ES2710312T3 - Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico - Google Patents
Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico Download PDFInfo
- Publication number
- ES2710312T3 ES2710312T3 ES13809176T ES13809176T ES2710312T3 ES 2710312 T3 ES2710312 T3 ES 2710312T3 ES 13809176 T ES13809176 T ES 13809176T ES 13809176 T ES13809176 T ES 13809176T ES 2710312 T3 ES2710312 T3 ES 2710312T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- montelukast
- sodium
- salt
- solution
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico de la fórmula I,**Fórmula** que comprende las etapas de: a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7 -cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol)**Fórmula** con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente orgánico en presencia de una base para obtener una solución de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato), **Fórmula** b) hacer reaccionar ácido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacético **Fórmula** con metóxido de sodio como base y con hidróxido de sodio como fuente de álcali adicional en un disolvente polar aprótico para obtener una solución de una sal dibásica de ácido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacético, c) hacer reaccionar la solución del compuesto mesilato de la etapa a) con la solución de la sal dibásica de ácido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacético de la etapa b), a una temperatura de aproximadamente -20 ºC a aproximadamente 10 ºC, d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con una amina orgánica para obtener sal de amina de montelukast, preferiblemente con 1-metil-fenilpropilamina para obtener la sal de 1-metil-fenilpropilamina de montelukast, e) opcionalmente, purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente orgánico, f) convertir la sal de amina de montelukast en montelukast sódico.
Description
DESCRIPCION
Un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico
Prioridad
Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional India N° 1977/CHE/2012, presentada el 18 de mayo de 2012, titulada "Procedimiento para la preparacion de Montelukast y sus sales”, y la 4664/CHE/2012, presentada el 7 de noviembre de 2012, titulada "Un procedimiento mejorado para la preparacion de Montelukast sodico", Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a un procedimiento mejorado para preparar montelukast y sus sales, particularmente montelukast sodico y a composiciones farmaceuticas que contienen el mismo.
Antecedentes de la invencion
Montelukast sodico, conocido tambien como la sal sodica del acido R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(1-hidroxi-1 -metiletil)fenil)propil)tio)metil)ciclopropanoacetico, se representa por la formula estructural I:
Montelukast sodico es un antagonista de leucotrienos e inhibe la smtesis de la biosmtesis de leucotrienos. Es util como agente antiasmatico, antialergico, antiinflamatorio y citoprotector y, por lo tanto, es util en el tratamiento de la angina, espasmo cerebral, nefritis glomerular, hepatica, toxemia terminal, uveitis y rechazo de aloinjerto. Montelukast sodico esta indicado actualmente para el tratamiento del asma y de la rinitis alergica.
Montelukast sodico, formulado como comprimidos de 10,4 mg de montelukast sodico, comprimidos masticables de 4,2 o 5,2 mg de montelukast sodico o paquete de granulos orales de 4,2 mg de montelukast sodico, generalmente se administra una vez al dfa a los pacientes para el tratamiento del asma y la rinitis alergica estacional. Montelukast sodico esta comercializado en los Estados Unidos y en otros pafses por Merck & Co., Inc. con el nombre comercial de Singulair®.
La patente EP N° 0480717 ("la patente '717") describe montelukast sodico junto con otros compuestos relacionados y los metodos para su preparacion. El metodo de smtesis descrito se realiza especialmente a traves del ester metilico correspondiente, e implica el acoplamiento del 1-(mercaptometil)ciclopropano-acetato de metilo con un compuesto de mesilato protegido con tetrahidropirano (THP). El ester metilico y el grupo THP se hidrolizan a acido libre y mas tarde se convierten directamente en sal sodica de montelukast. El procedimiento no es adecuado para la produccion a gran escala porque incluye multiples etapas, tales como series de proteccion y desproteccion de intermedios y requiere una purificacion cromatografica tediosa del ester metilico intermedio y del producto final, lo que a su vez produce un aumento del tiempo del ciclo de fabricacion y una disminucion del rendimiento de producto. El procedimiento descrito en la patente '717 se representa esquematicamente como sigue:
La patente de Estados Unidos N° 5.614.632 ("la patente '632") describe un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico y sus intermedios de proceso. El procedimiento implica la reaccion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenM)-2-propanol (compuesto diol) con cloruro de metanosulfonilo en tolueno y acetonitrilo a una temperature de -35 °C y el aislamiento del compuesto de mesilato correspondiente como compuesto cristalino por filtracion y lavado en suspension con n-hexano, seguido por secado en atmosfera de nitrogeno. El compuesto de mesilato cristalino obtenido se condensa con acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico en presencia de butil-litio para dar montelukast acido, que se afsla como sal de amina de montelukast tal como la sal de diciclohexilamina y a continuacion la sal de amina se convierte en montelukast sodico cristalino. Los inventores de la patente '632 mencionan que la sal cristalina de diciclohexilamina de montelukast proporciona un metodo eficaz para la purificacion de montelukast, lo que evita la necesidad de utilizar la purificacion cromatografica. Sin embargo, la patente '632 utiliza multiples disolventes, por ejemplo, el uso de tolueno, acetonitrilo y hexano durante la preparacion y el aislamiento del compuesto de mesilato, dando como resultado un aumento en el coste de fabricacion.
Ademas, el compuesto de mesilato cristalino utilizado en la patente '632 es muy inestable en condiciones atmosfericas normales y a lo largo de toda la reaccion para producir el compuesto de mesilato se debe operar a una temperatura baja de aproximadamente -30 °C y es necesario conservar el producto en condiciones extremadamente sensibles tales como almacenar a aproximadamente -20 °C en atmosfera de nitrogeno; por lo tanto el procedimiento no es viable para la produccion a gran escala de montelukast sodico.
