ES2714718T3 - Compuestos y composiciones como inhibidores de MEK - Google Patents

Compuestos y composiciones como inhibidores de MEK Download PDF

Info

Publication number
ES2714718T3
ES2714718T3 ES14792587T ES14792587T ES2714718T3 ES 2714718 T3 ES2714718 T3 ES 2714718T3 ES 14792587 T ES14792587 T ES 14792587T ES 14792587 T ES14792587 T ES 14792587T ES 2714718 T3 ES2714718 T3 ES 2714718T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ethyl
fluoro
idazo
phenyl
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14792587T
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Gary Bock
Henrik Moebitz
Sunil Kumar Panigrahi
Ramulu Poddutoori
Susanta Samajdar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2714718T3 publication Critical patent/ES2714718T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en donde n se elige entre 0, 1, 2 y 3; R1 se elige entre: R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi; R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxi etilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiacetilo, 2- acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2- fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo; cada R4 se elige independientemente entre hidrógeno, halo, metilo e hidroxi-metilo; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman -(CH2)2-3-; R5 se elige entre hidrógeno y metilo; R6 se elige entre hidrógeno, metoxi y halo; R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y R8 es ciano; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCION
Compuestos y composiciones como inhibidores de MEK
ANTECEDENTES CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a compuestos capaces de inhibir selectivamente la actividad de MEK. La invencion proporciona ademas preparaciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos, y dichos compuestos y dichas composiciones para utilizar en el manejo de enfermedades hiperproliferativas como el cancer y la inflamacion.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se sabe que la sobreactivacion de la cascada de las protefnas cinasas activadas por mitogenos (MAP) juega un papel importante en la proliferacion y diferenciacion celular. Esta via se puede activar cuando un factor de crecimiento se une a su receptor de tirosina cinasa. Esta interaccion promueve la asociacion de RAS con RAF e inicia una cascada de fosforilacion a traves de MEK (MAP cinasa) hasta ERK. Los unicos sustratos conocidos para la fosforilacion de MEK son las MAP cinasas, ERK1 y ERK2. La fosforilacion de MEK incrementa su afinidad por ERK y su actividad catalftica frente a ERK, asf como su afinidad por ATP. La activacion constitutiva de la via MAPK se ha encontrado en un gran numero de enfermedades, por ejemplo, en melanoma, cancer de pancreas, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario; en particular, en el cancer de pancreas, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario. Por lo tanto, se sabe que la inhibicion de esta via, que inhibe particularmente la actividad de MEK, es beneficiosa para tratar enfermedades hiperproliferativas.
Por consiguiente, MEK representa un objetivo muy atractivo para el desarrollo de una nueva terapia para el tratamiento de muchas formas de cancer. WO2005/054237 describe derivados de IH-imidazoquinolina para utilizar en el tratamiento de enfermedades dependientes de las protefnas cinasas. En particular, existe la necesidad de moleculas pequenas que inhiban selectivamente la actividad de MEK. La presente invencion satisface esta necesidad.
COMPENDIO DE LA INVENCION
En un aspecto, la presente invencion proporciona compuestos de formula I:
Figure imgf000002_0001
en los cuales:
n se elige entre 0, 1,2 y 3;
R1 se elige entre:
Figure imgf000002_0002
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, oxetan-2-ilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-il-metilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, metilo e hidroxi-metilo; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-; (por ejemplo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo);
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige hidrógeno y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano.
En otro aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula I
Figure imgf000003_0001
en donde
n se elige entre 0, 1,2 y 3;
Ri se elige entre:
Figure imgf000003_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
cada R4 se elige independientemente entre hidrógeno, halo, metilo e hidroxi-metilo; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno, metoxi y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 es ciano;
o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula I o un derivado N-óxido, un tautomero, sus isomeros individuales y mezcla de sus isomeros; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, mezclados con uno o mas excipientes adecuados.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un metodo para tratar una enfermedad en un animal en el cual la modulacion de la actividad de MEK puede prevenir, inhibir o mejorar la patologfa y/o la sintomatologfa de las enfermedades, que comprende administrar al animal una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o de un derivado N-óxido, sus isomeros individuales y mezcla de sus isomeros, o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula I para utilizar como un medicamento, y en particular para utilizar en el tratamiento de una enfermedad en un animal, en el cual la actividad de MEK contribuye a la patologfa y/o la sintomatologfa de la enfermedad.
Tambien se describe un proceso para preparar compuestos de formula I y los derivados N-óxido, derivados profarmaco, derivados protegidos, sus isomeros individuales y mezcla de sus isomeros, y las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Definiciones
Los terminos generales utilizados antes y en lo sucesivo, tienen preferentemente en el contexto de esta divulgacion los significados siguientes, a menos que se indique lo contrario, donde los terminos mas generales dondequiera que se usen pueden, independientemente uno de otro, ser sustituidos por definiciones mas especfficas o permanecer, definiendo asf realizaciones mas detalladas de la invencion:
"Halogeno" (o "halo") representa preferentemente cloro o fluoro, en particular, fluoro, pero tambien puede ser bromo o yodo. El termino "dimetilcarbamoilo" se usa en este d soecguúmnento se refiere a "la N,N-dimetilcarbamoilo" (p. ej. Me2NC(=O)-).
Los compuestos de formula I pueden tener diferentes isomeros. Por ejemplo, cualquier atomo de carbono asimetrico puede estar presente en la configuracion (R), (S) o (R,S), preferentemente en la configuracion (R) o (S). Los sustituyentes en un doble enlace o especialmente en un anillo pueden estar presentes en forma cis (= Z-) o trans (= E-). Los compuestos pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de isomeros o preferentemente como isomeros puros, preferentemente como diastereoisomeros puros o enantiomeros puros.
Los compuestos de formula I son inhibidores selectivos de MEK. La selectividad de los compuestos por MEK se atribuye a los compuestos de formula I que contienen un atomo de fluor unido directamente a la 1 H-imidazo[4,5-cjquinolona como se muestra en los compuestos A y B a continuacion. En ausencia de un grupo fluoro en esta posicion, la selectividad por MEK con respecto a otras cinasas disminuye. Por ejemplo, comparando los compuestos siguientes:
Figure imgf000004_0001
Ambos compuestos inhiben a MEK a una concentracion menor de 100 Nm y son equipotentes. Sin embargo, cuando se prueban contra un grupo de cinasas, el numero de cinasas del grupo inhibidas con una CI50 menor de 100 nM es cero para el compuesto (A) y 4 para el compuesto (B). Es decir, el compuesto (A) es selectivo para MEK, mientras que el compuesto (B) es menos selectivo para MEK. El compuesto (B) tambien inhibe a ABL1, lCk , LYN y PDGFR^ con una CI50 de 20 nM, 7 nM, 30 nM y 50 nM, respectivamente.
Una comparacion similar muestra que los compuestos siguientes inhiben selectivamente a MEK y no inhiben a otras cinasas del grupo de cinasas con una CI50 menor de 100 nM:
Figure imgf000005_0001
Los compuestos de la invencion se prueban, usando condiciones de ensayo conocidas en el area, contra una parte o todo el "grupo de cinasas" que comprende ABL1, ABL1 (T315I), ACVR1, AKT1, ALK, AURKA, AXL, BTK, CAMK2D, CDK1B, CDK2A, CDK4D1, CSK, CSNK1G3, EGFR, EPHA4, EPHB4, ERBB4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR3 (K650E), FGFR4, FLT3 (D835Y), IGF1R, GSK3B, INSR, IRAK4, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN, MAP3K8, MAPK1, MAPK10, MAPK14, MAPKAPK2, MAPKAPK5, MET, MKNK1, MKNK2, PAK2, PDGFR^, PDPK1, PIM2, PKN1, PKN2, PLK1, PRKACA, PRKCA, PRKCQ, RET, ROCK2, RPS6KB1, SRC, SYK, TYK2, WNK1, ZAP70, PIKSCD, PIK3CG, MTOR, PIK3C3, PIK3CA, PIK3CB y PIK4CB.
Se usa la forma plural (por ejemplo, compuestos, sales), que incluye la forma singular (por ejemplo, un solo compuesto, una sola sal). "Un compuesto" no excluye que este presente (por ejemplo en una formulacion farmaceutica) mas de un compuesto de formula I (o una de sus sales), donde "un" o "una" representa simplemente el artfculo indefinido. "Un(a)" puede ser interpretado preferentemente como "uno(a) o mas", menos preferentemente alternativamente como "uno(a)".
Siempre que se mencionan uno o mas compuestos de formula I, esto tiene tambien la intencion de incluir a los N-óxidos de estos compuestos y/o sus tautomeros.
La expresion "y/o uno de sus N-óxidos, uno de sus tautomeros y/o una de sus sales (preferentemente farmaceuticamente aceptables)", significa especialmente que un compuesto de formula I puede estar presente como tal o en forma de mezcla con su N-óxido, como tautomero (p. ej., debido al tautomerismo ceto-enol, lactama-lactima, amida-acido imfdico o enamina-imina) o en (por ejemplo, causada por la reaccion de equivalencia) mezcla con su tautomero, o como una sal de los compuestos de formula I y/o de cualquiera de estas formas o mezclas de dos o mas de dichas formas.
La presente invencion tambien incluye todas las variaciones isotopicas adecuadas de los compuestos de la invencion, o sus sales farmaceuticamente aceptables. Una variacion isotopica de un compuesto de la invencion o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables se define como aquella en la que al menos un atomo es sustituido por un atomo que tiene el mismo numero atomico pero una masa atomica diferente de la masa atomica que suele encontrarse en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no exclusivamente, los isotopos de hidrógeno, carbono, nitrogeno y oxfgeno como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F, 36Cl y 123I. Ciertas variaciones isotopicas de los compuestos de la invencion y sus sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo, aquellos en los que se incorpora un isotopo radioactivo como 3H o 14C son utiles en los estudios de distribucion tisular del farmaco y/o el sustrato. En ejemplos particulares, se pueden usar los isotopos 3H y 14C por su facilidad de preparacion y detectabilidad. En otros ejemplos, la sustitucion con isotopos tales como 2H puede ofrecer ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad metabolica, como el aumento de la vida media in vivo o la necesidad de menores dosis. Las variaciones isotopicas de los compuestos de la invencion o de sus sales farmaceuticamente aceptables, se pueden preparar generalmente mediante procedimientos convencionales utilizando variaciones isotopicas apropiadas de reactivos adecuados.
Descripcion de las realizaciones preferidas
La presente invencion se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad de MEK. En una realizacion, con respecto a los compuestos de formula I, son compuestos de formula Ia:
Figure imgf000006_0001
en los cuales: R2 se elige entre cloro y metoxi; R3a se elige entre 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2-acetoxiacetilo, 2-fluoropropanoilo, 2-hidroxi-propilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, oxetan-2-ilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo; R4 se elige entre hidrógeno, metilo e hidroxi-metilo; R5 se elige entre hidrógeno y metilo; R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y Rs se elige entre ciano; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
En otra realización son compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, elegidos entre: 15
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
en los cuales: n se elige entre 0, 1 y 2; Ri se elige entre:
Figure imgf000014_0002
R2 se elige entre cloro y metoxi; R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2-fluoropropanoilo, 2-hidroxipropilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-acetoxiacetilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2­ trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo; R4 se elige entre hidrógeno, metilo e hidroxi-metilo; R5 se elige entre hidrógeno y metilo; y R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
En otra realización son compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, elegidos entre:
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
en los cuales: n se elige entre 0, 1 ,2 y 3; R2 se elige entre cloro y metoxi; R4 se elige entre fluoro; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-; (por ejemplo, 8­ azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo); R5 se elige entre hidrógeno y metilo; R6 se elige entre hidrógeno; y R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
En otra realización son compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, elegidos entre:
Figure imgf000016_0003
En otra realización son compuestos de formula Id:
Figure imgf000016_0002
en los cuales: n se elige entre 0 , 1, 2 y 3; R2 se elige entre cloro y metoxi; R3a se elige entre 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2-hidroxi-propilo, 2-acetoxiacetilo, 2-fluoropropanoilo, ciclopropil-sulfonilo, oxetan-2-ilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 3-hidroxi-2(hidroxi-metil)propanoilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo; R4 se elige entre fluoro; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-; R5 se elige entre hidrógeno y metilo; R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
En otra realización son compuestos o sus sales farmaceuticamente aceptables, elegidos entre:
Figure imgf000017_0003
En otra realización son compuestos de formula le:
Figure imgf000017_0001
en los cuales: R4a y R4b se derivan de -(R4)n; donde n es 2; y R4 del Resumen de la invencion es definido por R4a y R4b; donde R4a se elige entre hidrógeno y metilo; y R4b se elige entre hidrógeno y fluor; Ri se elige entre:
Figure imgf000017_0002
R2 se elige entre cloro y metoxi; R3a se elige entre 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2-hidroxi-propilo, 2-acetoxiacetilo, 2-fluoropropanoilo, ciclopropil-sulfonilo, oxetan-2-ilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo; R5 se elige entre hidrógeno y metilo; R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y Rs se elige entre ciano; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
En otra realización son compuestos o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, elegidos entre:
Figure imgf000018_0003
Otras realizaciones de la invencion:
Realizacion 1. Un compuesto de formula I:
Figure imgf000018_0001
en donde
n se elige entre 0, 1,2 y 3;
R1 se elige entre:
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2- hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfoxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3- hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo; cada R4 se elige independientemente entre hidrógeno, halo, metilo e hidroxi-metilo; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno, metoxi y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 2. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000019_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno, metoxi y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 3. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000020_0001
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 4. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000020_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxi-etilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 5. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000020_0003
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 6. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
Ri se elige entre:
Figure imgf000021_0001
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, metil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2- aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3- hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo; cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo; R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 7. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000021_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 8. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000021_0003
R2 elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 9. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000022_0001
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 es hidrógeno; y
R7 es hidrógeno;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 10. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
Ri se elige entre:
Figure imgf000022_0002
R2 elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 es metilo;
R6 es hidrógeno; y
R7 es hidrógeno;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 11. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000022_0003
R2 es cloro;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 es metilo;
R6 es hidrógeno; y
R7 es hidrógeno;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 12. El compuesto de formula I, de acuerdo con la realización 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000023_0001
R2 es cloro;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2­ metoxiacetilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
cada R4 se elige independientemente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 es metilo;
R6 es hidrógeno; y
R7 es hidrógeno;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 13. Un compuesto de formula le:
Figure imgf000023_0002
en donde
R1 se elige entre:
Figure imgf000023_0003
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2­ fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidil;
R4a es hidrógeno;
R4b se elige entre hidrógeno y fluor;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 es ciano;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 14. El compuesto de formula le, de acuerdo con la realización 13,
en donde
Ri se elige entre:
Figure imgf000024_0001
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor;
R5 es metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 es ciano;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 15. El compuesto de formula le, de acuerdo con la realización 13,
en donde
R1 se elige entre:
Figure imgf000024_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor;
R5 es metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, CF3, CH2OH y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 16. El compuesto de formula le, de acuerdo con la realización 13,
en donde
R1 se elige entre:
Figure imgf000025_0001
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxi-etilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor;
R5 es metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, CF3, CH2OH, y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 17. El compuesto de formula le, de acuerdo con la realización 13,
en donde
Ri se elige entre:
Figure imgf000025_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, metil-sulfonilo, ciclopropilsulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dimetilsulfonamidilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor.
R5 es metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, CF3, CH2OH, y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 18. El compuesto de formula le, de acuerdo con la realización 13,
en donde
R1 se elige entre:
Figure imgf000025_0003
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, metil-sulfonilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor.
R5 es metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, CF3, CH2OH, y metilo;
o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 19. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y al menos un soporte farmaceuticamente aceptable.
Realizacion 20. Una combinacion que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas agentes terapeuticamente activos, elegidos por ejemplo entre:
i) inhibidores de PI3K, como BKM120 [es decir 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina] o BYL719 [es decir (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida];
ii) compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia de la proteina cinasa C (PKC) y Raf de las serina/treonina cinasas, miembros de la familia de MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/MAPK, y/o miembros de la familia de cinasas dependientes de ciclinas (CDK); como Dabrafenib, Encorafenib o LEE011 (es decir, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida); y
iii) inhibidores de mTOR, como Everolimus.
Realizacion 20a. Una combinacion que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas principios terapeuticamente activos, como inhibidores de PI3K, por ejemplo BKM120 [es decir 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina] o BYL719 [es decir (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida].
Realizacion 20b. Una combinacion que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas principios terapeuticamente activos, como compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de miembros de la familia de la proteina cinasa C (PKC) y Raf de las serina/treonina cinasas, miembros de la familia de MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, p Dk 1 , PKB/Akt y Ras/MAPK y/o miembros de la familia de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK); como Dabrafenib, Encorafenib o LEE011 (es decir, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida).
Realizacion 20c. Una combinacion que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y uno o mas agentes terapeuticamente activos, como inhibidores de mTOR, por ejemplo Everolimus.
Realizacion 21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar como un medicamento.
Realizacion 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que son mediados por la actividad de MEK, por ejemplo una enfermedad o un trastorno elegidos entre carcinoma de ovario, cancer de rinon, cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing, en particular melanoma, cancer pancreatico, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario.
Realizacion 23. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones 1 a 18, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de un medicamento destinado al tratamiento de un trastorno o una enfermedad que son mediados por la actividad de MEK, por ejemplo una enfermedad o un trastorno elegidos entre carcinoma de ovario, cancer de rinon, cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing; en particular melanoma, cancer pancreatico, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario.
Realizacion 24. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la realización 19 para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que son mediados por la actividad de MEK, por ejemplo una enfermedad o un trastorno elegidos entre carcinoma ovarico, cancer de rinon, cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing; en particular melanoma, cancer pancreatico, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario.
Otras realizaciones:
Los sustituyentes preferidos presentes en los compuestos de formula I, o de formula (le), se definen a continuacion. La definicion de los sustituyentes se aplica a los productos finales, asi como a los correspondientes productos intermedios. Ademas, las definiciones del sustituyente, como se indica a continuacion, se pueden combinar a voluntad, por ejemplo, los sustituyentes preferidos R3a y los sustituyentes preferidos R4.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) como el definido en este documento, donde n es 0.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) como el definido en este documento, donde n es 1.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000027_0001
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000027_0002
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000027_0003
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000027_0004
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000027_0005
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000027_0006
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000028_0001
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R1 es
Figure imgf000028_0002
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I), o de formula (le), como el definido en este documento, donde R2 es cloro.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R2 es metilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R2 es hidrógeno.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R2 es fluoro.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R2 es metoxi.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, en donde R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, amino-carbonil-metilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, oxetan-3-ilmetilo y 2-amino-2-oxoetilo; en particular ciano-metilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, amino-carbonil-metilo, oxetan-3-ilmetilo y 2-amino-2-oxoetilo; tal como ciano-metilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, en donde R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dimetilcarbamoilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, 2-aminoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbamoilo, (oxetan-2-il)-metanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo; en particular 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-hidroxiacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo y 3-hidroxipropanoilo; tal como 2-hidroxiacetilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R3a se elige entre metil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo y N,N-dimetilsulfonamidilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R3a se elige entre metil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo y N,N-dimetilsulfonamidilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R3a se elige entre dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo y carbamoilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I), como el definido en este documento, donde R4 es hidrógeno.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I), como el definido en este documento, donde R4 es halo, en particular fluoro.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I), como el definido en este documento, donde R4 es metilo o hidroxi-metilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R5 es hidrógeno.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R5 es metilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R6 es hidrógeno.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R6 es metoxi.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (le), como el definido en este documento, donde R6 es halo, en particular fluoro.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I), o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R7 se elige entre fluoro, ciclopropilo, CF3 y CH2OH.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R7 es hidrógeno.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (I) o de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R7 es metilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R4a es hidrógeno.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R4a es metilo.
En una realizacion, el compuesto de la invencion es un compuesto de formula (Ie), como el definido en este documento, donde R4b es fluor.
Aun otras realizaciones:
Realizacion 1". Un compuesto de formula I:
Figure imgf000029_0002
n se elige entre 0, 1,2 y 3;
Ri se elige entre:
Figure imgf000029_0001
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, 2-metoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, amino-carbonil-metilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dimetilcarbamoilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-hidroxi-propilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-metoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, oxetan-2-ilo, 2-aminoacetilo, oxetan-3-ilmetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo;
R4 se elige entre hidrógeno, halo, metilo e hidroxi-metilo; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 2”. El compuesto de la realización 1" de formula la:
Figure imgf000030_0001
en el cual:
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2-acetoxiacetilo, 2-fluoropropanoilo, 2-hidroxi-propilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, oxetan-2-ilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo;
R4 se elige entre hidrógeno, metilo e hidroxi metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 3”. El compuesto de la realización 2" elegido entre:
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
Realización 4". El compuesto de la realización 1" de fórmula Ib:
Figure imgf000037_0001
en el cual:
n se elige entre 0, 1 y 2;
Ri se elige entre:
Figure imgf000038_0001
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-metilo, 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metilsulfonilo, 2-fluoropropanoilo, 2-hidroxi-propilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propilo, 2-acetoxiacetilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo;
R4 se elige entre hidrógeno, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 5". El compuesto de la realización 4" elegido entre:
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
en el cual:
n se elige entre 0, 1,2 y 3;
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R4 se elige entre fluoro; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 7”. El compuesto de la realización 6", o las sales farmaceuticamente aceptables de este, elegidos entre:
Figure imgf000040_0003
Realización 8". El compuesto de la realización 1" de fórmula Id:
Figure imgf000040_0002
en el cual:
n se elige entre 0, 1,2 y 3;
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2­ hidroxi-propilo, 2-acetoxiacetilo, 2-fluoropropanoilo, ciclopropil-sulfonilo, oxetan-2-ilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo;
R4 se elige entre fluoro; y opcionalmente dos grupos R4 junto con los átomos de carbono a los cuales estan unidos forman -(CH2)2-3-;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 9”. El compuesto de la realización 8", o las sales farmaceuticamente aceptables de este, elegidos entre:
Figure imgf000041_0003
Realizacion 10”. El compuesto de la realización 1" de formula le:
Figure imgf000041_0001
en el cual:
R1 se elige entre:
Figure imgf000041_0002
R2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 2-hidroxi-etilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxi-etilo, (3-metiloxetan-3-il)-metilo, metil-sulfonilo, 2­ hidroxi-propilo, 2-acetoxiacetilo, 2-fluoropropanoilo, ciclopropil-sulfonilo, oxetan-2-ilo, isopropil-sulfonilo, 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-metil)propanoilo, dimetilcarbamoilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbamoilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, oxetan-3-ilmetilo, 2-aminoacetilo, 2-metoxiacetilo, 2-hidroxiacetilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-amino-2-oxoetilo y carbamoilo;
R4a se elige entre hidrógeno y metilo;
R4b se elige entre hidrógeno y fluor;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro;
R7 se elige entre hidrógeno, fluoro, cloro, CH2F, CHF2, CF3, CH2OH, ciclopropilo y metilo; y
R8 se elige entre ciano; o las sales farmaceuticamente aceptables de estos.
Realizacion 11 ”. El compuesto de la realización 10", o las sales farmaceuticamente aceptables de este, elegidos entre:
Figure imgf000042_0001
Realizacion 12”. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de la realización 1", o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y al menos un soporte farmaceuticamente aceptable.
Realizacion 13”. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la realización 12" para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que son mediados por la actividad de MEK.
Realizacion 14”. Un compuesto de la realización 1", o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para utilizar en un metodo de tratamiento de un trastorno mediado por MEK que comprende el paso de administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la realización 1", o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Realizacion 15”. Un compuesto para utilizar de acuerdo con la realización 14" donde dichos trastornos mediados por MEK se eligen entre cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing. Farmacologia y utilidad
Las enfermedades hiperproliferativas como el cancer y la inflamacion estan recibiendo mucha atencion por parte de la comunidad cientffica y existe un fuerte deseo de descubrir compuestos que proporcionen beneficios terapeuticos en relacion con el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas. En este sentido se han realizado esfuerzos para identificar y atacar mecanismos especfficos que juegan un papel en estas enfermedades.
