ES2710915T3 - Compuestos complejos de germanio, métodos para la producción de los mismos y fármacos - Google Patents

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Abstract

Compuestos complejos de germanio que tienen la Fórmula (I) estructural general: Gex[AD][CA]y[AA]z (I) en la que AD es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivírica; CA es un ácido hidroxicarboxílico; AA es un aminoácido seleccionado de α-amino ácidos, en la que x = 1-2, y = 2-4 y z = 0-2 y en la que todos los AD en el compuesto complejo son los mismos o diferentes, todos los CA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes y todos los AA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes.

Description

DESCRIPCION
Compuestos complejos de germanio, metodos para la produccion de los mismos y farmacos
Campo tecnico
La invencion se refiere a la medicina y la farmacologfa, a saber, al diseno de farmacos terapeuticos que estan destinados a la prevencion y/o el tratamiento de diversas enfermedades vmcas, en particular, aquellas causadas por los virus del herpes, y que son adecuados para su uso en terapia anticancengena de combinacion e inmunoterapia.
La invencion se refiere a nuevos compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y preferentemente aminoacidos. En particular, la invencion se refiere a compuestos complejos de germanio con derivados de adenina y/o guanina, siendo las especies preferidas el aciclovir, el valaciclovir, el ganciclovir, el penciclovir, la vidarabina y algunas otras.
Los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones proporcionan un nivel alto de actividad biologica, en particular, antivmca, frente a los virus del herpes, por ejemplo, frente al virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2, incluyendo cepas resistentes, por ejemplo, cepas resistentes al aciclovir.
La tecnica antecedente
En la actualidad, se usan algunos derivados de bases nitrogenadas como farmacos terapeuticos para el tratamiento y la prevencion de diversas infecciones vmcas, en particular, infecciones causadas por el virus del herpes, incluyendo la terapia de combinacion de pacientes infectados por el VIH y con cancer y de pacientes con trasplantes de organos. Por ejemplo, los derivados de guanina se usan como farmacos terapeuticos antivmcos, en particular, para el tratamiento de infecciones causadas por el virus del herpes.
El herpes es la enfermedad humana mas habitual, cuyo agente causante es el virus del herpes. Existen ocho tipos conocidos de virus del herpes, siendo los mas conocidos los virus del herpes simple tipo 1 y tipo 2 (VHS-1 y VHS-2), el virus de la varicela-zoster (HHV-3), el virus de Epstein-Barr (HHV-4), el citomegalovirus (HHV-5) y algunos otros. Una parte considerable de la poblacion en el mundo esta infectada con virus del herpes en forma de infeccion latente. El virus del herpes existe de manera permanente en las celulas nerviosas del paciente infectado, pero la enfermedad se manifiesta por sf misma en el sentido clmico solo durante el penodo de exacerbacion, es decir, el penodo de reproduccion activa del patogeno. El VHS-1 es la causa de enfermedades, tales como queratitis, "fno en los labios" y encefalitis; el VHS-2 causa la infeccion genital; el HHV-3 causa enfermedades de la culebrilla y varicela-zoster; el HHV-4 es la causa de la mononucleosis infecciosa; y el HHV-5 es la causa de la hepatitis citomegalovmca, la colitis y la neumonitis.
Los farmacos terapeuticos usados con el fin de tratar enfermedades causadas por virus del herpes son aquellos capaces de suprimir de manera eficaz los smtomas de la infeccion por virus, la reproduccion del virus y su desarrollo, si se reciben con regularidad. Uno de tales farmacos terapeuticos ampliamente usados es el aciclovir, que es un derivado de la guanina y que inhibe la reproduccion del virus en las celulas. Sin embargo, el aciclovir es eficaz en la inhibicion de la reproduccion del virus cuando se usa en altas dosis; en particular, la cantidad de este farmaco terapeutico para la ingestion es de hasta 4.000 mg/dfa. El aumento de la dosis unica de aciclovir reduce su biodisponibilidad y esto puede dar lugar a efectos toxicos medicinales sobre el cuerpo. Una desventaja mas del aciclovir consiste en su baja solubilidad en agua: 1,3 mg/ml a 25 °C y 2,5 mg/ml a 37 °C; y, ademas, el aciclovir es casi insoluble en los sistemas hidrofobos. Por esta razon, la ingestion de aciclovir da lugar a cierta probabilidad de que se formen cristales finos en la urea (vease Mason, W.J. y Nickols H.H., "Crystalluria from acyclovir use", N. Engl. J. Med., 2008, 358: e14) y de que se produzca nefrotoxicidad. Ademas, las cepas del virus del herpes resistentes al aciclovir se han producido recientemente con una frecuencia cada vez mayor, en especial, en pacientes inmunodeficientes.
El valaciclovir es una especie modificada del aciclovir y tiene mayor actividad y biodisponibilidad: el 54 % frente al 15­ 20 % en cuanto al aciclovir. No obstante, el valaciclovir, como aciclovir, es eficaz solo en altas dosis de 1.000 a 4.000 mg/dfa.
Otros derivados de guanina, por ejemplo, el penciclovir y el ganciclovir, tambien se sabe que tienen actividad frente al virus del herpes simple tipo 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2), el virus de la varicela-zoster, el virus de Epstein-Barr y las infecciones citomegalovmcas y que son utiles para el tratamiento y la prevencion de infecciones causadas por estos virus, en particular, para el tratamiento y la profilaxis de pacientes inmunodeficientes, por ejemplo, pacientes con SIDA, pacientes con cancer y aquellos con trasplantes de organos. Un inconveniente habitual del penciclovir y el ganciclovir consiste en sus solubilidades en agua moderadas (el 0,17 % en cuanto al penciclovir y el 0,43 % en cuanto al ganciclovir) y sus biodisponibilidades bajas (el 1,5 % y el 5 %, respectivamente).
Los farmacos terapeuticos antivmcos tendran las siguientes propiedades: la capacidad de penetrar una celula, la citotoxicidad minima, la selectividad, la no adictividad y la no acumulacion en el organismo. Por lo tanto, una lmea en el diseno de formas de dosificacion consiste en buscar compuestos que mejoren la actividad antivmca de los farmacos terapeuticos de la tecnica anterior cuando se formulen con ellos. La patente EP 0477871 (1992, IPC: A61K 31/52) desvela una composicion antivmca que tiene una actividad selectiva y sinergica frente a los virus del herpes simple tipos 1 y 2. La composicion antivmca consiste en al menos dos compuestos que son derivados de guanina: oxetanocina G (OXT-G), aciclovir (ACV) y oxetanocina G carbodclica (C-OXT-G).
Figure imgf000003_0001
El efecto de aquellas composiciones antivmcas sobre la reproduccion de los virus del herpes simple tipos 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2) se estudio en cultivos de celulas Vero. Los cultivos de celulas monocapa Vero se cultivaron en un medio de nutriente Eagle suplementado con el 10 % de suero de ternera a una temperatura de 37 °C. Posteriormente, los cultivos se infectaron con el VHS-1 y VHS-2. Despues, los derivados de guanina se introdujeron en el medio de cultivo de celulas infectadas, ya sea de manera individual o en combinaciones entre sf, y se determinaron las concentraciones que proporcionaron el 50 % de inhibicion del efecto citopatico inducido por el virus (DI50). Se demostro que las composiciones que consistfan en dos compuestos alcanzaban los valores de ID50 a concentraciones mas bajas que aquellas requeridas para cada uno de los componentes individuales. Por ejemplo, la combinacion de aciclovir (0,04­ 0,4 mcg/ml) con oxetanocina G (0,4-5,4 mcg/ml) o con oxetanocina G carbodclica (0,01-0,2 mcg/ml) proporciona un efecto sinergico frente al VHS-1 y la combinacion de aciclovir (0,1-3,4 mcg/ml) con oxetanocina G (0,4-4 mcg/ml) o con oxetanocina G carbodclica (0,04-0,54 mcg/ml) proporciona un efecto sinergico frente al VHS-2.
