ES2710073T3 - Nueva formulación y método de síntesis - Google Patents

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Knut Richard Dyrstad
Torild Wickstrom
Thanushan Rajanayagam
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Abstract

Una composición trazadora de tomografía de emisión de positrones (PET) que comprende ácido anti-1-amino-3- 18F-fluorociclobutil-1-carboxílico (18F-FACBC), caracterizada por que dicha composición comprende no más que 5,0 -g/ml de aluminio (Al) disuelto.

Description

DESCRIPCION
Nueva formulacion y metodo de smtesis
Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion de un producto de farmaco y en particular a una composicion que comprende un trazador de tomograffa de emision de positrones (PET). La composicion de la presente invencion y su metodo de smtesis tienen ciertas ventajas sobre la tecnica anterior.
Descripcion de la tecnica relacionada
El aminoacido no natural acido 18F-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxflico (18F-FACBC, conocido tambien como 18F-Fluciclovina) es absorbido espedficamente por transportadores de aminoacidos, y muestra una promesa para la obtencion de imagenes por tomograffa de emision de positrones (PET) del cancer de prostata (Nanni et al 2014 Clinical Genitourinary Cancer; 12(2): 106-110).
La produccion de 18F-FACBC comprende el marcado de un compuesto precursor de triflato con fluoruro 18F:
Figure imgf000002_0001
antes de la retirada de los dos grupos protectores:
Figure imgf000002_0002
Despues de las etapas de desproteccion se lleva a cabo una purificacion para retirar impurezas. En los metodos practicados en la actualidad se usa una combinacion de fases solidas: retardo ionico para retirar el exceso de Na+ y el exceso de Cl- que han quedado de las etapas de desproteccion, alumina para retirar 18F-fluoruro y una fase inversa para retirar impurezas relacionadas con FACBC tales como acido 1-amino-3-hidroxil-ciclobutano-1-carboxflico (hidroxil-ACBC) y acido 1-amino-3-cloro-ciclobutano-1-carboxflico (cloro-ACBC).
La smtesis se lleva a cabo ffpicamente en la actualidad por medio de un procedimiento de radiosmtesis automatizado que emplea una llamada “casete” o “cartucho” disenado para encajar de manera retirable e intercambiable sobre un aparato de smtesis automatizado tal como los que estan disponibles en el mercado en GE Healthcare, CTI Inc., Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Nouve, Belgica); Raytest (Alemania) y Bioscan (EE.UU.). La casete comprende todos los reactivos, recipientes de reaccion y aparatos necesarios para llevar a cabo la preparacion de 18F-FACBC despues de la introduccion de 18F-fluoruro preparado adecuadamente por metodos bien conocidos en el campo de la produccion de trazadores de PET. Una casete conocida para la smtesis de 18F-FACBC es una casete FASTlab™ de GE Healthcare. Cada casete esta construida alrededor de un colector moldeado en una pieza con 25 llaves de paso de tres vfas, todas hechas de polipropileno. La casete incluye un cartucho de extraccion en fase solida (SPE) de metilamonio cuaternario (QMA), un reactor de copoffmeros oleffnicos dclicos de 5 ml, una jeringuilla de 1 ml y dos jeringuillas de 5 ml, puntas para la conexion con cinco viales de reactivo prelfenado A-E, una bolsa de agua (100 ml), tres cartuchos SPE (tC18, HLB y alumina) y filtros. Los cinco viales de reactivo de la casete FASTlab™ estan llenos como sigue: el vial A contiene una disolucion eluyente que comprende Kryptofix 2.2.2. y K2CO3 en acetonitrilo (MeCN), el vial B contiene HCl, el vial C contiene MeCN, el vial D contiene el compuesto precursor seco de Formula I del esquema de reaccion ilustrado anteriormente y el vial E contiene NaOH. Un metodo conocido para la produccion del producto de farmaco 18F-FACBC usando esta casete FASTlab™ se describe en el Ejemplo 1 de la solicitud de patente internacional WO 2013/093025. La radiosmtesis se inicia atrapando 18F-fluoruro acuoso sobre el QMA seguido de una elucion en el reactor usando el eluyente del vial A, y despues se concentra a sequedad por destilacion azeotropica con el acetonitrilo del vial C. El MeCN se mezcla con el compuesto precursor del vial D y el precursor disuelto se anade al reactor y se calienta durante 3 min a 85°C. Despues la mezcla de reaccion se diluye con agua y se envfa a traves del cartucho tC18. El reactor se lava con agua y se envfa a traves del cartucho tC18. El compuesto intermedio marcado, fijado en el cartucho tC18, se lava con agua, y despues se incuba con NaCH durante 5 min para retirar el grupo ester. El compuesto intermedio desesterificado se retira por elucion del cartucho tC18 y se devuelve al reactor usando agua. El grupo BOC es hidrolizado en el reactor anadiendo HCl y calentando durante 5 min a 60°C. Despues el 18F-FACBC bruto se envfa a traves del cartucho HLB (HLB = de equilibrio hidrofilo-lipofilo) para la retirada de impurezas relacionadas con FACBC, el cartucho de alumina para la retirada de 18F-fluoruro, y despues a un vial de producto de 30 ml que contiene tampon citrato. Despues los cartuchos HLB y de alumina se lavan con agua, que se envfa al vial de producto. Finalmente, se anaden NaOH y agua al vial de producto para proporcionar la formulacion purificada final de 18F-FACBC. Antes de la administracion intravenosa, esta formulacion se hace pasar a traves de un filtro esteril.