Un objetivo de interes es la sobreactivacion de la cascada de las proteinas cinasas activadas por mitogenos (MAP) que se sabe que juega un papel importante en la proliferacion y diferenciacion celular. Esta vfa se puede activar cuando un factor de crecimiento se une a su receptor de tirosina cinasa. Esta interaccion promueve la asociacion de RAS con RAF e inicia una cascada de fosforilacion a traves de MEK (cinasa MAP) hasta ERK. Se sabe que la inhibicion de esta vfa es beneficiosa para tratar las enfermedades hiperproliferativas. MEK es un objetivo terapeutico atractivo porque los unicos sustratos conocidos para la fosforilacion de MEK son las MAP cinasas, ERK1 y ERK2. La activacion constitutiva de MEK/ERK se ha encontrado en muestras de tumores primarios de pancreas, colon, pulmon, rinon y ovario.
La fosforilacion de MEK aumenta su afinidad por ERK y su actividad catalftica frente a ERK, asf como su afinidad por ATP. Esta invencion describe compuestos que inhiben la actividad de MEK mediante modulacion de la union de ATP y de la asociacion de MEK con ERK por un mecanismo competitivo con ATP.
Se ha demostrado la activacion de MEK en muchos modelos de enfermedad lo que sugiere que la inhibicion de MEK podrfa tener un posible beneficio terapeutico en diversas enfermedades como dolor (vease, por ejemplo, Evidence o f efficacy in pa in m odels descrito en J. Neurosci. 22:478, 2002; Acta Pharm aco l Sin. 26:789 2005; Expert Opin Ther Targets. 9:699, 2005; y Mol. Pain. 2:2, 2006): accidente cerebrovascular (vease p. ej., Evidence o f e fficacy in stroke m odels s ign ifican t neuroprotection aga inst ischem ic brain in ju ry by inhib ition o f the M E K descrito en J. Pharmacol. Exp. Ther. 304:172, 2003; y Brain Res. 996:55, 2004); diabetes (vease, p. ej., Evidence in d iabetic com plications descrito en Am. J. Physiol. Renal. 286, F120 2004); inflamacion (vease p. ej., Evidence o f e fficacy in in flam m ation models descrito en Biochem Biophy. Res. Com. 268:647, 2000); y artritis (vease, p. ej., E vidence o f e fficacy in experim enta l osteoarthritis and arthritis como se describe en J. Clin. Invest. 116:163. 2006).
La presente invencion se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad de MEK. La invencion proporciona ademas preparaciones farmaceuticas que contienen dichos compuestos.
Los trastornos mediados por MEK que pueden ser tratados por un compuesto de formula I como el definido en el Compendio de la invencion, son tipos de cancer elegidos entre, pero no exclusivamente: angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma; carcinoma broncogenico, carcinoma de celulas escamosas, carcinoma indiferenciado de celulas pequenas, carcinoma indiferenciado de celulas grandes, carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, linfoma, hamartoma condromatoso, inesotelioma, carcinoma esofagico de celulas escamosas, leiomiosarcoma, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, vipoma, tumores carcinoides de estomago e intestino delgado, adenocarcinoma, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, tumor de Wilms [nefroblastoma], leucemia, carcinoma de celulas escamosas de vejiga y uretra, carcinoma de celulas de transicion, adenocarcinoma, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroadenoma, tumores adenomatoides, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, sarcoma osteogenico (osteosarcoma), histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, tumor maligno de celulas gigantes, cordoma, osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes, osteoma, granuloma, xantoma, osteftis deformante, meningioma, meningosarcoma, gliomatosis, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma (neurilemoma), retinoblastoma, tumores congenitos, neurofibroma de medula espinal, meningioma, glioma, carcinoma de endometrio, carcinoma de cuello de utero, displasia de cuello de utero pretumoral, carcinoma de ovario, cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, tumores de teca-granulosa, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, melanoma, carcinoma vaginal de celulas claras, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario), carcinoma de trompa de Falopio, leucemia mieloide aguda y cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocftica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, sfndrome mielodisplasico, enfermedad de Hodgkin, linfoma no hodkiniano, linfoma maligno, melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, lunares, nevos displasicos, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis y neuroblastoma; en particular carcinoma de ovario, cancer de rinon, cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing, preferentemente cancer pancreatico, cancer de colon, cancer de pulmon, cancer de rinon y carcinoma ovarico.
Los compuestos de la presente invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones relacionadas con la hiperactividad de MEK. Por lo tanto, pueden ser utiles en un metodo de tratamiento de un trastorno elegido entre: rechazo de xenoinjerto (cellos), piel, extremidad, trasplante de organo o medula osea; artrosis; artritis reumatoide; fibrosis qufstica; complicaciones de la diabetes (incluidas retinopatfa diabetica y nefropatfa diabetica); hepatomegalia; cardiomegalia; accidente cerebrovascular (apoplejfa isquemica focal aguda e isquemia cerebral global); insuficiencia cardiaca; choque septico; asma; enfermedad pulmonar obstructiva cronica; enfermedad de Alzheimer; y dolor cronico o neuropatico.
La expresion "dolor cronico" para los fines de la presente invencion incluye, pero no exclusivamente, el dolor idiopatico y el dolor asociado al alcoholismo cronico, la deficiencia de vitaminas, la uremia o el hipotiroidismo. . El dolor cronico se asocia con numerosas afecciones, incluidas, pero no exclusivamente, la inflamacion y el dolor postoperatorio.
Segun se usa en este documento, la expresion "dolor neuropatico" se asocia con numerosas afecciones que incluyen, pero no exclusivamente, inflamacion, dolor postoperatorio, dolor de miembro fantasma, dolor por quemaduras, gota, neuralgia del trigemino y neuralgia herpetica aguda y postherpetica, causalgia, neuropatia diabetica, avulsion del plexo, neuroma, vasculitis, infeccion viral, lesion por aplastamiento, lesion de constriccion, dano tisular, amputacion de extremidades y lesiones nerviosas entre el sistema nervioso periferico y el sistema nervioso central.
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles como agentes antivirales para el tratamiento de infecciones virales como el VIH, la hepatitis B (VHB), el virus del papiloma humano (VPH), el citomegalovirus (CMV) y el virus de Epstein-Barr (VEB).
Los compuestos de la invencion tambien pueden ser utiles en el tratamiento de reestenosis, psoriasis, dermatitis alergica de contacto, enfermedades autoinmunitarias, aterosclerosis y enfermedades inflamatorias intestinales, por ejemplo, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.
Un inhibidor de MEK de la presente invencion se puede combinar de manera util con otro principio farmacologicamente activo, o con otros dos o mas principios farmacologicamente activos, especialmente en el tratamiento del cancer Por ejemplo, un compuesto de formula (I), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, como las definidas antes, se pueden administrar simultaneamente, secuencialmente o por separado, en combinacion con uno o mas agentes elegidos entre quimioterapicos, por ejemplo, los inhibidores de la mitosis como un taxano, un alcaloide de la vinca, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina o vinflunina y otros antineoplasicos, por ejemplo, cisplatino, 5-fluorouracilo o 5-fluoro-2-4(1 H,3H)-pirimidinadiona (5-FU), flutamida o gemcitabina.
Estas combinaciones pueden ofrecer ventajas significativas en la terapia, que incluyen actividad sinergica.
En ciertas realizaciones, dicho compuesto se administra por via parenteral.
En ciertas realizaciones, dicho compuesto se administra por via intramuscular, intravenosa, subcutanea, oral, pulmonar, intratecal, topica o intranasal.
En ciertas realizaciones, dicho compuesto es administrada por via sistemica.
En ciertas realizaciones, dicho paciente es un mamifero.
En ciertas realizaciones, dicho paciente es un primate.
En ciertas realizaciones, dicho paciente es un ser humano.
En este documento se describe un metodo de tratamiento de un trastorno mediado por MEK, que comprende el paso de: administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapeuticamente eficaz de un quimioterapico en combinacion con una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I, como el definido en el Compendio de la invencion.
Composiciones farmaceuticas
En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos descritos antes, formulados conjuntamente con uno o mas soportes (aditivos) y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Como se describe en detalle a continuacion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden formular especialmente para la administracion en forma solida o liquida, incluidas las adaptadas para las siguientes: (1) administracion oral, por ejemplo, pocimas (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, por ejemplo, los destinados a la absorcion bucal, sublingual y sistemica, bolos, polvos, granulos, pastas para aplicacion a la lengua; (2) administracion parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intramuscular, intravenosa o epidural como, por ejemplo, una solucion o suspension esteril, o una formulacion de liberacion sostenida; (3) aplicacion topica, por ejemplo, como crema, pomada, o un parche de liberacion controlada o un aerosol aplicados a la piel; (4) por via intravaginal o intrarrectal, por ejemplo, como un pesario, una crema o una espuma; (5) por via sublingual; (6) por via ocular; (7) por via transdermica; (8) por via nasal; (9) por via pulmonar; o (10) por via intratecal. En una realizacion, la formulacion farmaceutica consiste en una dispersion solida que contiene un compuesto de la presente invencion, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, como el principio activo incorporado en un polimero o mezcla de polimeros, mezclado opcionalmente con al menos un excipiente (p. ej. un tensioactivo). Los ejemplos de polimeros adecuados son PVP k30, PVP-VA 64, HPMC E3, HPMC-ASLF, HPMC P, Eudragit EPO, Eudragit L100, Soluplus o PEG 8000. Los ejemplos de excipientes adecuados son SLS, Cremophor EL, vitamina E TPGS, Poloxamero 407, Poloxamero 188 o Solutol HS15.
La frase "cantidad terapeuticamente eficaz s"egún se usa en este documento significa la cantidad de un compuesto, material o composicion que contiene un compuesto de la presente invencion que es eficaz para producir algun efecto terapeutico deseado en al menos una subpoblacion de celulas en un animal, con una relacion riesgo/beneficio razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
La frase "farmaceuticamente aceptable" se emplea en este documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, según el juicio medico razonable, adecuados para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y los animales sin provocar una toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion excesivos, y acordes con una relacion riesgo/beneficio razonable.
La frase "soporte farmaceuticamente aceptab slee"gún se usa en este documento, significa un material, una composicion o un vehiculo farmaceuticamente aceptable, como un relleno liquido o solido, un diluyente, un excipiente, un auxiliar de fabricacion (por ejemplo, lubricante, talco, estearato de magnesio, calcio o zinc, o acido estearico), o un material solvente encapsulante, implicado en el transporte del compuesto en cuestion desde un organo o una parte del cuerpo a otro organo o parte del cuerpo. Cada soporte debe ser “aceptable” en el sentido de que debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no debe ser nocivo para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como soportes farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) azucares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidon de maiz y almidon de patata; (3) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sodica, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de maiz y aceite de soya; (10) glicoles, como propilenglicol; (11) polioles, como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) amortiguadores del pH como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) acido alginico; (16) agua apirogena; (17) solucion salina isotonica; (18) solucion de Ringer; (19) alcohol etilico; (20) soluciones de pH amortiguado; (21) poliesteres, policarbonatos y/o polianhidridos; y (22) otras sustancias atoxicas compatibles, empleadas en formulaciones farmaceuticas.
Como se indica precedentemente, ciertas realizaciones de los compuestos de la presente pueden contener un grupo funcional basico, como amino o alquilamino, y son, por lo tanto, capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con acidos farmaceuticamente aceptables. En este sentido la expresion "sales farmaceuticamente aceptables", se refiere a las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos de los compuestos de la presente invencion, que son relativamente atoxicas. Estas sales se pueden preparar in s itu en el vehiculo de administracion o en el proceso de fabricacion de la forma farmaceutica, o bien por separado, haciendo reaccionar un compuesto purificado de la invencion en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado, y aislando la sal asi formada durante la purificacion posterior. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. (Vease, por ejemplo, Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos en cuestion incluyen las sales atoxicas convencionales o sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos atoxicos. Por ejemplo, las sales atoxicas convencionales incluyen las derivadas de acidos inorganicos como clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, nitrico y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos como acetico, propionico, succinico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, palmitico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicilico, sulfanilico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanodisulfonico, oxalico, isetionico y similares.
En otros casos, los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas grupos funcionales acidos y, por lo tanto, son capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con bases farmaceuticamente aceptables. La expresion "sales farmaceuticamente aceptables" en estos casos, se refiere a las sales de adicion de bases inorganicas y organicas de los compuestos de la presente invencion, que son relativamente atoxicas. Estas sales se pueden preparar asimismo in s itu en el vehiculo de administracion o en el proceso de fabricacion de la forma farmaceutica, o bien por separado, haciendo reaccionar el compuesto purificado en su forma de acido libre con una base adecuada, como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primaria, secundaria o terciaria farmaceuticamente aceptable. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinoterreos incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Vease, por ejemplo, Berge et al., supra)
Tambien pueden estar presentes en las composiciones humectantes, emulsionantes y lubricantes, como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asi como colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y aromatizantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes hidrosolubles, como acido ascorbico, clorhidrato de cistefna, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes liposolubles, como palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol (BHA), butilhidroxitolueno (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) quelantes de metales, como acido cftrico, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Las formulaciones de la presente invencion incluyen las adecuadas para la administracion oral, nasal, topica (incluidas bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en formas farmaceuticas unitarias y se pueden preparar por cualquier metodo conocido en el area farmaceutica. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de soporte para producir una forma farmaceutica individual variara dependiendo del huesped que esta en tratamiento y del modo especffico de administracion. La cantidad de principio activo que se puede combinar con un material de soporte para producir forma farmaceutica individual sera generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapeutico. Generalmente, fuera del cien por ciento, esta cantidad variara entre aproximadamente 0,1 por ciento y aproximadamente noventa y nueve por ciento de principio activo, preferentemente entre aproximadamente 5 por ciento y aproximadamente 70 por ciento, muy preferentemente entre aproximadamente 10 por ciento y aproximadamente 30 por ciento.
En ciertas realizaciones, una formulacion de la presente invencion contiene un excipiente elegido del grupo que consiste en ciclodextrinas, celulosas, liposomas, formadores de micelas, por ejemplo, acidos biliares, y soportes polimericos, como poliesteres y polianhfdridos; y un compuesto de la presente invencion. En ciertas realizaciones, una formulacion mencionada previamente vuelve a un compuesto de la presente invencion biodisponible por vfa oral.
Los metodos de preparacion de estas formulaciones o composiciones comprenden el paso de asociar un compuesto de la presente invencion con el soporte y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e fntimamente un compuesto de la presente invencion con soportes lfquidos o soportes solidos finamente divididos, o ambos, y luego si fuera necesario dando forma al producto.
Las formulaciones de la invencion adecuadas para administracion oral, pueden estar en forma de capsulas, sellos, pfldoras, comprimidos, pastillas (utilizando una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulos, o como una solucion o una suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o como una emulsion de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales, y similares, cada una con una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como principio activo. Un compuesto de la presente invencion tambien se puede administrar como un bolo, un electuario o una pasta.
En las formas farmaceuticas solidas de la invencion para la administracion oral (capsulas, comprimidos, pfldoras, grageas, polvos, granulos, trociscos y similares), el principio activo se mezcla con uno o mas soportes farmaceuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicalcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o cargas como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; (2) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, como glicerol; (4) desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algfnico, algunos silicatos, y carbonato de sodio; (5) retardantes para soluciones, como vaselina; (6) aceleradores de la absorcion, como compuestos de amonio cuaternario y tensioactivos, por ejemplo poloxamero y laurilsulfato de sodio; (7) humectantes, como, por ejemplo, alcohol cetflico, monoestearato de glicerol y tensioactivos no ionicos; (8) absorbentes, como caolfn y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, estearato de zinc, estearato de sodio, acido estearico, y sus mezclas; (10) colorantes; y (11) agentes de liberacion controlada como crospovidona o etilcelulosa. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pfldoras, las composiciones farmaceuticas pueden tambien contener amortiguadores del pH. Tambien se pueden emplear composiciones solidas similares como relleno en capsulas de cubierta de gelatina blanda y dura utilizando excipientes como lactosa o azucares de la leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Un comprimido se puede fabricar por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos fabricados por compresion se pueden preparar empleando algun aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidon sodico o carboximetilcelulosa sodica reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar por moldeo en una maquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.
Los comprimidos y otras formas farmaceuticas solidas de las composiciones de la presente invencion, como grageas, capsulas, pfldoras y granulos se pueden, opcionalmente, ranurar o preparar con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entericos y otros recubrimientos conocidos en el area de la formulacion farmaceutica. Tambien se pueden formular de modo de proporcionar una liberacion lenta o controlada del principio activo usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para obtener el perfil de liberacion deseado, otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Se pueden formular para la liberacion rapida, por ejemplo, liofilizados. Se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtracion a traves de un filtro que retenga bacterias, o mediante la incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que se pueden disolver en agua esteril, o en cualquier otro medio inyectable esteril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones tambien pueden contener opcionalmente opacificantes y pueden ser de una composicion tal, que liberen solo el principio o principios activos, o los liberen preferentemente, en determinada porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden utilizar comprenden sustancias polimericas y ceras. El principio activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si corresponde, con uno o mas excipientes como los descritos antes.
Las formas farmaceuticas liquidas para administracion oral de los compuestos de la invencion incluyen, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del principio activo, las formas farmaceuticas liquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados corrientemente en el area, como por ejemplo agua u otros solventes, solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, cacahuete, maiz, germen de trigo, oliva, ricino y sesamo), glicerol, tetrahidrofurfurol, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y sus mezclas.
Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden contener adyuvantes como humectantes, emulsionantes y suspendentes, edulcorantes, saborizantes, colorantes, aromatizantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas de los principios activos, pueden contener suspendentes como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, esteres de polioxietilen sorbitol y de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y sus mezclas.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas excipientes o soportes no irritantes adecuados, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato y, que sean solidos a temperatura ambiente pero liquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se fundan en el recto o la cavidad vaginal y liberen el principio activo.
Las formulaciones de la presente invencion que son adecuadas para la administracion vaginal tambien incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol que contienen dichos soportes como los que se sabe en el area que son apropiados.
Las formas farmaceuticas para administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El principio activo se puede mezclar en condiciones asepticas con un soporte farmaceuticamente aceptable y con cualquier conservante, amortiguador del pH o propelente que pueda ser necesario.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener ademas de un principio activo de esta invencion, excipientes como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, vaselinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silicico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas.
Los polvos y los aerosoles pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes como lactosa, talco, acido silicico e hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener ademas propelentes corrientes, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar al cuerpo una administracion controlada de un compuesto de la presente invencion. Dichas formas farmaceuticas se pueden fabricar disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. Tambien se pueden utilizar potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar o bien proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimerica o un gel.
Tambien se contemplan las formulaciones oftalmicas, las pomadas, los polvos y las soluciones oculares como comprendidas por el alcance de esta invencion.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion adecuadas para la administracion parenteral contienen uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones esteriles, isotonicas, acuosas o no acuosas, farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que pueden ser reconstituidos en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso, que pueden contener azucares, alcoholes, antioxidantes, amortiguadores del pH, bacteriostaticos, solutos que vuelven la formulacion isotonica con la sangre del destinatario, o suspendentes o espesantes.
Los ejemplos de vehiculos acuosos y no acuosos adecuados, que se pueden emplear en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y sus mezclas adecuadas, aceites vegetales, como aceite de oliva y esteres organicos inyectables, como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de particula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes como conservantes, humectantes, emulsionantes y dispersantes. La prevencion de la accion de microorganismos sobre los compuestos en cuestion, se puede asegurar incluyendo diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo parabeno, clorobutanol, acido fenolsorbico y similares. Tambien puede ser deseable incluir en las composiciones agentes isotonicos, como azucares, cloruro de sodio y similares. Ademas, la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable se puede lograr mediante la inclusion de agentes que retarden la absorcion, como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de un farmaco, es deseable enlentecer la absorcion del mismo desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension liquida de material cristalino o amorfo que tenga baja solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma del farmaco administrada por via parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehiculo oleoso.
Las formas inyectables de liberacion lenta (depot) se preparan formando matrices de microencapsulacion del compuesto en cuestion en polimeros biodegradables como polilactido-poliglicolido. Dependiendo de la relacion entre farmaco y polimero y de la naturaleza del polimero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberacion del farmaco. Son ejemplos de otros polimeros biodegradables los poli(ortoesteres) y poli(anhidridos). Tambien se preparan formulaciones inyectables en depot por atrapamiento del farmaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.
Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como productos farmaceuticos, a los seres humanos y los animales, estos se pueden administrar p e r se o como una composicion farmaceutica que contenga, por ejemplo, de 0,1 a 99% (mas preferentemente, de 10 a 30%) de principio activo en combinacion con un soporte farmaceuticamente aceptable.
Las preparaciones de la presente invencion se pueden administrar por via oral, parenteral, topica o rectal. Se presentan naturalmente en formas convenientes para cada via de administracion. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o capsulas, por inyeccion, inhalacion, locion oftalmica, crema, supositorio, etc. administracion por inyeccion, infusion o inhalacion; topica mediante locion o pomada; y rectal mediante supositorios. Se prefiere la administracion oral.
Las frases "administracion parenteral" y "administrado por via parenteral" segun se usan en este documento significan modos de administracion diferentes de la administracion enteral y la administracion topica, generalmente por inyeccion e incluye, sin limitacion, la inyeccion e infusion intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbitaria, intracardiaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutanea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
Las frases "administracion sistemica", "administrada por via sistemica", "administracion periferica" y "administrada perifericamente" se sgeún usan en este documento significan la administracion de un compuesto, farmaco u otro material de otra manera que directamente en el sistema nervioso central, de modo que entra en el sistema del paciente y, por ende, esta sujeto al metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, la administracion subcutanea.
Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y otros animales para terapia por cualquier via de administracion adecuada, incluidas, la via oral, nasal, como, por ejemplo, un aerosol, la via rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal y topica, por ejemplo mediante polvos, pomadas o gotas, incluidas las vias bucal y sublingual.
Independientemente de la via de administracion elegida, los compuestos de la presente invencion, que se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se formulan en formas farmaceuticas farmaceuticamente aceptables por metodos convencionales, conocidos por los expertos.
Los niveles de dosis reales de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden variar de modo de obtener una cantidad del principio activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapeutica deseada para un paciente, una composicion y un modo de administracion particulares, sin que sean toxicos para el paciente.
El nivel de dosis elegido dependera de diversos factores, entre otros la actividad del compuesto particular de la presente invencion empleado, o el ester, la sal o amida de este, la via de administracion, el tiempo de administracion, la velocidad de excrecion o el metabolismo del compuesto particular empleado, la velocidad y magnitud de la absorcion, la duracion del tratamiento, otros farmacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinacion con el compuesto particular empleado, la edad, el genero, el peso, la afeccion, el estado general de salud y la historia clinica del paciente en tratamiento, y factores similares conocidos en el area medica.
Un medico o un veterinario con experiencia en el area pueden determinar facilmente y prescribir la cantidad eficaz de la composicion farmaceutica necesaria. Por ejemplo, el medico o el veterinario podrian comenzar con dosis de los compuestos de la invencion empleados en la composicion farmaceutica en concentraciones menores que las necesarias para alcanzar el efecto terapeutico deseado y aumentar la dosis gradualmente hasta que se logre el efecto deseado.
En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invencion sera la cantidad de compuesto, que es la dosis minima eficaz para producir un efecto terapeutico. Dicha dosis eficaz depende generalmente de los factores descritos previamente. Generalmente, las dosis oral, intravenosa, intracerebroventricular y subcutanea de los compuestos de esta invencion para un paciente, cuando se utilizan para los efectos analgesicos indicados, variaran desde aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal por dia.
Si se desea, la dosis diaria eficaz del principio activo se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis administradas separadamente a intervalos apropiados a lo largo del dia, opcionalmente, en formas farmaceuticas unitarias. La dosificacion preferida es una administracion por dia.
Si bien es posible que un compuesto de la presente invencion sea administrado solo, es preferible administrar el compuesto como una formulacion farmaceutica (composicion).