El procedimiento descrito en la patente '632 se representa esquematicamente como sigue:
La patente de Estados Unidos N° 7.547.787 ("la patente '787") describe un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico mediante la reaccion del compuesto diol de montelukast con cloruro de metanosulfonilo en presencia de diisopropilamina en tetrahidrofurano para obtener un compuesto mesilato que se hace reaccionar despues en solucion directamente con el ester metilico del acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico en un codisolvente tal como dimetilformamida, acetonitrilo, N-metilpirrolidona o dimetilacetamida en presencia de una base tal como solucion de hidroxido de sodio al 47 %, seguido por hidrolisis del producto resultante para obtener montelukast sodico.
La patente '787 implica el uso de esteres alqmlicos de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico, que anade etapas sinteticas extras a la smtesis total de montelukast sodico, tales como la esterificacion del compuesto acido correspondiente y la hidrolisis de los esteres, lo que da como resultado un procedimiento que es caro en la produccion a gran escala de montelukast sodico.
Ademas, la patente '787 ensena que la pureza y el rendimiento del montelukast sodico producido por el metodo anterior son 91 % y 50 % respectivamente. Se requieren exhaustivos procedimientos de purificacion para obtener la calidad necesaria del producto final y el resultado es un bajo rendimiento de producto, lo que hace al procedimiento bastante caro.
La publicacion PCT N° 2009/048236 ("la publicacion '236") describe un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico mediante la reaccion de un compuesto mesilato con sal de bis-metal alcalino de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico en una mezcla disolvente de lfquido ionico y dimetilsulfoxido (DMSO) para obtener montelukast acido libre como compuesto solido, el cual se convierte despues en su sal de sodio. El procedimiento de la publicacion '236 tiene ciertas desventajas, tales como el uso de lfquidos ionicos e incluye una etapa de procedimiento adicional de aislamiento de montelukast acido libre en forma solida, lo que a su vez da como resultado un aumento del coste de fabricacion.
La publicacion PCT N° 2009/138993 ("la publicacion '993") describe un procedimiento para preparar montelukast sodico mediante el uso del ester de acido fosforico en lugar del grupo metanosulfonilo inestable de compuesto diol, el cual se hace reaccionar con el ester alqrnlico de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico.
La patente de Estados Unidos N° 8.178.680 ("la patente '680") describe un procedimiento para preparar montelukast sodico mediante la reaccion de un compuesto mesilato con acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico en dimetilsulfoxido en presencia de una base tal como una solucion de metoxido de sodio en metanol, seguido por hidrolisis del producto resultante con agua, basificacion con hidroxido de sodio y despues repetidos lavados y extracciones con disolvente utilizando tolueno y acetato de etilo, aislando finalmente el montelukast como una sal de amina y convirtiendolo posteriormente en montelukast sodico.
La patente '680 incluye procedimientos de trabajo tediosos tales como lavados y extracciones con disolventes para aislar el producto requerido y, por lo tanto, produce un exceso de tiempo de ciclo, lo que a su vez hace que el procedimiento sea bastante caro.
Los procedimientos para la preparacion de montelukast y/o sus sales utilizando montelukast acido libre solido estan descritos en diversas publicaciones, por ejemplo, los documentos WO 2004/108679, US2005/107612, WO 2005/74935, US 2005/107426, WO 2009/117381. El aislamiento de montelukast acido libre solido en la preparacion de montelukast sodico incluye etapas adicionales del procedimiento, tales como la filtracion, el secado y el almacenamiento, etc., requiere mas trabajo y mas ocupacion operativa, lo que a su vez resulta en un aumento del coste de fabricacion, particularmente en la produccion a gran escala de montelukast sodico.
Los procedimientos para la produccion de montelukast y/o de sus sales mediante el uso de diferentes sales de aminas se expusieron, por ejemplo, en los documentos US 2005/107612, US 2006/004204, WO 2004/108679, WO 2006/008751, WO 2006/043846, WO 2007/004237, WO 207/069261, WO 2007/072114, WO 2007/088545, WO 2007/96875, WO 2007/96889, WO 2007/107297, WO 2007/116240, WO 2008/001213, WO 2008/009970, WO 2008/015703, WO 2008/017669, WO 2008/023044, WO 2008/032099, WO 2008/058118, WO 2008/062478, WO 2008/87628, WO 2008/126075, WO 2008/136693, WO 2009/06861, WO 2009/027990, WO 2009/052625, WO 2009/113087, WO 2009/117381, WO 2009/053424, WO 2009/098271, WO 2009/144742, WO 2010/036048, WO 2010/064257, WO 2011/004298, WO 2011/076237, WO 2012/015255.
La patente de Estados Unidos N° 8207343 de este solicitante describe un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico mediante el uso de la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Aunque se han descrito en la tecnica muchos procedimientos para la preparacion de montelukast y sus sales, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento para fabricar montelukast y sus sales, que tenga mmimas etapas, que evite etapas sinteticas adicionales como se ha descrito antes por un lado y que evite el uso de purificacion cromatografica y reactivos peligrosos, que mejore el rendimiento y la calidad del montelukast sodico.
Objetivo de la invencion
El principal objetivo de la invencion es proporcionar un procedimiento sencillo y rentable para la preparacion de
montelukast sodico con alta pureza y rendimiento sin la formacion de impurezas no deseadas.
Otro objetivo de la invencion es proporcionar un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico en donde el procedimiento excluye el uso de multiples disolventes.
