ES2709874T3 - Composiciones nootrópicas para mejorar el rendimiento de la memoria - Google Patents

Abstract

El uso no terapéutico de una combinación de al menos dos compuestos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida o sal(es) de los mismos, para estimular la función cognitiva en un sujeto sano.

Description

DESCRIPCION

Composiciones nootropicas para mejorar el rendimiento de la memoria

La presente invencion se refiere al uso no terapeutico de una combinacion de al menos dos compuestos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida o sales de los mismos para estimular la funcion cognitiva en un sujeto sano.

Antecedentes de la invencion

En una sociedad que evoluciona rapidamente, con una exposicion siempre creciente a informacion saturante y requerimientos en terminos de rendimiento mental, existe una demanda creciente de farmacos capaces de sostener las funciones mentales tales como memoria, cognicion, inteligencia, motivacion, atencion y concentracion, incluso para las personas sanas. Dichos farmacos, denominados nootropicos, farmacos inteligentes, potenciadores de la memoria, potenciadores cognitivos y potenciadores de la inteligencia, consisten en farmacos, suplementos, nutraceuticos, y alimentos funcionales [1]. Las caractensticas principales de los nootropicos son la potenciacion de las adquisiciones de aprendizaje y memoria, asf como la resistencia de los comportamientos aprendidos a agentes que tienden a alterarlos, asf como proteccion del cerebro frente a varios danos ffsicos o qmmicos y, finalmente, la facilitacion de flujo interhemisferico de informacion y mecanismo tonico cortical/subcortical eficiente [2]. Tambien se espera la ausencia de los efectos farmacologicos negativos habituales de los farmacos psicotropicos, ya que estos agentes estan dirigidos, entre otras cosas, a pacientes sanos, tanto jovenes como mayores. Estos farmacos que mejoran el rendimiento de las tareas cognitivas en individuos sanos se desarrollan tfpicamente para tratar incapacidades cognitivas y mejorar la calidad de vida para pacientes que padecen trastornos neuropsiquiatricos y dano cerebral [3].

Ante la presion social, mas y mas personas son motivadas a usar farmacos habitualmente prescritos para tratar enfermedades incapacitantes con el unico objetivo de elevar su potencial de trabajo y eficiencia sin considerar los potenciales efectos secundarios o la adiccion provocada por un mal uso de dichos farmacos. La demanda de mercado creciente de dichos farmacos o suplementos hace que varios farmacos o suplementos dieteticos esten disponibles para el consumidor, sin receta, sin ningun efecto positivo que se haya demostrado cientfficamente de forma formal sobre la memoria o las funciones mentales relacionadas.

Los mecanismos de accion precisos de los nootropicos son desconocidos. Estudios extensos han revelado varios efectos farmacologicos. Se supone que actuan alterando la disponibilidad del suministro cerebral de neuroqmmicos tales como neurotransmisores, enzimas, y hormonas mejorando el suministro de oxfgeno al cerebro, o estimulando el crecimiento nervioso.

Los nootropicos pertenecen a muchas categonas diferentes, que son las siguientes: hierbas tradicionales, vitaminas y suplementos, farmacos recreacionales, racetamos, estimulantes, dopaminergicos, potenciacion de la concentracion y la memoria (colinergicos, bloqueantes de GABA, activadores de glutamato, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas del receptor alfa-2A adrenergico), serotonergicos, antidepresivos, adaptogenicos (antiestresantes) y agentes estabilizantes del humor, vasodilatadores que mejoran el flujo sangumeo y la funcion metabolica, agonistas de histamina (experimentales), farmacos antioxidantes y neuroprotectores, hormonas y potenciadores secundarios.

El piracetam que pertenece a la categona racetam fue el primer agente nootropico descubierto y aprobado en muchos pafses para mioclono, ictus y alteracion cognitiva leve. El piracetam esta entre los farmacos mas seguros toxicologicamente jamas desarrollados. Como un ejemplo, se ha reportado que un regimen de dos semanas de piracetam potenciaba la memoria verbal en estudiantes universitarios sanos [4]. Tambien presentaba un beneficio terapeutico en pacientes esquizofrenicos cuando se combinaba con neurolepticos tfpicos [5]. Otros farmacos mostraron mejona en las funciones cognitivas, tales como d-cicloserina en trastornos de ansiedad [6], levetiracetam en epilepsia [7,8] y abstinencia del alcohol [9], y donepezil en retraso mental [10] entre otros. Pero la mayor parte de estos farmacos no estan desprovistos de efectos secundarios perjudiciales.

Se sabe que el baclofeno, un agonista del receptor GABA^b, induce anterograda en roedores [11]. Mas recientemente, se han reportado crisis de amnesia recurrentes en una mujer sometida a instilacion intratecal de baclofeno en el marco de un tratamiento para la distoma [12]. De forma similar, un estudio clmico sobre los efectos del acamprosato en sujetos humanos jovenes sanos ha mostrado que el acamprosato altera el recuerdo libre, apoyando la hipotesis de que el acamprosato altera las funciones de memoria [13].

Como se muestra en la presente memoria, los inventores han encontrado combinaciones de farmacos particulares que son eficientes para estimular la cognicion in vivo, particularmente en sujetos sanos.

Resumen de la invencion

Otro objeto de la invencion reside en un metodo no terapeutico para estimular la cognicion en un sujeto sano que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una combinacion de al menos dos farmacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida, o sal(es) de los mismos.

En una realizacion preferida, las composiciones para uso en la invencion comprenden una combinacion de farmacos seleccionados de:

- baclofeno y acamprosato,

- mexiletina y cinacalcet,

- baclofeno y torasemida, o

- sulfisoxazol y torasemida.

La invencion es particularmente idonea para estimular (p. ej., mejorar, potenciar o incrementar) la memoria, aprendizaje, razonamiento, estado de alerta, atencion, concentracion, procesamiento del lenguaje, y/o la capacidad de sobrellevar la carga socio-profesional en dicho sujeto.

La invencion es particularmente adecuada para uso en sujetos sanos que no tienen signos clmicos conocidos de una enfermedad (particularmente, sujetos que no padecen demencia vascular, demencia senil, alteracion de la memoria relacionada con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy o alteracion cognitiva leve), y que solo tienen una necesidad de capacidades cognitivas mejoradas o estimuladas, bien temporalmente, o durante periodos de tiempo mas largos

La invencion puede usarse en cualquier sujeto mairnfero, preferiblemente en sujetos humanos.

Descripcion breve de las figuras

Figura 1: las combinaciones de baclofeno y acamprosato son eficientes para mejorar significativamente los rendimientos de aprendizaje y memoria de trabajo (en la tarea de alternancia en el laberinto en forma de T) de ratones, independientemente de las concentraciones ensayadas (vease la tabla I) e independientemente de la duracion del tratamiento (de 7 dfas (barras gris oscuro) o 2 horas (barras gris claro) antes del ensayo); barra negra: animales dosificados con vetnculo; *: significativamente diferente del vetnculo, ANOVA y ensayo de Dunnett).

Figura 2: el baclofeno y el acamprosato, cuando se combinan y administran una vez solo 2 horas antes del ensayo, actuan sinergicamente para mejorar los rendimientos de aprendizaje y memoria de trabajo (en la tarea de alternancia en el laberinto en forma de T). Se observa un efecto positivo significativo de las combinaciones de baclofeno (BCL) y acamprosato (ACP) para dosis muy bajas (barras gris oscuro) mientras, a dichas concentraciones, no se observa una mejona significativa para ninguna de las moleculas cuando se usan solas (barras rayadas). (*: significativamente diferente de los animales dosificados con vetnculo (barra negra), Ensayo de la T de Student; ns: no significativamente diferente del vetnculo). Barra negra: animales dosificados con vetnculo.

Figura 3: las composiciones de la invencion mejoran el rendimiento de aprendizaje y memoria de trabajo en el modelo de amnesia inducida por escopolamina, en un esquema cronico (7 dfas de tratamiento antes del ensayo) de dosificacion. La perdida de memoria se previene del 11 % al 37 % (barras gris claro) comparado con los animales dosificados con vetnculo, tratados con escopolamina (barra gris oscuro). Barra negra: animales dosificados con vetnculo.

Figura 4: mejona del rendimiento de la memoria en amnesia inducida por escopolamina. La memoria de trabajo se incrementa significativamente en animales tratados solo desde la vfspera del ensayo, cuando se compara con animales dosificados con vetnculo, tratados con escopolamina (barra gris claro). La perdida de los rendimientos de aprendizaje y memoria en los animales tratados con escopolamina se reduce del 14 % al 44 % cuando se dosifican con combinaciones de baclofeno-acamprosato (barras gris claro). Barra negra: animales dosificados con vetnculo. Figura 5: los sujetos jovenes se comportan mejor que los ancianos en el ensayo de la tarea de deteccion (DET). Los datos brutos de puntuacion en DET (Lmn, velocidad de rendimiento) de la cohorte joven (cuadrados llenos) y de la cohorte de ancianos (drculos llenos), ambos administrados con placebo se representan como una funcion del esquema de tiempo experimental. Los mejores rendimientos producen puntuaciones mas bajas. Como se esperaba, los rendimientos cognitivos en los sujetos jovenes son mayores que en los ancianos.

Figura 6: la combinacion de baclofeno-acamprosato mejora las funciones cognitivas de sujetos sanos. Las puntuaciones en el cambio desde la lmea base en DET (Lmn, velocidad de rendimiento, una disminucion corresponde a una mejona de los rendimientos) en la cohorte joven a la que se administro baclofeno-acamprosato (cuadrados llenos, lmea sin puntear) o placebo (cuadrados abiertos, lmea punteada) se representan como una funcion del esquema de tiempo experimental. Los sujetos a los que se administro la combinacion de baclofeno-acamprosato tuvieron un mejor rendimiento que los sujetos a los que se administro placebo. La mejona en los rendimientos se observa en la cohorte tratada a lo largo de toda la duracion del tratamiento.

Figura 7: los rendimientos en ensayos cognitivos Cogstate® se correlacionan con la concentracion plasmatica de los compuestos mezclados. Se observa una correlacion positiva (r, ensayo de correlacion de Pearson) entre las concentraciones plasmaticas de acamprosato en el Dfa 10, 5 horas despues de la administracion de los farmacos (escala horizontal) en muestras de sangre de sujetos y la puntuacion compuesta de ensayos cognitivos en el Dfa 10, 6 horas despues de la administracion de los farmacos (escala vertical).

Figura 8: los datos de ERP se correlacionan con la concentracion plasmatica de los compuestos mezclados. Se observa una correlacion positiva (r, ensayo de correlacion de Pearson) entre las concentraciones plasmaticas de baclofeno en el Dfa 10, 1.5 horas despues de la administracion de los farmacos y la puntuacion compuesta de ERP en el Dfa 10, 6 horas despues de la administracion de los farmacos.

Figura 9: los datos de ERP se correlacionan con la concentracion plasmatica de los compuestos mezclados. Se encuentra una correlacion positiva (r, ensayo de correlacion de Pearson) entre las concentraciones plasmaticas de acamprosato en el Dfa 10, 1.5 horas despues de la administracion de los farmacos y la puntuacion compuesta de ERP en el Dfa 10, cuando las mediciones de ERP se reunen 6 horas desde la administracion de los farmacos.

