ES2709633T3 - Uso de un extracto de hojas de Ginkgo biloba - Google Patents

Abstract

Extracto de hojas de Ginkgo biloba como agente para el uso para el tratamiento y la profilaxis del síndrome demencial así como sus formas tempranas y precursoras, administrándose una vez diariamente de 220 a 260 mg de extracto y en donde el extracto contiene del 22,0 al 27,0 % en peso de flavonoides, del 2,6 al 3,2 % en peso de bilobalida y del 2,8 al 3,4 % en peso de ginkgólidos A, B y C (en suma) y como máximo 5 ppm de ácidos ginkgólicos.

Description

DESCRIPCION

Uso de un extracto de hojas de Ginkgo biloba

La presente invencion se refiere a un extracto de hojas de Ginkgo biloba como agente para usar para el tratamiento y la profilaxis del smdrome demencial asf como sus formas tempranas y precursoras, administrandose una vez diariamente de 220 a 260 mg de extracto de Ginkgo.

Los extractos a base de las hojas de Ginkgo biloba (extractos de Ginkgo) se usan desde hace decadas como medicamentos. Actualmente se utilizan para el tratamiento de diferentes formas del smdrome demencial y sus smtomas asf como de problemas de irrigacion sangumea cerebral y periferica. Los ingredientes asociados con su efectividad son las lactonas terpenicas (Ginkgolidos A; B, C y bilobalida) asf como glicosidos de flavonas (queracetina, aceite de alcanfor e isorhamentina).

La mayona de los extractos de Ginkgo utilizados medicinalmente se estandarizan a un contenido del 22,0 al 27,0 % en peso de glicosidos de flavona, del 5,0 al 7,0 % en peso de lactonas terpenicas y como maximo un 5 ppm de acidos ginkgolicos en los cuales se tiene una proporcion farmaco-extracto de 35 a 67 a 1. El extracto especial EGb761® contenido en Tebonin® corresponde igualmente a esta especificacion.

En la Lista Roja (edicion en lmea de 2007), para la sustancia activa Ginkgo se encuentran 28 entradas y en total 54 productos diferentes. De ellos, 34 son mono-productos que contienen extractos de las hojas y los otros 20 son medicamentos homeopaticos que contienen tinturas o diluciones producidas de acuerdo con las reglas homeopaticas. En las formas de administracion de los productos de extractos de hojas de Ginkgo, son mayona las tabletas con capa enterica (24), ademas hay una gragea y nueve productos como lfquidos (gotas). Las tabletas con capa enterica contienen 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg o 120 mg de extracto de hojas de Ginkgo biloba.

La comision E es la Comision Cientffica independiente de la antigua secretana de salud federal alemana (BGA, por sus siglas en aleman), actualmente Instituto Federal de Medicamentos y Productos Medicinales (BfArM, por sus siglas en aleman). En los anos de 1980 a 1994, la tarea de la Comision E consistio en recopilar, procesar y evaluar material cientffico y experimental respecto a efectos deseados e indeseados de los farmacos vegetales. Asf se formaron las monograffas validas actualmente que sirven como base para la admision y la acreditacion de los medicamentos vegetales.

La correspondiente Monograffa de la Comision E para el extracto seco de hojas de Ginkgo biloba, publicada en el boletm n.° 133 del 19/07/1994, indica que para el tratamiento del smdrome demencial se deben suministrar diariamente 120-240 mg de extracto seco en dos o tres dosis individuales. Esta dosis recomendada se mantiene en todos los productos con la excepcion de Gingium 120 intens, del cual deben tomarse diariamente 1-2 veces una tableta con capa enterica con 120 mg de extracto de Ginkgo.

En otras indicaciones diferentes al smdrome demencial se recomiendan en la mayona de los casos dosis mas bajas. Popa A. describe en “Ginkgo Biloba and Memory" (Pharmacotherapy Update, vol. V., n.° V, septiembre/octubre de 2002) la composicion qrnmica, los ingredientes activos, la accion farmacologica, los efectos secundarios y la dosis de extractos de hojas de Ginkgo biloba. Ademas, se describen estudios que evaluan el uso de Ginkgo biloba para mejorar la memoria.

