_0002
(i) 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina
Se anadieron 2-cloro-5-nitropiridina (5,0 g, 31,5 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,35 g, 0,3 mmoles) a 1,2-dimetoxietano (50 ml), a continuation se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces a presion reducida. En atmosfera de nitrogeno, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, se vertieron acido 4-fluoro-2-metilfenilboronico (31,5 mmoles) y carbonato sodico acuoso 2M (31,5 ml), y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de la reaction a 80°C durante 3 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se extrajo con adicion de acetato de etilo y agua. La capa organica se seco con sulfato de sodio anhidro y se concentro a presion reducida. Los productos se purificaron mediante cromatografia en columna para proporcionar el compuesto del fitulo.
(ii) 6-(4-Fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina
Se mezclaron etanol (20 ml) y agua (5 ml), se les anadio polvo de hierro y se calentaron a 70-80°C. Se anadio cloruro de amonio (0,1 g, 2,1 mmoles), seguido de 2-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-nitropiridina (10,0 mmoles) obtenida en (i). La reaccion se llevo a cabo a 70-80°C durante 1 hora. Una vez completada la reaccion, el polvo de hierro se filtro mientras estaba caliente a traves de Celite, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en alcohol isopropflico, se cristalizo y se filtro con adicion de agua para proporcionar el compuesto del fitulo. (iii) Sal de sodio de acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico
La 6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilamina (58,9 mmoles) obtenida en el apartado (ii) se disolvio en acido acetico al 99% (50 ml) y se anadio acido clorhidrico al 35% (25 g) para formar hidrocloruro. Enfriando sobre hielo, se anadio gota a gota una solution acuosa al 36% de nitrito de sodio (12 g, 62,5 mmoles) a 0-5°C, y la reaccion se llevo a cabo durante aproximadamente 15 minutos. Se anadio acido amidosulfurico y la reaccion se llevo a cabo durante 5 minutos adicionales, dando como resultado una solucion diazoica. El acido 4-amino-1-naftalenosulfonico (13,0 g, 58,4 mmoles) se suspendio en agua (130 ml) y el pH de la suspension se ajusto a un pH de 8 a 9 con hidroxido de sodio acuoso al 10%. La mezcla se enfrio a 5-10°C y se le anadio gota a gota la solucion diazoica obtenida a 5-10°C, durante lo cual se anadio hidroxido de sodio acuoso al 10% para mantener el pH entre 7 y 9. Despues de completar la adicion, la reaccion se llevo a cabo a 5-10°C durante 1 hora, a continuacion la temperatura se elevo a temperatura ambiente. La extraction se realizo con cloruro de sodio acuoso saturado, y los cristales precipitados se filtraron con suction. La purification por cromatografia en columna proporciono el compuesto del fitulo.
RMN H15 [ppm] = 9,22 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,76 (1H, d, J = 8,1), 8,49-8,44 (2H, m), 8,34 (1H, s), 7,82 (2H, s ancho), 7,67-7,47 (4H, m), 7,21-7,11 (2H, m), 2,41 (3H, s). RMN C13 (DMSO-d6) 5 [ppm] = 163,5, 160,3, 158,2, 147,1, 146,7, 145,4, 138,8, 138,7, 136,1, 136,1, 132,4, 132,1, 131,8, 131,7, 129,2, 128,6, 128,3, 127,2, 125,1, 124,6, 124,2, 124,0, 117,3, 117,1, 116,6, 112,9, 112,6, 20,4, 20,4.
Ejemplo de smtesis 2: Smtesis del compuesto 57: sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1 -sulfonico
Figure imgf000029_0001
(i) 2-Dibenzotiofeno-4-il-5-nitropiridina
Se anadieron 2-cloro-5-nitropiridina (3,0 g, 18,9 mmoles), acido 4-dibenzotiofenoboronico (4,7 g, 20,8 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,2 g, 0,2 mmoles) a 1,2-dimetoxietano (30 ml), a continuacion se desgasifico y se purgo con nitrogeno tres veces a presion reducida. En atmosfera de nitrogeno, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 20 minutos, a continuacion se vertio carbonato de sodio acuoso 1 M (40 ml) y la temperatura se elevo a 80°C. Despues de la reaccion a 80°C durante 6 horas, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se cristalizo con adicion de agua. Los cristales precipitados se filtraron para proporcionar el compuesto del fitulo.
(ii) 6-Dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilamina
Se mezclaron etanol (20 ml) y agua (5 ml), se les anadio polvo de hierro y se calentaron a 70-80°C. Se anadio cloruro de amonio (0,1 g, 2,1 mmoles), seguido de 2-dibenzotiofeno-4-il-5-nitropiridina (3,3 g, 10,0 mmoles) obtenida en el apartado (i). La reaccion se llevo a cabo a 70-80°C durante 1 hora. Una vez completada la reaccion, el polvo de hierro se filtro mientras estaba caliente a traves de Celite, y el producto filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en alcohol isopropflico, se cristalizo y se filtro con adicion de agua para proporcionar el compuesto del fitulo.