La patente de la Federacion de Rusia 2240792 (2004, IPC: A61K 31/40) reivindica composiciones que comprenden netropsina o un derivado bis de la misma con aciclovir y ganciclovir, proporcionando estas composiciones altos niveles de actividad antivmca frente a los virus del herpes simple tipo 1 (VHS-1).
Figure imgf000003_0002
Las combinaciones de compuestos de netropsina con aciclovir y ganciclovir proporcionan una potenciacion apreciable de la actividad antiherpetica en comparacion con cada uno de los agentes antivmcos combinados tomados de manera individual. Por ejemplo, en cuanto al uso combinado de netropsina (2,5 mcg/ml) y bis-netropsina (0,15 mcg/ml) con aciclovir, se logra el 50 % de inhibicion del efecto citopatico inducido por el virus en concentraciones de aciclovir de 0,075 mcg/ml y 0,15 mcg/ml, que son, respectivamente, cinco y tres veces inferiores a las concentraciones de aciclovir usado de manera individual (0,4 mcg/ml). Una combinacion de netropsina y bis-netropsina con ganciclovir proporciona una reduccion de cinco veces en la concentracion de ganciclovir.
La patente estadounidense 6448227 (2002, IPC: A61K 38/00) desvela una mezcla que contiene glutationa de S-acetilo y aciclovir como agente contra un virus del herpes simple o un virus de la varicela-zoster. La glutationa es un tripeptido Y-glutamil cisteinil glicina.
Figure imgf000004_0001
Se demostro que la glutationa de S-acetilo era un agente eficaz frente a un virus del herpes simple (VHS-1) a partir de concentraciones de 0,35 mg/ml; el aciclovir es especialmente eficaz en concentraciones de 0,45 mcg/ml. La combinacion de glutationa de S-acetilo y aciclovir da lugar a un fuerte efecto sinergico frente al VHS-1. Por ejemplo, cuando se usa glutationa de S-acetilo (0,7 mg/ml) con aciclovir (0,45 mcg/ml), no se determina el tftulo del virus.
Se demostro que las composiciones de glutationa de S-acetilo (0,35 mg/ml) con tres concentraciones de aciclovir causaban un efecto sinergico notable frente el virus de la varicela-zoster, que fue especialmente fuerte cuando la concentration de aciclovir era de 0,9 mcg/ml.
La patente de la Federation de Rusia 2104032 (1998, IPC: A61K 47/22) desvela un metodo para la mejora de la eficacia de los farmacos terapeuticos por medio de compuestos de organogermanio (derivados de germatrano). Se demostro que los compuestos de organogermanio potenciaban la actividad de muchos farmacos terapeuticos antivmcos conocidos, tales como los derivados de adamantano (metadona y rimantadina), los analogos de nucleosidos (aciclovir, ganciclovir, vidarabina y idoxuridina), los derivados de tiosemicarbazonas (metisazona) y foscarnet. El mdice terapeutico aumenta cuatro veces con la reduction simultanea de la toxicidad y el alivio de los efectos secundarios. La actividad antivmca de las composiciones que consisten en derivados de germatrano con foscarnet o aciclovir se evaluo en cobayas macho infectadas con el virus del herpes simple VHS-2. Los estudios clmicos mostraron que el uso de derivados de germatrano formulados con foscarnet o aciclovir proporcionaron una potenciacion de dos a cuatro veces en el efecto de estos ultimos en el tratamiento del VHS-2.
La patente alemana 10343365 (2005, IPC: A61K 45/00) reivindica composiciones farmaceuticas de xantogenatos (ditiocarbonatos) en combinacion con farmacos terapeuticos antivmcos para el tratamiento de enfermedades vmcas. Los xantogenatos, en especial, el triciclodecan-9-il-xantogenato (D609, son bien conocidos por su actividad antivmca y antitumoral.
Figure imgf000004_0002
El uso de xantogenatos como farmacos terapeuticos antivmcos se complica con el hecho de que se requieren concentraciones altas de estos agentes para el tratamiento de organismos vivos. La ultima patente citada demuestra que el uso de derivados de xantogenato, tales como D609, en combinacion con aciclovir da como resultado una potenciacion de la actividad antivmca. En presencia de concentraciones ineficaces y bajas de xantogenato, la actividad del aciclovir en un cultivo celular aumento cinco veces. En los experimentos sobre organismos vivos, la combinacion de D609 y aciclovir proporciono la supervivencia de todos los animales infectados con el VHS-1.
De ello se deduce que la forma usada en la tecnica anterior para la potenciacion de la actividad antivmca de farmacos terapeuticos conocidos implicaba la preparation de composiciones antivmcas que comprendian varios compuestos activos que potenciaban el efecto antivmco del farmaco terapeutico.
Los autores de la presente invention proponen un enfoque radicalmente diferente para mejorar la actividad antivmca de compuestos conocidos. Lo que se reivindica de acuerdo con la invencion es: compuestos complejos de germanio con derivados de bases nitrogenadas de purina, acidos hidroxicarboxflicos y aminoacidos, en los que estos compuestos complejos de germanio son compuestos qmmicos individuales que tienen valores biofarmaceuticos mejorados, en particular, solubilidades en agua altas, en comparacion con los derivados relevantes de base nitrogenada de purina, y que tienen actividades antivmcas superiores a los derivados relevantes de base nitrogenada de purina.
Objetos de la invencion
Un objeto de la presente invencion consiste en proporcionar nuevos compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos l îdroxicarbox^licos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos, de tal manera que tengan una actividad antivmca, en particular, frente a los virus del herpes.
Otro objeto de la invencion consiste en proporcionar nuevos compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos, de tal manera que tengan una actividad antivmca, en particular, frente a los virus del herpes, superior a las actividades antivmcas de las bases nitrogenadas relevantes.
Otro objeto mas de la invencion consiste en proporcionar nuevos compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos, de tal manera que tengan buenas solubilidades en agua.
Un objeto mas de la invencion consiste en proporcionar un metodo sencillo para la preparacion de nuevos compuestos complejos de germanio con diversos derivados de base nitrogenada de Varios purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos de diversas naturalezas y aminoacidos de diversas naturalezas, de tal manera que sean estables en estado solido y se puedan transferir de manera facil a una solucion acuosa.
Otro objeto de la invencion consiste en desarrollar un metodo para la preparacion de nuevos compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos, de tal manera que permitan el control de la relacion entre el germanio, el derivado de base nitrogenada de purina, el acido hidroxicarboxflico y el aminoacido en el compuesto complejo, es decir, que permitan el control de la composicion del compuesto complejo.
Un objeto mas de la invencion consiste en proporcionar un farmaco terapeutico antivmco que comprenda, como componente activo, un compuesto complejo de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos.
Un objeto adicional de la invencion consiste en usar compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos, para fabricar un farmaco terapeutico para la mejora de la inmunidad.
Un objeto adicional mas de la invencion consiste en usar compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos, para el tratamiento de y/o la prevencion de enfermedades vmcas, en particular, aquellas causadas por un virus del herpes.
Breve divulgacion de la invencion
La invencion se define mediante el conjunto de reivindicaciones adjunto. Los objetos de acuerdo con las reivindicaciones se pueden lograr debido a la provision de nuevos compuestos complejos de organogermanio que comprenden derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), cuyas composiciones se describen mediante la siguiente Formula estructural:
Gex[AD][CA]y[AA]z (I)
en la que AD es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca;
CA es un acido hidroxicarboxflico;
AA es un aminoacido que se puede seleccionar de a-amino acidos, en la que x = 1-2, y = 2-4 y z = 0-2 y en la que todos los AD en el compuesto complejo son los mismos o diferentes,
todos los CA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes y
todos los AA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes.
