ES2710665T3

ES2710665T3 - Métodos para el tratamiento de la sarcopenia con un secretagogo de hormona de crecimiento

Info

Publication number: ES2710665T3
Application number: ES07758394T
Authority: ES
Inventors: Michael O Thorner
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2007-03-13
Publication date: 2019-04-26
Anticipated expiration: 2027-03-13
Also published as: JP2013151524A; EP2001475A2; EP2001475A4; US7442706B2; EP2001475B1; JP2009530309A; US20070219226A1; JP5336349B2; WO2007106792A2; WO2007106792A3

Abstract

Un secretagogo de la hormona del crecimiento para uso en el mantenimiento o aumento de la masa muscular para tratar la sarcopenia en un paciente. en donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de: N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2- amino-2-metilpropanamida; y N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2- amino-2-sal de mesilato de metilpropanamida.

Description

DESCRIPCION

Metodos para el tratamiento de la sarcopenia con un secretagogo de hormona de crecimiento

[0001] Esta invencion se realizo con el apoyo del Gobierno de los Estados Unidos bajo los numeros de subvencion DK32632 y RR-00847 otorgados por los Institutos Nacionales de la Salud. El gobierno de los Estados Unidos puede tener ciertos derechos en la invencion.

CAMPO DE LA INVENCION

[0002] La presente invencion se refiere a un secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso en mantener o aumentar la masa muscular para tratar la sarcopenia en un paciente, en el que el secretagogo de hormona de crecimiento se selecciona de: N-[1(RH(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetiloxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida; y N-[1(RH(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetil-oxi)etilo]-2-amino-2-sal de mesilato de metilpropanamida.

ANTECEDENTES

[0003] La sarcopenia es la reduccion de la masa muscular que se produce con el envejecimiento. Es un proceso progresivo que se produce a lo largo de la vida adulta, de modo que cuando la persona alcanza los 80 anos de edad, su masa muscular puede haber disminuido hasta en un 50% desde el inicio de su vida desde la adolescencia hasta los veinte anos. Esta reduccion de la masa muscular es un factor importante en el desarrollo de la fragilidad, que se acompana de cafdas que conducen a fracturas y, en ultima instancia, a la morbilidad y la mortalidad. Se cree que la sarcopenia esta asociada con discapacidades y discapacidades metabolicas, fisiologicas y funcionales. No hay tratamientos simples disponibles para prevenirla.

[0004] Baumgartner et al (Am J Epidemiol 1998; 147:755-63; 149:1161) han definido sarcopenia como masa de musculo esqueletico apendicular (kg/altura2 (m2)) inferior a dos desviaciones estandar por debajo de la media de un grupo de referencia joven. Esto se denomina "puntuacion t" en lo sucesivo. Baumgartner y otros utilizaron los datos de la encuesta de salud de ancianos de Nuevo Mexico, 1993-1995 para desarrollar un metodo para estimar la prevalencia de sarcopenia y encontraron que la prevalencia "aumento de 13-24% en personas menores de 70 anos a >50% en personas mayores de 80 anos [.]" El estudio de Baumgartner et al fue uno de los primeros en estimar el alcance de la prevalencia de sarcopenia.

[0005] El mecanismo fisiologico de la disminucion de la masa muscular es desconocido. La secrecion de la hormona del crecimiento disminuye progresivamente desde la pubertad media, y se sabe que la hormona del crecimiento aumenta la masa muscular. Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento han reducido la masa muscular y el aumento de masa grasa. El reemplazo de la hormona del crecimiento aumenta la masa muscular y conduce a una reduccion de la masa grasa.

[0006] Secretagogos de la hormona de crecimiento se han desarrollado para mejorar la secrecion de la hormona del crecimiento. Un secretagogo de la hormona del crecimiento es un compuesto que, cuando se administra a un paciente, aumenta la produccion y/o la secrecion de la hormona del crecimiento cuando se compara con las concentraciones plasmaticas basales de la hormona del crecimiento en un individuo sano normal. Actuan a traves de un receptor secretagogo de la hormona del crecimiento. Un ligando natural para este receptor se descubrio en 1999 y se produce en la mucosa del estomago. Se llama grelina y tiene una modificacion unica en la serina en la posicion 3. La modificacion es que esta octonilada en N.

[0007] Mesilato de ibutamoreno (MK-677) fue desarrollado en Merck Research Laboratories como un secretagogo de la hormona de crecimiento espedfico activo por via oral. Journal of Orthopedic Research 15:519:527 (1997) afirma que un secretagogo de la hormona del crecimiento, MK-677, eleva los niveles de factor de crecimiento 1 similar a la insulina serica, que a su vez aumenta el tamano y la fuerza del musculo cuadriceps en los caninos durante la desmovilizacion J. Clin. Endocrinol Metab. 83:320-325, 1998, establece que MK-677, un secretagogo de hormona de crecimiento activo por via oral, revierte el catabolismo inducido por la dieta.

[0008] La patente de EE.UU. n° 6.194.402 (Bach et al) describe el uso de secretagogos de la hormona de crecimiento, incluyendo MK-677, para "mejorar el retorno de un paciente a la condicion de vida independiente siguiente al desacondicionamiento agudo de [un] paciente que vivfa independientemente antes de dicho desacondicionamiento agudo [.]” (Ver la reivindicacion 1). Bach et al definen el termino "desacondicionamiento agudo" para indicar la presencia de un estado disminuido en un paciente caracterizado por atrofia muscular y perdida muscular que resulta de un insulto espedfico, como inmovilizacion o inactividad provocada por enfermedad aguda o lesion. En contraste, la decondicion cronica se define como perdida o desgaste muscular a largo plazo, es decir, sarcopenia.

[0009] Bach et al distinguen claramente entre desacondicionamiento agudo y sarcopenia. Esto se debe a que el mantenimiento de la masa muscular depende de dos procesos diferentes: mantener la funcion y el ejercicio que permiten mantener o construir la masa muscular; y, una capacidad para mantener la masa muscular que depende de la nutricion, la entrada neuronal y el estado hormonal. El pico de masa muscular se observa en el momento de la pubertad media y la masa muscular disminuye progresivamente y se reduce de forma detectable a la edad de 45 anos y continua disminuyendo progresivamente. Esta disminucion en la masa muscular parece depender de la secrecion de la hormona del crecimiento, que disminuye con la edad. Incluso los atletas offmpicos pierden masa muscular y funcionan a medida que envejecen a pesar del ejercicio regular.

[0010] La publicacion de patente de EE.UU. N° 2002/0028838 (MacLean et al) recita un "[m]etodo para el tratamiento de declive relacionado con la edad en el rendimiento ffsico en un paciente en situacion de riesgo, que comprende administrar al paciente una mejora de rendimiento cantidad eficaz de un secretagogo de la hormona del crecimiento”. (Consulte la reivindicacion 1.) MacLean y otros afirman que "[e]l termino "paciente en riesgo" es un paciente que muestra evidencia objetiva de disminucion en el rendimiento ffsico segun lo medido por los metodos establecidos de evaluacion del rendimiento ffsico. Las medidas del desempeno ffsico son pruebas objetivas del desempeno de los sujetos en tareas estandarizadas, evaluadas de acuerdo con criterios predeterminados que pueden incluir contar repeticiones o actividad cronometrada. Una disminucion en el rendimiento ffsico resulta en mayores probabilidades de que el paciente sufra un evento adverso, como una cafda y/o fractura perjudicial. Una disminucion en el rendimiento ffsico tambien puede ocasionar que el paciente tenga que ser ingresado en un hogar de ancianos y/o que desarrolle dependencia funcional en las actividades de la vida diaria”. (Vea el parrafo 0173). Esta poblacion y esta condicion son distintas y estan separadas de la poblacion que padece sarcopenia porque la sarcopenia se produce antes del desarrollo de la disminucion del rendimiento ffsico. MacLean et al no consideran el tratamiento de la sarcopenia, ya que esta indicacion se produce mucho antes de que un paciente sea considerado de "riesgo" por MacLean et al.

[0011] En vista de la edad sustancialmente en aumento de la poblacion en los pafses desarrollados y la inevitabilidad de sarcopenia, es altamente deseable encontrar un metodo para tratar la sarcopenia.

SUMARIO DE LA INVENCION

[0012] Por consiguiente, la presente invencion proporciona un nuevo uso en un metodo para mantener o aumentar la masa muscular para tratar la sarcopenia como se define en las reivindicaciones.

[0013] La presente invencion tambien se refiere a composiciones utiles para mantener o aumentar la masa muscular para tratar la sarcopenia.

[0014] Estos y otros aspectos, que seran evidentes durante la siguiente descripcion detallada, se han conseguido por el descubrimiento del inventor de que la sarcopenia puede ser tratada con un secretagogo de hormona del crecimiento.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

[0015]

Figura 1: Se muestra un esquema del diseno del estudio y los detalles de los criterios de inclusion/exclusion del sujeto, la seleccion, la inscripcion y el desgaste.

Figura 2: Resultados medios de GH e IGF-I en suero durante 24 horas despues de un ano de tratamiento. Los datos no se distribuyeron normalmente y se analizaron en la escala algontmica natural y se informaron como una proporcion de medias geometricas.

