ES2713973T3 - Un método para discriminar solución de control a partir de una muestra fisiológica - Google Patents

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Abstract

Un método para calcular los criterios de discriminación para programar en un medidor de prueba para distinguir entre una muestra de sangre y una muestra de solución de control, el método comprendiendo los pasos de: (a) calcular un índice de interferencia y un índice de reacción residual para una pluralidad de muestras de solución de control, en el que el índice de interferencia incluye una suma de por lo menos dos valores de corriente medidos durante un primer potencial de prueba y el índice de reacción residual es una primera relación de dos valores de corriente medidos durante un segundo potencial de prueba y un tercer potencial de prueba, respectivamente; y (b) calcular una línea de discriminación en base a un análisis de regresión del índice interferente y el índice de reacción residual para la pluralidad de muestras de solución de control.

Description

DESCRIPCION
Un metodo para discriminar solucion de control a partir de una muestra fisiologica
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La determinacion de la concentracion del analito en fluidos fisiologicos (por ejemplo, un fluido de ensayo, tal como sangre o productos derivados tales como plasma) es de creciente importancia para la sociedad de hoy. Tales ensayos encuentran uso en una variedad de aplicaciones y ajustes, incluyendo ensayos de laboratorio clmico, pruebas en casa, etc., donde los resultados de tales ensayos juegan un papel prominente en el diagnostico y manejo de una variedad de condiciones de la enfermedad. Los analitos de interes incluyen glucosa para la gestion de diabetes, colesterol para controlar las condiciones cardiovasculares, y similares.
Un metodo comun para los ensayos de determinacion de la concentracion de analito se basa en la electroqmmica. En tales metodos, una muestra lfquida acuosa se coloca en una camara de reaccion de la muestra en una celda electroqmmica compuesta de al menos dos electrodos, es decir, un electrodo de referencia y de trabajo, donde los electrodos tienen una impedancia que los hace adecuados para medicion amperometrica o coulometrica. El componente a analizar se deja reaccionar directamente con un electrodo, o directa o indirectamente con un reactivo para formar un oxidable (o reducible) en una cantidad correspondiente a la concentracion del componente a analizar, es decir, el analito. La cantidad de la sustancia oxidable (o reducible) presente se estima entonces electroqmmicamente y relacionada con la cantidad de analito presente en la muestra inicial.
Un dispositivo automatizado, por ejemplo, un medidor de prueba electroqmmico se emplea tipicamente para determinar la concentracion del analito en la muestra. Muchos medidores de prueba permiten ventajosamente una concentracion de analito, y por lo general una pluralidad de concentraciones de analito, que se almacenan en la memoria del medidor. Esta caractenstica proporciona al usuario la posibilidad de revisar los niveles de concentracion de analito en un penodo de tiempo, frecuentamente como un promedio de los niveles de analito previamente recogidos, siempre que de promedio se realiza de acuerdo con un algoritmo asociado con el medidor. Sin embargo, para asegurar que el sistema esta funcionando correctamente, el usuario de vez en cuando realizara la prueba de uso de un fluido de control en lugar de muestra de sangre. Tales fluidos de control (tambien conocidos como soluciones de control) son generalmente soluciones acuosas que tienen una concentracion conocida de glucosa. El usuario puede realizar una prueba con la solucion de control y comparar los resultados se muestran con la concentracion conocida para determinar si el sistema esta funcionando correctamente. Sin embargo, una vez que se realiza la prueba de solucion de control, el nivel de concentracion de glucosa del fluido de control se almacena en la memoria del medidor. De este modo, cuando un usuario tiene por objeto revisar las pruebas anteriores y/o la concentracion de promedio de los resultados de pruebas anteriores, los resultados pueden estar sesgados a la concentracion del nivel de analito de fluido de control.
Por lo tanto, es deseable ser capaz de distinguir las soluciones de control y fluidos de muestra durante una prueba. Una opcion es marcar manualmente los fluidos como lfquidos de prueba o de control. Sin embargo el marcado automatico sena preferible ya que minimiza la interaccion del usuario y aumenta la facilidad de uso.
Como tal, no hay interes continuo en el desarrollo de nuevos metodos y dispositivos para uso en la determinacion de concentraciones de analito en una muestra. De particular interes sena el desarrollo de tales metodos y dispositivos que incluyen la capacidad para marcar de forma automatica una muestra como fluido de control o el lfquido de prueba y para almacenar o excluir medidas en consecuencia. De particular interes sena el desarrollo de tales metodos que son adecuados para uso con los ensayos de determinacion de concentracion de analito de base electroqmmica.
RESUMEN
La presente invencion proporciona generalmente metodos para calcular los criterios de discriminacion para programar en un medidor de prueba para distinguir entre una muestra de sangre y una solucion de control como se define en las reivindicaciones.
En la presente tambien se describen metodos para usar una tira de ensayo en la que se aplica un potencial y se mide una corriente. Los valores de corriente se usan para determinar si una muestra es una muestra de sangre o una solucion de control en base a por lo menos una caractenstica. En la presente describen ademas metodos para calcular un criterio de discriminacion en base a por lo menos dos caractensticas. En la presente se describen ademas sistemas para distinguir entre muestras de sangre y soluciones de control.
En la presente tambien se describe un metodo para distinguir entre una muestra de sangre y una muestra de solucion de control. El metodo incluye introducir una muestra en una celda electroqmmica que tiene un primer y segundo electrodos y aplicar un primer potencial de prueba entre el primer electrodo y el segundo electrodo. Luego se mide un primer transitorio de corriente resultante. Se aplica un segundo potencial de prueba entre el primer electrodo y el segundo electrodo y luego se mide un segundo transitorio de corriente. El metodo tambien puede incluir aplicar un tercer potencial de prueba entre el primer electrodo y el segundo electrodo, y medir un tercer transitorio de corriente.
En base al primer transitorio de corriente, se calcula un primer valor de referencia relacionado con la cantidad de especies redox en la muestra. Ademas, en base al segundo y tercer transitorios de corriente, se calcula un segundo valor de referencia relacionado con la cinetica de reaccion. El primer y el segundo valores de referencia se usan para determinar si la muestra es una muestra de control o una muestra de sangre.
En un aspecto, el primer valor de referencia es proporcional a la concentracion de un interferente en la muestra. Por ejemplo, el primer valor de referencia puede ser un mdice de interferencia calculado en base a por lo menos un valor de corriente del primer transitorio de corriente. Los segundos valores de referencia pueden ser una funcion de un porcentaje completado de una reaccion qmmica. Por ejemplo, el segundo valor de referencia puede ser un mdice de reaccion residual calculado en base a por menos un valor de corriente del segundo transitorio de corriente y por lo menos un valor de corriente del tercer transitorio de corriente. En un aspecto, el mdice de reaccion residual se calcula en base a una relacion de un segundo valor de corriente y un tercer valor de corriente.
En otro aspecto, el metodo puede realizar el paso de medir la concentracion de un analito en la muestra. Si se encuentra que la muestra es una muestra de sangre, la concentracion medida puede almacenarse. A la inversa, si se encuentra que la muestra es una muestra de control, la concentracion medida puede marcarse, almacenarse por separado y/o descartarse.