Los presentes inventores han encontrado que la calidad del producto de farmaco 18F-FACBC final obtenido usando la casete y procedimiento FASTlab™ conocidos descritos anteriormente puede ser algo variable. Se ha encontrado que los niveles de acetonitrilo residual vanan de aproximadamente 100 pg/ml a aproximadamente 600 pg/ml. Aunque aceptables en terminos de exposicion diaria permitida y en el contexto de los criterios de aceptacion para el producto de farmaco 18F-FACBC, la cantidad y variabilidad observada es menor que la ideal. Ademas, se ha encontrado que el aluminio residual vana de aproximadamente 7 pg/ml a casi 20 pg/ml, lo que supondna una cantidad potencial de 100 pg en una inyeccion de 18F-FACBC de 5 ml. Donde el producto de farmaco 18F-FACBC tambien comprenda tampon citrato, es probable que esten presentes complejos de aluminio y citrato, lo que es problematico, ya que se sabe que tales complejos atraviesan la barrera sangre-cerebro (Rengel 2004 Biometals; 17: 669-689).
Hay por lo tanto alcance para una formulacion de un producto de farmaco 18F-FACBC mejorada.
Compendio de la invencion
La presente invencion proporciona una composicion de un producto de farmaco que comprende 18F-FACBC que vence los problemas vistos con tales composiciones conocidas. En particular, la composicion de la presente invencion tiene un perfil de impurezas mejorado, que la hace mas segura y mas eficaz para obtener imagenes en comparacion con la tecnica anterior. Los bajos y predecibles niveles de acetonitrilo y/o aluminio en el producto de farmaco final suponen que la composicion de la invencion cumple mas facilmente los requisitos de la farmacopea mundial. Ademas de una reduccion significativa en la concentracion de aluminio en el producto de farmaco final, la retirada del cartucho de alumina tiene las ventajas anadidas de que se permite un procedimiento mas corto y simplificado, y que no estan presentes parffculas que surjan de este cartucho, que los presentes inventores han advertido que pueden bloquear el filtro esteril usado antes de la inyeccion del producto de farmaco. Ademas, las ventajas de la presente invencion se consiguen con solo cambios menores en el procedimiento conocido y sin perjudicar las calidades deseables de las composiciones de 18F-FACBC conocidas.
Descripcion detallada de las realizaciones preferidas
Para describir y senalar de manera mas clara y concisa el tema de la invencion reivindicada, se proporcionan definiciones en la descripcion detallada a continuacion para terminos espedficos usados en toda la presente memoria descriptiva y reivindicaciones. Cualquier ejemplificacion de terminos espedficos en la presente memoria debe ser considerada como ejemplos no limitantes.
En un aspecto la presente invencion se refiere a una composicion trazadora de tomograffa de emision de positrones (PET) que comprende acido anf/-1-amino-3-18F-fluorociclobutil-1-carboxffico (18F-FACBC) caracterizada por que dicha composicion comprende no mas que 5,0 pg/ml de aluminio (Al) disuelto.
En un aspecto la presente invencion se refiere a una composicion trazadora de tomograffa de emision de positrones (PET) que comprende acido anf/-1-amino-3-18F-fluorociclobutil-1-carboxffico (18F-FACBC) caracterizada por que dicha composicion comprende no mas que 5,0 pg/ml de aluminio (Al) disuelto y no mas que 50 pg/ml de acetonitrilo (MeCN).
En el contexto de la presente invencion una “composicion trazadora de PET” se refiere a una composicion que comprende un trazador de PET junto con un vehffculo biocompatible en una forma adecuada para la administracion a mairffferos. La composicion trazadora de PET de la invencion se denomina tambien en lo sucesivo composicion de la invencion. Un “trazador de PET” se define en la presente memoria como una molecula biologicamente activa que comprende un atomo que es un emisor de positrones adecuado para la administracion intravenosa a un sujeto mairfffero seguido de obtencion de imagenes PET para obtener una o mas imagenes cffnicamente utiles de la ubicacion y/o distribucion del trazador de PET. Un “vehffculo biocompatible”, como se define en la presente memoria, es un fluido, especialmente un ffquido, en el que esta suspendido o disuelto un producto farmaceutico, de tal modo que la composicion sea ffsicamente tolerable, es decir, pueda ser administrada al cuerpo del mairfffero sin toxicidad o incomodidad indebida. El vehffculo biocompatible es adecuadamente un ffquido portador inyectable tal como agua esteril apirogenica para inyeccion o una disolucion acuosa tal como suero salino.
El compuesto “18F-FACBC” se representa mediante la siguiente estructura qmmica:
Figure imgf000004_0001
El termino “no mas que”, como se emplea en la presente memoria, debe entenderse que significa cualquier cantidad menor que, y que incluye, la cantidad citada. En una realizacion idealizada de la composicion de la presente invencion habna cero pg/ml de cada impureza presente. Sin embargo, en la realidad, cero pg/ml de una impureza es improbable, y queda al menos una cantidad traza de cada impureza en la composicion. El termino “no mas que” reconoce que esta presente una cantidad traza de una o mas impurezas en una composicion trazadora de PET, y define un lfmite de concentracion por encima del que la composicion no se juzgana aceptable para el uso.
En una realizacion, la composicion de la invencion comprende no mas que no mas que 3,0 pg/ml de Al disuelto, y en otra realizacion no mas que 1,5 pg/ml de Al disuelto.
En una realizacion, la composicion de la presente invencion comprende MeCN en una concentracion no mas que 20 pg/ml.
La composicion de la invencion, en una realizacion, tiene una pureza radioqmmica (RCP) de fin de smtesis (EOS) de al menos 95%, en otra realizacion al menos 98%, y en aun otra realizacion al menos 99%.
