ES2713681T3 - Moduladores de ROR gamma de sulfona carbocíclica - Google Patents

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T G Murali Dhar
Bin Jiang
Zhonghui Lu
Ananta Karmakar
Arun Kumar Gupta
Carolyn A Weigelt
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Abstract

El compuesto que tiene la siguiente fórmula (I): **Fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3, 4 o 5 miembros; B es un anillo fenilo; R1 y R1` son, independientemente en cada caso, hidrógeno, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rOR1b, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R1a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R1b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -(CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R2 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, =CR2aR2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2)rC(O)R2b, -(CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c, -(CH2)rNR11R11, -30 NR2bS(O)pRc, -(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11, -(CH2)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CH2)r-heterociclo de 4-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; R2a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3-4 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R2b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -(CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R2c es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; R2d es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra, un heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra; R3 se selecciona entre hidrógeno, halo, N3, CN, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rNR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a y cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; heterociclo de 4-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra, o junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un R3 se combina con un segundo R3 situado en un átomo adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con 0-3 R3a; R3a es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R3b es, independientemente en cada caso, hidrógeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -10 (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -(CH2)rNRbC(O)NR11R11 1, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R11 es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un R11 se combina con un segundo R11 para formar un heterociclo de 4-12 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; Ra es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Rb es, independientemente en cada caso, hidrógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O)psustituido con 0-3 Rf, o (CH2)r-carbociclo de 6-10 átomos sustituido con 0-3 Rd; Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo (CH2)r-C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rf, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CH2)r-heterociclo de -5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Re, independientemente en cada caso, se selecciona de hidrógeno, C(O)NRfRf, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente en cada caso, hidrógeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u O(alquilo C1-6); o Rf es, independientemente en cada caso, un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S(O), fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, CN, CF3, alquilo C1-6 y O(alquilo C1-6); q y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 y 3; p es 0, 1 o 2; y r es 0, 1, 2, 3 o 4.

Description

DESCRIPCION
Moduladores de RORy de sulfona carbocfclica.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a moduladores del receptor huerfano relacionado con retinoide RORy y a tales moduladores para su uso en metodos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden ser particularmente utiles para diagnosticar, prevenir o tratar diversas enfermedades y trastornos en seres humanos y animales. Algunos trastornos a modo de ejemplo incluyen psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad aguda de injerto contra huesped, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante y esclerosis multiple.
Antecedentes de la invencion
Los receptores huerfanos relacionados con retinoide RORa, RORp y RORy desempenan un importante papel en numerosos procesos biologicos que incluyen el desarrollo de organos, inmunidad, metabolismo y ritmos circadianos. Vease, por ejemplo, Dussault et al. en Mech. Dev. (1998) vol. 70, 147-153; Andre et al. en EMBO J. (1998) vol. 17, 3867-3877; Sun et al. en Science (2000) vol. 288, 2369-2373; y Jetten en Nucl. Recept. Signal. (2009) vol. 7, 1-32. RORy se expresa en varios tejidos incluyendo el timo, rinon, tugado y musculo. Se han identificado dos isoformas de RORy: RORyI y RORy2 (tambien conocidas, respectivamente, como RORy y RORYt). Vease, por ejemplo, Hirose et al. en Biochem. Biophys. Res. Commun. (1994) vol. 205, 1976-1983; Oritz et al. en Mol. Endocrinol. (1995) vol. 9, 1679-1691; y He et al. en Immunity (1998) vol. 9, 797-806. La expresion RORYt se restringe a tipos de celulas linfoides incluyendo timocitos CD4+CD8+, linfocitos T colaboradores productores de IL-17 (Th17), celulas inductoras de tejido linfoide (LTi) y celulas Y§. RORYt es esencial para el desarrollo de ganglios linfaticos y placas de Peyer y para la diferenciacion normal de celulas Th 17, Y§, y LTi. Vease, por ejemplo, Sun et al. en Science (2000) vol. 288, 2369-2373; Ivanov et al. en Cell (2006) vol. 126, 1121-1133; Eberl et al. en Nat. Immunol. (2004) vol. 5, 64-73; Ivanov et al. en Semin. Immunol. (2007) vol. 19, 409-417; y Cua y Tato en Nat. Rev. Immunol. (2010) vol. 10, 479­ 489.
Las citoquinas proinflamatorias tales como IL-17A (tambien denominadas IL-17), IL-17F e IL-22 producidas por las celulas Th17 y otros linfocitos RORy+ activan y dirigen la respuesta immune a los patogenos extracelulares. Vease, por ejemplo, Ivanov et al. en Semin. Immunol. (2007) vol. 19: 409-417; y Marks y Craft en Semin. Immunol. (2009) vol. 21, 164-171. RORy regula directamente la transcripcion de IL-17 y la alteracion de RORy en ratones atenua la produccion de IL-17. Vease, por ejemplo, Ivanov et al. en Cell (2006) vol. 126, 1121- 1133.
La produccion no regulada de IL-17 se ha visto implicada en varias enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias humanas incluyendo esclerosis multiple, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y asma. Vease, por ejemplo, Lock et al. en Nat. Med. (2002) vol. 8, 500-508; Tzartos et al. en Am. J. Pathol. (2008) vol. 172, 146-155; Kotake et al. en J. Clin. Invest. (1999) vol. 103, 1345-1352; Kirkham et al. en Arthritis Rheum. (2006) vol. 54, 1122-1131; Lowes et al. en J. Invest. Dermatol. (2008) vol. 128, 1207-1211; Leonardi et al. en N. Engl. J. Med. (2012) vol. 366, 1190-1199; Fujino et al. en Gut (2003) vol. 52, 65-70; Seiderer et al. en Inflamm. Bowel Dis. (2008) vol.14, 437-445; Wong et al. en Clin. Exp. Immunol. (2001) vol. 125, 177-183; y Agache et al. en Respir. Med. (2010) 104: 1131-1137. En modelos murinos de estas enfermedades, la inhibicion de la funcion de IL-17 mediante neutralizacion de anticuerpos o la alteracion genetica de IL-17 o el receptor de IL-17 mejora el curso o los sfntomas clfnicos de la enfermedad. Vease, por ejemplo, Hu et al. en Ann. N. Y. Acad. Sci. (2011) vol. 1217, 60-76. La alteracion de RORy en ratones tambien atenua el progreso o la gravedad de la enfermedad en modelos animales de autoinmunidad e inflamacion incluyendo encefalomielitis autoinmunitaria experimental (EAE), psoriasis inducida por imiquimod, colitis y enfermedad alergica de las vfas aereas. Vease, por ejemplo, Ivanov et al. en Cell (2006) vol.
126, 1121-1133; Yang et al. en Immunity (2008) vol. 28, 29-39; Pantelyushin et al. en J. Clin. Invest. (2012) vol. 122, 2252-2256; Leppkes et al. en Gastroenterology (2009) vol. 136, 257-267; y Tilley et al. en J. Immunol. (2007) vol.
178, 3208-3218.
El documento WO 2013/169588 A1 describe compuestos de sulfona bicfclicos y su uso en la inhibicion de la actividad de RORy.
El documento WO 2014/028669 desvela aril sulfonas que son moduladores de RORy.
Existen agentes terapeuticos para tratar diversas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, pero aun existe una necesidad medica significativa no satisfecha en estas areas terapeuticas. Dado el papel de IL-17 en la enfermedad humana y la validacion de IL-17 y RORy como dianas en modelos murinos de enfermedad, se contempla que los compuestos capaces de modular la actividad de RORYt proporcionan un beneficio terapeutico en el tratamiento de multiples trastornos inmunes e inflamatorios.
Sumario de la invencion
En un aspecto, la invencion comprende compuestos de la formula (I),
Figure imgf000003_0001
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en donde todos los sustituyentes se definen en el presente documento. La invencion incluye estereoisomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invencion comprende composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento, y un vehfculo, excipiente o diluyente.
En otro aspecto, la invencion comprende un compuesto de la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en metodos para antagonizar RORy en una celula que comprenden poner en contacto la celula con una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, como se describe en el presente documento. Este aspecto se puede realizar in vitro o in vivo.
En otro aspecto, la invencion comprende compuestos de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, para uso en metodos para tratar un sujeto que padece un trastorno o enfermedad modulado por RORy, comprendiendo el metodo administrar a un sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de acuerdo con la invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
En otro aspecto, la invencion comprende un compuesto de la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para uso en un metodo para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado entre un trastorno o enfermedad inflamatorio, un trastorno o enfermedad autoinmunitario, un trastorno o enfermedad alergico, un trastorno o enfermedad metabolico y/o cancer en un sujeto, comprendiendo el metodo administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de compuesto de acuerdo con la invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, o composicion farmaceutica como se describe en el presente documento.
Descripcion detallada de la invencion
El alcance de la invencion se define en las reivindicaciones. Por lo tanto, la invencion reivindicada se refiere a un compuesto que tiene la formula (I),
Figure imgf000003_0002
o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3, 4 o 5 miembros;
B es un anillo fenilo;
R1 y R1' son, independientemente en cada caso, hidrogeno, halo, CF3 , OCF3 , CN, NO2 , -(CH2 )rOR1b , -(CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)Rb (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb -(CH2)rNR11R11, ■(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2)rNRbC(O)OR -NRbC(O)NR11R11, S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rla, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2V-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1 -6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , -(CH2 )r-carbociclo de 3 14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y
1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rr
R e en cada caso, hidrogeno, CF b ) ib
1b es, independientement 3 , -(CH2 )rORb, -(CH2 rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)R , 1d (CH2)rC(O)ORb , -(CH2)rOC(O)R -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -(CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo
C1.6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra;
R2 es independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, =CR2aR2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2>C(O)R2b, -(CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11 -(CH2)rC(O)NR11R , -(CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c, -(CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc, -(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11, -(CH2)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CH2),-heterociclo de 4-10 miembros que comprende atomos de carbono, y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y
S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en el que el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R , o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3­
14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y
1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R 2b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, (CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, (CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, (CH2)rNRbS(O)2Rc alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra , haloalquilo
C1.6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra;
R2c es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3.10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2V h miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con
0-3 Ra ;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1 -6 , C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-2 Ra , un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con
0-3 Ra ;
R3 se selecciona entre hidrogeno, halo, N3, CN, -(CH2)rOR3b -(CH2)rNR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a, y cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; heterociclo de 4-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra , o junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un R3 se combina con un segundo R3 situado en un atomo adyacente para formar un carbociclo de
5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , OCHF2 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo C1.6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R ;
R 3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3 , -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)R1d , (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, (CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1 c , -(CH2)rNRbC(O)ORc , (CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, (CH2)rNRbS(O)2Rc alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo
C1 -6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ;
R11 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, CF3 , cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un R11 se combina con un segundo R11 para formar un heterociclo de 4­
12 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rd;
R es, independientemente e 3 2 rO
O) b bn cada caso, hidr bogeno, =O, halo, OCF3 ,
(CH b CF , C 11HF 11 , CN, NO2 , -(CH2) Rb
(CH 11 11
2)rS( pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, - 2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR"R", -(CH2)rC(O)NR"R '
(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1 -6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1 -6 , alquenilo
C2-6 sustituido con 0-3 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que
comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O)pSustituido con 0-3 Rf, o (CH2 )r-carbociclo de 6-10 atomos sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo (CH2 )r-C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rf, o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CF3, CN, NO2 , -ORe, -(CH2 )rC(O)Rc , -NReRe , -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc , CO2 Rc, -NReSO2 Rc, SO2 Rc , alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CH2 )r-heterociclo de -5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente en cada caso, se selecciona de hidrogeno, C(O)NRfRf, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6 o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, CN, NH2 , NH(alquilo C1 -6 ), N(alquilo C1 -6 )2 , SO2(alquilo C1.6 ), CO2 H, CO2(alquilo C1.6 ), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u O(alquilo C1.6 );
o Rf es, independientemente en cada caso, un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O) , fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con 1 -3 grupos seleccionados de halo, CN, CF3 , alquilo C1-6 y O(alquilo C1-6);
q y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 y 3;
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4.
En un aspecto, se divulgan compuestos de formula (I),
Figure imgf000005_0001
o estereoisomeros, tautomeros, sales farmaceuticamente aceptables, solvatos o profarmacos del mismo, en la que:
A es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3, 4 o 5 miembros;
B es un, -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros, o -(CH2 )r-heterociclo de 5-12 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p;
R1 y R1' son, independientemente en cada caso, hidrogeno, halo, CF3 , OCF3 , CN, NO2 , -(CH -,1b 2)rOR1 (CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc , alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R1 a , haloalquilo C1 -6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CN, NO2, -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc -NRbC(O)NR11R11, -S(O) 11 11
pN R R -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C , alquenilo C a , alquinilo C a
1 -6 2-6 sustituido con 0-3 Ra 2-6 sustituido con 0-3 Ra , -(CH2 )r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ;
R1b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3 , -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)R1d , -(CH2 )rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR"R ' -(CH2)rNRbC(O)R1 c , -(CH2)rNRbC(O)ORc (CH2 )rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2 Rc alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R , haloalquilo C1.6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra ; R es independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R , =CR R , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2 a , -(CH2 )rOR2b, -(CH2>C(O)R2b, -(CH2 )rC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11 -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2 c, -(CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc , -(CH2 )rNR2bS(O)pNR11R11, -(CH2 )r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CH2 V-heterociclo de 4-10 miembros que c 2omprende atom 2os de carbono, y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2 a , en el que el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2 a , o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ;
R2a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O)pRb, -(CH2 )rC(O)Rb, -(CH2 )rC(O)ORb, -(CH2 )rOC(O)Rb, -(CH2 )rNR11 R11 , -(CH2 )rC(O)NR11 R11 , -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11 R11 , -S(O)pNR11 R11 , -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , -(CH2 )r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra
R 2 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3 , -(CH (CH b b 2 )rORb, - 2 )rS(O)pRb -(CH2 )rC(O)R1d (CH2 )rC(O)ORb, -(CH2 )rOC(O)Rb, -(CH2 )rNR11 R11 , (CH2 )rC(O)NR11 R11 , -(CH2 )rNRbC(O)R1 c , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , (CH2 )rNRbC(O)NR11 R11 , -(CH2 )rS(O)2 NR11 R11 , (CH2 )rNRbS(O)2 Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra , haloalquilo C1.6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra ; R2c es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3.10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra ;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1 -6 , C(O)NR11 R11 , cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-2 Ra , un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra ;
R3 se selecciona entre hidrogeno, halo, N3, CN, -(CH2)rOR3b -(CH2)rNR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a, y cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a; heterociclo de 4-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra , o junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un R3 se combina con un segundo R3 situado en un atomo adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , OCHF2 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo C1.6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R
R3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3 , -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O)pR b
b -(CH2)rC(O)R1d (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, (CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1 c , -(CH2)rNRbC(O)ORc , (CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, (CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo C1 -6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ; R11 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, CF3 , cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un R11 se combina con un segundo R11 para formar un heterociclo de 4­ 12 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2)rORb (CH -(CH OC(O)R 11 11 2)rS(O)pR 2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)r b, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR"R ' (CH2)rNRbC( ,O)Rc H2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1 -6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1 -6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)psustituido con 0-3 Rf, o (CH2 )r-carbociclo de 6-10 atomos sustituido con 0-3 R d ,
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo (CH2 V-C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rf, o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CF3 , CN, NO2 , -ORe , -(CH2 )rC(O)Rc, -NReRe , -NReC(O)ORc, C(O)NReRe , -NReC(O)Rc , CO2 Rc , -NReSO2 Rc, SO2 Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente en cada caso, se selecciona de hidrogeno, C(O)NRfRf, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6 o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, CN, NH2 , NH(alquilo C1 -6 ), N(alquilo C1 -6 )2 , SO2(alquilo C1 -6 ), CO2 H, CO2(alquilo C1 -6 ), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u O(alquilo C1 -6 );
o Rf es, independientemente en cada caso, un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O), fenilo o cicloalquilo C3-6 , cada grupo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, CN, CF3 , alquilo C1-6 y O(alquilo Ci - 6 );
q y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 y 3; p es 0, 1 o 2; y r es 0, 1, 2, 3 o 4.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde:
R1 ' es halo, CF3 , o alquilo C1 -6 ; y
R1 es hidrogeno, NH2 , CF3 , halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1 a , -(CH2 )rOR1b , o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 R1 a .
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde:
R3 es hidrogeno, halo, N3, CN, OR3b -NH2 , NH(alquilo C1 -6 ), N(alquilo C1 -6 )2 , alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , OCHF2 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, (CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb b, -(CH2)rOC(O)R -(CH2)rNR11R11 (CH2 )rC(O)NR11 R11 , (CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11 S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRcalquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo C1-6 -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra un -(CH2 )r-heteroarilo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, S u O sustituido con 0-3 Ra , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ; y
R3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra .
En otro aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la siguiente formula:
Figure imgf000007_0001
o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde:
A es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3, 4 o 5 miembros;
R1' es halo, CF3 , o alquilo C1 -6 ;
R1 es hidrogeno, NH2 , CF3 , halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R1 a , -(CH2 )rOR1b , o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 R1 a .
R es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, -(CH2 )rS(O) b pRb (CH2)rC(O)R (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(C Hu2 ')r ^C( 'O M)NR ^1 n l R 1111, -(CH2)rNRbC(O)Rc (CH2)rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , -(CH2 )r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rr
R es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3 , -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d , (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R (CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1 c , -(CH2)rNRbC(O) (CH b c a ORc , 2 )rNRbC(O)NR11R11, -(CH2 )rS(O)2 NR11R11, -(CH2 )rNRbS(O)2 Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-2 Ra , haloalquilo C1.6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra ; R2 es independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2 a , =CR2 aR2 a , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2 a , -(CH2 )rOR2b, -(CH2>C(O)R2b, -(CH2 )rC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c, -(CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc, o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2 a , en el que el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2 a , o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ;
R2a es hidrogeno, NR11R11, o alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , o carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 RR2 b es hidrogeno, alquilo C ido con 0-3 R a , cicloalquilo C a
1-6 sustitu 3-6 sustituido con 0-3 R , o heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra , o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Ra
R2c es independientemente en cada caso hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra , C6-10 arilo sustituido con 0-3 Ra o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1- 4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con
0-3 Ra ;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo Ci -6, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-2 Ra , un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3
Ra ;
R3 ' y R3” son, independientemente, hidrogeno, halo, N3, CN, OR3b, -NH2 , NH(alquilo C1 -6 ), N(alquilo C1 -6 )2 , alquilo
C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , OCHF2 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2 )rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc , (CH2 ) 11 11
rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11 R11 , -S(O)pNR"R , -N nRrbS s( 1Oo) Jp)rRc , , -S s(O)pR ,-c , alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra , haloalquilo C1 -6 , -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra ;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3
Ra
R11 es independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd
d, CF3 , cicloalquilo C3. -10 sustituido con 0-3 Rd, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 R , o un (CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un R11 se combina con un segundo R11 para formar un heterociclo de 4­
7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CF3 , CHF2 , CN, NO2 , -(CH2)rOR bb (CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2 )rNRbC(O)Rc , -(CH2 )rNRbC(O)ORc , -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1.6 , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2 )r-carbociclo de 3-14 miembros, o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; o (CH2 )r-carbociclo 6-10 sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo (CH2 )r-C3-6 sustituido con
0-3 Rf, -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rf, o (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3 , CF3 , CN, NO2 , -ORe , -(CH2 )rC(O)Rc, -NReRe , -NReC(O)ORc, -C(O)NReRe , -NReC(O)Rc, CO2 Rc, -NReSO2 Rc , SO2 Rc , alquilo C1.6 sustituido cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Re es, independientemente en cada caso, se selecciona de hidrogeno, C(O)NRfRf, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3-6, y
(CH2 )r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, CN, NH2 , NH(alquilo C1- 6), N(alquilo C%6)2 , SO2(alquilo C1 -6 ), CO2 H, CO2(alquilo C1 -6 ), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u O(alquilo C1 -6 );
o Rf es, independientemente en cada caso, un -(CH2 )r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O), fenilo o cicloalquilo C3-6 , cada grupo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, CN, CF3 , alquilo C1-6 o O(alquilo
C1-6);
p y q son, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que:
R1 es CF3 ; y R1 es OR1b o halo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que:
R1' es F, CF3 , CH3 , y CH2CH3 ; y
R1 es:
OH, OMe, F, Cl, NH2 , CH3 , Ph, Bz, (CH2 )2 Ph,
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde:
Figure imgf000010_0002
y
R2 y R2” son, independientemente en cada caso, hidrogeno, =CR2aR2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2)rC(O)R2b, (CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR2 ' -(CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2 )rNR2bC(O)R2 c, -(CH2 )rNR2bC(O)OR ->22Cc, -( /C^H i i2 ) \r mNdR1"VR )"1,W -N iRd22bS W(O w)pR r-»cc , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1 -4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ; o junto con los atomos a los que estan unidos, R2 y R2 se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2 a , en el que el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2 a , o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde:
Figure imgf000011_0001
y
R2 y R2” son, independientemente en cada caso, hidrogeno, =CR2 aR2 a , -(CH2)rOR2b -(CH2)rC(O)R2b (CH2 )rC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)NR11R11, -(CH2 )rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2 )rNR2bC(O)R2 c, -(CH2 )rNR2bC(O)OR2c, -(CH2 )rNR11R11, -NR2bS(O)pRc , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1 -4 hetero 2atomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ; o junto con los atomos a los que estan unidos, R2 y R2 se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2 a , en el que el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2 a , o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde:
Figure imgf000011_0002
y
R2 y R2” son, independientemente en cada caso, hidrogeno, =CR2aR2a, -(CH2)rOR2b -(CH2)rC(O)R2b (CH2 )rC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)OR2b, -(CH2 )rOC(O)NR11R11, -(CH2 )rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2 )rNR2bC(O)R2 c, -(CH2 )rNR2bC(O)OR2c, -(CH2 )rNR11R11, -NR2bS(O)pRc , o un -(CH2 )r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1 -4 hetero 2atomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2 a ; o junto con los atomos a los que estan unidos, R2 y R2 se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2 a , en el que el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2 a , o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es
o
Figure imgf000011_0003
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que R2 es hidrogeno.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que R1 es CF3; y R1 es OR1b o halo. Preferentemente, OR1b es
Figure imgf000012_0001
u OH; y halo es F.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que en el que R2 es hidrogeno y R2' es CO2R213, C(O)NR11R11, -NR11R11, -NR2bC(O)R2c, -NR2bC(O)OR2c, o -NR2bC(O)NR11R11.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo, en el que R2 es:
hidrogeno, OH, NH2 , =CH2 , CO2 H, -C(O)OMe, -NHSO2 Me,
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
o junto con los atomos a los que estan unidos R2 se combina con R2 para formar un anillo condensado seleccionado entre
Figure imgf000014_0001
y
Figure imgf000014_0002
En otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invencion, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables del mismo,
en donde R3 '' y R3 ' son, independientemente, hidrogeno, halo, N3, CN, -O(fenilo), -NH2 , -NH(alquilo C 1.5), -N(alquilo C1 -6 )2 , alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. Preferentemente, R3 es F, H, OMe, NH2. N3, CN, OPh, ciclopropilo o CH3 , y R3 es hidrogeno. Mas preferentemente R3 es F y R3 ' es hidrogeno.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ilustrados dentro del alcance del primer aspecto, o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable o estereoisomero del mismo, seleccionado entre cualquier lista subconjunto de compuestos dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores de la invencion.
