ES2711100T3 - Métodos para tratar enfermedades usando compuestos isoindolina - Google Patents

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Abstract

Un compuesto para uso en un método para tratar alopecia areata en un ser humano, en donde el método comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto, en donde el compuesto es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, que carece sustancialmente de su enantiómero (-).

Description

DESCRIPCION
Metodos para tratar enfermedades usando compuestos isoindolina
1. Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional U.S. no. 61/449716, presentada el 7 de marzo, 2011.
2. Campo de la invencion
En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial por la administracion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenN)-2-metNsulfonNetil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo o una combinacion de los mismos.
En la presente memoria tambien se proporcionan composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo o una combinacion de los mismos para uso en metodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial.
3. Antecedentes de la invencion
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es una citoquina que se libera principalmente por los fagocitos mononucleares en respuesta a inmunoestimuladores. El TNF-a es capaz de potenciar la mayor parte de los procesos celulares, tales como diferenciacion, reclutamiento, proliferacion, y degradacion proteolttica. A niveles bajos, el TNF-a puede conferir proteccion frente a agentes infecciosos, tumores, y dano tisular. Sin embargo, el TNF-a tambien puede tener un papel en muchas enfermedades. Por ejemplo, cuando se administra a mamfferos o seres humanos, el
TNF-a causa o agrava la inflamacion, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulacion, y respuestas de fase aguda similares a las observadas durante infecciones agudas y estados de choque.
La produccion aumentada o no regulada de TNF-a se ha implicado en enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades relacionadas. Algunos ejemplos no limitativos de enfermedades inflamatorias y autoinmunes incluyen enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas; dermatitis; psoriasis; lupus eritematoso sistemico; afecciones artnticas, tales como artritis reumatoide y osteoartritis; osteoporosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; enfermedad inflamatoria del intestino; y esclerosis multiple. Pignet et al., 1990, Nature, 344:245-247, Bissonnette et al., 1989, Inflammation 13:329-339 y Baughman et al., 1990, J. Lab. Clin. Med. 115:36-42 (enfermedades inflamatorias pulmonares cronicas); Elliot et al., 1995, Int. J. Pharmac. 17:141-145 (artritis reumatoide); von Dullemen et al., 1995, Gastroenterology, 109:129-135 (enfermedad de Crohn).
La PDE4 es una de las principales isoenzimas de fosfodiesterasa encontradas en celulas del linaje mieloide y linfoide humano. La enzima juega un papel crucial en la regulacion de la actividad celular mediante la degradacion del segundo mensajero ubicuo, adenosina monofosfato ciclico (AMPc) y su mantenimiento a niveles intracelulares bajos. Sin estar limitado por teona, los inhibidores de PDE4 bloquean la degradacion de AMPc mediante la inhibicion de la enzima fosfodiesterasa tipo IV (PDE4), lo que produce un incremento en AMPc en celulas que expresan PDE4 incluyendo monocitos, celulas T, y neutrofilos. Ademas, el incremento resultante de los niveles de AMPc puede dar lugar a la modulacion de las citoquinas inducidas por LPS, incluyendo la inhibicion de la produccion de TNF-a en monocitos, asf como en linfocitos.
Los compuestos farmaceuticos que puedan bloquear la actividad o inhibir la produccion de determinadas citoquinas (p. ej., TNF-a) y fosfodiesterasa 4 (es decir, PDE4) pueden ser efectivos en el tratamiento, prevencion y/o gestion de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades relacionadas. Por ejemplo, muchos inhibidores que son moleculas pequenas han demostrado una capacidad de tratar, prevenir y/o gestionar enfermedades inflamatorias implicadas por TNF-a (para una revision, vease Lowe, 1998 Exp. Opin. Ther. Patents 8:1309-1332). US 2008/234359 A1 describe una forma solida de compuesto enantiomericamente puro de formula (I) (apremilast) para el tratamiento de enfermedades/trastornos mejorados por la inhibicion de la produccion de TNF-a incluyendo arteritis de celulas gigantes, prurigo nodular, uveitis, enfermedad de Sjogren, cistitis intersticial, vulvodinia, prostatitis, dermatomiositis y pioderma gangrenoso. WO 2004/009776 A2 describe el uso de un anticuerpo neutralizante, con alta afinidad para TNF-a para tratar trastornos relacionados con TNF-a. Sin embargo, todavfa existen necesidades de nuevos farmacos con eficacia mejorada y/o menos efectos secundarios para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y enfermedades relacionadas, tales como dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial.
4. Compendio
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad seleccionada de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes y otras enfermedades relacionadas, tales como enfermedades dermatologicas y enfermedades reumaticas en seres humanos. En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto para uso en metodos para tratar alopecia areata con un inhibidor de TNF-a, un inhibidor de PDE4 o una combinacion de los mismos.
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, los terminos "inhibidor de TNF-a" e "inhibidor de PDE4" engloban farmacos que son moleculas pequenas, p.ej., moleculas organicas pequenas, que no son peptidos, protemas, acidos nucleicos, oligosacaridos u otras macromoleculas, que inhiben la produccion de TNF-a, PDE4 o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la produccion de TNF-a. En determinadas realizaciones, los compuestos tambien pueden tener un efecto inhibidor modesto en IL1p e IL12 inducidas por LPS. En algunas realizaciones, los compuestos inhiben la produccion de PDE4. En otras realizaciones, los compuestos inhiben tanto la produccion de TNF-a como la produccion de PDE4.
En algunas realizaciones, en la presente memoria se proporciona un compuesto para uso en metodos para tratar alopecia areata en seres humanos incluyendo, hombres, mujeres y ninos. En determinadas realizaciones, la enfermedad es alopecia areata. Las enfermedades dermatologicas incluyen dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea y liquen plano. Las enfermedades reumaticas incluyen arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren y gota. Las enfermedades inflamatorias incluyen prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial.
En otro aspecto, en la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial con una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato (p. ej., hidrato) farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto carece de su enantiomero (-). En determinadas realizaciones, se usa una sal o solvato del compuesto. En otras realizaciones, se usa el compuesto libre.
En otro aspecto, en la presente memoria se describen metodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial con una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo, o una sal o solvato (p. ej., hidrato) farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto carece de su enantiomero (R). En determinados aspectos, se usa una sal o solvato del compuesto. En otros aspectos, se usa el compuesto libre.
En algunas realizaciones, los metodos comprenden ademas administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de al menos un segundo agente activo que puede ser un antiinflamatorio, tal como agentes no esteroideos (p. ej., salicilatos) o corticosteroides (p. ej., dexametasona), un antipaludico, un inmunosupresor, un antibiotico, un antiviral, un farmaco potenciador de la inmunidad, una hormona, PGE2 o una combinacion de los mismos.
En otra realizacion, el compuesto de la invencion o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra topicamente en una forma de dosificacion que incluye, pero no esta limitada a, pomadas, cremas, geles, pastas, polvos para uso externo, lociones, pulverizaciones, linimentos, emplastos, aerosoles, disoluciones, emulsiones, suspensiones y combinaciones de los mismos.
En realizaciones adicionales, el compuesto de la invencion o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra parenteralmente u oralmente o de una manera con liberacion controlada.
5. Descripcion breve de las figuras
La Figura 1 ilustra los niveles de MxA de queratinocitos de diferentes muestras incluyendo el Control AA1 y los Ejemplos A1-A6 usados en el Ejemplo 14.
La Figura 2 ilustra los niveles de citoqueratina de diferentes muestras incluyendo el Control AA1 y los Ejemplos A1-A6 usados en el Ejemplo 14.
La Figura 3 ilustra la produccion de IFN-a de diferentes muestras incluyendo los Controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1-B12 usados en el Ejemplo 15.
La Figura 4 ilustra la produccion de TNF-a de diferentes muestras incluyendo los Controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1-B12 usados en el Ejemplo 15.
La Figura 5 ilustra los niveles de MxA de queratinocitos de diferentes muestras incluyendo los Controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1-B9 y B11-B12 usados en el Ejemplo 16.
La Figura 6 ilustra los niveles de citoqueratina de diferentes muestras incluyendo los Controles BB1-BB2 y los Ejemplos B1-B9 y B11-B12 usados en el Ejemplo 16.
La Figura 7 ilustra la concentracion de IFN-a (pg/mL) de diferentes muestras incluyendo los Ejemplos D1-D14 usados en el Ejemplo 17.
La Figura 8 ilustra la produccion de IFN-a de diferentes muestras incluyendo el Control E1 y los Ejemplos E2-E20 usados en el Ejemplo 18.
6. Descripcion detallada
En un aspecto, en la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, gestionar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia, cistitis intersticial y combinaciones de las mismas, en donde los metodos comprenden administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto carece sustancialmente de su enantiomero (-).
En otro aspecto, en la presente memoria se describen metodos para tratar, gestionar y/o prevenir una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia, cistitis intersticial y combinaciones de las mismas, en donde los metodos comprenden administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunos aspectos, el compuesto carece sustancialmente de su enantiomero (R).
Ademas, los pacientes que se van a tratar pueden incluir mairnferos, particularmente el ser humano. Pueden tratarse ninos y adultos por los metodos y composiciones descritos en la presente memoria. Tambien pueden tratarse los pacientes inmunocomprometidos. Esta invencion contempla el tratamiento de pacientes que no han usado otras terapias, aquellos que han usado otras terapias y aquellos que son refractarios a terapias para las enfermedades descritas en la presente memoria. En algunas realizaciones, el paciente es una mujer. En determinadas realizaciones, el paciente es un hombre. En otras realizaciones, el paciente es un nino.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es dermatomiositis. En general, la dermatomiositis se caracteriza por cambios inflamatorios y degenerativos en la piel y musculos. La dermatomiositis puede afectar tanto a ninos como a adultos con una relacion global mujeres/hombres de aproximadamente 2:1. Los smtomas de la dermatomiositis incluyen generalmente debilidad muscular, manifestaciones articulares, implicacion visceral y cambios en la piel.
Pueden usarse cinco criterios de diagnostico para el diagnostico de la dermatomiositis, que son (i) debilidad muscular proximal simetrica de los musculos de las cinturas y flexores del cuello anteriores, con o sin disfagia o implicacion de los musculos respiratorios; (ii) elevacion de los niveles sericos de enzimas del musculo esqueletico; (iii) evidencia de una miopatfa inflamatoria en la biopsia muscular; (iv) caractensticas electromiograficas de una miopatfa; y (v) erupcion cutanea caractenstica. La presencia de tres o cuatro criterios mas la erupcion cutanea en un paciente puede definir un diagnostico definitivo de dermatomiositis.
La dermatomiositis puede clasificarse de diferentes formas. Una forma es dividirla en de inicio adulto o inicio juvenil. Cada grupo puede dividirse adicionalmente en subgrupos. Los subgrupos de inicio adulto incluyen dermatomiositis clasica, dermatomiositis clasica con malignidad, dermatomiositis clasica de un trastorno de tejido conectivo superpuesto y dermatomiositis amiopatica. Los subgrupos de inicio juvenil incluyen dermatomiositis clasica, dermatomiositis amiopatica y dermatomiositis hipomiopatica.
Otra forma posible de clasificar la dermatomiositis es dividirla en dermatomiositis clasica, dermatomiositis juvenil, dermatomiositis clasica con malignidad, dermatomiositis clasica de un trastorno de tejido conectivo superpuesto, dermatomiositis amiopatica, dermatomiositis hipomiopatica, dermatomiositis inducida por farmacos y dermatomiositis postmiopatica.
La causa de la dermatomiositis es incierta. Sin embargo, se han implicado algunos factores, tales como (i) factores medioambientales; (ii) factores geneticos; (iii) determinados agentes infecciosos; y (iv) determinados farmacos. Un factor medioambiental que se ha sugerido como un factor causal en la dermatomiositis es la luz ultravioleta (UV). La predisposicion genetica ligada a determinados tipos de antfgeno de leucocitos humanos (HLA) puede ser uno de los factores para el desarrollo de dermatomiositis.
Determinados agentes infecciosos pueden ser posibles desencadenantes de la dermatomiositis. Algunos ejemplos no limitativos incluyen virus, tales como virus coxsackie, parvovirus, echovirus, virus linfotropico de celulas T humano (HTLV-1) y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), bacterias, tales como borrelia burgdorferi y el grupo A de estreptococos alfa hemolfticos, y parasitos, tales como toxoplasma gondii.
Determinados farmacos, tales como los farmacos que disminuyen el colesterol, algunos farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), farmacos antineoplasicos, farmacos antiinfecciosos y otras medicinas no relacionadas se sospechan en la patogenesis de la dermatomiositis.
La dermatomiositis puede tratarse con los compuestos (p. ej., (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona y {2-((1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo) en combinacion con medicacion inmunosupresora, tal como corticosteroides (p. ej., prednisona), agentes inmunosupresores (p. ej., metotrexato, azatioprina, micofenolato, sirolimus, rituximab, cicloporina A, ciclofamida, micofenolato mofetil, clorambucilo, fludarabina y antipaludicos aminoquinolona), inmunoglobulinas intravenosas (IVIG) y farmacos antipaludicos (p. ej., hidroxicloroquina y fosfato de cloroquina).
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es prurigo nodular (PN). El PN tambien se conoce como Hyde prurigo nodular, nodulos de Picker, liquen simple cronico o liquen corneo obtuso. El PN es una afeccion dermatologica caracterizada por la presencia de papulas y nodulos con prurito primario intenso. Ambos sexos pueden estar afectados igualmente. Cerca del 80 % de los pacientes que tienen PN tienen un historial personal o familiar de dermatitis atopica, asma o fiebre del heno comparado con aproximadamente el 25 % de la poblacion normal.
La causa del PN es incierta. La reaccion a una picadura de insecto u otra dermatitis puede dar lugar a PN. El PN tambien puede estar asociado con estres emocional, anemia con deficiencia de hierro, VIH, fallo renal cronico, enteropatfa por gluten, infeccion por micobacterias, enfermedades del tiroides, enfermedades autoinmunes y otras afecciones.
Los nodulos o papulas del PN tienen un diametro generalmente de 3-20 mm. Son generalmente discretos, escamosos, simetricos, hiperpigmentados o purpuricos y firmes. Los nodulos y papulas pueden aparecer en las superficies extensoras de los brazos, las piernas y el tronco.
Las lesiones del PN pueden mostrar signos de excoriacion con una parte superior plana, umbilicada o cortezuda. Las lesiones pueden presentarse en un numero de 1-2 a cientos. El picor es una de las caractensticas clmicas del PN. El picor es intenso y puede durar muchas horas sin alivio y puede alterar el sueno.
En determinadas realizaciones, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es pioderma gangrenoso (PG). El PG es una dermatosis neutrofflica no infecciosa. Puede aparecer a cualquier edad con una posible ligera predominancia en mujeres. Aproximadamente el cincuenta por ciento de los casos de PG estan asociados con una enfermedad sistemica subyacente.
El PG empieza generalmente con pustulas esteriles que progresan rapidamente y se convierten en ulceras dolorosas con una profundidad y tamano variables con bordes violaceos socavados. Las piernas pueden estar afectadas comunmente pero tambien pueden estar implicadas otras partes de la piel y de las membranas mucosas.
La causa de PG es incierta. Puede estar asociado con vasclitis, gammopatias, artritis reumatoide (AR), leucemia, linfoma, hepatitis C, lupus eritematoso sistemico (SLE), poliartritis y enfermedad inflamatoria del intestino. Puede estar causado por una respuesta inmune anormal.
