ES2727376T3 - Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK - Google Patents

Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK Download PDF

Info

Publication number
ES2727376T3
ES2727376T3 ES15775054T ES15775054T ES2727376T3 ES 2727376 T3 ES2727376 T3 ES 2727376T3 ES 15775054 T ES15775054 T ES 15775054T ES 15775054 T ES15775054 T ES 15775054T ES 2727376 T3 ES2727376 T3 ES 2727376T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
alkyl
mixture
benzonitrile
triazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15775054T
Other languages
English (en)
Inventor
Zhimin Du
Juan Guerrero
Joshua Kaplan
John Knox
Jennifer Lo
Scott Mitchell
Devan Naduthambi
Barton Phillips
Chandrasekar Venkataramani
Peiyuan Wang
William Watkins
Zhongdong Zhao
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gilead Sciences Inc filed Critical Gilead Sciences Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2727376T3 publication Critical patent/ES2727376T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros; X1 es CR1 o N; R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-25 6, haloalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -CN y -ORa; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2RC, -S(O)2NRaRb, - NRaS(O)2Rb, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y -O-R5, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5 de 10 miembros y el heterociclilo de 3 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R20; o R1 y R2 se toman juntos para formar un arilo C6 fusionado, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C5-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, - C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2RC, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2F, - S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, C1-6 heteroalquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-10, 5-10 miembros heteroarilo y 3-12 miembros heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRARB, -OC(O)NRaRb, - NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2RC, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 y -ORa, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo 5-10 miembros y heterociclilo 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; o R3 y un R4 se toman juntos para formar un arilo C6 fusionado, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C5-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; R5 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo 3-12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; n es 0-2; cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN o -NO2, o dos grupos R20 se pueden unir para formar un C3-10 fusionado, espiro o con puente cicloalquilo o heterociclilo de 3-12 miembros; en donde cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos, alquilo C1-6, alquilo C1-6, 6 heteroalquilo, haloalquilo C1-6, oxo, imino, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, - NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2; cada R21 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -COOH, -C(O)C1-6 alquilo, -C(O)OC1-6 alquilo, o halógeno; cada Ra y cada Rb son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R21; y cada Rc es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco R21; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] Esta solicitud se refiere a compuestos químicos que pueden inhibir o modular de otro modo la actividad de la quinasa de unión TANK (TBK1) y la quinasa I-Kappa-B (IKKe, IKBKE), y a composiciones y formulaciones que contienen dichos compuestos y métodos de utilizar y hacer tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] La TBK1 es una serina/treonina quinasa con diversos roles en el cáncer, la inflamación y la respuesta patógeno del huésped. Shen, RR y WC Hahn (2011) Oncogene 30 (6): 631-641, TBK1 activa sus sustratos factores de transcripción IRF3 y IRF7 por fosforilación directa de sitios específicos que induce su localización en el núcleo para conducir la transcripción de genes de IFN de tipo I (Sankar, S., H. ChaN, et al., (2006) Cell Signal 18 (7): 982­ 993). Además, la activación de NFkB puede ser reforzada por la actividad quinasa de TBK1 mediante la fosforilación de los inhibidores de NFkB, que permite la activación de los factores de transcripción NFkB canónicos o no canónicos.
[0003] Se ha implicado a TBK1 como un gen clave requerido para los cánceres dependientes de KRAS, requerido para los cánceres de mama HER2+, y que contribuye a la adquisición de resistencia al erlotinib. El agotamiento de TBK1 por shRNA resulta en letalidad sintética con líneas celulares de cáncer dependientes de KRAS y modelos de xenoinjerto (Barbie, DA, P. Tamayo, et al. (2009) Nature 462 (7269): 108-112) y se requiere Tb K1 para RAS transformación mediada de fibroblastos embrionarios murinos (Ou, YH, M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41 (4): 458­ 470). TBK1 está más abajo de RAS y provoca sus propiedades oncogénicas a través de las vías RALB-NFkB y AKT (Chien, Y., S. Kim, et al. (2006) Cell 127 (1): 157-170). Además, TBK1 fosforila directamente AKT en S473 y da como resultado la activación corriente abajo de la vía mTORC1/2 (Ou, YH, M. Torres, et al. (2011) Mol Cell 41 (4): 458-470). TBK1 también se identificó como importante para la supervivencia de las líneas celulares de cáncer de mama HER2+ a través de un cribado de shRNA kinoma y mostró efectos de combinación con el inhibidor de la quinasa EGFR/HER2, lapatinib (Deng, T., JC Liu, et al. Res. 74 (7): 2119-2130). Además, la integrina alfaVbeta3 se identificó como un marcador de células que son resistentes a las terapias con EGFR y tienen propiedades similares a las de los tallos. La cascada de señalización requerida para la supervivencia de estas células se atribuyó al eje KRAS-TALB-TBK1-NFkB y la inhibición de TBK1 fue suficiente para bloquear la supervivencia de estas células. Seguin, L., S. Kato, et al. (2014), Nat Cell Biol 16 (5): 457-468.
[0004] La IKKe es una serina/treonina quinasa y sus amplificaciones genéticas se han identificado en hasta el 30% de los cánceres de mama. El agotamiento de lKK£ en líneas celulares con shRNA que tienen estas amplificaciones resulta en una disminución de la viabilidad (Boehm, JS, JJ Zhao, et al. (2007) Cell 129 (6): 1065-1079). Se ha demostrado que la sobreexpresión de IKKe en el cáncer de ovario media la resistencia al cisplatino y es un factor de mal pronóstico (Guo, JP, SK Shu, et al. (2009) Am J Pathol 175 (1): 324-333).
[0005] TBK1 e IKKe también están implicados en las respuestas inflamatorias y los trastornos asociados. Se ha demostrado que IKKe está involucrado en manifestaciones de artritis reumatoide (AR) que incluyen destrucción de la matriz extracelular, inflamación sinovial y activación de la respuesta inmune innata (Sweeney, Se , D. Hammaker, et al. (2005) J Immunol 174 (10): 6424-6430). Los niveles de proteína IKKe e IRF3 aumentan en la sinovial de pacientes con AR y los ratones deficientes en IKKe muestran signos clínicos reducidos de artritis en un modelo de artritis inducida por colágeno, así como una reducción asociada de la inflamación y la erosión. Corr, M., DL Boyle, et al. (2009), Ann Rheum Dis 68 (2): 257-263, Es probable que otros trastornos inflamatorios que se manifiestan como resultado de la respuesta de IFN de Tipo I y la activación en sentido ascendente de TLR3/TLR4 o los sensores de ácido nucleico citosólico también dependan de un eje de señalización TBK1/IKKe para iniciar y mantener su estado patogénico como el síndrome de SjogrenS, inflamatorio enfermedad intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), dermatomiositis, polimiositis, esclerosis sistémica. Baccala, R., K. Hoebe, y col. (2007), Nat Med 13 (5): 543-551, Además, se ha demostrado que tanto TBK1 como IKKe desempeñan un papel en el mantenimiento de los macrófagos en un estado activado en respuesta a IFN. SoliS, M., R. Romieu-Mourez, et al. (2007) Eur J immunol 37 (2): 528-539.
[0006] Además de la inflamación y el cáncer, IKKe está implicado en la obesidad, la diabetes tipo 2 y la resistencia a la insulina. Los ratones deficientes para IKKe están protegidos de la obesidad inducida por una dieta alta en grasas, esteatosis hepática, resistencia a la insulina e inflamación crónica del hígado y la grasa. Chiang, SH, M. Bazuine, y col. (2009) Cell 138 (5): 961-975, de acuerdo con esto, se han observado altos niveles de activación de NFkB en el hígado, adipocitos y macrófagos residentes del tejido adiposo, así como un aumento de los niveles de IKKe en ratones sanos. El tratamiento con un inhibidor de la quinasa para TBK1/IKKe mejoró la disfunción metabólica relacionada con la obesidad en ratones alimentados con una dieta alta en grasas (Reilly, SM, SH Chiang, et al. (2013) Nat Med 19 (3): 313-321).
[0007] Por consiguiente, hay una necesidad de inhibidores de la actividad quinasa de TBK1 y/o IKKe para tratar cánceres, trastornos inflamatorios y metabólicos que pueden tener una ruta activa de TBK1 y/o iKKe.
[0008] El documento WO 2011/046970 se refiere a ciertos compuestos de amino-pirimidina que inhiben TBK1 y/o IKKe y que, por lo tanto, pueden encontrar aplicación en el tratamiento de la inflamación, el cáncer, el choque séptico y/o el glaucoma primario de ángulo abierto (POAG).
[0009] El documento WO 2014/128486 se refiere a compuestos de pirimidina y composiciones que los contienen, y a procedimientos para prepararlos. Los compuestos se describen como útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad aberrante de las proteínas quinasas IKKe y/o TBK1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
[0010] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde:
A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros;
X1 es CR1 o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -CN y -ORa; R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Rc, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y -O-R5, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembro está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
o R1 y R2 se toman juntos para formar un arilo C6 fusionado, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C5-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2RC, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2F, -S(o)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -oRa, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, C1 -6 heteroalquilo, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R21;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2RC, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 y -ORa, en donde cada C1.6 alquilo, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-™, heteroarilo 5-10 miembros y heterociclilo 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
o R3 y un R4 se toman juntos para formar un arilo C6 fusionado, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C5-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20; R5 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cicloalquilo C3-™, o heterociclilo de 3-12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
n es 0-2;
cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo Ci-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2Ra, -S(O)(Ra)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN o - NO2, o dos grupos R20 pueden unirse para formar un C3-10 fusionado, espiro o con puente cicloalquilo o heterociclilo de 3-12 miembros; en donde cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos, alquilo C1-6, alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, haloalquilo C1.6, oxo, imino, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)0-2R, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2;
cada R21 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1.6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -COOH, -C(O)C1-6 alquilo, -C(O)OC1-6 alquilo, o halógeno;
cada Ra y cada Rb son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con de uno a cinco R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R21; y
cada Rc es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3­ 12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco R21;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0011] Otra realización proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ia):
Figure imgf000004_0001
en donde X2 es N o CR4,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0012] Otra realización proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ib):
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0013] Otra realización proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (Ic):
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0014] En otra realización, X1 es CR1, En otra realización, X1 es N. En otra realización, X2 es CR4, En otra realización, X2 es N.
