ES2710190T3

ES2710190T3 - Derivados de 4-azaindol

Info

Publication number: ES2710190T3
Application number: ES14799529T
Authority: ES
Inventors: Andrew Payne; Pineiro Jose Luis Castro; Louise Michelle Birch; Afzal Khan; Alan James Braunton; James Edward Kitulagoda; Motohiro Soejima
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2013-10-01
Filing date: 2014-09-30
Publication date: 2019-04-23
Anticipated expiration: 2034-09-30
Also published as: CL2016000726A1; EP3489237A1; WO2015049574A1; JP2019112433A; GB201317363D0; BR112016007016A8; US20160244445A1; PE20160839A1; RU2016116775A; CA2924619C; EP3052496B1; MX2016004014A; TW201546070A; MX368956B; JP6899944B2; SG11201602052YA; US20150094328A1; PH12016500529A1; CN105873927A; EP3052496A1

Abstract

Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, que es 1-(3,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(3-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolol[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluoro-3-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2,4-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-(trans-2-hidroxicicloheptil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-ciano-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-5-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-((4'-fluoro-[1,1'-biphenil]-4-il)metil)-N-(trans-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-ciclohexil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (S)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (R)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5 7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-clorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(3-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-((6-cianopiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((4-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((5-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-fluorobencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-metoxibencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3- carboxamida; 7-cloro-1-(3-fluorobencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(4-metoxibencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; o 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

Description

DESCRIPCION

Derivados de 4-azaindol.

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a derivados de 4-azaindol y a su uso farmaceutico. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a derivados de 4-azaindol que son moduladores del receptor de acetilcolina muscarmico (mAChR) M1 (mAChR M1) y pueden ser eficaces para la prevencion o el tratamiento preventivo de enfermedad o tratamiento sintomatico de deficits cognitivos asociado con trastornos neurologicos tales como demencia de tipo Alzheimer (AD) o demencia con cuerpos de Lewy (DLB), y a una composicion farmaceutica que comprende un derivado de 4-azaindol como ingrediente activo.

Antecedentes

Se cree que la hipofuncion colinergica contribuye a los deficits cognitivos asociados con enfermedad de Alzheimer (Science, 1982, 215, 1237-1239) y los inhibidores de acetilcolinesterasa, que inhiben la hidrolisis de acetilcolina, son utilizados clmicamente para el tratamiento de deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer. Los deficits colinergicos tambien son prominentes en demencia con cuerpos de Lewy (DLB), y se describe que cuando se administra a pacientes con DLB, el inhibidor de colinesterasa produce mejoras importantes en los parametros de comportamiento (Ann. Neurol., 2012, 72(1), 41-52). Por lo tanto, la activacion de neurotransmision colinergica central mediante una mejor senalizacion de los receptores muscarmicos puede ser eficaz para el tratamiento sintomatico de deficits cognitivos asociados con trastornos neurologicos tales como AD o DLB.

Los receptores de acetilcolina muscarmicos son los receptores acoplados a la protema G que median las acciones del neurotransmisor de acetilcolina. Se han identificado cinco subtipos de mAChR mairnferos distintos (M1-M5) en marnfferos. Se ha identificado mAChR M1, que se expresa en forma predominante en la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado, tiene una funcion importante en el procesamiento cognitivo (Psychopharmacology, 1987, 93, 470 476; Behav. Brain Res. 1988, 27, 9-20; Nature Neuroscience, 2002, 6, 51-58) y, mas recientemente, tambien se ha implicado que tiene una posible funcion en la modificacion de la progresion de la enfermedad de Alzheimer (Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU., 1992, 89, 10075-10078). No obstante, otros subtipos muscarmicos, ademas de expresarse centralmente tambien se expresan en forma periferica, p. ej., mAChR M2 se expresa en tejido cardfaco y en musculo liso, mientras que mAChR M3 se expresa en las glandulas sudonparas y salivales (Pharmacology and Therapeutics, 2008, 117, 232). En consecuencia, la activacion muscarmica por agonistas no selectivos ha provocado efectos colaterales colinergicos perifericos limitativos de la dosis, que se pueden atribuir a su ausencia relativa de selectividad. Por lo tanto, la activacion de mAChR M1 selectivo puede por lo tanto comprobarse util en el tratamiento de deterioro cognitivo, incluidas enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer y DLB, ademas de para el tratamiento de trastornos cognitivos asociados con trastornos psicoticos tales como esquizofrenia, pero sin los efectos colaterales colinergicos perifericos mediados predominantemente por mAChR M2 y mAChR M3.

Dado que el sitio de union a acetilcolina ortoesterico esta altamente conservado en la familia muscarmica, obtener ligandos ortoestericos de mAChR M1 selectivos puede resultar complejo. No obstante, los ultimos avances en la comprension de motivos de union alternativos y estados de receptores (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 460-469) han identificado la posibilidad de sitios de union aloestericos que son distintos del sitio del ligando endogeno y por lo tanto potencialmente menos conservados en la familia. Se sabe que mAChR M1 contiene uno o mas sitios alostericos que pueden alterar la afinidad con la que los ligandos muscarmicos se unen a la union primaria o a los sitios ortostericos o afectan la senalizacion en direccion 3' (Molecular Pharmacology, 2000, 58, 194 207; Molecular Pharmacology, 2002, 62, 1492-1505). Se espera por lo tanto que los moduladores alostericos positivos (PAM) de mAChR M1 sean utiles para mejorar la funcion del receptor muscarmico en un modo selectivo, evitando muchos de los efectos colaterales posibles asociados con activacion de otros subtipos muscarmicos (Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 148-155).

Se han investigado los compuestos mAChR M1PAM como terapias potenciales para deterioro cognitivo asociado con trastornos neurologicos tales como demencia (por ejemplo demencia asociada con enfermedad de Alzheimer), deterioro cognitivo leve y deterioro cognitivo relacionado con la edad, y tambien para trastornos psiquiatricos tales como esquizofrenia, por ejemplo como se describe en los documentos WO2009094279, WO2011075371, WO2012158473, WO2013063549 y WO2013091773.

Los ejemplos de otras enfermedades que podnan ser tratables o prevenibles con un compuesto que actua como modulador de mAChR M1 son: enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ALS), deficit cognitivo postoperatorio (POCD), enfermedad de Parkinson, smdrome de Down, deficits cognitivos en diversas formas de deterioro cognitivo leve, deficits cognitivos en diversas formas de demencia, demencia pugilfstica, demencia vascular y del lobulo frontal, deterioro cognitivo, deterioro del aprendizaje, trastorno de hiperactividad con deficit de atencion (ADHD), smdrome de deficit de atencion (ADS), trastornos cognitivos relacionados con abuso de drogas, incluido abuso de cocama, trastornos cognitivos relacionados con abstinencia de nicotina, autismo, demencia, demencia en smdrome de Korsakoff, smdrome de Korsakoff, demencia vascular, demencia relacionada con infecciones por VIH, encefalopatfa por VIH-1, encefalopatia por SIDA, complejo de demencia por SIDA, demencia relacionada con SIDA, trastorno de depresion mayor, depresion mayor, depresion, depresion que resulta en infeccion por el virus de Borna, depresion mayor que resulta de infeccion por el virus de Borna, trastorno mamaco-depresivo bipolar, smdrome X fragil, trastornos del espectro autista, dolor, dolor cronico, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropatico, dolor neuropatico diabetico (DNP), dolor relacionado con artritis reumatica, alodinia, hiperalgesia, dolor nociceptivo, dolor por cancer, smtomas cognitivos positivos o negativos de esquizofrenia, trastornos del sueno, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, trastorno psicotico inducido por sustancias o delirio, alteraciones del sueno, sinucleinopatfas, alfa-sinucleinopatfas, neurodegeneracion con acumulacion de hierro en el cerebro, smdrome de Parkinson-plus, enfermedad de Pick, paralisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal y parkinsonismo vinculado al cromosoma 17 (FTDP-17), y otras enfermedades neurodegenerativas. Compendio de la invencion

Un objeto de la presente invencion es dar a conocer compuestos que son moduladores de mAChR M1 que pueden ser utiles como agentes profilacticos o terapeuticos para un trastorno neurologico tal como demencia de tipo Alzheimer (AD) o demencia con cuerpos de Lewy (DLB). En particular, un objeto de la presente invencion es dar a conocer compuestos que son moduladores alostericos de mAChR M1.

La presente invencion se refiere a una serie de derivados de 4-azaindol que pueden actuar como moduladores alostericos positivos de mAChR M1. Los aspectos espedficos de acuerdo con la presente invencion son:-[1] Un compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable, que es

1-(3,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluoro-3-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2,4-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(frans-2-hidroxicicloheptil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-ciano-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo [3 ,2-b]piridina-3 -carboxamida;

N-(frans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-5-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil)-1H-pirrolo [3 ,2-b]piridina-3 -carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-((4-fluoro-[1,1-bipheml]-4-N)metN)-N-(frans-2-hidroxiddohexN)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazoM-N)bendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexy1)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-ciclohexil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

(S)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

(S)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

(R)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-((6-doropiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-clorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1-((5-metNpiridin-2-N)metN)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(3-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1-(4-metoxi-3-metNbendl)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-((6-cianopiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1-((2-metoxipindm-4-N)metN)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((4-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((5-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-((5-cloropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3 -carboxamida; N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(3-fluorobencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo [3,2-b]piridina-3 -carboxamida;

7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; o 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[2] Un compuesto de formula (IA), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

R1 es halogeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;

R2 es hidrogeno;

p es 1 o 2 y cada R4 se selecciona en forma independiente entre halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4.

[3] Un compuesto de formula (IB), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

R1 es halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;

R2 es hidrogeno;

R4a es hidrogeno o halogeno;

R4b es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4 o haloalcoxi C1-4;

R4c es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalquilo C1-4; y

R4d es hidrogeno o halogeno,

en donde por lo menos uno de R4a, R4b, R4c y R4d es distinto de hidrogeno y no mas de dos de R4a, R4b, R4c y R4d son hidrogeno.

[4] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[5] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(4-fluoro-3-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[6] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[7] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[8] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[9] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[10] Un compuesto de acuerdo con [3] o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

[11] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10] o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso en la modulacion alosterica positiva del receptor muscarmico mAChR M1.

[12] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10] o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso como un agente que mejora el deterioro cognitivo en la demencia de tipo Alzheimer (AD).

[13] Tambien se describe un metodo para el tratamiento sintomatico de deterioro cognitivo en demencia de tipo Alzheimer (AD) que implica administrar a un sujeto humano que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1 ] a [10 ] o su sal farmaceuticamente aceptable.

[14] Un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10] o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso como agente que mejora el deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

[15] Tambien se describe un metodo para el tratamiento sintomatico de deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DLB) que implica administrar a un sujeto humano que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1 ] a [10 ] o su sal farmaceuticamente aceptable.

[16] Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [10] o su sal farmaceuticamente aceptable, como ingrediente activo en asociacion con un vehroulo farmaceuticamente aceptable.

Descripcion de la invencion

Los compuestos de la presente descripcion pertenecen a un grupo de compuestos de formula general (1), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

el anillo A es un grupo carbodclico C5-8 no aromatico o un grupo heterodclico de 5 a 8 miembros no aromatico, en donde el anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados del grupo de sustituyentes a;

R1 es hidrogeno, halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;

R2 es hidrogeno, halogeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6 o haloalcoxi C1-6;

el anillo B es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros;

n es 0 o 1 ;

R3 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, en donde el grupo fenilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo de sustituyentes a;

p es 0, 1, 2, 3 o 4;

cada R4 en forma independiente es un grupo seleccionado del grupo de sustituyentes a;

cada sustituyente seleccionado del grupo de sustituyentes a es en forma independiente halogeno, hidroxilo, ciano, nitro, -NR5R5, C(O)NR5R5, -C(O)OR5, -C(O)R5, -S(O)2R5, -NR5S(O)2R5, S(O)2NR5R5, -NR5C(O)R5, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6, en donde alquilo C1-6 y alcoxi C1-6 se sustituyen cada uno en forma independiente con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-6) y -N(alquilo C1-6)2; y

cada R5 es en forma independiente hidrogeno o alquilo C1-6.

Determinados compuestos de formula (I) son capaces de existir en formas estereoisomericas. Se ha de entender que la presente invencion abarca todos los isomeros geometricos y estructurales de los compuestos de formula (I) y mezclas de estos, incluidos racematos. Los tautomeros y sus mezclas tambien forman un aspecto de la descripcion. Determinados compuestos de formula (I) pueden existir en formas solvatadas, por ejemplo hidratadas, ademas de formas no solvatadas. Se ha de entender que la presente descripcion abarca todas esas formas solvatadas de los compuestos de formula (I).

En una realizacion de formula (I), el anillo A es un grupo cicloalquilo C5-7 o un grupo heterocicloalquilo de 6 miembros, en donde el anillo A esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4.

En una realizacion de formula (I), el anillo A es un grupo cicloalquilo C5-7 opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4. En una realizacion de formula (I), el anillo A se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), el anillo A es un grupo piperidin-4-ilo o piperidin-3-ilo, opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-4.

En una realizacion de formula (I), el anillo A se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), el anillo A es un grupo tetrahidropiran-4-ilo o tetrahidropiran-3-Mo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1.4. En una realizacion de formula (I), el anillo A se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), el anillo A es un grupo de formula (II), en donde Ra es hidroxilo, metilo o hidroximetilo; y Z es CH2, CF2 u O

En una realizacion de formula (I), el anillo A es

En una realización de fórmula (I), el anillo A es

En una realización de formula (I), el anillo A es

En una realización de formula (I), R1 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.

En una realización de formula (I), R1 es hidrogeno, cloro, ciano, metilo o metoxi.

En una realizacion de formula (I), R1 es hidrogeno, cloro, ciano o metilo.

En una realizacion de formula (I), R2 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4.

En una realizacion de formula (I), R2 es hidrogeno, ciano, metilo o metoxi.

En una realizacion de formula (I), R2 es hidrogeno, ciano o metilo.

En una realizacion de formula (I), n es 0.

En una realizacion de formula (I), p es 1 o 2 y cada R4 se selecciona en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o pirazol-4-ilo, en donde el anillo B esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4. En otra realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o pirazol-4-ilo, en donde el anillo B esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre fluoro, cloro, ciano, metilo, trifluorometilo, metoxi y trifluorometoxi.

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, - NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo

C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4. En otra realizacion, el anillo B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.

En una realizacion de formula (I), el anillo B se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde el anillo B esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi otra realizacion, el anillo B es un grupo piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo, en donde el anillo B esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre fluoro, cloro, ciano, metilo y metoxi.

En una realizacion de formula (I), el anillo B se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo o pirazol-4-ilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1.4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), n es 1.

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo de formula (III),

en donde R3 es un grupo fenilo, piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, imidazol-2-ilo o imidazol-4-ilo, en donde R3 esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo ^ -4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; p es 0 o 1; y R4 es halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo de formula (III) en donde R3 es un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4; R4 es halogeno hidroxilo, ciano, -NH2, - NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B es:

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo de formula (III) en donde R3 es un grupo piridin-4-ilo o piridin-2-ilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4; p es 0 o 1; y R4 es halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B se selecciona entre:

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo de formula (III) en donde R3 es un grupo pirazol-1-ilo o pirazol-4-ilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados en forma independiente entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1.4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1-4; p es 0 o 1; y R4 es halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1.4), N(alquilo Ci-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 o haloalcoxi C1.4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B se selecciona entre:-

En una realizacion de formula (I), el anillo B es un grupo de formula (III) en donde R3 es un grupo imidazol-2-ilo o imidazol-4-ilo opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes independientemente seleccionados entre halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1-4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4; p es 0 o 1; y R4 es halogeno, hidroxilo, ciano, -NH2, -NH(alquilo C1.4), N(alquilo C1-4)2, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 o haloalcoxi C1.4.

En una realizacion de formula (I), el anillo B se selecciona entre:-

En un aspecto, la presente invencion da a conocer un compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(3,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(2,3-difluorobenzy1)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2,4-difluorobendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobendl)-N-(frans-2-hidroxiddoheptN)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-ciano-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-dano-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1-(4-(trifluorometN)bendl)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-(frans-4,4-difluoro-2-hidroxiddohexN)-1-(4-fluorobendl)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-5-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1-(4-(1-metiMH-imidazol-2-N)bendl)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-((4-fluoro-[1,1-bipheml]-4-N)metN)-N-(frans-2-hidroxiddohexN)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazoM-N)bendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1R,2R)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-cidohexil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(4,4-difluorocidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

(S)-1-(4-(1H-pirazo)-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-((6-doropiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-dorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(3-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexN)-1-(4-metoxi-3-metNbendl)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-1-((6-cianopiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((4-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((5-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-((5-doropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-metoxibendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(3-fluoro-4-metoxibendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-doro-1-(3-fluorobendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-doro-1-(4-metoxibendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluoro-3-metoxibendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(2-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3,4-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2-fluoro-4-metilbendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(2,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(2-fluoro-3-metoxibendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; o

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

En otro aspecto, la presente invencion da a conocer un compuesto de formula (IA), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

R1 es halogeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1.4;

R2 es hidrogeno;

p es 1 o 2 y cada R4 se selecciona en forma independiente entre halogeno, alquilo C1.4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4.

En una realizacion, la presente invencion da a conocer un compuesto de formula (IA), o su sal farmaceuticamente aceptable, en donde R1 es hidrogeno, cloro, metilo o metoxi; R2 es hidrogeno; p es 1 o 2 y cada R4 se selecciona en forma independiente entre fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi.

En otro aspecto, la presente invencion da a conocer un compuesto de formula (IB), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

R1 es halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

R2 es hidrogeno;

R4a es hidrogeno o halogeno;

R4b es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4 o haloalcoxi C1-4;

R4c es hidrogeno, halogeno, alquilo C1.4, alcoxi C1.4 o haloalquilo C1-4; y

R4d es hidrogeno o halogeno,

En una realizacion, la presente invencion da a conocer un compuesto de formula (IB), o su sal farmaceuticamente aceptable, en donde R1 es cloro, metilo o metoxi; R2 es hidrogeno; R4a es hidrogeno o fluoro; R4b es hidrogeno, fluoro, cloro, bromo, metilo, metoxi, trifluorometilo o trifluorometoxi; R4c es hidrogeno, fluoro, metilo, metoxi o trifluorometilo; y R4d es hidrogeno o fluoro; en donde por lo menos uno de R4a, R4b, R4c y R4d es distinto de hidrogeno y no mas de dos de R4a, R4b, R4c y R4d son hidrogeno.

En otro aspecto, la presente invencion da a conocer un compuesto de formula (IB) o su sal farmaceuticamente aceptable, que es

1-(4-fluoro-3-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-bydroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; o

1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

En otro aspecto, la presente invencion da a conocer un compuesto, o su sal farmaceuticamente aceptable, que es

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

1-(4-fluoro-3-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3 -carboxamida.

N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

Una realizacion de formula (I) da a conocer un compuesto de formula (IC), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

R1 es hidrogeno, halogeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

R2 es hidrogeno;

p es 1 o 2 y cada R4 se selecciona en forma independiente entre halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1.4, haloalquilo C1.4 y haloalcoxi C1.4.

En una realizacion de formula (IC), el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable es N-((1S,2S)-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

En una realizacion de formula (IC), el compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable es N-((1R,2R)-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresion "grupo carbodclico C5-8 no aromatico" ilustra un sistema de anillos no aromaticos que tiene 5 a 8 atomos de carbono del anillo, incluidos anillos cicloalquilo, anillos parcialmente saturados y anillos puente. El termino "cicloalquilo" ilustra anillos carbodclicos saturados. Los ejemplos de anillos "cicloalquilo" incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

Tal como se emplea en la presente memoria, la expresion "grupo heterodclico de 5-8 miembros no aromatico" ilustra un sistema de anillos no aromaticos que tiene 5 a 8 atomos del anillo en donde por lo menos un atomo del anillo se selecciona entre nitrogeno, oxfgeno y azufre, incluidos anillos heterocicloalquilo y anillos parcialmente saturados. El termino "heterocicloalquilo" ilustra anillos heterodclicos saturados. Los ejemplos de un "grupo heterodclico no aromaticos de 5 a 8 miembros" incluyen grupos pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo. Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "heteroarilo" ilustra anillos aromaticos que tienen 5 a 6 atomos del anillo en donde por lo menos un atomo del anillo se selecciona entre nitrogeno, oxfgeno y azufre. Los ejemplos de grupos "heteroarilo" incluyen furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo.

Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "alquilo Ci-a" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos del grupo incluyen grupos alquilo lineales y ramificados tales como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1 -metilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 -etilpropilo, 1 -metil-2-etilpropilo, 1 -etil-2-metilpropilo, 1 ,1 ,2-trimetilpropilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-metilpentilo y 3-metilpentilo.

Tal como se emplea en la presente memoria, el termino 'haloalquilo CW indica un grupo alquilo C1.6 sustituido con uno o mas atomos de halogeno en donde cada halogeno se selecciona en forma independiente entre fluor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos de grupos haloalquilo C1-6 incluyen CF3 (trifluorometilo), CHF2 (difluorometilo), CH2F (monofluorometilo), CH2CF3, CH2CHF2 y CH2CH2F.

Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "alcoxi C1-6" se refiere a un grupo que contiene un grupo alquilo unido a un atomo de oxfgeno. Los ejemplos del grupo incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, isopentoxi, sec-pentoxi, t-pentoxi, n-hexiloxi, isohexiloxi, 1 ,2-dimetilpropoxi, 2-etilpropoxi, 1 -metil-2-etilpropoxi, 1 -etil-2-metilpropoxi, 1 ,1 ,2-trimetilpropoxi, 1,1 -dimetilbutoxi, 2 ,2-dimetilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2-metilpentoxi, 3-metilpentoxi y hexiloxi. Los ejemplos de un grupo "haloalcoxi C1.6" incluyen -OCHF2 (difluorometoxi) y - OCF3 (trifluorometoxi).

Tal como se emplea en la presente memoria, el termino 'hidroxialquilo C1-4' indica un grupo alquilo C1-4 sustituido con uno a tres grupos hidroxilo. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo C1-4 incluyen -CH2OH (hidroximetilo).

En el contexto de la presente memoria, si se indica que un grupo esta opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, el grupo puede estar sustituido o insustituido. Si esta sustituido, el grupo puede estar por ejemplo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes.

En la presente descripcion, si bien pueden estar presentes polimorfismos cristalinos de formula (I), el compuesto de modo similar no esta limitado a ello y puede estar presente como una forma cristalina simple o mezcla de formas cristalinas simples. El compuesto puede ser un anhfdrido o un hidrato. Cualquiera de estas formas se incluye en el alcance de la formula (I) y la presente invencion.

La presente descripcion tambien incluye compuestos isotopicamente marcados, que son identicos a los compuestos de formula (I), excepto que uno o mas atomos se reemplazan con un atomo que tiene una masa atomica o numero atomico diferente de la masa atomica o numero masico que usualmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la descripcion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fluor, fosforo, cloro, tecnecio y yodo, tal como 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P, 99mTc, 123I y 131I. Los compuestos de la presente descripcion y los derivados farmaceuticamente aceptables (p. ej., sales) de dichos compuestos que contienen los isotopos anteriormente mencionados y/u otros isotopos de otros atomos se encuentran dentro del alcance de la presente descripcion. Los compuestos isotopicamente marcados de la presente descripcion, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan los isotopos radiactivos tales como 3H y/o 14C pueden ser utiles en los ensayos de distribucion tisular de farmacos y/o sustratos. 3H y 14C se consideran utiles debido a su facilidad de preparacion y detectabilidad. Los isotopos C, O y F se consideran utiles en PET (tomograffa de emision de positrones), y los isotopos 99mTc, 123I y 131I se consideran utiles en SPECT (tomograffa computada de emision de un solo foton), todos utiles en la adquisicion de imagenes cerebrales. La sustitucion con isotopos mas pesados tales como 2H puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de una mayor estabilidad metabolica, por ejemplo mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosis reducidas y, en consecuencia, se consideran utiles en algunas circunstancias. Los compuestos isotopicamente marcados de formula (I) de la presente descripcion pueden en general prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos que siguen, sustituyendo un reactivo no isotopicamente marcado por un reactivo isotopicamente marcado facilmente disponible.

El derivado 4-azaindol de formula (I) de acuerdo con la presente descripcion puede ser una sal farmaceuticamente aceptable. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen aquellas descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Los ejemplos espedficos de la sal farmaceuticamente aceptable incluyen sales de acidos inorganicos (tales como sulfatos, nitratos, percloratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos, hidrofluoruros, hidrocloruros, hidrobromuros e hidroyoduros), carboxilatos organicos (como acetatos, oxalatos, maleatos, tartratos, fumaratos, citratos, malonatos y lactatos), sulfonatos organicos (tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, etanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos y alcanforsulfonatos), sales de aminoacidos (tales como aspartatos y glutamatos), sales de amina cuaternaria, sales de metales alcalinos (como sales de sodio y sales de potasio) y sales de metales alcalino-terreos (como sales de magnesio y sales de calcio). El compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente descripcion se puede convertir a una sal farmaceuticamente aceptable en el campo de qmmica sintetica organica y similares. La sal se puede preparar por un metodo en donde los metodos ffpicamente utilizados en el campo de qmmica sintetica organica y similares se combinan apropiadamente. Los ejemplos espedficos del metodo incluyen titulacion con neutralizacion de una disolucion libre del compuesto de la presente descripcion con una disolucion acida.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso en la terapia.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso en la modulacion alosterica positiva de mAChR M1.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, que tiene uso potencial para tratar o prevenir una enfermedad neurodegenerativa.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, que tiene uso potencial para tratar o prevenir demencia de tipo Alzheimer (AD).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso como agente mejorador del deterioro cognitivo en demencia de tipo Alzheimer (AD).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer el uso de un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento que tiene uso potencial para el tratamiento o la prevencion de demencia de tipo Alzheimer (AD).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer el uso de un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para uso como agente mejorador del deterioro cognitivo en demencia de tipo Alzheimer (AD).

En una realizacion, la descripcion da a conocer un metodo que tiene potencial para uso en el tratamiento o la prevencion de demencia de tipo Alzheimer (AD) que implica administrar a un sujeto humano que lo necesita una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable. En una realizacion, la descripcion da a conocer un metodo para el tratamiento sintomatico de deterioro cognitivo en demencia de tipo Alzheimer (AD) que implica administrar a un sujeto humano que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, que tiene uso potencial para tratar o prevenir demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso como agente que mejora el deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer el uso de un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento que tiene uso potencial para el tratamiento o la prevencion de demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer el uso de un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento para uso como agente mejorador del deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un metodo que tiene potencial para uso en el tratamiento o la prevencion de demencia con cuerpos de Lewy (DLB) que implica administrar a un sujeto humano que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un metodo para el tratamiento sintomatico de deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DLB) que implica administrar a un sujeto humano que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, que tiene potencial para uso en el tratamiento o la prevencion de esquizofrenia, incluidos deficits cognitivos asociados con esquizofrenia.

En otra realizacion, la presente descripcion da a conocer el uso de un compuesto de formula (I), o su sal farmaceuticamente aceptable, para la fabricacion de un medicamento que tiene uso potencial para el tratamiento o la prevencion de esquizofrenia, incluidos deficits cognitivos asociados con esquizofrenia.

En otra realizacion, la presente descripcion da a conocer un metodo que tiene uso potencial para tratar o prevenir esquizofrenia, incluidos deficits cognitivos asociados con esquizofrenia, que implica administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeutica o profilacticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable.

En el contexto de la presente memoria, "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para causar un beneficio al sujeto o por lo menos causar un cambio en el estado del sujeto.

Otro aspecto de la descripcion da a conocer una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se definio anteriormente, o su sal farmaceuticamente aceptable, como ingrediente activo en asociacion con un vetnculo farmaceuticamente aceptable. La composicion puede estar en cualquier forma adecuada, dependiendo del metodo de administracion que se tenga como fin. Puede ser por ejemplo en la forma de un comprimido, capsula o lfquido para administracion oral, o de una disolucion o suspension para administracion parenteral.

El derivado de 4-azaindol o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la presente descripcion se pueden formular por un metodo conveniente. Los ejemplos preferidos de la forma de presentacion incluyen comprimidos, comprimidos recubiertos tales como comprimidos de pelfcula y comprimidos recubiertos con azucar, granulos finos, polvos, capsulas, jarabes, pastillas para chupar, inhalantes, supositorios, inyecciones, unguentos, gotas para los ojos, cataplasmas y lociones.

Estas preparaciones solidas tales como comprimidos, capsulas, granulos y polvos pueden contener en general 0,01 a 100 % en peso, y preferiblemente 0,1 a 100 % en peso del derivado de 4-azaindol o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la presente descripcion como ingrediente activo.

