ES2709697T3 - Procedimientos de tratamiento o predicción del riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de selección de un tratamiento para un sujeto, comprendiendo el procedimiento: determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biológica de un sujeto; comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biológica con un nivel de referencia de ST2 soluble; identificar un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biológica en comparación con el nivel de referencia de ST2 soluble con un pronóstico mejorado de tratamiento con un dispositivo desfibrilador cardíaco implantado (ICD) o un dispositivo de tratamiento de resincronización cardíaca (CRT); y seleccionar el tratamiento con un dispositivo ICD o CRT para el sujeto identificado.
Description
DESCRIPCION
Procedimientos de tratamiento o prediccion del riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular
Campo tecnico
En el presente documento se proporcionan procedimientos que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble (por ejemplo, un nivel de ST2 soluble en el sujeto en un punto temporal previo) y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado como por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D, para un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia se ST2 soluble.
Tambien se proporcionan procedimientos para seleccionar a un sujeto para su participacion en, o estratificar un sujeto que participa en, un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular (VTA) y procedimientos de evaluacion del riesgo de un evento de VTA en un sujeto, que incluye determinar el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica del sujeto. Tambien se proporcionan kits para realizar cualquiera de estos procedimientos.
Antecedente de la invencion
La taquiarritmia ventricular (VTA) se refiere a una diversidad de afecciones medicas caracterizadas por un ritmo cardfaco elevado de forma anomala. Cuando el corazon late de forma excesivamente rapida, el corazon bombea de forma menos eficaz, y proporciona menos flujo de sangre al resto del organismo. El ritmo cardfaco aumentado tambien da lugar a un aumento de trabajo y demanda de oxfgeno por el corazon, que puede dar lugar a isquemia relacionada con el ritmo. Los eventos de taquiarritmia ventricular estan relacionados con muerte subita, especialmente en pacientes con cardiopatfa grave. Los ejemplos de eventos de taquiarritmia ventricular incluyen taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y aleteo ventricular. Los sujetos diagnosticados con taquiarritmia ventricular a menudo reciben un dispositivo cardfaco implantable, por ejemplo, un dispositivo desfibrilador cardfaco (ICD) o de tratamiento de resincronizacion cardfaca (CRT), o un dispositivo de combinacion ICD-CRT (CRT-D). Algunos sujetos que tienen taquiarritmia ventricular que reciben dicho dispositivo demuestran morbilidad y morbilidad reducidas (Scott y col., Europace. 13(10):1419-27 (2011)). Algunos pacientes diagnosticados con insuficiencia cardfaca y que reciben tratamiento farmacologico convencional desarrollan empeoramiento de la enfermedad, por lo que dicho tratamiento farmacologico ya no es suficiente, y llega a ser necesario el tratamiento con dispositivo (por ejemplo, dispositivo ICD, CRT o CRT-D) para conservar la vida de estos pacientes. Las directrices existentes para seleccionar el tratamiento que incluyen un dispositivo cardfaco implantado (vease, por ejemplo, Epstein y col., Circulation. 117:e350-e408 (2008)) no pueden predecir los sujetos que se beneficiaran mas del tratamiento con dispositivo.
Se ha postulado que ST2 es un "marcador potencial de riesgo en insuficiencia cardfaca cronica" ya que hay una asociacion entre los niveles de ST2 y el riesgo de muerte por cualquier causa o trasplante cardfaco (Ky y col., Circulation 4(2): 180-187 (2010)). Se ha descrito ademas que el nivel de ST2, en combinacion con los niveles de SgII o CgB, puede usarse para diagnosticar cardiopatfas en un sujeto (documento WO 2010/041046). Ademas, se ha demostrado que ST2 soluble puede usarse para detectar insuficiencia cardfaca en un sujeto (documento WO 2011/103330). Sin embargo, ninguno de estos documentos menciona que un sujeto que tenga niveles elevados de ST2 soluble puede tener un pronostico mejorado de tratamiento con dispositivos cardfacos implantados.
Sumario
La presente invencion proporciona procedimientos indicados en las reivindicaciones independiente 1 y 4, indicandose caractensticas adicionales de la invencion en las reivindicaciones dependientes.
La invencion se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que sujetos que tienen un nivel elevado de ST2 soluble o un aumento en ST2 soluble a lo largo del tiempo tienen un riesgo aumentado de tener un evento de taquiarritmia ventricular (VTA). Por tanto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para seleccionar un tratamiento para un sujeto, que incluye determinar un nivel de sT2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D, para un sujeto que tiene un nivel seleccionado, por ejemplo, elevado, de sT2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble. Tambien se proporcionan procedimientos de tratamiento de un sujeto, que incluyen determinar el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble e implantar un dispositivo cardfaco en un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble; o alterar la programacion o remplazar un dispositivo existente. Tambien se proporcionan procedimientos para seleccionar un sujeto para su participacion en, o la estratificacion de sujetos en, un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento VTA, y procedimientos de evaluacion del riesgo de un evento de VTA en un sujeto, que incluye determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto. Tambien se proporcionan kits que contienen un anticuerpo que se une espedficamente a ST2 soluble e instrucciones para
realizar cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento. Tambien se proporcionan en el presente documento procedimientos de seleccion de un sujeto para tratamiento, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de sT2 soluble para el implante de o el tratamiento con un dispositivo cardfaco, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D.
En el presente documento se proporcionan procedimientos para seleccionar un tratamiento para o para tratar a un sujeto, que incluye determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de sT2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado para un sujeto basandose en niveles de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o el sujeto ha tenido previamente al menos un evento de VTA; en algunas realizaciones, el sujeto tiene un dispositivo cardfaco implantado. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble en un sujeto sano. En algunas realizaciones, la muestra biologica contiene sangre, suero o plasma. Tambien se proporcionan procedimiento de seleccion de un sujeto para tratamiento, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra bilogica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar a un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica con el nivel de referencia de ST2 soluble para el implante de o el tratamiento con un dispositivo cardfaco, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D.
Algunas realizaciones incluyen ademas determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo que consiste en: peptido natriuretico auricular (ANP) proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNP, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina, endotelina-1 y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la muestra biologica, comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado para un sujeto que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo que consiste en BNP, proBNP y NT-proBNP.
Tambien se proporcionan procedimientos de seleccion de un tratamiento para o de tratamiento de un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado para un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o el sujeto ha tenido previamente al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el primer punto temporal y el segundo punto temporal estan dentro de un ano entre sf. En algunas realizaciones, la muestra biologica contiene sangre, suero o plasma.
Algunas realizaciones incluyen ademas determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo que consiste en: peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNP, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la primera y/o segunda muestra biologica, comparar los niveles del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado para un sujeto que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica en comparacion con el nivel o niveles de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo que consiste en BNP, proBNP y NT-proBNP.
Tambien se proporcionan procedimientos de tratamiento de un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica e implantar un dispositiva ICD o CRT en un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de sT2 soluble en la primera muestra biologica. Tambien se proporcionan procedimientos de seleccion de un tratamiento para un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en un primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica y seleccionar un tratamiento que incluye el implante de un dispositivo ICD o CRT para un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o el sujeto ha tenido previamente al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el primer punto temporal y el segundo punto temporal estan dentro de
un ano entre sn En algunas realizaciones, la primera y segunda muestra biologica contienen sangre, suero o plasma.
Algunas realizaciones incluyen ademas determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo de: peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNp, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la primera y/o segunda muestra biologica, comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales e implantar un dispositivo cardfaco en un sujeto que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo de BNP, proBNP y NT-proBNP.
En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar un nivel o relacion de ST2, y un nivel o relacion de BNP, proBNP o NT-proBNP, comparar los niveles o relaciones de ST2 y BNP, proBNP o NT-proBNP con niveles o relaciones de referencia y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado basandose en los resultados de la comparacion.
Tambien se proporcionan procedimientos de seleccion de un sujeto para su participacion en, o de estratificacion de sujetos en, un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar a un sujeto que tenga un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble para su participacion en, o estratificacion de un sujeto basandose en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica, en un ensayo clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o el sujeto ha tenido previamente al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble en un sujeto sano. En algunas realizaciones, la muestra biologica contiene sangre, suero o plasma.
Algunas realizaciones incluyen ademas determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo de : peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNP, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la muestra biologica, comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales y seleccionar a un sujeto que tenga un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica en comparacion con el nivel de reverencia del uno o mas biomarcadores adicionales para su participacion en, o estratificar a un sujeto basandose en el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica, en un ensayo clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo de BNP, proBNP y NT-proBNP.
Tambien se proporcionan en el presente documento procedimientos para seleccionar a un sujeto para su participacion en, o para estratificar sujetos en, un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular (VTA), que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica y seleccionar a un sujeto que tenga un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica para su participacion en, o estratificar a un sujeto basandose en el nivel de ST2 soluble en la primera y/o segunda muestra biologica, en un ensayo clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o el sujeto ha tenido previamente al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el primer punto temporal y el segundo punto temporal estan dentro de un ano entre sf. En algunas realizaciones, la primera y segunda muestra biologica son o contienen sangre, suero o plasma.
Algunas realizaciones incluyen ademas, determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo de: peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNP, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina, endotelina-1 y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la primera y/o segunda muestra biologica, comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales y seleccionar a un sujeto que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales para su participacion en, o estratificar a un sujeto basandose en el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica, en un ensayo clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo que consiste en BNP, proBNP y NT-proBNP.
Tambien se proporcionan procedimientos para evaluar el riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular (VTA) en
un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de sT2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble; e identificar a un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble como con un riesgo aumentado de un evento de VTA, opcionalmente los procedimientos incluyen identificar a un sujeto que no tiene cambio significativo o un nivel disminuido de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble como con un riesgo disminuido de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el evento de VTA es taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular o aleteo ventricular. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o el sujeto tiene un dispositivo cardfaco implantado. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble en un sujeto sano, por ejemplo, un sujeto que tiene sustancialmente el mismo riesgo de un evento de VTA que un sujeto que no tienen insuficiencia cardfaca. En algunas realizaciones, el riesgo de un evento de VTA es el riesgo de un evento de VTA en un ano, 90 dfas, 60 dfas o 30 dfas. En algunas realizaciones, la muestra biologica es o contiene sangre, suero o plasma.
Algunas realizaciones incluyen ademas determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo de: peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNp, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina, y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la muestra biologica, comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales, e identificar a un sujeto que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales como con un riesgo aumentado de la afeccion con que el biomarcador esta asociado y/o un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo que consiste en BNP, proBNP y NT-proBNP.