Tambien, el objetivo de la invencion es reducir las etapas de la reaccion eliminando la etapa de aislar el compuesto mesilato solido menos estable y eliminando ademas el montelukast acido libre solido, reduciendo de este modo el tiempo de ciclo de la reaccion global, haciendo el procedimiento mas adecuado para aplicaciones comerciales. Sumario de la invencion
La presente invencion incluye un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast y sus sales con alto rendimiento y calidad de producto.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast sodico, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente organico en presencia de una base para obtener una solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato),
b) hacer reaccionar acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con una base y, opcionalmente, con una fuente de alcali adicional en un disolvente polar aprotico para obtener una solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico,
c) hacer reaccionar la solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato) de la etapa a) con la solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de la etapa b),
d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con una amina organica para obtener la sal de amina de montelukast,
e) opcionalmente, purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente organico,
f) convertir la sal de amina de montelukast en montelukast sodico.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast sodico, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente organico en presencia de una base para obtener una solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato),
b) hacer reaccionar acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con una base y con una fuente de alcali adicional en un disolvente polar aprotico para obtener una solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico,
c) hacer reaccionar la solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato) de la etapa a) con la solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de la etapa b),
d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con una amina organica para obtener la sal de amina de montelukast,
e) opcionalmente, purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente organico,
f) convertir la sal de amina de montelukast en montelukast sodico.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast sodico, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente organico en presencia de una base para obtener una solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato),
b) hacer reaccionar acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con una base y con una fuente de alcali adicional en un disolvente polar aprotico para obtener una solucion de sal dibasica de acido 1(mercaptometil)ciclopropanoacetico,
c) hacer reaccionar la solucion de 2-(2-(3(SH3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato) de la etapa a) con la solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de la etapa b),
d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con 1-metil-3-fenilpropilamina para obtener la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast,
e) opcionalmente purificar la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast con un disolvente organico, f) convertir la sal de l-metil-3-fenilpropilamina de montelukast en montelukast sodico.
En otra realizacion, el disolvente organico de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, diclorometano, tolueno, xilenos, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente organico es tetrahidrofurano.
La base utilizada para la reaccion de la etapa a) es tfpicamente una amina organica. La amina organica incluye, pero no se limita a, trietilamina, triisobutilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, piridina; o combinaciones de las mismas; preferiblemente la base comprende N,N-diisopropiletilamina.
En otra realizacion, el disolvente polar aprotico de la etapa b) se selecciona de dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona, metanol, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente polar aprotico es tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos. En otra realizacion, la base de la etapa b) es una base fuerte. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste en hidruro de sodio, hidruro de litio, hidroxido de sodio, metoxido de sodio, metoxido de litio, butil-litio, butoxido terciario de potasio o bases de amonio cuaternario; preferiblemente la base es metoxido de sodio.
En otra realizacion, la fuente de alcali adicional utilizada se selecciona de hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, butoxido terciario de sodio, butoxido terciario de potasio y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente hidroxido de sodio acuoso.
En una realizacion preferida, la reaccion de la etapa c) se lleva a cabo anadiendo la solucion de la etapa a) a la solucion de la etapa b).
En una realizacion preferida, la reaccion de la etapa c) se lleva a cabo anadiendo la solucion de la etapa b) a la solucion de la etapa a).
En una realizacion preferida, la etapa a) a la etapa c) se llevan a cabo en una reaccion de una etapa, antes de la etapa de salificacion; donde las etapas intermedias no se afslan como solidos.
En otra realizacion, la presente invencion se describe mejor con el siguiente esquema de reaccion:
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varias realizaciones de la invencion y, junto con la descripcion, sirven para explicar los principios de la invencion.
La Figura 1 es el patron caractenstico de difraccion de rayos X en polvo (XRD) de la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast sodico con alto rendimiento y calidad de producto. En particular, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar montelukast sodico, en donde el procedimiento no incluye el aislamiento de los intermedios menos estables, tales como el compuesto mesilato solido, y evita tecnicas cromatograficas engorrosas.
En una realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast sodico, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente organico en presencia de una base para obtener una solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato),
b) hacer reaccionar acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con una base y, opcionalmente, con una fuente de alcali adicional en un disolvente polar aprotico para obtener una solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico,
c) hacer reaccionar la solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato) de la etapa a) con la solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de la etapa b),
d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con una amina organica para obtener la sal de amina de montelukast,
e) opcionalmente, purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente organico,
f) convertir la sal de amina de montelukast en montelukast sodico.
En otra realizacion, la presente invencion proporciona un procedimiento mejorado para la preparacion de montelukast sodico, que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol) con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente organico en presencia de una base para obtener una solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato),
b) hacer reaccionar acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con una base y con una fuente de alcali adicional en un disolvente polar aprotico para obtener una solucion de sal dibasica de acido 1-mercaptometil)ciclopropanoacetico,
c) hacer reaccionar la solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato) de la etapa a) con la solucion de sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de la etapa b),
d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con una amina organica para obtener la sal de amina de montelukast,
e) opcionalmente, purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente organico,
f) convertir la sal de amina de montelukast en montelukast sodico.
El material de partida 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol) es conocido en la tecnica y se puede preparar por cualquier metodo conocido, por ejemplo, el compuesto diol de partida se puede sintetizar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 5.565.473.