El termino “fin de smtesis” se refiere al punto en el tiempo en que el compuesto marcado se recoge en el vial de recogida de producto.
El documento EP 2119458 (A1) explica que se consigue una formulacion de 18F-FACBC mas estable cuando el pH es mantenido dentro del intervalo 2,0-5,9. Como se discute en la solicitud de patente internacional WO 2013/093025, el uso de tampon citrato permite mantener el pH dentro de un intervalo incluso mas estrecho, propoiciona resistencia a la degradacion y permite tratar en autoclave la formulacion. En una realizacion, la composicion de la presente invencion comprende por lo tanto alrededor de 50-100 mM de tampon citrato, en otra realizacion alrededor de 60-90 mM de tampon citrato y en aun otra realizacion alrededor de 75-85 mM de tampon citrato. El termino “alrededor” en este contexto incorpora los valores exactos de los intervalos, asf como una pequena variacion alrededor de estos valores que sena esperada por el experto en la tecnica para conseguir el mismo efecto de estabilizacion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para preparar una composicion trazadora de PET de la invencion, en donde dicho metodo comprende:
(a) hacer reaccionar en un recipiente de reaccion una fuente de 18F-fluoruro con un compuesto precursor de Formula
Figure imgf000004_0002
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxi; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula II:
Figure imgf000005_0001
en donde PG1 y PG2 son como se definieron para la Formula I;
(b) llevar a cabo la retirada de PG1 y PG2 para obtener una mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC; y (c) purificar dicha mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC haciendola pasar a traves de una fase solida de equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB), caracterizada por que dicha purificacion no comprende hacer pasar la mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC a traves de una fase solida de alumina.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para preparar una composicion trazadora de PET de la invencion, en donde dicho metodo comprende:
(a) hacer reaccionar en un recipiente de reaccion una fuente de 18F-fluoruro con un compuesto precursor de Formula I:
Figure imgf000005_0004
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxi; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
en donde dicha etapa de reaccion se lleva a cabo en acetonitrilo;
para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula II:
Figure imgf000005_0003
en donde PG1 y PG2 son como se definieron para la Fórmula I;
(b) transferir dicha mezcla de reaccion que comprende dicho compuesto de Formula II fuera de dicho recipiente de reaccion y llevar a cabo la retirada de PG1 para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula III:
Figure imgf000005_0002
en donde PG2 es como se definio para la Formula I;
(c) aplicar calor a dicho recipiente de reaccion al mismo tiempo que se lleva a cabo la retirada de PG1;
(d) transferir dicha mezcla de reaccion que comprende dicho compuesto de Formula III de vuelta a dicho recipiente de reaccion y llevar a cabo la retirada de PG2 para obtener una mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC;
(e) purificar dicha mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC haciendola pasar a traves de una fase solida de equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB), caracterizada por que dicha purificacion no comprende hacer pasar la mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC a traves de una fase solida de alumina.
La “fuente de 18F-fluoruro” adecuada para el uso en la etapa (a) del metodo de la invencion se obtiene normalmente como una disolucion acuosa a partir de la reaccion nuclear 18O(p,n)18F. A fin de aumentar la reactividad del fluoruro y reducir o minimizar subproductos hidroxilados que resultan de la presencia de agua, tfpicamente se retira el agua del 18F-fluoruro antes de la reaccion, y las reacciones de fluoracion se llevan a cabo usando disolventes de reaccion anhidros (Aigbirhio et al 1995 J Fluor Chem; 70: 279-87). Una etapa adicional que se usa para mejorar la reactividad del 18F-fluoruro para reacciones de radiofluoracion es anadir un contraion cationico antes de la retirada del agua. Adecuadamente, el contraion debe poseer suficiente solubilidad dentro del disolvente de reaccion anhidro para mantener la solubilidad del 18F-fluoruro. Por lo tanto, los contraiones que se usan tfpicamente incluyen iones metalicos grandes pero suaves tales como rubidio o cesio, potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™, o sales de tetraalquilamonio, en donde se prefieren el potasio complejado con un criptando tal como Kryptofix™ o las sales de tetraalquilamonio.
El “compuesto precursor” para la etapa (a) del metodo de la invencion comprende un derivado no radiactivo de un compuesto radiomarcado, disenado para que una reaccion qrnmica con una forma qrnmica conveniente de la marca detectable se produzca de manera espedfica a sitio, pueda realizarse en el mmimo numero de etapas (idealmente una unica etapa), y sin necesidad de una purificacion significativa (idealmente sin purificacion adicional), para dar el compuesto radiomarcado deseado. Tales compuestos precursores son sinteticos, y pueden obtenerse convenientemente en buena pureza qrnmica.
Un “grupo saliente” adecuado, en el contexto del compuesto de Formula I en la etapa (a) del metodo de la presente invencion, es un grupo qrnmico que puede ser desplazado por una reaccion de desplazamiento nucleofflico con el ion fluoruro. Estas son bien conocidas en la tecnica de la qrnmica sintetica. En algunas realizaciones el grupo saliente de la presente invencion es un sustituyente de acido haloalquilsulfonico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de acido alquilsulfonico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de acido fluorosulfonico, o un sustituyente de acido sulfonico aromatico. En otras realizaciones de la invencion el grupo saliente se selecciona de acido metanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido nitrobencenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido fluorosulfonico, y acido perfluoroalquilsulfonico. En algunas realizaciones el grupo saliente es acido metanosulfonico, acido trifluorometanosulfonico o acido toluenosulfonico, y en otra realizacion el grupo saliente es acido trifluorometanosulfonico.