Tambien se proporcionan procedimientos para evaluar el riesgo de un evento de taquiarritmia ventricular (VTA) en un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer unto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica e identificar a un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica como con un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el evento de VTA es taquicardia ventricular, fibrilacion o aleto ventricular. En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca o tiene un dispositivo cardfaco implantado. En algunas realizaciones, el riesgo de un evento de VTA es el riesgo de un evento de VTA en un ano. En algunas realizaciones, el primer punto temporal y el segundo temporal estan dentro de un ano entre sr En algunas realizaciones, la primera y segunda muestra biologica comprenden sangre, suero o plasma. Algunas realizaciones incluyen ademas determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo de: peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNP, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina, y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la primera y/o segunda muestra biologica, comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales e identificar a un sujeto que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la primera y/o segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales como con un riesgo aumentado de la afeccion con que el biomarcador esta asociado y/o un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el uno o mas biomarcadores adicionales es BNP, proBNP o NT-proBNP.
En algunas realizaciones de todos los procedimientos descritos en el presente documento, donde se miden dos niveles de un biomarcador adicional, el primer y segundo nivel se comparan y la presencia de un aumento en el biomarcador del primero con el segundo nivel indica un riesgo aumentado de la afeccion con que esta asociado el marcador.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, el sujeto es humano.
Tambien se proporciona en kits que contienen un anticuerpo que se une espedficamente a ST2 soluble; e instrucciones para realizar cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
Por la expresion "evento de taquiarritmia ventricular" o "VTA" se entiende una afeccion medica que se caracteriza por un ritmo cardfaco aumentado anomalo. En algunas realizaciones, el ritmo cardfaco aumentado anomalo se origina en uno de los ventnculos del corazon. Los ejemplos no limitantes de eventos de VTA incluyen taquicardia ventricular (por ejemplo, taquicardia ventricular potencialmente mortal), fibrilacion ventricular (por ejemplo, fibrilacion ventricular potencialmente mortal) y aleteo ventricular (por ejemplo, aleteo ventricular potencialmente mortal).
Por la expresion "dispositivo cardfaco implantado" o "dispositivo cardfaco" se entiende un dispositivo medico usado para tratar a sujetos que tienen arritmia, por ejemplo, que estan en riesgo de muerte cardfaca subita. Los dispositivos cardfacos implantados incluyen dispositivos de tratamiento de resincronizacion cardfaca (CRT), dispositivos desfibriladores cardioversores implantables (ICD) y dispositivos desfibriladores de tratamiento de resincronizacion cardfaca (CRT-D).
Por la expresion "dispositivo desfibrilador cardfaco implantado" o "dispositivo ICD" se entiende un pequeno dispositivo medico que genera impulsos electricos que se implanta en sujetos que se ha determinado que estan en riesgo de tener un futuro evento de VTA. Un ICD se programa para detectar la aparicion de un evento de VTA y estabilizar o reiniciar el ritmo cardfaco del sujeto, por ejemplo, mediante electroestimulacion antitaquicardia (ATP) o suministrando un impulso electrico al sujeto, por ejemplo, aplicando una descarga electrica al corazon cuando esta latiendo demasiado rapido para evitar el paro cardfaco.
Por la expresion "dispositivo de tratamiento de resincronizacion cardfaca" o "dispositivo CRT" se entiende un pequeno dispositivo medico de electroestimulacion biventricular electrico con al menos un cable (por ejemplo, tres cables a la auricula derecha, el ventriculo derecho y el ventriculo izquierdo) que sincroniza el bombeo del corazon, que se implanta en sujetos que se ha determinado que estan en riesgo de tener un futuro evento de VTA. Estos marcapasos ayudan a que un latido del corazon muy lento lo haga mas regularmente.
Por la expresion "dispositivo desfibrilador de tratamiento de resincronizacion cardfaca (CRT-D)" se entiende un dispositivo que funciona como un dispositivo de CRT y tambien como un dispositivo ICD.
Por la expresion "ST2 soluble" se entiende una protema soluble que contiene una secuencia al menos un 90 % identica (por ejemplo, al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % identica) con el numero de acceso al NCBI n P_003847.2 (SEQ ID NO: 1) o que contiene una secuencia al menos un 90% identica (por ejemplo, al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % identica) con los aminoacidos 19-328 de la SeQ ID NO: 1 o un acido nucleico que contiene una secuencia al menos un 90 % identica (por ejemplo, al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98%, 99% o 100% identica) con el numero de acceso al NCBI NM_003856.2 o que contiene una secuencia al menos un 90% identica (por ejemplo, al menos un 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% identica) con los nucleotidos 285 a 1214 del numero de acceso al NCBI NM_003856.2.
Por el termino "elevado" o "elevacion" se entiende una diferencia, por ejemplo, un aumento estadfsticamente significativo o detectable en un nivel determinado o medido (por ejemplo, un nivel de protema ST2 soluble humana) en comparacion con un nivel de referencia (por ejemplo, un nivel de ST2 soluble humana en un sujeto que no tiene una enfermedad, un sujeto que no presenta dos o mas smtomas de una enfermedad o un sujeto no identificado como en riesgo de desarrollar una enfermedad, o un nivel umbral de ST2 soluble humana). En algunas realizaciones, la referencia es un nivel umbral, y cualquier nivel por encima de ese se considera "elevado". Se describen niveles de referencia adicionales de sT2 soluble humana en el presente documento y se conocen en la tecnica.
Como se usa en el presente documento, una "muestra biologica" incluye uno o mas de sangre, suero, plasma, orina y tejido corporal. En general, una muestra biologica es una muestra que contiene suero, sangre o plasma.
Por la expresion "instalacion de cuidados sanitarios" se entiende una ubicacion donde un sujeto puede recibir cuidados medicos o tratamiento por parte de un profesional sanitario (por ejemplo, una enfermera, un medico o un asistente medico). Los ejemplos no limitantes de instalaciones de cuidados sanitarios incluyen hospitales, clmicas, centros quirurgicos e instalaciones de cuidados asistidos (por ejemplo, residencia de ancianos).
Por la expresion "nivel de referencia" se entiende un nivel umbral o un nivel en un sujeto de control o poblacion de pacientes de control. Un nivel de referencia dependera del ensayo realizado y puede determinarse por un experto en la materia. Un nivel de referencia puede ser un nivel basal o un nivel en el mismo paciente medido en un punto previo en el tiempo. En algunas realizaciones, un nivel de referencia es un nivel de ST2 soluble en un sujeto de control que no tiene un trastorno cardiovascular (por ejemplo, arritmia, cardiomioparia, arterioparia coronaria, infarto de miocardio o insuficiencia cardfaca). En algunas realizaciones, un nivel de referencia es un nivel de ST2 soluble en un sujeto sano. Se conocen ejemplos adicionales de niveles de referencia de ST2 soluble en la tecnica y se describen en el presente documento.
En algunas realizaciones, se determina una relacion de dos niveles de ST2 soluble en un sujeto y se compara con una relacion de referencia (por ejemplo, una relacion de niveles de ST2 soluble medidos en un sujeto de control (por ejemplo, cualquiera de los sujetos de control descritos en el presente documento o el mismo sujeto en puntos temporales previos). Se conocen ejemplos adicionales de relaciones de referencia de ST2 soluble en la tecnica y se describen en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, un "sujeto" es un mairnfero, por ejemplo, un ser humano. En todas las realizaciones, pueden usarse acidos nucleicos humanos, polipeptidos humanos y sujetos humanos.
Por la expresion "sujeto sano" se entiende un sujeto que no ha tenido un evento de VTA o no esta en riesgo de tener un evento de VTA (por ejemplo, cualquiera de los eventos de VTA descritos en el presente documento). Por ejemplo, un sujeto sano no ha tenido un evento de VTA, no esta en riesgo de tener un evento de VTA y no ha experimentado dos o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) smtomas de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto sano no ha tenido un evento de VTA, no esta en riesgo de tener un evento de VTA y no presenta dos o mas smtomas de un estado patologico.
Por la expresion "estado patologico" se entiende la manifestacion de uno o mas (por ejemplo, al menos dos, tres,
cuatro o cinco) smtomas en un sujeto que indican una disminucion anomala en la viabilidad y/o una disminucion anomala/mal funcionamiento de una actividad biologica de uno o mas (por ejemplo, al menos dos, tres, cuatro o cinco) tejidos en el organismo del sujeto. Los ejemplos no limitantes de estados patologicos en un sujeto incluyen una enfermedad cardfaca (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopaffa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina), inflamacion, apoplejfa, insuficiencia renal, obesidad, colesterol alto y dislipidemia.
Por la expresion "smtomas ffsicos asociados con un estado patologico" se entiende el uno o mas (por ejemplo, al menos dos, tres o cuatro) smtomas que se manifiestan por un sujeto que tiene un estado patologico particular. Los smtomas ffsicos asociados con varios estados patologicos son conocidos en la tecnica por parte de los profesionales medicos sanitarios (por ejemplo, medicos). Los ejemplos no limitantes de smtomas ffsicos asociados con una enfermedad cardfaca (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, arteriopaffa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina) incluyen falta de aliento, palpitaciones del corazon, ritmo cardfaco aumentado, debilidad, mareos, nauseas, sudoracion, malestar o presion en el pecho, dolor toracico, dolor en el brazo, saciedad cronica, indigestion, sudoracion, sibilancias, apnea del sueno y ansiedad.
Salvo que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cienffficos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el comprendido habitualmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invencion. Los procedimientos y materiales se describen en el presente documento para su uso en la presente invencion; tambien pueden usarse otros procedimientos y materiales adecuados conocidos en la tecnica. Los materiales, procedimientos y ejemplos son unicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes. En caso de conflicto, prevalecera la presente memoria descriptiva, incluyendo las definiciones.
Los detalles de una o mas realizaciones de la invencion se exponen en los dibujos adjuntos y la descripcion siguiente. Otras caractensticas, objetos y ventajas de la invencion seran evidentes a partir de la descripcion y los dibujos, y a partir de las reivindicaciones.
Descripcion de los dibujos
La figura 1 es un esquema que muestra el diseno del estudio clmico MADIT-CRT.
La figura 2 es un grafico que muestra los niveles basales de ST2 soluble en diferentes subgrupos de pacientes que participan en el estudio clmico MADIT-CRT.
La figura 3 es un grafico del logaritmo natural de los niveles de ST2 soluble determinados al inicio y a los 12 meses en pacientes que han recibido ICD (drculos) o CRT (cuadrados).
La figura 4 muestra dos curvas de supervivencia de Kaplan-Meier que muestran la tasa de eventos de VTA a lo largo del tiempo para sujetos que tienen menos de < 7,1 % de cambio en los niveles de ST2 soluble, y sujetos que tienen mas de o igual a un 7,1 % de cambio en los niveles de ST2 soluble.