Figura 10: la combinacion de baclofeno-acamprosato reduce eficientemente las alteraciones cognitivas inducidas por la escopolamina. Los datos brutos de puntuacion en el Ensayo de Aprendizaje del Laberinto de Groton (GMLT) se representan a lo largo de la escala vertical. Un incremento en la puntuacion corresponde a una alteracion de los rendimientos en GMLT. La escopolamina (administrada a H3) induce una disminucion rapida de los rendimientos cognitivos en los sujetos tratados con placebo (drculos, lmea punteada) que dura aproximadamente 6 horas (H9) despues de la inyeccion de escopolamina. La mezcla de baclofeno-acamprosato (cuadrados, lmea gris) es eficiente durante este periodo para reducir los efectos perjudiciales de la escopolamina en los rendimientos cognitivos. Se observa una mejona significativa de la puntuacion cognitiva en la ventana de tiempo correspondiente a las mayores concentraciones plasmaticas de baclofeno y acamprosato (barra sombreada por debajo de la escala horizontal, oscuro: mayores concentraciones plasmaticas, claro: menores concentraciones plasmaticas).

Descripcion detallada de la invencion

La presente invencion se refiere al uso no terapeutico de una composicion que comprende una combinacion de al menos:

- baclofeno y acamprosato,

- mexiletina y cinacalcet,

- baclofeno y torasemida, o

- sulfisoxazol y torasemida,

como un nootropico eficiente para mejorar la memoria y las funciones relacionadas en un mairnfero.

La memoria (o mas precisamente el fenomeno de aprendizaje y memoria) es un termino generico para procesos cerebrales complejos mediante los cuales la diversa informacion percibida por el cerebro se almacena, codifica y recupera. La memoria prosigue desde el almacenamiento de todo tipo de informacion que se recibe por el organismo: motora, lenguaje, visual, emociones, olores etc. Fisiologicamente, estos procesos dan lugar a un aumento de las respuestas sinapticas (a traves de la modulacion del fenomeno de fuerza sinaptica y formacion de sinapsis denominado potenciacion a largo plazo) y en la densificacion de la red neuronal a traves de la creacion de conexiones neuronales. Los cientfficos hacen una distincion entre memoria a corto plazo (tambien denominada memoria de trabajo) y a largo plazo. La memoria a corto plazo es una breve retencion de informacion (que dura minutos a horas) y esta limitada en su capacidad. La memoria a largo plazo permite el almacenamiento de mucha mas informacion y esto, durante una duracion indefinida (tan larga como la duracion de la vida). Se ha encontrado que la memoria a largo plazo esta compuesta ella misma por diferentes subtipos de memorias que estan frecuentemente interrelacionadas. La transicion entre los dos tipos de memoria se denomina consolidacion de la memoria, y es el resultado del reforzamiento de las conexiones entre las diferentes areas cerebrales y de la integracion de la informacion que llega desde estas diferentes areas. La transicion de memoria a corto plazo a memoria a largo plazo se produce habitualmente por la estimulacion repetitiva de neuronas. Se ha mostrado que el hipocampo juega un papel central en el proceso de consolidacion: la alteracion del volumen del hipocampo observada en los alcoholicos se ha correlacionado con la alteracion cognitiva y de memoria que experimentan frecuentemente.

La perdida de rememoracion se atribuye habitualmente a una reduccion dependiente de la actividad de la fuerza de las sinapsis neuronales que estan menos estimuladas o activas. Un exceso de nueva informacion, que necesita el reforzamiento de sinapsis anteriores o la creacion de nuevas sinapsis, tambien puede debilitar otras antiguas, implicando de esta manera el olvido de informacion previamente almacenada. A la inversa, la incapacidad de almacenar mas informacion puede deberse al exceso de las antiguas. Por lo tanto, los factores ambientales tales como el alto flujo de datos para ser almacenados o sobrellevados puede influir en la memoria y las funciones mentales relacionadas.

Se sabe que otros factores como la falta de sueno, estres, estados emocionales, enfermedades psiquiatricas, abuso de drogas, o toma de drogas influyen en la memoria y funciones mentales relacionadas, principalmente por tener un efecto en el almacenamiento de informacion mediante la debilitacion o refuerzo de sinapsis.

Los inventores han encontrado sorprendentemente que las composiciones que comprenden al menos dos farmacos seleccionados de la combinacion de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida son particularmente efectivas, in vivo, para potenciar los rendimientos de la memoria de diferentes tareas que implican memoria a corto o largo plazo, asf como funciones mentales relacionadas.

En el contexto de la invencion, el termino "memoria" engloba memoria a corto plazo y a largo plazo.

En el contexto de esta invencion, el termino "funciones mentales" incluye tareas cognitivas que estan implicadas o pueden sostener los procesos de la memoria como concentracion, estado de alerta, atencion, aprendizaje, razonamiento, o procesamiento del lenguaje.

Aunque los usos no terapeuticos de la invencion tienen el objetivo de mejorar la memoria y/o las funciones mentales en cualquier mairnfero sano, debe contemplarse que dicha mejona puede ser particularmente deseable en personas sanas que tienen que enfrentarse a altos requerimientos de rendimiento, deseo de mejorar, o mantener, sus rendimientos y su salud cognitiva. Siendo dichas personas, por ejemplo, personas que necesitan de forma puntual o cronica elevar sus rendimientos de memoria, aprendizaje, o estado de alerta como estudiantes, cuidadores, pilotos o, mas generalmente, personas que tienen que enfrentarse a fatiga mental, falta de sueno, estres mental diario, estres ocupacional, o que tienen que lidiar con actividades de multiples tareas. En otras palabras, las composiciones de la invencion estan destinadas a personas que tienen que enfrentarse a carga socio-profesional.

Se acepta comunmente que incluso un incremento de un pequeno porcentaje de rendimiento cognitivo puede dar lugar a una mejona significativa en el resultado funcional (vease. "Brain science, addiction and drugs", informe de la Academy of medical Sciences (UK), 2008). Como estas personas son personas sanas, no padecen demencia vascular, demencia senil, alteracion de la memoria asociada con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, o alteracion cognitiva leve.

Tal y como se usa en la presente memoria, dichas personas no padecen demencia vascular, demencia senil, alteracion de la memoria asociada con la edad, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, o alteracion cognitiva leve.

Tal y como se usa en la presente memoria, el termino "mejona" significa un incremento del rendimiento de la memoria y/o funciones mentales relacionadas cando se compara con una medicion previa o datos de referencia. Dicho rendimiento de la memoria y/o funciones mentales relacionadas con la memoria puede medirse usando varios ensayos de memoria y cognicion muy conocidos en la tecnica.

En el contexto de esta invencion, la designacion de un farmaco o compuesto espedfico se pretende que incluya no solo la molecula denominada espedficamente, sino tambien cualquier sal farmaceuticamente aceptable de la misma con cualquier pureza qmmica.

El termino "combinacion o tratamiento/terapia combinatoria" designa un tratamiento en donde el o los compuestos y/o farmacos se coadministran a un sujeto para causar un efecto biologico. En una terapia combinada segun esta invencion, los al menos dos farmacos pueden administrarse conjuntamente o separadamente, al mismo tiempo o secuencialmente. Tambien, el o los compuestos y/o farmaco o farmacos de la invencion pueden administrarse a traves de diferentes rutas y protocolos. Como resultado, aunque pueden formularse conjuntamente, los farmacos de una combinacion tambien pueden formularse separadamente.

El termino "sal" se refiere a una sal de adicion de acido inorganico u organico, farmaceuticamente aceptable y relativamente no toxica, de un compuesto de la presente invencion. La formacion de sales farmaceuticas consiste en emparejar una molecula de farmaco acida, basica o zwitterionica con un contraion para crear una version de sal del farmaco. Puede usarse una amplia variedad de especies qmmicas en la reaccion de neutralizacion. Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion incluyen asf las obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un acido inorganico u organico para formar una sal, por ejemplo, sales del acido acetico, acido nftrico, acido tartrico, acido clorhndrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido canforsulfonico, acido oxalico, acido maleico, acido sucdnico o acido c^trico. Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion tambien incluyen aquellas en las que el compuesto principal funcional como un acido y se hace reaccionar con una base apropiada para formar, p. ej., sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, o colina. Aunque la mayor parte de las sales de un principio activo dado son bioequivalentes, algunas pueden tener, entre otros, propiedades incrementadas de solubilidad o biodisponibilidad. La seleccion de las sales es ahora una operacion estandar comun en el proceso del desarrollo de farmacos como se ensena por H. Stahl y C.G Wermuth en su manual [30].

En una realizacion mas preferida, la designacion de un compuesto se pretende que designe el compuesto tal y como se designa espedficamente per se, asf como cualquier sal del mismo farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion particular, se usa una formulacion de liberacion sostenida del compuesto.

Como se ha discutido anteriormente, la invencion se refiere a composiciones de farmacos particulares que tienen un efecto fuerte inesperado en la memoria y funciones mentales relacionadas implicadas en el proceso de la memoria. Estas combinaciones de farmacos representan, por lo tanto, nuevas estrategias para mejorar la memoria en sujetos que lo necesitan. Mas espedficamente, la invencion describe composiciones, que comprenden al menos dos farmacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida, que proporcionan un efecto significativo y sinergico, in vivo, sobre los rendimientos de la memoria y funciones mentales relacionadas con la memoria.

De hecho, como se muestra en la parte experimental, las terapias de combinacion de la invencion pueden mejorar sustancialmente los rendimientos del aprendizaje y la memoria de sujetos. En particular, los inventores han descubierto sorprendentemente que las combinaciones de la invencion tienen un efecto positivo fuerte inesperado en la memoria a corto y largo plazo bien en sujetos sanos o sujetos que experimentan condiciones cognitivas incapacitantes. Muestran, tambien, dicho efecto para la amnesia inducida por farmacos. Aunque son eficientes solos, a dosis encontradas por los inventores, los ejemplos tambien muestran que, las terapias de combinacion de la invencion pueden ser efectivas a dosis muy bajas a las que los farmacos solos no confieren ninguna mejona en los rendimientos del aprendizaje y la memoria. Estos resultados son notables y particularmente ventajosos ya que, a dichas dosis bajas, probablemente se evite cualquier efecto secundario posible, si existe.

Los numeros CAS ilustrativos para los farmacos citados anteriormente se proporcionan en la tabla 1 siguiente. La tabla 1 tambien cita sales, racematos, profarmacos, metabolitos o derivados comunes de estos compuestos.

Tabla 1

En una realizacion, la invencion se refiere al uso no terapeutico de al menos dos farmacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida para la fabricacion de un medicamento para mejorar la memoria y/o funciones mentales relacionadas con la memoria en un sujeto sano que lo necesita.

En una realizacion preferida, la invencion, se refiere al uso no terapeutico de una composicion que comprende al menos dos farmacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida para incrementar los rendimientos de la memoria, aprendizaje, atencion, razonamiento, concentracion, procesamiento del lenguaje o estado de alerta en un sujeto sano que lo necesita.

En otra realizacion preferida, la invencion se refiere al uso no terapeutico de una composicion que comprende al menos dos farmacos seleccionados de cinacalcet, baclofeno, acamprosato, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida para mejorar la memoria a corto plazo y/o largo plazo en un sujeto sano que lo necesita.