Balch P.A., en "Alzheimer's Disease" en "Prescription for Herbal Healing" (2002, Avery, EE. UU., paginas 183-186), describe el uso de distintos medicamentos vegetales, como extractos de Ginkgo biloba, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Kanowski S. y Hoerr R. describen en "Ginkgo biloba Extract EGb 761® in Dementia: Intent-to-treat Analyses of a 24-week, Multi-center, Double-blind, Placebo-controlled, Randomized Trial" (Pharmacopsychiatry 2003, 36: 297-303) un estudio clmico en el que se probo el extracto EGb 761® en distintas enfermedades de demencia.

Un gran problema en el caso del tratamiento medicamentoso de enfermedades es la falta de cumplimiento (=fidelidad a la terapia) en el caso de la ingestion de medicamentos. Asf, es conocido que la confiabilidad de la ingestion se reduce con el numero de las dosis diarias. Por lo tanto, un objetivo del desarrollo de medicamentos es siempre un numero lo mas reducido posible de dosis diarias, en donde la ingestion una vez al dfa a la misma hora tiene como consecuencia un cumplimiento optimo. Contrariamente, en el caso de la ingestion varias veces al dfa existe el peligro de que se olviden las tomas individuales, lo que tiene una menor efectividad del medicamento. Esto se aplica especialmente para el tratamiento del smdrome demencial que se caracteriza por problemas de memoria, problemas de concentracion, menor capacidad para realizar las acciones cotidianas y, de acuerdo con lo anterior, una calidad de vida claramente reducida.

El objetivo del desarrollo de medicamento para la administracion una vez al dfa es contrario al comportamiento farmacocinetico de muchas sustancias activas, que despues de la ingesta presentan solo un tiempo de permanencia corto en la circulacion sangumea o tiempos medios de eliminacion cortos. Esto requiere la administracion diaria multiple para mantener una concentracion efectiva de sustancia activa en el cuerpo. Esto tambien es el caso en el extracto de hojas de Ginkgo, en el cual las investigaciones correspondientes (figura 1) muestran que despues de 12 horas solo pueden medirse concentraciones muy reducidas de la sustancia principal que determina la efectividad Bilobalid, Ginkgolid A (GA) y Ginkgolid B (GB) y se requiere una nueva ingestion.

La figura 1 muestra las concentraciones de Bilobalid, Ginkgolid A (GA) y Ginkgolid B (GB) en el plasma sangumeo de humanos dependiendo del tiempo, en donde al inicio y despues de 12 horas respectivamente se tomo una tableta con 120 mg de extracto de Ginkgo. En los valores dados se trata de los valores medios de 12 voluntarios. En la cantidad administrada se trata de la dosis diaria maxima recomendada de acuerdo con la monograffa.

El objetivo de la presente invencion es por lo tanto la mejora del tratamiento del smdrome demencial con extractos de Ginkgo.

Aunque debido a los tiempos de vida medio cortos esto no podfa esperarse en ningun caso, se encontro sorprendentemente que parametros importantes (como “mejora de la calidad de vida” y “mejora global reconocida por terceros no participantes”), que sirven para evaluar la efectividad de los anti-demenciales y en medida especial sirven como indicadores para la relevancia clmica de los efectos del tratamiento, que en el caso de la administracion diaria de una tableta de 240 mg se mejora mas ampliamente que en el caso de la administracion de dos veces al dfa de una tableta de 120 mg. Como puede observarse en los ejemplos de realizacion, con las tabletas de capa enterica de 240 mg EGb 761® con la administracion diaria se pudieron obtener efectos que no pudieron determinarse con otras formas de administracion al dividir la dosis diaria en dos dosis individuales de 120 mg. Con esto se demuestra que las tabletas con capa enterica de 240 mg EGb 761® con una administracion oral diaria de otra forma de administracion, tiene un efecto terapeutico autonomo.