El ingrediente activo se formula mezclando los ingredientes generalmente utilizados como materiales para una preparacion farmaceutica y anadiendo un excipiente, un desintegrante, un aglutinante, un lubricante, un colorante y un corrector tfpicamente utilizado, y anadiendo un estabilizante, un emulsionante, un absorbefaciente, un tensioactivo, un agente de ajuste de pH, un conservante y un antioxidante si es necesario, por ejemplo, usando un metodo convencional. Los ejemplos de dichos ingredientes incluyen aceites animales y vegetales tales como aceite de soja, sebo vacuno y glicerido sintetico; hidrocarburos tales como parafina lfquida, escualeno y parafina solida; aceites estericos tales como octildodecil miristato e isopropil miristato; alcoholes superiores tales como alcohol cetoesteanlco y alcohol behemlico; una resina de silicona; aceite de silicona; tensioactivos tales como ester de acido grado de polioxietileno, ester de acido graso de sorbitan, ester de acido graso de glicerol, ester de acido graso de polioxietileno sorbitan, aceite de ricino polioxietileno hidrogenado y un copolfmero en bloque de polioxietilenopolioxipropileno; polfmeros hidrosolubles tales como hidroxietilcelulosa, acido poliacnlico, un polfmero de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona y metilcelulosa; alcoholes inferiores tales como etanol e isopropanol; alcoholes polihfdricos tales como glicerol, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; azucares tales como glucosa y sacarosa; polvos inorganicos tales como anhfdrido silfcico, silicato de magnesio y aluminio; y agua purificada. Los ejemplos del excipiente utilizado incluyen lactosa, almidon de mafz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dioxido de silicio. Los ejemplos del aglutinante utilizado incluyen alcohol polivimlico, eter polivimlico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arabiga, tragacanto, gelatina, laca, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, un copolfmero en bloque polipropilenglicol-polioxietileno y meglumina. Los ejemplos del desintegrante utilizado incluyen almidon, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato sodico, citrato de calcio, dextrina, pectina y carboximetilcelulosa de calcio. Los ejemplos del lubricante utilizado incluyen estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sflice y aceite vegetal hidrogenado. Los ejemplos del colorante utilizado incluyen aquellos permitidos para anadir a productos farmaceuticos. Los ejemplos del corrector utilizado incluyen cacao en polvo, mentol, empasmo, aceite de menta, borneol y canela molida. Desde ya, los ingredientes no se limitan a los ingredientes aditivos anteriormente mencionados.

Por ejemplo, una preparacion oral se prepara anadiendo el derivado de 4-azaindol o su sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la presente descripcion como ingrediente activo, un excipiente y, si es necesario, un aglutinante, desintegrante, lubricante, colorante, corrector y similar, y luego formando la mezcla en polvo, granulos finos, comprimidos, comprimidos recubiertos, capsulas o similares por un metodo convencional. Obviamente, los comprimidos o granulos se pueden recubrir adecuadamente, por ejemplo, recubrirse con azucar, si es necesario.

Por ejemplo, un jarabe o una preparacion para inyeccion se prepara anadiendo un agente de ajuste de pH, un solubilizante, un agente de isotonizacion y similares, y un agente solubilizante, estabilizante y similares, si es necesario, por un metodo convencional. La inyeccion puede ser una disolucion previamente preparada, o puede ser polvo propiamente dicho o polvo que contiene un aditivo adecuado, que se disuelve antes del uso. La inyeccion puede contener usualmente 0,01 a 100 % en peso, y preferiblemente 0,1 a 100 % en peso del ingrediente activo. Ademas, una preparacion lfquida para administracion oral tal como una suspension o jarabe puede contener usualmente 0,01 a 100 % en peso, y preferiblemente 0,1 a 100 % en peso del ingrediente activo.

Por ejemplo, una preparacion externa se puede preparar por un metodo convencional sin limitaciones espedficas. Como material base, se puede utilizar cualquiera de los distintos materiales utilizados para un producto farmaceutico, un cuasi farmaco, un cosmetico o similar. Los ejemplos del material base incluyen materiales tales como aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites estericos, ceras, alcoholes superiores, acidos grasos, aceites de silicona, tensioactivos, fosfolfpidos, alcoholes, alcoholes polilmdricos, polfmeros hidrosolubles, minerales de arcilla y agua purificada. Un agente de ajuste de pH, antioxidante, quelante, conservante y fungicida, un colorante, saponfero o similar se pueden anadir si es necesario. Asimismo, si es necesario se pueden mezclar ingredientes tales como un ingrediente que tiene un efecto que induce diferenciacion, un mejorador del flujo sangumeo, un bactericida, antiflogfstico, un activador celular, vitamina, aminoacido, humectante y agente ceratolttico.

La dosis del derivado de 4-azaindol o s sal farmaceuticamente aceptable de acuerdo con la presente descripcion vana de acuerdo con el grado de smtomas, edad, sexo, peso corporal, modo de administracion, tipo de sal y tipo de enfermedad espedfico, por ejemplo. ^picamente, el ingrediente activo se administra oralmente a un adulto a aproximadamente 30 |jg a 10 g, preferiblemente 100 |jg a 5 g, y mas preferiblemente 100 jg a 1 g por dfa, o se administra a un adulto por inyeccion a aproximadamente 30 jg a 1 g, preferiblemente 100 jg a 500 mg, y mas preferiblemente 100 jg a 300 mg por dfa, en una o varias dosis, respectivamente.

Los compuestos de formula (I) se pueden usar en combinacion con otros agentes terapeuticos, por ejemplo medicamentos reivindicados como utiles o bien como tratamientos modificadores de enfermedad o como tratamiento sintomaticos de un trastorno neurologico tal como demencia de tipo Alzheimer (AD) o esquizofrenia. Por lo tanto, en otro aspecto, la presente descripcion da a conocer un producto farmaceutico que comprende, en combinacion, un primer ingrediente activo que es un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable y por lo menos otro ingrediente activo util para tratar un trastorno neurologico tal como demencia de tipo Alzheimer (AD) o esquizofrenia. En una realizacion de la descripcion, el trastorno neurologico neurodegenerativo es demencia de tipo Alzheimer (AD). Los ejemplos adecuados de dichos otros agentes sintomaticos pueden ser agentes sintomaticos, por ejemplo, agonistas de M4 o moduladores alostericos positivos (PAM), inhibidores de acetilcolinesterasa (tales como tetrahidroaminoacridina, hidrocloruro de donepezil y rivastigmina), antagonistas de los receptores de NMDA, agonistas de los receptores nicotmicos o moduladores alostericos (como agonistas de a7 o moduladores alostericos o agonistas de a4p2 o moduladores alostericos), agonistas de PPAR (como agonistas de PPARy), inhibidores de la enzima 1 de escision de protemas del precursor amiloide-p del sitio beta 1 (en lo sucesivo denominado BACE1 o beta-secretasa), agonistas o agonistas parciales del receptor de 5-HT4, antagonistas de histamina H3, antagonistas del receptor de 5-HT6 o ligandos del receptor de 5HT1A y antagonistas de 5-HT2A, antagonistas de 5-HT7, agonistas de D1 o PAM, antagonistas de D2, agonistas de D4 o PAM, agonistas de D5 o PAM, agonistas inversos de GABA-A a5 o moduladores alostericos negativos (NAM), agonistas de GABA-A a2/3 o PAM, agonistas inversos de mGluR2 o moduladores alostericos negativos, moduladores alostericos positivos mGluR5, inhibidores de PDE 1, inhibidores de PDE 2, inhibidores de PDE 4, inhibidores de PDE 5, inhibidores de PDE 9, inhibidores de PDE 10, inhibidores de GlyTl, inhibidores de DAAO, inhibidores de ASC1, moduladores de AMPA, activadores o inhibidores de SIRT1, antagonistas de AT4, antagonistas de GalR1, ligandos de GalR3, antagonistas de adenosina A1, antagonistas de A2a, antagonistas o agonistas de a2A, inhibidores de absorcion de norepinefrina selectivos y no selectivos (SNRI), o agentes modificadores de enfermedad potencial tales como inhibidores o moduladores de gamma secretasa, activadores o moduladores de alfa secretasa, inhibidores de agregacion amiloides, anticuerpos amiloides, inhibidores de agregacion tau o inhibidores de fosforilacion/cinasa tau, activadores de desfosforilacion /fosfatasa tau, inhibidores de protema cinasa activada por mitogenos cinasa 4 (MKK4/MEK4/MAP2K4), inhibidores de cinasa c-Jun N-terminal (JN^k), inhibidores de casema cinasa, inhibidores de MK2 (protema cinasa activada por mitogenos-protema cinasa activada 2), inhibidores de MARK (cinasa reguladora de la afinidad de los microtubulos), inhibidores de CDK5 (cinasa dependiente de ciclina 5), inhibidores de GSK-3 (glucogeno sintasa cinasa 3) e inhibidores de cinasa 1 tau-tubulina (TTBK1). Otros ejemplos de dichos agentes terapeuticos pueden ser bloqueantes de los canales de calcio, inhibidores de HMG-CoA (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA) reductasa (estatinas) y agentes reductores de lfpidos, mimeticos de NGF (factor de crecimiento nervioso), antioxidantes, ligandos de GPR3, activadores de plasmina, activadores de neprilisina (NEP), IDE (enzima de degradacion de insulina), agonistas de melatonina MT1 y/o MT2, ligandos de TLX/NR2E1 (receptor X sin extremo), ligandos de GluR1, antagonistas de RAGE (receptor de productos terminales de glicacion avanzada), inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidermico), ligandos de FPRL-1 (receptor 1 de tipo peptido formilo), antagonistas de GABA e inhibidores de MICAl (molecula que interactua con casL), p. ej., inhibidores de oxorreductasa, antagonistas/agonistas inversos de CB1, farmacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), agentes antiinflamatorios (por ejemplo, agentes que podnan utilizarse para tratar la neuroinflamacion o bien potenciando o reduciendo la neuroinflamacion), ligandos de la protema del precursor amiloide (APP), vacunas anti-amiloides y / o anticuerpos, agentes que promueven o potencian el flujo y/o el aclaramiento de amiloides, inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), antagonistas de EP2, inhibidores de 11-beta HSD1 (hidroxisteroide deshidrogenasa), agonistas o PAM del receptor X hepatico (LXR), mimeticos de protema relacionada con el receptor de lipoprotemas (LRP) y / o ligandos y/o potenciadores y/o inhibidores, inhibidores de butiril colinesterasa, antagonistas y/o inhibidores de acido kinurmico y/o inhibidores de kinurenina aminotransfereasa (KAT), antagonistas de orfanina FQ / nociceptina (NOP) / receptor 1 de tipo opioide (ORL1), ligandos del transportador de aminoacidos excitatorios (EAAT) (activadores o inhibidores), e inhibidores del inhibidor 1 del activador de plasminogenos (PAI-1), agonistas o PAM de niacina y/o GPR109 en combinacion con agentes reductores de colesterol y / o inhibidores de HMGCoA reductasa (estatinas), dimebolina o agentes similares, antihistaminas, agentes de union de metales / agentes quelantes, antibioticos, secretagogos de hormonas del crecimiento, agentes reductores de colesterol, vitamina E, inhibidores de absorcion de colesterol, promotores y/o activadores de flujo de colesterol, y agentes de aumento de insulina.

En una realizacion, la presente descripcion da a conocer un producto farmaceutico que comprende, en combinacion, un primer ingrediente activo que es un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable y por lo menos otro ingrediente activo util para tratar demencia de tipo Alzheimer seleccionado entre:

• inhibidores de colinesterasa, p. ej., donepezil, galantamina, rivastigamina, tetrahidroaminoacridina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

• antagonistas de los receptores de NMDA, p. ej. memantina y sus sales farmaceuticamente aceptables, • antagonistas de 5-HT6, p. ej., SB-742457 y sus sales farmaceuticamente aceptables, y

• inhibidores de HMGCoA reductasa, p, ej., lovastatina, rosuvastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, pitavastatina, pravastatina y sus sales farmaceuticamente aceptables.

En otra realizacion, la presente descripcion da a conocer un producto farmaceutico que comprende, en combinacion, un primer ingrediente activo que es un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable y por lo menos otro ingrediente activo util mas para tratar esquizofrenia, seleccionado entre:-• Farmacos antipsicoticos p. ej., clorpromazina, tioridazina, mesoridazina, flufenazina, perfanazina, proclorperazina, trifluoperazina, tiotixina, haloperidol, molindona, loxapina, clozapiae, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripirazol, ziprasidona, amisulpride y sus sales farmaceuticamente aceptables, y

• Farmacos utilizados como estabilizadores del animo, p. ej., litio, acido valproico, carbamazepina, lamotrigina, gabapentina, topiramato, tiagabina y sus sales farmaceuticamente aceptables,

Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar o bien secuencial o simultaneamente en formulaciones separadas o combinadas. En consecuencia, el producto farmaceutico puede, por ejemplo, ser una composicion farmaceutica que comprende el primero y otros ingredientes activos mezclados. Alternativamente, el producto farmaceutico puede por ejemplo comprender el primero y otros ingredientes activos en preparaciones farmaceuticas separadas adecuadas para administracion simultanea, secuencial o separada a un paciente que lo necesita.

Las combinaciones a las que se hizo referencia anteriormente se pueden presentar convenientemente para usar en la forma de una formulacion farmaceutica y por lo tanto las formulaciones farmaceuticas que comprenden una combinacion como la anteriormente definida con un vehnculo o excipiente farmaceuticamente aceptable comprenden otro aspecto de la descripcion.

Si un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable se usan en combinacion con un segundo agente activo terapeutico, la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella cuando se usa el compuesto solo. Las dosis apropiadas seran facilmente apreciadas por el experto en la tecnica.

Por consiguiente, un aspecto adicional de la descripcion da a conocer un metodo de preparacion de una composicion farmaceutica, que implica mezclar por lo menos un compuesto de formula (I) como se definio anteriormente, o su sal farmaceuticamente aceptable, con uno o mas adyuvantes, diluyentes o vehnculos farmaceuticamente aceptables y/o con uno o mas agentes de otros agentes terapeutica o profilacticamente activos. Los metodos generales para preparar un compuesto de formula (I) o su sal farmaceuticamente aceptable, de acuerdo con la presente descripcion, se describen a continuacion.

Como apreciaran los expertos en la tecnica, cuando se preparan ciertos compuestos de formula (I) puede ser apropiado modificar los metodos de preparacion generales alternando la secuencia de las etapas de reaccion y/o incorporando etapas adicionales para variar los grupos de sustituyentes en los compuestos intermedios. Asimismo, se ha de reconocer que los compuestos de formula (I) preparados de acuerdo con los metodos de preparacion generales pueden posteriormente convertirse a otros compuestos de formula (I) usando qrnmica conocida. Los expertos en la tecnica han de apreciar tambien que en algunos casos, ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo, carboxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios pueden necesitar estar protegidos por grupos protectores. Por lo tanto, los siguientes metodos de preparacion pueden implicar en determinadas etapas la incorporacion de uno o mas grupos protectores. La proteccion y desproteccion de grupos funcionales se describe, por ejemplo, en 'Protective Groups in Organic Synthesis, 3era edicion, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999) y en 'Protecting Groups', P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (1994), conocidos aqrn como las referencias 1 y 2. Muchos de los esquemas de reaccion para elaborar intermedios pueden utilizar qrnmica conocida por los expertos en la materia y que se puede hallar en referencias tales como 'Organic Chemistry', 2a edicion, J. Clayden, N. Greeves and S. Warren, Oxford University Press (2012) y 'March's Advanced Organic Chemistry', 6a edicion, J. March, Wiley-VCH (2007), conocidas aqrn como las referencias 3 y 4. Asimismo, los expertos en la tecnica tambien apreciaran que los metodos de preparacion que implican la reaccion de un grupo carboxilo pueden en algunos casos llevarse a cabo usando un alquil ester o cloruro acido equivalente.

La eleccion del disolvente utilizado en las etapas descritas en los metodos de preparacion general puede variar de acuerdo con los reactivos espedficos utilizados. A menos que se indique lo contrario, la eleccion del disolvente no se limita particularmente siempre y cuando no inhiba la reaccion, permita que los reactivos se disuelvan allf hasta un cierto grado y sea inerte durante la reaccion.

Metodo de preparacion general:

El Metodo de preparacion general A es un metodo para preparar un compuesto de formula (I) de acuerdo con la presente descripcion a partir de un compuesto A-(1) como un material bruto a traves de multiples etapas de la Etapa A-(i) a la Etapa A-(v), como se ilustra en el esquema 1. En el esquema 1, el anillo A, el anillo B, R1, R2, R3 R4, n y p son como se definio anteriormente con respecto a los compuestos de formula (I). PG es un grupo protector adecuado para nitrogeno, tal como Boc, CBz o fenilsulfona, por ejemplo. LG es un grupo saliente de halogeno adecuado, tal como F, Cl, Br, I. Los compuestos de A-(1) o bien se comercializan, se pueden preparar por metodos de la bibliograffa o se pueden preparar por metodos conocidos por los expertos en la tecnica.

Etapa A-(i):

Esta es una etapa para obtener un compuesto A-(2) por reaccion de sustitucion de un halogeno adecuado a un compuesto A-(1). El halogeno introducido no esta particularmente limitado, siempre y cuando permita la reactividad deseada en los derivados producidos. Tfpicamente, se pueden introducir bromo o yodo. Los metodos para introducir bromo incluyen aquellos descritos en los documentos US20080009514A1 y WO201033980A2, y los metodos para introducir yodo incluyen aquellos descritos en el documento WO2011/78984 A1, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 24, 6935-6938, y Org. Bio. Chem. 2011, 14, 5129-5136. Alternativamente, la reaccion se puede llevar a cabo con yodo en presencia de una base adecuada.

El disolvente utilizado en esta etapa vana de acuerdo con el material de partida y el reactivo utilizado. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes organicos, tales como W-W-dimetilformamida o W-W-dimetilacetamida. Cuando se requiere una base, la eleccion de la base utilizada no esta particularmente limitada. Los ejemplos de bases incluyen bases organicas, por ejemplo hidroxido de potasio o hidroxido de sodio. El tiempo de reaccion no esta particularmente limitado y usualmente es 0,5 a 72 horas, tfpicamente 0,5 a 5 horas. La temperatura de reaccion vana de acuerdo con el material de partida, el reactivo utilizado y similares, y esta tfpicamente en el intervalo de 20°C a 100°C.

Etapa A-(ii):

Esta es una etapa de proteger el aza-indol nitrogeno en A-(2) para generar A-(3). La proteccion y desproteccion de grupos funcionales se describe, por ejemplo, en las referencias 1 y 2. El grupo protector utilizado en esta etapa puede variar de acuerdo con el material de partida, y no esta particularmente limitado siempre y cuando el grupo protector no interfiera con las reacciones a las cuales se someta el compuesto A-(3) y cualquier derivado protegido futuro. Concretamente, cuando PG = Boc, la reaccion se puede llevar a cabo usando dicarbonato de di-terc butilo y una base adecuada.

El disolvente utilizado en esta etapa vana de acuerdo con el material de partida y el reactivo utilizado. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes organicos, tales como diclorometano o tetrahidrofurano. Cuando se requiere una base, la eleccion de la base no esta particularmente limitada. Los ejemplos de bases incluyen bases organicas, tales como trietilamina o DIPEA, o sales inorganicas, por ejemplo bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. El tiempo de reaccion no se limita particularmente y usualmente es 0,5 a 72 horas, ffpicamente 0,5 a 5 horas. La temperatura de reaccion vana de acuerdo con el material de partida, el reactivo utilizado y similares, y esta ffpicamente en el intervalo de 20°C a 100°C.

Etapa A-(iii):

Esta etapa es una etapa de obtener el compuesto A-(4) por la reaccion del compuesto A-(3) y un compuesto amina a-(iii) (anillo A-NH2) utilizando una reaccion de acoplamiento mediada por metales de transicion en presencia de monoxido de carbono y una base adecuada.

Los expertos en la tecnica apreciaran que esta transformacion se puede llevar a cabo mediante una gama de condiciones. Por ejemplo, el compuesto A-(3) se puede transformar a A-(4) usando un catalizador de metales de transicion, por ejemplo, un catalizador de paladio tal como acetato de paladio (II) y Xantphos™ en una relacion 1:2. Alternativamente, puede ser tambien adecuada una amplia diversidad de otros catalizadores de metales de transicion relacionados para esta transformacion, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), dicloruro de [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno] paladio (II), dicloruro de bis(trifenilfosfino) paladio (II). La cantidad del catalizador organometalico utilizado es aproximadamente 0,001 a 0,5 equivalente con respecto al material bruto. Los expertos en la tecnica entenderan que se conocen muchos de dichos catalizadores y que muchos de dichos catalizadores son capaces de efectuar esta transformacion y que el sustrato A-(3) o la pareja de acoplamiento puede dictar que catalizador se puede usar y cual no.

Las reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transicion antes mencionadas requieren un compuesto amina a-(iii) para actuar como pareja de acoplamiento. Dichas aminas no se limitan particularmente. La cantidad de pareja de acoplamiento utilizada no se limita particularmente y por lo general es 1 a 5 equivalentes con respecto al compuesto A-(3). Los compuestos amina a-(iii) o bien se comercializan, se pueden preparar por metodos de la bibliograffa o se pueden preparar por metodos conocidos por el experto en la tecnica.

Ademas del catalizador y la pareja de reaccion anteriormente mencionados, estas reacciones mediadas por metales de transicion requieren que este presente un disolvente y a menudo una base o sal. El disolvente utilizado en esta reaccion no se limita particularmente siempre y cuando no inhiba la reaccion. Los ejemplos del disolvente incluyen benceno, tolueno, W,A/-dimetilformamida, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano y similares, y mezclas de estos. Dicha base o sal no se limita particularmente. Los ejemplos de la base o la sal incluyen bases o sales tales como carbonato sodico, carbonato de potasio, hidroxido de bario, carbonato de cesio, fosfato de potasio, fluoruro de cesio, fluoruro de potasio y sus disoluciones, y bases organicas tales como trietilamina, W,W-diisopropiletilamina. La reaccion se puede llevar a cabo en una atmosfera de monoxido de carbono con presion que oscila ffpicamente en el intervalo de 20 a 100 p.s.i.

La reaccion se puede llevar a cabo a distintas temperaturas, por ejemplo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente. El tiempo de reaccion no se limita particularmente y usualmente es 0,5 a 48 horas, ffpicamente 0,5 a 24 horas.

Etapa A-(iv):

Esta es una etapa para obtener el compuesto A-(5) del compuesto A-(4) por eliminacion del grupo protector.

Las condiciones adecuadas para convertir A-(4) a A-(5) incluyen aquellas descritas en las referencias 1 y 2. Por ejemplo, a) cuando PG = Boc, A-(4) se puede convertir a A-(5) tratando con un acido, p. ej., TFA o HCl en eter o dioxano; b) cuando PG = Cbz, A-(4) se puede convertir a A-(5) por hidrogenacion en presencia de un catalizador de paladio en un disolvente adecuado; y c) cuando PG = Teoc, A-(4) se puede convertir a A-(5) por tratamiento con fluoruro en un disolvente adecuado.

Etapa A-(v):

Esta es una etapa para obtener un compuesto (I) por reaccion de sustitucion de un alquil haluro de formula a-(v) al compuesto A-(5) en presencia de una base adecuada. En el compuesto de formula a-(v), X puede ser, por ejemplo, Cl o Br.

La reaccion en esta etapa se puede llevar a cabo bajo muchas condiciones conocidas por el experto en la tecnica, como aquellas descritas en los documentos WO2004/31188 A1, WO2010/80474 A1, WO2012/88469 A1 o WO2009/32125 A1, por ejemplo.

Los alquil haluros de formula a-(v) o bien se comercializan, se pueden preparar por metodos de la bibliograffa o por metodos conocidos por los expertos en la tecnica.

El disolvente utilizado en esta etapa vana de acuerdo con el material de partida y el reactivo utilizado. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes organicos, tales como tetrahidrofurano mezclado con agua o N-,N-dimetilformamida en ausencia de agua. La base utilizada no se limita particularmente siempre y cuando no reaccione con el alquil haluro. Los ejemplos de bases incluyen bases inorganicas, por ejemplo carbonato de cesio o hidroxido de potasio. El tiempo de reaccion no se limita particularmente y usualmente es 0,5 a 72 horas, tipicamente 0,5 a 5 horas. La temperatura de reaccion vana de acuerdo con el material de partida, el reactivo utilizado y similares, y tipicamente oscila entre 20°C y 100°C.

La presente invencion se describira mas espedficamente a continuacion con referencia a los siguientes Ejemplos ilustrativos. No obstante, la presente invencion no se limita a ellos. Las abreviaturas utilizadas en los Ejemplos son abreviaturas convencionales conocidas por el experto en la tecnica. Algunas abreviaturas se enumeran a continuacion:

DCM - Diclorometano

TEA - Trietilamina

EtOAc - Acetato de etilo

BOP - Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio

DMF - N-N-dimetilformamida

HOBt - Hidroxibenzotriazol

THF - Tetrahidrofurano

Pd(PPh3)4 - Tetraquis(trifenilfosfina)paladio

TA - Temperatura ambiente

TFA - Acido trifluoroacetico

mCPBA -Acido meta- cloro perbenzoico

DBU - 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

MeCN - Acetonitrilo

dppf - 1,1'-B es (difenilfosfino)ferroceno

Pd(OAc)2 - Acetato de paladio (II)

XantPhos - 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

DMSO - dimetilsulfoxido

AIBN - 2,2'-Azobis(2-metilpropionitrilo)

HATU - Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxido

DMAP - 4-dimetilamino piridina

CDCl3 - deuterio- cloroformo

prep. - preparativo/a

CD3OD - deuterio- metanol

MeOH - Metanol

LC-MS - Cromatograffa de lfquidos - Espectrometna de masas

NMR - Resonancia magnetica nuclear

TBAF - fluoruro de tetra-n-butilamonio

Los espectros de1H NMR se registraron en un espectrometro Bruker AV 400, Bruker Avance III 400 que opera a una frecuencia (reportada) de 400 MHz, un espectrometro Bruker Avance III serie 600 que opera a una frecuencia (reportada) de 600 MHz, o Varian MERCURYplus 400 que opera a una frecuencia (reportada) de 400 MHz. Los desplazamientos qmmicos en los espectros de resonancia magnetica nuclear de protones se registran en unidades 8 (ppm) en relacion al tetrametilsilano, y las constantes de acoplamiento (J) se registran en Hertz (Hz). El desplazamiento qmmico y las constantes de acoplamiento se analizaron usando ACD/Spectrus Processor (Fujitsu) Los patrones se disenan como s: singulete, d: doblete, t; triplete, br; ancho, m; multiplete. Los nombres qmmicos se generaron a partir de estructuras qmmicas usando ChemBioDraw Ultra 11.0 y l2.0 o la version E-notebook 12 (PerkinElmer)

Compuestos intermedios

Intermedio 4: Smtesis de N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 1: 3-Yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (adquirido de Combi Blocks Inc.), (5 g) y DMF (100 ml) agitada en nitrogeno a temperatura ambiente se le anadio hidroxido de potasio (9,02 g) seguido de yodo (12,89 g) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente por 1h 5min., luego se vertio en una mezcla de Na2S2O5.5H2O (4,25 g), agua (635 ml) y 28-30% hidroxido de amonio (43 ml). La mezcla resultante se enfrio en un bano de hielo durante 20 min, y el precipitado asf producido se filtro y lavo con agua con hielo, luego se seco al vado para dar el compuesto del titulo (9,18 g).

LCMS: m/z 245,39 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm 7,17 (dd, J=8,1, 4,5 Hz, 1 H) 7,72 - 7,87 (m, 2 H) 8,38 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 11,74 (br. s., 1 H)

(2) Intermedio 2: 3-Yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 1), (6 g), 4-Dimetilaminopiridina (0,390 g) y DCM (60,0 ml) agitada a temperatura ambiente bajo nitrogeno se le anadio gota a gota una disolucion de di-t-butildicarbonato (8,05 g) en DCM (60 ml) y la reaccion se agito durante la noche a TA, luego se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 30% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (8,21 g).

LCMS: m/z 345,45 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,69 (s, 9 H) 7,31 (dd, J=8,3, 4,8 Hz, 1H) 7,99 (s, 1 H) 8,33 - 8,45 (m, 1H) 8,64 (dd, J=4,7, 1,2 Hz, 1H)

(3) Intermedio 3: 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo 3-Yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2), (8 g), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (adquirido de Greenchempharm Inc.), (5,29 g), acetato de paladio (II) (0,157 g), XantPhos (0,807 g), tolueno (210 ml) y TEA (9,72 ml) se dispusieron en un matraz de tres cuellos de 500 ml con un globo de CO y un condensador conectado. La mezcla de reaccion se purgo con CO, luego se trato hasta 80 °C durante un fin de semana. La reaccion se enfrio hasta TA y se vertio en EtOAc, se sonico el solido remanente en el matraz de reaccion con una pequena cantidad de THF y la suspension se anadio a las fases organicas de EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x), luego con salmuera y las fases acuosas se extrajeron con EtOAc (1x). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vado para dar el compuesto deseado (8,72 g), que se tomo en bruto.

LCMS: m/z 360,60 [M+H]+.

(4) Intermedio 4: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3), (8,35 g) en DCM (100 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio TFA (50 ml) y la reaccion se agito a TA durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 375 g, cartucho Biotage SNAP KP-NH, 100 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, luego 0 20% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado (5,64 g).

LCMS: m/z 260,51 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm 1,18 -1,41 (m, 4 H) 1,51 - 1,72 (m, 2 H) 1,88 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 2,04 (d, J=9,4 Hz, 1 H) 3,24 - 3,48 (m, 1 H) 3,65 - 3,80 (m, 1 H) 4,79 (br. s., 1 H) 7,24 (dd, J=8,1, 4,7 Hz, 1 H) 7,91 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,15 (s, 1 H) 8,46 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 8,81 (d, J=7,5 Hz, 1 H).

Intermedio 13: Smtesis de N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 5: 1H-Pirrolo[3,2-b]piridina 4-oxido

A una mezcla de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (25 g) en DCM (885 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio una suspension de acido m-cloroperbenzoico (54,8 g) en DCM (885 ml). La reaccion se agito a TA durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion en bruto se filtro y el residuo se agito como una suspension en Et2O (1 L) durante 30 min, luego se filtro. El residuo se agito nuevamente como una suspension en 1L Et2O y se filtro. El residuo se seco al vacfo para dar el compuesto del tttulo, (27,9 g) que todavfa contema cantidades mmimas de acido m-clorobenzoico, pero se uso sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 135,43 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 6,87 (d, J=3,2 Hz, 1 H) 7,23 - 7,32 (m, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,77 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,21 (d, J=6,4 Hz, 1 H).