El diagnostico de PG puede ser diffcil. El especimen de biopsia puede no proporcionar ninguna informacion patognomonica. El diagnostico de PG puede hacerse excluyendo otras causas de ulceras cutaneas mediante biopsia, cultivo y acumen clinico.
El PG puede clasificarse generalmente en ocho tipos incluyendo PG clasico, PG atfpico, PG pustular, PG vegetativo, PG peristomal, PG genital, PG en bebes y ninos, y enfermedad neutrofflica extracutanea.
En algunas realizaciones, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es alopecia areata (AA). La AA es una enfermedad en la que el pelo se pierde en personas sin un trastorno obvio de la piel o enfermedad sistemica.
La AA es una enfermedad autoinmune que afecta a personas geneticamente susceptibles expuestas a desencadenantes medioambientales no claros, tales como inyeccion y estres emocional. Puede coexistir con vitiligo o tiroiditis autoinmune.
El diagnostico de AA puede ser por inspeccion. La AA se manifiesta comunmente como una perdida subita de pelo en areas localizadas bien demarcadas. La lesion puede ser una zona redonda u ovalada de alopecia y puede estar aislada o ser numerosa. La zona de alopecia tiene habitualmente un borde distintivo en el que el pelo normal demarca la periferia de la lesion. El cuero cabelludo y la barba pueden estar afectados frecuentemente, pero pueden estar implicadas cualesquiera areas con pelo.
La AA puede clasificarse sobre la base del grado o patron de la perdida de pelo. La perdida de pelo puede estar presente como zonas unicas delimitadas de perdida de pelo, multiples zonas o extensas de perdida de pelo. Sobre la base del grado de la perdida de pelo, la AA se clasifica generalmente en AA zonal en la que hay una perdida parcial del pelo del cuero cabelludo; alopecia total en la que hay un 100 % de perdida del pelo del cuero cabelludo; y alopecia universal en la que hay un 100 % de perdida de todo el pelo del cuero cabelludo y corporal.
En determinados aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es hidradenitis supurativa (HS). La HS tambien se conoce como enfermedad de Verneuil, pioderma fistulans significa o acne inverso. La HS es una enfermedad cronica caracterizada por inflamacion fibrosa de las glandulas apocrinas de las axilas, ingle y alrededor de los pezones y el ano. La incidencia de HS puede ser mayor en mujeres que en hombres. La HS puede aparecer despues de la pubertad con una edad promedio de inicio en la segunda o tercera decadas de la vida. El diagnostico de HS puede ser por examen.
La causa de HS puede ser el bloqueo de los conductos apocrinos que da lugar a inflamacion subsecuente, sobrecrecimiento bacteriano y fibrosis. Staphylococcus aureus esta implicado comunmente en los casos agudos de HS, pero los organismos gram-negativos, tales como Proteus, pueden predominar en los casos cronicos de HS.
En pacientes que tienen HS pueden desarrollarse masas blandas hinchadas que se asemejan a abscesos cutaneos. Las caractensticas en los casos cronicos de HS incluyen dolor, fluctuacion, secreciones y formacion de tractos fibrosos. En los casos axilares cronicos de HS, la coalescencia de nodulos inflamados puede causar bandas fibroticas semejantes a cuerdas palpables. La afeccion puede convertirse en discapacitante debido al dolor y al mal olor.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es rosacea. La rosacea, tambien conocida como acne rosacea, es un trastorno inflamatorio cronico caracterizado por eritema facial, telangiectasias, eritema, papulas, pustulas y rinofima. El diagnostico puede estar basado en la apariencia caractenstica y el historial.
La rosacea afecta comunmente a pacientes con una edad de aproximadamente 30 a 50 con complexiones palidas, principalmente a los de ascendencia irlandesa y del norte de Europa, pero puede afectar y probablemente esta infrareconocida en pacientes con la piel mas oscura.
La causa de la rosacea es incierta. Un control vasomotor anormal, drenaje venoso facial alterado, un incremento en los acaros de los folfculos e infeccion por Helicobacter pylori pueden estar asociados con rosacea. Los niveles de pequenos peptidos antimicrobianos, que son parte del sistema de defensa natural del cuerpo, pueden estar elevados en pacientes con rosacea. Las personas con rosacea tambien pueden tener unos niveles mayores de lo normal de catelicidina, asf como enzimas tnpticas del estrato corneo.
La rosacea esta limitada a la cara y cuero cabelludo, y se manifiesta en 4 fases incluyendo fase pre-rosacea, fase vascular, fase inflamatoria y estadio tardfo. Hay cuatro subtipos identificados de rosacea, incluyendo rosacea eritematotelangiectatica, rosacea papulopustular, rosacea fimatosa, rosacea ocular y otras variantes de rosacea incluyendo rosacea conglobata, rosacea fulminans y fimas en rosacea.
En determinados aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es liquen plano (LP). El LP es una dermatosis inflamatoria. Es una erupcion inflamatoria, recurrente, pruntica caracterizada por papulas pequenas, discretas, poligonales, con parte superior plana, y violaceas que pueden coalescer en zonas escamosas rugosas y puede acompanar lesiones orales. El diagnostico de LP puede ser clmico y estar apoyado por una biopsia de la piel. Los ninos pueden estar afectados menos frecuentemente.
La causa de LP no se entiende completamente. El LP puede estar causado por una reaccion autoinmune mediada por las celulas T frente a queratinocitos del epitelio basal en personas con predisposicion genetica. Los farmacos, incluyendo p-bloqueantes, NSAID, inhibidores de ACE, sulfonilureas, oro, agentes antipaludicos y tiazidas, pueden causar LP. Puede estar asociado con insuficiencia hepatica inducida por hepatitis C, cirrosis biliar primaria, y otras formas de hepatitis.
Las lesiones tfpicas asociadas con LP incluyen papulas y placas prunticas, moradas, poliangulares, con parte superior plana. Las lesiones pueden tener un diametro de 2 a 4 mm, con borden angulares, un color violaceo y un brillo distintivo en luz lateral. Estan generalmente distribuidas simetricamente y en las superficies flexoras de las piernas, munecas, glande del pene, tronco y mucosas orales y vaginales, pero pueden estar muy extendidas.
El LP cutaneo puede describirse por la configuracion o morfologfa de las lesiones. Algunos ejemplos no limitativos de LP cutaneo incluyen LP blaschkoide, LP zosteriforme, LP inverso, LP mucosal, liquen planopilaris, LP hipertrofico, LP ampolloso, LP actmico, LP atrofico anular, LP erosivo, LP pigmentoso, LP perforante, LP invisible, LP penfigoide y LP eritematoso.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es arteritis de celulas gigantes (GCA). La GCA, tambien conocida como arteritis temporal, arteritis granulomatosa, arteritis craneal o enfermedad de Horton, es una vasculitis inflamatoria sistemica.
La vasculitis tiende a afectar a las arterias que contienen tejido elastico. La vasculitis puede afectar comunmente las arterias temporal, craneal u otras del sistema carotido. Las ramificaciones del arco aortico, arterias coronarias y arterias perifericas tambien pueden estar afectadas. Las celulas mononucleares infiltradas en la tunica adventicia forman granulomas que contienen celulas T activadas y macrofagos. Las celulas gigantes multinucleadas pueden agruparse cerca de la lamina elastica disrumpida. La capa mtima puede estar engrosada, con un estrechamiento concentrico y oclusion del lumen.
La GCA puede implicar la aorta toracica, arterias grandes que parten de la aorta en el cuello y ramificaciones extracraneales de las arterias carotidas. Los vasos intracraneales no estan afectados generalmente.
Los smtomas de GCA pueden empezar gradualmente durante varias semanas u ocurrir abruptamente. Los smtomas y signos focales pueden incluir dolores de cabeza, alteraciones visuales, sensibilidad de la arteria temporal y dolor en los musculos de la mandfbula durante el masticado. Tambien son smtomas comunes la fiebre, perdida de peso, malestar y fatiga. La velocidad de sedimentacion de los eritrocitos (ESR) y el nivel de la protema C reactiva del paciente con GCA pueden estar elevados. El diagnostico de GCA puede ser clinico y confirmarse por biopsia de la arteria temporal.
La GCA es una forma relativamente comun de vasculitis en los EE.UU. y Europa. Las mujeres pueden estar afectadas mas frecuentemente que los hombres. La edad de inicio de la GCA en los hombres es aproximadamente a los 70, con un intervalo de aproximadamente 50 a > 90. Aproximadamente el 40 a 60 % de los pacientes con GCA tienen polimialgia reumatica.
En determinados aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es smdrome de Sjogren (SS). El SS es un trastorno cronico, autoinmune, sistemico e inflamatorio relativamente comun. Las caractensticas de SS incluyen sequedad en los ojos, boca y otras membranas mucosas. La sequedad puede deberse a la infiltracion linfocitica de la glandula exocrina y disfuncion de la glandula secundaria. El SS puede afectar varias glandulas exocrinas u otros organos. El diagnostico de SS puede ser por criterios espedficos relacionados con la implicacion del ojo, boca y glandula salivar, autoanticuerpos e histopatologfa.
Todas las edades pueden verse afectadas por SS. El SS ocurre generalmente entre mujeres de mediana edad. Los pacientes pueden clasificarse como que tienen bien SS primario o secundario. El SS primario no ocurre en asociacion con otra enfermedad autoinmune sistemica. Sin embargo, el SS secundario ocurre con otra enfermedad autoinmune, tal como AR, SLE, esclerosis sistemica, enfermedad del tejido conectivo mixto, cirrosis biliar primaria, tiroiditis de Hashimoto o hepatitis autoinmune cronica.
La causa de SS es incierta. Las glandulas salivares, lacrimales y otras glandulas exocrinas pueden verse infiltradas con celulas T CD4+ y con algunas celulas B. Las celulas T pueden producir citoquinas inflamatorias. Las celulas de los conductos salivares tambien pueden producir citoquinas, que eventualmente danan los conductos secretores. La atrofia del epitelio secretor de las glandulas lacrimales puede causar la desecacion de la cornea y la conjuntiva. La infiltracion linfodtica y la proliferacion de las celulas intraductales en la glandula parotida pueden causar estrechamiento luminal y la formacion de estructuras celulares compactas denominadas islas mioepiteliales. La atrofia de la glandula puede dar como resultado que el paciente tenga SS. La sequedad, atrofia mucosal o submucosal gastrointestinal, y la infiltracion difusa por celulas plasmaticas y linfocitos pueden causar smtomas de SS. El SS tambien puede estar asociado con predisposicion genetica.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es gota. La gota es una artritis comun causada por la precipitacion de cristales de urato monosodico en los tejidos, generalmente en y alrededor de las articulaciones. Generalmente, causa artritis aguda o cronica recurrente. La artritis aguda es inicialmente monarticular y generalmente implica la primera articulacion metatarsofalangica. El diagnostico de gota puede requerir la identificacion de cristales en el fluido sinovial.
La gota puede ser mas comun en hombres que en mujeres. En los hombres, la gota se desarrolla generalmente durante la edad madura. En las mujeres, la gota se desarrolla generalmente despues de la menopausia. Las personas mas jovenes con gota son menos comunes, pero la gota es generalmente mas grave en personas que desarrollan gota antes de la edad de 30. La gota generalmente afecta a os miembros de la misma familia.
Los smtomas de la gota incluyen dolor agudo, sensibilidad, calor, enrojecimiento, hinchazon e inflamacion. La artritis gotosa aguda empieza generalmente con un inicio subito de dolor. La articulacion metatarsofalangica de un dedo gordo del pie esta implicada comunmente en el caso de gota. El dolor puede volverse progresivamente mas severo, generalmente durante unas pocas horas y muy agudo. La piel suprayacente puede volverse mas caliente, tensa, brillante y roja o purpurea. En los pacientes con gota pueden ocurrir fiebre, escalofnos, taquicardia y malestar. En los pacientes con gota son comunes la hipertension, hiperlipidemia y obesidad coexistentes.
Cuando mayor es el grado y duracion de la hiperuricemia, mayor es la probabilidad de gota y mas graves son los smtomas. Los niveles de urato pueden estar elevados debido a una tasa de excrecion renal disminuida de urato, produccion incrementada de urato e ingesta incrementada de alimentos ricos en purina. Sin embargo, la asociacion entre los niveles sericos elevados de acido urico y el desarrollo de la gota es incierta.
En determinados aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es prostatitis. La prostatitis se refiere a un grupo dispar de trastornos que se manifiestan con una combinacion de smtomas urinarios predominantemente irritativos u obstructivos y dolor perineal.
La prostatitis puede clasificarse en 4 categonas incluyendo prostatitis bacteriana aguda, prostatitis bacteriana cronica, prostatitis cronica/smdrome de dolor pelvico cronico y prostatitis inflamatoria asintomatica. La prostatitis bacteriana cronica y la prostatitis cronica/smdrome de dolor pelvico cronico son generalmente mas comunes que la prostatitis bacteriana aguda y la prostatitis inflamatoria asintomatica.
La causa de la prostatitis cronica/smdrome de dolor pelvico cronico es incierta. Puede estar asociada con factores etiologicos y fisiopatologicos (p. ej., factores inmunologicos, endocrinos, neurologicos, psicologicos e infectivos).
Los smtomas de la prostatitis cronica/smdrome de dolor pelvico cronico incluyen dolor, dolor con eyaculacion, disfuncion en la miccion (p. ej., irritacion urinaria y obstruccion urinaria) y disfuncion sexual. La prostata puede ser sensible pero generalmente puede no estar blanda y agrandada o hinchada. Este malestar puede ser significativo y puede interferir con la calidad de vida.
En determinados aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es uveitis. La uveitis es un trastorno ocular en el que el tracto uveal, es decir, el iris, cuerpo ciliar o coroide, esta inflamado. La uveitis puede clasificarse en uveitis anterior, uveitis intermedia, uveitis posterior y panuveitis.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es uveitis posterior (PU). PU se refiere a cualesquiera formas de retinitis, coroiditis o inflamacion del disco optico. La PU es generalmente idiopatica. La PU puede diagnosticarse dilatando la pupila del paciente. La toxoplasmosis es una causa comunmente reconocida de PU en pacientes inmunocompetentes. El citomegalovirus es una causa comunmente reconocida de PU en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana/smdrome de inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA).
La PU causa comunmente cuerpos flotantes y una vision disminuida, pero los smtomas de PU pueden ser diversos. Los signos de PU incluyen celulas en el humor vttreo; lesiones blancas o blancas amarillentas en la retina y coroide subyacente; desprendimientos de retina exudativos; vasculitis retinal; y edema en el disco optico.
En determinados aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es vulvodinia. La vulvodinia es un trastorno cronico doloroso que puede caracterizarse por quemazon, escozor, irritacion o dolor agudo en la vulva, incluyendo los labios y entrada a la vagina, pero sin la presencia de descubrimientos visibles relevantes o un trastorno espedfico, clmicamente identificable y neurologico.
Los smtomas de la vulvodinia incluyen quemazon, escozor, irritacion o dolor agudo en la vulva. Los smtomas pueden ocurrir en un sitio o en el area vulvar completa. El dolor puede ser constante o intermitente, o producirse solo cuando se toca la vulva. Puede ocurrir durante o despues de la actividad sexual, cuando se insertan tampones, o cuando se aplica una presion prolongada en la vulva o sin ninguna razon particular.
La vulvodinia puede afectar a mujeres de todas las edades. Puede interferir con las emociones del paciente y puede dar lugar a depresion. La vulvodinia puede clasificarse por el sitio anatomico del dolor del paciente (p. ej., vulvodinia generalizada, hemivulvodinia y clitorodinia). La vulvodinia puede clasificarse ademas en la forma provocada, no provocada y mixta, es decir, tanto provocada como no provocada.