En otra realizacion, la invencion proporciona una composicion farmaceutica, que comprende un vehfculo farmaceuticamente aceptable y una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la invencion o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un proceso para fabricar un compuesto de la invencion o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la presente invencion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
En otra realizacion, la invencion proporciona una preparacion combinada de un compuesto de la presente invencion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptables del mismo, y un agente o agentes terapeuticos adicionales para el uso simultaneo, por separado o secuencial en terapia.
En otra realizacion, la invencion proporciona un compuesto de la presente invencion, o una sal o estereoisomero farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades en que la inflamacion es un componente que incluye enfermedades tales como psoriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad aguda de injerto contra huesped, artritis psoriasica, espondilitis anquilosante y esclerosis multiple.
Lo siguiente son definiciones de terminos usados en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definicion inicial proporcionada para un grupo o termino en el presente documento se aplica a ese grupo o termino a lo largo de la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otro modo.
Los compuestos de la presente invencion pueden tener uno o mas centros asimetricos. A menos que se indique de otro modo, todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas de los compuestos de la presente invencion estan incluidas en la presente invencion. Tambien pueden estar presentes en los compuestos muchos isomeros geometricos de olefinas y dobles enlaces C=N, y todos los isomeros estables de este tipo estan contemplados en la presente invencion. Se describen los isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse en forma de una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas. Los presentes compuestos pueden aislarse en formas opticamente activas o racemicas. En la tecnica, se sabe bien como preparar formas opticamente activas, tales como por resolucion de formas racemicas o por sfntesis de materiales de partida opticamente activos. Estan previstas todas las formas quirales (enantiomericas y diastereomericas) y racemicas y todas las formas isomericas geometricas de una estructura, salvo que se indique especfficamente la estereoqufmica o forma isomerica concretas.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R3) aparece mas de una vez en cualquier constituyente o formula de un compuesto, su definicion cada vez que aparece es independiente de su definicion en cualquier otra aparicion. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo esta sustituido con 0-2 R3, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido hasta con dos grupos R3 y, en cada caso, R3 se selecciona independientemente entre la definicion de R3 Asimismo, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Cuando se muestra un enlace a un sustituyente que cruza un enlace que conecta dos atomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede unirse a cualquier atomo del anillo. Cuando se relaciona un sustituyente sin indicar el atomo mediante el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto de una formula dada, entonces dicho sustituyente puede unirse a traves de cualquier atomo en dicho sustituyente. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
En los casos en donde hay atomos de nitrogeno (por ejemplo, aminas) en los compuestos de la presente invencion, estos pueden convertirse en N-oxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, MCPBA y/o peroxidos de hidrogeno) para proporcionar otros compuestos de esta invencion. Por lo tanto, se considera que todos los atomos de nitrogeno mostrados y reivindicados incluyen tanto el nitrogeno mostrado como su derivado de N-oxido (N^O).
De acuerdo con una convencion usada en la tecnica,
Figure imgf000015_0001
se usa en formulas estructurales del presente documento para representar el enlace que es el punto de union del resto o sustituyente al nucleo o estructura principal.
Se usa un guion que no esta entre dos letras o sfmbolos para indicar un punto de union para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 esta unido a traves del atomo de carbono.
La expresion "opcionalmente sustituido" en referencia a un resto particular del compuesto de las Formulas de la invencion (por ejemplo, un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido) se refiere a un resto que tiene 0, 1, 2, o more sustituyentes. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo" como "alquilo substituido" como se define posteriormente. Los expertos en la materia entenderan, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o mas sustituyentes, que tales grupos no pretenden introducir sustitucion o patron de sustitucion alguno que sea estericamente irrealizable, sinteticamente no factible y/o inherentemente inestable.
Como se usa en el presente documento, la expresion "al menos una entidad qufmica" es intercambiable con la expresion "un compuesto".
Como se usa en el presente documento, se pretende que el termino "alquilo” o "alquileno" incluya grupos hidrocarburo alifaticos saturados de cadena tanto ramificada como lineal que tengan el numero de atomos de carbono especificado. Por ejemplo, "alquilo C1 -10 " (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo Ci , C2 , C3 , C4, C5 , C6 ,
C7 , Ca , Cg y C10. Adicionalmente, por ejemplo, "alquilo C1-C6” representa alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos de forma que uno o mas de sus atomos de hidrogeno se han sustituido por otro grupo qufmico. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, f-butilo) y pentilo (por ejemplo, npentilo, isopentilo, neopentilo).
"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuracion tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6" (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2 , C3 , C4, C5 ejemplos de alquenilo incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3- pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo y 4-metil-3-pentenilo.
"Alquinilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas de hidrocarburo en configuracion tanto lineal como ramificada, y que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinilo C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2 , C3 , C4, C5 , y C6 ; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
Un experto en la materia entendera que, cuando se usa la designacion "CO2" en el presente documento, esta pretende referirse al grupo.
Figure imgf000016_0001
Cuando se usa el termino "alquilo", junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjuncion define con mas especificidad al menos uno de los sustituyentes que contendra el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por lo tanto, el termino aril-alquilo (C0-4) incluye un alquilo inferior sustituido que tiene al menos un sustituyente arilo y tambien incluye un arilo directamente unido a otro grupo, es decir, aril-alquilo (C0). El termino "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente, donde al menos uno de los sustituyentes es un heteroarilo.
Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno, o alquinileno sustituido, estos grupos estan sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para los grupos alquilo sustituidos.
El termino "alcoxi" se refiere a un atomo de oxfgeno sustituido por alquilo o alquilo sustituido, como se define en el presente documento. Por ejemplo, el termino "alcoxi" incluye el grupo -0-alquilo C1-6 tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, ferc-butoxi, pentoxi, 2-pentiloxi, isopentoxi, neopentoxi, hexoxi, 2-hexoxi, 3-hexoxi, y 3- metilpentoxi. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que tienen de uno a cuatro atomos de carbono.
Debe entenderse que las selecciones para todos los grupos, incluyendo, por ejemplo, alcoxi, tio alquilo, y amino alquilo, seran realizadas por un experto en la materia, proporcionando compuestos estables.
El termino "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o mas atomos de hidrogeno en el atomo o grupo designado esta reemplazado con una seleccion del grupo indicado, siempre que no se supere la Valencia normal del atomo designado. Cuando un sustituyente es oxo o ceto, (es decir, =O) entonces, se reemplazan 2 atomos de hidrogeno en el atomo. Los sustituyentes ceto no estan presentes en los restos aromaticos. A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes se nombran en la estructura central. Por ejemplo, debe entenderse que cuando se enumera (cicloalquil)alquilo como un posible sustituyente, el punto de union de este sustituyente a la estructura del nucleo esta en la parte alquilo. Los dobles enlaces del anillo, como se usan en el presente documento, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos de anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables o productos intermedios sinteticos utiles. Un compuesto estable o una estructura estable pretende implicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una mezcla de reaccion a un grado util de pureza, y la formulacion subsiguiente para dar un agente terapeutico eficaz. Se prefiere que los compuestos citados en el presente documento no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.
El termino "cicloalquilo” se refiere a grupos alquilo ciclados, incluyendo sistemas de anillos monodclicos, bidclicos o policfclicos. C3-7 cicloalquilo pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6, y C7. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y norbornilo. Como se usa en el presente documento, "carbociclo" o "resto carbocfclico" pretende indicar cualquier anillo monocfclico o bicfclico estable de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicfclico o tricfclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12-, o l3 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromatico. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano, [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se ha mostrado anteriormente, los anillos puenteados tambien estan incluidos en la definicion de carbociclo (por ejemplo, [2,2,2]biciclooctano). Los carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y fenilo. Cuando se usa el termino "carbociclo", pretende incluir "arilo”. Un anillo con puentes se produce cuando uno o mas atomos de carbono conectan dos atomos de carbono no adyacentes. Los puentes preferidos son uno a dos atomos de carbono. Observese que un puente siempre convierte un anillo monocfclico en un anillo bicfclico. Cuando un anillo tiene puentes, los sustituyentes citados para el anillo tambien pueden estar presentes en el puente.
El termino "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromatico monocfclicos o bicfclicos que tienen de 6 a 12 atomos de carbono en la parte del anillo, tales como grupos fenilo y naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido.
En consecuencia, en los compuestos de formula I y la presente invencion, el termino "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y biciclooctilo, asf como los siguientes sistemas anulares:
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que opcionalmente puede estar sustituido en cualquier atomo disponible del/de los anillo/s. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
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El termino "halo" o "halogeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.
El termino "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o mas sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono-, di- y trifluorometilo.
El termino "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o mas sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF3.
Por lo tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:
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y ,
que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier atomo de carbono o nitrogeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.
Los terminos “heterodclo”, "heteroddoalquilo", "heteroddo", "heterodclico" o "heteroddilo" se pueden usar indistintamente, y se refieren a grupos monocfclicos sustituidos y no sustituidos de 3 a 7 miembros, grupos bicfclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricfclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillos tiene al menos un heteroatomo (O, S o N), teniendo preferentemente dicho anillo que contiene un heteroatomo 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo de dicho grupo que contiene un heteroatomo puede contener uno o dos atomos de oxfgeno o azufre y/o de uno a cuatro atomos de nitrogeno, siempre que el numero total de heteroatomos de cada anillo sea de cuatro o inferior, y ademas siempre que el anillo contenga al menos un atomo de carbono. Los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los anillos condensados que completan los grupos bicfclicos y tricfclicos pueden contener solo atomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o completamente insaturados. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier atomo de nitrogeno o carbono disponible. Como se usan en el presente documento, los terminos "heterociclo", "heterocicloalquilo", "heterociclo", "heterodclico" y "heterociclilo" incluyen grupos "heteroarilo", como se define a continuacion.
Ademas de los grupos heteroarilo descritos a continuacion, los grupos heterociclo monodclicos ilustrativos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 1 -piridonilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1 ,l-dioxotienilo. Los grupos heterociclo bidclicos ilustrativos incluyen quinuclidinilo. Los grupos heterociclilo monodclicos adicionales incluyen
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El termino "heteroarilo" se refiere a grupos monodclicos sustituidos y no sustituidos aromaticos de 5 o 6 elementos, grupos bidclicos de 9 o 10 elementos y grupos tridclicos de 11 a 14 elementos que tienen al menos un heteroatomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, teniendo dicho anillo que contiene el heteroatomo preferentemente 1, 2 o 3 heteroatomos seleccionados de O, S y N. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroatomo puede contener uno o dos atomos de oxfgeno o atomos de azufre y/o de uno a cuatro atomos de nitrogeno siempre que el numero total de heteroatomos de cada anillo sea de cuatro o inferior y cada anillo tenga al menos un atomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bidclicos y tridclicos pueden contener solo atomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los atomos de nitrogeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los atomos de nitrogeno pueden estar opcionalmente cuaternizados. Los grupos heteroarilo que son bidclicos o tridclicos deben incluir al menos un anillo completamente aromatico, pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromaticos o no aromaticos. El grupo heteroarilo puede unirse a cualquier atomo de nitrogeno o de carbono disponible de cualquier anillo. Segun lo permita la Valencia, si dicho anillo adicional es cicloalquilo o heterociclo, esta opcionalmente sustituido con =O (oxo).
Los ejemplos de grupos heteroarilo monodclicos incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo.
Los grupos heteroarilo bidclicos ilustrativos incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroquinolinilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo tridclicos incluyen carbazolilo, benzindolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo y xantenilo.
En los compuestos de formula I y la presente invencion, los grupos heteroarilo preferidos incluyen
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que opcionalmente pueden estar sustituidos en cualquier atomo de carbono o nitrogeno disponible.
A menos que se indique de otro modo, cuando se hace referencia a un arilo nombrado espedficamente (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidinilo, y morfolinilo) o heteroarilo (por ejemplo., tetrazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo y furilo) la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 0 a 2, sustituyentes seleccionados de los mencionados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, segun sea adecuado.
Los terminos "carbociclo, "carbociclilo" o "carbocfclico" se refieren a un anillo monocfclico o bicfclico saturado o insaturado, en el que todos los atomos de todos los anillos son de carbono. Por lo tanto, el termino incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocfclicos tienen de 3 a 6 atomos en el anillo, aun mas normalmente 5 o 6 atomos en el anillo. Los carbociclos bicfclicos tienen de 7 a 12 atomos en el anillo, por ejemplo, dispuestos como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 atomos del anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos monocfclicos y bicfclicos incluyen ciclopropilo, ciclo butilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-1-enilo, 1-ciclopent-2-enilo, 1- ciclopent-3-enilo, ciclo hexilo, 1-ciclohex-1-enilo, 1 -ciclo hex-2-enilo, 1-ciclohex-3-enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocfclico puede estar sustituido, en cuyo caso los sustituyentes se seleccionan entre los enumerados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.
El termino "heteroatomos" debe incluir oxfgeno, azufre y nitrogeno.
Cuando el termino "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.
A lo largo de la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden ser escogidos por un experto en la materia, proporcionando restos y compuestos estables y compuestos utiles como compuestos farmaceuticamente aceptables y/o compuestos intermedios utiles en la fabricacion de compuestos farmaceuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invencion pueden existir en una forma libre (sin ionizacion) o pueden formar sales que tambien estan dentro del alcance de la presente invencion. A menos que se indique de otro modo, se entiende que la referencia a un compuesto de la invencion incluye una referencia a la forma libre y a sus sales. El termino "sal(es)" representa sales acidas y/o basicas formadas con acidos y bases inorganicas y/u organicas. Ademas, el termino "sal(es)" puede incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invencion, contiene tanto un resto basico, tal como una amina o una piridina o un anillo de imidazol, como un resto acido, tal como un acido carboxflico. Se prefieren las sales farmaceuticamente aceptables (es decir, no toxicas, fisiologicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y amina aceptables en las que el cation no contribuye significativamente a la toxicidad o la actividad biologica de la sal. Sin embargo, pueden ser utiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificacion que pueden emplearse durante la preparacion y, por lo tanto, estan incluidas dentro del alcance de la invencion. Pueden formarse sales de los compuestos de la presente invencion, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la presente invencion con una cantidad de un acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.
Las sales de adicion de acidos ilustrativas incluyen acetatos (tales como los formados con acido acetico o acido trihaloacetico, por ejemplo, acido trifluoroacetico), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con acido clorhfdrico), bromhidratos (formados con hidrogenobromuro), yodhidratos, 2- hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos (formados con acido maleico), metanosulfonatos (formados con acido metanosulfonico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con acido sulfurico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, y undecanoatos.
Las sales basicas ilustrativas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio y magnesio; bario, sales de cinc y aluminio; sales con bases organicas (por ejemplo, aminas organicas) tales como trialquilaminas tales como trietilamina, procafna, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletileno-diamina, deshidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmaceuticamente aceptables similares y sales con aminoacidos tales como arginina y lisina. Los grupos que contienen nitrogeno basico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros de metilo, etilo, propilo, y butilo cloruros, bromuros y yoduros), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, dimetil, dietil, dibutil, y diamil sulfatos), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, hidrogenosulfato, metansulfonato, fosfato o nitrato.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del buen criterio medico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, acordes con una relacion beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, las "sales farmaceuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos divulgados en donde el compuesto precursor se modifica fabricando sales acidas o basicas del mismo. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen sales de acidos minerales u organicos de grupos basicos tales como aminas; y sales alcalinas u organicas de grupos acidos tales como acidos carboxflicos. Las sales farmaceuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no toxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto parental formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Por ejemplo, dichas sales no toxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de acidos inorganicos tales como clorhfdrico, bromhfdrico, sulfurico, sulfamico, fosforico y nftrico; y las sales preparadas a partir de acidos organicos, tales como acetico, propionico, succfnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicflico, sulfanflico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico e isetionico.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse por metodos convencionales a partir del compuesto precursor que contiene un resto basico o acido. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de acido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido adecuado en agua o en un disolvente organico o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren los medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se pueden encontrar listas de las sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edicion, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990).
Se contemplan todos los estereoisomeros de los compuestos de la presente invencion, tanto en premezcla como en forma pura o sustancialmente pura. Los estereoisomeros pueden incluir compuestos que son isomeros opticos mediante la posesion de uno o mas atomos quirales, asf como compuestos que son isomeros opticos en virtud de una rotacion limitada de aproximadamente uno o mas enlaces (atropisomeros). La definicion de compuestos de acuerdo con la invencion abarca todos los posibles estereoisomeros y sus mezclas. Esta abarca muy especialmente las formas racemicas y los isomeros opticos aislados que tienen la actividad especificada. Las formas racemicas se pueden resolver por metodos ffsicos, tales como, por ejemplo, cristalizacion fraccionada, separacion o cristalizacion de derivados diastereomericos mediante cromatograffa en columna quiral. Los isomeros opticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos por los metodos convencionales, tales como, por ejemplo, formacion de sal con un acido opticamente activo seguido de cristalizacion.
Se pretende que la presente invencion incluya todos los isotopos de los atomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general, los isotopos de hidrogeno incluyen deuterio y tritio. Los isotopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotopicamente de la invencion se pueden preparar generalmente por tecnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos analogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotopicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Tambien se desvelan profarmacos y solvatos de los compuestos de la invencion. El termino "profarmaco" denota un compuesto que, tras la administracion a un sujeto, experimenta una conversion qufmica mediante procesos metabolicos o qufmicos para producir un compuesto de la presente invencion, y/o una sal y/o un solvato del mismo. Cualquier compuesto que se convertira in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto de la presente invencion) es un profarmaco. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar esteres fisiologicamente hidrolizables que sirvan como profarmacos al hidrolizarse en el organismo para producir los compuestos de la invencion per se. Dichos profarmacos se administran preferentemente por via oral, ya que la hidrolisis en muchos casos se produce principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. Puede usarse la administracion parenteral cuando el ester es activo por si mismo o en aquellos casos en los que la hidrolisis se produce en la sangre. Los ejemplos de esteres fisiologicamente hidrolizables de los compuestos de la presente invencion incluyen alquilbencilo C1 -6 , 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C1-6-alquilo C1 -6 , por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C1 -6-alquilo C1 -6 , por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros esteres fisiologicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las tecnicas de las penicilinas y cefalosporinas. Dichos esteres pueden prepararse mediante tecnicas convencionales conocidas en la tecnica.
Se conocen bien en la tecnica diversas formas de profarmaco. Para ejemplos de dichos derivados de profarmacos, veanse:
a) Bundgaard, H., ed., “Design of Prodrugs", Elsevier (1985) y Widder, K. et al., ed., Methods in Enzymology, 112: 309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Capftulo 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., ed., “A Textbook of Drug Design and Development”, pag. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); y
c) Bundgaard, H., Adv. DrugDeliv. Rev., 8:1-38 (1992).
Los compuestos de la presente invencion y las sales de los mismos pueden existir en su forma tautomerica, en la que los atomos de hidrogeno se transponen a otras partes de las moleculas y, por consiguiente, se reordenan los enlaces qufmicos entre los atomos de las moleculas. Se ha de entender que todas las formas tautomericas, en la medida en que puedan existir, estan incluidas dentro de la invencion. Adicionalmente, los compuestos de la invencion pueden tener isomeros trans y cis.
Ha de entenderse ademas que tambien se desvelan los solvatos (por ejemplo, los hidratos) de los compuestos de la presente invencion. En la tecnica se conocen generalmente metodos de solvatacion.
Otro aspecto de la divulgacion es una composicion farmaceutica que incluye un compuesto, forma estereoisomerica, sal farmaceutica, solvato o hidrato como se describe en el presente documento. Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion comprenden en general una combinacion de un compuesto de la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable. Tales composiciones estan sustancialmente libres de componentes no farmaceuticamente aceptables, es decir, contienen cantidades de componentes no farmaceuticamente aceptables inferiores a las permitidas por los requisitos normativos de EE. UU. en el momento de presentar la presente solicitud. En algunas realizaciones de este aspecto, si el compuesto se disuelve o suspende en agua, la composicion comprende ademas, de forma opcional, un vehfculo, diluyente o excipiente farmaceuticamente aceptable adicional. En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento son composiciones farmaceuticas solidas (por ejemplo., comprimido, capsulas, etc.).
Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la materia farmaceutica y pueden administrarse por diversas vfas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistemico y del area a tratar. La administracion puede ser topica (incluyendo oftalmica y a las membranas mucosas, incluyendo administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo., por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidermico y transdermico), ocular, oral o parenteral. Los metodos para la administracion ocular pueden incluir administracion topica (gotas para los ojos), inyeccion subconjuntival, periocular o intravftrea o introduccion por cateter con balon o insertos oftalmicos colocados quirurgicamente en el saco conjuntival. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal o intramuscular; o intracraneal, por ejemplo, administracion intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede estar en forma de una unica dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusion continua. Las composiciones farmaceuticas y las formulaciones para su administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizados, lfquidos y polvos. Pueden ser necesarios o convenientes vehfculos farmaceuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas o espesantes.
Asimismo, las composiciones farmaceuticas pueden contener, como principio activo, uno o mas de los compuestos, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, descritos anteriormente en el presente documento junto con uno o mas excipientes farmaceuticamente aceptables. Al fabricar las composiciones descritas en el presente documento, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de tal vehfculo en forma de, por ejemplo, una capsula, sobrecito, un papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material solido, semisolido o lfquido, que actua como vehfculo, excipiente o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, pfldoras, polvos, pastillas, sobrecitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma de un solido o en un medio lfquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
En la preparacion de una formulacion, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de partfcula apropiado antes de combinarse con los demas ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamano de partfcula de malla de menos de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partfcula puede ajustarse por molienda para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo aproximadamente malla de 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato calcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes de lubricacion tales como talco, estearato de magnesio, y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes, tales como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saporfferos. Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificacion y se administra generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrado realmente sera determinada por un medico, de acuerdo con las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del sujeto individual y la gravedad de los sfntomas del sujeto.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion solida de preformulacion que contiene una mezcla homogenea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el principio activo se dispersa normalmente uniformemente a traves de la composicion de manera que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, pfldoras y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide entonces en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0,1 a aproximadamente 500 mg del principio activo de un compuesto descrito en el presente documento.
Los comprimidos o pfldoras pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de una accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pfldora puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion exterior, estando esta ultima en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden separarse por una capa enterica que sirve para resistir la desintegracion en el estomago y permitir que el componente interior pase intacto al duodeno o se retrase en su liberacion. Pueden usarse diversos materiales para tales capas entericas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales una serie de acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con dichos materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.