[0015] En otra realización, A es un heteroarilo de 5-6 miembros. En otra realización, A es fenilo.
[0016] En otra realización, R3 comprende un grupo piperazinilo. En otra realización, el grupo piperazinilo está Establecido con un grupo oxetanilo.
[0017] En otra realización, R3 es:
Figure imgf000005_0002
en donde,
m es 0-2; y
R01920 'es H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-6.
[0018] En otra realización, R3 es:
Figure imgf000005_0003
en donde,
m es 0-2 ; y
R20 'es H, CN, oxo, CONRaxRbx, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-6; en donde Rax y Rbx son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-C10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1.6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -COOH, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)OC1-6 alquilo, o halógeno.
[0019] En otra realización, m es 0,
En otra realización, el siguiente sustituyente
Figure imgf000006_0001
en Fórmula(I) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
y
[0020] En otra realización, R3 no es H. En otra realización, R4 es H. En otra realización, R1 es H.
[0021] En otra realización, R2 es -NRaRb. En otra realización, Ra y Rb en R5 se unen con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CN o amino.
[0022] En otra realización, R2 es -O-R5, En otra realización, R5 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxetanilmetilo, 1-(oxetano-3-ilo)pirrolidinilo, oxo-propanilnitrilopirrolinilo y piperidinilo. En otra realización, R5 es tetrahidropiranilo no sustituido. En otra realización, R2 es N pirrolidiniloxi o N-piperidiniloxi sustituido con alcoxi Ci-6carbonilo, hidroxilo Ci-6 alquilcarbonilo, hidroxilo 3-6 miembro heterociclilo, halo 3-6 miembros heterociclilo, ciano C1.6 alquilcarbonilo o cicloalquilo C3-6-alcoxi C1.6. En otra realización, R5 está sustituido con un grupo R20 seleccionado del grupo que consiste en alcoxicarbonilo C1-6, hidroxilo C1.6 alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilo C1.6 o cicloalquilo C1-6-alcoxi C1.6.
[0023] En otra realización, el grupo R5 está sustituido con uno o dos grupos flúor. Más particularmente, los grupos flúor están sustituidos en la posición orto con respecto al punto de unión del grupo R5,
[0024] En otra realización, R5 es:
Figure imgf000011_0001
Xa es un enlace o C(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y metilo;
Xb y Xc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y metilo;
Xd se selecciona del grupo que consiste en H; o alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste en de alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, - Cn , -C(O)H, -C(O)NH2,
-C(O)NH(alquilo C1.6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -COOH, -C(O)alquilo C1.6, -C(O)OC1-6 alquilo, y halógeno.
[0025] En otra realización, Xd es alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo. En otra realización, Xa es CH2. En otra realización, Xb es flúor. En otra realización, Xc es H.
[0026] En otra realización, R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
[0027] Otra realización proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0028] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0029] Se describe adicionalmente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para inhibir TBK1 en un sujeto, que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describe adicionalmente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para inhibir IKKe en un sujeto, que comprende administrar un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto puede ser selectivo contra JAK2 o no inhibe sustancialmente JAK2.
[0030] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en terapia. En la siguiente descripción detallada se proporciona una lista de agentes terapéuticos adicionales.
[0031] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, tal como cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer mutante o dependiente de RAS, como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, AML y melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama u ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a las terapias dirigidas contra HER2 y EGFR; un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria del intestino (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimositis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0032] Se describe adicionalmente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para inhibir TBK1 en un sujeto. Se describe adicionalmente un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para inhibir IKKe en un sujeto.
[0033] Se describe adicionalmente el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, tal como el cáncer. Además, se describe el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe.
[0034] Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece un cáncer mutante o dependiente de RAS, tal como cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas, AML y melanoma.
[0035] Se describe adicionalmente el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama o de ovario. Además, se describe el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a terapias dirigidas contra HER2 y EGFR.
[0036] Se describe además el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad de intestino inflamatorio (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiosis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática.
[0037] Se describe adicionalmente el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir TBK1 en un sujeto. Además, se describe el uso de un compuesto como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para inhibir IKKe en un sujeto.
[0038] Se describe adicionalmente un método que comprende administrar adicionalmente al sujeto un agente terapéutico adicional, una lista de los cuales se proporciona en la siguiente descripción detallada.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0039] La siguiente es una lista de abreviaturas y acrónimos utilizados en toda la aplicación:
Figure imgf000029_0001
(continúa)
Figure imgf000030_0002
[0040] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica. Se debe tener en cuenta que, tal como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "ella" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, p. ej., la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de dichos compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye una referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica, y así sucesivamente.
[0041] Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo, por ejemplo:
Figure imgf000030_0001
[0042] Una línea discontinua indica un enlace opcional. Un guión al frente o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Cuando se usa, un guión indica el punto de conexión, p. ej., -S(O)(Rc)=NRb indica la siguiente estructura con el punto de conexión en la S:
Figure imgf000031_0001
[0043] Cuando se identifican grupos sustituyentes múltiples, el punto de unión está en el sustituyente terminal (p. ej., para "alquilaminocarbonilo", el punto de unión está en el sustituyente carbonilo).
[0044] El prefijo "Cx-y" indica que el siguiente grupo tiene de x (p. ej., 1) a y (p. ej., 6) átomos de carbono, uno o más de los cuales, en ciertos grupos (p. ej., heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, etc.), puede ser reemplazado por uno o más grupos heterocomáticos o heteroatómicos. P. ej., “alquilo C-i-a" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Del mismo modo, el término "anillos de miembros x-y", donde x e y son rangos numéricos, como "heterociclilo de 3-12 miembros", se refiere a un anillo que contiene átomos de x-y (p. ej., 3-12), de los cuales hasta la mitad pueden ser heteroátomos, como N, O, S, P, y los átomos restantes son carbono.
[0045] Además, ciertos nombres químicos alternativos usados comúnmente pueden o no pueden usarse. P. ej., un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", o un grupo alquililo, un "arileno". "Grupo o un grupo" arilenilo, o grupo arililo, respectivamente.
[0046] "Alquilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo saturado lineal o ramificado. Los grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, propilos tales como propano-1-ilo, propano-2-ilo (iso-propilo), butilos tales como butano-1-ilo, butano-2-ilo (sec-butilo), 2-metilo-propano-1-ilo (iso-butilo), 2-metilo-propano-2-ilo (tbutilo), pentilos, hexilos, octilos, decilos y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono.
[0047] "Alquenilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo), propenilo (alilo), 1-butenilo, 1,3-butadienilo y similares. A menos que se especifique lo contrario, un grupo alquenilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0048] "Alquinilo" se refiere a cualquier grupo derivado de un hidrocarburo lineal o ramificado con al menos un triple enlace carbono-carbono e incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CECH), propargilo (-CH2CECH), (E)-pent-3-en-1-inilo, y similares. A menos que se especifique de otro modo, un grupo alquinilo tiene de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo de 2 a 4 átomos de carbono.
[0049] "Amino" se refiere a -NH2. Los grupos amino también pueden estar sustituidos como se describe en el presente documento, tal como con grupos alquilo, carbonilo u otros grupos amino. El término "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes alquilo (p. ej., dimetilamino o propilamino).
[0050] "Arilo" se refiere a cualquier grupo derivado de uno o más anillos aromáticos, es decir, un solo anillo aromático, un sistema de anillo bicíclico o multicíclico. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos grupos derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, criseno, un anión ciclopentadienilo, naftaleno, fluoranteno, fluoreno, indano, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno y similares.
[0051] "Arilalquilo" (también "aralquilo") se refiere a cualquier combinación de grupo arilo y un grupo alquilo. Los grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, aquellos grupos derivados de bencilo, tolilo, dimetilfenilo, 2-feniletano-1-ilo, 2-naftilmetilo y similares. Un grupo arilalquilo comprende de 6 a 30 átomos de carbono, p. ej., el grupo alquilo puede comprender de 1 a 10 átomos de carbono y el grupo arilo puede comprender de 5 a 20 átomos de carbono.
[0052] "Puente" se refiere a una fusión de anillo en la que los átomos no adyacentes en un anillo están unidos por un sustituyente divalente, tal como un grupo alquilenilo o heteroalquilenilo o un solo heteroátomo. El quinuclidinilo y el admantanilo son ejemplos de sistemas de anillos puenteados.
[0053] "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo y alquenilo cíclicos. Un grupo cicloalquilo puede tener uno o más anillos cíclicos e incluye grupos fusionados y puenteados que están completamente saturados o parcialmente insaturados. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, metilcicloproilo (ciclopropilmetilo), etilciclopropilo, ciclohexenilo y similares. Otro ejemplo incluye cicloblilo C5-7.
[0054] "Halo" y "halógeno" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
[0055] "Haloalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por un halógeno. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2Cl, -CH2F, -CH2Br, -CFClBr, -CH2CH2Cl, -CH2CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, y similares, así como grupos alquilo tales como perfluoroalquilo en el que todos los átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de flúor.