La causa de la vulvodinia es incierta. Puede estar asociada con predisposicion genetica a inflamacion, alergia u otra sensibilidad, trastorno autoinmune similar al lupus eritematoso, eccema o a liquen escleroso, infeccion, dano y neuropatfa. Tambien puede ser consecuencia de resultados negativos de la cirugfa genital, tales como una labiectomfa.
En algunos aspectos, la enfermedad que se va a tratar, prevenir y/o gestionar es cistitis intersticial (IC). La IC es inflamacion de la vejiga no infecciosa. Aproximadamente el 90 % de los casos de IC se producen en mujeres. El diagnostico de IC puede ser por historial y exclusion de otros trastornos clmicamente y por cistoscopia y biopsia.
La causa de IC es incierta. Puede implicar la perdida de mucina urotelial protectora, penetracion de potasio urinario y otras sustancias en la pared de la vejiga, activacion de los nervios sensoriales o dano en el musculo liso. Los mastocitos pueden mediar el proceso de IC, pero su papel no esta claro.
Los smtomas de IC incluyen dolor suprapubico, pelvico y abdominal, frecuencia y urgencia urinaria con incontinencia. La IC puede empeorar al llenarse la vejiga y disminuye cuando el paciente micciona. La ovulacion, menstruacion, alergias estacionales, estres ffsico, estres emocional o relaciones sexuales pueden empeorar los smtomas de la IC. Los smtomas pueden aparecer y empeorar durante anos al danarse la pared de la vejiga del paciente. Los alimentos con alto contenido en potasio pueden causar exacerbaciones de la IC. El alcohol, tabaco y los alimentos especiados pueden empeorar los smtomas de la IC.
6.1 Definiciones
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, el termino "el compuesto de la invencion" es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o un polimorfo, sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que carece sustancialmente del enantiomero (-).
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, el termino "sal farmaceuticamente aceptable" incluye sales de grupos acidos o basicos que pueden estar presentes en los compuestos de la invencion. Bajo determinadas condiciones acidas, el compuesto de la invencion puede formar una amplia variedad de sales con varios acidos inorganicos y organicos. Los acidos que pueden usarse para preparar sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos basicos son aquellos que forman sales que comprenden aniones farmacologicamente aceptables incluyendo acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, bromuro, yoduro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiyoduro y pamoato. Bajo determinadas condiciones basicas, el compuesto de la invencion puede formar sales basicas con varios cationes farmacologicamente aceptables. Los ejemplos no limitativos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos o metales alcalinoterreos y, particularmente, sales de calcio, magnesio, sodio, litio, cinc, potasio y hierro.
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, el termino "hidrato" significa un compuesto de la presente invencion o una sal del mismo, que incluye ademas una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de agua unida por fuerzas intermoleculares no covalentes.
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, el termino "solvato" significa un solvato formado a partir de la asociacion de una o mas moleculas de disolvente con un compuesto de la presente invencion. El termino "solvato" incluye hidratos (p. ej., monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato).
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, el termino "polimorfo" significa formas cristalinas solidas de un compuesto de la presente invencion o complejo del mismo. Los diferentes polimorfos del mismo compuesto pueden presentar diferentes propiedades ffsicas, qrnmicas y/o espectroscopicas.
Tal y como se usa en la presente memoria y a no ser que se especifique otra cosa, el termino "profarmaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse, o reaccionar de otra forma en condiciones biologicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos de profarmacos incluyen derivados y metabolitos de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o {2-[(1 S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo que incluyen restos biohidrolizables, tales como amidas biohidrolizables, esteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y analogos de fosfato biohidrolizables. Los profarmacos pueden prepararse tipicamente usando metodos muy conocidos, tales como los descritos por 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5a ed. 1995).
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los terminos "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable" y "fosfato biohidrolizable" significan un carbamato, carbonato, ureido y fosfato, respectivamente, de un compuesto que bien: 1) no interfiere con la actividad biologica del compuesto pero puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, tales como captacion, duracion de la accion o inicio de la accion; o 2) es biologicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biologicamente activo. Los ejemplos no limitativos de carbamatos biohidrolizables incluyen alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoacidos, hidroxialquilaminas, aminas heterodclicas y heteroaromaticas y polieter aminas.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el termino "estereoisomero" engloba todos los compuestos enantiomericamente/estereomericamente puros y enantiomericamente/estereomericamente enriquecidos de esta invencion.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, el termino "estereomericamente puro" o "enantiomericamente puro" significa que un compuesto comprende un estereoisomero y carece sustancialmente de su contra estereoisomero o enantiomero. Por ejemplo, un compuesto es estereomericamente o enantiomericamente puro cuando el compuesto contiene el 80 %, 90 % o 95 % o mas de un estereoisomero y el 20 %, 10 % o 5 % o menos del contra estereoisomero. En algunos casos, un compuesto de la invencion se considera opticamente activo o estereomericamente/enantiomericamente puro (p. ej., sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto es aproximadamente 80 % ee (exceso enantiomerico) o mayor, preferiblemente, igual a o mayor del 90 % ee con respecto a un centro quiral particular y mas preferiblemente el 95 % ee con respecto a un centro quiral particular.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, el termino "carece sustancialmente de su enantiomero (R)" se usa en la presente memoria para significar igual a o mayor del 80 % puro del enantiomero (S), sobre la base del peso total del compuesto. En algunos casos, el termino "carece sustancialmente de su enantiomero (R)" significa igual a o mayor del 85 %, 90 %, 95 % o 99 % puro del enantiomero (S), sobre la base del peso total del compuesto.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, el termino "carece sustancialmente de su enantiomero (-)" se usa en la presente memoria para significar igual a o mayor del 80 % puro del enantiomero (+), sobre la base del peso total del compuesto. En algunos casos, el termino "carece sustancialmente de su enantiomero (-)" significa igual a o mayor del 85 %, 90 %, 95 % o 99 % puro del enantiomero (+), sobre la base del peso total del compuesto.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, el termino "estereomericamente enriquecido" o "enantiomericamente enriquecido" engloba determinadas mezclas de estereoisomeros de compuestos (p. ej., R/S = 30/70, 35/65, 65/35 y 70/30).
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los terminos "tratar", "tratando" y "tratamiento" contemplan una accion que ocurre mientras un paciente padece la enfermedad o trastorno especificado, que reduce la gravedad de los smtomas de la enfermedad o trastorno, o retarda o ralentiza la progresion o smtomas de la enfermedad o trastorno.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el termino "cantidad terapeuticamente efectiva" engloba cantidades de dosificacion y esquemas de frecuencia de dosificacion. Pueden ser aplicables diferentes cantidades terapeuticamente efectivas para diferentes afecciones, como conoceran facilmente los expertos en la tecnica. De forma similar, las cantidades suficientes para tratar o prevenir trastornos espedficos, pero insuficientes para causar, o suficientes para reducir, efectos adversos asociados con los compuestos de la invencion, tambien estan englobadas por las cantidades de dosificacion y esquemas de frecuencia de dosificacion.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los terminos "prevenir", "previniendo" y "prevencion " contemplan una accion que ocurre antes de que el paciente empiece a padecer la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la gravedad o smtomas de la enfermedad o trastorno.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, los terminos "gestionar", gestionando" y "gestion" engloban prevenir la recurrencia de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha padecido la enfermedad o trastorno y/o aumentar el tiempo en el que un paciente que ha padecido la enfermedad o trastorno permanece en remision. Los terminos engloban modular el umbral, desarrollo y/o duracion de la enfermedad o trastorno, o cambiar la manera en la que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.
Tal y como se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el termino "potenciando" o "potencia", cuando se usa en conexion con una respuesta inmune, significa que cuando un agente antigenico o inmunogenico se administra a un sujeto que ha sido o esta siendo tratado con los compuestos de la invencion, hay una formacion incrementada de anticuerpos, comparado con un sujeto al que se administra la misma cantidad del agente antigenico o inmunogenico solo, segun se determina por cualquier metodo convencional de determinacion del nivel de anticuerpos conocido en la tecnica, por ejemplo, nefelometna, inmunoelectroforesis, radioinmunoensayo y ELISA. En algunas realizaciones, cuando se usan los metodos de esta invencion, la formacion de anticuerpos se incrementa aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 50 % o 100 % o mas, comparado con la formacion de anticuerpos obtenida cuando no se usan dichos metodos.
6.2 Los compuestos de la invencion
(+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona
En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, gestionar o prevenir una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia, cistitis intersticial y combinaciones de las mismas, en donde los metodos comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, gestion o prevencion una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva del enantiomero (+) de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona (tambien conocido como apremilast).
Sin estar limitado por teona, el enantiomero (+) de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona se cree que es (S)-{2-[l-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona} [Compuesto (I)], que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000011_0001
Asf, se usa (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona para describir el compuesto representado como Compuesto (I). El Compuesto (l) puede prepararse segun los metodos descritos en la Patente U.S. No. 6 962 940, titulada "(+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: Methods Of Using and Compositions Thereof", presentada el 8 de noviembre, 2005. En una realizacion, el Compuesto (I) se sintetiza a partir de anhudrido 3-acetamidoftalico y una sal de aminoacido quiral de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina. Las sales de aminoacidos quirales de (S)-2-(3 etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina incluyen sales formadas con los isomeros L de alanina, arginina, asparagina, acido aspartico, cistema, glutamina, acido glutamico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofano, tirosina, valina, ornitina, acido 4-aminobutmco, acido 2-aminoisobutmco, acido 3-aminopropionico, ornitina, norleucina, norvalina, hidroxiprolina, sarcosina, citrulina, acido cisteico, t-butilglicina, t-butilalanina, fenilglicina, ciclohexilalanina, y N-acetil-L-leucina. En algunas realizaciones, la sal de aminoacido quiral es sal de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina-N-acetil-L-leucina, que se resuelve a partir de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina y N-acetil-L-leucina en metanol.
Alternativamente, el Compuesto (I) puede aislarse a partir de la 2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona racemica correspondiente por tecnicas de separacion conocidas en la tecnica El compuesto racemico puede prepararse facilmente segun el procedimiento para el Ejemplo 12 de la Patente U.S. No.
6 020 358. Los ejemplos de tecnicas de separacion adecuadas incluyen la formacion de sales quirales y el uso de cromatograffa lfquida quiral o de alto rendimiento "HPLC" y la formacion y cristalizacion de sales quirales. Vease, p. ej., Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables o f Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
{2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo
En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, gestionar o prevenir una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia, cistitis intersticial y combinaciones de las mismas, en donde los metodos comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento, gestion o prevencion una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo o N-[2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-2,3-dihidro-3-oxo-1H-isoindol-4-il]-ciclopropanocarboxamida.
La {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo o N-[2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-2,3-dihidro-3-oxo-1H-isoindol-4-il]-ciclopropanocarboxamida [es decir, el Compuesto (II)] tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000011_0002
El Compuesto (II) puede prepararse segun el procedimiento de preparacion para el Ejemplo 57 de la Patente U.S. No.
6 667 316, titulada "Pharmaceutically Active Isoindoline Derivatives", presentada el 23 de diciembre, 2003. En un aspecto, el Compuesto (II) puede prepararse calentando una mezcla de 7-amino-2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona y cloruro de ciclopropanocarbonilo en tetrahidrofurano.
Alternativamente, el Compuesto (II) puede aislarse de la {2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo racemica correspondiente por tecnicas de separacion conocidas para los expertos en la tecnica. El compuesto racemico puede prepararse facilmente segun el procedimiento de preparacion para el Ejemplo 55 de la Patente U.S. No. 6667316. Los ejemplos de tecnicas de separacion adecuadas incluyen la formacion de sales quirales y el uso de cromatograffa lfquida quiral o de alto rendimiento "HPLC" y la formacion y cristalizacion de sales quirales. Vease, p. ej., Rex W. Souter, Chromatographic Separations of Stereoisomers, (CRC Press, Boca Raton, 1985); Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions, p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
6.3 Metodos de tratamientos y prevencion
En la presente memoria se proporcionan metodos para tratar, prevenir y/o gestionar una enfermedad seleccionada de dermatomiositis, prurigo nodular, pioderma gangrenoso, alopecia areata, hidradenitis supurativa, rosacea, liquen plano, arteritis de celulas gigantes, smdrome de Sjogren, gota, prostatitis cronica, uveitis posterior, vulvodinia y cistitis intersticial mediante la administracion de uno o mas de los compuestos de la invencion a un paciente que tiene la enfermedad.
En algunos aspectos, la enfermedad es dermatomiositis (DM). Algunos ejemplos no limitativos de DM incluyen dermatomiositis clasica, dermatomiositis juvenil, dermatomiositis clasica con malignidad, dermatomiositis clasica de un trastorno de tejido conectivo superpuesto, dermatomiositis amiopatica, dermatomiositis hipomiopatica, dermatomiositis inducida por farmacos y dermatomiositis post-miopatica.
En algunos aspectos, la enfermedad es prurigo nodular (PN).
En determinadas realizaciones, la enfermedad es pioderma gangrenoso (PG). Algunos ejemplos no limitativos de PG incluyen PG clasico, PG atfpico, PG pustular, PG vegetativo, PG peristomal, PG genital, PG en bebes y ninos y enfermedad neutrofflica extracutanea.
En algunas realizaciones, la enfermedad es alopecia areata (AA). Algunos ejemplos no limitativos de AA incluyen AA zonal, alopecia total y alopecia universal.
En determinados aspectos, la enfermedad es hidradenitis supurativa (HS).
En algunos aspectos, la enfermedad es rosacea o acne rosacea. Algunos ejemplos no limitativos de rosacea o acne rosacea incluyen rosacea eritematotelangiectatica, rosacea papulopustular, rosacea fimatosa, rosacea ocular, y otras variantes de rosacea incluyendo tales como rosacea conglobata, rosacea fulminans y fimas en rosacea.
En determinados aspectos, la enfermedad es liquen plano (LP). Algunos ejemplos no limitativos de LP incluyen LP blaschkoid, LP zosterifore, LP inverso, LP mucosal, liquen planopilaris, LP hipertrofico, LP ampolloso, LP actmico, LP atrofico anular, LP erosivo, LP pigmentoso, LP perforante, LP invisible, LP penfigoide y LP eritematoso.
En algunos aspectos, la enfermedad es arteritis de celulas gigantes (GCA), arteritis temporal, arteritis granulomatosa, arteritis craneal o enfermedad de Horton.
En determinados aspectos, la enfermedad es smdrome de Sjogren (SS).
En algunos aspectos, la enfermedad es gota.
En determinados aspectos, la enfermedad es prostatitis. Algunos ejemplos no limitativos de prostatitis incluyen prostatitis bacteriana aguda, prostatitis bacteriana cronica, prostatitis cronica/smdrome de dolor pelvico cronico y prostatitis inflamatoria asintomatica.
En algunos aspectos, la enfermedad es uveitis posterior (PU).
En determinados aspectos, la enfermedad es vulvodinia. Algunos ejemplos no limitativos de vulvodinia incluyen vulvodinia generalizada, hemivulvodinia y clitorodinia.
En algunos aspectos, la enfermedad es cistitis intersticial (IC).
Esta invencion tambien engloba los usos de los compuestos de la invencion en la modulacion del sistema inmune para que no se desequilibre y produzca trastornos inflamatorios, autoinmunes y relacionados, tales como las enfermedades descritas en la presente memoria en un paciente. Por lo tanto, en otro aspecto, se describen metodos para potenciar una respuesta immune frente a un inmunogeno, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente o profilacticamente efectiva de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesita dicha potenciacion. Los compuestos pueden administrarse antes de, durante o posteriormente a la exposicion del paciente al inmunogeno.