En una realizacion particular, la invencion se refiere al uso no terapeutico de una composicion que comprende al menos una combinacion de farmacos seleccionada de:

- baclofeno y acamprosato,

- mexiletina y cinacalcet,

- baclofeno y torasemida, o

- sulfisoxazol y torasemida,

para mejorar la memoria y las funciones mentales en un sujeto sano que lo necesita.

En una realizacion particular, la invencion se refiere al uso no terapeutico de una composicion que comprende al menos una combinacion de farmacos seleccionada de:

- baclofeno y acamprosato,

- mexiletina y cinacalcet,

- baclofeno y torasemida, o

- sulfisoxazol y torasemida,

para mejorar la memoria a corto plazo y/o largo plazo en un sujeto sano que lo necesita.

En una realizacion adicional, la invencion se refiere al uso no terapeutico de una composicion que comprende al menos una combinacion de farmacos seleccionada de:

- baclofeno y acamprosato,

- mexiletina y cinacalcet,

- baclofeno y torasemida, o

- sulfisoxazol y torasemida,

para incrementar los rendimientos de la memoria, aprendizaje, atencion, razonamiento, concentracion, procesamiento del lenguaje o estado de alerta en un sujeto sano que lo necesita.

Las composiciones anteriores pueden usarse solas o pueden combinarse ademas con compuestos adicionales. A este respecto, en una realizacion particular, las composiciones de la invencion pueden comprender ademas al menos un compuesto seleccionado de, metimazol, prilocama, difilina, quinacrina, carbenoxolona, acido aminocaproico, cabergolina, dietilcarbamazina, cinacalcet, ciiarizina, eplerenona, fenoldopam, lefiunomida, levosimendano, sulodexida, terbinafina, zonisamida, etomidato, fenformina, trimetazidina, mexiletina, ifenprodil, moxifioxacina, bromocriptina o torasemida. Los numeros CAS ilustrativos de cada uno de estos compuestos se proporcionan en la tabla 2 siguiente:

Tabla 2

Por lo tanto, las composiciones pueden comprender 2, 3, 4, 5 o mas compuestos activos que pueden administrate al sujeto concomitantemente, en una forma de dosificacion unica, separadamente, o secuencialmente, con el fin de conferir el efecto mas sustancial. Como se muestra en la seccion experimental, se observa una mejona en la memoria y funciones mentales relacionadas incluso en las primeras horas despues de la inyeccion de las composiciones de la invencion.

Las composiciones anteriores tambien pueden combinarse ademas con compuestos adicionales, que se sabe o se sospecha que tienen cualquier efecto beneficioso en la memoria y/o funciones mentales relacionadas con la memoria de un sujeto. Estos compuestos adicionales pueden ser extractos vegetales mejorados (p. ej., extractos de Gingko biloba), compuestos naturales (como vitaminas, acidos grasos, isoflavonas), un farmaco desarrollado inicialmente para tratar un trastorno cognitivo como un racetam (p. ej., levetiracetam, piracetam, pramiracetam, aniracetam, u oxiracetam) o un inhibidor de la acetilcolina esterasa (p. ej., donepezil, rivastigmina, galantamina).

Las composiciones pueden comprender, por lo tanto, 1, 2, 3, 4, 5 o mas ingredientes aditivos, extractos o farmacos, que se sabe o sospecha que tienen cualquier efecto beneficioso en los rendimientos de la memoria. Como se ha afirmado previamente, los compuestos de las composiciones pueden administrarse al sujeto concomitantemente, en una forma de dosificacion unica, separadamente, o secuencialmente, con el fin de conferir los efectos mas sustanciales.

Mas preferiblemente, uno de dichos compuestos es un racetam seleccionado de levetiracetam, piracetam, pramiracetam, aniracetam, u oxiracetam. Incluso mas preferiblemente, el racetam se selecciona de levetiracetam o piracetam.

En este sentido, una realizacion preferida de la invencion es el uso no terapeutico de una combinacion que comprende al menos dos farmacos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, o torasemida en combinacion con al menos levetiracetam o piracetam para uso en la mejona de la memoria y funciones mentales en un sujeto sano que lo necesita.

Una realizacion preferida de la invencion se refiere mas particularmente al uso de una composicion que comprende baclofeno y acamprosato, en combinacion con al menos un compuesto seleccionado de levetiracetam o piracetam.

Otra realizacion particularmente preferida, dicho compuesto adicional es un inhibidor de la acetilcolinesterasa, seleccionado de donepezil, rivastigmina o galantamina. Dentro de los inhibidores de la acetilcolinesterasa, se prefiere particularmente el donepezil.

Los numeros CAS ilustrativos para cada uno de estos compuestos se proporcionan en la tabla 3 siguiente:

Tabla 3

Las sesiones de entrenamiento para la rehabilitacion de la memoria son ejercicios intensivos de entrenamiento de la memoria y/o cognitivos que tienen el objetivo de contrarrestar un deficit de la memoria a corto plazo o reorganizar los procesos de la memoria usando areas cerebrales intactas para compensar las danadas. Dichos tratamientos se usan particularmente para mejorar la memoria y las funciones mentales relacionadas con la memoria de sujetos que han experimentado dano cerebral o cirugfa cerebral. En este sentido, las composiciones de la invencion son particularmente adecuadas con el objetivo de estabilizar y reforzar los procesos sinapticos desencadenados durante estos ejercicios. Por lo tanto, en una realizacion particular, la invencion se refiere asf al uso de las composiciones de la invencion para potenciar la eficacia de dichas sesiones de entrenamiento para la rehabilitacion de la memoria. En una realizacion mas particular, las composiciones de la invencion se administran justo antes de dicha sesion de entrenamiento, o, cronicamente, durante todo el periodo de rehabilitacion.

Como una funcion de las necesidades del sujeto que se esta sometiendo al tratamiento de la invencion, dicho tratamiento puede proporcionarse en casa, en la consulta del medico, en una clmica, en un departamento ambulatorio de hospital, o en un hospital, de manera que el medico pueda observar los efectos de la terapia de cerca y hacer cualquier ajuste necesario.

La duracion del tratamiento tambien depende de las necesidades el sujeto, edad y condicion del sujeto, y de como responde el sujeto al tratamiento. La dosificacion, frecuencia y modo de administracion de cada componente de la combinacion pueden controlarse independientemente. Por ejemplo, un farmaco puede administrarse oralmente mientras el segundo farmaco puede administrarse intramuscularmente. La terapia de combinacion puede proporcionarse en ciclos de activacion y desactivacion que incluyen periodos de descanso de manera que el cuerpo del paciente tiene una oportunidad de recuperarse de cualquier efecto secundario hasta ahora imprevisto. Los farmacos tambien pueden formularse conjuntamente de manera que una administracion proporciona todos los farmacos.

La administracion de cada farmaco de la combinacion puede ser por cualquier medio adecuado que produzca una concentracion del farmaco que, combinada con el otro componente, sea capaz de mejorar el rendimiento de la memoria y funcion mental relacionada del sujeto.

Aunque es posible administrar los farmacos de la combinacion como el compuesto qmmico puro, es preferible presentarlos como una composicion farmaceutica, tambien referida en este contexto como formulacion farmaceutica. Las posibles composiciones incluyen aquellas adecuadas para administracion oral, rectal, topica (incluyendo transdermica, bucal y sublingual), o parenteral (incluyendo subcutanea, intramuscular, intravenosa e intradermica).

Mas comunmente, estas formulaciones farmaceuticas se prescriben al sujeto en "envases para el paciente" que contienen un numero de unidades de dosificacion u otros medios para la administracion de dosis de unidad medida para uso durante un periodo de tratamiento distinto en un unico envase, habitualmente un envase blister. Los "envases para el paciente" tienen una ventaja sobre las prescripciones tradicionales, donde el farmaceutico divide el suministro para un paciente de un producto farmaceutico a partir de un suministro a granel, ya que el paciente siempre tiene acceso al prospecto del envase contenido en el envase del paciente, que normalmente no se encuentra en las prescripciones tradicionales. Se ha mostrado que la inclusion de un prospecto en el envase mejora el seguimiento del paciente respecto a las instrucciones del medico.

El farmaco puede estar contenido, en cualquier cantidad apropiada, en cualquier sustancia vehicular adecuada. El farmaco puede estar presente en una cantidad de hasta el 99 % en peso del peso total de la composicion. La composicion puede proporcionarse en una forma de dosificacion que sea adecuada para la ruta de administracion oral, parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular), rectal, cutanea, nasal, vaginal, inhalante, piel (parche), u ocular. Asf, la composicion puede estar en la forma de, p. ej., comprimidos, capsulas, pfldoras, polvos, granulados, suspensiones, emulsiones, disoluciones, geles incluyendo hidrogeles, pastas, pomadas, cremas, apositos, pociones, dispositivos de administracion osmotica, supositorios, enemas, inyectables, implantes, pulverizaciones, o aerosoles.

Las composiciones farmaceuticas pueden formularse segun la practica farmaceutica convencional (vease, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, Nueva York).

Las composiciones farmaceuticas pueden formularse para liberar el farmaco activo sustancialmente inmediatamente despues de la administracion o en cualquier tiempo o periodo de tiempo predeterminado despues de la administracion.

Las formulaciones de liberacion controlada incluyen (i) formulaciones que crean una concentracion sustancialmente constante del farmaco en el cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado; (ii) formulaciones que, despues de un tiempo de espera predeterminado, crean una concentracion sustancialmente constante del farmaco en el cuerpo durante un periodo de tiempo prolongado; (iii) formulaciones que sostienen la accion del farmaco durante un periodo de tiempo predeterminado manteniendo un nivel de farmaco efectivo relativamente constante en el cuerpo con la minimizacion concomitante de los efectos secundarios indeseables asociados con las fluctuaciones en el nivel plasmatico de la sustancia farmaceutica activa; (iv) formulaciones que localizan la accion del farmaco, p. ej., por el posicionamiento espacial de una composicion de liberacion controlada adyacente a o en el tejido u organo enfermo; y (v) formulaciones que dirigen la accion del farmaco usando vehmulos o derivados qmmicos para administrar el farmaco a un tipo de celula diana particular.

La administracion de farmacos en la forma de una formulacion de liberacion controlada se prefiere especialmente en casos en los que el farmaco tiene (i) un mdice terapeutico estrecho (es decir, la diferencia entre la concentracion plasmatica que da lugar a efectos secundarios perjudiciales o reacciones toxicas y la concentracion plasmatica que da lugar a un efecto terapeutico es pequena; en general, el mdice terapeutico, IT, se define como la relacion de la dosis letal mediana (DL50) respecto a la dosis efectiva mediana (DE50)); (ii) una ventana de absorcion estrecha en el tracto gastrointestinal; o (iii) una semivida biologica muy corta, de manera que se requiere una dosificacion frecuente durante el dfa con el fin de sostener el nivel plasmatico a un nivel terapeutico.

Puede seguirse cualquiera de varias estrategias con el fin de obtener la liberacion controlada en la que la velocidad de la liberacion supera a la velocidad del metabolismo del farmaco en cuestion. La liberacion controlada puede obtenerse por la seleccion apropiada de varios parametros e ingredientes de la formulacion, incluyendo, p. ej., varios tipos de composiciones y recubrimientos de liberacion controlada. Asf, el farmaco se formula con excipientes apropiados en una composicion farmaceutica que, despues de la administracion, libera el farmaco de una manera controlada (composiciones de comprimidos o capsulas de una unica o multiples unidades, disoluciones grasas, suspensiones, emulsiones, microcapsulas, microesferas, nanopartmulas, parches, y liposomas).