[0056] "Hidroxialquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno por un grupo hidroxilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2OH, -CH2CH2OH, -C(CH3)2OH, y similares.
[0057] "Heterociclilo de 3-6 miembros" se refiere a un grupo heterociclilo sustituido en un átomo de carbono con al menos un átomo de halógeno, y puede incluir múltiples átomos de halógeno, tales como 3,3-difluoroazetidinilo.
[0058] "Heteroalquilo" se refiere a un alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplazan cada uno independientemente con el mismo o diferente heteroátomo o grupo heteroatómico. Los heteroátomos incluyen, pero no se limitan a, N, P, O, S, etc. Los grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a, -NR-, -O-, -S-, - PH-, -P(O)2-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. Los grupos heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NRCH3, -CH2NRCH3, -CH2OH y similares, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Un grupo heteroalquilo comprende de 1 a 10 carbonos y hasta tres heteroátomos, p. ej., de 1 a 6 carbonos y de 1 a 2 heteroátomos.
[0059] "Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo mono o multicíclico en el que uno o más de los átomos de carbono aromáticos (y cualquiera de los átomos de hidrógeno asociados) se reemplazan independientemente con uno o más heteroátomos o uno o varios grupos heteroatómicos, como se ha definido anteriormente. Los sistemas de anillos multicíclicos están incluidos en el heteroarilo y pueden unirse al anillo con el heteroátomo o el anillo arilo. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de acridina, benzoimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol, imidazopiridina, indazol, indol, indolina, isoindol, isoindolina, isoquinolina, isotiacol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fenantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, y similares. Los grupos de heteroarilo pueden tener entre 5 y 14 miembros, entre 5 y 10 miembros o entre 5 y 6 miembros.
[0060] "Heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo" se refieren a un anillo no aromático saturado o parcialmente insaturado o un sistema de anillos múltiples parcialmente no aromáticos con al menos un grupo heteroátomo o heteroatómico, como se definió anteriormente. Los heterociclos incluyen, pero no se limitan a, grupos derivados de azetidina, aziridina, imidazolidina, morfolina, tio-morfolina, tetrahidro-2H-tiopirano, 1-iminotetrahidro-2H-tiopirano 1-óxido, oxirano (epóxido), oxetano, pipetazina, piperidina, pirazolidina, piperidina, pirrolidina, pirrolidinona, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, quinuclidina, N-bromopirrolidina, N-cloropiperidina y similares. Los grupos heterociclilo también incluyen sistemas de anillos parcialmente insaturados que contienen uno o más enlaces dobles, incluidos los sistemas de anillos fusionados con un anillo aromático y un anillo no aromático, pero no sistemas de anillos completamente aromáticos. Los ejemplos incluyen dihidroquinolinas, p. ej., 3,4-dihidroquinolina, dihidroisoquinolinas, por ejemplo 1,2-dihidroisoquinolina, dihidroimidazol, tetrahidroimidazol, etc., indolina, isoindolina, isoindolinas (p. ej. isoindolina-1-ona), isatina, dihidroftalazina, quinolinona, espiro[ciclopropano-1,1'-isoindolina]-3'-ona, y similares. Los grupos de heterociclos pueden tener de 3 a 12 miembros, o de 3 a 10 miembros, o de 3 a 7 miembros, o de 5 a 6 miembros.
[0061] "Hidroxilo" e "hidroxi" se usan de manera intercambiable y se refieren a -OH. "Oxo" se refiere a =O, u óxido donde existe N-óxido u S-óxido. Donde existen formas tautoméricas del compuesto, los grupos hidroxilo y oxo son intercambiables.
[0062] Se entiende que pueden usarse combinaciones de grupos químicos y que serán reconocidas por los expertos en la técnica. P. ej., el grupo "hidroxialquilo" se referiría a un grupo hidroxilo unido a un grupo alquilo. Un gran número de tales combinaciones pueden ser fácilmente contempladas. Los ejemplos adicionales de combinaciones de sustituyentes utilizados en el presente documento incluyen: alquilaminocarbonilo C1-6 (p. ej., CH3CH2NHC(O)-), alcoxicarbonilo C1-6 (p. ej., CH3O-C(O)-), alquilo-hidroclicilo-C1-6 miembro de 5-7 miembros (p. ej., piperazinilo-CH2-, alquilsulfonilo-C1-6 heterociclilo de 5-7 miembros (p. ej., CH3S(O)2-morfolinilo-), heterociclilo de 5-7 miembros-alcoxi C1-6, heterocicliloxi de 5-7 miembros, (heterociclilo de 4-7 miembros)-heterociclilo de 4-7 miembros (p. ej., oxetanilopirrolidinilo-), cicloalquilaminocarbonilo de C3-6 (p. ej., ciclopropilo-NH-C(O)-), heterociclilo-C2-6 de 5-7 miembros (p. ej., N-piperazinilo-CH2CECCH2-), y arilaminocarbonilo C6-10 (p. ej., fenilo-NH-C(O)-).
[0063] "Espiro" se refiere a un sustituyente de anillo que está unido por dos enlaces en el mismo átomo de carbono. Los ejemplos de grupos espiro incluyen 1,1 -dietilciclopentano, dimetilo-dioxolano y 4-bencilo-4-metilpiperidina, en donde el ciclopentano y la piperidina, respectivamente, son los sustituyentes espiro.
[0064] El término "farmacéuticamente aceptable" con respecto a una sustancia se refiere a esa sustancia que generalmente se considera segura y adecuada para el uso sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, proporcional a una relación razonable de riesgo/beneficio.
[0065] Los compuestos descritos en el presente documento incluyen isómeros, estereoisómeros y similares. Como se usa en el presente documento, el término "isómeros" se refiere a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se usa en el presente documento, el término "un isómero óptico" o "un estereoisómero" se refiere a cualquiera de las diversas configuraciones estéreo isoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención e incluye isómeros geométricos. Se entiende que un sustituyente puede estar unido a un centro quiral de un átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros o racematos del compuesto.
[0066] El término "fusionado" se refiere a un anillo que está unido a un anillo adyacente.
[0067] Los "enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica".
[0068] La frase orto, se refiere a la posición en el anillo donde el sustituyente está unido con respecto al punto de unión del anillo, y se muestra a continuación con una flecha, donde z representa un átomo de carbono o nitrógeno:
Figure imgf000033_0001
[0069] De manera similar, "para" se refiere a la unión de un sustituyente en la posición 4 con respecto al punto de unión del anillo y "meta" se refiere a la unión de un sustituyente en la posición 3 con respecto al punto de fijación del anillo.
[0070] El término se usa para designar una mezcla racémica cuando sea apropiado. Los "diastereoisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0071] La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbono quiral puede especificarse por R o por S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida pueden designarse (+) o (-) según la dirección (dextro o levorotatory) que giran la luz polarizada del plano en la longitud de onda de la línea D de sodio. Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, incluidas mezclas racémicas, formas ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros ópticamente activos (R) y (S) pueden prepararse utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede ser la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. Todas las formas tautoméricas también están destinadas a ser incluidas.
[0072] "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que es farmacéuticamente aceptable y que posee (o puede convertirse en una forma que posee) la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formados con ácidos orgánicos como el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares y las sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p. ej., un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen en esta definición las sales de amonio y las sales de amonio cuaternizadas o sustituidas. Se pueden encontrar listas no limitativas representativas de sales farmacéuticamente aceptables en SM Berge et al., J. Pharma Sci., 66 (1), 1-19 (1977) y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., edición 21, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en p. 732, cuadro 38-5,
[0073] "Sujeto" y "sujetos" se refieren a humanos, animales domésticos (p. ej., perros y gatos), animales de granja (p. ej., ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras y cerdos), animales de laboratorio (p. ej., ratones, ratas, hámsters), cobayas, cerdos, mascotas de bolsillo, conejos, perros y monos), y similares.
[0074] "Tratar" y el "tratamiento" de una enfermedad incluyen lo siguiente:
(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un sujeto que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad pero que aún no experimente o muestre síntomas de la enfermedad,
(2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o sus síntomas clínicos, o (3) aliviar la enfermedad, es decir, causar la regresión de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
[0075] "Cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que puede ser efectiva para provocar la respuesta biológica, clínica o médica deseada, incluida la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento. La cantidad efectiva variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc. del sujeto a tratar. La cantidad efectiva puede incluir un rango de cantidades.
[0076] La referencia a un compuesto que es "selectivo" contra una enzima, tal como JAK2, indica actividad relativa frente a una enzima diana, tal como TBK1 o IKKe. P. ej., un compuesto que tiene una actividad inhibitoria de 2 a 10 veces mayor, según lo medido por los valores de CI50, para (a) la(s) enzima(s) deseada(s), como TBK1 y/o IKKe, en comparación con la enzima contra la cual el compuesto es selectivo, como JAK2, es selectivo contra la enzima referenciada.
[0077] Los compuestos de la invención incluyen solvatos, hidratos, tautómeros, estereoisómeros y formas de sal de los mismos.
[0078] La presente invención también proporciona compuestos en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono puede reemplazarse por un átomo de deuterio, o tritiado con un átomo de tritio, en el que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno y el tritio es un isótopo radiactivo. Tales compuestos, particularmente compuestos deuterados, pueden aumentar la resistencia al metabolismo, y por lo tanto pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos cuando se administran a un mamífero. Ver, p. ej., Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5 (12): 524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, p. ej., empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
[0079] Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de Fórmula (I) (incluidos los compuestos de Fórmulas (la) -(lc)) se pueden administrar en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tienen utilidades similares, para ejemplo como se describe en las patentes y solicitudes de patente incorporadas por referencia, incluidas las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como inhalante o a través de un dispositivo impregnado o recubierto, como un stent, p. ej., o un polímero cilíndrico insertado en una arteria.