La presente invencion se refiere a un extracto de hojas de Ginkgo biloba como medio para usar como tratamiento y profilaxis del smdrome demencial asf como sus etapas tempranas y precursoras, para lo cual se administra una vez al dfa de 220 a 260 mg y mas preferentemente 240 mg de extracto de Ginkgo. A este respecto, el medio puede ser un medicamento o un alimento como, por ejemplo, un complemento alimenticio (suplemento dietetico), un alimento funcional (alimento funcional, alimento medico), un alimento dietetico o un alimento nuevo (alimento novedoso). El objeto de la invencion es ademas el uso de un extracto de hojas de Ginkgo biloba en forma de un alimento como, por ejemplo, un complemento alimenticio, un alimento funcional, un alimento dietetico o un alimento nuevo para el tratamiento y profilaxis del smdrome demencial asf como sus etapas tempranas y precursoras, para lo cual se administra una vez al dfa de 220 a 260 mg y mas preferentemente 240 mg de extracto de Ginkgo.

Bajo un smdrome demencial (tambien se conoce con el sinonimo de demencia) se entiende un dano considerable en la memoria y en una o varias funciones cognitivas, en un grado que se ven afectadas considerablemente las actividades de la vida diaria y/o las relaciones sociales. Ademas de los problemas de memoria, el smdrome demencial tambien conduce a smtomas como problemas de concentracion, depresion, mareos, zumbido en los ofdos y dolores de cabeza. Como causas del smdrome demencial se pueden nombrar sobre todo una neurodegeneracion primaria en la enfermedad de Alzheimer y causas vasculares (problemas de irrigacion cerebral). Las formas de demencia mas frecuentes son por lo tanto la demencia de Alzheimer (llamada tambien demencia degenerativa primaria del tipo Alzheimer), la demencia vascular (por ejemplo, demencia por multiples infartos) y formas mixtas de ambas. Mediante pruebas cognitivas sensibles pueden hoy en dfa reconocerse ya las etapas tempranas y precursoras de la demencia, en las cuales aun no se cumplen los criterios de diagnostico reconocidos internacionalmente para la demencia, pero ya existen perdidas en el rendimiento cognitivo reconocibles. Se habla por lo tanto de pequenas alteraciones cognitivas (en ingles: mild cognitive impairment, MCI) o alteraciones cognitivas que todavfa no representan demencia (en ingles: cognitive impairment - no dementia, CIND). Los complejos de smtomas relacionados con el envejecimiento, que pueden representar etapas previas de un smdrome demencial, incluyen combinaciones diferentes de dos o varios de los siguientes smtomas: reduccion subjetiva de la memoria, reduccion subjetiva de otros componentes en el desempeno cognitivo (por ejemplo, atencion, concentracion, capacidad de expresion verbal, capacidad y velocidad de resolucion de problemas, imaginacion espacial, planificacion y pensamiento conceptual, realizacion de tareas complejas, etc.), reduccion objetiva de la memoria, reduccion objetiva de otros componentes en el desempeno cognitivo (por ejemplo, atencion, concentracion, capacidad de expresion verbal, capacidad y velocidad de resolucion de problemas, imaginacion espacial, planificacion y pensamiento conceptual, realizacion de tareas complejas, etc.), depresion, miedo, temor, apatfa, falta de iniciativa, indiferencia, irritabilidad, excitacion, problemas de sueno, problemas en el ritmo dfa-noche.