Puede usarse clasificacion estadfstica para determinar si la muestra es una solucion de control o una muestra de sangre. Por ejemplo, puede usarse una ecuacion que representa una lmea de discriminacion derivada empmcamente para evaluar el primer y el segundo valores de referencia.
En otro aspecto, se aplica un potencial de circuito abierto a la celda electroqmmica antes del paso de aplicar el primer potencial de prueba. Ademas, se puede aplicar un potencial de circuito abierto despues del paso de aplicar el primer potencial de prueba.
En la presente se describe ademas un sistema para distinguir entre una muestra de sangre y una muestra de solucion de control, el sistema incluyendo una tira de prueba y un medidor de prueba. La tira de prueba comprende contactos electricos para el acoplamiento con el medidor de prueba y una celda electroqmmica. El medidor de prueba incluye un procesador adaptado para recibir datos de corriente de la tira de prueba, y el almacenamiento de datos que contienen criterios de discriminacion para distinguir una muestra de sangre de una muestra de control en base a la concentracion de antioxidantes y la cinetica de reaccion. Los criterios de discriminacion pueden derivarse de un mdice de interferencia que es representativo de la concentracion de antioxidante y un mdice de reaccion residual que es representativo de la cinetica de la reaccion. Por ejemplo, los criterios de discriminacion pueden incluir una lmea de discriminacion derivada empmcamente. El sistema puede incluir ademas una solucion de control que esta sustancialmente vacfa de especies redox.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las caractensticas novedosas de la invencion se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Una mejor comprension de las caractensticas y ventajas de la presente invencion se obtendra por referencia a la siguiente descripcion detallada que expone realizaciones ilustrativas, en que se utilizan los principios de la invencion, y los dibujos adjuntos de los cuales:
Figura 1A es una vista en perspectiva de una tira de ensayo a modo de ejemplo montado para su uso en el metodo descrito en el presente documento;
Figura lB es una vista en perspectiva en despiece ordenado de la tira de ensayo de la Figura 1A;
Figura 1C es una vista en perspectiva ampliada de una porcion proximal de la tira reactiva de la Figura 1A; Figura 2 es una vista en planta inferior de la tira de ensayo de la Figura 1A;
Figura 3 es una vista en planta lateral de la tira de ensayo de la Figura 1A;
Figura 4A es una vista en planta superior de la tira de ensayo de la Figura 1 A;
Figura 4B es una vista lateral parcial ampliada de la porcion proximal de la tira de prueba consistente con flechas 4A-4A de la figura 4A;
Figura 5 es un esquema simplificado que muestra un medidor de prueba de interfaz electricamente con partes de la tira de prueba;
Figura 6 muestra un ejemplo de una forma de onda potencial en la que el medidor de prueba se aplica a una serie de potenciales de circuito abierto y los potenciales de prueba para intervalos de tiempo prescrito; Figura 7 muestra un transitorio de corriente generada por el medidor de prueba que esta probando la tira reactiva con la forma de onda potencial de la Figura 6 con una muestra de solucion de control (CS, lmea de puntos) y una muestra de sangre (BL, lmea solida);
Figura 8 muestra la suma de los valores de corriente a 02. y 0,5 segundos para una solucion de control, plasma, una muestra de sangre con 48% hematocrit, y una muestra de sangre es 77% cuando se aplico un potencial de 20 mV;
Figura 9 es una vista ampliada de la Figura 7 que muestra una transitorio de corriente de primera prueba y una transitorio de corriente de segunda prueba para la solucion de control (CS) y la sangre (BL);
Figura 10 es un grafico que muestra una relacion no lineal entre el % de sustrato consumido y el mdice de reaccion residual para las muestras de sangre que tenga varios niveles de hematocrito y de la solucion de control (diamantes = 25% de sangre de hematocrito, cuadrados = 42% de sangre, triangulos = 60% de sangre de hematocrito, x = solucion de control; y
Figura 11 es un grafico que muestra una relacion entre un mdice interferente y un mdice de reaccion residual para una pluralidad de muestras de sangre (diamantes) y las muestras de la solucion de control (cuadrados).
DESCRIPCION DETALLADA DE REALIZACIONES ILUSTRATIVAS DE LA INVENCION
Los sistemas y procedimientos de la invencion son adecuados para su uso en la determinacion de una amplia variedad de analitos en una amplia variedad de muestras, y son particularmente adecuados para su uso en la determinacion de analitos en sangre entera o derivados de los mismos, donde un analito de particular interes es la glucosa. La divulgacion ofrece metodos para un medidor de prueba para determinar si la solucion de control o de sangre se ha aplicado a una tira de prueba. En un aspecto, al menos dos caractensticas se utilizan para distinguir entre una muestra de sangre y una solucion control. Se describen aqu estructuras de una tira de prueba ejemplar, la cual se puede utilizar con los metodos y sistemas descritos en este documento. Sin embargo, se describe adicionalmente en este documento metodos para el calculo de un criterio de discriminacion basado en al menos dos caractensticas. Ademas, se describe en este documento sistemas para distinguir entre una muestra de sangre y una solucion control.
Los presentes metodos se pueden utilizar, en principio, con cualquier tipo de celula que tiene celda electroqmmica separandose los electrodos primero y segundo y una capa de reactivo. Por ejemplo, una celda electroqmmica puede estar en la forma de una tira de prueba. En un aspecto, la tira de ensayo incluye dos electrodos opuestos separados por una capa espaciadora fina, en la que estos componentes definen una camara de reaccion de la muestra o de la zona en la que se encuentra una capa de reactivo. Un experto en la tecnica apreciara que otros tipos de tiras de prueba, incluyendo, por ejemplo, tiras de prueba con electrodos coplanares tambien se pueden usar con los metodos descritos en el presente documento.
Las figuras 1A a 4B muestran varias vistas de una tira de prueba ejemplar 62 adecuada para usarse con los metodos descritos en el presente documento. La tira de prueba 62 puede incluir un cuerpo alargado que se extiende desde un extremo proximal 80 a un extremo distal 82, y que tiene bordes laterales 56, 58. La porcion proximal de cuerpo 59 puede incluir una camara de reaccion 61 que tiene electrodos y un reactivo, mientras que la porcion distal de cuerpo de tira de prueba 59 puede incluir caractensticas adaptadas para comunicar electricamente con un medidor de prueba. El fluido fisiologico o solucion de control puede ser entregado a la camara de reaccion 61 y se analizaron electroqmmicamente.
En la realizacion ilustrativa, la tira de prueba 62 comprende una primera capa de electrodo 66 y una segunda capa de electrodo 64, con una capa de separacion 60 colocada entre los mismos. La primera capa de electrodo 66 puede proporcionar un primer electrodo 166 y una primera pista de conexion 76 para conectar electricamente el primer electrodo 166 a un primer contacto electrico 67. De manera similar, la segunda capa de electrodo 64 puede proporcionar un segundo electrodo 164 y una segunda pista de conexion para conectar electricamente el segundo electrodo 164 con un segundo contacto electrico 63.