Los derivados de base nitrogenada de purina utiles (analogos de nucleosidos) en el contexto de la invencion son derivados de adenina y/o guanina, preferentemente aciclovir, valaciclovir, ganciclovir, penciclovir y vidarabina.
Los acidos hidroxicarboxflicos preferidos a usar en la invencion son acido cftrico, acido lactico y/o acido malico.
Los aminoacidos preferidos a usar en la invencion son arginina, glicina, lisina y treonina.
Los compuestos complejos de germanio de la Formula (I) estructural son compuestos qmmicos individuales que son bien solubles en agua y se pueden aislar en una forma solida.
Los compuestos complejos de germanio de la Formula (I) estructural, que comprenden derivados de base nitrogenada de purina, tienen una alta actividad antivmca e inmunoestimulatoria.
El metodo para la preparacion de compuestos complejos de germanio de la Formula (I) estructural comprende: mezclar dioxido de germanio con agua para proporcionar una suspension acuosa de dioxido de germanio; anadir la suspension resultante con una mezcla de un acido hidroxicarboxflico, un derivado de base nitrogenada de purina y, opcionalmente, pero preferentemente, un aminoacido; calentar la mezcla asf obtenida a una temperatura de 40-100 °C durante 3-14 horas para formar un producto deseado; y retirar el agua mediante cualquier proceso conocido para obtener un producto en polvo.
En el metodo de la invencion, la suspension acuosa de dioxido de germanio se puede anadir con una mezcla de mas de un aminoacido qmmicamente diferente y/o una mezcla de mas de un acido hidroxicarboxflico qmmicamente diferente y/o una mezcla de diferentes derivados de base nitrogenada de purina.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 muestra un espectro de RMN 1H en D2O para el compuesto complejo de germanio con arginina, acido dtrico y aciclovir (WDS-1).
La Figura 2 muestra un espectro de IR del compuesto complejo de germanio con arginina, acido dtrico y aciclovir (WDS-1).
La Figura 3 muestra un espectro de RMN 1H en D2O para el compuesto complejo de germanio con lisina, acido dtrico y aciclovir (WDS-5).
La Figura 4 muestra un espectro de IR del compuesto complejo de germanio con lisina, acido dtrico y aciclovir (WDS-5).
La Figura 5 muestra la dinamica del herpes oftalmico en conejos sometidos a tratamiento con WDS-1.
Detalles de la invencion
Se han preparado nuevos compuestos complejos de organogermanio que comprenden derivados de base nitrogenada de purina (analogos de nucleosidos), cuyas composiciones se describen mediante la siguiente Formula estructural
Gex[AD][CA]y[AA]z (I)
en la que AD es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca;
CA es un acido hidroxicarboxflico;
AA es un aminoacido seleccionado de a-amino acidos,
en la que x = 1-2, y = 2-4 y z = 0-2 y en la que
todos los AD en el compuesto complejo son los mismos o diferentes,
todos los CA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes y
todos los AA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes.
En la Formula (I) estructural; x puede tener valores de 1 o 2; y puede ser 2, 3 o 4; y z puede ser 0, 1 o 2; es decir, cada uno de x, y y z es un numero entero.
Los derivados de base nitrogenada de purina (AD) utiles en el contexto de la invencion son derivados de adenina y/o guanina que tienen actividad antivmca, en particular, frente a los virus del herpes. Tales derivados son bien conocidos en la tecnica anterior. Estos se ejemplifican mediante los derivados de guanina que pertenecen a la familia de ciclovir, tales como aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil] guanina), valaciclovir (2-(guanin-9-ilmetoxi)etil L-valina eter), ganciclovir (9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil] guanina), penciclovir (9- [4-hidroxi-3 - (hidroximetil)butil]guanina) y otros. Los derivados de adenina conocidos, por ejemplo, vidarabina (9-p-D-arabinofuranosil adenina), tambien son utiles en el contexto de la invencion. En la tecnica, estos compuestos se denominan, de manera alternativa, analogos de nucleosidos. En el contexto de la presente solicitud, estos terminos son intercambiables.
Los derivados de base nitrogenada de purina (AD) preferidos a usar en la invencion son los derivados de guanina que tienen actividad antivmca, en particular, frente a los virus del herpes.
Los acidos hidroxicarboxflicos (CA) utiles en el contexto de la invencion son diversos acidos hidroxicarboxflicos, tales como acido dtrico, acido lactico, acido malico y otros. En el metodo de la invencion se prefiere usar acido cftrico.
Los aminoacidos (AA) utiles en el contexto de la invencion son cualquier a-amino acido, siendo preferidas la arginina, la glicina, la lisina y la treonina y siendo las mas preferidas la arginina y la lisina.
Los compuestos de la Formula (I) estructural son compuestos qmmicos individuales que se pueden aislar en estado solido como polvos amorfos.
Los compuestos qmmicos individuals de la Formula (I) son compuestos de organogermanio, que comprenden, en una molecula, mas de un componente biologicamente activo, tal como germanio, y un derivado de base nitrogenada que tiene actividad antivmca. Esto dota a los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones de una alta actividad antivmica e inmunoestimulatoria. El acido hidroxicarboxflico y el aminoacido implicados en el compuesto complejo lo dota de una alta solubilidad en agua. Ademas, los aminoacidos y los acidos hidroxicarboxflicos potencian la actividad biologica de los compuestos complejos de la Formula (I).
La invencion proporciona un metodo sencillo, que comprende un numero mmimo de etapas, para la preparacion de los compuestos de Formula (I).
El metodo de la invencion esta caracterizado por que el dioxido de germanio se mezcla con agua para proporcionar una suspension acuosa. A la suspension acuosa agitada de dioxido de germanio, se anaden un derivado de base nitrogenada, un acido hidroxicarboxflico y un aminoacido o un derivado de base nitrogenada y un acido hidroxicarboxflico. Mas de un derivado de base nitrogenada, mas de un acido hidroxicarboxflico y mas de un aminoacido se pueden anadir de acuerdo con el metodo. La mezcla se agita a 40-100 °C durante 3-14 horas para obtener una solucion de un producto deseado; a continuacion, se retira el agua mediante cualquier proceso conocido para obtener el producto deseado como un polvo amorfo de color blanco.
El dioxido de germanio usado puede ser un dioxido de a-germanio, que es insoluble en agua, o un dioxido de pgermanio, que es soluble en agua. Se prefiere el dioxido de a-germanio insoluble en agua porque, cuando se mezcla con agua, este forma una suspension acuosa de dioxido de germanio.
Los derivados de base nitrogenada de purina (AD) utiles son derivados de adenina o guanina, que tienen actividad antivmca, en particular, frente a los virus del herpes. Los derivados preferidos a usar en el metodo son derivados de guanina de la familia de ciclovir, tales como aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil] guanina), valaciclovir (2-(guanin-9-ilmetoxi)etil L-valina eter), ganciclovir (9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]guanina) y penciclovir (9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]guanina). Otra realización del metodo de la invencion usa derivados de adenina conocidos, por ejemplo, vidarabina (9-p-D-arabinofuranosil adenina).
Los acidos hidroxicarboxflicos (CA) utiles en el metodo de la invencion son acidos hidroxicarboxflicos, tales como acido dtrico, acido lactico, acido malico y otros acidos. En el metodo de la invencion se prefiere usar acido cftrico.