La etapa a) de hacer reaccionar el compuesto diol con cloruro de metanosulfonilo incluye preferiblemente: mezclar el compuesto diol con un disolvente organico; opcionalmente enfriar a una temperatura reducida de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 10 °C y anadir una base; anadir cloruro de metanosulfonilo y hacer reaccionar durante un penodo de tiempo suficiente para permitir que se complete la reaccion; filtrar la suspension asf formada y obtener un filtrado que contiene el producto mesilato; y utilizar el filtrado en la siguiente reaccion sin aislarlo en compuesto solido.
El disolvente organico utilizado en la reaccion se puede seleccionar entre dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, diclorometano, tolueno, xilenos, tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente organico comprende tetrahidrofurano.
La base utilizada para la reaccion de la etapa a) es tfpicamente una amina organica. La amina organica incluye, pero no se limita a trietilamina, triisobutilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, piridina; o combinaciones de las mismas; preferiblemente la base comprende N,N-diisopropiletilamina.
El cloruro de metanosulfonilo se puede anadir a la mezcla enfriada de base y compuesto diol. La adicion puede ser gota a gota o al menos en dos porciones iguales. El cloruro de metanosulfonilo se puede anadir en tres porciones, cuatro porciones o cinco porciones; preferiblemente el cloruro de metanosulfonilo se puede anadir gota a gota. En una realizacion espedfica, el compuesto mesilato obtenido de la etapa a) se usa como tal solucion en la reaccion posterior con sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico, sin aislar el compuesto solido, evitando asf etapas operativas adicionales tales como filtracion, secado y almacenamiento del compuesto mesilato menos estable.
La etapa b) de hacer reaccionar el acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con una base y opcionalmente con una fuente adicional de alcali incluye preferiblemente: mezclar el acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico con un disolvente polar aprotico; opcionalmente enfriar a una temperatura reducida de aproximadamente 0 °C a aproximadamente -15 °C y anadir la base y opcionalmente una fuente de alcali adicional, preferiblemente una solucion premezclada de una base y una fuente de alcali adicional y hacer reaccionar durante un penodo de tiempo suficiente para permitir que se complete la reaccion.
El disolvente polar aprotico utilizado en la reaccion se puede seleccionar de dimetilformamida, dimetilacetamida, metanol, acetona, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente organico es tetrahidrofurano, dimetilformamida o mezclas de los mismos. La base utilizada para la etapa b) es una base fuerte. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo que consiste en hidruro de sodio, hidruro de litio, hidroxido de sodio, metoxido de sodio, metoxido de litio, butil-litio, butoxido terciario de potasio o bases de amonio cuaternario; preferiblemente la base es metoxido de sodio.
La fuente de alcali adicional utilizada se selecciona de hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, butoxido terciario de sodio, butoxido terciario de potasio y similares y mezclas de los mismos; preferiblemente hidroxido de sodio acuoso.
La etapa c) de hacer reaccionar el compuesto mesilato con la sal dibasica del acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico, preferiblemente la sal disodica del acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico incluye: anadir la solucion de reaccion de la etapa a) que comprende compuesto mesilato y tetrahidrofurano a la solucion de reaccion de la etapa b) que comprende solucion de dimetilformamida de sal disodica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico; agitar durante un penodo de tiempo suficiente para permitir que se complete la reaccion; y aislar el montelukast acido resultante como sal de amina organica.
La reaccion de la etapa c) se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C; preferiblemente de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C.
En una realizacion espedfica, la presente invencion proporciona un procedimiento para la preparacion de montelukast a partir del compuesto diol hasta la sal de amina de montelukast de la etapa c), donde las etapas a) a c) se llevan a cabo sin aislar los intermedios como un solido, antes de la etapa de salificacion c ).
Una vez completada la reaccion, el producto montelukast se puede aislar de la masa de reaccion sofocando la mezcla de reaccion en una solucion saturada de cloruro de sodio y disolvente organico inmiscible con agua y se puede tratar despues con un acido seguido por la conversion del montelukast acido obtenido en una sal de amina. El acido puede ser un acido inorganico o un acido organico. Los acidos organicos espedficos incluyen, pero no se limitan a, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido benzoico, acido maleico, acido malonico, acido fumarico, acido tartarico, acido malico, acido dtrico y combinaciones de los mismos; preferiblemente el acido comprende acido tartarico.
El disolvente organico inmiscible con agua se puede seleccionar del grupo que consiste en acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, acetato de isobutilo, cloroformo, diclorometano, tolueno, xileno o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el disolvente organico comprende tolueno o acetato de etilo.
La sal de amina de montelukast preferiblemente diciclohexil-amina, 1-metil-3-fenilpropilamina y similares; mas preferiblemente, la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast se puede preparar mezclando 1-metil-3-fenilpropilamina y el montelukast tal como se ha obtenido anteriormente a una temperatura de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 95 °C en un disolvente organico adecuado, opcionalmente anadiendo material de siembra de sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast y aislando la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast. La sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast obtenida se purifica opcionalmente antes de ser procesada a montelukast sodico.
Los disolventes organicos adecuados incluyen, pero no se limitan a alcoholes C1-4, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol y similares; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y similares; esteres tales como acetato de etilo, acetato de isopropilo y similares; eteres tales como isopropil eter, metil etil eter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y similares; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno, xileno y similares; hidrocarburos dclicos tales como n-hexano, n-heptano, ciclohexano y similares; agua y mezclas de los mismos; preferiblemente, el disolvente organico adecuado se selecciona de acetato de etilo, tolueno, n-hexano, n-heptano o ciclohexano.
La sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast se puede purificar mezclando la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast con un disolvente organico adecuado que incluye preferiblemente:
i) disolver la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast en un disolvente organico adecuado tal como se acaba de definir anteriormente a una temperatura de aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente reflujo;
ii) agitar durante aproximadamente 30 minutos,
iii) enfriar hasta precipitacion a aproximadamente 25 °C,
iv) filtrar la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast; en donde el disolvente organico adecuado se define como anteriormente, preferiblemente tolueno.
La etapa f) de convertir la sal de amina de montelukast, preferiblemente sal de 1-metil-3-fenilpropilamina en montelukast sodico, generando el montelukast acido libre a partir de la sal de amina de montelukast neutralizando la amina en presencia de un acido organico, preferiblemente acido acetico en disolventes halogenados, por ejemplo, cloroformo, diclorometano o dicloroetano, preferiblemente, diclorometano, o un hidrocarburo aromatico, por ejemplo tolueno.
Despues, convertir el montelukast acido obtenido en solucion en la sal de sodio de montelukast anadiendo una fuente de sodio tal como hidroxido de sodio, metoxido de sodio o etoxido de sodio en alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, 2-propanol o butanol terciario y mezclas de los mismos; preferiblemente hidroxido de sodio etanolico. El montelukast sodico asf obtenido se puede aislar por tecnicas convencionales, tales como por
cristalizacion, precipitacion con disolvente, concentracion sometiendo la solucion a calentamiento, secado por pulverizacion, evaporacion en evaporador rotativo a vado, secador en pelfcula fina con agitacion (ATFD) y similares. Preferiblemente, el disolvente de reaccion se puede concentrar y anadir disolvente hidrocarburo tal como n-heptano al residuo obtenido de tal manera que el montelukast sodico se pueda recuperar por tecnicas convencionales, por ejemplo, filtracion.
La presente invencion proporciona un montelukast sodico, obtenido por el procedimiento descrito en la presente memoria, que tiene una pureza quiral de al menos aproximadamente 98 % medida por HPLC quiral, preferiblemente al menos aproximadamente 99 % medida por HPLC quiral; mas preferiblemente al menos aproximadamente 99,9 % medida por HPLC quiral; la impureza del eter ciclico de la formula A es inferior al 0,1 % medido por HPLC; la impureza de sulfoxido de la formula B es inferior a aproximadamente 0,15 % medido por HPLC; la impureza de estireno de la formula C es inferior a aproximadamente 0,15 % medido por HPLC; el isomero cis de montelukast es inferior a aproximadamente 0,05 %; el compuesto diol inferior a aproximadamente 0,1 % medido por HPLC; las impurezas de Michael de la formula D y formula E son inferiores a aproximadamente 0,1 % medido por HPLC.
El montelukast sodico obtenido por el procedimiento de la presente invencion es un solido de forma amorfa y fluido y no solvatado; por lo tanto es muy adecuado para aplicaciones farmaceuticas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran realizaciones espedficas de la presente invencion. No se pretende que limiten el alcance de la presente invencion de ninguna manera.
Ejemplo 1
Preparacion de la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Se purgo con N2 un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un agitador mecanico, un casquillo para termometro y un embudo de adicion. Se cargo el matraz con 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (100 g) y THF (500 ml) y se enfrio la temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C. Se cargo diisopropil etil amina (42,4 g) y despues se anadio cloruro de metanosulfonilo (30 g). Se agito la mezcla de reaccion durante 4 horas y las sales sin disolver se separaron por filtracion de la reaccion para obtener un filtrado que contema el compuesto mesilato. En otro matraz de fondo redondo de 2 L se cargaron acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico (41,5 g) y THF (400 ml) de 25 °C a 35 °C y se enfrio la temperatura a aproximadamente -15 °C. Se anadio una solucion al 15 % p/p de butil-litio (355 ml) en hexano de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -10 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a la misma temperatura para obtener la solucion de sal de dilitio de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico. La solucion del compuesto mesilato se cargo a la solucion de sal de dilitio del acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico a una temperatura de aproximadamente -15 °C a aproximadamente -5 °C y se agito la mezcla de reaccion durante aproximadamente 10 horas a aproximadamente -5 °C. Una vez completada la reaccion, se sofoco la mezcla de reaccion en una mezcla de solucion de NaCl al 5 % y tolueno (1000 ml) y se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con tolueno (500 ml). La capa organica total se lavo con acido L(+)-tartarico al 5 % (500 ml) y se separo la capa organica. Se lavo la capa organica con agua (1000 ml) y se evaporo el disolvente hasta que quedaron aproximadamente 800 ml en el matraz a vado a menos de 50 °C. Se enfrio la solucion a aproximadamente 30 °C y se cargo 1-metil-3-fenilpropilamina (39,1 g) a una temperatura de 25 °C a 35 °C. Se agito durante aproximadamente 24 horas y el solido precipitado se filtro y se lavo con tolueno (100 ml). El producto humedo se seco de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C para proporcionar el compuesto del tttulo en bruto.
Rendimiento: 115 g
Pureza por HPLC: 97 %
Contenido de isomero S: no detectado
Eter dclico: 0,3 %
Diol: 0,7%
Ejemplo 2
Purificacion de la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Se purgo con N2 un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un agitador mecanico, un casquillo para termometro y un embudo de adicion. Se cargo el matraz con 100 g de sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast (obtenida del Ejemplo 1) y tolueno (1000 ml). Se subio la temperatura de 70 °C a 75 °C y se agito durante 15 minutos. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion de 25 °C a 35 °C y se agito durante aproximadamente 8 horas a la misma temperatura. Se filtro el solido precipitado y se lavo con tolueno (10 ml). El producto humedo se seco de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C a presion reducida para proporcionar el compuesto del tttulo en forma pura.