(iii) Sal de sodio de acido 4-amino-3-(6-dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico
La 6-dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilamina (39,5 g, 143,0 mmoles) obtenida en el apartado (ii) se disolvio en tetrahidrofurano/agua (2600 ml), se le anadio acido sulfurico al 98% (42,5 g) para formar sulfato. Enfriando sobre hielo, se anadio gota a gota una solucion acuosa de nitrito de sodio (13,3 g, 192,5 mmoles) a 0-5°C, y la reaccion se llevo a cabo durante aproximadamente 15 minutos. Se anadio acido amidosulfurico y la reaccion se llevo a cabo durante 5 minutos adicionales, dando como resultado una solucion diazoica.
Se suspendio en agua acido 4-amino-1-naftalenosulfonico (31,6 g, 141,5 mmoles) y se ajusto el pH de la suspension a un pH de 8 a 9 con hidroxido de sodio acuoso al 10%. La mezcla se enfrio a 5-1o°C y se le anadio gota a gota la solucion diazoica obtenida a 5-10°C, durante lo cual se anadio hidroxido de sodio acuoso al 10% para mantener el pH entre 7 y 9. Despues de completar la adicion la reaccion se llevo a cabo a 5-10°C durante 1 hora, a continuacion la temperatura se elevo a temperatura ambiente. A presion reducida, se elimino por destilacion el tetrahidrofurano y se anadio una solucion saturada de cloruro de sodio. Los cristales precipitados se filtraron con succion, se purificaron mediante cromatograffa en columna para proporcionar el compuesto del tftulo (29,0 g, 38,1%). RMN H1 (DMSO-d6) 8 [ppm] = 9,40 (1H, d, J = 2,4Hz), 8,77 (1H, d, J = 8,1Hz), 8,61 (1H, dd, J = 8,7, 2,4Hz), 8,51 (1H, J = 7,8Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,7Hz), 8,44-8,39 (3H, m), 8,36 (1H, s), 8,10-8,07 (1H, m), 7,88 ( 2H, s ancho), 7,72-7,66 (1H, m), 7,65-7,60 (1H, m), 7,56-7,49 (3H, m)
RMN C13 (DMSO-d6) 8 [ppm] = 154,7, 147,6, 147,2, 144,7, 141,6, 136,9, 136,5, 134,2, 132,5, 132,2, 132,1, 129,4, 128,7, 128,4, 127,9, 127,2, 125,6, 125,2, 125,1, 124,6, 124,3, 124,1, 123,1, 122,6, 121,9, 121,4, 116,1 Ejemplos de pruebas biologicas
Ejemplo de Prueba 1: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratones de tipo salvaje y ratones transgenicos que expresan de manera anormalmente alta leptina en condiciones de dieta alta en grasas
Ratones de tipo salvaje macho de ocho semanas de edad y ratones transgenicos que expresan de manera anormalmente alta leptina (LepTg) (Ogawa et al. Diabetes 48:1822-1829, 1999, preparados en el Departamento de Endocrinologfa y Metabolismo, Universidad de Kyoto) se dividieron en tres grupos de tratamiento, respectivamente: "dieta convencional (SD) vehfculo (V)", "60% de dieta alta en grasas (HFD) vehfculo" y "60% de dieta alta en grasa Compuesto 57". Los ratones se mantuvieron durante cuatro semanas con alimentacion ad libitum, y se midio el peso corporal y la ingesta de alimentos de los ratones. El vehfculo y el Compuesto 57 se administraron a los ratones mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. La dosis del Compuesto 57 fue de 50 mg/kg/dfa. Despues de las cuatro semanas, los ratones se sacrificaron y se recogieron sangre, tejidos adiposos del epidfdimo y el hngado. Se midieron el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado, los niveles de trigliceridos en el hngado y los niveles plasmaticos de glucosa, insulina, colesterol total (Col T), trigliceridos (TG) y acidos grasos no esterificados (NEFA) (n = 5 para cada grupo). La dosis equivalente del Compuesto 32 se sometio a ensayo de manera similar (n = 5 para cada grupo).
El peso corporal de los ratones transgenicos fue menor que el de los ratones de tipo salvaje antes de que se alimentaran con la dieta alta en grasas (Fig. 1, izquierda). El aumento de peso causado por la dieta alta en grasas fue mas notable en los ratones transgenicos que en los ratones de tipo salvaje. Despues de las cuatro semanas, el peso corporal de los ratones transgenicos fue tan alto como el de los ratones de tipo salvaje. El peso corporal de los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 no aumento en condiciones de dieta alta en grasas. La ingesta de alimentos de los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 no aumento en condiciones de dieta alta en grasas (Fig. 1, derecha).