Se prefieren los extractos de Ginkgo que corresponden a las indicaciones de DAB 2003 y la farmacopea europea 6.1 ya publicada pero aun no vigente. Los extractos de ginkgo de acuerdo con DAB 2003 se producen utilizando acetona al 60% (m/m) y un procedimiento de extraccion de multiples etapas, en donde la proporcion de farmaco a extracto (DEV) asciende a de 35 a 67 a 1 y se caracteriza por contenidos de flavonoides de al menos el 22,0 % y como maximo el 270 %, de lactonas terpenicas de al menos el 5,0 % y como maximo el 7,0% (de estos del 2,8 al 3,4 % de ginkgolidos A, B y C y del 2,6 al 3,2 % de bilobalida) y de acidos ginkgolicos de como maximo 5 ppm. Los extractos de ginkgo de acuerdo con la farmacopea europea 6.1 se producen utilizando solventes organicos y sus mezclas con agua, en donde la proporcion de farmaco a extracto (DEV) no esta indicada detalladamente y se caracterizan por contenidos de flavonoides del 22,0 % al 27,0 % de bilobalida del 2,6 al 3,2 %, de ginkgolidos A, B y C del 2,8 al 3,4 % y de acidos ginkgolicos de como maximo 5 ppm. Especialmente se prefiere el extracto de ginkgo con la denominacion EGb 761®, que se produce correspondientemente a DAB 2003 utilizando acetona al 60% (m/m) y un procedimiento de extraccion de multiples etapas, cuya proporcion de farmaco a extracto (DEV) asciende a de 35 hasta 67 a 1 y que se caracteriza por contenidos de flavonoides de al menos el 22,0 % y como maximo el 27,0 %, de lactonas terpenicas de al menos el 5,0 % y como maximo el 7,0 % (de ellos del 2,8 al 3,4 % de ginkgolidos A, B y C y del 2,6 al 3,2 % de bilobalida) y acidos ginkgolicos de como maximo 5 ppm. Con las propiedades mencionadas, EGb 761® tambien corresponde a la farmacopea europea 6.1. Aun cuando esto no esta indicado explfcitamente en DAB 2003 y en la farmacopea europea 6.1, en todas las indicaciones de porcentajes anteriores se trata de porcentajes en peso. Tambien son especialmente preferidos los extractos de ginkgo correspondientes al documento WO2006/117169, que presentan, aparte de eso, un contenido reducido de biflavonas y/o 4'-O-metilpiridoxina (<20 ppm, preferentemente <10 ppm, especialmente preferido <2ppm). La produccion del extracto de Ginkgo especialmente preferido EGb 761® puede realizarse, por ejemplo, segun lo descrito en general en el documento EP431535B1 o segun el procedimiento de produccion optimizado de acuerdo con el documento WO2006/117170. Para esto

(a) las hojas secas y trituradas de Ginkgo biloba a una temperatura de aproximadamente 40 a 60 °C se extraen con acetona acuosa (aproximadamente el 60 % en peso de acetona),

(b) la acetona se elimina hasta un contenido maximo del 5 % en peso,

(c) la solucion acuosa concentrada restante se diluye con agua hasta un contenido de solidos de aproximadamente el 10% en peso, hasta una temperatura maxima de 12 °C y el precipitado resultante se elimina,

(d) se agrega sulfato de amonio (aproximadamente el 30 % en peso) a la solucion acuosa restante y la solucion resultante se extrae con metiletilcetona o una mezcla de metiletilcetona y acetona (6/4),

(e) la fase organica obtenida se concentra y el concentrado asf obtenido se diluye con agua y etanol, de tal forma que se obtiene una solucion que contiene aproximadamente aproximadamente el 50 % en peso de agua y el 50 % en peso de etanol con un contenido de solidos de aproximadamente el 10 % en peso,

(f) una solucion acuosa de hidroacetato de plomo se agrega a la solucion obtenida de esta manera y se elimina el precipitado obtenido,

(g) la solucion acuoso-etanolica restante se extrae con heptano para eliminar adicionalmente los compuestos de alquilofenol,

(h) la solucion acuoso-etanolica restante se concentra bajo presion reducida y se agrega aproximadamente el 20 % en peso de sulfato de amonio,

(i) la solucion obtenida se extrae con una mezcla de metiletilcetona y etanol (6/4),

(k) la fase organica resultante se seca y concentra con un maximo del 20 % en peso de sulfato de amonio, se mezcla con etanol de tal forma que se obtiene un contenido de etanol de al menos el 80 % en peso, y se mantiene de 2 a 10 horas a < 12 °C y se filtra,

(l) el filtrado resultante se concentra bajo presion reducida y se seca, obteniendose un extracto seco con un contenido de agua menor al 5 %.

