ES2712877T3 - Ruta sintética de 2-desoxi-2,2-difluorotetrahidrouridinas - Google Patents
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- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
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Abstract
Método de producción de compuesto 1:**Fórmula** o una sal del mismo, que comprende precipitar o cristalizar el compuesto 1 a partir de una solución de compuesto 2:**Fórmula** en presencia de un catalizador, en el que el catalizador es 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), ácido acético o ácido trifluoroacético
Description
DESCRIPCION
Ruta sintetica de 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridinas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a metodos e intermediarios para sintetizar compuestos de 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridina.
Antecedentes
La invencion se define mediante las reivindicaciones adjuntas. La descripcion a continuation se encuentra sujeta a esta limitation. Todos los aspectos y realizaciones que se etiquetan como “aspecto de la invencion” pero no se encuentran cubiertas por las reivindicaciones son meramente aspectos de la presente exposition y no forman parte de la invencion. Cualquier exposicion que se encuentre fuera del alcance de dichas reivindicaciones solo esta destinada a fines ilustrativos, asi como a fines comparativos.
Varios compuestos quimioterapeuticos importantes son analogos del nucleotido citidina, incluyendo decitabina, gemcitabina, 5-azacitidina, ara-C, tezacitabina, 5-fluoro-2’-desoxicitidina y citoclor. Como analogos de la citina, los compuestos se someten a degradation por el enzima citidina desaminasa (CDA), que degrada los compuestos en metabolitos inactivos. La presencia de c Da limita la eficacia de los analogos de citidina, requiriendo la administration de dosis mas elevadas y/o mas frecuentes de los analogos para conseguir el beneficio terapeutico.
Un enfoque para superar este problema es coadministrar un inhibidor de CDA con el analogo de citidina, bloqueando de esta manera la degradacion del analogo. Una clase de inhibidor de CDA son los compuestos 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridina. La patente US na 8.268.800 da a conocer compuestos en dicha clase, incluyendo el compuesto 1:
Existe una necesidad de procedimientos mas eficientes para producir inhibidores de CDA, tales como 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridina para la utilization en metodos de tratamiento del cancer y otros trastornos.
El documento n° WO 2009/052287 proporciona determinados compuestos derivados de tetrahidrouridina, composiciones farmaceuticas y kits que comprenden dichos compuestos, y metodos de preparation y utilizacion de dichos compuestos.
Descripcion resumida de realizaciones de la invencion
La presente invencion se refiere al desarrollo de un metodo mas eficiente para sintetizar compuestos 2’-desoxi-2’,2’-difluorotetrahidrouridina e intermediarios que participan en la smtesis. Los metodos sinteticos anteriores eran inconvenientes debido a la necesidad de hidrogenacion a alta presion y la utilizacion de HPLC preparativa para aislar el compuesto final. La eficiencia mejorada del presente metodo puede conseguirse como resultado de cualquiera de los aspectos siguientes: (i) reduce el numero de impurezas en el compuesto final, lo que implica que (ii) el compuesto final puede purificarse mediante precipitation o cristalizacion, p.ej., transformation diastereoselectiva inducida por cristalizacion (CIDT, por sus siglas en ingles), que convierte la mezcla de epimeros en el compuesto deseado y, por lo tanto, (iii) resulta en un rendimiento mejorado del epimero deseado.
De esta manera, un aspecto de la invencion se refiere a un compuesto de formula I:
en la que R es un grupo protector de hidroxilo,
Ri es H, un grupo protector de hidroxilo, o se encuentra ausente,
------es un enlace o se encuentra ausente, y
------se encuentra ausencia en el caso de que Ri sea H o un grupo protector de hidroxilo,
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula II:
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula III:
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo.
Un aspecto adicional de la invention se refiere a un metodo para producir compuesto 1 (denominado (4R)-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hidroxi-5-(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il]-4-hidroxitetrahidropirimidm-2(1H)-ona)):
o una sal del mismo,
que comprende precipitar o cristalizar el compuesto 1 a partir de una solucion de compuesto 2,
en presencia de un catalizador.
Otro aspecto de la invention se refiere a un metodo para producir compuesto 1,
o una sal del mismo,
que comprende las etapas de:
(a) hidrogenar el compuesto inicial de formula IV,
en la que R es un grupo protector de hidroxilo,
para producir el compuesto de formula IIa:
(b) reducir el compuesto de formula IIa para producir el compuesto de formula IIIa:
(c) desproteger el compuesto de formula IIIa para producir el compuesto 2:
y
(d) precipitar o cristalizar el compuesto 2 en presencia de un catalizador para producir el compuesto 1,
o una sal de los mismos.
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un compuesto 1 de alta pureza (por ejemplo compuesto 1 con una pureza de por lo menos aproximadamente 80%, p.ej., por lo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9%),
o una sal del mismo, producido mediante los metodos de la invencion.
Descripcion detallada de realizaciones de la invencion
A continuation en la presente memoria se describe la presente invencion haciendo referencia a los ejemplos adjuntos,
en los que se muestran realizaciones de la invencion. Sin embargo, la presente invencion puede realizarse en muchas formas diferentes y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones proporcionadas en la presente memoria.
A menos que se indique lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en la presente memoria presentan los mismos significados que los entendidos comunmente por el experto ordinario en la materia a la que se refiere la presente invencion. La terminologfa utilizada en la descripcion de la invencion en la presente memoria presenta el fin de describir unicamente realizaciones particulares y no pretende ser limitativa de la invencion.
A menos que el contexto indique lo contrario, se pretende espedficamente que las diversas caractensticas de la invencion descritas en la presente memoria puedan utilizarse en cualquier combinacion. Ademas, la presente invencion contempla ademas que en algunas realizaciones de la invencion pueda excluirse u omitirse cualquier caractenstica o combinacion de caractensticas proporcionada en la presente memoria. A tttulo ilustrativo, en el caso de que la memoria indique que una composicion comprende los componentes A, B y C, se pretende espedficamente que cualquiera de A, B o C, o una combinacion de los mismos, pueda omitirse y excluirse individualmente o en cualquier combinacion.