El peso de los tejidos adiposos aumento en condiciones de dieta rica en grasas en los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos, pero no aumento en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 en ambos grupos (Fig. 2, izquierda). El peso del hngado y los niveles de trigliceridos del hngado se analizaron como indicadores de esteatosis (Fig. 2, medio y derecha). El peso del hngado y los niveles de trigliceridos en el hngado aumentaron en condiciones de dieta rica en grasas en los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos, pero no aumento en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 en ambos grupos.
Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles aleatorios de glucosa en plasma y los niveles de insulina en plasma aumentaron en condiciones de dieta rica en grasas en los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos, pero no aumentaron en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 en ambos grupos (Fig. 3). Con respecto al metabolismo de lfpidos, se analizaron los niveles plasmaticos de colesterol total, trigliceridos y acidos grasos no esterificados (Fig. 4). Estos aumentaron en condiciones de dieta alta en grasa en los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos, pero no aumentaron en los ratones a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 en ambos grupos.
La dieta alta en grasas es generalmente conocida por inducir resistencia a la leptina. Se ha informado de que la resistencia a la leptina es inducida fuertemente en ratones LepTg alimentados con una dieta alta en grasas. En este estudio, la dieta alta en grasas provoco el notable aumento de peso en ratones transgenicos que expresaban en exceso la leptina hasta el mismo nivel que los ratones de tipo salvaje. El resultado sugiere que condiciones en donde la leptina es ineficaz a pesar de su expresion anormalmente alta, indujeron resistencia a la leptina. Aunque la dieta alta en grasas aumento el peso corporal, la ingesta de alimentos, el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado, los niveles de trigliceridos del hngado y los niveles plasmaticos de glucosa e insulina en los ratones de tipo salvaje y los ratones transgenicos, los aumentos fueron suprimidos mediante la administracion del Compuesto 57 o 32. En los ratones tratados, estos parametros fueron tan bajos como los de los ratones alimentados con la dieta convencional, en la que no se desarrollo resistencia a la leptina. Los resultados significan que los compuestos previenen el desarrollo de resistencia a la leptina.
Ejemplo de Prueba 2: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratones ob/ob con deficiencia de leptina
Los ratones ob/ob no pueden producir leptina debido a una mutacion en el gen de la leptina (Zhang et al. Nature 372:425-432, 1994). Ratones macho ob/ob de ocho semanas de edad, adquiridos de CHARLES RIVER LABORATORIES jApAN, INC., se dividieron en dos grupos de tratamiento: "Vehnculo (V)" y "Compuesto 57". Los ratones se mantuvieron durante cuatro semanas con alimentacion ad libitum de dieta convencional (SD), y se midio el peso corporal y la ingesta de alimentos de los ratones. El vehfculo y el Compuesto 57 se administraron a los ratones mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. La dosis del Compuesto 57 fue de 50 mg/kg/dfa. Despues de las cuatro semanas, los ratones se sacrificaron y se recogieron sangre, tejidos adiposos del epidfdimo y el hngado. Se midieron el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado, los niveles de trigliceridos del hngado y los niveles plasmaticos de glucosa, insulina, colesterol total (Col T), trigliceridos (TG) y acidos grasos no esterificados (NEFA) (n = 5 para cada grupo). La dosis equivalente del Compuesto 32 se sometio a ensayo de manera similar (n = 5 para cada grupo).
La administracion del Compuesto 57 disminuyo el peso corporal en los ratones ob/ob, pero el Compuesto 32 no (Fig. 5, izquierda). La ingesta de alimentos no cambio en ninguno de los grupos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 5, derecha). El peso de los tejidos adiposos disminuyo en el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 57, pero no cambio en el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 32 (Fig. 6, izquierda). El peso del hngado y los niveles de trigliceridos en el hngado, indicadores de esteatosis, disminuyeron en el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 57, pero no cambiaron en el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 32 (Fig. 6, medio y derecha). Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles aleatorios de glucosa en plasma y los niveles de insulina en plasma no cambiaron en ambos grupos (Fig. 7). Con respecto al metabolismo de los lfpidos, el Compuesto 57 disminuyo los niveles de colesterol total y los niveles de acidos grasos no esterificados, pero no cambio claramente los niveles de trigliceridos (Fig. 8, paneles superiores). El compuesto 32 no causo un cambio claro en estos parametros (Fig. 8, paneles inferiores).