Figura 2A: Los graficos de barras muestran los niveles medios de GH media (+ SE) de 24 h (pg/L) al inicio del estudio, 6 y 12 meses; placebo (N = 22, barras rojas) y MK-677 (25 mg p.o. por dfa) (N = 43, barras verdes). Un asterisco indica un aumento significativo del factor de cambio en GH con MK-677 vs. placebo; los cambios en la media (rango) con el tratamiento con MK-677 fueron 1,9 (1,6-2,2) y 1,8 (1,6-2,0) a los 6 y 12 meses, respectivamente (P <0,001, ambos puntos temporales). La lmea de puntos indica la mediana de la concentracion de GH de 24 h para adultos jovenes (para hombres y mujeres jovenes combinados ~1,4 pg/L).

Figura 2B: Perfiles de GH de veinticuatro horas en un hombre de 70 anos, con un IMC de 23,2 kg/m2, tratados durante un ano con MK-677 (25 mg p.o. por dfa). Las muestras se tomaron para GH cada 10 minutos durante 24 h; se dejo dormir a los sujetos despues de las 21:00. Los niveles medios de GH de 24 horas fueron 0,37, 1,0 y 0,86 pg/L al inicio (triangulos rojos), 6 meses (cmculos amarillos) y 12 meses (cffculos verdes), respectivamente. Tenga en cuenta el patron pulsatil normal mejorado que se mantiene durante 12 meses.

Figura 2C: Los graficos de barras muestran los niveles medios (+ SE) de IGF-I (pg/L) al inicio del estudio, 6 y 12 meses; placebo (N = 22, barras rojas) y MK-677 (25 mg p.o. por dfa) (N = 43, barras verdes). Al inicio del estudio, los grupos de tratamiento no fueron diferentes (P = 0,09). Un asterisco indica un aumento significativo de 1,5 veces en los niveles de IGF-I a los 6 y 12 meses en el grupo tratado con MK-677 (P <0,001 frente a placebo, ambos puntos temporales). La lmea de puntos indica el ffmite inferior del rango normal para adultos jovenes de 21 a 25 anos (116-358 pg/L).

Figura 2D:Niveles medios (+ SE) de IGF-I (pg/L) en los grupos de tratamiento con placebo (triangulos rojos) y MK-677 (25 mg p.o. por dfa) (cmculos verdes y cuadrados azules) durante el tratamiento de 2 anos penodo.

Tenga en cuenta que los niveles de IGF-I aumentaron en el rango normal para adultos jovenes de 21 a 25 anos (116-358 pg/L) en el primer ano. Este efecto persistio en individuos que fueron tratados con MK-677 durante 2 anos (drculos verdes, N = 20) y los que cambiaron de placebo a MK-677 (triangulos rojos, N = 20) tuvieron un aumento similar en el segundo ano; el cruce al placebo (cuadrados azules) dio lugar a un retorno a los niveles de referencia (N = 19). Al final del estudio de 2 anos, los sujetos que segrnan con MK-677 se retiraron de la medicacion y los niveles sericos de IGF-I bajaron a los niveles de referencia tanto a los 3 como a los 6 meses posteriores a la retirada de Mk-677.

Figura 3: Composicion corporal y resultados de agua corporal al inicio del estudio y despues de un ano de tratamiento. Los datos se analizaron en la misma escala que se midio inicialmente y se informaron como una diferencia entre las medias aritmeticas. Un asterisco indica una diferencia significativa frente al placebo a los 12 meses.

Figura 3A: Los graficos de barras muestran los cambios (diferencia de medias (+ SE)) desde el inicio a los 12 meses en el peso corporal total (kg), la masa grasa total (kg) medida por el modelo de 4 compartimentos (4-C) y los metodos DXA y grasa visceral abdominal (FAV) (cm2) medida por TC; placebo (N = 22, barras azules claras) y MK-677 (25 mg p.o. al dfa) (N = 43, barras azules oscuras). El cambio en el peso con MK-677 fue significativamente diferente del placebo (P = 0,003). La masa total de grasa corporal se incremento significativamente en ambos grupos de tratamiento, sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los grupos (P = 0,1). La grasa subcutanea aumento significativamente desde el inicio en el grupo MK-677 (P <0,001); frente al placebo (P = 0,054). La AVF aumento significativamente con MK-677 (P = 0,02), pero no fue diferente del placebo (P = 0,7).

Figura 3B: los graficos de barras muestran los cambios [diferencia de medias (+ SE)] desde el inicio en la masa libre de grasa (FFM) medidos por el modelo de 4 compartimentos (4-C) y los metodos DXA y la masa esqueletica apendicular total (magra) (ASM total); placebo (N = 22, barras azules claras) y MK-677 (25 mg p.o. al dfa) (N = 43, barras azules oscuras). El ASM total es la suma de la masa magra en las 4 extremidades derivadas de la exploracion de todo el cuerpo DXA. El aumento de la FFM con MK-677 fue significativamente diferente de la lmea de base (P <0,001) y en comparacion con el placebo (P < 0,001); este aumento se observo por dos metodos diferentes (4-C y DXA) a los 6 y 12 meses. La ASM total tambien se incremento significativamente desde el inicio a los 6 y 12 meses (P < 0,001) y contra placebo (P <0,001). El ASM de la pierna aumento significativamente con respecto al inicio y con el placebo (p = 0,001). Sin embargo, con MK-677, el pequeno aumento en el area muscular del muslo medido por TC no alcanzo significacion estadfstica (P = 0,2 frente al placebo).

Figura 3C: Los graficos de barras muestran los cambios [diferencia de medias (+ SE)] desde la lmea de base. Para el analisis, cada variable de agua corporal (kg) se expreso por kg de FFM en cada punto de tiempo, por ejemplo, TBW/FFM. El agua corporal total se determino por dilucion de deuterio, ECW por dilucion de bromuro y ICW se evaluo como la diferencia entre TBW y ECW. Las relaciones de agua corporal total (TBW/FFM), agua extracelular (ECW/FFM) y agua intracelular (ICW/FFM) a los 12 meses se muestran en placebo (N = 22, barras de color azul claro) y tratadas con MK-677 (25 mg p.o. al dfa) (N = 43, barras azules oscuras). No hubo cambios significativos en TBW, ECW o ICW con el tratamiento con MK-677 frente al placebo. Sin embargo, durante un ano de placebo, hubo una perdida absoluta de masa celular (ICW) que se refleja en una perdida de FFM total, espedficamente TASM (Fig. 3B). Con placebo, la perdida relativamente mayor de masa celular y la mayor expansion de ECW que FFM se reflejan en las direcciones correspondientes de las proporciones; ICW/FFM (P = 0,2) y ECW/FFM (P = 0,03) vs. lmea de base. Durante un ano de tratamiento con MK-677, estos efectos no solo se evitaron, sino que tambien parecen revertirse parcialmente, con un aumento en el ICW absoluto a los 12 meses y en el FFM (Fig. 3B), y un aumento en el ICW/FFM (P = 0,2 vs. placebo) y TBW/FFM relacionados (P = 0,004 vs. lmea de base, P = 0,3 vs. placebo).

Figura 4: Se muestra el cambio en el ASM de la pierna y el musculo del muslo. Con el placebo hubo una tendencia en comparacion con la lmea de base (P = 0,08) para una disminucion en la ASM de la pierna; sin embargo, la ASM en la pierna aumento significativamente en comparacion con el inicio con el tratamiento con MK-677 (P <0,001) y esto fue significativamente diferente del placebo a los 12 meses (P <0,001). Sin embargo, esto no se confirmo cuando se midio el area del musculo del muslo mediante TC (P = 0,2 vs. placebo). Probablemente, esto se explica porque la medicion de la TC es una medicion bidimensional que requiere un posicionamiento exacto de la seccion de exploracion de la TC en cada ocasion, mientras que la medicion DXA del ASM es tridimensional y, por lo tanto, es mas reproducible.

Figura 5: Las puntuaciones T para la masa esqueletica apendicular total (magra) [TASM (kg)/ht2(m2)] se calcularon para cada individuo en funcion de la media de adultos jovenes espedficos de genero y los valores de DE para TASM/ht2 de Gallagher et al. (12) (ver Ejemplo 2). El ASM total es la suma de la masa magra en las 4 extremidades derivadas de la exploracion de todo el cuerpo DXA en cada momento. Las puntuaciones t individuales al inicio (drculos abiertos) y despues de 12 meses de tratamiento (drculos cerrados) se muestran para placebo (N = 22, drculos rojos, Fig. 5A) y MK-677 (25 mg p.o. al dfa), (N = 43, drculos verdes, Fig. 5B). Las puntuaciones T aumentaron significativamente con MK-677 frente al placebo (P <0,001). Segun Baumgartner et al. (13; 14) (ver Ejemplo 2) la sarcopenia se definio como una puntuacion t < 2 SD por debajo de la poblacion de referencia joven, espedfica de genero. Al final del ano 1, la puntuacion t no cambio o disminuyo en 17 de 22 sujetos con placebo (Fig. 5A); en el grupo MK-677 (Fig. 5B), 26 de 43 (60%) tuvieron un aumento y solo 7 de 43 tuvieron una disminucion en la puntuacion t (P <0,001 frente a placebo).

DESCRIPCION DETALLADA

[0016] La presente invencion se basa en el hallazgo inesperado de que Mesilato de ibutamoreno (MK-677), un secretagogo de la hormona del crecimiento, es capaz de prevenir la progresion de la e incluso invertir parcialmente sarcopenia. Este hallazgo fue inesperado porque no se sabfa previamente que los secretagogos de la hormona del crecimiento eran utiles para tratar la sarcopenia.