Para los fines de la presente memoria, en caso de cualquier ambiguedad entre un nombre qrnmico escrito y una estructura qrnmica dibujada, prevalecera la estructura qrnmica dibujada.
Definiciones
Tal como se utiliza en la presente memoria, “un” o “una” y “el” o “la” pueden significar uno o mas de uno. Por ejemplo, “un” compuesto puede significar un unico compuesto o una multiplicidad de compuestos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, “y/o” se refiere y comprende todas y cada una de las posibles combinaciones de uno o mas de los items listados asociados, asf como la falta de combinaciones en el caso de que se interprete como alternativa (conjuncion 'o').
El termino “aproximadamente” tal como se utiliza en la presente memoria en referencia a un valor medible, tal como una cantidad de dosis (p.ej., una cantidad de un compuesto) y similar, pretende comprender variaciones de ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0,5%, o incluso ±0,1% respecto a la cantidad especificada.
Las expresiones “comprende” y “que comprende” tal como se utilizan en la presente memoria especifican la presencia de las caractensticas, numeros enteros, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia o adicion de otra u otras caractensticas, numeros enteros, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresion de transicion “que consiste esencialmente en” se refiere a que el alcance de una reivindicacion debe interpretarse que comprende los materiales o etapas especificados que se indican en la reivindicacion y los que no afectan materialmente a la caractenstica o caractensticas basicas y nuevas de la invencion reivindicada. Ver In re Herz, 537 F.2d549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461, 463 (CCPA 1976)
(enfasis en el original); ver tambien MPEP § 2111.03. De esta manera, la expresion “que consiste esencialmente en” cuando se utiliza en una reivindicacion o en la descripcion de la presente invencion no pretende ser interpretada como equivalente a “que comprende”.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones “ incrementa”, “incrementado”, “que incrementa” y expresiones similares indican una elevacion de por lo menos aproximadamente 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% o superior.
Tal como se utiliza en la presente memoria, las expresiones “reduce”, “reducido”, “reduccion” y expresiones similares significan una reduccion de por lo menos aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% o superior. En realizaciones particulares, la reduccion resulta en una actividad o cantidad no detectable o esencialmente no detectable (es decir, una cantidad insignificante, p.ej., menos de aproximadamente 10% o incluso 5%).
La expresion “sal del mismo” incluye sales farmaceuticamente aceptables. La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” significa sales no toxicas de los compuestos utilizados en la presente invencion que se preparan generalmente mediante la reaccion del acido libre con una base organica o inorganica adecuada o la base libre con un acido organico o inorganico adecuado. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tannato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiyoduro y valerato.
La expresion “base de Bronsted-Lowry” tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una especie con la capacidad de aceptar un proton.
La expresion “grupo protector de hidroxilo” tal como se utiliza en la presente memoria puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo, es decir, una fraccion qmmica labil que es conocido en la tecnica que protege un grupo hidroxilo frente a reacciones no deseadas durante procedimientos sinteticos. Despues de dicho procedimiento o procedimientos sinteticos, el grupo de bloqueo tal como se indica en la presente memoria puede eliminarse selectivamente. Ver, p.ej., A. Isidro-Llobet et al., Amino Acid-Protecting Groups, Chem. Rev. 109:2455-2504 (2009) y T. Greene y P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3a ed. 1999). Segun la presente invencion, el grupo protector de hidroxilos se selecciona de metilo, etilo, acetato, etilacetato, propionato, etilenglicol, propilenglicol, 4-metoxibencilo, bencilo, tritilo, trimetilsililo, tetrahidropiranilo, benzoilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipipendm-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-bencilooxietilo, 1 -metil-1-bencilooxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, pmetoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, phalobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, N-oxido de 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo ( t B d M s ), tbutildifenilsililo (TBDPS), tribencilosililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), t-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato), carbonato de alquilmetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquiletilo, 2,2,2-tricloroetilcarbonato de alquilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec); carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de alquilisobutilo, carbonato de alquilvinilo, carbonato de alquilalilo, carbonato de alquil p-nitrofenilo, carbonato de alquilbencilo, pmetoxibencilcarbonato de alquilo, 3,4-dimetoxibencilcarbonato de alquilo, o-nitrobencilcarbonato de alquilo, pnitrobencilcarbonato de alquilo, S-benciltiocarbonato de alquilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonyl)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilosulfonato y tosilato (Ts). Los metodos de proteccion y desproteccion de grupos hidroxilo son bien conocidos y pueden encontrarse en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3a edicion; John Wiley and Sons, 1999).
Un enlace identificado por "------" se encuentra presente o ausente.
Un enlace identificado p o r "« ^ w " es uno que incluye una mezcla de estereoquimicas.
El termino “enantiomeros” se refiere a estereoisomeros de un compuesto que son imagenes especulares no superponibles unos de otros. En la solicitud, a menos que se mencione o indique lo contrario, la denominacion qmmica de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoqmmicamente isomericas posibles.
El termino “diastereomeros” se refiere a estereoisomeros de un compuesto que presentan diferentes configuraciones en uno o mas estereocentros pero que no son imagenes especulares (y, por lo tanto, no son enantiomeros).
El termino “epfmeros” se refiere a dos diastereomeros que diferente entre sf en unicamente un estereocentro.
El termino “alquilo” denota una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene 1 a 12 atomos de carbono, p.ej., 1 a 6 o 1 a 4 atomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo y similares.
El termino “arilo” se refiere a un sistema de anillos aromatico de 5 a 8 elementos monodclico o de 8 a 12 elementos bidclico. El termino incluye ademas sistemas de anillos bidclicos aromaticos en los que se ha anadido un atomo de hidrogeno a uno, dos o tres de los carbonos anulares en uno de los anillos (p.ej., un anillo parcialmente saturado). Entre los ejemplos de grupos arilo se incluyen fenilo, naftilo y similares.