Para la produccion de extractos de Ginkgo especialmente preferidos correspondientemente al documento WO2006/117169 con un contenido reducido de biflavonas y/o 4'-O-metilpiridoxina, por ejemplo, la solucion del punto anterior (k) eventualmente se diluye con etanol acuoso, se filtra a traves de una resina absorbente y/o un intercambiador de iones, con lo cual los materiales que van a eliminarse permanecen en la resina, y bajo presion reducida se seca para formar un extracto seco con un contenido de agua menor al 5 %. A este respecto, la reduccion de la concentracion de las biflavonas y/o 4-O-metilpiridoxina no conduce a una influencia significante de los contenidos de los componentes que determinan la efectividad.

Los extractos de Ginkgo utilizables de acuerdo con la invencion pueden administrarse en forma de polvos, granulados, preparaciones efervescentes, tabletas, grageas, capsulas o lfquidos preferentemente de forma oral. Para la produccion de tabletas, se mezcla el extracto con aditivos adecuados farmaceuticamente aceptables como, por ejemplo, lactosa, celulosa, dioxido de silicio, croscarmelosa y estearato de magnesio y se comprimen para formar tabletas, que eventualmente estan provistas de un recubrimiento adecuado, por ejemplo, de celulosa de hidroxipropilmetilo, polietilenglicol, colorantes (por ejemplo, dioxido de titanio), y talco. El extracto usado de acuerdo con la invencion tambien puede introducirse eventualmente en capsulas con la adicion de sustancias auxiliares como, por ejemplo, cargas, agentes reguladores del flujo, etc.

La forma de administracion preferida en el caso de las tabletas son las tabletas con capas entericas. Aparte de eso, en el caso de formas de administracion preferidas, se trata de formas que liberan rapidamente el extracto en el cuerpo y que en la farmacopea europea 6.0 se designan como “formas de dosificacion de liberacion convencional”.

Las formas de realizacion preferidas de la presente invencion son las siguientes:

extracto de Ginkgo biloba como agente para el tratamiento y profilaxis del smdrome demencial asf como sus etapas tempranas y precursoras, administrandose una vez al dfa de 220 a 260 mg de extracto de Ginkgo, preferentemente de forma oral, en donde el extracto contiene del 22,0 al 27,0 % en peso de flavonoides y del 2,6 al 3,2 % en peso de bilobalida y del 2,8 al 3,4 % en peso de ginkgolidos A, B y C (en total). Ademas, el extracto contiene como maximo 5 ppm de acidos ginkgolicos. Ademas, el extracto contiene preferentemente menos de 20 ppm, mas preferentemente menos de 10 ppm y en especial menos de 2 ppm de 4'-O-metilpiridoxina.

El extracto de la composicion anteriormente indicada se suministra una vez al dfa de forma oral en una cantidad de 220 a 260 mg y particularmente en una cantidad de 240 mg.

Una forma de realizacion muy especialmente preferida de la presente invencion es el extracto de Ginkgo biloba como agente para el tratamiento y profilaxis del smdrome demencial as ^como sus etapas tempranas y precursoras, administrandose una vez al dfa por via oral 240 mg de extracto de Ginkgo, tratandose, en el caso del extracto de Ginkgo, del extracto EGb 761® conocido. En el caso del smdrome demencial, se trata en este sentido, preferentemente, de demencia ligera, demencia media o demencia ligera a media.

Ejemplos

En el caso del siguiente extracto designado como EGb 761®, se trata de un extracto especial de la empresa Dr. Wilmar Schwabe GmbH & Co. KG de hojas de Ginkgo biloba correspondientemente a las indicaciones de la farmacopea alemana (DAB) con contenidos de flavonoides del 22,0 al 27,0 %, de lactonas terpenicas del 5,0 % al 7,0 % (de ellas del 2,8 al 3,4 % de ginkgolidos A, B y C y del 2,6 al 3,2 % de bilobalida) y acidos ginkgolicos de como maximo 5 ppm. A este respecto, las determinaciones del contenido se realizan de acuerdo con DAB, en donde los flavonoides despues de la hidrolisis acida se determinan como quercetina, aceite de alcanfor e isorhamnetina y se calculan como glicosidos de flavonoides.

