ES2712996T3

ES2712996T3 - Dispositivo de pulverización nasal

Info

Publication number: ES2712996T3
Application number: ES15164095T
Authority: ES
Inventors: Declan Walsh; Xian-Ming Zeng; Jade Ly; Armando Morales
Original assignee: Ivax Pharmaceuticals Ireland; Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Current assignee: Ivax Pharmaceuticals Ireland; Teva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc
Priority date: 2010-10-12
Filing date: 2011-10-12
Publication date: 2019-05-17
Anticipated expiration: 2031-10-12
Also published as: EP2627386B1; DK2926855T3; HRP20150452T1; MX2013003840A; HK1214990A1; BR112013008824A2; SI2926855T1; IL225712A0; HUE043276T2; NZ608218A; DK2627386T3; ES2536969T3; US20160082204A1; PE20131492A1; ZA201301938B; PT2627386E; WO2012048867A1; KR20130100334A; CY1121719T1; TR201902415T4

Abstract

Dispositivo de pulverización nasal (1) para el suministro de una formulación farmacéutica a una cavidad nasal en dosis medidas, el dispositivo comprende: un bote de aerosol presurizado (3) que incluye un vial (4) que contiene una formulación farmacéutica que comprende un ingrediente activo, un propelente y, opcionalmente, un codisolvente, el bote de aerosol (3) incluye además una válvula dosificadora (6) que tiene un vástago de la válvula (8); y un actuador (2) para el bote de aerosol (3), el actuador (2) incluye un bloque del vástago (11) que tiene un receptáculo en el cual el vástago de la válvula (8) de la válvula dosificadora (6) del bote de aerosol (3) se recibe y se ubica axialmente y puede desplazarse con relación al vial (4) del bote de aerosol (3) para accionar la válvula dosificadora (6) del bote de aerosol (3), un colector (15) que se extiende debajo del receptáculo, el bloque del vástago (11) define además un orificio de descarga (19) para la formulación farmacéutica y un canal de transferencia (13) a través del cual una dosis dispensada de la formulación farmacéutica puede pasar del colector (15) al orificio de descarga (19), en donde el actuador (2) comprende además una salida de suministro (12) para una pluma de aerosol, el orificio de descarga (19) se dispone para dirigir la pluma de aerosol a través de la salida de suministro (12); en donde el propelente es P134a, P227 o mezclas de los mismos; caracterizado porque el dispositivo (1) se adapta para producir una pluma de aerosol para una dosis dispensada que tiene un valor de fuerza de pulverización no mayor que 40 mN medido a una distancia de 30 mm desde el orificio de descarga (19), en donde el orificio de descarga (19) tiene un diámetro de 0,15 a 0,65 mm y una longitud de 0,5 a 1,0 mm; en donde la dimensión transversal máxima del canal de transferencia (13) es de 1,0 a 3,0 mm; en donde el canal de transferencia (13) tiene una longitud de 3 a 20 mm.

Description

DESCRIPCION

Dispositivo de pulverizacion nasal

Esta invencion se refiere a un dispositivo de pulverizacion nasal y, en particular, a un dispositivo de pulverizacion nasal para el suministro de una formulacion farmaceutica a la cavidad nasal en dosis medidas.

Los dispositivos de pulverizacion nasal para el suministro de medicamento a la cavidad nasal, en particular la mucosa nasal, puede ser util para la profilaxis y/o el tratamiento de ciertas enfermedades y trastornos de la cavidad nasal. Dichos dispositivos tambien pueden suministrar medicamentos a la circulacion sistemica a traves de los cornetes y los tejidos linfoides ubicados en la parte posterior de la cavidad nasal y al sistema nervioso central a traves de la region olfativa en la parte superior de la cavidad nasal.

Los dispositivos de pulverizacion nasal incluyen dispositivos de dosis unitaria (un solo uso) que tienen mecanismos similares ajeringas y dispositivos de dosis medida destinados a multiples ciclos de uso. Los dispositivos de dosis unitaria son apropiados para suministrar ciertos medicamentos tales como las vacunas, mientras que los dispositivos de dosis medida son mas adecuados para regfmenes de dosificacion a largo plazo, por ejemplo, para el tratamiento de la rinitis. Un dispositivo conocido de dosis medida comprende un vial que contiene una suspension acuosa de un medicamento adecuado. El vial se proporciona con una bomba operada manualmente adaptada para atomizar dosis medidas de la formulacion de medicamento para suministrarla a la cavidad nasal. Los ejemplos de este tipo de dispositivo de pulverizacion nasal incluyen Flixonase® (propionato de fluticasona, GSK), Nasacort AQ® (acetonido de triamcinolona, Sanofi-Aventis) y Nasonex® (mometasona furoato monohidrato, Schering-Plough).

Si bien los dispositivos de pulverizacion nasal que tienen bombas operadas manualmente han logrado cierto exito en el mercado, tienen varios inconvenientes. Por ejemplo, las bombas operadas manualmente tienen una fuerza de accionamiento relativamente grande la cual puede ser diffcil de lograr para algunos usuarios, como los muy jovenes y los ancianos, de manera repetible. Ademas, las variaciones en la fuerza de accionamiento aplicada pueden conducir a algunos usuarios a recibir dosis de medicamento con caractensticas de pulverizacion inferiores a las optimas.

Para abordar los problemas asociados con estos dispositivos conocidos de pulverizacion nasal de dosis medida, puede contemplarse reemplazar la bomba operada manualmente con un bote de aerosol presurizado. Un bote de aerosol tfpico comprende un vial cilmdrico que contiene el medicamento. El medicamento es tfpicamente un ingrediente activo junto con un propelente adecuado. El medicamento puede estar en forma de una solucion o una suspension en el propelente y pueden agregarse excipientes para facilitar la disolucion del ingrediente activo (por ejemplo, codisolventes) o para estabilizar la suspension (por ejemplo, tensoactivos). El vial se proporciona con una valvula dosificadora que tiene un vastago de la valvula que se extiende axialmente. El desplazamiento del vastago de la valvula con relacion al vial provoca la dispensacion de una dosis medida de la formulacion de medicamento como un aerosol. En comparacion con las bombas operadas manualmente, los botes de aerosol presurizados requieren fuerzas de accionamiento bajas y proporcionan caractensticas de aerosol consistentes.