Los compuestos según la invencion se pueden formular para la administracion de cualquier manera conveniente para el uso en humanos o en medicina veterinaria, por analogia con otros productos farmaceuticos.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticamente aceptables que contienen una cantidad terapeuticamente eficaz de uno o mas de los compuestos en cuestion, como los descritos antes, formulados conjuntamente con uno o mas soportes (aditivos) y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables. Como se describe en detalle a continuacion, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden formular especialmente para la administracion en forma solida o liquida, incluidas las adaptadas para las siguientes: (1) administracion oral, por ejemplo, pocimas (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), comprimidos, bolos, polvos, granulos, pastas para aplicacion a la lengua; (2) administracion parenteral, por ejemplo, mediante inyeccion subcutanea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo, una solucion o suspension esteril; (3) aplicacion topica, por ejemplo, como una crema, una pomada o un aerosol aplicados a la piel, los pulmones o las membranas mucosas; o (4) por via intravaginal o intrarrectal o, por ejemplo, como un pesario, una crema o una espuma; (5) por via sublingual o bucal; (6) por via ocular; (7) por via transdermica; o (8) por via nasal.
El termino "tratamiento" tiene la intencion de abarcar tambien la profilaxis, la terapia y la cura.
El paciente que recibe este tratamiento es cualquier animal que lo necesita, incluidos los primates, en particular los seres humanos y otros mamiferos como equinos, vacunos, porcinos y ovinos; y las aves de corral y animales domesticos en general.
El compuesto de la invencion se puede administrar como tal o en mezclas con soportes farmaceuticamente aceptables y tambien se puede administrar junto con antibioticos como penicilinas, cefalosporinas, aminoglucosidos y glucopeptidos. La terapia conjunta, incluye, por lo tanto, la administracion secuencial, simultanea y por separado del principio activo, de manera que los efectos terapeuticos del primer compuesto administrado no haya desaparecido totalmente cuando se administre el siguiente.
La tecnologia de microemulsion puede mejorar la biodisponibilidad de algunos agentes farmaceuticos lipofilos (insolubles en agua). Los ejemplos incluyen Trimetrine (Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991 y REV 5901 (Sheen, P. C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991). Entre otras cosas, la microemulsion proporciona una mayor biodisponibilidad preferentemente por dirigir la absorcion al sistema linfatico en lugar de al sistema circulatorio, lo que omite el paso por el higado, y evita la destruccion de los compuestos en la circulacion hepatobiliar.
Si bien estan contemplados todos los soportes anfifilicos adecuados, los soportes que se prefieren en la actualidad son generalmente aquellos que tienen categoria de generalmente reconocidos como seguros (GRAS), y que tanto pueden solubilizar el compuesto de la presente invencion como microemulsionarlo en una etapa posterior, cuando la solucion entra en contacto con una fase acuosa compleja (como la que se encuentra en el tracto gastrointestinal humano). Generalmente, los ingredientes anfifilicos que satisfacen estos requisitos tienen valores de HLB (equilibrio hidrofilo-lipofilo) de 2-20, y sus estructuras contienen radicales alifaticos de cadena lineal en el intervalo de C-6 a C-20. Son ejemplos los gliceridos grasos de polietileno glicolizado y los polietilenglicoles.
Los soportes anfifilicos comercialmente disponibles estan especialmente contemplados, e incluyen la serie Gelucire, Labrafil, Labrasol o Lauroglycol (todos fabricados y distribuidos por Gattefosse Corporation, Saint Priest, Francia), PEG-mono-oleato, PEG-di-oleato, PEG-mono-laurato y di-laurato, lecitina, Polisorbato 80, etc (producidos y distribuidos por varias empresas de los Estados Unidos y todo el mundo).
Son polimeros hidrofilos adecuados para utilizar en la presente invencion aquellos que son facilmente solubles en agua, que pueden estar unidos covalentemente a lipidos formadores de vesiculas, y que son tolerados in vivo sin efectos toxicos (es decir, son biocompatibles). Los polimeros adecuados incluyen polietilenglicol (PEG), polilactico (tambien denominado polilactido), acido poliglicolico (tambien denominado poliglicolido), un copolimero de acido polilactico-poliglicolico y alcohol polivinilico. Los polimeros preferidos son los que tienen un peso molecular entre aproximadamente 100 o 120 Dalton y aproximadamente 5.000 o 10.000 Dalton, y mas preferentemente entre aproximadamente 300 Dalton y aproximadamente 5.000 Dalton. En una realización particularmente preferida, el polimero es polietilenglicol con un peso molecular entre aproximadamente 100 y aproximadamente 5.000 Dalton, y mas preferentemente con un peso molecular entre aproximadamente 300 y aproximadamente 5.000 Dalton. En una realización particularmente preferida, el polimero es polietilenglicol de 750 Dalton (PEG(750)). Los polimeros tambien se pueden definir por el numero de monomeros que contienen; una realización preferida de la presente invencion utiliza polimeros de al menos aproximadamente tres monomeros, dichos polimeros PEG constan de tres monomeros (aproximadamente 150 Dalton).
Otros polimeros hidrofilos que pueden ser adecuados para utilizar en la presente invencion incluyen polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida y celulosas derivatizadas como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa.
En ciertas realizaciones, una formulacion de la presente invencion comprende un polimero biocompatible elegido del grupo que consiste en poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polimeros de esteres acrilicos y metacrilicos, polimeros de polivinilo, poliglicolidos, polisiloxanos, poliuretanos y sus copolimeros, celulosas, polipropileno, polietilenos, poliestireno, polimeros de acido lactico y acido glicolico, polianhidridos, poli(orto)esteres, poli(acido butic), poli(acido valerico), poli(lactido-co-caprolactona), polisacaridos, proteinas, acidos polihialuronicos, policianoacrilatos y sus combinaciones, mezclas, o copolimeros.
Las ciclodextrinas son oligosacaridos ciclicos, compuestos por 6, 7 u 8 unidades de glucosa, designadas por las letras griegas .alfa., .beta. o .gamma., respectivamente. No se sabe que existan ciclodextrinas con menos de seis unidades de glucosa. Las unidades de glucosa estan unidas por enlaces alfa-1,4-glucosidicos. Como consecuencia de la conformacion en silla de las unidades de azucar, todos los grupos hidroxilo secundarios (en C-2, C-3) estan ubicados en un lado del anillo, mientras que todos los grupos hidroxilo primarios en C-6 estan ubicados en el otro lado. Como resultado, las caras externas son hidrofilas, lo que vuelve a las ciclodextrinas solubles en agua. En contraste, las cavidades de las ciclodextrinas son hidrofobas, dado que estan revestidas por el hidrógeno de los átomos C-3 y C-5, y por los oxigenos tipo eter. Estas matrices permiten la complejacion con diversos compuestos relativamente hidrofobos, incluidos, por ejemplo, compuestos esteroides tales como 17.beta-estradiol (vease, por ejemplo, van Uden et al. P lant C e ll Tiss. Org. Cult. 38:1-3-113 (1994)). La complejacion tiene lugar por interacciones de Van der Waals y por la formacion de enlaces de hidrógeno. Para una revision general de la quimica de las ciclodextrinas, vease Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994).
Las propiedades fisicoquimicas de los derivados de ciclodextrinas dependen en gran medida del tipo y el grado de sustitucion. Por ejemplo, su solubilidad en agua varia entre insoluble (p. ej., triacetil-beta-ciclodextrina) y 147% soluble (p/v) (G-2-beta-ciclodextrina). Ademas, son solubles en muchos solventes organicos. Las propiedades de las ciclodextrinas permiten el control sobre la solubilidad de los distintos componentes de la formulacion, aumentando o disminuyendo su solubilidad.
Se han descrito numerosas ciclodextrinas y metodos para su preparacion. Por ejemplo, Parmeter (I), et al. (Pat. de EE. UU. N° 3,453,259) y Gramera, et al. (Pat. de EE. UU. N° 3,459,731) describieron ciclodextrinas electroneutras. Otros derivados incluyen ciclodextrinas con propiedades cationicas [Parmeter (II), Pat. de EE. UU. N° 3,453,257], ciclodextrinas reticuladas insolubles (Solms, Pat. de EE. UU N° 3,420,788), y ciclodextrinas con propiedades anionicas [Parmeter (III), Pat. de EE. UU N° 3,426,011]. Entre los derivados de ciclodextrina con propiedades anionicas, se han anexado a la ciclodextrina progenitora acidos carboxilicos, acidos fosforosos, acidos fosfinosos, acidos fosfonicos, acidos fosforicos, acidos tiofosfonicos, acidos tiosulfinicos y acidos sulfonicos [vease, Parmeter (III), supra]. Ademas han sido descritos derivados de sulfoalquil eter de ciclodextrina por Stella, et al. (Pat. de EE. UU N° 5,134,127).
Los liposomas constan de al menos una membrana de bicapa lipidica que encierra un compartimento interno acuoso. Los liposomas se pueden caracterizar por el tipo de membrana y por el tamano. Las vesiculas unilamelares pequenas (SUV) tienen una unica membrana y generalmente un diametro que varia entre 0,02 y 0,05 pm; las vesiculas unilamelares grandes (LUVS) tienen un diametro generalmente mayor de 0,05 pm. Las vesiculas oligolamelares grandes y las vesiculas multilamelares tienen multiples capas de membrana, generalmente concentricas, y habitualmente con un diametro mayor de 0,1 pm. Los liposomas con varias membranas no concentricas, es decir, varias vesiculas mas pequenas contenidas dentro de una vesicula mas grande, se denominan vesiculas multivesiculares.
Un aspecto de la presente invencion se refiere a formulaciones que comprenden liposomas que contienen un compuesto de la presente invencion, donde la membrana del liposoma esta formulada para proporcionar un liposoma con aumento de la capacidad de transporte. Alternativamente, o ademas, el compuesto de la presente invencion puede estar contenido o adsorbido en la bicapa liposomica del liposoma. El compuesto de la presente invencion puede formar un agregado con un tensioactivo lipidico y ser transportado dentro del espacio interno del liposoma; en estos casos, la membrana liposomica esta formulada para resistir los efectos perturbadores del agregado de principio activotensioactivo.
De acuerdo con una realización de la presente invencion, la bicapa lipidica de un liposoma contiene lipidos derivatizados con polietilenglicol (PEG), de modo que las cadenas de PEG se extienden desde la superficie interna de la bicapa lipidica al interior del espacio encapsulado por el liposoma y se extienden desde el exterior de la bicapa lipidica al entorno circundante.
Los principios activos contenidos dentro de los liposomas de la presente invencion estan solubilizados. Los agregados de tensioactivo y principio activo (como emulsiones o micelas que contienen el principio activo de interes) pueden estar atrapados dentro del espacio interior de los liposoma ssegún la presente invencion. Un tensioactivo actua de forma de dispersar y solubilizar el principio activo, y se puede elegir entre cualquier tensioactivo alifatico, cicloalifatico o aromático adecuado, inclusive, pero no exclusivamente, lisofosfatidilcolinas (LPC) biocompatibles de diferentes longitudes de cadena (por ejemplo, desde aproximadamente C.sub.14 a aproximadamente C.sub.20). Los lipidos derivatizados con polimeros como los PEG-lipidos tambien se pueden utilizar para la formacion de micelas puesto que actuaran de modo de inhibir la fusion micela/membrana, y como la adicion de un polimero a moleculas de tensioactivo disminuye la CMC del tensioactivo y favorece la formacion de micelas. Se prefieren los tensioactivos con valores de CMC en el intervalo micromolar; los tensioactivos de CMC mayor se pueden utilizar para preparar micelas atrapadas en los liposomas de la presente invencion, sin embargo, los monomeros de tensioactivos micelares podrian afectar la estabilidad de la bicapa liposomica y serian un factor al disenar un liposoma de una estabilidad deseada.
Los liposomas de acuerdo con la presente invencion se pueden preparar por cualquiera de una variedad de tecnicas que son conocidas en el area. Veanse, por ejemplo, Pat. de EE. UU N° 4,235,871; solicitudes PCT publicadas WO 96/14057; New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), paginas 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
Por ejemplo, los liposomas de la presente invencion se pueden preparar difundiendo un lipido derivatizado con un polimero hidrofilo en liposomas preformados, por ejemplo exponiendo los liposomas preformados a micelas compuestas por polimeros injertados en lipidos, a las concentraciones de lipidos correspondientes al porcentaje molar final de los lipidos derivatizados que sea el deseado en el liposoma. Los liposomas que contienen un polimero hidrofilo tambien se pueden formar por tecnicas de homogeneizacion, hidratacion en el campo lipidico o extrusion, como las conocidas en el area.
En un aspecto de la presente invencion, los liposomas se preparan para tener tamanos sustancialmente homogeneos en un intervalo de tamano seleccionado. Un metodo de dimensionamiento eficaz consiste en la extrusion de una suspension acuosa de los liposomas a traves de una serie de membranas de policarbonato con un tamano de poro uniforme seleccionado; el tamano de los poros de la membrana corresponded a grandes rasgos a los tamanos mas grandes de los liposomas producidos por extrusion a traves de la membrana. Vease, por ejemplo, Pat. de EE. UU N° 4,737,323 (12 de abril de 1988).
Las caracteristicas de liberacion de una formulacion de la presente invencion dependen del material de encapsulado, la concentracion del farmaco encapsulado y la presencia de modificadores de la liberacion. Por ejemplo, la liberacion se puede manipular para que sea dependiente del pH, por ejemplo, empleando un recubrimiento sensible al pH que libere solo a un pH bajo, como en el estomago, o a un pH mayor, como en el intestino. Se puede utilizar un recubrimiento enterico para lograr que no se produzca la liberacion hasta despues del pasaje a traves del estomago. Se pueden utilizar varios recubrimientos o mezclas de cianamida encapsuladas en diferentes materiales para obtener una liberacion inicial en el estomago, seguido de la liberacion posterior en el intestino. La liberacion tambien se puede manipular mediante inclusion de sales o agentes formadores de poros, lo que puede aumentar la absorcion de agua o la liberacion del farmaco por difusion desde la capsula. Los excipientes que modifican la solubilidad del farmaco tambien se pueden usar para controlar la velocidad de liberacion. Tambien se pueden incorporar agentes que aumenten la degradacion de la matriz o la liberacion desde la matriz. Se pueden anadir al farmaco, anadir como una fase diferente (es decir, como particulas), o se pueden codisolver en la fase polimerica dependiendo del compuesto. En todos los casos, la cantidad debe ser entre 0,1 y treinta por ciento (p/p de polimero). Los tipos de potenciadores de la degradacion incluyen sales inorganicas como sulfato de amonio y cloruro de amonio, acidos organicos como acido citrico, acido benzoico y acido ascorbico, bases inorganicas como carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, carbonato de zinc e hidróxido de zinc, y bases organicas como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina y trietanolamina, y tensioactivos como Tween® y Pluronic®. Los agentes formadores de poros que agregan microestructura a las matrices (es decir, compuestos solubles en agua como sales inorganicas y azucares) se agregan como particulados. El intervalo debe estar entre 1 y treinta por ciento (p/p de polimero).
La absorcion tambien se puede manipular mediante alteracion del tiempo de residencia de las particulas en el intestino. Esto se puede lograr, por ejemplo, recubriendo las particulas con, o eligiendo como material de encapsulado, un polimero adhesivo de la mucosa. Los ejemplos incluyen la mayoria de los polimeros con grupos carboxilo libres, como quitosano, celulosas, y especialmente poliacrilatos (segun se usa en este documento, poliacrilatos se refiere a los polimeros que tienen grupos acrilato y grupos acrilato modificados como cianoacrilatos y metacrilatos).
Combinaciones farmaceuticas
La invencion se refiere especialmente a un compuesto de formula I (o a una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula I) para utilizar en el tratamiento de una o mas de las enfermedades mencionadas en este documento; en donde la respuesta al tratamiento es beneficiosa como se demuestra, por ejemplo, por la eliminacion parcial o total de uno o mas de los sintomas de la enfermedad hasta la cura o remision completa.
Un compuesto de formula (I) tambien se puede utilizar en combinacion con otros compuestos antiproliferativos. Dichos compuestos antiproliferativos incluyen, pero no exclusivamente, inhibidores de la aromatasa; antiestrogenos, inhibidores de la topoisomerasa I; inhibidores de la topoisomerasa II; principios activos que actuan sobre los microtubulos; compuestos alquilantes; compuestos inhibidores de la histona desacetilasa; compuestos que inducen los procesos de diferenciacion celular; inhibidores de la ciclooxigenasa; inhibidores de MMP; inhibidores de mTOR, como RAD001; antimetabolitos antineoplasicos; compuestos de platino; compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de una proteina o un lipido cinasa y otros compuestos antiangiogenicos; compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de una proteina o un lipido fosfatasa; agonistas de gonadorelina; antiandrogenos; inhibidores de las metionina aminopeptidasas; bisfosfonatos; modificadores de la respuesta biologica; anticuerpos antiproliferativos, como HCD122; inhibidores de la heparanasa; inhibidores de las isoformas oncogenas de Ras, inhibidores de la telomerasa; inhibidores del proteasoma; compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias hematologicas, como FLUDARABINA; compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de Flt-3, como PKC412; inhibidores de Hsp90 como 17-AAG (17-alilaminogeldanamicina, NSC330507), 17-DMAG (17-dimetilaminoetilamino-17-desmetoxi-geldanamicina, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 de Conforma Therapeutics y AUY922; temozolomida (TEMODAL®); inhibidores de la proteina husillo quinesina, como SB715992 o SB743921 de GlaxoSmithKline, o pentamidina/clorpromazina de CombinatoRx; inhibidores de PI3K, como BEZ235, BKM120 [es decir 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amina] o BYL719 [es decir (S)-N1-(4-metil-5-(2-(1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)piridin-4-il)tiazol-2-il)pirrolidina-1,2-dicarboxamida]; en particular BEZ235; preferentemente BKM120 o BYL719; inhibidores de RAF, como LGX818 o RAF265; inhibidores de MEK como ARRY142886 de Array PioPharma, AZD6244 de AstraZeneca, PD181461 de Pfizer, leucovorina, aglutinantes de EDG, compuestos antileucemicos, inhibidores de la ribonucleotido reductasa, inhibidores de la S-adenosilmetionina descarboxilasa, anticuerpos antiproliferativos u otros compuestos quimioterapicos. Por otra parte, alternativamente o ademas, se pueden utilizar en combinacion con otros metodos de tratamiento de tumores, que incluyen cirugia, radiacion ionizante, terapia fotodinamica, implantes, por ejemplo con corticosteroides, hormonas, o se pueden utilizar como radiosensibilizadores. Asimismo, en el tratamiento antiinflamatorio y/o antiproliferativo, se incluye la combinacion con farmacos antiinflamatorios. Tambien es posible la combinacion con antihistaminicos, broncodilatadores AINE o antagonistas de los receptores de quimioquinas.
La expresion "inhibidor de la aromatasa" se usa en este d soecguúmnento se refiere a un compuesto que inhibe la produccion de estrogenos, es decir, la conversion de los sustratos androstenediona y testosterona a estrona y estradiol, respectivamente. La expresion incluye, pero no exclusivamente, esteroides, especialmente atamestano, exemestano y formestano y, en particular, no esteroides, especialmente aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, ketokonazol, vorozol, fadrozol, anastrozol y letrozol. El exemestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada AROMASIN. El formestano se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada LENTARON. El fadrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada AFEMA. El anastrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ARIMIDEX. El letrozol se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FEMARA o FEMAR. La aminoglutetimida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ORIMETEN. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapico que es un inhibidor de la aromatasa es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos a los receptores hormonales, por ejemplo, los tumores de mama.
El termino "antiestrogeno" se usa s eengú enste documento se refiere a un compuesto que antagoniza el efecto de los estrogenos a nivel del receptor de estrogenos. El termino incluye, pero no exclusivamente, tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno y clorhidrato de raloxifeno. El tamoxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada NOLVADEX. El clorhidrato de raloxifeno se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada EVISTA. El fulvestrant se puede formular como se da a conocer en US 4,659,516 o se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FASLODEX. Una combinacion de la invencion que comprende un agente quimioterapico que es un antiestrogeno es particularmente util para el tratamiento de tumores positivos a los receptores de estrogenos, por ejemplo, los tumores de mama.
El termino "antiandrogeno" se usa se egnú enste documento se refiere a cualquier sustancia que es capaz de inhibir los efectos biologicos de las hormonas androgenas e incluye, pero no exclusivamente, la bicalutamida (CASODEX), que se puede formular, por ejemplo, como se da a conocer en US 4,636,505.
El termino "agonista de la gonadorelina" se usa en este do sceugmúennto incluye, pero no exclusivamente, abarelix, goserelina y acetato de goserelina. La goserelina se da a conocer en US 4,100,274 y se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZOLADEX. Abarelix se puede formular, por ejemplo, según se da a conocer en US 5,843,901.
La expresion "inhibidor de la topoisomerasa I" se usa en este docum seegnútno, incluye, pero no exclusivamente, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecina y sus analogos, 9-nitrocamptotecina y el conjugado macromolecular de camptotecina PNU-166148 (compuesto A1 en WO99/17804). El irinotecan se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada CAMPTOSAR. El topotecan se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada HYCAMTIN.
La expresion "inhibidor de la topoisomerasa II" se usa en este documen stoeg iúnncluye, pero no exclusivamente, las antraciclinas, como la doxorrubicina (incluida la formulacion liposomica, por ejemplo CAELYX), daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorrubicina, las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona, y las podofilotoxinas etoposido y teniposido. El etoposido se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ETOPOPHOS. El tenoposido se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada VM 26-BRISTOL. La doxorrubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN. La epirrubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FARMORUBICIN. La idarrubicina se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ZAVEDOS. La mitoxantrona se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada NOVANTRON.
La expresion "compuesto activo que actua sobre los microtubulos" se refiere a compuestos que estabilizan los microtubulos, que desestabilizan los microtubulos y a inhibidores de la polimerizacion de microtubulina, incluidos, pero no exclusivamente, los taxanos, p. ej., paclitaxel y docetaxel, los alcaloides de la vinca, p. ej., vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina, vincristina especialmente sulfato de vincristina, y vinorelbina, discodermolidas, colchicina y epotilonas y sus derivados, por ejemplo epotilona B o D o sus derivados. El paclitaxel se puede administrar por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, TAXOL. El docetaxel se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada TAXOTERE. El sulfato de vinblastina se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada VINBLASTIN R.P. El sulfato de vincristina se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada FARMISTIN. La discodermolida se puede obtener, por ejemplo, segun se da a conocer en US 5,010,099. Tambien se incluyen los derivados de epotilona que se dan a onocer en WO 98/10121, US 6,194,181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247. Se prefieren especialmente las epotilonas A y/o B.
La expresion "compuesto alquilante" se usa en este se dgoúcnumento incluye, pero no exclusivamente, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel). La ciclofosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada CYCLOSTIN. La ifosfamida se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada HOLOXAN.
La expresion "inhibidores de la histona desacetilasa" o "inhibidores de HDAC" se refiere a los compuestos que inhiben la histona desacetilasa y que poseen actividad antiproliferativa. Esto incluye compuestos como LDH589 dado a conocer en WO 02/22577, especialmente N-hidroxi-3-[4-[[(2-hidroxietil)[2-(1H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida y sus sales farmaceuticamente aceptables. Ademas incluye particularmente el acido hidroxamico suberoilanilida (SAHA).
La expresion "antimetabolito antineoplasico" incluye, pero no exclusivamente, 5-fluorouracilo o 5-FU, capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato y antagonistas del acido folico como pemetrexed. La capecitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada XELODA. La gemcitabina se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada GEMZAR.
La expresion "compuesto de platino" se usa en es steeg dúoncumento incluye, pero no exclusivamente, carboplatino, cis-platino, cisplatino y el oxaliplatino. El carboplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada CARBOPLAT. El oxaliplatino se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo, bajo la marca registrada ELOXATIN.