Formas de dosificacion solidas para uso oral

Las formulaciones para uso oral incluyen comprimidos que contienen la composicion de la invencion en una mezcla con excipientes no toxicos farmaceuticamente aceptables. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes o rellenos inertes (p. ej., sacarosa, celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidon de patata, carbonato de calcio, cloruro de sodio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, o fosfato de sodio); agentes de granulacion y disgregacion (p. ej., derivados de celulosa incluyendo celulosa microcristalina, almidones incluyendo almidon de patata, croscarmelosa de sodio, alginatos, o acido algmico); agentes aglutinantes (p. ej., goma arabiga, acido algmico, alginato de sodio, gelatina, almidon, almidon pregelatinizado, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, etilcelulosa, polivinilpirrolidona, o polietilen glicol); y agentes lubricantes, deslizantes, y antiadhesivos (p. ej., acido estearico, sflices, o talco). Otros excipientes farmaceuticamente aceptables pueden ser colorantes, agentes saponferos, plastificantes, humectantes, y agentes tamponadores.

Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos por tecnicas conocidas, opcionalmente para retrasar la disgregacion y absorcion en el tracto gastrointestinal y proporcionando de esta manera una accion sostenida durante un periodo mas largo. El recubrimiento puede estar adaptado para liberar la sustancia farmaceutica activa en un patron predeterminado (p. ej., con el fin de conseguir una formulacion de liberacion controlada) o puede estar adaptado para no liberar la sustancia farmaceutica activa hasta despues del paso del estomago (recubrimiento enterico). El recubrimiento puede ser un recubrimiento de azucar, un recubrimiento de pelmula (p. ej., basado en hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa, metil hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, copolfmeros de acrilato, polietilen glicoles y/o polivinilpirrolidona), o un recubrimiento enterico (p. ej., basado en copolfmero de acido metacnlico, acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de polivinilo, goma laca, y/o etilcelulosa). Puede emplearse un material que produzca un retraso temporal tal como, p. ej., monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las composiciones de comprimidos solidos pueden incluir un recubrimiento adaptado para proteger la composicion de cambios qmmicos no deseados (p. ej., degradacion qmmica antes de la liberacion de la sustancia farmaceutica activa). El recubrimiento puede aplicarse en la forma de dosificacion solida de una manera similar a la descrita en la Enciclopedia de Tecnologfa Farmaceutica.

Los farmacos pueden mezclarse conjuntamente en el comprimido, o pueden dividirse. Por ejemplo, un primer farmaco esta contenido en el interior del comprimido, y un segundo farmaco esta en el exterior, de manera que una parte sustancial del segundo farmaco se libera antes de la liberacion del primer farmaco.

Las formulaciones para uso oral tambien pueden presentarse como comprimidos masticables, o como capsulas de gelatina dura, en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente solido inerte (p. ej., almidon de patata, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm), o como capsulas de gelatina blanda, en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio graso, por ejemplo, parafina lfquida, o aceite de oliva. Los polvos y granulados pueden prepararse usando los ingredientes mencionados anteriormente en comprimidos y capsulas de una manera convencional.

Las composiciones de liberacion controlada para uso oral pueden construirse, p. ej., para liberar el farmaco activo controlando la disolucion y/o la difusion de la sustancia farmaceutica activa.

La liberacion controlada por disolucion o difusion puede conseguirse mediante el recubrimiento apropiado de un comprimido, capsula, granulo, o formulacion granulada de farmacos, o incorporando el farmaco en una matriz apropiada. Un recubrimiento de liberacion controlada puede incluir una o mas de las sustancias de recubrimiento mencionadas anteriormente y/o, p. ej., goma laca, cera de abejas, glycowax, cera de castor, cera de carnauba, alcohol esteanlico, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, etilcelulosa, resinas acnlicas, acido dl-polilactico, acetato butirato de celulosa, cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo, vinil pirrolidona, polietileno, polimetacrilato, metilmetacrilato, 2-hidroximetacrilato, hidrogeles de metacrilato, 1,3 butilen glicol, metacrilato de etilen glicol, y/o polietilen glicoles. En una formulacion de matriz de liberacion controlada, el material de la matriz tambien puede incluir, p. ej., metilcelulosa hidratada, cera de carnauba y alcohol esteanlico, carbopol 934, silicona, triestearato de glicerilo, metil acrilato-metil metacrilato, cloruro de polivinilo, polietileno, y/o fiuorocarbono halogenado.

Una composicion de liberacion controlada que contiene uno o mas de los farmacos de las combinaciones reivindicadas tambien puede estar en la forma de un comprimido o capsula flotante (es decir, un comprimido o capsula que, despues de la administracion oral, flota en la parte superior del contenido gastrico durante un determinado periodo de tiempo). Una formulacion de comprimido flotante del o de los farmacos puede prepararse granulando una mezcla del o de los farmacos con excipientes y el 20-75 % p/p de hidrocoloides, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, o hidroxipropilmetilcelulosa. Los granulos obtenidos pueden comprimirse entonces en comprimidos. Cuando se pone en contacto con el jugo gastrico, el comprimido forma una barrera de gel sustancialmente impermeable al agua alrededor de su superficie. Esta barrera de gel interviene en el mantenimiento de una densidad menor de uno, permitiendo de esta manera que el comprimido permanezca flotante en el jugo gastrico.

Lfquidos para administracion oral

Los polvos, polvos dispersables, o granulos adecuados para la preparacion de una suspension acuosa por la adicion de agua son formas de dosificacion convenientes para la administracion oral. La formulacion como una suspension proporciona el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, agente de suspension, y uno o mas conservantes. Los agentes de suspension adecuados son, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, y alginato de sodio.

Composiciones parenterales

Aunque se prefiere particularmente la administracion oral, la composicion farmaceutica tambien puede administrarse parenteralmente con respecto a la condicion de salud del paciente. Son posibles la inyeccion, infusion o implante (intravenoso, intramuscular, subcutane, o semejantes) en formas de dosificacion, formulaciones, o mediante dispositivos de administracion o implantes adecuados que contienen vetnculos y adyuvantes convencionales, no toxicos, farmaceuticamente aceptables. La formulacion y preparacion de dichas composiciones son muy conocidas para los expertos en la tecnica de la formulacion farmaceutica.

Las composiciones para uso parenteral pueden proporcionarse en formas de dosificacion unitaria (p. ej., en ampollas de una unica dosis), o en viales que contienen varias dosis y en los que puede anadirse un conservante adecuado (vease mas adelante). La composicion puede estar en la forma de una disolucion, una suspension, una emulsion, un dispositivo de infusion, o un dispositivo de administracion para el implante o puede presentarse como un polvo seco para ser reconstituido con agua u otro vehfculo adecuado antes del uso. Aparte del o de los farmacos activos, la composicion puede incluir vetnculos y/o excipientes adecuados parenteralmente aceptables. El o los farmacos activos pueden incorporarse en microesferas, microcapsulas, nanopartfculas, liposomas, o semejantes para la liberacion controlada. La composicion puede incluir agentes de suspension, solubilizacion, estabilizacion, ajuste del pH, y/o agentes dispersantes.

Las composiciones farmaceuticas pueden estar en la forma adecuada para inyeccion esteril. Para preparar dicha composicion, el o los farmacos activos adecuados se disuelven o suspenden en un vefnculo lfquido parenteralmente aceptable. Entre los vefnculos y disolventes aceptables que pueden emplearse estan el agua, agua ajustada a un pH adecuado por la adicion de una cantidad apropiada de acido clorfndrico, hidroxido de sodio o un tampon adecuado, 1,3-butanodiol, disolucion de Ringer, y disolucion de cloruro de sodio isotonica. La formulacion acuosa tambien puede contener uno o mas conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoato de metilo, etilo o n-propilo). En los casos en los que uno de los farmacos es solo poco o ligeramente soluble en agua, puede anadirse un agente que potencie la disolucion o un solubilizante, o el disolvente puede incluir el 10-60 % p/p de propilen glicol.

Las composiciones parenterales de liberacion controlada pueden estar en la forma de suspensiones acuosas, microesferas, microcapsulas, microesferas magneticas, disoluciones grasas, suspensiones grasas, o emulsiones. Alternativamente, el o los farmacos activos pueden incorporarse en vefnculos biocompatibles, liposomas, nanopartfculas, implantes, o dispositivos de infusion. Los materiales para uso en la preparacion de microesferas y/o microcapsulas son, p. ej., polfmeros biodegradables/bioerosionables tales como poligalactina, poli-(cianoacrilato de isobutilo), poli(2-hidroxietil-L-glutamnina). Los vefnculos biocompatibles que pueden usarse cuando se formula una formulacion parenteral de liberacion controlada son carbohidratos (p. ej., dextranos), protemas (p. ej., albumina), lipoprotemas, o anticuerpos. Los materiales para uso en implantes pueden ser no biodegradables (p. ej., polidimetil siloxano) o biodegradables (p. ej., poli(caprolactona), poli(acido glicolico) o poli(orto esteres)).

Rutas alternativas

Aunque menos preferidas y menos convenientes, puede contemplarse otras rutas de administracion y, por lo tanto, otras formulaciones. Podnan usarse, por ejemplo, en los casos en los que la administracion oral del compuesto es diffcil respecto a la condicion de salud global del sujeto. A este respecto, para la aplicacion rectal, las formas de dosificacion adecuadas para una composicion incluyen supositorios (de tipo emulsion o suspension), y capsulas de gelatina rectales (disoluciones o suspensiones). En una formulacion de supositorio tfpica, el o los farmacos activos se combinan con una base de supositorio apropiada farmaceuticamente aceptable tal como manteca de cacao, acidos grasos esterificados, gelatina glicerinada, y varias bases solubles o dispersables en agua como polietilen glicoles. Pueden incorporarse varios aditivos, potenciadores, o tensioactivos.

Las composiciones farmaceuticas tambien pueden administrarse topicamente en la piel para la absorcion percutanea en formas de dosificacion o formulaciones que contienen vefnculos y excipientes convencionalmente no toxicos farmaceuticamente aceptables incluyendo microesferas y liposomas. Las formulaciones incluyen cremas, pomadas, lociones, linimentos, geles, hidrogeles, disoluciones, suspensiones, barritas, pulverizaciones, pastas, apositos, y otras clases de sistemas de administracion de farmacos transdermica. Los vefnculos o excipientes farmaceuticamente aceptables pueden incluir agentes emulsionantes, antioxidantes, agentes tamponadores, conservantes, humectantes, potenciadores de la penetracion, agentes quelantes, agentes formadores de gel, bases de pomadas, perfumes, y agentes protectores de la piel.

Los conservantes, humectantes, potenciadores de la penetracion pueden ser parabenos, tales como phidroxibenzoato de metilo o propilo, y cloruro de benzalconio, glicerina, propilen glicol, y urea.

Las composiciones farmaceuticas descritas anteriormente para administracion topica sobre la piel tambien pueden usarse en conexion con la administracion topica sobre o cerca de la parte del cuerpo que se va a tratar. Las composiciones pueden adaptarse para la aplicacion directa o para la aplicacion mediante dispositivos especiales de administracion de farmacos, tales como vendajes o alternativamente apositos, almohadillas, esponjas, tiras, u otras formas de material flexible adecuado.