(2) Intermedio 6: 7-Cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina 4-oxido (Intermedio 5), (27.9 g) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio oxicloruro de fosforo (85 ml) y la mezcla resultante se calento en nitrogeno a 80 °C durante la noche para dar una disolucion oscura, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se enfrio hasta TA y se anadio lentamente a NaOH 5N enfriado con hielo (300 ml) con agitacion vigorosa. Se anadio (50 ml) agua y la emulsion resultante se filtro y lavo con agua para dar un solido que se seco por succion, luego por alto vacfo, y el material bruto se recogio como tal.

LCMS: m/z 153,36 [M+H]+.

(3) Intermedio 7: 7-Cloro-1-(fenilsulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 6), (31,7 g) en DCM (1,23 L) agitada en nitrogeno a TA se le anadio cloruro de bencenosulfonilo (39,8 ml), sulfato de hidrogeno tetrabutilamonio (9,18 g) y 50% NaOH ac. (33,2 ml), y la reaccion se agito durante la noche a TA, punto en el cual la LC-MS indico la formacion del producto deseado. Se anadio NaHCO3, sat. acuoso (500 ml), las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo 2x con DCM, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 80% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (14,6 g).

LCMS: m/z 293,42 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 6,82 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,24 - 7,29 (m, 1 H) 7,50 (t, J=7,8 Hz, 2 H) 7,55 - 7,67 (m, 1 H) 7,81 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,84 - 7,92 (m, 2 H) 8,23 (d, J=8,8 Hz, 1 H).

(4) Intermedio 8: 7-Metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Una mezcla de 7-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 7), (16.6 g) y Pd(PPh3)4 (5 g) se desairearon disponiendo en alto vado, luego purgando con nitrogeno (3x). A estos solidos se les anadio THF (251 ml) luego una disolucion THF 2M de cloruro de metilzinc (II) (56,7 ml). Esta mezcla se calento hasta 90°C durante 2 h, punto en el cual la LC-MS indico la conversion completa al producto. La reaccion se enfrio hasta TA y los disolventes se eliminaron a presion reducida. El resido se suspendio en 500 ml de eter diefflico durante 30 min, y el sobrenadante se elimino y concentro hasta revelar. El procedimiento se repitio 3x y los sobrenadantes se combinaron. El residuo se repartio entre agua (500 ml) y DCM (500 ml), las capas se separaron y la capa acosa se extrajo 3x con DCM. Las fases organicas combinadas se lavaron con NaHCO3 y salmuera. Los sobrenadantes etereos combinados se disolvieron en DCM, se lavaron con agua, NaHCO3 y salmuera. Las fases organicas se combinaron con aquellas de las extracciones de DCM y el producto resultante se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 273,53 [M+H+]+.

(5) Intermedio 9: 7-Metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una disolucion de 7-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 8), (15,44 g) en etanol (1059 ml) agitada a TA se le anadio 10% NaOH ac. (100 ml) y la reaccion se calento a 70 °C durante 2 h, punto en el cual la LC-MS indico la desaparicion de SM. La reaccion se enfrio hasta TA, se redujo al vado, se vertio en salmuera, se extrajo con EtOAc (3x) y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (3,75 g).

LCMS: m/z 133,45 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 2,55 (s, 3 H) 6,74 - 6,79 (m, 1 H) 6,96 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,45 (t, J=2,7 Hz, 1 H) 8,38 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,77 (br. s., 1 H).

(6) Intermedio 10: 3-Yodo-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una disolucion de 7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 9), (3,65 g) en THF (219 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio N-yodosuccinimida (6,83 g) y la reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se redujo luego al vado, se disolvio en MeOH y se cargo en un cartucho de 20 g SCX-2, lavando con 5CV MeOH. El producto se eluyo lavando con 5CV 2M NH3 / MeOH y las fracciones que conteman amomaco se combinaron y redujeron al vado para dar el compuesto deseado. Las fracciones de MeOH se combinaron y redujeron al vado, se disolvieron en MeOH y se cargaron a un cartucho nuevo de 20 g SCX-2, lavando con 5CV MeOH, luego se eluyeron con 5CV 2M NH3/ MeOH. Las fracciones que conteman amomaco se combinaron con aquellas del primer cartucho SCX-2 y se redujeron al vado para dar el compuesto deseado (5,756 g).

LCMS: m/z 259,41 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 2,58 (s, 3 H) 7,07 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,65 (s, 1 H) 8,25 (d, J=4,7 Hz, 1 H).

(7) Intermedio 11: 3-yodo-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de ferc-butilo

A una mezcla de 3-yodo-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 10), (1,355 g) y 4-dimetilaminopiridina (83 mg) en DCM (12,84 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio una disolucion de di-t-butildicarbonato (1,719 g) en DCM (5 ml) gota a gota, y la reaccion se agito durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se redujo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 12 ml por min, gradiente 0% a 20% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (1,706 g).

LCMS: m/z 359,46 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 1,67 (s, 9 H) 2,73 (s, 3 H) 7,10 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,49 (d, J=4,8 Hz, 1 H).

(8) Intermedio 12: 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (1,096 g), XantPhos (251 mg), 3-yodo-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 11), (2,588 g), acetato de paladio (II) (49 mg), tolueno (46,2 ml) y TEA (3,02 ml) se dispusieron en un vial de microondas sellado conectado a un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion luego se enfrio hasta TA y se filtro a traves de celite, lavando con EtOAc. El residuo en el fondo del matraz se sonico luego en EtOAc y se filtro a traves del mismo lecho de celite. El filtrado se redujo al vado. El residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo en un cartucho SCX-2, lavando con 5 CV MeOH, luego eluyendo con 5 CV 2M NH3 / MeOH. Las fracciones que conteman NH3 se combinaron y redujeron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano seguido de 0% a 100% EtOAc en hexano) para dar el producto deseado (2,147 g). LCMS: m/z 374,62 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,24 - 1,57 (m, 4 H) 1,67 (s, 9 H) 1,79 (d, J=10,2 Hz, 2 H) 2,14 (d, J=11,4 Hz, 2 H) 2,76 (s, 3 H) 3,60 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 3,89 (br. S., 1 H) 7,13 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,57 (br. s., 1 H) 9,43 (d, J=6,2 Hz, 1 H)

(9) Intermedio 13: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 12), (2,147 g) en 1,4-dioxano (5 ml) agitada en nitrogeno a TAse le anadio HCl 4M/Dioxano (10 ml) y la reaccion se agito a TA durante 2h. La LC-MS indico que la reaccion estaba incompleta, de modo que se anadieron 20 ml adicionales de HCl 4M/Dioxano, y la reaccion se agito a TA durante la noche. La LC-MS indico que la reaccion estaba incompleta, de forma tal que se anadieron otros 20 ml de HCl 4M/Dioxano y la reaccion se agito a TA durante 8h, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion luego se redujo al vado, se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX-2, lavando con 5CV MeOH. El producto luego se eluyo con NH3 2M/MeOH, y las fracciones que conteman NH3 se combinaron y redujeron al vado para dar el compuesto deseado (1,493 g) que se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 274,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,24 -1,61 (m, 4 H) 1,78 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 2,06 -2,26 (m, 2 H) 2,52 (s, 3 H) 3,63 (td, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H) 3,86 - 4,01 (m, 1 H) 6,84 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,03 (br. s., 1 H) 8,23 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 9,24 (d, J=6,9 Hz, 1 H) 11,00 (br. s., 1 H)

Intermedio 17: Smtesis de 7-cloro-N-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 14: 7-Cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 6), (3 g) y DMF (46,4 ml) se le anadieron KOH (4,19 g) e I2 (5,49 g), y se dejo agitar a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se anadio luego a una disolucion de bisulfito de sodio (2,5 g), agua (370 ml) y 28-30% NH4OH (25 ml) enfriado en un bano de hielo. Se formo un precipitado que se recogio por filtracion para dar el compuesto deseado (4,99 g).

LCMS: m/z 279,32 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 7,36 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,35 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 12,32 (br. s., 1 H) (2) Intermedio 15: 7-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 7-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 14), (4,99 g) y DMAP (285 mg) en DCM (43,4 ml) se le anadio gota a gota una disolucion de dicarbonato de di-terc-butilo (5,87 g) en DCM (10 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 4 h 20 min. La mezcla de reaccion se evaporo al vado y luego se cargo a una columna en DCM (fase normal, 100 g, Biotage SNAP cartucho KP-Sil, 53 ml/min, gradiente 0-5% EtOAc en nhexano) para dar el compuesto deseado (6,04 g).

LCMS: m/z 379,37 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,68 (s, 9 H) 7,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,51 (d, J=5,1 Hz, 1 H)

(3) Intermedio 16: 7-Cloro-3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil) 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

7-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 15), (6,04 g), Pd(OAc)2 (107 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (3,63 g), XantPhos (554 mg), tolueno (144 ml) y TEA (6,67 ml) se anadieron a un matraz con fondo redondo de dos cuellos equipado con un condensador de reflujo. Esto se purgo con CO y se agito a 80°C durante la noche en un globo de CO. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA y luego se diluyo con EtOAc y se transfirio a un embudo separador. El solido remanente en el tubo de microondas se disolvio en THF por sonicacion y se anadio a la capa de EtOAc. La capa organica se lavo con agua (2x) y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vado para dar un solido (8,48 g) que se recogio en bruto sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 394,57 [M+H]+.

(4) Intermedio 17: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 7-cloro-3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 16), (1,03 g) en DCM (5,47 ml) se le anadio TFA (10,92 ml) gota a gota y se dejo agitar a TA durante 1 h. El disolvente se evaporo al vado y se dejo en alto vado durante 15 min para dar un aceite. Esto se disolvio en DCM y se purifico usando cromatograffa en columna (fase normal, 55 g, cartucho Biotage SNAP KP-NH, 25 ml/min, gradiente 0-100% EtOAc en n-hexano, luego 0-20% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado (529 mg)

LCMS: m/z 294,53 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 0,85 - 2,70 (m, 8 H) 3,64 (td, J=10,1, 4,5 Hz, 1 H) 3,83 - 4,09 (m, 1 H) 4,68 (br. s, 1 H) 7,11 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,15 (br. s., 1 H) 8,27 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,93 (d, J=7,1 Hz, 1 H) 10,15 (br. s., 1 H) Intermedio 18: Smtesis de 1-(4-Fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una disolucion enfriada con hielo de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 1), (500 mg) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio hidruro de sodio (98 mg) en porciones y la reaccion se agito durante 10 min. Se anadio 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0,26 ml) en DMA (5 ml) gota a gota y la reaccion se agito a TA durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico la presencia del producto deseado. La reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (2x), salmuera (2x), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 50% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (649 mg).

LCMS: m/z 353,39 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 5,31 (s, 2 H) 6,98 - 7,20 (m, 5 H) 7,45 (s, 1 H) 7,54 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,59 (d, J=4,5 Hz, 1 H)

Intermedio 21: Smtesis de 4-(1-(4-fluorobencil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo

(1) Intermedio 19: 4-Fluorobencil 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato

A una disolucion de acido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxflico (adquirida de Ontario Chemicals Inc.), (771 mg) en DMF (100 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio K2CO3 (1314 mg) y la reaccion se agito a TA durante 5 min. Se anadio luego 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (1,13 ml) en una porcion y la reaccion se agito a TA durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico la presencia principalmente del producto deseado. La reaccion se diluyo luego con agua (35 ml) y se agito durante 10 min y luego se filtro. El residuo se recogio y seco azeotropicamente para dar el producto bruto (1,314 g), que se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 379,54 [M+H]+.

(2) Intermedio 20: Acido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxflico

A una disolucion de 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxilato de 4-fluorobencilo (Intermedio 19), (1,314 g) en THF (14.42 ml) y agua (4.12 ml) se le anadio monohidrato de hidroxido de litio (0,097 ml) y la reaccion se calento hasta reflujo y se agito durante 4 h y luego se enfrio hasta TA y se agito durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico la desaparicion de SM y la presencia del producto deseado. La reaccion se neutralizo luego por adicion gota a gota de HCl 2M, luego se seco en forma azeotropica. El residuo (939 mg) se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 271,51 [M+H]+.

(3) Intermedio 21: 4-(1-(4-Fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidine-1-carboxilato de terc-butilo A una disolucion de acido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxflico (Intermedio 20), (110 mg) en DMF (2,1 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadieron HATU (248 mg) y TEA (0,11 ml). Esta mezcla se dejo agitar durante 15 minutos y se introdujo 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg). La reaccion se dejo agitar durante la noche a temperatura ambiente, punto en el cual la LC-MS indico que se habfa completado. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz separador y se anadieron EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces mas con EtOAc. Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y el disolvente se elimino al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano, seguido de 0-15% MeOH/ EtOAc) para dar un producto impuro (184 mg), que se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 453,66 [M+H]+.

Intermedio 27: Smtesis de 7-Ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 22: 1-(Fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carbonitrilo

Una mezcla de 7-cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 7), (1,0 g), Pd(PPh3)4 (0,50 g), cianuro de zinc (0,50 g) y DMF (10 ml) se purgo con nitrogeno, se dispuso en microondas a 130 °C durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se diluyo luego con EtOAc, se lavo con agua, el solido insoluble se filtro y las capas se separaron. La fase organica se lavo con mas agua (2x), salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, gradiente 0% a 50% EtOAc en n-hexano) seguido de LCMS prep. para dar el compuesto deseado puro (0,88 g).

LCMS: m/z 284,43 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 7,01 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,45 - 7,67 (m, 4 H) 8,04 (d, J=7,7 Hz, 2 H) 8,14 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 8,55 - 8,66 (m, 1H).

(2) Intermedio 23: 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carbonitrilo

Una mezcla de 1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carbonitrilo (Intermedio 22), (6,00 g), EtOH (400 ml) y 10% NaOH ac. (9 ml) se calento a 80 °C durante 0,5 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se evaporo hasta sequedad, y el solido se disolvio en EtOAc, se lavo con salmuera (2x) y los extractos de salmuera se lavaron con EtOAc (3x), las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron al vado. El solido resultante se suspendio en DCM, se filtro y se lavo con mas DCM para dar el compuesto deseado (2,02 g). Los lavados de DCM se evaporaron, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g sflice, gradiente 0% a 50% EtOAc en n-hexano) para dar mas del compuesto deseado (197 mg).

LCMS: m/z 144,40 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6,77 (d, J=1,7 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 7,86 (t, J=2,8 Hz, 1 H) 8,50 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 12,36 (br. s., 1 H).

(3) Intermedio 24: 3-Yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carbonitrilo

A una mezcla de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carbonitrilo (Intermedio 23), (2,20 g) y DMF (36,3 ml) se le anadio KOH (3,28 g) seguido de yodo (4,29 g), luego la mezcla de reaccion se agito a TA durante 1 h 15 min. Despues se diluyo con EtOAc (300 ml), se lavo con agua (3 x 80 ml) y salmuera (2 x 80 ml). A la fase acuosa combinada se le anadio EtOAc que causo la formacion de un precipitado que se filtro, se lavo con agua, luego con EtOAc para dar el compuesto deseado (1,42 g). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3x), luego los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vado para dar mas del compuesto deseado (2,49 g).

LCMS: m/z 270,37 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7,68 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,56 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 12,83 (br. s., 1 H) (4) Intermedio 25: 7-Ciano-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-7-carbonitrilo (Intermedio 24), (3,91 g) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,23 g) en DCM (35 ml), se le anadio gota a gota una disolucion de dicarbonato de di-ferc-butilo (4,76 g) en DCM (35 ml) durante 2 min, y la mezcla de reaccion se dejo agitar a TA durante 1 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g sflice, gradiente 0% a 40% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (4,92 g).

LCMS: m/z 370,39 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1,73 (s, 9 H) 7,63 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,74 (d, J=4,9 Hz, 1 H).

(5) Intermedio 26: 7-Ciano-3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo

7-Ciano-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 25), (4,92 g), acetato de paladio (II) (90 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (3,03 g), XantPhos (0,46 g), tolueno (121 ml) y TeA (5,57 ml) se anadieron a un matraz de un cuello con fondo redondo. Esto se purgo con CO y se agito a 80 °C durante 5 h bajo CO. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se transfirio a un embudo separador. El solido remanente en el tubo de microondas se disolvio en THF por sonicacion y se anadio al embudo separador. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2x), luego con salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (2x) y los extractos organicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vado para dar el compuesto deseado en bruto que se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 385,65 [M+H]+, m/z 285,56 [M+H-Boc]+.

(6) Intermedio 27: 7-Ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-ciano-3-(((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 26), (5,12 g), DCM (57.3 ml) y TFA (28,6 ml) se agito durante 1 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 110 g amino silice, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, luego gradiente 0% a 20% MeOH en EtOAc) seguido por otra purificacion por cromatograffa en columna (fase normal, 110 g amino sflice, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, luego gradiente 0% a 20% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado puro (2,66 g). Las fracciones mixtas se evaporaron y purificaron nuevamente por cromatograffa en columna (fase normal, 55 g amino silice, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, luego gradiente 0% a 20% MeOH en EtOAc) para dar mas del compuesto deseado puro (649 mg).

LCMS: m/z 285,52 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,15 -1,37 (m, 4 H) 1,57 - 1,72 (m, 2 H) 1,84 - 1,92 (m, 1 H) 1,98 -2,08 (m, 1 H) 3,37 - 3,45 (m, 1 H) 3,67 - 3,76 (m, 1 H) 7,75 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 8,52 - 8,60 (m, 1 H) 8,66 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 13,04 (br. s., 1 H).

Intermedio 33: Smtesis de frans-2-Amino-5,5-difluorociclohexanol

(1) Intermedio 28: 4,4-Difluorociclohexanol

A una disolucion de hidruro de aluminio y litio (46,6 ml, 4M en eter diefflico) a 0°C se le anadio una disolucion de 4,4-difluorociclohexanona (adquirida de Manchester Organics), (25 g) en eter diefflico (250 ml) gota a gota. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA y se agito durante 30 minutos. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (7 ml) gota a gota, seguida de hidroxido sodico al 15% acuoso (7 ml), seguida de agua (21 ml). El solido resultante se separo por filtracion y se lavo con eter diefflico. El filtrado se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo para dar el compuesto del fftulo (28,38 g).

1H NMR (600 MHz, CDCla) ppm 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,80 - 1,93 (m, 4 H) 2,08 - 2,17 (m, 2 H) 3,73 (q, J=7,0 Hz, 1 H) 3,93 (m, 1 H)

(2) Intermedio 29: 4,4-Difluorociclohexil metanosulfonato

A una disolucion de 4,4-difluorociclohexanol (Intermedio 28), (28,38 g) en DCM anhidro (200 ml) y TEA (34,6 ml) bajo nitrogeno a 0°C se le anadio cloruro de metanosulfonilo (17,87 ml) gota a gota y la mezcla resultante se dejo calentar hasta TA. Despues de 1,5 horas, se anadio TEA (14,51ml) y se siguio agitando durante 1 hora. Se anadieron mas TEA (14,51 ml) y cloruro de metanosulfonilo (8,12 ml) y se siguio agitando durante 30 minutos. La mezcla se inactivo con una disolucion acuosa de cloruro de amonio saturado y se agito durante 5 minutos y las capas se separaron. La capa organica se lavo con disolucion acuosa de cloruro de amonio, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 60% eter diefflico en pentano) para dar el compuesto del fftulo (46,21 g).

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,87 -2,22 (m, 8 H) 3,05 (s, 3 H) 4,92 (d, J=2,3 Hz, 1 H)

(3) Intermedio 30: 4,4-Difluorociclohex-1-eno

Se anadio DBU (39,0 ml) a metanosulfonato de 4,4-difluorociclohexilo (Intermedio 29), (36,95 g) y la mezcla se calento hasta 100°C durante 1,5 horas con agitacion. El compuesto del fftulo se aislo por destilacion (11,28 g), punto de ebullicion 96°C a 760 mmHg.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 2,01 (tt, J=13,9, 6,7 Hz, 2 H) 2,21 - 2,39 (m, 2 H) 2,52 (t, J=14,5 Hz, 2 H) 5,48 - 5,65 (m, 1 H) 5,67 -5,82 (m, 1 H)

(4) Intermedio 31: 3,3-Difluoro-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano

A una disolucion de 4,4-difluorociclohex-1-eno (Intermedio 30), (11,25 g) en DCM (120 ml) a 0°C se le anadio mCPBA (42,7 g) en porciones. Despues de la adicion, la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA y se agito durante la noche. Se anadio una disolucion saturada acosa de sulfito sodico y el solido resultante se recogio por filtracion. El filtrado se repartio entre DCM y agua, y la capa acuosa se re-extrajo con DCM. La capa organica combinada se lavo con bicarbonato de sodio saturado acuoso (2x), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo para proporcionar el compuesto del tftulo (16,87 g).

1H NMR (600 MHz, CDCls) ppm 1,79 - 1,92 (m, 2 H) 2,03 - 2,12 (m, 1 H) 2,22 - 2,46 (m, 3 H) 3,18 - 3,22 (m, 1 H) 3,24 (m, 1 H)

(5) Intermedio 32: frans-2-Azido-5,5-difluorociclohexanol

A una suspension de cloruro de (R,R)-N,N-Bis(3,5-di-ferc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminocromo (III) (1,204 g) en eter dietflico (30 ml) se le anadio 3,3-difluoro-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano (Intermedio 31), (12,77 g) y la mezcla de reaccion se agito durante 15 minutos. Se anadio trimetilsilil azida (13,27 ml) a la mezcla de reaccion y la disolucion resultante se agito a TA durante la noche. La mezcla se evaporo y el residuo se aplico a una fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil. La elucion con 40 % eter en hexano proporciono un aceite que se disolvio en metanol (30 ml) y se trato con acido alcanforsulfonico (+/-)-10 (1,106 g). La mezcla se agito a TA durante 30 minutos y luego se evaporo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 30% eter dietilico en n-hexano) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,40 g).

1H NMR (600 MHz, CDCla) ppm 1,61 -1,71 (m, 1 H) 1,76 - 1,93 (m, 2H) 2,08 (m, 1H) 2,13 -2,23 (m, 1 H) 2,32 (br. s., 1 H) 2,42 - 2,53 (m, 1 H) 3,30 - 3,41 (m, 1 H) 3,69-3,74 (m, 1 H)

(6) Intermedio 33: frans-2-Amino-5,5-difluorociclohexanol

A una disolucion de trans-2-azido-5,5-difluorociclohexanol (Intermedio 32), (4,35 g) en metanol (50 ml) se le anadio paladio humedo al 10% sobre carbono (500 mg) y se agito bajo una atmosfera de hidrogeno durante la noche. El residuo se filtro a traves de un lecho de celite, se lavo con metanol y se evaporo. El residuo se disolvio en metanol y se filtro a traves de otro lecho de celite, un filtro de PTFE, luego se evaporo y purifico con cartucho SCX-2 para proporcionar el compuesto del tftulo (3,37 g).

1H NMR (600 MHz, CDCls) ppm 1,36 - 1,50 (m, 1 H) 1,67 -2,17 (m, 7 H) 2,41 -2,60 (m, 2 H) 3,36 -3,46 (m, 1 H) Intermedio 37: Smtesis de c/s-2-Amino-5,5-difluorociclohexanol

(1) Intermedio 34: 5,5-Difluoro-2,2-dimetoxiciclohexanol

A una disolucion de 4,4-difluorociclohexanona (adquirida de Manchester Organics), (7,0 g) en metanol (70 ml) se le anadio hidroxido de potasio (7,03 g). La mezcla se enfrio hasta 0 °C, luego se anadio una disolucion de yodo (14,6 g) en metanol (140 ml) durante 60 minutos. La mezcla de reaccion se retorno a temperatura ambiente y se agito durante otras 18 horas. Luego se concentro al vacfo, se resuspendio en DCM (100 ml) y se paso por un filtro. Se anadio carbono activado (3 g) al filtrado. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 60 minutos, luego se filtro a traves de un lecho de celite. El filtrado se concentro al vacfo hasta aproximadamente 10 ml, despues se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 10% metanol en DCM) para dar el compuesto deseado (5,28 g).

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,78 -2,27 (m, 6 H) 3,29 (s, 3 H) 3,31 (s, 3 H) 3,99 (br. s, 1 H).

(2) Intermedio 35: 2-(Benciloxi)-4,4-difluorociclohexanona

A una disolucion de 5,5-difluoro-2,2-dimetoxiciclohexanol (Intermedio 34), (1,6 g) en DMF (30 ml) a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno se le anadio hidruro de sodio (391 mg, 60 % en peso) en porciones. La mezcla se agito a 0 °C durante 30 minutos. Se anadio bromuro de bencilo (1,67 g), la mezcla de reaccion se dejo volver a temperature ambiente y se siguio agitando durante 19 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3x), luego salmuera (1x), se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 20% EtOAc en hexano) para dar el compuesto deseado (2,65 g).

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 2,25 (m, 2 H) 2,43 (m, 1 H) 2,58 (m, 2 H) 2,75 (m 1 H) 4,15 (dd, J=11,7, 6,6 Hz, 1 H) 4,52 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 4,86 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 7,33 (m, 1 H) 7,38 (m, 4 H).

(3) Intermedio 36: c/c-2-(Benciloxi)-4,4-difluoro-N-((S)-1-feniletil)ciclohexanamina

A una disolucion de 2-(benciloxi)-4,4-difluorociclohexanona (Intermedio 35), (2,0 g) en 1,2-dicloroetano (75 ml) bajo atmosfera de nitrogeno se le anadio (S)-1-feniletanamina (1,11 g) seguido de acido acetico (0,48 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,65 g). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante dos horas. Despues se inactivo con disolucion saturada de bicarbonato de sodio, se diluyo con agua y se extrajo en EtOAc (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con agua (3x), luego salmuera (1x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 20% EtOAc en hexano) para aislar el compuesto deseado, un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa c/s pero configuracion absoluta desconocida, (1,68 g).

LCMS: m/z 346,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3 H) 1,38 (br. s, 1 H), 1.57 (m, 2 H), 1,68 (br. s, 1 H), 2,03 (m, 2 H) 2,36 (m, 1 H) 2,98 (br. s, 1 H), 3,69 (q, J=6,6 Hz, 1 H) 3,73 (m, 1 H) 4,54 (d, J=11,8 Hz, 1 H) 4,65 (d, J=11,8 Hz, 1 H) 7,34 (m, 10 H).

(4) Intermedio 37: c/s-2-Amino-5,5-difluorociclohexanol

A una disolucion de c/s-2-(benciloxi)-4,4-difluoro-N-((S)-1-feniletil)ciclohexanamina (Intermedio 36), (1,68 g) en metanol (50 ml) se le anadio catalizador de Pearlman (342 mg, 20 % en peso, 50% H2O). La mezcla se purgo secuencialmente con nitrogeno y vado, luego se agito bajo una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. Se anadio mas catalizador despues de 6 horas (172 mg) y 18 horas (342 mg) con purgas apropiadas de nitrogeno y vado antes de la re-introduccion de la atmosfera de hidrogeno. Despues de 24 horas, la mezcla de reaccion se paso por un lecho de celite y se evaporo al vado. El residuo se redisolvio en metanol. Se anadio catalizador de Pearlman (342 mg) y la mezcla se purgo con nitrogeno y vado antes de re-aplicar la atmosfera de hidrogeno. Despues de 20 horas, la mezcla de reaccion se paso por un lecho de celite y se evaporo al vado. El residuo se lavo con DCM, despues se seco al aire para dar el compuesto deseado, un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa cis pero configuracion absoluta desconocida (383 mg).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,75 (m, 1 H) 1,92 (m, 2 H) 2,11 (m, 3 H) 4,01 (br. s, 1 H) 5,71 (d, J=3,7 Hz, 1 H) 7,99 (br. s, 3 H).

Intermedio 45: Smtesis de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 38: 2-Bromo-4-metoxipiridin-3-amina

A una disolucion de 4-metoxipiridin-3-amina (adquirida de Ark Pharm Inc.), (3 g) en HCl concentrado (22,17 ml) se le anadio bromo (1,49 ml) gota a gota durante un peffodo de 30 s, y la mezcla se agito a TA durante 1 h y luego a 55 °C durante el fin de semana. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA y despues se vertio en hielo (250 g). Se anadio NH4OH concentrado hasta que el pH de la disolucion fue basico (pH ~9). La disolucion resultante se repartio entonces entre H2O y EtOAc, y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x) y las capas organicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado para dar un solido que se disolvio en DCM y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml/min, gradiente 0-20% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (2,74 g). LCMS: m/z 203,37 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 3,93 (s, 3 H) 3,95 - 4,60 (br. s., 2 H) 6,69 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,76 (d, J=5,3 Hz, 1 H) (2) Intermedio 39: (2-Bromo-4-metoxipiridin-3-il)carbamato de etilo

A una disolucion enfriada con hielo de 2-bromo-4-metoxipiridin-3-amina (Intermedio 38), (2,74 g) en piridina (102 ml) se le anadio cloroformiato de etilo (1.91 ml) gota a gota y luego se agito a TA durante 45 min. La mezcla de reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio mas cloroformiato de etilo (9 ml), y la mezcla se dejo agitar durante la noche a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con NaHCO3 sat. acuoso. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron al vado para dar un solido. Se observo el producto en la capa acuosa por LC-MS, de modo que esto se re-extrajo con EtOAc (3x) y se evaporo al vado para dar un solido que se combino con el solido previo, se disolvio en DCM y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml/min, gradiente 10-70% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (2,35 g).

LCMS: m/z 275,43 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3 H) 3,93 (s, 3 H) 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,06 (br. s., 1 H) 6,86 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=5,6 Hz, 1 H)

(3) Intermedio 40: (4-Metoxi-2-((trimetilsilil)etinil)piridin-3-il)carbamato de etilo

A un matraz de fondo redondo equipado con un condensador se le anadio (2-bromo-4-metoxipiridin-3-il)carbamato de etilo (Intermedio 39), (2,6 g), Tea (2,60 ml), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (332 mg), CuI (144 mg) y TMS-acetileno (1,84 g) en THF seco (48,2 ml) y se calento a 60 °C en N2 durante el fin de semana. La mezcla se evaporo al vado para dar un solido que se disolvio en DCM y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml/min, gradiente 0-40% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (2,16 g).