El termino “acilo” denota un grupo alquilo o arilo unido a un grupo carbonilo. Entre los ejemplos de grupos acilo se incluyen formilo, acetilo, propionilo, acrililo, benzoilo y similares.
El termino “benzoilo”, tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere al acilo del acido benzoico (unido mediante el carbono del carbonilo) y presenta la estructura siguiente.
Compuestos
Un aspecto de la invencion se refiere a compuestos intermediarios utiles para la smtesis de compuestos de 2’-desoxi-2’,2’-difluoro-tetrahidrouridina.
En un aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula I:
en la que R es un grupo protector de hidroxilo,
Ri es H, un grupo protector de hidroxilo, o se encuentra ausente,
------es un enlace o se encuentra ausente, y
------se encuentra ausencia en el caso de que Ri sea H o un grupo protector de hidroxilo,
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo. En determinadas realizaciones, R es benzoilo. En otras realizaciones, R es benzoilo o TBDMS. En determinadas realizaciones, Ri es H o se encuentra ausente.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula la:
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo. En determinadas realizaciones, Ri es H o se encuentra ausente.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula II:
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo. En determinadas realizaciones, R es benzoilo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula IIa:
o una sal de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula III:
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo. En determinadas realizaciones, R es benzoilo. En algunas realizaciones, el compuesto de formula I presenta la estructura de formula IIIa:
o una sal de los mismos.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I es el compuesto 3:
o una sal del mismo, en el que Bz es benzoilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula I es el compuesto 4:
o una sal del mismo, en el que Bz es benzoilo.
En un aspecto, la invention se refiere a compuestos de formula V
en la que R y Ri son, independientemente, grupos protectores de hidroxilo,
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo. En algunas realizaciones, Ri es un grupo alquilo o acilo. En algunas realizaciones, Ri es un grupo alquilo C1-12, p.ej., un grupo alquilo C1-6, p.ej., un grupo alquilo C1-4. En algunas realizaciones, R1 es un grupo acilo C1-12, p.ej., un grupo acilo C1-6, p.ej., un grupo acilo C1-4.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula V presenta la estructura de formula Va:
en la que R y R1 son, independientemente, grupos protectores de hidroxilo,
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de formula V presenta la estructura de formula Vb:
en la que Bz es benzoilo y R1 es un grupo protector de hidroxilo,
o una sal, o enantiomero, o diastereomero del mismo.
Algunos determinados de los compuestos indicados en la presente memoria contienen uno o mas centros quirales o, de otro modo, pueden ser capaces de existir como multiples estereoisomeros. El alcance de la presente invencion incluye estereoisomeros puros, asf como mezclas de estereoisomeros, tales como enantiomeros/diastereomeros/epfmeros purificados, mezclas enantiomericamente/diastereomericamente/epimericamente enriquecidas, o racematos. En algunas realizaciones, los compuestos presentan una pureza estereoqmmica de por lo menos aproximadamente 80%, p.ej., por lo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o superior.
Los compuestos de la invencion tambien pueden existir como isomeros tautomericos, p.ej., tautomeros de amida/iminol, en determinados casos. Aunque solo puede ilustrarse una estructura de resonancia deslocalizada, la totalidad de tales formas se encuentra contemplada dentro del alcance de la invencion.
Los compuestos dados a conocer en la presente memoria pueden, tal como se ha indicado anteriormente, prepararse en forma de sus sales farmaceuticamente aceptables. Las sales farmaceuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biologica deseada del compuesto parental y no producen efectos toxicologicos no deseados. Son ejemplos de tales sales: (a) sales de adicion de acido formadas con acidos inorganicos, por ejemplo, acido clortndrico, acido bromtndrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido mtrico y similares, y sales formadas con acidos organicos, tales como, por ejemplo, acido acetico, acido oxalico, acido tartarico, acido succmico, acido maleico, acido fumarico, acido gluconico, acido cftrico, acido malico, acido ascorbico, acido benzoico, acido tanico, acido palmftico, acido algmico, acido poliglutamico, acido naftalenosulfonico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico, acido naftalenodisulfonico, acido poligalacturonico y similares; (b) sales formadas a partir de aniones elementales, tales como cloro, bromo y yodo, y (c) sales derivadas de bases, tales como sales amonicas, sales de metal alcalino, tales como las de sodio y potasio, sales de metal alcalino-terreo, tales como las de calcio y magnesio, y sales con bases organicas, tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. En una realizacion, los compuestos dados a conocer en la presente memoria se preparan en forma de una base libre.
Tambien se entiende que las composiciones en la presente memoria comprenden compuestos y combinaciones con cantidades estequiometricas o no estequiometricas de agua, tal como en hidratos u otros componentes, tal como en solvatos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion presentan una pureza de por lo menos aproximadamente 80%, p.ej., de por lo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o superior. En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion contienen menos de aproximadamente 20%, p.ej., menos de aproximadamente 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,1% de impurezas, productos secundarios de reaccion y/o productos de degradacion.
Un aspecto de la invencion se refiere al compuesto 1 (o sal del mismo) producido mediante los metodos de la presente invencion, en particular el compuesto 1 en forma de base libre con alta pureza (por ejemplo pureza epimerica o cantidades reducidas de impurezas, solventes, productos secundarios de reaccion y/o producto de degradacion)., Otro aspecto de la invencion se refiere a compuesto 1 con una pureza de por lo menos aproximadamente 80%, p.ej., por lo menos aproximadamente 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% o 99,9% o superior. En algunas realizaciones, el compuesto 1 contiene menos de aproximadamente 20%, p.ej., menos de aproximadamente 15%, 10%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% o 0,1% de impurezas, solventes, productos secundarios de reaccion y/o productos de degradacion. Un aspecto adicional de la invencion se refiere a compuesto 1 con una proporcion molar del epfmero deseado (compuesto 1) respecto al otro epfmero (compuesto 6) de por lo menos aproximadamente 60:40, p.ej., de por lo menos aproximadamente 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 o superior, p.ej., una pureza epimerica de por lo menos aproximadamente 60%, p.ej., de por lo menos aproximadamente 70%, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o superior, p.ej., de 99,5% o 99,9%.