[0080] En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede ser, p. ej., mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. En la preparación de las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (l), o una sal farmacéuticamente aceptable, generalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de un material sólido, semisólido o líquido (como el anterior), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden estar en forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos que contengan, p. ej., hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0081] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe, y metilo celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metilo y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0082] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, pueden formularse para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de polímeropolímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes de EE.UU. n° 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345, Otra formulación para uso en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden usar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos es bien conocido en la técnica. Ver, p. ej., las patentes de EE.UU. Nos 5.023.252. 4.992.445 y 5.001.139. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0083] Las composiciones pueden, en algunas realizaciones, formularse en una forma de dosificación unitaria. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado (p. ej., una tableta, cápsula, ampolla). Los compuestos se administran generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. En algunas realizaciones, para administración oral, cada unidad de dosificación contiene de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1.000 mg de un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, por ejemplo aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, o aproximadamente 300 mg. En otras realizaciones, para la administración parenteral, cada unidad de dosificación contiene de 0,1 a 700 mg de un compuesto que se describe en el presente documento. Sin embargo, se entenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado generalmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluida la condición a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual y la gravedad de los síntomas del sujeto.
[0084] En ciertas realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de 0,1 mg a 100 mg por kilogramo de peso corporal por día, por ejemplo de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg por kilogramo, por ejemplo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg por kilogramo. Tales niveles de dosificación pueden, en ciertos casos, ser útiles en el tratamiento de las condiciones indicadas anteriormente. En otras realizaciones, los niveles de dosificación pueden ser de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2.000 mg por sujeto por día. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el vehículo para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Las formas de dosificación unitaria pueden contener de 1 mg a 500 mg de un ingrediente activo.
[0085] La frecuencia de dosificación también puede variar dependiendo del compuesto usado y la enfermedad o afección particular tratada. En algunas realizaciones, p. ej., para el tratamiento de una enfermedad autoinmune y/o inflamatoria, se usa un régimen de dosificación de 4 veces al día o menos. En algunas realizaciones, se usa un régimen de dosificación de 1 o 2 o 3 veces al día. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para un sujeto en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad en particular en el sujeto sometido a terapia.
[0086] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo puede dispersarse uniformemente en toda la composición, de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como tabletas, píldoras y cápsulas.
[0087] Las tabletas o píldoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden recubrirse o combinarse de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. P. ej., la tableta o píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externa, estando este último en forma de un sobre sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0088] Se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un empaque adecuado. En una realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, e instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en este documento.
[0089] Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto de Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
[0090] Los compuestos de Fórmula (I) se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Se describen métodos, composiciones, kits y artículos de fabricación de los mismos que usan o incluyen uno o más agentes terapéuticos que inhiben uno o más objetivos que se relacionan, directa o indirectamente, con el crecimiento celular, la proliferación o la apoptosis para tratar trastornos hiperproliferativos, como cánceres o neoplasias mieloproliferativas. El uno o más agentes terapéuticos son compuestos o moléculas que son un inhibidor de Abl, un inhibidor de ACK, un inhibidor de A2B, un inhibidor de ASK, un inhibidor de Auroa quinasa, un inhibidor de BTK, un inhibidor de BRD, un inhibidor de c-Kit, inhibidor c-Met, un inhibidor de CAK, un inhibidor de CaMK, un inhibidor de CDK, inhibidor de CK, inhibidor de DDR, inhibidor de EGFR, inhibidor de FAK, inhibidor de Flt-3, inhibidor de FYN, inhibidor de GSK, inhibidor de HCK, inhibidor de HDAC, inhibidor de IKK, inhibidor de IDH e inhibidor de IKK, un inhibidor JAK, un inhibidor KDR, un inhibidor LCK, un inhibidor LOX, un inhibidor LOXL, un inhibidor LYN, un inhibidor MMP, un inhibidor MEK, un inhibidor MAPK, un inhibidor NEK9, un inhibidor NPM-ALK, un inhibidor p38 de la quinasa, un inhibidor de PDGF, una quinasa PI3 (PI3K), un inhibidor de PK, un inhibidor de PLK, un inhibidor de PK, un inhibidor de PYK, un inhibidor de SYK, un inhibidor de TPL2, un inhibidor de STK, un inhibidor de STAT, un inhibidor de SRC, un inhibidor TBK, un inhibidor TIE, un inhibidor TK, un inhibidor VEGF, un inhibidor YES, un agente quimioterapéutico, un agente inmunoterapéutico, un agente radioterapéutico, un agente antineoplásico, un agente anticancerígeno, un agente antiproliferación, un agente antifibrótico, un agente antiangiogénico, un anticuerpo terapéutico o cualquier combinación de los mismos. En alguna realización, los agentes terapéuticos son compuestos o moléculas que se dirigen a una quinasa PI3 (PI3K), una tirosina quinasa del bazo (SYK), una quinasa Janus (JAK), una tirosina quinasa de Bruton (BTK), o cualquier combinación de las mismas, dando como resultado la inhibición de uno o más objetivos. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico es un inhibidor de PI3K6 que inhibe selectivamente la isoforma delta de PI3K p110 (PI3K6). En algunas realizaciones, los agentes terapéuticos son un inhibidor de PI3K6 y un inhibidor de JAK1/2.
[0091] El inhibidor de JAK se une e inhibe uno o más miembros de la familia JAK, incluidos JAK1, JAK2 y/o JAK3.
[0092] En una realización, el inhibidor de JAK es un compuesto A que tiene la estructura:
Figure imgf000036_0001
[0093] El compuesto A puede denominarse por su nombre compuesto: N-(cianometilo)-4-[2-(4-morfolinoanilino)pirimidina-4-ilo]benzamida utilizando ChemDraw. El Compuesto A, también denominado CYT0387 o momelotinib, es un inhibidor selectivo de JAK2 y JAK1, en relación con JAK3. Los métodos para sintetizar compuestos de fórmula I y el compuesto A se describen previamente en la patente de EE.UU. n° 8.486.941.
[0094] Los inhibidores de JAK adicionales incluyen, pero no se limitan a, ruxolitinib (INCB018424), fedratinib (SAR302503, TG101348), tofacitinib, baricitinib, lestaurtinib, pacritinib (SB1518), XL019, AZD1480, INCB039110, LY2784544, BMS911543, y NS018.
[0095] Los inhibidores de PI3K inhiben una o más isoformas de PI3K de Clase I, que incluyen PI3K6, PI3Kp, PI3K6, PI3Ky, o cualquier combinación de las mismas.
[0096] En algunas realizaciones, el inhibidor de PI3K6 es el Compuesto B que tiene la estructura:
Figure imgf000037_0001
[0097] En otras realizaciones, el Compuesto B es predominantemente el S-enantiómero, que tiene la estructura:
Figure imgf000037_0002
[0098] El (S)-enantiómero del Compuesto B también puede denominarse por su nombre compuesto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-ilo)amino)propilo)-5-fluoro-3-feniloquinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[0099] En ciertas realizaciones, el inhibidor de PI3K5 es el Compuesto C que tiene la estructura:
Figure imgf000037_0003
[0100] En realizaciones adicionales, el Compuesto C es predominantemente el S-enantiómero, que tiene la estructura:
Figure imgf000037_0004
[0101] El (S)-enantiómero del Compuesto C también se puede denominar por su nombre compuesto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-ilo)amino)etilo)-6-fluoro-3-fenilquinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[0102] En otra realización, el inhibidor de PI3K es el Compuesto D, que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0001
[0103] En una realización, el Compuesto D es predominantemente el S-enantiómero, que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0002
[0104] El (S)-enantiómero del Compuesto D también se puede denominar por su nombre compuesto: (S)-2-(1-((9H-purin-6-ilo)amino)etilo)-3-(2), 6-difluorofenilo) quinazolin-4(3H)-ona usando ChemDraw.
[0105] En otra realización más, el inhibidor de PI3K es el Compuesto E que se denomina por su nombre de compuesto: (S)-4-amino-6-((1-(5-cloro-4-oxo-3-fenilo-3), 4-dihidroquinazolin-2-ilo)etilo)amino)pirimidina-5-carbonitrilo usando Chem-Draw. En alguna otra realización, el inhibidor de PI3K incluye los compuestos descritos en las solicitudes provisionales de EE.UU. Nos 61/543,176; 61/581.528; 61/745.429; 61/745.437; y 61/835.333.
[0106] Los compuestos B, C, D y E son inhibidores de PI3K8, que inhiben selectivamente PI3K p1108 en comparación con otras isoformas de PI3K. Los métodos para sintetizar los compuestos de fórmula II, los compuestos B, C, D y E se describen previamente en la patente de EE.UU. N.° 7.932.260 o en la solicitud provisional de EE.UU. N.° 61/581.528.
[0107] Los inhibidores de PI3K adicionales incluyen, entre otros, XL147, BKM120, GDC-0941, BAY80-6946, PX-866, CH5132799, XL756, BEZ235 y GDC-0980, wortmanniN, LY294002, PI3K II, TGR-1202, AMG-319, GSK2269557, X-339, X-414, RP5090, KAR4141, XL499, OXI111A, IPI-145, IPI-443, GSK2636771, BAY 10824391, buparlisib, BYL719, RG7604, MLN1117, X-WX-E-W-W-W-WX-WX-8, PA799, AS252424, TGX221, TG100115, IC87114 y ZSTK474.