Las formas lfquidas en las que pueden incorporarse los compuestos y composiciones para su administracion oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, asf como elixires y vehfculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones lfquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se ha descrito anteriormente. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por la via respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden respirar directamente desde el dispositivo de nebulizacion o el dispositivo de nebulizacion se puede unir a una mascara facial, o una maquina de respiracion de presion positiva en tienda o intermitente. Las composiciones en solucion, suspension o polvo pueden administrarse por via oral o nasal a partir de dispositivos que administran la formulacion de una manera apropiada.
La cantidad de compuesto o composicion administrada a un sujeto variara dependiendo de lo que se administre, el fin de la administracion, tal como profilaxis o terapia, el estado del sujeto y la forma de administracion. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones se pueden administrar a un sujeto que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar, o al menos detener parcialmente, los sfntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la patologfa que se este tratando, asf como del juicio del clfnico asistente, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y el estado general del sujeto.
Las composiciones administradas a un sujeto pueden estar en forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar mediante tecnicas de esterilizacion convencionales, o pueden esterilizarse por filtracion. Las soluciones acuosas se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizarse, combinandose la preparacion liofilizada con un vehfculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones de compuesto estaran normalmente entre 3 y 11, mas preferiblemente seran de 5 a 9 y lo mas preferiblemente de 7 a 8. Se ha de entender que el uso de algunos de los excipientes, vehfculos o estabilizantes anteriores dara como resultado la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica de los compuestos puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administracion del compuesto, la salud y la afeccion del sujeto y el criterio del medico tratante. La proporcion o concentracion de un compuesto descrito en el presente documento en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de cierto numero de factores que incluyen dosificacion, caracterfsticas qufmicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la via de administracion. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden proporcionarse en una solucion tampon acuosa fisiologica que contiene de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para su administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tfpicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal al dfa. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al dfa. Es probable que la dosificacion dependa de variables tales como el tipo y extension de la progresion de la enfermedad o trastorno, el estado general de salud del sujeto en particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente y su via de administracion. Las dosis eficaces se pueden extrapolar a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de ensayo de modelos in vitro o animales.
Los compuestos de la presente invencion son utiles para prevenir, diagnosticar y tratar diversos trastornos medicos en seres humanos o animales. Los compuestos se usan para inhibir o reducir una o mas actividades asociadas a receptores RORy, con respecto a los receptores RORy en ausencia de los mismos compuestos. Por lo tanto, en un aspecto de la invencion, un compuesto de la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se proporciona para uso en un metodo para tratar un trastorno o enfermedad seleccionado entre un trastorno o enfermedad autoinmunitario, asma, un trastorno o enfermedad alergico, un trastorno o enfermedad metabolico y cancer en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de acuerdo con la presente invencion, o un estereoisomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo o composicion farmaceutica como se describe en el presente documento. Vease, por ejemplo, L.A. Solt et al., “Action of RORs and their ligands in (patho)physiology,” Trends Endocrinol Metab., preimpresion disponible en lfnea el 11 julio de 2012 en http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043276012000926; M.S. Maddur et al., “Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies,” Am. J. Pathol. julio de 2012;181(1):8-18; y A.M. Jetten, “Retinoid- related orphan receptors (RORs): critical roles in development, immunity, circadian rhythm, and cellular metabolism,” Nucl. Recept. Signal. 2009;7:e003, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes. En determinadas realizaciones, el trastorno o enfermedad autoinmunitario se selecciona entre artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, psoriasis y artritis psoriatica, esclerosis multiple, enfermedades inflamatorias del intestino y lupus. En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno alergico se selecciona entre rinitis alergica y dermatitis. En determinadas realizaciones, el trastorno o enfermedad alergico se selecciona entre obesidad, resistencia a la insulina inducida por obesidad y diabetes de tipo II.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide. Vease, por ejemplo, L.A. Solt et al., mencionado anteriormente, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es esclerosis multiple. Vease, por ejemplo, L. Codarri et al., “RORYt drives production of the cytokine GM-CSF in helper T cells, which es essential for the effector phase of autoimmune neuroinflammation,” Nat. Immunol., junio de 2011;12(6):560-7, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es espondilitis anquilosante. Vease, por ejemplo, E. Toussirot, “The IL23/Th17 pathway as a therapeutic target in chronic inflammatory diseases,” Inflamm. Allergy Drug Targets, abril de 2012; 11 (2):159-68, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad inflamatoria del intestino. Vease, por ejemplo, M. Leppkes et al., “RORgamma-expressing Th17 cells induce murine chronic intestinal inflammation via redundant effects of IL-17A and IL-17F,” Gastroenterology, enero de 2009; 136(1): 257-67, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es lupus. Vease, por ejemplo, K. Yoh et al., “Overexpression of RORYt under control of the CD2 promoter induces polyclonal plasmacytosis and autoantibody production in transgenic mice,” Eur. J. Immunol., ago 2012;42(8): 1999-2009, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es psoriasis. Vease, por ejemplo, S. Pantelyushin et al., “RORYt+ innate lymphocytes and Y6 T cells initiate psoriasiform plaque formation in mice,” J. Clin. Invest., 1 jun 2012;122(6):2252-6; y S.P. Raychaudhuri, “Role of IL-17 in Psoriasis and Psoriatic Arthritis,” Clin. Rev. Allergy Immunol., preimpresion disponible en lfnea el 24 de febrero de 2012 en http://rd.springer.com/article/10.1007/s12016-012-8307-1 (PubMed PMID: 22362575), asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es artritis psoriatica. Vease, por ejemplo, S.P. Raychaudhuri, mencionado anteriormente, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es enfermedad de injerto contra huesped (GVHD). Y. Yu et al., “Prevention of GVHD while sparing GVF effect by targeting Th1 and Th17 transcription factorT-bet and RORYt in mice,” Blood, 3 de noviembre de 2011;118(18):5011-20, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es uveitis autoinmunitaria. Vease, por ejemplo, R. Horai et al., “Cytokines in autoimmune uveitis,” J. Interferon Cytokine Res., octubre de 2011;31(10):733-44, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es obesidad y/o resistencia a la insulina. Vease, por ejemplo, B. Meissburger et al., “Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma,” EMBO Mol. Med., noviembre de 2011 ;3(11 ):637-51, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es melanoma. Vease, por ejemplo, Purwar R, et al. Robust tumor immunity to melanoma mediated by interleukin-9-producing T cells. Nat. Med., julio de 2012:18:1248-53, asf como las referencias analizadas en la seccion de Antecedentes.
En determinados aspectos, el trastorno medico el trastorno medico que se diagnostica, trata o previene mediante el uso de los compuestos desvelados en el presente documento puede ser, por ejemplo, un trastorno autoinmunitario. En otras realizaciones, el trastorno que se diagnostica, trata o previene mediante el uso de los compuestos desvelados en el presente documento puede ser un trastorno inflamatorio. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, el trastorno se selecciona entre artritis, diabetes, esclerosis multiple, uveftis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, bronquitis, rinitis alergica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, ateroesclerosis, infeccion por H. pylori y enfermedad inflamatoria del intestino. En otras realizaciones, el trastorno se selecciona entre enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad celiaca y alergias alimentarias. En otras realizaciones, el trastorno es encefalomielitis autoinmunitaria experimental, psoriasis inducida por imiquimod, colitis o enfermedad alergica de las vfas aereas.
Como se usa en el presente documento, la frase "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal que se busca en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, medico u otro especialista clmico.
En determinadas realizaciones, una cantidad terapeuticamente eficaz puede ser una cantidad adecuada para (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevencion de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno, pero aun no experimenta o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad; (2) la inhibicion de la enfermedad; por ejemplo, inhibicion de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno; o (3) la mejora de la enfermedad; por ejemplo, mejora de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, la afeccion o el trastorno (es decir, revertir la patologfa y/o sintomatologfa) tales como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Como se usa en el presente caso, los terminos “tratamiento” y “tratar” significan (i) aliviar el estado de la enfermedad al que se hace referencia, por ejemplo, mejora de una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, invertir o mejorar la patologfa y/o sintomatologfa), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad;; (ii) provocar la respuesta biologica o medicinal que se esta buscando en un tejido, un sistema, un animal, un individuo o un humano por un investigador, un veterinario, un doctor medico o cualquier otro clmico; o (iii) inhibir el estado de la enfermedad al que se hace referencia; por ejemplo, inhibir una enfermedad, una afeccion o un trastorno en un individuo quien esta experimentando o mostrando la patologfa o la sintomatologfa de la enfermedad, la afeccion o el trastorno.
METODOS DE PREPARACION
Los compuestos de la presente invencion pueden sintetizarse por cualquier metodo disponible para los expertos en la materia de la qmmica organica. Los esquemas de smtesis generales para preparar compuestos de la presente invencion se describen a continuacion. Estos esquemas son ilustrativos. Seran evidentes para los expertos en la materia metodos diferentes para preparar los compuestos de la presente invencion. Adicionalmente, las diversas etapas de la smtesis pueden realizarse en una secuencia alternativa, dando el compuesto o los compuestos deseados. Los ejemplos de compuestos de la presente invencion preparados mediante los metodos descritos en los esquemas generales se dan en las secciones de preparaciones y ejemplos expuestas mas adelante en el presente documento. La preparacion de ejemplos homoquirales puede realizarse por tecnicas conocidas por un experto en la materia. Por ejemplo, pueden prepararse compuestos homoquirales por separacion de productos racemicos por HPLC preparativa de fase quiral. Como alternativa, los compuestos de ejemplo pueden prepararse mediante metodos conocidos, dando productos enantiomericamente enriquecidos.
El Esquema 1 ilustra una smtesis general de los intermedios 4 y 7. El haluro de bencilo funcionalizado apropiadamente 1 puede hacerse reaccionar con tiofenol funcionalizado 2 usando una base tal como carbonato potasico o hidroxido sodico en un disolvente tal como tetrahidrofurano, etanol o N,N-dimetilformamida para proporcionar intermedio sulfuro 3. La oxidacion de 3 a sulfona 4 puede realizarse con mCPBA u otro oxidante tales como oxona y tungstato sodico. La sulfona 4 tambien puede sintetizarse en una etapa tratando 1 con bencensulfinato sodico 5 en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida. Tras el tratamiento con n-butillitio, el derivado anion resultante de 4 puede hacerse reaccionar con sal de Eschenmoser (yoduro de dimetilmetilidenamonio) para producir el derivado amina 6, que puede convertirse en sulfona de vinilo 7 despues de calentarse en anhfdrido acetico y tolueno. La sulfona de vinilo 7 tambien puede sintetizarse directamente a partir de 4 calentando con N,N,N',N'-tetrametilmetilendiamina y anhfdrido acetico en N,N-dimetilformamida. El intermedio 4 y 7 pueden ser intermedios utiles para la funcionalizacion adicional usando condiciones descritas a continuacion para los Esquemas 3-5.
Esquema 1
Figure imgf000025_0001
El Esquema 2 ilustra una sintesis de una serie de compuestos 13 y 14 y el intermedio 15, donde R1 es un grupo 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo. El 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(p-tolil)propan-2-ol (8) disponible en el mercado puede bromarse selectivamente con N-bromosuccinimida en tetracloruro de carbono a reflujo usando AIBN como un iniciador de radicales para producir bromuro 9. La reaccion de 9 con bencensulfinato sodico 5 en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida podria dar lugar al producto sulfona 10. El grupo hidroxilo en 10 puede protegerse como un eter de bencilo usando condiciones tales como bromuro de bencilo y carbonato potasico en N,N-dimetilformamida para dar 11. El tratamiento de 11 con di-haluro apropiadamente funcionalizado 12 (tales como 1,2-di-halo-etano, 1,3-di-halo-propano, y 1,4-di-halo-butano) con una base tal como hidruro sodico puede dar lugar a una serie de productos cicloalcano de 3 a 5 miembros 13. La desbencilacion de 13 usando condiciones de hidrogenolisis catalizada por hidroxido de paladio (II) puede proporcionar alcohol 14. El Intermedio 11 tambien puede usarse para sintetizar el intermedio sulfona de vinilo 15 calentando con N,N,N',N’-tetrametilmetilendiamina y anhidrido acetico en N,N-dimetilformamida.
Esquema 2
Figure imgf000025_0002
El Esquema 3 representa una sfntesis de una serie de compuestos ciclobutano. El tratamiento de sulfona 11 con 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno con una base tal como hidruro sodico en N,N-dimetilformamida puede producir el analogo de ciclobutano 16. Despues de la hidroboracion con un reactivo tal como el complejo boranotetrahidrofurano, el alcohol resultante 17 puede oxidarse a acido carboxflico 18 usando la oxidacion de Jone (mezcla de trioxido de cromo/acido sulfurico). La redisposicion de Curtius del acido 18 puede realizarse con difenilfosforil azida y trietilamina a temperatura elevada para proporcionar carbamato 19 despues de inactivar el intermedio isocianato con 2-(trimetilsilil)etanol. Por ultimo, el grupo protector Teoc puede retirarse con acido trifluoroacetico para producir amina 20.
Esquema 3
Figure imgf000026_0001
El Esquema 4 ilustra las sfntesis generales de varias series de compuestos de ciclopentano. El tratamiento de sulfona 11 con (Z)-1,4-dicloro-2-buteno y una base tal como hidruro sodico en N,N-dimetilformamida puede producir ciclopenteno 21. La dihidroxilacion catalizada por tetroxido de osmio usando 4-metilmorfolin-N-oxido como un cooxidante puede proporcionar diol 22, que a su vez puede convertirse en carbonato cfclico 23 usando un reactivo tal como trifosgeno. El ciclopenteno 21 tambien puede convertirse en epoxido 24 usando un reactivo tal como acido 3-cloroperbenzoico. El anillo epoxido de 24 puede reaccionar con el reactivo de Grignard en presencia de complejo bromuro de cobre-dimetilsulfuro para proporcionar alcohol 25. La conversion de 25 a eter 26 puede realizarse usando haluro R2b-X (X = Cl, Br, o I) y una base tal como hidruro sodico en N,N-dimetilformamida. Como alternativa, el ciclopenteno 21 puede someterse a hidroboracion usando un reactivo tal como complejo borano-dimetil sulfuro para producir alcohol 27, despues del tratamiento oxidativo con peroxido de hidrogeno e hidroxido sodico. El alcohol 27 puede convertirse en 28 usando condiciones similares a la sfntesis de 26.
Esquema 4
Figure imgf000027_0001
El Esquema 5 ilustra general las sintesis generales del analogo de ciclopropano 30 y analogos de ciclopentano 34 y 36 usando el intermedio sulfona de vinilo 15. La ciclopropanacion de 15 puede realizarse con bromuro de (2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)dimetilsulfonio y DBU para dar ester 29. La hidrolisis del ester de terc-butilo en 29 con acido trifluoroacetico puede proporcionar el producto 30. El intermedio ciclopentano 32 puede sintetizarse a partir de sulfona de vinilo 15 a traves de una reaccion catalizada con paladio con acetato de 2-((trimetilsilil)metil)alilo (31). Siguiendo las condiciones descritas para el Esquema 3, el grupo olefina en 32 puede convertirse en acido carboxilico 34 a traves de hidroboracion y oxidacion de Jone y posteriormente a amina 36 a traves de redisposicion de Curtius y desproteccion del grupo Teoc.
Esquema 5
Figure imgf000028_0001
La mayorfa de los compuestos en los Esquemas 3-5 pueden convertirse en los analogos 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo correspondientes por escision del grupo eter bencflico a traves de hidrogenolisis catalizada por hidroxido de paladio. Ademas, las sfntesis descritas en los Esquemas 3-5 pueden usarse para preparar analogos donde R1 es distinto del grupo 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo usando los intermedios 4 y 7 en lugar de 11 y 15, respectivamente.
El acido carboxflico 37 (tales como 18, 30 y 34, asf como los analogos correspondientes preparados a partir de los intermedios 4 y 7) pueden acoplarse con amina R2aR2bNH usando reactivos de acoplamiento de amida bien conocidos tales como HOBt/EDC o BOP para proporcionar el analogo de amida 38 (Esquema 6). Ademas, la amina 39 (por ejemplo, 20, 36 y las aminas correspondientes preparadas a partir de los intermedios 4 y 7) pueden funcionalizarse usando diversas transformaciones bien conocidas para dar 40. Los ejemplos de estas transformaciones incluyen la reaccion de alquilacion con haluro de alquilo y una base tal como la base de Hunig, alquilacion reductora con aldehfdo/cetona y un reactivo reductor tal como triacetoxiborohidruro sodico, reaccion de acoplamiento con acido carboxflico usando un agente de activacion tal como BOP o HOBt/EDC, y otras reacciones de acilacion usando cloruro de acido, anhfdrido, cloroformiato, isocianato y cloruro de sulfonilo.
Esquema 6
Figure imgf000028_0002
El compuesto 41, preparado siguiendo la descripcion de sfntesis para los Esquemas 1-6, puede ser un intermedio util para su derivatizacion adicional (Esquema 7). Por ejemplo, puede alquilarse con R1a-haluro (cloruro, bromuro o yoduro) en condiciones basicas tales como carbonato potasico o hidruro sodico para dar 42. Como alternativa, el compuesto 42 puede sintetizarse a partir de 41 y alcohol R1a-OH usando condiciones de Mitsunobu implicando un azodicarboxilato tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y un ligando fosfina tal como trifenilfosfina o tributilfosfina. El grupo hidroxilo en 41 tambien puede reemplazarse con un grupo fluoro usando trifluoruro de (dietilamino)azufre (DAST) para dar analogo de perfluoroisopropilo 43. Ademas, el grupo OH en 41 puede arilarse con el yoduro de difeniliodonio 44 usando una base tal como metoxido potasico o hidruro sodico para dar eter de fenilo 45.
Esquema 7
Figure imgf000029_0001
El yoduro 46, preparado a partir de la secuencia indicada en los Esquemas 1-6, puede ser un intermedio util para una diversificacion adicional para preparar 48, 50 y 51 (Esquema 8). Puede hacerse reaccionar con acido aril/heteroaril boronico (o su ester) 47 en condiciones de acoplamiento de Suzuki bien conocidas usando un catalizador tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio o Pd(dppf)Cl2 para dar el compuesto 48. El compuesto 48 tambien puede obtenerse en condiciones de acoplamiento de Stille usando aril/heteroarilestano en lugar del acido boronico 47. El yoduro 46 tambien puede tratarse con ferc-butillitio o bromuro de etilmagensio para producir la especie correspondiente de aril litio o arilmagnesio, que puede reaccionar con cetona 49 para producir alcohol 50. El compuesto 50 puede a su vez convertirse en eter 51 usando las condiciones previamente descritas.
Figure imgf000030_0001
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran las realizaciones particulares y preferidas de la presente invencion. Las abreviaturas y sfmbolos qmmicos asf como las abreviaturas y sfmbolos cientfficos tienen sus significados usuales y habituales a menos que se indique de otro modo. Las abreviaturas adicionales empleadas en los Ejemplos y en cualquier otro lugar en la presente solicitud se han definido anteriormente. Los intermedios comunes son generalmente utiles para la preparacion de mas de un Ejemplo y se identifican secuencialmente (por ejemplo, Intermedio 1, Intermedio 2, etc.) y se abrevian como Int. 1, Int. 2, etc. Los compuestos de los Ejemplos se identifican por el ejemplo y la etapa en los que se prepararon (por ejemplo, “1-A” denota el Ejemplo 1, etapa A), o por el ejemplo solamente en el que el compuesto es el compuesto del tttulo del ejemplo (por ejemplo, “1” denota el compuesto del tttulo del Ejemplo 1). En algunos casos, se describen preparaciones alternas de intermedios o ejemplos. Frecuentemente, los qmmicos expertos en la materia de smtesis pueden concebir preparaciones alternativas que pueden basarse deseablemente en una o mas consideraciones tales como tiempo de reaccion mas corto, materiales de partida menos costosos, facilidad de operacion, susceptibilidad a catalisis, evitacion de reactivos toxicos, accesibilidad a instrumentacion especializada y numero disminuido de etapas lineales, etc. El proposito de describir preparaciones alternativas es posibilitar adicionalmente la preparacion de los ejemplos de la presente invencion. En algunos casos, algunos grupos funcionales en las reivindicaciones y los ejemplos bosquejados pueden reemplazarse con reemplazos bioisosteros bien conocidos en la tecnica, por ejemplo, el reemplazo de un grupo acido carboxflico con un resto tetrazol o fosfato.
Condiciones de HPLC
Condicion A:
Columna: YMC Combiscreen ODS-A 4,6 x 50 mm (4 min.); Gradiente lineal de 0 a 100 % de disolvente B a lo largo de 4 min con retencion de 1 min a 100 % de B; visualizacion de UV a 220 nm; Disolvente A = 10 % de MeOH, 90 % de H2O, 0,2 % de H3PO4; Disolvente B = 90 % de MeOH, 10 % de H2O, 0,2 % de H3PO4; Flujo: 4 ml/min.
Condicion B:
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0-100 % durante 3 minutos, despues una parada de 0,75 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,11 ml/min.
Condicion C:
Columna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %; Fase movil B: acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 0­ 100 % durante 3 minutos, despues una parada de 0,75 minutos a B al 100 %; Flujo: 1,11 ml/min.
Condicion D:
Columna: XBridge Phenyl, 4,6 x 150 mm, 3,5 micrometros; Fase movil A: acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %; Fase movil B: acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %; Gradiente: B al 10-100 % durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 1 ml/min.
Condicion E:
Columna: ZORBAX CN, 4,6 x 150 mm, 5 micrometros; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: B al 10-100 % durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 1 ml/min.
Condicion F:
Columna: SUNFIRE C18, 4,6 x 150 mm, 3,5 micrometros; Fase movil A: acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %; Fase movil B: acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %; Gradiente: B al 10-100 % durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 1 ml/min.
Condicion G:
Columna: Ascentis Express C18 (4,6X50) mm, 2,7 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Temperatura: 45 °C; Gradiente: 0-100 % de B durante 4 minutos; Flujo: 4,00 ml/min.
Condicion H:
Columna: Ascentis Express C18 (2,1X50) mm, 2,7 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 0-100 % de B durante 3,4 minutos; Flujo: 1,11 ml/min.
Condicion I:
Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50) mm, partfculas de 1,7 pm; Fase movil A: acetonitrilo:agua 5:95 con TFA al 0,05 %; Fase movil B: acetonitrilo:agua 95:5 con TFA al 0,05 %; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 2-98 % durante 1 minutos, despues una parada de 0,5 minutos a B al 98 %; Flujo: 0,80 ml/min.