6.3.1 Terapia de combinacion con un segundo agente activo
En metodos particulares englobados por esta realizacion, el compuesto de la invencion se administra en combinacion con otro farmaco ("segundo agente activo") en metodos para tratar, gestionar y/o prevenir una o mas enfermedades descritas en la presente memoria. El segundo agente activo incluye agentes antiinflamatorios, tales como agentes no esteroideos y corticosteroides, antipaludicos, inmunosupresores, antibioticos, antivirales, farmacos que potencian la inmunidad, hormonas, PGE2 y combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitativos de metodos o terapias que pueden usarse en combinacion con la administracion del compuesto de la invencion incluyen inyecciones o infusiones de anticuerpos, y trasplante de celulas madre.
El compuesto de la invencion puede usarse con al menos un segundo agente activo en los usos de la invencion descritos en la presente memoria. Esta invencion engloba combinaciones sinergicas para el tratamiento, prevencion y/o gestion de una o mas enfermedades descritas en la presente memoria. El compuesto de la invencion tambien puede usarse para aliviar efectos adversos o no identificados asociados con algunos segundos agentes activos, y a la inversa, algunos segundos agentes activos pueden usarse para aliviar efectos adversos o no identificados asociados con el compuesto de la invencion.
En algunas realizaciones de interes, los segundos agentes activos pueden incluir antiinflamatorios, tales como acetaminofeno (p. ej., TYLENOL®), derivados del acido 5-aminosalid lico, salicilatos, corticosteroides y farmacos antiinflamatorios no esteroideos. Un ejemplo no limitativo de derivados del acido 5-aminosalid lico es sulfasalazina (p. ej., AZULFIDINE®). Un ejemplo no limitativo de salicilatos es acido acetilsalid lico (p. ej., ASPIRINA®).
Los ejemplos no limitativos de corticosteroides incluyen dexametasona (p. ej., AZIUM® o VOREN®), hidrocortisona (p. ej., CETACORT®, HYTONE® o NUTRACORT®), beclometasona (p. ej., VANCERIL®), budesonida (p. ej., PULMICORT®), fluticasona (p. ej., FLONASE® o FLOVENT®), metilprednisolona (p. ej., DEPO-MEDROL®, SOLU-MEDROL® o MEDROL®), furoato de mometasona (p. ej., NASONE® o El o Co N®), prednisona (p. ej., DELTASONE®, ORASONE®, PREDNICEN-M® o LIQUID PRED®) y triamcinolona (p. ej., AZMACORT®).
Los ejemplos no limitativos de farmacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen diclofenac (p. ej., ARTHROTEC®), diflunisal (p. ej., DOLOBID®), etodolac (p. ej., LODINE®) fenoprofeno (p. ej., Na LFON®), ibuprofeno (p. ej., ADVIL®, ADVIL/MOTRIN® PEDIATRICO, MEDIPREN®, MOTRIN®, NUPRIN® o PEDIACARE FEVER®), indometacina (p. ej., ARTHREXIN®), ketoprofeno (p. ej., ORUVAIL®), ketorolac (p. ej., TORADOL®), fosfomicina trometamina (p. ej., MONURAL®), meclofenamato (p. ej., Meclomen®), nabumetona (p. ej., RELAFEN®), naproxeno (p. ej., ANAp Ro X®, ANAPROX® DS, EC-NAPROSYN®, NAPRELAN® o NAPROSYN®), oxaprozina (p. ej., DAYPRO®), piroxicam (p. ej., FELDENE®), sulindac (p. ej., CLINORIL®), y tolmetina (p. ej., TOLECTIN® DS o TOLECTIN®).
En otras realizaciones de interes, los segundos agentes activos pueden incluir antipaludicos, tales como cloroquina (p. ej., ARALEN®) e hidroxicloroquina (p. ej., PLAQUENIL®); inmunosupresores, tales como azatioprina (p. ej., IMu Ra N®), ciclofosfamida (p. ej., CYTOXAN®), clorambucilo (p. ej., LEUk ErAN®) y melfalan (p. ej., ALKERa N®); y compuestos inmunomoduladores, tales como azatioprina (p. ej., IMURAN®), ciclofosfamida (p. ej., CYTOXAN®), metotrexato (p. ej., RHEUMATREX®) y ciclosporina (p. ej., NEORAL® o SANDIMMUNE®).
En realizaciones adicionales de interes, los segundos agentes activos pueden incluir antibioticos (terapeuticos o profilacticos), tales como ampicilina (p. ej., UNASYN®), tetraciclina (p. ej., ACHROMYCIN® o SUMYCIN®), penicilina (p. ej., AMOXIL®, POLYMOX®, TRIMOX®, SPECTROBID® o GEOCILLIN®), cefalosporinas (p. ej., OMNICEF®, SPECTRACEF®, SUPRAX®, VANTIN®, CEFZIL® o CEDAX®), estreptomicina (p. ej., ZANOSAR®), kanamicina (p. ej., KANTREX®) y eritromicina (p. ej., E.E.S.®, E-MYCIN®, ERYC, ERY-TAB®, ERYTHROCIN® o PCE®); antivirales, tales como amantadina (p. ej., Sy Mm ETREL®), rimantadina (p. ej., FLUMADINE®), aciclovir (p. ej., z Ov IRAX®) y ribavirina (p. ej., VlRAZOLE®); inmunoglobulina; farmacos que potencian la inmunidad, tales como levamisol (p. ej., ERGAMISOL®) e inosina pranobex (ISOPRINOSINE®); biologicos, tales como gammaglobulina, factor de transferencia, interleuquinas e interferones; hormonas, tales como tfmica; y otros agentes inmunologicos, tales como estimuladores de las celulas B (p. ej., BAFF/BlyS), citoquinas (p. ej., IL-2, IL-4 e IL-5), factores de crecimiento (p. ej., TGF-p), anticuerpos (p. ej., anti-CD40 e IgM), oligonucleotidos que contienen restos CpG no metilados (p. ej., TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT) y vacunas (p. ej., vacunas con peptidos virales y tumorales).
Los usos espedficos de la invencion comprenden administrar (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con al menos un segundo agente activo u otra terapia.
La cantidad administrada del segundo agente activo puede determinarse sobre la base del agente espedfico usado, el tipo de enfermedad que se esta tratando o gestionando, la gravedad y estadio de la enfermedad, y la o las cantidades de los compuestos de la invencion y cualesquiera segundos agentes activos opcionales adicionales que se administran concurrentemente al paciente. Los expertos en la tecnica pueden determinar las cantidades espedficas segun procedimientos convencionales conocidos en la tecnica. Al principio, se puede empezar a partir de la cantidad del segundo agente activo que se usa convencionalmente en las terapias y ajustar la cantidad segun los factores descritos anteriormente. Vease, p. ej., Physician's Desk Reference (56a Ed., 2004). Ademas, las cantidades y metodos de administracion de los segundos agentes activos descritos en la presente memoria para el tratamiento, prevencion y/o gestion de una o mas enfermedades descritas en la presente memoria se describen en la bibliografia, p. ej.., Physician's Desk Reference (56a Ed., 2004).
6.3.2 Terapia ciclica
En algunas realizaciones, el compuesto de la invencion puede administrarse dclicamente a un paciente que tiene la enfermedad descrita en la presente memoria. La terapia dclica implica la administracion del compuesto de la invencion durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante un periodo de tiempo y la repeticion de esta administracion secuencial. La terapia ciclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o mas de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Consecuentemente, en una realizacion espedfica, el compuesto de la invencion se administra diariamente en una unica dosis o dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La invencion permite ademas que se incrementen la frecuencia, numero y duracion de los ciclos de dosificacion. Asf, otra realizacion engloba la administracion del compuesto de la invencion durante mas ciclos que los tfpicos cuando se administra solo. En otra realizacion mas, el compuesto de la invencion se administra durante un numero mayor de ciclos de los que causanan tfpicamente toxicidad limitante de la dosis en un paciente a quien no se esta administrando tambien un segundo ingrediente activo.
En algunas realizaciones, la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona se administra diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg al dfa, seguido de un descanso de una o dos semanas. En determinadas realizaciones, la {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo se administra diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 mg al dfa, seguido de un descanso de una o dos semanas.
En otra realizacion, el compuesto de la invencion y un segundo ingrediente activo se administran oralmente, ocurriendo la administracion del compuesto de la invencion 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realizacion, la combinacion del compuesto de la invencion y un segundo ingrediente activo se administra por infusion intravenosa durante aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En una realizacion, un ciclo comprende la administracion de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg/dfa del compuesto de la invencion y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2M a de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas y despues una o dos semanas de descanso. En otra realizacion, cada ciclo comprende la administracion de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mgMa del compuesto de la invencion y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m2/dfa de un segundo ingrediente activo durante 3 a 4 semanas, seguido de una o dos semanas de descanso. Tfpicamente, el numero de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento de combinacion a un paciente sera de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, mas tfpicamente de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos e incluso mas tfpicamente de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
La cantidad administrada de la composicion farmaceutica segun los metodos de la invencion dependera del sujeto que se esta tratando, de la gravedad del trastorno o smtoma del trastorno, de la manera de administracion, de la frecuencia de la administracion y del criterio del medico responsable.
La frecuencia de la administracion esta en el intervalo de aproximadamente una dosis a la hora a una dosis mensual. En algunas realizaciones, la administracion es de 8 veces al dfa a una vez cada dos dfas o de 1 a 3 veces al dfa. En una realizacion, una composicion farmaceutica de la invencion se administra cronicamente, p. ej., diariamente.
Puede ser necesario usar dosificaciones del ingrediente activo que estan fuera de los intervalos descritos en la presente memoria en algunos casos, como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, debe indicarse que el sanitario o medico responsable del tratamiento sabra como y cuando interrumpir, ajustar, o terminar la terapia conjuntamente con la respuesta del paciente individual.
6.4 Dosis
En una realizacion, la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona puede administrarse oralmente y en dosis unicas o divididas diarias en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa, proporcionada como una unica dosis una vez al dfa, preferiblemente como dosis divididas a lo largo de un dfa. Mas espedficamente, la dosis diaria de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona se administra dos veces al dfa en dosis divididas igualmente. Espedficamente, un intervalo de dosis diaria de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al dfa, mas espedficamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg al dfa. Espedficamente, la dosis diaria de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona puede administrate en formas de dosificacion de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, o 100 mg. En la gestion del paciente, la terapia debena iniciarse a una dosis mas baja, quizas aproximadamente 1 mg a aproximadamente 30 mg, e incrementarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa bien como una unica dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Espedficamente, la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona puede administrarse en 10 mg, 20 mg, y 30 mg dos veces al dfa. Alternativamente, la (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona puede administrarse en 40 mg una vez al dfa. Alternativamente, la dosis diaria es de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg.
En algunos aspectos, la {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo puede administrarse oralmente y en dosis unicas o divididas diarias en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa, proporcionada como una unica dosis una vez al dfa, preferiblemente como dosis divididas a lo largo de un dfa. Mas espedficamente, la dosis diaria de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo se administra dos veces al dfa en dosis divididas igualmente. Espedficamente, un intervalo de dosis diaria de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo puede ser de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al dfa, mas espedficamente, entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 200 mg al dfa. Espedficamente, la dosis diaria de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo puede administrarse en formas de dosificacion de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, o 100 mg. En la gestion del paciente, la terapia debena iniciarse a una dosis mas baja, quizas aproximadamente 1 mg a aproximadamente
30 mg, e incrementarse si es necesario hasta aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa bien como una unica dosis o dosis divididas, dependiendo de la respuesta global del paciente. Espedficamente, la {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo puede administrarse en 10 mg, 20 mg, y 30 mg dos veces al dfa. Alternativamente, la dosis diaria es de 0.01 mg/kg a 100 mg/kg.
Varias formas de dosificacion de la invencion se discuten en la seccion 5.5 mas adelante. En una realizacion, las formas de dosificacion tfpicas de la invencion comprenden (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, en una cantidad de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 0.10 a aproximadamente 100 mg. En una realizacion, las formas de dosificacion tfpicas comprenden el compuesto en una cantidad de aproximadamente 1, 2, 5, 10, 25, 30, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, o 500 mg.
En una realizacion, las formas de dosificacion tfpicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad espedfica del agente dependera del agente espedfico usado, del tipo de enfermedad o trastorno que se esta tratando o gestionando, y de la o las cantidades de los compuestos de la invencion y cualesquiera segundos agentes activos opcionales adicionales administrados concurrentemente al paciente.
6.5 Composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Pueden usarse composiciones farmaceuticas en la preparacion de formas de dosificacion unitarias individuales. Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en la presente memoria pueden comprender los compuestos de la invencion, o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente un segundo agente activo. Los ejemplos de los segundos agentes activos opcionales estan descritos en la presente memoria (vease, p. ej., la seccion 6.3.1). Las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en la presente memoria pueden comprender ademas uno o mas vedculos, excipientes o diluyentes.
Las formas de dosificacion unitarias descritas en la presente memoria son adecuadas para la administracion oral, mucosal (p. ej., sublingual, nasal, vaginal, dstica, rectal, prepucial, ocular, bucal o aural), parenteral (p. ej., subcutanea, intravenosa, inyeccion en bolo, intramuscular o intraarterial), topica (p. ej., gotas oculares u otras preparaciones oftalmicas), transdermica o transcutanea a un paciente. Los ejemplos no limitativos de formas de dosificacion incluyen comprimidos; comprimidos oblongos; capsulas, tales como capsulas de gelatina elasticas blandas; obleas; tabletas; pastillas para chupar; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., pulverizadores o inhaladores nasales); geles; formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (p. ej., suspensiones lfquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones lfquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftalmicas adecuadas para administracion topica; y solidos esteriles (p. ej., solidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificacion lfquidas adecuadas para administracion parenteral a un paciente.
La composicion, forma y tipo de formas de dosificacion de la invencion variara tfpicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificacion usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o mas de los ingredientes activos de lo que comprende una forma de dosificacion usada en el tratamiento cronico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificacion parenteral puede contener cantidades menores de uno o mas de los ingredientes activos de lo que comprende una forma de dosificacion oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas de dosificacion espedficas englobadas por esta invencion variaran entre sf seran facilmente evidentes para los expertos en la tecnica. Vease, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion tfpicas comprenden uno o mas excipientes. Los excipientes adecuados son muy conocidos para los expertos en la tecnica de farmacia y en la presente memoria se proporcionan ejemplos no limitativos de excipientes adecuados. Si un excipiente particular es adecuado para la incorporacion en una composicion farmaceutica o forma de dosificacion depende de una variedad de factores muy conocidos en la tecnica, incluyendo la manera en la que la forma de dosificacion se administrara a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificacion orales, tales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para uso en formas de dosificacion parenterales. La idoneidad de un excipiente particular tambien puede depender de los ingredientes activos espedficos en la forma de dosificacion. Por ejemplo, la descomposicion de algunos ingredientes activos puede acelerarse por algunos excipientes, tales como lactosa o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposicion acelerada. Consecuentemente, esta invencion engloba composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que contienen poca, si algo de, lactosa u otros mono o disacaridos. Tal y como se usa en la presente memoria, el termino "carece de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si hay algo, es insuficiente para incrementar sustancialmente la tasa de degradacion de un ingrediente activo.