Sin embargo, mientras que los inhaladores presurizados de dosis medida (MDI) han encontrado una amplia aceptacion en el mercado en dispositivos destinados a la administracion pulmonar de medicamentos por inhalacion a traves de la boca hacia los pulmones, los MDI no han encontrado aplicaciones en dispositivos de pulverizacion nasal. En general, se ha considerado que las formulaciones de aerosol nasal no pueden tolerar los excipientes que se encuentran en las formulaciones de pMDI. En particular, los altos niveles de codisolventes, tal como el etanol, que se encuentran en las formulaciones en solucion son mal tolerados por los pacientes debido a la sensacion desagradable que producen en la cavidad nasal durante la administracion. Por medio de ejemplo, el documento WO 92/06675 describe una formulacion de medicamento para un pMDI que comprende dipropionato de beclometasona, un codisolvente y un propelente de HFA. La descripcion esta dirigida principalmente a la administracion de la formulacion por inhalacion en los pulmones a traves de la boca. Se menciona que la formulacion puede suministrarse por via nasal; sin embargo, no se describe como puede lograrse este metodo de administracion y no se tiene en cuenta el problema de la mala tolerancia del paciente para las aplicaciones nasales.

El documento US 2010/0218760 A1 describe un actuador para un inhalador para suministrar un medicamento por inhalacion. El documento WO 01/58508 describe una boquilla de accionamiento para un dispositivo MDI y se ocupa de la problematica de la velocidad de la pluma del aerosol.

El documento GB 2367011 A describe un inhalador de dosis medida que posee un bote que contiene salmeterol (o una sal fisiologicamente aceptable del mismo) y un propelente de hidrofluoroalcano, una valvula de medicion de dosis y un actuador, el cuerpo del actuador posee un bloque de boquilla para recibir la valvula de medicion de dosis y definir un canal de salida cuyo diametro en su punto mas estrecho esta entre 0,2 y 0,4 mm y cuya longitud esta entre 1 y 2 mm y/o la relacion del diametro del canal de salida en su punto mas estrecho a su longitud esta entre 3:5:1 y 10:1. Guo y otros. (European Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 35, num., 2008, paginas 417-426) describe la influencia de los parametros de accionamiento y las propiedades ffsicas de la formulacion en el rendimiento del suministro de aerosol nasal.

En consecuencia, la presente invencion proporciona un dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la reivindicacion 1.

En una modalidad de acuerdo con la presente invencion, en donde la formulacion es una formulacion en solucion. En una modalidad alternativa de acuerdo con la presente invencion, en donde la formulacion es una formulacion en suspension. En consecuencia, el uso del termino formulacion abarcatanto las formulaciones en solucion como las en suspension.

Tambien se describe el uso del dispositivo de pulverizacion nasal para el suministro de una formulacion farmaceutica (solucion o suspension) a la cavidad nasal en dosis medidas.

Ahora se ha descubierto sorprendentemente que incluso las formulaciones que contienen altos niveles de codisolvente son bien toleradas en una formulacion de aerosol nasal, siempre que el dispositivo de aerosol nasal usado para suministrar la formulacion a la cavidad nasal se adapte para proporcionar un denominado "aerosol suave". El dispositivo de pulverizacion nasal que tiene la formulacion a base de propelente descrita a continuacion proporciona las ventajas de un bote de aerosol presurizado de dosis medida sin sufrir la desventaja de una pobre tolerabilidad del paciente.

La presente invencion se describira ahora con referencia a los dibujos acompanantes, en los cuales:

la Figura 1 muestra una vista esquematica en perspectiva recortada de un dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion;

la Figura 2 muestra una valvula convencional para un pMDI;

la Figura 3 muestra otra vista recortada que muestra una porcion del dispositivo de pulverizacion nasal de la Figura 1 con mayor detalle;

la Figura 4 es una vista en seccion transversal que muestra un componente para el dispositivo de pulverizacion nasal mostrado en las Figuras 1 y 3; y

la Figura 5 es un grafico que muestra el efecto de las variables de accionamiento en los valores de fuerza de pulverizacion para cuatro dispositivos de pulverizacion nasal diferentes.

El dispositivo de pulverizacion nasal de la presente invencion contiene un ingrediente activo. La formulacion farmaceutica de la presente invencion comprende un ingrediente activo y un propelente. En principio, cualquier ingrediente farmaceuticamente activo que sea soluble o suspendido en la formulacion y actue a traves de la cavidad, tal como la mucosa nasal, puede usarse en la presente invencion. El ingrediente activo esta generalmente presente en la formulacion de la invencion en una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, una cantidad de manera que los volumenes medidos del medicamento administrado al paciente contienen una cantidad de farmaco eficaz para ejercer la accion terapeutica pretendida. Los ejemplos no limitantes del ingrediente activo que pueden usarse en la formulacion de la presente invencion son los siguientes:

(i) Esteroides, tales como alcometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, fluocinolona, fluorometolona, fluticasona, hidrocortisona, furoato de mometasona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, rimexolona, metilprednisolona, prednisolona y acetonido de triamcinolona. El esteroide es, preferentemente dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona o furoato de mometasona. Dipropionato de beclometasona (tambien denominado dipropionato de beclometasona (INN) o (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16S, 17R) -9-cloro-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-17 - [2-(propioniloxi) acetil] -6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta [a] fenantren-17-il propionato (IUPAC))) es particularmente preferido.

(ii) Agonistas adrenergicos p²de accion corta y prolongada. Los agonistas p²de accion prolongada (LABA) incluyen formoterol, salmeterol y sales de los mismos, tales como fumarato de formoterol y xinafoato de salmeterol. Los agonistas p²de accion corta incluyen salbutamol, terbutalina y sales de los mismos, tales como sulfato de salbutamol.

(iii) Anticolinergicos, tales como los antagonistas de los receptores muscarmicos, por ejemplo, bromuro de dexpirronio, bromuro de glicopirronio, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio y bromuro de tiotropio.

(iv) Otros farmacos, tales como los inhibidores de la ACE, los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los alfabloquedores, los analgesicos, por ejemplo, opioides, bloqueadores de los receptores de la angiotension II, antiarntmicos, antibioticos, agentes anticancengenos, agentes anticoagulantes, antidepresivos, antiemeticos, antihistammicos, farmacos fungicos, agentes antiinflamatorios, antipsicoticos, agentes antivirales, bifosfonatos, bloqueadores de los canales de calcio, diureticos, agonistas de la dopamina, medicamentos hormonales, hipoglucemiantes, inmunoglobulinas, antagonistas de los receptores de leucotrienos, anestesicos locales, agentes mucoltticos, agonistas narcoticos y antidotos opiaceos, nitratos, antagonistas de los receptores de NMDA, acidos nucleicos, inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), polipeptidos, moduladores del canal de potasio, agonistas de la serotonina, antagonistas de la serotonina, medicamentos para dejar de fumar y medicamentos simpaticomimeticos.

Es necesario suministrar una cantidad terapeuticamente efectiva del ingrediente activo y esta cantidad variara en dependencia de la naturaleza del ingrediente activo. Un rango tfpico es de 1 |jg a 1 mg. En una modalidad preferida, el dispositivo de aerosol nasal de la presente invencion proporciona una dosis suministrada del ingrediente activo de al menos 50 jg , con mayor preferencia, al menos 60 jg y con la maxima preferencia al menos 70 jg , mientras que al mismo tiempo proporciona la conveniente "pulverizacion suave".