La figura 5 muestra curvas de Kaplan-Meier de mortalidad por cualquier causa o insuficiencia cardfaca para sujetos que tienen: niveles de ST2 soluble menores de o iguales a 35 ng/ml y BNP menor de o igual a 72 pg/ml; niveles de ST2 soluble menores de o iguales a 35 ng/ml y BNP de mas de 72 pg/ml; niveles de ST2 soluble mayores de 35 ng/ml y BNP de menos de o igual a 72 pg/ml; y niveles de ST2 soluble mayores de 35 ng/ml y BNP de mas de 72 pg/ml.
Descripcion detallada
Como se describe en el presente documento, los sujetos que tienen un nivel elevado de ST2 soluble o un aumento en ST2 soluble a lo largo del tiempo tienen un riesgo aumentado de tener un evento de taquiarritmia ventricular (VTA). Por tanto, en el presente documento se proporcionan procedimientos para seleccionar un tratamiento para o para tratar a un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D, para un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de sT2 soluble. Tambien se proporcionan procedimientos para seleccionar a un sujeto para su participacion en, o estratificar sujetos en, un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, y procedimientos de evaluacion del riesgo de un evento de VTA en un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto. Tambien se proporcionan kits que contienen al menos un anticuerpo que se une espedficamente a ST2 soluble para su uso en los procedimientos descritos en el presente documento, y opcionalmente instrucciones para realizar cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.
ST2
El gen de ST2, tambien conocido como receptor de interleucina 1 de tipo 1 (IL1RL1) es un miembro de la familia de receptores de interleucina-1, cuyo producto protemico existe tanto como una forma transmembranaria, asf como un receptor soluble que es detectable en suero (Kieser y col., FEBS Lett. 372(2-3):189-93 (1995); Kumar y col., J. Biol. Chem. 270(46):27905-13 (1995); Yanagisawa y col., FEBS Lett. 302(1):51-3 (1992); Kuroiwa y col., Hybridoma 19(2):151-9 (2000)). ST2 se describio recientemente regulado por aumento notablemente en un modelo
experimental de insuficiencia cardiaca (Weinberg y col., Circulation 106(23):2961-6 (2002)) y los resultados preliminares sugieren que las concentraciones de ST2 pueden elevarse en aquellos con insuficiencia cardfaca grave cronica (Weinberg y col., Circulation 107(5):721-6 (2003)), asf como en sujetos con infarto de miocardio agudo (MI) (Shimpo y col., Circulation 109(18):2186-90 (2004). Se cree que la forma transmembranaria de ST2 desempena una funcion en la modulacion de las respuestas de linfocitos T auxiliares de tipo 2 (Lohning y col., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 95(12):6930-6935 (1998); Schmitz y col., Immunity 23(5):479-90 (2005)) y puede desempenar una funcion en el desarrollo de tolerancia en estados de inflamacion grave o cronica (Brint y col., Nat. Immunol. 5(4):373-9 (2004)), mientras que la forma soluble de ST2 esta regulada por aumento en fibroblastos estimulados por crecimiento (Yanagisawa y col., 1992, supra). Los datos experimentales sugieren que el gen de ST2 esta regulado por aumento notablemente en estados de estiramiento de miocitos (Weinberg y col., 2002, supra) de una manera analoga a la induccion del gen de BNP (Bruneau y col., Cardiovasc. Res. 28(10):1519-25 (1994)).
Tominaga, FEBS Lett. 258:301-304 (1989) aislaron genes murinos que se expresaban espedficamente por estimulacion del crecimiento en celulas BALB/c-3T3; llamaron a uno de estos genes St2 (para Gen 2 expresado por estimulacion del crecimiento). El gen St2 codifica dos productos protemicos: ST2 (IL1RL1), que es una forma secretada soluble; y ST2L, una forma de receptor transmembranario que es muy similar a los receptores de interleucina-1. El Comite de Nomenclatura HUGO de denomino al homologo humano de ST2, cuya clonacion se descubrio en Tominaga y col., Biochim. Biophys. Acta. 1171:215-218 (1992), receptor de interleucina 1 de tipo 1 (IL1RL1). Los dos terminos se usan indistintamente en el presente documento.
La secuencia de ARNm de la isoforma soluble mas corta de ST2 humano puede encontrarse en el numero de acceso de GenBank NM_003856.2, y la secuencia polipeptidica esta en el numero de acceso a GenBank NP_003847.2 (SEQ ID NO: 1; mostrado a continuacion). La secuencia de ARNm para la forma mas larga de ST2 humano esta en el numero de acceso a GenBank NM_016232.4; y la secuencia polipeptidica esta en el numero de acceso a GenBank NP_057316.3. hay informacion adicional disponible en las bases de datos publicas en GeneID: 9173, MIM ID n.° 601203 y UniGene n.° Hs.66. En general, en los procedimientos descritos en el presente documento, se mide la forma soluble del polipeptido ST2. Los ejemplos no limitantes de la protema ST2 soluble incluyen protemas que contienen una secuencia al menos un 90 % identica (por ejemplo, al menos un 95 %, 96 %, 97%, 98%, 99% o 100% identica) a la secuencia de la SEQ ID NO: 1. Los ejemplos no limitantes de acidos nucleicos de ST2 soluble incluyen acidos nucleicos que contienen una secuencia al menos un 90 % identica ( por ejemplo, al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % identica) a la secuencia del numero de acceso a NCBI NM_003856.2.
Protema ST2 soluble humana (SEQ ID NO: 1)
1 mgfwilailt ilmystaakf skqswglene alivrcprqg kpsytvdwyy sqtnksipt 61 ernrvfasgq llkflpaava dsgiytcivr sptfnrtgya nvtiykkqsd cnvpdylmys 121 tvsgseknsk iycptidlyn wtaplewfkn cqalqgsryr ahksflvidn vmtedagdyt 181 ckfihnenga nysvtatrsf tvkdeqgfsl fpvigapaqn eikeveigkn anltcsacfg 241 kgtqflaavl wqlngtkitd fgepriqqee gqnqsfsngl acldmvlria dvkeedlllq 301 ydclalnlhg lrrhtvrlsr knpskecf
Se conocen en la tecnica procedimientos para detectar y medir ST2 soluble, por ejemplo, como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos n.°2003/0124624, 2004/0048286 y 2005/0130136. En algunas realizaciones, los procedimientos incluyen determinar la identidad de la secuencia de nucleotidos en RefSNP ID: rs1041973.
Tambien hay disponibles en el mercado kits para medir el polipeptido ST2 soluble, por ejemplo, el kit de ELISA de ST2 fabricado por Medical & Biological Laboratories Co., Ltd. (m Bl International Corp., Woburn, MA), n.°7638, y el ensayo de ST2 Presage®, Critical Care Diagnostics, San Diego, CA. Ademas, se describen dispositivos para medir ST2 soluble y otros biomarcadores en la publicacion de patente de Estados Unidos n.° 2005/0250156. Los niveles de protema ST2 soluble tambien pueden medirse usando los anticuerpos producidos por el hibridoma depositado en la American Type Culture Collection y denominados por la Designacion de Deposito de Patente PTA-10432, y aquellos anticuerpos descritos en la publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2011/0256635 y el documento WO 2011/127412.
En algunas realizaciones, el nivel de ST2 soluble se determina mas de una vez; en algunas realizaciones, puede usarse la medicion mas alta. En realizaciones donde el nivel de ST2 soluble se determina mas de una vez, puede usarse el nivel mas alto, o puede determinarse y usarse el cambio en los niveles (por ejemplo, una relacion de dos niveles de ST2).
Tambien pueden determinarse niveles de ST2 soluble multiples veces para evaluar la respuesta de un sujeto a un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA (por ejemplo, un CRT o ICD). Por ejemplo, un nivel de ST2
soluble tornado despues del implante de un ICD o CRT puede compararse con niveles de ST2 soluble antes del implante de un ICD o CRT, por ejemplo, un nivel basal. El cambio en los niveles de ST2 soluble indicana si el implante de un ICD o CRT fue eficaz; por ejemplo, una reduccion en el nivel de ST2 soluble a lo largo del tiempo indicana que el implante de un ICD o CRT fue eficaz. Otros procedimientos ejemplares que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble (por ejemplo, uno o mas niveles de ST2 soluble) se describen en el presente documento.
Niveles de referencia de ST2
Una vez se ha determinado un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, el nivel puede compararse con un nivel de referencia (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia descritos en el presente documento o conocidos en la tecnica). En algunas realizaciones, por ejemplo, cuando el nivel de ST2 soluble se determina usando un ELISA, el nivel de referencia puede representar un nivel umbral, por encima del cual el sujeto se identifica con un riesgo aumentado de un evento de VTA (y opcionalmente se selecciona para implante con un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D, o se selecciona para su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para la prevencion o reduccion del riesgo de un evento de VTA). El nivel de referencia elegido puede depender de la metodologfa (por ejemplo, el anticuerpo o kit de ELISA particular) usada para medir los niveles de ST2 soluble. Los niveles de referencia de ST2 soluble son conocidos en la tecnica y pueden determinarse facilmente por un experto en la materia.
Los niveles umbral no limitantes de ST2 soluble pueden representar un nivel, por ejemplo, una mediana, cuartil, tercil u otro nivel de corte, de ST2 soluble en poblaciones de pacientes particulares, por ejemplo, sujetos con un IMC de menos de 25, sujetos con funcion renal normal, sujetos sin cardiopatfa (por ejemplo, cualquiera de las cardiopatfas descritas en el presente documento) y hombres, mujeres o ninos sanos (por ejemplo, no diagnosticados con enfermedad, que tienen un bajo riesgo de desarrollar enfermedad y que no presentan dos o mas smtomas de una enfermedad). Por ejemplo, un valor umbral para ST2 soluble puede estar dentro del intervalo de aproximadamente 1.0 a 10ng/ml, de 5,0 ng/ml a 10 ng/ml, de aproximadamente 10,0ng/ml a 20,0 ng/ml, de aproximadamente 10.0 ng/ml a 15,0 ng/ml, de aproximadamente 15,0 ng/ml a 20,0 ng/ml, de aproximadamente 20,0 ng/ml a 40 ng/ml, de aproximadamente 20 ng/ml a 30 ng/ml, de aproximadamente 20 ng/ml a 25 ng/ml, de aproximadamente 25 ng/ml a 30 ng/ml, de aproximadamente 30 ng/ml a aproximadamente 40 ng/ml, de aproximadamente 30 ng/ml a 35 ng/ml, de aproximadamente 35 ng/ml a 40 ng/ml, de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml, de aproximadamente 40 ng/ml a aproximadamente 50 ng/ml y de aproximadamente 50 ng/ml a aproximadamente 60 ng/ml. Los valores umbral adicionales para ST2 soluble pueden estar dentro del intervalo de aproximadamente 10 pg/ml a aproximadamente 50 pg/ml, de aproximadamente 15 pg/ml a aproximadamente 45 pg/ml, de aproximadamente 15 pg/ml a aproximadamente 40 pg/ml, de aproximadamente 20 pg/ml a aproximadamente 45 pg/ml, de aproximadamente 25 pg/ml a aproximadamente 45 pg/ml, de aproximadamente 30 pg/ml a aproximadamente 40 pg/ml o de aproximadamente 35 pg/ml.