Rendimiento: 90 g.
Impureza de eter dclico: 0,02 % .
Impureza de sulfoxido: 0,10 %
Impureza de estireno: 0,12 %
Isomero Cis: 0,02 %
Contenido de isomero S: no detectado
Compuesto diol: 0,05 %
Ejemplo 3:
Preparacion de la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Se purgo con N2 un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un agitador mecanico, un casquillo para termometro y un embudo de adicion. Se cargo el matraz con 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (100 g) y THF (500 ml) y se dejo enfriar la temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C. Se cargo diisopropil etil amina (45,2 g) y despues se anadio cloruro de metanosulfonilo (32,5 g) a la misma temperatura. Se agito la mezcla de reaccion durante 4 horas y las sales sin disolver se separaron por filtracion para obtener un filtrado que contema el compuesto de mesilato. En otro matraz de fondo redondo de 2 L se cargaron acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico (38,35 g) y DMF (300 ml) de 25 °C a 35 °C y se dejo enfriar de aproximadamente -5 °C a 0 °C. Se anadio a la mezcla de reaccion una mezcla de solucion de metoxido sodico al 25 % p/p (130 ml) en metanol y C.S. Lye (13 ml) a la misma temperatura y se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a la misma temperatura para obtener la solucion de sal disodica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico. Se cargo la solucion del compuesto de mesilato en la solucion de sal disodica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C y se agito la mezcla de reaccion durante aproximadamente 12 horas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. Una vez terminada la reaccion, se sofoco la mezcla de reaccion en una mezcla de solucion de NaCl al 5 % y acetato de etilo (800 ml). Se lavo la capa organica con acido L(+)-tartarico al 5 % (500 ml) seguido por solucion de cloruro de sodio al 5 %. Se evaporo la capa organica hasta aproximadamente el 50 % del volumen al vado a menos de 50 °C y despues se dejo enfriar de aproximadamente 25 °C a 35 °C. Se anadio 1-metil-3-fenilpropilamina (39,1 g) de 25 °C a 35 °C y se agito durante aproximadamente 12 horas a la misma temperatura, seguido por n-hexano (1200 ml) y se agito durante 6 horas de aproximadamente 25 °C a 35 °C. El solido precipitado se filtro y se seco a 50-55 °C durante 12 horas para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto.
Rendimiento: 130 g.
Pureza por HPLC: 97,47 %
Contenido de isomero S: no detectado
Eter dclico: 0,2 %
Impureza de estireno: 0,25 %
Diol: 0,23 %
Formula D: 0,52 %
Formula E: 0,57 %
Ejemplo 4
Preparacion de sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Se purgo con N2 un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con un agitador mecanico, un casquillo para termometro y un embudo de adicion. Se cargo el matraz con 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (100 g) y THF (500 ml) y se dejo enfriar la temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente -15 °C. Se cargo diisopropil etil amina (45,2 g) y despues se anadio cloruro de metanosulfonilo (32,5 g) a la misma temperatura. Se agito la mezcla de reaccion durante 4 horas y las sales sin disolver se separaron por filtracion para obtener un filtrado que contema el compuesto de mesilato. En otro matraz de fondo redondo de 2 L se cargaron acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico (38,35 g) y DMF (300 ml) de 25 °C a 35 °C y se dejo enfriar de aproximadamente -5 °C a 0 °C. Se anadio a la mezcla de reaccion una mezcla de solucion de metoxido de sodio al 25 % p/p (130 ml) en metanol y C.S. Lye (13 ml) a la misma temperatura y se agito la mezcla de reaccion durante 2 horas a la misma temperatura para obtener la solucion de sal disodica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico. Se cargo la solucion obtenida en la solucion del compuesto de mesilato de
aproximadamente -5 °C a aproximadamente 0 °C y se agito la mezcla de reaccion durante aproximadamente 12 horas de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 5 °C. Una vez terminada la reaccion, se sofoco la mezcla de reaccion en una mezcla de solucion de NaCl al 5 % y acetato de etilo (800 ml). Se lavo la capa organica con acido L(+)-tartarico al 5 % (500 ml) seguido por solucion de cloruro de sodio al 5 %. Se evaporo la capa organica hasta aproximadamente el 50 % del volumen al vado a menos de 50 °C y despues se dejo enfriar de aproximadamente 25 °C a 35 °C. Se anadio 1-metil-3-fenilpropilamina (39,1 g) de 25 °C a 35 °C y se agito durante aproximadamente 12 horas a la misma temperatura, seguido por n-hexano (1200 ml) y se agito durante 6 horas de aproximadamente 25 °C a 35 °C. El solido precipitado se filtro y se seco a 50-55 °C durante 12 horas para proporcionar el compuesto del tftulo en bruto.
Rendimiento: 125 g.
Pureza por HPLC: 96,2 %
Contenido de isomero S: no detectado
Eter dclico: 0,31 %
Impureza de estireno: 0,27 %
Diol: 0,4 %
Formula D: 0,62 %
Formula E: 0,55 %
Ejemplo 5
Purificacion de la sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast.
Se purgo con N2 un matraz de fondo redondo de 2 L equipado con un agitador mecanico, un casquillo para termometro y un embudo de adicion. Se cargo el matraz con 1200 ml de tolueno y se calento de 70 °C a 75 °C. A esta temperatura, se cargaron 120 g de sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast (obtenida del Ejemplo 3) y se agito durante 5 minutos. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion de 25 °C a 35 °C y se agito durante aproximadamente 8 horas a la misma temperatura. Se filtro el solido precipitado y se lavo con tolueno (120 ml) para obtener un producto humedo. El producto humedo se seco de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 55 °C a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo en forma pura.