El propelente de la formulacion farmaceutica de la presente invencion es un propelente hidrofluoroalcano (HFA): P134a (1,1,1,2-tetrafluoroetano), P227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) o mezclas de los mismos. Pueden agregarse otros hidrofluorocarbonos, hidrocarburos o gases alifaticos (por ejemplo, butano o eter dimetilico) para modificar las caractensticas del propelente segun sea necesario. Sin embargo, se prefiere que P134a y/o P227 sean los unicos propelentes presentes. El propelente constituye, preferentemente, del 80 % al 99 % en peso, con mayor preferencia del 90 al 98 % en peso, basado en el peso total de la formulacion.

La presente invencion es aplicable a dispositivos de pulverizacion nasal para suministrartodos los tipos de formulaciones farmaceuticas, pero es particularmente efectivo para suministrar formulaciones farmaceuticas que incluyen un codisolvente para el ingrediente activo. El codisolvente esta generalmente presente con el proposito de solubilizar el ingrediente activo y la naturaleza precisa del codisolvente dependera, por lo tanto, de la naturaleza del ingrediente activo. Sin embargo, el codisolvente es preferentemente un alcohol alifatico C²-⁶, tal como etanol o propilenglicol, y preferentemente etanol. Cuando se requiere, el codisolvente esta presente en una cantidad suficiente para disolver sustancialmente todo el medicamento presente en la formulacion y para mantener el medicamento disuelto durante el penodo de tiempo y las condiciones experimentadas por los productos comerciales en aerosol. Preferentemente, el disolvente esta presente en una cantidad para evitar la precipitacion del ingrediente activo incluso a temperaturas de hasta -20 °C. El disolvente es preferentemente anhidro, aunque pueden tolerarse cantidades traza de agua absorbida por los ingredientes, por ejemplo, durante la fabricacion del medicamento. El etanol anhidro es particularmente preferido. El codisolvente, preferentemente, etanol, esta presente tipicamente en 1-20 % en peso, con mayor preferencia 6-15 % en peso y con la maxima preferencia aproximadamente 8 % en peso, basado en el peso total de la formulacion.

En una modalidad espedfica de la presente invencion, la formulacion farmaceutica comprende dipropionato de beclometasona, etanol y un propelente seleccionado de 1,1,1,2-tetrafluoroetano (P134a), 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano (P227) y una mezcla de los mismos. Esta formulacion se usa tfpicamente para la profilaxis y/o el tratamiento de la rinitis alergica estacional (incluida la fiebre del heno) y la rinitis perenne. El ingrediente activo dipropionato de beclometasona esta generalmente presente en una formulacion de la presente invencion en una cantidad terapeuticamente efectiva, es decir, una cantidad de manera que los volumenes medidos del medicamento administrado al paciente contienen una cantidad de medicamento efectivo para ejercer la accion terapeutica pretendida. La formulacion de aerosol contiene, preferentemente, de 0,02 % a 0,6 % en peso, con mayor preferencia de 0,05 % a 0,5 % en peso de dipropionato de beclometasona, basado en el peso total de la formulacion.

Una formulacion preferida de acuerdo con la presente invencion comprende 0,02 % a 0,6 % en peso de dipropionato de beclometasona, 1 % a 20 % en peso de etanol y 80 a 99 % en peso de propelente, en donde los porcentajes en peso se basan en el peso total del aerosol. Una formulacion particularmente preferida consiste esencialmente en dipropionato de beclometasona, etanol y un propelente seleccionado entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y una mezcla de los mismos; con mayor preferencia la formulacion consiste en estos componentes.

La formulacion farmaceutica de la presente invencion esta, preferentemente, sustancialmente libre de tensoactivo. Los tensoactivos a menudo se agregan a las suspensiones para estabilizar la suspension. Sin embargo, cuando la formulacion de la presente invencion es una solucion, no se requiere un tensoactivo. Sin embargo, pueden tolerarse pequenas cantidades sin afectar adversamente la formulacion. Preferentemente, la formulacion no contiene mas del 0,0005 % en peso de un tensoactivo basado en el peso total de la formulacion. Las formulaciones preferidas no contienen tensoactivo. Se cree que la presencia de una cantidad significativa de un tensoactivo no es conveniente para las formulaciones en solucion de dipropionato de beclometasona porque se cree que tensoactivos tales como el acido oleico y la lecitina promueven la degradacion qrnmica del ingrediente activo cuando este ultimo se disuelve en la mezcla del propelente y etanol.

La formulacion farmaceutica de la presente invencion puede prepararse al disolver la cantidad deseada de ingrediente activo en la cantidad deseada de codisolvente acompanado de agitacion o sonicacion. El bote de aerosol puede llenarse luego mediante el uso de metodos convencionales de llenado en fno o de llenado a presion.

La presente invencion proporciona un dispositivo de pulverizacion nasal para el suministro de una formulacion farmaceutica a la cavidad nasal en dosis medidas. El dispositivo comprende un bote de aerosol presurizado. Tales botes se conocen en la tecnicay estan disponibles comercialmente. El bote de aerosol 3 esta compuestotfpicamente de aluminio o una aleacion de aluminio. Las superficies internas del bote de aerosol 3 pueden recubrirse con un polfmero de fluorocarbono, como PTFE o FEP, opcionalmente junto con un polfmero no fluorado para promover la adhesion, tal como PES. El bote incluye un vial que contiene una formulacion farmaceutica que comprende un ingrediente activo y un propelente. El bote de aerosol incluye ademas una valvula dosificadora que tiene un vastago de la valvula que puede desplazarse axialmente con relacion al vial para provocar la dispensacion de una dosis medida de la formulacion farmaceutica a traves del vastago de la valvula. El dispositivo comprende ademas un actuador para el bote de aerosol que incluye un bloque del vastago que tiene un receptaculo en el cual se recibe el vastago de la valvula del bote de aerosol y se ubica axialmente, y puede desplazarse con respecto al vial del bote de aerosol para accionar la valvula dosificadora del bote de aerosol. El bloque del vastago define ademas una boquilla de descarga para la formulacion farmaceutica y un canal de transferencia a traves del cual una dosis dispensada de la formulacion farmaceutica puede pasar desde el vastago de la valvula al orificio de descarga. El actuador comprende ademas una salida de suministro, tal como una pieza nasal, para la pluma de aerosol, el orificio de descarga se dispone para dirigir la pluma de aerosol a traves de la salida de suministro.

De acuerdo con la presente invencion, el dispositivo se adapta para producir una pluma de aerosol para una dosis dispensada de una composicion de formulacion que tiene, preferentemente, un valor de fuerza de pulverizacion no mayor que 40 mN medido a una distancia de 30 mm del orificio de descarga.