En algunas realizaciones el valor umbral para ST2 soluble en hombres y mujeres puede ser cualquier valor enumerado en la tabla 1. Por ejemplo, el valor umbral de ST2 soluble en hombres puede estar entre 17,0 ng/ml a 19.0 ng/ml, de 19,0 ng/ml a 21,0 ng/ml, de 21,0 ng/ml a 23,0 ng/ml, de 23,0 ng/ml a 25,0 ng/ml, de 25,0 ng/ml a 27.0 ng/ml, de 27,0 ng/ml a 29,0 ng/ml, de 29,0 ng/ml a 31,0 ng/ml, de 31,0 ng/ml a 33,0 ng/ml, de 33,0 ng/ml a 35.0 ng/ml, de 35,0 ng/ml a 37,0 ng/ml, de 37,0 ng/ml a 39,0 ng/ml, de 39,0 ng/ml a 41,0 ng/ml, de 41,0 ng/ml a 43.0 ng/ml, de 43,0 ng/ml a 45,0 ng/ml, de 45,0 ng/ml a 47,0 ng/ml, de 47,0 ng/ml a 49,0 ng/ml y de 49,0 ng/ml a 51.0 ng/ml. Valores umbral ejemplares de ST2 soluble en mujeres pueden ser de 12,0 ng/ml a 14,0 ng/ml, de 14.0 ng/ml a 16,0 ng/ml, de 16,0 ng/ml a 18,0 ng/ml, de 18,0 ng/ml a 20,0 ng/ml, de 20,0 ng/ml a 22,0 ng/ml, de 22.0 ng/ml a 24,0 ng/ml, de 24,0 ng/ml a 26,0 ng/ml, de 26,0 ng/ml a 28,0 ng/ml, de 28,0 ng/ml a 30,0 ng/ml, de 30.0 ng/ml a 32,0 ng/ml, de 32,0 ng/ml a 34,0 ng/ml, de 34,0 ng/ml a 36,0 ng/ml, de 36,0 ng/ml a 38,0 ng/ml y de 38.0 ng/ml a 40,0 ng/ml.
Tabla 1. Concentraciones de ST2 en suero en hombres y mujeres
Como se indica anteriormente, un nivel umbral de ST2 soluble puede variar dependiendo de la metodologfa usada para medir los niveles de ST2 soluble. Por ejemplo, si se usa un anticuerpo producido por el hibridoma depositado en la American Type Culture Collection, denominado por la Designacion de Deposito de Patente PTA-10432, para determinar un nivel de ST2 soluble, los valores umbral no limitantes de ST2 soluble pueden incluir: por debajo de 20 ng/ml, de 5 ng/ml a 15 ng/ml, de 5,0 ng/ml a 10 ng/ml, de 10 ng/ml a 20 ng/ml, de 10 ng/ml a 15 ng/ml, de
14.5 ng/ml a 25,3 ng/ml, de 15 ng/ml a 25 ng/ml, de 15 ng/ml a 20 ng/ml, de 18,0 ng/ml a 20,0 ng/ml, de 18,1 ng/ml a 19,9 ng/ml, de 20 ng/ml a 30 ng/ml, de 20 ng/ml a 25 ng/ml, de 25 ng/ml a 35 ng/ml, de 25 ng/ml a 30 ng/ml, de 30 ng/ml a 40 ng/ml, de 30 ng/ml a 35 ng/ml, de 35 ng/ml a 45 ng/ml, de 35 ng/ml a 40 ng/ml y de 40 ng/ml a 45 ng/ml. Valores de referencia de ST2 soluble adicionales que pueden usarse, cuando se usa el anticuerpo producido por el hibridoma denominado PTA-10432 para determinar un nivel de ST2 soluble, incluyen: para mujeres, de 12,4 ng/ml a 19,9 ng/ml, de 12,0 ng/ml a 20 ng/ml, de 15,3 ng/ml a 17,4 ng/ml, de 15,0 a 17,0 ng/ml, por debajo de 20 ng/ml y por debajo de 18 ng/ml; y para hombres, menos de 31,0 ng/ml, menos de 26,0 ng/ml, de 17,6 ng/ml a 30.6 ng/ml, de 17,0 ng/ml a 30,0 ng/ml, de 21,3 ng/ml a 25,1 ng/ml y de 21,0 ng/ml a 25,0 ng/ml. Valores umbral no limitantes adicionales que pueden usarse, cuando se mide un nivel de ST2 soluble usando el anticuerpo producido por el hibridoma denominado PTA-10432, incluyen: 10 ng/ml, 11 ng/ml, 12 ng/ml, 13 ng/ml, 14 ng/ml, 15 ng/ml, 16 ng/ml, 17 ng/ml, 18 ng/ml, 19 ng/ml, 20 ng/ml, 21 ng/ml, 22 ng/ml, 23 ng/ml, 24 ng/ml, 25 ng/ml, 26 ng/ml, 27 ng/ml, 28 ng/ml, 29 ng/ml, 30 ng/ml o 31 ng/ml.
En ejemplos no limitantes adicionales, cuando se mide un nivel de ST2 soluble usando el kit de ELISA de ST2 (MBL International Corp., Woburn, MA), los niveles umbral de ST2 soluble incluyen: de 0,1 ng/ml a 0,6 ng/ml, de 0,2 ng/ml a 0,6 ng/ml, de 0,2 ng/ml a 0,5 ng/ml, de 0,3 ng/ml a 0,5 ng/ml, de 0,2 ng/ml a 0,3 ng/ml, de 0,3 ng/ml a 0,4 ng/ml y de 0,4 ng/ml a 0,5 ng/ml. Valores umbral no limitantes adicionales que pueden usarse, cuando se usa el kit de ELISA de ST2 (MBL International Corp.) para medir un nivel de ST2 soluble, incluyen: 0,17 ng/ml, 0,18 ng/ml, 0,19 ng/ml, 0,20 ng/ml, 0,21 ng/ml, 0,22 ng/ml, 0,23 ng/ml, 0,24 ng/ml, 0,25 ng/ml, 0,26 ng/ml, 0,27 ng/ml, 0,28 ng/ml o 0,29 ng/ml de sangre, suero o plasma.
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble presente en un sujeto sano (por ejemplo, un sujeto que no tiene una enfermedad (por ejemplo, enfermedad cardiovascular), no se ha diagnosticado con una enfermedad y/o no presenta dos o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) smtomas de un estado patologico). En algunas realizaciones, un nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble del mismo sujeto en un punto previo en el tiempo. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble de un sujeto que no tiene una cardiopatfa, no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y/o no tiene dos o mas smtomas asociados con una cardiopatfa (por ejemplo, cualquiera de las cardiopatfas descritas en el presente documento o conocidas en la tecnica, por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatia coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble de un sujeto que no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y no esta en riesgo de desarrollar una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatia coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto de control no se ha diagnosticado con una cardiopatfa, no esta en riesgo de desarrollar una cardiopatfa, tiene un mdice de masa corporal de menos de 25 y tiene un perfil de colesterol (colesterol total, lipoprotema de alta densidad y/o lipoprotema de baja densidad) y trigliceridos dentro de un intervalo normal.
En algunas realizaciones, la relacion de dos niveles de ST2 soluble en un sujeto se compara con una relacion de referencia de niveles de ST2 soluble. En algunas realizaciones, la relacion de referencia de niveles de ST2 soluble puede ser una relacion umbral (por ejemplo, una relacion de referencia de ST2 soluble de 1,00, 1,01, 1,02, 1,03, 1,04, 1,05, 1,06, 1,07, 1,071, 1,08, 1,09 o 1,10). En algunas realizaciones, la relacion de referencia de ST2 soluble es una relacion de dos niveles de ST2 soluble medida en un sujeto de control (por ejemplo, cualquiera de los sujetos de control descritos en el presente documento o el mismo sujeto). Por ejemplo, una relacion de referencia puede ser una relacion los niveles de ST2 soluble recogidos en dos puntos temporales diferentes en un sujeto sano (por ejemplo, un sujeto que no tiene una enfermedad (por ejemplo, cualquiera de las cardiopatfas descritas en el presente documento), no se ha diagnosticado con una enfermedad y/o no presenta dos o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) smtomas de un estado patologico). En algunas realizaciones, una relacion de referencia de ST2 soluble es una relacion de niveles de ST2 soluble del mismo sujeto en un punto previo en el tiempo. En algunas realizaciones, la relacion de referencia de ST2 soluble es una relacion de niveles de ST2 soluble de un sujeto que no tiene una cardiopatfa, no se ha diagnosticado son una cardiopatfa y/o no tiene dos o mas smtomas asociados con una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina), inflamacion, apoplejfa, insuficiencia renal, obesidad, colesterol alto y dislipidemia. En algunas realizaciones, la relacion de referencia de ST2 soluble es una relacion de niveles de ST2 soluble de un sujeto que no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y no esta en riesgo de desarrollar una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, la relacion de referencia de ST2 soluble es una relacion de niveles de ST2 soluble de un sujeto que no se ha diagnostico con una cardiopatfa, inflamacion, apoplejfa, insuficiencia renal, obesidad, colesterol alto y dislipidemia.
Marcadores adicionales
Algunas realizaciones de todos los procedimientos descritos en el presente documento, pueden incluir ademas determinar el nivel de uno o mas (por ejemplo, al menos dos, tres, cuatro o cuatro) marcadores adicionales en una muestra biologica del sujeto, para proporcionar informacion adicional respecto al riesgo de una VTA (vease, por ejemplo, Scott y col., Europace. 13(10):1419-27 (2011) y referencias citadas en el mismo). Los marcadores adicionales pueden seleccionarse del grupo de: proANP, NT-proANP, ANP proBNP, NT-proBNP, BNP, troponina, CRP, creatinina, nitrogeno de urea en sangre (BUN), galectina, enzimas de funcion hepatica, albumina, endotelina-1
y endotoxina bacteriana. El uno o mas marcadores adicionales pueden medirse en cualquiera de las muestras biologicas del presente documento. La presencia de un nivel elevado (por ejemplo al menos un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110%, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 %, 200 %, 210 %, 220 %, 230 %, 240 %, 250 %, 260 %, 270 %, 280 %, 290 % o 300 %) de uno o mas (por ejemplo, al menos dos, tres o cuatro) de proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, troponina, CRP, creatinina, nitrogeno de urea en sangre (BUN), galectina, enzimas de funcion hepatica, albumina, endotelina-1 y endotoxina bacteriana en un sujeto en comparacion con un nivel de referencia para cada uno de estos biomarcadores adicionales puede indicar ademas que el sujeto tiene un riesgo aumentado de VTA, que el sujeto debe recibir tratamiento continuado (por ejemplo, tratamiento en una base hospitalaria), que el sujeto debe recibir un ICD o CRT, que el sujeto debe seleccionarse para implante de un ICD o CRT o que el sujeto debe seleccionarse para su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para disminuir el riesgo de un evento de VTA.