Dosificaciones y duracion del tratamiento

Se apreciara que los farmacos de la combinacion pueden administrarse concomitantemente, bien en la misma formulacion farmaceutica o en una diferente o secuencialmente. Si se usa la administracion secuencial, el retraso en la administracion del segundo (o adicional) ingrediente activo no debe ser tal que se pierda el beneficio del efecto eficaz de la combinacion de los ingredientes activos. Un requerimiento mmimo para una combinacion segun esta descripcion es que la combinacion debe pretenderse para el uso combinado con el beneficio del efecto eficaz de la combinacion de los ingredientes activos. El uso pretendido de una combinacion puede inferirse por las instalaciones, provisiones, adaptaciones y/u otros medios para ayudar en el uso de la combinacion segun la invencion.

Las cantidades terapeuticamente efectivas de los farmacos en una combinacion descrita en la presente memoria incluyen, p. ej., cantidades que son efectivas para potenciar los rendimientos del aprendizaje y memoria o para prevenir o reducir la disminucion de estos rendimientos.

Aunque los farmacos activos de la presente invencion pueden administrarse en dosis divididas, por ejemplo, dos o tres veces al dfa, se prefiere una unica dosis al dfa de cada farmaco en la combinacion, siendo lo mas preferido una unica dosis al dfa de todos los farmacos en una unica composicion farmaceutica (forma de dosificacion unitaria).

La administracion puede hacerse una a varias veces al dfa durante varios dfas a varios anos, y puede incluso ser durante toda la vida del paciente. La administracion cronica o al menos repetida periodicamente esta indicada en la mayona de los casos.

El termino "forma de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente discretas (tales como capsulas, comprimidos, o cilindros de jeringa cargados) adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material o materiales activos calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con el vetuculo farmaceutico requerido.

La cantidad de cada farmaco en una composicion de dosificacion unitaria preferida depende de varios factores incluyendo el metodo de administracion, el peso corporal y la edad del paciente, la necesidad del sujeto, el riesgo de efectos secundarios potenciales considerando el estado de salud general de dicho sujeto. Adicionalmente, la informacion farmacogenomica (el efecto del genotipo en el perfil farmacocinetico, farmacodinamico o de eficacia de un terapeutico) acerca de un sujeto particular puede afectar la dosificacion usada.

Excepto cuando se responde a situaciones especiales, en donde pueden requerirse dosificaciones mayores, la dosificacion preferida de cada farmaco en la combinacion estara habitualmente en el intervalo de las dosis no por encima de la dosificacion prescrita habitualmente para un tratamiento de mantenimiento a largo plazo o que se ha demostrado como segura en estudios clmicos de fase 3.

Una ventaja destacable de la invencion es que cada compuesto puede usarse a dosis bajas en una terapia de combinacion, mientras producen, en combinacion, un beneficio clmico sustancial al sujeto. La terapia de combinacion puede ser efectiva de hecho a dosis en las que los compuestos individualmente no tienen efecto o tienen un efecto bajo. De acuerdo con esto, una ventaja particular de la invencion se basa en la capacidad de usar dosis suboptimas de cada compuesto, es decir, dosis que son menores que las dosis terapeuticas prescritas habitualmente, preferiblemente 1/2 de las dosis terapeuticas, mas preferiblemente 1/3, 1/4, 1/5, o incluso mas preferiblemente 1/10 de las dosis terapeuticas. En ejemplos particulares, se usan dosis tan bajas como 1/20, 1/30, 1/50, 1/100, o incluso menores, de las dosis terapeuticas.

A dichas dosificaciones subterapeuticas, los compuestos no presentaran efectos secundarios, mientras la o las combinaciones segun la invencion son completamente efectivas en la mejona de la memoria y funciones mentales relacionadas como se ha definido anteriormente.

Una dosificacion preferida corresponde a cantidades del 1 % hasta el 50 % de las prescritas habitualmente para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.

La dosificacion mas preferida puede corresponder a cantidades del 0.1 % hasta el 10 % de las prescritas habitualmente para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo.

Los ejemplos espedficos de dosificaciones de farmacos (en referencia al resto activo real, independientemente de la sal que se usa) para uso en la invencion se proporcionan a continuacion:

- Acamprosato entre 0.1 y 500 mg/dfa, preferiblemente menos de 250 mg por dfa, mas preferiblemente menos de 100 mg/dfa, incluso mas preferiblemente menos de 10 mg/dfa, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administracion oral.

- Baclofeno entre 0.01 a 200 mg por dfa, preferiblemente menos de 150 mg por dfa, mas preferiblemente menos de 70 mg/dfa, incluso mas preferiblemente menos de 35 mg/dfa, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administracion oral.

- Mexiletina oralmente de aproximadamente 6 a 120 mg por dfa, preferiblemente menos de 60 mg por dfa, mas preferiblemente menos de 30 mg por dfa, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administracion oral,

- Torasemida oralmente de aproximadamente 0.05 a 4 mg por dfa, preferiblemente menos de 2 mg por dfa, mas preferiblemente menos de 1 mg por dfa, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administracion oral,

- Sulfisoxazol oralmente de aproximadamente 20 a 800 mg por dfa, preferiblemente menos de 400 mg por dfa, mas preferiblemente menos de 200 mg por dfa, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administracion oral,

- Cinacalcet oralmente de aproximadamente 0.3 a 36 mg por dfa, preferiblemente menos de 20 mg por dfa, mas preferiblemente menos de 10 mg por dfa, siendo dichas dosificaciones particularmente adecuadas para administracion oral.

- Acido aminocaproico oralmente de aproximadamente 0.1 g a 2.4 g por dfa.

- Bromocriptina oralmente de aproximadamente 0.01 a 10 mg por dfa,

- Dietilcarbamazina oralmente de aproximadamente 0.6 a 600 mg por dfa,

- Cabergolina oralmente de aproximadamente 1 a 10 |jg por dfa,

- Cinarizina oralmente de aproximadamente 0.6 a 23 mg por dfa,

- Difilina oralmente de aproximadamente 9 a 320 mg por dfa,

- Eplerenona oralmente de aproximadamente 0.25 a 10 mg por dfa,

- Ifenprodil oralmente de aproximadamente 0.4 a 6 mg por dfa,

- Lefiunomida oralmente de aproximadamente 0.1 a 10 mg por dfa,

- Levosimendano oralmente de aproximadamente 0.04 a 0.8 mg por dfa,

- Moxifloxacina oralmente de aproximadamente 4 a 40 mg por dfa,

- Fenformina oralmente de aproximadamente 0.25 a 15 mg por dfa,

- Quinacrina oralmente de aproximadamente 1 a 30 mg por dfa,

- Sulodexida oralmente de aproximadamente 0.05 a 40 mg por dfa,

- Terbinafina oralmente de aproximadamente 2.5 a 25 mg por dfa,

- Trimetazidina oralmente de aproximadamente 0.4 a 6 mg por dfa,

- Zonisamida oralmente de aproximadamente 0.5 a 50 mg por dfa.

Cuando la composicion comprende, como ingredientes activos, solo baclofeno y acamprosato, estos dos compuestos pueden usarse en diferentes relaciones, p. ej., a una relacion en peso de acamprosato calcio/baclofeno comprendida entre de 0.05 a 1000 (p/p), preferiblemente entre 0.05 a 100 (p/p), mas preferiblemente entre 0.05 a 50 (p/p). En una realizacion preferida, la relacion de acamprosato calcio/baclofeno es 1/15. En otra realizacion, la relacion de acamprosato calcio/baclofeno es 4/3 o incluso 8/3.

En una realizacion, se proporciona 1 mg de acamprosato calcio como una dosis diaria. En otra realizacion, se proporcionan 40 mg de acamprosato como una dosis diaria. En otra realizacion mas, dicha dosis diaria es 80 mg. Se entendera que la cantidad del farmaco administrada realmente sera determinada por un medico, a la vista de las circunstancias relevantes incluyendo la composicion exacta que se va a administrar, la edad, peso, y respuesta del paciente individual, y la ruta de administracion elegida. Por lo tanto, se pretende que los intervalos de dosificacion anteriores proporcionen una grna general y apoyo para las ensenanzas de la presente memoria, pero no se pretende que limiten el alcance de la invencion.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para propositos de ilustracion.

Ejemplos

Todos los procedimientos con animales se han llevado a cabo de conformidad con la legislacion y las regulaciones existentes (Decreto No. 87-848 de 19 de octubre de 1987: implementado en abril de 1988, incorporacion de la Directiva 86/609/EC en la ley francesa, enmendado por el Decreto No. 2001-464 del 29 de mayo de 2001 y por la Decision del 20 de junio de 2001).

I. Mejona de la memoria en animales.

Se evalua la memoria a corto plazo y largo plazo en animales sanos usando diferentes ensayos usados comunmente para la medicion de los rendimientos del aprendizaje y la memoria.

A. Potenciacion de la memoria a corto plazo y largo plazo en animales sanos.

Se usan ratones C57B1/6 de 11 meses de edad. Se estabulan en grupos (5-10 ratones por jaula) y se mantienen en una habitacion con la temperatura controlada (21-22 °C) y un ciclo luz-oscuridad invertido (12h/12h; luces encendidas: 17:30 - 05:30; luces apagadas: 05:30- 17:30) con alimento y agua disponibles ad libitum.

1) Administracion de los compuestos

Los farmacos se solubilizan en agua y se preparan inmediatamente justo antes de cada administracion por sonda o ip y se mantienen con agitacion.

Las dosis de los farmacos de la invencion se ejemplifican en la tabla 4. Respecto al acamprosato calcio, las dosis indicadas se refieren a las dosis de la sal de la molecula.

Tabla 4

Se uso donepezil, un inhibidor de la acetilcolinesterasa, como un control positivo interno. Se administra habitualmente una vez, ip, 30 min antes del ensayo de la memoria.

Administracion cronica de los compuestos, durante 7 dfas antes del ensayo.

Entre el dfa 0 y el dfa 7, se administraron combinaciones de farmacos o la disolucion de vehnculo dos veces al dfa (a las 8:00 am y las 6:00 pm). Un grupo de animales recibe donepezil (compuesto de referencia 0.3 mg kg) a las 8:00 am y el vetnculo a las 6:00 pm.

En el dfa 8, todos los animales se ensayaron para el % de rendimiento de alternancia en el ensayo del laberinto en forma de T, 2 horas despues de la administracion de la combinacion de farmacos o la disolucion de vetnculo.

Administracion de los compuestos 1 dfa antes del ensayo.

La vfspera del ensayo, se administraron las combinaciones de farmacos o la disolucion de vehnculo a las 8:00 am y las 6:00 pm. Un grupo de animales recibio donepezil (compuesto de referencia 0.3 mg kg) a las 8:00 am y el vehnculo a las 6:00 pm. El dfa del ensayo, se administro a los animales las combinaciones de farmacos o vehnculo 2 horas antes de realizar el ensayo.

Administracion aguda de los compuestos: una vez, 2 horas antes del ensayo.

El dfa del ensayo, se administro a los animales una dosis de las combinaciones de farmacos, los farmacos solos, o vehnculo, 2 horas antes de realizar el ensayo.