Con referencia a la Figura 1, un dispositivo de pulverizacion nasal 1 de acuerdo con la presente invencion se basa en un inhalador de dosis medida presurizado convencional (pMDI), pero modificado para uso nasal en lugar de para inhalacion a traves de la boca. En consecuencia, el dispositivo 1 comprende un actuador 2 que aloja un bote de aerosol 3 que contiene una formulacion farmaceutica para suministrarse a la cavidad nasal de un usuario.

El bote de aerosol 3 se construye segun un diseno y especificacion estandar y comprende un cuerpo de bote 4 sustancialmente cilmdrico el cual contiene la formulacion farmaceutica. El bote de aerosol 3 se carga con una formulacion farmaceutica como se describio anteriormente en este documento. El cuerpo del vial 4 se proporciona con un casquillo 5 que se arruga sobre un labio del cuerpo para sellar hermeticamente la formulacion farmaceutica a presion.

El casquillo 5 del bote de aerosol 3 se proporciona con una valvula dosificadora 6 disenada para suministrar una cantidad dosificada de la formulacion farmaceutica al usuario para cada accion de la valvula 6. La valvula de medicion 6 es de un tipo conocido disponible de fabricantes como Consort Medical pic y 3M Drug Delivery Systems. Ver documento WO 99/47195 para detalles adicionales de la valvula dosificadora adecuada para su uso en el dispositivo de la presente invencion. La valvula 6 generalmente comprende una camara de medicion 7 (no visible en la Figura 1, pero mostrada en la Figura 2 reproducida del documento WO 99/47195) y un vastago de la valvula 8 en forma de un tubo estrecho que sobresale hacia afuera de la ferula 5. La valvula dosificadora 6 se acciona al desplazar el vastago de la valvula 8 hacia el interior del cuerpo de la valvula contra la accion de un resorte de valvula 9 para permitir que la cantidad dosificada de la formulacion farmaceutica se ventile desde la camara de dosificacion a traves del vastago 8. El componente propelente de la formulacion farmaceutica causa la atomizacion del ingrediente activo al vaporizarse al liberarse a la atmosfera. La camara de medicion 7 se recarga luego con la formulacion farmaceutica cuando se permite que el vastago de la valvula 8 regrese a su posicion inicial bajo la accion del resorte de la valvula 9.

Con referencia adicional a la Figura 1, el bote de aerosol 3 se recibe en el extremo abierto de un cuerpo 10 del actuador 2, con el vastago de la valvula 8 recibido y ubicado axialmente por un bloque del vastago 11 del actuador 2. El cuerpo del actuador 10 es un componente de plastico moldeado y el bloque del vastago 11 se forma como una protuberancia que se alza desde el extremo cerrado del cuerpo del actuador 10. El bloque del vastago 11 incluye un receptaculo cilmdrico configurado para un ajuste a presion con el vastago de la valvula 8 del bote de aerosol 3. El cuerpo del actuador 10 generalmente define una porcion similar a un manguito que tiene una seccion transversal sustancialmente circular, dentro de la cual la porcion similar a un manguito del bote de aerosol 3 puede desplazarse axialmente con respecto al bloque del vastago 11 y el vastago de la valvula 8 para accionar la valvula de medicion 6. Una porcion del bote de aerosol 3 en su extremo sin valvula permanece expuesta durante su uso, de manera que, el usuario puede aplicar una presion manual para desplazar el bote de aerosol con relacion al vastago de la valvula.

Aunque es similar en los aspectos descritos anteriormente, el dispositivo de pulverizacion nasal 1 de acuerdo con la presente invencion difiere de los pMDI convencionales en dos aspectos importantes.

En primer lugar, el cuerpo del actuador 10 define una salida de suministro en forma de una pieza nasal 12 (en lugar de una pieza bucal) para suministrar la formulacion farmaceutica atomizada a la cavidad nasal. La salida de suministro puede ser una pieza nasal tubular adaptada para su insercion en la fosa nasal, y un extremo circular de la pieza nasal puede tener un diametro interno de 5 a 7,5 mm, preferentemente de aproximadamente 7,2 mm. La salida de suministro, el orificio de suministro y el canal de transferencia pueden alinearse entre sf, es decir, pueden tener ejes sustancialmente identicos. El eje de la salida de suministro puede ser sustancialmente perpendicular, o en un angulo de hasta 20 °C con respecto a la perpendicular, al bote de aerosol y al receptaculo del bloque del vastago. Preferentemente, un eje de la pieza nasal 12 define un angulo de aproximadamente 80 °C con la porcion en forma de manguito del cuerpo del actuador 10. La pieza nasal 12 se enfrenta directamente al bloque del vastago 11, de manera que una pluma de aerosol producido en el vastago de la valvula puede enviarse a traves de la pieza nasal 12 a la cavidad nasal.

En segundo lugar, el dispositivo de pulverizacion nasal 1 de acuerdo con la presente invencion difiere de los pMDI convencionales en relacion con el diseno del bloque del vastago 11. Un bloque del vastago de un pMDI convencional se moldea con un orificio de descarga orientado hacia la salida de suministro, y el orificio de descarga se conecta de manera fluida al receptaculo del bloque del vastago para que la formulacion farmaceutica pueda salir del bote de aerosol a traves de la salida de suministro. En comparacion, el dispositivo de pulverizacion nasal 1 de acuerdo con la presente invencion tiene un bloque del vastago 11 que se proporciona con un canal de transferencia 13 (no se muestra completamente en la Figura 1) a traves del cual la formulacion farmaceutica puede pasar desde el bote de aerosol 3, a traves de la pieza nasal 12, y en la cavidad nasal de un usuario. En la Figura 1, el bloque del vastago 11 se muestra con una primera parte 14 del canal de transferencia 13 que se extiende desde un colector 15 debajo del receptaculo del bloque del vastago 11 hacia una abertura que define un zocalo 16. El sumidero 15 es redondo, preferentemente, para ayudar a prevenir bloqueos. El zocalo 16 se adapta para recibir un inserto de plastico moldeado 17 que define una segunda parte 18 del canal de transferencia 13 y el orificio de descarga 19, como se describe en la presente descripcion a continuacion con mas detalle (tenga en cuenta que el inserto 17 no esta cortado en la Figura 1). La primera 14 y segunda parte 18 (en la Figura 3) juntas definen un canal de transferencia 13 a traves del cual la formulacion farmaceutica puede pasar desde el bote de aerosol 3, a traves de la pieza nasal 12, y hacia la cavidad nasal de un usuario. Es dedr, el canal detransferencia 13tiene una primera parte 14 en comunicacion continua con el colector 15 del bloque del vastago 11 y una segunda parte 18 en comunicacion continua con el orificio de descarga 19, la segunda parte 18 y el orificio de descarga 19 se definen por un inserto separado recibido en una abertura formada en el bloque del vastago del actuador.