Metodos sinteticos
Un aspecto adicional de la invencion se refiere a un metodo para producir compuesto 1:
o una sal del mismo,
que comprende precipitar o cristalizar el compuesto 1 a partir de una solucion de compuesto 2,
en presencia de un catalizador. En una realizacion, el metodo produce compuesto 1.
El metodo aprovecha la transformation diastereoselectiva inducida por cristalizacion (CIDT) para proporcionar una production mejorada del e p^e ro deseado (compuesto 1). Puede utilizarse cualquier catalizador adecuado en el metodo. El termino “catalizador” tal como se utiliza en la presente memoria con respecto a la etapa de precipitation o cristalizacion, se refiere a un compuesto que, en caso de hallarse presente en cantidades subestequiometricas respecto al compuesto 2, estimula el equilibrado entre compuesto 6 y compuesto 1. Sin limitarse a ningun mecanismo en particular, se cree que el compuesto 1 y su compuesto epimero 6 se encuentran en equilibrio con una estructura de aldehido abierta del compuesto como intermediario. Se cree que el catalizador actua facilitando la apertura del compuesto 6 a la forma aldehido, incrementando de esta manera la conversion de un epimero en otro y el equilibrado de la cantidad de compuesto 1 y compuesto 6 en solucion debido a que, con el uso de un solvente apropiado, compuesto 1, preferentemente precipita o cristaliza. El catalizador se encuentra presente en una cantidad cataiiticamente eficaz. Segun la invention, el catalizador es acido acetico o acido trifluoroacetico. El catalizador tambien puede ser 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU). El DBU puede encontrarse presente en una cantidad que resulta eficaz, p.ej., entre aproximadamente 1% molar y aproximadamente 20% molar, p.ej., entre aproximadamente 2% molar y aproximadamente 15% molar, p.ej., entre aproximadamente 5% molar y 10% molar, p.ej., de aproximadamente 5% molar o, p.ej., de aproximadamente 10% molar, p.ej., de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20% molar. En algunas realizaciones, el DBU puede encontrarse presente en una cantidad de entre 1% molar y 20% molar, p.ej., de entre 2% molar y 15% molar, p.ej., de entre 5% molar y 10% molar, p.ej., de 5% molar, o p.ej., de 10% molar, p.ej., de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20% molar.
Puede utilizarse cualquier solvente o combination de solventes que provoque la precipitacion o cristalizacion preferente de compuesto 1 respecto al compuesto 6. En una realizacion, el solvente es un solvente en el que el compuesto 6 presenta una mayor solubilidad que el compuesto 1. En algunas realizaciones, la solucion utilizada para formar la solucion de compuesto 2 comprende, consiste esencialmente o consiste en un solvente organico. En algunas realizaciones, la solucion comprende, consiste esencialmente en, o consiste en agua o un solvente acuoso. En algunas realizaciones, el solvente es un solvente protico. En algunas realizaciones, el solvente es uno que es miscible con
agua. En realizaciones particulars, la solution es acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano, dimetilsulfoxido o metanol. En realizaciones particulars, la solucion es acetonitrilo acuoso, acetona acuosa, tetrahidrofurano acuoso, dimetilsulfoxido acuoso o metanol acuoso. En una realization particular, la solucion es acetonitrilo acuoso.
La precipitation o cristalizacion puede llevarse a cabo durante un periodo de tiempo suficiente para la formation de una cantidad adecuada de compuesto 1, p.ej., de entre aproximadamente 0,5 d^as y 14 dias, p.ej., de aproximadamente 1 a 4 dias, p.ej., de aproximadamente 2 a 3 dias, p.ej., de aproximadamente 3 a 10 dias, p.ej., de aproximadamente 4 a 6 dias. La precipitacion o cristalizacion puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, p.ej., a aproximadamente la temperatura ambiente. Tras completarse la precipitacion o cristalizacion, el precipitado puede recogerse, p.ej., mediante filtration, y lavarse, p.ej., con acetonitrilo acuoso y/o acetonitrilo. El progreso de la reaction puede monitorizarse, p.ej., mediante muestreo del sobrenadante de la mezcla de reaction y determinando la proportion de compuesto 1 a compuesto 6. La completitud de la reaccion se indica por la presencia de una mezcla 50:50 de compuesto 1 y compuesto 6 en el sobrenadante. En el caso de que no se haya alcanzado la proporcion, puede anadirse catalizador adicional y continuar la reaccion hasta que se haya completado.
Tras la precipitacion o cristalizacion, el compuesto 1 opcionalmente se purifica adicionalmente mediante recristalizacion o generation de lechadas, p.ej., a partir de acetonitrilo acuoso, opcionalmente con la adicion de un acido, p.ej., acido trifluoroacetico. Por ejemplo, el precipitado puede resuspenderse en agua:acetonitrilo en una proporcion de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:10 (v/v), calentarse a aproximadamente 35-45°C y despues enfriarse a aproximadamente 0°C. El precipitado resultante puede lavarse en agua:acetonitrilo en una proporcion de entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:10 (v/v) y despues acetonitrilo. En determinadas realizaciones, el compuesto 1 opcionalmente se purifica adicionalmente mediante otros metodos conocidos en la tecnica, tales como HPLC.