LCMS: m/z 293,55 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 0,28 (s, 9 H) 1,32 (t, J=7,0 Hz, 3 H) 3,92 (s, 3 H) 4,24 (q, J=7,1 Hz, 2 H) 6,18 (br. s., 1 H) 6,84 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,5 Hz, 1 H)

(4) Intermedio 41: 7-Metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Se anadio TBAF (8,25 ml) (1 M en THF) a una disolucion de (4-metoxi-2-((trimetilsilil)etinil)piridin-3-il)carbamato de etilo (Intermedio 40), (2,01 g) en THF (9,63 ml) y se sometio a reflujo a 70 °C bajo N2 durante 4 h 45 min. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA y luego se diluyo con EtOAc (200 ml) y se lavo con agua (40 ml) y salmuera (40 ml). Las capas acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x 40 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron al vado para dar un aceite que se disolvio en EtOAc y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml/min, 80% EtOAc en hexano, luego 0-5% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado (579 mg).

LCMS: m/z 149,45 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 4,05 (s, 3 H) 6,55 (br. s., 1 H) 6,77 (br. s., 1 H) 7,43 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 7,89 - 8,61 (m, 1 H)

(5) Intermedio 42: 3-Yodo-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 41), (102 mg) y DMF (3 ml) se le anadieron KOH (147 mg) e I2 (192 mg) y se dejo agitar a TA durante 90 min. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico usando un cartucho SCX-2 (se lavo secuencialmente con MeOH, H2O, MeOH y el producto se eluyo usando amomaco metanolico 2 M). La disolucion se evaporo al vado para dar el producto deseado (178 mg).

LCMS: m/z 275,37 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 4,07 (s, 3 H) 6,85 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 7,53 (s, 1 H) 8,27 (d, J=5,5 Hz, 1 H) (6) Intermedio 43: 3-Yodo-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspension de 3-yodo-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 42), (1,01 g) y DMAP (58,7 mg) en DCM (8,9 ml) se le anadio gota a gota una disolucion de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,21 g) en DCM (2 ml) durante 30 s, y la mezcla de reaccion se dejo agitar a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se evaporo al vado y luego se cargo a una columna en DCM (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml/min, gradiente 0-30% EtOAc en n-hexano) para dar el producto deseado (1,18 g).

LCMS: m/z 375,44 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,65 (s, 9 H) 4,02 (s, 3 H) 6,82 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 7,93 (s, 1 H) 8,51 (d, J=5,6 Hz, 1 H) (7) Intermedio 44: 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo

3-Yodo-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 43), (924 mg), Pd(OAc)2 (33 mg), hidrocloruro de (1S,2s)-2-aminociclohexanol (562 mg), XantPhos (169 mg), tolueno (22 ml) y ^tE^a(1,03 ml) se anadieron a un matraz con fondo redondo. Esto se purgo con CO y se agito a 80 °C durante la noche bajo CO. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (250 ml) y se lavo con agua (2 x 70 ml) y salmuera (70 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (70 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron al vado para dar un solido (1,22 g) que se recogio como tal sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 390,65 [M+H]+.

(8) Intermedio 45: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 44), (312 mg) en DCM (2 ml) se le anadio TFA (3,3 ml) gota a gota y se dejo agitar a TA durante 1 h 15 min. El disolvente se evaporo al vado para dar un aceite que se disolvio en DCM y se purifico usando cromatograffa en columna (fase normal, 28 g, cartucho Biotage SNAP KP-NH, 25 ml/min, gradiente 0-5% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado (157 mg).

LCMS: m/z 290,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,05 - 2,23 (m, 8 H) 3,58 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,82 - 3,97 (m, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 6,63 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,32 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 9,11 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Intermedio 49: Smtesis de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 46: 3-Yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (adquirida de Combi blocks Inc.), (500 mg) y DMF (8 ml) se le anadio KOH (719 mg) seguido de yodo (942 mg), luego la mezcla se agito durante 2 h. Se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (3x), salmuera (2x), se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vado para dar el producto bruto (925 mg), que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 275,66 [M+H]+.

(2) Intermedio 47: 3-Yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 46), (925 mg), 4-dimetilaminopiridina (54 mg) y DCM (7,2 ml) se le anadio gota a gota una disolucion de di-t-butildicarbonato (1,1 g) en DCM (4 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h 15 min. El disolvente luego se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 28g amino silice, 50 g s l^ice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 10% EtOAc en nhexano) para dar el compuesto deseado (970 mg).

LCMS: m/z 375,41[M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,65 - 1,71 (m, 9 H) 4,07 (s, 3 H) 6,74 (d, J=8,93 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,18 - 8,31 (m, 1 H).

(3) Intermedio 48: 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tbutilo

Se dispusieron 3-yodo-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 47), (950 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (577 mg), acetato de paladio (II) (17.10 mg), XantPhos (88 mg), tolueno (23 ml) y TEA (1,2 ml) en un tubo de microondas de 25 ml con un globo de CO. La mezcla de reaccion se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante 2h 15min (se burbujeo CO en la mezcla de reaccion cuando alcanzo por primera vez 80 °C). La mezcla de reaccion se enfrio, se vertio en EtOAc, y el solido remanente en el matraz de reaccion se anadio a las fases organicas de EtOAc disolviendo en agua, y las fases organicas se lavaron con agua, (2x) luego salmuera. Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron al vado para dar el compuesto deseado bruto (989 mg), que se uso en bruto.

LCMS: m/z 390,64 [M+H]+.

(4) Intermedio 49: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 48), (989 mg), DCM (11 ml) y TFA (5,6 ml) se agito durante 1 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 55g amino sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano seguido por gradiente 0%-15% EtOAc en MeOH) para dar el compuesto deseado (500 mg).

LCMS: m/z 299,55 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,08 - 1,40 (m, 4 H) 1,56 - 1,71 (m, 2 H) 1,90 (d, J=10,0 Hz, 1 H) 2,13 (d, J=12,4 Hz, 1 H) 3,40 (br. s., 1 H) 3,61 -3,72 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 4,84 (d, J=4,0 Hz, 1 H) 6,68 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,83 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,67 (d, J=6,9 Hz, 1 H).

Intermedio 53: Smtesis de 5-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 50: 5-Cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 5-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (adquirida de Ark Pharm Inc.), (500 mg) y DMF (7,7 ml) se le anadio KOH (699 mg) seguido de yodo (915 mg), luego la mezcla de reaccion se agito durante 1 h. Luego se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (3x), salmuera (2x), se seco (MgSO4), se filtro y evaporo al vado para dar el compuesto deseado bruto (1,1 g), que se uso en la etapa siguiente sin purificacion adicional.

LCMS: m/z 279,37[M+H]+.

(2) Intermedio 51: 5-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una mezcla de 5-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 50), (910 mg), 4-dimetilaminopiridina (52 mg) y DCM (7,0 ml) se le anadio gota a gota una disolucion de di-t-butildicarbonato (1,07 g) en DCM (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante dos dfas. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g silice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 10% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (1,18 g).

LCMS: m/z 379,35[M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,69 (s, 9 H) 7,31 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,98 (s, 1 H) 8,28 - 8,39 (m, 1 H).

(3) Intermedio 52: 5-Cloro-3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo

5-Cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 51), (600 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (360 mg), acetato de paladio (II) (10,7 mg), XantPhos (55 mg), tolueno (14,4 ml) y TEA (0,72 ml) se dispusieron en un tubo de microondas de 25 ml con un globo de CO. La mezcla de reaccion se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante 2h (se burbujeo CO en la mezcla de reaccion cuando alcanzo por primera vez 80 °C). La mezcla de reaccion se enfrio y se vertio en EtOAc, y el solido remanente en el matraz de reaccion se anadio a las fases organicas de EtOAc disolviendo en agua, y las fases organicas se lavaron con agua (2x), luego con salmuera, y los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado. El compuesto deseado bruto se recogio como tal.

LCMS: m/z 394,58 [M+H]+.

(4) Intermedio 53: 5-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 5-cloro-3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 52), (624 mg) en DCM (7 ml) se le anadio TFA (3,5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 28 g amino sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, luego gradiente 0% a 20% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado (292 mg).

LCMS: m/z 294,52[M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,06 - 1,43 (m, 4 H) 1,64 (d, J=5,4 Hz, 2 H) 1,79 - 1,92 (m, 1 H) 1,99 -2,09 (m, 1 H) 3,42 (br. s., 1 H) 3,67 - 3,80 (m, 1 H) 4,80 (br. s., 1 H) 7,29 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 8,28 (d, J=7,6 Hz, 1 H).

Intermedio 58: Smtesis de 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-3-bromo-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

(1) Intermedio 54: 5-Bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (adquirida de Bepharm Ltd.), (1,00 g), DCM (30,0 ml), cloruro de bencenosulfonilo (0,97 ml), tetrabutilamonio hidrogeno sulfato (220 mg) e hidroxido de sodio acuoso al 50% (0,96 ml) se agito durante 1 h para dar una suspension. Se anadio NaHCO3 ac. saturado, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con mas DCM (2x), los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vado. El metanol anadido (~30 ml) causo la precipitacion del producto. La suspension se enfrio en un bano de hielo y la suspension enfriada con hielo se filtro, y el solido se lavo con metanol enfriado con hielo para dar el compuesto deseado (1,12 g). El licor madre se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 28g amino s l^ice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar mas del compuesto deseado (600 mg).

LCMS: m/z 339,37 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 6,84 (dd, J=3,7, 0,7 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=8,7 Hz, 1 H) 7,47 - 7,54 (m, 2 H) 7,59 - 7,65 (m, 1 H) 7,80 (d, J=3,8 Hz, 1 H) 7,85 - 7,91 (m, 2 H) 8,15 (dd, J=8,7, 0,7 Hz, 1 H).

(2) Intermedio 55: 5-Bromo-1(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Una mezcla de 5-bromo-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 54), (1,71 g) y Pd(PPh3)4 (586 mg) se desaireo disponiendo en alto vado, luego purgando con nitrogeno (3x). A estos solidos se les anadio THF (36 ml), luego una disolucion de THF 2M de cloruro de metilzinc (5,07 ml), y la mezcla de reaccion se calento hasta 90°C durante 1 h. Despues se enfrio, se inactivo con NH4Cl sat. ac., se extrajo con EtOAc (3x), los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 80% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado impuro (1,60 g) que se recogio como tal.

LCMS: m/z 274,46 [M+H]+.

(3) Intermedio 56: 5-Metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Una mezcla de 5-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 55), (1,38 g), etanol (96 ml) e hidroxido de sodio acuoso al 10% (47 ml) se calento a 90 °C durante 1 h. Despues se enfrio, se vertio en salmuera, se extrajo con EtOAc (3x), los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4) y las fases organicas combinadas se filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado impuro (356 mg) que se recogio como tal.

LCMS: m/z 133,41 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 2,63 (s, 3 H) 6,61 (dd, J=3,2, 0,9 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 7,62 (dd, J=8,3, 0,6 Hz, 1 H)

(4) Intermedio 57: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una suspension enfriada con hielo de 5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 56), (350 mg) en N,N-dimetilacetamida (6,5 ml) se le anadio hidruro de sodio (127 mg) en una porcion, luego la mezcla de reaccion se agito durante 20 min. 1-(4-(Bromometil)fenil)-1H-pirazol (adquirido de Butt Park Ltd.), (691 mg) en DMA (0,8 ml) se anadio gota a gota seguido de agitacion a TA durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (2x), salmuera, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vado, luego se dejo en alto vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (734 mg).

LCMS: m/z 289,53 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, CDCls) ppm 2,72 (s, 3 H) 5,37 (s, 2 H) 6,48 (t, J=2,0 Hz, 1 H) 6,78 (br. s., 1 H) 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,39 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 7,50 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,67 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=2,6 Hz, 1 H).

(5) Intermedio 58: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-3-bromo-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Una mezcla de 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 57), (200 mg), DCM (9 ml) y piridina (0,084 ml) se enfrio hasta -78 °C y se anadio gota a gota una disolucion de bromo (0,036 ml) en DCM (4 ml). Despues de 20 min, la mezcla de reaccion se vertio en una mezcla de NaHCO3 sat. ac. (9 ml) y Na2S2O3 (9 ml), y se agito durante 1 h. Las capas se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM (2x), los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 50% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (203 mg).

LCMS: m/z 367,46, 369,45 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 2,75 (s, 3 H) 5,33 (s, 2 H) 6,46 - 6,50 (m, 1 H) 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=8,7 Hz, 2 H) 7,40 (s, 1 H) 7,50 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,65 - 7,70 (m, 2 H) 7,73 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 7,90 (d, J=2,3 Hz, 1 H). Intermedio 63: Smtesis de 5-Ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 59: 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo

Una mezcla de 5-bromo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (500 mg), Pd(PPh3)4 (176 mg), cianuro de zinc (179 mg) y DMF (5,1 ml) se agito a 80 °C durante la noche. Se anadieron mas cianuro de zinc (90 mg) y Pd(PPh3)4 (90 mg), y se siguio agitando a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con EtOAc, se anadio agua y el precipitado insoluble se filtro, se lavo con agua y EtOAc. Las capas se separaron y las capas organicas se lavaron con agua (2x), salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 50 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (280 mg).

LCMS: m/z 144,66 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 6,71 (dd, J=3,3, 0,9 Hz, 1 H) 7,66 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J=8,4, 0,8 Hz, 1 H) 11,87 (br. s., 1 H).

(2) Intermedio 60: 3-Yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo

A una disolucion de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo (Intermedio 59), (280 mg) y DMF (4,6 ml) se le anadio hidroxido de potasio (417 mg) seguido de yodo (596 mg), luego la mezcla de reaccion se agito a TA durante 60 min. Se anadio una mezcla de NaHSO3 (Na2S2Os) (195 mg), agua (29 ml) y 28-30% hidroxido de amonio (2 ml) a la mezcla de reaccion, que luego se enfrio en un bano de hielo. El precipitado se filtro, se lavo con agua enfriada con hielo y se seco en alto vado para dar el compuesto deseado (292 mg). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x), los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (3x), se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado para dar mas del compuesto deseado (101 mg).

LCMS: m/z 270,38 [M+H]+.

(3) Intermedio 61: 5-Ciano-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

A una suspension de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-5-carbonitrilo (Intermedio 60), (393 mg) y 4-dimetilaminopiridina (23,2 mg) agitada a TA en ^dC^m(3,6 ml) se le anadio gota a gota una disolucion de di-tbutildicarbonato (478 mg) en DCM (30 ml), despues la mezcla de reaccion se agito durante 30 min. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 50% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (490 mg).

LCMS: m/z 370,3 [M+H]+.

(4) Intermedio 62: 5-Ciano-3-(((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de tercbutilo

5-Ciano-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 61), (490 mg), acetato de paladio (II) (8,9 mg), XantPhos (46,1 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (302 mg), tolueno (12,0 ml) y TEA (0,56 ml) se dispusieron en un tubo de microondas con un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y el solido remanente en el matraz de reaccion se disolvio/suspendio en una pequena cantidad de THF (~2 ml) por sonicacion, luego se anadio a las fases organicas de EtOAc, luego las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x), luego salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado para dar el producto bruto que se uso como tal para la eliminacion de Boc.

LCMS: m/z 385,58 [M+H]+ y m/z 285,52 [M+H-Boc]+.

(5) Intermedio 63: 5-Ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 5-ciano-3-(((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 62), (510 mg), D^cM (5,2 ml) y TFA (2,6 ml) se agito a TA durante 1,5 h. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 28 g amino sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (323 mg).

LCMS: m/z 285,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,32 (d, J=6,5 Hz, 4 H) 1,53 - 1,72 (m, 2 H) 1,88 (br. s., 1 H) 2,05 (d, J=9,3 Hz, 1 H) 3,44 (br. s., 1 H) 3,73 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,10 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=7,5Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H).

Intermedio 66: Smtesis de 1 -(2-Fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

(1) Intermedio 64: 2-Fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)benzaldel'ffdo

Dos recipientes de reaccion separados, que conteman cada uno una mezcla de K2CO3 (823 mg), 2-bromo-6-metilpiridina (614 mg) en tolueno (5 ml) y agua (2,5 ml) se purgaron con nitrogeno. A cada recipiente se le anadio Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (242 mg) seguido de acido (3-fluoro-4-formilfenil)boronico (500 mg), las mezclas se purgaron adicionalmente con nitrogeno antes de calentarse a 90 °C durante 2 h. Una vez enfriadas, las mezclas de reaccion se combinaron, se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3x). Las fases organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (silice), eluyendo con 4:96 EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (470 mg).

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 2,57 (s, 3 H), 7,34 (d, J=7,6 Hz, 1 H), 7,82 - 7,89 (m, 1 H), 7,90 - 8,01 (m, 2 H), 8,05 -8,19 (m, 2 H), 10,26 (s, 1 H)

(2) Intermedio 65: Hidrobromuro de 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-6-metilpiridina

Se anadio borohidruro de sodio (123 mg) a una disolucion de 2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)benzaldel'ffdo (Intermedio 64), (470 mg) en metanol (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a una temperatura entre 10 °C - 20 °C. La mezcla de reaccion se concentro al vado antes de diluirse con agua (15 ml). El producto se extrajo con EtOAc (30 ml). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y evaporo al vado para dar (2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanol (450 mg) de pureza suficiente como para usarse en la etapa siguiente como tal.

LCMS: m/z 218,09 [M+H]+.

Se disolvio (2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)fenil)metanol (450 mg) en disolucion acuosa al 48% de bromuro de hidrogeno (9 ml) y se calento a 80-90 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado con el disolvente residual eliminado por evaporacion azeotropica secuencial al vado con CH2Ch (1x), luego tolueno (2 x). Se aislo el compuesto del tftulo como una sal de bromuro de hidrogeno, se seco adicionalmente al vado para dar el compuesto deseado (620 mg) que se recogio como tal.

LCMS: m/z 281,98 [M+H]+

(3) Intermedio 66: 1-(2-Fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 1), (350 mg) y carbonato de potasio (791 mg) en DMF (8 ml) agitada a 0 °C bajo nitrogeno se le anadio hidrobromuro de 2-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-6-metilpiridina (Intermedio 65), (620 mg). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA y se agito durante la noche. Se anadio agua (50 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (100 ml). La fase organica se lavo con salmuera (75 ml), se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (silice) eluyendo con 28:72 EtOAc:hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (580 mg) que se recogio como tal.

LCMS: m/z 444,11 [M+H]+.

Intermedio 69: 1-(2-Fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

(1) Intermedio 67: 2-Fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)benzaldel'ffdo

En dos recipientes de reaccion separados, en donde cada uno contema una mezcla de K2CO3 (823 mg), se purgo 4-bromo-2-metilpiridina (614 mg) en tolueno (5 ml) y agua (2,5 ml) con nitrogeno. A cada recipiente se le anadio Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (242 mg) seguido de acido (3-fluoro-4-formilfenil)boronico (500 mg), las mezclas luego se purgaron con nitrogeno, antes de calentarse a 90 °C durante 2 h. Una vez enfriadas, las dos mezclas de reaccion se combinaron, se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3x). Las fases organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice), eluyendo con 3:7 EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (700 mg).

LCMS: m/z 216,09 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm 2,55 (s, 3 H), 7,63 (dd, J=5,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,73 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 1 H), 7,91 (dd, J=12,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,94 - 8,00 (m, 1 H), 8,57 (d, J=5,2 Hz, 1 H), 10,26 (s, 1 H)

(2) Intermedio 68: Hidrobromuro de 4-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-2-metilpiridina

Se anadio hidruro de sodio (0,184 g) a una disolucion de 2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)benzaldel'ffdo (Intermedio 67), (700 mg) en metanol (15 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a una temperatura entre 0 °C - 5 °C. La mezcla de reaccion se concentro al vado antes de diluirse con agua (25 ml). El producto se extrajo con EtOAc (35 ml). La fase organica se seco (Na2SO4), se filtro y se evaporo al vado para dar (2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanol (700 mg) de pureza suficiente como para usar en la etapa siguiente.

LCMS: m/z 218,19 [M+H]+.

Se disolvio (2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenil)metanol (700 mg) en disolucion acuosa al 48% de bromuro de. hidrogeno (14 ml) y se calento a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro al vado con el disolvente residual eliminado por evaporacion azeotropica secuencial al vado con CH2Ch (1x), luego tolueno (2 x). El compuesto del tftulo, aislado como una sal de bromuro de hidrogeno, se seco ademas al vado y se recogio como tal. LCMS: m/z 282,18 [M+H]+.

(3) Intermedio 69: 1-(2-Fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A una mezcla de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 1), (300 mg) y carbonato de potasio (678 mg) en DMF (5 ml) agitada a 0 °C bajo nitrogeno se le anadio hidrobromuro de 4-(4-(bromometil)-3-fluorofenil)-2-metilpiridina (Intermedio 68), (531 mg). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA y se agito durante la noche. Se anadio agua (35 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (2 x 35 ml). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (sflice) eluyendo con 80:20 EtOAc:hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (480 mg).

LCMS: m/z 444,16 [M+H]+.

Intermedio 72: Smtesis de 1-((4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

(1) Intermedio 70: 4-Fluoro-4'-metil-1,1'-bifenilo

Una disolucion de acido (4-fluorofenil)boronico (2,5 g) en tolueno (15 ml) se purgo con nitrogeno. A esto se le anadio Pd(PPh3)4 (4,12 g) y la mezcla se purgo mas antes de la adicion de 1-bromo-4-metilbenceno (3,67 g) seguido de adicion de carbonato sodico (5,68 g) en agua (10 ml). La mezcla se purgo mas antes de calentarse a 85 °C durante 2 h. Una vez enfriada, se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (2x). Las fases organicas se combinaron, se secaron, filtraron y evaporaron al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (s l^ice), eluyendo con 1:19 EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (1,8 g) que se recogio como tal. (2) Intermedio 71: 4-Fluoro-4'-metil-1,1'-bifenilo

Se anadio N-bromosuccinimida (2 g) a una disolucion de 4-fluoro-4'-metil-1,1'-bifenilo (Intermedio 70), (1,8 g) en CHCl3 (90 ml) seguido de adicion de AIBN (300 mg). La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante la noche. Una vez enfriada, se anadio agua y el producto bruto se extrajo con CHCh. La fase organica se seco, se filtro y se evaporo al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (silice), eluyendo con 1:99 EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del fftulo (850 mg).

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 4,56 (s, 2 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,45 - 7,50 (m, 2 H), 7,50 - 7,59 (m, 4 H).

(3) Intermedio 72: 1-((4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Se anadio hidruro de sodio (140 mg, dispersion al 60% en aceite mineral) a una disolucion de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 1), (700 mg) en dimetil acetamida (7 ml) a 0 °C. Se dejo calentar RM hasta TA y se agito durante 30 min. Despues de esto se anadio 4-fluoro-4'-metil-1,1'-bifenilo (Intermedio 71), (840 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h mas. La reaccion se inactivo con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases organicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron al vado. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna (silice), eluyendo con 20:80 EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo (700 mg).

LCMS: m/z 429,04 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-de) ppm 5,51 (s, 2 H), 7,21 (dd, J=8,2, 4,6 Hz, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 2 H), 7,35 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,54 - 7,62 (m, 2 H), 7,62 - 7,69 (m, 2 H), 8,00 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,40 (dd, J=4,4, 1,4 Hz, 1 H)

Intermedio 73: Smtesis de N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de acido 1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxflico (200 mg), trietilamina (0,688 ml), BOP (818 mg), HATU (563 mg) y DMF (4,8 ml) se agito durante 15 min. Se anadio hidrocloruro de (1R,2R)-2-aminociclohexanol (281 mg) y la mezcla de reaccion se dejo agitar durante la noche. La mezcla de reaccion se purifico por LCMS preparativa para dar el compuesto deseado (133 mg).

LCMS: m/z 260,1 [M+H]+

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1,15 - 1,57 (m, 6 H) 1,75 (d, J=9,5 Hz, 2 H) 2,03 - 2,14 (m, 2 H) 3,53 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1 H) 3,79 - 3,91 (m, 1 H) 7,13 (dd, J=8,3, 4,6 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=8,2, 1,3 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,41 (dd, J=4,8, 1,3 Hz, 1 H) 9,12 (d, J=6,8 Hz, 1 H)

Intermedio 74: 3-((frans-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 3-yodo-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 11), (750 mg), trans-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (C^aS no. 215940-92-4), (245 mg), acetato de paladio (II) (114 mg), XantPhos (73 mg), tolueno (13,4 ml) y TEA (0,88 ml). La mezcla de reaccion se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante una semana. La reaccion se enfrio hasta TA y se vertio en EtOAc, el solido remanente en el matraz de reaccion se sonico con una cantidad pequena de THF y la suspension se anadio a las fases organicas de EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x), despues con salmuera y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1x). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron al vacm para dar el compuesto deseado (786 mg), que se recogio en bruto.

LCMS: m/z 274,5 [M+H-BOC]+.

Intermedio 75: Smtesis de 7-cloro-3-((trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se combinaron 7-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 15), (820 mg), trans-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (381 mg), acetato de paladio (II) (14,6 mg), XantPhos (75 mg), tolueno (19,6 ml) y TEA (0,91 ml). La mezcla de reaccion se purgo con CO, despues se calento hasta 80 °C durante un fin de semana. La reaccion se enfrio a TA y se vertio en EtOAc, el solido remanente en el matraz de reaccion se sonico con una cantidad pequena de THF y la suspension se anadio a las fases organicas de EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x), luego salmuera, y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1x). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron al vacm para dar el compuesto deseado (540 mg), que se recogio en bruto.

LCMS: m/z 294,4 [M+H-BOC]+.

Intermedio 76: Smtesis de 3-((trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2), (5,00 g), hidrocloruro de trans-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-ol (1,86 g), Pd(OAc)2 (82 mg), XantPhos (420 mg) y t Ea (5,06 ml) en tolueno (50 ml) se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche. La reaccion se enfrio hasta TA y se vertio en EtOAc, el solido remanente en el matraz de reaccion se sonico con una cantidad pequena de THF, y la suspension se anadio a las fases organicas de EtOAc. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua (2x), despues con salmuera, y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1x). Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vacm para dar el compuesto deseado (9,36 g), que se recogio en bruto. LCMS: m/z 260,5 [M+H-BOC]+.

Intermedio 78: Smtesis de 7-cloro-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 77: 7-Cloro-3-(((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se anadieron 7-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 15), (200 mg), Pd(OAc)2 (3,6 mg), hidrocloruro de (3R,4S)-4-aminotetrahidropiran-3-ol (adquirido de NetChem, Inc.), (81 mg), XantPhos (18,3 mg), tolueno (6 ml) y TEA (0,22 ml) a un matraz con fondo redondo de tres cuellos equipado con un condensador de reflujo. Esto se purgo con CO y se agito a 80°C durante la noche bajo un globo de CO. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA y despues se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar el compuesto deseado (104 mg).

LCMS: m/z 396,13 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,67 (s, 9 H) 1,87 - 2,10 (m, 2 H) 3,60 (td, J=11,3, 2,8 Hz, 1 H) 3,70 (s, 1 H) 3,85 -4,07 (m, 3 H) 4,40 (td, J=5,4, 2,9 Hz, 1 H) 7,32 - 7,37 (m, 1 H) 8,45 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 9,42 (d, J=8,0 Hz, 1 H)

(2) Intermedio 78: 7-cloro-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una disolucion de 7-cloro-3-(((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 77), (100 mg) en MeOH (2 ml) se le anadio HCl (disolucion 4M en 1,4-dioxano), (10 ml) a TA y se agito durante 2d. La mezcla de reaccion se concentro al vado para dar P1 en la forma de un solido incoloro sin purificacion (74 mg).

LCMS: m/z 296,08 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,58 (dd, J=12,9, 3,71 Hz, 1 H) 1,83 - 2,02 (m, 1 H) 3,34 - 3,57 (m, 2 H) 3,62 -3,85 (m, 3 H) 4,06 - 4,18 (m, 1 H) 7,52 - 7,67 (m, 1 H) 8,46 (d, J=5,5 Hz, 1 H) 8,51 - 8,68 (m, 1 H) 8,77 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 13,11 (br. s., 1 H)

Intermedio 80: Smtesis de 7-cloro-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1) Intermedio 79: 7-Cloro-3-(((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo

Se anadieron 7-cloro-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 15), (200 mg), Pd(OAc)2 (3,6 mg), hidrocloruro de (3S,4R)-4-aminotetrahidropiran-3-ol (adquirido de NetChem, Inc.), (81 mg), XantPhos (18,3 mg), tolueno (6 ml) y TEA (0,22 ml) a un matraz de tres cuellos con fondo redondo equipado con un condensador de reflujo. Esto se purgo con CO y se agito a 80°C durante la noche bajo un globo de CO. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta TA y despues se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de celite y se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para proporcionar el compuesto deseado (113 mg).

LCMS: m/z 396,13 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 1,67 (s, 9 H) 1,89 -2,09 (m, 2 H) 3,60 (td, J=11,3, 2,9 Hz, 1 H) 3,68 (d, J=10,7 Hz, 1 H) 3,89 - 4,05 (m, 3 H) 4,39 (dddd, J=10,7, 8,0, 5,0, 2,8 Hz, 1 H) 7,34 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,45 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 9,42 (d, J=8,0 Hz, 1 H)

(2) Intermedio 80: 7-cloro-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una disolucion de 7-cloro-3-(((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 79), (100 mg) en MeOH (2 ml) se le anadio HCl (disolucion 4M en 1,4-dioxano), (10 ml) a TA y se agito durante 2d. La mezcla de reaccion se concentro al vado para proporcionar P1 en la forma de un solido incoloro sin purificacion (74 mg).