Rendimiento: 106 g.
Impureza de eter dclico: 0,06 %.
Impureza de sulfoxido: 0,04 %
Impureza de estireno: 0,15 %
Isomero cis: 0,01 %.
Contenido de isomero S: no detectado
Compuesto diol: no detectado
Formula D: 0,05 %
Formula E: 0,07 %
Ejemplo 6
Preparacion de montelukast sodico.
Se purgo con N2 un matraz de fondo redondo de 3 L equipado con un agitador mecanico, un casquillo para termometro y un embudo de adicion. Se cargo el matraz con 100 g de sal de 1-metil-3-fenilpropilamina de montelukast (obtenida del Ejemplo 5) y diclorometano (800 ml) y agua (500 ml) de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 30 °C. Se ajusto el pH de la masa de reaccion de aproximadamente 4,0 a 4,5 con acido acetico acuoso 1:1 (aproximadamente 40 ml). Se separo la capa organica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (300 ml). La capa organica reunida se lavo con agua (2 x 600 ml) y se anadio a la capa organica solucion etanolica de hidroxido de sodio (5,33 g de hidroxido de sodio en lentejas disueltos en 274 ml de etanol y 2,7 ml de agua) y se agito durante 30 minutos. Se destilo completamente el diclorometano por debajo de 40 °C para obtener un residuo. Despues se cargo metanol (800 ml), se agito de 40 °C a 45 °C durante 30 minutos, se trato con carbon activo y se filtro. El filtrado se destilo completamente a presion reducida por debajo de 45 °C. Se cargo n-heptano (200 ml) al
residuo anterior y se eliminaron completamente por destilacion las trazas de metanol por debajo de 45 °C. Se anadio de nuevo n-heptano (500 ml) y se agito durante 4 horas de 25 °C a 35 °C. El solido precipitado se filtro y se lavo con n-heptano (100 ml) y el producto humedo se seco de aproximadamente 85 °C a aproximadamente 95 °C a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo.
Rendimiento: 74 g.
Impurezas de eter dclico: 0,02 %.
Impureza de sulfoxido: 0,1 %
Impureza de estireno: 0,14 %
Isomero Cis: 0,02 %
Contenido de isomero S: no detectado
Compuesto diol: no detectado
Formula D: 0,04 %
Formula E: 0,05 %
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparacion de montelukast sodico de la formula I,
que comprende las etapas de:
a) hacer reaccionar 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinM)-etenil)fenM)-3-hidroxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto diol)
con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente organico en presencia de una base para obtener una solucion de 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-cloro-2-quinolinil)-etenil)fenil)-3-metanosulfoniloxipropil)fenil)-2-propanol (compuesto mesilato),
b) hacer reaccionar acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico
con metoxido de sodio como base y con hidroxido de sodio como fuente de alcali adicional en un disolvente polar aprotico para obtener una solucion de una sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico, c) hacer reaccionar la solucion del compuesto mesilato de la etapa a) con la solucion de la sal dibasica de acido 1-(mercaptometil)ciclopropanoacetico de la etapa b), a una temperatura de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 10 °C,
d) aislar el montelukast obtenido de la etapa c) con una amina organica para obtener sal de amina de montelukast, preferiblemente con 1-metil-fenilpropilamina para obtener la sal de 1-metil-fenilpropilamina de montelukast,
e) opcionalmente, purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente organico,
f) convertir la sal de amina de montelukast en montelukast sodico.
2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en donde el disolvente organico se selecciona del grupo que consiste en dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida, diclorometano, tolueno, xilenos, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y mezclas de los mismos.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 o 2, en donde la base de la etapa a) se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, tnisobutilamina, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), N,N-dimetilanilina, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidina, piridina; o combinaciones de las mismas.
4. El procedimiento de las reivindicaciones 1-3, en donde el disolvente polar aprotico se selecciona de dimetilformamida, dimetilacetamida, acetona, metanol, acetonitrilo, dimetilsulfoxido, tetrahidrofurano, diclorometano, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
5. El procedimiento de las reivindicaciones 1-4, en donde la reaccion de la etapa c) se lleva a cabo anadiendo la solucion de la etapa a) a la solucion de la etapa b).
6. El procedimiento de las reivindicaciones 1-5, en donde la etapa a) a la etapa c) se llevan a cabo en una reaccion de una etapa, antes de la etapa de salificacion; donde los productos de las etapas intermedias no se afslan como solidos.
7. El procedimiento de las reivindicaciones 1-6, que comprende ademas la etapa de purificar la sal de amina de montelukast con un disolvente organico.
8. El procedimiento de las reivindicaciones 1-7, que comprende ademas las etapas de:
a) neutralizar la sal de 1-metil-1-3-fenilpropilamina de montelukast obtenida del procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, con un acido en un disolvente para obtener montelukast,
b) tratar el montelukast con una fuente alcoholica de sodio;
c) aislar el montelukast sodico.
9. El procedimiento de la reivindicacion 8, en donde el disolvente se selecciona de disolventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo, dicloroetano; hidrocarburos aromaticos tales como tolueno; preferiblemente el disolvente es diclorometano.