Intermedios 1 y 2
2-(4-((1s.3s)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol y 2-(4-((1r,3r)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol
Etapa A: (3-(4-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000031_0001
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, acido 3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutancarboxflico (3,6 g, 6,10 mmol, de la Etapa C del Ejemplo 44) se disolvio en tolueno (75 ml) y se enfrio a 0 °C en atmosfera inerte. Despues se anadieron sucesivamente trietilamina (2,55 ml, 18,28 mmol) y difenilfosforilazida (5,04 g, 18,28 mmol) y se agito a temperatura ambiente durante 30 min. La reaccion se monitorizo por TLC. Tan pronto como se consumio SM, se inactivo con agua (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro y se concentro para producir un lfquido de color marron. La masa obtenida de esta manera se disolvio despues en 2-(trimetilsilil)etanol (17,54 ml, 122,0 mmol) y se agito a 80 °C durante 1 h. La masa de reaccion se concentro como tal para obtener aceite bruto, que se diluyo con agua (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La capa organica combinada se lavo con solucion saturada de bicarbonato sodico (100 ml), solucion saturada de salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro para producir (3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo (4,4 g) bruto como un lfquido gomoso de color marron.
Etapa B: 3-(4-(2-(benciloxi)-1.1.1.3,3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanamina
Figure imgf000032_0001
El (3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan- 2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo bruto se disolvio en 50 ml de DCM y se enfrio a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. Se TFA añad (4,80 ml, 62,4 mmol) en la masa de reaccion y se dejo agitar a temperatura ambiente durante 2 h. Despues se concentro la masa de reaccion como tal para obtener el producto bruto (3,6 g) en forma de un aceite de color marron. El producto bruto se purifico por HPLC preparativa para producir 3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-fenil)-3-((4-fluorofenil)-sulfonil)ciclobutanamina como una mezcla de dos diastereomeros
(2,4 g, 4,26 mmol, rendimiento del 68,8 %). CL/EM (M+1): 562,2.
Etapa C: 2-(4-((1s.3s)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol y 2-(4-((1 r,3r)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol
Figure imgf000032_0002
En un matraz de fondo redondo de 250 ml 3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-fenil)-3-((4-fluorofenil)-sulfonil)ciclobutanamina (1,2 g, 2,13 mmol) se disolvio en metanol (80 ml), a ello se Pd al 10 %/ aCñadió (100 mg, 0,940 mmol) y la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno (a traves de camara de aire) durante 3 h. La masa de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite de 1 pulgada, el lecho se lavo con metanol (3x50 ml). La capa organica concentrada se concentro para obtener el producto bruto como un solido blanquecino (1,0 g como una mezcla de dos diastereomeros). El material bruto se purifico por HPLC preparativa para producir 2-(4-(3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol como una mezcla de diastereomeros (680 mg, rendimiento del 67 %). Los dos diastereomeros se separaron ademas por HPLC preparativa para producir 2-(4-((1s,3s)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (pico 1, 140 mg, 0,297 mmol, rendimiento del 14 %) y 2-(4-((1r,3r)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (pico 2, 70 mg, 0,148 mmol, rendimiento del 7
%).
Datos analíticos de 2-(4-((1s,3s)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol:
CL/EM (M+1): 472,2; Tiempo de retencion de CL: 8,05 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68,78 (s a, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 6H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,90- 2,83 (m, 2H), 2,77-2,70
(m, 2H).
Datos analíticos de 2-(4-((1r,3r)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol:
CL/EM (M+1): 472,0; Tiempo de retencion de CL: 8,17 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 68,82 (s a, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35-7,32 (m, 2H), 7,23 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
3,58 (m, 1H), 3,33 - 3,24 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H).
Intermedio 3
(1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanamina
Etapa A: ((1s.3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1.1.1,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil(ciclobutil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000032_0003
BOC2O (0,056 ml, 0,243 mmol) y TEA (0,053 ml, 0,382 mmol) se anadieron a una mezcla de 2-(4-((1s,3s)-3-amino-1-((4-fluorofenN)sulfonil)cidobutN)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (90 mg, 0,191 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y THF (1 ml). Despues de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, el analisis de CLEM mostro que la reaccion se habfa completado. La mezcla se concentro y se purifico por ISCO (cartucho de gel de sflice de 12 g, 0-50 % EtOAc/hex) para dar el producto deseado en forma de un solido blanco (90,5 mg, rendimiento del 83 %). CL/EM (M-56+1): 516,1; Tiempo de retencion de CL: 4,286 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCI3-CD3OD) 6 ppm 7,60 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 4,05 - 3,94 (m, 1H), 3,14 -3,03 (m, 2H), 3,02 - 2,92 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa B: ((1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de ((1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (90,5 mg, 0,158 mmol) y dAsT (0,126 ml, 0,950 mmol) en 1,2-dicloroetano (0,5 ml) en un vial cerrado hermeticamente se agito a 60 °C durante 16 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se purifico por ISCO (cartucho de gel de sflice de 12 g, 0-50 % EtOAc/Hex) para dar el producto deseado en forma de un solido marron (43,6 mg, rendimiento del 47 %). 1H RMN (400 MHz, c Dc I3) 6 ppm 7,50 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 5,46 - 5,31 (m, 1H), 4,24 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,16 - 3,01 (m, 4H), 1,46 (s, 9H).
Etapa C: (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanamina
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de ((1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo (64,7 mg), una solucion de dioxano 4 N de HCl (3 ml) y CH2CI2 (3 ml) se agito durante 17 h a temperatura ambiente, se concentro y se seco al vacfo para dar la sal de HCl de (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanamina deseada en forma de un solido amarillo (57,5 mg). CL/EM (M+1): 474,1; Tiempo de retencion de CL: 3,713 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCI3-CD3OD) 6 ppm 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 3,71 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,33 (m, 2H), 3,16-3,07 (m, 2H).
Ejemplo 1
1 -(2-(benciloxi)-1.1.1,3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno
Etapa A: 2-(4-(bromometil)fenil)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol
Figure imgf000033_0003
N-Bromosuccinimida (13,79 g, 77 mmol) y 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (0,025 g, 0,155 mmol) se anadieron a una solucion de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(p- tolil)propan-2-ol (20,00 g, 77 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ml). La suspension resultante se calento a reflujo en una atmosfera de nitrogeno durante 4 h, se enfrio a temperatura ambiente y se filtro a traves de una capa de celite. La torta de filtro se aclaro con eter y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se trato con eter (100 ml) y hexanos (50 ml), se agito durante 15 min y se filtro. El filtrado se concentro a presion reducida y se seco al vacfo para dar el producto en bruto como un liquido de color castano (27,07 g). El analisis de 1H RMN mostro una relacion molar 69:15:16 del 2-(4-(bromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol deseado, 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(p-tolil)propan-2-ol y 2-(4-(dibromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol sin reaccionar. La mezcla se uso sin purificacion adicional, suponiendo ~70 % de pureza del 2-(4-(bromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol deseado.
Etapa B: 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(4-((fenilsulfonil)metil)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000034_0001
Se añadió bencensulfinato sodico (3.36 g. 20.47 mmol) en porciones pequenas durante 30 min a una solucion agitada de 2-(4-(bromometil)fenil)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-ol impuro (5.00 g. puro al ~70 %) en N.N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se calento ligeramente durante la adicion. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 24 h. la mezcla se diluyo con acetato de etilo (150 ml). se lavo con agua (2x100 ml) y salmuera (50 ml). se seco (sulfato magnesico). se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice. eluyendo con 5-35 % de acetato de etilo en hexanos. dio 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(4-((fenilsulfonil)metil)fenil)propan-2-ol en forma de un solido blanco (3.929 g. rendimiento del 96 %). CL/EM (M+23): 421.1; 1H RMN (400 MHz. CDCla) 6 ppm 7.67 - 7.56 (m. 5H). 7.48 - 7.39 (m. 2H). 7.23 - 7.15 (m. 2H). 4.34 (s. 2H). 3.60 (s. 1H).
Etapa C: 1-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-((fenilsulfonil)metil)benceno
Figure imgf000034_0002
Se añadió bromuro de bencilo (0.588 ml. 4.95 mmol) gota a gota a una mezcla de 1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(4-((fenilsulfonil)metil)fenil)propan-2-ol (1.516 g. 3.81 mmol) y carbonato potasico (2.104 g. 15.22 mmol) en N.N-dimetilformamida (20 ml). Despues de agitar durante 15 h a temperatura ambiente. la mezcla se diluyo con acetato de etilo (180 ml). se lavo con agua (3x50 ml) y salmuera (50 ml). se seco (sulfato magnesico). se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice. eluyendo con 10-25 % de acetato de etilo en hexanos. dio 1-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-((fenilsulfonil)metil)benceno en forma de un solido blanco (1.602 g. rendimiento del 83 %). CL/EM (M+18): 506.3; 1H RMN (400 MHz. CDCla) 6 ppm 7.67 - 7.57 (m. 3H). 7.53 (d. J=8.1 Hz. 2H). 7.48 - 7.31 (m. 7H). 7.22 (d. J=8.6 Hz. 2H). 4.61 (s. 2H). 4.34 (s. 2H).
Etapa D: 1 -(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno
Figure imgf000034_0003
Se añadió hidruro sodico (65.5 mg. 1.638 mmol. 60 % en aceite mineral) a una solucion de 1-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3 -hexafluoropropan-2-il)-4-((fenilsulfonil)metil)benceno (100 mg. 0.205 mmol) y (Z)-1.4-diclorobut-2-eno (77 mg. 0.614 mmol) en N.N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla resultante se agito en nitrogeno durante un fin de semana. se inactivo con agua (3 ml). se diluyo con acetato de etilo (30 ml). se lavo con agua (2x10 ml) y salmuera (10 ml). se seco (sulfato magnesico). se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice. eluyendo con 5-25 % de acetato de etilo en hexanos. dio el Ejemplo 1 en forma de un solido blanco (84 mg. rendimiento del 75 %). CL/EM (M+18): 558.3; Tiempo de retencion de CL: 4.690 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz. CDCh) 6 ppm 7.58 - 7.47 (m. 3H). 7.45 - 7.27 (m. 11H). 5.69 (s. 2H). 4.64 (s. 2H). 3.69 (d. J=16.1 Hz. 2H). 3.10 (d. J=16.3 Hz. 2H).
Ejemplo 2
1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(4-(1-(fenilsulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000034_0004
Una mezcla de 1-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno (82 mg. 0.152 mmol. del Ejemplo 1) e hidroxido de paladio sobre carbono al 20 % (42.6 mg. 0.061 mmol) en metanol (10 ml) se agito a presion de hidrogeno en balon durante 4 h. Se hidro axiñdaodi dóe paladio sobre carbono al 20 % adicional (42.6 mg. 0.061 mmol). La mezcla se hidrogeno a 276 kPa (40 psi) de hidrogeno durante 3 h usando un agitador Parr. El analisis de CLEM mostro que la olefina se redujo, pero el eter bencflico se mantuvo intacto. La mezcla se filtro para retirar el catalizador. El filtrado se concentro y se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con 5-25 % de acetato de etilo en hexanos, para dar 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopentil)benceno. Una mezcla de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-(fenilsulfonil)ciclopentil)benceno, hidroxido de paladio sobre carbono al 20 % (150 mg), metanol (10 ml) y acetato de etilo (5 ml) se hidrogeno a 40 psi de hidrogeno durante 3 h usando un Agitador Parr. El analisis de CLEM mostro que la desbencilacion se completo. El filtrado se concentro. La cromatograffa de gel de sflice, eluyendo con 10-30 % de acetato de etilo en hexanos, dio el producto impuro. El material se purifico adicionalmente mediante CL/EM preparativa con las condiciones siguientes: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partfculas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 25-65 % de B durante 25 minutos, despues una parada de 10 minutos al 65 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 2 (17,7 mg). CL/EM (M+1): 470,1; Tiempo de retencion de CL: 1,732 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (400 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,45 - 7,27 (m, 11H), 5,69 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,69 (d, J=16,1 Hz, 2H), 3,10 (d, J=16,3 Hz, 2H).
Ejemplo 3
1 -(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno
Etapa A: 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((fenilsulfonil)metil)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000035_0001
Se añadió 4-fluorobencenosulfinato sodico (12,62 g, 69,3 mmol) en pequenas porciones a una solucion agitada de 2-(4-(bromometil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (20,00 g, ~70 % pura de la Etapa A del Ejemplo 1) en N,N-dimetilformamida (80 ml). La mezcla se calento ligeramente durante la adicion. Despues de 6 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (1 l, se lavo con agua (3x200 ml) y salmuera (100 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en diclorometano (40 ml), se trituro con hexanos (400 ml), se agito durante 30 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con hexanos (100 ml) y se seco al vacfo para dar 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-((fenilsulfonil)metil)fenil)propan-2-ol en forma de un solido de color blanco (14,84 g, 82 % de rendimiento). CL/EM (M+23): 439,2; 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,64 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 2H), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,59 (s, 1H).
Etapa B: 1-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)benceno
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil) metil)fenil)propan-2-ol (14,84 g, 35,6 mmol), bromuro de bencilo (6,71 g, 39,2 mmol) y carbonato potasico (14,78 g, 107 mmol) en N,N-dimetilformamida (150 ml) se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (100 ml), se diluyo con acetato de etilo (800 ml), se lavo con agua (2x200 ml) y salmuera (50 ml), se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se disolvio en tolueno (40 ml), se trituro con hexanos (500 ml), se agito durante 30 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con hexanos (100 ml) y se seco al vacfo para dar un primer lote de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)benceno en forma de un solido de color amarillo (14,239 g). El filtrado se concentro. La cromatograffa de gel de sflice, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en hexanos, dio el segundo lote del producto deseado en forma de un solido de color blanco (1,480 g). El rendimiento combinado del producto es 87 %. CL/EM (M+18): 524,3; Tiempo de retencion de CL: 4,486 min (h PlC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,31 (m, 5H), 7,23 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,34 (s, 2H).
Etapa C: 1 -(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno
Figure imgf000036_0001
Se añadió hidruro sodico (0,395 g, 9,87 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) a una solucion de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)benceno (1,000 g, 1,975 mmol) y (Z)-1,4-diclorobut-2-eno (0,444 g, 3,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agito a 0 °C en nitrogeno durante 1,5 h, se inactivo con cloruro de amonio saturado (50 ml), se diluyo con acetato de etilo (150 ml), se lavo con agua (2x50 ml) y salmuera (25 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 5-25 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 3 en forma de un solido blanquecino (770,7 mg, rendimiento del 70 %). CL/EM (M+18): 576,3; Tiempo de retencion de CL: 4,715 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 9H), 7,06 - 6,93 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,65 (d, J=16,3 Hz, 2H), 3,11 (d, J=16,3 Hz, 2H).
Ejemplo 4
1 -(2-(benciloxi)-1,1.1.3.3.3 -hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)benceno
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno (20 mg, 0,036 mmol, del Ejemplo 3) e hidroxido de paladio sobre carbono al 20 % (40,2 mg, 0,057 mmol) en metanol (8 ml) y acetato de etilo (4 ml) se agito a presion de hidrogeno en balon durante 15 h. La mezcla se filtro para retirar el catalizador y el filtrado se concentro. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partfculas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 45-100% B durante 15 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 4 (9,9 mg, rendimiento del 47 %). CL/EM (M+18): 578,1; Tiempo de retencion de CL: 3,313 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCla-CDaOD) 6 ppm 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,32 (m, 5H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 7,05 - 6,96 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 2H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,83 -1,70 (m, 2H).
Ejemplo 5
1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno (403 mg, 0,722 mmol, del Ejemplo 3) e hidroxido de paladio sobre carbono al 20 % (1,267 g, 1,804 mmol) en metanol (10 ml) y acetato de etilo (5 ml) se hidrogeno a 40 psi de hidrogeno usando un agitador Parr durante 18 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en hexanos, dio el producto impuro deseado. El material se disolvio en diclorometano (2 ml), se trituro con hexanos (14 ml) y se agito durante 30 min. La suspension se recogio por filtracion para dar el Ejemplo 5 en forma de un solido blanco (132,2 mg, rendimiento del 39 %). CL/EM (M+23): 493,3; Tiempo de retencion de CL: 4,208 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,57 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 6,97 - 6,85 (m, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,92 - 2,77 (m, 2H), 2,39 - 2,25 (m, 2H), 2,16 - 1,98 (m, 2H), 1,80 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 6
1-f1-(4-fluorobencenosulfonil)ciclopentil)-4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-metoxipropan-2-il)benceno
Figure imgf000037_0001
Una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol (20 mg, 0,043 mmol, del Ejemplo 5), yodometano (18,1 mg, 0,128 mmol) y carbonato potasico (29,4 mg, 0,213 mmol) en N.N-dimetiiformamida (1 ml) se agito a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se filtro y se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partfculas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: B al 35­ 100 % durante 15 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 6 (16,2 mg, rendimiento del 78 %). CL/EM (M+18): 502,2; Tiempo de retencion de CL: 2,437 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,47 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,05 - 6,97 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,15 - 2,03 (m, 2H), 1,83 -1,70 (m, 2H).
Ejemplo 7
1 -[1 -(4-fluorobencenosulfonil)ciclopentil1-4-(heptafluoropropan-2-il)benceno
Figure imgf000037_0002
Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,025 ml, 0,191 mmol) a una solucion de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol (30 mg, 0,064 mmol, del Ejemplo 5) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente. El vial de reaccion se cerro hermeticamente, se agito a temperatura ambiente durante 15 h y a 85 °C durante 15 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con bicarbonato sodico saturado (1 ml), se diluyo con diclorometano (60 ml), se lavo con agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono el Ejemplo 7 (18,0 mg, rendimiento del 54 %). CL/e M (M+18): 490,0; HPLC RT= 4,58 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,47 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,26 -7,09 (m, 2H), 6,98 - 6,84 (m, 2H), 3,01 - 2,75 (m, 2H), 2,46 - 2,22 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 2H), 1,82-1,61 (m, 2H).
Ejemplo 8
1 -(2-cloro-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-(Y4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)benceno
Figure imgf000037_0003
Se añadió cloruro de tionilo (0,051 ml, 0,699 mmol) a una solucion de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol (47 mg, 0,100 mmol, del Ejemplo 5) en piridina (0,2 ml, 2,473 mmol) a temperatura ambiente. Despues de 15 h a reflujo, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se trato con acido clorh fdrico 1 N (5 ml). Despues de agitar durante 10 min, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x10 ml), se lavo con agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono el compuesto del tftulo (25,0 mg, rendimiento del 46 %). CL/EM (M+18): 505,9; HPLC RT= 4,63 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,67 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,36 - 7,10 (m, 4H), 7,02 - 6,80 (m, 2H), 3,01 - 2,62 (m, 2H), 2,49 - 2,18 (m, 2H), 2,20 - 1,96 (m, 2H), 1,83 - 1,49 (m, 2H).
Ejemplo 9
1.1.1.3,3.3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-amina
Etapa A: 1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-il trifluorometanosulfonato
Figure imgf000038_0001
Se añadió metoxido potasico (19,68 mg, 0,281 mmol) a una solucion de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol (120 mg, 0,255 mmol, del Ejemplo 5) en tolueno (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 1 h y se concentro. El residuo se disolvio en tolueno (1 ml) y se enfrio a 0 °C. Se una solucion añ eandió diclorometano 1,0 M de anhidrido trifluorometansulfonico (0,332 ml, 0,332 mmol). La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se agito durante 5 h. Despues de la adicion de acetato de etilo (60 ml), la mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatografia en gel de silice, eluyendo con 0­ 20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono trifluorometanosulfonato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ilo (65 mg, rendimiento del 42 %). CL/EM (M+18): 619,9; 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,04 (m, 2H), 7,04 - 6,81 (m, 2H), 2,99 -2,76 (m, 2H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,16 - 1,97 (m, 2H), 1,80 - 1,60 (m, 2H).
Etapa B: 1-(2-azido-1,1,1,3,3.3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenilfsulfonil)ciclopentil) benceno
Figure imgf000038_0002
Se añadió acido trifluoroacetico (0,5 ml, 6,49 mmol) a una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-il trifluorometanosulfonato (60 mg, 0,100 mmol) y azida sodica (19,42 mg, 0,299 mmol) a temperatura ambiente. Despues de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, se anadio azida sodica adicional (19,42 mg, 0,299 mmol). Despues de 2 h a 45 °C, se anadio otra porcion de azida sodica (19,42 mg, 0,299 mmol) y la mezcla se agito durante 2 h adicionales 45 °C. La mezcla se inactivo con hidroxido de amonio (0,5 ml), se diluyo con diclorometano (60 ml), se lavo con agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatografia en gel de silice, eluyendo con 0 al 20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono 1-(2-azido-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil) benceno (30 mg, rendimiento del 61 %). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,65 - 7,45 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,27 - 7,10 (m, 2H), 7,03 - 6,80 (m, 2H), 3,00 - 2,62 (m, 2H), 2,35 - 2,21 (m, 2H), 2,11-1,96 (m, 2H), 1,82 - 1,58 (m, 2H).
Etapa C: 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-amina
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 1-(2-azido-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)benceno (30 mg, 0,061 mmol) y paladio sobre carbono al 5 % (12,89 mg, 0,012 mmol) en diclorometano (4 ml) y metanol (4 ml) se agito en hidrogeno (30 psi) durante 3 h. La mezcla resultante se filtro para retirar el catalizador. El filtrado se concentro para proporcionar el Ejemplo 9 (27 mg, rendimiento del 89 %). CL/EM (M+23): 492,1; HPLC RT= 4,25 min (HPLC analitica Metodo B); 'H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,79 - 7,48 (m, 2H), 7,48 - 7,07 (m, 4H), 7,18 - 6,83 (m, 2H), 3,03 - 2,57 (m, 2H), 2,51 - 2,20 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,84-1,51 (m, 2H).
Ejemplo 10
1,1,1-trifluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol
Etapa A: 1 -fluoro-4-((4-yodobencil)sulfonil)benceno
Figure imgf000038_0004
Se añadió 4-fluorobencenosulfinato sodico (3,52 g, 19,33 mmol) en varias porciones a una solucion agitada de 1-(bromometil)-4-yodobenceno (4,10 g, 13,81 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml). La reaccion fue ligeramente exotermica. La suspension resultante se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 15 h, se diluyo con agua (120 ml), se agito durante 15 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con agua (3x30 ml) y se seco al vado para dar 1-fluoro-4-((4-yodobencil)sulfonil)benceno en forma de un solido blanco (5,130 g, rendimiento del 99 %). CL/EM (M+23): 399,1; HPLC RT= 3,773 min (HPLC analfiica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,69 - 7,58 (m, 4H), 7,15 (t, J =8,6 Hz, 2H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 4,23 (s, 2H).