2) Mejona de la memoria a corto plazo:

% de alternancia en el ensayo del laberinto en forma de T

La alternancia espontanea es la tendencia innata de los roedores de alternar elecciones libres en un laberinto en forma de T sobre una serie de rondas sucesivas [32]. Este procedimiento secuencial se basa en la memoria a corto plazo. El efecto de la administracion de combinaciones en la memoria a corto plazo se evaluo para diferentes duraciones de tratamiento (7 dfas, 1 dfa, 2 horas antes del ensayo).

El experimento se realizo entre las 8:00 am y las 3:00 pm bajo condicion de luz roja ya que los ratones se mantienen en un ciclo de luz invertido. Durante las pruebas, el manejo de los animales y la visibilidad del operador se minimizaron tanto como fue posible.

El aparato del laberinto en forma de T esta compuesto por Plexiglas gris con un tallo principal (55 cm de largo x 10 cm de ancho x 20 cm de alto) y dos brazos (30 cm de largo x 10 cm de ancho x 20 cm de alto) posicionados a un angulo de 90 grados respecto al tallo principal. Una caja de partida (15 cm de largo x 10 cm de ancho) esta separada del tallo principal por una puerta corredera. Las puertas correderas tambien se proporcionan para cerrar brazos espedficos durante la tarea de alternancia de eleccion forzada [33].

El protocolo experimental consiste en una unica sesion, que empieza con 1 prueba de "eleccion forzada", seguido de 14 pruebas de "eleccion libre". En la primera prueba de "eleccion forzada", el animal se confina 5 s en el brazo de partida y despues se libera mientras cualquiera del brazo objetivo izquierdo o derecho se bloquea cerrando la puerta corredera. Despues, el animal explora el brazo abierto y retorna al brazo de partida. En este punto, el animal ha completado la prueba de eleccion forzada. Inmediatamente despues del retorno del animal a la posicion de partida, la puerta izquierda o derecha objetivo se abre y se deja que el animal elija libremente entre el brazo objetivo izquierdo y derecho (pruebas de "eleccion libre"). Cada vez que el animal ha elegido un brazo objetivo, el brazo opuesto se cierra con el fin de obligar al animal a retornar al brazo de partida. Una vez el animal retorna al brazo de partida, todas las puertas objetivo se abren para permitir que empiece otra ronda de prueba de eleccion libre. Se considera que el animal ha entrado en un brazo de eleccion cuando pone sus cuatro patas en el brazo. Una sesion se termina y el animal se retira del laberinto tan pronto como se han realizado 14 pruebas de eleccion libre o han trascurrido 15 min, el evento que ocurra primero.

El aparato se limpia entre cada animal usando alcohol (70°). La orina y las heces se retiraron del laberinto.

Resultados

El porcentaje de alternancia espontanea se calculo como el numero de alternancias espontaneas dividido por el numero de pruebas de eleccion libre. Una alternancia se define como una sucesion de 2 brazos diferentes sobre elecciones consecutivas (p. ej., la secuencia derecho-izquierdo-derecho representa 2 alternancias).

Se ha realizado un analisis de la varianza (ANOVA) sobre los datos de los resultados. Los ensayos de Dunnett o de student se aplicaron para determinar la significancia de las diferencias.

Las combinaciones de la invencion son eficientes para mejorar la alternancia espontanea en los animales dosificados (tabla 5).

Tabla 5

+: mejona, -: sin mejona.

La Figura 1 muestra claramente que las combinaciones de la invencion son eficientes para potenciar los rendimientos de la memoria de los animales, a cualquiera de las dosis ensayadas (vease la tabla 4) de la combinacion de baclofeno y acamprosato. Una potenciacion significativa en el rendimiento del aprendizaje y la memoria de hasta el 62 % se observa para el tratamiento cronico y del 57 % para los ratones sometidos al tratamiento agudo.

Ademas, las composiciones que comprenden baclofeno y acamprosato son eficientes para mejorar los rendimientos del aprendizaje y la memoria de los ratones a dosis muy bajas de las dosis mezcladas 4 y 5, como se muestra en la figura 2.

Es destacable que las combinaciones de la invencion actuan muy rapidamente ya que se observa una mejona en el rendimiento de la memoria incluso cuando los farmacos se administran una vez, 2 horas antes del ensayo, y a concentraciones tan bajas como la dosis 5 (0.0128 mg/kg para acamprosato calcio y 0.192 mg/kg para baclofeno, figura 2).

Sorprendentemente, se observa un efecto sinergico importante entre los farmacos, incluso a dosis muy bajas (figura 2), mientras a estas dosis, los farmacos, cuando se administran solos, no presentan ningun efecto positivo significativo en los rendimientos de los animales.

Emparejamiento retardado a una posicion en el laberinto acuatico (memoria de trabajo espacial):

Se aplica el mismo esquema de administracion de los farmacos. Todos los animales se ensayan para aprendizaje y memoria espacial a corto plazo.

El laberinto acuatico es una piscina circular (diametro 140 cm, altura 40 cm). La temperatura del agua, 23 ± 1 °C, intensidad de la luz, senales externas en la habitacion (fregadero, posteres contrastados, estantes), y opacidad del agua se reproducen rigurosamente para cada ensayo. Una plataforma no deslizante de Plexiglas trasparente (diametro 10 cm) se sumerge bajo la superficie del agua durante la adquisicion. Este ensayo mide la capacidad del animal de recuperar y retener la informacion aprendida, que es la localizacion de la plataforma como una funcion de los puntos de referencia fuera de la piscina.

El nado se registra usando el software Videotrack (Viewpoint, Champagne-au- Mont-d'Or, Francia), analizandose las trayectorias como latencias y distancias. El software divide la piscina en cuatro cuadrantes.

La memoria de trabajo espacial se evalua espedficamente cambiando la localizacion de la plataforma cada dfa y usando un intervalo de entrenamiento entre pruebas de 2 min. El entrenamiento consiste en cuatro nados por dfa durante 3 dfas, con 2 min de intervalos entre pruebas. Las posiciones de partida, ajustadas en cada lfmite entre los cuadrantes, se van a seleccionar aleatoriamente y se deja a cada animal un nado de 90 s para encontrar la plataforma. Una vez la ha encontrado, se deja al animal sobre ella durante 20 s. La latencia media se calcula durante los 3 dfas para cada prueba de nado. Es indicativa de los rendimientos del aprendizaje y de la memoria espacial a corto plazo del animal.

Se observan resultados positivos respecto a los rendimientos de la memoria de trabajo espacial de los animales tratados con las composiciones de la invencion.

3) Mejona de la memoria a largo plazo:

a) Aprendizaje del lugar en el laberinto acuatico (memoria de referencia, [33])

La estabulacion de los animales y el esquema de la administracion de los farmacos son los mismos que los detallados previamente. El laberinto acuatico es una piscina circular (diametro 140 cm, altura 40 cm). La temperatura del agua, (23 ± 1 °C), intensidad de la luz, senales externas en la habitacion (fregadero, posteres contrastados, estantes), y opacidad del agua (obtenida usando una suspension de carbonato de lima) se reproducen rigurosamente. Se definen cuatro posiciones de partida en los puntos cardinales de la piscina (N, E, S, O). Una plataforma no deslizante de Plexiglas trasparente (diametro 10 cm) podna sumergirse bajo la superficie del agua durante la adquisicion. Se pone en el centro del cuadrante NO durante todo el procedimiento de memoria de referencia. El entrenamiento consiste en tres nados por dfa durante 5 dfas con 20 min de tiempo entre pruebas. Los animales se ensayan por lote de 10 individuos (correspondiente a una jaula). Las posiciones de partida se seleccionan aleatoriamente cada dfa y se deja a los animales un nado de 90 s para encontrar la plataforma. Las duraciones del nado se miden usando un cronometro. Una vez la ha encontrado, se deja al animal en la plataforma durante 20 s. Si el animal no alcanza la plataforma en 90 s, se pondra suavemente sobre ella y permanecera en ella durante 20 s. La latencia mediana se calculara para cada dfa de entrenamiento y se expresa como media ± S.E.M. para el grupo completo de tratamiento.

Con el fin de determinar los rendimientos del aprendizaje y memoria a largo plazo de los animales, se realiza un ensayo sonda 24 h despues del ultimo nado. La plataforma se retira y se deja a cada animal un nado libre de 60 s. Se les puso una mancha de tinte negro no toxico en la cabeza para ser detectado por seguimiento con video. El nado se registra usando software Videotrack (Viewpoint, Champagne-au-Mont-d'Or, Francia), analizandose las trayectorias como latencias y distancias. El software divide la piscina en cuatro cuadrantes segun las posiciones de partida. Cada raton empieza desde una de las dos posiciones remotas de la localizacion de la plataforma en orden compensado. Se determina el tiempo invertido en cada cuadrante. El tiempo invertido en el cuadrante que contema la plataforma durante la adquisicion es una medida del rendimiento de la memoria a largo plazo de los animales.

Se observa una mejona de la memoria a largo plazo para las composiciones de la invencion, (tabla 6).

Tabla 6

+: el tiempo se aumenta; -: el tiempo no se aumenta

b) Ensayo de latencia del paso a traves ("step through").

El ensayo de latencia del paso a traves es un ensayo agravado por miedo usado para evaluar el aprendizaje y la memoria. En este ensayo, los sujetos aprenden a evitar un entorno en el que se administro previamente un estfmulo aversivo (tal como un choque en los pies). Como el ensayo de retencion se realiza 24 horas despues de la sesion de entrenamiento (aprendizaje), es un indicador del rendimiento de la memoria a largo plazo de los animales.

El aparato es una caja con dos compartimentos (15 x 20 x 15 cm de altura) con uno iluminado con paredes de cloruro de polivinilo blanco y el otro oscurecido con paredes de cloruro de polivinilo negro y un suelo de rejilla. Una puerta de guillotina separa cada compartimento. Una lampara de 60 W posicionada 40 cm por encima del aparato ilumina el compartimento blanco durante el experimento. Podnan administrarse choques en los pies codificados (0.3 mA durante 3 s) al suelo de rejilla usando un codificador de generador de choques (Lafayette Instruments, Lafayette, EE.UU.). La puerta de guillotina esta cerrada inicialmente durante la sesion de entrenamiento. Cada raton se pone en el compartimento blanco. Despues de 5 s, la puerta se eleva. Cuando el raton entra en el compartimento oscurecido y pone todas sus patas en el suelo de rejilla, la puerta se cierra y se administra el choque en los pies durante 3 s. Se registra la latencia de paso a traves, esto es, la latencia invertida para entrar en el compartimento oscurecido, y el numero de vocalizaciones. El ensayo de retencion se lleva a cabo 24 h despues del entrenamiento. Cada raton se pone de nuevo en el compartimento blanco. Despues de 5 s, las puertas se elevan, se registran la latencia de paso a traves y la latencia de escape, es decir, el tiempo invertido en retornar al compartimento blanco, hasta los 300 s.

La latencia para entrar en el compartimento oscurecido se interpreta como una medida de las capacidades de aprendizaje y memoria del animal.

c) Resultados.

Se observan resultados positivos para los animales tratados con baclofeno y acamprosato, mostrando que las composiciones de la invencion son eficientes para mejorar la memoria a largo plazo.