10. El procedimiento de la reivindicacion 8, en donde el acido es acido acetico.
11. El procedimiento de la reivindicacion 8, en donde la fuente alcoholica de sodio es hidroxido de sodio etanolico.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN1977CH2012 | 2012-05-18 | ||
| IN4664CH2012 | 2012-11-07 | ||
| PCT/IB2013/000973 WO2014001860A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-05-17 | Process for preparation of montelukast sodium |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2710312T3 true ES2710312T3 (es) | 2019-04-24 |
Family
ID=49782343
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES13809176T Active ES2710312T3 (es) | 2012-05-18 | 2013-05-17 | Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9487487B2 (es) |
| EP (1) | EP2850064B1 (es) |
| ES (1) | ES2710312T3 (es) |
| WO (1) | WO2014001860A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110045049B (zh) * | 2018-01-17 | 2021-07-09 | 天津药物研究院有限公司 | 一种同时测定孟鲁司特钠及其制剂多种有关物质的方法 |
| AU2019334202A1 (en) | 2018-09-06 | 2021-03-25 | Innopharmascreen, Inc. | Methods and compositions for treatment of asthma or parkinson's disease |
| CN111041015B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-03-18 | 浙江工业大学 | 一种高温下制备(r)-(+)-n-乙酰基-1-甲基-3-苯丙胺的方法 |
| CN113121428B (zh) * | 2021-04-07 | 2023-03-28 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW448160B (en) * | 1993-12-28 | 2001-08-01 | Merck & Co Inc | Novel dicyclohexylamine salt and process for the preparation of leukotriene antagonists |
| EP1626598A1 (en) * | 2004-06-21 | 2006-02-15 | Axalto SA | Method for securing an authentication and key agreement protocol |
| DE602004031678D1 (de) | 2004-07-19 | 2011-04-14 | Matrix Lab Ltd | Verfahren zur herstellung von montelukast und salzen davon |
| CA2589936A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Medichem S.A. | New process for the preparation of a leukotriene antagonist |
| EP2004608B1 (en) * | 2006-04-12 | 2011-09-14 | Glade Organics Private Limited | An improved process for the manufacture of montelukast sodium |
| WO2008015703A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts thereof |
| WO2008023044A1 (en) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Sandoz Ag | Process for the preparation of montelukast free acid and its amine salts |
| ES2605473T3 (es) * | 2008-05-26 | 2017-03-14 | Laurus Labs Private Limited | Un procedimiento mejorado para la preparación de Montelukast y sus sales |
-
2013
- 2013-05-17 WO PCT/IB2013/000973 patent/WO2014001860A1/en not_active Ceased
- 2013-05-17 US US14/395,368 patent/US9487487B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-17 ES ES13809176T patent/ES2710312T3/es active Active
- 2013-05-17 EP EP13809176.4A patent/EP2850064B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US9487487B2 (en) | 2016-11-08 |
| EP2850064A4 (en) | 2016-02-10 |
| EP2850064B1 (en) | 2018-11-07 |
| WO2014001860A1 (en) | 2014-01-03 |
| EP2850064A1 (en) | 2015-03-25 |
| US20150299127A1 (en) | 2015-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2014520126A (ja) | ソリフェナシンおよびその塩の製造方法 | |
| ES2710312T3 (es) | Un procedimiento para la preparación de montelukast sódico | |
| HK1226396B (zh) | 用於大规模生产1-[(2-溴苯基)磺醯基]-5-甲氧基-3-[(4-甲基-1-呱嗪基)甲基]-1h-吲哚二甲磺酸盐一水合物的方法 | |
| HK1226396A1 (en) | Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1h-indole dimesylate monohydrate | |
| CN102348710B (zh) | 利用锌粉制备美罗培南的改进方法 | |
| US10875835B2 (en) | Method for producing 2-acetyl-4H,9H-naphtho[2,3-b]furan-4,9-dione | |
| CN102898418B (zh) | 埃索美拉唑镁的制备方法 | |
| CN102241671B (zh) | 前体相及其用于制备奥美拉唑对映体的四水合镁盐的用途 | |
| US20080188664A1 (en) | Process for preparing montelukast sodium containing controlled levels of impurities | |
| JP5622842B2 (ja) | アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| RU2434869C2 (ru) | Способ получения абакавира | |
| WO2008126075A1 (en) | Process for preparing montelukast and salts thereof using optically impure 2-(2-(3(s)-(3-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-hydroxypropyl)phenyl-2-propanol | |
| CN104016954B (zh) | 奈必洛尔中间体的制备及纯化方法 | |
| WO2007088557A1 (en) | Process for highly pure crystalline granisetron base | |
| JP6228210B2 (ja) | フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法 | |
| WO2008087628A1 (en) | Process for preparing montelukast sodium containing controlled levels of impurities | |
| KR101304640B1 (ko) | 신규의 로수바스타틴 엔-메틸벤질아민 염 및 그의 제조방법 | |
| WO2009075776A1 (en) | Process for the preparation of retapamulin and its intermediates | |
| WO2012103105A1 (en) | Processes for preparing raltegravir and intermediates in the processes | |
| JPWO2014051077A1 (ja) | 高純度の含窒素複素環化合物の製造方法 | |
| WO2017081014A1 (en) | Process for the preparation of eltrombopag olamine | |
| JP2012020970A (ja) | ｛２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジンジカルボン酸３−（１−ジフェニルメチルアゼチジン−３−イル）エステル５−イソプロピルエステル｝の製造方法 | |
| ES2533212T3 (es) | Sal canforsulfónica de intermedio de montelukast | |
| JP2015007000A (ja) | モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 | |
| JP2015010049A (ja) | モンテルカストアルキルエステルを製造する方法 |