En el Ejemplo de Prueba 2 se probaron los efectos de los Compuestos 57 y 32 en ausencia de leptina. El compuesto 57 no modifico la ingesta de alimentos y los niveles plasmaticos de glucosa, insulina y trigliceridos, pero disminuyo el peso corporal, el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado, los niveles de trigliceridos del hngado y los niveles plasmaticos de colesterol total. y acidos grasos no esterificados. El compuesto 32 no cambio estos parametros. Los resultados sugieren que en el Ejemplo de Prueba 1, los Compuestos 57 y 32 suprimieron el aumento de parametros tales como el peso corporal a traves de un efecto dependiente de la leptina, por ejemplo el efecto para suprimir la ingesta de alimentos. Los resultados tambien sugieren la posibilidad de que el Compuesto 57 tenga un efecto independiente de la leptina para mejorar el metabolismo de los lfpidos, por ejemplo, un efecto para disminuir los lfpidos en la sangre o en los tejidos, ademas del efecto para mejorar la resistencia a la leptina.
Ejemplo de Prueba 3: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratones A-ZIP/F-1, un modelo de lipodistrofia generalizada
Los ratones A-ZIP/F-1, que se utilizan como modelo de lipodistrofia generalizada, carecen sustancialmente de adipocitos blancos y, por lo tanto, no pueden producir leptina (Moitra et al. Genes Dev 12: 3168-3181, 1998). Los ratones A-ZIP/F-1 macho de ocho semanas de edad, donados del Dr. Reitman de los Institutos Nacionales de la Salud, se dividieron en dos grupos de tratamiento: "Vehfculo (V)" y "Compuesto 57". Los ratones se mantuvieron durante cuatro semanas con alimentacion ad libitum de la dieta convencional (SD), y se midio el peso corporal y la ingesta de alimentos de los ratones. El vehfculo y el Compuesto 57 se administraron a los ratones mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. La dosis del Compuesto 57 fue de 50 mg/kg/dfa. Despues de las cuatro semanas, los ratones se sacrificaron y se recogieron sangre, tejidos adiposos del epidfdimo y el hngado. Se midieron el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado, los niveles de trigliceridos del hngado, los niveles plasmaticos de glucosa, insulina, colesterol total (Col T), trigliceridos (TG) y acidos grasos no esterificados (NEFA) (n = 5 para cada grupo). La dosis equivalente del Compuesto 32 se probo de manera similar (n = 5 para cada grupo).
La administracion del Compuesto 57 disminuyo ligeramente el peso corporal en los ratones A-ZIP/F-1, pero el Compuesto 32 no lo hizo (Fig. 9, izquierda). La ingesta de alimentos no cambio en ninguno de los grupos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 9, derecha). El peso de los tejidos adiposos no se puede estimar porque los ratones son un modelo de lipodistrofia generalizada (Fig. 10, izquierda). El peso del hngado y los niveles de trigliceridos en el hngado, los indicadores de esteatosis, disminuyeron en el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 57, pero no cambiaron en el grupo al que se habfa administrado el Compuesto 32 (Fig. 10, medio y derecha). Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles aleatorios de glucosa en plasma y los niveles de insulina en plasma no cambiaron en ambos grupos (Fig. 11). Con respecto al metabolismo de los lfpidos, el Compuesto 57 disminuyo los niveles de colesterol total, trigliceridos y acidos grasos no esterificados, pero el Compuesto 32 no cambio estos parametros (Fig. 12).
En el Ejemplo de Prueba 3, como en el Ejemplo de Prueba 2, se probaron los efectos de los Compuestos 57 y 32 en ausencia de leptina. El compuesto 57 no cambio la ingesta de alimentos y los niveles plasmaticos de glucosa e insulina, pero disminuyo el peso corporal, el peso del hngado, los niveles de trigliceridos del hngado y los niveles plasmaticos de colesterol total, trigliceridos y acidos grasos no esterificados. El compuesto 32 no causo la mejora de la resistencia a la leptina, que se observo en el Ejemplo de Prueba 1. Los resultados sugieren que en el Ejemplo de Prueba 1, los Compuestos 57 y 32 suprimieron el aumento de parametros tales como el peso corporal a traves de un efecto dependiente de la leptina, por ejemplo el efecto para suprimir la ingesta de alimentos. Los resultados tambien sugieren la posibilidad de que el Compuesto 57 tenga un efecto independiente de la leptina para mejorar el metabolismo de los lfpidos, por ejemplo, un efecto para disminuir los lfpidos en la sangre o en los tejidos, ademas del efecto para mejorar la resistencia a la leptina.