Etapa B: 1 -fluoro-4-((1 -(4-yodofenil)ciclopentil)sulfonil)benceno
Figure imgf000039_0001
Una solucion de 1-fluoro-4-((4-yodobencil)sulfonil)benceno (2,190 g, 5,82 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se anadio durante 5 min a una suspension de hidruro sodico (1,164 g, 29,1 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) y 1,4-dibromobutano (2,51 g, 11,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 ml) a 0 °C. Despues de 2 h a 0 °C, la mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (20 ml), se diluyo con agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x60 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatografia en gel de sflice, eluyendo con 2-20 % de acetato de etilo en hexanos, dio 1-fluoro-4-((1-(4-yodofenil)ciclopentil)sulfonil)benceno en forma de un solido blanco (1,853 g, rendimiento del 70 %). CL/EM (M+23): 453,0; HPLC RT= 4,371 min (HPLC analitica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,62 - 7,52 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 2H), 7,07 - 6,98 (m, 2H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 2,83 - 2,69 (m, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,09 - 1,96 (m, 2H), 1,73 - 1,59 (m, 2H).
Etapa C: 1,1,1-trifluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol
Figure imgf000039_0002
Una solucion de pentano 1,7 M de ferc-butillitio (0,342 ml, 0,581 mmol) se anadio a una solucion de 1-fluoro-4-((1-(4-yodofenil)ciclopentil)sulfonil)benceno (100 mg, 0,232 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agito en una atmosfera de nitrogeno durante 10 min. Se 1,1,1-trifluoropropan-2-ona aña (0d,ió083 ml, 0.930 mmol). Despues de agitar durante 30 minutos a -78 °C, la mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (3 ml), se diluyo con acetato de etilo (30 ml), se lavo con agua (2x5 ml) y salmuera (5 ml), se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatografia en gel de sfiice, eluyendo con 5-40 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 10 como un Kquido incoloro (37,4 mg, rendimiento del 33 %). CL/EM (M+23): 439,2; HPLC RT= 4,045 min (HPLC analitica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 4H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 2,13 -1,98 (m, 2H), 1,77 (d, J=0,7 Hz, 3H), 1,73 - 1,65 (m, 2H).
Ejemplo 11
1,3-difluoro-2-(((1,1,1 -trifluoro-2-(4-(1 -((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000039_0003
Se añadió hidruro sodico (14,60 mg, 0,365 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) a una solucion de 1,1,1-trifluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentil)fenil)propan-2-ol (15,2 mg, 0,037 mmol, del Ejemplo 10) y 2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (22,67 mg, 0,110 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de agitar en una atmosfera de nitrogeno durante 18 h, la mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (2 ml), se diluyo con acetato de etilo (15 ml), se lavo con agua (2x3 ml) y salmuera (3 ml), se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 100 mm, parficulas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, parficulas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 35-100 % de B durante 10 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que conteman el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrifuga para dar el Ejemplo 11 (15,3 mg, rendimiento del 77 %). CL/EM (M+18): 560,2; HPLC RT= 2,51 min (HPLC analitica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCI3-CD3OD) 6 ppm 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 4H), 7,05 - 6,91 (m, 4H), 4,57 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,40 - 4,32 (m, 1H), 2,83 (td, J=14,7, 7,7 Hz, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 2,14 - 2,01 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,83 - 1,67 (m, 2H).
Ejemplo 12
1 -(difluoro(fenil)metil)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)benceno
Etapa A: (4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)(fenil)metanol
Figure imgf000040_0001
Se añadió una solucion de eter 2,0 M de cloruro de isopropilmagnesio (0,209 ml, 0,418 mmol) a una solucion de 1-fluoro-4-((1-(4-yodofenil)ciclopentil) sulfonil)benceno (60 mg, 0,139 mmol, de la Etapa B del Ejemplo 10) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 30 min a 0 °C, se anadio benzaldehfdo (44,4 mg, 0,418 mmol). La mezcla resultante se agito a 0 °C durante 30 min y se calento a temperatura ambiente durante 1 h. Despues de inactivar con agua (1 ml), la mezcla se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con 0 al 30 % de acetato de etilo en hexanos, para proporcionar (4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)(fenil)metanol (40 mg, rendimiento del 66 %). CL/Em (M+18): 428,2; HPLC RT= 4,06 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,44 - 7,34 (m, 4H), 7,34 - 7,21 (m, 3H), 7,21 - 7,02 (m, 4H), 6,89 - 6,66 (m, 2H), 5,82 (d, J=1,5 Hz, 1H), 2,81 - 2,57 (m, 2H), 2,28 (dt, J=13,0, 6,4 Hz, 2H), 2,07 -2,01 (m, 2H), 1,75 - 1,60 (m, 2H).
Etapa B: (4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)fenil)metanona
Figure imgf000040_0002
Se añadió peryodinano de Dess-Martin (43,4 mg, 0,102 mmol) a una solucion de (4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)(fenil)metanol (35 mg, 0,085 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente. La suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se inactivo con bicarbonato sodico saturado (2 ml) y se diluyo con diclorometano (60 ml). La mezcla resultante se lavo con agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0 al 20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono (4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)(fenil)metanona (25 mg, rendimiento del 68 %). CL/EM (M+1): 409,1; HPLC RT= 4,24 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 ppm 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,71 - 7,54 (m, 3H), 7,54 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 4H), 7,10 - 6,80 (m, 2H), 2,99 - 2,64 (m, 2H), 2,46 - 2,19 (m, 2H), 2,16 - 1,96 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H).
Etapa C: 1 -(difluoro(fenil)metil)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)benceno
Figure imgf000040_0003
Una mezcla de (4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)(fenil) metanona (20 mg, 0,049 mmol) y Deoxofluor (271 pl, 1,469 mmol) se calento a 90 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 15 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con diclorometano (50 ml), se lavo con bicarbonato sodico saturado, agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0 al 20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono el Ejemplo 12 (9,0 mg, rendimiento del 43 %). CL/EM (M+23): 453,0; HPLC RT= 4,52 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,56 - 7,30 (m, 7H), 7,30 - 7,11 (m, 4H), 6,97 - 6,70 (m, 2H), 2,94 - 2,68 (m, 2H), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,80 - 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 13
1 -fluoro-4-((1-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-fenoxipropan-2-il)fenil)ciclopentil)sulfonil)benceno
Figure imgf000041_0001
Se añadió hidruro sodico (7,65 mg, 0,191 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) a una solucion de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)fenil)propan-2-ol (15 mg, 0,032 mmol, del Ejemplo 5) y difeniliodonio yoduro (26,0 mg, 0,064 mmol) en tolueno (1 ml) en nitrogeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calento a reflujo durante 4 h, se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con bicarbonato sodico saturado (1 ml). Despues de la adicion de acetato de etilo (60 ml), la mezcla se lavo con agua, salmuera, se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0 al 20 % de acetato de etilo en hexanos, proporciono el compuesto del tftulo (3,0 mg, rendimiento del 16 %). CL/EM (M+23): 569,0; HPLC RT= 4,80 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,25 -7,09 (m, 4H), 7,00 - 6,85 (m, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 2H), 2,43 - 2,26 (m, 2H), 2,14 - 2,00 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,72 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 14
rac-(1R.3R)-3-(4-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanol
Figure imgf000041_0002
Una solucion de tetrahidrofurano 1 M de complejo de tetrahidrofurano borano (8,95 ml, 8,95 mmol) se anadio gota a gota a una solucion de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno (2,00 g, 3,58 mmol, del Ejemplo 1) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito en nitrogeno y se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Despues de 20 h, la mezcla se enfrio a 0 °C, y se inactivo con la adicion gota a gota de agua (20 ml). Una solucion al 30 % de peroxido de hidrogeno (3,66 ml, 35,8 mmol) e hidroxido sodico 1 N (17,90 ml, 17,90 mmol) se anadieron gota a gota y la mezcla se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyo con salmuera (80 ml), agua (80 ml), y se extrajo con diclorometano (3x120 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 20-50 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 14 en forma de un solido blanco (1,801 g, rendimiento del 82 %, contaminado con aproximadamente un 10 % del isomero alcohol cis). CL/EM (m 18): 594,2; Tiempo de retencion de CL: 4,510 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCla-CDaOD) 6 ppm 7,90 (d, J=8,7, 5,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 4H), 7,41 (s, 5H), 7,22 (td, J=8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=9,4, 2,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,63 (t, J=5,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J=13,4 Hz, 1H), 3,15 - 3,04 (m, 1H), 2,67 - 2,58 (m, 1H), 2,55 (dd, J=13,4, 5,0 Hz, 1H), 2,43 - 2,30 (m, 1H), 1,92 (dd, J=12,9, 9,4 Hz, 1H).
Ejemplo 15
rac-(1R.3R)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1.1.1,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentanol
Figure imgf000041_0003
Una mezcla de (1 S,3S)-3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanol (1,425 g, 2,472 mmol, del Ejemplo 14) e hidroxido de paladio sobre carbono al 20 % (3,82 g, 5,44 mmol) en acetato de etilo (15 ml) y metanol (30 ml) se hidrogeno en hidrogeno (276 kPa (40 psi)) usando un agitador Parr durante 15 h. La mezcla de reaccion se filtro y la torta de filtro se aclaro con acetato de etilo.
El filtrado se concentro. La cromatograffa de gel de sflice, eluyendo con 20-70 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 15 en forma de un solido blanco (1,083 g, rendimiento del 90 %, contaminado con aproximadamente un 10 % del isomero alcohol cis). CL/EM (M+23): 509,2; Tiempo de retencion de CL: 3,853 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,61 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 2H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 3,16 (dd, J=14,9, 6,1 Hz, 1H), 2,86 (ddd, J= 14,1, 7,9, 4,6 Hz, 1H), 2,59 (dt, J=14,3, 8,6 Hz, 1H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 1,80 (ddd, J= 12,5, 8,3, 3,9 Hz, 1H).
Ejemplos 16 y 17
(1 S,3S)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1.1,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentanol y(1R,3R)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1.1.1,3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentanol
Figure imgf000042_0001
rac-(1R,3R)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentanol (1,083 g, del Ejemplo 15) se separo en sus componentes homoquirales usando una columna AS-H quiral, 10 % de metanol en CO2, 40 °C, 140 bares para proporcionar (1S,3S)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentanol (493 mg) como el primer eluyente de la columna y (1R,3R)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3 -hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentanol (474 mg) como el segundo eluyente de la columna. Ambos ejemplos estan contaminados con aproximadamente un 10 % de isomero alcohol cis.
Ejemplo 18
1.3-difluoro-2-(((1,____________ 1.1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Etapa A: 1.3-difluoro-2-((1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000042_0002
Una mezcla de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-ol (12,625 g, 30,3 mmol, de la Etapa A del Ejemplo 3), 2-(bromometil)-1,3-difluorobenceno (6,59 g, 31,8 mmol) y carbonato potasico (12,57 g, 91 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 ml) se agito en una atmosfera de nitrogeno a temperatura ambiente durante 22 h. La mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (100 ml), se diluyo con acetato de etilo (800 ml), se lavo con agua (3x100 ml) y salmuera (50 ml), se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se trato con diclorometano (20 ml) y tolueno (40 ml), se sonico, se trituro con hexanos (500 ml), se agito durante 15 min y se filtro. La torta de filtro se lavo con hexanos (100 ml) y se seco al vacfo para dar el primer lote de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno en forma de un solido blanco (14,881 g). El filtrado se concentro. La cromatograffa de gel de sflice, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en hexanos, dio el segundo lote del producto deseado en forma de un solido de color blanco (0,735 g). La cantidad combinada del producto es 15,616 g (95 % de rendimiento). CL/EM (M+18): 560,2; Tiempo de retencion de CL: 4,460 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 7,68 - 7,57 (m, 4H), 7,37 (tt, J== 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,01 - 6,91 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 4,36 (s, 2H).
Etapa B: 1.3-difluoro-2-(((1.1.1.3,3.3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000042_0003
Una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (2,788 g, 5,14 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se anadio gota a gota a una suspension agitada de hidruro sodico (0,720 g, 17,99 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) y (Z)-1,4- diclorobut-2-eno (0,964 g, 7,71 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de 10 min a 0 °C y 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con cloruro de amonio saturado (20 ml), se diluyo con acetato de etilo (400 ml), se lavo con agua (2x150 ml), salmuera (50 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se trato con diclorometano (10 ml), se sometio a ultrasonidos durante 2 min, se trituro con hexanos (80 ml), se agito durante 1 h y se filtro. La torta de filtro se lavo con hexanos (50 ml) y se seco al vacfo para dar un primer lote de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (1,629 g). El filtrado se concentro. La cromatograffa de gel de sflice, eluyendo con 0-30 % de acetato de etilo en hexanos, dio el segundo lote del producto en forma de un solido amarillo (0,813 g). La cantidad combinada del Ejemplo 18 es 2,441 g (rendimiento del 80 %). CL/EM (M+18): 612,4; Tiempo de retencion de CL: 4,696 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,60 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 5H), 7,05 - 6,90 (m, 4H), 5,74 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 3,68 (d, J=16,3 Hz, 2H), 3,14 (d, J=16,3 Hz, 2H).
Ejemplo 19
(1R.3s.5S)-3-(4-(2-(benciloxi)-1.1.1,3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-oxabiciclof3.1.01hexano
Figure imgf000043_0001
Se añadió acido 3-cloroperbenzoico (169 mg, 0,752 mmol, 77 % puro) a una solucion de 1 -(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno (140 mg, 0,251 mmol, del Ejemplo 3) en diclorometano (5 ml). Despues de agitar durante 15 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con eter (30 ml), se lavo con solucion acuosa 1 M de sulfito sodico (2x5 ml), hidroxido sodico acuoso 1 N (3x5 ml), agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 19 en forma de un solido blanco (107,4 mg, rendimiento del 67 %). CL/EM (M+18): 592,5; Tiempo de retencion de CL: 4,533 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 5H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,18 -7,10 (m, 2H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,09 (d, J=15,2 Hz, 2H), 2,85 (d, J=15,2 Hz, 2H).
Ejemplo 20
(1R.3s.5S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1,3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-6-oxabiciclof3.1.01hexano
Figure imgf000043_0002
Acido 3-Cloroperbenzoico (136 mg, 0,606 mmol, 77 % puro) se a una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1 a,1ñ,a1d,3ió,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (120 mg, 0,202 mmol, del Ejemplo 18) en diclorometano (5 ml). Despues de agitar durante 15 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con eter (30 ml), se lavo con solucion acuosa 1 M de tiosulfato sodico (2x5 ml), hidroxido sodico acuoso 1 N (3x5 ml), agua (5 ml), salmuera (5 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 5-40 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 20 en forma de un solido blanco (103,3 mg, rendimiento del 82 %). CL/EM (M+18): 628,3; Tiempo de retencion de CL: 4,480 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCh) 6 ppm 7,55 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 (tt, J=8,4, 6,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 7,03 - 6,86 (m, 4H), 4,69 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,11 (d, J=15,0 Hz, 2H), 2,87 (d, J=15,2 Hz, 2H).
Ejemplo 21
(1R.2S.4s)-4-(4-(2-(benciloxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-4-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentano-1,2-diol
Figure imgf000044_0001
W-oxido de 4-metilmorfolina (76 mg, 0,645 mmol) y tetroxido de osmio (0,270 ml, 0,021 mmol, solucion al 2,5 % en tbutanol) se anadieron a una solucion de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-il)-4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopent-3-en-1-il)benceno (120 mg, 0,215 mmol, del Ejemplo 3) en acetona (3 ml), tetrahidrofurano (1,5 ml), agua (0,75 ml) y ferc-butanol (0,75 ml). Despues de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (30 ml), se lavo con agua (2x5 ml), salmuera (5 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 20­ 60 % de acetato de etilo en hexanos, dio el Ejemplo 21 en forma de un solido blanco (113,6 mg, rendimiento del 80 %, contaminado con aproximadamente un 10 % del isomero alcohol cis). CL/EM (M+18): 610,7; Tiempo de retencion de CL: 4,425 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CDCfi) 6 ppm 7,48 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 7,24 - 7,10 (m, 4H), 6,97 - 6,86 (m, 2H), 4,70 - 4,51 (m, 4H), 3,12 (dd, J=14,9, 6,1 Hz, 2H), 2,58 -2,41 (m, 4H).
Ejemplo 22
(1R.2S.4s)-4-((4-fluorofenil)sulfonil)-4-(4-(1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentano-1.2-diol
Figure imgf000044_0002
Una mezcla de (1R,2S,4s)-4-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-4-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentano-1,2-diol (110 mg, 0,186 mmol, del Ejemplo 21) e hidroxido de paladio sobre carbono al 20 % (326 mg, 0,464 mmol) en metanol (10 ml) y acetato de etilo (5 ml) se hidrogeno en 40 psi de hidrogeno usando un agitador Parr durante 15 h. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 30-100 % de acetato de etilo en hexanos, dio el producto deseado en forma de un solido blanco (85,6 mg, contaminado con un 6 % del isomero donde los dioles estan cis a la sulfona). El producto se disolvio en metanol (1 ml) y se trituro con diclorometano (20 ml), hexanos (10 ml) y se agito durante 30 min para dar una suspension. El solido se recogio por filtracion para dar el Ejemplo 22 (55,2 mg, rendimiento del 59 %). CL/EM (M+18): 520,3; Tiempo de retencion de CL: 3,655 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 7,59 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 4H), 7,11 - 6,98 (m, 2H), 4,38 (quint., J=4,2 Hz, 2H), 3,04 (dd, J=14,9, 6,3 Hz, 2H), 2,52 (dd, J=14,6, 5,4 Hz, 2H).
Ejemplo 23
(3aR.5s.6aS)-5-((4-fluorofenil)sulfonil)-5-(4-(1.1,1.3.3.3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)tetrahidro-3aH-ciclopentafd1f1,31dioxol-2-ona
Figure imgf000044_0003
Se añadió base de Hunig (0,035 ml, 0,198 mmol) se a una mezcla de (1R,2S,4s a)-ñ4a-(d(i4ó-fluorofenil)sulfonil)-4-(4-(1,1,1,3,3,3 -hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclopentano-1,2-diol (24,9 mg, 0,050 mmol, del Ejemplo 22) y 1,1'- carbonildiimidazol (16,07 mg, 0,099 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Despues de 5 h a temperatura ambiente, el analisis de CLEM mostro que la mayorfa del material de partida se mantuvo sin reaccionar. Se anadieron trifosgeno (14,71 mg, 0,050 mmol) y base de Hunig adicional (0,035 ml, 0,198 mmol). Despues de 3 dfas a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con hidroxido de amonio (2 gotas), se agito y se filtro. El filtrado se concentro. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 250 mm, partfculas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partfculas de 5 |jm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 20-60 % de B durante 25 minutos, despues una parada de 10 minutos al 60 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenlan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrlfuga para dar el Ejemplo 23 (16,7 mg, rendimiento del 63 %). CL/EM (M+18): 546,4; Tiempo de retencion de CL: 1,788 min (HPLC analltica Metodo B); RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 5 ppm 7,70 - 7,59 (m, 2H), 7,31-7,17 (m, 4H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 5,58 - 5,43 (m, 2H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 2,83 (d, J=15,9 Hz, 2H).
Ejemplo 24
1.3-difluoro-2-(((1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-metilenociclopentil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Etapa A: 1,3-difluoro-2-((1.1.1.3.3,3 -hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)vinil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000045_0001
Se añadió anhldrido acetico (10,35 ml, 110 mmol) a una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (14,88 g, 27,4 mmol, de la Etapa A del Ejemplo 18) y N.N.N'.N'-tetrametilmetanodiamina (14,97 ml, 110 mmol) en N,N-dimetilformamida (140 ml) a temperatura ambiente. El matraz de reaccion se equipo con un condensador, se coloco en un bano de aceite a 60 °C y se agito en nitrogeno durante 5 h. Se anadieron N.N.N'.N'-tetrametilmetanodiamina adicional (14,97 ml, 110 mmol) y anhldrido acetico (10,35 ml, 110 mmol) gota a gota y la mezcla se agito a 60 °C durante 15 h. Se anadio anhldrido acetico adicional (5 ml). Despues de 1 h a 60 °C, la mezcla se diluyo con acetato de etilo (1,2 l), se lavo con bicarbonato sodico saturado (3x200 ml), agua (200 ml), salmuera (200 ml), se seco (sulfato magnesico), se filtro y se concentro a presion reducida. La cromatografla en gel de sllice, eluyendo con 5-25 % de acetato de etilo en hexanos, dio 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)vinil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno impuro como un solido de color tostado (8,834 g). Este material se llevo a la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
Etapa B: 1.3-difluoro-2-((1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenilisulfonil)-3-metilenociclopentil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000045_0002
En un tubo cerrado hermeticamente de 25 ml, a una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil) vinil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (500 mg, 0,902 mmol) en tolueno (5 ml) se anadio acetato de 2-((trimetilsilil)metil)alilo (252 mg, 1,353 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (50,0 mg, 0,090 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (52,1 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico usando nitrogeno durante 15 min. El tubo de reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 120 °C durante 6 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x25 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatografla sobre gel de sllice, eluyendo con 10-15 % de acetato de etilo en hexanos, para dar 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-metilenociclopentil) fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno en forma de un solido amarillo palido (380 mg rendimiento del 69 %). CL/EM (M+18): 626,0; Tiempo de retencion de CL: 22,28 min (HPLC analltica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,60-7,50 (m, 2H), 7,41-7,22 (m, 5H), 6,95 (c, J = 8,4 Hz, 4H), 5,03 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,58 (dd, J = 16,8, 2,0 Hz, 1H), 3,10­ 2,90 (m, 3H), 2,49-2,28 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz): 5-70,47, -103,30, -114,43.
Ejemplo 25
(3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)metanol
Figure imgf000046_0001
A 0 °C, en una atmosfera inerte, se c aoñmapdlieójo de borano-metil sulfuro (0,493 ml, 0,986 mmol, solucion 2 M) se anadio a una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-metilenociclopentil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (200 mg, 0,329 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml). La mezcla se dejo calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h, despues se enfrio a 0 °C. Se solucion a dñeadió hidroxido sodico 1 M (3,29 ml, 3,29 mmol). Despues de agitar durante 20 min a 0 °C, se 30 % de pe arñoaxdidióo de hidrogeno (2 ml, 65,3 mmol). La mezcla se dejo calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyo con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida para obtener un solido gomoso amarillo palido (210 mg). El material bruto se purifico en combi-flash (columna de sflice 4 g red-sep, eluyendo con 40-45 % de acetato de etilo en hexanos) para producir (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil) sulfonil)ciclopentil)metanol (110 mg, 0,176 mmol, rendimiento del 53 %) como solidos blanquecinos, como mezcla de diastereomeros. CL/EM (M-1): 643,8; Tiempo de retencion de CL: 11,65 min (HPLC analftica Metodo D).