En una realizacion, la camara de reaccion de muestra se define por el primer electrodo 166, el segundo electrodo 164, y el espaciador 60 como se muestra en las figuras 1A a 4B. Espedficamente, el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164 definen, respectivamente, la parte inferior y la parte superior de la camara de reaccion de la muestra 61. Un area de corte 68 de espaciador 60 puede definir las paredes laterales de la camara de reaccion de muestra 61. En un aspecto, la camara de reaccion 61 puede ademas incluir puertos 70 que proporcionan una entrada de muestra y/o un orificio de ventilacion. Por ejemplo, uno de los puertos puede proporcionar una entrada de muestra de fluido y el otro puerto puede actuar como un respiradero.
La camara de reaccion 61 puede tener un pequeno volumen que va desde aproximadamente de 0,1 microlitros a 5 microlitros, preferiblemente de aproximadamente 0,2 microlitros a aproximadamente 3 microlitros, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,3 microlitros hasta aproximadamente 1 microlitro. La provision del pequeno corte de volumen de muestra 68 puede tener una superficie de entre aproximadamente 0,01 cm 2 a aproximadamente 0,2 cm2, preferiblemente de aproximadamente 0,02 cm2 a aproximadamente 0,15 cm2, y mas preferiblemente de aproximadamente 0,03 cm2 a aproximadamente 0,08 cm2. Ademas, los electrodos primero y segundo 166, 164 pueden estar espaciadas en el intervalo de aproximadamente 1 micra a 500 micras, preferiblemente entre aproximadamente 10 micras y 400 micras, y mas preferiblemente entre aproximadamente 40 micras y 200 micras. El espaciamiento de los electrodos tambien puede permitir que se produzca el ciclo redox, donde el mediador oxidado genera en primer electrodo 166, pudiendose difundir al segundo electrodo 164 a reducirse, y posteriormente difundirse de nuevo al primer electrodo 166 a oxidarse de nuevo.
En el extremo distal del cuerpo de la tira de prueba 59, el primer contacto electrico 67 se puede utilizar para establecer una conexion electrica a un medidor de prueba. El segundo contacto electrico 63 se puede acceder por el medidor de prueba a traves de una muesca en forma de U 65, como se ilustra en la Figura 2. Un experto en la tecnica apreciara que la tira de prueba 62 puede incluir una variedad de contacto electrico alternativo configurado para conectar electricamente a un medidor de prueba. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. n° 6.379.513 divulga una conexion de celula electroqmmica.
En una realizacion, la primera capa de electrodo 66 y/o segunda capa de electrodo 64 puede ser un material conductor formado a partir de materiales tales como oro, paladio, carbono, plata, platino, oxido de estano, iridio, indio, y combinaciones de los mismos (por ejemplo, dopado de indio oxido de estano). Ademas, los electrodos se pueden formar mediante la disposicion de un material conductor sobre una hoja aislante (no mostrada) por una pulverizacion catodica, chapado no electrolttico, o un proceso de impresion de pantalla. La segunda capa de electrodo 64 puede ser un electrodo de oro pulverizado y primera capa de electrodo 66 puede ser un electrodo de paladio por bombardeo ionico. Los materiales adecuados que se pueden emplear como capa de separacion 60 incluyen la variedad de materiales aislantes, tales como, por ejemplo, plasticos (por ejemplo, PET, PETG, 20 poliimida, policarbonato, poliestireno), silicio, ceramica, vidrio, adhesivos, y combinaciones de los mismos.
La capa reactiva 72 puede estar dispuesto dentro de la camara de reaccion 61 utilizando un procedimiento tal como revestimiento por ranura, dispensacion desde el extremo de un tubo, de chorro de tinta, y la impresion de pantalla. Tales procesos se describen, por ejemplo, en los siguiente patentes de EE.UU. n° 6,749,887; 6.869.411; 6.676.995; y 6,830,934. La capa de reactivo 72 incluye al menos un mediador y una enzima y se deposita sobre el primer electrodo 166. Ejemplos de mediadores adecuados incluyen ferricianida, ferroceno, derivados de ferroceno, complejos de bipiridilo de osmio, y derivados de quinona. Ejemplos de enzimas adecuadas incluyen oxidasa de glucosa, deshidrogenasa de glucosa (GDH) basada en el cofactor de quinona de pirroloquinolina (PQQ), GDH basada en el cofactor de dinucleotido de adenina de nicotinamida, y FAD basado en GDH [E.C.1.1.99.10]. Una formulacion de reactivos ejemplar, la cual sena adecuada para la fabricacion de la capa de reactivo 72, se describe en la Solicitud de EE.UU. n° 10/242.951, titulado, Metodo de Fabricacion de un Dispositivo Medico Esterilizado y Calibrado a Base Biosensor, publicado como solicitud de patente publicada de EE.UU. n° 2004/0120848.
Ya sea el primer electrodo 166 o segundo electrodo 164 puede realizar la funcion de un electrodo de trabajo que se oxida o reduce una cantidad limitante de mediador en funcion de la polaridad del potencial de prueba aplicada del medidor de prueba. Por ejemplo, si la especie de limitacion de corriente es un mediador reducido, entonces se puede oxidar en primer electrodo 166, siempre y cuando un potencial suficientemente positivo se aplica con respecto al segundo electrodo 164. En tal situacion, el primer electrodo 166 realiza la funcion del electrodo de trabajo y el segundo electrodo 164 realiza la funcion de un electrodo contador/de referencia. Cabe senalar que a menos que se indique lo contrario para la tira de ensayo 62, todos los potenciales aplicados por medidor de prueba 100 se indicaran aqrn en adelante con respecto al segundo electrodo 164.
De manera similar, si un potencial suficientemente negativo se aplica con respecto al segundo electrodo 164, entonces el mediador reducido se puede oxidar al segundo electrodo 164. En tal situacion, el segundo electrodo 164 realiza la funcion de electrodo de trabajo y el primer electrodo 166 realiza la funcion de electrodo contador/de referencia.
Un primer paso en los presentes metodos puede incluir la introduccion de una cantidad de muestra de fluido de interes en la tira de prueba 62 que incluye el primer electrodo 166, segundo electrodo 164 y una capa de reactivo 72. La muestra de fluido puede ser de sangre entera o un derivado o fraccion del mismo, o la solucion de control. La muestra de fluido, por ejemplo, sangre, se dosifica en la camara de reaccion de la muestra 61 a traves del puerto 70. En un aspecto, el puerto 70 y de la camara de reaccion 61 estan adaptados de tal manera que la accion capilar hace que la muestra de fluido para llenar la camara de reaccion de muestra 61.
La Figura 5 proporciona un esquema simplificado que muestra un medidor de prueba 100 de interfaz con el primer contacto electrico 67 y segundo contacto electrico 63, que estan en comunicacion electrica con el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164, respectivamente, de la tira de prueba 62. El medidor de prueba 100 esta adaptado para conectar electricamente al primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164, a traves del primer contacto electrico 67 y segundo contacto electrico 63, respectivamente (como se muestra en las figuras 2 y 5). La variedad de medidores de ensayo conocidos se puede utilizar con el metodo descrito en el presente documento. Sin embargo, en una realizacion del sistema de medidor de prueba incluye al menos un procesador para realizar los calculos relacionados con discriminacion entre la sangre y una muestra de control y almacenamiento de datos.