[0017] Un ejemplo de un tal tratamiento es la administracion de 25 mg por via oral de MK-0677 diario, que se ha encontrado para aumentar la secrecion de GH a la observada en adultos jovenes, aumentar los niveles de IGF-1, y aumentar el musculo esqueletico apendicular por 1,6 kg comparado con placebo durante el primer ano. Este efecto se mantuvo durante el tiempo que continuo el tratamiento, pero desaparecio cuando se detuvo el tratamiento.

[0018] Asf, en una realizacion, la presente invencion proporciona un nuevo metodo para mantener o aumentar la masa muscular para tratar la sarcopenia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de un secretagogo de la hormona de crecimiento tal como se define en las reivindicaciones.

[0019] La sarcopenia, tal como la define Baumgartner, es la masa muscular esqueletica apendicular (kg/altura2 (m2)) que es inferior a dos desviaciones estandar por debajo de la media de un grupo de referencia joven (es decir, la puntuacion t). La puntuacion t se determina midiendo la masa del musculo esqueletico axial de un paciente, generalmente mediante dxa (es decir, absorciometna de rayos X de energfa dual) o una medida similar y reproducible. La medicion de la masa muscular esqueletica axial se puede utilizar para seguir el progreso del paciente y determinar si el tratamiento se esta desacelerando, previniendo o revirtiendo la disminucion de la masa muscular.

[0020] El tratamiento de la sarcopenia (o para tratar la sarcopenia) incluye ralentizar su progresion, detener su progresion y parcialmente revertirla. Un ejemplo de desaceleracion de la progresion de la sarcopenia sena cambiar la cantidad de tiempo que un paciente pasana de un puntaje t de -1,5 a -2 (por ejemplo, si tal progresion normalmente tomana 5 anos, entonces el tratamiento como se usa aqrn podna frenar este cambio a 10 anos). Los ejemplos de reversion parcial incluyen la reduccion de un puntaje t 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0 o mas unidades (por ejemplo, pasar de un puntaje t de -2 a un puntaje t -1,9, -1,8, -1,7, -1,6, -1,5, -1,4, -1,3, -1,2, -1,1, etc.). El tratamiento de la sarcopenia tambien incluye retrasar la aparicion de la sarcopenia. Por ejemplo, si un hombre tfpico de 50 anos comenzara a ver signos de sarcopenia a los 55 anos, el tratamiento de acuerdo con la presente invencion podna retrasar el inicio 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o mas anos. Por lo tanto, el tratamiento de la sarcopenia incluina el tratamiento de pacientes que aun no han sido diagnosticados con sarcopenia, pero que senan vulnerables o se espera que sean vulnerables a desarrollar sarcopenia. Los pacientes que son vulnerables o que se espera que sean vulnerables tambien incluyen (a) pacientes que usan esteroides glucocorticoides, (b) pacientes con infecciones cronicas, (c) pacientes con enfermedades inflamatorias cronicas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal) y (d) pacientes con cancer.

[0021] Otro tipo de pacientes que se beneficianan de la presente invencion es uno que ha sufrido alguna perdida de masa muscular, pero que no sufre de una condicion que interfiera con los actos de la vida diaria y/o impide el tema de vivir independiente vida (por ejemplo, un paciente que pronto podna necesitar una vida asistida).

[0022] En otra realizacion, se evita una disminucion adicional en la puntuacion t mediante tratamiento durante al menos un ano.

[0023] En otra realizacion, un aumento en la puntuacion t del paciente se obtiene a traves del tratamiento durante al menos un ano.

[0024] En otra realizacion, el secretagogo de la hormona del crecimiento es mesilato de ibutamoreno (MK-677)(N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetiloxi)etilo]-2-amino-2-metil-propanamida metanosulfonato).

[0025] Los ejemplos de puntuaciones t incluyen 3, 2,9, 2,8, 2,7, 2,6, 2,5, 2,4, 2,3, 2,2, 2,1, 2,0, 1,9, 1,8, 1,7, 1,6, 1,5, 1.4, 1,3, 1,2, 1,1, 1,0, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0, -0,1, -0,2, -0,3, -0,4, -0,5, -0,6, -0,7, -0,8, -0,9, -1,0, -1,1, -1,2, -1,3, -1,4, -1,5, -1,6, -1,7, -1,8, - 1,9, -2,0, -2,1, -2,2, -2,3, -2,4, -2,5, -2,6, - 2,7, -2,8, -2,9, -3,0, -3,1, -3,2, -3,3, -3,4, -3,5, - 3,6, -3,7, -3,8, -3,9, -4,0, -4,1, -4,2, -4,3, -4,4, -4,5, -4,6, -4,7, -4,8, -4,9, -5,0, -5,1, -5,2, - 5,3, -5,4, -5.5, -5,6, -5,7, -5,8, -5,9, y -6,0. Normalmente, los pacientes con puntuaciones T negativas tienen mas probabilidades de ser tratados por sarcopenia. Sin embargo, una patente que corre el riesgo de perder la funcion o que tiene una necesidad medica de mantener el musculo tambien puede ser objeto de tratamiento de acuerdo con la presente invencion, incluso si su puntuacion t es 0 o mayor.

[0026] En otra realizacion, el paciente tiene una puntuacion T seleccionada de (a), <-3, (b) <-2,5 (c), <-2, (d) £-1,5, (e) <-1,0, y (f) <-0,5.

[0027] La edad o rango de edad del paciente puede variar dependiendo de su susceptibilidad a la sarcopenia. Los ejemplos de edades y rangos de edad incluyen (a) 40-45, (b) 45-50, (c) 50-55, (d) 55-60, (e) 60-65, (f) 65-70, (g) 70 75, (h) 75-80, (i) 80-85, (j) 85-90, o mas.

[0028] En otra realizacion, la edad del paciente se selecciona de al menos (a) 40, (b) 50, (c) 55, (d) 60, (e) 65, y (f)

70.

[0029] En otra realizacion, la presente invencion proporciona un nuevo metodo para mantener o aumentar la masa muscular para tratar la sarcopenia, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapeuticamente eficaz de una composicion farmaceutica, que comprende un secretagogo de la hormona de crecimiento como se define en las reivindicaciones y un portador farmaceuticamente aceptable.

[0030] Un experto en la tecnica reconocera que la dosificacion o dosificaciones elegidas para los secretagogos de la hormona de crecimiento tal como se define en las reivindicaciones dependeran del secretagogo espedfico. Por lo tanto, un rango de dosis del secretagogo de la hormona del crecimiento (por ejemplo, mesilato de ibutamoreno (MK-677)) puede ser util. Los rangos pueden incluir (a) hasta 1.000 mg p.o. al dfa, (b) hasta 500 mg p.o. al dfa, (c) hasta

100 mg p.o. al dfa, (d) hasta 25 mg p.o. al dfa, y (e) hasta 10 mg p.o. diario. En algunos casos, la administracion distinta de p.o. puede ser util. La administracion del secretagogo de la hormona del crecimiento se puede realizar de manera diferente una vez al dfa y puede incluir diferentes dosis varias veces al dfa, o incluso menos de una vez al dfa. Tambien se pueden administrar a los sujetos otros tipos de medicamentos, como los medicamentos anabolicos, ademas del secretagogo de la hormona del crecimiento, segun el tratamiento deseado.

[0031] El "secretagogo de la hormona del crecimiento" se refiere a cualquier compuesto o agente que se une y estimula al receptor 1a del secretagogo de la hormona del crecimiento y actua como un mimetico de la grelina. El secretagogo de la hormona del crecimiento incluye cualquier compuesto o agente administrado exogenamente que estimule o aumente directa o indirectamente la liberacion endogena de la hormona del crecimiento, la hormona liberadora de la hormona del crecimiento o la somatostatina en un animal, en particular, en un humano. El secretagogo de la hormona del crecimiento puede ser de naturaleza peptidal o no peptidal. Un secretagogo de hormona de crecimiento oralmente activo es tfpicamente deseable. Ademas, es deseable que el secretagogo de la hormona del crecimiento induzca o amplifique una liberacion pulsatil de la hormona del crecimiento endogena.

[0032] Tambien se describe que el secretagogo de la hormona de crecimiento puede ser utilizado solo o en combinacion con otros secretagogos de la hormona de crecimiento o con otros agentes que son conocidos por ser beneficiosos para mejorar el retorno de los pacientes a la condicion de vida independiente siguiente al desacondicionamiento. El secretagogo de la hormona del crecimiento y el otro agente pueden administrarse conjuntamente, ya sea en terapia concomitante o en una combinacion fija. Por ejemplo, el secretagogo de la hormona del crecimiento puede administrarse en combinacion con otros compuestos que se sabe en la tecnica son utiles para mejorar el retorno de los pacientes a un estado de vida independiente despues del descondicionamiento.