Ejemplo 26
Acido____________________________ 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxilico
Figure imgf000046_0002
A una solucion de (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)metanol (1,5 g, 2,394 mmol) en acetona (150 ml) a 0 °C se lentam aeñnatedió una solucion de color naranja-rojo de acido cromico [Preparacion de la solucion de acido cromico: se dicromato añadió sodico dihidrato (2,14 g, 7,18 mmol) a 9,5 ml de agua y se enfrio a 0 °C, a ello se acido añ saudlfiuórico (2,8 ml, 52,5 mmol) y se agito durante 15 min. El color de la mezcla se volvio naranja-rojo.]. La mezcla resultante se agito a 24 °C durante 4 h, se inactivo con agua (200 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El material semi-solido verdoso palido se trato con acetato de etilo:hexano (25 ml, relacion 1:9), se agito durante 5 min, y se dejo asentar durante otros 5 min. La solucion lfquida transparente se decanto. Se aplico un tratamiento de lavado similar a los solidos restantes durante otras dos veces. Finalmente los solidos se filtraron y se secaron al vacfo para producir "acido 3-(4-(2-((2,6- difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico como una mezcla de dos diastereomeros (1,30 g).
Ejemplos 27 y 28
rac-1-(4-((1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)etanona, y rac-1-(4-((1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanccarbonil)piperazin-1-il)etanona
Etapa A: acido rac-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxilico, y acido rac-(1 R.3S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxilico
Figure imgf000046_0003
La mezcla diastereomerica de acido 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico del Ejemplo 26 se separo por purificacion SCF para dar acido rac-(1 R,3R)-3-(4-(2-((2,6- difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (diastereomero 1, pico1, 248 mg) y acido rac-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (diastereomero 2, pico 2, 500 mg). Datos analíticos del diastereomero 1: CL/EM (M-1): 638,8; Tiempo de retencion de CL: 13,76 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 ppm: 7,60-7,55 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30 - 7,17 (m, 6 H), 4,63 (s, 2H), 3,23-3,17 (m, 1H), 3,08-3,03 (m, 1H), 2,89­ 2,67 (m, 2H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,33-2,29 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H). Datos analíticos del diastereomero 2: CL/EM (M-1): 638,8; Tiempo de retencion de CL: 13,90 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 ppm: 7,62-7,56 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 17,6, 8,4 Hz, 4H), 7,29-7,19 (m, 6 H), 4,64 (s, 2H), 2,96-2,85 (m, 1H), 2,83-2,69 (m, 3H), 2,49-2,39 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H).
Etapa B: rac-1-(4-((1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1,1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentanocarbonil)piperazin-1 -il)etanona
Figure imgf000047_0001
Una solucion de acido rac-(1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (10 mg, 0,016 mmol, diastereomero 1 de la Etapa A), 1-(piperazin-1-il)etanona (2,401 mg, 0,019 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (8,29 mg, 0,019 mmol) y base de Hunig (8,18 pl, 0,047 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El analisis de CLEM mostro que la reaccion se habfa completado. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: 19 x 250 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de acido trifluoroacetico; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de acido trifluoroacetico; Gradiente: 30-100 % de B durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 27 (10,3 mg, rendimiento del 87 %). CL/EM (M+18): 768,3; Tiempo de retencion de CL: 2,15 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 4H), 7,03 - 6,94 (m, 4H), 4,67 (s, 2H), 3,79 - 3,49 (m, 9H), 3,11 - 2,99 (m, 2H), 2,74 (dd, J=14,6, 9,6 Hz, 1H), 2,56 - 2,43 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 1H).
Etapa C: rac-1-(4-((1R.3S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1,1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentanocarbonil)piperazin-1 -il)etanona
Figure imgf000047_0002
Una solucion de acido rac-(1R,3S)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (10 mg, 0,016 mmol, diastereomero 2 de la Etapa A), 1-(piperazin-1-il)etanona (2,401 mg, 0,019 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (8,29 mg, 0,019 mmol) y base de Hunig (8,18 pl, 0,047 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El analisis de CLEM mostro que la reaccion se habfa completado. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: 19 x 250 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de acido trifluoroacetico; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con 0,1 % de acido trifluoroacetico; Gradiente: 30-100 % de B durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 27 (10,3 mg, rendimiento del 87 %). CL/EM (M+1): 751,2; Tiempo de retencion de CL: 2,12 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,61 - 7,56 (m, 2H), 7,48 - 7,38 (m, 3H), 7,32 (d, J=5,3 Hz, 2H), 7,00 (c, J =8,0 Hz, 4H), 4,69 (s, 2H), 3,72 - 3,42 (m, 8H), 3,21 (dd, J=13,6, 10,5 Hz, 1H), 3,04 (s a, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 1H), 2,67 (dd, J=13,6, 7,2 Hz, 1H), 2,51 (dt, J=13,7, 6,7 Hz, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 4H), 2,03 - 1,92 (m, 1H).
Ejemplos 29 y 30
1-(4-((1_______ S_______ 3_______ S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)etanona. y 1 -(4-((1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)etanona
Etapa A: acido rac-(1R.3S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico. y acido rac-(1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico
Figure imgf000048_0001
Acido rac-(1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (267 mg. diastereomero 1 de la Etapa 1 de los Ejemplos 27 y 28) se separo en sus componentes homoquirales usando una columna quiral Whelk-O1 (R.R 25 X 3 cm ID. 5 um. 12 % de metanol en CO2. 85 ml/min) para proporcionar acido (1S.3S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentanocarboxflico (enantiomero 1. 93 mg) como el primer eluyente de la columna y acido (1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (enantiomero 2. 120.4 mg) como el segundo eluyente de la columna. Datos analíticos del enantiomero 1: CL/EM (M+18): 658.3; Tiempo de retencion de CL: 4.633 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz. 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7.52 (d. J=8.4 Hz. 2H). 7.41 (tt. J=8.4. 6.5 Hz.
1H). 7.32 - 7.19 (m. 4H). 7.04 - 6.89 (m. 4H). 4.70 (s. 2H). 3.43 (quint.. J=8.2 Hz. 1H). 3.14 (dd. J= 14.5; 8.2 Hz. 1H).
3.04 - 2.91 (m. 1H). 2.62 (dd. J=14.6. 9.0 Hz. 1H). 2.54 - 2.38 (m. 2H). 2.12 - 1.96 (m. 1H). Datos analíticos del enantiomero 2: CL/EM (M+18): 658.2; Tiempo de retencion de CL: 4.638 min (HPLC analftica Metodo A); 1H RMN (400 MHz. 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7.52 (d. J=8.4 Hz. 2H). 7.40 (tt. J=8.4. 6.5 Hz. 1H). 7.32 - 7.19 (m.
4H). 7.03 - 6.92 (m. 4H). 4.68 (s a. 2H). 3.43 (quint.. J=8.2 Hz. 1H). 3.14 (dd. J= 14.5; 8.1 Hz. 1H). 3.06 - 2.92 (m.
1H). 2.62 (dd. J=14.5. 9.0 Hz. 1H). 2.54 - 2.40 (m. 2H). 2.11 - 1.96 (m. 1H).
Etapa B: 1-(4-((1S.3S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)
ciclopentanocarbonil)piperazin-1 -il)etanona
Figure imgf000048_0002
Una solucion de acido rac-(1S.3S)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (10 mg. 0.016 mmol. enantiomero 1 de la Etapa A). 1-(piperazin-1-il)etanona (2.401 mg. 0.019 mmol). hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (8.29 mg.
0.019 mmol) y base de Hunig (8.18 pl. 0.047 mmol) en acetonitrilo (0.5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 30 min. El analisis de CLEM mostro que la reaccion se habfa completado. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18. 19 x 100 mm. partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-100 % de B durante 10 minutos. despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 29 (10.2 mg. rendimiento del 82 %). CL/EM (M+18): 751.3; Tiempo de retencion de CL: 2.21 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz. 1:1 mezcla de CdCI3-CD3OD) 6 ppm 7.52 (d. J=8.3 Hz. 2H). 7.46 - 7.36 (m. 1H). 7.30 - 7.20 (m. 4H). 7.03 - 6.93 (m. 4H). 4.67 (s. 2H). 3.78 - 3.48 (m. 9H). 3.09 - 2.99 (m. 2H). 2.74 (dd. J=14.4. 9.7 Hz. 1H). 2.55 - 2.42 (m. 2H). 2.14 (d. J=11.7 Hz. 3H). 1.99 - 1.88 (m. 1 H).
Etapa C: 1-(4-((1R.3R)-3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentanocarbonil)piperazin-1-il)etanona
Figure imgf000049_0001
Una solucion de acido (1R,3R)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (10 mg, 0,016 mmol, enantiomero 2 de la Etapa A), 1-(piperazin-1-il)etanona (2,401 mg, 0,019 mmol), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (8,29 mg, 0,019 mmol) y base de Hunig (8,18 pl, 0,047 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) se agito a temperature ambiente durante 30 min. El analisis de CLEM mostro que la reaccion se habfa completado. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge Phenyl, 19 x 250 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 20-100 % de B durante 15 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 30 (10,5 mg, rendimiento del 85 %). CL/EM (M+18): 751,2; Tiempo de retencion de CL: 2,20 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,52 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,46 - 7,36 (m, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 4H), 7,03 - 6,95 (m, 4H), 4,67 (s, 2H), 3,79 - 3,47 (m, 9H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), 2,74 (dd, J=14,4, 9,7 Hz, 1H), 2,55 - 2,42 (m, 2H), 2,14 (d, J=11,7 Hz, 3H), 1,99 - 1,89 (m, 1 H).
Ejemplos 31 y 32
(3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo (diastereomeros 1 y 2.)
Figure imgf000049_0002
Acido 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluoro fenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico (100 mg, 0,156 mmol) se recogio en tolueno (4 ml) y se enfrio a 0 °C. A esto se anadio trietilamina (0,044 ml, 0,312 mmol) y azida difenilfosfonica (0,070 ml, 0,312 mmol). La mezcla de reaccion se calento lentamente a temperatura ambiente. Despues de 15 min a temperatura ambiente, la mezcla se calento a 40 °C con agitacion continua durante 2 h, se enfrio a temperatura ambiente y se inactivo con agua (10 ml). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se recogio en terc-butanol (3,0 ml) y calento en un microondas a 80 °C durante 2 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyo con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x50 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El material en bruto se purifico por HPLC preparativa (metodo de acetato amonico) para producir dos diastereomeros de (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)carbamato de terc-butilo. Diastereomero 1 (pico 1, 3,0 mg, 4,22 pmol, rendimiento del 2,7 %): CL/e M (M+18): 729,2; Tiempo de retencion de CL: 16,76 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 7,64 - 7,54 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,28-7,19 (m, 6 H), 6,93-6,88 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,07-2,99 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,32-2,13 (m, 2H), 1,82-1,56 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); RMN 19F (376 MHz): 6 -70,15, -104,33, -115,03. Diastereomero 2 (pico 2 , 3,0 mg, 4,22 pmol, rendimiento del 2,7 %): CL/e M (M-l00): 612; Tiempo de retencion de CL: 17,31 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 7,63-7,43 (m, 5H), 7,32-7,14 (m, 7H), 4,64 (s, 2H), 3,72 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 1,96-1,71 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); RMN 19F (376 MHz): 6 -69,97(m), -104,38-115,01.
Ejemplos 33 y 34
N-bencil-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanamina (diastereomeros 1 y 2.)
Etapa A: 2-(trimetilsilil)etil (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)carbamato (diastereomeros 1 y 2)
Figure imgf000050_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, acido 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro propan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentanocarboxflico (1,20 g, 1,873 mmol) se recogio en tolueno (40 ml) y se enfrio a 0 °C. A ello se añad trióietilamina (0,783 ml, 5,62 mmol) y azida difenilfosfonica (1,261 ml, 5,62 mmol). La mezcla de reaccion se calento gradualmente a temperatura ambiente y despues se calento a 40 °C. Despues de 30 min a 40 °C, la mezcla se enfrio a temperatura ambiente, se inactivo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2x100 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se recogio despues en 2-(trimetilsilil)etanol (2,0 ml) y se calento a 80 °C con agitacion durante 60 min. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El material en bruto se purifico por HPLC prep. (metodo de acetato amonico) para producir dos diastereomeros de 2-(trimetilsilil)etil (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)carbamato. Diastereomero 1 (pico 1 , 0,18 g, 0,238 mmol, rendimiento del 12,7 %): Cl/EM (M+18): 773,4; Tiempo de retencion de CL: 19,51 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 7,63-7,54 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 6 H), 7,10 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,28 (c, J = 7,3 Hz, 1H), 4,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,07 (dd, J = 7,1, 14,4 Hz, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 2,34-2,16 (m, 2H), 1,67­ 1,58 (m, 1H), 0,87 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 0,06 (s, 9H). Diastereomero 2 (pico 2, 0,37 g, 0,490 mmol, rendimiento del 26,1 %): CL/EM (M-1): 754,3; Tiempo de retencion de CL: 19,51 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 7,60-7,56 (m, 1H), 7,54-7,43 (m, 4H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 6 H), 4,64 (s, 2H), 4,06­ 4,00 (m, 2H), 3,77 (c, J = 7,9 Hz, 2H), 2,83-2,72 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 1H), 2,43-2,31 (m, 1H), 1,85-1,73 (m, 1H), 0,95-0,88 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).
Etapa B: 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanamina (diastereomero 1 )
Figure imgf000050_0001
El diastereomero 1 de 2-(trimetilsilil)etil (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentil)carbamato (0,30 g, 0,397 mmol) se recogio en diclorometano (5 ml) y se enfrio a 0 °C. A ello se añadió acido trifluoroacetico (0,092 ml, 1,191 mmol) a 0 °C. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y se seco por liofilizacion para dar la sal de TFA de 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il) fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanamina en forma de un solido blanco (310 mg). CL/EM (M+1): 612,3; Tiempo de retencion de CL: 9,40 min (HpLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 67,95 (s a, 2H), 7,64-7,48 (m, 3H), 7,36-7,18 (m, 8H), 4,64 (s, 2H), 4,02 (s a, 1H), 3,31-3,23 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,35 (dd, J = 8,2, 15,1 Hz, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H).
Etapa C: N-bencil-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanamina (diastereomero 1 )
Figure imgf000050_0002
El diastereomero 1 de 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluoro fenil)sulfonil)ciclopentanamina (25 mg, 0,041 mmol) se recogio en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se enfrio a 0 °C. A ello se anadieron base de Hunig (10,71 pi, 0,061 mmol) y bromuro de bencilo (3,89 pi, 0,033 mmol). Despues de agitar durante 8 h a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua frfa (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2x50 ml), salmuera (50 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico por HPLC prep. (metodo de acetato amonico) para producir solidos blancos de N-bencil-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil) ciclopentanamina (4,0 mg, rendimiento del 14 %). CL/EM (M+1): 702,2; Tiempo de retencion de CL: 17,24 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 67,64-7,54 (m, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,29-7,14 (m, 10H), 4,64 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,97 (dd, J = 14,3, 6,4 Hz, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,57- 2,52 (m, 1H), 2,28 (dd, J = 14,4, 6,0 Hz, 1H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,82 (s, 3H), 1,63-1,54 (m, 1H); RMN 19F (376 MHz): 6 -70,06,-104,53,-115,02.
Etapa D: N-bencil-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanamina (diastereomero 2 )
Figure imgf000051_0001
Siguiendo condiciones similares a las Etapas B y C, el diastereomero 2 de N-bencil-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3- hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanamina (Ejemplo 34) se sintetizo a partir del diastereomero 2 de 2-(trimetilsilil)etil (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentil)carbamato. CL/EM (M+1 ): 702,2; Tiempo de retencion de Cl : 17,32 min (Hp Lc analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 67,63-7,54 (m, 1H), 7,51-7,41 (m, 4H), 7,36-7,17 (m, 11H), 4,63 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,0 (m, 1H), 2,81-2,71 (m, 2H), 2,49- 2,42 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 1,91-1,81 (m, 1H), 1,79 (s, 1H), 1,76-1,65 (m, 1H); RMN 19F (376 MHz): 6 -70,05,-104,55,-115,03.
Ejemplo 35
1.3- difluoro-2-(((1.1.1.3.3,3-hexafluoro-2-(4-(1-(fenilsulfonil(ciclopropil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000051_0002
En un matraz de fondo redondo seco de 25 ml, una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (50 mg, 0,092 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (10 ml) se enfrio a 0 °C en atmosfera inerte. A ello se hidruro sodico (4,87 mg, 0,203 añ mamdioól) seguido de 1,2-dibromoetano (17,32 mg, 0,092 mmol). La mezcla de reaccion se dejo alcanzar temperatura ambiente y se agito a esa temperatura durante otra 1 h seguido de 60 °C durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo lentamente con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x15 ml). La fase organica combinada se lavo posteriormente con agua (2 x20 ml) y salmuera (20 ml), se seco(sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida para producir un lfquido gomoso amarillento (82 mg). El material bruto se purifico a traves de prep-HPLC para dar 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluoro fenil)sulfonil)ciclopropil)fenil)propan- 2-il)oxi)metil)benceno (12,18 mg, rendimiento del 23 %) como solidos blancos. CL/EM (M+l8 ): 586,0; Tiempo de retencion de CL: 21,0 (HPLC analftica Metodo D); RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 67,54 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8 ,8 , 5,2 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 2,00 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 2,0 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz): 6 -70,50, -103,63, -114,43.
Ejemplo 36
rac-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropil)metanol
Figure imgf000052_0001
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (50 mg, 0,092 mmol) en tetrahidrofurano seco (2 ml) en atmosfera inerte se enfrio a -78 °C. Se una solucion 1,6 M de f aeñrca-dbiuótillitio (0,138 ml, 0,221 mmol). Despues de agitar a -78 °C durante 1 h, se anadieron una solucion de 2-(bromometil)oxirano (12,63 mg, 0,092 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y perclorato de litio (9,81 mg, 0,092 mmol). La mezcla resultante se agito a -78 °C durante 2 h, a 25 °C durante 8 h y se inactivo con cloruro de amonio saturado (10 ml). Despues de la extraccion con acetato de etilo (3x10 ml), la fase organica combinada se lavo con agua (15 ml), salmuera (15 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por Prep-HPLC para dar rac-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropil)metanol como un solido blanco (7,55 mg, rendimiento del 14 %). Cl/EM (M+18): 616 ,6 ; Tiempo de retencion de c L: 18,7 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 6 7,60-7,55 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 4H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,88 (dd, J = 5,6, 4,4 Hz, 1H), 4,61 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,37-3,28 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 1H), 2,30 - 2,45 (m, 1H), 1,93 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H), 1,37 (t, J = 6,4 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz): 6 -70,07, -104,67, -115,07.
Ejemplo 37
2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropanocarboxilato de rac-(1R,2S)-ferc-butilo
Figure imgf000052_0002
A una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil) vinil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (500 mg, 0,902 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se anadio (2-(ferc-butoxi)-2-oxoetil)dimetilsulfonio (192 mg, 1,082 mmol) y DBU (0,299 ml, 1,984 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h. Despues de la evaporacion of acetonitrilo a presion reducida, el residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo el 15 % de acetato de etilo en eter de petroleo, para dar 2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropanocarboxilato de rac-(1R,2S)-ferc-butilo como un solido blanco (380 mg, rendimiento del 63 %). CL/EM (M+18): 686,7; Tiempo de retencion de CL: 22,1 min (HPLC analftica Metodo D); RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 6 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48­ 7,31 (m, 3H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 14,4, 9,6 Hz, 2H), 3,06 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 2,15 (dd, J = 9,2, 5,2 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 6,4, 5,2 Hz, 1H), 1,18 (s, 9H); RMN 19F (376 MHz): 6 -70,32, -102,73, -114,47.
Ejemplo 38
rac-(1R.2S)-2-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1,3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-N.N-dimetilciclopropanocarboxamida
Etapa A: acido rac-(1 R,2S)-2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropanocarboxflico
Figure imgf000052_0003
Se añadió acido trifluoroacetico (0,202 ml, 2,62 mmol) a una solucion de 2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropanocarboxilato de ferc-butilo (350 mg, 0,524 mmol, del Ejemplo 37) en acetonitrilo seco (7 ml) a 0 °C en una atmosfera inerte. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 12 h, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por Prep-HPLC para dar rac-((1R,2S)-2-(4-(2-((2,6- difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropil)metanol como un solido blanco (201 mg, rendimiento del 63 %). CL/EM (M+18): 629,8; Tiempo de retencion de CL: 18,7 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz): 6 13,02 (s a, 1H), 7,63-7,55 (m, 1H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27-7,20 (m, 4H), 4,60 (dd, J = 24, 10 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 8 ,8 , 8,0 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 9,2, 6,0 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 6,4 Hz, 1H). RMN 19F (376 MHz): 6 -69,89, -103,72, -115,06.
Etapa B: rac-(1R.2S)-2-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1,3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-N.N-dimetilciclopropanocarboxamida
Figure imgf000053_0001
Base de Hunig (0,017 ml, 0,098 mmol) y una solucion 2 M de tetrahidrofurano de dimetilamina (0,039 ml, 0,078 mmol) se anadieron a una mezcla de acido rac-(1R,2S)-2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopropanocarboxflico (12 mg, 0,020 mmol) y (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (17,33 mg, 0,039 mmol) en diclorometano (1 ml). Despues de 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con hidroxido de amonio (1 gota), se agito durante 5 min y se concentro. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: B al 35-100 % durante 15 minutos, despues una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 38 (9,6 mg, rendimiento del 77 %). CL/EM (M+1): 640,1; Tiempo de retencion de CL: 2,36 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,53 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 3H), 7,19 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,09 (t, J=8,6 Hz, 2H), 7,01 (t, J=7,9 Hz, 2H), 4,74 - 4,54 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,23 - 2,09 (m, 2H).
Ejemplo 39
1-f2-[(2,6-difluorofenil)metoxi1-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il}-4-[1-(4-fluorobencenosulfonil)ciclobutil)benceno
Figure imgf000053_0002
Se añadió hidruro sodico (14,75 mg, 0,369 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) a una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (20 mg, 0,037 mmol) y 1,3-diyodopropano (10,91 mg, 0,037 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml). Despues de 1 h a temperatura ambiente, se anadieron cloruro de amonio saturado (2 ml) y acetato de etilo (15 ml). La mezcla se lavo con agua (2x5 ml), salmuera (5 ml), se seco (sulfato de magnesio), se filtro y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 150 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 40-100 % de B durante 15 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 39 (13,2 mg, rendimiento del 62 %). CL/EM (M+18): 600,1; Tiempo de retencion de CL: 2,296 (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,56 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,50 - 7,41 (m, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,19 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,11 - 6,97 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 3,27 (ddd, J=13,9, 9,9, 5,9 Hz, 2H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 2,45 -2,30 (m, 1H), 2,13 - 1,97 (m, 1H).
Ejemplo 40
1,3-difluoro-2-(((1,1,1.3,3.3-hexafluoro-2-(4-(1 -((4-fluorofenil)sulfonil)-3-metilenociclobutil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno
Figure imgf000054_0001
A una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (2,0 g, 3,69 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml en atmosfera inerte se hidruro sod aiñcaod (i0ó,147 g, 3,69 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) y 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (0,461 g, 3,69 mmol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla se inactivo con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2x50 ml), salmuera saturada (100 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con 15 % de acetato de etilo en hexanos, para producir 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3 -hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-3- metilenociclobutil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (0,41 g, rendimiento del 19 %). c L/e M (M+18): 612,2; Tiempo de retencion de CL: 22,01 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 7,63 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 -7,36 (m, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 4 H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 4,63 (s, 2 H), 3,82 (dd, J = 17,2, 2,8 Hz, 2H), 3,39 (dd, J = 17,6, 2,0 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz): 670,05,-104,26,-115,08.