La Figura 3 es una vista similar a la de la Figura 1, pero con el inserto 17 cortado para mostrar la segunda parte 18 del canal de transferencia y el orificio de descarga 19. Tambien se vera mas claramente que el colector 15 es mas estrecho que el receptaculo del bloque del vastago 11 para ubicar axialmente el vastago de la valvula 8 del bote de aerosol (no mostrado en la Figura 3). Un extremo del inserto 17 se proporciona con una pestana radial desde la cual un manguito elastico 20 se extiende en una relacion coaxial con la segunda parte 18 del canal de transferencia 13 y el orificio de descarga 19. El manguito elastico 20 proporciona un ajuste a presion en el zocalo 16. Alternativamente, o adicionalmente, el inserto 17 puede proporcionarse con un medio de bloqueo mecanico para el acoplamiento con un medio correspondiente formado en el bloque del vastago, tal como una brida anular (ver brida 21 en la Figura 4) dispuesta para bloquear en una ranura anular correspondiente formada en la pared lateral del zocalo 16.

La segunda parte 18 del canal de transferencia 13 y el orificio de descarga 19 se muestran como se define por una insercion separada 17 recibida en una abertura formada en el bloque 11 del vastago del actuador 2. Dicha configuracion puede proporcionar una serie de beneficios. Por ejemplo, un dispositivo de pulverizacion nasal puede configurarse simplemente al modificar el diseno del inserto. Ademas, el inserto puede fabricarse con tolerancias mas pequenas que las de otros componentes del dispositivo de pulverizacion nasal. De esta manera, puede ser posible reducir la variacion de unidad a unidad en la dosis suministrada y el valor de la fuerza de pulverizacion del dispositivo.

El canal detransferencia 13tiene preferentemente una seccion transversal circular. Tambien es preferible que descienda hacia el orificio de descarga 19. El canal de transferencia 13 puede reducirse hacia el extremo del orificio de descarga, por ejemplo, de manera que una pared lateral de la camara define un angulo de 0,5 a 3°, preferentemente, alrededor de 1°. Se considera que el riesgo de obstrucciones puede reducirse al disminuir la camara de esta manera. El riesgo de obstrucciones tambien puede reducirse al evitar esquinas puntiagudas en la trayectoria del fluido. Una caractenstica preferida adicional es una dimension transversal maxima de 1,0 a 3,0 mm, preferentemente, de 1,2 a 2 mm y con la maxima preferencia aproximadamente 1,5 mm. El canal de transferencia 13 tiene una longitud de 3 a 20 mm, con mayor preferencia de 4 mm a 15 mm, con mayor preferencia de 4 a 10 mm y con la maxima preferencia de aproximadamente 7 mm. El canal detransferencia 13 sirve como una camara de expansion para modificar las caractensticas de pulverizacion de la pluma de aerosol, en particular, al reducir el valor de la fuerza de pulverizacion para la pluma, en comparacion con la pluma generada mediante el uso de un dispositivo sin camara de expansion.

El orificio de descarga 19 tiene un diametro de 0,15 a 0,65 mm, preferentemente, de 0,20 a 0,50 mm y con la maxima preferencia de aproximadamente 0,4 mm. Se considera que los orificios de descarga menores de 0,15 mm pueden ser propensos a obstrucciones. La longitud del orificio de salida, medida entre el extremo de salida del canal de transferencia 13 y la abertura del orificio de salida, (tambien conocida como la "longitud de tierra") es de 0,5 a 1,0 mm, preferentemente de 0,6 a 0,9 mm y con la maxima preferencia de aproximadamente 0,65 mm. Se considera que la longitud del orificio de salida es significativa porque puede influir fuertemente en la forma (propagacion) de la pluma de aerosol. Una pluma enfocada es importante para garantizar que una gran parte de la dosis se administre a la cavidad nasal del usuario y no se retenga en las superficies del actuador 2.

La Figura 4 es una vista en seccion transversal que muestra un inserto 17 adecuado para uso con el dispositivo de pulverizacion nasal mostrado en las Figuras 1 y 3. Los numeros de referencia similares indican los elementos iguales o correspondientes. La longitud del inserto 17 no solo afecta el volumen del canal de transferencia 13, sino que tambien modifica la distancia de la salida de suministro 12 desde el orificio de descarga 19. Se considera que una mayor proporcion de la dosis se administra a la cavidad nasal del usuario cuando esta distancia se reduce (por ejemplo, al emplear un inserto mas largo).

Antes de usar el dispositivo de pulverizacion nasal 1 descrito anteriormente, el usuario sacude el dispositivo 1 varias veces, como es practica habitual para los pMDI. Para usar el dispositivo 1, el usuario inserta la pieza nasal 12 en unafosa nasal y presiona el extremo expuesto del bote de aerosol 3. El desplazamiento del bote 3 con relacion al vastago de la valvula 8 provoca el accionamiento de la valvula dosificadora 6 y una cantidad medida de la formulacion farmaceutica se ventila desde la camara de medicion en el bote de aerosol 3. La formulacion pasa a traves del colector 15 y al canal de transferencia 13, donde se somete a una expansion controlada, antes de descargarse finalmente a traves del orificio de descarga 19 y la pieza nasal 12.

Como se describio anteriormente, la presente invencion proporciona un dispositivo de pulverizacion nasal en el cual se evitan los efectos convencionalmente desagradables de usar formulaciones a base de propelente al proporcionar al dispositivo caractensticas de pulverizacion suave; por lo que se entiende un valor de fuerza de pulverizacion no superior a 40 mN medido a 30 mm desde el orificio de descarga 19. La fuerza de pulverizacion minima es menos cntica y puede ser cualquier valor positivo distinto de cero. Preferentemente, la fuerza de pulverizacion es de 10 a 40 mN medida a 30 mm desde el orificio de descarga 19. Se ha descubierto que dichos aerosoles suaves son bien tolerados por los usuarios y permiten que la tecnologfa pMDI se aplique a la administracion nasal de medicamentos, evitando de esta manera las desventajas asociadas con los dispositivos de accion de bombeo.

El valor deseado de la fuerza de pulverizacion se puede lograrse mediante una combinacion apropiada del diametro del orificio, la longitud del terreno y la geometna del canal de transferencia como se describio anteriormente. En particular, un valor de fuerza de pulverizacion mas bajo se ve favorecido por un diametro de orificio mas pequeno. Sin embargo, tambien se prefiere una longitud de terreno mas larga y una geometna del canal de transferencia de manera que la dimension transversal se reduzca hacia el orificio de descarga. Ademas, debe obtenerse un equilibrio para evitar la deposicion del ingrediente activo en las superficies internas del dispositivo, lo que a su vez puede conducir a una reduccion de la uniformidad de la dosis e incluso a la obstruccion del dispositivo. En una modalidad preferida, el orificio de descarga tiene un diametro de 0,15 a 0,65 mm y una longitud de 0,5 a 1,0 mm, y el canal de transferencia tiene una dimension transversal que se estrecha hacia el extremo del orificio de descarga.