[0033] Los secretagogos representativos de la hormona del crecimiento se describen en la Patente de EE.UU. N° 3.239.345; Patente de EE.UU. N° 4.036.979; Patente de EE.UU. N° 4.411.890; Patente de Patente de EE.UU. N° 5.283.241; Patente de EE.UU. N° 5.284.841; Patente de EE.UU. N° EE.UU. N° 5.317.017; Patente de EE.UU. N° 5.374.721; Patente de EE.UU. N° 5.430.144; Patente de EE.UU. N° 5.434.261; Patente de EE.UU. N° 5.438.136; Patente de EE.UU. N° 5.494.919; Patente de Patente de EE.UU. N° 5.492.916; Patente de EE.UU. N° 5.536.716; Patente de EE.UU. No. 6.194.402; Publicacion de Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2002/0028838; EPO Patente Pub. N° 0.144.230; EPO Patent Pub. N° 0.513.974; Publicacion Patente PCT. N° WO 89/07110; Publicacion Patente PCT. N° WO 89/07111; Publicacion Patente PCT. N° WO 93/04081; Publicacion Patente PCT. N° WO 94/07486; Publicacion Patente PCT. N° WO 94/08583; Publicacion Patente PCT. N° WO 94/11012; Publicacion Patente PCT. N° WO 94/13696; Publicacion Patente PCT. N° WO 94/19367; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/03289; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/03290; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/09633; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/11029; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/12598; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/13069; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/14666; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/16675; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/16692; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/17422; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/17423; Publicacion Patente PCT. N° WO 95/34311; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/02530; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/05195; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/15148; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/22782; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/22997; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/24580; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/24587; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/35713; Publicacion Patente PCT. N° WO 96/38471; Publicacion Patente PCT. N° WO 97/00894; Publicacion Patente PCT. N° WO 97/06803; Publicacion Patente PCT. N° WO 97/07117; J. Endocrinol Invest., 15 (Suppl 4), 45(1992)); Science 260, 1640-1643 (11 de junio de 1993); Ana. Rep. Med. Chem., 28, 177-186 (1993); Bioorg. Med. Chem. Ltrs., 4 (22), 2709-2714 (1994); y Proc. Natl Acad Sci. EE.UU. 92, 7001-7005 (julio de 1995).

[0034] Algunos compuestos representativos incluyen:

1) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(1H-indol-3-ilo)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

2) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanocarbonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1-ilo)carbonilo]-2-(1H-indol-3)ilo)etilo]-2amino-2-metilpropanamida;

3) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-bencenosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(1H-indol-3-ilo)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

4) N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-espiro[2H-1-benzopirano-2,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(1H-indol-3-ilo)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

5) N-[1(R)-[(2-Acetilo-1,2,3,4-tetrahidrospiro[isoquinolina-4,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(indol-3)-ilo)etilo]-2-amino-2-metilo-propanamida;

6) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

7) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2-amino-2-sal de mesilato de metilpropanamida;

8) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(2',6'-difluorofenilometiloxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

9) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilo-5-fluorospiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetiloxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

10) N-[1(S)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetiletiltio)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

11) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-3-fenilpropilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

12) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-3-ciclohexilpropilo]-2-amino -2-metilpropanamida;

13) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-4-fenilbutilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

14) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

15) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilo-5-fluorospiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonato]-2-(5-fluoro-1H-indol-3-ilo)etilo]-2-amino-2-metilpropaamida;

16) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-(2-etoxicarbonilo)metilsulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-1-(1H-indol-3-ilo)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

17) N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1,1-dioxospiro[3H-benzotiofeno-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida;

y sus sales farmaceuticamente aceptables.

[0035] A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientificos usados en este documento tienen el mismo significado que entiende comunmente un experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Aunque todos los materiales y metodos similares o equivalentes a los descritos en el presente documento se pueden usar en la practica o el ensayo de la presente invencion, los materiales y metodos preferidos se describen en el presente documento. Como se usa en este documento, cada uno de los siguientes terminos tiene un significado asociado en esta seccion. Los valores espedficos y preferidos enumerados a continuacion para radicales, sustituyentes y rangos son solo para ilustraciones; no excluyen otros valores definidos u otros valores dentro de rangos definidos para los radicales y sustituyentes.

[0036] El paciente incluye mairnferos de sangre caliente que tfpicamente estan bajo atencion medica (por ejemplo, humanos y animales domesticados). Los ejemplos de mamfferos incluyen (a) felino, canino, equino, bovino, porcino y humano y (b) humano.

[0037] Los artfculos "un" y "una" se usan aqrn para referirse a uno o a mas de uno (es decir, a al menos uno) del objeto gramatical del artfculo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o mas de un elemento.

[0038] "Sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto precursor se modifica haciendo sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos minerales u organicos de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales convencionales no toxicas incluyen, pero no se limitan a, aquellas derivadas de acidos inorganicos y organicos seleccionados de 1, 2-etanodisulfonico, 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfonico, acetico, ascorbico, benzesulfonico, benzoico, bicarbonico, carbonico, dtrico, edetico, etano disulfonico, etano sulfonico, fumarico, glucoheptonico, glucoconico, glutamico, glicolico, glicoliarsamlico, hexilresordnico, hidrabamico, hidrobromico, hidroclorico, hidroyoduro, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetionico, lactico, lactobionico, laurilo sulfonico, maleico, malico, mandelico, metanosulfonico, naps l^ico, n t^rico, oxalico, pamoico, pantotenico, fenilacetico, fosforico, poligalacturonico, propionico, salidclico, estearico, subacetico, succ^nico, sulfamico, sulfamlico, sulfurico, tanico, tartarico, y toluensulfonico.

[0039] Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto basico o acido mediante procedimientos qmmicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Science, edicion 18, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, cuya descripcion se incorpora aqrn como referencia.

[0040] Como se usa en este documento, una "cantidad efectiva" significa una cantidad suficiente para producir un efecto seleccionado o deseado.

[0041] Como se usa en el presente documento, una molecula "funcional" es una molecula en una forma en la que exhibe una propiedad por la cual es caracterizada. A modo de ejemplo, una enzima funcional es una que muestra la actividad catalftica caractenstica por la cual se caracteriza la enzima.

[0042] El termino "inhibir", como se usa aqrn, se refiere a la capacidad de un compuesto de la invencion para reducir o impedir una funcion descrita. Preferiblemente, la inhibicion es de al menos el 10%, mas preferiblemente de al menos el 25%, incluso mas preferiblemente de al menos el 50%, y lo mas preferiblemente, la funcion se inhibe en al menos el 75%.

[0043] Como se usa en el presente documento, un "material de instruccion" incluye una publicacion, un registro, un diagrama, o cualquier otro medio de expresion que se pueda usar para comunicar la utilidad del secretagogo de la hormona del crecimiento de la invencion en el kit para efectuar el alivio de las diversas enfermedades o trastornos aqrn citados. Opcionalmente, o alternativamente, el material de instruccion puede describir uno o mas metodos para aliviar las enfermedades o trastornos en una celula o un tejido de un mairnfero. El material de instruccion del kit de la invencion puede, por ejemplo, fijarse a un recipiente que contiene el compuesto identificado de la invencion o enviarse junto con un recipiente que contiene el compuesto identificado. Alternativamente, el material de instruccion puede enviarse por separado del contenedor con la intencion de que el receptor use el material de instruccion y el compuesto de forma cooperativa.

[0044] El termino "parenteral" significa no a traves del canal alimentario, sino por alguna otra via tal como subcutanea, intramuscular, intraespinal, o intravenosa.

[0045] Tal como se utiliza aqrn, el termino "vehfculo farmaceuticamente aceptable" incluye cualquiera de los vehfculos farmaceuticos estandar, tales como una solucion salina tamponada con fosfato, agua y emulsiones tales como un aceite/agua o una emulsion agua/aceite, y diversos tipos de agentes humectantes. El termino tambien abarca a cualquiera de los agentes aprobados por una agencia reguladora del gobierno federal de los EE.UU. o que figuran en la Farmacopea de los EE. UU. para su uso en animales, incluidos los seres humanos.

[0046] Tal como se utiliza aqrn, el termino "purificado" y los terminos como se refieren al aislamiento de una molecula o compuesto en una forma que esta sustancialmente libre (al menos 60% libre, preferiblemente 75% libre, y lo mas preferiblemente 90% libre) de otros componentes normalmente asociados con la molecula o compuesto en un ambiente nativo. El termino "purificado" no indica necesariamente que la pureza completa de las moleculas particulares alcanzadas durante el proceso. Un compuesto "altamente purificado" como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto que tiene una pureza superior al 90%.

[0047] Una "muestra", como se usa aqrn, se refiere preferiblemente a una muestra biologica de un sujeto, incluyendo, pero no limitado a, muestras normales de tejido, muestras de tejidos enfermos, biopsias, sangre, saliva, heces, semen, lagrimas y orina. Una muestra tambien puede ser cualquier otra fuente de material obtenido de un sujeto que contiene celulas, tejidos o fluidos de interes. Tambien se puede obtener una muestra de un cultivo celular o tisular.

[0048] El termino "estandar", como se usa aqrn, se refiere a algo que se usa para la comparacion. Por ejemplo, una norma puede ser un agente o compuesto estandar conocido que se administra o agrega a una muestra de control y se usa para comparar resultados al medir dicho compuesto en una muestra de prueba. La norma tambien puede referirse a una "norma interna", como un agente o compuesto que se agrega en cantidades conocidas a una muestra y es util para determinar cosas como las tasas de purificacion o recuperacion cuando una muestra se procesa o se somete a procedimientos de purificacion o extraccion antes de medir un marcador de interes.

[0049] Un "sujeto" de analisis, diagnostico o tratamiento es un animal. Tales animales incluyen mamfferos, preferiblemente un humano.