Ejemplo 41
(3-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)metanol
Figure imgf000054_0002
A una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(1-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-metilenociclobutil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (0,89 g, 1,497 mmol, del Ejemplo 40) en tetrahidrofurano (12 ml) en una atmosfera de nitrogeno se una solucion 1 a Mña ddeió complejo borano-dimetilsulfuro (0,426 ml, 4,26 mmol.) a 0 °C. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar 25 °C con agitacion continua durante 2 h despues se enfrio a 0 °C. Se añadió una solucion acuosa 1 M de NaOH (14,97 ml, 14,97 mmol). Despues de agitar durante 20 min, se anadio peroxido de hidrogeno (6,12 ml, 59,9 mmol, 30 %). La mezcla resultante se agito durante 2 h (durante este periodo la temperatura se llevo gradualmente a 25 °C). La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo solido de color blanco se lavo con una mezcla de acetato de etilo :eter de petroleo (20 ml, 1:10 ratio) para producir (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)metanol (0,8 g, rendimiento del 87 %) como una mezcla de dos diastereomeros basandose en el analisis de 1H RMN. CL/EM (M+18): 630,2; Tiempo de retencion de CL: 21,32 min (HPLC analftica Metodo D).
Ejemplos 42 y 43
acido_______________________ (1r,3r)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico, y acido____ (1 s,3s)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclopentanocarboxflico
Figure imgf000054_0003
Se añadió acido sulfurico (1,5 ml, 28,7 mmol) a una solucion de dicromato sodico dihidrato (1,16 g, 1,306 mmol) en agua (8 ml) a 0 °C. Despues de agitar durante 15 min a 0 °C, el color de la mezcla se volvio naranja rojo. Una solucion de (3-(4-(2-((2,6- difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)metanol (800 mg, 1,306 mmol) en acetona (55 ml) se anadio lentamente. La mezcla resultante se agito a temperature ambiente durante 3 h, se inactivo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera saturada (50 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida para dar una mezcla bruta (780 mg). Los dos diastereomeros se separaron por purificacion de SFC para dar acido (1r,3r)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanocarboxflico (Ejemplo 42, pico 1, 120 mg, rendimiento del 15 %) y acido (1s,3s)-3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanocarboxflico
(Ejemplo 43, pico 2, 300 mg, rendimiento del 37 %), ambos como un solido blanco. Datos analíticos para el Ejemplo
42: CL/EM (M+18): 644,2; Tiempo de retencion de CL: 16,30 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 12,48 (s a, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,32-7,14 (m, 6 H), 4,62
(s, 2H), 3,40-3,32 (m, 3H), 2,90 - 2,81 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz): 670,04, -103,92, -115,03. Datos analíticos para el Ejemplo 43: Cl/e M (M+18): 644,2; Tiempo de retencion de CL: 16,38 min (HPLC analftica Metodo D); 1H Rm N
(400 MHz, DMSO-d6 ): 6 12,50 (s a, 1H), 7,63-7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33­
7,18 (m, 6 H), 4,62 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,11- 3,06 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz): -70,03, -104,11, -115,05.
Ejemplo 44
(1s.3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclobutanocarboxamida
Etapa A: 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)4-(1-((4-fluorofenilsulfonil)-3-metilenociclobutil)benceno
Figure imgf000055_0001
A una solucion de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-((4-fluorofenil)sulfonil)metil)benceno (5,00 g,
9.87 mmol, de la Etapa B del Ejemplo 3) en N,N-dimetilformamida (45 ml) se h aidñraudroió sodico (0,395 g,
9.87 mmol, suspension al 60 % en aceite mineral) y 3-cloro-2-(clorometil)prop-1-eno (1,234 g, 9,87 mmol). Despues de 2 h a temperatura ambiente, la mezcla se inactivo con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml).
La capa organica combinada se lavo con solucion de salmuera saturada (100 ml), se seco(sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El producto bruto se purifico por cromatograffa en columna, usando combi-flash
(40 g columna Red-Sep) y eluyendo con 18 % de acetato de etilo en hexanos, para dar 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-il)4-(1-((4-fluorofenilsulfonil)-3-metilenociclobutil)benceno como un solido de color crema (1,0 g, rendimiento del 18 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,44-7,37 (m, 7H), 7,29-7,24 (m,
4H), 4,91 (t, J = 2 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,82-3,78 (dd, J = 17,8, 2,8 Hz, 2H), 3,38-3,33 (dd, J = 17,2, 2,4 Hz, 2H);
RMN 19F (376 MHz): -70,15, -103,88.
Etapa B: (3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)metanol
Figure imgf000055_0002
A una solucion de 1-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)4-(1-((4-fluorofenilsulfonil)-3-metilenociclobutil)benceno (2,6 g, 4,66 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) en una atmosfera de nitrogeno se anadio complejo borano-metil sulfuro (13,97 mmol, 1,326 ml) a 0 °C. La mezcla se agito durante 2 h mientras se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara gradualmente la temperatura ambiente, despues se enfrio a 0 °C. Se anadio una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 M (46,6 mmol, 46,6 ml). Despues de agitar durante 20 min, se una añ solucion al 35 % de peroxido de hidrogeno (186 mmol, 19,02 ml). La mezcla se agito durante 2 h mientras se dejo que la mezcla de reaccion alcanzara gradualmente la temperatura ambiente, se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2xl00 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El residuo solido blanco se lavo con 10 % de acetato de etilo en eter de petroleo (20 ml) para producir (3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenilsulfonil)ciclobutil)metanol (2,4 g bruto) como un solido blanco. CL/EM (M+18): 594,2.
Etapa C: Acido 3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanocarboxflico
Figure imgf000056_0001
Se añadió acido sulfurico (34,3 mmol, 1,831 ml) a una solucion de dicromato sodico dihidrato (4,68 mmol, 1396 mg) en agua (12 ml) a 0 °C. La solucion resultante se agito durante 15 min a 0 °C. El color de la mezcla cambio a naranja-rojo. Una solucion de (3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenilsulfonil)ciclobutil)metanol (1,561 mmol, 900 mg) en acetona (95 ml) se lentam aeñnatedió a la solucion naranja roja preparada anteriormente a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida para dar acido 3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenilsulfonil)ciclobutanocarboxflico (850 mg) como un solido gomoso blanquecino. Cl/EM (M-1 ): 589,0.
Etapa D: Acido (1 r,3r)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico y acido (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico
Figure imgf000056_0002
A una solucion de acido 3-(4-(2-(benciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenilsulfonil)ciclobutanocarboxflico (1,524 mmol, 900 mg) en metanol (45 ml) se paladio so abñraedi cóarbono (1,677 mmol, 178 mg). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente en atmosfera de hidrogeno a traves de camara de aire durante 3 h, despues se filtro a traves de un lecho de celite. El lecho de celite se aclaro con metanol (50 ml). La capa organica combinada se concentro para dar el producto bruto. El material en bruto se purifico por HPLC preparativa y SFC para producir acido (1r,3r)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico (diastereomero 1, 295 mg, rendimiento del 38,7 %) y acido (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3 -hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico (diastereomero 2, 470 mg, rendimiento del 61,6 %). Datos analíticos del enantiomero 1: CL/EM (M+18): 518,0; Tiempo de retencion de CL: 10,28 min (HPLC analftica Metodo F); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 67,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,25-3,07 (m, 3H), 2,80-2,75 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz): - 73,93, -104,06. Datos analíticos del enantiomero 2: Cl/EM (M+18 ): 518,0; Tiempo de retencion de CL: 10,11 min (HPLC analftica Metodo F); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 67,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 6 H), 3,25-3,16 (m, 2H), 2,79-2,71 (m, 3H); 19F RMN (376 MHz):-73,93,-104,44.
Etapa E: 3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-metilo
Figure imgf000056_0003
Se añadió cloruro de tionilo (0,066 ml, 0,899 mmol) gota a gota a una solucion agitada de acido (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico (150 mg, 0,300 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C. El vial de reaccion se cerro hermeticamente y se agito a 70 °C durante 1 h. Despues de la evaporacion del disolvente a presion reducida, el residuo se seco al vacfo para dar 3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-metilo bruto, que se uso en la siguiente reaccion sin purificacion. Cl/EM (M+18): 532,3.
Etapa F: 3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-metilo
Figure imgf000057_0001
Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,119 ml, 0,899 mmol) a una suspension de 3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-metilo bruto de la Etapa E en diclorometano (2 ml). El vial de reaccion se cerro hermeticamente y se agito a 50 °C durante 15 h. La CL-EM mostro que la reaccion estaba aproximadamente un 50 % completa. Se trifluoruro de (dietilamino)azuf areña addióicional (0,119 ml). Despues de 3,5 h a 50 °C, se otra porcion de a trñifaludoióruro de (dietilamino)azufre (0,119 ml). Despues de otras 18 h, la mezcla se inactivo cuidadosamente anadiendola lentamente a una solucion agitada de metanol (2 ml). La solucion resultante se concentro. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos, dio 3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-metilo como un solido blanquecino (0,122 g, rendimiento del 79 % en 2 etapas). CL/EM (M+23): 539,3; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,30 - 7,20 (m, 4H), 6,99 (t, J=8,6 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,62 -3,53 (m, 2H), 3,07 (quint., J=8,9 Hz, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 2H); 19F RMN (400 MHz, CDCla) d -75,67,-102,50,-182,73.
Etapa G: Acido (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico
Figure imgf000057_0002
Una solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico (1 ml, 1.00 mmol) se a una solucion de 3-((4-fluorofenil)sulfonil) a-ñadió 3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxilato de (1s,3s)-metilo (122 mg, 0,236 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente. Despues de 2 h a temperatura ambiente, el tetrahidrofurano volatil se evaporo a presion reducida. Despues de la adicion de acido clorh fdrico 1 N (1 ml), la suspension resultante se filtro. El solido se lavo con agua (2 ml) y se seco al vacfo para dar acido (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico como un solido blanco (0,118 g, rendimiento del 100 %). CL/EM (m +18): 520,3; 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 ppm 7,54 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,32 - 7,28 (m, 2H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,00 (t, J=8,5 Hz, 2H), 3,67 - 3,59 (m, 2H), 3,16 (quint., J=9,0 Hz, 1H), 2,94 - 2,86 (m, 2H); 19F RMN (400 MHz, CDCls) d -75,66, -102,30, -182,71.
Etapa H: (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclobutanocarboxamida
Figure imgf000057_0003
Se añadió base de Hunig (0,014 ml, 0,080 mmol) a una solucion agitada de acido (1s,3s)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico (8 mg, 0,016 mmol), clorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-amina (2,191 mg, 0,016 mmol) y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio (7,04 mg, 0,016 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) a temperatura ambiente. Despues de 16 h a temperatura ambiente, la reaccion se completo. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 25-100 % de B durante 15 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 44 (7,1 mg, rendimiento del 75 %). CL/EM (M+1): 586,3; Tiempo de retencion de CL: 2,03 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCla-CDaOD) 6 ppm 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 4H), 7,06 (t, J=8,5 Hz, 2H), 3,97 - 3,86 (m, 3H), 3,53 - 3,43 (m, 4H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 2H), 1,83 (dd, J=12,7, 2,1 Hz, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 2H).
Ejemplos 45 y 46
3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanamina (diastereomeros 1 y 2 , respectivamente)
Etapa A: (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1.1,3,3,3-________ hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)carbamato de 2 -(trimetilsilil)etilo
Figure imgf000058_0001
A una solucion de acido 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanocarboxflico (1,00 g, 1,59 mmol, mezcla de diastereomeros) en tolueno (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml en una atmosfera de nitrogeno se anadio trietilamina (0,667 ml, 4,79 mmol) a 0 °C. Despues de 5 min a 0 °C, se difenilfosforil a aziñdaadi (ó1,31 g, 4,79 mmol) y la mezcla se agito a 25 °C durante 30 min. Despues de inactivar con agua (100 ml), la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (100 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El material bruto se disolvio en 2-(trimetilsilil)etanol (4,9 ml, 31,9 mmol) y se calento a 80 °C durante 1 h. La mezcla resultante se concentro a presion reducida. El aceite amarillo bruto se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida para dar (3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-(4-fluorofensulfonil)ciclobutil)carbamato de 2-(trimetilsilil)etilo bruto (1,30 g), que se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional. CL/EM (M-1): 740,3.
Etapa B: 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanamina (diastereomeros 1 y 2 )
Figure imgf000058_0002
Una solucion de 2-(trimetilsilil)etil-(3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-(4-fluorophenSulfonil)ciclobutil) carbamato bruto de la Etapa A (1,30 g) en diclorometano (20 ml) y acido trifluoroacetico (1,42 ml, 18,2 mmol) se agito durante 2 h y se concentro a presion reducida. El aceite amarillo bruto se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). La capa organica combinada se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. La mezcla en bruto se purifico por SFC para dar dos diastereomeros de 3-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutanamina.
Diastereomero 1 (Ejemplo 45, pico 1, 270 mg, rendimiento del 25 %): CL/EM (M+1): 598,2; Tiempo de retencion de CL: 9,368 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 68,21 (s, 2H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,27 (m, 6 H), 4,62 (s, 2H), 3,69-3,60 (m, 1H), 3,27-3,18 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz): -70,03, -103,74, -115,07. Diastereomero 2 (Ejemplo 46 , pico 2, 100 mg, rendimiento del 9,2 %): CL/EM (M+1): 598,2; Tiempo de retencion de CL: 9,39 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ): 6 8,04 (s, 2H), 7,65-7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39- 7,35 (m, 2H), 7,32-7,16 (m, 6 H), 4,62 (s, 2H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz): -70,07, -103,46, -115,08.
Ejemplo 47
4-(2-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-metil-1H-pirazol
Etapa A: 4-bromo-1,2-bis(bromometil)benceno
Figure imgf000059_0001
Una solucion de 4-bromo-1,2-dimetilbenceno (2.0 g. 10.81 mmol) en tetracloruro de carbono (70 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml se agito a temperatura ambiente hasta que todos los solidos se disolvieron. N-bromosuccinimida (4,81 g. 27,0 mmol) y 2.2'- azobis(2-metilpropionitrilo) (0,044 g. 0,270 mmol) se anadieron y la mezcla se calento a 70 °C durante 1 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite. El lecho de celite se aclaro sobre tetracloruro de carbono (3x50 ml). El filtrado combinado se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. El material bruto se purifico por cromatograffa en columna combi-flash (Columna: 120 gm Red- Sep; eluyente: hexano). Las fracciones se recogieron y se concentraron a presion reducida para producir 4-bromo-1,2-bis(bromometil) benceno (2.1 g. rendimiento del 56,7 %) como un aceite gomoso incoloro. 1H RMN (400 MHz. CDCla): 67,56-7,51 (m. 1H). 7,44-7,41 (m. 1H). 7,25- 7,22 (m.
1H). 4,59 (s. 2H). 4,578 (s. 2H).
Etapa B: 5-bromo-2-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indeno
Figure imgf000059_0002
Una solucion de 1,3-difluoro-2-(((1.1.1,3,3,3-hexafluoro-2-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)propan-2-il)oxi)metil)benceno (0.6 g. 1,106 mmol) en N.N-dimetilformamida (5 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml se enfrio a 0 °C. Una suspension de hidruro sodico (44,2 mg. 1,10 mmol. suspension al 60 % en aceite mineral) y 4-bromo-1,2-bis(bromometil)benceno (379 mg. 1,10 mmol) se anadieron secuencialmente. La mezcla de reaccion se dejo alcanzar 25 °C y se agito a esa temperatura durante 2 h. Despues de inactivar mediante adicion lenta de agua frfa (100 ml). la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (50 ml). se seco (sulfato sodico), se filtro y se concentro a presion reducida. La mezcla bruta se purifico por Prep-HPLC para dar 5-bromo-2(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1.1.1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)2,3-dihidro-1H-indeno en forma de un solido de color blanco (120 mg. rendimiento del 15 %). CL/EM (M+18): 740,0; Tiempo de retencion de CL: 23,17 min (HPLC analftica Metodo D); 1H RMN (400 MHz. DMSO-d6 ): 6 7,64-7,56 (m. 5H). 7,55-7,44 (m. 2H). 7,36 (s. 1H). 7,29-7,20 (m. 5H). 7,13 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 4.67 (s,2H), 4,15 (dd. J= 17,8; 11,4 Hz. 2H). 3,75 (dd. J = 23,6, 17,6 Hz. 2H); RMN 19F (376 MHz): 6 -69,98, -104,14, -115,00.
Etapa C: 4-(2-(4-(2-((2.6-difluorobencil)oxi)-1.1.1.3.3.3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2.3-dihidro-1H-inden-5-il)-1-metil-1H-pirazol
Figure imgf000059_0003
Una mezcla de 5-bromo-2-(4-(2-((2,6-difluorobencil)oxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-2-((4-fluorofenil)sulfonil)-2,3-dihidro-1H-indeno (15 mg. 0,021 mmol). 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (8,63 mg. 0,041 mmol). Pd2(dba)3.CHCl3 (1.9 mg. 2,073 pmol), diciclohexil(2',4',6'- triisopropil-[1,1 '-bifenil]-3-il)fosfina (2.0 mg. 4,15 pmol) y fosfato potasico tribasico acuoso 2 M (0,031 ml. 0,062 mmol) se disolvio en dioxano (0.5 ml). El vial de reaccion se lavo abundantemente con nitrogeno, se cerro hermeticamente y se calento a 90 °C durante 3 h. Despues de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reaccion se diluyo con N.N-dimetilformamida (1 ml) y se filtro. El material bruto se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm. partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: 35-100 % de B durante 25 minutos, despues una parada de 5 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion centrffuga para dar el Ejemplo 47 (11,8 mg, rendimiento del 78 %). CL/EM (M+1): 725,3; Tiempo de retencion de CL: 2,47 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (400 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 6 ppm 7,73 - 7,62 (m, 4H), 7,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,48 - 7,36 (m, 3H), 7,28 - 7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,91 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,80 - 3,70 (m, 2H).
Los Ejemplos en la TABLA 1 a continuacion se prepararon de la misma manera que se indica en los ejemplos anteriormente, sustituyendo los intermedios amina, alcohol, acido, bromuro o sulfona apropiados.
T l 1
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Ejemplo 292
1-fluoro-4-(1-(4-(perfluoroetil)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno
Etapa A: 2.2.2-trifluoro-1-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)etanona
Figure imgf000086_0001
Una solucion de DMF (6.24 ml) de 1-(4-(bromometil)fenil)-2,2,2-trifluoroetanona (1 g. 3.74 mmol. preparada de acuerdo con el procedimiento de la bibliograffa: Numata. Tatsuo et al. Jpn. Kokai Tokkyo Koho. 63159375. 02 July 1988) y 4-fluorobencenosulfinato sodico (0.955 g. 5.24 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla se diluyo con agua (162 ml) y se dejo a temperatura ambiente durante una noche. Un cristal incoloro precipito como la primera cosecha de producto (0.0942 g. 7 %). Se obtuvo producto adicional (0.2508 g. 19 %) por concentraciones y filtraciones adicionales. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 57.68 - 7.61 (m. 4H). 7.19 (d. J= 8.4 Hz. 2H).
7.13 (t. J = 8.6 Hz. 2H). 4.34 (s. 2H); 19F RMN (376 MHz. CDCh) 5 -84.69. -102.88.
Etapa B: 1-fluoro-4-(4-(perfluoroetil)bencilsulfonil)benceno
Figure imgf000086_0002
Trifluoruro de (Dietilamino)azufre (0.036 ml. 0.270 mmol) se a una solucion en ClCH2CH2Cl (0.5 ml) añ daed 2ió.2.2-trifluoro-1-(4-(((4-fluorofenil)sulfonil)metil)fenil)etanona (15.6 mg. 0.045 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento despues a 50 °C durante una noche en un vial de seguridad cerrado hermeticamente. Despues de enfriarse a temperatura ambiente. el producto bruto se lentamente a MeOH (2 ml). a Lñaad sioólucion resultante se concentro. La cromatograffa en gel de sflice. eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo en hexanos. dio 1-fluoro-4-(4-(perfluoroetil)bencilsulfonil) benceno en forma de un solido blanco (5.1 mg. rendimiento 31 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 57.69 - 7.62 (m. 2H). 7.54 (d. J=8.3 Hz. 2H). 7.30 - 7.24 (m. 2H). 7.19 - 7.11 (m. 2H). 4.37 (s. 2H); 19F RMN (376 MHz. CDCla) 5 -84.75. -102.47. -115.20.
Etapa C: 1-fluoro-4-(1-(4-(perfluoroetil)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno
Figure imgf000086_0003
Una solucion de DMF (0.25 ml) de 1-fluoro-4-((4-(perfluoroetil)bencil) sulfonil)benceno (5.1 mg. 0.014 mmol) se anadio gota a gota a una suspension agitada de DMF (0.25 ml) de 1.4-dibromobutano (3.28 pl. 0.028 mmol) y NaH (2.77 mg. 0.069 mmol) a 0 °C en atmosfera de N2. Despues de 1 h a 0 °C. la reaccion se inactivo anadiendo HCl 1 M (0.2 ml) y se extrajo con EtOAc (2 ml). La solucion de EtOAc se concentro. La cromatograffa en gel de sflice. eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo en hexanos. dio 1-fluoro-4-(1-(4-(perfluoroetil)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno en forma de un solido blanco (5.2 mg. rendimiento del 88 %). CL/EM (M+23): 445.1; Tiempo de retencion de CL: 1.11 min (HPLC analftica Metodo I); RMN 1H (400 MHz. CDCh) 57.47 (d. J=8.4 Hz. 2H). 7.35 (d. J=8.7 Hz. 2H). 7.29 - 7.23 (m. 2H). 7.02 - 6.94 (m. 2H). 2.90 - 2.81 (m. 2H). 2.37 - 2.26 (m.
2H). 2.15 - 2.02 (m. 2H). 1.78 - 1.65 (m. 2H); 19F RMN (376 MHz. CDCh) 5 -84.76. -103.35. -115.30.
Ejemplo 293
1-fluoro-4-(1-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno
Etapa A: 1 -metil-4-( perfluoroprop-1 -en-2-il)benceno
Figure imgf000087_0001
Una solucion de DMF (100 ml) de 2,2,2-trifluoro-1 -(p-tolil)etanona (9,41 g, 50,0 mmol), 2-cloro-2,2-difluoroacetato sodico (15,25 g, 100 mmol) y trifenilfosfina (13,12 g, 50,0 mmol) se calento a 80 °C durante 1 h en atmosfera de N2. Se añadió hexano (400 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante una noche. Se separo la capa de hexano, se lavo con agua (2x50 ml) y salmuera (50 ml) respectivamente, se seco (MgSO4) y se concentro. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-5 % de acetato de etilo en hexanos, dio 1-metil-4-(perfluoroprop-1-en-2-il)benceno (3,95 g, 36 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 67,24 (s, 4H), 2,40 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCl3) 6 - 59,46, -76,00, -77,88.