Los aminoacidos (AA) utiles en el metodo de la invencion son cualquier a-amino acido, siendo preferidas la arginina, la glicina, la lisina y la treonina y siendo las mas preferidas la arginina y la lisina.
La relacion entre el germanio, el derivado de base nitrogenada de purina, el acido hidroxicarboxflico y el aminoacido en el compuesto complejo de germanio depende de las cantidades de los componentes anadidos a la suspension acuosa de dioxido de germanio. Mediante la regulacion de las proporciones entre las cantidades de dioxido de carbono y las cantidades del derivado de base nitrogenada de purina, el acido hidroxicarboxflico y el aminoacido se pueden obtener compuestos complejos con diferentes relaciones entre el germanio, el derivado de base nitrogenada de purina, el acido hidroxicarboxflico y el aminoacido. Cuando se anade un derivado de base nitrogenada a una solucion acuosa de dioxido de germanio en la proporcion estequiometrica, la relacion molar entre el derivado de base nitrogenada y el dioxido de germanio en el compuesto complejo resultante es de 1:1. Mediante la regulacion de la relacion molar entre el derivado de guanina y el dioxido de germanio se puede regular de este modo la relacion entre el germanio y el derivado de base nitrogenada de purina en el compuesto complejo resultante.
La relacion del germanio respecto al acido hidroxicarboxflico y el aminoacido en el compuesto complejo se puede regular de la misma manera. Cuando se anade un acido hidroxicarboxflico (o un aminoacido) a una solucion acuosa con dioxido de germanio en la proporcion estequiometrica, la relacion molar del germanio respecto al acido hidroxicarboxflico (o el aminoacido) en el compuesto complejo resultante es de 1:1. Cuando se anade el acido hidroxicarboxflico (o aminoacido) en una cantidad duplicada en relacion con la estequiometna, la relacion molar del acido hidroxicarboxflico (o aminoacido) respecto al germanio en el compuesto complejo resultante es de 2:1.
De manera mas detallada, la viabilidad de preparar compuestos complejos de germanio con diversas relaciones entre el germanio, los derivados de base nitrogenada de purina, los acidos hidroxicarboxflicos y los aminoacidos de acuerdo con la invencion se demuestra mediante realizaciónes ejemplares de la invencion.
La regulacion de la composicion del compuesto complejo de germanio de acuerdo con la invencion permite obtener compuestos complejos que contienen diversas cantidades de un derivado de base nitrogenada de purina. Esto constituye una ventaja importante de los compuestos complejos de acuerdo con las reivindicaciones en el uso como farmacos terapeuticos en el tratamiento de enfermedades vmcas, debido a que permite la fabricacion de farmacos terapeuticos que tienen una actividad antivmca aumentada o reducida.
La temperatura a la que se lleva a cabo la reaccion para preparar compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina, acidos hidroxicarboxflicos y, opcionalmente, pero preferentemente, aminoacidos se encuentra en el intervalo de 40-100 °C. Las temperatures preferidas se encuentran en el intervalo de 80-100 °C; las temperaturas mas preferidas se encuentran en el intervalo de 85-100 °C.
Los tiempos de reaccion se encuentran en el intervalo de 3-14 horas. Los tiempos de reaccion preferidos se encuentran en el intervalo de 5-12 horas; los tiempos de reaccion mas preferidos se encuentran en el intervalo de 6-8 horas.
La formacion de un complejo de organogermanio se controla mediante la disolucion completa de dioxido de germanio (cuando se usa el dioxido de germanio insoluble) y la formacion de una solucion transparente. Cualquier otro metodo tambien es util para el control de la formacion del producto, por ejemplo, aquellos que implican el muestreo y el analisis de las muestras.
Con el fin de aislar un compuesto complejo de organogermanio, la solucion se filtra y, a continuacion, se retira el agua de la solucion mediante cualquier proceso conocido. Cualquiera de los procesos conocidos es adecuado para este fin, por ejemplo, la evaporacion con agua, la destilacion al vado con calentamiento o el secado liofflico (secado por congelacion). Los compuestos deseados se obtienen como polvos amorfos.
Los derivados de base nitrogenada de purina, los acidos hidroxicarboxflicos y los aminoacidos se pueden anadir a una suspension acuosa de dioxido de germanio, ya sea de manera simultanea o mediante la introduccion de manera consecutiva de estos componentes. El orden en el que se anaden los componentes no afecta de manera sustancial al producto deseado resultante, que es un complejo de germanio con derivados de base nitrogenada de purina, acidos hidroxicarboxflicos y aminoacidos, si se anaden tales.
Una realización del metodo es un metodo que comprende: anadir un acido hidroxicarboxflico a una suspension acuosa de dioxido de germanio y calentar la mezcla asf obtenida con agitacion a 80-100 °C durante 6-10 horas hasta que se forma una solucion transparente; a continuacion, anadir un aminoacido y un derivado de base nitrogenada de purina, en particular, un derivado de guanina; y continuar el calentamiento a 80-100 °C durante 2-3 horas, filtrar la solucion y retirar el agua para obtener un compuesto complejo.
Otra realización del metodo es un metodo que comprende: anadir un aminoacido a una suspension acuosa de dioxido de germanio; calentar la mezcla asf obtenida con agitacion a 80-100 °C durante 3-5 horas hasta que se forma una solucion transparente; a continuacion, anadir un acido hidroxicarboxflico y un derivado de base nitrogenada de purina, en particular, un derivado de guanina; y continuar el calentamiento a 80-100 °C durante 3-5 horas, filtrar la solucion y retirar el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
Otra realización mas del metodo es un metodo que comprende: anadir un aminoacido y un acido hidroxicarboxflico a una suspension acuosa de dioxido de germanio; calentar la mezcla asf obtenida con agitacion a 80-100 °C durante 6­ 8 horas hasta que se forma una solucion transparente; a continuacion, anadir un derivado de base nitrogenada de purina, en particular, un derivado de guanina; y continuar el calentamiento a 80-100 °C durante 2-3 horas, filtrar la solucion y retirar el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
Una realización mas del metodo es un metodo que comprende: anadir una mezcla de un aminoacido, un acido hidroxicarboxflico y un derivado de base nitrogenada de purina, en particular, un derivado de guanina, a una suspension acuosa de dioxido de germanio; calentar la mezcla asf obtenida con agitacion a 80-100 °C durante 6-12 horas hasta que se forma una solucion transparente; filtrar la solucion; y retirar el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
Una realización adicional mas del metodo es un metodo que comprende: anadir un acido hidroxicarboxflico a una suspension acuosa de dioxido de germanio y calentar la mezcla asf obtenida con agitacion a 80-100 °C durante 8-9 horas hasta que se forma una solucion transparente. Despues de esto, anadir un derivado de base nitrogenada de purina, en particular, un derivado de guanina; continuar el calentamiento a 80-100 °C durante 2-3 horas, filtrar la solucion y retirar el agua para obtener un compuesto complejo en forma solida.
El producto se obtiene como un polvo amorfo de color blanco, que es facilmente soluble en agua. Cabe destacar que la mayona de los derivados de guanina son, como regla, deficientemente solubles en agua (excepto en cuanto al valaciclovir). Por ejemplo: la solubilidad en agua del aciclovir es de 2,5 mg/ml a 37 °C, la solubilidad en agua del ganciclovir es de 4,3 mg/ml a 25 °C, la solubilidad en agua del penciclovir es de 1,74 mg/ml a 20 °C y la solubilidad en agua del valaciclovir es de 174 mg/ml a 25 °C. De la misma manera, los derivados de adenina tienen solubilidades en agua limitadas; por ejemplo, la vidarabina es deficientemente soluble en agua y se usa como unguento. Los compuestos complejos de germanio preparados de acuerdo con la invencion tienen buenas solubilidades en agua que exceden el 25 % en peso a 20 °C, es decir, que exceden los 250 mg/ml a 20 °C. Las altas solubilidades de los compuestos complejos de germanio preparados de acuerdo con la invencion permiten que las soluciones acuosas con altas concentraciones de estos compuestos se preparen y se usen como farmacos terapeuticos antivmcos sin causar efectos secundarios de nefrotoxicidad.