[0050] Un tratamiento "terapeutico" es un tratamiento administrado a un sujeto que muestra signos de patologfa con el proposito de disminuir o eliminar esos signos.

[0051] Una "cantidad terapeuticamente eficaz" de un compuesto es aquella cantidad de compuesto que es suficiente para proporcionar un efecto beneficioso para el sujeto al que se administra el compuesto.

[0052] Tambien se describen composiciones farmaceuticas que comprenden un secretagogo de hormona de crecimiento y un agente anabolico u otro agente que exhibe una actividad diferente, por ejemplo, un agente promotor de crecimiento antibiotico, un corticosteroide para minimizar los efectos secundarios catabolicos u otro material farmaceuticamente activo en el que la combinacion aumenta la eficacia y/o minimiza los efectos secundarios, si los hay.

[0053] Tambien se describe el uso de un secretagogo de la hormona del crecimiento de acuerdo con la presente invencion, solo o en combinacion con un naturaceutico, un profarmaco del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable de dicho naturaceutico o dicho profarmaco. Un naturaceutico es tipicamente una composicion de venta libre que se promueve como, por ejemplo, mejorar la salud o el bienestar general. Incluye composiciones como vitaminas, suplementos dieteticos, creatina, fosfato de creatina y aminoacidos como la L-arginina.

[0054] Tambien se describe un kit. Un ejemplo de un kit de este tipo es el llamado blister. Los envases tipo blister son bien conocidos en la industria del envasado y se estan utilizando ampliamente para el envasado de formas farmaceuticas de dosificacion unitaria (comprimidos, capsulas y similares). Los paquetes tipo blister generalmente consisten en una lamina de material relativamente ngido cubierta con una lamina de un material plastico preferiblemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman rebajes en la lamina de plastico. Los rebajes tienen el tamano y la forma de las tabletas o capsulas que se envasaran. A continuacion, las tabletas o capsulas se colocan en los rebajes y la lamina de material relativamente ngido se sella contra la lamina de plastico en la cara de la lamina opuesta a la direccion en la que se formaron los rebajes. Como resultado, las tabletas o capsulas se sellan en los rebajes entre la lamina de plastico y la lamina. Preferiblemente, la resistencia de la lamina es tal que las tabletas o capsulas pueden retirarse del envase blister aplicando presion manualmente en los rebajes, por lo que se forma una abertura en la lamina en el lugar del rebaje. La tableta o capsula se puede retirar a traves de dicha abertura.

[0055] Puede ser deseable proporcionar un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de numeros junto a los comprimidos o capsulas en los que los numeros corresponden con los dfas del regimen en que la forma de dosificacion asf especificada se debe ingerir. Otro ejemplo de este tipo de ayuda para la memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue: "Primera semana, lunes, martes, etc. Segunda semana, lunes, martes", etc. Otras variaciones de las ayudas de memoria seran facilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta o capsula o varias tabletas o capsulas para tomar en un dfa determinado. Ademas, una dosis diaria de un segundo agente terapeutico como se describe en el presente documento puede consistir en una tableta o capsula, mientras que una dosis diaria del secretagogo de la hormona del crecimiento, su profarmaco o la sal farmaceuticamente aceptable de dicho secretagogo de la hormona del crecimiento o dicho profarmaco puede consistir en varias tabletas o capsulas o viceversa. La ayuda de la memoria debe reflejar esto.

[0056] Tambien se describe un dispensador disenado para dispensar las dosis diarias una a la vez en el orden de su uso pretendido. Preferiblemente, el dispensador esta equipado con una ayuda de memoria, para facilitar aun mas el cumplimiento del regimen. Un ejemplo de este tipo de ayuda para la memoria es un contador mecanico, que indica el numero de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de una ayuda de memoria de este tipo es una memoria de microchips alimentada por batena junto con una lectura de cristal lfquido, o una senal de recordatorio audible que, por ejemplo, lee la fecha en que se tomo la ultima dosis diaria y/o le recuerda a uno cuando se debe tomar la siguiente dosis.

[0057] En vista de su uso de acuerdo con la presente invencion, los secretagogos de la hormona de crecimiento de la presente invencion pueden formularse en diversas formas farmaceuticas para fines de administracion. Se puede administrar un secretagogo de hormona del crecimiento, solo o en combinacion, por via oral, parenteral (por ejemplo, inyeccion intramuscular, intraperitoneal, intravenosa o subcutanea, o implante), nasal, vaginal, rectal, sublingual o topica de administracion y puede formularse con vehfculos farmaceuticamente aceptables para proporcionar formas de dosificacion apropiadas para cada via de administracion.

[0058] Las formas de dosificacion solidas para administracion oral incluyen capsulas, comprimidos, pfldoras, polvos y granulos y para animales de comparua, las formas de dosificacion solidas incluyen una mezcla con alimentos y formas masticables. En tales formas de dosificacion solidas, los compuestos y combinaciones de esta invencion pueden mezclarse con al menos un vehfculo inerte farmaceuticamente aceptable tal como sacarosa, lactosa o almidon. Dichas formas de dosificacion tambien pueden comprender, como es practica normal, sustancias adicionales distintas de tales diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las formas de dosificacion tambien pueden comprender agentes tamponantes. Las tabletas y las pfldoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entericos. En el caso de formas masticables, la forma de dosificacion puede comprender agentes aromatizantes y agentes perfumantes.

[0059] Las formas de dosificacion lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones farmaceuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, como el agua. Ademas de dichos diluyentes inertes, las composiciones tambien pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y suspensores, y agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.

[0060] Las preparaciones de acuerdo con esta invencion para administracion parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles. Ejemplos de disolventes o veldculos no acuosos son propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de mafz, gelatina y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. Dichas formas de dosificacion tambien pueden contener adyuvantes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. Pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, incorporando agentes de esterilizacion en las composiciones, irradiando las composiciones o calentando las composiciones. Tambien se pueden fabricar en forma de composiciones solidas esteriles, que se pueden disolver en agua esteril, o algun otro medio inyectable esteril inmediatamente antes del uso.

[0061] Las composiciones para administracion rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, que pueden contener, ademas de un compuesto de la presente invencion, excipientes tales como manteca de cacao o una cera para supositorio. Las composiciones para administracion nasal o sublingual tambien se preparan con excipientes estandar bien conocidos en la tecnica.

[0062] Cuando se usa la sal de tartrato u otra sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la presente invencion, la persona experta sera capaz de calcular cantidades de dosificacion eficaces mediante el calculo del peso molecular de la forma de sal y la realizacion de relaciones estequiometricas sencillas.

[0063] De acuerdo con la presente invencion, como se describio anteriormente o como se explica en los Ejemplos a continuacion, se puede emplear qmmica convencional, histoqmmica bioqmmica, biologfa molecular, microbiologfa y tecnicas in vivo que son conocidos para los expertos en la tecnica. Tales tecnicas se explican completamente en la literatura.

[0064] Sin mas descripcion, se cree que un experto ordinario en la tecnica puede, usando la descripcion precedente y los siguientes ejemplos ilustrativos, realizar y utilizar la presente invencion. Los siguientes ejemplos de trabajo, por lo tanto, se proporcionan solo con fines ilustrativos y senalan espedficamente las realizaciones preferidas de la presente invencion, y no deben interpretarse como limitantes de ninguna manera el resto de la divulgacion.

EJEMPLOS

[0065] Los resultados descritos en este documento no se han demostrado en el hombre y, en vista del modesto aumento en la hormona de crecimiento y los niveles de IGF-I, este hallazgo es sorprendente. Es notable que una tableta al dfa en sujetos de mayor edad pueda lograr este resultado, especialmente en vista de la falta de efectos adversos graves. Esta observacion podna tener un marcado impacto en la calidad de vida y el costo de la atencion medica para la creciente poblacion de edad avanzada, ya que los "baby boomers" ahora llegan a esta etapa de la vida.

Ejemplo 1

[0066] Se ha informado anteriormente que el tratamiento de los hombres mayores sanos y las mujeres con el mesilato de ibutamoreno de secretagogo GH activo por via oral (MK-677, 25 mg por via oral al dfa) mejoro la liberacion de IGF-I y GH pulsatil en el rango normal adulto joven, sin los efectos secundarios asociados con la terapia con GH (1). Este ejemplo presenta los datos de composicion corporal (pivotal) de 6 y 12 meses en todos los sujetos estudiados en un estudio cruzado de 2 anos. Un total de 65 personas mayores sanas [60-81 anos; IMC 26,1 3 (19-35) kg/m2] hombres y mujeres con HRT (terapia de reemplazo hormonal) recibieron MK-677 (2/3 de cada grupo) o placebo en el ano 1. Masa de grasa corporal total,% la grasa y la masa libre de grasa (FFM) se determinaron cada 6 meses durante 2 anos utilizando un modelo de 4 compartimentos (4-C), asf como la absorciometna de rayos X de energfa dual (DXA, QDR 2000). Componentes del modelo 4-C: peso corporal y densidad (BodPod); agua corporal total (dilucion D²O); contenido mineral oseo total (DXA). Los datos se analizaron mediante ANCOVA de medidas repetidas con una respuesta de referencia como covariable del modelo. Los valores de p y los lfmites de confianza se derivaron de una tasa de error de experimentacion bilateral de Bonferroni de 0,05; los datos mostrados son medios (Bonferroni superior e inferior 95% CL).