Las composiciones de la invencion que carecen de lactosa pueden comprender excipientes que son muy conocidos en la tecnica y se listan, por ejemplo, en la Farmacopea de los EE.UU. (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones que carecen de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno y un lubricante en cantidades farmaceuticamente compatibles y farmaceuticamente aceptables. Las formas de dosificacion que carecen de lactosa particulares comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidon pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta invencion engloba ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradacion de algunos compuestos. Por ejemplo, la adicion de agua (p. ej., 5 %) esta ampliamente aceptada en las tecnicas farmaceuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar caractensticas tales como vida util o la estabilidad de las formulaciones con el tiempo. Vease, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2a. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, p. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposicion de algunos compuestos. Asf, el efecto del agua en una formulacion puede ser muy significativo ya que la hidratacion y/o humedad estan presentes comunmente durante la fabricacion, manipulacion, envasado, almacenamiento, transporte y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion anhidras de la invencion pueden prepararse usando ingredientes anhidros o con bajo contenido en humedad o condiciones de baja hidratacion o baja humedad. Las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con hidratacion y/o humedad durante la fabricacion, envasado y/o almacenamiento.
Una composicion farmaceutica anhidra debena prepararse y almacenarse de manera que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe que previenen la exposicion al agua de manera que pueden incluirse en kits de formulacion adecuados. Los ejemplos no limitativos de envase adecuado incluyen aluminios, plasticos, contenedores de dosis unitarias (p. ej., viales), envases blister y envases de tiras hermeticamente sellados.
La invencion engloba ademas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden uno o mas compuestos que reducen la tasa a la que se descompondra un ingrediente activo. Dichos compuestos, que se refieren en la presente memoria como "estabilizadores", incluyen antioxidantes, tales como acido ascorbico, tampones de pH o tampones de sales. Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos espedficos de ingredientes activos en una forma de dosificacion pueden diferir dependiendo de factores tales como la ruta por la que se va a administrar a pacientes.
La invencion engloba ademas un compuesto para uso en metodos para tratar alopecia areata, mediante la administracion de una o mas composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion descritas en la presente memoria a un paciente que tiene la enfermedad.
6.5.1 Formas de dosificacion orales
Las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria que son adecuadas para administracion oral pueden presentarse como formas de dosificacion discretas, tales como comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), comprimidos oblongos, capsulas y lfquidos (p. ej., jarabes con sabor). Dichas formas de dosificacion contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos y pueden prepararse por metodos de farmacia muy conocidos para los expertos en la tecnica. Vease, generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificacion oral tipicas descritas en la presente memoria se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla mtima con al menos un excipiente segun tecnicas farmaceuticas de formacion de compuestos convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de la preparacion deseada para la administracion. Los ejemplos no limitativos de excipientes adecuados para uso en formas de dosificacion orales lfquidas o de aerosol incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saponferos, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos no limitativos de excipientes adecuados para uso en formas de dosificacion orales solidas (p. ej., polvos, comprimidos, capsulas y comprimidos oblongos) incluyen almidones, azucares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulacion, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administracion, los comprimidos y las capsulas representan las formas de dosificacion unitaria oral mas ventajosas, en cuyo caso, se emplean excipientes solidos. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse por tecnicas estandar acuosas o no acuosas. Dichas formas de dosificacion pueden prepararse por cualquiera de los metodos de farmacia. En general, las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion se preparan mezclando uniformemente e mtimamente los ingredientes activos con vehmulos lfquidos, vehmulos solidos finamente divididos o ambos y despues dando forma al producto en la presentacion deseada, si es necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse por compresion o moldeo. Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una maquina adecuada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Los comprimidos moldeados pueden prepararse moldeando en una maquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Los ejemplos no limitativos de excipientes que pueden usarse en las formas de dosificacion orales descritas en la presente memoria incluyen aglutinantes, rellenos, disgregantes y lubricantes. Los ejemplos no limitativos de aglutinantes adecuados para uso en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion incluyen almidon de mafz, almidon de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sinteticas, tales como goma arabiga, alginato de sodio, acido algmico, otros alginatos, goma de tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etil celulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidon pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (p. ej., Nos. 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y mezclas de los mismos.
Los ejemplos no limitativos de formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y mezclas de los mismos. Un aglutinante espedfico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio vendido como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o con bajo contenido en humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Almidon 1500 LM.
Los ejemplos no limitativos de rellenos adecuados para uso en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en la presente memoria incluyen talco, carbonato de calcio (p. ej., granulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolm, manitol, acido silicico, sorbitol, almidon, almidon pregelatinizado y mezclas de los mismos. El aglutinante o relleno en las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria esta presente tfpicamente en de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composicion farmaceutica o forma de dosificacion.
Los disgregantes se usan en las composiciones farmaceuticas descritas en la presente memoria para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden disgregarse durante el almacenamiento, mientras que aquellos que contienen demasiado poco pueden no disgregarse a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Asf, debena usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado alta ni demasiado baja para alterar de forma perjudicial la liberacion de los ingredientes activos para formar las formas de dosificacion orales solidas de la invencion. La cantidad de disgregante usada vana sobre la base del tipo de formulacion y es facilmente averiguable por los expertos en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas tfpicas comprenden de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los ejemplos no limitativos de disgregantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en la presente memoria incluyen agar-agar, acido algmico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potasio, glicolato sodico de almidon, almidon de patata o tapioca, otros almidones, almidon pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas y mezclas de los mismos.
Los ejemplos no limitativos de lubricantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas y las formas de dosificacion descritas en la presente memoria incluyen estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, acido estearico, lauril sulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de ir ^ z y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y mezclas de los mismos. Los lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de silice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de silice sintetica (fabricado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dioxido de silicio pirogenico vendido por Cabot Co. de Boston, MA) y mezclas de los mismos. Si se usan, los lubricantes se usan tipicamente en una cantidad de menos de aproximadamente el 1 por ciento en peso de las composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion en las que se incorporan.
Una forma de dosificacion oral solida particular de la invencion comprende el compuesto de la invencion (p. ej., (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona), lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, acido estearico, sflice coloidal anhidra y gelatina.
6.5.2 Formas de dosificacion de liberacion retardada
Los ingredientes activos de la invencion pueden administrarse por medios de liberacion controlada o por dispositivos de administracion que son muy conocidos para los expertos en la tecnica. Los ejemplos no limitativos de medios de liberacion controlada o dispositivos de administracion incluyen aquellos descritos en las Patentes U.S. Nos.: 3845 770; 3916 899; 3536 809; 3598 123; y 4008 719, 5674 533, 5059 595, 5591 767, 5120548, 5073 543, 5639 476, 5 354 556 y 5 733 566. Dichas formas de dosificacion pueden usarse para proporcionar la liberacion lenta o controlada de uno o mas ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa, otras matrices de polfmeros, geles, membranas permeables, sistemas osmoticos, recubrimientos con multiples capas, micropartfculas, liposomas, microesferas o una combinacion de los mismos para proporcionar el perfil de liberacion deseado en proporciones variadas. Las formulaciones de liberacion controlada adecuadas conocidas para los expertos en la tecnica, incluyendo aquellas descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse facilmente para uso con los ingredientes activos de la invencion. La invencion engloba asf formas de dosificacion unitarias adecuadas para la administracion oral, tales como comprimidos, capsulas, perlas de gel y comprimidos oblongos que estan adaptadas para la liberacion controlada.
Todos los productos farmaceuticos de liberacion controlada tienen un objetivo comun que es mejorar la terapia con el farmaco sobre la conseguida por sus equivalentes no controlados. Idealmente, el uso de una preparacion de liberacion controlada disenada de manera optima en el tratamiento medico se caracteriza porque se emplea un mmimo de sustancia farmaceutica para curar o controlar la afeccion en una minima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberacion controlada incluyen actividad prolongada del farmaco, frecuencia de dosificacion reducida y seguimiento incrementado del paciente. Ademas, las formulaciones de liberacion controlada pueden usarse para afectar el tiempo de inicio de la accion u otras caractensticas, tales como los niveles en sangre del farmaco y pueden afectar asf la aparicion de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayona de las formulaciones de liberacion controlada se disenan para liberar inicialmente una cantidad de farmaco (ingrediente activo) que produce de inmediato el efecto terapeutico deseado y liberan gradualmente y continuamente otras cantidades del farmaco para mantener este nivel de efecto terapeutico o profilactico durante un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante de farmaco en el cuerpo, el farmaco debe liberarse de la forma de dosificacion a una velocidad que reemplazara la cantidad de farmaco que se esta metabolizando y excretando del cuerpo. La liberacion controlada de un ingrediente activo puede estimularse por varias condiciones incluyendo pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiologicas o compuestos.
6.5.3 Formas de dosificacion parenterales
Las formas de dosificacion parenterales pueden administrarse a pacientes por varias rutas incluyendo subcutanea, intravenosa (incluyendo inyeccion en bolo), intramuscular e intraarterial. Como su administracion sobrepasa tipicamente las defensas naturales de los pacientes frente a los contaminantes, las formas de dosificacion parenterales son preferiblemente esteriles o son capaces de ser esterilizadas antes de la administracion a un paciente. Los ejemplos no limitativos de formas de dosificacion parenterales incluyen disoluciones listas para inyeccion, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehnculo farmaceuticamente aceptable para inyeccion, suspensiones listas para inyeccion y emulsiones.
Los vehnculos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion parenterales de la invencion son muy conocidos para los expertos en la tecnica. Los ejemplos no limitativos de vehnculos adecuados incluyen Agua para Inyeccion USP; vehnculos acuosos, tales como Inyeccion de Cloruro de Sodio, Inyeccion de Ringer, Inyeccion de Dextrosa, Inyeccion de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyeccion de Ringer con Lactato; vehnculos miscibles con agua, tales como alcohol etilico, polietilen glicol y polipropilen glicol; y vehnculos no acuosos, tales como aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de cacahuete, aceite de sesamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o mas de los ingredientes activos descritos en la presente memoria tambien pueden incorporarse en las formas de dosificacion parenterales de la invencion. Por ejemplo, pueden usarse ciclodextrina y sus derivados para incrementar la solubilidad de los compuestos de la invencion y sus derivados.
6.5.4 Formas de dosificacion topicas, transdermicas y mucosales
Los farmacos pueden aplicarse localmente en la piel y sus anexos o en una variedad de membranas mucosas. Las rutas que pueden usarse incluyen topica, transdermica, sublingual, nasal, vaginal, dstica, rectal, prepucial, ocular, bucal o aural. Se han desarrollado muchas formas de dosificacion para administrar los principios activos al sitio de la aplicacion para producir efectos locales. Las formas de dosificacion transdermica, topica y mucosal de la invencion incluyen disoluciones oftalmicas, pulverizaciones, aerosoles, cremas, lociones, pomadas, geles, disoluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas para un experto en la tecnica. Vease, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea y Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificacion adecuadas para tratar tejidos mucosales en la cavidad oral pueden formularse como lavados bucales o como geles orales. Ademas, las formas de dosificacion transdermicas incluyen parches de "tipo reservorio " o "tipo matriz", que pueden aplicarse en la piel y llevarse durante un periodo de tiempo espedfico para permitir la penetracion de una cantidad deseada de ingredientes activos.
Los excipientes adecuados (p. ej., vehfculos y diluyentes) y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificacion topicas, transdermicas y mucosales englobadas por esta invencion son muy conocidos para los expertos en las tecnicas farmaceuticas, y dependen del tejido particular al que se aplicara una composicion farmaceutica o forma de dosificacion dada. Con este hecho en la mente, los excipientes tfpicos incluyen agua, acetona, etanol, etilen glicol, propilen glicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y mezclas de los mismos para formar lociones, tinturas, cremas, emulsiones, geles o pomadas, que no son toxicas y son farmaceuticamente aceptables. Tambien pueden anadirse hidratantes tales como oclusivos, humectantes, emolientes y rejuvenecedores proteicos a las composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion, si se desea. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son muy conocidos en la tecnica. Vease, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).
Los oclusivos son sustancias que bloquean ffsicamente la perdida de agua en el estrato corneo. Los ejemplos no limitativos de oclusivos incluyen petrolato, lanolina, aceite mineral, siliconas, tales como dimeticona, oxido de cinc y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, los oclusivos son petrolato y lanolina, mas preferiblemente petrolato en una concentracion minima del 5 %.
Los humectantes son sustancias que atraen el agua cuando se aplican en la piel y teoricamente mejoran la hidratacion del estrato corneo. Sin embargo, el agua que llega a la piel es agua de otras celulas, no agua atmosferica. Con este tipo de hidratante, la evaporacion de la piel puede continuar y realmente puede empeorar la sequedad. Los ejemplos no limitativos de humectantes incluyen glicerina, sorbitol, urea, alfa-hidroxi acidos, azucares y combinaciones de los mismos. Preferiblemente, los humectantes son alfa hidroxi acidos, tales como acido glicolico, acido lactico, acido malico, acido dtrico y acido tartarico.
Los emolientes son sustancias que suavizan la piel rellenando los espacios entre las escamas de la piel con gotitas de aceite, y no son habitualmente oclusivos a no ser que se apliquen en gran cantidad. Cuando se combinan con un emulsionante, pueden ayudar a mantener el aceite y el agua en el estrato corneo. La vitamina E es un aditivo comun, que parece no tener efecto, excepto como un emoliente. Asimismo, tambien se anaden otras vitaminas, por ejemplo, A y D, pero su efecto es cuestionable. Los ejemplos no limitativos de emolientes incluyen aceite mineral, lanolina, acidos grasos, colesterol, escualeno, lfpidos estructurales y combinaciones de los mismos.
Los rejuvenecedores proteicos son sustancias que rejuvenecen la piel reponiendo protemas esenciales. Los ejemplos no limitativos de rejuvenecedores proteicos incluyen colageno, queratina, elastina y combinaciones de los mismos.
Dependiendo del tejido espedfico que se va a tratar, pueden usarse componentes adicionales antes de, conjuntamente con, o posteriormente al tratamiento con ingredientes activos de la invencion. Por ejemplo, pueden usarse potenciadores de la penetracion para ayudar a administrar los ingredientes activos en el tejido. Los potenciadores de la penetracion adecuados incluyen: acetona; varios alcoholes, tales como etanol, oleflico, y tetrahidrofurilico; sulfoxidos de alquilo, tales como dimetil sulfoxido; dimetil acetamida; dimetil formamida; polietilen glicol; pirrolidonas, tales como polivinilpirrolidona; grados Kollidon (Povidona, Polividona); urea; y varios esteres de azucar solubles o insolubles en agua, tales como Tween 80 (polisorbato 80) y Span 60 (monoestearato de sorbitan).
El pH de una composicion farmaceutica o forma de dosificacion tambien puede ajustarse para mejorar la administracion de uno o mas ingredientes activos. De forma similar, la polaridad de un disolvente vehicular, su fuerza ionica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar la administracion. Por ejemplo, la absorcion a traves de la piel tambien puede potenciarse por vendajes oclusivos, untura o el uso de dimetil sulfoxido como un vehfculo. Los compuestos tales como estearatos metalicos (p. ej., estearato de calcio, estearato de cinc, estearato de magnesio, estearato de sodio, estearato de litio, estearato de potasio, etc.) tambien pueden anadirse a composiciones farmaceuticas o formas de dosificacion para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o mas ingredientes activos de manera que se mejora la administracion. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehfculo lipfdi
de la administracion o potenciador de la penetracion. Pueden usarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composicion resultante.