En algunas realizaciones, el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales se determina mas de una vez; en algunas realizaciones, puede usarse la medicion mas alta de un biomarcador adicional. En realizaciones donde se determina el nivel de un biomarcador adicional mas de una vez, puede usarse el nivel mas alto, o puede determinarse y usarse el cambio en los niveles (por ejemplo, una relacion de dos niveles de un biomarcador adicional).
Los niveles de un biomarcador adicional tambien pueden determinarse multiples veces para evaluar la respuesta de un sujeto a un tratamiento (por ejemplo, un dispositivo cardfaco). Por ejemplo, puede compararse un nivel de uno o mas biomarcadores adicionales tomado despues del implante de un dispositivo cardfaco, con niveles de uno o mas biomarcadores adicionales antes del implante de un dispositivo cardfaco, por ejemplo, un nivel basal. El cambio en el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales indicana o indicana adicionalmente si el implante de un dispositivo cardfaco fue eficaz; por ejemplo, una reduccion en el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales indicana o indicana adicionalmente que el implante de un dispositivo cardfaco fue eficaz. En el presente documento se describen otros procedimientos ejemplares que incluyen determinar un nivel de uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, uno o mas niveles de BNP, proBNP y NT-proBNP).
Una vez se ha determinado un nivel de un biomarcador adicional en una muestra biologica de un sujeto, el nivel puede compararse con un nivel de referencia del biomarcador adicional (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia descritos en el presente documento o conocidos en la tecnica). En algunas realizaciones, por ejemplo, cuando el nivel de un biomarcador adicional se determina usando un ELISA, el nivel de referencia puede representar un nivel umbral, por encima del cual el sujeto se identifica con un riesgo aumentado de una enfermedad asociada con el biomarcador, por ejemplo, enfermedad cardiovascular y/o un evento de VTA. Dichos sujetos, por ejemplo, pueden seleccionarse opcionalmente para implante, reprogramacion o remplazo de un dispositivo cardfaco, tratarse con implante, reprogramacion o remplazo de un dispositivo cardfaco o seleccionarse para su participacion en o estratificarse dentro de un estudio clmico de un tratamiento para prevenir un evento de VTA. El nivel de referencia del biomarcador adicional elegido puede depender de la metodologfa (por ejemplo, el anticuerpo o kit de ELISA particular) usada para medir los niveles del biomarcador adicional. Los niveles de referencia de biomarcadores adicionales son conocidos en la tecnica y pueden determinarse facilmente por un experto en la materia.
Los niveles umbral no limitantes de biomarcadores adicionales pueden representar un nivel umbral o de corte, por ejemplo, un cuartil, tercil o mediana del nivel de un biomarcador adicional en poblaciones de pacientes particulares, por ejemplo, sujetos con un IMC de menos de 25, sujetos con funcion renal normal, sujetos sin cardiopatfa (por ejemplo, cualquiera de las cardiopatfas descritas en el presente documento), hombres, mujeres y/o ninos sanos (por ejemplo, no diagnosticados con enfermedad, que tiene un bajo riesgo de desarrollar enfermedad y que no presentan dos o mas smtomas de una enfermedad).
En algunas realizaciones, el nivel de referencia de un biomarcador adicional es un nivel de un biomarcador adicional presente en un sujeto sano (por ejemplo, un sujeto que no tiene una enfermedad (por ejemplo, cualquiera de las cardiopatfas descritas en el presente documento), no se ha diagnosticado con una enfermedad o afeccion asociada con el biomarcador y/o no presenta dos o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) smtomas de un estado patologico o afeccion asociada con el biomarcador). En algunas realizaciones, un nivel de referencia de un biomarcador adicional es un nivel del biomarcador adicional del mismo sujeto en un punto previo en el tiempo. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de un biomarcador adicional es un nivel del biomarcador adicional de un sujeto que no tiene una cardiopatfa, no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y/o no tiene dos o mas smtomas asociados con una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina), inflamacion, apoplejfa, insuficiencia renal, obesidad, colesterol alto o dislipidemia. En algunas realizaciones, el nivel de referencia de un biomarcador adicional es un nivel de un biomarcador adicional de un sujeto que no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y no esta en riesgo de desarrollar una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina).
En algunas realizaciones, se determina la relacion de dos niveles diferentes de un biomarcador adicional en un sujeto y se compara con una relacion de referencia del biomarcador adicional. En algunas realizaciones, la relacion de referencia de un biomarcador adicional puede ser una relacion umbral (por ejemplo, una relacion de referencia de
1,00, 1,00, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8 o 2,0). En algunas realizaciones, la relacion de referencia de un biomarcador adicional es una relacion de dos niveles del biomarcador adicional medidos en un sujeto de control (por ejemplo, cualquiera de los sujetos de control descritos en el presente documento o el mismo sujeto). Por ejemplo, una relacion de referencia de un biomarcador adicional puede ser una relacion de los niveles de un biomarcador adicional recogidos en dos puntos temporales diferentes en un sujeto sano (por ejemplo, un sujeto que no tiene una enfermedad (por ejemplo, cualquiera de las cardiopatias descritas en el presente documento), no se ha diagnosticado con una enfermedad y/o no presenta dos o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) smtomas de un estado patologico). En algunas realizaciones, una relacion de referencia es una relacion de niveles de un biomarcador adicional del mismo sujeto en un punto previo en el tiempo. En algunas realizaciones, la relacion de referencia de un biomarcador adicional es una relacion de los niveles de un biomarcador adicional de un sujeto que no tiene una cardiopatfa, no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y/o no tiene dos o mas smtomas asociados con una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, la relacion de referencia es una relacion de niveles de un biomarcador adicional de un sujeto que no se ha diagnosticado con una cardiopatfa y no esta en riesgo de desarrollar una cardiopatfa (por ejemplo, por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina).
Se conocen en la tecnica procedimientos para determinar los niveles de estos marcadores adicionales. Estan disponibles en el mercado kits para determinar estos marcadores adicionales.
Procedimientos para seleccionar un tratamiento para o para tratar a un sujeto
En el presente documento se proporcionan procedimientos de seleccion de un tratamiento para o de tratamiento de un sujeto, que incluyen determinar un nivel o relacion de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel o relacion de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel o relacion de referencia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en el presente documento) y seleccionar, implantar, remplazar y/o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD o CRT, o un dispositivo de combinacion CRT e ICD (es decir, CRT-D), por ejemplo, un dispositivo cardfaco fabricado por Boston Scientific, Natick, MA), para un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble. Tambien se proporcionan procedimientos de seleccion de un tratamiento para o de tratamiento de un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una primera muestra biologica de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica y seleccionar, implantar, remplazar y/o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, dispositivo CRT o dispositivo CRT-D, para un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica. En algunas realizaciones, el primer y segundo punto temporal estan dentro de dos anos (por ejemplo, dentro de 18 meses, dentro de 12 meses, dentro de 10 meses, dentro de 8 meses, dentro de 6 meses, dentro de 4 meses, dentro de 2 meses, dentro de 1 mes o dentro de 1 semana entre sf).
En algunas realizaciones, como alternativa a o ademas de seleccionar un dispositivo, por ejemplo, un dispositivo ICD o CRT, o un dispositivo de combinacion de CRT e ICD (es decir, CRT-D), el procedimiento incluye seleccionar y/o implementar un tratamiento que incluye alterar la programacion de un dispositivo ya implantado en un sujeto basandose en los niveles de ST2 o cambios en las concentraciones de ST2. La programacion del dispositivo puede cambiarse para alterar la sensibilidad y/o especificidad del algoritmo de deteccion. Cuando los niveles de ST2 son bajos y no cambian a lo largo del tiempo o no bajan a lo largo del tiempo, hay una baja probabilidad de que se produzca una verdadera VTA, y la seleccion debe ser mas espedfica y menos sensible, por ejemplo, en unos pocos puntos porcentuales. Por el contrario, en un sujeto con niveles altos de ST2 en comparacion con la referencia o cuando los niveles de ST2 estan aumentados, hay una alta probabilidad de que se produzca una verdadera VTA, entonces se aumenta la sensibilidad y se reduce la especificidad. Los parametros de programacion que plasman esto son:
1. fndice - Los indices de deteccion de VTA inferiores son mas sensibles, los indices mayores mas espedficos.
2. Ritmo ID - Podnan hacerse variables.
3. Duracion - Duraciones de deteccion mas larga cuando la VTA verdadera es improbable.
4. Tratamiento - Preferentemente se usa electroestimulacion antitaquicardia (ATP) antes de la descarga electrica cuando la VTA verdadera es improbable.
En sujetos que han recibido descargas electricas inapropiadas (es decir, cuando el dispositivo es demasiado sensible y esta suministrando una descarga terapeutica cuando no hay arritmia presente), los niveles de ST2 pueden usarse para determinar si la programacion debe alterarse. Por ejemplo, en un sujeto que actualmente tiene un dispositivo, si los niveles de ST2 en el sujeto estan por debajo de un nivel de referencia y/o estables o bajando, entonces el dispositivo puede reprogramarse con menor sensibilidad. Si los niveles de ST2 en el sujeto estan elevados por encima de un nivel de referencia y/o estan aumentando (es decir, el sujeto tiene un alto riesgo o riesgo creciente de VTA), entonces el dispositivo no debe reprogramarse con menos sensibilidad; el sujeto puede necesitar exactamente aceptar algunas descargas electricas inapropiadas. En algunas realizaciones, el dispositivo se
reprograma en consecuencia.
Los niveles de ST2 tambien pueden usarse para determinar si a un sujeto se le debe remplazar un dispositivo implantado, por ejemplo, al final de la vida de las pilas. Por ejemplo, en un sujeto que actualmente tiene un dispositivo, pero nunca ha obtenido un tratamiento (por ejemplo, nunca necesito una descarga desde el dispositivo), los niveles de ST2 pueden usarse para determinar si el dispositivo debe remplazarse; si los niveles de ST2 en el sujeto estan por debajo de un nivel de referencia y/o estan estables o estan bajando, entonces el dispositivo no tiene que remplazarse. Si los niveles de ST2 en el sujeto estan elevados por encima de un nivel de referencia y/o estan aumentando (es decir, el sujeto tiene un alto riesgo o riesgo creciente de VTA), entonces el dispositivo debe remplazarse. Estos procedimientos pueden incluir ademas el remplazo del dispositivo.