La proporcion molar del epimero deseado (compuesto 1) respecto al otro epimero (compuesto 6) tras la precipitacion o cristalizacion puede ser de por lo menos aproximadamente 60:40, p.ej., de por lo menos aproximadamente 70:30, 80:20 o 90:10 o superior. La proporcion molar del epimero deseado (compuesto 1) respecto al otro epimero (compuesto 6) tras la segunda etapa de purification (p.ej., recristalizacion o formacion de una suspension) puede ser de por lo menos aproximadamente 80:20, p.ej., de por lo menos aproximadamente 90:10, 95:5 o 98:2 o superior. La pureza del compuesto 1 puede incrementarse mediante la reduction del tamano de partrula. El tamano de particula de compuesto 1 puede reducirse, por ejemplo, mediante la utilization de medios manuales, tales como mortero y mano, o por medios mecanicos, tales como la molienda. Lo anterior permite una liberation eficiente del exceso de solvente (por ejemplo, acetonitrilo). La eficacia de la molienda como medio para eliminar el solvente era superior al fijar la presion del molino a niveles mas altos para permitir la reduccion del tamano de particula (D90) a aproximadamente 50 ^m o inferior, por ejemplo de aproximadamente 25 ^m o inferior, en particular de aproximadamente 10 ^m o inferior (p.ej., de entre 0,1 y 10 ^m, 1 a 10 ^m, 1 a 25 ^m o 1 a 50 ^m). El procedimiento de molienda con chorro de aire del material mecanicamente permite liberar el solvente sin resuspension. Sin embargo, la resuspension opcional con solvente tambien puede llevarse a cabo secuencialmente, por ejemplo mediante resuspension del material en acetato de etilo.
Otro aspecto de la invention se refiere a un metodo para producir compuesto 1:
o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
(a) hidrogenar el compuesto inicial de formula IV:
en la que R es un grupo protector de hidroxilo,
para producir el compuesto de formula IIa:
(b) reducir el compuesto de formula IIa para producir el compuesto de formula IIIa:
(c) desproteger el compuesto de formula IIIa para producir el compuesto 2:
y
(d) precipitar o cristalizar el compuesto 2 en presencia de un catalizador para producir el compuesto 1:
o una sal de los mismos.
El compuesto inicial de formula IV puede obtenerse comercialmente, p.ej., de Aurora Fine Chemicals (San Diego, CA) o sintetizarse mediante metodos conocidos, por ejemplo tal como se da a conocer en Wheeler et al., J. Labeled Compounds Radiopharm. 29:583, 1991) y Chou et al., Synthesis 6:565, 1992). La hidrogenacion del compuesto de formula IV en la etapa (a) para producir el compuesto de formula IIa puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la etapa puede llevarse a cabo bajo condiciones de transferencia de hidrogenacion catalrtica, p.ej., en presencia de 5% de paladio sobre carbono. La hidrogenacion puede producirse mediante calentamiento del compuesto de formula IV bajo reflujo, p.ej., con acido formico y acido clorhidrico en un solvente, p.ej., acetato de etilo acuoso. La hidrogenacion puede llevarse a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, p.ej., de aproximadamente 68% durante aproximadamente 12 a 48 horas, p.ej., de aproximadamente 24 horas. Los reactivos utilizados para afectar a la hidrogenacion (p.ej., paladio y carbono) pueden anadirse despues de llevar la mezcla de reaction a la temperatura elevada (p.ej., entre aproximadamente 50°C y aproximadamente 80°C, o a aproximadamente 68°C). Tras completarse, puede eliminarse el catalizador, p.ej., mediante filtration, y lavarse, p.ej., con acetato de etilo. Tras la separation de la capa organica, puede lavarse, p.ej., con bicarbonato sodico acuoso y/o NaCl acuoso.
La reduction del compuesto de formula IIa a compuesto de formula IIIa en la etapa (b) puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la reduccion puede llevarse a cabo con un agente reductor, tal como borohidruro sodico en un solvente organico, p.ej., una mezcla de cloruro de metileno y etanol. La reduccion puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, p.ej., de entre aproximadamente -5°C y aproximadamente 10°C, p.ej., de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 5°C, durante aproximadamente 0,5 a 3 horas, p.ej., aproximadamente 1,5 horas. La reduccion puede llevarse a cabo opcionalmente en presencia de tricloruro de cerio. En una realization, la cantidad de cloruro de cerio es aproximadamente 50% molar (p.ej., 50% molar). En otra realization, la cantidad de cloruro de cerio es aproximadamente 20% molar o aproximadamente 10% molar (por ejemplo, 20% molar o 10% molar). Tras la reduccion, la reaccion puede desactivarse, p.ej., con acetona, y neutralizarse la solution con un acido, p.ej., acido clorhidrico. La capa organica que contiene el compuesto de formula IIIa puede separarse y lavarse, p.ej., con agua.
La desproteccion del compuesto de formula IIIA para producir el compuesto 2 en la etapa (c) puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la desproteccion puede llevarse a cabo en presencia de una base debil, p.ej., hidroxido amonico, en un solvente, p.ej., metanol. La desproteccion puede llevarse a cabo durante aproximadamente 12 a 48 horas, p.ej., durante aproximadamente 24 horas. Tras la desproteccion, la mezcla puede concentrarse, disolverse en un solvente acuoso, p.ej., agua, y lavarse con un solvente organico, p.ej., acetato de etilo.
La precipitation o cristalizacion del compuesto 2 para producir compuesto 1 en la etapa (d) puede llevarse a cabo tal como se ha indicado anteriormente.
En determinadas realizaciones, el metodo puede modificarse para incluir una etapa de protection del grupo hidroxilo del compuesto de formula IIIa para producir un compuesto de formula Va, p.ej., como parte de la etapa (b) anteriormente o como etapa (bl) despues de la etapa (b). En un ejemplo, el metodo comprende la etapa de proteger el compuesto de formula IIIa para producir un compuesto de formula Va:
en la que R y Ri son, cada uno independientemente, un grupo protector de hidroxilo,
o una sal de los mismos.