Ademas, se ha descubierto que la proporcion de la dosis de ingrediente activo que retiene el dispositivo descrito en la presente descripcion puede no ser mayor que 40 %, preferentemente no mayor que 30 % y con mayor preferencia no mayor que 20 %. Se ha descubierto que la uniformidad de la dosis administrada del dispositivo puede ser aceptable, con una desviacion estandar relativa (RSD) no mayor que 20 %, preferentemente no mayor que 10 %.

El valor de la fuerza de pulverizacion se proporciona como el valor medido a una distancia predeterminada, tipicamente 30 mm, desde el orificio de descarga 19. Los valores de fuerza de pulverizacion pueden medirse mediante el uso de tecnicas convencionales, como con una placa de impacto acoplada a una celda de carga digital, por ejemplo, un medidor de fuerza de pulverizacion Copley SFT 1000 disponible en Copley Scientific Limited, Nottingham, Reino Unido. Este dispositivo comprende una placa de impacto circular acoplada a una celda de carga digital para medir las fuerzas que actuan sobre la placa de impacto. El dispositivo incluye un carro movil en el cual se monta un dispositivo de pulverizacion de manera que su salida de pulverizacion este centrada y enfrente de la placa de impacto. El dispositivo de pulverizacion se activa y la celda de carga mide el valor de la fuerza de pulverizacion.

Los valores de la fuerza de pulverizacion se miden bajo condiciones controladas de temperatura de 25 °C, presion de 101 kPa y humedad relativa del 50 %. La placa de impacto se monta en una orientacion vertical. El dispositivo de pulverizacion se monta en el carro movil de manera que el orificio de descarga del dispositivo se coloca a 30 mm de la placa de impacto. Luego se acciona el dispositivo de pulverizacion y se registra la fuerza de compresion maxima de la placa de impacto. Se miden seis acciones para cada dispositivo a probar. La media de estos seis valores se registra como el valor de la fuerza de pulverizacion para el dispositivo. Las mediciones se toman preferentemente mediante el uso de una velocidad de accionamiento de 70 mm/s y una aceleracion de 7,000 mm/s2, aunque esto no es critico ya que la fuerza de pulverizacion no se ve afectada significativamente por estas variables.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Los valores de fuerza de pulverizacion para un dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion se midieron mediante el uso una variedad de velocidades de accionamiento y aceleraciones. El dispositivo probado fue del tipo mostrado en las Figuras 1 y 3 y configurado con una pieza nasal que tiene un diametro interior de 8,2 mm. El inserto del bloque del vastago tema la forma generalmente mostrada en la Figura 4. El tamano del orificio es de 0,4 mm y la longitud del inserto es de 10 mm. El dispositivo se cargo con un bote de aerosol HFA configurado para proporcionar una dosis de 80 |jg (valvula de escape) de dipropionato de beclometasona. La formulacion de la solucion consistfa en el dipropionato de beclometasona como ingrediente activo, junto con 4,8 mg de etanol por accion como codisolvente y 55,1 mg de P134a por accion como un propelente. Los valores de fuerza de pulverizacion para tres dispositivos de pulverizacion nasal de tipo bomba manual disponibles comercialmente tambien se midieron mediante el uso de la misma variedad de velocidades de accionamiento y aceleraciones con fines de comparacion. Los detalles de los dispositivos probados se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Dispositivos

Dispositivo Nombre del Tamano de la dosis, API Fabricante producto actuador de escape (jg )

Ejemplo 1 - 80 Dipropionato de -beclometasona (solucion)

Ejemplo Flonase® 50 Propionato de fluticasona GlaxoSmithKline Comparativo 1 (suspension)

Ejemplo Nasacort AQ® 55 Acetonido de triamcinolona Sanofi Aventis comparativo 2 (suspension)

Ejemplo Nasonex® 50 Mometasona furoato Schering-Plough Comparativo 3 monohidrato (suspension)

La prueba se llevo a cabo mediante el uso de un medidor de fuerza de pulverizacion Copley SFT 1000 disponible en Copley Scientific Limited, Nottingham, Reino Unido, siguiendo el procedimiento de prueba descrito anteriormente. El dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 1) se acciono para las pruebas mediante el uso de un Sistema de Accionamiento Automatizado SprayVIEW® Vereo MDx disponible de Proveris Scientific Corporation, Marlborough, MA, EE.UU. Los dispositivos de pulverizacion nasal de tipo bomba manual (Ejemplos comparativos 1 a 3) se accionaron mediante el uso de un Sistema de accionamiento Automatizado SprayVIEW® Vereo NSx disponible de Proveris Scientific Corporation, Marlborough, MA, EE.UU.

Las velocidades y aceleraciones de accionamiento usadas para la prueba, junto con los resultados de la prueba, se muestran en la Tabla 2. Los resultados tambien se ilustran en la Figura 5, que es un grafico que representa los valores de la fuerza de pulverizacion (eje vertical) en comparacion con los ajustes de accionamiento. Se vera en la tabla que los valores de fuerza de pulverizacion para los dispositivos de pulverizacion nasal con bomba manual vanan significativamente con los parametros de accionamiento, pero este no es el caso para el dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la invencion (NQVAR 80 |jg en la Figura 5).

Tabla 2. Valores de fuerza de pulverizacion

Parametros de accionamiento Valor de la fuerza de pulverizacion (mN)

velocidad aceleracion Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo

(mm/s) (mm/s2) 1 Comparativo 1 comparativo 2 Comparativo 3

60 6000 31.4 36.8 32.9 38.1

60 7000 30.5 30.6 38.2 39.9

60 8000 32.1 35.1 37.7 47.8

70 6000 29.3 50.7 50.3 39.8

70 7000 33.8 52.2 40.9 50.5

70 8000 29.9 47.4 48.9 51.4

80 6000 29.9 61.8 51.3 57.6

80 7000 30.8 62.3 55.8 54.6

80 8000 30.3 64.9 59.6 55.8

Se realizo un analisis estadfstico de los resultados de los cuatro dispositivos probados para buscar fuentes significativas de variacion en los datos del valor de la fuerza de pulverizacion. Se uso la siguiente ecuacion para realizar ANOVA (Analisis de varianza):

y ^{i j k}= j Tⁱ+ v^j+ a ^k(va)^{j k}+ (Tv)^{i j}+ (ia) ^{i k}+ (iva) ^{y k}+ £ ^{i j k}(ecuacion 1)

donde j es la media general,

yijk es el valor de la fuerza de pulverizacion para el dispositivo ith, j th velocidad y kthaceleracion,

Ti es el dispositivo ith,

vj es el nivel de velocidad jth,

ak es el nivel de aceleracion kth,

vajk es la interaccion de la velocidad y la aceleracion,

Tvij es la interaccion del dispositivo y la velocidad,

Taik es la interaccion del dispositivo y la aceleracion,

Tvaijk es la interaccion de dispositivo, la velocidad y la aceleracion, y

£ es el termino de error.