LCMS: m/z 296,08 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,58 (d, J=11,3 Hz, 1 H) 1,81 -2,03 (m, 1 H) 3,33 - 3,57 (m, 2 H) 3,60 - 3,89 (m, 3 H) 4,12 (br. s., 1 H) 7,57 (br. s., 1 H) 8,45 (d, J=3,5 Hz, 1 H) 8,45 - 8,67 (m, 1 H) 8,67 - 8,87 (m, 1 H) 13,07 (br. s., 1 H)

Ejemplos de compuestos 1-105

Ejemplo 1: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Compuesto de referencia

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (100 mg), 1-(clorometil)-4-metilbenceno (60 mg) y carbonato de cesio (289 mg) se le anadio DMF (4 ml) y se dejo agitar a TA durante 90 min. El producto bruto se purifico por LC-MS prep-para dar el compuesto deseado (88 mg).

LCMS: m/z 364,65 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,20 - 1,88 (m, 6 H) 2,10 - 2,21 (m, 2 H) 2,34 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,80 - 4,02 (m, 1 H) 4,54 (br. s., 1 H) 5,30 (s, 2 H) 6,99 - 7,10 (m, 2 H) 7,10 - 7,22 (m, 3 H) 7,50 - 7,72 (m, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,39 - 8,59 (m, 1 H) 9,05 (d, J=6,1 Hz, 1 H)

Ejemplo 2: 1-(3,5-Difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (80 mg), 1-(bromometil)-3,5-difluorobenceno (77 mg) y carbonato de cesio (231 mg) se le anadio DMF (3 ml) y se dejo agitar a TA durante el fin de semana. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico usando un cartucho SCX-2 (lavado secuencialmente con MeOH, H2O, MeOH y el producto se eluyo usando amomaco metanolico 2 M). La disolucion se evaporo al vado para dar un solido que se disolvio en DCM y se purifico usando cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml/min, gradiente 0-100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (70 mg)

LCMS: m/z 386,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,15 - 1,67 (m, 4 H) 1,72 - 1,91 (m, 2 H) 2,07 - 2,23 (m, 2 H) 3,59 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,92 (dddd, J=11,5, 9,4, 7,0, 4,4 Hz, 1 H) 5,34 (s, 2 H) 6,57 -6,69 (m, 2 H) 6,77 (tt, J=8,8, 2,3 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J=8,3, 4,8 Hz, 1 H) 7,50 - 7,69 (m, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,54 (dd, J=4,8, 1,2 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,6 Hz, 1 H) Ejemplo 3: 1-(2,5-Difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (80 mg), 2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno (77 mg) y carbonato de cesio (231 mg) se le anadio DMF (3 ml) y se dejo agitar a TA durante el fin de semana. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (68 mg). LCMS: m/z 386,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,10 - 1,64 (m, 4 H) 1,67 - 1,90 (m, 2 H) 2,14 (d, J=11,6 Hz, 2 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,81 - 4,00 (m, 1 H) 5,36 (s, 2 H) 6,57 - 6,77 (m, 1 H) 6,88 - 7,05 (m, 1 H) 7,05 - 7,14 (m, 1 H) 7,22 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,53 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,2 Hz, 1 H) Ejemplo 4: 1-(3-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (80 mg), 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (70 mg) y carbonato de cesio (231 mg) se le anadio DMF (3,2 ml) y se dejo agitar a TA durante 90 min. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico usando un cartucho ^sCX-2 (lavado secuencialmente con MeOH, H2O, MeOH y el producto se eluyo usando amomaco metanolico 2 M). La disolucion se evaporo al vado para dar un solido que se purifico adicionalmente por LC-MS prep. (inyeccion 1 x 3 ml) para dar el compuesto deseado (62 mg).

LCMS: m/z 368,60 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,04 - 1,72 (m, 4 H) 1,79 (m, 2 H) 2,14 (d, J=9,8 Hz, 2 H) 3,58 (td, J=9,9, 4,3 Hz, 1 H) 3.81 - 4,02 (m, 1 H) 4,12 - 4,79 (br. s., 1 H) 5,35 (s, 2 H) 6,84 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 6,97 - 7,10 (m, 1 H) 7,19 (dd, J=8,2, 4,8 Hz, 1 H) 7,28 - 7,41 (m, 1 H) 7,60 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,52 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,05 (d, J=6,1 Hz, 1 H)

Ejemplo 5: 1-(4-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (3 g) y carbonato de cesio (8,67 g) en DMF (82 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (2,406 g) en DMF (5 ml) y la mezcla de reaccion se agito durante 6,5 h, luego se dejo reposar durante la noche sin agitar. La reaccion despues se diluyo con EtOAc, se lavo con agua (3x), salmuera, se seco (MgSO4), filtro y evaporo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 100 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 50 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% MeOH en EtOAc). Los productos eluidos se combinaron y purificaron por cromatograffa en columna (fase normal, 110 g, cartucho Biotage SNAP KP-NH, 50 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto del fftulo (2,80 g). LCMS: m/z 368,59 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,21 - 1,39 (m, 4H) 1,59 - 1,70 (m, 2 H) 1,89 (d, J=10,0 Hz, 1 H) 2,00 - 2,08 (m, 1 H) 3,42 (tt, J=8,7, 4,4 Hz, 1 H) 3,69 - 3,78 (m, 1 H) 4,78 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 5,52 (s, 2 H) 7,14 - 7,19 (m, 2 H) 7,27 (dd, J=8,2, 4,7 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J=8,5, 5,6 Hz, 2 H) 8,08 (dd, J=8,4, 1,0 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,49 (dd, J=4,7, 0,9 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H).

Ejemplo 6: 1-(4-Fluoro-3-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (100 mg), 4-(bromometil)-1-fluoro-2-metilbenceno (86 mg) y carbonato de cesio (289 mg) se le anadio DMF (4 ml) y se dejo agitar a TA durante 90 min. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico usando un cartucho SCX-2 (lavado secuencialmente con MeOH, H2O, MeOH y producto eluido usando amomaco metanolico 2 M). La disolucion se evaporo al vado para dar el compuesto deseado (150 mg).

LCMS: m/z 382,64 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,12 - 1,90 (m, 6 H) 2,07 - 2,19 (m, 2 H) 2,23 (d, J=1,5 Hz, 3 H) 3,57 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,78 - 4,03 (m, 1 H) 4,49 (br. s., 1 H) 5,27 (s, 2 H) 6,86 - 7,07 (m, 3 H) 7,18 (dd, J=8,3, 4,8 Hz, 1 H) 7,52 -7,73 (m, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 8,50 (dd, J=4,7, 1,0 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 7: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (100 mg), 4-(clorometil)-2-metiltiazol (68 mg) y carbonato de cesio (289 mg) se le anadio DMF (4 ml) y se dejo agitar a TA durante 3 h. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico usando un cartucho ^sCX-2 (lavando secuencialmente con MeOH, H2O, MeOH y producto eluido usando amomaco metanolico 2 M). La disolucion se evaporo al vado para dar un solido que se purifico adicionalmente por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (87 mg).

LCMS: m/z 371,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,05 - 1,94 (m, 6 H) 2,11 - 2,25 (m, 2 H) 2,70 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3.82 - 4,00 (m, 1 H) 4,14 - 4,88 (br. s., 1 H) 5,41 (s, 2 H) 6,80 (s, 1 H) 7,21 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1 H) 7,77 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,13 (s, 1 H) 8,51 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,05 (d, J=6,1 Hz, 1 H)

Ejemplo 8: 1-(2,3-Difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (100 mg), 1-(bromometil)-2,3-difluorobenceno (96 mg) y carbonato de cesio (289 mg) se le anadio DMF (4 ml) y se dejo agitar a TA durante 90 min. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico usando un cartucho SCX-2 (lavado secuencialmente con MeOH, H2O, MeOH y producto eluido usando amomaco metanolico 2 M). La disolucion se evaporo al vado para dar el compuesto deseado (130 mg).

LCMS: m/z 386,58 [M+H]+.

1HNMR (400 MHz, CDCI3) ppm 1,19 -2,18 (m, 8 H) 3,57 (td, J=10,0, 4,3 Hz, 1 H) 3,74 -4,01 (m, 1 H) 4,03 -4,91 (br. s., 1 H) 5,42 (s, 2 H) 6,79 (t, J=6,7 Hz, 1 H) 6,93 - 7,09 (m, 1 H) 7,10 - 7,20 (m, 1 H) 7,23 (dd, J= 8,3, 4,8 Hz, 1 H) 7,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,53 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 9: N-((1S,2S)-2-Hydroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (120 mg), 1-(bromometil)-4-(trifluorometoxi)benceno (130 mg) y carbonato de cesio (347 mg) se le anadio DMF (4,8 ml) y se dejo agitar a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (126 mg). LCMS: m/z 434,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0,88 - 1,97 (m, 6 H) 2,14 (d, J=10,1 Hz, 2 H) 3,58 (td, J=9,8, 4,4 Hz, 1 H) 3,77 - 4,01 (m, 1 H) 5,37 (s, 2 H) 6,92 - 7,25 (m, 5 H) 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,53 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,2 Hz, 1 H)

19F NMR (377 MHz, CDCl3) ppm -57,93 (s, 3 F))

Ejemplo 10: 1-(4-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una disolucion de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (700 mg) en DMF (25 ml) agitada en nitrogeno a TA se le anadio Cs2CO3 (1919 mg) seguido de 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0,319 ml), la reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante la noche, momento en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vacfo, luego se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 12 ml por min, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, luego 0-15% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado (0,370 g).

LCMS: m/z 382,60 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 0,96 - 1,97 (m, 6 H) 1,98 - 2,17 (m, 2 H) 2,51 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,80 - 4,08 (m, 1 H) 4,47 (br. s., 1 H) 5,53 (s, 2 H) 6,84 - 6,96 (m, 3 H) 6,96 - 7,09 (m, 2 H) 8,02 (s, 1 H) 8,34 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 9,26 (d, J=6,1 Hz, 1 H)

Ejemplo 11: 1-(2,3-Difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxvciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b] piridina-3-carboxamida A una disolucion de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (150 mg) en DMF (5,5 ml) agitada bajo nitrogeno a TA se le anadio Cs2CO3 (411 mg) seguido de 1-(bromometil)-2,3-difluorobenceno (0,070 ml). La reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vacfo, luego se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 12 ml por min, gradiente 50% a 100% EtOAc en n-hexano, despues 0-15% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado (102 mg).

LCMS: m/z 400,61 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1,19 - 1,61 (m, 4 H) 1,70 - 1,84 (m, 2 H) 2,07 - 2,17 (m, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 3,56 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,79 - 3,94 (m, 1 H) 4,56 (br. s., 1 H) 5,58 (s, 2 H) 6,28 (t, J=6,9 Hz, 1 H) 6,86 - 6,99 (m, 2 H) 7,11 (q, J=8,4 Hz, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 8,33 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,24 (d, J=6,4 Hz, 1 H).

Ejemplo 12: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una disolucion de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (150 mg) en DMF (5 ml) agitada en nitrogeno a TA se le anadio Cs2CO3 (411 mg) seguido de 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (110 mg). La reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vacfo, luego se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 12mL por min, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-15% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado (103 mg).

LCMS: m/z 394,65 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1,21 -1,62 (m, 4 H) 1,77 (br. S., 2 H) 2,13 (d, J=12,4, 2 H) 2,53 (s, 3 H) 3,56 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,76 (s, 3 H) 3,82 - 3,94 (m, 1 H) 4,68 (br. s., 1 H) 5,46 (s, 2 H) 6,77 - 6,92 (m, 5 H) 7,95 - 8,03 (m, 1 H) 8,31 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,27 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 13: 1-(3-Fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg) en DMF (3,6 ml) agitada bajo nitrogeno a TA se le anadio Cs2CO3 (302 mg) seguido de 4-(bromometil)-2-fluoro-1-metoxibenceno (88 mg). La reaccion se agito a TA bajo nitrogeno durante la noche, punto en el cual la LC MS indico que la reaccion se hada completado. La reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vado, luego se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 12 ml por min, gradiente 50% a 100% EtOAc en n-hexano, luego 0-15% MeOH en EtOAc) para dar el producto deseado, (102 mg).

LCMS: m/z 412,63 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,22 - 1,84 (m, 6 H) 2,15 (d, J=10,8 Hz, 2 H) 2,57 (s, 3 H) 3,64 (br. s., 1 H) 3,80 -3,95 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 5,51 (s, 2 H) 6,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 6,73 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 6,83 - 7,02 (m, 2 H) 8,30 -8,46 (m, 1 H) 9,27 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 14: 7-Cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (140 mg), 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (108 mg) y carbonato de cesio (357 mg) se le anadio DMF (4,9 ml) y se dejo agitar a TA durante 1 h 10 min. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. (inyeccion 1x3 ml) para dar el compuesto deseado (111 mg).

LCMS: m/z 402,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,05 - 2,60 (m, 8 H) 3,56 (td, J=9,9, 4,3 Hz, 1 H) 3,76 - 4,07 (m, 1 H) 5,50 - 5,91 (m, 2 H) 6,89 - 7,13 (m, 4 H) 7,19 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,36 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,1 Hz, 1 H) Ejemplo 15: 7-Cloro-1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (220 mg), 1-(bromometil)-2,3-difluorobenceno (171 mg) y carbonato de cesio (561 mg) se le anadio DMF (3 ml) y se dejo agitar a TA durante 3 h. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. luego se convirtio en azeotropico con DCM para eliminar el AcOH residual para dar el compuesto del tttulo (121 mg).

LCMS: m/z 420,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,09 - 1,62 (m, 4 H) 1,80 (d, J=9,3 Hz, 2 H) 2,10 - 2,22 (m, 2 H) 3,56 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,76 - 4,01 (m, 1 H) 5,62 - 5,95 (m, 2 H) 6,50 (t, J=6,8 Hz, 1 H) 6,92 - 7,05 (m, 1 H) 7,15 (q, J=8,6 Hz, 1 H) 7,20 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 8,38 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=6,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 16: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (200 mg), 2-(bromometil)-6-metilpiridina (139 mg) y carbonato de cesio (510 mg) se le anadio DMF (3 ml) y se dejo agitar a TA durante la noche. El producto bruto se diluyo con EtOAc (150 ml) y se lavo con agua (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml), se seco sobre MgSO4, se filtro y se evaporo al vado para dar un solido que se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml/min, gradiente 20-100% EtOAc en n-hexano) para dar el compuesto deseado (143 mg).

LCMS: m/z 399,61 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,10 - 1,94 (m, 6 H) 2,14 (d, J=11,5 Hz, 2 H) 2,58 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,82 - 4,01 (m, 1 H) 4,30 (br. s., 1 H) 5,67 - 5,94 (m, 2 H) 6,49 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,08 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,49 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,36 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,05 (d, J=6,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 17: 7-Cloro-1-((5-fluorol)iridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una mezcla de 5-fluoro-2-hidroximetilpiridina (adquirida de Ark Pharm Inc.), (250 mg) en DCM anhidro (8,4 ml) agitada a TA bajo nitrogeno, se le anadio cloruro de tionilo (0,29 ml). La reaccion se agito a TA durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico la presencia del producto. La reaccion se concentro luego al vado y se redisolvio en DCM (10 ml) y se concentro al vado nuevamente para dar hidrocloruro de 2-(clorometil)-5-fluoropiridina (102 mg), que se anadio a una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), y carbonato de cesio (383 mg) en DMF (3 ml) y se dejo agitar a TA durante el fin de semana. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (129 mg).

LCMS: m/z 403,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,22 - 1,62 (m, 4 H) 1,80 (d, J=9,5 Hz, 2 H) 2,07 - 2,18 (m, 2 H) 3,57 (td, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H) 3,84 - 3,99 (m, 1 H) 5,69 - 5,95 (m, 2 H) 6,86 (dd, J=8,6, 4,0 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,34 (td, J=8,3, 2,8 Hz, 1 H) 8,19 (br. s., 1 H) 8,37 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,43 (d, J=2,7 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,2 Hz, 1 H)

19F NMR (377 MHz, CDCI3) ppm -127,69 (s, 1 F)

Ejemplo 18: 1-(4-Fluorobencil)-N-(frans-2-(hidroximetil)ciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

1-(4-Fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 18), (150 mg), acetato de paladio (II) (2,9 mg), XantPhos (14,8 mg), (frans-2-aminociclohexil)metanol (83 mg), tolueno (2,7 ml) y TEA (0,18 ml) se dispusieron en un tubo de microondas equipado con un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, despues se calento hasta 80 °C durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se filtro luego a traves de celite, lavando con EtOAc. El residuo del fondo del matraz se sonico en EtOAc y se filtro a traves del mismo lecho de celite. El filtrado se redujo al vado. El residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX-2, lavando con 5 CV MeOH, luego eluyendo con 5 CV 2M NH3 / MeOH. Las fracciones basicas se combinaron y redujeron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano seguido de 0% a 10% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla racemica de isomeros trans (46 mg).

LCMS: m/z 382,58 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,17 - 1,49 (m, 3 H) 1,51 - 1,90 (m, 5 H) 2,01 - 2,16 (m, 1 H) 3,35 (d, J=7,2 Hz, 1 H) 3,81 (dd, J=11,9, 1,8 Hz, 1 H) 3,92 -4,05 (m, 1 H) 4,41 (br. s., 1 H) 5,24 - 5,36 (m, 2 H) 6,97 - 7,21 (m, 5 H) 7,61 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,45 - 8,54 (m, 1 H) 8,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 19: 1-(4-Fluorobencil)-N-(frans-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida 1-(4-Fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 18), (50 mg), acetato de paladio (II) (1,0 mg), XantPhos (4,9 mg), hidrocloruro de frans-3-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina (WO 2010/063634 A1), (25,8 mg), tolueno (0,9 ml) y TEA (0,06 ml) se dispusieron en un tubo de microondas equipado con un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se filtro luego a traves de celite, lavando con EtOAc. El residuo del fondo del matraz se sonico en EtOAc y se filtro a traves del mismo lecho de celite. El filtrado se redujo al vado. El residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX-2, lavando con 5 CV MeOH, luego eluyendo con 5 CV 2M NH3 / MeOH. Las fracciones basicas se combinaron y redujeron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano seguido de 0% a 10% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado en la forma de una mezcla racemica de isomeros trans (9 mg).

LCMS: m/z 368,55 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 0,97 (d, J=6,6 Hz, 3 H) 1,66 - 1,95 (m, 2 H) 2,01 -2,14 (m, 1 H) 3,20 (t, J=11,1 Hz, 1 H) 3,58 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 1 H) 3,90 -4,10 (m, 3 H) 5,32 (s, 2 H) 6,98 - 7,07 (m, 2 H) 7,09 - 7,21 (m, 3 H) 7,60 (dd, J=8,3, 1,0 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,52 (dd, J=4,7, 1,1 Hz, 1 H) 8,88 (d, J=8,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 20: 1-(4-Fluorobencil)-N-(frans-2-metilciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

1-(4-Fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 18), (150 mg), acetato de paladio (II) (2,9 mg), XantPhos (14,8 mg), frans-2-metilciclohexanamina, (adquirido de J&W PharmLab.), (48,2 mg), tolueno (2,7 ml) y TEA (0,18 ml) se dispusieron en un tubo de microondas equipado con un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion luego se filtro a traves de celite, lavando con EtOAc. El residuo del fondo del matraz se sonico en EtOAc y se filtro a traves del mismo lecho de celite. El filtrado se redujo al vado. El residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo en un cartucho SCX-2, lavando con 5 CV MeOH, luego eluyendo con 5 CV 2M NH3 / MeOH. Las fracciones basicas se combinaron y redujeron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano seguido de 0% a 10% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto deseado como una mezcla racemica de isomeros trans (52 mg).

LCMS: m/z 366,60 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,03 (d, J=6,5 Hz, 3 H) 1,11 - 1,62 (m, 5 H) 1,64 - 1,86 (m, 3 H) 2,07 -2,16 (m, 1 H) 3,70 - 3,83 (m, 1 H) 5,29 (s, 2 H) 6,94 - 7,17 (m, 5 H) 7,57 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,49 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=8,7 Hz, 1 H).

Ejemplo 21: 1-(4-Fluorobencil)-N-(1-(hidroximetil)ciclopentil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

(1-Aminociclopentil)metanol (49.1 mg), 1-(4-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 18), (150 mg), acetato de paladio (II) (2,9 mg), XantPhos (14,8 mg) tolueno (2,7 ml) y TEA (0,18 ml) se dispusieron en un tubo de microondas equipado con un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se filtro luego a traves de celite, lavando con EtOAc. El residuo del fondo del matraz se sonico en EtOAc y se filtro a traves del mismo lecho de celite. El filtrado se redujo al vado. El residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo en un cartucho SCX-2, lavando con 5 CV MeOH, luego eluyendo con 5 CV 2M NH3 / MeOH. Las fracciones basicas se combinaron y redujeron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano seguido de 0% a 10% MeOH en EtOAc) para dar el compuesto deseado (5 mg).

LCMS: m/z 368,57 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,66 - 2,10 (m, 8 H) 3,80 (s, 2 H) 5,32 (s, 2 H) 5,68 - 5,99 (m, 1 H) 6,99 - 7,22 (m, 5 H) 7,61 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,05 (s, 1 H) 8,52 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,32 (br. s., 1 H)

Ejemplo 22: 1-(2-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de acetato de paladio (II) (3,0 mg) en tolueno (2,6 ml) se purgo con nitrogeno. A esta mezcla se le anadio XantPhos (8,0 mg) seguido de Na2CO3 (238 mg) y (1S,2S)-2-aminociclohexanol (127 mg), y la reaccion se purgo con nitrogeno. Se anadio luego 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparado por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (260 mg) y la reaccion se purgo con gas CO durante 5 min a TA y despues se agito bajo CO a 85°C durante la noche, punto en el cual la TLC indico la desaparicion de SM. La reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con EtOAc y se filtro a traves de celite. El filtrado se diluyo con agua y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se redujeron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 80-90% EtOAc / Hexano) para dar un producto impuro, que se trituro con 4:1 pentano:Et2O para dar el compuesto deseado (75 mg).

LCMS: m/z 368,24 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,25 - 1,49 (m, 4 H) 1,59 - 1,72 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 1 H) 1,98 -2,08 (m, 1 H) 3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,67 - 3,77 (m, 1 H) 4,80 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 5,61 (s, 2 H) 7,12 - 7,42 (m, 5 H) 8,07 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1 H) 8,29 (s, 1 H) 8,50 (dd, J=4,8, 1,2 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 23: 1-(4-Clorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Compuesto de referencia

Una mezcla de acetato de paladio (II) (3,0 mg) en tolueno (3 ml) se purgo en nitrogeno. A esta mezcla se le anadio XantPhos (8,0 mg), seguido de Na2CO3 (240 mg) y (1S,2S)-2-aminociclohexanol (130 mg). 1-(4-clorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparado por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (280 mg) y la reaccion se purgo con gas CO y se agito bajo CO a 85°C durante la noche, momento en el cual la TLC indico la desaparicion de SM. La reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con agua y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se redujeron al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 80% EtOAc / Hexano) para dar un producto impuro, que se trituro con pentano, seguido por trituracion con 4:1 pentano:Et2O para dar el compuesto deseado (50 mg).

LCMS: m/z 384,25 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,12 - 1,40 (m, 4 H) 1,57 - 1,72 (m, 2 H) 1,82 -2,10 (m, 2 H) 3,39 - 3,49 (m, 1 H) 3,67 - 3,79 (m, 1 H) 4,80 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 5,54 (s, 2 H) 7,27 (dd, J=8,4, 4,8 Hz, 1 H) 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,40 (dd, J=6,4, 2,0 Hz, 2 H) 8,05 (dd, J=8,4, 1,2 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,49 (dd, J=4,4, 1,2 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=8,0 Hz, 1 H).

Ejemplo 24: 1-(2,4-Difluorobencil)-N-(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de acetato de paladio (II) (2 mg) en tolueno (3 ml) se purgo con nitrogeno. A esta mezcla se le anadio XantPhos (7 mg), seguido de Na2CO3 (198 mg) y (1 S,2 S)-2-aminociclohexanol (107 mg). Se anadio luego 1-(2,4-difluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparado por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (0,23 g) y la reaccion se purgo con gas CO y se agito bajo CO a 85°C durante la noche, punto en el cual la TLC indico la desaparicion de SM. La reaccion se enfrio hasta TA, se diluyo con agua y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se redujeron al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 80% EtOAc / Hexano) para dar el compuesto deseado (80 mg).

LCMS: m/z 386,17 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,27 - 1,85 (m, 6 H) 2,08 - 2,19 (m, 2 H) 3,53 - 3,65 (m, 1 H) 3,85 - 3,97 (m, 1 H) 4,51 (br. S., 1 H) 5,37 (s, 2 H) 6,82 - 6,97 (m, 2 H) 7,07 (dd, J=14,4, 8,4 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J=8,4, 4,8 Hz, 1 H) 7,75 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,17 (br. s., 1 H) 8,53 (dd, J=4,8, 1,2 Hz, 1 H) 9,05 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 25: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-3-il)methl)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de acetato de paladio (II) (4,0 mg) en tolueno (3 ml) se le anadio XantPhos (10,0 mg) seguido de Na2CO3 (273 mg), (1S,2S)-2-aminociclohexanol (196 mg) y 3-yodo-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparado por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (300 mg) se purgo con Argon y luego con gas CO durante 5 min. La mezcla despues se agito bajo CO a 85°C durante la noche, punto en el cual la TLC indico la formacion de producto. La reaccion se enfrio hasta TA y se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 57% EtOAc / Hexano) para dar un producto impuro, que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto deseado (50 mg).

LCMS: m/z 365,08 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-da) ppm 1,29 (d, J=8,2 Hz, 4 H) 1,62 (d, J=11,3 Hz, 2 H) 1,86 (br. s., 1 H) 2,01 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 2,40 (s, 3 H) 3,36 - 3,43 (m, 1 H) 3,70 (br. s., 1 H) 4,79 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 5,51 (s, 2 H) 7,19 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=7,9, 2,4 Hz, 1 H) 8,12 (dd, J=8,6, 1,2 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 8,48 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,52 (s, 1 H) 8,73 (d, J=7,9 Hz, 1 H).

Ejemplo 26: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de acetato de paladio (II) (5,0 mg) en tolueno (4 ml) se le anadio XantPhos (12,0 mg) seguido de Na2CO3 (337 mg), (1S,2S)-2-aminociclohexanol (241 mg) y 3-yodo-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparado por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (370 mg) se purgo con Argon y luego con gas CO durante 5 min. La mezcla se agito luego bajo CO a 85°C durante la noche, punto en el cual la TLC indico la formacion de producto. La reaccion se enfrio hasta TA y se redijo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 60% EtOAc / Hexano) para dar un producto impuro, que se purifico por HPLC preparativa para dar el producto deseado (25 mg).

LCMS: m/z 365,08 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,29 (d, J=8,2 Hz, 4 H) 1,65 (s, 2 H) 1,87 (br. s., 1 H) 2,03 (d, J=10,4 Hz, 1 H) 2,23 (s, 3 H) 3,40 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 3,72 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 4,80 (d, J=5,2 Hz, 1 H) 5,57 (s, 2 H) 7,16 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,24 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J=7,8, 2,0 Hz, 1 H) 8,00 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H) 8,33 (s, 2 H) 8,47 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 27: 1-(4-Fluorobencil)-N-(frans-2-hidroxiciclopentil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de acido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxflico (Intermedio 20), (110 mg) en DMF (2,1 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadieron HATU (248 mg) y TEA (0,11 ml). Esta mezcla se dejo agitar durante 15 minutos y luego se introdujo hidrocloruro de frans-2-aminociclopentanol (56,0 mg). La reaccion se dejo agitar durante la noche a temperatura ambiente, punto en el cual la LC-Ms indico que se habfa completado. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz de separacion y se anadieron EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces mas con acetato de etilo. Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, y el disolvente se elimino al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano, seguido de 0-15% MeOH/ EtOAc) para dar el producto deseado como una mezcla racemica de isomeros trans (65 mg).

LCMS: m/z 354,57 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,64 - 1,91 (m, 4 H) 1,97 - 2,15 (m, 1 H) 2,17 - 2,35 (m, 1 H) 4,05 - 4,22 (m, 2 H) 5,29 (s, 2 H) 6,93 -7,22 (m, 5 H) 7,59 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,48 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,11 (d, J=3,1 Hz, 1 H) Ejemplo 28: 1-(4-Fluorobencil)-N-(frans-2-hidroxicicloheptil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de acido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxflico (Intermedio 20), (110 mg) en DMF (2,1 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadieron HATU (248 mg) y TEA (0,11 ml). Esta mezcla se dejo agitar durante 15 minutos y luego se introdujo frans-2-aminocicloheptanol (52,6 mg). La reaccion se dejo agitar durante la noche a temperatura ambiente, momento en el cual la LC-MS indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz separador y se anadieron EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces mas con EtOAc. Las fases organicas se combinaron y lavaron con salmuera. El disolvente se elimino al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano, seguido de 0-15% MeOH/ EtOAc) para dar el producto deseado como una mezcla racemica de isomeros trans (77 mg).

LCMS: m/z 382,60 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,41 -2,02 (m, 10 H) 3,77 -3,92 (m, 1 H) 4,07 (qd, J=7,4, 3,6 Hz, 1 H) 5,22 -5,36 (m, 2 H) 6,94 - 7,21 (m, 5 H) 7,60 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,50 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,18 (d, J=6,1 Hz, 1 H).