Etapa B: 1-(1,1.1.3.3.3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenceno
Figure imgf000087_0004
Se añadió fluoruro de cesio (1,368 g, 9,00 mmol) a una solucion agitada de DMF (9,00 ml) de 1-metil-4-(perfluoroprop-1-en-2-il)benceno (1 g, 4,50 mmol) y yodometano (0,563 ml, 9,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calento a 60 °C durante 5 h en un vial de seguridad cerrado hermeticamente. El producto bruto se vertio en agua helada (200 ml) y se extrajo con hexanos (150 ml). La solucion de hexanos se lavo con 10% LiCl (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro para dar aceite amarillo. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-5 % de acetato de etilo en hexanos, dio una mezcla 1:1 (por analisis de 1H RMN) del 1-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenceno deseado y subproducto 1-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)-4-metilbenceno como un aceite incoloro. La mezcla se uso en la etapa C sin purificacion adicional, asumiendo un ~50 % de pureza del 1-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenceno deseado (0,427 g, 19 %).
Etapa C: 1-(bromometil)-4-(1,1.1 ,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)benceno
Figure imgf000087_0002
Una suspension de tetracloruro de carbono (1 ml) agitada de 1-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)-4-metilbenceno impuro (0,427 g, asumiendo el 50 % de pureza, 0,833 mmol), NBS (0,3284 g, 1,845 mmol) y AIBN (1,2 mg, 7,31 pmol) se calento a 90 °C en un vial de seguridad sellado hermeticamente durante 18 h. Se anadieron NBS (0,35 g) y AIBN (5 mg) adicionales. La mezcla se calento a 90 °C durante 4 h adicionales. Se enfrio a temperatura ambiente y se filtro. El filtrado se concentro. El residuo resultante (0,279 g) se uso en la etapa D sin purificacion adicional.
Etapa D: 1-fluoro-4-(4-(1.1.1.3.3.3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)bencilsulfonil)benceno
Figure imgf000087_0003
Una solucion de DMF (0,75 ml) de 1-(bromometil)-4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-metilpropan-2-il)benceno bruto (0,279 g, asumiendo un 50 % de pureza, 0,416 mmol) y 4-fluorobencenosulfinato sodico (0,367 g, 2,015 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 16 h. La suspension resultante se filtro. El filtrado se diluyo con EtOAc (10 ml) y 10 % LiCl (4 ml). Despues de la separacion en fases, la capa de EtOAc se lavo con 10 % LiCl (2 ml) despues se concentro. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-35 % de acetato de etilo en hexanos, dio una mezcla de 1-fluoro-4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan- 2-il)bencilsulfonil)benceno deseado y subproducto 1-fluoro-4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan- 2-il)bencilsulfonil)benceno en forma de un solido de color blanco (0,2537 g). Parte de la mezcla (0,054 g) se purifico adicionalmente por una segunda cromatograffa sobre gel de sflice, eluyendo con 0­ 30 % de acetato de etilo en hexanos, dio 1-fluoro-4-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)bencilsulfonil)benceno puro en forma de un solido de color blanco (0,0157 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 67,63 7,57 (m, 2H), 7,55 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,21 -7,15 (m, 2H), 7,14 - 7,07 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 1,86 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCla) 6 -69,53, -102,85.
Etapa E: 1-fluoro-4-(1-(4-(1,1.1.3,3.3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno
Figure imgf000088_0003
Una solucion de DMF (0,3 ml) de1-fluoro-4-((4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)bencil)sulfonil)benceno (15 mg, 0,036 mmol) se aña gdoitóa a gota a una solucion agitada de DMF (0,2 ml) de 1,4-dibromobutano (25 mg, 0,116 mmol) y NaH (13,4 mg, 0,335 mmol) a 0 °C. Despues de 1 h a 0 °C, la reaccion se interrumpio anadiendo HCl 2 M (180 pl) y el producto bruto se extrajo con EtOAc (3 ml). La fase EtOAc concentro. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-20 % de acetato de etilo en hexanos, dio una mezcla 3:1 (por analisis 1H RMN) del 1-fluoro-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno deseado e intermedio 1-(5-bromo-1-((4-fluorofenil)sulfonil)pentil)-4-(1, 1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)benceno sin ciclar. El material se purifico adicionalmente por HPLC preparativa quiral (columna Chiralcel OJ, 20 x 250 mm, partfculas de 20 pm, 10 % de EtOH en heptano con 0,1 % de dietilamina, 20 ml/min). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y se secaron mediante evaporacion por centrifugacion para dar 1-fluoro-4-(1-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-il)fenil)ciclopentilsulfonil)benceno (6,2 mg). CL/EM (M+18): 486,3; Tiempo de retencion de CL: 2,46 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (400 MHz, 1:1 mezcla de CDCI3 -CD3OD) 5 7,51 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,04 - 6,93 (m, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 2H), 2,42 - 2,30 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,87 (s, 3H), 1,78 - 1,64 (m, 2H).
Ejemplo 294
1 -acetil-N-(1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida
Etapa A: 1-acetil-N-((1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida
Figure imgf000088_0001
Una solucion de MeCN (0,5 ml) de 2-(4-((1s,3s)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (15 mg, 0,032 mmol del intermedio 1), cloruro de 1-acetilpiperidina-4-carbonilo (14 mg, 0,074 mmol) y base de Hunig (0,028 ml, 0,159 mmol) se agito a temperatura ambiente durante 45 minutos. La cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 0-10 % de MeOH en CH2Ch, dio 1-acetil- N-((1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida (17,6 mg, rendimiento del 89 %) como un solido blanco. CL/EM (M+1): 625,2; Tiempo de retencion de CL: 0,84 min (HPLC analftica Metodo I); 1H RMN (400 MHz, 1:1 mezcla de CDCI3 -CD3OD) 57,61 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,25 - 7,17 (m, 2H), 7,14 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 4,51 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,22 (quint., J =8,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,19 - 3,07 (m, 3H), 3,05 - 2,94 (m, 2H), 2,68 (td, J=12,7, 2,8 Hz, 1H), 2,43 (tt, J=11,4, 3,9 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,73-1,51 (m, 2H).
Etapa B: 1 -acetil-N-(1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida
Figure imgf000088_0002
Una solucion de ClCH2CH2Cl (0,3 ml) de 1-acetil-N-((1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida (9 mg, 0,014 mmol) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (11 pl, 0,086 mmol) se agito a 50 °C en un vial de seguridad cerrado hermeticamente. Trifluoruro de (dietilamino)azufre adicional (11 pl) se dos veces despues de 2 a yñ 1a8dió h. Despues de un calentamiento total de 25 h, el producto bruto se enfrio a temperatura ambiente y se lentamente a MeOH (1 ml). El ma ateñraiadlió se purifico a traves de CL/EM preparativa con las siguientes condiciones: Columna: Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, partfculas de 5 pm; Precolumna: Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, partfculas de 5 pm; Fase movil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Fase movil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato amonico 10 mM; Gradiente: 34-74 % de B durante 20 minutos, despues una parada de 6 minutos al 100 % de B; Flujo: 20 ml/min. Las fracciones que contenfan el producto deseado se combinaron y se secaron a traves de evaporacion por centrifugacion para dar 1 -acetil-N-((1 s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutil)piperidina-4-carboxamida (3,1 mg, rendimiento del 32 %). CL/EM (M+1): 627,3; Tiempo de retencion de CL: 1,98 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (500 MHz, 1:1 mezcla de CDCl3-CD3OD) 67,52 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 4H), 7,04 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,52 (d, J=13,4 Hz, 1H), 4,20 (quint., J =8,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J= 13,9 Hz, 1H), 3,20 - 3,10 (m, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 2,45 (tt, J=11,4, 3,8 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,88 - 1,78 (m, 2H), 1,72 -1,52 (m, 2H).
Los ejemplos en la TABLA 2 a continuacion se prepararon a partir de 2-(4-((1s,3s)-3-amino-1-((4-fluorofenil)sulfonil)ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3 -hexafluoropropan-2-ol (intermedio 1) o 2-(4-((1r,3r)-3-amino-1-(4-fluorofenilsulfonil) ciclobutil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (intermedio 2) o (1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanamina (intermedio 3) de la misma manera que se indica en la etapa A del Ejemplo 294 anteriormente, sustituyendo los reactivos acido o clorocarbamato apropiados.
T l 2
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Los ejemplos en TABLA 3 a continuacion se prepararon a partir de acido (1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico (diastereomero 2 de la Etapa D del Ejemplo 44) o acido (1r,3r)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)fenil)ciclobutanocarboxflico (diastereomero 1 de la Etapa D del Ejemplo 44) o acido (1s,3s)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclobutanocarbox[lico (de la Etapa G del Ejemplo 44) o acido (1s,3s)-3-(4-(2-(2,6-difluorobenciloxi)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)fenil)-3-(4-fluorofenilsulfonil)ciclobutanocarboxflico (Ejemplo 43) de la misma manera que se indica en la etapa A del Ejemplo 294 anteriormente, sustituyendo los reactivos amina apropiados.
T l
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Los ejemplos en TABLA 4 a continuacion se prepararon a partir de rac-2-(4-((1S,3R)-3-amino- 1-(4-fluorofenilsulfonil)ciclopentil)fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (preparado usando un procedimiento similar al de la sfntesis del Ejemplo 26 e Intermedio 1) o rac-(1R,3S)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclopentanamina (preparado usando un procedimiento similar al de la sfntesis del intermedio 3) de la misma manera que se indica en la etapa A del Ejemplo 294 anteriormente, sustituyendo los intermedios acido o clorocarbamato apropiados.
T l 4
Figure imgf000092_0002
Figure imgf000093_0001
Ejemplo 334
rac-1-Acetil-N-((1R,3 S)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclopentil)piperidina-4-carboxamida
Figure imgf000094_0001
Similar a la etapa B del Ejemplo 294, rac-1-Acetil-N-((1R,3S)-3-(4-fluorofenilsulfonil)-3-(4-(perfluoropropan-2-il)fenil)ciclopentil)piperidina-4-carboxamida se preparo a partir del Ejemplo 326. CL/EM (M+1): 641,3; Tiempo de retencion de CL: 2,06 min (HPLC analftica Metodo B); 1H RMN (400 MHz, 1:1 mezcla de CDCI3 -CD3OD) 5 7,50 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,26 - 7,20 (m, 2H), 7,01 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,52 (d, J=11,0 Hz, 1H), 4,25 (quint., J=7,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J=13,8 Hz, 1H), 3,20 - 3,09 (m, 1H), 2,98 - 2,81 (m, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 2H), 2,50 -2,34 (m, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 4H), 2,04 - 1,53 (m, 5H).
Ensayo de union SPA general a RORy
La union de ligandos potenciales a RORy se mide mediante competicion con [3H] 25-hidroxicolesterol (Perkin Elmer NET674250UC) usando un ensayo de union de tipo ensayo de proximidad de centelleo (SPA). El dominio de union de ligando de RORy humano (A262-S507) con una cola His N-terminal His se expresa en E. coli y se purifica usando cromatograffa de afinidad de mquel. Se incuban 15 ug/pocillo de RORy (A262-S507) con el compuesto de prueba a concentraciones variables en dilucion seriada 3 veces, con concentraciones finales que varfan de 16,6 pM a 0,28 nM durante 10 min a temperatura ambiente en tampon PBS (Invitrogen N.° 14190- 144) que contiene BSA libre de acidos grasos al 0,5 % (Gemini Bio-Products, n.° de Cat. 700-107P) y 0,1 % de glicerol (Sigma, n.° de Cat. G5516). Despues se anade [3H] 25-hidroxicolesterol 10 nM, y la reaccion se incuba durante 10 min. Se anaden 10 mg/ml de perlas de PVT con etiqueta de cobre-His (Perkin Elmer, n.° de cat RPNQ0095), y la mezcla se incuba durante 60 min. La reaccion se lee en un lector de placas de centelleo TopCount Microplate (Perkin Elmer). Los datos de competicion del compuesto de ensayo a lo largo de un intervalo de concentraciones se representaron graficamente como el porcentaje de inhibicion de radioligando unido especfficamente en ausencia del compuesto de prueba (porcentaje de la senal total). Despues de corregir con respecto a la union no especifica, se determinaron los valores de CI 50. El valor de CI50 se define como la concentracion del compuesto de prueba necesaria para reducir un 50 % la union especifica de [3H] 25-hidroxicolesterol y se calcula usando la ecuacion logistica de cuatro parametros para ajustar los datos normalizados.
Los valores CI50 de los compuestos de la invencion en el ensayo de union a RORy se proporcionan a continuacion.
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Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto que tiene la siguiente formula (I):
Figure imgf000102_0001
o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
A es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo de 3, 4 o 5 miembros;
B es un anillo fenilo;
R1 y R d11. ' son, independientemente en cada caso, hidrogeno, halo, CF3, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rOR1b (CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(C NR11 11, (CH2)rNRbC(O)Rc, CH bC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR 11"R 1"1H2)r R -(CH2)rC(O)NR11R11,
-( 2)rNR , -NR bbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2V-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR"R", -S(O)pNR 11"R 1"1, -NRb bS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R1b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -(CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R2 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R2a, =CR2aR2a, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2>C(O)R2b, -(CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11 -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c, -(CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc, -(CH2)rNR2bS(O)pNR11R11, -(CH2)r-carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a o -(CH2V-heterociclo de 4-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o un R22 junto con un R22 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a;
R2a es, indep Uendientemente en U cada caso, hidro Ugeno, =O, ha 'I 'lIo, 'I ' OI CF3, CN, NO2, -(CH •2'M)rORb, -(CH2)rS(O)pR ^b, -(CH2)rC(O)Rb, -(CHl2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)R b , -(CH2)rNR11R11, (CH2)rC(O)NR"RM, -(CH2)rNRbC(O)Rc (CH2)rNRbC(O)ORc -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra,a haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R2b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR"R' -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNRbC(O)ORc (CH2)rNRbC(O)NR11R11, -(CH2)rS(O)2NR11R11, -(CH2)rNRbS(O)2Rc alquilo C1.6 sustituido con 0-2 R , haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R , o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R2c es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra, un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra;
R se selecciona entre hidrogeno, halo, N3, CN, -(CH2)rOR -(CH2)rNR11R11, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R y cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R ; heterociclo de 4-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, sustituido con 0-3 Ra, o junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, un R3 se combina con un segundo R3 situado en un atomo adyacente para formar un carbociclo de 5-7 miembros o un heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p, cada uno opcionalmente sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1.6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R1d, -( C 1, -(CH2)rC 1, -(CH2)rNRbC(O)R1c, -(CH2)rNR , - ( C
C H
H 2
2 )
) r
r C
N (
R O
bb C )O
( R
O b
) ,
N -(
R C 11 " H
R 21 M ) 1rO 1 ', - (
( O
C )
H R
2 b
) r ,
S -(
( C
O H
) 2 2
N ) r
R N 1 R
" 111
R 1 M R 11
, -(CH 2)rNR b (O)NR 11
bS(O)2R c R 1
c, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R abC(O)ORc a, haloalquilo C1.6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R11 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o un (CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un R11 se combina con un segundo R11 para formar un heterociclo de 4­ 12 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rd;
Ra es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -( "C 'Hlj2 ')r ^OR ° b (CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Rf, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rd, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rd, - (CH2) Vr-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O)psustituido con 0-3 Rf, o (CH2)r-carbociclo de 6-10 atomos sustituido con 0-3 Rd d;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo (CH2V-C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rf, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CH2)r-heterociclo de -5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Re, independientemente en cada caso, se selecciona de hidrogeno, C(O)NRfRf, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6 o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1.6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u O(alquilo C1-6);
o Rf es, independientemente en cada caso, un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O), fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, CN, CF3, alquilo C1-6 y O(alquilo C1-6);
q y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 y 3;
p es 0, 1 o 2; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4.2
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1' es halo, CF3, o alquilo C1-6; y
R1 es hidrogeno NH2, CF3, halo, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R , -(CH2)rOR , o (CH2)r-fR 1a enilo sustituido con 0-3
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que
R3 es hidrogeno, halo, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb (CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, b c b c b 11 11 11 11 b c (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)OR NRbC(O)NR R , -S(O)pNR"R", -NRbS(O)pRcalquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1.6, -(CH2)r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra, un -(CH2)r-heteroarilo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, S u O sustituido con 0-3 Ra, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; y R3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo Ci -6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que tiene la siguiente formula
Figure imgf000104_0001
o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:
R 1' es halo, CF3, o alquilo C1-6;
R 1 es hidrogeno, NH 2, CF3, halo, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R 1a , -(CH 2)rOR1b, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 R1a;
R1a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, (CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, -(CH2)r-carbociclo de 3­ 14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R1b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, CF3, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)R 1d (CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2) irpC(O)NR11R11, -(CH n2)r ^NRbC ...(.O...) .R.1c, -( "CH2)rNRbC(O)OR' (CH2)rNRbC(O)NR11R11 -(CH2)rS(O)2NR11R11, (CH2)rNRbS(O)2Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo a C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 R , o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R 2 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R 2a , =CR 2a R 2a alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R2a, -(CH2)rOR2b (CH2)rC(O)R 2b b, -(CH2)rC(O)OR 2b , -(CH2)rOC(O)OR 2b , -(CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR 22bbC(O)NR 1"1R 1"1, -(CH2)rC(O)NR 1111R 11 , -(CH2)rNR 22bbC(O)R 22cc, -(CH2)rNR 22bbC(O)OR 22cc, -(CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o un R2 junto con un R2 en un carbono adyacente se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o un heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de rbono y 1-4 hete seleccionados de N, O y S(O) o con 0-3 R 2a;
R 2a ca
es hidrogeno, NR 1 r 1 oa
R 1 t 1 omos
, o alquilo C 1-6 sustituido con 0-3 R ap sustituid
, o carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3
RR 2b es hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R a , cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 R a , o heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Ra,
R es independientemente en cada caso hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R , alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Ra, arilo C6-10 sustituido con 0-3 Ra, o un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3 Ra;
R2d es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, C(O)NR11R11, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Ra, un heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 Ra;
R3' y R3” son, independientemente, hidrogeno, halo, N3, CN, OR3b, -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a o cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a;
R3a es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, OCHF2, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)pRc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra;
R3b es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Ra o fenilo sustituido con 0-3 Ra;
R 11 es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R d , CF3, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 Rd, (CH)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; o, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un R11 se combina con un segundo R11 para formar un heterociclo de 4­ 7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 R
Ra es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rOR b (CH2)rS(O)pRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)OR' (CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11 (CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)OR -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2V carbociclo de 3-14 miembros, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf;
Rb es, independientemente en cada caso, hidrogeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.6 sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-carbociclo de 6-10 atomos sustituido con 0-3 Rd;
Rc es, independientemente en cada caso, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo (CH2)r-C3-6 sustituido con 0-3 Rf, -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O, y S(O)p sustituido con 0-3 Rf, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rd es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NReRe, -NReC(O)ORc, C(O)NReRe, -NReC(O)Rc, CO2Rc, -NReSO2Rc, SO2Rc, alquilo C1.6 sustituido con 0-3 Rf, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o -(CH2)r-heterociclo de -5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rf; Re, independientemente en cada caso, se selecciona de hidrogeno, C(O)NRfRf, alquilo C1.6, cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf;
Rf es, independientemente en cada caso, hidrogeno, =O, halo, CN, NH2, NH(alquilo C1- 6), N(alquilo C1-6)2, SO2(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), OH, cicloalquilo C3-6, CF3 u O(alquilo C1-6);
o Rf es, independientemente en cada caso, un -(CH2)r-heterociclo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados entre N, O, y S(O), fenilo o cicloalquilo C3-6, cada grupo opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados de halo, CN, CF3, alquilo C1-6 o O(alquilo C1-6);
p y q son, independientemente en cada caso, 0, 1 o 2; y
r es 0, 1, 2, 3 o 4.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R1' es CF3; y R1 es OR1b o halo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
R1' es F, CF3, CH3 y CH2CH3; y
R1 es:
OH, OMe, F, Cl, NH2, CH3, Ph, Bz, (CH2)2Ph,
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
Figure imgf000107_0002
y
R2 y R2” son, independientemente en cada caso, hidrogeno, =CR2aR2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2)rC(O)R2b, -(CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)NR11R11 , -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11 , -(CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c, -(CH2)rNR11R11 , -NR2bS(O)pRc, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o junto con los atomos a los que estan unidos, R2' y R2“ se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
Figure imgf000107_0003
y
R2 y R2” son, independientemente en cada caso, hidrogeno, =CR2aR2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2)rC(O)R2b (CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR (CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c (CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o junto con los atomos a los que estan unidos, R2' y R2“ se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que:
Figure imgf000108_0001
y
R2 y R2” son, independientemente en cada caso, hidrogeno, =CR2aR2a, -(CH2)rOR2b, -(CH2)rC(O)R2b (CH2)rC(O)OR2b, -(CH2)rOC(O)OR (CH2)rOC(O)NR11R11, -(CH2)rNR2bC(O)NR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, (CH2)rNR2bC(O)R2c, -(CH2)rNR2bC(O)OR2c (CH2)rNR11R11, -NR2bS(O)pRc, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a; o junto con los atomos a los que estan unidos, R2 y R2 se combinan para formar un anillo condensado sustituido con 0-3 R2a, en donde el anillo condensado se selecciona de carbociclo de 3-10 miembros sustituido con 0-3 R2a, o heterociclo de 3-7 miembros que comprende atomos de carbono y 1-4 heteroatomos seleccionados de N, O y S(O)p sustituido con 0-3 R2a.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que en el que R2” es hidrogeno y R2' es CO2R2b, C(O)NR11R11, -NR11R11, -NR2bC(O)R2c, -NR2bC(O)OR2c, o -NR2bC(O)NR11R11.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es:
hidrogeno, OH, NH2, =CH2, CO2H, -C(O)OMe, -NHSO2Me,
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
o junto con los atomos a los que estan unidos R2 se combina con R2" para formar un anillo condensado seleccionado entre
Figure imgf000110_0002
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicacion 4, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que R3 y R3' son, independientemente, hidrogeno, halo, N3, CN, -O(fenilo), -NH2, -NH(alquilo Ci_e), -N(alquilo Ci-a)2, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6.
13. Una composicion farmaceutica que comprende uno o mas compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o estereoisomeros o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y un vehfculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o un estereoisomero o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en un metodo para diagnosticar, prevenir o tratar en un sujeto una enfermedad o un trastorno seleccionados entre una enfermedad o un trastorno autoinmunitarios, asma, un trastorno o una enfermedad alergicos, un trastorno o una enfermedad metabolicos y cancer.
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