Los espectros de RMN e IR se estudiaron en compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina, en particular, derivados de guanina, acidos hidroxicarboxflicos y aminoacidos, si se usaron tales, que se prepararon de acuerdo con la invencion, y tambien se realizo un analisis elemental en estos compuestos. Los resultados indican que estos compuestos complejos de germanio tienen la Formula estructural general:
Gex[AD][CA]y[AA]z (I)
en la que AD es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca; CA es un acido hidroxicarbox^lico; AA es un a-amino acido, en la que x = 1-2, y = 2-4 y z = 0-2, en la que cada uno de x, y y z es un numero entero y en la que
todos los AD en el compuesto complejo son los mismos o diferentes,
todos los CA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes y
todos los AA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes.
La presencia de una base nitrogenada de purina, un aminoacido y un acido hidroxicarboxflico dota a los compuestos complejos de germanio de una alta actividad biologica y una buena solubilidad en agua, de modo que estos compuestos sean utiles en la fabricacion de nuevas composiciones farmaceuticas y farmacos terapeuticos para diversas aplicaciones medicinales. La alteracion de la naturaleza de una base nitrogenada de purina, un aminoacido y/o un acido hidroxicarboxflico ofrece una manera de preparar compuestos complejos de germanio que tengan una actividad biologica muy alta para su uso en la fabricacion de productos farmaceuticos altamente eficaces. Se propone el uso de los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la presente invencion como componente activo en estos productos farmaceuticos y farmacos terapeuticos. Se espera que los compuestos complejos de germanio preferidos de acuerdo con las reivindicaciones tengan el mismo tipo de actividad biologica que las bases nitrogenadas de purina implicadas, tal como se demostrara mas adelante en los compuestos preparados de acuerdo con los Ejemplos 1 y 5. Sin embargo, un compuesto complejo de germanio tambien puede tener otro tipo de actividad biologica, de tal manera que no sea intnnseca a los componentes iniciales implicados en el mismo. Los compuestos complejos de germanio estan destinados para su uso en cantidades eficaces. Las composiciones y formulaciones farmaceuticas pueden, ademas, contener componentes adyuvantes convencionales, que son bien conocidos en la tecnica anterior.
A continuacion, se describen preparaciones ejemplares de compuestos complejos de germanio con derivados de base nitrogenada de purina, en particular, derivados de guanina y adenina, acidos hidroxicarboxflicos y aminoacidos, si se usan tales. Estos ejemplos sirven, de manera exclusiva, para ilustrar el metodo para la preparacion de compuestos complejos de germanio y de ninguna manera pretenden limitar la invencion a estos ejemplos.
Ejemplo 1.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio y 12,6 g (0,06 mol) de monohidrato de acido dtrico y 200 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 8-9 horas hasta que se forma una solucion transparente. Despues, se anaden 2,61 g (0,015 mol) de arginina y 3,38 g (0,015 mol) de aciclovir y se lleva a cabo la agitacion con calentamiento (a 85­ 95 °C) durante 2 horas. Despues de esto, la solucion se enfna y se filtra y el agua se retira en un evaporador giratorio. El producto se obtiene como 19,5 g (95 %) de un polvo amorfo de color blanco.
Los espectros de RMN e IR se midieron y se interpretaron y se obtuvieron datos del analisis elemental para el compuesto complejo de germanio preparado de acuerdo con el Ejemplo 1. La Figura 1 muestra un espectro de RMN 1H en D2O para el compuesto complejo de germanio con arginina, acido dtrico y aciclovir. La Figura 2 muestra un espectro de IR del compuesto complejo de germanio con arginina, acido dtrico y aciclovir. Los datos del analisis elemental para el compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 se muestran en la Tabla 1. El compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 1 se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-1.
Ejemplo 2.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio, 12,6 g (0,06 mol) de monohidrato de acido cftrico, 4,5 g (0,06 mol) de glicina, 9,73 g (0,03 mol) de valaciclovir y 250 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 10-12 horas. La solucion transparente resultante se enfna y se filtra y el agua se retira en un evaporador giratorio. El producto se obtiene como 27,1 g (94 %) de un polvo amorfo de color blanco. Los datos del analisis elemental relevantes se muestran en la Tabla 1. El compuesto de este ejemplo se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-2.
Ejemplo 3.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio, 12,6 g (0,06 mol) de monohidrato de acido dtrico, 7,6 g (0,03 mol) de penciclovir y 250 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 7-9 horas hasta que se forma una solucion transparente. A continuacion, se anaden 5,22 g (0,03 mol) de arginina y se lleva a cabo la agitacion con calentamiento (a 85-95 °C) durante 2 horas. Despues de esto, la solucion se enfna y se filtra y el agua se retira en un evaporador giratorio. El producto se obtiene como 26 g (95 %) de un polvo amorfo de color blanco. Los datos del analisis elemental relevantes se muestran en la Tabla 1. El compuesto de este ejemplo se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-3.
Ejemplo 4.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio, 7,14 g (0,06 mol) de treonina y 250 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 5-7 horas. A continuacion, se anaden 7,65 g (0,03 mol) de ganciclovir y 8,04 g (0,06 mol) de acido malico y la mezcla se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 3 horas. Despues de esto, la solucion se enfna y se filtra y el agua se retira en un evaporador giratorio. El producto se obtiene como 23,1 g (93 %) de un polvo amorfo de color blanco. Los datos del analisis elemental relevantes se muestran en la Tabla 1. El compuesto de este ejemplo se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-4.
Ejemplo 5.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio, 2,46 g (0,015 mol) de monohidrato de lisina, 12,6 g (0,06 mol) de monohidrato de acido dtrico y 200 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 6-7 horas hasta que se forma una solucion transparente. A continuacion, se anaden 3,38 g (0,015 mol) de aciclovir y se lleva a cabo la agitacion con calentamiento (a 85-95 °C) durante 2 horas. Despues de esto, la solucion se enfna y se filtra y el agua se retira en un evaporador giratorio. El producto se obtiene como 19,2 g (94 %) de un polvo amorfo de color blanco.
Los espectros de RMN e IR para el compuesto preparado de acuerdo con el Ejemplo 5 se muestran en la Figura 3 y la Figura 4, respectivamente. Los datos del analisis elemental relevantes se muestran en la Tabla 1. El compuesto de este ejemplo se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-5.
Ejemplo 6.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio, 12,6 g (0,06 mol) de monohidrato de acido dtrico y 200 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 8-9 horas hasta que se forma una solucion transparente. A continuacion, se anaden 3,38 g (0,015 mol) de aciclovir y se lleva a cabo la agitacion con calentamiento (a 85-95 °C) durante 2 horas. Despues de esto, la solucion se enfna y se filtra y el agua se retira mediante secado por congelacion. El producto se obtiene como 16,9 g (94 %) de un polvo amorfo de color blanco. Los datos del analisis elemental relevantes se muestran en la Tabla 1. El compuesto de este ejemplo se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-6.
Ejemplo 7.