Ejemplo de Prueba 4: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratones que tienen obesidad inducida por la dieta causada por una dieta alta en grasas
Ratones de tipo salvaje macho de ocho semanas de edad y ratones transgenicos que expresan de manera anormalmente alta leptina (LepTg) (vease el Ejemplo de Prueba 1) se dividieron en dos grupos, respectivamente (n = 4 y 12), y se mantuvieron durante cuatro semanas bajo una dieta convencional (SD) o condiciones de dieta alta en grasas (h Fd ). Todos los ratones alimentados con la dieta convencional durante las cuatro semanas se asignaron al grupo "vehfculo (V)" y se alimentaron con la dieta convencional durante otras cuatro semanas, y a continuacion se midieron el peso corporal y la ingesta de alimentos de los ratones. Los ratones alimentados con la dieta alta en grasas durante las cuatro semanas se dividieron en tres grupos: "vehfculo (V)", "Compuesto 57" y "Compuesto 32", y se alimentaron con la dieta alta en grasas durante otras cuatro semanas, y a continuacion se midio el peso corporal y la ingesta de alimentos de los ratones. El vehfculo, el Compuesto 57 y el Compuesto 32 se administraron a los ratones mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. Cada dosis de los Compuestos 57 y 32 fue de 50 mg/kg/dfa. Finalmente, se sacrificaron los ratones y se recogieron sangre, tejidos adiposos del epidfdimo y el hngado. Se midieron el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado y los niveles plasmaticos de glucosa y trigliceridos (n = 4 para cada grupo).
Cuando se administro el Compuesto 57 o 32 a los ratones de tipo salvaje y a los ratones transgenicos en los que la obesidad fue causada por la dieta alta en grasas durante cuatro semanas, su peso corporal disminuyo a pesar de la dieta alta en grasas (Fig. 13). La perdida de peso fue mas notable en los ratones transgenicos que en los ratones de tipo salvaje. La ingesta de alimentos disminuyo significativamente en los ratones de tipo salvaje a los que se habfa administrado el Compuesto 57 y los ratones transgenicos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 14). El peso de los tejidos adiposos disminuyo significativamente en los ratones transgenicos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 15). El peso del hngado, un indicador de esteatosis, disminuyo solo en los ratones transgenicos a los que se habfa administrado el Compuesto 57 (Fig. 16). Los niveles en sangre de glucosa y trigliceridos disminuyeron tanto en los ratones de tipo salvaje como en los ratones transgenicos cuando se les administro el Compuesto 57 o 32 (Fig. 17 y 18).
En el Ejemplo de Prueba 4, se probaron los efectos de los Compuestos 57 y 32 en los ratones que tienen obesidad. De acuerdo con los resultados del Ejemplo de Prueba 1, se cree que los ratones tienen resistencia a la leptina. En este estudio, el Compuesto 57 disminuyo el peso corporal, la ingesta de alimentos, el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado y los niveles plasmaticos de glucosa e insulina, y el Compuesto 32 disminuyo el peso corporal, la ingesta de alimentos, el peso de los tejidos adiposos, y los niveles plasmaticos de glucosa e insulina. Los resultados indican que los compuestos no solo previenen el desarrollo de resistencia a la leptina, sino que tambien mejoran la resistencia a la leptina que ya se haya desarrollado.
Ejemplo de prueba 5: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratas de tipo salvaje en condiciones de dieta alta en grasas
Las ratas macho de ocho semanas de edad de tipo salvaje se dividieron en cuatro grupos de tratamiento: "dieta convencional (SD) vehfculo (V)", "60% de dieta alta en grasas (HFD) vehnculo", "60% de dieta alta en grasas Compuesto 57", y "60% de dieta alta en grasas Compuesto 32". Las ratas se mantuvieron durante cuatro semanas con alimentacion ad libitum y se midio el peso corporal de las ratas. El vehfculo, el Compuesto 32 y el Compuesto 57 se administraron a las ratas mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. Cada dosis de los Compuestos 32 y 57 fue de 20 mg/kg/dfa. Despues de las cuatro semanas, se sacrificaron las ratas, se recogio la sangre y se midieron los niveles plasmaticos de glucosa e insulina (n = 5 para cada grupo).
El peso corporal aumento mas notablemente en las ratas de tipo salvaje alimentadas con la dieta alta en grasas que en las alimentadas con la dieta convencional (Fig. 19). El aumento de peso causado por la dieta alta en grasas no se observo en las ratas de tipo salvaje a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32. Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles aleatorios de glucosa en plasma y los niveles de insulina en plasma aumentaron en las ratas de tipo salvaje alimentadas con la dieta alta en grasas, pero no aumento cuando se les administro el Compuesto 57 o 32 (Fig. 20).