El ANOVA produjo valores de F para cada fuente de variacion posible. Los valores de F y los valores de p asociados se registran en la Tabla 3.

Tabla 3. Analisis estadfstico para todos los dispositivos probados.

Fuente F valor de p ^Significativo?

Dispositivo 71.73 <0,0001 Si

Velocidad 75.89 <0,0001 Si

Aceleracion 2.26 0.1074 No

Velocidad * Aceleracion 0.30 0.8806 No

Dispositivo * Velocidad 12.83 <0,0001 Si

Dispositivo * Aceleracion 1.04 0.4032 No

Dispositivo * Velocidad * Aceleracion 1.67 0.0758 No

Se vera en la Tabla 3 que los datos del valor de la fuerza de pulverizacion se ven significativamente afectados por el dispositivo en particular que se usa, la velocidad de accionamiento y la interaccion del dispositivo y la velocidad de accionamiento. Posteriormente, se realizo una reduccion de ANOVA para los dispositivos de pulverizacion nasal de tipo bomba manual solamente (Ejemplos comparativos 1 a 3). Se uso la siguiente ecuacion:

yijk = M Ti vj ak+ (va)jk £ ijk (ecuacion 2)

donde m es la media general,

Ti es el dispositivo ith,

vj es el nivel de velocidad jth,

ak es el nivel de aceleracion kth,

vajk es la interaccion de la velocidad y la aceleracion, y

£ es el termino de error.

Los valores de F y los valores de p asociados se registran en la Tabla 4.

Tabla 4. Analisis estadfstico para dispositivos manuales de pulverizacion nasal de tipo bomba.

Fuente F valor de p ^Significativo?

Dispositivo 1.56 0.2127 No

Velocidad 73.41 <0,0001 Si

Aceleracion 2.05 0.1323 No

Velocidad * Aceleracion 0.10 0.9811 No

En la Tabla 4 se vera que la velocidad de accionamiento es una fuente importante de variacion para los valores de fuerza de pulverizacion de los dispositivos de pulverizacion nasal de tipo bomba manual. Tambien se realizo ANOVA reducido para el dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion (Ejemplo 1). Se uso la siguiente ecuacion:

yijk = m vj ak (va)jk £ ijk (ecuacion 3)

donde m es la media general,

vj es el nivel de velocidad jth,

ak es el nivel de aceleracion kth,

vajk es la interaccion de la velocidad y la aceleracion, y

£ es el termino de error.

Los valores de F y los valores de p asociados se registran en la Tabla 5.

Tabla 5. Analisis estadfstico del dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion.

Fuente F valor de p ^Significativo?

Velocidad 0.43 0.6541 No

Aceleracion 0.96 0.3903 No

Velocidad * Aceleracion 1.40 0.2500 No

Se vera en la Tabla 5 que ninguna velocidad de accionamiento, aceleracion del accionamiento y la interaccion entre velocidad y aceleracion del accionamiento se consideran fuentes significativas de variacion para los valores de fuerza de pulverizacion. En consecuencia, el dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion proporciona la ventaja de valores de fuerza de pulverizacion constantes, independientemente de la velocidad y/o la aceleracion del accionamiento. Esta ventaja es particularmente importante en relacion con el uso por parte de los muy jovenes y los ancianos, quienes pueden tener dificultades para accionar el dispositivo repetidamente con una velocidad constante.

Ejemplos 2-5

Se llevaron a cabo pruebas adicionales en los dispositivos de prueba del tipo mostrado en las Figuras 1 y 3 que tienen diferentes insertos de bloque del vastago. Los dispositivos se configuraron cada uno con una pieza nasal que tema un diametro interno de 7,2 mm. El inserto del bloque del vastago de cada dispositivo tema la forma generalmente mostrada en la Figura 4, con las dimensiones proporcionadas en la Tabla 6. El tamano del orificio es de 0,4 mm, la longitud del inserto de 10 mm, una longitud de tierra de 0,65 mm y un diametro de punta de 6,4 mm. El dispositivo se cargo con un bote de aerosol HFA configurado para proporcionar una dosis de 100 |jg (valvula de salida) de dipropionato de beclometasona. La formulacion de la solucion consistfa en el dipropionato de beclometasona como ingrediente activo, junto con 4,8 mg de etanol por accion como codisolvente y 55,1 mg de P134a por accion como un propelente.

Tabla 6. Dispositivos

Ejemplo num. Diametro del orificio de descarga (mm) Longitud del inserto (mm)

Ejemplo 2 0.22 5

Ejemplo 3 0.22 10

Ejemplo 4 0.4 5

Ejemplo 5 0.4 10

Ejemplo comparativo 4 0.7 5

Ejemplo comparativo 5 0.7 10

Los dispositivos de pulverizacion nasal se analizaron para determinar los valores de fuerza de pulverizacion mediante el uso del procedimiento de prueba descrito anteriormente. Los resultados de las pruebas se exponen en la Tabla 7.

Tabla 7. Valores de fuerza de pulverizacion y RSD.

Ejemplo num. Valor de la fuerza de pulverizacion (mN) RSD (%) Ejemplo 2 8.7 13

Ejemplo 3 10.8 19

Ejemplo 4 29.8 6

Ejemplo 5 34.1 6

Ejemplo comparativo 4 51.4 13

Ejemplo comparativo 5 53.3 13

Se vera que los cuatro ejemplos proporcionaron valores de fuerza de pulverizacion no superiores a 40 mN. Los dos ejemplos comparativos proporcionaron valores de fuerza de pulverizacion superiores a esta figura y, por lo tanto, estan fuera del alcance de la presente invencion. En todos los casos, la desviacion estandar relativa (RSD) fue inferior al 20 %. Se apreciara que el valor de la fuerza de pulverizacion para un dispositivo de pulverizacion nasal de acuerdo con la presente invencion depende en gran medida del tamano y la forma del inserto del bloque del vastago. En general, para cualquier tamano de dosis determinado, pueden obtenerse valores de fuerza de pulverizacion mas bajos con diametros de orificio mas pequenos y con longitudes de insercion mas cortas.

Los dispositivos de pulverizacion nasal tambien se probaron para determinar la uniformidad del contenido de pulverizacion (SCU) para medir la variacion en las dosis administradas del ingrediente activo. Los resultados de esta prueba se exponen en la Tabla 8.