Las expresiones "compuestos que atacan/disminuyen la actividad de una proteina cinasa o un lipido cinasa"; o "la actividad de una proteina fosfatasa o un lipido fosfatasa"; u "otros compuestos antiangiogenicos" segun se usan en este documento, incluyen, pero no exclusivamente, inhibidores de las proteinas tirosina cinasas y/o serina y/o treonina cinasas o inhibidores de los lipidos cinasas, por ejemplo:
a) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR), como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de PDGFR, especialmente los compuestos que inhiben al receptor de PDGF, por ejemplo un derivado de N-fenil-2-pirimidinaamina, por ejemplo, imatinib, SU101, SU6668 y GFB-111;
b) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de los fibroblastos (FGFR);
c) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento semejante a la insulina tipo I (IGF-IR), como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de IGF-IR, especialmente los compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor de IGF-I, como los compuestos dados a conocer en WO 02/092599, o anticuerpos que atacan el dominio extracelular del receptor de IGF-I o sus factores de crecimiento; d) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de los receptores tirosina cinasa Trk o inhibidores de efrina-B4;
e) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor tirosina cinasa Axl;
f) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad del receptor tirosina cinasa Ret;
g) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad del receptor tirosina cinasa Kit/SCFR, es decir, el receptor tirosina cinasa c-Kit (parte de la familia PDGFR), como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor tirosina cinasa c-Kit, especialmente los compuestos que inhiben al receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib;
h) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusion genica (p.ej. BCR-ABL cinasa) y mutantes, como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusion genica, por ejemplo, un derivado N-fenil-2-pirimidina-amina, p. ej. imatinib o nilotinib (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 de ParkeDavis; o dasatinib (BMS-354825)
i) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia de la proteina cinasa C (PKC) y Raf de las serina/treonina cinasas, miembros de la familia de MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/MAPK, como los miembros de la familia de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/MAPK y/o miembros de la familia de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y son especialmente aquellos derivados de estaurosporina dados a conocer en US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; algunos ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos isoquinolina como los dados a conocer en WO 00/09495; los FTI; BEZ235 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK); en particular los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la familia de la proteina cinasa C (PKC) y Raf de las serina/treonina cinasas, miembros de la familia de MEK, ERK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/MAPK y/o miembros de la familia de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) y son especialmente aquellos derivados estaurosporina dados a conocer en US 5,093,330, por ejemplo midostaurina; algunos ejemplos de otros compuestos incluyen, por ejemplo, UCN-01, safingol, BAY 43-9006, Briostatina 1, Perifosina; Ilmofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; compuestos isoquinolina como los dados a conocer en WO 00/09495; Dabrafenib, Vemurafenib, Encorafenib; FTI; BEZ235 (un inhibidor de P13K) o AT7519 (inhibidor de CDK) o NVP-LEE011 (es decir, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida); GDC-0994 (es decir, (S)-1 -(1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-2-hidroxietil)-4-(2-((1 -metil-1 H-pirazol-5-il)amino)pirimidin-4-il)piridin-2(1 H)-ona) o SCH900353 o BVD-523 (es decir, (S)-4-(5-cloro-2-(isopropilamino)piridin-4-il)-N-(1-(3-clorofenil)-2-hidroxietil)-1H-pirrol-2-carboxamida); preferentemente Dabrafenib, NVP-LEE011 (es decir, 7-ciclopentil-N,N-dimetil-2-((5-(piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida) o Encorafenib.
j) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de las proteinas tirosina cinasas, como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de las proteinas tirosina cinasas incluidos mesilato de imatinib (GLEEVEC) o tirfostina. Una tirfostina es preferentemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr < 1500), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, especialmente un compuesto elegido entre la clase de compuestos bencilidenomalonitrilo o la clase de compuestos S-arilbencenomalonitrilo o quinolina bisustrato, mas especialmente cualquier compuesto elegido del grupo que consiste en Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; Tirfostina B44 enantiomero (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina ester de adamantilo del acido (4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina);
k) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de receptores tirosina cinasas del factor de crecimiento epidermico (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo- o heterodimeros) y sus mutantes, como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de los receptores del factor de crecimiento epidermico, son especialmente compuestos, proteinas o anticuerpos que inhiben a los miembros de la familia de receptores tirosina cinasas EGF, por ejemplo al receptor EGF, ErbB2, ErbB3 y ErbB4 o que se unen a EGF o a los ligandos relacionados con EGF, y son en particular aquellos compuestos, proteinas o anticuerpos monoclonales dados a conocer genericamente y especificamente en WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del ejemplo 39, o en EP 0 564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y especialmente, WO 96/30347 (por ejemplo el compuesto conocido como CP 358774), WO 96/33980 (por ejemplo el compuesto ZD 1839) y W o 95/03283 (por ejemplo el compuesto ZM105180); por ejemplo trastuzumab (Herceptin™), cetuximab (Erbitux™), Iressa, Tarceva, o S i-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 o E7.6.3 y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que se dan a conocer en w O 03/013541; y
l) los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met, como los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de c-Met, especialmente los compuestos que inhiben la actividad cinasa del receptor c-Met, o anticuerpos dirigidos al dominio extracelular de c-Met o que se unen a HGF.
Otros compuestos antiangiogenicos incluyen compuestos que tienen un mecanismo diferente para su actividad, por ejemplo no relacionado con la inhibicion de proteinas o lipidos cinasas como talidomida (THALOMID) y TNP-470.
Son compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de una proteina o un lipido fosfatasa, por ejemplo, los inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A, o CDC25, por ejemplo, acido ocadaico o uno de sus derivados.
Son compuestos que inducen los procesos de diferenciacion celular, por ejemplo, acido retinoico, a-, y- o 5-tocoferol o a-, y- o 5-tocotrienol.
La expresion inhibidor de la ciclooxigenas saegún se usa en este documento, incluye, pero no exclusivamente, p. ej. los inhibidores de la Cox-2, acido 2-arilaminofenilacetico sustituido con alquilo en la posicion 5 y derivados, como celecoxib (CELEBREX), rofecoxib (VIOXX), etoricoxib, valdecoxib o un acido 5-alquil-2-arilaminofenilacetico, por ejemplo, acido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacetico, lumiracoxib.
El termino "bisfosfonat soesg"ún se usa en este documento incluye, pero no exclusivamente, acido etridonico, clodronico, tiludronico, pamidronico, alendronico, ibandronico, risedronico y zoledronico. El "acido etridonico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada DIDRONEL. El "acido clodronico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada BONEFOS. El "acido tiludronico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada SKELID. El "acido pamidronico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada AREDIA™. El "acido alendronico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada FOSAMAX. El "acido ibandronico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada BONDRANAT. El "acido risedronico" se puede administrar, por ejemplo, en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ACTONEL. El "acido zoledronico" se puede administrar, por ejemplo en la forma que se comercializa, por ejemplo bajo la marca registrada ZOMETA.
La expresion "inhibidores de mTOR" se refiere a los compuestos que inhiben la diana de rapamicina en mamiferos (mTOR) y que poseen actividad antiproliferativa como sirolimus (Rapamune®), everolimus (Certican™), CCI-779 y ABT578; preferentemente everolimus.
La expresion "inhibidor de la heparanasa se"gún se usa en este documento se refiere a los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la degradacion del sulfato de heparina. La expresion incluye, pero no exclusivamente, PI-88.
La expresion "modificador de la respuesta biologica s"egún se usa en este documento se refiere a una linfocina o a interferones, por ejemplo, el interferon y.
La expresion "inhibidor de las isoformas oncogenas de Ras", por ejemplo, H-Ras, K-Ras y N-Ras, según se usa en este documento se refiere a los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad oncogena de Ras, por ejemplo, un "inhibidor de la farnesil transferasa" p.ej. L-744832, DK8G557 o R115777 (Zarnestra).
La expresion "inhibidor de la telomeras sae"gún se usa en este documento se refiere a los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa. Los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la telomerasa son especialmente compuestos que inhiben al receptor de la telomerasa, por ejemplo telomestatina.
La expresion "inhibidor de la metionina aminopeptidasa" según se usa en este documento se refiere a los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa. Los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de la metionina aminopeptidasa son por ejemplo bengamida o uno de sus derivados.
La expresion "inhibidor del proteasom sae"gún se usa en este documento se refiere a los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma. Los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma incluyen, por ejemplo, Bortezomid (Velcade™) y MLN 341.
La expresion "inhibidor de las metaloproteinasas de matriz" o (inhibidor de "MMP") según se usa en este documento, incluye, pero no exclusivamente, inhibidores peptidomimeticos y no peptidomimeticos del colageno, derivados de tetraciclina, por ejemplo el inhibidor hidroxamato peptidomimetico batimastat y su analogo biodisponible por via oral marimastat (BB-2516), prinomastat (AG3340), metastat (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B o AAJ996.
La expresion "compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias hematologicas" segú sne usa en este documento, incluye, pero no exclusivamente, inhibidores de la tirosina cinasa tipo FMS, por ejemplo los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de la tirosina cinasa tipo FMS (Flt-3R); interferon, 1-b-D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfan; e inhibidores de ALK por ejemplo los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la cinasa del linfoma anaplasico.
Los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores de la tirosina cinasa tipo FMS (Flt-3R) son especialmente compuestos, protefnas o anticuerpos que inhiben los miembros de la familia del receptor de cinasa Flt-3R, por ejemplo PKC412, TKI258, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.
La expresion "inhibidores de HSP se90gú"n se usa en este documento, incluye, pero no exclusivamente, los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrfnseca de HSP90; que degradan, atacan, disminuyen o inhiben las protefnas cliente de HSP90 a traves de la vfa ubiquitina-proteasoma. Los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrfnseca de HSP90 son especialmente compuestos, protefnas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90 por ejemplo, 17-alilamino,17-desmetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con geldanamicina; radicicol e inhibidores de HDAC. Un ejemplo de inhibidor de HSP90 es AUY922.
La expresion "anticuerpos antiproliferativo sse"gún se usa en este documento, incluye, pero no exclusivamente, trastuzumab (Herceptin™), Trastuzumab-DM1, erbitux, bevacizumab (Avastin™), rituximab (Rituxan®), PRO64553 (anti-CD40), el anticuerpo 2C4 y el anticuerpo HCD122 (anti-CD40). Con anticuerpos, se quiere dar a entender por ejemplo, anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecfficos formados a partir de al menos 2 anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpos siempre y cuando exhiban la actividad biologica deseada.
Para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), los compuestos de formula (I) se pueden utilizar en combinacion con las terapias estandar para la leucemia, especialmente en combinacion con las terapias utilizadas para el tratamiento de la LMA. En particular, los compuestos de formula (I) se pueden administrar en combinacion con, p. ej., los inhibidores de la farnesil transferasa y/u otros farmacos utiles para el tratamiento de la LMA, como daunorrubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, teniposido, mitoxantrona, idarrubicina, carboplatino y PKC412.
La expresion "compuestos antileucemicos" incluye, por ejemplo, Ara-C, un analogo de pirimidina, que es el derivado 2'-alfa-hidroxi-ribosa (arabinosido) de la desoxicitidina. Tambien se incluye el analogo purina de la hipoxantina, 6-mercaptopurina (6-MP) y fosfato de fludarabina.
Los compuestos que atacan, disminuyen o inhiben la actividad de los inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC) como el butirato de sodio y el acido hidroxamico suberoilanilida (SAHA) inhiben la actividad de las enzimas conocidas como histona desacetilasas. Los inhibidores especfficos de HDAC incluyen MS275, SAHA, FK228 (antes FR901228), Tricostatina A y compuestos dados a conocer en US 6,552,065, en particular, N-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables N-hidroxi-3-[4-[(2-hidroxietil){2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2£-2-propenamida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, especialmente la sal de lactato.
Antagonistas de los receptores de la somatostatin sae,gún se usa en este documento, se refiere a los compuestos que atacan, tratan o inhiben a los receptores de la somatostatina, como la octreotida y SOM230 (pasireotida).
Metodos para danar las celulas tumorales se refiere a metodos como la radiacion ionizante. La expresion "radiacion ionizante" en relacion con lo anterior y lo siguiente significa radiacion ionizante que se produce como rayos electromagneticos (como rayos X y rayos gamma) o partfculas electromagneticas (como partfculas alfa y beta). La radiacion ionizante se utiliza en la terapia de radiacion, pero no exclusivamente, y es conocida en el area. Vease Hellm an, Principles o f Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice o f Oncology, Devita et al., Eds., 4a edicion, Vol. 1, pp. 248-275 (1993).
La expresion "aglutinantes de ED sGe"gún se usa en este documento, se refiere a una clase de inmunosupresores que modula la recirculacion de los linfocitos, como FTY720.
La expresion "inhibidores de la ribonucleotido reductasa" se refiere a analogos de nucleosidos de pirimidina o purina que incluyen, pero no exclusivamente, fludarabina y/o arabinosido de citocina (ara-C), 6-tioguanina, 5-fluorouracilo, cladribina, 6-mercaptopurina (especialmente en combinacion con ara-C contra la leucemia linfocftica aguda, LLA) y/o pentostatina. Los inhibidores de la ribonucleotido reductasa son especialmente hidroxiurea o derivados de 2-hidroxi-1 H-isoindol-1,3-diona, como PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 o PL-8 mencionados en Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994).
La expresion "inhibidores de la S-adenosilmetionina descarboxilasa" según se usa en este documento incluye, pero no exclusivamente, los compuestos dados a conocer en US 5,461,076.
Tambien estan incluidos en particular los compuestos, las protefnas o los anticuerpos monoclonales de VEGF dados a conocer en WO 98/35958, p. ej. 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, por ejemplo el succinato, o en WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 y e P 0769947; los descritos por Prewett et al, C ancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc N atl A cad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., C ancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); y Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); en WO 00/37502 y WO 94/10202; ANGIOSTATIN, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ENDOSTATIN, descrito por O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); amidas del acido antranilico; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; bevacizumab; o anticuerpos anti-VEGF o anticuerpos anti-receptores de VEGF, p. ej. rhuMAb y RHUFab, aptameros de VEGF p. ej. Macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgG 1 anti-VEGFR-2, Angiozima (RPI 4610) y Bevacizumab (Avastin™).
Terapia fotodinam siecgaún se usa en este documento, se refiere a la terapia que usa ciertos productos quimicos conocidos como compuestos fotosensibilizadores para tratar o prevenir distintos tipos de cancer. Los ejemplos de terapia fotodinamica incluyen el tratamiento con compuestos como por ejemplo VISUDYNE y porfimero sodico.
Esteroides angiostati sceogsún se usa en este documento se refiere a compuestos que bloquean o inhiben la angiogenesis, como por ejemplo, anecortavo, triamcinolona. hidrocortisona, 11-a-epihidrocortisol, cortexolona, 17ahidroxiprogesterona, corticosterona, desoxicorticosterona, testosterona, estrona y dexametasona.
Implantes que contienen corticosteroides se refiere a compuestos como por ejemplo fluocinolona, dexametasona.
"Otros compuestos quimioterapicos" incluye, pero no exclusivamente, alcaloides vegetales, compuestos y antagonistas hormonales; modificadores de la respuesta biologica, preferentemente linfocinas o interferones; oligonucleotidos antisentido o derivados de oligonucleotidos; ARNhc o ARNip; o compuestos miscelaneos o compuestos con un mecanismo de accion diferente o desconocido.
La estructura de los compuestos activos identificados con numeros de código, nombre generico o marca registrada se puede consultar en la edicion actual del compendio estandar "The Merck Index" o en bases de datos, p. ej. Patents International (p. ej. IMS World Publications).
Algunas combinaciones podrian ser particularmente utiles para el tratamiento de ciertos tipos de enfermedades proliferativas. La lista no exhaustiva siguiente indica algunas combinaciones preferidas y las respectivas enfermedades: un compuesto de la presente invencion en combinacion con un inhibidor de EGFR (p. ej. Iressa™), en particular para el tratamiento del carcinoma pulmonar no microcitico (CPNM); un compuesto de la presente invencion en combinacion con un inhibidor de PI-3K, como BEZ235 (N° CAS 915019-65-7) de Novartis, en particular para el tratamiento del carcinoma nasofaringeo (CNF) y algunos otros tipos de cancer; un compuesto de la presente invencion en combinacion con un inhibidor de mTOR; un compuesto de la presente invencion en combinacion con un inhibidor de una proteina tirosina cinasa y/o Raf como Sorafenib, en particular para el tratamiento del cancer de rinon primario (carcinoma de celulas renales avanzado) y cancer de higado primario avanzado (carcinoma hepatocelular); un compuesto de la presente invencion en combinacion con un inhibidor de VEGFR como PTK787 o un anticuerpo contra el ligando VEGF como Avastin®; un compuesto de la presente invencion en combinacion con un inhibidor de PDGFR, p. ej. imatinib (STI571 o Glivec®); un compuesto de la presente invencion en combinacion con inhibidores de mTOR, como rapamicina y everolimus (RAD001).
En una realizacion, el otro agente terapeutico se elige entre un inhibidor de EGFR como IressaTM; un inhibidor de Raf como Sorafenib; un inhibidor de PI-3K como BEZ235 (N° CAS 915019-65-7); un inhibidor de VEGFR como PTK787; un anticuerpo anti-VEGF como Avastin®; un inhibidor de PDGFR como STI571 (Glivec®); inhibidores de mTOR como rapamicina y everolimus; un inhibidor de la aromatasa como letrozol (Femara®) o anastrozol; un compuesto activo que actua sobre los microtubulos como paclitaxel o una epotilona; antineoplasicos antimetabolitos como gemcitabina o capecitabina; compuestos de platino como carboplatino o cis-platino; bisfosfonatos como AREDIA® o ZOMETA®; y anticuerpos anti-HER2 como trastuzumab.
Ninguna de las citas de referencias hechas en la presente divulgacion se debe entender como una admision de que las referencias citadas constituyen el estado anterior de la tecnica lo que afectaria negativamente la patentabilidad de la presente invencion.
Procesos para fabricar los compuestos de la invencion
Los compuestos de la invencion se pueden preparar de acuerdo con el esquema de reaccion 1, en donde n, R1, R2, R5, R4 y R3a s seognún se definen en este documento para un compuesto de formula (I) y R3 es R3a y contiene opcionalmente un grupo protector de hidroxilo o amino.
En la presente solicitud la expresion "grupo protector de nitrogeno" comprende generalmente cualquier grupo que sea capaz de proteger de manera reversible una funcionalidad nitrogeno, preferentemente una funcionalidad amina y/o amida. La expresion "grupo protector de hidroxilo" comprende generalmente cualquier grupo que sea capaz de proteger de manera reversible una funcionalidad hidroxilo. Los grupos protectores de nitrogeno y los grupos protectores de hidroxilo adecuados se describen por ejemplo en los capitulos pertinentes de los trabajos estandar de referencia como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York 1973; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edicion, Wiley, Nueva York 2007; en "The Peptides"; volumen 3 (editores: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York 1981, y en 'Methoden der organischen Chemie" (Metodos de la Quimica Organica), Houben Weyl, 4a edicion, volumen 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Figure imgf000058_0001
La presente invencion tambien incluye procesos para la preparacion de los compuestos de la invencion. En las reacciones descritas, puede ser necesario proteger los grupos funcionales reactivos, por ejemplo hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, en el lugar que se quiere que se encuentren en el producto final, para evitar su participation no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales se pueden utilizar de conformidad con la practica estandar, por ejemplo, vease T.W. Greene y P. G. M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Los compuestos de formula I se pueden preparar procediendo como a continuation
Esquema de reaccion 2:
Figure imgf000059_0001
En los cuales Ri , R2, R3a, R4 y R5 son los definidos para la formula I en el Compendio de la invencion y X representa un grupo, como un grupo saliente, elegido entre bromo, cloro o similares.
Un compuesto de formula I se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de formula (2) con un compuesto de formula (3) en presencia de una base adecuada (como TEA, DIPEA, K2CO3, o similares), un reactivo de acoplamiento adecuado (como EDCI, HOBt, HATU o similares), un reactante adecuado (como haluros de alquilo, cloruros de acido, cloruros de sulfonilo, cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfamoilo, isocianato o similares, en particular tales como haluros de alquilo, cloruros de acido, cloruros de sulfonilo) y un solvente adecuado (como diclorometano, THF, ACN, DMF o similares). La reaccion tiene lugar a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C y puede tomar entre alrededor de 1 y alrededor de 24 horas completarla.
Se prepara 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitro quinolina (1.3 en Esquema 1) segú lan sfntesis descrita en WO 200505423, Ejemplo 54b. El acido diarileter boronico utilizado en el acoplamiento cruzado paso-4 del esquema 1 se puede preparar segun el esquema general 3 siguiente, partiendo de fenol disponible comercialmente 3.1 o del haluro de biarileter 3.2.
Figure imgf000059_0002
Los ejemplos detallados de la sfntesis de los compuestos de formula I se pueden encontrar en los Ejemplos, infra. Los pasos 1 a 12 en el esquema 1 y los pasos 12 y 13 en el esquema 3 se refieren a condiciones de reaccion especfficas que se describen por ejemplo en la Seccion experimental de este documento y en trabajos estandar de referencia, como en los capftulos pertinentes en Richard C. Larock, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", segunda edicion, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000 y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edicion, Wiley, Nueva York 2007.
Procesos adicionales para fabricar los compuestos de la invencion
Un compuesto de la invencion se puede preparar como una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable, haciendo reaccionar la forma base libre del compuesto con un acido inorganico u organico farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, una sal de adicion de base farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la invencion se puede preparar haciendo reaccionar la forma acido libre del compuesto con una base inorganica u organica farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de formula I tambien se pueden modificar agregandoles funcionalidades apropiadas para aumentar las propiedades biologicas selectivas. Las modificaciones de este tipo son conocidas en el area e incluyen las que aumentan la penetracion en un sistema biologico dado (p. ej. sangre, sistema linfatico, sistema nervioso central, testfculos), aumentan la biodisponibilidad, aumentan la solubilidad para permitir la administracion parenteral (p. ej. inyeccion, infusion), alteran el metabolismo y/o alteran la velocidad de secrecion. Los ejemplos de este tipo de modificaciones incluyen, pero no exclusivamente, la esterificacion, p. ej. con polietilenglicoles, la derivatizacion con sustituyentes pivaloiloxi o acidos grasos, la conversion a carbamatos, la hidroxilacion de anillos aromáticos y la sustitucion de heteroátomos en anillos aromáticos. Dondequiera que se mencionen los compuestos de formula I, y/o sus N-óxidos, tautomeros y/o sales (preferentemente farmaceuticamente aceptables), esto comprende dichas formulas modificadas, si bien se quieren dar a entender preferentemente las moleculas de formula I, sus N-óxidos, sus tautomeros y/o sus sales.
Alternativamente, las formas salinas de los compuestos de la invencion se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o de los productos intermedios. En vista de la estrecha relacion entre los nuevos compuestos de formula I en forma libre y aquellos en forma de sus sales, incluidas las sales que pueden ser utilizadas como productos intermedios, por ejemplo en la purificacion o identificacion de los nuevos compuestos, cualquier referencia a los compuestos o a un compuesto de formula I precedentemente o de aqui en adelante se debe entender que hace referencia al compuesto en forma libre y/o tambien a una o mas de sus sales, según sea apropiado y conveniente, asi como a uno o mas solvatos, p. ej. hidratos.
Las sales se forman, por ejemplo, como sales de adicion de acido, preferentemente con acidos organicos o inorganicos, a partir de compuestos de formula I con un atomo de nitrogeno basico, especialmente las sales farmaceuticamente aceptables. Los acidos inorganicos adecuados son por ejemplo acidos de halogeno como acido clorhidrico, acido sulfurico o acido fosforico. Los acidos organicos adecuados son, por ejemplo, los acidos carboxilicos, fosfonicos, sulfonicos o sulfamicos, por ejemplo acido acetico, acido propionico, acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido glicolico, acido lactico, acido fumarico, acido succinico, acido malonico, acido adipico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido malico, acido tartarico, acido citrico, aminoacidos como acido glutamico o acido aspartico, acido maleico, acido hidroximaleico, acido metilmaleico, acido ciclohexanocarboxilico, acido adamantanocarboxilico, acido benzoico, acido salicilico, acido 4-aminosalicilico, acido ftalico, acido fenilacetico, acido mandelico, acido cinamico, acido metano- o etano-sulfonico, acido 2-hidroxietanosulfonico, acido etano-1,2-disulfonico, acido bencenosulfonico, acido 4-toluenosulfonico, acido 2-naftalenosulfonico, acido 1,5-naftaleno-disulfonico, acido 2-o 3-metilbencenosulfonico, acido metilsulfurico, acido etilsulfurico, acido dodecilsulfurico, acido N-ciclohexilsulfamico, acido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfamico, u otros acidos organicos protonicos, como acido ascorbico.