Ejemplo 29: 1-(4-Fluorobencil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2 b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de acido 1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxflico (Intermedio 20), (119 mg) en DMF (2,3 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadieron HATU (268 mg) y TEA (0,12 ml). Esta mezcla se dejo agitar durante 15 minutos y luego se introdujo tetrahidro-2H-piran-4-amina (40 mg). La reaccion se dejo agitar durante la noche a temperatura ambiente, punto en el cual la LC-MS indico que se hada completado. La mezcla de reaccion se transfirio a un matraz separador, y se anadieron EtOAc y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces mas con EtOAc. Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera y el disolvente se elimino al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano, seguido de 0-15% MeOH/ EtOAc) para dar el producto impuro, que se purifico una segunda vez por cromatograffa en columna (fase normal, 25g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en hexano, seguido de 0-15% MeOH/ EtOAc) para dar el producto deseado (5 mg).

LCMS: m/z 354,46 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,67 - 1,84 (m, 2 H) 2,07 (d, J=11,3 Hz, 2 H) 3,62 (t, J=10,4 Hz, 2 H) 3,98 -4,09 (m, 2 H) 4,23 - 4,39 (m, 1 H) 5,32 (s, 2 H) 6,96 - 7,09 (m, 2 H) 7,09 - 7,22 (m, 3 H) 7,60 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,52 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,98 (d, J=7,3 Hz, 1 H).

Ejemplo 30: 1-(4-Fluorobencil)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 4-(1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo bruto (Intermedio 21), (184 mg) en DCM (5 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche, punto en el cual la LC-MS indico la desaparicion de SM. La reaccion se redujo luego al vado y se recogio en MeOH (1 ml) y se cargo a un cartucho de 2 g SCX-2, lavando con 20 ml MeOH, seguido de 20 ml NH3/MeOH 2M. La fraccion que contema amomaco se recogio y redujo al vado para dar el producto deseado (43 mg)

LCMS: m/z 353,58 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,53 - 1,71 (m, 2 H) 2,03 - 2,16 (m, 2 H) 2,43 (br. s., 1 H) 2,75 - 2,89 (m, 2 H) 3,12 -3,24 (m, 2 H) 4,13 - 4,30 (m, 1 H) 5,31 (s, 2 H) 6,96 - 7,06 (m, 2 H) 7,08 - 7,21 (m, 3 H) 7,58 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,07 (s, 1 H) 8,50 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,97 (d, J=7,7 Hz, 1 H)

Ejemplo 31: 1-(4-Fluorobencil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una suspension agitada de 1-(4-fluorobencil)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Ejemplo 30), (53 mg) en DCM (1,2 ml) a TA se le anadio TEA (0,028 ml) y formaldehffdo (0,023 ml) seguido de triacetoxiborohidruro de sodio (115 mg). La mezcla de reaccion resultante se agito a TA durante la noche, punto en el cual la LC-MS demostro la formacion de producto. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM y se lavo con NaHCO3. saturado. La capa acuosa se re-extrajo con DCM y las capas organicas combinadas se lavaron mas con NaHCO3 saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar el producto deseado (37 mg) LCMS: m/z 367,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,68 - 1,84 (m, 2 H) 2,01 -2,15 (m, 2 H) 2,18 -2,38 (m, 5 H) 2,82 (d, J=11,4 Hz, 2 H) 4,04 - 4,19 (m, 1 H) 5,30 (s, 2 H) 6,95 - 7,07 (m, 2 H) 7,06 - 7,19 (m, 3 H) 7,58 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,50 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,95 (d, J=7,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 32: 7-Ciano-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de 7-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 27), (300 mg), 1-(bromometil)-4-fluorobenzene (219 mg) and carbonato de cesio (791 mg) se le anadio DMF (5 ml) y se dejo agitar a TA durante 1 h. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (57 mg). LCMS: m/z 393,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,01 - 1,64 (m, 4 H) 1,80 (d, J=11,0 Hz, 2 H) 1,93 -2,36 (m, 2 H) 3,54 (td, J=9,9, 4,3 Hz, 1 H) 3,73 - 4,21 (m, 2 H) 5,59 - 5,77 (m, 2 H) 7,06 (t, J=8,5 Hz, 2 H) 7,19 (dd, J=8,3, 5,3 Hz, 2 H) 7,45 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 8,20 (s, 1 H) 8,61 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,76 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 33: 7-Ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de 7-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 27), (170 mg), carbonato de cesio (448 mg), DMF (3 ml) se le anadio 1-(clorometil)-4-(trifluorometil)benceno (128 mg). Despues de agitar durante la noche, el solido se filtro y el producto se purifico por LCMS prep. para dar el compuesto deseado puro (92 mg).

LCMS: m/z 393,64 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe): ppm 1,21 - 1,37 (m, 4 H) 1,63 (br. s., 1 H) 1,69 (br. s., 1 H) 1,90 (br. s., 1 H) 2,08 (br. s., 1 H) 3,37 - 3,51 (m, 1 H) 3,70 - 3,80 (m, 1 H) 4,79 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 5,92 (s, 2 H) 7,29 (d, J=7,9 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,77 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,60 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 8,66 (s, 1 H) 8,71 (d, J=4,7 Hz, 1 H)

Ejemplo 34 y 35: N-(trans-4,4-Difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 1-(4-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 18), (150 mg), trans-2-amino-5,5-difluorociclohexanol (Intermedio 33), (97 mg) acetato de paladio (II) (2,9 mg), XantPhos (14,8 mg) y TEA (0,119 ml) en tolueno (5 ml) se sello en un vial de reaccion. Esto se purgo con monoxido de carbono y se calento hasta 80°C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite lavando con EtOAc. El filtrado se evaporo y purifico por cromatograffa (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, 10% Metanol en EtOAc). La separacion cromatografica quiral (x4) usando una columna IE preparativa (i.d.

20 mm; 250 mm de longitud) y 95% DCM, 5% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microL, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 C, proporciono el primer pico de elucion mayor (tiempo de retencion: 7,42 min) enantiomero 1 de N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (Ejemplo 34) (82 mg).

LCMS: m/z 404,56 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,39 - 1,49 (m, 1 H) 1,89 -2,15 (m, 4 H) 2,27 -2,36 (m, 1 H) 3,60 - 3,68 (m, 1 H) 3.86 - 3,92 (m, 1 H) 5,22 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 5,52 (s, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,27 (dd, J=8,2, 4,7 Hz, 1 H) 7,34 - 7,40 (m, 2 H) 8,08 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,49 (dd, J=4,7, 1,2 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=7,3 Hz, 1 H) El segundo pico de elucion menor (tiempo de retencion: 10,86 min) proporciono el enantiomero 2 de N-(trans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (Ejemplo 35) (27 mg).

LCMS: m/z 404,19 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,39 - 1,49 (m, 1 H) 1,89 -2,15 (m, 4 H) 2,27 -2,36 (m, 1 H) 3,60 - 3,68 (m, 1 H) 3.86 - 3,92 (m, 1 H) 5,22 (d, J=5,6 Hz, 1 H) 5,52 (s, 2 H) 7,13 - 7,19 (m, 2 H) 7,27 (dd, J= 8,2, 4,7 Hz, 1 H) 7,34 -7,40 (m, 2 H) 8,08 (dd, J=8,4, 1,3 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,49 (dd, J=4,7, 1,2 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=7,3 Hz, 1 H) Ejemplo 36: N-(c/s-4,4-Difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 1-(4-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 18), (100 mg), c/s-2-amino-5,5-difluorociclohexanol (Intermedio 37), (64.4 mg), acetato de paladio (II) (1,9 mg), XantPhos (9.9 mg), TEA (0,08 ml) y tolueno (2 ml) se sello en un vial de reaccion. Esto se expuso luego a una atmosfera de monoxido de carbono y se calento hasta 80 °C. Despues de dos horas adicionales, se anadieron c/s-2-amino-5,5-difluorociclohexanol (42,6 mg), acetato de paladio (II) (1,9 mg), XantPhos (9,9 mg) y TEA (0,04 ml). Se siguio calentando a 80°C en atmosfera de monoxido de carbono durante 18 horas. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con EtOAc, se filtro a traves de un lecho de celite y se evaporo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase inversa, gradiente 5% a 95% MeCN en agua, tampon de acido acetico al 0,1% en ambos disolventes). Las fracciones deseadas se combinaron, se concentraron al vacfo hasta 50% volumen, se diluyeron con disolucion de bicarbonato de sodio y se extrajeron en EtOAc (2x). Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera (1x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron al vacfo para dar el compuesto deseado en la forma de un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa cis pero de configuracion absoluta desconocida (36,8 mg).

LCMS: m/z 404,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,62-1,75 (m, 1 H) 1,91 -2,05 (m, 3 H) 2,05 -2,34 (m, 2 H) 3,96 (br. s., 1 H) 4,19 (br. s., 1 H) 5,24 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 5,51 (s, 2 H) 7,13 - 7,20 (m, 2 H) 7,26 (dd, J=8,3, 4,7 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,4, 5,5 Hz, 2 H) 8,08 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,48 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,98 (d, J=7,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 37: 1-(4-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexy)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 45), (140 mg), 1-(bromometil)-4-fluorobenzene (91 mg) y carbonato de cesio (363 mg) se le anadio DMF (3 ml) y se dejo agitar a TA durante 22 h. El producto bruto se purifico por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (113 mg). LCMS: m/z 398,64 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 0,89 - 1,92 (m, 6 H) 1,97 - 2,17 (m, 2 H) 3,56 (br. s., 1 H) 3,77 - 3,92 (m, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 4,20 - 4,89 (br. s., 1 H) 5,53 (s, 2 H) 6,66 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 6,87 - 7,06 (m, 2 H) 7,07 - 7,18 (m, 2 H) 7,94 (br. s., 1 H) 8,35 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 9,15 (d, J=5,9 Hz, 1 H)

19F NMR (377 MHz, CDCh) ppm -114,10 (br. s.)

Ejemplo 38: 1-(4-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 49), (130 mg), 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (93 mg) y carbonato de cesio (337 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante 3 dfas. El solido se filtro y el producto se purifico por LCMS prep. para dar el compuesto deseado (107 mg).

LCMS: m/z 398,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,23 - 1,54 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,2 Hz, 2 H) 2,16 (br. s., 2 H) 3,54 (td, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H) 3,65 (br. S., 1 H) 3,80 - 3,92 (m, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 5,29 (s, 2 H) 6,66 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,96 - 7,09 (m, 2 H) 7,09 -7,17 (m, 2 H) 7,51 (d, J=8,9 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 9,00 (br. s., 1 H)

Ejemplo 39: 5-Cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 5-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 53), (120 mg), 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (85 mg) y carbonato de cesio (306 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El solido no deseado se filtro, y el filtrado se purifico por LCMS prep. para dar el producto deseado (90 mg). LCMS: m/z 402,53 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, CDCl3) ppm 1,24 - 1,62 (m, 4 H) 1,77 - 1,87 (m, 2 H) 2,13 -2,20 (m, 2 H) 3,60 (td, J=10,0, 4,4 Hz, 1 H) 3,87 - 3,98 (m, 1H) 5,33 (s, 2 H) 7,04 - 7,09 (m, 2 H) 7,13 - 7,21 (m, 3 H) 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 8,25 (br. s., 1 H) 8,73 (br. s., 1 H)

Ejemplo 40: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metil-1H-pirrolo [3,2-b]piridina-3-carboxamida

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-3 -bromo-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 58) (150 mg), acetato de paladio (II) (2,8 mg), XantPhos (14.2 mg), hidrocloruro de frans-(1S,2S)-2-aminociclohexanol (93 mg), tolueno (2,6 ml) y ^tEA (0,17 ml) se dispusieron en un tubo de microondas con un globo de CO. El tubo de microondas se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche para dar una mezcla de reaccion oscura con un precipitado solido. Se anadieron acetato de paladio (II) (2,8 mg) y XantPhos (14,2 mg), y la reaccion se agito durante la noche a 80 °C bajo CO. El disolvente se transfirio a un matraz con fondo redondo, El disolvente se transfirio a un matraz con fondo redondo, luego el solido restante en el tubo de microondas se disolvio en THF (~1 ml) con sonicacion y se transfirio a un matraz con fondo redondo, y los disolventes se evaporaron. Al solido resultante se le anadio ^dM^f(3 ml) y la suspension se sonico y filtro para eliminar la pequena cantidad de solido insoluble remanente. Le siguio LCMS preparativa por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g sflice, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 10% EtOAc en n-hexano) que proporciono el compuesto deseado (90 mg).

LCMS: m/z 430,65 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 1,21 - 1,62 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,5 Hz, 2 H) 2,07 - 2,24 (m, 2 H) 2,72 (br. s., 3 H) 3,65 (br. s., 1 H) 3,79 - 3,94 (m, 1 H) 5,33 - 5,45 (m, 2 H) 6,48 (t, J=2,1 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 7,18 - 7,33 (m, 2 H) 7,65 - 7,77 (m, 2 H) 7,90 (d, J=2,1 Hz, 1 H) 9,32 (br. s., 1 H)

Ejemplo 41: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-5-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

5-Ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 63), (120 mg), 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (110 mg) y carbonato de cesio (316 mg) en DMF (3 ml) se agitaron a TA durante 7,5 h. El solido se filtro y el producto se purifico por LCMS preparativa para dar el compuesto deseado (62 mg).

LCMS: m/z 441,57 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,22 - 1,61 (m, 4 H) 1,70 - 1,86 (m, 2 H) 2,13 (d, J=11,5 Hz, 2 H) 3,55 (td, J=9,7, 4,3 Hz, 1 H) 3,82 - 3,96 (m, 1 H) 5,43 (s, 2 H) 6,48 (s, 1 H) 7,26 - 7,32 (m, 2 H) 7,57 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 7,66 - 7,76 (m, 4 H) 7,91 (d, J=2,5 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H)

Ejemplo 42: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

En un vial de microondas, una mezcla de 1-(4-bromobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Ejemplo 56), (200 mg), 1-metil-2-(tributilestanil)-1H-imidazol (Inorg. Chem. 2008, 47, 990-998), (520 mg) en 1,4-dioxano (1,3 ml) se purgo con nitrogeno. Se anadio Pd(PPh3)4 (54,0 mg), la mezcla se desgaseo mas antes de sellar el vial y calentar hasta 140 °C en el microondas durante 2 h. Se anadio disolucion saturada acuosa de bicarbonato sodico, y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3x). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 11 g, cartucho Biotage SNAP Kp-NH, 14 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en nhexano, seguido de 0-10% MeOH en EtOAc). El producto se purifico mas por LC-MS preparativa para proporcionar el compuesto del fftulo (94 mg).

LCMS: m/z 430,66, [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,20 - 1,45 (m, 3 H), 1,45 - 1,60 (m, 1 H), 1,76 (br, s., 2 H), 2,11 (d, J=12,5 Hz, 2 H), 3,54 (td, J=9,9, 4,6 Hz, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,79 - 3,96 (m, 1 H), 5,34 (s, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,08 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J=8,3, 4,8 Hz, 1 H), 7,18 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,57 (d, J=8,2 Hz, 2 H), 7,60 (d, J=0,9 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,36 - 8,56 (m, 1 H), 9,03 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 43: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

En un vial de microondas, una mezcla de 1-(4-bromobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Ejemplo 56), (300 mg), 1-metil-4-(tributilestanil)-1H-imidazol (364 mg) en 1,4-dioxano (1,8 ml) se purgo con nitrogeno. Se anadio Pd(PPh3)4 (81,0 mg), la mezcla se desgaseo mas antes de sellar el vial y calentar hasta 140 °C en el microondas durante 1 h. Se anadio disolucion de bicarbonato de sodio saturado y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3x). Las fases organicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 28 g, cartucho Biotage SNAP KP-NH, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-20% MeOH en EtOAc). El producto se purifico mas por extraccion en fase solida (cartucho SCX-2 g), eluyendo los componentes primero con metanol, seguido de elucion del producto con amomaco metanolico 2 M. El producto se purifico adicionalmente por LC-MS preparativa para dar el compuesto del tftulo (159 mg).

LCMS: m/z 430,64, [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,14 - 1,45 (m, 3 H), 1,45 - 1,60 (m, 1 H), 1,75 (d, J=3,1 Hz, 2 H), 2,02 - 2,18 (m, 2 H), 3,54 (td, J=9,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,79 - 3,96 (m, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 6,98 - 7,20 (m, 4 H), 7,42 (s, 1 H), 7,57 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 8,05 (s, 1 H), 8,44 (d, J=4,6 Hz, 1 H), 9,02 (d, J=6,6 Hz, 1 H) Ejemplo 44: 1-(2-Fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-N-(1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

En un tubo sellable, se anadieron carbonato de sodio (277 mg), XantPhos (15 mg), Pd(OAc)2 (5,8 mg) y tolueno (10 ml). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno antes de anadir (1S,2S)-2-aminociclohexanol (225 mg) y se purgo nuevamente antes de la adicion de 1-(2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 66), (580 mg). La mezcla de reaccion se purgo con mas nitrogeno, luego se purgo con monoxido de carbono, antes de calentar la mezcla de reaccion a 70 °C durante la noche. Una vez enfriada, la mezcla de reaccion se evaporo al vado y el producto bruto se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 2:98 MeOH:CH2Cl2 para proporcionar el producto que se purifico adicionalmente por HPLC preparativa para dar el compuesto del tftulo (0,06 g).

LCMS: m/z 459,31 [M+H]+

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,16 -1,36 (m, 4 H) 1,53 - 1,72 (m, 2 H) 1,87 (br. s., 1 H) 2,03 (d, J=11,0 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H) 3,42 (br. s., 1 H) 3,72 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 4,80 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 5,66 (s, 2 H) 7,19 - 7,38 (m, 3 H) 7,76 (d, J=4,3 Hz, 2 H) 7,82 - 7,95 (m, 2 H) 8,08 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,50 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H) Ejemplo 45: 1-(2-Fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-N-((1S,2S)-2 hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

En un tubo sellable, se anadieron carbonato de sodio (220 mg), XantPhos (12 mg), Pd(OAc)2 (4,8 mg) y tolueno (8 ml). La mezcla de reaccion se purgo con nitrogeno antes de anadir (1S,2S)-2-aminociclohexanol (186 mg), y se purgo nuevamente antes de la adicion de 1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 69), (480 mg). La mezcla de reaccion se purgo con mas nitrogeno, luego se purgo con monoxido de carbono, antes de calentar la mezcla de reaccion a 70 °C durante la noche. Una vez enfriada, la mezcla de reaccion se evaporo al vado y el producto bruto se purifico por cromatograffa en columna, eluyendo con 2:98 MeOH:CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del fftulo (100 mg).

LCMS: m/z 459,31 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 1,17 - 1,70 (m, 4 H) 1,79 (br. s., 2 H) 2,13 (d, J=11,3 Hz, 2 H) 2,63 (s, 3 H) 3,45 -3,63 (m, 1 H) 3,80 - 4,01 (m, 1 H) 4,48 (br. s., 1 H) 5,43 (s, 2 H) 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1 H) 7,19 - 7,26 (m, 2 H) 7,30 -7,41 (m, 3 H) 7,75 (d, J=8,2 Hz, 1H) 8,14 (s, 1 H) 8,54 (dd, J=15,9, 4,9 Hz, 2 H) 9,05 (d, J=6,7 Hz, 1 H) Ejemplo 46: 1-((4'-Fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-N-(frans-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de Pd(OAc)2 (3 mg) en tolueno (3 ml) se purgo con nitrogeno. A esto se le anadieron secuencialmente XantPhos (8 mg), carbonato de sodio (220 mg), frans-2-aminociclohexanol (120 mg) y 1-((4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)metil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (Intermedio 72), (300 mg). La mezcla de reaccion se purgo con gas monoxido de carbono durante 10 min antes de calentar la reaccion a 85 °C durante la noche. Una vez enfriada, la mezcla de reaccion se evaporo al vado y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (sflice), eluyendo con 20:80 EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del tftulo como una mezcla racemica de isomeros trans (50 mg).

LCMS: m/z 444,44 [M+H]+

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,16 - 1,41 (m, 4 H) 1,61 (br. s., 2 H) 1,87 (br. s., 1 H) 1,97 -2,10 (m, 1 H) 3,27 -3,47 (m, 1 H) 3,72 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 4,80 (br. S., 1 H) 5,57 (s, 2 H) 7,21 - 7,32 (m, 3 H) 7,37 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,60 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,65 (dd, J=8,7, 5,6 Hz, 2 H) 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,43 (s, 1 H) 8,49 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 47: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una disolucion de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (145 mg), hidroxido de potasio (72,2 mg) y yoduro de potasio (121 mg) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se le anadio 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (172 mg) y la disolucion resultante se agito a 75 °C durante 1 h 40 min. La mezcla de reaccion se enfrio, se anadio salmuera y se extrajo con EtOAc (3x), los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado. La LCMS preparativa del residuo proporciono el compuesto deseado (50 mg).

LCMS: m/z 416,67 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,22 - 1,64 (m, 4 H) 1,79 (dd, J= 6,5, 2,3 Hz, 2 H) 2,10 - 2,20 (m, 2 H) 3,59 (td, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H) 3,84 - 3,98 (m, 1 H) 5,39 (s, 2 H) 6,48 (t, J=2,1 Hz, 1 H) 7,14 - 7,30 (m, 3 H) 7,59 - 7,75 (m, 4 H) 7,90 (d, J=2,6 Hz, 1 H) 8,19 (br. s., 1 H) 8,49 - 8,55 (m, 1 H) 9,06 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 48: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida A una mezcla de N-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 73, (133 mg), KOH (66 mg) y KI (111 mg) en THF (1,75 ml) y agua (1,75 ml) se le anadio 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol (158 mg) y la disolucion resultante se agito a 75 °C durante la noche. La disolucion se dejo enfriar a TA antes de anadir salmuera, y luego se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos organicos se combinaron y luego se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por LC-MS prep. para dar el compuesto deseado (81 mg).

LCMS: m/z 416,63 [M+H]+.

1H NMR (600 MHz, CDCla) ppm 1,25 - 1,51 (m, 3 H) 1,57 (qd, J=12,4, 3,7 Hz, 1 H) 1,76 - 1,86 (m, 2 H) 2,16 (d, J=12,0 Hz, 2 H) 3,60 (td, J=10,0, 4,4 Hz, 1 H) 3,88 - 3,97 (m, 1 H) 5,40 (s, 2 H) 6,49 (t, J=2,1 Hz, 1 H) 7,19 (dd, J=8,2, 4,7 Hz, 1 H) 7,26 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,64 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 7,69 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 7,74 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,92 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,18 (br. s., 1 H) 8,48 - 8,57 (m, 1 H) 9,06 (d, J=6,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 49: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina preparada por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (300 mg), acetato de paladio (II) (3,0 mg), XantPhos (8 mg), tetrahidro-2H-piran-3-amina (113 mg), carbonato de sodio (230 mg) y tolueno (3 ml) se purgo con CO, luego se calento hasta 80 °C durante la noche. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico dos veces por cromatograffa en columna (fase normal, 10 g sflice, cartucho Biotage SNAP Kp-Sil, gradiente 2% metanol en EtOAc luego 1% metanol en EtOAc) para dar el compuesto deseado en la forma de un racemato (50 mg).

LCMS: m/z 402,19 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1,51 -1,81 (m, 3 H) 1,96 (br. s., 1 H) 3,39 (d, J=7,0 Hz, 1 H) 3,51 - 3,60 (m, 1 H) 3,61 - 3,70 (m, 1 H) 3,81 (dd, J=10,8, 2,9 Hz, 1 H) 4,02 (dd, J=7,6, 3,7 Hz, 1 H) 5,57 (s, 2 H) 6,53 (dd, J=2,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,29 (dd, J=8,2, 4,6 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,72 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 2 H) 8,07 - 8,15 (m, 1 H) 8,42 - 8,48 (m, 2 H) 8,51 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H) 8,86 (d, J=8,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 50: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-ciclohexil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparada por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (200 mg), acetato de paladio (II) (2,0 mg), XantPhos (5 mg), ciclohexilamina (74 mg), carbonato de sodio (160 mg) y tolueno (2 ml) se purgo con CO, despues se calento hasta 85 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, gradiente 0% a 40% EtOAc en n-hexano) seguido por LCMS prep. para dar el compuesto deseado puro (55 mg).

LCMS: m/z 400,40 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,21 - 1,47 (m, 5 H) 1,56 (br. s., 1 H) 1,70 (br. s., 2 H) 1,90 (d, J=9,8 Hz, 2 H) 3,89 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 6,49 - 6,56 (m, 1 H) 7,28 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,72 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,10 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1 H) 8,44 (s, 1 H) 8,45 - 8,47 (m, 1 H) 8,50 (dd, J=4,7, 1,4 Hz, 1 H) 8,73 (d, J=8,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 51: 1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparada por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (200 mg), acetato de paladio (II) (3 mg), XantPhos (6 mg), hidrocloruro de 4,4-difluorociclohexanamina (129 mg), carbonato de sodio (159 mg) y tolueno (2 ml) se purgo con CO, luego se calento hasta 85 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc, se lavo con agua y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos organicos combinados se secaron (MgSO4), filtraron y evaporaron al vado, y el residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, gradiente 0% a 50% EtOAc en n-hexano) seguido de LCMS prep. para dar el compuesto deseado puro (50 mg).

LCMS: m/z 436,36 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,61 (br. s., 2 H) 1,96 -2,12 (m, 6 H) 4,09 (br. s., 1 H) 5,57 (s, 2 H) 6,50 -6,56 (m, 1 H) 7,29 (dd, J=8,64,6 Hz, 1 H) 7,45 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,80 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,12 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,41 - 8,55 (m, 3 H) 8,80 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 52: (S)-1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo1 (300 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) agitada a 0°C se le anadio HCl (4M en 1,4-dioxano, 3 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta TA y se agito durante 3 horas, momento en el cual la TLC indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se repartio entre CHCfe y NaHCO3 sat. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CHCfe. Las fases organicas combinadas se redujeron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con 2% MeOH/DCM) para dar un producto impuro, que se trituro con eter dietflico, seguido de pentano para dar el producto deseado (185 mg).

LCMS: m/z 401,10 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,34 - 1,56 (m, 2 H) 1,65 (d, J=6,1 Hz, 1 H) 1,86 (br. s., 1 H) 2,57 (br. s., 2 H) 2,75 (d, J=13,1 Hz, 1 H) 3,01 (d, J=11,9 Hz, 1 H) 3,76 - 4,02 (m, 1 H) 5,56 (s, 2 H) 6,52 (dd, J=2,4, 1,8 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=8,2, 4,6 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7,71 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,6, Hz, 2 H) 8,09 (dd, J=8,6, 1,2 Hz, 1 H) 8,36 - 8,54 (m, 3 H) 8,78 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

2Se preparo 3-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo usando un metodo analogo a aquel utilizado para el Ejemplo 18, mediante aminocarbonilacion catalizada con paladio de 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, sustituyendo (trans-2-aminociclohexil)metanol con 3-aminopiperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo. Se preparo 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-3-yodo-1H-pirrolo[3,2-b]piridina usando un metodo analogo a aquel utilizado para el Intermedio 18, alquilando el Intermedio 1 con 1-(4-(bromometil)fenil)-1H-pirazol).

Ejemplo 53: (R)-1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo 2 (300 mg) en 1,4-dioxano (6 ml) agitada a 0°C se le anadio HCl (4M en 1,4-dioxano, 3 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se agito durante 3 horas, punto en el cual la TLC indico que la reaccion se habfa completado. La mezcla de reaccion se concentro al vado y se trituro con eter dietflico. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con 2% MeOH/DCM) para dar un producto impuro, que se trituro con EtOAc, seguido de eter dietflico para dar el producto deseado (180 mg).

LCMS: m/z 401,10 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-da) ppm 1,52 (br. s., 2 H) 1,70 (br. s., 1 H) 1,90 (br. s., 1 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 2,82 (br. s., 1 H) 3,09 (d, J=12,2 Hz, 1 H) 3,99 (br. s., 1 H) 5,57 (s, 2 H) 6,53 (dd, J=2,6, 1,7 Hz, 1 H) 7,19 - 7,33 (m, 1 H) 7,45 (m, J=8,9 Hz, 2 H) 7,73 (d, J=1,5 Hz, 1 H) 7,80 (m, J=8,6 Hz, 2 H) 8,11 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H) 8,38 - 8,54 (m, 3 H) 8.79 (d, J=7,9 Hz, 1H).

2Se preparo 3-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo usando un metodo analogo a aquel utilizado para preparar 3-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamido)piperidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo al que se hace referencia en el Ejemplo 52.

Ejemplo 54: (S)-1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de (S)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, (Ejemplo 52) , (130 mg), dicloroetano (3 ml) y formaldehffdo (disolucion al 37% en agua, 30 mg) se agito a TA durante 30 min antes de la adicion de tri-acetoxiborohidruro de sodio (270 mg). La reaccion se agito a TA durante 3 horas, momento en el cual la TLC indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se redujeron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con 1% MeOH/DCM con 0,1% TEA anadido para dar un producto impuro, que se trituro con eter diefflico y EtOAc para dar el producto deseado (57 mg)

LCMS: m/z 415,11 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,41 (br. s., 1 H) 1,57 (br. s., 1 H) 1,75 (d, J=17,1 Hz, 2 H) 2,25 (br. s., 6 H) 2,65 -2.79 (m, 1 H) 4,10 (br. s., 1 H) 5,56 (s, 2 H) 6,43 - 6,55 (m, 1 H) 7,27 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,44 (m, J=8,6 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 7,79 (m, J=8,6 Hz, 2 H) 8,10 (dd, J=8,2, 1,2 Hz, 1 H) 8,40 - 8,51 (m, 3 H) 8,81 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 55: (R)-1-(4-(1H-Pirazol-1-il)bencil)-N-(1-metilpiperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de (R)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, (Ejemplo 53) , (130 mg), dicloroetano (3 ml) y formaldel'ndo (disolucion al 37% en agua, 30 mg) se agito a TA durante 30 min antes de la adicion de tri-acetoxiborohidruro de sodio (270 mg). La reaccion se agito a TA durante 3 horas, punto en el cual la TLC indico que la reaccion se habfa completado. La reaccion se diluyo con NaHCO3 sat. y se extrajo 2x con EtOAc. Las capas organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se redujeron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa ultrarrapida, eluyendo con 2% MeOH/DCM con 0,1% TEA anadido para dar un producto impuro, que se trituro con eter diefflico y EtOAc para dar el producto deseado (60 mg)

LCMS: m/z 415,11 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,39 (br. s., 1 H) 1,55 (br. s., 1 H) 1,75 (br. s., 2 H) 2,20 (br. s., 6 H) 2,77 (br. s., 1 H) 4,08 (br. s., 1 H) 5,56 (s, 2 H) 6,52 (dd, J=2,6, 1,7 Hz, 1 H) 7,27 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,44 (d, J=8,9 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=1,2 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=8,6 Hz, 2 H) 8,10 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H) 8,40 - 8,58 (m, 3 H) 8,81 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 56: 1-(4-Bromobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Compuesto de referencia

A una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4) (750 mg) y carbonato de cesio (1,131 g) en DMF (10 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio 1-bromo-4-(bromometil)benceno (795 mg) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La reaccion se diluyo luego con EtOAc, se lavo con agua (3x), salmuera, se seco (MgSO4), filtro y evaporo al vacro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, 25 g, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, 25 ml por min, gradiente 0% a 100% EtOAc en nhexano, seguido de 0-10% MeOH en EtOAc) para proporcionar el compuesto del fftulo (900 mg).