En algunas realizaciones, el metodo puede incluir ademas la etapa de desproteger el compuesto de formula Va mediante la elimination del grupo hidroxilo de Ri para producir el compuesto de formula IIIa, p.ej., como parte de la etapa (b), anteriormente, o como etapa (b2) despues de las etapas (b) y (b). En otras realizaciones, el metodo puede incluir ademas la etapa de desproteger el compuesto de formula Va mediante la eliminacion de todos los grupos protectores de hidroxilo para producir compuesto 2, p.ej., como etapa (c) alternativa o como etapa (b) despues de las etapas (b) y (bI).
La proteccion del compuesto de formula IIIa para producir el compuesto de formula Va puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el grupo hidroxilo puede protegerse en forma de un eter. La proteccion del grupo hidroxilo como eter alquflico (p.ej., eter metflico) puede llevarse a cabo con un agente alquilante (p.ej., un agente metilante, tal como sulfato de dimetilo) en presencia de, p.ej., yoduro de tetrabutilamonio en un sistema de dos fases, p.ej., una mezcla de hexanos y solution acuosa de hidroxido sodico al 50%. La reduction puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, p.ej., de entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 45°C, p.ej., de entre aproximadamente 30°C y aproximadamente 45°C, durante aproximadamente 0,5 a 6 horas, p.ej., aproximadamente 3 horas. Alternativamente, el grupo hidroxilo puede protegerse en forma de un ester. La proteccion del grupo hidroxilo como ester puede llevarse a cabo con un agente acilante, tal como anhidrido acetico en un solvente organico, p.ej., piridina. La acilacion puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, p.ej., de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 40°C, p.ej., de entre aproximadamente 15°C y aproximadamente 25°C, durante aproximadamente 8 a 24 horas, p.ej., aproximadamente 12 horas.
La desproteccion del compuesto de formula Va en el que el grupo hidroxilo se protege en forma de un eter para producir el compuesto de formula IIIa puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, el corte de un eter metflico puede llevarse a cabo con un acido de Lewis, tal como tricloruro de boro en un solvente organico, tal como diclorometano. La reaction puede llevarse a cabo a cualquier temperatura adecuada, p.ej., de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -65°C, durante aproximadamente 8 a 16 horas, p.ej., aproximadamente 12 horas.
La desproteccion del compuesto de formula Va en el caso de que se proteja el grupo hidroxilo en forma de un ester para producir compuesto 2 puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, la desproteccion puede llevarse a cabo en presencia de una base debil, p.ej., hidroxido amonico, en un solvente, p.ej., metanol. La desproteccion puede llevarse a cabo durante aproximadamente 12 a 48 horas, p.ej., durante
aproximadamente 24 horas. Tras la desproteccion, la mezcla puede concentrarse, disolverse en un solvente acuoso, p.ej., agua, y lavarse con un solvente organico, p.ej., acetato de etilo.
Usos
El compuesto 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo producido mediante la presente invencion puede utilizarse para inhibir la actividad de CDA. El compuesto 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede encontrarse en forma de una composicion farmaceutica, p.ej., junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede utilizarse en un metodo para el tratamiento del cancer en un sujeto que lo necesita, en combinacion con un farmaco de sustrato de CDA, p.ej., un farmaco de sustrato de CDA que pueda utilizarse para tratar el cancer. Entre los ejemplos de farmacos de sustrato de CDA se incluyen, aunque sin limitarse a ellos, decitabina, 5-azacitidina, gemcitabina, ara-C-tezacitabina, 5-fluoro-2'-desoxicitidina y citoclor. En algunas realizaciones, el cancer puede seleccionarse del grupo que consiste en canceres hematologicos y canceres solidos. En determinadas realizaciones, el cancer hematologico pueden ser smdromes mielodisplasicos o leucemia, p.ej., leucemia mieloide aguda o leucemia mieloide cronica. En determinadas realizaciones, el cancer solido puede ser cancer pancreatico, cancer ovarico, cancer peritoneal, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de mama metastasico, cancer de vejiga, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma, cancer ginecologico, carcinoma de tubo de Falopio, cancer hepatico, carcinoma hepatocelular, cancer pulmonar, carcinoma cervical, cancer del tracto genitourinario o cancer gastrointestinal. En algunas realizaciones, el compuesto 1 o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo puede administrarse sustancialmente al mismo tiempo con el farmaco de sustrato de CDA, antes del farmaco de sustrato de CDA o despues del farmaco de sustrato de CDA, opcionalmente en una forma de dosis unitaria unica o en multiples formas de dosis unitaria separadas.
Se describen realizaciones segun la presente invencion en los ejemplos no limitativos, a continuacion.
Ejemplo 1
Preparacion de compuesto 4 a partir de compuesto 3
Una mezcla de compuesto 3 (300 g, 636 mmoles), acetato de etilo (4,5 l), agua (720 ml) y HCl 1 N (25,5 ml, 0,040 equiv.) se agito durante 5 min y despues se cargo con acido formico (240 ml, 10,0 equiv.). Tras purgar con gas nitrogeno durante 5 min, la mezcla se calento a 68°C y se trato con Pd/C (120 g, al 5% en peso seco, 50% humedo, Degussa tipo E107 MA/W, 0,044 equiv.). Se continuo con la agitacion a 68-70°C durante 24 h. La mezcla se enfrio a 30-35°C, se filtro a traves de una almohadilla de Celite® (300 g) y la almohadilla se lavo con acetato de etilo (1.500 ml). Se separo la capa organica del filtrado y se lavo tres veces con solucion acuosa de NaHCO3 al 10% (1.500 ml) y despues con solucion acuosa de HCl al 27% (750 ml). La capa organica se concentro bajo presion reducida, proporcionando el compuesto en bruto 4 (290 g, rendimiento: 97%).