El termino “grupo protector”, como se emplea en conexion con los sustituyentes PG1 y PG2, se refiere a un grupo que inhibe o suprime reacciones qrnmicas indeseables, pero que esta disenado para ser suficientemente reactivo para que pueda ser escindido del grupo funcional en cuestion para obtener el producto deseado en condiciones lo suficientemente suaves para que no modifiquen el resto de la molecula. Los grupos protectores son bien conocidos por los expertos en la tecnica, y se describen en “Protective Groups in Organic Synthesis”, Theorodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, (Cuarta Edicion, John Wiley & Sons, 2007).
El “grupo protector de carboxi” PG1 en la presente memoria es preferiblemente una cadena de alquilo C1-10 lineal o ramificado o un sustituyente de arilo. El termino “alquilo”, usado en solitario o bien como parte de otro grupo, se define como cualquier grupo CnH2n+1 lineal, ramificado o dclico, saturado o insaturado. El termino “arilo” se refiere a cualquier fragmento molecular o grupo C6-14 que deriva de un hidrocarburo aromatico monodclico o polidclico, o un hidrocarburo heteroaromatico monodclico o polidclico. En una realizacion del metodo de la invencion Pg 1 se selecciona de metilo, etilo, t-butilo y fenilo. En otra realizacion de la invencion PG1 es metilo o etilo y en aun otra realizacion PG1 es etilo.
El “grupo protector de amina” PG2 en la presente memoria se refiere a un grupo qrnmico que impide adecuadamente la reaccion entre 18F y el grupo amino en el procedimiento de provision del compuesto de Formula II. Los ejemplos de grupos protectores de amina adecuados incluyen diversos sustituyentes de carbamato, diversos sustituyentes de amida, diversos sustituyentes de imida, y diversos sustituyentes de amina. Preferiblemente, el grupo protector de amina se selecciona del grupo que consiste en sustituyentes de alquiloxicarbonilo C2-7 lineales o ramificados, sustituyentes de alqueniloxicarbonilo C3.7 lineales o ramificados, sustituyentes de benciloxicarbonilo C7-12 que pueden tener un grupo modificador, sustituyentes de alquilditiooxicarbonilo C2-7, sustituyentes de alquilamida C1-6 lineales o ramificados, sustituyentes de alquenilamida C2-6 lineales o ramificados, sustituyentes de benzamida C6-11 que pueden tener un grupo modificador, sustituyentes de imida dclica C4-10, sustituyentes de imina aromatica C6-11 que pueden tener un sustituyente, sustituyentes de alquilamina C1-6 lineales o ramificados, sustituyentes de alquenilamina C2-6 lineales o ramificados, y sustituyentes de bencilamina C6-11 que pueden tener un grupo modificador. En algunas realizaciones de la invencion PG2 se selecciona de t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftalimida y N-bencilidenamina.
En otras realizaciones PG2 se selecciona de t-butoxicarbonilo y ftalimida. En una realizacion de la invencion PG2 es tbutoxicarbonilo.
El termino “reaccionar” en la etapa (a) del metodo de la invencion, como es bien sabido por los expertos en la tecnica, se refiere a reunir dos o mas sustancias qmmicas (denominadas tipicamente en la tecnica “reaccionantes” o “reactivos”) para dar como resultado un cambio qmmico en una o ambas de las sustancias qmmicas.
La “retirada de PG1” en la etapa (b) del metodo de la invencion se lleva a cabo adecuadamente poniendo en contacto el compuesto de Formula II, comprendido dentro de la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (a), con un agente desprotector de carboxi. Un agente desprotector de carboxi adecuado puede ser una disolucion acida o bien alcalina, como es bien sabido por el experto en la tecnica (vease Greene y Wuts, anteriormente). La concentracion del agente desprotector de carboxi es adecuadamente justo la suficiente para retirar el grupo protector de carboxi. Preferiblemente el agente desprotector de carboxi es una disolucion alcalina. En ciertas realizaciones el agente desprotector de carboxi es una disolucion de hidroxido de sodio o hidroxido de potasio, y en una realizacion preferida es una disolucion de hidroxido de sodio, por ejemplo de 0,5-2,0 M. La temperatura y la duracion usadas para la desproteccion pueden ser adaptadas en algunas realizaciones para permitir la retirada del PG1. Por ejemplo, en ciertas realizaciones la etapa de reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente y durante una duracion de alrededor de 1-5 minutos. En una realizacion, la retirada del PG1 se lleva a cabo haciendo pasar la mezcla de reaccion que comprende el compuesto de Formula II a traves de una columna de extraccion de fase solida (SPE) donde el compuesto de Formula II se une a la fase solida. Una vez que el compuesto de Formula II esta unido, se cierra la salida de la columna SPE para que el agente desprotector de carboxi sea retenido en la misma durante una cantidad de tiempo definida. Una fase solida adecuada para el uso de esta manera es una fase solida de fase inversa, p.ej. tC18.
La etapa (c) comprende aplicar calor al recipiente de reaccion usando metodos bien conocidos por los expertos en la tecnica, p.ej., usando un calentador dedicado en el que se coloca el recipiente de reaccion durante la duracion de la radiosmtesis. La aplicacion de calor debe ser tal que el recipiente de reaccion se pueda usar para la etapa (d) posterior, es decir, para que el recipiente de reaccion este intacto y sin danos, y tambien para que el disolvente residual sea retirado eficazmente. Esta etapa (c) se lleva a cabo al mismo tiempo que la retirada de PG1, es decir, despues de que la mezcla de reaccion que comprende el compuesto de Formula II haya sido transferida fuera de dicho recipiente de reaccion. Una temperatura adecuada para esta etapa de calentamiento no debe ser mayor que la tolerancia del recipiente de reaccion, p.ej. para un recipiente de reaccion hecho de copolfmero olefrnico dclico (COC) una temperatura no mayor que aproximadamente 130°C, y para un recipiente de reaccion hecho de polieteretercetona (PEEK) una temperatura no mayor que aproximadamente 200°C. Por conveniencia, la temperatura usada para calentar el recipiente de reaccion en la etapa (c) puede seleccionarse para que sea tan cercana como sea posible a la temperatura usada durante la etapa de marcado (a). Las temperaturas adecuadas para la etapa de radiomarcado (a) estan en el intervalo de aproximadamente 80-140°C, en otras realizaciones 85-130°C.