Ejemplo comparativo 1- Mejora de la calidad de vida

En un estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo con EGb 761® en pacientes con smdrome demencial (demencia ligera a media) [Schneider y col. 2005], se examino la calidad de vida de los pacientes. En este estudio, se utilizo EGb 761® en forma de tabletas con capa enterica de 60 mg o 120 mg, respectivamente 2 tabletas diarias para obtener dosis diarias de 120 mg o 240 mg. Bajo este regimen de tratamiento no pudo mostrarse un efecto significante sobre la calidad de vida (p=0,7) para ninguna de las dosificaciones probadas de EGb 761® utilizando la escala de deterioro progresivo (PDS, por sus siglas en ingles) [DeJong y col., 1989], una escala de calidad de vida desarrollada y validada para los pacientes con demencia, en comparacion con el placebo.

Ejemplo 1 de acuerdo con la invencion - Mejora de la calidad de vida

Mediante el tratamiento de pacientes con smdrome demencial (demencia ligera a media) con tabletas con capa enterica de liberacion rapida de 240 mg de EGb 761® (una vez al dfa), pudo observarse por primera vez una mejora de la calidad de vida de los pacientes bajo tratamiento con EGb 761® en un estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo. Bajo el tratamiento con las tabletas con capa enterica de 240 mg de EGb 761® en una dosificacion de una tableta diaria, en el transcurso del tratamiento aleatorio de 24 semanas pudo observarse una mejora de la calidad de vida, que se expreso como un aumento medio del valor total de la escala de calidad de vida desarrollada y validada para pacientes con demencia DEMQOL-Proxy [Smith y col. 2005] de 3,38 (s=8,45) puntos, mientras que en el grupo del placebo solo pudo verse una mejora considerablemente menor de 1,36 (s=6,62) puntos. La diferencia entre ambos grupos de tratamiento fue estadfsticamente significante con un valor p=0,004. Al considerar el curso de la duracion del tratamiento de 24 semanas, se observa que el efecto del tratamiento medio con EGb 761® (1x240 mg) aumenta continuamente, mientras que en el grupo del placebo solo se obtiene una mejora ligera transitoria, como la que puede observarse frecuentemente por el uso incrementado en el contexto de una prueba clmica , pero que, como consecuencia del avance natural de la enfermedad, se vuelve a perder en gran medida durante el periodo de observacion [Walach y col. 2005]. Si se consideran los resultados en el plano de los pacientes, entonces se reconocen despues del tratamiento durante 24 semanas mejoras en la calidad de vida en el caso de 113 (55,9%) de los pacientes tratados con EGb 761® (1x240 mg); por el contrario, solo en 90 (44,6%) de los pacientes que recibieron placebo (p<0,05).

Bajo el tratamiento con las tabletas con capa enterica con 240 mg de EGb 761® como dosis diaria unica, pudo observarse por primera vez en un estudio aleatorio doble ciego controlado, en comparacion con la administracion de placebo, una mejora importante en la calidad de vida de los pacientes con smdrome demencial (demencia ligera a media). Ademas, se mostro una clara mejora de la calidad de vida en comparacion con la administracion de 2x60 mg o 2x120 mg EGb 761® (ejemplo comparativo 1).

Ejemplo comparativo 2 - Mejora global reconocida por terceros no participantes

En un estudio aleatorio doble ciego controlado con placebo con EGb 761® en pacientes con smdrome demencial (demencia ligera a media) [Schneider y col. 2005], se evaluo igualmente el cambio en el estado global de los pacientes mediante terceros no participantes independientes con la ayuda de la escala de impresion clmica global de cambio desarrollada y validada por el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ASCS-CGIC, por sus siglas en ingles). En este estudio no pudo observarse ninguna ventaja estadfsticamente importante en el tratamiento con EGb 761® en las dosis de 2x60 mg o 2x120 mg al dfa (p=0,2).