[0067] El tratamiento con MK-677 de adultos mayores sanos incremento significativamente el peso corporal y el FFM (por 4-C y DXA) a los 6 y 12 meses en comparacion con el placebo. El aumento en la grasa corporal total y el % de grasa en los grupos de placebo y MK-677 no fue significativamente diferente.

[0068] Datos descriptivos de ano 2: En sujetos que fueron tratados con MK-677 durante 2 anos (n = 17), se mantuvo el incremento de la FFM en el primer ano; en aquellos que se cambiaron de MK-677 a placebo en el ano 2, se perdio el aumento observado de FFM y, de hecho, disminuyo. Esta bien establecido que la sarcopenia se correlaciona con la fragilidad y sus implicaciones (2). La administracion de un secretagogo de GH activo por via oral que retarda o previene la sarcopenia mejora potencialmente las perspectivas para el envejecimiento de la poblacion. Sera importante una mayor correlacion con los estudios funcionales.

[0069] Bibliograffa para el Ejemplo 1.

(1) Nass et al., Endocrine Society Meeting, San Diego, 2005 (OR33-6).

(2) Fried et al., J Gerontology: Med Sci 2001, 56A:M146-M156.

Ejemplo 2

Metodos

[0070] Sesenta y cinco hombres y mujeres sanos (+ TRH) de edades comprendidas entre 60-81 anos se inscribieron en un estudio de 2 anos de MK-677 (25 mg por via oral al dfa) o placebo. Ademas de la GH y el IGF-I, los puntos finales primarios fueron la masa libre de grasa (FFM), el modelo de 4 compartimentos y el DXA, y la grasa visceral abdominal (AVF) por TC. Los puntos finales secundarios incluyeron fuerza isocinetica, funcion y calidad de vida (QoL); todos los puntos finales se evaluaron al inicio del estudio y cada 6 meses, con un seguimiento frecuente de los efectos adversos.

Resumen de resultados

[0071] La MK-677 diaria incremento significativamente los niveles de GH e IGF-I pulsatil a los de adultos jovenes normales sin efectos secundarios graves. El peso corporal y la FFM aumentaron significativamente en comparacion con el placebo, sin cambios en la FAV o la masa grasa. El aumento de FFM no produjo cambios en la funcion o en la calidad de vida. Sin embargo, con el tratamiento con MK-677 hubo una tendencia (P = 0,07) para la prevencion de la disminucion de la fuerza de flexion del hombro observada en los tratados con placebo.

Conclusiones

[0072] La secrecion de GH puede ser restaurada de manera segura en esta poblacion con MK-677 oralmente activo (mimetico de grelina). La sarcolenia del envejecimiento puede retardarse e incluso revertirse al aumentar la secrecion de GH de manera fisiologica, lo que puede tener importantes implicaciones personales, economicas y sociales.

Sujetos

[0073] Los hombres y mujeres sanos de 60 anos o mas fueron elegibles para participar. En la Figura 1 se muestra un esquema del diseno del estudio y los detalles de los criterios de inclusion/exclusion, la seleccion, la inscripcion y el desgaste del sujeto. Los voluntarios fueron examinados cuidadosamente por el historial medico y el examen ffsico para descartar una enfermedad subyacente. Con frecuencia a lo largo del estudio. Se les pidio a los participates que mantuvieran su dieta y ejercicio tfpicos a lo largo del estudio y que informaran sobre cualquier enfermedad, procedimiento medico o efectos secundarios. Se realizaron mamograffas anuales y pruebas de Papanicolaou en mujeres y se monitorizaron los niveles de antfgeno prostatico especffico (APE) en hombres.

Diseno del estudio

[0074] Este estudio financiado por los NIH fue aprobado por el General Clinical Research Center (GCRC) y los Institutional Review Boards de la Universidad de Virginia. Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito. Se realizo un ensayo cruzado modificado de dos anos, doble ciego y controlado con placebo, de la administracion una vez al dfa de un secretogogo oral de GH (MK-677, 25 mg) a adultos mayores sanos.

[0075] Durante el primer ano, los sujetos fueron asignados al azar a MK-677 o tratamiento de placebo. En cada uno de los 3 grupos (23 hombres, 25 mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y 17 mujeres que no recibieron TRH), 2/3 recibieron MK-677 y 1/3 recibieron placebo. Al final del ano 1, los sujetos que recibieron placebo se cambiaron al tratamiento con MK-677 (N = 20 en el ano 2); los sujetos que recibieron MK-677 durante el primer ano se asignaron al azar para continuar con MK-677 (N = 20) o con placebo (N = 19).

[0076] El estudio fue disenado para los cruciales primeros 12 meses en base a los criterios de valoracion primarios de la FAV y la FFM, con los datos de hombres y mujeres en conjunto; los efectos del tratamiento del ano 2, el sexo y el estado del estrogeno se consideran datos exploratorios y no se informan en detalle.

[0077] Al inicio del estudio y cada 6 meses durante 2 anos, los sujetos fueron admitidos en el GCRC para la composicion corporal y las mediciones de agua corporal, toma de muestras de sangre frecuentes y la finalizacion de cuestionarios de calidad de vida; las pruebas de fuerza y funcion tambien se realizaron cada 6 meses.

[0078] Concentraciones de hormona de crecimiento (GH) y caracteristicas pulsatiles. Se obtuvieron muestras de sangre cada 10 minutos durante 24 horas para medir la GH en un ensayo de quimioluminiscencia sensible (2); La dinamica secretora de la GH endogena se evaluo utilizando un metodo automatizado de desconvolucion de parametros multiples como se informo anteriormente (1;3).

[0079] Ensayos y sensibilidad a la insulina. La glucosa plasmatica se midio en un analizador Beckman y la insulina y el IGF-I total se midieron en el GCRC Core Laboratory en Immulite 2000 (Diagnostic Products Corporation, Los Angeles, CA). Se realizaron pruebas de laboratorio de seguridad adicionales mediante metodos estandar en los Laboratorios Clmicos UVA. La insulina y la glucosa en ayunas se utilizaron para estimar la sensibilidad a la insulina mediante el metodo Quicki (4).

[0080] Composicion corporal. Los efectos del tratamiento en FFM y la grasa corporal total se evaluaron mediante dos metodos independientes:un modelo de 4 compartimentos (4-C) (5); y absorciometna dual de rayos X (DXA). Todos los sujetos fueron escaneados en el mismo Hologic QDR-2000 en modo de haz de lapiz como se describio anteriormente (6); todas las exploraciones fueron lefdas por un solo observador (JLC). La masa del musculo esqueletico apendicular total (magra)(TASM) de DXA se midio como la suma de las masas de tejido blando magra para los brazos y las piernas, como lo describe Heymsfield et al. (7). La grasa visceral (AVF) total y abdominal, y las areas de grasa subcutanea (cm2), asf como el musculo del muslo se midieron mediante tomograffa computarizada (TC) (8) y todas las exploraciones fueron lefdas por un solo observador (CPJ).

[0081] Agua del cuerpo. El agua corporal total (TBW) se midio utilizando la tecnica de dilucion de oxido de deuterio (D²O) (8) y agua extracelular (ECW) mediante dilucion de bromuro (10). El agua intracelular (ICW) se evaluo como la diferencia entre TBW y ECW. Para determinar las relaciones relativas de agua total, extracelular e intracelular, cada componente (en kg) se expreso por kg de FFM en cada punto temporal.

[0082] Evaluaciones de calidad de vida. Los sujetos completaron 4 cuestionarios para evaluar la calidad de vida y el bienestar general: la encuesta de salud de formulario corto de 20 items (SF-20); Inventario de Depresion de Beck (BDI); fndice de calidad del sueno de Pittsburgh (PSQI); y la Escala de Catexis del Cuerpo (BCS).

[0083] Fuerza muscular isocinetica. La fuerza concentrica durante la flexion y extension de la rodilla y el hombro se determinaron mediante un dinamometro isocinetico Cybex II (CSM, Inc., Boston, MA). (11) Se realizaron seis repeticiones de esfuerzo maximo de mas de 90 grados a 60 grados/segundo con la media de las ultimas 5 repeticiones calculadas por software propietario. El trabajo total (metros Newton) se calculo multiplicando la media por repeticion por 5.

[0084] Funcion. Las pruebas de funcionamiento incluyeron caminar 30 metros lo mas rapido posible, caminar lo mas lejos posible en 6 minutos, descender y subir 4 tramos de escaleras y subir y sentarse 5 veces desde una silla sin brazo con una altura de asiento de 18”.

[0085] Correccion de altura y genero. Todas las mediciones de fuerza y funcion se analizaron por kg de musculo esqueletico (ASM). Se usaron ASM de la lmea de base y ASM de la pierna para la fuerza de los hombros y las rodillas, respectivamente; se utilizo la prueba de funcion TASM de referencia (suma de brazos y piernas) para las pruebas de funcion..

Intervencion

[0086] El PI sostiene IND n° 54041 para la administracion de MK-677. Los comprimidos de MK-677 y placebo y las aleatorizaciones fueron proporcionados amablemente por Merck Research Laboratories. La asignacion al azar incluyo la estratificacion por genero y TRH dentro de cada uno de los 3 grupos de tratamiento. La dosis oral de MK-677 fue de 25 mg, tomada diariamente por la manana entre las 7:00 y las 9:00. Se proporcionaron comprimidos de 10 mg para la titulacion ciega posterior si fuera necesario. Todo el personal de investigacion y los voluntarios permanecieron ciegos durante todo el estudio y durante la verificacion de los datos; un farmaceutico investigador dispenso el medicamento codificado del estudio que se dispenso en cada visita. El cumplimiento fue determinado por el conteo de pastillas.