Ejemplo 2
Preparacion de compuesto 5 a partir de compuesto 4
El compuesto 4 (99,3 g, 209 mmoles) se disolvio en cloruro de metileno (1,1 l) y despues se trato con etanol (0,73 l) y heptahidrato de cloruro de cerio (III) (39 g, 105 mmoles, 0,50 equiv.). La mezcla se agito durante 5 min y se enfrio a 3°C. Se anadio una solucion de borohidruro sodico (19,8 g, 523 mmoles, 2,5 equiv.) en agua (94 ml) durante 30 min, manteniendo una temperatura inferior a 6°C. La mezcla resultante se agito a 0°C durante 1,5 h. La reaccion se desactivo con acetona (42 ml, 565 mmoles, 2,7 equiv.), manteniendo una temperatura inferior a 8°C. Tras agitar durante 5 min, la mezcla se trato con cloruro de hidrogeno 0,2 M (1,2 l, 1,18 equiv.) para ajustar el pH a 7, manteniendo una temperatura inferior a 8°C. La capa organica se separo a 2-10°C, se mezclo con NaHCO3 acuoso al 10% (0,44 l) y despues se calento a 25°C. La capa organica se separo, se lavo con agua (0,33 l) y se concentro bajo presion reducida, proporcionando un compuesto en bruto 5 (100,3 g).
Ejemplo 3
Preparacion de compuesto 2 a partir de compuesto 5
Se trato el compuesto 5 (90,4 g, 190 mmoles) con amonio (7,0 M en metanol ,0,69 l, 25 equiv.). La mezcla se agito a 25°C durante 26 h y despues se concentro bajo presion reducida. El residuo se disolvio en agua (570 ml) y se lavo dos veces con acetato de etilo (520 ml cada vez). La capa acuosa se concentro bajo presion reducida a una temperatura inferior a 35°C, proporcionando compuesto 2 (48,5 g, rendimiento: 95%).
Ejemplo 4
Preparacion de compuesto 1 a partir de compuesto 2 utilizando DBU
El compuesto 2 (164 g, 611,4 mmoles, que contema 25 ml de agua segun el analisis KF) se suspendio en una mezcla de acetonitrilo (39,2 ml) y agua (40,7 ml). La mezcla se agito durante 10 min, proporcionando una suspension de polvos finos, y se trato con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (9,1 ml, 61,0 mmoles, 0,10 equiv.). Se continuo con la agitacion a 25°C durante 64 h. El precipitado resultante se filtro y se lavo con una mezcla 1:7 (v/v) de agua y acetonitrilo (162 ml) y despues dos veces con acetonitrilo (164 ml cada vez). La torta de filtracion se seco con purga de nitrogeno, proporcionando compuesto 1 (113,1 g, rendimiento de 69%; compuesto 1/compuesto 6 (epfmero de compuesto 1)=90/10).
Una parte del compuesto 1 (100 g, 372,8 mmoles) se trato con acetonitrilo (320 ml) y agua (80 ml) y se calento a 40°C durante 1,5 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0°C durante 4 h y se agito a 0°C durante 17 h. El precipitado se filtro y se lavo con una mezcla 1:6 (v/v) de agua y acetonitrilo (100 ml) y despues dos veces con acetonitrilo (100 ml cada vez). La torta de filtracion se seco con purga de nitrogeno, proporcionando compuesto 1 (86,1 g, recuperacion de 86,1%; compuesto 1/compuesto 6 (epfmero de compuesto 1)=95/5).
Ejemplo 5
Preparacion de compuesto 1 a partir de compuesto 2 utilizando DBU
Se preparo un lote adicional de compuesto 1 a partir de compuesto 2 utilizando DBU. El compuesto 2 (5,69 kg segun los calculos teoricos de material preparados sustancialmente tal como se indica en una version ampliada de los ejemplos anteriores; 21,2 moles, que conteman 1,01 l de agua segun el analisis KF) se suspendio en una mezcla de acetonitrilo (19,4 l) y agua (1,51 l). La mezcla se agito durante 10 min, proporcionando una suspension de polvos finos, y se trato con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (150 g, 1,06 moles, 0,05 equiv.). Se continuo con la agitacion a 25°C durante 2 h. Una muestra del sobrenadante de la mezcla de reaccion se sometio a HPLC para comprobar si la solucion de sobrenadante era 50/50 de compuesto 1/compuesto 6. El sobrenadante era una mezcla 50/50 de compuesto 1/compuesto 6. No resulto necesario 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno adicional (150 g, 1,06 moles, 0,05 equiv.). A continuacion, la mezcla se agito a 25°C durante 3 dfas. El precipitado resultante se filtro y se lavo con una mezcla 1:7 (v/v) de agua y acetonitrilo (4,3 kg) y despues dos veces con acetonitrilo (4,27 kg cada vez). La torta de filtracion se seco con purga de nitrogeno, proporcionando compuesto 1 (3,53 kg, rendimiento: 59%; compuesto 1/compuesto 6=95/5).
Una parte combinada de compuesto 1 del lote anterior y un segundo lote preparado de sustancialmente la misma manera (5,46 kg, 20,4 moles) se trato con acetonitrilo (17,5 l) y agua (4,4 l) y se calento a 40°C durante 4 h. A continuacion, la mezcla se enfrio a 0°C durante 4 h y se agito a 0°C durante 12 h. El precipitado se filtro y se lavo con una mezcla 1:6 (v/v) de agua y acetonitrilo (4,5 kg) y despues dos veces con acetonitrilo (4,3 kg cada vez). La torta de filtracion se seco con purga de nitrogeno, proporcionando compuesto 1 (3,97 kg, recuperacion de 73%; compuesto 1/compuesto 6=98,6/1,4).