Ademas, los procedimientos descritos anteriormente pueden incluir la seleccion de un sujeto para un tratamiento, por ejemplo, priorizando los sujetos para el tratamiento cuando factores tales como el tiempo, el coste, los recursos o la disponibilidad del dispositivo hacen necesario priorizar a los sujetos. Basandose en los niveles de ST2 o cambios en los nivele de ST2, los sujetos pueden priorizarse de acuerdo con el riesgo de una VTA; niveles mayores de ST2 y/o niveles crecientes de sT2 a lo largo del tiempo estan correlacionados con riesgo aumentado de VTA; estos sujetos deben priorizarse sobre aquellos con niveles de ST2 que son inferiores y/o son estables o estan bajando.
Ademas, los procedimientos pueden incluir la seleccion de un dispositivo espedfico para un sujeto, por ejemplo, los niveles podnan usarse para determinar si un sujeto debe obtener un dispositivo que sea un CRT (es decir, CRT-P) en solitario (por ejemplo, un sujeto que tiene niveles de ST2 inferiores y, por tanto, un riesgo inferior de VTA aunque sigue siendo un riesgo elevado) o CRT mas ICD (es decir, CRT-D) (por ejemplo, un sujeto que tiene niveles mayores de ST2 y, por tanto, un riesgo mayor de VTA). Los procedimientos pueden incluir la comparacion de los niveles de ST2 en el sujeto con una referencia como se describe anteriormente, por ejemplo, se determina un nivel de referencia o intervalo de niveles usando procedimientos conocidos en la tecnica, y el dispositivo se selecciona basandose en la presencia de un nivel de ST2 en el sujeto que esta por encima de un determinado umbral, o dentro de un intervalo de niveles o por encima del intervalo. Algunas realizaciones incluyen ademas implantar el dispositivo seleccionado (por ejemplo, un CRT o un CRT mas un ICD) en el sujeto.
En algunas realizaciones, el sujeto se ha diagnosticado con una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto se ha identificado con un riesgo aumentado de desarrollar una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca (por ejemplo, insuficiencia cardfaca cronica). En algunas realizaciones, el sujeto ha tenido al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser mujer u hombre, y puede ser un adulto o joven (por ejemplo, un nino). Cuando el sujeto es un adulto, el sujeto puede tener, por ejemplo, entre 18 y 20 anos de edad o al menos o aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o al menos o aproximadamente 100 anos de edad. Algunas realizaciones incluyen ademas la seleccion de un tipo espedfico de dispositivo cardfaco, por ejemplo, un dispositivo ICD, dispositivo CRT o CRT-D, para un sujeto que se ha determinado que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en comparacion con el valor de referencia de ST2 soluble. Algunas realizaciones incluyen ademas registrar la necesidad de implante de un dispositivo cardfaco en un registro clmico del sujeto o una base de datos clmica. Algunas realizaciones de los procedimientos descritos en el presente documento incluyen implantar el dispositivo seleccionado en el sujeto. Algunas realizaciones incluyen ademas realizar mayor control cardfaco en un sujeto que se ha determinado que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en comparacion con un nivel de referencia de ST2 soluble (por ejemplo, periodicidad aumentada de examenes electrocardiograficos). Algunas realizaciones incluyen ademas registrar la necesidad de control cardfaco aumentado en el registro clmico del sujeto o una base de datos clmica. Algunas realizaciones incluyen ademas realizar mayor control cardfaco en el sujeto (por ejemplo, frecuencia aumentada de visitas clmicas, inicio de control cardfaco continuo, realizacion de ecograffa y/o realizacion de angioplastia). Algunas realizaciones incluyen ademas obtener una o mas muestras biologicas del sujeto.
Los procedimientos descritos en el presente documento pueden realizarse por un profesional medico (por ejemplo, un medico, un asistente medico, una enfermera, un asistente de enfermena o un tecnico de laboratorio) o profesional veterinario. Estos procedimientos pueden realizarse en un hospital, una clmica, una instalacion de cuidados primarios (por ejemplo, una residencia de ancianos o centro tutelado) o un laboratorio clmico, o cualquier combinacion de los mismos.
En algunas realizaciones, la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica son o contienen sangre, suero o plasma. En algunas realizaciones, la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica se almacenan (por ejemplo, a una temperatura por debajo de 25 °C, por ejemplo, a una temperatura por debajo de 15 °C o 0 °C) durante un periodo de tiempo (por ejemplo, al menos 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 36 o 48 horas) antes de determinar el nivel de ST2 soluble y/o de determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, BNP).
En algunas realizaciones, el nivel de ST2 soluble se determina usando un ensayo de inmunoadsorcion enzimatica
(ELISA) (por ejemplo, usando cualquiera de los kits de ELISA de ST2 soluble descritos en el presente documento o conocidos en la tecnica, por ejemplo, el kit PRESAGE). En algunas realizaciones, el nivel de ST2 soluble se determina usando un anticuerpo descrito en el documento WO 2011/127412.
En algunas realizaciones, se miden dos o mas niveles de ST2 soluble en muestras biologicas (por ejemplo, una primera y segunda muestra biologica) del sujeto. En estos ejemplos, un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D, se selecciona de y/o se implanta en un sujeto que tiene un nivel elevado de sT2 soluble en una muestra recogida en un punto temporal posterior (por ejemplo, un segundo punto temporal) en comparacion con un nivel de ST2 soluble en una muestra recogida en un punto temporal previo (por ejemplo, un primer punto temporal). En algunas realizaciones, donde se determinan dos niveles de ST2 soluble en un sujeto, se determina una relacion de los niveles de ST2 soluble en el sujeto (la relacion del nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal en comparacion con el nivel de ST2 soluble en el primer momento), la relacion de ST2 soluble calculada entonces se compara con una relacion de referencia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de las relaciones de referencia de ST2 soluble descritas en el presente documento), y los procedimientos incluyen ademas, seleccionar, implantar, remplazar o reprogramar un dispositivo cardfaco implantado en o para un sujeto que tiene una relacion elevada de sT2 en comparacion con una relacion de referencia (que indica un aumento en ST2 a lo largo del tiempo).
Algunas realizaciones incluyen ademas detectar un nivel de uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, cualquiera de los biomarcadores adicionales descritos en el presente documento, por ejemplo, BNP, proBNP y NT-proBNP) en la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica del sujeto. En estas realizaciones, un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D se selecciona para y/o se implanta en un sujeto que tiene una elevacion en el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica en comparacion con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales. En algunas realizaciones, el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales se determina tanto en la primera muestra biologica como en la segunda muestra biologica, se calcula una relacion del nivel del uno o mas biomarcadores adicionales presentes en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales presentes en la primera muestra biologica, se compara la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales con una relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, cualquiera de las relaciones de referencia de un biomarcador adicional descrito en el presente documento) y se selecciona un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D para un sujeto que tiene una elevacion en la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con la relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales.
Algunas realizaciones incluyen ademas administrar al sujeto uno o mas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) agentes farmaceuticos seleccionados del grupo de: nitratos, bloqueantes del canal de calcio, diureticos, agentes trombolfticos, digitalis, agentes moduladores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (por ejemplo, agentes bloqueantes beta-adrenergicos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonista de aldosterona, inhibidores de renina y bloqueantes del receptor de angiotensina II) y agentes que reducen el colesterol (por ejemplo, una estatina).
Procedimientos para determinar el riesgo de un evento de VTA
Tambien se proporcionan procedimientos de evaluacion del riesgo de un evento de VTA en un sujeto, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble e identificar un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en una muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble con un riesgo aumentado de un evento de VTA o identificar un sujeto que no tiene cambio significativo o un nivel disminuido de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble con un riesgo disminuido de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble (respecto a un nivel de referencia de ST2 soluble) tiene un riesgo aumentado (por ejemplo, un riesgo aumentado de al menos un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110%, 120%, 130%, 140%, 150%, 160%, 170%, 180%, 190% o 200 %) de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto que no tiene cambio significativo o una disminucion en el nivel de ST2 soluble en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble indica que tiene un riesgo disminuido (por ejemplo, un riesgo disminuido de al menos un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 % u 80 %) de un evento de VTA.
Tambien se proporcionan procedimientos de evaluacion del riesgo de un evento de VTA en un sujeto, que incluyen determinar un nivel de sT2 soluble en una primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica e identificar a un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la primera muestra biologica con un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en el segundo punto temporal respecto al nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal tiene un riesgo aumentado (por ejemplo,
un riesgo aumento de al menos un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 100 %, 110 %, 120 %, 130 %, 140 %, 150 %, 160 %, 170 %, 180 %, 190 % o 200 %) de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto que no tiene cambio significativo o una disminucion en el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal en comparacion con el nivel de ST2 soluble en el primer punto temporal tiene un riesgo disminuido (por ejemplo, un riesgo disminuido de al menos un 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 % u 80 %) de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el evento de VTA es taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular o aleteo ventricular.
Los procedimientos anteriores pueden usarse para determinar el riesgo de evento de VTA en 2 anos (por ejemplo, riesgo de un evento de VTA en 1 ano, en 9 meses, en 6 meses o en 30 dfas del momento en que se obtuvo la muestra biologica, la primera muestra biologica o la segunda muestra biologica del sujeto).
En algunas realizaciones, el sujeto se ha diagnosticado con una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatia coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto se ha identificado con un riesgo aumentado de desarrollar cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca (por ejemplo, insuficiencia cardfaca cronica). En algunas realizaciones, el sujeto tiene un ICD o un marcapasos implantado (por ejemplo, un dispositivo medico que proporciona CRT). En algunas realizaciones, el sujeto ha tenido al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser mujer u hombre, y puede ser un adulto o joven (por ejemplo, un nino). Cuando el sujeto es un adulto, el sujeto puede tener, por ejemplo, entre 18 y 20 anos de edad o al menos o aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o al menos o aproximadamente 100 anos de edad.
Algunas realizaciones incluyen ademas el implante de un ICD o realizar CRT en un sujeto identificado con un riesgo aumentado de un evento de VTA. Algunas realizaciones incluyen ademas actualizar o registrar el riesgo del sujeto de un evento de VTA (por ejemplo, un riesgo aumentado del sujeto de un evento de VTA) en un registro clmico o base de datos. Algunas realizaciones incluyen ademas realizar mayor control cardfaco en un sujeto identificado con un riesgo aumentado de un evento de VTA (por ejemplo, periodicidad aumentada de ensayo electrocardiografico). Algunas realizaciones incluyen ademas registrar la necesidad de mayor control cardfaco en un registro clmico o base de datos para un sujeto identificado con un riesgo aumentado de un evento de VTA. Algunas realizaciones incluyen ademas informar al sujeto del autocontrol para la aparicion de eventos de VTA. Algunas realizaciones de los procedimientos descritos en el presente documento incluyen realizar mayor control cardfaco en un sujeto identificado con un riesgo aumentado de un evento de VTA (por ejemplo, frecuencia aumentada de visitas clmicas, inicio de control cardfaco continuo, realizacion de ecograffa y/o realizacion de angioplastia).