Como se ilustra en la Figura 5, el contacto electrico 67 puede incluir dos puas indicadas como 67a y 67b. El medidor de prueba 100 puede conectar por separado a puas 67a y 67b, de tal manera que cuando el medidor de prueba 100 se enlaza con la tira reactiva 62 completando un circuito. El medidor de prueba 100 puede medir la resistencia o la continuidad electrica entre puas 67a y 67b para determinar si la tira de prueba 62 esta conectada electricamente al medidor de prueba 100. Un experto en la tecnica apreciara que el medidor de prueba 100 puede utilizar una variedad de sensores y circuitos para determinar cuando la tira de prueba 62 esta posicionada correctamente con respecto al medidor de prueba 100.
En una realizacion, el medidor de prueba 100 puede aplicar un potencial de prueba y/o una corriente entre el primer contacto electrico 67 y el segundo contacto electrico 63. Una vez que el medidor de prueba 100 reconoce que la tira 62 se ha insertado, el medidor de prueba 100 se enciende y se inicia un modo de deteccion de fluido. El modo de deteccion de lfquido puede causar un medidor de prueba 100 para aplicar una corriente constante de 1 microamperio entre el primer electrodo 166 y segundo electrodo 164. Debido a que la tira de prueba 62 esta inicialmente seco, el medidor prueba 100 mide una tension maxima, que esta limitado por el hardware dentro del medidor de prueba 100. Sin embargo, una vez que un usuario dosifica una muestra de fluido en la entrada 70, esto hace que la camara de reaccion de la muestra 61 a llenarse. Cuando la muestra de fluido llena el vado entre el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164, el medidor de prueba 100 medira una disminucion de la tension medida (por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU n° 6,193, 873), que es inferior a un umbral predeterminado causando que el medidor de prueba 100 inicie automaticamente la prueba de glucosa.
Cabe senalar que la tension medida puede disminuirse por debajo de un umbral predeterminado cuando solo una fraccion de la camara de reaccion de la muestra 61 se ha llenado. Un metodo para reconocer automaticamente que se aplico un fluido no indica necesariamente que la camara de reaccion de la muestra 61 ha sido completamente llenado, pero solo puede confirmar la presencia de un poco de lfquido en la camara de reaccion de la muestra 61. Una vez que el medidor de prueba 100 determina que un fluido ha sido aplicado a la tira de prueba 62, una cantidad corta pero finita de tiempo puede ser necesaria para permitir que el fluido llene completamente la camara de reaccion de la muestra 61.
En una realizacion, una vez que el medidor de prueba 100 ha determinado que un fluido se ha dosificado sobre la tira de prueba 62, el medidor de prueba 100 puede realizar una prueba de glucosa mediante la aplicacion de una pluralidad de potenciales de circuito abierto y una pluralidad de potenciales de prueba a la tira de ensayo 62 para intervalos prescritos como se muestra en la Figura 6. Un intervalo de tiempo de prueba de glucosa T g representa una cantidad de tiempo para realizar la prueba de glucosa (pero no necesariamente todos los calculos asociados con la prueba de la glucosa) donde el intervalo de tiempo de la prueba de glucosa T g puede incluir un primer intervalo de tiempo en circuito abierto Toci, un primer intervalo de tiempo de prueba de potencial T1, un segundo intervalo de tiempo Toc2 de circuito abierto, un segund intervalo de tiempo de prueba de potencial T2, y un tercer intervalo de tiempo de prueba de potencial T3. El intervalo de tiempo de la prueba de glucosa Tg puede variar de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 5 segundos. Si bien se describen dos intervalos de tiempo en circuito abierto y tres intervalos de tiempo de potenciales de prueba, un experto en la tecnica apreciara que la prueba de intervalo de tiempo de la glucosa puede comprender un numero diferente de circuito abierto y probar intervalos de tiempo potenciales. Por ejemplo, el intervalo de tiempo de prueba de glucosa podna incluir un solo intervalo de tiempo de circuito abierto y/o solo dos intervalos de tiempo de prueba de potencial.
Una vez que el ensayo de glucosa se ha iniciado, el medidor de prueba 100 cambia a un primer circuito abierto para un primer intervalo de tiempo de circuito abierto potencial Toc-i, el cual en el modo de realizacion ilustrado es de aproximadamente 0,2 segundos. El primer intervalo de tiempo de circuito abierto Toci puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 segundos a aproximadamente 2 segundos y, preferiblemente, entre aproximadamente 0,1 segundos a aproximadamente 1,0 segundos, y mas preferiblemente entre aproximadamente 0,15 segundos a aproximadamente 0,6 segundos.
Una de las razones para implementar el primer circuito abierto es permitir suficiente tiempo para que la camara de reaccion de la muestra 61 llene o llene parcialmente con la muestra. Tfpicamente, a temperatura ambiente (es decir 22°C), la camara de reaccion de la muestra 61 tarda unos 0,1 segundos a aproximadamente 0,5 segundos para llenarse completamente con sangre. A la inversa, a temperatura ambiente (es decir 22°C), la camara de reaccion de la muestra 61 tarda unos 0,2 segundos o menos para llenar completamente con la solucion de control, donde la solucion de control esta formulado para tener una viscosidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 centipoise.
Mientras que las soluciones de control se componen de componentes conocidos y son generalmente uniformes, las muestras de sangre pueden variar en su composicion y/o la composicion. Por ejemplo, las muestras de sangre de hematocrito son mas viscosas que las muestras de sangre de hematocrito bajo. Por lo tanto, mayores muestras de sangre hematocrito requieren tiempo adicional para llenarse en comparacion con las muestras de sangre de hemacrito mas bajo. Por lo tanto, dependiendo de una variedad de factores, la muestra de sangre de tiempo de llenado puede variar.
Despues de aplicar el primer potencial de circuito abierto, el medidor de prueba 100 aplica una primera prueba de potencial Ei entre el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164 (por ejemplo, 0,3 voltios en la Figura 6), para un primer intervalo de tiempo de prueba de potencial Ti (por ejemplo, de 0,15 segundos en la Figura 6). El medidor de prueba 100 mide la primera transitorio de corriente resultante, que se puede denominar como ia(t) como se muestra en la Figura 7. El primer intervalo de tiempo de potencial de prueba T1 puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 segundos a aproximadamente 1,0 segundos y preferiblemente entre aproximadamente 0,1 segundos a aproximadamente 0,5 segundos, y lo mas preferiblemente entre aproximadamente 0,1 segundos a aproximadamente 0,2 segundos.
Como se expondra mas adelante, una parte o la totalidad de la primera transitorio de corriente se puede utilizar en los metodos descritos en el presente documento para determinar si la solucion de control o de sangre se aplico a la tira de prueba 62. La magnitud de la primera transitorio de corriente se efectua por la presencia de sustancias facilmente oxidables en la muestra. La sangre contiene generalmente compuestos endogenos y exogenos que se oxidan facilmente en segundo electrodo 164. Por el contrario, la solucion de control se puede formular de tal manera que no contiene compuestos oxidables. Sin embargo, la composicion de la muestra de sangre puede variar y la magnitud de la primera transitorio de corriente de las muestras de sangre de alta viscosidad sera menor que las muestras de baja viscosidad (en algunos casos incluso menos que las muestras de la solucion de control), ya que la camara de reaccion de la muestra 61 puede no estar completamente lleno despues de 0,2 segundos. Un relleno incompleto hara que el area efectiva del primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164 disminuya, lo cual a su vez hara que la primera transitorio de corriente disminuya. Asf, la presencia de sustancias oxidables en una muestra, por sf misma, no es siempre un factor de discriminacion suficiente, debido a variaciones en muestras de sangre.