La “retirada de PG2” en la etapa (d) del metodo de la invencion se lleva a cabo poniendo en contacto el compuesto de Formula III con un agente desprotector de amina. Un agente desprotector de amina adecuado puede ser un una disolucion acida o bien alcalina, como es bien sabido por el experto en la materia (vease Greene y Wuts, anteriormente). La concentracion del agente desprotector de amina es adecuadamente justo la suficiente para retirar PG2. Preferiblemente el agente desprotector de amina es una disolucion acida. Un acido adecuado es un acido seleccionado de acidos inorganicos tales como acido clortudrico (HCl), acido sulfurico (H2SO4) y acido mtrico (HNO3), y acidos organicos tales como acidos perfluoroalquilcarboxflicos, p.ej., acido trifluoroacetico (CF3CO2H). En ciertas realizaciones, el agente desprotector de amina es HCl, p.ej., en una concentracion de 1,0-4,0 M. La retirada de PG2 se lleva a cabo en una realizacion con calor para permitir que la desproteccion proceda mas rapidamente. El tiempo depende de la temperatura de reaccion u otras condiciones. Por ejemplo, en una realizacion la retirada de PG2 se lleva a cabo a 60°C, con un tiempo de reaccion de 5 minutos.
El objetivo de la etapa de “purificacion” (e) es obtener 18F-FACBC sustancialmente puro. El termino “sustancialmente” se refiere a la extension o grado completo o casi completo de una accion, caractenstica, propiedad, estado, estructura, elemento o resultado. El termino “sustancialmente puro”, como se emplea en la presente memoria en el contexto de 18F-FACBC, abarca 18F-FACBC completamente puro o 18F-FACBC que es suficientemente puro para ser adecuado para el uso como trazador de PET. El termino “adecuado para el uso como trazador de PET” significa que el producto de 18F-FACBC purificado es adecuado para la administracion intravenosa a un sujeto mairnfero seguido de obtencion de imagenes por PET para obtener una o mas imagenes clmicamente utiles de la ubicacion y/o distribucion de 18F-FACBC.
Una “fase solida HLB” es una fase solida de fase inversa que tiene componentes hidrofilos y lipofilos adecuados para una gama de propositos. La fase solida HLB esta disponible en el mercado como cartuchos SPE adecuados para el uso en el metodo de la presente invencion, p.ej. el cartucho SPE Oasis HLB.
Una “fase solida de alumina” es una fase solida de fase normal de oxido de aluminio usada rutinariamente en metodos de marcado con 18F como medio para retirar 18F-fluoruro libre y optimizar la pureza radioqmmica del producto final. La fase solida de alumina esta disponible en el mercado como cartuchos SPE adecuados para el uso en el metodo de la presente invencion, p.ej. el Waters Alumina N Light.
En el metodo de la invencion, las etapas (a)-(c) o (a)-(e) se llevan a cabo en secuencia.
En una realizacion del metodo de la presente invencion, el sustituyente LG en el compuesto de Formula I es un sustituyente de acido haloalquilsulfonico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de acido alquilsulfonico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido sulfonico aromatico. Los ejemplos de LG incluyen acido metanosulfonico, acido toluenosulfonico, acido nitrobencenosulfonico, acido bencenosulfonico, acido trifluorometanosulfonico, acido fluorosulfonico y acido perfluoroalquilsulfonico. En una realizacion LG es acido trifluorometanosulfonico.
En una realizacion del metodo de la presente invencion el sustituyente PG1 en los compuestos de Formula I y II es una cadena de alquilo C1-10 lineal o ramificada o un sustituyente de arilo. Por ejemplo, PG1 puede ser metilo, etilo, tbutilo o fenilo. En una realizacion PG1 es metilo o etilo. En otra realizacion, PG1 es etilo.
En una realizacion del metodo de la presente invencion el sustituyente PG2 en los compuestos de Formulas I-III es un sustituyente de carbamato, un sustituyente de amida, un sustituyente de imida o un sustituyente de amina. Los ejemplos incluyen t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftalimida y N-bencilidenamina. En una realizacion, PG2 es tbutoxicarbonilo.
El metodo de la presente invencion puede comprender ademas la etapa de formular la mezcla de reaccion purificada obtenida en la etapa (e) con tampon citrato. En una realizacion, esta etapa de formulacion da como resultado una concentracion de 50-100 mM de tampon citrato, en otra realizacion 60-90 mM de tampon citrato y en aun otra realizacion 75-85 mM de tampon citrato.
En una realizacion, el metodo de la invencion esta automatizado, p.ej. llevado a cabo en un aparato de smtesis automatizado. Los trazadores de PET marcados con 18F se preparan convenientemente a menudo en aparatos de radiosmtesis automatizados. Mediante el termino “aparato de radiosmtesis automatizado” se quiere decir un modulo automatizado basado en el principio de operaciones unitarias descrito por Satyamurthy et al (1999 Clin Positr Imag; 2(5): 233-253).