6. Ejemplos
Algunas realizaciones se ilustran por los siguientes ejemplos no limitativos. Los ejemplos no deben considerarse como una limitacion en el alcance de los mismos. El alcance de la invencion se define solamente por las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1: preparacion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona [Compuesto (I)]
Preparacion de acido 3-aminoftalico. Despues de cargar una mezcla de 10 % de Pd/C (2.5 g), acido 3-nitroftalico (75.0 g, 355 mmoles) y etanol (1.5 L) en un hidrogenador Parr de 2.5 L bajo nitrogeno, se cargo hidrogeno en el recipiente de reaccion hasta 55 psi (379 kPa). La mezcla se agito durante 13 horas mientras la presion de hidrogeno se mantuvo a entre 50 psi (245 kPa) y 55 psi (379 kPa). El hidrogeno se libero y la mezcla se purgo con nitrogeno 3 veces. La suspension se filtro a traves de un lecho de celite y se lavo con metanol. El filtrado se concentro en vado para rendir un solido. El solido se suspendio en eter y se aislo por filtracion en vado. El solido se seco en vado hasta un peso constante para rendir 54 g (84 % de rendimiento) de acido 3-aminoftalico como un producto amarillo. El producto en DMSO-d6 se caracterizo por un espectro de 1H RMN que mostro los siguientes desplazamientos qrnmicos (8 en ppm): 3.17 (s, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 8-10 (brs, 2H). El producto en DMSO-da se caracterizo por un espectro de 13C-RMN que mostro los siguientes desplazamientos qrnmicos (8 en ppm): 112.00, 115.32, 118.20, 131.28, 135.86, 148.82, 169.15, 170.09.
Preparacion de anddrido 3-acetamidoftalico. Una mezcla de acido 3-aminoftalico (108 g, 596 mmoles) y anddrido acetico (550 mL) se cargo en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 1 L equipado con un agitador mecanico, un termometro, y un condensador. La mezcla de reaccion se puso a reflujo durante 3 horas, se enfrio hasta temperatura ambiente, y se mantuvo a 0-5 °C durante otra hora. El solido cristalino se recogio por filtracion en vado y se lavo con eter. El producto solido se seco en vado a temperatura ambiente hasta un peso constante para rendir 75 g (61 % de rendimiento) de anddrido 3-acetamidoftalico como un producto blanco. El producto en CDCh se caracterizo por un espectro de 1H RMN que mostro los siguientes desplazamientos qrnmicos (8 en ppm): 2.21 (s, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.94 (t, 1H), 8.42 (d, 1H), 9.84 (s, 1H).
Resolucion de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina. Una mezcla de 2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina (137.0 g, 500 mmoles), N-acetil-L-leucina (52 g, 300 mmoles), y metanol (1.0 L) se cargo en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 L equipado con un agitador mecanico, un termometro, y un condensador. Despues de poner la mezcla de reaccion a reflujo durante 1 hora, la mezcla se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y despues se agito durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La suspension de solidos se filtro y se lavo con metanol (250 L). El solido se seco al aire y despues se seco en vado a temperatura ambiente hasta un peso constante, proporcionando 109.5 g (98 % de rendimiento) del producto crudo (85.8 % ee). El solido crudo (55.0 g) y metanol (440 mL) se llevaron a reflujo durante 1 hora, se enfriaron hasta temperatura ambiente y se agitaron durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La suspension de solidos se filtro y la torta del filtro se lavo con metanol (200 mL). El solido se seco al aire y despues se seco en vado a 30 °C hasta un peso constante, rindiendo 49.6 g (90 % de recuperacion) de sal de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina-N-acetil-L-leucina (98.4 % ee). HPLC quiral (1/99 EtOH/20 mM KH2PO4 a pH 7.0, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technologies, 150 mm x 4.6 mm, 0.5 mL/min., a 240 nm): 18.4 min (isomero S, 99.2 %), 25.5 min (isomero R, 0.8 %).
Preparacion de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona. Un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 mL se equipo con un agitador mecanico, un termometro, y un condensador. El recipiente de reaccion se cargo con sal de (S)-2-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1-(metilsulfonil)-et-2-ilamina N-acetil-L-leucina (25 g, 56 mmoles, 98 % ee), anddrido 3-acetamidoftalico (12.1 g 58.8 mmoles), y acido acetico glacial (250 mL). La mezcla se puso a reflujo toda la noche y despues se enfrio hasta < 50 °C. Despues de eliminar el disolvente en vado, el residuo se disolvio en acetato de etilo. La disolucion resultante se lavo con agua (250 mL x 2), NaHCO3 acuoso saturado (250 mL x 2), y salmuera (250 mL x 2), y despues se seco sobre sulfato de sodio anhidro. Despues de evaporar el disolvente en vado, el residuo se recristalizo de un disolvente binario que conteda una mezcla de etanol (150 mL) y acetona (75 mL). El solido se aislo por filtracion en vado y se lavo con etanol (100 mL x 2). El producto se seco en vado a 60 °C hasta un peso constante, rindiendo 19.4 g (75 % de rendimiento) de (S)-{2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-inoisoindolina-1,3-diona con 98 % ee. HPLC quiral (15/85 EtOH/20 mM KH2PO4 a pH .5, Ultron Chiral ES-OVS de Agilent Technology, 150 mm x 4.6 mm, 0.4 mL/min., a 240 nm): 25.4 min (isomero S, 98.7 %), 29.5 min (isomero R, 1.2 %). El producto en CDCh se caracterizo por un espectro de 1H RMN que mostro los siguientes desplazamientos qrnmicos (8 en ppm): 1.47 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 3.68-3.75 (dd, 1H), 3.85 (s, 3H), 4.07-4.15 (q, 2H), 4.51-4.61 (dd, 1H), 5.84-5.90 (dd, 1H), 6.82-8.77 (m, 6H), 9.46 (s, 1H). El producto en DMSO-d6 se caracterizo por un espectro de 13C RMN que mostro los siguientes desplazamientos qrnmicos (8 en ppm): 14.66, 24.92, 41.61, 48.53, 54.46, 55.91, 64.51, 111.44, 112.40, 115.10, 118.20, 120.28, 124.94, 129.22, 131.02, 136.09, 137.60, 148.62, 149.74, 167.46, 169.14, 169.48.
Ejemplo 2: preparacion de {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4il}carboxamida de ciclopropilo
La {2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]-3-oxoisoindolin-4-il}carboxamida de ciclopropilo se preparo segun el procedimiento de preparacion para el Ejemplo 57 de la Patente U.S. No. 6667316. Una mezcla agitada de 7-amino-2-[(1S)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-(metilsulfonil)etil]isoindolin-1-ona (1.7 g, 4.2 mmoles) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.46 mL, 5.1 mmoles) en tetrahidrofurano (10 mL) se calento a reflujo durante l5 minutos. A la mezcla se anadio metanol (4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 10 minutos. El disolvente se elimino en vado para rendir un aceite. El aceite se recristalizo de etanol (20 mL) para proporcionar el Compuesto (II) como un solido blanco (1.4 g, 71 % de rendimiento); p.f. 172-174 °C; 1H RMN (CDCh) 8: 0.86-0.93 (m, 2H, 2CHH), 1.07-1.14 (m, 2H, 2CHH), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H, CH3), 1.63-1.73 (m, 1H, CH), 2.95 (s, 3H, CH3), 3.68 (dd, J=4.4, 14.3 Hz, 1H, CHH), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2H, CH2), 4.20 (d, J=16.7 Hz, 1H, CHH), 4.21 (dd, J=9.9, 14.3 Hz, 1H, CHH), 4.44 (d, J=16.7 Hz, 1H, CHH), 5.73 (dd, J=4.3, 9.9 Hz, 1H, NCH), 6.84-7.02 (m, 4H, Ar), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H, Ar), 8.43 (d, J=8.3 Hz, 1H, Ar), 10.46 (s, 1H, NH); 13C RMN (CDCla) 8: 8.24, 14.61, 16.10, 41.43, 47.81, 51.55, 55.75, 55.88, 64.56, 111.46, 112.09, 116.69, 116.99, 117.76, 119.17, 129.27, 133.54, 138.06, 141.22, 148.84, 149.67, 169.96, 172.59; Anal. Calcd. para C24H28N2O6S: C, 61.00; H, 5.97; N, 5.93. Encontrado: C, 60.87; H, 6.13; N, 6.12.
Ejemplo 3
Pueden prepararse comprimidos, conteniendo cada uno 50 miligramos de ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composicion (para 1000 comprimidos)
ingrediente activo 50.0 gramos
lactosa 50.7 gramos
almidon de trigo 7.5 gramos
polietilen glicol 6000 5.0 gramos
talco 5.0 gramos
estearato de magnesio 1.8 gramos
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes solidos se fuerzan en primer lugar a traves de un tamiz de 0.6 mm de anchura de malla. El ingrediente activo, la lactosa, el talco, el estearato de magnesio y la mitad del almidon se mezclan. El ingrediente activo es el compuesto de la invencion, o una sal, solvato o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo. La otra mitad del almidon se suspende en 40 mililitros de agua y esta suspension se anade a una disolucion hirviendo del polietilen glicol en 100 mililitros de agua. La pasta resultante se anade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adicion de agua. El granulado se seca toda la noche a 35 °C, se fuerza a traves de un tamiz de 1.2 mm de anchura de malla y se comprime para formar comprimidos con un diametro de aproximadamente 6 mm que son concavos en ambos lados.
Ejemplo 4
Pueden prepararse comprimidos, conteniendo cada uno 100 miligramos de ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composicion (para 1000 comprimidos)
ingrediente activo 100.0 gramos
lactosa 100.0 gramos
almidon de trigo 47.0 gramos
estearato de magnesio 3.0 gramos
Todos los ingredientes solidos se fuerzan en primer lugar a traves de un tamiz de 0.6 mm de anchura de malla. El ingrediente activo, la lactosa, el estearato de magnesio y la mitad del almidon se mezclan. La otra mitad del almidon se suspende en 40 mililitros de agua y esta suspension se anade a 100 mililitros de agua hirviendo. La pasta resultante se anade a las sustancias pulverulentas y la mezcla se granula, si es necesario con la adicion de agua. El granulado se seca toda la noche a 35 °C, se fuerza a traves de un tamiz de 1.2 mm de anchura de malla y se comprime para formar comprimidos con un diametro de aproximadamente 6 mm que son concavos en ambos lados.
Ejemplo 5
Pueden prepararse comprimidos para masticar, conteniendo cada uno 75 miligramos de ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composicion (para 1000 comprimidos)
ingrediente activo 75.0 gramos
manitol 230.0 gramos
lactosa 150.0 gramos
talco 21.0 gramos
glicina 12.5 gramos
acido estearico 10.0 gramos
sacarina 1.5 gramos
disolucion de gelatina al 5 % c.s.
Todos los ingredientes solidos se fuerzan en primer lugar a traves de un tamiz de 0.25 mm de anchura de malla. El manitol y la lactosa se mezclan, se granulan con la adicion de disolucion de gelatina, se fuerzan a traves de un tamiz de 2 mm de anchura de malla, se secan a 50 °C y se fuerzan de nuevo a traves de un tamiz de 1.7 mm de anchura de malla. El ingrediente activo, la glicina y la sacarina se mezclan cuidadosamente. Se anaden el manitol, el granulado de lactosa, el acido estearico y el talco y el conjunto se mezcla concienzudamente y se comprime para formar comprimidos con un diametro de aproximadamente 10 mm que son concavos en ambos lados y tienen una ranura de rotura en el lado superior.
Ejemplo 6
Pueden prepararse comprimidos, conteniendo cada uno 10 miligramos de ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composicion (para 1000 comprimidos)
ingrediente activo 10.0 gramos
lactosa 328.5 gramos
almidon de mafz 17.5 gramos
polietilen glicol 6000 5.0 gramos
talco 25.0 gramos
estearato de magnesio 4.0 gramos
agua desmineralizada c.s.
Los ingredientes solidos se fuerzan en primer lugar a traves de un tamiz de 0.6 mm de anchura de malla. Despues, el ingrediente activo, lactosa, talco, estearato de magnesio y la mitad del almidon se mezclan mtimamente. La otra mitad del almidon se suspende en 65 mililitros de agua y esta suspension se anade a una disolucion hirviendo de polietilen glicol en 260 mililitros de agua. La pasta resultante se anade a las sustancias pulverulentas, y el conjunto se mezcla y se granula, si es necesario con la adicion de agua. El granulado se seca toda la noche a 35 °C, se fuerza a traves de un tamiz de 1.2 mm de anchura de malla y se comprime para formar comprimidos con un diametro de aproximadamente 10 mm que son concavos en ambos lados y tienen una muesca de rotura en el lado superior. Ejemplo 7
Pueden prepararse capsulas rellenas de gelatina seca, conteniendo cada una 100 miligramos de ingrediente activo, de la siguiente manera:
Composicion (para 1000 capsulas)
ingrediente activo 100.0 gramos
celulosa microcristalina 30.0 gramos
lauril sulfato de sodio 2.0 gramos
estearato de magnesio 8.0 gramos
El lauril sulfato de sodio se tamiza en el ingrediente activo a traves de un tamiz de 0.2 mm de anchura de malla y los dos componentes se mezclan mtimamente durante 10 minutes. Se anade entonces la celulosa microcristalina a traves de un tamiz de 0.9 mm de anchura de malla y el conjunto se mezcla de nuevo mtimamente durante 10 minutos. Finalmente, se anade el estearato de magnesio a traves de un tamiz de 0.8 mm de anchura y, despues de mezclar durante 3 minutos adicionales, la mezcla se introduce en partes de 140 miligramos cada una en capsulas rellenas de gelatina seca de tamano 0 (elongadas).
Ejemplo 8
Puede prepararse una disolucion al 0.2 % para inyeccion o infusion, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composicion
ingrediente activo 5.0 gramos
cloruro de sodio 22.5 gramos
tampon fosfato pH 7.4 300.00 gramos
agua desmineralizada hasta 2500.0 mililitros
El ingrediente activo se disuelve en 1000 mililitros de agua y se filtra a traves de un microfiltro. Se anade la disolucion de tampon y el conjunto se lleva hasta 2500 mililitros con agua. Para preparar formas de dosificacion unitarias, se introducen partes de 1.0 o 2.5 mililitros cada una en ampollas de vidrio (conteniendo cada una respectivamente 2.0 o 5.0 miligramos de ingrediente activo).
Ejemplo 9
Puede prepararse una pomada para uso topico, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composicion
ingrediente activo 10 g
petrolato 80 g
aceite mineral 120 g
disolucion salina al 2 % 2 L
acetonido de triamcinolona 0.5 g
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente para formar una pomada usando un mezclador u homogeneizador convencional, mediante agitacion o mediante energfa ultrasonica.
Ejemplo 10
Puede prepararse un gel para uso topico, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composicion
ingrediente activo 10 g
Carboxilmetil celulosa 0.2 g
Glicerina 40.0 g
Tampon citrato 0.4 moles/L 25.0 g
Agua destilada hasta 100 g
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente para formar un a gel usando un mezclador u homogeneizador convencional, mediante agitacion o mediante e n e ^a ultrasonica.
Ejemplo 11
Puede prepararse una pasta para uso topico, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composicion
ingrediente activo 10 g
Carboximetil celulosa 2.0 g
Glicerina 25.0 g
Cetanol 2.8 g
Monoestearato de glicerilo 9.3 g
Tween 80 2.0 g
Acido glucuronico 1.0 g
Tampon citrato 0.4 moles/l 20.0 g
Agua destilada hasta 100 g
Los ingredientes anteriores se mezclan uniformemente para formar una pasta usando un mezclador u homogeneizador convencional, mediante agitacion o mediante energfa ultrasonica.
Ejemplo 12
Puede prepararse una composicion lfquida para uso topico, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composicion
ingrediente activo 10 g
Carboximetil celulosa 0.1 g
Glicerina 15.0 g
Tampon citrato 0.4 moles/l (pH 4.5) 50.0 g
Agua destilada hasta 100 g
Los ingredientes solidos se dispersan/disuelven en los ingredientes lfquidos uniformemente para formar un lfquido usando un mezclador u homogeneizador convencional, mediante agitacion o mediante energfa ultrasonica.