La dieta alta en grasas aumento el peso corporal y los niveles plasmaticos de glucosa e insulina en ratas de tipo salvaje, como se observa en los ratones de tipo salvaje. Los resultados sugieren que la resistencia a la leptina se indujo tanto en ratas como en ratones. El compuesto 57 o 32 suprimio los aumentos tambien en ratas a niveles tan bajos como los de las ratas alimentadas con la dieta convencional, en la que no se desarrollo resistencia a la leptina. Los resultados significan que los compuestos previenen el desarrollo de resistencia a la leptina tambien en ratas. Ejemplo de prueba 6: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratas Lepmkyo/Lepmkyo con deficiencia de leptina
Las ratas Lepmkyo/Lepmkyo no pueden producir leptina debido a una mutacion en el gen de la leptina (Aizawa-Abe et al. Physiol Genomics 45: 786-793, 3013, preparadas en el Instituto de Animales de Laboratorio, Escuela de Graduados de Medicina, Universidad de Kyoto). Las ratas Lepmkyo/Lepmkyo macho de ocho semanas se dividieron en tres grupos de tratamiento: "Vehnculo (V)", "Compuesto 57" y "Compuesto 32". Las ratas se mantuvieron durante cuatro semanas con alimentacion ad libitum de la dieta convencional y se midio el peso corporal de las ratas. El vehfculo, el Compuesto 57 y el Compuesto 32 se administraron a las ratas mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. Cada dosis de los Compuestos 57 y 32 fue de 20 mg/kg/dfa. Despues de las cuatro semanas, se sacrificaron las ratas, se recogio la sangre y se midieron los niveles plasmaticos de glucosa e insulina (n = 5 para cada grupo).
No se encontro diferencia en el peso corporal entre las ratas Lepmkyo/Lepmkyo a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 y las ratas a las que se habfa administrado el vehfculo (Fig. 21). Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles aleatorios de glucosa en plasma y la insulina en plasma no cambiaron en las ratas a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 22).
En el Ejemplo de Prueba 6, se evaluaron los efectos de los Compuestos 57 y 32 en ausencia de leptina. Los compuestos 57 y 32 no cambiaron el peso corporal y los niveles plasmaticos de glucosa e insulina. Los resultados sugieren que en el Ejemplo de Prueba 5, los Compuestos 57 y 32 suprimieron el aumento de parametros tales como el peso corporal de una manera dependiente de la leptina.
Ejemplo de Prueba 7: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratas con el gen de Seipina desactivado "Seipina KO", un modelo de lipodistrofia generalizada
Las ratas con el gen de Seipina desactivado tienen una mutacion en el gen de la Seipina, el gen causante de la lipodistrofia generalizada humana, y se utilizan como modelo de lipodistrofia generalizada. Las ratas carecen sustancialmente de adipocitos blancos y, por lo tanto, no pueden producir leptina. Las ratas fueron preparadas en Departamento de Endocrinologfa y Metabolismo, Universidad de Kyoto. Las ratas con el gen de Seipina desactivado macho de ocho semanas de edad se dividieron en tres grupos de tratamiento: "Vehfculo (V)", "Compuesto 57" y "Compuesto 32". Las ratas se mantuvieron durante cuatro semanas con alimentacion ad libitum de la dieta convencional y se midio el peso corporal de las ratas. El vehfculo, el Compuesto 57 y el Compuesto 32 se administraron a las ratas mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. Cada dosis de los Compuestos 57 y 32 fue de 20 mg/kg/dfa. Despues de las cuatro semanas se sacrificaron las ratas, se recogio la sangre y se midieron los niveles plasmaticos de glucosa e insulina (n = 3 para cada grupo).
El peso corporal no cambio en las ratas con el gen de la Seipina desactivado a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 23). Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles aleatorios de glucosa en plasma y la insulina en plasma no cambiaron en las ratas a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 24).
En el Ejemplo de Prueba 7, como en el Ejemplo de Prueba 6, se probaron los efectos de los Compuestos 57 y 32 en ausencia de leptina. Los compuestos 57 y 32 no causaron cambios en el peso corporal ni en los niveles plasmaticos de glucosa e insulina. Los resultados sugieren que en el Ejemplo de Prueba 5, los Compuestos 57 y 32 suprimieron el aumento de parametros tales como el peso corporal de una manera dependiente de la leptina.