El termino “operaciones unitarias” significa que los procedimientos complejos se reducen a una serie de operaciones o reacciones simples, que pueden aplicarse a una gama de materiales. Los aparatos sintetizadores automatizados adecuados estan disponibles en el mercado en una gama de proveedores, que incluyen: GE Healthcare Ltd (Chalfont St Giles, RU); CTI Inc. (Knoxville, EE.UU.); Ion Beam Applications S.A. (Chemin du Cyclotron 3, B-1348 Louvain-La-Nouve, Belgica); Raytest (Straubenhardt, Alemania) y Bioscan (Washington DC, EE.UU.).
Los aparatos de radiosmtesis automatizados comerciales tambien proporcionan recipientes adecuados para el desecho radioactivo lfquido generado como resultado de la preparacion radiofarmaceutica. Los aparatos de radiosmtesis automatizados no estan provistos tfpicamente con proteccion contra la radiacion, dado que se disenan para ser empleados en una celda de trabajo radiactivo configurada adecuadamente. La celda de trabajo radiactivo, llamada tambien celda caliente, proporciona proteccion adecuada contra la radiacion para proteger al operador de una dosis de radiacion potencial, asf como ventilacion para retirar vapores qrnmicos y/o radiactivos.
Los aparatos de radiosmtesis automatizados preferidos de la presente invencion son los que interactuan con una “casete” desechable o de un solo uso (denominada habitualmente tambien “cartucho”) que comprende todos los reactivos, recipientes de reaccion y aparatos necesarios para llevar a cabo la preparacion de un lote dado de compuesto radiofarmaceutico. Mediante el uso de tales casetes, el aparato de radiosmtesis automatizado tiene la flexibilidad de ser capaz de preparar diversos compuestos radiofarmaceuticos diferentes con un riesgo mmimo de contaminacion cruzada, simplemente cambiando la casete. La estrategia de la casete tiene tambien las ventajas de una configuracion simplificada y por tanto un riesgo reducido de error del operador; cumplimiento de la GMP (Buena Practica de Fabricacion) mejorado; capacidad multitrazadora; cambio rapido entre ejecuciones de produccion; comprobacion diagnostica automatizada de preejecucion de la casete y los reactivos; comprobacion cruzada automatizada de codigos de barras de reactivos qrnmicos frente a la smtesis a ser llevada a cabo; trazabilidad de los reactivos; un solo uso y por tanto ningun riesgo de contaminacion cruzada, resistencia a la manipulacion y al abuso.
La casete ha sido simplificada mediante la retirada del cartucho de alumina. El cartucho de alumina estaba presente en configuraciones de casete anteriores para retirar residuos de 18F-fluoruro libre de una purificacion insuficiente y/o de radiolisis. Sin embargo, los presentes inventores han encontrado que la actividad en reposo sobre el cartucho de alumina es muy baja (0,1-0,3%), indicando tanto un procedimiento de purificacion robusto como un grado de radiolisis bajo. Estos datos sugieren que el cartucho de alumina es superfluo y puede ser retirado. Esto tiene el beneficio adicional de que no hay riesgo de que este presente ninguna partmula del cartucho de alumina en el producto de farmaco, que plantee un riesgo de bloquear el filtro esteril.
El procedimiento ha sido mejorado mediante la adicion de una etapa concurrente de retirada de acetonitrilo residual del reactor mientras procede la etapa de desesterificacion en el cartucho tC18. Esto da como resultado un producto de farmaco final que tiene una concentracion mas baja y mas predecible de acetonitrilo residual que la obtenida usando metodos de la tecnica anterior.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 ilustra una casete ilustrativa para llevar a cabo el metodo de la invencion.
Breve descripcion de los ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar realizaciones particulares del tema de la presente invencion.
Lista de abreviaturas usadas en los ejemplos
BOC terc-Butoxicarbonilo
DP producto de farmaco
HLB equilibrio hidrofilo-lipofilo
K222 Kryptofix 222
MeCN acetonitrilo
QMA metilamonio cuaternario
RAC concentracion radiactiva
RCP: pureza radioqmmica
Ejemplos
Ejemplo Comparativo 1: Smtesis de 18F-FACBC de la tecnica anterior
1(i) Casete FASTlab Toda la radioqmmica se realizo en un FASTlab™ de GE disponible en el mercado con casetes de un solo uso. Cada casete esta construida alrededor de un colector moldeado en una pieza con 25 llaves de paso de tres vfas, todas hechas de polipropileno. Brevemente, la casete incluye un reactor de 5 ml (copolfmero olefrnico dclico), una jeringuilla de 1 ml y dos jeringuillas de 5 ml, puntas para la conexion con cinco viales perfilados, una bolsa de agua (100 ml), asf como diversos cartuchos SPE y filtros. Los caminos de los fluidos se controlan con purga de nitrogeno, vado y las tres jeringuillas. El sistema totalmente automatizado esta disenado para fluoraciones de una sola etapa con 18F-fluoruro producido por ciclotron. El FASTlab se programo mediante el paquete informatico en una secuencia de eventos dependiente del tiempo etapa por etapa, tal como moviendo las jeringuillas, la purga de nitrogeno, el vacro y la regulacion de temperatura. El vial A contema K222 (58,8 mg, 156 jmol), K2CO3 (8,1 mg, 60,8 |jmol) en 79,5% (en volumen) de MeCN(aq) (1.105 jl). El vial B contema HCl 4 M (2,0 ml). El vial C contema MeCN (4,1 ml). El vial D contema el precursor (48,4 mg, 123,5 jm ol) en su forma seca (almacenado a -20°C hasta el ensamblaje de la casete). El vial E contema NaOH 2 M (4,1 ml). El vial de vidrio de recogida de producto de 30 ml estaba lleno de citrato de trisodio 200 mM (10 ml).