Medidas de resultado

[0087] Las medidas de resultado primarias fueron los efectos del aumento de GH e IGF-I en FAV y FFM; los resultados adicionales incluyeron peso corporal, masa grasa, compartimientos de agua corporal, dinamica secretora de GH de 24 horas, sensibilidad a la insulina, calidad de vida y rendimiento ffsico. Debido a que el genero y la altura influyen en la masa muscular total, se calculo un mdice de masa muscular relativa: la ASM total de DXA se dividio por altura al cuadrado en metros (TASM (kg)/ht2). Para poner los cambios en el MFF en una perspectiva clmica, se calculo una puntuacion t para cada individuo, relacionando el TASM/ht2 con los de adultos jovenes espedficos de genero (12). De acuerdo con Baumgartner et al., la sarcopenia se definio como < 2 DE por debajo de las poblaciones de referencia jovenes y espedficas de genero (13; 14).

Monitoreo de efectos adversos

[0088] En cada uno de los 2 anos, los voluntarios fueron vistos mensualmente los primeros 3 meses y cada 3 meses a partir de entonces para un examen ffsico, la documentacion de los medicamentos y los signos vitales, examenes de laboratorio de rutina y un interrogatorio detallado acerca de los posibles efectos secundarios. La glucemia en ayunas y la hemoglobina A1c (HBA1c) se controlaron para detectar posibles cambios con el tratamiento con MK-677, ya que se habfa observado un aumento de la glucemia en estudios previos (11; 15).

ANALISIS ESTADfSTICO

[0089] Los dos criterios de valoracion primarios de este estudio son: 1) FFM, que es un determinante importante de la capacidad funcional; y 2) AVF, que es el deposito de grasa mas importante para el riesgo cardiovascular. Basado en un tamano de muestra de 60 sujetos (40 asignados al azar a MK-677 y 20 a placebo en el ano 1), este estudio cruzado fue disenado para tener al menos un 90% de potencia para detectar una diferencia entre el grupo de 4,1% o mas en el cambio en el porcentaje de FFM, con el mismo poder para detectar una diferencia de 12,6% o mas entre los grupos en el cambio en AVF (cm2) despues de los primeros 12 meses de tratamiento. La formula de tamano de muestra para la prueba t de Student de dos muestras se utilizo para realizar el analisis de potencia. Las desviaciones estandar utilizadas en los calculos de potencia fueron 4,4% para el porcentaje de FFM y 14,1% para AVF. Ambos calculos de potencia reflejan la potencia de una prueba de dos caras con una tasa de error de tipo I de 0,05.

[0090] Todos los analisis estadfsticos se llevaron a cabo bajo las directrices de intencion de tratar el principio. Los analisis se centraron en la lmea de base y en los resultados primarios y secundarios de 6 y 12 meses. Los datos de 18 y 24 meses se consideraron de naturaleza exploratoria y se analizaron mediante estadfsticas descriptivas.

[0091] Los datos de resultado primario para los cambios de 6 y 12 meses en FFM y AVF, asf como para IGF-I y GH se analizaron a traves de medidas repetidas ANCOVA. Los datos de FFM y AVF se analizaron en la misma escala que se midieron, mientras que los datos de IGF-I y GH se transformaron a la escala logafftmica natural antes de realizar los analisis estadfsticos, de modo que no se violaron los supuestos de varianza y normalidad del modelo lineal.

[0092] Para cada ANCOVA, dos factores fueron considerados como fuentes potenciales de variabilidad; asignacion de tratamiento (MK-677 o placebo) y tiempo de evaluacion de la medicion (6 o 12 meses). El tratamiento por interaccion temporal tambien se considero como una fuente potencial de variabilidad. Las medidas de referencia de los sujetos se trataron como la covariable de ANCOVA.

[0093] Para estimar la media dentro del cambio de materia en la respuesta a los 6 y a los 12 meses, se construyeron contrastes lineales de los medios de mmimos cuadrados. De manera similar, construimos contrastes lineales de los medios de mmimos cuadrados ajustados en la lmea de base para estimar la diferencia ajustada en la lmea de base en los cambios en la respuesta a los 6 y 12 meses entre los grupos MK-677 y placebo. Para la comparacion fundamental de 12 meses (MK-677 frente al placebo), se rechazo la hipotesis nula de igualdad de medias si el valor de p del estadfstico F era menor o igual a 0,05. Para la comparacion no fundamental de 6 meses entre grupos, se rechazo la hipotesis nula si el valor p de la estadfstica F era menor o igual a 0,05 despues de implementar la correccion de prueba post-hoc de Bonferonni. Para la comparacion de 12 meses, el intervalo de confianza del 95% se construyo sobre la base del valor del cuantil de distribucion t en el percentil 97,5 de la distribucion, mientras que el intervalo de confianza del 95% para la comparacion de 6 meses se construyo sobre la base del valor cuantil de la distribucion t en el percentil 98,75 de la distribucion.

[0094] Dado que los datos de FFM y AVF se analizaron en la misma escala que se midio inicialmente, los cambios de 6 y 12 meses se informan como una diferencia entre las medias aritmeticas; los cambios en los datos de IGF-I y GH analizados en la escala algontmica natural se informan como una relacion de medias geometricas.

[0095] Con la excepcion de la calidad de los datos de la vida, todos los datos de resultado secundarios fueron analizados mediante ANCOVA de medidas repetidas exactamente de la misma manera que los datos de los resultados primarios. Los cambios en los datos de resultados secundarios, analizados en la misma escala que los medidos inicialmente, se informan como una diferencia entre las medias aritmeticas.

[0096] Con respecto a la calidad de los datos de la vida, un analisis factorial de las diferentes escalas de los cuestionarios se realizo para crear un factor de bienestar general (16).

[0097] Inicialmente, los sujetos de estudio fueron utilizados como sus propios controles internos y evaluaron si habfa cambio en el tiempo en el bienestar general. Usando el modelado lineal jerarquico (HLM), se realizo un analisis de la curva de crecimiento, probando el cambio lineal y curvilmeo dentro de la persona en el bienestar general a lo largo del tiempo.

[0098] Se uso el software de la version 9,1 de SAS (SAS Institute Inc, Cary NC) para realizar los analisis estadfsticos.

RESULTADOS

Caracteristicas de los sujetos

[0099] Setenta y un sujetos se inscribieron y se trataron; se informan los resultados de 65 voluntarios que completaron el ano 1. Los detalles del desgaste de los sujetos se incluyen en la Figura 1. Los grupos de tratamiento fueron bien emparejados, sin diferencia estadfstica en ningun parametro entre los grupos MK-677 y placebo al inicio del estudio.

[0100] Cuarenta y una mujeres (25 en HRT, 17 no HRT) y 23 hombres completaron el ano 1; 53 sujetos completaron 24 meses, y debido a la expiracion del farmaco del estudio, 5 fueron tratados durante solo 18 meses y uno solo durante 12 meses.

Nivel medio de GH e IGF-I de 24 horas.

[0101] Los niveles medios de GH de veinticuatro horas aumentaron significativamente con MK-677 frente a placebo (Fig. 2^a); el cambio en la media (rango) fue 1,9 (1,6-2,2) y 1,8 (1,6-2,0) a los 6 y 12 meses, respectivamente (P <0,001). Los perfiles representativos de 24 h de GH en un hombre de 70 anos (Fig. 2B), muestran que el patron pulsatil de la secrecion de GH en la lmea de base se mantiene y mejora a los 6 y 12 meses. El analisis de deconvolucion mostro que el aumento en la GH era principalmente el resultado de un aumento de la secrecion por pico en lugar de un aumento en la frecuencia pico.

[0102] Los niveles medios de IGF-I tambien se mejoraron por MK-677 de tratamiento (Fig. 2C) y el aumento de 1,5 veces a los 6 y los 12 meses fue significativo frente a placebo (P <0,001). La Fig. 2D muestra las respuestas de IGF-I durante 2 anos en cada uno de los grupos de tratamiento antes y despues del cruce a los 12 meses. Con MK-677 (N = 43 en el ano 1) hubo un aumento pronunciado en el IGF-I en suero en los primeros 3 meses, con niveles en el rango normal de adultos jovenes (21-25 y; 116-358 pg/L) Mas de 12 meses. Estos niveles se mantuvieron en los tratados durante 2 anos (N = 20). El IGF-I volvio a los niveles de tratamiento previo en los sujetos que se cambiaron a placebo despues del ano 1 (N = 19).

Composicion corporal

[0103] Peso corporal (Fig. 3A). El peso corporal total aumento significativamente con el tratamiento con MK-677 a los 6 meses con 3,1 kg versus 0,7 kg con placebo (P = 0,001) y a los 12 meses con 2,7 kg versus 0,8 con placebo (P = 0,003).