Ejemplo de Prueba 8: Analisis de los efectos de los Compuestos 32 y 57 para mejorar el metabolismo en ratas que tienen obesidad inducida por la dieta causada por una dieta alta en grasas
Se dividieron ratas de tipo salvaje macho de ocho semanas de edad en dos grupos (n = 5 y 15) y se mantuvieron durante cuatro semanas bajo una dieta convencional (SD) o en condiciones de dieta alta en grasas (HFD). Todas las ratas alimentadas con la dieta convencional durante las cuatro semanas se asignaron al grupo "vehnculo (V)" y se alimentaron con la dieta convencional durante otras cuatro semanas, y a continuacion se midio el peso corporal de las ratas. Los ratones alimentados con la dieta alta en grasas durante las cuatro semanas se dividieron en tres grupos: "vehnculo", "Compuesto 57" y "Compuesto 32", y se alimentaron con la dieta alta en grasas durante otras cuatro semanas, y a continuacion se midio el peso corporal de las ratas. El vehfculo, el Compuesto 57 y el Compuesto 32 se administraron a las ratas mediante inyeccion intraperitoneal una vez al dfa. Cada dosis de los Compuestos 57 y 32 fue de 20 mg/kg/dfa. Finalmente, se sacrificaron las ratas, se recogieron la sangre, los tejidos adiposos del epidfdimo y el hngado, y se midieron el peso de los tejidos adiposos, el peso del hngado y los niveles plasmaticos de glucosa, insulina, colesterol total, trigliceridos y acidos grasos no esterificados. (n = 5 para cada grupo).
Cuando se administro el Compuesto 57 o 32 a ratas de tipo salvaje en las cuales la obesidad fue causada por la dieta alta en grasas durante cuatro semanas, su peso corporal disminuyo a pesar de la dieta alta en grasas (Fig. 25). El peso de los tejidos adiposos aumento en las ratas alimentadas con la dieta alta en grasas y disminuyo en las ratas a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 26). Con respecto al metabolismo de la glucosa, los niveles plasmaticos de glucosa e insulina aumentaron en las ratas alimentadas con la dieta alta en grasas y disminuyeron en las ratas a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 27). Con respecto al metabolismo de los lfpidos, los niveles plasmaticos de colesterol total, trigliceridos y acidos grasos no esterificados disminuyeron en las ratas a las que se habfa administrado el Compuesto 57 o 32 (Fig. 28).
En el Ejemplo de Prueba 8 se probaron los efectos de los Compuestos 57 y 32 en las ratas que teman obesidad. De acuerdo con los resultados del Ejemplo de Prueba 5, se cree que las ratas, asf como los ratones en los ejemplos anteriores, tienen resistencia a la leptina. En este estudio, los Compuestos 57 y 32 disminuyeron el peso corporal, el peso de los tejidos adiposos y los niveles plasmaticos de glucosa, insulina, colesterol total, trigliceridos y acidos grasos no esterificados. Los resultados indican que los compuestos no solo previenen el desarrollo de la resistencia a la leptina, sino que tambien mejoran la resistencia a la leptina que ya se haya desarrollado en ratas y en ratones.
Aplicabilidad industrial
Los resultados de las pruebas farmacologicas demuestran que los compuestos de la presente descripcion, concretamente los compuestos 32 y 57 mejoran la resistencia a la leptina y, por lo tanto, son utiles para tratar y/o prevenir un trastorno asociado con la resistencia a la leptina.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de formula (I):
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en donde
Ri es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxiester, ciano, oxo, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, y
R2 es hidrogeno, halo, alquilo, fenilo o piridilo,
o un oxido, ester, sal farmaceuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento y/o prevention de un trastorno asociado con la resistencia a la leptina seleccionado del grupo que consiste en smdrome metabolico, hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa, diabetes tal como diabetes mellitus, diabetes gestacional, diabetes mellitus insulinodependiente y diabetes mellitus no insulinodependiente, complicaciones diabeticas seleccionadas del grupo que consiste en retinopatia diabetica, nefropatia diabetica y neuropatia diabetica, hipertrigliceridemia, nivel elevado de trigliceridos plasmaticos postprandial, hipoalfalipoproteinemia, hiperfagia y esteatosis.
2. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde Ri es naftilo, fluorenilo, furanilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, pirrolilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, oxazol, isoxazol, piridilo, quinolilo, isoquinolilo, triantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, o fenoxazilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, oxo y alquilo, por lo que es preferible que R1 sea naftilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, indolilo, carbazol, benzotiazol, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo, fenoxiazilo, que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo.
3. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde R1 es benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo o tiantrenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo, por lo que es preferible que R1 sea benzotiofenilo o dibenzotiofenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo; es mas preferible que R1 sea dibenzotiofenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo y es mas preferible que R1 sea dibenzotiofenilo no sustituido.
4. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi, alquiltio, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo, con lo que es preferible que R1 sea fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi, alquiltio, fenilo, fenilo sustituido con halogeno o alquilo, piridilo y morfolinilo; es mas preferible que R1 sea fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi y alquiltio.
5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, hidroxilo o alcoxi sustituido con carboxi, ariloxi, CHO, alquilo C(O), arilo C(O), alquileno C(O)- carboxilo, alquileno C(O)- carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y heteroarilo alcoxi sustituido, y
R2 es hidrogeno, alquilo, fenilo o piridilo.