En algunas realizaciones, se miden dos o mas niveles de ST2 soluble en muestras biologicas (por ejemplo, una primera y una segunda muestra biologica) del sujeto. En estos ejemplos, se identifica un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en una muestra recogida en un punto temporal posterior (por ejemplo, un segundo punto temporal) en comparacion con un nivel de ST2 soluble recogido en un punto temporal previo (por ejemplo, un primer punto temporal) con un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones donde se determinan dos niveles de ST2 soluble en un sujeto, se determina una relacion de los niveles de ST2 soluble en el sujeto (la relacion del nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal en comparacion con el nivel de ST2 soluble en el primer momento), la relacion de ST2 soluble calculada entonces se compara con una relacion de referencia de ST2 soluble (por ejemplo cualquiera de las relaciones de referencia de ST2 soluble descritas en el presente documento) y se identifica un sujeto que tiene una elevacion en la relacion de ST2 soluble calculada en comparacion con la relacion de referencia de ST2 soluble con un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones, se identifica un sujeto que no tienen diferencia significativa o una disminucion en la relacion de ST2 soluble calculada en comparacion con la relacion de referencia de ST2 soluble con un riesgo aumentado de un evento de VTA. Algunas realizaciones de los procedimientos descritos en el presente documento incluyen realizar mayor control cardfaco en un sujeto identificado con un riesgo aumentado de un evento de VTA (por ejemplo, frecuencia aumentada de visitas clmicas, inicio de control cardfaco continuo, realizacion de ecograffa y/o realizacion de angioplastia). Algunas realizaciones incluyen disminuir la frecuencia del control cardfaco (por ejemplos disminuir la frecuencia de las visitas clmicas, interrumpir el control cardfaco clmico, retirar un dispositivo o disminuir la dosificacion y/o frecuencia de una o mas medicaciones cardiovasculares) para un sujeto identificado con un riesgo disminuido de un evento de VTA.
Algunas realizaciones incluyen ademas detectar un nivel de uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, cualquiera de los biomarcadores adicionales descritos en el presente documento, por ejemplo, BNP, proBNP y NT-proBNP) en una muestra biologica del sujeto (por ejemplo, la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica). En estas realizaciones, se identifica un sujeto que tiene una elevacion en el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica en comparacion con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales con un riesgo aumentado de tener un evento de VTA. En algunas realizaciones, se identifica un sujeto que tiene un cambio significativo o un nivel disminuido del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales con un riesgo bajo o disminuido de tener un evento de VTA. En algunas realizaciones, el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales se determina tanto en la primera muestra biologica como en la segunda muestra biologica, se calcula una relacion del nivel del uno o mas biomarcadores
adicionales presentes en la segunda muestra biologica con el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales presente en la primera muestra biologica, la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales se compara con una relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, cualquiera de las relaciones de referencia de uno o mas biomarcadores adicionales descritos en la presente memoria) y se identifica un sujeto que tiene una elevacion en la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con la relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales con un riesgo aumentado de un evento de VTA. En algunas realizaciones, se identifica un sujeto que no tiene cambio significativo o una disminucion en la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con la relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales con un riesgo bajo o disminuido de un evento de VTA.
Procedimientos para seleccionar a un sujeto para su participacion, o para estratificar a los sujetos, en un estudio clinico
Tambien se proporcionan procedimientos de seleccion de un sujeto para su participacion en, o de estratificacion de sujetos en, un estudio clinico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto, comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble y seleccionar para su participacion a un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de sT2 soluble en un ensayo clinico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, o estratificar sujetos en un ensayo clinico basandose en los niveles de ST2 (por ejemplo, basandose en terciles, cuartiles o mediana de los niveles de ST2). En algunas realizaciones, puede excluirse un sujeto de su participacion en un estudio clinico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA si el sujeto no tiene un cambio significativo o una disminucion en el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de los niveles de referencia de ST2 soluble descritos en el presente documento).
Tambien se proporcionan procedimientos de seleccion de un sujeto para su participacion en, o de estratificacion de sujetos en, un estudio clinico para un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, que incluyen determinar un nivel de ST2 soluble en una primera muestra biologica obtenida de un sujeto en un primer punto temporal, determinar un nivel de ST2 soluble en una segunda muestra biologica obtenida del sujeto en un segundo punto temporal, comparar el nivel de ST2 soluble en la primer muestra biologica con el nivel de ST2 soluble en la segunda muestra biologica y seleccionar a un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel de ST2 soluble en la primer muestra biologica para su participacion en un ensayo clinico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, o estratificar sujetos en un ensayo clinico basandose en el cambio de los niveles de ST2 (por ejemplo, basado en terciles, cuartiles o medianas del cambio de los niveles de ST2). En algunas realizaciones, puede excluirse a un sujeto de su participacion en un estudio clinico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA si el sujeto no tiene cambio significativo o una disminucion en el nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal en comparacion con el nivel de ST2 soluble determinado en el primer punto temporal. En algunas realizaciones, el tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA es un tratamiento farmacologico (por ejemplo, administracion de uno o mas agentes farmaceuticos) o el implante de un dispositivo cardfaco implantado, por ejemplo, un dispositivo ICD, CRT o CRT-D.
En algunos ejemplos, el sujeto se ha diagnosticado con una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto se ha identificado con un riesgo aumentado de desarrollar una cardiopatfa (por ejemplo, arritmia, insuficiencia cardfaca, ataque cardfaco, arteriopatfa coronaria, enfermedad cardiovascular, smdrome coronario agudo y angina). En algunas realizaciones, el sujeto tiene insuficiencia cardfaca (por ejemplo, insuficiencia cardfaca cronica). En algunas realizaciones, el sujeto ha tenido al menos un evento de VTA. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser mujer u hombre, y puede ser un adulto o joven (por ejemplo, un nino). Cuando el sujeto es un adulto, el sujeto puede tener, por ejemplo, entre 18 y 20 anos de edad o al menos o aproximadamente 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 o al menos o aproximadamente 100 anos de edad.
Los estudios clmicos pueden realizarse por un profesional sanitario (por ejemplo, un medico, un asistente medico, una enfermera, un flebotomista o un tecnico de laboratorio) en una instalacion de asistencia sanitaria (por ejemplo, un hospital, una clmica o un centro de investigacion). Las muestras biologicas pueden obtenerse de sujetos que presentan uno o mas (por ejemplo, al menos, dos, tres, cuatro o cinco) smtomas de un estado patologico (por ejemplo, arritmia, enfermedad cardiovascular, angina o insuficiencia cardfaca), sujetos que estan admitidos en un hospital o sujetos que son asintomaticos.
En algunas realizaciones, se miden dos o mas niveles de ST2 soluble en muestras biologicas (por ejemplo, una primera y segunda muestra biologica) del sujeto. En estos ejemplos, se selecciona un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en una muestra recogida en un punto temporal posterior (por ejemplo, un segundo punto temporal) en comparacion con un nivel de ST2 soluble recogido en un punto temporal anterior (por ejemplo, un primer punto temporal) para su participacion en un estudio clinico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA, o se estratifica basandose en el cambio en los niveles de ST2. En algunas realizaciones donde se determinan dos niveles de ST2 soluble en un sujeto, se determina una relacion de los niveles de ST2 soluble en el sujeto (la relacion del nivel de ST2 soluble en el segundo punto temporal en comparacion con el nivel de ST2 soluble en el primer momento), la relacion de ST2 soluble calculada entonces se compara con una relacion de referencia de
ST2 soluble (por ejemplo, cualquiera de las relaciones de referencia de ST2 soluble descritas en el presente documento) y se selecciona un sujeto que tiene una elevacion en la relacion de ST2 soluble calculada en comparacion con la relacion de referencia de ST2 soluble para su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, no se selecciona o se excluye un sujeto que no tiene diferencia significativa o una disminucion en la relacion de ST2 soluble calculada en comparacion con la relacion de referencia de ST2 soluble, de su participacion en un estudio clmico para un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA.
Algunas realizaciones incluyen ademas detectar un nivel de uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, cualquiera de los biomarcadores adicionales descritos en el presente documento, por ejemplo, BNP, proBNP y NT-proBNP) en una muestra biologica del sujeto (por ejemplo, la muestra biologica, la primera muestra biologica y/o la segunda muestra biologica). En estas realizaciones, un sujeto que tiene una elevacion en el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologfa, la primera biologica y/o la segunda muestra biologica en comparacion con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales se selecciona para su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto que no tiene cambio significativo o un nivel disminuido del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales no se selecciona o se excluye de su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales se determina tanto en la primera muestra biologica como en la segunda muestra biologica, se calcula una relacion del nivel del uno o mas biomarcadores adicionales presentes en la segunda muestra biologica en comparacion con el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales presentes en la primera muestra biologica, la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales se compara con una relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales (por ejemplo, cualquiera de las relaciones de referencia de biomarcadores adicionales descritas en el presente documento) y se selecciona un sujeto que tiene una elevacion en la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con la relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales para su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. En algunas realizaciones, un sujeto que no tiene cambio significativo o una disminucion en la relacion calculada del uno o mas biomarcadores adicionales en comparacion con la relacion de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales no se selecciona o se excluye de su participacion en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA.
Los factores adicionales pueden indicar ademas que el sujeto debe incluirse en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de un evento de VTA. Los ejemplos no limitantes de estos factores adicionales incluyen: diagnostico previo con enfermedad cardiovascular, angina, ataque cardfaco, insuficiencia cardfaca, insuficiencia renal, inflamacion o apoplejfa; o presentacion de uno o mas (por ejemplo, dos, tres o cuatro) de los siguientes smtomas: falta de aliento, palpitaciones de corazon, ritmo cardfaco aumentado, debilidad, mareos, nauseas, sudoracion, malestar o presion en el pecho, dolor toracico, dolor en el brazo, saciedad cronica, indigestion, sudoracion, sibilancias, apnea del sueno y ansiedad. Los factores ejemplares adicionales que indican que un sujeto debe incluirse en un estudio clmico de un tratamiento para reducir el riesgo de una VTA incluyen un IMC de 25-30, un IMC de mas de 30, % de LV EF reducido (por ejemplo, un <35 %); desincronizacion cardfaca (medida por anchura de QRS, por ejemplo, QRS >120 ms) o tratamiento continuado con uno o mas (por ejemplo, al menos dos, tres, cuatro o cinco) agentes farmaceuticos seleccionados del grupo de nitratos, bloqueantes del canal de calcio, diureticos, agentes tromboltticos, digitalis, agentes moduladores del sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) (por ejemplo, agentes bloqueantes beta-adrenergicos, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de aldosterona, inhibidores de renina y bloqueantes del receptor de angiotensina II) y agentes que reducen el colesterol (por ejemplo, una estatina).