LCMS: m/z 428,53 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,21 - 1,47 (m, 3 H) 1,53 (qd, J=12,2, 3,2 Hz, 1 H) 1,77 (d, J=3,2 Hz, 2 H) 2,11 (d, J=11, 1 Hz, 2 H) 3,55 (t, J=9,5 Hz, 1 H) 3,81 - 3,94 (m, 1 H) 5,27 (s, 2 H) 6,99 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,14 (dd, J=8,3, 4,6 Hz, 1 H) 7,43 (d, J=8,3 Hz, 2 H) 7,55 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,48 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 9,01 (d, J=6.5 Hz, 1 H) Ejemplo 57: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Compuesto de referencia

Una mezcla de 3-yodo-1-(4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (preparada por alquilacion del Intermedio 1, usando un metodo analogo a aquel descrito en el Intermedio 18), (200 mg), acetato de paladio (II) (3 mg), XantPhos (7 mg), hidrocloruro de (1S,2S)-2-aminociclohexanol (226 mg), carbonato de sodio (200 mg) y tolueno (5 ml) se purgo con CO, luego se trato hasta 80 °C durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (55 mg).

LCMS: m/z 430,30 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6): ppm 1,10 - 1,39 (m, 4 H) 1,55-1,70 (m, 2H) 1,81 - 2,05 (m, 2 H) 3,35 - 3,45 (m, 1 H) 3,68 - 3,78 (m, 1 H) 3,84 (s, 3 H) 4,81 (d, J=5,2 H, 1 H) 5,50 (s, 2 H) 7,24 - 7,34 (m, 3 H) 7,51 (d, J=8,0 Hz, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 8,06 - 8,14 (m, 2 H) 8,41 (s, 1 H) 8,49 (dd, J=4,8, 1,2 Hz, 1 H) 8,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 58: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (160 mg), 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (110 mg) y carbonato de cesio (408 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se diluyo con MeOH y se purifico por cromatograffa en columna seguida de LCMS prep. para dar el compuesto deseado (86 mg).

LCMS: m/z 414,20 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 0,99 - 1,61 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,2 Hz, 2 H) 2,10 - 2,24 (m, 2 H) 3,55 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,83 - 3,95 (m, 1 H) 5,66 (s, 2 H) 6,86 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,07 (d, J=8,4 Hz, 2 H) 7,18 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,04 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 59: 1-((6-Cloropiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (150 mg), 2-cloro-5-(clorometil)piridina (89 mg) y carbonato de cesio (411 mg) en DMF (4,9 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (167 mg).

LCMS: m/z 399,57 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,20 - 1,58 (m, 4 H) 1,70 - 1,82 (m, 2 H) 2,00 - 2,16 (m, 2 H) 2,46 (s, 3 H) 3,55 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1 H) 3,84 - 4,00 (m, 1 H) 5,45 - 5,59 (m, 2 H) 6,88 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 7,03 - 7,13 (m, 1 H) 7,19 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,11 (d, J=12,4 Hz, 2 H) 8,33 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 9,26 (d, J=7,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 60: 1-(4-Clorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (150 mg), 1-(bromometil)-4-clorobenceno (113 mg) y carbonato de cesio (411 mg) en DMF (4,9 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (107 mg).

LCMS: m/z 398,56 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,23 - 1,83 (m, 6 H) 2,13 (d, J=8,1 Hz, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 3,70 (br. s., 1 H) 3,87 (br. s., 1 H) 5,52 - 5,63 (m, 2 H) 6,89 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 7,20 - 7,36 (m, 3 H) 8,42 (br. s., 1 H) 9,27 (d, J=5,9 Hz, 1 H) Ejemplo 61: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de hidrocloruro de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (270 mg), 2-(clorometil)-5-metilpiridina (180 mg) y carbonato de cesio (689 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por. LCMS prep. luego se convirtio en azeotropico con DCM para eliminar el AcOH residual para dar el compuesto deseado (141 mg).

LCMS: m/z 399.20 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,04 - 1,67 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,2 Hz, 2 H) 1,97 -2,21 (m, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 3,56 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,79 - 4,00 (m, 1 H) 5,61 - 5,98 (m, 2 H) 6,69 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 7,17 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,41 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 9,04 (d, J=6,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 62: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (250 mg), hidrocloruro de 5-(clorometil)-2-metilpiridina (167 mg) y carbonato de cesio (638 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se diluyo con EtOAc (60 ml) y se lavo con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (20 ml) y las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (191 mg).

LCMS: m/z 399,24 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,01 - 1,64 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,4 Hz, 2 H) 2,06 -2,19 (m, 2 H) 2,55 (s, 3 H) 3,55 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,82 - 3,96 (m, 1 H) 4,24 (br. s., 1 H) 5,71 (s, 2 H) 7,11 (d, J=8,1 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 7,23 (dd, J=8,0, 2,1 Hz, 1 H) 8,09 (s, 1 H) 8,36 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=1,6 Hz, 1 H) 9,01 (d, J=6,4 Hz, 1 H) Ejemplo 63: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-7-metil-1-(4-metilbenci)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), 1-(clorometil)-4-metilbenceno (37 pl) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3,6 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (103 mg).

LCMS: m/z 378,65 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,22 - 1,64 (m, 4 H) 1,78 (br. s., 2 H) 2,07 - 2,19 (m, 2 H) 2,31 (s, 3 H) 2,51 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1 H) 3,83 - 3,96 (m, 1 H) 4,69 (br. s., 1 H) 5,49 (s, 2 H) 6,78 - 6,91 (m, 3 H) 7,10 (d, J=7,8 Hz, 2 H) 8,00 (s, 1 H) 8,32 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,28 (d, J=6,1 Hz, 1 H)

Ejemplo 64: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-7-metil-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), hidrocloruro de 2-(clorometil)-5-metilpiridina (72 mg) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3,6 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (142 mg).

LCMS: m/z 379,63 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,20 - 1,87 (m, 6 H) 2,15 (d, J=11,5 Hz, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H) 3,60 (d, J=3,3 Hz, 1 H) 3,83 - 3,98 (m, 1 H) 5,56 - 5,69 (m, 2 H) 6,56 (d, J=6,2 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 7,39 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,42 (s, 1 H) 9,28 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 65: 1-(3-Fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), 1-(bromometil)-3-fluorobenceno (76 mg) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3,6 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (127 mg).

LCMS: m/z 382,62 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,22 - 1,62 (m, 4 H) 1,78 (d, J=2,9 Hz, 2 H) 2,06 -2,19 (m, 2 H) 2,48 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,82 - 3,97 (m, 1 H) 4,60 (br. s., 1 H) 5,53 (s, 2 H) 6,62 (d, J=9,4 Hz, 1 H) 6,70 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 6,93 - 7,02 (m, 1 H) 7,22 - 7,33 (m, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,33 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 9,26 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 66: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), 4-(clorometil)-1-metoxi-2-metilbenzene (69 mg) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3.6 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (126 mg).

LCMS: m/z 408,65 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,17 - 1,63 (m, 4 H) 1,76 (br. s., 2 H) 2,06 - 2,18 (m, 5 H) 2,54 (s, 3 H) 3,56 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,78 (s, 3 H) 3,81 - 3,94 (m, 1 H) 4,75 (br. s., 1 H) 5,40 (s, 2 H) 6,65 - 6,81 (m, 3 H) 6,86 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 8,30 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 9,27 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 67: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (120 mg), 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (69 mg) y carbonato de cesio (329 mg) en DMF (3,9 ml) se agito a TA durante la noche. Se anadieron otros 20 mg de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina y se agito durante 2 dfas. Se anadieron otros 100 mg de 5-(clorometil)-2-metoxipiridina y se agito durante 24h. Se anadio agua (20 ml) y la mezcla de reaccion se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (131 mg).

LCMS: m/z 395,49 [M+H]+.

1H NMR (400MHz, CDCls) ppm 1,15 - 1,52 ppm (m, 4 H) 1,71 (d, J=9,9 Hz, 2 H) 2,05 (t, J=9,0 Hz, 2 H) 2,50 (s, 3 H)

3.16 (br. s., 1 H) 3,49 (td, J=9,7, 4,3 Hz, 1 H) 3,71 - 3,84 (m, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 5,43 (s, 2 H) 6,62 (d, J=8,6 Hz, 1 H)

6,84 (d, J=4,8 Hz, 1 H) 7,10 (dd, J=8,6, 2,1 Hz, 1 H) 7,79 (d, J=1,8 Hz, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 8,25 (d, J=4,6 Hz, 1 H) 9,24

(d, J=7,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 68: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (160 mg), 5-(clorometil)-2-metoxipiridina (94 mg) y carbonato de cesio (408 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por LCMS prep. luego se convirtio en azeotropico con DCM para eliminar el

AcOH residual para dar el compuesto deseado (111 mg).

LCMS: m/z 415,21 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,05 - 1,64 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,5 Hz, 2 H) 2,02 - 2,28 (m, 2 H) 3,56 (td, J=9,9, Hz, 1 H) 3,70 - 4,09 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 5,67 (s, 2 H) 6,72 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 7,21 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,34 (dd, J=8,6,

2,3 Hz, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 8,11 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=6,5 Hz, 1 H)

Ejemplo 69: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

AcOH residual para dar el compuesto deseado (116 mg).

LCMS: m/z 415,21 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,12 - 1,64 (m, 4 H) 1,80 (d, J=9,3 Hz, 2 H) 2,01 - 2,17 (m, 2 H) 3,58 (td, J=9,9, Hz, 1 H) 3,79 - 4,03 (m, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 5,67 (s, 2 H) 6,28 (s, 1 H) 6,55 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,19 (d, J=5,1 Hz, 1 H)

7,98 - 8,22 (m, 2 H) 8,38 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 9,03 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 70: 7-Chloro-1-((6-cianopiridin-3-il)metil-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), 5-(bromometil)picolinonitrilo (111 mg) y carbonato de cesio (383 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por LCMS prep. luego se convirtio en azeotropico con DCM para eliminar el

AcOH residual para dar el compuesto deseado (125 mg).

LCMS: m/z 410,19 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,17 - 1,64 (m, 4 H) 1,80 (d, J=9,7 Hz, 2 H) 2,02 - 2,26 (m, 2 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,5

Hz, 1 H) 3,82 - 4,04 (m, 1 H) 5,83 (s, 2 H) 7,21 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 7,37 (dd, J=8,0, 1,5 Hz, 1 H) 7,64 (d, J=8,1 Hz, 1 H)

8.17 (s, 1 H) 8,41 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 9,00 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 71: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), 4-(clorometil)-2-metoxipiridina (63 mg) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3,6 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro, y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (63 mg).

LCMS: m/z 395,68 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCI3) ppm 1,29 - 1,62 (m, 4 H) 1,70 - 1,95 (m, 2 H) 2,08 - 2,21 (m, 2 H) 2,47 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,84 - 3,94 (m, 1 H) 3,89 (s, 3 H) 5,48 (s, 2 H) 6,19 (s, 1 H) 6,46 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 8,09 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 9,24 (d, J=6,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 72: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), hidrocloruro de 4-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (94 mg) y carbonato de cesio (383 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante el fin de semana. El producto bruto se purifico por LCMS prep., luego se convirtio en azeotropico con DCM para eliminar el AcOH residual para dar el compuesto deseado (101 mg).

LCMS: m/z 388,18 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,19 - 1,62 (m, 4 H) 1,79 (d, J=9,5 Hz, 2 H) 2,11 (d, J=8,2 Hz, 2 H) 3,55 (td, J=9,9, 4,5 Hz, 1 H) 3,73 - 4,02 (m, 1 H) 3,87 (s, 3 H) 5,60 (s, 2 H) 7,21 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 7,30 (s, 1 H) 7,46 (s, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,35 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 9,02 (d, J=6,2 Hz, 1 H)

Ejemplo 73: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-7-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), 4-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol (53 mg) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3,6 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (59 mg).

LCMS: m/z 368,67 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,16 - 1,56 (m, 4 H) 1,66 (br. s., 2 H) 1,92 - 2,10 (m, 2 H) 2,56 (s, 3 H) 3,49 (td, J=9,8, 4,3 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 3,79 - 3,93 (m, 1 H) 5,27 (s, 2 H) 6,82 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 7,09 (s, 1 H) 7,17 - 7,22 (m, 1 H) 8,00 (s, 1 H) 8,24 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 9,15 (d, J=7,1 Hz, 1 H)

Ejemplo 74: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((4-metiltiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), 2-(bromometil)-4-metiltiazol (118 mg) y carbonato de cesio (383 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por LCMs prep. para dar el compuesto deseado (125 mg).

LCMS: m/z 405,57 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,20 - 1,40 (m, 4 H) 1,55 - 1,74 (m, 2 H) 1,89 (d, J=10,3 Hz, 1 H) 2,04 (d, J=10,3 Hz, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 3,34 - 3,46 (m, 1 H) 3,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 4,78 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 6,04 (s, 2 H) 7,35 - 7,42 (m, 2 H) 8,40 - 8,50 (m, 2 H) 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 75: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((5-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), 2-(bromometil)-5-metiltiazol (118 mg) y carbonato de cesio (383 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por LCMs prep. para dar el compuesto deseado (113 mg).

LCMS: m/z 405,57 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,18 - 1,39 (m, 4 H) 1,52 - 1,74 (m, 2 H) 1,89 (d, J=10,0 Hz, 1 H) 2,04 (d, J=9,3 Hz, 1 H) 2,35 (s, 3 H) 3,33 - 3,46 (m,1 H) 3,72 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 4,78 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 6,04 (s, 2 H) 7,32 - 7,44 (m, 2 H) 8,43 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,46 (s, 1 H) 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 76: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (70 mg), 2-metil-4-(bromometil)piridina (50 mg) y carbonato de cesio (220 mg) en DMF (2 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vado. El residuo se trituro con una cantidad pequena de MeOH para dar el compuesto deseado (19 mg).

LCMS: m/z 365,23 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-da) ppm 1,20 - 1,37 (m, 4 H) 1,57 - 1,67 (m, 2 H) 1,82 - 1,91 (m, 1 H) 2,02 (d, J=10,2 Hz, 1 H) 2,38 (s, 3 H) 3,39 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 3,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 4,79 (d, J=3,9 Hz, 1 H) 5,53 (s, 2 H) 6,92 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 7,05 (s, 1 H) 7,25 (dd, J=8,4, 4,7 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,34 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,48 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 8,74 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 77: N-((1S,2S)-2-Hidroxiciclohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 4), (70 mg), hidrocloruro de 4-(cloroometil)piridina (44 mg) y carbonato de cesio (220 mg) en DMF (2 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vado. El residuo se trituro con una pequena cantidad de MeOH para proporcionar el compuesto deseado (26 mg).

LCMS: m/z 351,17 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,19 -1,37 (m, 4 H) 1,56 - 1,68 (m, 2 H) 1,87 (d, J=7,8 Hz, 1 H) 2,02 (d, J=9,6 Hz, 1 H) 3,40 (br. s., 1 H) 3,71 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 4,79 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 5,59 (s, 2 H) 7,13 (d, J=5,5 Hz, 2 H) 7,25 (dd, J=8,2, 4,7 Hz, 1 H) 7,98 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,48 (d, J=4,5 Hz, 3 H) 8,75 (d, J=7,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 78: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((2-metilpiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), 2-metil-4-(bromometil)piridina (95 mg) y carbonato de cesio (416 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vado. El residuo se trituro con una pequena cantidad de MeOH para proporcionar el compuesto deseado (87 mg).

LCMS: m/z 399,20 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,28 (d, J=6,8 Hz, 4 H) 1,55 - 1,69 (m, 2 H) 1,86 (br. s., 1 H) 2,03 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 2,37 (s, 3 H) 3,36 - 3,46 (m, 1 H) 3,71 (d, J=8,0 Hz, 1 H) 4,80 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 5,79 (s, 2 H) 6,70 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 7,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,42 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,76 (d, J=7,4 Hz, 1 H)

Ejemplo 79: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (150 mg), hidrocloruro de 4-(cloroometil)piridina (84 mg) y carbonato de cesio (416 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. La reaccion estaba incompleta segun LC-MS, de modo que se anadieron mas hidrocloruro de 4-(cloroometil)piridina (84 mg) y carbonato de cesio (416 mg), y la reaccion se agito a TA 2 d. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vado. El residuo se trituro con una pequena cantidad de MeOH para dar el compuesto deseado (10 mg).

LCMS: m/z 385,18 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,28 (br. s., 4 H) 1,65 (br. s., 2 H) 1,87 (br. s., 1 H) 2,04 (br. s., 1 H) 3,39 (br. s., 1 H) 3,62 - 3,80 (m, 1 H) 4,79 (br. s., 1 H) 5,84 (br. s., 2 H) 6,93 (d, J=3,1 Hz, 2 H) 7,35 (d, J=4,3 Hz, 1 H) 8,30 - 8,58 (m, 4 H) 8,76 (d, J=6,8 Hz, 1 H)

Ejemplo 80: 7-Cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((4-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 17), (160 mg), hidrocloruro de 2-(clorometil)-4-metilpiridina (107 mg) y carbonato de cesio (408 mg) en DMF (42 ul) se agito a TA durante la noche. El producto bruto se purifico por LCMS prep. luego se convirtio en azeotropico con DCM para eliminar el AcOH residual para dar el compuesto deseado (123 mg).

LCMS: m/z 399,64 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 0,84 - 2,02 (m, 6 H) 2,11 - 2,21 (m, 2 H) 2,27 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,9, 4,4 Hz, 1 H) 3,77 - 4,00 (m, 1 H) 4,01 - 4,70 (m, 1 H) 5,63 - 5,99 (m, 2 H) 6,59 (s, 1 H) 7,05 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 7,18 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,44 (d, J=5,0 Hz, 1 H) 9,06 (d, J=6,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 81: 1-((5-Cloropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 13), (110 mg), 5-cloro-2-(clorometil)piridina (65 mg), yoduro de sodio (1 mg) y carbonato de cesio (302 mg) en DMF (3,6 ml) se agito a 40°C durante la noche. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se filtro, y el filtrado se redujo al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna para dar el compuesto deseado (13 mg).

LCMS: m/z 399,62 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,23 - 1,65 (m, 4 H) 1,70 - 1,92 (m, 2 H) 2,09 - 2,29 (m, 2 H) 2,49 (s, 3 H) 3,57 (td, J=9,8, 4,5 Hz, 1 H) 3,76 - 4,03 (m, 1 H) 5,53 - 5,71 (m, 2 H) 6,59 (d, J=8,3 Hz, 1 H) 6,90 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 7,54 (dd, J=8,4, 2,3 Hz, 1 H) 8,06 (s, 1 H) 8,33 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,54 (d, J=2,2 Hz, 1 H) 9,25 (d, J=6,6 Hz, 1 H) Ejemplo 82: 1-(4-Fluorobencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-((trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 74), (90 mg)), en DCM (5 ml) agitada a TA bajo nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX, lavando con MeOH (5 CV) y eluyendo con NH3/MeOH 2M (10 CV). Las fracciones que conteman amomaco se combinaron y redujeron al vado. El residuo se disolvio en DMF (2,4 ml) y la disolucion resultante se agito a TA bajo nitrogeno. A esta disolucion se le anadieron 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (45,3 mg) y Cs2COa (180 mg), y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche. El solido se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% Metanol en EtOAc). La banda de elucion mayor se sometio luego a separacion cromatografica quiral usando una columna IE preparativa (i.d. 20 mm; 250 mm de longitud) y 97% DCM, 3% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microl, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 °C, lo que proporciono dos picos de elucion mayores.

El primer pico de elucion proporciono 1-(4-fluorobencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (33 mg).

Rotacion optica espedfica [afc: 37,8 (25°C, MeOH)

LCMS: m/z 384,58 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCla) ppm 1,86 - 1,98 (m, 1 H) 2,11 (m, 1 H) 2,53 (s, 3 H) 3,25 (dd, J=11,3, 9,8 Hz, 1 H) 3,50 (td, J=11,9, 2,2 Hz, 1 H) 3,70 (td, J=9,4, 4,9 Hz, 1 H) 3,98 -4,07 (m, 2 H) 4,12 (dd, J=11,5, 4,9 Hz, 1 H) 5,54 (s, 2 H) 6,91 - 7,05 (m, 5 H) 8,06 (br. s., 1 H) 8,36 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 9,43 (d, J=5,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 83: 1-(4-Metoxibencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-((trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 74), (72 mg) en DCM (5 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX, lavando con MeOH (5 CV) y eluyendo con NH3/MeOH 2M (10 CV). Las fracciones que conteman amomaco se combinaron y concentraron al vado. El residuo se disolvio en DMF (1,9 ml) y la disolucion resultante se agito a TA en nitrogeno. A esta disolucion se le anadieron 1-(bromometil)-4-metoxibenceno (39 mg) y Cs2COs (144 mg) y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche. El solido se filtro, y el filtrado se concentro al vado. El residuo se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% Metanol en EtOAc). La separacion cromatografica quiral del pico de elucion mayor usando columna IE preparativa (i.d. 20 mm; 250 mm de longitud) y 96% DCM, 4% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microl, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 C, proporciono los dos picos de elucion mayores.

El primer pico de elucion proporciono 1-(4-metoxibencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (10 mg).

Rotacion optica espedfica [afc: 37,4 (25°C, MeOH)

LCMS: m/z 396,62 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ppm 1,93 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 2,10 - 2,14 (m, 1 H) 2,56 - 2,61 (m, 3 H) 3,25 (t, J=10,6 Hz, 1 H) 3,49 (t, J=11,6 Hz, 1 H) 3,73 (br. s., 1 H) 3,76 (br. s., 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,99 - 4,06 (m, 2 H) 4,12 (dd, J=11,2, 4,7 Hz, 1 H) 5,52 (s, 2 H) 6,85 (d, J=8,8 Hz, 2 H) 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2 H) 6,96 (br. s., 1 H) 8,04 (br. s., 1 H) 8,37 (br. S., 1 H) 9,44 (br. s., 1 H)

Ejemplo 84: 1-(3-Fluoro-4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-((frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 74), (72 mg)), en DCM (5 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX, lavando con MeOH (5 CV) y eluyendo con NH3/MeOH 2M (10 CV). Las fracciones que conteman amomaco se combinaron y redujeron al vado. El residuo se disolvio en DMF (1,9 ml) y la disolucion resultante se agito a TA en nitrogeno. A esta disolucion se le anadieron 4-(bromometil)-2-fluoro-1-metoxibenceno (42,0 mg,) y Cs2CO3 (144 mg), y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche. El solido se filtro y el filtrado se concentro a presion reducida y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% Metanol en EtOAc). El pico de elucion mayor se sometio a separacion cromatografica quiral usando una columna de IE preparativa (i.d. 20 mm; 250 mm de longitud) y 97% DCM, 3% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microl, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 °C, que proporciono los dos picos de elucion mayores.

El primer pico de elucion proporciono 1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (19 mg).

Rotacion optica espedfica [afc: 31,5 (25°C, MeOH)

LCMS: m/z 414,59 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCh): ppm 1,93 (td, J=12,4, 4,7 Hz, 1 H) 2,08 - 2,16 (m, 1 H) 2,54 (s, 3 H) 3,25 (dd, J=11,1, 10,2 Hz, 1 H) 3,49 (td,J=11,8, 2,1 Hz, 1 H) 3,70 (td, J=9,4, 4,9 Hz, 1 H) 3,86 - 3,88 (m, 3 H) 3,96 -4,06 (m, 2 H) 4,11 (dd, J=11,6, 5,3 Hz, 1 H) 5,48 (s, 2 H) 6,64 (d, J=8,6Hz, 1 H) 6,71 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 6,89 (d, J=11,7 Hz, 1 H) 6,93 (d, J=8,6 Hz, 1 H) 8,05 (br. s., 1 H) 8,36 (d, J=4,9 Hz, 1 H) 9,42 (d, J=5,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 85: N-(frans-3-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 3-((frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 74), (74 mg) en DCM (5 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX, lavando con MeOH (5 CV) y eluyendo con NH3/MeOH 2M (10 CV). Las fracciones que conteman amomaco se combinaron y concentraron al vado. El residuo se disolvio en DMF (1,9 ml) y la disolucion resultante se agito a TA en nitrogeno. A esta disolucion se le anadieron 4-(clorometil)-2-metoxipiridina (31 mg) y Cs2COa (148 mg), y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche. El solido se filtro, y el filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 0% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% Metanol en EtOAc). La separacion cromatografica quiral usando una columna IE preparativa (i.d. 20 mm; 250 mm de longitud) y 98% DCM, 2% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microl, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 °C, proporciono los dos picos de elucion mayores.

El primer pico de elucion proporciono N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (25 mg).

LCMS: m/z 397,58 [M+H]+.

Rotacion optica espedfica [afc: 38,0 (25°C, MeOH)

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,92 (qd, J=12,2, 4,4 Hz, 1 H) 2,11 - 2,15 (m, 1 H) 2,50 - 2,54 (m, 3 H) 3,26 (t, J=10,6 Hz, 1 H) 3,48 - 3,53 (m, 1 H) 3,71 - 3,77 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 4,00 -4,06 (m, 2 H) 4,12 (dd, J=11,3, 4,8 Hz, 1 H) 5,53 (s, 2 H) 6,20 (s, 1 H) 6,49 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 6,95 - 7,00 (m, 1 H) 8,12 (d, J=5,3 Hz, 1 H) 8,40 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 9,40 (d, J=4,7 Hz, 1 H)

Ejemplo 86: 7-Cloro-1-(3-fluorobencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 7-cloro-3-((frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 75), (112 mg) en DCM (5 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA por 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX, lavando con MeOH (5 CV) y eluyendo con NH3/MeOH 2M (10 CV). Las fracciones que conteman amomaco se combinaron y redujeron al vado. El residuo se disolvio en DMF (2,74 ml) y la disolucion resultante se agito a TA en nitrogeno. A esta disolucion se le anadieron 1-(clorometil)-3-fluorobenceno (38,9 mg) y CS2CO3 (212 mg) y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche. El solido se filtro y el filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% Metanol en EtOAc). La separacion cromatografica quiral del pico de elucion mayor usando una columna IE preparativa (i.d. 20 mm; 250 mm de longitud) y 97% DCM, 3% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microl, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 °C, proporciono los dos picos de elucion mayores.

El primer pico de elucion proporciono 7-cloro-1-(3-fluorobencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida (18 mg).

Rotacion optica espedfica [a]D: 39,2 (25°C, MeOH)

LCMS: m/z 404,53 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,83 - 1,95 (m, 1 H) 2,09 (m, 1 H) 3,24 (dd, J=11,4, 9,9 Hz, 1 H) 3,48 (td, J=11,9, 2,2 Hz, 1 H) 3,70 (td, J=9,5, 5,0 Hz, 1 H) 3,95 -4,05 (m, 2 H) 4,10 (dd, J=11,6, 4,8 Hz, 1 H) 5,72 (s, 2 H) 6,73 - 6,79 (m, 1 H) 6,85 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 7,00 (td, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,30 (td, J=8,0, 5,9 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 8,42 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 9,16 (d, J=5,9 Hz, 1 H)

Ejemplo 87: 7-Cloro-1-(4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

A una disolucion de 7-cloro-3-((frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)carbamoil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 75), (100 mg) en DCM (5 ml) agitada a TA en nitrogeno se le anadio TFA (5 ml) y la reaccion se agito a TA durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vado y el residuo se disolvio en MeOH (5 ml) y se cargo a un cartucho SCX, lavando con MeOH (5 CV) y eluyendo con NH3/MeOH 2M (10 CV). Las fracciones que conteman amomaco se combinaron y redujeron al vado. El residuo se disolvio en DMF (2,45 ml) y la disolucion resultante se agito a TA en nitrogeno. A esta disolucion se le anadieron 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (39,6 mg) y Cs2COa (189 mg), y la reaccion se agito a TA en nitrogeno durante la noche. El solido se filtro, y el filtrado se concentro al vado y se purifico por cromatograffa en columna (fase normal, cartucho Biotage SNAP KP-Sil, gradiente 20% a 100% EtOAc en n-hexano, seguido de 0-10% Metanol en EtOAc). La separacion cromatografica del pico de elucion mayor usando una columna IE preparativa (i.d. 20 mm; 250 mm de longitud) y 97% DCM, 3% EtOH (v/v) como eluyente, volumen de inyeccion: 1500 microl, caudal: 18,0 ml/min, temperatura del horno: 30 °C, proporciono dos picos de elucion principal.

El primer pico de elucion proporciono 7-cloro-1-(4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida, como un enantiomero sencillo de estereoqmmica relativa trans pero configuracion absoluta desconocida, (17 mg).