6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde R1 es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, arilo, arilo sustituido con halogeno o alquilo, alcoxi, alcoxi sustituido con hidroxi o carboxi, ariloxi, CHO, C(O)-alquilo, C(O)-arilo, C(O)-alquilen-carboxilo, C(O)-alquilen-carboxi ester, ciano, heterocicloalquilo y alcoxi sustituido con heteroarilo.
7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde Ri es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido con halogeno, alcoxi, fenilo, fenilo sustituido con halogeno o alquilo, piridilo y morfolinilo.
8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde Ri es fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo y alquilo, por lo que es preferible que Ri sea fenilo sustituido con halo y alquilo; y es mas preferible que Ri sea fenilo sustituido con fluor y metilo.
9. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, en donde Ri es naftilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, dibenzotiofenilo, indolilo, carbazol, quinolilo, isoquinolilo, tiantrenilo, fenoxatiinilo, fenotiazilo o fenoxazilo, que puede estar sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halogeno y alquilo.
10. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a 4, en donde R2 es hidrogeno, halo, o alquilo.
11. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a i0, en donde R2 es hidrogeno o alquilo, preferiblemente hidrogeno.
12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicacion i, que se selecciona del grupo que consiste en acido 4-amino-3-(6-fenilpiridin-3-ilazo)naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-p-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-m-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-o-tolilpiridin-3-ilazo)naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-bifenil-2-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-i-sulfonico,
acido 3-[6-(2-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftaleno-i-sulfonico,
acido 3-[6-(3-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftaleno-i-sulfonico,
acido 3-[6-(4-acetilfenil)piridin-3-ilazo]-4-aminonaftalenosulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2,4-diclorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(3-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-clorofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-isopropoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-isopropoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-fenoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(3-metoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2,3-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2,5-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(3,5-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(3-trifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
4-{4-[5-(i-amino-4-sulfonaftaleno-2-ilazo)piridin-2-il]fenil}-4-oxobutirato de metilo,
acido 4-amino-3-(6-bifenil-3-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(3-cianofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-cianofenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(3,5-bistrifluorometilfenil)piridin-3-ilazo]naftalenosulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-benzoilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(2-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-6-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-propoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(5-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-fluoro-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-i-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-butoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(2-hexiloxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(4-butilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(2-hidroxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-{6-[2-(6-hidroxihexiloxi)fenil]piridin-3-ilazo}naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-{2-[5-(1-amino-4-sulfonaftaleno-2-ilazo)piridin-2-il]fenoxi}butmco,
acido 4-amino-3-{6-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]piridin-3-ilazo}naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(2-isobutoxifenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(5-cloro-2-hidroxifenil)piridin-3-ilazo]na1:taleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(4'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(4,3',5'-trimetilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(3'-cloro-4-metilbifenil-2-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(2,6-dimetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-isopropoxi-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(3-formil-2-butoxi-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-[6-(3-morfolin-4-ilmetilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-tiofeno-2-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-tiofeno-3-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-oxazol-2-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-naftaleno-1-ilpiridin-3-ilazo)na1:taleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-dibenzofuran-4-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulf6nico,
acido 4-amino-3-(6-benzo[b]tiofeno-3-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
sal de potasio de acido 4-amino-3-(6-dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico
acido 4-amino-3 -([2,3']bipiridinil-5-ilazo)naftaleno-1 -sulfonico,
acido 4-amino-3-(4 metil [2,3']bipiridinil 5 ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-([3,2';6',3"] terpiridin-3'-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(5,5-dioxo-5H-5A6-dibenzotiofeno-4-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-tiantreno-1-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)-5-metilpiridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-{6-[3-(piridin-3-ilmetoxi) dibenzotiofeno-4-il] piridin-3-ilazo}naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-quinolino-8-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-metilquinolin-8-il)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-dibenzotiofeno-4-il-5-metilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-(6-bifenil-2-il-5-metilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-(5,6-difenilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
acido 4-amino-3-[6-(2-butoxi-3-etoxi-5-formilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico, y
acido 4-amino-3-[6-(2-etoxi-3-formil-5-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico,
o un oxido, ester, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
13. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, que es acido 4-amino-3-[6-(4-fluoro-2-metilfenil)piridin-3-ilazo]naftaleno-1-sulfonico, o acido 4-amino-3-(6-dibenzotiofeno-4-ilpiridin-3-ilazo)naftaleno-1-sulfonico,
o un oxido, ester, sal farmaceuticamente aceptable, o solvato del mismo.
14. El compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que se utiliza combinado con un agonista del receptor de leptina.
15. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende administrar el compuesto de formula (I) expuesto en la reivindicacion 1 a un animal no humano tal como un animal de comparMa, preferiblemente un perro o un gato.
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