Despues de que el medidor de prueba 100 deje de aplicar la primera prueba de potencial E1, cambia a un segundo circuito abierto para un segundo intervalo de tiempo en circuito abierto Toc2, que en este caso es de aproximadamente 0,65 segundos, como se muestra en la Figura 6. El intervalo de tiempo de circuito abierto Toc2 puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 segundos a aproximadamente 2,0 segundos y preferiblemente entre aproximadamente 0,3 segundos a aproximadamente 1,5 segundos, y mas preferiblemente entre aproximadamente 0,5 segundos a aproximadamente 1,0 segundos.
Una de las razones para la aplicacion del segundo circuito abierto es proporcionar tiempo suficiente para que la camara de reaccion de la muestra 61 llene por completo, permitir que la capa de reactivo 72 se disuelva, y permitir el mediador reducido y mediador oxidado para reequilibrar al respectivo primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164 de la perturbacion causada por el primer potencial de prueba E1. Aunque la camara de reaccion de muestra 61 se llena rapidamente, el segundo interval de tiempo del circuito abierto Toc2 puede ser suficientemente largo para tener en cuenta las condiciones que pueden causar que tiempos de llenado aumenten tales como baja temperatura de ambiente (por ejemplo, aproximadamente 5°C) y hematocrito alto (por ejemplo,> 60% de hematocrito).
Durante la primera prueba de potencial E1, el mediador reducido se agota en el segundo electrodo 164 y genera en primer electrodo 166 para formar un gradiente de concentracion. El segundo potencial de circuito abierto proporciona tiempo para que el perfil de concentracion de mediador reducido se acerque mas al estado inmediatamente antes de que se aplico por primera vez el potencial de prueba E1. Como se describira a continuacion, un segundo potencial de circuito abierto suficientemente largo es util porque puede permitir que la concentracion de glucosa se calcule en presencia de interferentes.
Una realizacion alternativa del la potencial de prueba E1 se puede aplicar entre los electrodos para una duracion entre el momento que el medidor detecte que la tira se esta llenando con la muestra y antes de que se aplique un segundo potencial de ensayo E2. En un aspecto, la prueba de potencial E1 es pequena. Por ejemplo, el potencial puede ser de entre aproximadamente 1 a 100 mV, preferiblemente entre aproximadamente 5 mV y 50 mV y mas preferiblemente entre aproximadamente 10 mV y 30 mV. El potencial mas pequeno perturba la reduccion del gradiente de concentracion de mediador en menor medida en comparacion con la aplicacion de una diferencia de potencial mas grande, pero todavfa es suficiente para obtener una medida de las sustancias oxidables en la muestra. El potencial E1 se puede aplicar a una parte del tiempo entre la deteccion de relleno y cuando se aplica o se puede aplicar a la totalidad de ese penodo de tiempo E2. Si E1 se va a utilizar para una porcion del tiempo, un circuito abierto se podna aplicar para la parte restante del tiempo. La combinacion de numero de circuito abiertos y aplicaciones potenciales de tension pequenas, su orden y los tiempos aplicados no es cntica en esta forma de realizacion, siempre y cuando el penodo total durante el cual se aplica la potencial pequena E1 es suficiente para obtener una medida de corriente indicativa de la presencia y/o cantidad de sustancias oxidables presentes en la muestra. La pequena potencial Ei puede aplicarse durante todo el penodo entre el momento en que se detecta de llenado y cuando se aplica E2.
Una vez que el segundo intervalo de tiempo en circuito abierto Toc2 o un tiempo equivalente en el pequeno potencial Ei ha transcurrido, al medidor de prueba 100 se aplica una segunda potencial prueba E2 entre el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164 para una segunda prueba de intervalo de tiempo de potencial T2. Durante el segundo tiempo de intervalo de potencial de prueba T2, metros de prueba 100 puede medir un segunda corriente de transitorio que puede ser referida como ib(t). Una vez transcurrido el segundo intervalo de tiempo de potencial T2, el medidor de prueba 100 puede aplicar una tercera prueba de potencial E3 de entre el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164 para un posible tercer intervalo de tiempo prueba T3, el cual puede ser denominado como ic(t). El segundo intervalo de tiempo de prueba de potencial T2 y el tercer tiempo de intervalo de prueba potencial T3 pueden variar entre aproximadamente 0,1 segundos y 4 segundos. Para la realizacion mostrada en la Figura 6, el segundo intervalo de tiempo de prueba de potencial T2 era de 3 segundos y el tercer intervalo de tiempo de prueba de potencial T3 era de 1 segundo. Como se menciono anteriormente, en un aspecto, un penodo de tiempo potencial de circuito abierto puede permitirse que transcurra entre el segundo potencial de ensayo E2 y la tercera prueba de potencial E3. Alternativamente, la tercera prueba de potencial E3 puede ser aplicado inmediatamente despues de la aplicacion de la segunda prueba de potencial E2. Tenga en cuenta que una parte de la transitorio de corriente primera, segunda o tercera, puede denominarse en general a una corriente de la celda o un valor de corriente.
En una realizacion, el primer potencial de prueba E1 y el segundo potencial de prueba E2 tienen ambos una primera polaridad, y el tercer potencial de prueba E3 tiene una segunda polaridad que es opuesta a la primera polaridad. Sin embargo, un experto en la tecnica apreciara que la polaridad del primer, segundo y tercer potenciales de prueba pueden elegirse dependiendo de la manera en que se determina la concentracion de analito y/o dependiendo de la manera en la que se distinguen las muestras de prueba y las soluciones de control
El primer potencial de prueba de potencial E1 y segundo potencial de prueba E2 pueden ser suficientemente negativos en magnitud con respecto al segundo electrodo 164 de tal manera que el segundo electrodo 164 funciona como un electrodo de trabajo en el que se mide una corriente de oxidacion limitante. Por el contrario, el tercer potencial de prueba E3 puede ser suficientemente positivo en magnitud con respecto al segundo electrodo 164 de tal manera que el primer electrodo 166 funciona como un electrodo de trabajo en el que se mide una corriente de oxidacion limitante. Una oxidacion limitante se produce cuando todas las especies oxidables se han agotado en destino, en la superficie del electrodo de trabajo de tal manera que la corriente de oxidacion medida es proporcional al flujo de especies oxidables de difusion de la solucion a granel hacia la superficie del electrodo de trabajo. La solucion a largo plazo mayor se refiere a una porcion de la solucion suficientemente lejos del electrodo de trabajo donde las especies oxidables no se encuentran dentro de la zona de agotamiento. El primer potencial de prueba E1, el segundo potencial de prueba E2, y tercer potencial de prueba E3 puede variar de aproximadamente 0,6 voltios a aproximadamente 0,6 voltios (con respecto al segundo electrodo 164) cuando se utiliza un electrodo de trabajo por deposicion catodica de oro o paladio y un mediador de ferricianuro.