Con fines de aislamiento o purificacion tambien es posible utilizar sales que no sean farmaceuticamente aceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapeutico, solo se emplean sales farmaceuticamente aceptables o compuestos libres (cuando corresponda en forma de preparaciones farmaceuticas), y por lo tanto estos son los preferidos.
Las formas acido libre o base libre de los compuestos de la invencion se pueden preparar a partir de la sal de adicion de base o de la sal de adicion de acido correspondiente, respectivamente. Por ejemplo, un compuesto de la invencion en forma de sal de adicion de acido se puede convertir en la base libre correspondiente tratandolo con una base adecuada (p. ej., solucion de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio y similares). Un compuesto de la invencion en forma de sal de adicion de base se puede convertir en el acido libre correspondiente tratandolo con un acido adecuado (p. ej., acido clorhidrico, etc.).
Los compuestos de la invencion en su forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de los compuestos de la invencion tratandolos con un reductor (p. ej., azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro de fosforo, tribromuro o similares) en un solvente organico inerte adecuado (p. ej. acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso o similares) a una temperatura entre 0 y 80 °C.
Los derivados profarmaco de los compuestos de la invencion se pueden preparar mediante metodos conocidos por los expertos (p. ej., por mas detalles vease Saulnier et al.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profarmacos apropiados se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto sin derivatizar de la invencion con un agente carbamilante adecuado (p. ej., 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de para-nitrofenilo, o similares).
Los derivados protegidos de los compuestos de la invencion se pueden fabricar por medios conocidos por los expertos. Se puede encontrar una descripción detallada de tecnicas aplicables a la creacion de grupos protectores y a su eliminacion en T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edicion, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar convenientemente, o formar durante el proceso de la invencion, como solvatos (p. ej. hidratos). Los hidratos de los compuestos de la presente invencion se pueden preparar convenientemente por recristalizacion de una mezcla solvente acuosa/organica, utilizando solventes organicos como dioxina, tetrahidrofurano o metanol.
Los compuestos de la invencion se pueden preparar como cada uno de sus estereoisomeros haciendo reaccionar una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolucion opticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisomericos, separando los diastereoisomeros y recuperando los enantiomeros opticamente puros. Si bien la resolucion de los enantiomeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diastereoisomericos covalentes de los compuestos de la invencion, se prefieren los complejos disociables (p. ej., sales diastereoisomericas cristalinas). Los diastereoisomeros tienen diferentes propiedades fisicas (p. ej., puntos de fusion, puntos de ebullicion, solubilidades, reactividad, etc.) y se pueden separar facilmente aprovechando estas diferencias. Los diastereoisomeros se pueden separar por cromatografia o preferentemente por tecnicas de separacion/resolucion basadas en las diferencias de solubilidad. Despues el enantiomero opticamente puro se recupera junto con el agente de resolucion por cualquier medio practico que no de como resultado la racemizacion. Se puede encontrar una descripción mas detallada de las tecnicas aplicables para la resolucion de estereoisomeros de los compuestos de su mezcla racemica en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley and Sons Sons, Inc. 1981.
En resumen, los compuestos de formula I se pueden fabricar mediante un proceso que involucra:
(a) los del esquema de reaccion I; y
(b) convertir opcionalmente un compuesto de la invencion en una sal farmaceuticamente aceptable;
(c) convertir opcionalmente una forma salina de un compuesto de la invencion en una forma no salina; (d) convertir opcionalmente una forma no oxidada de un compuesto de la invencion en un N-óxido farmaceuticamente aceptable;
(e) convertir opcionalmente una forma N-óxido de un compuesto de la invencion en su forma no oxidada; (f) resolver opcionalmente un isomero individual de un compuesto de la invencion de una mezcla de isomeros; (g) convertir opcionalmente un compuesto no derivatizado de la invencion en un derivado profarmaco farmaceuticamente aceptable; y
(h) convertir opcionalmente un derivado profarmaco de un compuesto de la invencion en su forma no derivatizada;
En la medida en que la produccion de los materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o se pueden preparar analogamente a metodos conocidos en el area o dados a conocer en los Ejemplos siguientes.
Un experto en el area apreciara que las transformaciones anteriores solo son representativas de los metodos para la preparacion de los compuestos de la presente invencion, y que se pueden utilizar analogamente otros metodos bien conocidos.
Ejemplos
Los ejemplos y productos intermedios siguientes sirven para ilustrar la invencion sin limitar el alcance de la misma. Algunas abreviaturas utilizadas en los ejemplos son las siguientes: acido acetico (AcOH); trietilamina (TEA); tetrahidrofurano (THF); acuoso (ac.); atmosfera (atm.); 2,2'-bis-difenilfosfanil-[1,1']binaftalenilo (BINAP); 4-dimetilaminopiridina (DMAP); ferf-butoxicarbonilo (Boc); 1,1-carbonildiimidazol (CDI); dicarbonato de di-ferf-butilo (BOC2O); hexafluorofosfato debenzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio (BOP); diclorometano (DCM); eter dietilico (Et2O); acido p-toluenosulfonico (PTSA); acetato de etilo (EtOAc); etanol (EtOH); litio bis(trimetilsilil)amida (LHMDS); azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD); W,W-diisopropil-etilamina (DIEA o DIPEA); W,W-dimetilformamida (DMF); dimetilsulfóxido (DMSO); difenilfosforil azida (Dp PA); hora(s) (h); hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU); cromatografia liquida de alto rendimiento (HPLC); hidruro de litio y aluminio (LAH); cromatografia de liquidos acoplada a espectrometria de masas (LCMS); diisopropilamida de litio (LDA); metanol (MeOH); mililitro(s) (mL); minuto(s) (min); microondas (MW); n-butillitio (n-BuLi); 1, 1 -bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloropaladio (II) (PdCL(dppf)); tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (Pd2(dba)3); diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (PdCl2(PPh3)2); temperatura ambiente (RT); acido trifluoroacetico (TFA); tetrahidrofurano (THF); cromatografia en capa delgada (TLC); tiempo de retencion (tR); y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantophos).
Los datos de LCMS para los compuestos siguientes se generaron en una columna Synergi 2,5 g MAX-RP 100 A Mercury con la fase movil: A = 0,1% de acido formico, B = ACN, aplicando un gradiente: 0/30, 0,5/30, 1,5/95, 2,4/95, 3,0/30 a una velocidad de flujo de 2,0 ml/min y una temperatura de 30,0 °C.
Se emplearon cinco metodos diferentes de HPLC y el metodo utilizado se indica para cada compuesto en la tabla 1 siguiente. A menos que se indique lo contrario, el metodo utilizado para los ejemplos detallados es el metodo-1. Las condiciones fueron las siguientes:
Metodo-1 informacion: Columna: Zorbax XDB C185 g 4,6 x 150 mm
Fase movil: A = 0,01% de TFA en agua, B = MeOH: ACN (1:1)
Tiempo de gradiente/% de B: 0/30, 1/70, 6/100, 8/100, 10/30, 12/30
Flujo: 1,0 ml/min.
Temperatura: 40,0 °C
Metodo-2 informacion: Columna: AG/C18/15-010
Fase movil: A = agua, B = ACN (1:1)
Gradiente: 70/30
Flujo: 1,0 ml/min.
Temperatura: 40,0 °C
Metodo-3 informacion: Columna: Kienetex 5 g C18 100 A 150 x 4,60 mm
Fase movil: A = 0,01% de TFA en agua, B = MeOH: ACN (1:1)
Tiempo de gradiente/% de B: 0/5, 1/5, 6/100, 8/100, 10/5, 12/5
Flujo: 1,0 ml/min.
Temperatura: 40,0 °C
Metodo-4 informacion: Columna: Zorbax Eclipse Plus C18 RR HD 2,1-100 mm 1,8 g
Fase movil: A = 0,01% de TFA en agua, B = MeOH: ACN (1:1)
Tiempo de gradiente/% de B: 0/10, 5/30, 1,5/100, 3/100, 4/10, 5/30
Flujo: 0,5 ml/min.
Temperatura: 40,0 °C
Metodo-5 informacion: Columna: Kienetex 2,6 p C18
Fase movil: A = 0,01% de TFA en agua, B = MeOH: ACN (1:1)
Tiempo de gradiente/% de B: 0/10, 0,5/30, 1,5/100, 3/100, 4/10, 5/10
Flujo: 1,4 ml/min.
Temperatura: 40,0 °C
Producto intermedio 1.1
Acido 5-bromo-4-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico
Br_ ^ CO,H
XX, NO,
H
Paso 1.1: Sfntesis de producto intermedio 1.1; acido 5-bromo-4-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico:
Parte-a: Se purgo gas de HCl a traves de una solucion de acido 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoico (38 g, 0,162 mol) en 570 ml de 1,4-dioxano durante 1,5-2 h a 0 °C. La mezcla se agito durante 2 h y se dejo en reposo toda la noche a temperatura ambiente. El solido se filtro, se lavo con eter dietflico y se seco al vacfo para proporcionar una sal de HCl (44,5 g) del acido 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoico.
Parte-b: A una solucion en agitacion de NaOH (22 g, 0,162 mol) en agua (44 ml), enfriada hasta 0-5 °C, se le agrego gota a gota nitrometano (2 x 8,5 ml) de modo de mantener una temperatura interna de 25-30 °C. Despues de que se completo la adicion, se retiro el bano de enfriamiento, lo que causo un aumento espontaneo de la temperatura a 70 °C, y la aparicion de una coloracion roja. Luego la mezcla se enfrio hasta 25-30 °C. La solucion rojo anaranjada resultante se vertio cuidadosamente sobre hielo (48 g) y HCl conc. (48 ml) para proporcionar acido metazonico.
Parte-c: A una suspension de sal de HCl (44 g) del acido 2-amino-5-bromo-4-fluorobenzoico (Parte-a solido) en HCl conc. (140 ml) y agua (800 ml) se le agrego acido metazonico (Parte-b). La mezcla resultante se agito durante 30 min. El solido que precipito se dejo en reposo toda la noche antes de filtrarlo, lavarlo con exceso de agua y metanol (60 ml) y secarlo al vacfo durante 3-4 h para proporcionar el acido 5-bromo-4-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico 44 g, 88,5% de rendimiento. 1H RMN (DMSO-de, 300MHz): 5 13,0 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H); LCMS: 77,7%, m/z = 304,9 (M+1).
Producto intermedio 1.2
6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol
Figure imgf000062_0001
Paso 1.2: Sfntesis del producto intermedio-1.2; 6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol: Se calento acido 5-bromo-4-fluoro-2-((2-nitrovinil)amino)benzoico (44 g, 0,144 mol) en anhfdrido acetico, (220 ml) a 110 °C hasta que se completo la disolucion, y se enfrio hasta 40 °C. Se le agrego acetato de potasio (16,9 g) y la mezcla resultante se calento a 140 °C durante 45 min. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente. El solido resultante se filtro y se lavo con acido acetico (25 ml), agua y metanol (30 ml), y se seco al vacfo para proporcionar el 6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol 18 g, 43,4% de rendimiento. 1H RMN (Dm SO- afe, 300MHz): 5 13,1 (s a, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,61 (d, 1H); LCMS: 98,2%, m/z = 286,9 (M+1).
Producto intermedio 1.3
6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina
Figure imgf000062_0002
Paso 1.3: Sfntesis del producto intermedio-1.3; 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina: Se calento 6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-ol (20 g, 0,069 mol) a reflujo en POCl3 (180 ml) y TEA (11,8 ml, 0,083 mol) durante 24 h a 120 °C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se vertio lentamente en agua helada. El precipitado solido se filtro y se lavo con agua helada. El solido se disolvio en diclorometano y se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio frfa. La capa organica se seco en sulfato de sodio y se evaporo al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (10% EtOAc-hexano) para proporcionar 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina (19 g; 89,6% de rendimiento). 1H RMN (DMSO- de, 300MHz): 59,4 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,22 (d, 1H); LCMS: 96,5%, m/z = 304,9(M+1).
Producto intermedio 1.4
Paso-1 del esquema 1 precedente: Procedimiento general para la sintesis del producto intermedio 1.4:
Metodo-A: Se agitaron 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina (1 mmol) y la aril amina deseada, (1 mmol) en AcOH durante 2-3 h a temperatura ambiente. Una vez que se determino por TLC que la reaccion se habia completado (20% de EtOAc-hexano), la mezcla de reaccion se diluyo con agua. El precipitado amarillo resultante se filtro y se lavo con agua. El solido se disolvio en EtOAc-THF (1:1) y se lavo con solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se seco en Na2SO4 y se evaporo para proporciona el producto intermedio 1.4. El material crudo se purifico por cromatografia en columna.
Metodo-B: Se disolvieron 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina (1 mmol) y las alquil aminas deseadas (1 mmol) en DMF y se agrego DIPEA a temperatura ambiente. La masa de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3-4 h. La reaccion se controlo por TLC (20% de EtOAc-hexano). Una vez que se completo la reaccion, se le agrego agua y el precipitado amarillo resultante se separo por filtracion, se lavo con agua y se seco al vacio durante 1-2 h para proporcionar el producto intermedio 1.4.
Producto intermedio 1.5
Paso-2 del esquema 1 precedente: Procedimiento general para la sintesis del producto intermedio 1.5:
Metodo C: El producto intermedio 1.4 obtenido por el metodo A o B se redujo con Ni Raney bajo presion de H2 (globo) en una mezcla solvente MeOH:THF (2:1) durante 5-6 h. Una vez que se determino por t Lc que la reaccion se habia completado (60% de EtOAc-hexano), la masa de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y se lavo con acetato de etilo. El filtrado se evaporo hasta sequedad para dar el producto intermedio 1.5.
Metodo D: El producto intermedio 1.4 (1 mol) obtenido por el metodo A o B se trato con ditionato de sodio (5 mol) en dioxano durante 1-6 h. Una vez que se determino por TLC que la reaccion se habia completado (60% de EtOAchexano), la mezcla de reaccion se particiono entre EtOAc y agua. La capa organica separada se lavo con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4 y se evaporo hasta sequedad para dar el producto intermedio deseado 1.5.
Producto intermedio 1.6
Paso-3 del esquema 1 precedente, Procedimiento general para la sintesis del producto intermedio 1.6:
El producto intermedio 1.5 obtenido en el paso 1.5 se calento en ortoformiato de trietilo durante 4 h a 105 °C. Una vez que se determino por TLC que la reaccion se habia completado (60% de EtOAc-hexano), el solvente se evaporo completamente a presion reducida y el residuo se purifico por cromatografia en columna en gel de silice (MeOH/DCM) para dar el producto intermedio 1.6.
Producto intermedio 1.7
Paso-4 del esquema 1 precedente: Procedimiento general para la sintesis del producto intermedio 1.7: A una solucion en agitacion de producto intermedio 1.6 en una mezcla de tolueno:etanol (8:2) en un tubo sellado, se le agrego Pd(PPh3)4 (0,05 eq.). La mezcla de reaccion se purgo con gas Organ durante 10 min antes de agregarle aril/heteroaril esteres de acidos boronicos y solucion de Na2CO32 M (2 eq.). Se continuo purgando con Organ gas durante otros 15 minutos antes de sellar el vial de reaccion. La masa de reaccion se calento a 95 °C durante 4-16 h. La reaccion se controlo por TLC (100% de EtOAc). Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se particiono entre EtOAc y agua. Las capas organicas se separaron, se lavaron con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 y se evaporaron al vacio. El residuo crudo se purifico por cromatografia en columna en gel de silice (MeOH/DCM) para dar el producto intermedio 1.7.
Ejemplo 1A
1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Figure imgf000064_0001
Paso-1, Sfntesis de (3S,4S)-4-((6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tertbutilo, 1:
Figure imgf000064_0002
Se tomo 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolina (17,5 g, 0,0057 mol) en DMF seco (200 mL) en atmosfera de N2. Se le agregaron secuencialmente DIPEA (14,8 g, 0,114 mol) y (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tertbutilo (12,5 g, 0,057 mol) en DMF seco (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito toda la noche a temperatura ambiente. La reaccion se controlo por TLC (30% de EtOAc/hexano), una vez que se completo la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio y agua, y se secaron en sulfato de sodio. La capa organica se evaporo al vacfo y el residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (10-50% de EtOAchexano) para proporcionar el (3S,4S)-4-((6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-il)amino)-3-difluoropiperidina-1 carboxilato de tert-butilo, 1 (27 g, 956% de rendimiento). 1HNMR (CDCI3 , 400MHz): 59,37 (s, 1H) 8,83-8,81 (d, 1H) 8,48-8,46 (d, 1 H) 7,74-7,71 (d, 1H), 4-58-4,40 (m, 2H), 4,19-4,12 (m, 2H), 2,95-2,87 (m, 2H) 2,27-2,23 (m, 1H) 1,79­ 1,66 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); LCMS: 98,84%, (M+2) 488,7; HPLC: 99,47%.
Paso-2, Sfntesis de (3S,4S)-4-((3-amino-6-bromo-7-fIuoroquinoIin-4-iI)amino)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tertbutilo, 2:
Figure imgf000065_0001
Se tomo (3S,4S)-4-((6-bromo-7-fIuoro-3-nitroquinoIin-4-iI)amino)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tert-butiIo (27 g, 0,055 moI) en 1,4-dioxano (150 mL). Se Ie agrego soIucion de ditionito de sodio (29 g, 0,166 moI en 150 mL de agua) a temperatura ambiente y Ia mezcIa resuItante se agito durante 5 h a temperatura ambiente. La reaccion se controIo por TLC (50% de EtOAc/hexano), una vez que se compIeto Ia reaccion, Ia mezcIa de reaccion se vertio en agua heIada y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas organicas combinadas se Iavaron con soIucion saturada de cIoruro de sodio y agua, y se secaron en suIfato de sodio. La capa organica se evaporo aI vacfo para proporcionar eI (3S,4S)-4-((3-amino-6-bromo-7-fIuoroquinoIin-4-iI)amino)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tert-butiIo, 2 (27 g). Este materiaI se uso directamente en eI paso siguiente sin purificacion. LCMS: 99,5%, m/z = 456,7 (M+).
Paso-3, Sfntesis de (3S,4S)-4-(8-bromo-7-fIuoro-2-metiI-1 H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1 -iI)-3-difIuoropiperidina-1 -carboxiIato de tert-butiIo, 3:
Figure imgf000065_0002
Se caIento (3S,4S)-4-((3-amino-6-bromo-7-fIuoroquinoIin-4-iI)amino)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tert-butiIo (27 g, 0,059 moI) en ortoacetato de trietiIo (150 mL) en atmosfera de N2 durante 5 h a 120 °C. La reaccion se controIo por TLC (5% de MeOH/DCM). Los voIatiIes se concentraron aI vacfo, eI producto crudo obtenido se purifico por cromatograffa en coIumna en geI de sfIice (0-3% de MeOH/DCM) para proporcionar (3S,4S)-4-(8-bromo-7-fIuoro-2-metiI-1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-iI)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tert-butiIo (15 g, rendimiento de dos pasos).
1HNMR (CDCI3 , 400MHz): 59,28-9,23 (d, 1H), 8,43-8,34 (dd, 1H), 8,01-7,99 (d, 1H), 5,60-5,35 (m, 1H), 5,25-4,85 (m, 1H), 4,75-4,35 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,40-2,05 (m, 2H), 1,57 (s, 9H); LCMS: 100%, m/z = 480,8 (M+); HPLC: 97,31 %.
Paso-4, Sfntesis de (3S,4S)-4-(8-(2-cIoro-4-(pirimidin-2-iIoxi)feniI)-7-fIuoro-2-metiI-1 H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-iI)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tert-butiIo, 4:
Figure imgf000065_0003
Se disoIvio 4-(8-bromo-7-fIuoro-2-metiI-1H-imidazo[4,5-c]quinoIin-1-iI)-3-fIuoropiperidina-1-carboxiIato de tert-butiIo (9 g, 0,018 moI) en toIueno:etanoI (8:2, 50 mI) en un tubo seIIado de 250 mI y Ia mezcIa de reaccion se desgasifico con gas de argon durante 15 minutos. Se agrego tetrakis (2,1 g, 0,0018 moI) y Ia mezcIa de reaccion se desgasifico con gas de argon durante 5 minutos, se Ie agrego 2-(3-cIoro-4-(4,4,5,5-tetrametiI-1,3,2-dioxaboroIan-2-iI)fenoxi)pirimidina (8 g, 0,024 moI), seguido de Na2CO32 M (5 mI) y finaImente Ia mezcIa de reaccion se desgasifico con gas de argon durante 10 minutos. La mezcla de reaccion resultante se calento 5 h a 90 °C. La reaccion se controlo por TLC (5% de MeOH/DCM), una vez que se determino por TLC que la reaccion se habfa completado, la mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron al vacm. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (0-3% de MeOH/DCM) para proporcionar (3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4 (10,2 g, 95% de rendimiento). 1HNMR (CDCl3, 400MHz): 59,28 (d, 1 H), 8,68-8,60 (m, 2H), 8,34-8,31 (d, 0,8H), 8,17(d, 0,2 H), 8,09­ 8,02 (m, 1H), 7,58-7,44 (m, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 7,16-7,10 (m, 1H), 5,62-5,04 (m, 1H), 4,89-4,25 (m, 3H), 3,10-2,75 (m, 5H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,51 (s, 9H); LCMS: 98,99%, m/z= 607,45 (M+1); HPLC: 96,89%, TR: 4,32 min.
Paso-5, Smtesis de la sal de TFA de 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina, 5:
Figure imgf000066_0001
Se agrego gota a gota TFA (20 ml) a una solucion de (3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo (10 g, 0,0164 mol) en DCM seco (150 mL) a 0 °C en atmosfera de N2. Una vez que se completo la adicion, se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 3 h. La reaccion se controlo por TLC (5% de MeOH/DCM), una vez que se determino por TLC que la reaccion se habfa completado, los volatiles se concentraron al vacm. El residuo obtenido se trituro con eter dietflico. El solido se filtro y se seco al vacm para proporcionar la sal de TFA de 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (11 g, cuantitativo). LCMS: 99,41%, m/z = 507,1 (M+1) (Base libre); HPLC: 96,43%, 6,002 min.
Paso-6, Smtesis de acetato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-oxoetilo, 6:
Figure imgf000066_0002
Se agregaron secuencialmente HOBT (5,4 g, 0,040 mol) y EDCl.HCl (7,64 g, 0,040 mol) a una solucion de acido 2-acetoxi acetico (4,3 g, 0,036 mol) en DMF seco (100 mL) en atmosfera de N2 a 0 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min. Una solucion de sal de TFA de 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-((3S,4S)-3-fluoropiperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina (11,0 g, 0,0178 mol) en DMF seco (50 ml) y TEA (5,4 g, 0,053 mol) se agrego a la mezcla de reaccion. Se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. La reaccion se controlo por TLC (5% de MeOH/DCM). Una vez que se completo la reaccion, la mezcla de reaccion se vertio en solucion saturada helada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio y agua, se secaron en sulfato de sodio y se evaporaron al vacm. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (0-3% de MeOH/DCM) para proporcionar acetato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-oxoetilo, 6 (8 g, 85% de rendimiento). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 5 9,31 (d, 1 H), 8,68-8,60 (m, 2H), 8,34 (d, 0,5H), 8,12-8,01 (m, 1,5H), 7,59 (d, 0,5H), 7,54-7,45 (m, 1,5H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 5,69-5,16 (m, 2H), 4,99-4,61 (m, 3H), 4,37-4,25 (m, 0,5H), 4,01-3,88 (m, 0,5H), 3,50 (d, 1H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,88 (s, 1,5H), 2,81 (s, 1,5H), 2,50-2,33 (m, 1 H), 2,22 (s, 1,5H), 2,07 (s, 1,5H); LCMS: 98,99%, m/z= 607,45 (M+1); HPLC: 96,89%, TR: 4,32 min.