[0108] El inhibidor SYK incluye, pero no se limita a, 6-(1H-indazol-6-ilo)-N-(4-morfolinofenilo) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina, R406 (tamatinib) R788 (fostamatinib), PRT062607, BAY-61-3606, NVP-QAB 205 AA, R112 o R343, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Ver Kaur et al., European Journal of Medicinal Chemistry 67 (2013) 434­ 446. En una realización, el inhibidor de Syk es 6-(1H-indazol-6-ilo)-N-(4-morfolinofenilo) imidazo[1,2-a]pirazin-8-amina como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 8.450.321.
[0109] En diversas realizaciones, los compuestos de Fórmula (I) se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos, que son inhibidores de IDO1. En una realización, el inhibidor de IDO1 es INCB24360 que tiene la estructura:
Figure imgf000038_0003
[0110] En otra realización, el inhibidor de IDO1 es NLG-919 que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000039_0001
[0111] En otra realización, el inhibidor de IDO1 es indoximod que tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000039_0002
[0112] Proporcionado por la presente invención es un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, p. ej., uno o más agentes terapéuticos adicionales de la lista anterior de agentes terapéuticos adicionales, para uso en: terapia; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, como el cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer mutante o dependiente de RAS, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, la AML y el melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama u ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a las terapias dirigidas contra HER2 y EGFR; un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad inflamatoria intestinal (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiosis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0113] Se describe adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (i), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo uno o más agentes terapéuticos adicionales de la lista anterior de agentes terapéuticos adicionales. agentes, en la fabricación de un medicamento para: terapia; tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, como el cáncer; tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; tratar a un sujeto que padece un cáncer mutante o dependiente de RAS, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, la AML y el melanoma; tratar a un sujeto que padece cáncer de mama u ovario; tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a las terapias dirigidas contra HER2 y EGFR; tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (AR), enfermedad intestinal inflamatoria (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimiosis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o tratar a un sujeto que padece cáncer.
[0114] Las combinaciones anteriores pueden comprender un agente terapéutico adicional, p. ej., un agente terapéutico adicional seleccionado de entre los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente.
[0115] La presente invención proporciona además un producto que comprende un compuesto de fórmula (i), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, como uno o más de los agentes terapéuticos adicionales enumerados anteriormente., como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
[0116] La síntesis de ciertos compuestos, y los intermedios utilizados para preparar compuestos, se detallan en las siguientes secciones. Los números de ejemplo se enumeran por conveniencia.
[0117] Todas las operaciones que involucran materiales sensibles a la humedad y/o al oxígeno se llevaron a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco en una cristalería pre-seca. A menos que se indique lo contrario, los materiales se obtuvieron de fuentes disponibles comercialmente y se utilizaron sin purificación adicional.
[0118] Los espectros de resonancia magnética nuclear ("RMN") se registraron en un espectrómetro de resonancia Varian de 400 MHz. Los desplazamientos químicos de 1H RMN se dan en partes por millón (8) campo abajo de tetrametilsilano ("TMS") utilizando TMS o la señal de disolvente residual (CHCl3 = 8 7,24, DMSO = 2,50) como estándar interno. La información de 1H RMN se tabula en el siguiente formato: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete), constante(s) de acoplamiento (J) en Hertz, número de protones. La aplicación de prefijo se aplica ocasionalmente en casos donde la verdadera multiplicidad de señal no se resolvió y br indica que la señal en cuestión se amplió.
[0119] Los compuestos se nombraron utilizando ChemBioDraw Ultra Versión 12,0,
[0120] Cuando la producción de materiales de partida no se describe particularmente, los compuestos son conocidos o pueden ser preparados de forma análoga a los métodos conocidos en la técnica o como se describe en los Ejemplos. Un experto en la materia apreciará que las metodologías sintéticas descritas en el presente documento son solo representativas de los métodos para la preparación de los compuestos descritos en el presente documento, y que pueden usarse otros métodos conocidos y variantes de los métodos descritos en el presente documento. Los compuestos que contienen sustituyentes -SO2F se preparan de acuerdo con Sulphur (VI) Fluoride Exchange (SuFEx): Otra reacción buena para Click Chemistry, Angew et al., Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2-21, Los métodos o características descritos en varios Ejemplos pueden combinarse o adaptarse de varias maneras para proporcionar formas adicionales de hacer los compuestos descritos en el presente documento.
EJEMPLOS
[0121] Los métodos para obtener los nuevos compuestos descritos en el presente documento serán evidentes para los expertos en la técnica, y se describen procedimientos adecuados, p. ej., en los esquemas de reacción y los ejemplos a continuación, y en las referencias citadas en el presente documento.
Esquema general 1
Figure imgf000040_0001
El esquema 1 muestra una síntesis general de los compuestos de la invención comenzando con el desplazamiento del cloro de la 2,4-dicloro-1,3,5-triazina con anilinas a temperatura ambiente o a una temperatura elevada en presencia de un disolvente inerte tal como como DMF, DME o acetonitrilo o mezcla de dichos solventes en presencia o ausencia de una base como DIPEA o TEA para producir el intermedio 1-1 que sufre reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal (p. ej., Suzuki) de grupos A1 para producir compuestos finales del tipo 1­ 2. A1 es preferiblemente:
Figure imgf000040_0002
Esquema general 2
Figure imgf000040_0003
[0122] El Esquema 2 muestra una síntesis general de los compuestos de la invención que comienzan con las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metal (p. ej., Suzuki, Negishi) para producir el intermedio 2-1 que experimenta el desplazamiento del cloro de 2-1 con anilinas como en general esquema 1 (a temperatura ambiente o elevada temperatura en presencia de un solvente inerte tal como DMF, DME o acetonitrilo o mezcla de tales solventes en presencia o ausencia de una base como DIPEA, o TEA) para producir compuestos finales del tipo 2-2. A1 es preferiblemente:
Figure imgf000041_0001
Esquema general 3
Figure imgf000041_0002
El Esquema 3 muestra una síntesis general de los compuestos de la invención que comienzan con el benzonitrilo (3­ 1), donde el desplazamiento de flúor con nucleófilos (donde Z es igual a oxígeno, nitrógeno o azufre) produce 3-2 que con metóxido de sodio dio 3-Bencimidato 3-3 sustituido con ciano-4 que no se aisló y posteriormente se trató con cianamida y cloruro de N-(clorometileno)-N-metilmetanaminio para dar 1,3,5-triazina (3-5). La clorotrizina (3-5) sufre un desplazamiento del cloro con anilinas como en el esquema general 1 (a temperatura ambiente o temperatura elevada en presencia de un disolvente inerte como DMF, DME o acetonitrilo o mezcla de dichos disolventes en presencia o ausencia de una base como DIPEA, o TEA) para producir compuestos finales del tipo 3­ 6.
Intermedios:
4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo) fenoxi)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo [0123]
Figure imgf000041_0003
[0124] Paso 1:5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (45 g, 0,23 mol) en THF anhidro (1.000 ml) se combinó con 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (55 g, 0,27 mol), PPh3 (70,7) g, 0,27 mol), seguido de la adición de DEAD (47,7 g, 0,27 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (PE/EA = 20/1 a 10/1) para dar 4-(4-bromo-2-cianofeno-noxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN: (CDCh, 400 MHz): 87,67 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,62-4,61 (m, 1H), 3,63-3,47 (m, 4H), 1,91-1,85 (m, 4H), 1,47 (s, 9H)
[0125] Paso 2: A una solución de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (46,7 g, 0,12 mol) en dioxano (1.000 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (4,4 g, 6 mmol), (Bpin)2 (37,5 g, 0,14 mol) y KOAc (35,3 g, 0,36 mol). Después de agitarse a 80°C durante 20 h bajo N2, la mezcla se filtró para eliminar KOAc y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna dos veces (PE/EA = 20/1 a 10/1) para dar el compuesto del título. 1H RMN: (CDCI3, 400 MHz): 58,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 2H), 1,90-1,84 (m, 4H), 1,59 (s, 9H), 1,47-1,34 (m, 12H).
3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo [0126]
Figure imgf000042_0001
[0127] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar para preparar el Intermedio B usando 3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso 1. 1H RMN: (CDCla, 400 MHz): 58,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,71-3,57 (m, 4H), 2,27-2,15 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,34 (s, 12H).
3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo [0128]
Figure imgf000042_0002
[0129] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar para preparar el Intermedio B usando 3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso 1, 1H RMN: (CDCla, 400 MHz): 58,04 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 3,73-3,59 (m, 4H), 2,29-2,16 (m, 2H), 1,59 (s, 9H), 1,36 (s, 12H).
2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo
[0130]
Figure imgf000042_0003
[0131] Paso 1: A una solución de ciclopropilmetanol (2,7 g, 38 mmol, 1,52 equiv.) en DMF seco (100 ml), hidruro de sodio, 60% de suspensión en aceite (1,5 g, 38 mmol, 1,52 equiv.) a 0°C bajo nitrógeno. Después de 30 minutos a 0°C, se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (5 g, 25 mmol, 1 equiv.) en DMF seco (20 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 h. La mezcla de reacción se mezcla con agua con hielo y acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio. Después de eliminar el solvente, el producto crudo fue purificado por columna mediante cromatografía (PE: EA = 30:1) para obtener 5-bromo-2-(cidopropilmetoxi)benzonitrilo. 1H RMN: (CDCh): 87,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26-1,33 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,37-0,41 (m, 2H).