La Figura 7 muestra transitorios de corriente primera, segunda, y tercera generadas por medidor de prueba 100 y tira de prueba 62 usando una muestra de solucion de control (lmea de puntos) o una muestra de sangre (lmea continua). La muestra de solucion de control conterna una concentracion de 525 mg/dl de glucosa y la muestra de sangre, conteniendo una concentracion de glucosa 530 mg/dl con un hematocrito del 25%. La Figura 9 muestra una vista ampliada de las transitorios de corriente primera y segunda en la Figura 7. Las Figuras 7 y 9 muestran los transitorios de corriente resultantes al aplicar la forma de onda potencial que se muestra en la Figura 6. La descripcion siguiente detalla como los transitorios de corriente se pueden convertir en una medida de glucosa precisa para la solucion de prueba o solucion de control.
Suponiendo que una tira de prueba tiene una cara opuesta o frente a disposicion como se muestra en las Figuras 1A a 4B, y que una forma de onda potencial se aplica a la tira de prueba como se muestra en la Figura 6, una concentracion de glucosa se puede calcular utilizando un algoritmo de glucosa como se muestra en la ecuacion (Ec.) 1.
Figure imgf000008_0001
En la ecuacion 1, [G] es la concentracion de glucosa, ii es un primer valor de corriente, 12 es un segundo valor de corriente, y i3 es un tercer valor de corriente, y los terminos p, Z, y a constantes de calibracion empmcamente derivadas. Una derivacion de la ecuacion 1 se puede encontrar en una solicitud pendiente de EE.UU n° 11/240.797 (expediente judicial n° 104978-265; LFS-5073) que fue presentada el 30 de septiembre de 2005 y "METODO Y APARATO PARA ANALISIS RAPIDO ELECTROQWMICO". El valor de corriente ii, y segundo valor de corriente i2 se calculan a partir de la tercera transitorio de corriente y i3 se calculan a partir de la segunda transitorio de corriente. Un experto en la tecnica apreciara que los nombres "primero", "segundo" y "tercero" se eligen por conveniencia y no reflejan necesariamente el orden en el que se calculan los valores de corriente. Ademas, todos los valores de corriente (por ejemplo, ii, i2y 3) indicados en la Ec. 1 utilizan el valor absoluto de la corriente.
En otra realizacion de esta invencion, el termino ii se puede definir para que incluya los valores maximos de corriente de los transitorios de corriente segundo y tercero para permitir concentraciones de glucosa mas precisas en presencia de interferentes como se muestra en la Ec. 2.
Figure imgf000009_0001
El termino ipb "representa un valor maximo de corriente para el segundo intervalo de tiempo de potencial de prueba T2 y el termino ipc representa un valor maximo de corriente en el tercer intervalo de tiempo dell potencial de tiempo T3. El termino ipb es la corriente de estado estacionario que se produce despues de la aplicacion del tercer potencial de prueba E3. Donde Ec. 2 se utiliza, el segundo intervalo de tiempo de circuito abierto potencial Toc2 es preferentemente suficientemente largo para permitir que la Ec. 2 compense la presencia de interferentes. Cuando el segundo intervalo de tiempo potencial de circuito abierto Toc2 es demasiado corto, el segundo valor maximo de corriente ipb, puede llegar a ser distorsionado y puede reducir la eficacia de los calculos de correccion interferente. El uso de valores maximos de corriente para dar cuenta de interferentes en una muestra fisiologica estan descritos en una solicitud titulada "Metodos y Aparatos para analizar una muestra en presencia de interferentes" (Expediente n° 104978-323; LFS-5109) que fue presentada en el mismo dfa que esta solicitud.
En una realizacion de este invencion, las ecuaciones 1 y 2 se pueden utilizar juntas para calcular una concentracion de glucosa de la sangre o la solucion de control. El algoritmo de la ecuacion 1 y 2 se pueden utilizar para la sangre con un primer conjunto de factores de calibracion (es decir, a, p, y Z) y un segundo conjunto de factores de calibracion se pueden utilizar para la solucion de control. Al utilizar dos conjuntos diferentes de factores de calibracion, los metodos descritos en la presente memoria para discriminar entre un fluido de ensayo y una solucion de control pueden mejorar la eficacia de los calculos de concentracion de analito.
Ademas, si el medidor de prueba determina que el tipo de muestra es la solucion de control, el medidor de prueba puede almacenar la concentracion de glucosa resultante de la muestra de control de tal manera que un usuario puede revisar los datos de concentracion de la muestra de prueba por separado de los datos de la solucion de control. Por ejemplo, las concentraciones de glucosa para soluciones de control pueden ser almacenadas en una base de datos independiente, se pueden marcar, y/o descartar (es decir, no se almacenan o se almacenan durante un corto penodo de tiempo).
Otra ventaja de ser capaz de reconocer las soluciones de control es que un medidor de prueba puede ser programado para comparar automaticamente los resultados (por ejemplo, concentracion de glucosa) de la prueba de la solucion de control con la concentracion de glucosa esperada de la solucion de control. Por ejemplo, el medidor de prueba puede ser preprogramado con el nivel de glucosa esperada para la solucion de control. Alternativamente, un usuario puede ingresar la concentracion de glucosa esperada para la solucion de control. Cuando el medidor de prueba reconoce una solucion de control, el medidor de prueba puede comparar la concentracion de glucosa de solucion de control medida con la concentracion de glucosa esperada para determinar si el medidor esta funcionando correctamente. Si la concentracion de glucosa medida esta fuera del intervalo esperado, el medidor de prueba puede expedir un mensaje de aviso para alertar al usuario.
En una realizacion, el metodo descrito en el presente documento utiliza la presencia de especies redox de distinguir una solucion de control a partir de una muestra de sangre. El metodo puede incluir la etapa de aplicar un primer potencial de prueba E-T y el uso de uno o mas valores de corriente medidos durante el potencial de prueba como un discriminador. En un aspecto, dos valores de corriente de la primera prueba de potencial E-T se suman y se utilizan como el discriminador. La Figura 8 muestra los datos para una solucion de control, plasma, una muestra de sangre con 48% de hematocrito, y una muestra de sangre es de 77% de hematocrito. Un potencial de 20 mV se aplico durante el primer 1 segundo y valores de corriente a los 0,2 a 0,5 segundos fueron resumidos. Como demostracion en la Figura 8, los valores de corriente sumados eran suficientes para distinguir entre una solucion de control (que era sustancialmente desprovista de interferentes) y muestras de sangre.
En otra realizacion, dos caractensticas de la solucion de control se utilizan para distinguir las soluciones de control de la sangre - la presencia y/o concentracion de las especies redox en la cinetica de la muestra y de la reaccion. El metodo descrito en este documento incluye el paso de calcular un primer valor de referencia que es representativo de la concentracion redox en la muestra y un segundo valor de referencia que es representativa de la velocidad de reaccion de la muestra con el reactivo. En una realizacion, el primer valor de referencia es una corriente de oxidacion interferente y el segundo valor de referencia es un porcentaje de finalizacion de la reaccion.
En lo que se refiere a las especies redox en la muestra, la sangre por lo general contiene diversas especies redox endogena o "interferentes", tales como el acido ascorbico y el acido urico, as ^ como interferentes exogenamente derivados tales como el acido gentfsico (acido gentisico es un metabolite de la aspirina). Interferentes endogenos son especies qmmicas que pueden ser facilmente oxidadas en un electrodo y estan normalmente presentes en la sangre dentro de un rango fisiologico para individuos sanos. Interferentes derivados exogenamente tambien son una especie qmmica que pueden ser facilmente oxidados en un electrodo, pero no estan normalmente presentes en la sangre a menos que sean introducidos en el cuerpo a traves del consumo, la inyeccion, la absorcion, y similares.