Paso-7, Smtesis de 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona:
Figure imgf000067_0001
Se agrego NaHCO3 (11 g, 0,1309 mol) a una solucion en agitacion de acetato de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-oxoetilo (8 g, 0,013 mol) en MeOH (300 mL) a temperatura ambiente y se agito durante 24 h. La reaccion se controlo por TLC (5% de MeOH/DCM), una vez que se completo la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro y se lavo con MeOH (100 mL). El filtrado se concentro para eliminar el metanol, y el residuo se disolvio en DCM (200 mL) y se lavo con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en sulfato de sodio y se evaporo al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en columna en gel de silice (0-4% de MeOH/DCM) para proporcionar 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona, (6,0 g, 81% de rendimiento). El solido obtenido se recristalizo en EtOH (alternativamente en MeOH) 1HNMR (CDCh , 400MHz): 59,33 (s, 1H), 8,65-8,64 (d, 2H), 8,08-8,05 (d, 1H), 8,00-7,85 (m, 1H), 7,51-7,30 (m, 2H), 7,30-7,28 (dd, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 5,65-5,25 (m, 1H), 4,96-4,75 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,92-3,74 (m, 2H), 3,35-3,15 (m, 1H), 3,05-2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,45-2,15 (m, 2H); LCMS: 100%, m/z= 565,1 (M+1); HPLC (Metodo-3): 99,80%, HPLC quiral: 99,48%, ta = 20,38 min., columna: AG/CHIRALPAK AD-H/03.
Forma libre
Se produjo una forma libre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona en forma cristalina (forma A de la forma libre) a partir de la cristalizacion en frio de una solucion sobresaturada del compuesto en etanol, a concentraciones de aproximadamente 110 mg/ml. Se calentaron 17,6 g del compuesto 1A en 500 ml de etanol en atmosfera de nitrogeno a temperatura de reflujo. Se agregaron gota a gota aproximadamente 1.100 mL de etanol a la temperatura de reflujo, hasta que se disolvio todo el solido y se obtuvo una solucion clara. La solucion clara se enfrio hasta temperatura ambiente y se mantuvo bajo agitacion lenta durante 48 h. El solido precipitado se filtro y se lavo con etanol. Peso: 16,1 g, HpLC: 99,20%, el analisis por 1HNMR mostro que habia etanol residual atrapado. El solido cristalino obtenido del ejemplo 1A (16 g) se calento a reflujo con 200 mL de tolueno calidad HPLC (compuesto insoluble en tolueno) durante 2 h. Despues la mezcla de reaccion se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente, el solido se filtro y se lavo con tolueno y se seco al vacio. Peso: 15,1 g, HPLC: 99,80%, LCMS: 99,39%, el resultado de 1HNMR fue limpio y no mostro picos de EtOH residual. El patron de XRPD de una muestra preparada según dicho metodo se muestra en la figura 1. Las mediciones se realizaron a una temperatura de aproximadamente 22 °C y a una longitud de onda de rayos X, A, de 1,54006 A. (CuKa 1,54006 A.). Se uso el metodo de rayos X siguiente:
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0002
En una realizacion, la forma A de la forma libre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona en forma cristalina se caracteriza por un patron de XRPD con al menos cuatro, mas preferentemente cinco, muy preferentemente todos los picos siguientes en un angulo de refraccion 2 theta (20) de 7,3, 18,1, 18,8, 19,6, 21,2 y 22,6, ± 0,1, respectivamente.
En una realizacion, la forma A de la forma libre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona en forma cristalina se caracteriza por un patron de XRPD que es practicamente el mismo que el patron de XRPD que se muestra en la figura 1. El punto de fusion de la forma A de la forma libre se determino calentando a 10 °C/minuto y fue de aproximadamente 238 °C.
Las siguientes son otras realizaciones de la invencion:
Realizacion 1a: Una forma libre de 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona en forma solida.
Realizacion 2a: La forma libre de acuerdo con la realización 1a, en donde la forma libre esta en forma cristalina. Realizacion 3a: La forma libre de acuerdo con la realización 2a, en donde la forma libre se caracteriza por un patron de XRPD que es practicamente el mismo patron de XRPD que se muestra en la figura 1.
Realizacion 4a: La forma libre de acuerdo con las realizaciones 2a o 3a donde la forma libre esta en forma practicamente pura.
Realizacion 5a: La forma libre de acuerdo con las realizaciones 2a o 3a donde la forma libre tiene una pureza superior al 90% en peso.
Ejemplo 2
8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure imgf000068_0001
A una solucion en agitacion de sal de TFA de 7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirimidin-2-iloxi))fenil)-2-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolona. (0,2 g, 0,408 mmol) en DMF seco (2 ml) a 0 °C, se le agrego DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) seguida de 1-bromo-2-metoxietano (0,08 g, 0,61 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 48 h y se controlo por TLC (10% de MeOH en DCM). La mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua helada y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 y se concentraron por purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice empleando 2% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolina, (0,1 g, 46%). 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz): 5 9,21 (s, 1H), 8,73 (d, 2H), 8,42-8,35 (m, 1 H), 8,07 (d, 1H), 7,73 (d, 1 H), 7,67 (d, 1H), 7,43 (dd, 1 H), 7,37 (t, 1 H), 4,85­ 4,65 (m, 1H), 3,16 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 2,34 (t, 2H), 2,32-2,22 (m, 3H), 2,10-1,95 (m, 2H); LCMS: 90,41%, m/z= 547,10 (M+1); HPLC: 96,15%, TR: 3,01 min.
Ejemplo 5
8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina
Figure imgf000069_0001
A una solucion en agitacion de sal de TFA de 7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirimidin-2-iloxi))fenil)-2-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolona. (0,05 g, 0,102 mmol) en DCM seco (2 ml) a 0 °C, se le agrego DIPEA (0,2 mL) seguida de cloruro de metanosulfonilo (0,1 ml). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se controlo por TLC (5% de MeOH en DCM). La mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua helada y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 y se concentraron por purification mediante cromatograffa en gel de sflice empleando 2% de MeOH en DCM como eluyente, para proporcionar 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1H-imidazo[4,5-c]quinolina (0,025 g, 46%). 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz): 59,20 (s, 1H), 8,71 (d, 2H), 8,55-8,47 (m, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,41-7,32 (m, 2H), 5,45-5,33 (m, 1H), 3,85­ 3,77 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,35-2,17 (m, 4H) ; LCMS: 98,33%, m/z= 567,4 (M+1); HPLC: 94,22%, TR: 6,80 min.
Ejemplo 31
Sfntesis de 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -carboxamida
Figure imgf000069_0002
A una solucion en agitacion de sal de TFA de 8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 -(piperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolona (0,25 g, 0,491 mmol) en d Cm seco (5 ml) a 0 °C, se le agrego TEA (0,276 mL, 1,964 mmol) seguida de isocianato de trimetilsililo (0,085 mL, 0,744 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h y se controlo por TLC (10% de MeOH en DCM). La mezcla de reaccion se vertio en agua helada y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua helada y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 y se concentraron por purificacion mediante cromatograffa en gel de sflice empleando 8% de MeOH en DCM como eluyente para proporcionar 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidina-1-carboxamida (0,08 g, 16%). 1H RMN (DMSO-afe, 400MHz): 59,19 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,72-7,54 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,10-5,50 (m, 3H), 5,10-4,80 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 3H); LCMS: 99,6%, m/z = 546,5 (M+1); HPLC: 96,6%, TR: 6,26 min.
Repitiendo los procedimientos descritos en los ejemplos anteriores y usando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos siguientes de formula I, se identifican por su s neogmúbnre qufmico en la tabla 1.1. Los ejemplos 55 y 56 se pueden preparar de manera analoga a partir de los bloques de construction comerciales 1,1-dióxido de 4-aminotetrahidro-2H-tiopirano (CAS 210240-20-3) y 3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-amina (CAS 1416371­ 97-5).
Tabla 1.1
Ej. Pasos Nombre qufmico
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-1A 5,6 fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -((3R,4R)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-1B 5,6 fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1- 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,8 cjquinolina
Paso 1- 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-5,8 il)etanol
Paso 1- 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-5,8 imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1- 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-5,10 c]quinolina
Paso 1- 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,6 il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1- 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,8 il)propan-2-ol
Paso 1- 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-1-(1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)-7-fluoro-2-metil-1 H-5,10 imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1- 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-(1-(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-5,10 imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1- 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-N,N-5,10 dimetilpiperidina-1 -sulfonamida
Paso 1- 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-N,N-5,6 dimetilpiperidina-1 -carboxamida
Paso 1- 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,6 il)etanona
Paso 1- 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-5,8 il)acetamida
Paso 1- 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,6 il)-2-hidroxietanona
Paso 1- 2-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-5,8 metilpiperidin-1 -il)etanol
Paso 1- 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-5,8 il)propan-1-ol
Paso 1- 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-5,8 il)etanol
Paso 1- 2-(4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-5,8 metilpiperidin-1 -il)etanol
Paso 1- 2-(4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-metilpiperidin-1-5,8 il)etanol
Paso 1- 1-(4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-5,6 metilpiperidin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1- 1- (4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-5,6 metilpiperidin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1- 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,8 il)-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propan-1-ona
Paso 1- 2- ((4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)piperidin-1-5,8 il)metil)propano-1,3-diol
Paso 1- 1-(4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-5,6 metilpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1- 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1-(1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1 H-5,8 imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1- 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-4-5,6 metilpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1- 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-metilpiperidin-1 -5,6 il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1- 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -5,6 carboxamida
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 -(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)-1 H-5,10 imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-metilpiperidin-1 -5,6 il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - (S)-1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-5,6 1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1 - (S)-1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1 - 2-(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,8 il)piperidin-1-il)etanol
Paso 1 - 4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-5,6 metilpiperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-metilpiperidina-1 -5,6 carboxamida
Paso 1 - 2-amino-1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1 -il)etanona
Paso 1 - 2-amino-1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,6 c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)etanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-5,6 (hidroximetil)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,6 il)-2-metoxietanona
Paso 1- (R o S)-1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -A 5,6 il)piperidin-1 -il)-2-fluoropropan-1 -ona (Pico 1)
Paso 1- (R o S)-1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -B 5,6 il)piperidin-1 -il)-2-fluoropropan-1 -ona (Pico 2)
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((6-(hidroximetil)piridin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-N-(2,2,2-5,6 trifluoroetil)piperidina-1-carboxamida
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-fluoropirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((6-fluoropiridin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-5,6 1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - Acetato 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-5,6 1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-oxoetilo
Paso 1 - 8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 -((3S,4S)-3-fluoro-1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-5,10 metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,6 c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-5,6 fluoropiperidin-1-il)-2-metoxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,6 c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-ciclopropilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
1,1 -Dióxido de 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-NA c]quinolin-1-il)tetrahidro-2H-tiopirano
8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1-(3-fluorotetrahidro-2H-piran-4-il)-2-metil-1 H-NA imidazo[4,5-c]quinolina
Paso 1- 2-((3R,4R)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,8 c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)acetonitrilo
Paso 1- 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-5,8 1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)acetonitrilo
Paso 1 - 4-(3-cloro-4-(1 -(1 -(cianometil)piperidin-4-il)-7-fluoro-2-meti-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-6-5,8 metilpirimidina-2-carbonitrilo
Paso 1 - 2-(4-(8-(2-cloro-4-((1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,8 c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)acetonitrilo
Paso 1- 2-((3R,4R)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,8 c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)acetonitrilo
Paso 1- 2-((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,8 c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)acetonitrilo
Paso 1 - 3-(3-cloro-4-(7-fluoro-1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-5,6 il)fenoxi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-metilpiperidina-1 -5,6 carboxamida
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-5,6 metilpiperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-metoxi-6-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-5,6 metilpiperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-metoxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-5,6 1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 6-(3-cloro-4-(7-fluoro-1 -(1 -(2-hidroxiacetil)-4-metilpiperidin-4-il)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-5,6 il)fenoxi)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona
Paso 1 - 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 1 -(4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 6-(3-cloro-4-(7-fluoro-1 -(1 -(2-hidroxiacetil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-5,6 il)fenoxi)-3-metilpirimidin-4(3H)-ona
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-((1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,6 c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-((1 -metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-5,6 c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 4-(8-(2-cloro-4-((1 -metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida
Paso 1 - 4-(7-fluoro-2-metil-8-(2-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 1 -(4-(7-fluoro-2-metil-8-(2-metil-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -5,6 il)piperidin-1-il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -(4-(7-fluoro-2-metil-8-(4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -5,6 il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-5,6 metilpiperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-metilpiperidina-1 -5,6 carboxamida
Paso 1 - (S)-3-(3-cloro-4-(7-fluoro-1 -(1 -(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-8-5,6 il)fenoxi)-1 -metilpiridin-2(1 H)-ona
Paso 1- 4-(8-(2-cloro-4-((4-metil-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-82 5,6 c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - 1 -(4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-83 5,6 metilpiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 2-(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -84 5,8 il)acetonitrilo
Paso 1 - 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-85 5,8 fluoropiperidin-1 -il)acetonitrilo
Paso 1 - ((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-86 5,6 fluoropiperidin-1-il)(oxetan-2-il)metanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-87 5,6 c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-metoxi-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-88 5,6 c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-89 5,6 c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-2-metil-8-(2-metil-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-90 5,6 1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1- Sulfato de hidrógeno de 2-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-91 5,6 imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-oxoetilo
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-3-fluoro-4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-2-metil-1 H-imidazo[4,5-92 5,6 c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-93 5,6 fluoropiperidin-1 -il)etanona
Paso 1 - (3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-94 5,6 fluoropiperidina-1 -carboxamida
Paso 1 - (S)-1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-95 5,6 3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1 - 1 -(4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -96 5,6 il)-2-fluoroetanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-97 5,6 fluoropiperidin-1-il)-2-fluoroetanona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-98 5,6 fluoropiperidin-1 -il)-3-hidroxipropan-1 -ona
Paso 1 - 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-metoxi-1,3,5-triazin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1 H-imidazo[4,5-99 5,6 c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona
Producto intermedio 1.8
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Paso-2.1: Sfntesis de 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, 2.2:
Figure imgf000074_0002
Se tomo 4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 1.1 (250 g, 1,256 mol) en DMF seco (150 mL) en atmosfera de N2 y se le agrego TEA (230 g, 2,27 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrio hasta 0 °C, se le agrego gota a gota cloruro de trimetilsililo (178 g, 1,64 mol) en el transcurso de 30 minutos. Una vez que completo la adicion la mezcla de reaccion se calento a 80 °C durante 16 h. La reaccion se controlo por TLC (20% de EtOAc/hexano), se permitio que la mezcla de reaccion se enfriara hasta temperatura ambiente, se vertio en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4 y se evaporaron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (5-10% de EtOAc-hexano) para proporcionar 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tertbutilo, 2.2 (300 g, 87,79%). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 54,78 (s, 1H), 3,87-3,80 (m, 2H), 3,55 (t, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,19 (s, 9H).
Paso-2.2: Sfntesis de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.3:
Figure imgf000074_0003
Se disolvio 4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tert-butilo, 2.2 (300 g, 1,102 mol) en acetonitrilo seco (300 mL) se enfrio hasta 0 °C, y se le agrego en porciones Selectfluor (430 g, 1,21 mol) en un penodo de 45 min en atmosfera de N2. Una vez que se completo la adicion, se permitio que la mezcla de reaccion alcanzara la temperatura ambiente y se agito durante 2 h. La reaccion se controlo por TLC (50% de EtOAc/hexano). Una vez que se determino por TLC que la reaccion se habfa completado, la mezcla de reaccion se vertio en solucion saturada de cloruro de sodio helada (300 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio y agua, se secaron en Na2SO4 y se evaporaron al vaco. El residuo se purifico por cromatograffa en columna en gel de sflice (10-40% de EtOAc-hexano) para proporcionar 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo 2.3 (170 g; 70,7%). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 54,88 (dd, 0,5H), 4,77 (dd, 0,5H), 4,47 (s a, 1H), 4,17 (ddd, 1 H), 3,25 (s a, 1H), 3,23 (ddd, 1H), 2,58 (m, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 1,49 (s, 9H).
Paso-2.3: Smtesis de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.4:
Figure imgf000075_0001
Se trato una solucion de 3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.3 (80 g, 0,368 mol) en THF (800 mL) con L-Selectride (405 mL, 0,405 mol, gota a gota) a -78 °C en atmosfera de nitrogeno. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 30 min a la misma temperatura, se le agregaron MeOH (45,1 mL, 1,105 mol) y NaOH 1 M (1.104 mL, 1,105 mol) y se permitio que la reaccion se calentara hasta 0 °C. La reaccion se detuvo por adicion gota a gota de H2O2 (125,1 mL, 1,843 mol). Los volatiles se eliminaron al vacfo y se diluyo con agua (500 mL) y cloruro de metileno (500 mL). Despues de la separacion, la capa organica se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4 y se concentro al vacfo para proveer el producto deseado 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tertbutilo, 2.4 (63 g, 78%). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 54,70-4,65 (m, 0,5H), 4,58-4,52 (m, 0,5H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,82­ 3,58 (m, 1H), 3,55-3,27 (m, 1H), 3,18 (s a, 1H), 2,06 (s a, 1 H), 1,89-1,70 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Paso-2.4: Smtesis de 3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.5:
Figure imgf000075_0002
Una solucion de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.4 (63 g, 0,287 mol) en cloruro de metileno anhidro (630 mL) se trato con trietilamina (60 mL, 0,431 mol) seguida de cloruro de metanosulfonilo (26,7 mL, 0,345 mol) a 0 °C en atmosfera de N2. Se permitio que la solucion se calentara lentamente hasta temperatura ambiente y se agito durante 14 horas. La mezcla se particiono entre NaHCO3 saturado (400 mL) y cloruro de metileno (400 mL). La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 500 mL). Las fases organicas combinadas se lavaron con HCl 1 N y solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo se purifico por cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con 20-30% de EtOAc/hexano para proveer el 3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.5 (78 g, 91%). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 5 4,98-4,86 (m, 1H), 4,80-4,74 (m, 0,5H), 4,67-4,63 (m, 0,5H), 3,92-3,45 (m, 3H), 3,44-3,25 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,20-2,07 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1 H), 1,45 (s, 9H).
Paso-2.5: Smtesis de 4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.6:
Figure imgf000075_0003
Se agrego azida de sodio (68,2 g, 1,050 mol) a una solucion de 3-fluoro-4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.5 (78 g, 0,262 mol) en DMF (620 mL). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C toda la noche. La mezcla se enfrio y se diluyo con agua (500 mL) y cloruro de metileno (500 mL). Despues de la separacion, la capa organica se lavo con solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro al vacm para proveer el producto deseado 4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.6 (62 g, 96% de rendimiento), que se uso en la reaccion siguiente sin ninguna purificacion.
Paso-2.6: Sintesis de 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.7:
Figure imgf000076_0001
Se agrego 10% de Pd/C (12 g) a una solucion de 4-azido-3-fluoropiperidina-1 -carboxilato de tert-butilo, 2.6 (62 g, 0,254 mol) en EtOH (600 mL). La reaccion se agito en atmosfera de hidrógeno (presion con globo) durante 48 horas. La mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del titulo 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.7 (42 g, 75% de rendimiento). LCMS: m/z 218,8 (M+1).
Paso-2.7: Sintesis de 4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.8:
Figure imgf000076_0002
Se agrego benzaldehido (34,0 g, 0,321 mol) a una solucion de 4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.7 (70 g, 0,32 mol) y acido acetico (10 mL) en etanol (500 mL) y se agito durante 30 min a temperatura ambiente. Se le agrego cianoborohidruro de sodio (26,23 g, 0,417 mol) y se agito durante 3 h. La reaccion se detuvo con solucion saturada de bicarbonato de sodio (200 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 250 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presion reducida. El residuo se disolvio en una cantidad minima de diclorometano (200 mL) y el pH se ajusto a 3-4 agregando acido citrico acuoso (124 g, 0,645 mol en 1.000 mL de agua). Se separaron las capas y la capa acuosa se lavo con diclorometano (3 x 250 mL). Despues se ajusto el pH de la capa acuosa separada a 9­ 10 usando Na2CO3 saturado y se extrajo con eter dietilico (2 x 500 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron para obtener el producto crudo que se purifico como un aceite de color amarillo claro. El residuo se purifico por cromatografia en gel de silice, eluyendo con 10-15% de EtOAc/hexano para proveer el producto deseado 4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.8 (51 g, 51,52% de rendimiento). 1HNMR (400MHz, CDCla): 57,39-7,29 (m, 5H), 4,44-4,35 (m, 0,5H), 4,32-4-10 (m, 1,5H), 3,98-3,85 (m, 2H), 3,80 (d, 1H), 2,97-2,77 (m, 4H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); LCMS: 92,34%, m/z= 309,2 (M+1); HPLC: 95,46%; HPLC quiral: 47,2% a 9,56 min. y 48,3% a 12,34 min. Columna: AG/Chiral Pak AD-H/03, n-hexano/EtOH (80:20).
Se separaron dos enantiomeros mediante HPLC preparativa quiral del compuesto-2.8. Cantidad: 42,5 g (carga: 50 mg/ml). Condiciones: columna: CHIRALPAK AD-H (250 x 50) mm.5 micrometros; fase movil: ACN/EtOH (65:35); parametros: velocidad de flujo 80 ml/min, temperatura de la columna 25 °C.
Pico-1: (3S,4S)-4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.9:
Figure imgf000076_0003
19,3 g, 45% de rendimiento. 1HNMR (CDCla, 400MHz): 5 7,35-7,25 (m, 5H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, 3H), 2,86-2,82 (m, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,34 (m, 1H); LCMS: 99,43% m/z= 309 (M+1); HPLC: 99,9%, TR= 10,0 min., (columna: CHIRALPAK AD-H (250 x 4,6) mm. 5 micrometros, fase movil: n-hexano/EtOH/DEA 80/20/0,1, parametros: velocidad de flujo 1ml/min, temperatura de la columna 25 °C, deteccion: DAD 220 nM).
Pico 2: (3R,4R)-4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.10:
Figure imgf000077_0001
19,3 g, 46% de rendimiento. 1HNMR (CDCI3 , 400MHz): 57,35-7,25 (m, 5H), 4,37-4,28 (m, 2H), 3,91-3,79 (dd, 3H), 2,86-2,82 (m, 3H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,37-1,34 (m, 1H); 99,64% m/z= 309 (M+1); HPLC: 99,5%, TR= 12,8 min. (columna: CHIRALpAK a D-H (250 x 4,6) mm. 5 micrometros, fase movil: n-hexano/EtOH/DEA 80/20/0,1, parametros: velocidad de flujo 1 ml/min, temperatura de la columna 25 °C, deteccion: DAD 220 nM)
Paso-2.8: Sfntesis de (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.11:
Figure imgf000077_0002
Se agrego 10% de Pd/C (4,5 g) a una solucion de (3S,4S)-4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tertbutilo, 2.9 (19,1 g, 0,062 mol) en EtOH (500 mL). La reaccion se agito en atmosfera de hidrógeno (presion con globo) durante 16 horas a temperatura ambiente. Una vez que se determino por TLC que la reaccion se habfa completado, la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.11 (12,6 g, 93% de rendimiento). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 54,33-4,14 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 3H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,42-1,34 (m, 1H); LCMS: 100%, m/z 163,1 (M-55, tert-But); HPLC: 99,17%, TR= 5,146 min.
Sfntesis de (3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.12:
Figure imgf000077_0003
Se agrego 10% de Pd/C (4,5 g) a una solucion de (3R,4R)-4-(bencilamino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tertbutilo, 2.10 (19,6 g, 0,063 mol) en EtOH (500 mL). La reaccion se agito en atmosfera de hidrógeno (presion con globo) durante 16 horas. Una vez que se determino por TLC que la reaccion se habfa completado, la mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (3R,4R)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.12 (12,6 g, 92% de rendimiento). 1HNMR (CDCh, 400MHz): 54,33-4,14 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 2,94-2,78 (m, 3H), 1,89-1,86 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,42-1,34 (m, 1H); LCMS: 100%, m/z 163,1 (M-55, tert-But), HPLC: 99,62%, TR = 5,214 min.