En un matraz de fondo redondo equipado con un agitador y un termometro, se cargan 3,12 g (0,03 mol) de dioxido de a-germanio, 12,6 g (0,06 mol) de monohidrato de acido dtrico y 200 ml de agua destilada. La suspension se agita con calentamiento (a 85-95 °C) durante 8-9 horas hasta que se forma una solucion transparente. A continuacion, se anaden 8,55 g (0,03 mol) de monohidrato de vidarabina y se lleva a cabo la agitacion con calentamiento (a 85-95 °C) durante 2 horas. Despues de esto, la solucion se enfna y se filtra y el agua se retira mediante secado por congelacion. El producto se obtiene como 20,5 g (95 %) de un polvo amorfo de color blanco. Los datos del analisis elemental relevantes se muestran en la Tabla 1. El compuesto de este ejemplo se denomina, en lo sucesivo en el presente documento, WDS-7.
Figure imgf000011_0001
Arg significa arginina, Gli significa glicina, Lis significa lisina, Tr significa treonina, Citr significa acido dtrico, Mal significa acido malico, Acv significa aciclovir, Vcv significa valaciclovir, Gcv significa ganciclovir, Pcv significa penciclovir y Vdrb significa vidarabina.
Toxicidad aguda
La toxicidad aguda de los nuevos compuestos, en particular, aquellos preparados de acuerdo con los Ejemplos 1, 5 y 6, se determino en ratones blancos macho no lineales que teman pesos corporales de 18-20 g con una unica administracion intragastrica (i/g), en dosis de 1.000, 2.000, 3.000, 4.000 y 5.000 mg/kg, de una solucion acuosa al 20 % en cantidades de 0,1, 0,2, 0,3, 0,4 y 0,5 ml por 20 mg de peso corporal de raton, respectivamente. Cada uno de los compuestos se administro de manera individual. No se observaron signos de intoxicacion, retraso en el aumento de peso corporal o muerte de los animales en los 14 dfas posteriores a la administracion de cada uno de los compuestos. No se observaron violaciones en los movimientos, reflejos o comportamiento de los animales en el intervalo de las dosis estudiadas. Los estudios anatomicos no han descubierto ningun cambio en los pulmones, los rinones, el bazo u otros organos. Los valores de LD50 en ratones para los compuestos estudiados fueron superiores a 5.000 mg/kg y, de este modo, estos compuestos se pueden clasificar como Clase IV de peligrosidad en terminos de la clasificacion de peligrosidad de las sustancias por su impacto en el organismo de acuerdo con la Norma Estatal de Rusia (GOST) 12.1.007-76 o como Clase V de toxicidad (practicamente no toxica) de acuerdo con la escala de Hodge y Sterner (1943).
Los experimentos tambien descubrieron que los compuestos sometidos a ensayo no tienen efectos de irritacion para la piel, de resorcion de la piel ni de sensibilizacion.
Los compuestos sometidos a ensayo no se acumulan en el organismo y no tienen ninguna propiedad acumulativa. Cuando los compuestos se administran a ratones no lineales durante 14 dfas por via intragastrica en una dosis de 1.000 mg/kg, los animales de los grupos experimentales no mostraron ninguna muerte ni ningun cambio en el peso corporal ni los coeficientes de peso de los organos parenquimatosos (hugado, rinones y bazo), en comparacion con los respectivos valores en los animales del grupo de control.
Valores biofarmaceuticos
La solubilidad de un farmacos en fluidos biologicos del tubo gastrointestinal (fluido gastrico, fluido intestinal) es una propiedad biofarmaceutica importante. Se han estudiado valores biofarmaceuticos seleccionados para algunos de los compuestos recien preparados, en particular, para el WDS-1 y WDS-5, en comparacion con el aciclovir. Los ensayos se llevaron a cabo de acuerdo con los requisitos de la Guidance on the Investigation of Bioequivalence, European Medicines Agency (EMA), Comite de Medicamentos de Uso Humano (CHMP en ingles), 2010.
Con este fin, se estudiaron las solubilidades de estos compuestos en diversos valores de pH que corresponden a los fluidos gastrointestinales (en cuanto al fluido intestinal: el pH es 1,2; en cuanto al fluido duodenal: el pH es 4,4; y en cuanto al fluido de intestino: el pH es 6,8).
Un valor de solubilidad biofarmaceutica que permite la descripcion de un farmaco terapeutico (TD en ingles) como un compuesto que tiene una solubilidad "alta" o "baja" es la relacion de dosis/solubilidad (D/S). La relacion de dosis/solubilidad se determina de la siguiente manera: dosis maxima (D) (mg) / solubilidad en agua (S) (mg/ml). Cuando D/S < 250 ml, el TD tiene una solubilidad "alta" en la solucion acuosa relevante.
De manera importante, la solubilidad biofarmaceutica no es un valor constante para un farmaco terapeutico (TD) dado; mas bien, depende de la dosificacion maxima registrada de un TD de liberacion inmediata destinado a efectos sistemicos. En estos experimentos, la relacion de dosis/solubilidad se calculo usando la maxima dosificacion de aciclovir en la forma de dosificacion de comprimido registrada para su uso medicinal en la Federacion de Rusia (800 mg).
Un valor biofarmaceutico mas es la solubilidad en medios biorelevantes. Estos medios de disolucion son tales que se acercan lo maximo posible a los fluidos corporales humanos (fluido intestinal y fluido gastrico) en terminos de composicion qmmica y en terminos de propiedades fisicoqmmicas (pH, osmolalidad, capacidad de tampon y tension superficial). La simulacion de las condiciones fisiologicas se proporciona mediante la introduccion de tensioactivos (lecitina y taurocolato de sodio) en estos medios. Existen dos tipos principales de medios biorelevantes, en concreto: un fluido intestinal artificial en el estomago vado (fluido intestinal simulado en estado de ayuno (FaSSIF))) y despues de la ingesta (fluido intestinal simulado en estado alimentado (FeSSIF)). Las diferencias entre las solubilidades de un compuesto en estos medios se pueden tener en cuenta en la optimizacion de los regfmenes de dosificacion (a tomar con el estomago vado o despues de la ingesta). Cuando la dosificacion maxima de un farmaco terapeutico se disuelve por completo en una parte de 250 ml de cada uno de estos medios, se puede someter a tratamiento este farmaco como si tuviera una solubilidad biorelevante "alta".
Un criterio que puede servir como una medida de la absorcion del soluto a traves de la pared del intestino delgado es la permeabilidad, es decir, la fraccion de la sustancia que penetra a traves de la pared intestinal. La propiedad fisicoqmmica de una molecula que hace la mayor contribucion a la permeabilidad es la lipofilia. Una medida de la lipofilia a usar en la evaluacion indirecta de la permeabilidad intestinal es el coeficiente de reparto de octanol-agua, log P, que es el logaritmo de la relacion de concentraciones de una sustancia no ionizada en el sistema de dos lfquidos inmiscibles (n-octanol y agua). Un criterio indirecto de una permeabilidad intestinal "alta" (que excede el 90 %) es el siguiente: cuando el coeficiente de reparto log P excede el valor para una sustancia de referencia (metoprolol, para el que log P = 1,72), se considera que la permeabilidad intestinal es alta. Los resultados de los experimentos se compilan en la Tabla 2.
T abla 2. Valores biofarmaceuticos de los com uestos WDS-1 WDS-5 en com aracion con el aciclovir
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Por tanto, las solubilidades biofarmaceuticas de los compuestos complejos de germanio preparados de acuerdo con la invencion se pueden considerar "altas" en todo el intervalo de los valores de pH fisiologico, que corresponden a los valores de pH en el estomago, el duodeno o la seccion inicial del intestino delgado. Cabe destacar que los valores de solubilidad para los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion difieren de la solubilidad del aciclovir no solo cuantitativamente, sino tambien cualitativamente. Por tanto, los valores de solubilidad para los compuestos complejos de germanio son al menos 10 veces la solubilidad del aciclovir y, ademas, las solubilidades de los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion son "altas" en todo el intervalo de pH estudiado, mientras que la solubilidad del aciclovir a un pH 44 - 4,5 y 6,8 es "baja".