Ejemplo 13
Puede prepararse una pulverizacion para uso topico, por ejemplo, de la siguiente manera:
Composicion
La composicion Uquida del Ejemplo 12 100.0 g
Freon 114 100.0 g
La composicion Kquida y el Freon 114 se usan para rellenar contenedores de pulverizacion de aluminio recubiertos con Teflon.
Ejemplo 14: Efecto del Compuesto (II) en los niveles de MxA y citoqueratina de queratinocitos
A) Materiales.
Las unidades de leucocitos humanos (capa leucoplaquetaria) se obtuvieron de donantes de sangre sanos (Blood Center of New Jersey, East Orange, NJ, EE.UU.). La disolucion salina tamponada de Hank (HBSS) se obtuvo de VWR Scientific (Radnor, PA). El Ficoll-Paque Plus se obtuvo de Amersham Bioscience (No. de cat. 17-1440-02). Las celulas se crecieron en medio completo que consistfa en Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640), 5 % de suero humano, 100 U mL'1 de penicilina, 100 mg mL’1 de estreptomicina, L-glutamina 2 mM (componentes de VWR Scientific). Las celulas dendnticas plasmacitoides (pDC) se adquirieron en AllCelulas (No. de cat. PB013). El oligonucleotido CpG-A ODN 2216 (agonista de TLR9) se obtuvo de InvivoGen. Los queratinocitos epidermicos humanos adultos (HEKa) se obtuvieron de ScienCell (No. de cat. 2110). Los anticuerpos primarios frente a MxA se obtuvieron de Novus Biologicals, y el anticuerpo frente a citoqueratina se obtuvo de Invitrogen. Los anticuerpos secundarios, concretamente los anticuerpos anti-cabra marcado con Alexa y anti-conejo fluorescema (IgG1) o conjugados con TRITC (IgG) se obtuvieron de Invitrogen. Los nucleos celulares se tineron con DAPI o 4',6-diamidino-2-fenilindol de Invitrogen. El Compuesto (II) se obtuvo segun los procedimientos de preparacion descritos en la presente memoria.
B) Metodos.
Purificacion de PBMC.
Se dividieron leucocitos humanos (50 mL) en dos partes almuotas de 25 mL y se anadieron a dos tubos conicos de 50 mL que conteman 25 mL de HBSS esteril. Los tubos se mezclaron suavemente mediante inversion varias veces. Se dividio en partes almuotas el Ficoll-Paque Plus (15 mL) a temperatura ambiente en cuatro tubos conicos de 50 mL. Despues, la mezcla de capa leucoplaquetaria/HBSS (25 mL) se puso en capas suavemente y lentamente en la parte superior del Ficoll-Paque Plus. Las muestras se centrifugaron con Centnfuga Eppendorf 5810R (Rotor A-4-81) a 450 rpm durante 35 minutos. La capa superior que contema el plasma se desecho. La interfase que contema celulas mononucleares se transfirio a dos tubos conicos de 50 mL. Ambos tubos conicos se llenaron hasta un volumen total de 50 mL con HBSS y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las celulas se lavaron de nuevo en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Se anadio tampon de lisis de celulas sangumeas rojas humanas (5 mL) a los sedimentos celulares y se incubo durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio disolucion salina tamponada con fosfato (45 mL) a los tubos conicos y se centrifugo a 1200 rpm durante 10 minutos. Los sedimentos celulares se combinaron y se resuspendieron en 20 mL de medio completo y las celulas se contaron.
Cocultivo de pDC/HEKa humanos.
El cocultivo de pDC/HEKa humanos implica la estimulacion con el oligodesoxinucleotido CpG-A 2216. La estimulacion con CpG-A inducira a las pDC para secretar interferon-alfa (IFN-a) que, a su vez, incita la expresion incrementada de la protema MxA de los queratinocitos. Se sembraron en placas HEKa en placas de 6 pocillos a una densidad de 1 x 105 celulas/pocillo y se incubo toda la noche en un medio de queratinocitos definido. El medio se retiro al dfa siguiente y se superpusieron 1.8 x 105 celulas pDC, en medio pDC definido, sobre las celulas HEKa. El Compuesto (II) se anadio al medio para obtener concentraciones finales de 0.25 |jM, 0.5 |jM, 1 |jM y 2 |jM. Una hora despues de la adicion del Compuesto (II), se anadio CpG-A a cada una de estas concentraciones y se incubo toda la noche.
Las celulas se fijaron y los cocultivos se inmunotineron con anticuerpos frente a la protema A de resistencia a mixovirus de queratinocitos (MxA) y citoqueratina como sigue usando el ThermoScientific Cellomics Cribado de Alto Contenido (HCS) Readers usando software vHCS Scan.
Dieciocho horas despues de la adicion del Compuesto (II), los cocultivos se fijaron durante 30 minutos con tampon BD de fijacion/permeabilizacion, se lavaron y se bloquearon con disolucion de albumina de suero de cabra normal/de suero bovino al 2 % durante una hora. Los cocultivos se incubaron entonces toda la noche con anticuerpos primarios frente a MxA y citoqueratina. Las celulas se lavaron e incubaron durante una hora con anticuerpos secundarios anticabra Alexa y anti-conejo fluorescema (IgG1) o conjugados con TRITC (IgG). Los nucleos se tineron con DAPI o 4',6-diamidino-2-fenilindol. Los cocultivos se lavaron y se incubaron en 1X disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) y las placas se escanearon usando Thermo Scientific ArrayScan VTI HCS Reader, un instrumento modular de Cribado de Alto Contenido disenado para imaginena de fluorescencia y analisis cuantitativo automatizado de alta capacidad de celulas fijadas y vivas. El resultado se analizo usando el algoritmo de Cellomics Compartmental Analysis para cuantificar los niveles de fluorescencia en los canales verde y rojo. Los datos se exportaron a hojas de trabajo de Microsoft Excel. Los niveles de intensidad de la fluorescencia media de MxA y citoqueratina de las muestras se expresaron como porcentaje de los niveles de intensidad de la fluorescencia media de MxA y citoqueratina del Ejemplo A1. Se generaron histogramas y se realizaron analisis estadfsticos usando GraphPad Prism v4.0 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
Las Figuras 1-2 muestran los niveles de MxA y citoqueratina de queratinocitos de las muestras promediados de cuatro experimented independientes respecto a los niveles de MxA y citoqueratina de queratinocitos del Ejemplo A1 con pDC derivadas de donantes separados. La muestra sin estimulacion con CpG-A y cultivada en presencia de celulas dendnticas plasmacitoides (pDC) se marca como Control AA1; la muestra con estimulacion con CpG-A y cultivada en presencia de pDC se marca como Ejemplo A1; las muestras estimulacion con CpG-A y Compuesto (II) (0.25|jM, 0.5|jM, 1|jM y 2jiM) y cultivadas en presencia de pDC se marcan como Ejemplos A2-A5, respectivamente; y la muestra con estimulacion con CpG-A y cultivada en ausencia de pDC se marca como Ejemplo A6.
En referencia a las Figuras 1-2, un asterisco * se refiere a p < 0.05; dos asteriscos ** se refieren a p < 0.01 ; y tres asteriscos *** se refieren a p < 0.0001, como se determina por ANOVA de una via seguido de ensayo post-hoc de comparacion multiple de Bonferroni que compara los niveles de MxA y citoqueratina de queratinocitos de muestras con el nivel de MxA y citoqueratina de queratinocitos del Ejemplo A1.
La Figura 1 muestra que el nivel medio de MxA de queratinocitos del Ejemplo A1 es cerca del doble del nivel medio de MxA de queratinocitos del Control AA1. La estimulacion del receptor semejante a Toll 9 (TLR-9) (estimulacion con CpG-A) mediante el oligonucleotido CpG-A se uso para estimular la liberacion de interferon-alfa (IFN-a) de las pDC. La muestra con estimulacion con CpG-A (Ejemplo A1) indujo un incremento de cerca de 2 veces en el nivel de MxA de queratinocitos comparado con el experimento control (Control AA1).
Los niveles de MxA de queratinocitos permanecieron inalterados cuando los queratinocitos epidermicos humanos adultos cultivados en ausencia de pDC, se estimularon con oligonucleotido CpG-A (Ejemplo A6). El Compuesto (II) indujo una disminucion en los niveles de la protema MxA de queratinocitos del 19 % a 0.25 jiM y 39 % a 0.5 jiM de Compuesto (II). El Compuesto (II) disminuyo los niveles de MxA de queratinocitos un 29 % a 1 jiM y 40 % a 2 jiM de Compuesto (II).
La Figura 2 muestra el nivel de citoqueratina de las muestras respecto al del Ejemplo A1. El Compuesto (II) no tuvo efecto en los niveles de citoqueratina en los queratinocitos. Estos resultados (Figuras 1-2) muestran que el inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), el Compuesto (II), puede inhibir selectivamente los niveles de MxA de queratinocitos y, por lo tanto, tiene el potencial de modular la patofisiologfa inducida por IFN-a.
Ejemplo 15: comparacion entre el inhibidor de JNK, inhibidores de PDE4 y cloroquina antipaludica en la inhibicion de la produccion de IFN-a y TNF-a
A) Materiales.
El Compuesto (I) y el Compuesto (II) se obtuvieron segun los procedimientos de preparacion descritos en la presente memoria. La cloroquina antipaludica (No. de cat. C6628-25G) se obtuvo de Sigma Chemical Co. El inhibidor de JNK CC-930 se obtuvo segun procedimientos conocidos.
B) Metodos.
Los niveles de IFN-a y TNF-a se midieron por el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) obtenido de R&D System, Minneapolis, MN, conocido como kit de ELISA para IFN-alfa humano (PBL Interferon Source, No. de cat.
41100-1) y kit de ELISA Quantikine para TNF-alfa humano (ThermoScientific, No. de cat. EH3TNFA5), respectivamente.
Las PBMC humanas (1 x 105 celulas) o pDC (1.5 x 105 celulas) se sembraron en placas en placas de 96 pocillos en medio RPMI que contema bien 10% de FBS (PBMC) o 5% de FBS (pDC). Los compuestos se diluyeron con DMSO (PBMC) o medio (pDC) a partir de una preparacion madre 4mM de cada compuesto para obtener diferentes concentraciones. Las PBMC o pDC humanas se pretrataron con diferentes concentraciones de compuestos durante una hora antes de la estimulacion. Las celulas se estimularon entonces con CpG-A ODN 2216 1 (jiM (PBMC) o 10 (jiM (PDC) durante 18 horas.
Las muestras con el Compuesto (II) (0.25 jiM, 0.5 jiM y 1 jiM) se marcan como Ejemplos B1-B3; las muestras con el Compuesto (I) (0.25 jiM, 0.5 jiM y 1 jiM) se marcan como Ejemplos B4-B6; las muestras con CC-930 (1.0 jiM, 2.0 jiM y 3.0 jiM) se marcan como Ejemplos B7-B9; y las muestras con cloroquina (0.5 jiM, 1.0 jiM y 2.0 jiM) se marcan como Ejemplos B10-B12. Los queratinocitos de las muestras (Ejemplos B1-B12) cultivados en presencia de pDC se estimularon con el oligonucleotido CpG-A.
Se hicieron dos experimentos control. El primer experimento control (Control BB1) se hizo con procedimientos similares mencionados anteriormente, pero sin estimulacion con CpG-A y sin la adicion de inhibidores. El segundo experimento control (Control BB2) se hizo con procedimientos similares mencionados anteriormente, pero sin la adicion de inhibidores.
Se recogio el sobrenadante despues de 18 horas. Se ensayaron los niveles de IFN-a y TNF-a por ELISA segun las instrucciones del fabricante.
Las Figuras 3-4 muestran los resultados experimentales del ELISA para IFN-a y del ELISA para TNF-a de las muestras.
En referencia a las Figuras 3-4, un asterisco * se refiere a p < 0.05; dos asteriscos ** se refieren a p < 0.01; tres asteriscos *** se refieren a p < 0.0001, como se determina por ANOVA de una via seguido de ensayo post-hoc de comparacion multiple de Bonferroni que compara los niveles de IFN-a y TNF-a de las muestras con los niveles de IFN-a y TNF-a del Control BB2.
Los graficos mostrados en las Figuras 3-4 se obtuvieron de 4 experimented independientes de ELISA para IFN-a y 2 experimentos independientes de ELISA para TNF-a. El Compuesto (II) (Ejemplos B1-B3) y el Compuesto (I) (Ejemplos B4-B6) inhibieron la produccion de IFN-a (P<0.0001) y TNF-a respecto a la estimulacion con CpG-A (Control BB2). CC-930 (Ejemplos B7-B9) indujo una inhibicion de aproximadamente el 25 % de la produccion de IFN-a y TNF-a, que es mas baja que usando el Compuesto (I) y el Compuesto (II), respecto a la estimulacion con CpG-A (Control BB2). La cloroquina (Ejemplos B10-B12) indujo una inhibicion de aproximadamente el 75 % de la produccion de IFN-a a concentraciones 1.0 |jM y 2.0 |jM de cloroquina e indujo una inhibicion de aproximadamente el 50 % de la produccion de TNF-a a 2 j M de cloroquina.
Ejemplo 16: efecto del inhibidor de JNK, inhibidores de PDE4 y cloroquina antipaludica en MxA y citoqueratina de queratinocitos en el cocultivo pDC-queratinocitos
A) Materiales.
El Compuesto (I) y el Compuesto (II) se obtuvieron segun los procedimientos de preparacion descritos en la presente memoria. La cloroquina antipaludica se obtuvo de Sigma Chemical Co. (No. de cat. C6628-25G). El inhibidor de JNK CC-930 se obtuvo segun procedimientos conocidos.
B) Metodos.
El cocultivo de pDC/HEKa humanos implica la estimulacion con el oligodesoxinucleotido CpG-A. La estimulacion con CpG-A- inducira a las pDC para secretar interferon-alfa (IFN-a) que, a su vez, incita la expresion incrementada de la protema MxA de los queratinocitos. Se sembraron en placas HEKa en placas de 6 pocillos a una densidad de 1 x 105 celulas/pocillo y se incubo toda la noche en un medio de queratinocitos definido. El medio se retiro al dfa siguiente y despues se superpusieron 1.8 x 105 celulas pDC, en medio pDC definido, sobre las celulas HEKa. El Compuesto (II) se anadio al medio para obtener concentraciones finales de 0.25 j M, 0.5 j M y 1 j M. Una hora despues de la adicion del Compuesto (II), se anadio CpG-A a cada una de las concentraciones y se incubo toda la noche. Se usaron aqrn las mismas muestras del Ejemplo 15.
Las celulas se fijaron y los cocultivos se inmunotineron con anticuerpos frente a la protema A de resistencia a mixovirus de queratinocitos (MxA) y citoqueratina como sigue usando el ThermoScientific Cellomics Cribado de Alto Contenido (HCS) Readers usando software vHCS Scan.