Sfntesis alternativa de (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.6:
Esquema 6
Figure imgf000078_0002
Paso-6.1: Sintesis de (3S,4R)-3-fluoro-4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.3-1
Figure imgf000078_0001
Se trato 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 2.4 (6 g, 0,0273 mol) en DCM anhidro (100 mL) con trietilamina (5,6 g, 0,055 mol) y DMAP (0,35 g, 0,029 mol) seguidas de cloruro de p-toluenosulfonilo (5,7 g, 0,03 mol) a 0 °C en atmosfera de nitrogeno. Se permitio que la mezcla resultante alcanzara lentamente la temperatura ambiente y se agito durante 16 h. La mezcla de reaccion se vertio en agua helada, se separo la capa organica, se lavo con NaHCO3 saturado y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio. El residuo se purifico por cromatografia en gel de silice (10-30% de EtOAc/hexano), como segundo producto eluido 4.2­ 2, 4,1 g (producto principal, mezcla de dos enantiomeros). HPLC (ZORBAX XDB): 98,35% a temperatura ambiente 5,3 min. HPLC quiral: [(LUX AMYLOSE-25 micrometros (250 x 4,60 mm), hexano: EtOH (50:50)] muestra dos picos a 7,27 min (Pico-1: 49,19% a temperatura ambiente) y a 11,406 min (Pico-2: 49,61% a temperatura ambiente).
1,6 g del isomero cis 4.2.2 se separaron por HPLC quiral (columna LUX AMYLOSE-2, velocidad de flujo: 20 ml/min, solvente: n-hexano/etanol (60:40)) y se obtuvieron 0,7 g del isomero 3S,4R 4.3-1 y 0,75 g del isomero 3R,4S 4.3-2.
Pico-1,4.3-1: 1HNMR (400MHz, CDCh): 57,81-7,79 (d, 2H), 7,35-7,33 (d, 2H), 4,83-4,52 (m, 2H), 4,05-3,55(m, 2H), 3.50- 3,05 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 96,00%, m/z 274,1 (M-Boc+1); HPLC: 99,62%.
Pico-2, 4.3-2: 1H RMN (400MHz, CDCh): 57,81-7,79 (d, 2H), 7,35-7,33 (d, 2H), 4,83-4,52 (m, 2H), 4,05-3,55 (m, 2H), 3.50- 3,05 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,71-1,68 (m, 1H), 1,43 (s, 9H); LCMS: 94,48,0%, m/z 274 (M-Boc+1); HPLC: 97,64%.
Paso-6.2: Sintesis de (3S,4S)-4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.4:
Figure imgf000078_0003
Se agrego azida de sodio (0,48 g, 0,0073 mol) a una solucion de (3S,4R)-3-fluoro-4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.3-1, Pico-1 (0,7 g, 0,00187 mol) disuelto en DMF (15 mL). La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 4 h. La mezcla se enfrio y se diluyo con agua y cloruro de metileno. Despues de la separacion, la capa organica se seco en Na2SO4, se filtro y se concentro al vacio para proveer el producto deseado, 4.4 (0,4 g). El producto obtenido se tomo para la reaccion siguiente sin ninguna purificacion.
Paso-6.3: Si'ntesis de (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.6:
Figure imgf000079_0001
Se agrego 10% de paladio sobre carbon (0,1 g) a una solucion de (3S,4S)-4-azido-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.4 (0,4 g, 0,00163 mol) disuelto en EtOH (60 mL). La reaccion se coloco en atmosfera de hidrógeno (40 psi de presion) durante 16 h. La mezcla se filtro a traves de un lecho de celite y se concentro a presion reducida para obtener el compuesto del tftulo (3S,4S)-4-amino-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo, 4.6 (0,4 g crudo).
El producto obtenido se tomo para la reaccion siguiente sin ninguna purificacion. Despues de la conversion de 4.6 con 6-bromo-4-cloro-7-fluoro-3-nitroquinolin saegún el procedimiento detallado antes en el paso-1, se obtuvo (3S,4S)-4-((6-bromo-7-fluoro-3-nitroquinolin-4-il)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tert-butilo con identicos datos analfticos que los provistos antes (es decir HPLC, HPLC quiral y LCMS).
Tabla 1.2
Figure imgf000079_0002
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
A
Figure imgf000086_0001
B
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
, ( , ); , ,
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
96
97
98
99
Figure imgf000096_0001
Ensavos
Se evaluo la capacidad de los compuestos de la invencion para inhibir la actividad de MEK. Las propiedades inhibitorias de los compuestos de la invencion descritos en este documento se pueden poner en evidencia probandolos en cualquiera de los ensayos siguientes.
[MEK1 1mM ATP CI50 pM] Se usa un ensayo de cascada BRAF-MEK-ERK para evaluar los efectos de estos compuestos como inhibidores de la via de las MAP cinasas. Se lleva a cabo un ensayo de cascada enzimatica utilizando las enzimas cinasa BRAF recombinante humana activada (V599E) (Cat N° 14-557), cinasa MEK1 humana de longitud completa (Cat N° 14-706) y MAP cinasa humana activa de longitud completa 2/ERK2 (Cat N° 14-536) obtenidas de Upstate. Se utiliza tecnologfa de deteccion TR-FRET (transferencia de energfa de resonancia fluorescente resuelta en el tiempo) para la lectura. La solucion amortiguadora del ensayo contiene Tris 50 mM pH 7,5, MgCl2 10 mM, DTT 1 mM, 0,01% de Tween 20, BRAF activada 0,1 nM, MEK1 inactiva 2 nM, ERK2 inactiva 10 nM, ATP 1 mM y sustrato biotina-peptido de cadena larga 500 nM (LCB-FFKNIVTPRTPPP) en un formato de 384 pocillos. La reaccion de la cinasa se detiene despues de 90 minutos con EDTA 10 mM y mezcla de deteccion de Lance (anticuerpo fosfo-serina/treonina marcado con Eu 2 nM; (Cat. N° AD0176-Perkin Elmer), y se agrega SA-APC 20 nM (Cat N° CR130-100-Perkin Elmer). La senal de TR-FReT (excitacion a 340 nM, emision a 615 nM y 665 nM) se lee con un tiempo de retraso de 50 gs en un fluorimetro Victor3 V. Los datos se calculan usando la relacion de lecturas entre 665 nM y 615 nM. La concentracion final de DMSO en el ensayo es de 2,5%. Los compuestos se analizan a una concentracion de 10 gM con preincubacion de las enzimas en presencia del compuesto de prueba durante 45 minutos.
Cada CI50 se determina usando una curva dosis-respuesta de 10 puntos generada por el software GraphPad Prism version 4 (San Diego, California, EE. UU.) usando un ajuste de curva de regresion no lineal para una respuesta a la dosis sigmoidal (pendiente variable). Los valores de CI50 obtenidos para los compuestos de la invencion se indican en la tabla 1.2 anterior.
Se configura un ensayo in vitro de MAP cinasa utilizando la MAP cinasa 2/ERK2 (Cat. N° 14-550) obtenida de Upstate. Se usa tecnologia de deteccion TR-FRET para la lectura.
La solucion amortiguadora del ensayo contiene Tris 50 mM pH 7,5, MgCl210 mM, DTT 1 mM, 0,01% de Tween 20, ERK2 activada 1 nM, ATP 100 gM y sustrato biotina-peptido de cadena larga 500 nM (LCB-FFKNIVTPRTPPP) en un formato de 384 pocillos. La reaccion de la cinasa se detiene despues de 90 minutos con EDTA 10 mM y mezcla de deteccion de Lance (anticuerpo fosfo-serina/treonina marcado con Eu 2 nM;(Cat. N° AD0176-Perkin Elmer), y se agrega SA-APC 20 nM (Cat. N° CR130-100-Perkin Elmer). La senal de TR-FRET (excitacion a 340 nM, emision a 615 nM y 665 nM) se lee con un tiempo de retraso de 50 gs en un fluorimetro Victor3 V. Los datos se calculan usando la relacion de lecturas entre 665 nM y 615 nM. La concentracion final de DMSO en el ensayo es de 2,5%. Los compuestos se analizan a una concentracion de 10 gM con preincubacion de las enzimas en presencia del compuesto de prueba durante 45 minutos. Se encontro que los compuestos de la invencion eran inactivos en este ensayo, p. ej., en el ejemplo 14 (16% de inhibicion a 10 gM), en el ejemplo 1A (55% de inhibicion a 10 gM).
El ensayo radiactivo de union a filtro se estandariza usando cinasa BRAF recombinante humana activada (V599E) (Cat N° 14-557) y cinasa MEK1 muerta (K97R) (Cat N° 14-737) obtenidas de Upstate. La incorporacion de 32P en MEK1 (K97R) por BRAF (V599E) se mide con condiciones finales de la solucion amortiguadora del ensayo de Tris 50 mM pH 7,5, MgCl210 mM, DTT 1 mM, sacarosa 100 mM, ortovanadato de sodio 100 gM, ATP 5 gM y [y-32P]ATP 2 gCi y 500 mg de sustrato cinasa MEK1 muerta. La reaccion enzimatica se detiene despues de 120 minutos con HCl (acido clorhidrico) 8 N y ATP 1 mM. La solucion se deposita sobre papel de filtro P81 y se lava 4 veces con acido ortofosforico al 0,75% y finalmente con acetona. Los papeles de filtro P81 secos se leen en un contador de centelleo Micro-beta Trilux. La concentracion final de DMSO en el ensayo es de 1%. Los compuestos se analizan a una concentracion de 10 gM con preincubacion de las enzimas en presencia del compuesto de prueba durante 45 minutos. Se encontro que los compuestos de la invencion eran inactivos en este ensayo, p. ej., en el ejemplo 33 (13% de inhibicion a 10 gM), en el ejemplo 1A (0% de inhibicion a 10 gM).
Estos ensayos descritos antes estan completamente detallados en Han, Shulin, et. al., Bioorgan ic & M edicina l C hem istry Letters (2005) 15, 5467-5473, y en Yeh, et. al., Clin C ancer Res (2007) 13 (5), 1576-1583.
El ensayo de viabilidad celular en celulas A375 (A375 ICW CI50 en la tabla 2) se lleva a cabo en un formato de placa de 96 pocillos empleando XTT. XTT es una sal de tetrazolio amarilla que es escindida a una tintura de formazano anaranjada por las mitocondrias de celulas metabolicamente activas. El procedimiento permite la rapida determinacion en una placa de microtitulacion para dar resultados reproducibles y sensibles.
Las celulas A375 se cultivan en medio DMEM con 10% de FBS y piruvato de sodio 1 mM. Las celulas se tripsinizan y se siembran a razon de 1.000 celulas/pocillo. Despues de permitir que las celulas se adhieran durante toda la noche, se agrega el compuesto a los pocillos en las concentraciones finales siguientes: 10, 3, 1, 0,3, 0,1,0,03, 0,01,0,001 y 0,0001 gM. El ensayo se lleva a cabo por triplicado para cada concentracion. Las concentraciones de DMSO se mantienen a 0,5%/pocillo. Tres dias despues de la adicion del compuesto se lleva a cabo el ensayo de XTT. Los pocillos se lavan una vez con PBS. Se agregan 100 gL de medio DMEM sin rojo fenol ni FBS a cada pocillo. Se prepara una solucion de trabajo de XTT que contiene 1 mg/ml de XTT y 100 gL de PMS (concentracion de la solucion madre 0,383 mg/ml) por 5 ml. Se agregan 50 gL de solucion de trabajo de XTT a cada pocillo. Se lee la absorbancia de la placa a 465 nM con un equipo Spectramax 190 (Molecular Devices). La absorbancia de los pocillos con medio y XTT solos, pero sin celulas, se considera el blanco y se sustrae de las lecturas de todos los pocillos. El ensayo de viabilidad celular se describe en mas detalle en Scudiero, et. al., C ancer Research (1988) 48, 4827-4833; Weislow, et. al., J. Natl. C ancer Institute, (1989) 81, 577-586; y en Roehm, et. al., J. Im m unol.M ethods [1991]142:257-265. Los valores de CI50 obtenidos para los compuestos de la invencion se indican en la tabla 2 a continuacion.
Tabla 2. Todos los valores de CI50 estan en gM.
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
El porcentaje de viabilidad se ca lcu la considerando el valor sustraido del blanco de los pocillos tratados con D M SO solo, como 100 % viable. Los valores de C I50 se calcularon con Graphpad Prism , usando un ajuste de la curva de regresion no lineal para una respuesta a la dosis sigm oidal (pendiente variable). Los com puestos de la invencion se evaluaron en este ensayo de viabilidad celular. Los valores de C I50 obtenidos para los com puestos de la invencion se indican en la tabla 2 anterior.
A 375 P -E rk (In-Cell-W estern) (A 375 ICW C I50 en la tabla 2):
S e sem braron ce lu las A 375 de m elanom a hum ano a razon de 50.000 ce lu las por pocillo en 100 pl de medio de cultivo en p lacas de fondo negro transparente de 96 pocillos C o star que se colocaron a 37 ° C / 5 % de C O 2 toda la noche. Los com puestos de prueba se diluyeron en D M SO para generar una curva de concentracion. S e utilizo una solucion madre 5 mM para la concentracion m as alta de 500 ve ce s; para obtener una concentracion final de 10 pM con 3 diluciones seriad as hasta 0,0001 pM. S e agrego 1 pl del com puesto diluido a 500 pl de medio de cultivo celu lar y se m ezclo bien. S e elim ino el medio de las ce lu las y se agregaron 200 pl del medio que contenia el com puesto. La s ce lu las se trataron con com puesto durante 3 h a 37 °C , 5 % de C O 2.
Luego de la incubacion del com puesto, las ce lu las se lavaron una vez con P B S (Mg++, C a +) y se fijaron en 4 % de paraform aldehido/PB S durante 1 h a temperatura ambiente. Luego de la fijacion, las ce lu las se lavaron 3 v e ce s con P B S /0 ,1 % de T rito nX -100 (P B ST ), y d esp u es se bloquearon con 5 % de leche d e scre m a d a /P B S T , por 1 -2 h. Se agregaron 50 pL por pocillo de anticuerpo primario (a n ti-fo sfo -E R K 1/2 de conejo) en una relacion 1:500 en 5 % de leche d e sc re m a d a /P B S T y se incubaron toda la noche a 4 °C . La s ce lu las se lavaron cuatro ve ce s con 100 pl de solucion am ortiguadora de lavado D E L F IA y se agregaron 50 pL por pocillo de anticuerpo secundario (anticuerpo anticonejo m arcado con D E L F IA -E U -N 1) en una relacion 1 :3000 en tampon de ensayo D E L F IA y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente en la oscuridad (cubiertos). La s ce lu las se lavaron 4 v e ce s con 100 pl de tampon de lavado D E L F IA . S e agregaron 50 pL por pocillo de solucion de potenciacion W a lla c -D E L F IA . La s p lacas se agitaron a temperatura am biente durante 20 min y d esp ues se leyeron en el lector Victor3v de Perkin Elm er en el ajuste de Europio (em ision/excitacion de 615 /340 nM).
S e calcularon los valores de C I50 em pleando los valores del diluyente D M SO com o 0 % de inhibicion y los recuentos de la concentracion m as alta probada del inhibidor de referencia como 100 % de inhibicion. To d as las concentraciones junto con el D M SO se hicieron por triplicado. Los valores de C I50 obtenidos para los com puestos de la invencion se indican en la tabla 2.
S e entiende que los ejem plos y las realizacio nes descritos en este documento tienen unicam ente fines ilustrativos y que los expertos en la materia sugeriran d iversas m odificaciones o cam bios a la luz de los m ism os y que se deben incluir en el a lcan ce de las reivindicaciones adjuntas.
Descripcion breve de los dibujos
La figura 1 m uestra el patron de X R P D para la forma A de la forma libre de 1-((3S ,4 S )-4 -(8 -(2 -c lo ro -4 -(p irim id in -2 -iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un com puesto de formula I:
Figure imgf000102_0001
en donde
n se elige entre 0, 1 , 2 y 3;
R 1 se elige entre:
Figure imgf000102_0002
R 2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-m etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-h idroxipropan-2-ilo , 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propanoilo, 2-m etoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-m etiloxetan-3-il)-m etilo, metil-sulfonilo, am ino-carbonil-m etilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dim etilcarbam oilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiacetilo, 2 -acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbam oilo, 2-am inoacetilo , oxetan-3-ilm etilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-am ino-2-oxoetilo, carbam oilo, (oxetan-2-il)-m etanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2 -fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dim etilsulfonam idilo; ca d a R4 se elige independientem ente entre hidrógeno, halo, metilo e hidroxi-metilo; y opcionalm ente dos grupos R 4 junto con los átomos de carbono a los cu ale s estan unidos forman -(CH2)2-3-;
R 5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno, metoxi y halo;
R 7 se elige entre hidrógeno, fluoro, C F 3 , C H 2O H , ciclopropilo y metilo; y
R8 es ciano;
o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
2. El com puesto de formula I, de acuerdo con r laeivindicación 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre:
Figure imgf000102_0003
R 2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-m etilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propanoilo, 2-m etoxi-etilo, 2-fluoropropanoilo, (3-m etiloxetan-3-il)-m etilo, metil-sulfonilo, am ino-carbonil-m etilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dim etilcarbam oilo, 2 -hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbam oilo, 2-am inoacetilo , oxetan-3-ilm etilo, (S ) -2 -hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-am ino-2-oxoetilo, carbam oilo, (oxetan-2-il)-m etanoilo, 2 -(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dim etilsulfonam idilo;
c a d a R4 se elige independientem ente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R 5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R 7 se elige entre hidrógeno, fluoro, C F 3 , C H 2O H, ciclopropilo y metilo;
o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
3. El com puesto de formula I, de acuerdo con r leaivindicación 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R i se elige entre:
Figure imgf000103_0001
R 2 se elige entre cloro, metilo, hidrógeno, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, metil-sulfonilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dim etilcarbam oilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbam oilo, 2 - am inoacetilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, carbam oilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3 - hidroxipropanoilo y N,N-dim etilsulfonam idilo;
c a d a R4 se elige independientem ente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y halo; y
R 7 se elige entre hidrógeno, fluoro, C F 3 , C H 2O H, ciclopropilo y metilo;
o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
4. El com puesto de formula I, de acuerdo con r laeivindicación 1,
en donde
n se elige entre 0 o 1;
R1 se elige entre
Figure imgf000103_0002
R 2 se elige entre cloro y metoxi;
R3a se elige entre 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propanoilo, 2-fluoropropanoilo, dim etilcarbam oilo, 2-hidroxiacetilo, 2 -acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbam oilo, 2-am inoacetilo , (S)-2-hidroxipropanoilo, 2 -hidroxipropanoilo, acetilo, carbam oilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3-hidroxipropanoilo;
c a d a R4 se elige independientem ente entre halo, metilo e hidroxi-metilo;
R5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 es hidrógeno; y
R7 es hidrógeno;
o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
5. El com puesto de r leaivindicación 1 de formula le:
Figure imgf000103_0003
R i se elige entre
Figure imgf000104_0001
R 2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-m etilo, 2-hidroxi-etilo, 1-h idroxipropan-2-ilo , 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propanoilo, 2-m etoxietilo, 2-fluoropropanoilo, (3-m etiloxetan-3-il)-m etilo, metil-sulfonilo, am ino-carbonil-m etilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dim etilcarbam oilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propilo, 2-hidroxipropilo, 2-hidroxiacetilo, 2 -acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbam oilo, 2-am inoacetilo , oxetan-3-ilm etilo, (S)-2-hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-am ino -2-o xo etilo, carbam oilo, (oxetan-2-il)-m etanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2 -fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dim etilsulfonam idilo;
R4a se elige entre hidrógeno y metilo;
R4b se elige entre hidrógeno y fluor;
R 5 se elige entre hidrógeno y metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro;
R 7 se elige entre hidrógeno, fluoro, C F 3 , C H 2O H, ciclopropilo y metilo; y
R8 e s ciano;
o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
6. El com puesto de r laeivindicación 1 de formula le:
Figure imgf000104_0002
en donde
R1 se elige entre
Figure imgf000104_0003
R 2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-m etilo, 3-hidroxi-2-(hidroxi-m etil)propanoilo, 2-m etoxi-etilo, 2-fluoropropanoilo, (3-m etiloxetan-3-il)-m etilo, metil-sulfonilo, am ino-carbonil-m etilo, ciclopropil-sulfonilo, isopropil-sulfonilo, dim etilcarbam oilo, 2 -hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (2,2,2-trifluoroetil)carbam oilo, 2-am inoacetilo, oxetan-3-ilm etilo, (S )-2 -hidroxipropanoilo, 2-hidroxipropanoilo, acetilo, 2-am ino -2-o xo etilo, carbam oilo, (oxetan-2-il)-m etanoilo, 2 -(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo, 3-hidroxipropanoilo y N,N-dim etilsulfonam idilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor.