Las solubilidades biorelevantes de los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion en ambos medios biorelevantes (FaSSIF y FeSSIF) son "altas" y, ademas, mas de 10 dosificaciones maximas de la sustancia se disuelven por 250 ml. Dado que las solubilidades en ambos medios biorelevantes son altas, la ingesta no sera un proceso limitante de la velocidad para la disolucion de la sustancia en el entorno del tubo gastrointestinal y se deben tener en cuenta otros factores en la optimizacion de los regfmenes de dosificacion (por ejemplo, si se causa irritacion de la pared gastrointestinal, si se destruye el compuesto cuando se ingiere, etc.).
Los coeficientes de reparto log P para los compuestos complejos de germanio estudiados de acuerdo con la invencion son inferiores al metoprolol y sus valores son proporcionales al coeficiente de reparto log P para el aciclovir. Por tanto, las permeabilidades intestinales de estos compuestos se pueden caracterizar como "bajas". En vista de las altas solubilidades biofarmaceuticas de estos compuestos (que se analizaron anteriormente y demostraron en la Tabla 2), se espera que los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion tengan, al mismo tiempo, biodisponibilidades superiores a la biodisponibilidad del aciclovir. Sin embargo, no se puede descartar que la absorcion a traves de la pared intestinal sea la etapa de control de la velocidad para que los compuestos de acuerdo con la invencion entren en el torrente sangumeo.
En su conjunto, con lipofilicidades similares a la del aciclovir, los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion solubilidades biorelevantes y biofarmaceuticas mucho mas altas y esto podna servir como prueba de sus biodisponibilidades superiores.
Actividad antivirica
(A) Estudios de la actividad antivirica in vitro de los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion.
La actividad antivirica de los nuevos compuestos de germanio de acuerdo con la invencion, en particular, del WDS-1 y el WDS-5, se estudio in vitro en cultivos de celulas de rinon de mono verde (VERO) de acuerdo con tecnicas convencionales (veanse Gus'kova, T.A., Nikolaeva, I.S. y Peters, V.V., "Methodological Guidance to Study Antiviral Activity of Pharmacological Agents" en "The Manual on the Experimental (Preclinical) Study of New Pharmacological Agents", Moscu, Ministerio de Asistencia Sanitaria Publica de la Federacion de Rusia, Remedium IPA, CJSC, 2000, pags. 274-280;
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Las referencias usadas fueron el aciclovir y el valaciclovir, respectivamente.
El virus de ensayo usado para estudiar la actividad antivirica fue la cepa del virus del herpes simple tipo I (VHS), que es altamente resistente al aciclovir (cepa "L2/R").
Los criterios usados para evaluar la actividad antivirica fueron: la capacidad de prevenir el desarrollo de un efecto citopatico inducido por el virus y la capacidad de inhibir la reproduccion del virus en el cultivo celular. Las muestras de ensayo se introdujeron en el medio de nutriente 1 hora despues de infectarse el cultivo con una determinada dosis del virus (el esquema terapeutico). La actividad antivirica de las muestras y los efectos citopaticos inducidos por el virus en el cultivo celular se controlaron cada dfa usando microscopfa de luz como el grado de alteracion morfologica de una monocapa celular. El criterio de valoracion fue en el 4° dfa de contacto de las celulas con el material infeccioso, despues de que apareciera un efecto citopatico bien definido (100 %) en las muestras de control (control positivo). La presencia de actividad antivirica en las muestras de compuestos de organogermanio de acuerdo con la invencion se determino como la diferencia entre los tttulos vmcos medidos en el experimento y en el control. Los tttulos vmcos se determinaron de acuerdo con Reed y Muench (Reed, L.J. y Muench, H., "A simple method of estimating fifty percent endpoints", The American Journal of Hygiene 1938, 27: 493-497). Cuando la diferencia entre los tftulos fue de <1,5 log de TCD50, causando la dosis de cultivo tisular citopatico el 50 % de muerte celular en una monocapa (TCD50 es la dosis de cultivo tisular que causa citopatologfa en el 50 % de las celulas cultivadas), se considero que el compuesto tema una actividad antivirica baja; cuando la diferencia fue en el intervalo de entre 1,5 y 2,0 log de TCD50, se considero que el compuesto tema una actividad antivirica moderada; y cuando la diferencia fue de > 2,0 log de TCD50, el compuesto tema una actividad inhibidora del VHS bien definida.
En este experimento, una muestra de aciclovir en el intervalo de concentraciones de 500 a 100 mcg/ml redujo de manera significativa la actividad infecciosa del virus en un valor en el intervalo de 2,0 log a 1,0 log. Una muestra de valaciclovir en las concentraciones de 500 mcg/ml y 250 mcg/ml redujo de manera significativa la actividad infecciosa del virus de "L2/R" VHS-1 en 1,5 log. Una muestra del compuesto complejo de WDS-1 de acuerdo con la invencion en el intervalo de concentraciones equivalentes a 400 a 160 mcg/ml de aciclovir redujo de manera significativa la actividad infecciosa del virus de "L2/R" VHS-1 en un valor en el intervalo de 3,25-1,5 log de TCD50. Una muestra del compuesto complejo de WDS-5 de acuerdo con la invencion en el intervalo de concentraciones equivalentes a 400 a 160 mcg/ml de aciclovir redujo de manera significativa la actividad infecciosa del virus de "L2/R" VHS-1 en un valor en el intervalo de 1,75-1,0 log de TCD50.
(B) Estudios de la actividad antivirica in vivo de los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion.
(a) Actividad antivirica terapeutica de los compuestos de acuerdo con la invencion.
El experimento in vivo destinado a evaluar la eficacia terapeutica del compuesto de WDS-1 de acuerdo con la invencion, que se preparo usando aciclovir, se llevo a cabo en herpes oftalmicos herpeticos inducidos (queratitis) en conejos (Kaufman, H.E., Martola, E.L. y Dohlman, C.H., "The use of 5-iodo-2-deoxyuridine (IDU) in the treatment of herpes simplex keratitis", Arch. Ophthalmol. 1962; 68:235-239). Los animales se infectaron con un fluido de cultivo que contema el VHS-1 en una dosis de 10 TCID50 (TCID50 es la dosis infecciosa al 50 % del cultivo tisular, que causa el 50 % de lesion celular de la monocapa), que se aplico usando una pipeta a una cornea abrasada previamente (seguido de frotamiento). El tratamiento de los conejos infectados con el VHS se inicio 48 horas despues de la infeccion. El agente se administro por via oral a diario 6 veces al dfa en una concentracion de 10 mg/ml durante 8 dfas.
El uso del compuesto de WDS-1 de acuerdo con la invencion mostro un efecto terapeutico positivo bien definido y dio como resultado un alivio estad^sticamente significativo de la gravedad del cuadro clmico del herpes oftalmico, una duracion de la enfermedad reducida, y previno el desarrollo de complicaciones de la infeccion ocular herpetica con meningoencefalitis, en comparacion con los respectivos valores en el grupo de control.
La Figura 5 muestra la dinamica del herpes oftalmico en conejos. El mdice terapeutico para el compuesto de WDS-1 fue del 42,9 %. En el grupo de conejos sometidos a tratamientos con WDS-1, la reduccion en cuanto a la gravedad del proceso inflamatorio se observo tan pronto como en el 2° dfa de tratamiento, lo que dio como resultado una rapida disminucion de las manifestaciones clmicas. La actividad del agente se manifesto por sf misma mas rapidamente en el tratamiento de la queratitis epitelial. A los 13 dfas posteriores a la infeccion, se atenuaron las manifestaciones clmicas. La supervivencia de los animales en el grupo experimental fue del 100 % en el contexto de buena tolerabilidad frente al 66,7 % en el control.