La solucion de control se puede formular para ser esencialmente libre de antioxidantes o para tener una concentracion relativamente alta en comparacion con la concentracion de interferente azulejo en una muestra de sangre. Para el caso en el que la solucion de control es esencialmente libre de antioxidantes, la magnitud de la primera transitorio de corriente debe ser mas pequena para solucion de control para una muestra de sangre, como se muestra en la Figura 9. Para el caso en el que la solucion de control tiene una concentracion relativamente alta de interferentes, la magnitud de la primera transitorio de corriente debe ser mayor para la solucion de control para una muestra de sangre (datos no mostrados).
Un mdice interferente puede ser calculado en base a los valores de corriente dentro de la primera transitorio de corriente. El mdice interferente puede incluir una suma de los valores de corriente en dos puntos en el tiempo durante la primera transitorio de corriente. En un ejemplo, los valores de corriente a 0,3 y 0,35 segundos pueden ser utilizados. Cuando un pequeno potencial E1 se aplica para todo el pertedo entre el momento en que se detecta de llenado y E2, el mdice interferente se obtiene preferiblemente mediante la suma de dos valores durante un pertedo mas largo, por ejemplo de 0,2 segundos a 0,5 segundos.
En general, el mdice interferente sera proporcional a la concentracion interferente y no debe depender sustancialmente la concentracion de glucosa. Por lo tanto, en teona, el medidor de prueba debe ser capaz de distinguir si la muestra es sangre o solucion de control basada en el mdice interferente. Sin embargo, en la practica, el uso de solo el mdice interferente no siempre suficientemente discrimina entre la sangre y la solucion de control. Aunque la sangre tfpicamente tiene una concentracion mucho mas alta de interferente, hay ciertas condiciones en las que la primera transitorio de corriente de la sangre puede ser atenuada tal que es comparable a la solucion de control. Estas condiciones incluyen la alta concentracion de glucosa, alto hematocrito, baja temperatura, y el llenado incompleto de camara de reaccion de la muestra 61. Por lo tanto, en la invencion, el factor adicional se implementa para permitir que el medidor de prueba discrimina suficientemente entre la sangre y la solucion de control.
El factor adicional que se utiliza para ayudar a discriminar entre la sangre y la solucion de sangre puede ser un mdice de reaccion residual que es una funcion del porcentaje de sustrato restante que habna reaccionado si se le da suficiente tiempo. El mdice de reaccion residual se refiere a la velocidad de reaccion en que una alta velocidad de reaccion puede hacer que el sustrato se agote por la reaccion. Sin embargo, el mdice de reaccion residual tambien dependera de la magnitud inicial de la concentracion de sustrato.
La capa reactiva 72 puede incluir deshidrogenasa de glucosa (GDH) basada en el cofactor PQQ y ferricianuro. Cuando sangre o solucion de control se dosifica en la camara de reaccion de la muestra 61, la glucosa se oxida por GDH(ox) y en el proceso convierte GDH(ox) como se muestra en la Ec.3. Tenga en cuenta que GDH(ox) se refiere al estado oxidado de GDH, y GDH(rojo) se refiere a la reduccion del estado de GDH.
Eq. 3 D-Glucosa GDH(ox) --> Acido gluconico GDH(roj0)
A continuacion, GDH(rojo) se regenera de nuevo a su estado oxidado activo por ferricianuro (es decir, mediador oxidado o Fe(CN)63") como se muestra en la Ec. 4. En el proceso de regeneracion de GDH(ox), ferrocianuro (es decir mediador reducido o Fe(CN)64-) se genera a partir de la reaccion como se muestra en la Ec. 4.
Ec. 4 GDH(rojo) 2 Fe(CN)a3- --> GDH(ox) 2 Fe(CN) 64-En general, la tasa de consumo de glucosa basada en las Ec. 3 y 4 es mas rapida para la solucion de control que la sangre. Por lo general, la solucion de control es menos viscosa que la sangre, haciendo que la velocidad de reaccion de las ecuaciones 3 y 4 para ser mas rapida para la solucion de control. Ademas, la velocidad de reaccion es mas rapida para la solucion de control debido a que una porcion de la glucosa presente en la muestra de sangre debe difundirse fuera de las celulas rojas de la sangre para participar en la ecuacion 3. Este paso adicional de la difusion de glucosa de las celulas rojas de la sangre ralentiza la velocidad de reaccion para algunos grados medibles. La Figura 9 muestra que la velocidad de reaccion para la sangre es mas lenta que para la solucion de control como se evidencia por el hecho de que el valor absoluto general pendiente (por ejemplo, entre 1,2 y 4 segundos) para el segundo transitorio de corriente es menor para la muestra de sangre. Debido a las velocidades de reaccion mas rapidas en solucion de control en comparacion con la sangre, el mdice de reaccion residual para la solucion de control sera generalmente inferior a la de la sangre.
El mdice de reaccion residual es un numero que esta relacionado con el porcentaje de glucosa que no ha sido consumido. Un mdice relativamente bajo de reaccion residual indicara que las reacciones de las ecuaciones 3 y 4 estan a punto de finalizar. Por el contrario, un mdice relativamente alto de reaccion residual indicara que la reaccion no esta cerca de la terminacion. En una realizacion, el mdice de reaccion residual puede ser una relacion absoluta de un valor de corriente de transitorio de corriente 20third dividida por un valor de corriente de la segunda transitorio de corriente, como se muestra en la Ec. 5.
Figure imgf000011_0002
Para el denominador de la ecuacion 5, el valor de corriente en 3,8 segundos para el segundo transitorio de corriente se utiliza. El tiempo de 3,8 segundos se eligio empmcamente, sin embargo, un experto en la tecnica apreciara que otros valores de la corriente pueden ser utilizados. En una realizacion, un valor de corriente hacia el final del segundo transitorio de corriente puede ser elegido. Durante el segundo intervalo de tiempo actual transitorio de corriente T2, mediador reducido se oxida en segundo electrodo 164. Los valores de corriente medidos durante el segundo intervalo de tiempo de transitorio de corriente T2 y se atribuyen a ferrocianuro generado por la capa reactiva 72 en un primer electrodo 166 que despues difunde al segundo electrodo 164 y se oxido. Se supone que la capa de reactivo 72 se mantiene cerca del primer electrodo 166 despues de que se disuelva en la sangre haciendo que la mayor parte del ferrocianuro generado por la capa de reactivo 72 para tambien acercarse al primer electrodo 166. Una parte de este ferrocianuro generado puede difundir a segundo electrodo 164.