R5 es metilo;
R6 es hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, C F 3 , C H 2O H, y metilo;
o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
7. El com puesto de r leaivindicación 1 de formula le:
Figure imgf000105_0001
en donde
R1 se elige entre
Figure imgf000105_0002
R2 se elige entre cloro, metilo, fluoro y metoxi;
R3a se elige entre ciano-m etilo, metil-sulfonilo, 2-hidroxiacetilo, 2-acetoxiacetilo, 2-m etoxiacetilo, (S )-2 -hidroxipropanoilo, acetilo, carbam oilo, (oxetan-2-il)-m etanoilo, 2-(sulfooxi)acetilo, 2-fluoroetanoilo y 3 -hidroxipropanoilo;
R4a es hidrógeno;
R4b es fluor;
R5 es metilo;
R6 se elige entre hidrógeno y fluoro; y
R7 se elige entre hidrógeno, C F 3 , C H 2O H, y metilo;
0 una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
8. El com puesto de r leaivindicación 1 , elegido del grupo que consiste en:
1 - ((3S,4S)-4-(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluo ro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)-2 - hidroxietanona;
1 - ((3R,4R)-4-(8 -(2-cloro-4-(p irim id in -2-iloxi)fen il)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)-2 - hidroxietanona;
8-(2-cloro-4-(p irim id in -2-iloxi)fen il)-7 -fluoro-1-(1-(2-m etoxietil)p iperid in -4 -il)-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolina;
2-(4-(8-(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7-fluo ro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)etano l;
8 -(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 -(1 -((3-m etiloxetan-3-il)m etil)piperidin-4-il)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolina;
8-(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1-(1-(m etilsulfonil)p iperid in-4 -il)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolina;
1-(4-(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in -1-il)-2-h idro xipropan-1 - ona;
1 -(4-(8-(2-cloro-4-(p irim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)propan-2-ol;
8-(2-cloro-4-(p irim idin-2-iloxi)fenil)-1-(1-(ciclopropilsu lfonil)p iperid in-4-il)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolina; 8 -(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 -(1 -(isopropilsulfonil)piperidin-4-il)-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolina; 4-(8 -(2-cloro -4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-N ,N -d im etilp iperid ina-1-sulfonam ida;
4-(8 -(2-cloro -4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-N ,N -d im etilp iperid ina-1-carboxam ida;
1 -(4-(8-(2-cloro-4-(p irim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)etanona;
2 - (4 -(8 -(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in -1-il)acetam ida; 1 - (4 -(8 -(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)-2-h idro xietanona; 2 - (4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-4 -m etilp iperid in-1-il)etano l; 2-(4-(8-(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7-fluo ro-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)pro pan-1-o l;
2-(4-(8-(2-cloro-4-(p irim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluo ro-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-4 -m etilp iperid in-1-il)etano l;
2-(4-(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-m etilpiperidin-1 -il)etanol; 2-(4 -(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-4 -m etilp iperid in-1-il)etano l;
1 -(4-(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-m etilpiperidin-1 -il) -2 -h idroxipropan-1-ona;
1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-m etilpiperidin-1 -il) -2 -h idroxipropan-1-ona;
1 -(4-(8-(2-cloro-4-(p irim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)-3 -h id ro x i-2 -(hidroxim etil)propan-1-ona;
2-((4-(8-(2-clo ro -4-(p irim id in-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)m etil)propano-1 ,3-diol;
1 -(4-(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-m etilpiperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
8-(2-cloro-4-(p irim id in -2-ilox i)fen il)-7 -fluoro-2-m etil-1-(1-(o xetan-3-ilm etil)p iperid in-4-il)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolina; 1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-m etilpiperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
1-(4-(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7-fluoro-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-4 -m etilp iperid in -1-il)-2-h id ro xipropan-1-o n a ;
1 -(4-(8 -(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
1 -(4-(8 -(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -h idroxipropan-1-ona;
4-(8-(2-cloro -4-(p irim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)p iperid ina-1-carbo xam ida;
4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid ina-1-carbo xam id a; 8 -(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)o xi)fenil)-7-fluo ro -2-m etil-1-(1-(m etilsu lfonil)p iperid in-4-il)-1 H -im idazo[4,5-c]quinolina;
1 - (4-(8-(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-4 -m etilp iperid in-1-il)-2-h id ro xietanona; (S )-1 -(4 -(8-(2-cloro-4-(pirim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -h idroxipropan-1-ona;
(S)-1-(4-(8 -(2-cloro-4-((4-m etilp irim id in -2-il)o xi)fenil)-7-fluo ro -2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2 -h idroxipropan-1-ona;
2 - (4 -(8-(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)etano l; 4-(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)-4 -m etilp ip erid ina-1-carboxam ida;
4-(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-4 -m etilp iperid ina-1-carbo xam ida;
2 -a m ino -1-(4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluo ro -2-m e til-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)etano na; 2-am ino -1-(4-(8 -(2-cloro-4-((4-m etilp irim id in-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro -2-m etil-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)etanona;
1 - (4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-4 -(hidroxim etil)p iperid in-1-il)-2 - hidroxietanona;
1-(4-(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)-2-m etoxietanona; (R) -1 -(4 -(8-(2-cloro-4-(pirim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -fluoropropan-1-ona;
(S) -1 -(4 -(8-(2-cloro-4-(pirim idin-2-ilo xi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -fluoropropan-1-ona;
1-(4-(8-(2-cloro-4-((6-(hidroxim etil)p irid in-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im id azo [4 ,5 -c]q u in o lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2 -hidroxietanona;
4-(8-(2-cloro -4-(p irim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-N -(2,2,2-trifluo ro etil)p iperid ina-1-carboxam ida;
1 -(4-(8-(2-cloro-4-((4-fluoropirim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
1 -(4-(8-(2-cloro-4-((6-fluoropirid in-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
1 - (4-(8-(2-cloro-4-((5-fluoro-4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2 - hidroxietanona;
Acetato de 2-((3S ,4S)-4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in -2-ilo x i)fen il)-7 -fluo ro -2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3 -fluoropiperidin-1 -il)-2-oxoetilo ;
8 -(2-cloro-4-(p irim id in -2-ilox i)fen il)-7 -fluoro-1-((3S,4S)-3-fluoro-1-(m etilsu lfo nil)p iperid in -4 -il)-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolina;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4 -(trifluorom etil)p irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona;
1 - ((3S,4S)-4 -(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluo ro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)-2 - metoxietanona;
1-((3S,4S)-4-(8 -(2-cloro -4-((5-fluoro-4-m etilp irim id in -2-il)oxi)fen il)-7 -fluoro-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona;
1 - (4-(8-(2-cloro-4-((4-ciclopropilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im id azo [4 ,5 -c]q u in o lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2 -hidroxietanona;
2 - ((3R ,4R )-4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)o xi)fenil)-7-fluo ro -2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1 -il)acetonitrilo;
2-((3S,4S)-4-(8 -(2-cloro-4-((4 -m etilp irim id in -2-il)o xi)fen il)-7-fluo ro -2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1 -il)acetonitrilo;
4 -(3 -c lo ro -4-(1-(1-(c ian o m etil)p ip erid in -4 -il)-7-flu o ro -2-m eti-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-6-m etilpirim idina-2-carbonitrilo;
2 -(4 -(8 -(2 -clo ro -4 -((1 -m etil-6-oxo-1,6-d ihidropirim id in-4-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)acetonitrilo;
2-((3R ,4R )-3-fluoro-4-(7-fluoro -8-(2-m eto xi-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)acetonitrilo;
2 - ((3S,4S)-3-fluo ro -4-(7-fluoro-8-(2-m etoxi-4 -(p irim id in-2-iloxi)fenil)-2-m etil-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)acetonitrilo;
3 - (3 -clo ro -4 -(7-fluo ro -1-(1-(2-h id ro xiacetil)p ip erid in -4 -il)-2 -m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-1-m etilpiridin-2(1 H )-ona;
4 - (8 -(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-4 -m etilp iperid ina-1-carbo xam ida;
4-(8-(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)-4 -m etilp ip erid ina-1-carbo xam ida; 1-(4-(8-(2-cloro-4-((4-m etoxi-6-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)-4 -m etilp ip erid in -1-il)-2-hidroxietanona;
1 -(4-(8 -(2-cloro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -metoxietanona;
1-((3S,4S)-4 -(8 -(2-cloro -4-((4 -m etilp irim id in -2-il)o xi)fen il)-7-fluo ro -2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona;
6 -(3 -clo ro -4-(7-fluo ro -1-(1-(2-h id ro xiacetil)-4 -m etilp ip erid in -4 -il)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-3-m etilpirim idin-4(3H )-ona;
4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid ina-1-carboxam ida;
1 -(4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
6 -(3 -clo ro -4-(7 -fluo ro -1-(1-(2-h id ro xiacetil)p ip erid in -4 -il)-2 -m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-3-m etilpirim idin-4(3H )-ona;
4 -(8 -(2-clo ro -4-((1 -m etil-2-oxo-1,2-d ih idro pirid in-3-il)oxi)fen il)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -carboxam ida;
4 -(8 -(2-clo ro -4-((1 -m etil-6-oxo-1,6-d ihidropirim id in-4-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidina-1 -carboxam ida;
4 -(8 -(2-clo ro -4-((1 -m etil-2-oxo-1,2-d ih idro pirid in-3-il)oxi)fenil)-7-fluoro-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4 -m etilpiperidina-1 -carboxam ida;
4-(7-fluoro-2-m etil-8 -(2-m etil-4 -((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)p ip erid in a-1-carbo xam id a; 1 -(4-(7-fluoro-2-m etil-8 -(2-m etil-4-((4-m etilp irim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
1 - (4-(7-fluoro-2-m etil-8-(4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in -1-il)-2-h idro xietanona; 4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)-4 -m etilp ip erid ina-1-carboxam ida;
4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-4 -m etilp iperid ina-1-carbo xam ida;
(S)-3 -(3-clo ro -4 -(7 -flu o ro -1 -(1 -(2-hidroxipropanoil)piperidin-4-il)-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-8-il)fenoxi)-1 -m etilpiridin-2(1 H )-ona;
4-(8-(2-cloro-4-((4-m etil-3 -o xo -3,4 -d ihidropirazin-2-il)o xi)fenil)-7-fluo ro -2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)piperidina-1 -carboxam ida;
1 -(4-(7-fluoro-8-(2-fluoro-4-((4-m etilpirim idin-2-il)oxi)fenil)-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-4-m etilpiperidin-1 -il) -2 -hidroxietanona;
2 - (4 -(8 -(2-cloro-4-(pirim idin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin-1-il)p iperid in-1-il)acetonitrilo ;
2 -((3S ,4 S)-4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in -2-ilo x i)fen il)-7 -fluo ro -2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)acetonitrilo;
((3S,4S)-4 -(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluo ro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)(oxetan-2-il)m etanona;
1-((3S,4S)-4-(8 -(2-cloro -4-((5-fluoro-4-m etilp irim id in -2-il)oxi)fen il)-7 -fluoro-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona;
1-((3S,4S)-3-fluo ro -4 -(7-fluo ro -8-(2-m eto xi-4 -(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-2 -m etil-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2-hidroxietanona;
1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro -4-((4-(hidroxim etil)p irim idin-2-il)o xi)fenil)-7-fluo ro-2-m etil-1 H -im id azo [4,5 -c]q u in o lin -1-il)-3 -fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona;
1 - ((3S,4S)-3-fluo ro -4-(7-fluoro-2-m etil-8 -(2-m etil-4 -(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2 - hidroxietanona;
Sulfato de hidrógeno de 2 -((3S ,4 S)-4 -(8 -(2-clo ro -4 -(p irim id in -2-ilo x i)fen il)-7 -flu o ro -2-m etil-1H -im id azo [4 ,5 -c]q u in o lin -1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-oxoetilo;
1-((3S,4S)-3-fluo ro -4 -(7-fluo ro -8-(2-fluo ro -4-(p irim id in -2-ilo x i)fenil)-2-m etil-1 H -im idazo [4,5 -c]q u ino lin -1-il)p ip erid in -1-il)-2-hidroxietanona;
1-((3S ,4S)-4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in -2-ilo x i)fen il)-7 -flu o ro -2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)etanona;
(3S,4 S)-4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in -2-ilo x i)fenil)-7-fluo ro -2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]qu inolin -1-il)-3 -fluoro piperid ina-1-carboxam ida;
(S )-1-((3S ,4 S)-4 -(8 -(2-clo ro -4 -(p irim id in -2-ilo x i)fen il)-7 -flu o ro -2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-3-fluoropiperid in-1 -il)-2-hidroxipropan-1 -ona;
1-(4-(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluoro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)p iperid in-1-il)-2-fluoroetanona; 1 - ((3S,4S)-4 -(8 -(2-cloro-4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluo ro-2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)-2 - fluoroetanona;
1-((3S ,4S)-4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in -2-ilo x i)fen il)-7 -flu o ro -2-m etil-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin -1-il)-3 -fluoro piperid in-1-il)-3 - h idroxipropan-1-ona; y
1 -((3S ,4S)-4 -(8 -(2-clo ro -4-((4 -m eto x i-1,3 ,5 -triazin -2-il)o xi)fen il)-7 -fluo ro -2-m e til-1 H -im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3 -fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona; o una de su s sa le s farm aceuticam ente aceptables.
9. El compuesto de r leaivindicación 1 , que es 1-((3S ,4 S)-4 -(8 -(2 -clo ro -4 -(p irim id in -2 -ilo x i)fen il)-7 -flu o ro -2-m etil-1H -imidazo [4,5-c]quino lin -1-il)-3-fluo ropiperid in-1-il)-2-hidroxietanona:
Figure imgf000108_0001
; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. El com puesto de re laivindicación 1 que es 1-(4 -(8 -(2-clo ro -4-(p irim id in-2-ilo xi)fen il)-7 -fluo ro -2-m etil-1H -im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona:
Figure imgf000108_0002
; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El com puesto de r laeivindicación 1 que es 1-(4 -(8 -(2-cloro-4-((4 -m etilp irim id in -2-il)oxi)fenil)-7-fluo ro -2-m etil-1H -im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)piperidin-1 -il)-2-hidroxietanona:
Figure imgf000108_0003
; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. El com puesto de r leaivindicación 1 que es 1-((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-((4-(trifluorom etil)p irim idin-2-il)oxi)fenil)-7-fluoro-2-m etil-1 H-im idazo[4,5-c]quinolin-1 -il)-3-fluoropiperidin-1 -il)-2-hidroxietanona:
Figure imgf000109_0001
; o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
13. El compuesto de la reivindicación 1 que es una forma cristalina de 1 -((3S,4S)-4-(8-(2-cloro-4-(pirimidin-2-iloxi)fenil)-7-fluoro-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-il)-3-fluoropiperidin-1-il)-2-hidroxietanona, en donde la forma cristalina se caracteriza por un patron de XRPD con al menos cuatro, mas preferentemente cinco, muy preferentemente todos los picos siguientes en un angulo de refraccion 2 theta (20) de 7,3, 18,1, 18,8, 19,6, 21,2 y 22,6, ±0,1.
14. Una composicion farmaceutica que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindi 1c3a,c yió anl menos un soporte farmaceuticamente aceptable.
15. Una combinacion que contiene un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicac 1ió3,n y uno o mas agentes terapeuticamente activos.
16. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicaci 1ó3n, para usar como un medicamento.
17. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o una forma cristalina de acuerdo con la reivindicació 1n3, para usar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad mediados por la actividad de MEK en donde el trastorno o la enfermedad que son mediados por la actividad de MEK se elige entre carcinoma de ovario, cancer de rinon, cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing; en particular melanoma, cancer pancreatico, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario.
18. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicac 1ió4,n para utilizar en el tratamiento de un trastorno o una enfermedad que son mediados por la actividad de MEK, en donde el trastorno o la enfermedad que son mediados por la actividad de MEK se eligen entre carcinoma ovarico, cancer de rinon, cancer de prostata, carcinoma de mama, linfomas, mieloma, carcinoma de vejiga, cancer de colon, melanoma cutaneo, carcinoma hepatocelular, cancer de endometrio, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer gastrico y sarcomas de tejidos blandos elegidos entre rabdomiosarcoma, sarcoma sinovial y sarcoma de Ewing; en particular melanoma, cancer pancreatico, de colon, de pulmon, de rinon y de ovario.
ES14792587T 2013-08-14 2014-08-14 Compuestos y composiciones como inhibidores de MEK Active ES2714718T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2418DE2013 2013-08-14
IN1686DE2014 2014-06-24
PCT/IB2014/063916 WO2015022662A1 (en) 2013-08-14 2014-08-14 Compounds and compositions as inhibitors of mek

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2714718T3 true ES2714718T3 (es) 2019-05-29

Family

ID=51844790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14792587T Active ES2714718T3 (es) 2013-08-14 2014-08-14 Compuestos y composiciones como inhibidores de MEK

Country Status (33)

Country Link
US (3) US9227969B2 (es)
EP (1) EP3033343B1 (es)
JP (1) JP6473453B2 (es)
KR (1) KR102354208B1 (es)
CN (1) CN105473588B (es)
AP (1) AP2016008981A0 (es)
AU (1) AU2014307593C1 (es)
BR (1) BR112016001783B1 (es)
CA (1) CA2921300C (es)
CL (1) CL2016000150A1 (es)
CR (1) CR20160072A (es)
CU (1) CU20160020A7 (es)
DO (1) DOP2016000047A (es)
EA (1) EA029093B1 (es)
ES (1) ES2714718T3 (es)
GE (1) GEP201706725B (es)
HK (1) HK1219271A1 (es)
IL (1) IL243349A0 (es)
MX (1) MX359401B (es)
NI (1) NI201600014A (es)
PE (1) PE20160204A1 (es)
PH (1) PH12016500003A1 (es)
PL (1) PL3033343T3 (es)
PT (1) PT3033343T (es)
SG (1) SG11201510727VA (es)
SV (1) SV2016005153A (es)
TN (1) TN2015000574A1 (es)
TR (1) TR201902709T4 (es)
TW (1) TW201536782A (es)
UA (1) UA116566C2 (es)
UY (1) UY35704A (es)
WO (1) WO2015022662A1 (es)
ZA (1) ZA201509337B (es)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK
JP6783224B2 (ja) 2014-04-04 2020-11-11 デル マー ファーマシューティカルズ 肺の非小細胞癌腫及び卵巣癌を処置するためのジアンヒドロガラクチトール及びその類縁体又は誘導体の使用
HK1244274A1 (zh) 2015-01-30 2018-08-03 生物医学谷探索股份有限公司 C21h22ci2n4o2的晶型
CA3168216C (en) * 2015-01-30 2025-11-18 Biomed Valley Discoveries, Inc. CRYSTALIN MALONATE C21H22Cl2N4O2
RU2017139727A (ru) * 2015-06-15 2019-07-16 АСАНА БАЙОСАЙЕНСИЗ, ЭлЭлСи Гетероциклические ингибиторы erk1 и erk2 и их применение для лечения злокачественного новообразования
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
US20210380683A1 (en) * 2018-04-12 2021-12-09 The Methodist Hospital System Modulation of irf-4 and uses thereof
EP3942045A1 (en) 2019-03-21 2022-01-26 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN110141657B (zh) * 2019-05-17 2023-01-17 温州医科大学附属第二医院、温州医科大学附属育英儿童医院 一种表皮生长因子脂质体及其制备方法
BR112022003514A2 (pt) 2019-09-16 2022-05-17 Novartis Ag Degradadores bifuncionais de brd9 e seus métodos de uso
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115124524A (zh) * 2021-03-26 2022-09-30 浙江海正药业股份有限公司 三环类衍生物及其制备方法和用途
WO2022251193A1 (en) 2021-05-27 2022-12-01 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
JP2024529347A (ja) * 2021-07-14 2024-08-06 インサイト・コーポレイション Ｋｒａｓの阻害剤としての三環式化合物
EP4499623A2 (en) * 2022-03-24 2025-02-05 Biomed Valley Discoveries, Inc. Deuterated analogs of pyrrole inhibitors of erk, synthesis thereof and intermediates thereto
JP2025529185A (ja) * 2022-08-30 2025-09-04 パンネックス セラピューティクス インコーポレイテッド パネキシン－１調節剤及びパネキシン－１が関与する疾患の治療方法
CN117800964A (zh) * 2022-09-30 2024-04-02 四川大学 PI3K/m-TOR抑制剂及其应用
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
ATE28864T1 (de) 1982-07-23 1987-08-15 Ici Plc Amide-derivate.
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
ZA848968B (en) 1983-11-18 1986-06-25 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinolines and 1h-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
DK0385630T3 (da) 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
GB8928281D0 (en) 1989-12-14 1990-02-21 Smith Kline French Lab Compounds
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW225528B (es) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
DK1975181T3 (da) 1992-10-28 2011-06-06 Genentech Inc Anvendelse af vaskulære endothelcelle-vækstfaktor-antagonister
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3370340B2 (ja) 1996-04-12 2003-01-27 ワーナー―ランバート・コンパニー チロシンキナーゼの不可逆的阻害剤
EP0907642B1 (en) 1996-06-24 2005-11-02 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
AU716610B2 (en) 1996-08-30 2000-03-02 Novartis Ag Method for producing epothilones, and intermediate products obtained during the production process
DE938597T1 (de) 1996-09-06 2000-03-09 Obducat Ab Verfahren für das anisotrope ätzen von strukturen in leitende materialien
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
AU4342997A (en) 1996-09-13 1998-04-02 Sugen, Inc. Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
JP4274583B2 (ja) 1996-11-18 2009-06-10 ゲゼルシャフト・フュア・ビオテクノロギッシェ・フォルシュンク・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング（ゲー・ベー・エフ） エポチロンｃ，ｄ，ｅ及びｆ、製造と薬剤
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) * 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
KR100851418B1 (ko) 1998-11-20 2008-08-08 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
EP2016953A3 (en) 1998-12-22 2009-04-15 Genentech, Inc. Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
JP4673977B2 (ja) 1999-03-30 2011-04-20 ノバルティス アーゲー 炎症性疾患治療用フタラジン誘導体
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0211649D0 (en) 2002-05-21 2002-07-03 Novartis Ag Organic compounds
JP2004161662A (ja) 2002-11-13 2004-06-10 Abbott Japan Co Ltd １ｈ−イミダゾキノリン誘導体
CN1747953A (zh) * 2002-12-20 2006-03-15 3M创新有限公司 芳基/杂芳基取代的咪唑并喹啉
EP1590348A1 (en) * 2002-12-20 2005-11-02 3M Innovative Properties Company Aryl / hetaryl substituted imidazoquinolines
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
BRPI0412236A (pt) 2003-07-02 2006-09-12 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que são moduladas por agonistas ppar(delta) e/ou ppar(alfa), e utilização desses compostos
AR046845A1 (es) 2003-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas
JP2007511575A (ja) * 2003-11-21 2007-05-10 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ阻害剤としての１ｈ−イミダゾキノリン誘導体
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
CA2597446A1 (en) 2005-02-11 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2007035935A1 (en) 2005-09-23 2007-03-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. METHOD FOR 1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINES AND ANALOGS THEREOF
CN101330916A (zh) 2005-12-16 2008-12-24 科勒制药集团公司 经取代的咪唑并喹啉、咪唑并萘啶和咪唑并吡啶、其组合物及其方法
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
RU2478387C2 (ru) 2007-02-20 2013-04-10 Новартис Аг ИМИДАЗОХИНОЛИНЫ В КАЧЕСТВЕ ДВОЙНЫХ ИНГИБИТОРОВ ЛИПИДКИНАЗЫ И mTOR
WO2010003025A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Genentech, Inc. Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors
CA2729914A1 (en) 2008-07-11 2010-01-14 Novartis Ag Combination of (a) a phosphoinositide 3-kinase inhibitor and (b) a modulator of ras/raf/mek pathway
WO2010038165A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Pfizer Inc. Imidazo[1,5]naphthyridine compounds, their pharmaceutical use and compositions
MY156209A (en) 2009-11-04 2016-01-29 Novartis Ag Heterocyclic sulfonamide derivatives useful mek inhibitors
JP5863058B2 (ja) * 2010-05-17 2016-02-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
TW201204725A (en) 2010-07-16 2012-02-01 Piramal Lifesciences Ltd Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
US9181264B2 (en) 2010-09-16 2015-11-10 Hutchison Medipharma Limited Fused heteroaryls and their uses
KR20140014104A (ko) * 2010-12-06 2014-02-05 피라말 엔터프라이지즈 리미티드 치환된 이미다조퀴놀린 유도체
CA2850932A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Janus Biotherapeutics, Inc. Novel imidazole quinoline-based immune system modulators
GB201205669D0 (en) 2012-03-30 2012-05-16 Agency Science Tech & Res Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof
KR20150013332A (ko) 2012-05-31 2015-02-04 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 간세포 암종(hcc) 환자 치료제의 효과적 반응을 결정하기 위한 바이오마커
WO2015022664A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2015022663A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of mek
US9227969B2 (en) 2013-08-14 2016-01-05 Novartis Ag Compounds and compositions as inhibitors of MEK

Also Published As

Publication number Publication date
US9227969B2 (en) 2016-01-05
TW201536782A (zh) 2015-10-01
US10011599B2 (en) 2018-07-03
JP6473453B2 (ja) 2019-02-20
EP3033343A1 (en) 2016-06-22
IL243349A0 (en) 2016-02-29
DOP2016000047A (es) 2016-08-31
GEP201706725B (en) 2017-08-25
TR201902709T4 (tr) 2019-03-21
MX359401B (es) 2018-09-27
EP3033343B1 (en) 2018-12-05
PT3033343T (pt) 2019-03-21
AU2014307593B2 (en) 2016-07-21
HK1219271A1 (zh) 2017-03-31
PE20160204A1 (es) 2016-04-27
US20150051209A1 (en) 2015-02-19
SV2016005153A (es) 2016-11-21
CR20160072A (es) 2016-05-09
CA2921300A1 (en) 2015-02-19
JP2016530263A (ja) 2016-09-29
PH12016500003A1 (en) 2016-03-28
UA116566C2 (uk) 2018-04-10
AU2014307593A1 (en) 2016-02-04
EA201690386A1 (ru) 2016-06-30
BR112016001783B1 (pt) 2022-07-05
AU2014307593C1 (en) 2016-11-24
MX2016001980A (es) 2016-06-21
PL3033343T3 (pl) 2019-06-28
CN105473588A (zh) 2016-04-06
US20160136150A1 (en) 2016-05-19
TN2015000574A1 (en) 2017-04-06
KR20160039203A (ko) 2016-04-08
CN105473588B (zh) 2018-06-05
NI201600014A (es) 2016-03-10
WO2015022662A1 (en) 2015-02-19
CA2921300C (en) 2021-06-29
US20170183348A1 (en) 2017-06-29
AP2016008981A0 (en) 2016-01-31
CL2016000150A1 (es) 2016-06-10
CU20160020A7 (es) 2017-02-02
US9629836B2 (en) 2017-04-25
BR112016001783A2 (pt) 2017-08-01
KR102354208B1 (ko) 2022-01-20
EA029093B1 (ru) 2018-02-28
ZA201509337B (en) 2017-04-26
SG11201510727VA (en) 2016-02-26
UY35704A (es) 2015-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10011599B2 (en) Compounds and compositions as inhibitors of MEK
US8466289B2 (en) Heterocyclic sulfonamide derivatives
US9474762B2 (en) Triazolopyridine compounds
AU2012355624A1 (en) Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
EP2467383A1 (en) Heterocyclic oxime compounds
JP2015503518A (ja) Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
WO2015022664A1 (en) Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2017106352A1 (en) Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
WO2015022663A1 (en) Compounds and compositions as inhibitors of mek
WO2012107500A1 (en) [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
HK40041770A (en) Imidazo[4,5-c]pyridine compounds as lsd-1 inhibitors