Dieciocho horas despues de la adicion del Compuesto (II), los cocultivos se fijaron durante 30 minutos con tampon BD de fijacion/permeabilizacion, se lavaron y se bloquearon con disolucion de albumina de suero de cabra normal/de suero bovino al 2 % durante una hora. Los cocultivos se incubaron entonces toda la noche con anticuerpos primarios frente a MxA y citoqueratina. Las celulas se lavaron e incubaron durante una hora con anticuerpos secundarios anticabra Alexa y anti-conejo fluorescema (IgG1) o conjugados con TRITC (IgG). Los nucleos se tineron con DAPI o 4',6­ diamidino-2-fenilindol. Los cocultivos se lavaron y se incubaron en 1X disolucion salina tamponada con fosfato (PBS) y las placas se escanearon usando Thermo Scientific ArrayScan VTI HCS Reader, un instrumento modular de Cribado de Alto Contenido disenado para imaginena de fluorescencia y analisis cuantitativo automatizado de alta capacidad de celulas fijadas y vivas. El resultado se analizo usando el algoritmo de Cellomics Compartmental Analysis para cuantificar los niveles de fluorescencia en los canales verde y rojo. Los datos se exportaron a hojas de trabajo de Microsoft Excel. Los niveles de intensidad de la fluorescencia media de MxA y citoqueratina de las muestras se expresaron como porcentaje de los niveles de intensidad de la fluorescencia media de MxA y citoqueratina del Control BB2.
Los niveles de MxA y citoqueratina de queratinocitos de las muestras mostrados en las Figuras 5-6 se obtuvieron de 4 experimentos independientes.
En referencia a las Figuras 5-6, un asterisco * se refiere a p < 0.05; dos asteriscos ** se refieren a p < 0.01; y tres asteriscos *** se refieren a p < 0.0001, como se determina por ANOVA de una via seguido de ensayo post-hoc de comparacion multiple de Bonferroni que compara los niveles de MxA y citoqueratina de queratinocitos de las muestras con el nivel de MxA y citoqueratina de queratinocitos del Control BB2..
La estimulacion con CpG-A (Control BB2) indujo un incremento de cerca de 4 veces en los niveles de MxA de queratinocitos respecto al DMSO (Control BB1). Entre los compuestos ensayados, el Compuesto (I) (Ejemplos B4-B6) tiene la mayor capacidad para inhibir la produccion de la MxA de queratinocitos. CC-930 (Ejemplos B7-B9) mostro una disminucion del 32 % en el nivel de MxA de queratinocitos a 1 |jM de CC-930 (que fue estadfsticamente significativo por ANOVA de una via (P<0.05)), mientras el Compuesto (II) mostro una disminucion del 13-15 % en el nivel de MxA de queratinocitos.
Aunque se mostro un resultado de disminucion de los niveles de MxA de queratinocitos por el Compuesto (II) a 0.5 j M en el Ejemplo 14, es posible que la variabilidad de pDC entre donantes pueda ser atribuible a la ausencia de efecto significativo del Compuesto (II). Como el Compuesto (I) y el Compuesto (II) inhibieron eficientemente la produccion de IFN-a y TNF-a, es probable que los genes inducibles por IFN-a este modulados por la inhibicion de PDE4. En el Ejemplo 14 tambien se midio la intensidad de fluorescencia media de la citoqueratina como un marcador de los queratinocitos.
El Compuesto (II), el Compuesto (I) y CC-930 no tuvieron un efecto significativo en la citoqueratina de queratinocitos, lo que indica que los compuestos no suprimieron indiscriminadamente la produccion de protemas de queratinocitos.
Ejemplo 17: examen de la firma de IFN tipo 1 en PBMC
Produccion de IFN-a en PBMC humanas estimuladas con CpG-A
Se usaron siete donantes en los experimentos de expresion genica. Estos donantes se examinaron para determinar los niveles de protema IFN-a (pg/mL) de las celulas mononucleares de sangre periferica (hPBMC) estimuladas con CpG-A por el ELISA para IFN-a.
A) Materiales.
Las unidades de leucocitos humanos (capa leucoplaquetaria) se obtuvieron de donantes de sangre sanos (Blood Center of New Jersey, East Orange, NJ, EE.UU.). La disolucion salina tamponada de Hank (HBSS) se obtuvo de VWR Scientific (Radnor, PA). El Ficoll-Paque Plus se obtuvo de Amersham Bioscience (No. de cat. # 17-1440-02). Las celulas se crecieron en medio completo que consistfa en Roswell Park Memorial Institute (RPMI-1640), 5 % de suero humano, 100 U mL'1 de penicilina, 100 mg mL’1 de estreptomicina, L-glutamina 2 mM (componentes de VWR Scientific). El oligonucleotido CpG-A ODN 2216 (agonista de TLR9) se obtuvo de InvivoGen. El mini kit RNeasy para la preparacion de ARN se obtuvo de Qiagen (No. de cat. 74104). La enzima transcriptasa inversa Taqman se obtuvo de Applied Biosystems (No. de cat. N808-0234). Los ensayos de expresion genica prefabricados TaqMan® para MX1, IRF-7, OAS1, OASL, CXCL9 (MIG), CXCL10 (IP-10), CXCL11, STAT1, IFIT1, MCP1, PLSCR1, XIAPAF1, IFI44, MX2, OAS2 y LY6E se adquirieron en Applied Biosystems.
B) Metodos.
Purificacion de PBMC.
Se dividieron leucocitos humanos (50 mL) en dos partes alfcuotas de 25 mL y se anadieron a dos tubos conicos de 50 mL que conteman 25 mL de HBSS esteril. Los tubos se mezclaron suavemente mediante inversion varias veces. Se dividio en partes alfcuotas el Ficoll-Paque Plus (15 mL) a temperatura ambiente en cuatro tubos conicos de 50 mL. Despues, la mezcla de capa leucoplaquetaria/HBSS (25 mL) se puso en capas suavemente y lentamente en la parte superior del Ficoll-Paque Plus. Las muestras se centrifugaron con Centnfuga Eppendorf 5810R (Rotor A-4-81) a 450 rpm durante 35 minutos. La capa superior que contema el plasma se desecho. La interfase que contema celulas mononucleares se transfirio a dos tubos conicos de 50 mL. Ambos tubos conicos se llenaron hasta un volumen total de 50 mL con HBSS y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las celulas se lavaron de nuevo en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Se anadio tampon de lisis de celulas sangumeas rojas humanas (5 mL) a los sedimentos celulares y se incubo durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio disolucion salina tamponada con fosfato (45 mL) a los tubos conicos y se centrifugo a 1200 rpm durante 10 minutos. Los sedimentos celulares se combinaron y se resuspendieron en 20 mL de medio completo y las celulas se contaron.
Las PBMC humanas (1 x 105 celulas) se sembraron en placas en placas de 96 pocillos en medio RPMI que contema 10% de FBS. Algunas celulas se estimularon entonces con CpG-A ODN 2216 (1 j M) durante 18 horas. Algunas celulas no se estimularon con CpG-A ODN 2216. Se recogio el sobrenadante despues de 18 horas. Los niveles de IFN-a y TNF-a se ensayaron por el kit ELISA para IFN-alfa y el kit ELISA Quantikine para TNF-alfa segun las instrucciones del fabricante.
Las muestras de los Donantes 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7 con estimulacion con CpG-A se marcan como Ejemplos D2, D4, D6, D8, D10, D12 y D14, respectivamente; mientras las muestras de los Donantes 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 sin estimulacion con CpG-A se marcan como Ejemplos D1, D3, D5, D7, D9, D11 y D13, respectivamente.
La Figura 7 muestra que hay un incremento de 10 a 1000 veces en los niveles de IFN-a en las PBMC de 7 donantes despues de la estimulacion con CpG-A (es decir, los Ejemplos D2, D4, D6, D8, D10, D12 y D14) comparado con las muestras sin estimulacion con CpG-A (es decir, los Ejemplos D1, D3, D5, D7, D9, D11 y D13). Se usa una escala diferente del eje de las y del grafico mostrado en la Figura 7 para representar las muestras con y sin estimulacion con CpG-A con el fin de demostrar la diferencia en la concentracion de IFN-a.
Ejemplo 18: examen de la firma de IFN tipo 1 en PBMC
Efecto de compuestos en la inhibicion de la produccion de IFN-a en hPBMC estimuladas con CpG-A
A) Materiales.
El Compuesto (I) y el Compuesto (II) se obtuvieron segun los procedimientos de preparacion descritos en la presente memoria. La cloroquina antipaludica (No. de cat. C6628-25G), la cloroquina (No. de cat. C6628-25G) y la hidroxicloroquina (No. de cat. H0915) se obtuvieron de Sigma Chemical Co., St. Louis, MO. La quinacrina (No. de cat. Q8133) se obtuvo de LKT laboratories. El inhibidor de JNK CC-930 se obtuvo segun procedimientos conocidos.
B) Metodos.
Purificacion de PBMC.
Se dividieron leucocitos humanos (50 mL) en dos partes alfcuotas de 25 mL y se anadieron a dos tubos conicos de 50 mL que conteman 25 mL de HBSS esteril. Los tubos se mezclaron suavemente mediante inversion varias veces. Se dividio en partes alfcuotas el Ficoll-Paque Plus (15 mL) a temperatura ambiente en cuatro tubos conicos de 50 mL. Despues, la mezcla de capa leucoplaquetaria/HBSS (25 mL) se puso en capas suavemente y lentamente en la parte superior del Ficoll-Paque Plus. Las muestras se centrifugaron con Centnfuga Eppendorf 5810R (Rotor A-4-81) a 450 rpm durante 35 minutos. La capa superior que contema el plasma se desecho. La interfase que contema celulas mononucleares se transfirio a dos tubos conicos de 50 mL. Ambos tubos conicos se llenaron hasta un volumen total de 50 mL con HBSS y se centrifugaron a 1200 rpm durante 10 minutos. Las celulas se lavaron de nuevo en HBSS y se centrifugaron a 1000 rpm durante 10 minutos. Se anadio tampon de lisis de celulas sangumeas rojas humanas (5 mL) a los sedimentos celulares y se incubo durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se anadio disolucion salina tamponada con fosfato (45 mL) a los tubos conicos y se centrifugo a 1200 rpm durante 10 minutos. Los sedimentos celulares se combinaron y se resuspendieron en 20 mL de medio completo y las celulas se contaron.
Las PBMC humanas (1 x 105 celulas) se sembraron en placas en placas de 96 pocillos (PBMC) en medio RPMI que contema 10% de FBS. Los compuestos se diluyeron con DMSO a partir de una preparacion madre 4mM de cada compuesto para obtener diferentes concentraciones. Las PBMC humanas se pretrataron con diferentes concentraciones de compuestos durante una hora antes de la estimulacion. Las celulas se estimularon entonces con CpG-A ODN 2216 (1 pM) durante 18 horas.
La muestra con DMSO se marca como Control E1; las muestras con CC-930 (0.1, 0.5 y 10 pM) se marcan como Ejemplos E2-E4, respectivamente; las muestras con Compuesto (II) (0.1, 0.5 y 5 pM) se marcan como Ejemplos E5-E7, respectivamente; las muestras con Compuesto (I) (0.5 y 5 pM) se marcan como Ejemplos E8-E9, respectivamente; la muestra con lenalidomida (10 pM) se marca como Ejemplo E10; la muestra con talidomida (10 pM) se marca como Ejemplo E11; las muestras con cloroquina (0.5, 1,5 y 10 pM) se marcan como Ejemplos E12-E15, respectivamente; las muestras con hidroxicloroquina (0.5, 1 y 5 pM) se marcan como Ejemplos E16-E18, respectivamente; y las muestras con quinacrina (0.5 y 5 pM) se marcan como Ejemplos E19-E20, respectivamente. Las muestras (Control E1 y Ejemplos E2-E20) conteman CpG-A 1pM.
Se recogio el sobrenadante despues de 18 horas. Los niveles de IFN-a de las muestras se midieron por el ELISA para IFN-a obtenido de PBL Interferon Source, Piscataway, NJ, conocido como kit ELISA para IFN-alfa humano. Los niveles de IFN-a de las muestras se ensayaron con el ELISA segun las instrucciones del fabricante.
La inhibicion de la produccion de IFN-a por compuestos individuales se determino en los cultivos de hPBMC estimulados con CpG-A. Las concentraciones de los compuestos, incluyendo CC-930, Compuesto (II), Compuesto (I), lenalidomida, talidomida, cloroquina, hidroxicloroquina y quinacrina, ensayadas en estos experimentos se tomaron de aproximadamente sus concentraciones Cmax.
En referencia a la Figura 8, un asterisco * se refiere a p < 0.05; dos asteriscos ** se refieren a p < 0.01; y tres asteriscos *** se refieren a p < 0.0001, como se determina por ANOVA de una via seguido de post-ensayo de comparacion multiple de Dunnett que compara los niveles de IFN-a de las muestras con el nivel de IFN-a del Control E1.
La Figura 8 muestra que el Compuesto (II) y el Compuesto (I) a su concentracion Cmax de 0.5 pM y 5 pM indujeron una inhibicion significativa de la produccion de IFN-a. CC-930 inhibio la produccion de IFN-a solo cuando la concentracion de CC-930 fue 10 pM. La lenalidomida y la talidomida (10 pM) no afectaron la produccion de IFN-a. La quinacrina inhibio la produccion de IFN-a. La cloroquina y la hidroxicloroquina indujeron la inhibicion de la produccion de IFN-a solo cuando las concentraciones de cloroquina e hidroxicloroquina fueron 5 pM.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para uso en un metodo para tratar alopecia areata en un ser humano, en donde el metodo comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto, en donde el compuesto es (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que carece sustancialmente de su enantiomero (-).
2. Una composicion farmaceutica para uso en un metodo para tratar alopecia areata en un ser humano, en donde el metodo comprende administrar a un paciente que tiene la enfermedad una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metilsulfoniletil]-4-acetilaminoisoindolina-1,3-diona, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, que carece sustancialmente de su enantiomero (-).
3. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 2, en donde la composicion farmaceutica comprende ademas una cantidad terapeuticamente efectiva de un segundo agente activo.
4. La composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 2 o 3, en donde la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mas excipientes, diluyentes o vehuculos.
5. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el compuesto se administra como una sal farmaceuticamente aceptable, como un solvato farmaceuticamente aceptable o como el compuesto libre.
6. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 5, en donde el solvato es un hidrato.
7. El compuesto o composicion farmaceutica para uso de cualquiera segun las reivindicaciones 1-6, en donde el metodo comprende ademas administrar al paciente un segundo agente activo.
8. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 7, en donde el segundo agente activo es un antiinflamatorio, un compuesto inmunomodulador, un antipaludico, un inmunosupresor, un antibiotico, un antiviral, una inmunoglobulina, un farmaco que potencia la inmunidad, una hormona, PGE2 o una combinacion de los mismos.
9. El compuesto o composicion farmaceutica para uso de cualquiera segun las reivindicaciones 1-8, en donde la composicion farmaceutica o el compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra oralmente, parenteralmente, o topicamente.
10. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 9, en donde la composicion farmaceutica o el compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra topicamente en una forma de dosificacion de pomada, crema, gel, pasta, polvo para uso externo, locion, pulverizacion, linimento, emplasto, aerosol, disolucion, emulsion o suspension.
11. El compuesto o composicion farmaceutica para uso de cualquiera segun las reivindicaciones 1-8, en donde la composicion farmaceutica o el compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra oralmente en una forma de dosificacion de un comprimido o una capsula.
12. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 11, en donde la composicion farmaceutica o el compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra oralmente en 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg o 25 mg de un comprimido o una capsula.
13. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la cantidad terapeuticamente efectiva es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al dfa, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg al dfa, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg al dfa, 10 mg dos veces al dfa, 20 mg dos veces al dfa, 30 mg dos veces al dfa, o 40 mg una vez al dfa.
14. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composicion farmaceutica o el compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra una vez o dos veces al dfa.
15. El compuesto o composicion farmaceutica para uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la composicion farmaceutica o el compuesto o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo se administra dclicamente.
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