[0132] Paso 2: Se desgasificó una solución de 5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)benzonitrilo (36 g, 0,144 mol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (600 ml) durante 10 minutos, luego (Bpin)2 (40,2 g, 0,156 mol, 1,08 equiv.), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno]dicloropaladio(II) (2,64 g, 3,6 mmol, 0,025 equiv.), 1,1' bis-(difenilfosfino) ferroceno (1,98 g, 3,6 mmol, 0,025 equiv.) y acetato de potasio (28,2 g, 0,288 mol) se añaden a temperatura ambiente y se calientan a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se mezcla con agua con hielo (200 ml) y se extrae acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con agua y solución saturada de cloruro de sodio y se secan con sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el producto bruto se purificó por columna mediante cromatografía para obtener el compuesto del título. 1H RMN: (CDCla): 88,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (s, 12H), 1,28-1,34 (m, 1H), 0,65-0,69 (m, 2H), 0,38-0,42 (m, 2H).
2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo
[0133]
Figure imgf000043_0001
[0134] Paso 1: A tetrahidropiranol (30,0 g, 294 mmol) en DMF (400 ml) a 0°C se le añadió NaH (19,6 g, 294 mmol). Se añadió gota a gota 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (49,0 g, 245 mmol) como una solución en DMF (100 ml). La reacción se agitó a 45°C durante 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se detuvo vertiendo la reacción en H2O. El precipitado se filtró y se secó al vacío hasta 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0135] Paso 2: A 5-bromo-2-tetrahidropirano-4-iloxi-benzonitrilo (57 g, 202 mmol) en dioxano (550 mL) se le añadió bis-(pinacolato)diboron (65 g, 256 mmol), KOAc (50,4) g, 606 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6,3 g, 10 mmol). La reacción se calentó a 90°C durante 16 h. El disolvente se eliminó y el residuo se inactivó con H2O (500 ml), seguido de extracción con EtOAc (3 x 1.000 ml). Las capas acuosa y orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con NaCl ac. saturado y secado (Na2SO4). La purificación por cromatografía en gel de sílice (0-100%, EtOAc en hexanos) proporcionó el compuesto del título. 1H RMN: (CDCla): 88,02 (d, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 6,95-6,93 (d, 1H), 4,71-4,69 (m, 1H), 4,00-3,98 (m, 2H), 3,63-3,60 (m, 2H), 2,04-2,01 (m, 2H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,33 (s, 12H).
Ejemplo 1
5-(4-((4-(1,1-dioxidotiomorfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0136]
Figure imgf000043_0002
[0137] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y se trató con 4-(4-aminofenilo)tiomorfolina-1,1-dióxido (TCI, 86 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) N,N-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se sometió a cromatografía flash (gel de sílice) para dar un material semipuro, que se recogió como una suspensión en acetonitrilo acuoso y se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron una vez con ácido cítrico diluido, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexanos/acetato de etilo para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd para C25H27N6O4S: 507,2; encontrado: 507,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 2
(R)-metilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-tnazm)-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato
[0138]
Figure imgf000044_0001
[0139] (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) se recogió en suspensión en diclorometano (1 ml) y se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (37 ml, 0,20 mmol) y cloroformiato de metilo (12 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante cinco minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33N8O4: 557,3; encontrado: 557,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,01 (br, 2H) 5,37 (br, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,64 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 3,49 (m, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,26 (m, 2H).
Ejemplo 3
(R)-2-((1-acetilpirrolidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0140]
Figure imgf000044_0002
[0141] (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) se recogió como suspensión en diclorometano (1 ml) y se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (37 ml, 0,20 mmol) y cloruro de acetilo (11 ml, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante cinco minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-((1-acetilpirrolidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33N8O3: 541,3; encontrado: 541,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,39 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,66 (m, 3H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,03 (s, 2H), 1,99 (s, 1H).
Ejemplo 4
5-(4-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
Figure imgf000045_0001
[0143] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-tiazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,17 mmol) y la 3-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-ilo) anilina (44 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un bloque a 90°C durante 60 minutos. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía flash (gel de sílice), seguido de HPLC prep. (10 - 80% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C27H32N7O3: 502,3; encontrado: 502,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,53 (bs, 1H), 10,34 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,03 - 3,78 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,47 (m, 5H), 3,13 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 5
5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(oxetano-3-iloxi)benzonitrilo [0144]
Figure imgf000045_0002
[0145] Una solución de 3-hidroxioxetano (1,33 g, 18 mmol) en N,N-dimetilformamida (36 ml) se agitó en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0,72 g, 18 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se retiró el baño. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, a la mezcla se le añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3,0 g, 18 mmol) a través de una jeringa como una solución en N,N-dimetilformamida (15 ml). La mezcla se agitó durante la noche a 50°C. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua, dando un precipitado granular. Se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío sobre P2O5 para proporcionar 5-bromo-2-(oxetano-3-iloxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,48 (tt, J = 5,9, 4,7 Hz, 1H), 4,99 (ddd, J = 7,2, 6,0, 1,0 Hz, 2H), 4,61 (ddd, J = 7,6, 4,7, 1,0 Hz, 2H).
[0146] Una mezcla de 5-bromo-2-(oxetano-3-iloxi)benzonitrilo (0,22 g, 0,88 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,45 g, 1,8 mmol), se calentó acetato de potasio (0,26 g, 2,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,065 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (5 ml) a 90°C durante la noche. El análisis LC/MS indicó el consumo de material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el supuesto 2-(oxetano-3-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo.
[0147] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (preparada por tratamiento 2,4-dicloro-1,3,5-triazina y 4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo) anilina (WO2013188856) en DMF a 0°C en presencia de DIEA añadida a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente donde permaneció hasta que la reacción se completó. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera y se secó. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina) (0,15 g, 0,44 mmol), 2-(oxetano-3-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,27 g, 0,88 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(oxetano-3-iloxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H28N7O3: 486,2; encontrado: 486,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,15 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 5,58 (p, J = 5,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,67 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 6
2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0148]
Figure imgf000046_0001
[0149] Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)benzonitrilo: Una solución de 3-metilo-3-oxecanemetanol (Aldrich, 2,0 g, 20 mmol) en Se agitó W,A/-dimetilformamida (40 ml) en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,78 g, 20 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió con una jeringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Matrix Scientific, 4,7 g, 24 mmol) como una solución en W,W-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 8 horas a 50°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la suspensión resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para dar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i2H-i2BrNO2: 282,0; encontrado: 281,9
[0150] Paso 2: Preparación de 2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)benzonitrilo (0,25 g, 0,89 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,45 g, 1,8 mmol), acetato de potasio (0,26 g, 2,7 mmol) y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0,066 g, 0,09 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se calentó durante 60 minutos a 85°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4,4,5,5)-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H24BNO4: 330,2; encontrado: 330,0
[0151] Paso 3: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,44 mmol), 2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,29 g 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((3-metiloxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C28H31N7O3: 514,3; encontrado: 514,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,13 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,56 (m, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,64 - 4,53 (m, 4H), 4,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,37 (m, 4H), 3,47 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,44 (m, 4H), 1,44 (s, 3H).
Ejemplo 7
5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetilo)piperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0152]
Figure imgf000047_0001
[0153] Paso 1: Preparación de 1-(2,2-difluoroetilo)-4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)piperazina: Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,83 g, 4,9 mmol), clorhidrato de 1-(2,2-difluoroetilo)piperazina (Ryan Scientific, 1,0 g, 5,3 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 15 mmol) en W,W-dimetilformamida (9 ml) se agitó a 100°C C durante 20 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El sólido recogido se desechó, mientras que la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C13H18F2N3O3: 302,1; encontrado: 302,1
[0154] Paso 2: Preparación de 4-(4-(2,2-difluoroetilo)piperazina-1-ilo)-3-metoxianilina: Una mezcla desgasificada de 1- (2,2-difluoroetilo)-4-(2- metoxi-4-nitrofenilo)piperazina (1,5 g, 4,9 mmol) en metanol (30 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H20F2N3O: 272,2; encontrado: 272,1
[0155] Paso 3: preparación de 5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetilo)piperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2- ((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,17 mmol) y 4-(4-(2,2-difluoroetilo)piperazina-1-ilo)-3-metoxianilina (54 mg, 0,20 mmol) en el acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) y luego se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar 5-(4-((4-(4-(2,2-difluoroetilo)piperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32F2N7O3: 552,3; encontrado: 552,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,22 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,58 (m, 2H), 7,66 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,20 (br, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,21 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,92 (m, 5H)), 3,59 (m, 2H), 3,00 (m, 4H), 2,82 (td, J = 15,7, 4,3 Hz, 2H), 2,72 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 8
5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-1-ilo)benzonitrilo
[0156]
Figure imgf000047_0002
[0157] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,83 g, 5,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 3 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 1,0 ml, 5,8 mmol) y una solución de 4-amino-1-metilpirazol (0,49 g, 5,0 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa filtrada se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4-cloro-N-(1-metilo-1H pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina, que continuó sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CyH8ClNa: 211,0; encontrado: 211,1
[0158] Una mezcla de 4-doro-N-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,71 mmol) y 2-(pirrolidina-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,23 g, 0,78 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trataron sucesivamente con acetato de paladio(II) (0,016 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,056 g, 0,21 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-1-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^Ns: 347,2; encontrado: 347,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 0,5H), 8,65 (s, 0,5H), 8,46 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 8,35 (ddd, J = 25,3, 9,2, 2,2 Hz, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 1H), 7,69 (s, 0,5H), 7,57 (s, 0,5H), 6,94 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 1,5H), 3,86 (s, 1,5H), 3,79 - 3,55 (m, 4H), 2,02 (m, 4H).