B. Mejona de la memoria durante la amnesia inducida por farmacos.

La amnesia inducida por farmacos se provoca por inyeccion de un farmaco fuertemente amnesico, la escopolamina, a ratones. Este farmaco induce una amnesia transitoria: las memorias durante la ventana activa del farmaco se pierden permanentemente o al menos se reducen sustancialmente, pero una vez el farmaco se elimina, la memoria ya no esta afectada.

Se ensayo la capacidad de las composiciones de la invencion para proteger la memoria a corto plazo frente a la amnesia inducida por la escopolamina, en un ensayo de % de alternancia en el laberinto en forma de T, esencialmente como se ha descrito anteriormente, con ratones CD-1 de 4-5 semanas de edad.

El ensayo se realizo para evaluar el efecto protector de las combinaciones frente a la amnesia inducida por una dosificacion cronica (figura 3, dos veces al dfa durante 7 dfas y 2 horas antes del ensayo) y mas corta preventiva (dos veces el dfa anterior y 2 h antes del ensayo; figura 4).

La escopolamina se prepara en disolucion salina a una concentracion de 0.1 mg/mL y se inyecta ip a un volumen de dosificacion de 10 ml/kg. Esto rinde una dosis de 1 mg/kg. Esta dosis se refiere a la dosis de la forma de sal (es decir, hidrocloruro de escopolamina) del farmaco, y no a las dosis de la molecula nombrada per se.

El dfa del ensayo, los animales se dosifican con las combinaciones de farmacos de la invencion, 2 horas antes del ensayo. 30 min antes de realizar el ensayo, la escopolamina se administra a los animales.

Resultados

El porcentaje de alternancia espontanea se calcula como se ha indicado previamente. Los resultados se reportan en la tabla 7 siguiente y en las figuras 3 y 4.

Tabla 7

+: mejona, -: sin mejona.

Los resultados muestran que las combinaciones de la invencion son eficientes para incrementar el rendimiento de los animales tratados con escopolamina y dosificados bien cronicamente (tabla 7, figura 3) o desde el dfa anterior a la induccion de la amnesia (tabla 7, figura 4).

Ademas, se observa una mejona del rendimiento para todas las concentraciones ensayadas de la combinacion baclofeno-acamprosato.

II. Ensayos de memoria y cognitivos en sujetos humanos

Las composiciones de la invencion son eficientes para mejorar la memoria en sujetos humanos sanos. La eficacia de la combinacion de baclofeno y acamprosato en la mejona de la memoria o funciones mentales relacionadas con la memoria se esta evaluando actualmente mediante un ensayo clmico. El estudio se realiza segun las recomendaciones de la gma de la Agencia Europea del Medicamento ICH-E6 (R1) y la ley francesa n° 2004-806, 9 de agosto, 2004 relativa a ley de salud publica.

A. Medicion de la funcion cognitiva en sujetos sanos.

El estudio se lleva a cabo en una cohorte de 12 voluntarios masculinos jovenes sanos con una edad de 18 a 45 anos (la "cohorte joven"). La cohorte se aleatoriza con el fin de tener 8 sujetos bajo farmacos activos y 4 sujetos bajo placebo.

Una cohorte de 4 sujetos ancianos (la "cohorte anciana") a la que se administra placebo se usa para validar los ajustes experimentales.

1) Esquema de dosificacion

La duracion del tratamiento fue de 10 dfas. El baclofeno y el acamprosato se proporcionan oralmente concomitantemente como una terapia de combinacion.

Aunque en la presente memoria se ensayan a dosis bajas comparado con las dosis terapeuticas habituales, es deseable un esquema de dosificacion con aumento de titulacion, para incrementar progresivamente la dosis de baclofeno para ser administrado diariamente y asf para limitar los posibles efectos secundarios inducidos por el baclofeno, aunque son improbables.

Entonces, como regimen de dosificacion, se administra a cada sujeto el siguiente tratamiento por la ruta oral:

- Dfa -1 : sin administracion de farmaco ni placebo

- Dfa 1: 6 mg de baclofeno y 0.4 mg de acamprosato, o placebo, por la manana

- Dfa 2: 6 mg de baclofeno y 0.4 mg de acamprosato, o placebo, dos veces al dfa (manana y noche)

- Dfa 3: 6 mg de baclofeno y 0.4 mg de acamprosato, o placebo, por la manana y 12 mg de baclofeno y 0.8 mg de acamprosato, o placebo, por la noche

- Dfa 4: 12 mg de baclofeno y 0.8 mg de acamprosato, o placebo, dos veces al dfa (manana y noche)

- Dfa 5 a Dfa 9: 15 mg de baclofeno y 1 mg de acamprosato, o placebo, dos veces al dfa (manana y noche) - Dfa 10: 15 mg de baclofeno y 1 mg de acamprosato, o placebo, por la manana.

2) Ensayos cognitivos y mediciones electrofisiologicas.

Los ensayos presentados mas adelante permiten evaluar el efecto de las composiciones de la invencion en la memoria de los sujetos. A lo largo de esta prueba, se usan cuatro ensayos cognitivos desarrollados por Cogstate® y medicion electrofisiologica de Potenciales Relacionados con Eventos Cognitivos (ERP). Estos ensayos se realizaron en el Dfa -1 (sin administracion de farmaco y placebo), Dfa 1 (a las 6 horas despues de la dosis), Dfa 9 (antes de la dosis) y Dfa 10 (a las 6 horas despues de la dosis). Respecto a los ensayos cognitivos, los resultados se expresan como el cambio medio del rendimiento entre la lmea base y cada punto de tiempo de un estudio. Dichos ensayos pueden realizarse facilmente en un ordenador personal.

a) Evaluacion de los rendimientos de vigilancia y atencion visual: ensayo de identificacion.

Las instrucciones pre-tarea en la pantalla preguntan: "^la tarjeta es roja?" El supervisor del ensayo lee las instrucciones completas al sujeto del guion del supervisor del ensayo. Para empezar la tarea, el supervisor del ensayo o el sujeto debe presionar la tecla "Enter". Una tarjeta de juego se presenta en el centro de la pantalla. La tarjeta se dara la vuelta de manera que esta con la cara hacia arriba. Tan pronto como hace esto, el sujeto debe decidir si la tarjeta es roja o no. Si es roja debe presionar 'Sr', si no es roja debe presionar "No".

Los sujetos practican hasta que alcanzan el numero requerido de respuestas, o hasta que expira el periodo de practica. Entonces, se presentan las instrucciones en la pantalla para el ensayo real. El supervisor del ensayo o el sujeto debe presionar la tecla "Enter" para empezar el ensayo real.

Se anima a los sujetos a trabajar tan rapidamente como puedan y ser tan precisos como puedan. Por ejemplo, los sujetos no deben intentar presionar la tecla "SP' o "No" antes de que la tarjeta se de la vuelta. Si cometen un error, oiran un sonido de error. Se determina el porcentaje de respuestas correctas.

b) Aprendizaje y memoria visual: ensayo de aprendizaje con una tarjeta.

Las instrucciones pre-tarea en la pantalla preguntan: "^has visto esta tarjeta antes en esta tarea?" El supervisor del ensayo lee las instrucciones completas al sujeto del guion del supervisor del ensayo. Para empezar la tarea, el supervisor del ensayo o el sujeto debe presionar la tecla "Enter". Una tarjeta de juego se presenta en el centro de la pantalla. Tan pronto como hace esto, el sujeto debe decidir si se ha visto o no la misma tarjeta antes en esta tarea. Por lo tanto, la primera respuesta es siempre "No".

Cada vez que una tarjeta se revela, los sujetos deben decidir si se les ha mostrado esa tarjeta antes en esta tarea y responder presionando la tecla 'SP' o "No". Si se proporciona una respuesta incorrecta (p. ej., se presiona "No" cuando se ha presentado una tarjeta anteriormente), se escucha un ruido de error.

Una vez se ha completado la practica (se ha alcanzado el numero requerido de respuestas o se acaba el tiempo), las instrucciones en la pantalla y el supervisor del ensayo comunican al sujeto que ahora esta empezando el ensayo real. El supervisor del ensayo o el sujeto deben presionar la tecla "Enter" para empezar el ensayo real.

Se anima al sujeto a trabajar tan rapidamente como pueda y ser tan preciso como pueda. Por ejemplo, no debe intentar presionar la tecla "SP' o "No" antes de que una carta se de la vuelta, y debe intentar y recordar todas las tarjetas que se presentan en esta tarea. Si comete un error oira un sonido de error.

Se determina el porcentaje de respuestas correctas.

c) Funciones psicomotoras y velocidad de procesamiento: tarea de deteccion (DET).

Las instrucciones pre-tarea en la pantalla preguntan: "^se ha dado la vuelta la tarjeta?" El supervisor del ensayo lee las instrucciones completas al sujeto del guion del supervisor del ensayo. Para empezar la tarea, el supervisor del ensayo o el sujeto debe presionar la tecla "Enter". Una tarjeta de juego se presenta en el centro de la pantalla. La tarjeta se dara la vuelta de manera que esta mirando hacia arriba. Tan pronto como hace esto, el sujeto debe presionar la tecla "SP'. La tarjeta volvera a la parte final de la baraja y el sujeto debe presionar la tecla "SP' tan pronto como la siguiente tarjeta se de la vuelta y asf sucesivamente.

El sujeto practica hasta que alcanza el numero requerido de respuestas, o hasta que expira el periodo de practica. Entonces, se presentan las instrucciones en pantalla para el ensayo real. El supervisor del ensayo o el sujeto debe presionar la tecla "Enter" para empezar el ensayo real.

Se anima al sujeto a trabajar tan rapidamente como pueda y ser tan preciso como pueda. Por ejemplo, no debe intentar presionar la tecla "SP' antes de que una carta se de la vuelta. Si el sujeto hace esto o no responde a una tarjeta que se ha dado la vuelta a tiempo, oira un sonido de error.

Los resultados se expresan como una media de la velocidad del rendimiento (Lmn, media de los tiempos de reaccion transformados en Log10 para respuestas correctas).

d) Funcion ejecutiva y resolucion de problemas espaciales: tarea de aprendizaje del laberinto de Groton (GMLT).

Se muestra al sujeto una cuadncula de 10 x 10 casillas en la pantalla tactil de un ordenador. Un camino de 28 pasos esta oculto entre estas 100 posibles localizaciones. El comienzo se indica por la casilla azul en la parte superior izquierda y la localizacion de finalizacion es la casilla con los drculos rojos en la parte inferior derecha de la cuadncula. Se instruye al sujeto para que mueva un paso desde la localizacion de partida y despues continuar, una casilla cada vez, hacia el final (parte inferior derecha).

El sujeto se mueve tocando una casilla cercana a su localizacion actual con el lapiz optico. Despues de hacer cada movimiento, el ordenador indica si este es correcto revelando una marca de verificacion verde (es decir, este es el siguiente paso en el camino), o incorrecto revelando una cruz roja (es decir, este no es el siguiente paso en el camino, o el sujeto ha incumplido una regla, vease mas adelante). Si una eleccion es incorrecta (es decir, se revela una cruz roja), el sujeto debe tocar la ultima localizacion correcta (es decir, la ultima marca de verificacion verde revelada) y entonces elegir una casilla diferente para avanzar hacia el final.