Tabla 8. Dosis suministradas

Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo

1 2 3 4 comparativo 1 comparativo 2 Dosis suministrada a traves 123.5 103.8 109.8 100.6 106.5 101.5

de la valvula (jg )

RSD (%) 8 12 10 6 8 6

Dosis suministrada a traves 79.1 80.9 73.1 77.9 71.5 78.7

del actuador ( jg )

RSD (%) 9 9 14 4 8 6

Retenido en el actuador (%) 36 22 34 22 33 22

Se vera que todos los ejemplos probados y los ejemplos comparativos proporcionaron una dosis suministrada a traves del actuador de al menos 70 |jg, con una desviacion estandar relativa aceptable (RSD). Ademas, en todos los casos, menos del 40 % de la dosis administrada a traves de la valvula se retuvo en las superficies del actuador. Los ejemplos 2 y 4, para los cuales la longitud del inserto era de 10 mm, mostraron una retencion marcadamente reducida de la dosis en el actuador.

Claims

Reivindicaciones

1. Dispositivo de pulverizacion nasal (1) para el suministro de una formulacion farmaceutica a una cavidad nasal en dosis medidas, el dispositivo comprende:

un bote de aerosol presurizado (3) que incluye un vial (4) que contiene una formulacion farmaceutica que comprende un ingrediente activo, un propelente y, opcionalmente, un codisolvente, el bote de aerosol (3) incluye ademas una valvula dosificadora (6) que tiene un vastago de la valvula (8); y

un actuador (2) para el bote de aerosol (3), el actuador (2) incluye un bloque del vastago (11) que tiene un receptaculo en el cual el vastago de la valvula (8) de la valvula dosificadora (6) del bote de aerosol (3) se recibe y se ubica axialmente y puede desplazarse con relacion al vial (4) del bote de aerosol (3) para accionar la valvula dosificadora (6) del bote de aerosol (3), un colector (15) que se extiende debajo del receptaculo, el bloque del vastago (11) define ademas un orificio de descarga (19) para la formulacion farmaceutica y un canal de transferencia (13) a traves del cual una dosis dispensada de la formulacion farmaceutica puede pasar del colector (15) al orificio de descarga (19), en donde el actuador (2) comprende ademas una salida de suministro (12) para una pluma de aerosol, el orificio de descarga (19) se dispone para dirigir la pluma de aerosol a traves de la salida de suministro (12);

en donde el propelente es P134a, P227 o mezclas de los mismos;

caracterizado porque el dispositivo (1) se adapta para producir una pluma de aerosol para una dosis dispensada que tiene un valor de fuerza de pulverizacion no mayor que 40 mN medido a una distancia de 30 mm desde el orificio de descarga (19),

en donde el orificio de descarga (19)tiene un diametro de 0,15 a 0,65 mm y una longitud de 0,5 a 1,0 mm; en donde la dimension transversal maxima del canal de transferencia (13) es de 1,0 a 3,0 mm;

en donde el canal de transferencia (13) tiene una longitud de 3 a 20 mm.

2. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde el orificio de descarga (19) tiene un diametro de 0,20 a 0,50 mm, con la maxima preferencia aproximadamente 0,4 mm.

3. Dispositivo de pulverizacion como se reivindico en la reivindicacion 1 o 2, en donde el orificio de descarga (19) tiene una longitud de 0,6 a 0,9 mm, con la maxima preferencia de aproximadamente 0,65 mm.

4. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde una dimension transversal maxima del canal de transferencia (13) es de 1,2 a 2 mm, preferentemente, aproximadamente 1,5 mm.

5. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el canal de transferencia (13) tiene una longitud de 4 a 15 mm, con mayor preferencia de 4 a 10 mm.

6. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el canal de transferencia (13) tiene una seccion transversal circular.

7. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el canal de transferencia (13) tiene una dimension transversal que se estrecha hacia un extremo del orificio de descarga (19).

8. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el canal de transferencia (13) tiene una primera parte en comunicacion continua con el sumidero (15) del bloque del vastago (11) y una segunda parte en comunicacion continua con el orificio de descarga (19), la segunda parte y el orificio de descarga (19) se definen por un inserto separado (17) recibido en una abertura formada en el bloque del vastago (11) del actuador;

en donde un extremo del inserto (17) se proporciona con un borde radial desde el cual un manguito elastico se extiende en una relacion coaxial con la segunda parte (18) del canal de transferencia (13) y el orificio de descarga (19), en donde el manguito elastico (20) se recibe en la abertura;

y en donde el manguito elastico proporciona un ajuste a presion en la abertura y/o el inserto se proporciona con un medio de bloqueo mecanico para el acoplamiento con un medio correspondiente formado en el bloque del vastago.

9. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en la reivindicacion 8, en donde los medios de bloqueo mecanico comprenden una pestana anular y los medios correspondientes comprenden una ranura anular correspondiente formada en una pared lateral de la abertura, la pestana anular se dispone para bloquearla en la ranura anular.

10. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde la salida de suministro (12), el orificio de descarga (19) y el canal de transferencia (13) se alinean entre sf.

11. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el ingrediente activo es un esteroide, preferentemente un esteroide seleccionado de dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona, particularmente preferido el dipropionato de beclometasona.

12. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el propelente constituye del 80 % al 99 % en peso, preferentemente del 90 al 98 % en peso, basado en el peso total de la formulacion.

13. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el codisolvente esta presente en una proporcion de 0,5 a 20 % en peso, preferentemente de 1-20 % en peso, con mayor preferencia de 6-15 % en peso, con la maxima preferencia, aproximadamente 8 % en peso, basado en el peso total de la formulacion farmaceutica.

14. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el codisolvente es etanol o propilenglicol, preferentemente etanol, con la maxima preferencia etanol anhidro.

15. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el ingrediente activo es dipropionato de beclometasona, y el codisolvente esta presente y es etanol anhidro.

16. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde la formulacion comprende 0,02 % a 0,6 % en peso de beclometasona dipropionato, 1 % a 20 % en peso de etanol y 80 a 99 % en peso de propelente, en donde los porcentajes en peso se basan en el peso total del aerosol.

17. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el orificio de descarga (19) tiene un diametro de 0,22 o 0,4 mm y una longitud de 0,65 mm, en donde el canal de transferencia (13) tiene una longitud de 5 o 10 mm, y en donde la formulacion farmaceutica comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo, P134a como propelente y etanol como codisolvente.

18. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en cualquier reivindicacion anterior, en donde el orificio de descarga (19) tiene un diametro de 0,4 mm, en donde el canal de transferencia (13) tiene una longitud de 10 mm, en donde la salida de suministro (12) tiene un diametro interior de 8,2 mm, y en donde la formulacion farmaceutica comprende dipropionato de beclometasona como ingrediente activo, P134a como propelente y etanol como codisolvente.

19. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico en la reivindicacion 1, en donde la formulacion farmaceutica es una formulacion en solucion.

20. Dispositivo de pulverizacion nasal como se reivindico la reivindicacion 1, en donde la formulacion farmaceutica es una formulacion en suspension.