Ejemplo 9
5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo))oxi)benzonitrilo [0159]
Figure imgf000048_0001
[0160] Una suspensión de 4-cloro-N-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,59 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,21 g, 0,65 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio(II) (0,013 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,047 g, 0,18 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,3 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para ^ ^ 0^ 02 : 378,2; encontrado: 378,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,83 (s, 0,5H), 8,74 (s, 0,5H), 8,70 - 8,55 (m, 2H), 8,00 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 0,5H), 7,64 - 7,56 (m, 1,5H), 4,99 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 5H), 3,70 - 3,52 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 10
5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-1-ilo)benzonitrilo [0161]
Figure imgf000048_0002
[0162] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,11 g, 0,71 mmol) en DMF (1 ml) a 0°C se añadió DIEA (0,13 ml, 0,73 mmol), seguido de 4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (0,15 g, 0,64 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina, que se llevó a cabo sin purificación adicional como una solución en 1,2-dimetoxietano/N,N-dimetilformamida (1:1). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C - ^ qCI^O: 347,1; encontrado: 347,3
[0163] Una mezcla de 4-doro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,32 mmol) y 2-(pirrolidina-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,10 g, 0,35 mmol) en 1,2-dimetoxethetano (DME, 2 ml)/N,N-dimetilformamida (DMF, 1 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio(II) (0,007 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,025 g, 0,21 mmol) y solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,7 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-1 -ilo)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N8O: 483,3; encontrado: 483,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 24,3 Hz, 2H), 7,09 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,81 (m, 4H), 4,50 (m, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,40 - 2,80 (m, 8H), 2,02 (m, 4H).
Ejemplo 11
5-(4-((4-(4-acetilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo
[0164]
Figure imgf000049_0001
[0165] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y la 1-(4-(4-aminofenilo)piperazina-1-ilo)etanona (44 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 60 minutos a 100°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante HPLC prep. (10 - 80% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((4-(4-acetilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H30N7O3: 500,2; encontrado: 500,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,66 (bs, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,06 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,99 - 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,09 (m, 5H), 1,73 (m, 2H). Ejemplo 12
5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo.
[0166]
Figure imgf000049_0002
[0167] El 4-hidroxitetrahidropirano (14 g, 140 mmol) se recogió en tetrahidrofurano (300 ml) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió ferc-butóxido de potasio (17 g, 150 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos en el baño antes de la adición de 4-fluoroisoftalonitrilo (10 g, 68 mmol). La mezcla continuó agitando en el baño durante 5 minutos antes de retirar el baño. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró casi hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se recristalizó en metanol para proporcionar 4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi) isoftalonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,01 (m, 1H), 3,88 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,70 (m, 2H).
[0168] Una suspensión de 4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)isoftalonitrilo (1,0 g, 4,4 mmol) en metanol (15 ml) se trató con metóxido de sodio (24 mg, 0,44 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió cianamida (0,28 g, 6,6 mmol) y la mezcla se dejó agitar durante 20 días antes de la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (aproximadamente 5 ml). El sólido se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua y se secó en un horno de vacío sobre P2O5 para proporcionar N,3-diciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzimidamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C14H15N4O2: 271,1; encontrado: 270,9 N,3-diciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi) benzimidiamida (0,26 g, 0,96 mmol) se recogió en una suspensión en MeCN (3 ml) y se trató con Cloruro de (clorometileno) dimetiliminio (0,15 g, 1,1 mmol), seguido de diclorometano (2 ml). Después de calentar la mezcla a 45°C, se añadió un volumen adicional de diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y luego se recogió el precipitado blanco por filtración al vacío.
[0169] El sólido y el filtrado se combinaron en diclorometano y se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, precipitando un sólido. Los lavados acuosos se volvieron a extraer 3 veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 89,01 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,80 (tt, J = 7,2, 3,7 Hz, 1H), 4,04 (ddd, J = 11,2, 7,1, 3,6 Hz, 2H), 3,67 (ddd, J = 11,4, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,84 (m, 2H).
[0170] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,22 g, 0,70 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se trató con 4-(4-metilpiperazina-1-ilo)anilina (0,13 g, 0,70 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,24 ml, 1,4 mmol). La suspensión se calentó con una pistola de calor hasta homogeneidad. La mezcla se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material impuro deseado, que se recristalizó en metanol para proporcionar 5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H36N7O2: 472,2; encontrado: 472,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,00 (dd, J = 11,0, 6,9 Hz, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 13
5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0171]
Figure imgf000050_0001
[0172] Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (1,0 g, 5,8 mmol), 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (0,91 g, 6,4 mmol) y carbonato de potasio (1,6 g, 12 mmol) en N,N-dimetilformamida (9 ml) se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sobrenadante se eliminó con una pipeta y se concentró a presión reducida. Este residuo se combinó con los sólidos y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H20N3O4: 294,1; encontrado: 294,21-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,6 g, 5,5 mmol) se recogió en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano/metanol (1:1, 60 mL). La suspensión se calentó hasta que fue casi homogénea. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se desgasificó antes de la adición de paladio al 10% sobre carbón vegetal (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante tres días, luego se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo) anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C14H22N3O2: 264,2; encontrado: 264,2
[0173] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,41 g, 2,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,49 ml, 2,8 mmol) y 3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)anilina (0,65 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Ci7H22ClN6O2: 377,1; encontrado: 377,4 Una mezcla de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,40 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,14 g, 0,44 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,023 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,90 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de HPLC preparativa (10 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético). El residuo concentrado se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N7O4: 544,3; encontrado: 544,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,23 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,18 (br, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 - 3,76 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,02 (br, 4H), 2,45 (br, 4H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 14
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-metilbenzamida
[0174]
Figure imgf000051_0001
[0175] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,17 mmol) y la 4-amino-N-metilbenzamida (30 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 120 minutos a 120°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó bajo vacío doméstico y luego en un horno de vacío (60°C) sobre P2O5 para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-metilbenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23N6O3: 431,2; encontrado: 431,0 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,40 (m, 1H), 7,90 (m, 4H), 7,61 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,83 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 15
(S)-2-((1-(2-hidroxipropilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0176]
Figure imgf000052_0001
[0177] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina)-4-iloxi)benzonitrilo (78 mg, 0,15 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 21 mg, 0,23 mmol) se recogieron en suspensión en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (80 pl, 0,46 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATu , 87 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37N8O4: 585,3; encontrado: 585,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,07 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,56 - 4,46 (m, 3H), 3,94 - 3,68 (m, 2H), 3,68- 3,43 (m, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,51 -2,39 (m, 4H), 2,12 -1,94 (m, 2H), 1,84 - 1,63 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 16
2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0178]
Figure imgf000052_0002
[0179] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina)-4-iloxi)benzonitrilo (57 mg, 0,11 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (39 ml, 0,22 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 63 mg, 0,17 mmol). La suspensión se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N8O4: 571,3; encontrado: 571,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,01 (s, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,60 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,17 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 17
2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0180]
Figure imgf000053_0001
[0181] Preparación de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una solución de 5-bromo 2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (1,2 g, 4,0 mmol) en diclorometano (50 ml) se trató con carbonato de calcio (1,6 g, 16 mmol). La suspensión resultante se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió ácido metacloroperbenzoico (mCPBA, Sigma Aldrich, < 77%, 2,3 g, 10 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche mientras el baño de agua con hielo recuperaba gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un embudo fritado, eluyendo con diclorometano. El filtrado se lavó dos veces, cada uno con soluciones acuosas de bisulfito de sodio al 5% e hidrogenocarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-iaBrNOaS: 330,0; encontrado: 329,9
[0182] Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo))benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,55 g, 1,7 mmol), bis-(pinacolato)diborón (0,84 g, 3,3 mmol), acetato de potasio (0,49 g, 5,0 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)feroceno]dicloropaladio(II) (0,12 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml). Se calienta a 90°C durante la noche. El análisis LC/MS indicó el consumo de material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H25BNO5S: 378,2; encontrado: 378,1
[0183] Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,17 g, 0,49 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5- en bruto (4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-diox-aborolan-2-ilo)benzonitrilo (se supone 1,6 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,042 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME), 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de trituración con metanol, para proporcionar 2-((1 ,1 -dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31N7O4S: 562,2; encontrado: 562,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,11 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,36 (m, 4H)).
Ejemplo 18
5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético
[0184]
Figure imgf000053_0002
[0185] 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato de tere-butilo (0,15 g, 0,27 mmol asumido) se recogió en diclorometano (5 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0,9 mL). Después de dejar reposar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC prep. (Acetonitrilo al 10 - 60% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H23N7O2: 458,2; encontrado: 458,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,23 (m, 1H), 8,81 (m, 3H), 8,60 (m, 2H), 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,33 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 19
5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H)-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0186]
Figure imgf000054_0001
[0187] Preparación de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una solución de tetrahidrotiopirano-4 ol (Sigma Aldrich, 2,0 g, 17 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 30 ml) se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,68 g, 17 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente antes de añadir 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (2,8 g, 14 mmol) en una sola porción. Se añadió un volumen adicional de DMF (20 ml). La mezcla se agitó en un bloque de calentamiento a 50°C durante dos horas antes de verterla en hielo (aproximadamente 100 g), precipitando un sólido que luego se recogió por filtración al vacío y se secó en un horno de vacío sobre pentóxido de fósforo para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 88,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,74 (m, 1H), 2,83 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,90 (m, 2H).
[0188] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,38 g, 1,3 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,65 g, 2,5 mmol), acetato de potasio (0,38 g, 3,8 mmol), y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,095 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis LC/MS indicó el consumo de material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado putativo.