Mientras se mueve a lo largo del laberinto oculto, se requiere que el sujeto se adhiera a dos reglas. En primer lugar, el sujeto no puede moverse diagonalmente o tocar la misma casilla dos veces sucesivamente. En segundo lugar, el sujeto no puede moverse hacia atras a lo largo del camino (p. ej., moverse hacia atras hasta una localizacion que presento una marca verde, pero desde la que se movio entonces hacia delante).

Si el sujeto elige una casilla que no es parte del camino oculto, pero la eleccion de la casilla esta dentro de las reglas, esto se registra como un tipo diferente de error (p. ej., no un incumplimiento de la regla). Esto podna deberse a la casualidad (el primer momento a traves del laberinto) o deberse a recordar mal el camino en intentos posteriores. El sujeto aprende el camino de 28 pasos a traves del laberinto sobre la base de esta informacion de ensayo y error. Una vez completado, retornan a la localizacion de partida y repiten la tarea, habitualmente 4 veces mas, intentando recordar el camino que acaban de completar.

Hay 20 formas alternativas bien ajustadas para esta tarea, y estas se seleccionan en orden pseudoaleatorio para asegurar que ningun sujeto completara el mismo camino oculto en dos diferentes sesiones cualquiera de ensayo a lo largo del estudio.

Los criterios que se miden mediante el ensayo GMLT, para el presente estudio son:

- la eficiencia del rendimiento: mps

- la duracion de la tarea: dur

- el numero total de errores: ter

o per (perseveracion)

o rer (errores de incumplimiento de las reglas)

o ler (numeros de errores legales)

- numero de movimientos correctos: cmv

- retorno a errores de cabecera: rth

Los datos de estos 4 ensayos cognitivos (vease. a, b, c, d) se analizan cada uno independientemente o se combinan conjuntamente en una puntuacion Cogstate® "compuesta".

e) Evento sensorial que refleja atencion: potenciales relacionados con eventos (ERP).

Los ERP tienen una gran aplicacion en la evaluacion de procesos cognitivos porque los resultados son independientes del estfmulo que se usa y porque proporcionan informacion acerca del procesamiento del estfmulo incluso cuando no es perceptible ningun cambio comportamental. Se consideran frecuentemente como los ensayos menos sesgados cuando se comparan con ensayos cognitivos comportamentales.

Los registros de tres derivaciones del cuello cabelludo (frontal: Fz, central: Cz, parietal: Pz) se recogen segun los estandares internacionales 10/20, con, como una referencia, dos electrodos ligados unidos a los lobulos de las orejas derecho e izquierdo (A1-A2). La tarea cognitiva requiere prestar atencion a los estfmulos extranos y contarlos segun un protocolo espedfico.

El sujeto se somete a una secuencia aleatoria de estfmulos sonoros y los ERP miden la onda P300 incitada por estfmulos extranos (siendo N200 y P300 subcomponentes de latencia y amplitud) lo que refleja atencion. Los sujetos con una cognicion alterada muestran senales retrasadas de menor amplitud.

Los datos que resumen las puntuaciones para estas tres derivaciones se proporcionan como la puntuacion de ERP "compuesta".

3) Resultados

a) Estudio de validacion.

Los ajustes experimentales de los ensayos comportamentales cognitivos se comprobaron comparando los resultados obtenidos en las cohortes joven y anciana no tratadas. Se observa una clara diferencia en los rendimientos cognitivos entre la cohorte joven y la cohorte anciana como se ilustra en el ensayo DET presentado en la figura 5. La cohorte joven muestra rendimientos cognitivos mayores comparado con la cohorte anciana, lo que es consistente con el descenso cognitivo normal relacionado con la edad.

b) Las combinaciones de la invencion son eficientes para mejorar el rendimiento cognitivo en sujetos jovenes sanos.

Mejonas de los rendimientos en ensayos cognitivos.

Se ha encontrado que las combinaciones de la invencion son eficientes para mejorar las funciones cognitivas en sujetos humanos jovenes sanos tratados cuando se compara con sujetos no tratados. Los sujetos tratados con baclofeno-acamprosato muestran una mejona en sus rendimientos cognitivos como se muestra en el ensayo DET en la figura 6; esta mejona dura durante todo el tratamiento.

La mejona de la memoria y de las funciones mentales relacionadas con la memoria se correlaciona con las concentraciones plasmaticas de los farmacos.

Se ha establecido la farmacodinamica de baclofeno y acamprosato en el marco del ensayo clmico. Se ha determinado que el "tiempo de aparicion de la concentracion plasmatica maxima" (Tmax) se produce 1.5-2 horas despues de la administracion para acamprosato y 1.5 horas para baclofeno. Por lo tanto, se puede considerar que el Tmax de la combinacion es 1.5-2 horas despues de la administracion concomitante de cada farmaco.

En el Dfa 10, se administro la combinacion de farmacos y se realizaron ensayos Cogstate® 6 horas despues de la administracion de los farmacos. Como se muestra en la figura 7, se observa una correlacion positiva y significativa (ensayo de correlacion de Pearson) entre las concentraciones plasmaticas de acamprosato (5 horas despues de la administracion del farmaco) con el nivel de puntuacion compuesta Cogstate® registrada en la cohorte joven (figura 7, coeficiente de correlacion = 0.706; valor p = 0.003).

Dicha correlacion tambien se observa cuando se mira el componente electrofisiologico de la memoria y las funciones mentales relacionadas. De hecho, como se reporta en las figuras 8 y 9, se observa una correlacion particularmente significativa entre las concentraciones plasmaticas (ensayo de correlacion de Pearson) de baclofeno y acamprosato 1.5 horas despues de la administracion (correspondiente aproximadamente al Tmax) con la puntuacion compuesta de las latencias ERP respectivas (medidas 6 horas despues de la administracion de los farmacos) en el Dfa 10: la concentracion plasmatica de ambos farmacos se correlaciona positivamente con latencias mas cortas en ERP (para acamprosato, figura 9, coeficiente de correlacion = 0.735; valor p = 0.002; para baclofeno, figura 8, coeficiente de correlacion = 0.57; valor p = 0.027). Los sujetos que rinden mejor son aquellos para los que la mayor concentracion plasmatica se observa a las 1.5 horas.

Estas correlaciones enfatizan el hecho de que la mejona en los rendimientos cognitivos de sujetos jovenes sanos tratados esta relacionada realmente con las composiciones de la invencion.

Por lo tanto, los resultados anteriores muestran la eficacia de la combinacion de baclofeno y acamprosato en la mejona de los rendimientos cognitivos en sujetos jovenes sanos.

B. Mejona en la memoria y funciones relacionadas en seres humanos sometidos a alteracion cognitiva inducida qmmicamente.

El descenso cognitivo inducido por la escopolamina es el modelo usado para mimetizar los deficits cognitivos que pueden inducirse con la exposicion a varias sustancias. Como se ha indicado anteriormente para los animales, este farmaco induce una alteracion cognitiva transitoria y reversible cuando se administra a voluntarios [34].

Los rendimientos cognitivos de los sujetos se ensayan usando el Ensayo de la Tarea de Aprendizaje Cognitiva del Laberinto de Groton como se explica en la parte A.

1) Esquema de dosificacion.

Se incluyeron en el estudio veinte voluntarios masculinos jovenes sanos con una edad de 20 a 45 anos.

Se realiza un estudio aleatorizado, cruzado con doble intercambio de tratamiento, doble ciego, controlado por placebo. El estudio tiene dos partes distintas que consiste cada una en 40 horas de hospitalizacion y que estan espaciadas entre sf por 7 dfas como un periodo sin farmaco. Se administran baclofeno y acamprosato oralmente y concomitantemente.

Como un regimen de dosis, se administra a cada sujeto segun el siguiente tratamiento por la ruta oral:

- Cada sujeto recibe la mezcla de baclofeno (6 mg) y acamprosato (0.4 mg) o placebo, oralmente, en una administracion subaguda, b.i.d en el Dfa 1 y en una unica dosis en el dfa de ensayo (Dfa 2) a H3, antes de la inyeccion de escopolamina.

- En el Dfa 2, H3, se proporciona una inyeccion subcutanea de 0.5 mg de escopolamina.

2) Diseno experimental.

Los efectos en la cognicion alterada se exploran midiendo las siguientes caractensticas en el ensayo GMLT:

- la eficiencia del rendimiento: mps

- el numero total de errores: ter

- la duracion de la tarea: dur

El Ensayo de la Tarea de Aprendizaje Cognitiva del Laberinto de Groton se realiza en el Dfa 1 (entrenamiento), y en el Dfa 2 H0, H2.5, H4, H5.5, H7 y H9 y Dfa 3 H24.

3) La combinacion de baclofeno y acamprosato mejora el deficit cognitivo inducido por la escopolamina.

Se obtienen datos similares para cada uno de los componentes mps, ter y dur del ensayo GMLT. Los datos del Ensayo de Aprendizaje del Laberinto de Groton (GMLT) se combinan conjuntamente en una puntuacion "compuesta" GMLT que se presenta en la figura 10.

Se sabe que la escopolamina actua tan pronto como 30 min despues de su administracion, durando su efecto durante aproximadamente 6 horas. Se sabe que su Tmax es aproximadamente 3 horas [34]. Estos datos se corresponden con el colapso transitorio de los rendimientos en el ensayo GMLT observados en los sujetos no tratados (figura 10, drculos, lmea punteada).

Se observa una mejona de los rendimientos cognitivos para los sujetos tratados con baclofeno-acamprosato comparado con los sujetos dosificados con placebo. Esta mejona es particularmente significativa en el periodo de tiempo alrededor de H5.5 que corresponde al Tmax de baclofeno y acamprosato (figura 10, area gris).

Por lo tanto, la combinacion de baclofeno y acamprosato es eficiente para contrarrestar la alteracion cognitiva inducida por la escopolamina.

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Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. El uso no terapeutico de una combinacion de al menos dos compuestos seleccionados de baclofeno, acamprosato, cinacalcet, mexiletina, sulfisoxazol, y torasemida o sal(es) de los mismos, para estimular la funcion cognitiva en un sujeto sano.

2. El uso no terapeutico de la reivindicacion 1, en donde dicha combinacion de al menos dos compuestos comprende: - baclofeno y acamprosato,

- mexiletina y cinacalcet,

- baclofeno y torasemida, o

- sulfisoxazol y torasemida,

o sal(es) de los mismos.

3. El uso no terapeutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha combinacion se combina ademas con donepezil.

4. El uso no terapeutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha combinacion comprende ademas al menos un compuesto seleccionado de metimazol, prilocama, difilina, quinacrina, carbenoxolona, acido aminocaproico, cabergolina, dietilcarbamazina, cinacalcet, cinarizina, eplerenona, fenoldopam, lefiunomida, levosimendano, sulodexida, terbinafina, zonisamida, etomidato, fenformina, trimetazidina, mexiletina, ifenprodil, moxifioxacina, bromocriptina o torasemida.

5. El uso no terapeutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicha combinacion comprende ademas un racetam seleccionado de levetiracetam, piracetam, pramiracetam, aniracetam, u oxiracetam.

6. El uso no terapeutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dichos compuestos se formulan con un vehfculo o excipiente farmaceuticamente aceptable.

7. El uso no terapeutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde los compuestos se formulan para administracion conjunta, separada o secuencial.

8. El uso no terapeutico de la reivindicacion 7, en donde los compuestos se formulan conjuntamente en una misma composicion.

9. El uso no terapeutico de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dichos compuestos se formulan para administracion repetida a dicho sujeto.