[0104] Grasa corporal (Fig. 3A). Cuando se midio con DXA, la grasa corporal total a los 6 meses se incremento desde el inicio tanto en el grupo de placebo (P = 0,06) como en el grupo MK-677 (P <0,001). A los 12 meses hubo aumentos estadfsticamente significativos de 1,1 kg (0.2-1,9) en el grupo de placebo (P = 0,02) y 1,8 kg (1,2-2,5) en el grupo MK-677 (P <0,001); sin embargo, no hubo diferencia significativa entre los grupos (P = 0,1). Se observaron cambios similares a los 12 meses utilizando el modelo 4-C.

[0105] Grasa visceral abdominal (Fig. 3A). En el grupo de placebo a los 12 meses, el aumento promedio en AVF desde el inicio fue de 4,2 cm2 (-6,2 -14,5). Con el tratamiento con MK-677, el aumento promedio de AVF de 8,4 cm2 (1,6 -15,3) fue diferente de la lmea de base (P = 0,02), pero no fue significativo en comparacion con el placebo (P = 0,7).

[0106] Masa sin grasa (FFM) y masa total esqueletica apendicular (TASM) (Fig. 3B). Hubo un aumento significativo de la FFM en el grupo tratado con MK-677 en comparacion con el placebo a los 6 meses (P <0,05) y 12 meses (P <0,001). Esto se encontro cuando se midio tanto con el modelo DXA como con el modelo 4-C, con una correlacion entre los metodos de r2 = 0,98. Con MK-677, el FFM medido por DXA aumento 1,1 kg (0,7 -1,5), mientras que con el placebo FFM disminuyo 0,5 kg (-1,1 - 0,2) a los 12 meses. Con el modelo 4-C, los cambios medios fueron similares, con un aumento de 1,3 kg (0,7 -1,8) con MK-677 y una disminucion de 0.4 kg (-1,1 - 0.4) con placebo. La ASM total tambien se incremento significativamente desde el inicio a los 6 y 12 meses, y en comparacion con el placebo (P <0,001).

[0107] Pierna ASM y musculo del muslo (Fig. 4). Con el placebo hubo una tendencia en comparacion con la lmea de base (P = 0,08) para una disminucion en la ASM de la pierna; sin embargo, la ASM en la pierna aumento significativamente en comparacion con el inicio con el tratamiento con MK-677 (P <0,001) y esto fue significativamente diferente del placebo a los 12 meses (P <0,001). Sin embargo, con MK-677, el pequeno aumento en el area muscular del muslo medido por TC no alcanzo significacion estadfstica (P = 0,2 en comparacion con placebo).

[0108] Agua corporal y masa celular (Fig. 3C). No hubo cambios significativos en TBW, ICW o ECW. Sin embargo, durante un ano de placebo hubo una perdida absoluta de masa celular (ICW) que se refleja en una perdida de FFM total (Fig. 3B), espedficamente TASM.

[0109] Puntuacion Tpara TASM/ht2. Las puntuaciones t individuales para TASM/ht2 al inicio del estudio y 12 meses se muestran en la Fig. 5. Al final del ano 1, la puntuacion t no se modifico ni disminuyo en 17 de 22 sujetos que recibieron placebo (Fig. 5A); en el grupo MK-677 (Fig. 5B), 26 de 43 (60%) tuvieron un aumento y solo 7 de 43 tuvieron una disminucion en la puntuacion t (P <0,001 frente a placebo).

[0110] Fuerza muscular A los 12 meses no hubo ningun cambio en trabajo total en extension de la rodilla o la flexion o en la extension del hombro entre los grupos. Con placebo, el trabajo total de flexion del hombro se redujo significativamente en comparacion con el inicio a los 6 meses (P = 0,04) y 12 meses (P = 0,01). A los 12 meses hubo una tendencia a la prevencion de esta disminucion con el tratamiento con MK-677 frente al placebo (P = 0,07); esto alcanzo significacion estadfstica cuando se calculo el efecto principal (6 y 12 meses juntos) (P = 0,019).

[0111] Funcion y calidad de vida No hubo cambios significativos en ninguna medida de la funcion o calidad de vida. Metabolismo de la glucosa

[0112] Resistencia a la insulina estimada por QUICKI aumento significativamente despues de 6 y 12 meses de tratamiento con MK-677 (P <0,001 vs. placebo), pero se mantuvo en el rango normal para adultos no obesos en base a los datos de Katz et al. (11). Aunque hubo un ligero aumento en los niveles de hemoglobina A1c en la mayona de los sujetos con MK-677, permanecieron asintomaticos y estos individuos tendieron a tener niveles mas altos de IMC y HBA1c y redujeron la sensibilidad a la insulina al inicio. Un hombre de 81 anos de edad presento un aumento en el HBAlc y en la glucemia en ayunas despues del traspaso de placebo a MK-677 (con una elevacion transitoria del PSA tambien); su dosis se redujo a 10 mg por dfa y el HBAlc volvio a la normalidad despues de comenzar una dieta baja en carbohidratos.

[0113] Efectos adversos El efecto secundario mas comun fue un aumento en el apetito en 29/43 de MK-677 frente a 8/22 en el grupo placebo; el apetito volvio a la normalidad dentro de los 3 meses en aproximadamente la mitad de los sujetos, y mas gradualmente en otros. Otros efectos secundarios notables incluyen edema leve y transitorio (19/43 versus 6/22 con placebo) y dolor muscular transitorio (14/43 vs. 2/22 con placebo). El dolor articular se informo en ambos grupos (25/43 vs. 17/22 con placebo).

[0114] Los efectos adversos graves ocurrieron en los siguientes individuos en tratamiento MK-677. Una mujer de 82 anos desarrollo un adenocarcinoma de la lengua que fue diagnosticado a los 12 meses (datos no incluidos, probablemente no relacionados) y otra mujer de 68 anos tuvo un infarto de miocardio 7 dfas despues de comenzar la MK-677 (no relacionada). A un hombre se le diagnostico un carcinoma de celulas renales, un hallazgo incidental durante una tomograffa computarizada relacionada con el estudio: habfa estado en tratamiento con placebo durante 6 meses.

[0115] Los niveles de PSA se mantuvieron en el rango normal y, de hecho, disminuyeron significativamente con el tratamiento MK-677; un PSA elevado en un hombre de 81 anos (anotado arriba) volvio a la normalidad despues de la titulacion de retroceso. No hubo cambios en las mamograffas ni en las pruebas de Papanicolaou durante los 2 anos del estudio y no hubo cambios en las pruebas de laboratorio de rutina.

Bibliograffa para el ejemplo 2

(1) Chapman IM, Bach MA, Van Cauter E, Farmer M, Krupa D, Taylor AM et al. Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretagogue (MK-677) in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4249-4257.

(2) Chapman IM, Hartman ML, Straume M, Johnson ML, Veldhuis JD, Thorner MO. Enhanced sensitivity growth hormone (GH) chemiluminescence assay reveals lower postglucose nadir GH concentrations in men than women. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1312-1319.

(3) Johnson ML, Virostko A, Veldhuis JD, Evans WS. Deconvolution analysis as a hormone pulse-detection algorithm. Methods Enzymol 2004; 384:40-54.

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[0117] Las abreviaturas utilizadas en el presente documento tienen su significado convencional dentro de las tecnicas clmicas, qmmicas y biologicas. En el caso de cualquier inconsistencia, prevalecera la presente divulgacion, incluidas las definiciones en ella.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un secretagogo de la hormona del crecimiento para uso en el mantenimiento o aumento de la masa muscular para tratar la sarcopenia en un paciente.

en donde el secretagogo de la hormona de crecimiento se selecciona de:

N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida; y

N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilo-oxi)etilo]-2-amino-2-sal de mesilato de metilpropanamida.

2. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el secretagogo de la hormona del crecimiento es (N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetiloxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida metanosulfonato (mesilato de ibutamoreno).

3. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el paciente tiene una puntuacion t seleccionada de (a) <-3, (b) <-2,5 (c), <-2, (d) £-1,5, (e) £-1,0, y (f) <-0,5.

4. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde la edad del paciente se selecciona de al menos (a) 40, (b) 50, (c) 55, (d) 60, (e) 65, y (f) 70.

5. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el intervalo de edad del paciente se selecciona entre (a) 40-50, (b) 50-60, y (c) 60-70.

6. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la puntuacion t del paciente aumenta despues de al menos un ano de tratamiento.

7. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que la puntuacion t del paciente no cambia despues de al menos un ano de tratamiento.

8. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el paciente ha sufrido alguna perdida de masa muscular, pero no padece una afeccion que interfiera con los actos de la vida diaria y/o impida que el sujeto tenga una vida independiente.

9. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en el que el paciente se considera vulnerable a desarrollar sarcopenia.

10. El secretagogo de la hormona del crecimiento para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el paciente cae en al menos una de las siguientes categonas (a) usa esteroides glucocorticoides, (b) tiene una infeccion cronica, (c) tiene una condicion inflamatoria cronica y (d) tiene cancer.

11. Una composicion farmaceutica, que comprende un secretagogo de la hormona del crecimiento y un portador farmaceuticamente aceptable para uso en el mantenimiento o aumento de la masa muscular para tratar la sarcopenia, en la que el secreto de la hormona del crecimiento se selecciona de:

N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetilooxi)etilo]-2-amino-2-metilpropanamida; y

12. La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que el secretagogo de la hormona de crecimiento es N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metanosulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidina]-1'-ilo)carbonilo]-2-(fenilmetiloxi)etilo]-2-amino-2-metiipropanamida metanosulfonato (mesilato de ibutamoreno).