Con el WDS-1, se observaron aislados vfticos de los hisopos oculares en animales solo hasta 9 dfas despues de la infeccion, que fue tres dfas antes que en el grupo de control (Tabla 3).
Tabla 3. Efecto del compuesto de WDS-1 sobre la reproduccion del VHS-1 en muestras de hisopos oculares ni rir n n h r f lmi .
Figure imgf000015_0001
A partir de la Tabla 3, se puede observar que los valores de tftulos vmcos aislados de animales que recibieron el WDS-1 en el 5° dfa posterior a la infeccion son significativamente inferiores a los tftulos vmcos aislados de animales que recibieron placebo; los respectivos valores fueron 1,25 log de TCDso/0,1 ml frente a 4,0 log de TCDso/0,1 ml. Los altos tftulos vfticos en los animales de control indican la continuacion de la reproduccion vftica activa, en particular, en el epitelio de la cornea.
Los resultados sobre el efecto causado por el compuesto de ensayo sobre la frecuencia y el nivel de reproduccion del VHS-1 en animales con aislados vfticos indican que el compuesto de WDS-1 tiene un efecto antivftico espedfico.
(b) Estudios de la actividad inmunoestimulatoria de los compuestos de acuerdo con la invencion.
De manera simultanea a la determinacion del efecto del compuesto de WDS-1 de acuerdo con la invencion en el transcurso de la infeccion ocular herpetica inducida en conejos, se estudio la produccion de anticuerpos neutralizantes del virus (VAB en ingles) espedficos en una reaccion de neutralizacion in vitro en conejos. Antes del experimento, los anticuerpos neutralizantes del virus estaban ausentes en todos los animales. Catorce dfas despues de la infeccion, la administracion de la nueva sustancia en animales infectados dio como resultado un aumento significativo en la induccion de los anticuerpos neutralizantes del virus (VAB). Por tanto, los animales del grupo de control tuvieron un mdice de neutralizacion (IN), que muestra la concentracion de suero de anticuerpos neutralizantes del virus (VAB), de 2,0 log de TCD50, mientras que en los animales infectados en el contexto de la administracion de WDS-1, el mdice de neutralizacion fue de 3,5 log de TCD50. Se observo una tendencia similar en los 21 dfas de observacion.
Por tanto, los estudios demuestran que los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion tienen un mecanismo de combinacion de actividad antivftica. Estos no solo tienen un efecto inhibidor sobre los virus del herpes, incluyendo las cepas resistentes al aciclovir (en particular, "L2/R" VHS-1), sino que tambien estimulan de manera simultanea la formacion y el mantenimiento, durante largos penodos de tiempo, de una inmunidad humoral espedfica.
Los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion se pueden usar para el tratamiento y la prevencion de diversas infecciones, en particular, aquellas causadas por los virus del herpes. Ademas, los compuestos complejos de germanio de acuerdo con la invencion se pueden usar como agentes inmunoestimuladores. Gracias al mecanismo de actividad de combinacion de los compuestos de acuerdo con la invencion, los farmacos terapeuticos que los comprenden senan eficaces en el tratamiento y la profilaxis de pacientes inmunodeficientes, por ejemplo, pacientes con SIDA, asf como pacientes con cancer y aquellos con trasplantes de organos.
Los compuestos reden preparados no son toxicos y tienen buenos valores biofarmaceuticos y, de este modo, se puede fabricar un amplio espectro de farmacos terapeuticos que comprenden, como componente activo, los compuestos complejos de germanio de acuerdo con las reivindicaciones, de acuerdo con la invencion, en dosis eficaces. Los farmacos terapeuticos de acuerdo con la invencion se pueden incluir en diversas formas de dosificacion: formas de dosificacion solidas (capsulas, comprimidos), formas de dosificacion ftquidas (soluciones para infusion y para ingestion, gotas para los ojos), formas de dosificacion blandas (unguentos, geles, supositorios), etc. y estos pueden contener, como componentes adyuvantes, vehmulos y otros ingredientes usados habitualmente que sean farmaceuticamente aceptables.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Compuestos complejos de germanio que tienen la Formula (I) estructural general:
Gex[AD][CA]y[AA]z (I)
en la que AD es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca;
CA es un acido hidroxicarbox^lico;
AA es un aminoacido seleccionado de a-amino acidos,
en la que x = 1-2, y = 2-4 y z = 0-2 y en la que
todos los AD en el compuesto complejo son los mismos o diferentes,
todos los CA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes y
todos los AA en el compuesto complejo son los mismos o diferentes.
2. Los compuestos complejos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el AD es un derivado de guanina o adenina.
3. Los compuestos complejos de acuerdo con la reivindicación 2, en los que el derivado de guanina se selecciona del grupo que consiste en aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina), valaciclovir (2-(guanin-9-ilmetoxi)etil L-valina eter), ganciclovir 9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]guanina), penciclovir (9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]guanina) o mezclas de los mismos.
4. Los compuestos complejos de acuerdo con la reivindicación 2, en los que el derivado de adenina se selecciona para que sea vidarabina (9-p-D- arabinofuranosil adenina).
5. Los compuestos complejos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el aminoacido AA se selecciona del grupo que consiste en arginina, glicina, lisina, treonina o mezclas de las mismas.
6. Los compuestos complejos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que el acido hidroxicarboxflico CA se selecciona del grupo que consiste en acido cftrico, acido lactico, acido malico o mezclas de los mismos.
7. Un metodo para la preparacion de compuestos complejos de germanio de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende las etapas de:
(a) mezclar el dioxido de germanio con agua para proporcionar una solucion acuosa o una suspension acuosa; (b) anadir a dicha solucion acuosa o dicha suspension acuosa:
(i) al menos un compuesto que es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca, al menos un acido hidroxicarboxflico y al menos un aminoacido;
o
(ii) al menos un compuesto que es un derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca y al menos un acido hidroxicarboxflico,
en el que dichos componentes se anaden en cualquier orden;
(c) calentar la mezcla asf obtenida con agitacion a una temperatura de 40-100 °C durante 3-14 horas;
(d) filtrar la solucion resultante; y
(e) retirar el agua de la solucion para obtener un compuesto complejo.
8. El metodo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el calentamiento se lleva a cabo a una temperatura de 80­ 100 °C durante 5-12 horas, preferentemente a una temperatura de 85-100 °C durante 6-8 horas.
9. El metodo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el calentamiento se lleva a cabo con agitacion hasta que se forma una solucion transparente.
10. El metodo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el derivado de base nitrogenada de purina que tiene una actividad antivmca es un derivado de guanina y/o adenina y en el que el derivado de guanina es preferentemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina), valaciclovir (2-(guanin-9-ilmetoxi)etil L-valina eter), ganciclovir (9-[(1,3-dihidroxi-2-propoxi)metil]guanina), penciclovir (9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)butil]guanina) o mezclas de los mismos y el derivado de adenina es preferentemente vidarabina (9-p-D-arabinofuranosil adenina).
11. El metodo de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el aminoacido es arginina, glicina, lisina, treonina o mezclas de las mismas y/o el acido hidroxicarboxflico es acido dtrico, acido lactico, acido malico o mezclas de los mismos.
12. Un compuesto complejo de germanio, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como agente inmunoestimulador.
13. Un compuesto complejo de germanio, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento y/o la prevencion de una enfermedad vmca.
14. Un compuesto complejo de germanio, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad vmca esta causada por el virus del herpes, preferentemente el virus del herpes tipo 1 o tipo 2.
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