Ejemplo 2 de acuerdo con la invencion - Mejora global reconocible por los terceros no participantes Mediante el tratamiento de pacientes con smdrome demencial (demencia ligera a media) con las tabletas con capa enterica de liberacion rapida de 240 mg de EGb 761® (una vez al dfa), pudo observarse por primera vez una mejora global de estado a un grado tal que era claramente reconocible para terceros independientes que no participaron en el tratamiento de los pacientes y que no conodan los resultados de las pruebas, al hablar con los pacientes y sus parientes. La evaluacion por parte de terceros no participantes independientes se realizo asimismo con la ayuda de la escala de impresion clmica global de cambio desarrollada y validada por el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (ASCS-CGIC) [Schenider y col. 1997]. Esta escala abarca siete categonas de “mejora marcada” (valor de la escala 1) a “ninguna modificacion” (valor de escala 4) hasta “marcado empeoramiento” (valor de escala 7). Bajo el tratamiento con EGb 761® (1x240 mg) en 109 pacientes (54,0 %), pudo determinarse una mejora global en el estado, pero solo en 52 pacientes (25,7 %) de los pacientes, que recibieron placebo (p<0,0001). Si se considera que los pacientes con demencia en el transcurso del tiempo empeoran naturalmente y, por lo tanto, un empeoramiento constante puede considerarse ya como exito del tratamiento, entonces se encuentran entre los 186 (92,1 %) pacientes tratados con EGb 761® (1x240 mg) y los 135 pacientes (66,8 %) tratados con el placebo en los cuales durante el periodo de tratamiento de 24 horas no aparecio un empeoramiento (p<0,0001).

Bajo el tratamiento con las tabletas con capa enterica con 240 mg EGb 761® como dosis diaria, por primera vez en una prueba clmica controlada aleatoria, en comparacion con el placebo, pudo mostrarse una evaluacion significantemente mejor del cambio de estado global por parte de terceros que no participan en el tratamiento de los pacientes y no informados sobre los datos de los pacientes. Ademas, se mostro una clara mejora de la modificacion global del estado en comparacion con la administracion de 2x60 mg o 2x120 mg de EGb 761® (ejemplo comparativo 2).

Ejemplo 3 de acuerdo con la invencion - Tabletas de 240 mg para la administracion peroral una vez al dia (“forma de dosificacion de liberacion convencional” de acuerdo con la farmacopea europea 6.0)

El extracto de hojas de Ginkgo se mezcla con la lactosa (agente de relleno), la celulosa microcristalina (agente de relleno/aglutinante), el almidon de mafz (aglutinante), la croscarmelosa (acelerador de desintegracion) y el dioxido de silicio altamente disperso (agente regulador del flujo) en un proceso de trabajo en un mezclador adecuado. El estearato de magnesio (lubricante) se agrega y nuevamente se mezcla brevemente. Esta mezcla se prensa en una prensa para tabletas rotativa para formar tabletas ovaladas acombadas con una masa media de 800 mg, una longitud de 17 mm y una anchura de 8 mm.

La hipromelosa (agente de cobertura) y el macrogol (plastificante) se disuelven en agua purificada bajo agitacion y se agregan talco (agente antiadherente) asf como dioxido de titanio (pigmento de color) y se dispersan mediante agitacion. La mezcla se deja reposar para que se hinche y se disuelve por completo el polfmero durante 12 horas y a continuacion se rocfa sobre las tabletas en un tambor de recubrimiento. El producto final son tabletas de capa enterica de color blanco con 240 mg de extracto de hojas de Ginkgo cada una para la administracion peroral.

Referencias

DeJong R, Osterlund OW, Roy GW. Measurement of Quality-of-Life changes in patients with Alzheimers disease. Clinical Therapeutics 1989; 11 :545-554.

Schneider LS, Olin JT, Doody RS, Clark CM, Morris JC, Reisberg B, Schmitt FA, Grundman M, Thomas RG, Ferris SH, and the Alzheimers Disease Cooperative Study. Validity and Reliability of the Alzheimers Disease Cooperative Study - Clinical Global Impression of Change. Alzheimer Disease and Associated Disorders 1997;11 (suplemento 2): paginas 22-32.