Para el numerador de la ecuacion 5, se utilizo el valor de corriente en 4,15 segundos. Otros valores de corriente del tercer transitorio de corriente pueden ser elegidos, se prefiere sin embargo el valor de corriente hacia el comienzo del tercera= transitorio de corriente. Durante el tercer transitorio de corriente de tiempo de intervalo T3, mediador reducido se oxida en primer electrodo 166. Los valores de corriente medidos durante el segundo intervalo de tiempo de transitorio de corriente T2 y se atribuyen a ferrocianuro generado por la capa reactiva 72 al primer electrodo 166. Por lo tanto, los valores de corriente del tercer transitorio de corriente sera mas grande que el segundo transitorio de corriente porque la mayoria del ferrocianuro estara cerca del primer electrodo 166, porque el primer electrodo 166 se recubrio con la capa de reactivo 72. Ademas, el tercer transitorio de corriente tambien sera mas grande que el segundo transitorio de corriente porque se produce mas tarde en la prueba de la glucosa, lo que permite que se genere mas ferrocianuro. Por lo tanto, la proporcion absoluta como se muestra en la Ec. 5 sera mayor si la reaccion de la glucosa aun esta lejos de la terminacion en el momento de la medicion.
La Figura 10 es un grafico que muestra una relacion no lineal entre el % de sustrato consumido y el mdice de reaccion residual para las muestras de sangre que tiene varios niveles de hematocrito y de la solucion de control (diamantes = 25% de sangre de hematocrito, cuadrados = 42% de sangre, triangulos = 60% sangre de hematocrito, x = solucion de control). Este grafico muestra que el mdice de reaccion residual es relativamente alto cuando el % de sustrato consumido es bajo y que el mdice de reaccion residual es relativamente bajo cuando el % de sustrato consumido es alto para un valor determinado tipo de muestra/hematocrito. El % de sustrato consumido se deriva a C„
partir de una relacion de YSI donde Co es la concentracion de sustrato en la superficie del electrodo y YSI es la concentracion de sustrato usando una tecnica de referencia estandar. El termino Co se deriva utilizando la siguiente ecuacion 6,
Figure imgf000011_0003
donde L es la distancia entre el primer electrodo 166 y el segundo electrodo 164, F es la constante de Faraday, A es el area del primer electrodo 166, y D es el coeficiente de difusion.
La Figura 11 un grafico que muestra una relacion entre un mdice interferente y un mdice de reaccion residual para una pluralidad de muestras de sangre y muestras de solucion de control. Mediante el trazado del mdice interferente en el eje X y el mdice de reaccion residual en el eje Y, una segregacion entre la sangre y la solucion de control se puede observar. Una lmea de la discriminacion se puede extraer para determinar si la muestra es o bien la solucion de control o de sangre. En esta realizacion, el mdice de interferente es /(0,3)+/(0,35) y el mdice de reaccion
residual es .
Figure imgf000011_0001
Cabe senalar que los tiempos (por ejemplo, 4,15, 3,8) en el que los valores de corriente se seleccionaron para el mdice de reaccion residual, se han encontrado empmcamente. Se evaluo un gran numero de relaciones de corriente por su capacidad para discriminar entre la sangre y muestras de solucion de control. La relacion que se muestra en la Ec. 5 se selecciono debido a que se encontro que produda una separacion significativa entre las muestras de solucion de sangre y de control.
Una lmea de la discriminacion se deriva para permitir que el medidor de prueba determine si la muestra era de solucion de control o de sangre. Para todas las muestras de la solucion de control a prueba, el mdice interferente se represento graficamente frente al mdice de reaccion residual. A continuacion, una lmea se calculo mediante regresion lineal para muestras de solucion de control. Despues de calcular una ecuacion para la lmea, se calculo el sesgo perpendicular entre cada punto de datos y la lmea. El sesgo perpendicular representa la distancia mas corta entre el punto de datos y la lmea en lugar de un sesgo vertical, que se calcula comunmente. Una desviacion estandar se determino para todos los sesgos perpendiculares (SD). Por ultimo, la lmea se desplaza 3 unidades * SDperp hacia los puntos de datos para el grupo sangumeo. La razon de este enfoque es que los datos del grupo de solucion de control muestran muy poca dispersion y por lo tanto el "lfmite de confianza del 99%" del grupo de solucion de control esta bien definido.
En el metodo descrito en el presente documento, la informacion obtenida de este analisis estadfstico del mdice de reaccion residual y el mdice interferente puede ser utilizado por el medidor de prueba para distinguir las soluciones de control de muestras de sangre. El medidor de prueba puede calcular el mdice de interferente y el mdice de reaccion residual y usar estos valores en asociacion con la lmea de discriminacion derivada (o una ecuacion que representa la lmea de discriminacion) para distinguir las soluciones de control de muestras de sangre.
Ejemplo 1
Preparacion de fluido de control se describe a continuacion. El fluido de control preparado se utilizo en los experimentos que producen los datos ilustrados en las Figuras 7 y 11.
El componente de tampon de acido citraconico 0,0833 g
El componente de tampon de citraconato dipotasio 1,931 g
Conservante de paraben de metil 0,050 g
Conservante de germal II 0,400 g
Dextrano T 500 modificador de viscosidad 3,000 g
Agente absorbente de Pluronic 25R20,050 g
1-[(6-metoxi-4-sulfo-m-tolil)azo]-2-naftol-6-acido sulfonico sal disodica del acido
Colorante (FD&C Blue n° 1) 0,100 g
D-Glucosa Analito 50, 120, o 525 mg
Disolvente de agua desionizada 100 g
El primer tampon citraconico pH 6,5±0,1 se preparo disolviendo cantidades requeridas de acido citraconico y citraconato de dipotasio en agua desionizada. A continuacion, se anadio Paraben de Metil y la solucion se agito hasta que el conservante se disolvio completamente. Posteriormente Dextran T 500, Germal II, Pluronic 25R2 y 1-[(6-metoxi-4-sulfo-mtolil)azo]-2-naftol-6- sal disodica de acido sulfonico se anadieron secuencialmente, despues de la disolucion completa del producto qmmico anadido previamente. En este punto, se verifico el pH del fluido de control, seguido de la adicion de la cantidad necesaria de glucosa para obtener un nivel bajo, normal o alta de glucosa de fluido de control. Despues de que la glucosa se disolvio por completo, el fluido de control se dejo a temperatura ambiente durante la noche. Por ultimo, la concentracion de glucosa se verifico utilizando un Model 2700 Select Biochemistry Analyzer fabricado por Yellow Springs Instrument Co., Inc. El tinte usado en esta solucion de control tiene un color azul que reduce la posibilidad de que un usuario confunda la solucion de control con la sangre, la cual normalmente es roja.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Un metodo para calcular los criterios de discriminacion para programar en un medidor de prueba para distinguir entre una muestra de sangre y una muestra de solucion de control, el metodo comprendiendo los pasos de:
(a) calcular un mdice de interferencia y un mdice de reaccion residual para una pluralidad de muestras de solucion de control, en el que el mdice de interferencia incluye una suma de por lo menos dos valores de corriente medidos durante un primer potencial de prueba y el mdice de reaccion residual es una primera relacion de dos valores de corriente medidos durante un segundo potencial de prueba y un tercer potencial de prueba, respectivamente; y
(b) calcular una lmea de discriminacion en base a un analisis de regresion del mdice interferente y el mdice de reaccion residual para la pluralidad de muestras de solucion de control.
2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el metodo comprende ademas el paso de:
trazar un mdice interferente y un mdice de reaccion residual para una pluralidad de muestras de sangre; y desplazar la lmea de discriminacion hacia la pluralidad de muestras de sangre.
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