1(ii) Produccion de 18F-fluoruro
Se produjo 18F-fluoruro sin vehroulo anadido por medio de la reaccion nuclear 18O(p,n)18F en un ciclotron GE PETtrace 6 (Norwegian Cyclotron Centre, Oslo). Las irradiaciones se realizaron usando una corriente de 30 jA de haz dual en dos dianas de Ag iguales con papeles HAVAR usando protones de 16,5 MeV. Cada diana contema 1,6 ml de > 96% [18O]agua (Marshall Isotopes). Posteriormente a la irradiacion y entrega a una celda caliente, cada diana se lavo con [16O]agua (Merck, agua para analisis GR). El 18F-fluoruro acuoso se hizo pasar a traves del QMA y hacia el vial de recuperacion de 18O-H2O. Despues el QMA se inundo con MeCN y se envio a desecho.
1(iii) Marcado con 18F-fluoruro
El 18F-fluoruro atrapado se eluyo en el reactor usando el eluyente del vial A y despues se concentro a sequedad por destilacion azeotropica con acetonitrilo (vial C). El MeCN se mezclo con el precursor en el vial D, desde el que se anadio el precursor disuelto al reactor y se calento a 85°C.
1(iv) Retirada del grupo protector ester
La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se envio a traves del cartucho tC18. El reactor se lavo con agua y se envio a traves del cartucho tC18. El compuesto intermedio marcado, fijado en el cartucho tC18, se lavo con agua, y despues se incubo con NaOH 2 M, despues de lo cual el NaOH 2 M se envio a desecho.
1(v) Retirada del grupo protector BOC
El compuesto intermedio marcado (sin el grupo ester) se retiro despues por elucion del cartucho tC18 hacia el reactor usando agua. El grupo BOC se hidrolizo anadiendo HCl 4 M y calentando el reactor.
1(vi) Purificacion
El contenido del reactor con el 18F-FACBC bruto se envio a traves de los cartuchos de HLB y Alumina y hacia el vial de producto de 30 ml. Los cartuchos de HLB y Alumina se lavaron con agua y se recogio en el vial de producto. 1(vii) Formulacion
Se anadio NaOH 2 M y agua al vial de producto, dando un producto de farmaco (DP) purificado con un volumen total de 26 ml.
(Iviii) Concentracion de acetonitrilo
La concentracion de acetonitrilo (MeCN) se determino usando un sistema cromatografico de gases con FID, un inyector de lfquidos automatizado, una columna capilar de sflice fundida con fase estacionaria USP G43 (6% de cianopropilfenilo-94% de dimetilpolisiloxano) y un integrador de informes o sistema de datos con capacidad de reintegracion. Se usaron 1.000 pg/ml de MeCN como patron. El blanco se preparo transfiriendo 1 ml de agua purificada a un vial con tapon encapsulado GC de 2 ml, que se cerro inmediatamente. Se transfirio 1 ml de patron a viales con tapones encapsulados GC de 2 ml y se cerraron inmediatamente. Se transfirieron 0,20 ml de la muestra a un vial con tapon encapsulado GC de 2 ml con inserto de volumen bajo (0,25 ml) y se cerro inmediatamente. Las condiciones experimentales del instrumento GC fueron como sigue:
Flujo de gas portador, helio: 2,0 ml/min
Programa de temperatura de la estufa: 40°C durante 6 minutos, despues 20°C/min hasta 240°C durante 4 minutos Temperatura del inyector: 225°C
Relacion de division: 10:1
Detector: FID
Temperatura del detector: 250°C
Caudal de hidrogeno: 30 ml/min
Caudal de aire: 400 ml/min
Caudal de gas de reconstitucion (He): 25 ml/min
Las condiciones experimentales del inyector de lfquidos automatico fueron como sigue:
Prelavados con disolvente: 3
Bombas de muestra: 3
Postlavados con disolvente: 3
Volumen de inyeccion: 1 ml
La columna se acondiciono a 250°C durante al menos una hora antes del uso.
Se realizaron una inyeccion de cada patron y dos inyecciones replicadas de la disolucion de muestra ademas de las inyecciones de blanco en el siguiente orden:
1. Blanco
2. Patron de calibracion
3. Patron de calibracion
4. Blanco
5. Muestra, replicado 1
6. Muestra, replicado 2
7. Blanco
La concentracion de cada analito, Cmuestra, se calculo en pg/ml usando la siguiente formula:
Figure imgf000011_0001
donde:
Amuestra: Area de pico del analito en la muestra
Cpat: Concentracion del analito en el patron de calibracion (pg/ml)
Apat: Area de pico del analito en el patron de calibracion, media de 2 inyecciones
(1ix) Concentracion de aluminio
La concentracion de aluminio se determino por espectroscopfa de emision atomica con plasma acoplado inductivamente (ICP-AES).
(1x) Parametros radioqmmicos
Se midio la pureza radioqmmica (RCP) y la concentracion radiactiva (RAC) de 18F-FACBC.
La RCP se determino por cromatograffa en capa fina (TLC). La tira de TLC se eluyo usando una fase movil que consistfa en acetonitrilo:metanol:agua:acido acetico, 20:5:5:1 en volumen. La RCPy cualquier impureza radioqmmica, incluyendo 18F-fluoruro, se reportaron como porcentajes de la suma neta de todos los picos.