Rotacion optica espedfica [afc: 38,3 (25°C, MeOH)

LCMS: m/z 416,54 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, CDCls) ppm 1,83 - 1,96 (m, 1 H) 2,09 (m, 1 H) 3,24 (dd, J=11,3, 9,8 Hz, 1 H) 3,49 (td, J=11,9, 2,5 Hz, 1 H) 3,69 (td, J=9,5, 5,0 Hz, 1 H) 3,79 - 3,81 (m, 3 H) 3,95 -4,05 (m, 2 H) 4,11 (dd, J=11,5, 4,9 Hz, 1 H) 5,67 (s, 2 H) 6,85 - 6,90 (m, 2 H) 7,08 (s, 1 H) 7,10 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 7,23 (d, J=7,7 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 8,38 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 9,18 (d, J=5,6 Hz, 1 H)

Ejemplo 88: 7-Cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 78), (70 mg), bromuro de 4-fluorobencilo (49 mg) y carbonato de cesio (193 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vado. El residuo se trituro con una pequena cantidad de MeOH para dar el compuesto deseado, (71 mg).

LCMS: m/z 404,11 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 1,61 (d, J=10,9 Hz, 1 H) 1,80 - 1,95 (m, 1 H) 3,42 (t, J=10,5 Hz, 1 H) 3,51 (d, J=11,9 Hz, 1 H) 3,64 (br. s., 1 H) 3,68 -3,83 (m, 2 H) 4,14 (br. s., 1 H) 5,13 (br. s., 1 H) 5,77 (s, 2 H) 7,04 -7,17 (m, 4 H) 7,35 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=5,1 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,97 (d, J=8,0 Hz, 1 H)

Ejemplo 89: 7-Cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida

Una mezcla de 7-cloro-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida (Intermedio 80), (77 mg), bromuro de 4-fluorobencilo (54 mg) y carbonato de cesio (212 mg) en DMF (3 ml) se agito a TA durante la noche. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite y se concentro al vado. El residuo se trituro con una cantidad pequena de MeOH para dar el compuesto deseado (57 mg).

LCMS: m/z 404,15 [M+H]+.

1H NMR (400 MHz, DMSO-da) ppm 1,61 (d, J=11,3 Hz, 1 H) 1,87 (d, J=8,4 Hz, 1 H) 3,38 - 3,47 (m, 1 H) 3,51 (d, J=11,3 Hz, 1 H) 3,64 (br. s., 1 H) 3,68 - 3,82 (m, 2 H) 4,14 (br. s., 1 H) 5,15 (br. s., 1 H) 5,77 (br. s., 2 H) 7,04 - 7,18 (m, 4 H) 7,35 (d, J=4,5 Hz, 1 H) 8,41 (d, J=4,7 Hz, 1 H) 8,50 (br. s., 1 H) 8,97 (d, J=8,0 Hz, 1 H)

Ejemplos 90-105: Los siguientes Ejemplos 90-105 se prepararon con los metodos de acuerdo con o analogos a aquellos anteriormente descritos;

Ejemplo 90: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 418,1 [M+H]+.

Ejemplo 91: 1-(4-fluoro-3-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 398,23 [M+H]+.

Ejemplo 92: 1-(2-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 398,1 [M+H]+.

Ejemplo 93: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 380,18 [M+H]+.

Ejemplo 94: 1-(3,4-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 486,59 [M+H]+.

Ejemplo 95: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 418,60 [M+H]+.

Ejemplo 96: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 364,65 [M+H]+.

Ejemplo 97: 1-(2-fluoro-4-metilbencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 382,60 [M+H]+.

Ejemplo 98: 1-(2,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 400,60 [M+H]+.

Ejemplo 99: 7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 468,57 [M+H]+.

Ejemplo 100: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1-(4-(trifluorometoxi)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 448,64 [M+H]+.

Ejemplo 101: 1-(3,5-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 400,62 [M+H]+.

Ejemplo 102: 1-(2-fluoro-3-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 398,66 [M+H]+.

Ejemplo 103: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 394,69,15 [M+H]+.

Ejemplo 104: 1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 416,65 [M+H]+.

Ejemplo 105: N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; LCMS: m/z 410,70 [M+H]+.

Las estructuras qmmicas de los Ejemplos 1-105 se ilustran en la Tabla 1

Tabla 1

Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura

Ejemplo Estructura Ejemplo Estructura

Datos biologicos - analisis in vitro

Ensayo celular in vitro

Se utilizaron celulas de rinon de hamster bebe que expresaban establemente mAChR M1 de rata o humano a M5 para actividades primarias y de perfil de selectividad. Las lmeas celulares de mAChR M2 y M4 tambien expresaron establemente la protema G quimerica Gaqi5.

Se desarrollaron celulas mAChR M1, M3, M5 y M1 de rata en medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) con baja glucosa mas suero bovino fetal al 10% termoinactivado (HI FBS) y 500 pg/ml higromicina B1. Las celulas mAChR M2 y M4 humanas se mantuvieron como anteriormente con2 la adicion de 500pg/ml G418 al medio. Las celulas se mantuvieron en cultivo a 37°C/5%CO2 y se sometieron a pasaje dos veces por semana por tratamiento con 0,05% disolucion de desprendimiento de Tripsina/EDTA, centrifugacion (200 g, 5 min) y re-suspension en medio fresco. Despues de la expansion celular, las celulas se crioconservaron a -80°C por tratamiento con disolucion de desprendimiento al 0,05% Tripsina/EDTA, centrifugacion (200 g, 5 min) y re-suspension del sedimento en medio de congelamiento (90% HI FBS/10% DMSO3) a 15E6 celulas/ml4

Antes de ensayarlas, las celulas se prepararon descongelando a 37°C en un bano de agua, centrifugacion (200 g, 5 min) y re-suspension del sedimento en medio fresco. Se sembraron 15000 celulas por pocillo en placas negras de fondo claro de 384 pocillos Greiner Bio-One en un medio para placas (DMEM/10% HI FBS) y se incubaron durante la noche a 37C/5% CO2.

El dfa del ensayo, se elimino el medio de cada pocillo y se reemplazo con 50 pl5 de tampon de ensayo (HBSS con HEPES 20mM y Probenecid 2,5mM) que contema indicador de calcio, Calcium 4 (Molecular Devices). Las celulas se incubaron luego a 37°C/5%CO2 durante 30 min and a temperatura ambiente.

La preparacion del compuesto se llevo a cabo por generacion de curvas de concentracion y respuesta de una dilucion en serie de 1 en 3 de 11 puntos en 100% DMSO. El compuesto se diluyo luego 1 en 656 con tampon de ensayo (HBSS con HEPES 20mM y Probenecid 2,5mM) antes de la adicion de 10 ul7 a las celulas usando una lectora de placas de imagenes fluorometricas Tetra (Molecular Devices)8. El compuesto promovio incrementos en el flujo de calcio intracelular medidos por un incremento en la fluorescencia (494^ex, 516Em)9. Se determinaron los valores de pCEso agonistas para cada compuesto y los valores Emax agonistas se generaron en relacion con el efecto maximo obtenido por carbacol (100%).

Despues de la adquisicion de datos de agonistas, las celulas se incubaron por otros 30 min a temperatura ambiente antes de anadir una concentracion CE20 (para medir la actividad del modulador alosterico positivo) o una concentracion CE80 (para medir el antagonismo) de carbacol usando una lectora de placas de imagenes fluorometricas. Los valores pCE50 del modulador alosterico positivo y los valores pCl50 antagonistas para cada compuesto se determinaron luego. Se generaron valores PAM Emax despues de la normalizacion entre la fluorescencia de la lmea de base CE20 (0%) y el efecto de carbacol maximo (100%). Los valores Emax antagonistas se generaron despues de la normalizacion entre la respuesta de fluorescencia de CE80 (0%) y el valor CE0 inicial (DMSO) (100%). Se efectuaron analisis de datos usando un modelo de regresion no lineal logico de 4 parametros con el complemento de excel XLFIT (IDBS)10

1-10 Los ejemplos 76-80 y 82-89 se ensayaron en un procedimiento ligeramente modificado. Los puntos de modificacion y reactivos alternativos concentraciones o equipos empleados en estos ejemplos fueron: 1200 gg/ml higromicina B; 2G418 no anadido; 3CELLBANKER 1; 410E6; 540gl; 61 en 99; 720 gl; 8FDSS6000 (Hamamatsu Photonics); 9(480^ex, 540Em); 10 Spotfire (TIBCO).

Segun lo medido por el ensayo in vitro anterior, los Ejemplos de compuestos 1 a 105 son moduladores alostericos positivos de mAChR M1 que exhiben los valores pCE50 para la modulacion alosterica positiva que se expone en la Tabla 2.

Tabla 2

Ejemplo pCE50 Ejemplo pCE50 Ejemplo pCE50 1 7,0 36 6,3 71 7,9

2 6,7 37 6,7 72 7,8

3 6,8 38 5,8 73 7,9

4 6,8 39 6,0 74 6,7

5 6,9 40 6,5 75 6,6

6 6,7 41 6,5 76 6,4

7 5,9 42 7,0 77 6,3

8 6,5 43 8,0 78 7,8

9 6,6 44 6,9 79 7,4

10 7,7 45 7,5 80 7,1

11 6,9 46 6,5 81 7,2

12 7,7 47 7,6 82 7,8

13 7,9 48 6,7 83 8,0

14 7,3 49 5,6 84 7,9 Ejemplo pCE50 Ejemplo pCE50 Ejemplo pCE50

15 7,0 50 6,4 85 7,3

16 6,5 51 6,3 86 7,6

17 6,9 52 6,7 87 7,9

18 6,1 53 6,2 88 6,4

19 6,0 54 7,5 89 6,6

20 6,1 55 6,7 90 6,6

21 5,7 56 6,5 91 6,3

22 6,5 57 7,6 92 6,4

23 6,6 58 7,7 93 6,9

24 6,5 59 7,4 94 6,6

25 6,2 60 7,8 95 6,1

26 6,1 61 7,0 96 6,7

27 6,1 62 7,4 97 6,9

28 6,6 63 7,6 98 7,0

29 5,8 64 7,2 99 6,7

30 6,5 65 7,7 100 6,8

31 6,5 66 7,9 101 7,0

32 6,7 67 7,5 102 6,4

33 7,0 68 7,7 103 6,8

34 6,9 69 8,0 104 6,3

35 6,1 70 7,0 105 6,7

Se ensayaron determinados compuestos en modos PAM, NAM y agonista contra mAChR M2, M3, M4 y M5. Todos los ejemplos estudiados en estos ensayos demostraron selectividad hacia mAChR M1. Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 34 y 47 demostraron tener valores pCI50 o pCE50 < 5,0 contra mAChR M2, M3, M4 y M5.

Datos biologicos - analisis in vivo

Ensayo de reconocimiento de nuevos objetos

El ensayo de reconocimiento de nuevos objetos (NOR) se basa en la exploracion espontanea mayor de un nuevo objeto, observado en roedores (Behav. Brain Res., 1988, 31(1), 47-59). La prueba se considera un modelo de memoria de reconocimiento y no implica reforzadores apetitivos ni aversivos. En consecuencia, se considera analoga a las pruebas de memoria de reconocimiento utilizadas en ensayos clmicos humanos. Se evaluaron ratas Lister Hooded macho para reconocimiento de objetos en un aparato de prueba que comprende un campo de ensayo perspex alojado dentro de una camara de atenuacion de sonido. Se capturaron imagenes de video de la conducta por camara digital y se registraron un ordenador. Las ratas fueron habituadas al campo de ensayo en cuatro ocasiones antes de las pruebas. Las sesiones de habituacion replicaban con exactitud la secuencia del dfa del ensayo con la excepcion de la presentacion del objeto. Los dfas del ensayo, se dispuso a cada rata en el campo de ensayo y 3 minutos despues se le presentaron a la rata dos objetos identicos (formas de plastico). Se registro el tiempo transcurrido explorando los objetos durante un periodo de ensayo de 3 minutos (T1). Despues de T1, las ratas fueron retornadas a sus jaulas. Despues de 24 horas, se dispuso a cada rata nuevamente en el campo de ensayo y 3 minutos mas tarde se les presento uno de los objetos ahora familiares y un objeto nuevo, y nuevamente se registro el tiempo transcurrido explorando activamente los objetos durante un penodo de ensayo de 3 minutos (T2). El orden de presentacion y la posicion de los objetos (izquierda/derecha) se aleatorizo dentro de grupos para prevenir sesgo por preferencia de lugar u orden. Los objetos fueron lavados con disolucion de etanol al 70% entre los ensayos para eliminar cualquier pista olfativa/gustativa. Se administraron los compuestos por gavage oral en el tiempo de pretratamiento apropiado a T1 y T2 (n = 12) en intervalos de dosis entre 0,03 y 3 mg/kg. En algunos experimentos, el antagonista del receptor 5-HT6 N-(3,5-dicloro-2-metoxifenil)-4-metoxi-3-(piperazin-1-il)bencenosulfonamida (CAS 402713-80-8) (10 mg/kg p.o.; tiempo de pre-tratamiento 4 h) se incluyo como control positivo. Se incluyeron controles vehmulo (1% metilcelulosa en agua) para comparacion en cada estudio. Los resultados se expresan como el mdice d2 (diferencia en el tiempo transcurrido explorando objetos familiares y nuevos/exploracion de objetos total en T2).

Los resultados para los Ejemplos de compuestos 5, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 34 y 47 se exponen en la Tabla 3, que muestra los valores del mdice d2 (media±SEM) para cada dosis administrada.

Tabla 3

Vehmulo (1% MCW Dosis 1 (mg/kg Dosis 2 (mg/kg Dosis 3 (mg/kg GAS 402713-80-8 (10 Ej. p.o.) [media±SEM] p.o.) [media±SEM] p.o.) [media±SEM] p.o.) [media±SEM] mg/kg p.o.)

[media±SEM]

5 - [0,00±0,03] 0,03 [0,04±0,06] 0,1 [0,20±0,05]** 0,3 [0,28±0,05]*** nt

6 - [0,04±0,04] 0,3 [0,11±0,09] 1 [0,27±0,08]* 3 [0,36±0,09]** nt

8 [0,05±0,04] 0,03 [0,00±0,07] 0,1 [0,09±0,06] 0,3 [0,34±0,06]*** [0,34±0,05]***

10 [-0,03±0,04] 0,03 [0,18±0,10] 0,1 [0,18±0,09] 0,3 [0,30±0,08]** nt

11 - [0,08±0,05] 0,3 [0,24±0,06] 1 [0,24±0,07] 3 [0,31±0,06]** - [0,34±0,04]** 12 - [0,04±0,05] 0,3 [0,13±0,06] 1 [0,30±0,05]*** 3 [0,33±0,06]*** - [0,28±0,07]*** 13 - [0,07±0,04] 0,3 [0,09±0,05] 1 [0,13±0,07] 3 [0,25±0,09]* [0,34±0,05]**

34 - [0,04±0,05] 0,1 [0,08±0,08] 0,3 [0,24±0,05]* 1 [0,23±0,06]* - [0,27±0,08]*

47 [-0,02±0,04] 0,1 [0,11±0,09] 0,3 [0,10±0,05] 1 [0,32±0,07]*** [0,33±0,08]*** SEM = error estandar de la media;

MCW = metilcelulosa en agua;

p.o. = por via oral;

nt = no ensayado;

[media±SEM]

*P<0,05, **P<0,01, ***P<0,001 comparado con vehmulo (ANOVA seguido de comparaciones planificadas LSD posthoc).

Prueba de reconocimiento de nuevos objetos en deficit cognitivo inducido por escopolamina

Durante 2 d^ as antes de comenzar la prueba, ratas macho Long-Evans de 6 semanas de vida fueron aclimatadas a operaciones experimentales tales como administracion y un dispositivo de prueba (es decir, una jaula de plastico negra o gris con un ancho de 40 cm, una profundidad de 30 cm y una altura de 45 cm). Cada compuesto de ensayo se disolvio en 0,5% metilcelulosa en agua para administrar por via oral en intervalos de dosis entre 0,01 y 0,1 mg/kg. Treinta minutos despues de la administracion del compuesto de ensayo, hidrobromuro de escopolamina, disuelto en una disolucion salina, se administro por via intraperitoneal, en una dosis de 0,7 mg/kg, como para inducir deterioro cognitivo. Despues de otros 30 minutos, se aclimato a cada a rata en el dispositivo de prueba durante 3 minutos, y de ailf en mas se introdujeron dos bloques de la misma forma en el dispositivo de prueba como ensayo de adquisicion, y se midio el tiempo de exploracion de cada bloque durante 5 minutos. Dos horas despues del ensayo de adquisicion, la rata se aclimato en el dispositivo de ensayo durante 3 minutos, y en lo sucesivo, el mismo bloque utilizado en el ensayo de adquisicion y un bloque nuevo con forma distinta se introdujeron en la jaula para el ensayo de retencion. Se midio el tiempo de exploracion de cada bloque durante 3 minutos, y se calculo una relacion del tiempo de exploracion para el bloque recien utilizado con la suma de los tiempos de exploracion para los bloques respectivos, como mdice de discriminacion (tiempo de exploracion del nuevo objeto/tiempo de exploracion total del objeto en el ensayo de retencion * 100). Los indices de discriminacion asf obtenidos se compararon entre un grupo de ratas a las que se les administro un vehmulo solo (grupo vehmulo), un grupo de ratas a las que se les administro escopalamina sola (grupo de escopolamina sola) y un grupo de ratas a las que se les administraron el compuesto de ensayo y escopalamina, como para evaluar la accion del compuesto de ensayo sobre la funcion de reconocimiento del nuevo objeto (funcion cognitiva) de las ratas.

Cada mdice de administracion se mostro como un promedio y un error estandar. La significacion estadfstica entre el grupo vehmulo y el grupo de escopolamina sola se analizo con una prueba de la t independiente. La significacion estadfstica entre el grupo de escopolamina solo y cada grupo de muestra se analizo por analisis unidireccional de varianza y luego por la prueba de comparacion multiple de Dunnett. El nivel de significacion estadfstica se fijo en 5% en ambos lados. Si el mdice de discriminacion era significativamente menor en el grupo de escopolamina sola que en el grupo vehmulo, se determino que el deterioro cognitivo habfa sido suficientemente inducido y en consecuencia el compuesto de ensayo se evaluo en el grupo correspondiente. El analisis se Ilevo a cabo usando Prism 6 para Windows, ver. 6.02. Los resultados para el Ejemplo del compuesto 5 se exponen en la Tabla 4, que muestra el mdice de discriminacion de cada dosis administrada.

Tabla 4

Grupo ^DisolucionEscopolamina/Vehmulo Escopolamina/ Escopolamina/ Escopolamina/ _{salina/Vehmulo} 0,01mg/kg p.o. 0,03mg/kg p.o. 0,1mg/kg p.o.

N 10 9 11 11 10

[media±SEM] [74,4±2,1] [52,2±4,3]*** [50,5±4,3] [61,7±2,5] [72,9±2,6]###

SEM = error estandar de la media;

p.o. = por boca;

***P<0,001 comparado con el grupo vehmulo (prueba de la t no aparejada).

###P<0,001 comparado con el grupo de escopolamina sola (analisis unidireccional de varianza seguido de la prueba de comparacion multiple de Dunnett).

Prueba del laberinto acuatico de Morris en el modelo de discapacidad de aprendizaje inducido por acido ibotenico Se inyectaron 5 jg/0,5 |jl de acido ibotenico en los nucleos basales de ratas Crlj: WI macho de ocho semanas de vida, y se llevo a cabo la prueba del laberinto acuatico de Morris agua 10-14 dfas despues de la inyeccion de acido ibotenico. Se ha descrito que las ratas en las que el cerebro anterior basal fue lesionado por inyeccion de acido ibotenico muestran discapacidad de aprendizaje en la prueba del laberinto acuatico de Morris. (Pharmacopsychiat, 1999, 32, 242-247). La prueba se considera un modelo de aprendizaje y memoria espacial. Por lo tanto, se considera comparable a las pruebas de aprendizaje y memoria espacial utilizadas en ensayos clmicos humanos. Los ensayos de aprendizaje se efectuaron dos veces por dfa en un intervalo de 3 horas durante 4 dfas (8 veces en total), y los ensayos de sonda se efectuaron una vez por dfa despues de completar los ensayos de aprendizaje. Cada compuesto de ensayo se disolvio en 0,5% metilcelulosa en agua y se administro por via oral 1 hora antes del primer ensayo en cada dfa de los ensayos de aprendizaje y 1 hora antes del ensayo el dfa de los ensayos de sonda. Se utilizaron como dispositivo de ensayo una plataforma acnlica clara incolora (diametro: aproximadamente 12 cm, altura: aproximadamente 30 cm) y una piscina circular de cloruro de vinilo gris (diametro: aproximadamente 148 cm, altura: aproximadamente 44 cm), que se lleno con agua (temperatura: 17 - 18°C) hasta una altura de aproximadamente 32 cm como para que la plataforma quedara totalmente sumergida en agua. Se prepararon cuatro cuadrantes en el fondo de la piscina, y la plataforma se fijo en el centro de 1 de los 4 cuadrantes (aproximadamente 37 cm del centro de la piscina). Se dispuso una bombilla cerca del cuadrante con la plataforma como pista espacial. En estos ensayos de aprendizaje, se coloco al animal en el agua y se midieron la latencia meta y la distancia de nado hasta alcanzar la plataforma (tiempo de medicion: 90 segundos como maximo) mediante un dispositivo de analisis conductual con imagenes de video (Etho Vision XT, Noldus Information Technology Inc.). Cuando un animal alcanzo la plataforma dentro de los 90 segundos y permanecio en la plataforma durante 30 segundos, se considero que el animal habfa reconocido la posicion de la plataforma, y la medicion finalizo. Cuando un animal no pudo alcanzar la plataforma dentro de los 90 segundos, se registro la latencia meta para ese animal como 90 segundos. Cualquier animal que no pudiese llegar a la plataforma dentro de los 90 segundos se dispuso en la plataforma durante 30 segundos despues de la medicion y se retorno a la jaula. Si un animal alcanzo la plataforma y volvio al agua nuevamente, se considero que el animal no pudo reconocer la posicion de la plataforma, y la medicion continuo.

En estos ensayos de sonda, la plataforma se extrajo de la piscina. Se coloco al animal en el agua, y se midieron el tiempo de nado en el cuadrante en donde habfa sido localizada la plataforma en los ensayos de aprendizaje y la frecuencia de entrada en el area de la plataforma en donde la plataforma habfa sido localizada en los ensayos de aprendizaje, mediante Etho Vision XT.

Cada valor se mostro como un promedio y un error estandar (n=10). La significacion estadfstica entre un grupo control y un grupo vehfculo se analizo con la prueba de la t independiente. La significacion estadfstica entre el grupo vehfculo y cada grupo de muestra se analizo con un analisis unidireccional de varianza y luego por la prueba de la de comparacion multiple de Dunnett. El nivel de significacion estadfstica se fijo hasta 5% en ambos lados. Si los valores eran significativamente superiores o inferiores en el grupo vehfculo que en el grupo control, se determino que el deterioro cognitivo habfa sido suficientemente inducido y, en consecuencia, se evaluaba el compuesto de ensayo en el grupo correspondiente. El analisis se llevo a cabo usando un sistema SAS (SAS Institute Japan Ltd.). Los resultados para el Ejemplo del compuesto 5 se exponen en la Tabla 5.

Tabla 5

Grupo ^ControlVehfculo2 0,1 mg/kg p.o.3 0,3 mg/kg p.o.3

_[media±SEM][media±SEM] [media±SEM] [media±SEM]

Latencia Ensayo 1 [82,63±4,51] [90±0,00] [90±0,00] [90±0,00] meta (seg.)

Ensayo 2 [72,85±8,29] [90±0,00] [90±0,00] [89.47±0,53]

Ensayo 3 [56,39±10,63] [90±0,00]** [78,81±8,1] [75.08±7,99]

Ensayo 4 [59,98±10,14] [90±0,00]** [79,59±7,36] [60.53±12,15]#

Ensayo 5 [31,47±10,1] [90±0,00]** [83,06±4,7] [53.99±10,18]##

Ensayo 6 [22,7±6,25] [90±0,00]** [66,13±12,22] [33.09±9,78]## Grupo ^ControlVehnculo2 0,1 mg/kg p.o.3 0,3 mg/kg p.o.3

_[media±SEM][media±SEM] [media±SEM] [media±SEM] Ensayo 7 [19,89±6,73] [90±0,00]** [76,97±8,11] [50.1±10,02]## Ensayo 8 [13,38±4,13] [90±0,00]** [67,24±10,13] [38.02±10,74]## Distancia de Ensayo 1 [2294,57±175,61] [2164,75±92,56] [2152,96±91,73] [2400.75±122,49] nado (cm)

Ensayo 2 [2254,05±236,92] [2163,93±170,94] [2353,99±145,71] [2533.19±86,87] Ensayo 3 [1815,75±297,48] [2421,72±155,56] [1884,79±174,8] [1945.42±189,94] Ensayo 4 [1551,88±243,76] [2129,56±238,64] [1822,32±206,29] [1592.82±308,21] Ensayo 5 [961,27±258,64] [2333,29±189,64]** [1918,78±132,12] [1417.94±229,44]## Ensayo 6 [663,17±160,79] [2148,48+153,69]** [1464,97±308,91] [876.2±203,14]## Ensayo 7 [603,49±134,79] [2290,57±207,2]** [1839,16±221,78] [1329.27±236,21]## Ensayo 8 [428,85±107,74] [2053,14±190,71]** [1492,52±260,05] [1020.57±253,94]## 0-30 sec. [8,84±1,53] [5,21±0,76]* [8,90±1,02]# [7.19±1,11] Tiempo de

nado

30-60 sec. [9,54±1,27] [4,67±1,02]** [9,41±1,80]# [8.48±1,25] en 40 60-90 sec. [9,41±1,33] [5,60±0,76]* [7,74±0,85] [7.49±1,37] cuadrante

(seg.) Total [27,79±3,42] [15,48±2,15]** [26,05±2,03]## [23.16±2,97] Frecuencia de entrada

en el area de la [4,2±0,6] [0,0±0,0]** [0,9±0,3] [1,7±0,5]## plataforma

SEM = error estandar de la media;

p.o. = por via oral;

*P<0,05, **P<0,01 comparado con el grupo control (prueba de la t no aparejada).

#P<0,05, ##P<0,01 comparado con el grupo vehfculo (analisis de varianza unidireccional seguido de la prueba de comparacion multiple de Dunnett)

1 Los animales del grupo control recibieron anestesia (sin inyeccion de acido ibotenico) y luego se les administro vehnculo antes de las pruebas

2 Los animales del grupo vehfculo recibieron una inyeccion de acido ibotenico bajo anestesia y luego se les administro vehnculo antes de las pruebas

3 Los animales del grupo de muestra recibieron una inyeccion de acido ibotenico bajo anestesia y luego se les administro el compuesto de ensayo antes de las pruebas

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto o su sal farmaceuticamente aceptable, que es

1-(3-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolol[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-cloro-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-((6-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-cloro-1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(frans-2-hidroxicicloheptil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-(frans-4,4-difluoro-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metoxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-5-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-5-ciano-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)bencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(6-metilpiridin-2-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 1-((4'-fluoro-[1,1'-bipheml]-4-il)metil)-N-(frans-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; 1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(4,4-difluorociclohexil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; (S)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)-N-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-((6-cloropiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-dorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metilpiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-(4-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-((5-metilpiridin-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(3-fluorobendl)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(4-metoxi-3-metilbencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-1-((6-danopiridin-3-il)metil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-7-metil-1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; 7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-((4-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

7-doro-N-((1S,2S)-2-hidroxiddohexil)-1-((5-metilthiazol-2-il)metil)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

N-((1S,2S)-2-hidroxicidohexil)-1-(piridin-4-ilmetil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida;

1-(4-fluorobendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(4-metoxibendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metiMH-pirrolo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

1-(3-fluoro-4-metoxibendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida; N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipmdin-4-il)metil)-7-metiMH-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-doro-1-(4-metoxibendl)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida;

7-cloro-1-(4-fluorobencil)-N-((3R,4S)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida; o 7-doro-1-(4-fluorobendl)-N-((3S,4R)-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pimdo[3,2-b]pindina-3-carboxamida.

2. Un compuesto de formula (IA), o su sal farmaceuticamente aceptable,

en donde

R1 es halogeno, ciano, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

R2 es hidrogeno;

p es 1 o 2 y cada R4 se selecciona en forma independiente entre halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 y haloalcoxi C1-4.

3. Un compuesto según la reivindicación 2 de fórmula (IB), o su sal farmacéuticamente aceptable

en donde

R1 es halogeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4;

R2 es hidrogeno;

R4a es hidrogeno o halogeno;

R4b es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4 o haloalcoxi C1-4;

R4c es hidrogeno, halogeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o haloalquilo C1-4; y

R4d es hidrogeno o halogeno,

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(4-fluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(2,3-difluorobencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o su sal farmaceuticamente aceptable, que es N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-1-(4-metoxibencil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-((1S,2S)-2-hidroxiciclohexil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 1-(3-fluoro-4-metoxibencil)-N-(frans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, que es N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1-((2-metoxipiridin-4-il)metil)-7-metil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1 o su sal farmaceuticamente aceptable, que es 7-cloro-1-(3-fluorobencil)-N-(trans-3-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina-3-carboxamida.

11. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso en la modulacion alosterica positiva del receptor muscarmico mAChR M1.

12. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso como un agente que mejora el deterioro cognitivo en demencia de tipo Alzheimer (AD).

13. Un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o su sal farmaceuticamente aceptable, para uso como agente que mejora el deterioro cognitivo en demencia con cuerpos de Lewy (DLB).

14. Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10. o su sal farmaceuticamente aceptable, como ingrediente activo con un vehuculo farmaceuticamente aceptable.