Ejemplo 6
Preparacion de compuesto 1 a partir de compuesto 2 utilizando acido acetico o acido trifluoroacetico
El compuesto 2 (45,8 g, 171 mmoles) se trato con agua (24 ml) y acetonitrilo (163 ml) y se agito a temperatura ambiente durante 10 min, proporcionando una suspension de polvos finos. La mezcla se trato con acido acetico (0,96 ml, 0,05 equiv.) y se agito a 25°C durante 5 dfas. El precipitado resultante se filtro y se lavo con una mezcla 1:7 (v/v) de agua y acetonitrilo (10,9 ml) y despues dos veces con acetonitrilo (16,4 ml cada vez). La torta de filtracion se seco con purga de nitrogeno, proporcionando compuesto 1 (27,3 g, rendimiento de 60%; compuesto 1/compuesto 6 (epfmero de compuesto 1)=93/7).
El compuesto 2 (48,6 g, 181 mmoles) se suspendio en una mezcla de acetonitrilo (84,0 ml) y agua (25,8 ml) y se calento a 80°C durante 5 min. La solucion resultante se diluyo con acetonitrilo (90,0 ml) y se enfrio a 30°C. La mezcla se trato con acido trifluoroacetico (0,14 ml, 1,81 mmoles, 1,0% molar) y se agito a temperatura ambiente durante 4 dfas. El precipitado se filtro y se lavo con acetonitrilo (25,0 ml), proporcionando compuesto 1 (27,8 g, 57%); compuesto 1/compuesto 6 (epfmero de compuesto 1)=95/5).
Lo anterior es ilustrativo de la presente invencion y no debe interpretarse como limitativo de la misma. La invencion se define mediante las reivindicaciones siguientes, con equivalentes de las reivindicaciones incluidos en las mismas.
Claims (11)
1. Metodo de production de compuesto 1:
o una sal del mismo,
que comprende precipitar o cristalizar el compuesto 1 a partir de una solution de compuesto 2:
en presencia de un catalizador, en el que el catalizador es 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), acido acetico o acido trifluoroacetico.
2. Metodo segun la reivindicacion 1, en el que el catalizador es 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU) y la cantidad de catalizador es de entre 1% molar y 20% molar, tal como de entre 5% molar y 10% molar, p.ej., 5% molar.
3. Metodo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la solution comprende acetonitrilo.
4. Metodo segun la reivindicacion 1 o 2, en el que la solution comprende acetona, tetrahidrofurano, DMSO o metanol.
5. Metodo segun la reivindicacion 1, que comprende las etapas de:
(a) hidrogenar un compuesto de formula IV:
en la que R es un grupo protector de hidroxilo,
para producir el compuesto de formula IIa:
(b) reducir el compuesto de formula IIa para producir el compuesto de formula IIIa:
(c) desproteger el compuesto de formula IIIa para producir el compuesto 2:
y
(d) precipitar o cristalizar el compuesto 2 en presencia de un catalizador para producir el compuesto 1:
o una sal del mismo,
en el que el catalizador es 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), acido acetico o acido trifluoroacetico, y en el que el grupo protector de hidroxilos se selecciona de metilo, etilo, acetato, etilacetato, propionato, etilenglicol, propilenglicol, 4-metoxibencilo, bencilo, tritilo, trimetilsililo, tetrahidropiranilo, benzoilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidm-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7aoctahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-bencilooxietilo, 1-metil-1-bencilooxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, pfenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilosililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DpMS), tbutilmetoxifenilsililo (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato), carbonato de
alquilmetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquiletilo, 2,2,2-tricloroetilcarbonato de alquilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec); carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de alquilisobutilo, carbonato de alquilvinilo, carbonato de alquilalilo, carbonato de alquil p-nitrofenilo, carbonato de alquilbencilo, p-metoxibencilcarbonato de alquilo, 3,4-dimetoxibencilcarbonato de alquilo, o-nitrobencilcarbonato de alquilo, p-nitrobencilcarbonato de alquilo, S-benciltiocarbonato de alquilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonyl)benzoato, anaftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilosulfonato y tosilato (Ts).
6. Metodo segun la reivindicacion 5, en el que el catalizador es DBU y la cantidad de catalizador es de entre 1 % molar y 20% molar, tal como de entre 5% molar y 10% molar, p.ej., 5% molar.
7. Metodo segun la reivindicacion 5 o 6, en el que el producto final se recristaliza o se suspende.
8. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una solucion que comprende acetonitrilo, o en el que la etapa (d) se lleva a cabo en presencia de una solucion que comprende acetona o tetrahidrofurano.
9. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de CeCla.
10. Metodo segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, que comprende ademas una etapa de reduction del tamano de particula del compuesto 1, por ejemplo en el que el tamano de particula se reduce a 50 ^m o menos.
11. Compuesto que presenta la estructura de formula IIa:
o que presenta la estructura de formula IIIa:
o una sal de la misma,
en el que R es un grupo protector de hidroxilos seleccionado de metilo, etilo, acetato, acetato de etilo, propionato, etilenglicol, propilenglicol, 4-metoxibencilo, bencilo, tritilo, trimetilsililo, tetrahidropiranilo, benzoilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), t-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GUM), t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dioxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidm-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7aoctahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-metil-1-bencilooxietilo, 1-metil-1-bencilooxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, pfenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-oxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(pmetoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dioxido de benzisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo (TBDMS), t-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilosililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DpMS), tbutilmetoxifenilsililo (TBMPS), formato, benzoilformato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato), carbonato de alquilmetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquiletilo, 2,2,2-tricloroetilcarbonato de alquilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec); carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de alquilisobutilo, carbonato de alquilvinilo, carbonato de alquilalilo, carbonato de alquil p-nitrofenilo, carbonato de alquilbencilo, p-metoxibencilcarbonato de alquilo, 3,4-dimetoxibencilcarbonato de alquilo, o-nitrobencilcarbonato de alquilo, p-nitrobencilcarbonato de alquilo, S-benciltiocarbonato de alquilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxicarbonyl)benzoato, anaftoato, nitrato, N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato(mesilato), bencilosulfonato y tosilato (Ts).
Compuesto segun la reivindicacion 11, en el que el compuesto es el compuesto 3:
Ċ
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