Schneider LS, DeKosky ST, Farlow MR, Tariot PN, Hoerr R, Kieser M. A randomized, double-blind, placebocontrolled trial of two doses of Ginkgo biloba extract in dementia of the Alzheimers type. Current Alzheimer Research 2005;2:541-551.

Smith SC, Lamping DL, Banerjee S, Harwood R, Foley B, Smith P, Cook JC, Murray J, Prince M, Levin E, Mann A, Knapp M. Measurement of health-related quality of life for people with dementia: development of a new Instrument (DEMQOL) and an evaluation of current methodology. Health Technology Assessment 2005;9(10). Walach H, Sadaghiani C, Dehm C, Bierman D. The therapeutic effect of clinical trials: understanding placebo response rates in clinical trials - A secondary analysis. BMC Medical Research Methodology 2005; 5:26.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Extracto de hojas de Ginkgo biloba como agente para el uso para el tratamiento y la profilaxis del smdrome demencial as ^como sus formas tempranas y precursoras, administrandose una vez diariamente de 220 a 260 mg de extracto y en donde el extracto contiene del 22,0 al 27,0 % en peso de flavonoides, del 2,6 al 3,2 % en peso de bilobalida y del 2,8 al 3,4 % en peso de ginkgolidos A, B y C (en suma) y como maximo 5 ppm de acidos ginkgolicos.

2. Extracto para el uso segun la reivindicacion 1, en donde el smdrome demencial esta seleccionado de demencia leve, demencia moderada, demencia de Alzheimer, demencia vascular y sus formas mixtas.

3. Extracto para el uso segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde, en el caso de las formas tempranas y precursoras de la demencia, se trata de pequenas alteraciones cognitivas (MCI), alteraciones cognitivas que todavfa no representan demencia (CIND), reduccion subjetiva de la memoria, reduccion subjetiva de otros componentes en el desempeno cognitivo, reduccion objetiva de la memoria, reduccion objetiva de otros componentes en el desempeno cognitivo, depresion, miedo, temor, apatfa, falta de iniciativa, indiferencia, irritabilidad, excitacion, problemas de sueno, problemas en el ritmo dfa-noche.

4. Extracto para el uso segun la reivindicacion 3, en donde la reduccion subjetiva y/u objetiva de otros componentes en el desempeno cognitivo esta seleccionada de atencion, concentracion, capacidad de expresion verbal, capacidad y velocidad de resolucion de problemas, imaginacion espacial, planificacion y pensamiento conceptual, realizacion de tareas complejas.

5. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el extracto contiene menos de 20 ppm de 4'-O-metilpiridoxina.

6. Extracto para el uso segun la reivindicacion 5, en donde el extracto contiene menos de 10 ppm de 4'-O-metilpiridoxina.

7. Extracto para el uso segun la reivindicacion 5, en donde el extracto contiene menos de 2 ppm de 4'-O-metilpiridoxina.

8. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el extracto se administra en forma de polvos, granulados, preparaciones efervescentes, tabletas, grageas, capsulas o lfquidos.

9. Extracto para el uso segun la reivindicacion 8, en donde la administracion se realiza por via oral.

10. Extracto para el uso segun las reivindicaciones 8 o 9, en donde la tableta es una tableta con capa enterica.

11. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 8 a 10 en donde la tableta es una tableta de liberacion rapida del principio activo.

12. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 1 a 11, en donde se administran una vez al dfa 240 mg de extracto de Ginkgo.

13. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 1 a 12, en donde se administra una vez al dfa el extracto EGb 761® en forma de un agente por via oral para el tratamiento de demencia leve, moderada o de leve a moderada.

14. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el agente es un farmaco.

15. Extracto para el uso segun una de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el agente es un alimento.

16. Extracto para el uso segun la reivindicacion 15, en donde el alimento es un complemento alimenticio (suplemento dietetico), un alimento funcional (alimento funcional, alimento medico), un alimento dietetico o un alimento nuevo (alimento novedoso).