(1xi) Resultados
Se obtuvieron los siguientes resultados:
Figure imgf000011_0002
Ejemplo 2: Smtesis de 18F-FACBC usando el metodo de la invencion
2(i) Secuencia modificada
Se uso una casete FASTlab™ modificada, ilustrada en la Figura 1. Se uso la secuencia descrita en el Ejemplo 1, excepto que la secuencia incluyo el calentamiento/purga extra del recipiente de reaccion. La etapa de hidrolisis se reemplazo con dos etapas, la primera etapa de las cuales incluyo hidrolisis y calentamiento en paralelo del reactor a 85°C, purga de nitrogeno (60 kPa (600 mbar) HF) del recipiente de reaccion y vado (-60 kPa (-600 mbar)). La segunda etapa tambien incluyo hidrolisis, pero se detuvo el calentamiento del reactor. Se uso purga de nitrogeno (60 kPa (600 mbar) HF) y vado (-60 kPa (-600 mbar)) para el enfriamiento del recipiente de reaccion. Ademas, se retiro el SPE de alumina y se cambio la secuencia para transferir el producto directamente al vial de tampon de la formulacion despues de la etapa del cartucho HLB.
2(ii) Analisis
Se usaron los metodos de analisis descritos en el Ejemplo 1.
Figure imgf000011_0003
Figure imgf000012_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion trazadora de tomograffa de emision de positrones (PET) que comprende acido anf/-1-amino-3-18F-fluorociclobutil-1-carbox^lico (18F-FACBC), caracterizada por que dicha composicion comprende no mas que 5,0 |jg/ml de aluminio (Al) disuelto.
2. La composicion trazadora de PET como se define en la reivindicacion 1, en donde dicha composicion comprende no mas que 50 jg/m l de acetonitrilo (MeCN).
3. La composicion trazadora de PET como se define en la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde dicha composicion comprende no mas que 3,0 jg/m l de Al disuelto.
4. La composicion trazadora de PET como se define en la reivindicacion 3, en donde dicha composicion comprende no mas que 1,5 jg/m l de Al disuelto.
5. La composicion trazadora de PET como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que tiene una pureza radioqmmica (RCP) de fin de smtesis (EOS) de al menos 95%.
6. La composicion trazadora de PET como se define en la reivindicacion 5, que tiene una RCP de EOS de al menos 98%.
7. La composicion trazadora de PET como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que comprende tampon citrato 50-100 mM.
8. Un metodo para preparar una composicion trazadora de PET como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho metodo comprende:
(a) hacer reaccionar en un recipiente de reaccion una fuente de 18F-fluoruro con un compuesto precursor de Formula
Figure imgf000013_0002
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxi; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula II:
Figure imgf000013_0001
en donde PG1 y PG2 son como se definieron para la Formula I;
(b) llevar a cabo la retirada de PG1 y PG2 para obtener una mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC; y (c) purificar dicha mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC haciendola pasar a traves de una fase solida de equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB), caracterizada por que dicha purificacion no comprende hacer pasar la mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC a traves de una fase solida de alumina.
9. Un metodo segun la reivindicacion 8, en donde dicho metodo comprende:
(a) hacer reaccionar en un recipiente de reaccion una fuente de 18F-fluoruro con un compuesto precursor de Formula
Figure imgf000014_0001
en donde:
LG es un grupo saliente;
PG1 es un grupo protector de carboxi; y,
PG2 es un grupo protector de amina;
en donde dicha etapa de reaccion se lleva a cabo en acetonitrilo;
para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula II:
Figure imgf000014_0002
en donde PG1 y PG2 son como se definieron para la Fórmula I;
(b) transferir dicha mezcla de reaccion que comprende dicho compuesto de Formula II fuera de dicho recipiente de reaccion y llevar a cabo la retirada de PG1 para obtener una mezcla de reaccion que comprende un compuesto de Formula III:
Figure imgf000014_0003
en donde PG2 es como se definió para la Fórmula I;
(c) aplicar calor a dicho recipiente de reaccion al mismo tiempo que se lleva a cabo la retirada de PG1;
(d) transferir dicha mezcla de reaccion que comprende dicho compuesto de Formula III de vuelta a dicho recipiente de reaccion y llevar a cabo la retirada de PG2 para obtener una mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC; (e) purificar dicha mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC haciendola pasar a traves de una fase solida de equilibrio hidrofilo-lipofilo (HLB), caracterizada por que dicha purificacion no comprende hacer pasar la mezcla de reaccion que comprende 18F-FACBC a traves de una fase solida de alumina.
10. El metodo como se define en la reivindicacion 8 o la reivindicacion 9, en donde LG es un sustituyente de acido haloalquilsulfonico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de acido alquilsulfonico C1-10 lineal o ramificado, un sustituyente de acido fluorosulfonico o un sustituyente de acido sulfonico aromatico.
11. El metodo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde PG1 es una cadena de alquilo C1-10 lineal o ramificada o un sustituyente de arilo.
12. El metodo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde PG2 es un sustituyente de carbamato, un sustituyente de amida, un sustituyente de imida o un sustituyente de amina.
13. El metodo como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 8-12, que comprende ademas formular dicha mezcla de reaccion purificada obtenida en las etapas (c) o (e) con tampon citrato.
14. Una composicion trazadora de tomograffa de emision de positrones (PET) que comprende acido anf/'-1-amino-3-18F-fluorociclobutil-1-carboxflico (18F-FACBC), en donde el trazador de PET se prepara por un metodo segun una cualquiera de las reivindicaciones 8-13, caracterizada por que dicha composicion comprende no mas que 5,0 pg/ml de aluminio (Al) disuelto.
15. Una composicion trazadora de tomograffa de emision de positrones (PET) como se define en la reivindicacion 14, caracterizada por que dicha composicion comprende no mas que 5,0 pg/ml de aluminio (Al) disuelto y no mas que 50 pg/ml de acetonitrilo (MeCN).
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