Kits
Tambien se proporciona kits para su uso en un procedimiento descrito en el presente documento, que contienen uno o mas anticuerpos que se unen espedficamente a ST2 soluble, opcionalmente reactivos para la deteccion y/o cuantificacion de la union de los anticuerpos a ST2 soluble en una muestra y, opcionalmente, instrucciones para usar el kit (por ejemplo, los anticuerpos del kit) para realizar uno o mas procedimientos descritos en el presente documento. El anticuerpo que se une espedficamente a ST2 puede ser policlonal, monoclonal o recombinante, por ejemplo, quimerico o humanizado, completamente humano, no humano, por ejemplo, murino, monoespedfico o un anticuerpo monocatenario. Cualquiera de los kits descritos en el presente documento tambien puede proporcionarse como un ensayo de ELISA (por ejemplo, puede incluir ademas uno o mas anticuerpos secundaros y/o un sustrato para la deteccion). Por ejemplo, cualquiera de los kits descritos en el presente documento puede incluir un anticuerpo producido del hibridoma depositado en la American Type Culture Collection y denominado por la Designacion de Deposito de Patente PTA-10432 o cualquiera de los anticuerpos anti ST2 ejemplares descritos en el documento WO 2o1l/127412 o la publicacion de solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2011/0256635.
Cualquiera de los kits descritos en el presente documento tambien puede incluir uno o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) anticuerpos adicionales para uno o mas (por ejemplo, dos, tres, cuatro o cinco) marcadores adicionales seleccionados del grupo de: proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, troponina, CRP, galectina, creatinina, enzimas de funcion hepatica, albumina, endotelina-1, endotelina-1 y endotoxina bacteriana. Los anticuerpos para ST2, galectina, proANP, NT-proANP, ANP, proBNP, NT-proBNP, BNP, troponina, CRP, creatinina,
enzimas de funcion hepatica, albumina, endotelina-1 y endotoxina bacteriana estan disponibles en el mercado. La invencion se describe ademas en el siguiente ejemplo, que no limita el alcance de la invencion descrita en las reivindicaciones.
Ejemplos
Ejemplo 1. ST2 soluble puede usarse para evaluar el riesgo de una VTA en sujetos con insuficiencia cardiaca estable
Se realizo un conjunto de experimented para determinar si ST2 soluble (ST2) es util para predecir la aparicion de eventos de VTA en pacientes con insuficiencia cardfaca de clase I/II estable que estan recibiendo tratamiento con un ICD o CRT-D (sujetos incluidos en el ensayo de MADIT-CRT). Se muestra un esquema del diseno del estudio MADIT-CRT en la figura 1. El MADIT-CRT es el ensayo de ICD/CrT de NYHA de clase I/II aleatorizado mas grande hasta la fecha. Se incluyo un total de 1820 pacientes en este estudio en 110 centros en 14 pafses. El tiempo de seguimiento promedio para los sujetos que participan en este estudio fue de 34,3 meses. Se usaron dispositivos disponibles en el mercado en estos estudios (Boston Scientific, Natick, MA).
En estos experimentos, se midieron los niveles de ST2 soluble y BNP al inicio y en 1 ano en pacientes que participan en este subestudio de MADIT-CRT (ensayo de implante de desfibrilador automatizado multicentrico-tratamiento de resincronizacion cardfaca) (N= 684 y 1197, respectivamente). Se decidio un tratamiento antiarntmico apropiado para VTA (incluyendo taquicardia ventricular, fibrilacion ventricular y aleteo ventricular) por un laboratorio central. Se usaron modelos de supervivencia para evaluar el valor pronostico de ST2 inicial y el cambio en ST2 desde la medida inicial hasta 12 meses de tiempo para VTA. Se determinaron los niveles de BNP usando un ensayo de ELISA disponible en el merado (BAYER). Los niveles de ST2 soluble se determinaron usando un ELISA disponible en el mercado (ensayo de ST2 Presage®, Critical Care Diagnostics, San Diego, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
El resultado principal a evaluar en estos estudios fue el tiempo hasta la primera aparicion de tratamiento antiarntmico apropiado para un evento de VTA. Un evento de VTA incluye taquicardia ventricular (VT), fibrilacion ventricular (VF) y/o aleteo ventricular (VFL). Para los fines de estos experimentos, una VT se definio como el ritmo ventricular hasta 250 latidos/minuto, una VF se definio como un ritmo ventricular mas rapido de 250 latidos/minutos con electrogramas ventriculares desorganizados, una VFL se definio como un ritmo ventricular mas rapido de 250 latidos/minuto y monomorfico, y un tratamiento antiarntmico se definio como cualquier tipo de tratamiento que se realizo, incluyendo electroestimulacion antitaquicardia y descarga electrica cardfaca.
Los datos muestran que los niveles de ST2 iniciales eran significativamente mayores en los subgrupos de hombres, NYHA de clase I, hemibloqueo ventricular derecho, isquemico, CABG previo y MI previo (vease la figura 2, todos P<0,001). Tambien se asociaron niveles iniciales mayores con uso de amiodarona (p = 0,024) y estatina (p = 0,020), y la ausencia de uso de aldosterona al inicio (p = 0,020) (figura 2).
Se encontraron tendencias para riesgo aumentado de VTA con transformacion logantmica (ln) de ST2 y lnBNP al inicio (HR 1,6 [IC 95% 0,99-2,6], P=0,056 y HR 1,11 [IC 95% 1-1,23], P=0,051 respectivamente). Los niveles de ST2 soluble iniciales tambien fueron pronosticos de tratamiento con dispositivo para VTA (ln(ST2): HR = 1,6 (0,99 2,6); p = 0,058).
Un pequeno aumento en los niveles de ST2 desde el inicio hasta 12 meses (0,06 ng/ml (IQR: -3,9-6,0 ng/ml) se debilito por tratamiento con CRT (ICD: mediana de 1,04 veces de aumento; IQR =0,89-1,32; CRT-D: mediana de aumento factorial de 1,02; IQR= 0,86-1,19; ensayo de Kruskal-Wallis p=0,0365).
El analisis multivariante demostro que la diferencia en los niveles de ln ST2 desde el inicio hasta 12 meses era independientemente predictiva de VtA (HR 3,71 [IC 95% 1,4-9,8]; p=0,008). El cambio en los niveles de ST2 soluble fue pronostico de VTA despues de 1 ano (ln(AST2): HR = 3,8 (1,45-9,99); p = 0,008). En el 42 % de los pacientes con un aumento de ST2 de mas de un 7,1 %, el riesgo de VTA aumento en 2,25-veces (IC 95 % 1,2-4,1; p=0,008) (figuras 3 y 4). El cambio en ST2 permanecio predictivo incluso despues de controlar cambios en BNP, LVEF, LVESV y LVEDV (P=0,0048).
Los niveles de ST2 soluble iniciales tambien fueron pronosticos de mortalidad por cualquier causa o eventos de insuficiencia cardfaca en estos sujetos ((ln(ST2): HR = 2,19 (1,45-3,33); p < 0,001) (terciles de ST2; p = 0,01) (ST2 dividido en su punto de corte tradicional de 35 ng/ml: HR = 2,2 (1,58-3,08); p < 0,001). El valor pronostico de mortalidad por cualquier causa se mantiene despues de controlar los factores de riesgo iniciales. ST2 soluble inicial dividido en su punto de corte tradicional (35 pg/ml) y BNP dividido en el valor de la mediana (72 pg/ml) tambien fueron pronostico de mortalidad por cualquier causa o evento de insuficiencia cardfaca (figura 5; p < 0,001).
En conjunto, los datos muestran que la medicion en serie de ST2 puede ser una herramienta valiosa para controlar pacientes estables con HF leve para el riesgo de arritmias futuras, y que los niveles de ST2 soluble pueden usarse para identificar sujetos que se beneficianan de CRT o un ICD, identificar sujetos en riesgo de tener un VTA y seleccionar un tratamiento para un sujeto (por ejemplo, determinar si un sujeto debe recibir CRT o se le debe
Claims (12)
1. Un procedimiento de seleccion de un tratamiento para un sujeto, comprendiendo el procedimiento: determinar un nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto;
comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble; identificar un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble con un pronostico mejorado de tratamiento con un dispositivo desfibrilador cardfaco implantado (ICD) o un dispositivo de tratamiento de resincronizacion cardfaca (CRT); y seleccionar el tratamiento con un dispositivo ICD o CRT para el sujeto identificado.
2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el sujeto ha tenido previamente al menos un evento de taquiarritmia ventricular.
3. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas:
determinar el nivel de uno o mas biomarcadores adicionales seleccionados del grupo que consiste en: peptido natriuretico auricular (ANP), proANP, extremo N (NT)-proANP, peptido natriuretico cerebral (BNP), proBNP, NT-proBNP, troponina I cardfaca, protema C reactiva, creatinina y nitrogeno de urea en sangre (BUN) en la muestra biologica;
comparar el nivel del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica con un nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales; y
seleccionar ademas el tratamiento con un dispositivo ICD o CRT para un sujeto identificado que tiene un nivel elevado del uno o mas biomarcadores adicionales en la muestra biologica en comparacion con el nivel de referencia del uno o mas biomarcadores adicionales.
4. Un procedimiento de determinacion del pronostico de tratamiento de un sujeto con un dispositivo desfibrilador cardfaco implantado (ICD) o un dispositivo de tratamiento de resincronizacion cardfaca (CRT), comprendiendo el procedimiento:
determinar el nivel de ST2 soluble en una muestra biologica de un sujeto que no ha tenido un dispositivo ICD o CRT implantado;
comparar el nivel de ST2 soluble en la muestra biologica con un nivel de referencia de ST2 soluble; y determinar que un sujeto que tiene un nivel elevado de ST2 soluble en la muestra biologfa en comparacion con el nivel de referencia de ST2 soluble tiene un pronostico de tratamiento mejorado con un dispositivo ICD o CRT.
5. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que el uno o mas biomarcadores adicionales se seleccionan del grupo que consiste en BNP, proBNP y NT-proBNP.
6. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 4, en el que el sujeto tiene insuficiencia cardfaca.
7. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 4, en el que el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel de ST2 soluble en un sujeto sano.
8. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 4, en el que el nivel de referencia de ST2 soluble es un nivel umbral.
9. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 4, en el que la muestra biologica comprende sangre, suero o plasma.
10. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende seleccionar un dispositivo ICD para el sujeto identificado.
11. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que el procedimiento comprende seleccionar un dispositivo CRT para el sujeto identificado.
12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que el sujeto es un ser humano.
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