[0189] Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,38 mmol), 2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo crudo (1,3 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,033 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml). se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,86 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de recristalización en metanol, para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N7O2S: 530,2; encontrado: 530,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,89 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 2,25 (m, 2H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 20
5-(4-((3-metoxi-4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0190]
Figure imgf000054_0002
[0191] Preparación de 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡lo)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo: 2-bromo-5-nitroanisol (5,0 g, 22 mmol), éster ferc-butílico del ác¡do 4-(4,4,5,5-tetrametilo-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡lo)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡r¡d¡na-1-carboxíl¡co (Boron Molecular, 7,0) g, 23 mmol), tetrakis(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (1,5 g, 1,3 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 32 ml, 65 mmol) y 1,4-dioxano (75 ml) se combinaron en un tubo sellado, y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos comb¡nados se lavaron una vez con una soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-tBu+H]+ calculado para C13H15N2O5: 279,1; encontrado: 279,0,
[0192] Preparación de 4-(2-metoxi-4-n¡trofen¡lo)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡na-1-io 2,2,2-trifluoroacetato: 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡lo)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butilo (1,3 g, 3,8 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5,8 ml, 75 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura amb¡ente durante 3 horas y luego se concentró a presión reducida. El residuo se reconstituyó en diclorometano y se concentró. Este ciclo se repitió tres veces con diclorometano, luego una vez con dietilo éter, para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H15N2O3: 235,1; encontrado: 234,9.
[0193] Preparación de 4-(2-metoxi-4-n¡trofen¡lo)-1-(oxetano-3-¡lo)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡dina: se añadió 3-yodooxetano (0,66 ml, 7,5 mmol) a través de jeringa para una suspensión de 4-(2-metox¡-4-n¡trofen¡lo)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡na-1-¡o 2,2,2-trifluoroacetato (3,8 mmoles supuestos) y carbonato de potasio (2,6 g, 19 mmol) en acetonitrilo. Mezcla revuelta durante la noche con calentamiento en un bloque de 130°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite, eluyendo con diclorometano y acetonitrilo. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H19N2O4: 291,1; encontrado: 291,1.
[0194] Preparación de 3-metoxi-4-(1-(oxetano-3-¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)an¡lina: 4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-¡lo)-1,2,3,6-tetrahidrop¡r¡d¡na (0,64 g, 2,2 mmol) se recogió en metanol (~50 ml) en un frasco de Parr. Después de desgasificarse, la mezcla se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (150 mg) y se agitó durante la noche bajo hidrógeno (0,38 MPa (55 psi)). La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23N2O2: 263,2; encontrado: 263,1
[0195] Preparación de 5-(4-((3-metox¡-4-(1-(oxetano-3-¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)fen¡lo)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)-2-((tetrahidrodro-2H-p¡rano-4-¡lo)oxi)benzon¡tr¡lo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triaz¡n-2-¡lo)-2-((tetrah¡dro-2H-pirano-4-ilo)ox¡)benzon¡tr¡lo (100 mg, 0,32 mmol) y 3-metoxi-4-(1-(oxetano-3-¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)an¡lina (110 mg, 0,41 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-di¡sopropilet¡lam¡na (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de micro-ondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice) y luego se trituró con metanol para proporcionar 5-(4-((3-metox¡-4-(1-(oxetano-3-¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)fen¡lo)am¡no)-1,3,5-triaz¡n-2-¡lo)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡lo)ox¡)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N6O4: 543,3; encontrado: 543,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,34 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,74 (br, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,58 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 4,00 - 3,78 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,02 - 2,74 (m, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,73 (m, 6 H).
Ejemplo 21:
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida [0196]
Figure imgf000055_0001
[0197] La preparación de 4-amino-2-metoxibenzamida: 2-metoxi-4-nitrobenzon¡tr¡lo (1,0 g, 5,6 mmol) se recogió como una suspensión en etanol/agua (3:1, 15 ml). Se añadió ácido hidr¡do(d¡met¡lfosf¡noso-kP)[h¡drógeno b¡s(d¡metilfosf¡n¡to-kP)]plat¡no(M) (Strem Chemicals, Inc., 24 mg, 56 mmol). La mezcla se agitó durante la noche en un recipiente sellado a 120°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la suspensión se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar la carboxamida deseada, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[0198] El residuo concentrado se diluyó con metanol y 2-metiltetrahidrofurano. La suspensión se calentó con una pistola de calor y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó y luego se trató con paladio al 10% sobre carbono (catalítico). La mezcla se agitó en hidrógeno a 0,34 MPa (50 psi) durante 3 días. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-amino-2-metoxibenzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C8H11N2O2: 167,1; encontrado: 167,0.
[0199] La preparación de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida: En una solución de 2,4-dicloro-1.3.5- triazina (0,40 g, 2,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,48 ml, 2,7 mmol) 4-amino-2-metoxibenzamida (0,40 g, 2,4 mmol), y la mezcla se agitó a 0°C y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Se añadió un pequeño volumen de tetrahidrofurano. La mezcla bifásica se filtró, proporcionando 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida. El material adicional deseado se obtuvo por separación de la mezcla filtrada y extracción de la fase acuosa dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se filtraron, se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para CnHnClN6O2: 280,1; encontrado: 280,0.
[0200] Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida: Una mezcla de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida (0,33 g, 1,2 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,31 g, 0,94 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,10 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)-2-metoxibenzamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23N6O4: 447,2; encontrado: 447,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,62 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 22
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1.3.5- triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0201]
Figure imgf000056_0001
[0202] Preparación de 3-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo) de (R)-terc-butilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato: una mezcla de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,53 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,24 g, 0,58 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,046 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. Las capas de la mezcla cruda se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H41N8O5: 629,3; encontrado: 629,2.
[0203] Preparación de (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo: 3-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1 -carboxilato (0,53 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H33N8O3: 529,3; encontrado: 529,3.
[0204] Preparación de (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,11 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (59 ml, 0,34 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 65 mg, 0,17 mmol). La mezcla permaneció toda la noche a temperatura ambiente antes de purificarse por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N8O5: 587,3; encontrado: 587,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,25 (m, 1H), 8,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,64 (m, 2H), 7,78-7,51 (m, 2H), 7,33 (br, 1H), 6,99 (m, 1H), 5,41 (m, 1H), 4,68 (m, 2H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,07 (m, 1H), 3,86 (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,02 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,41 -2,10 (m, 2H).
Ejemplo 23
(S)-2-((1-(2-hidroxipropilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0205]
Figure imgf000057_0001
[0206] 5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina)-4-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,12 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 16 mg, 0,18 mmol) se recogieron en suspensión en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (61 ml, 0,35 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). La suspensión se sometió a sonicación durante unos minutos y se diluyó con diclorometano (2 ml). La mezcla permaneció toda la noche a temperatura ambiente antes de purificarse por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar(s)-2-((1-(2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33N7O4: 584,3; encontrado: 584,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,33 (s, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 5,18-4,91 (m, 3H), 4,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,04 (m, 4H), 1,89 -1,61 (m, 4H), 1,24 (dd, J = 6 ,6 , 1,9 Hz, 3H).
Ejemplo 24
2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3,4,5-trimetoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0207]
Figure imgf000057_0002
[0208] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 3,4,5-trimetoxianilina (69 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó al vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26N5O5: 464,2; encontrado: 464,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,29 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,28 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,03 - 3,77 (m, 8H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 25 y Ejemplo 26
5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((1-oxidotetrahidro)-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, (diastereómero no polar 1) y 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, (diastereómero polar 2). 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero 1
[0209]
Figure imgf000058_0001
[0210] Preparación de 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (Mezcla 1:1 de disastereómeros): 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,59 g, 2,0 mmol) se recogió en acetonitrilo (5 ml) calentando con pistola de calor. Después de enfriarse, la mezcla se trató con cloruro de hierro (III) (10 mg, 3% en moles). La mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de ácido periódico (0,50 g, 2,2 mmol) en una sola porción. Después de 15 minutos de agitación, la mezcla se inactivó mediante la adición de solución acuosa al 25% p/p de tiosulfato de sodio (Na2S2O3, ~10 ml). La suspensión se dejó agitar durante 10 minutos, luego se extrajo tres veces con diclorometano. Después de la primera extracción, la mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto deseado en forma de una mezcla 1:1 de diasterómeros. LCMS-ESI+ (m/z):
[m +H]+ calc. para C-i2H-i3BrNO2S: 314,0; encontrado: 314,0,
[0211] Preparación de 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (mezcla 1:1 de diastereoisómeros): una mezcla de 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-te-trametilo-1,3, 2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (mezcla 1:1 de desastres naturales, 0,60 g, 1,9 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,97 g, 3,8 mmol), acetato de potasio (0,56 g, 5,7 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,14 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis LC/MS indicó una conversión incompleta. A la mezcla se le añadió adicional y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (1,3 g, 90% en moles). La mezcla continuó calentándose durante otras 4 horas, momento en el cual el análisis por LC/MS indicó una completa conversión. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado en forma de una mezcla 1:1 de diasterómeros, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H25BNO4S: 362,2; encontrado: 362,2 Preparación de 5-(4-((4-(4-(ox-etano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero 1: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,40 g, 1,2 mmol), 2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo crudo (mezcla 1:1 de diastereómeros, 1,9 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,10 g, 7,5 % en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar dos diastereómeros separables de configuración relativa desconocida. Cada componente se sometió a cromatografía flash por separado por segunda vez y luego se trituró con metanol para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero no polar 1 y 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero polar 2.
[0212] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero no polar 1: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero no polar 1: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N7O3S: 546,3; encontrado: 546,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,02 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 5,09 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,46 (m, 6 H), 2,04 (m, 2H).
[0213] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-oxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo, diastereómero polar 2: Lc Ms-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N7O3S: 546,3; encontrado: 546,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 6,99 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 4,88 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,10 - 2,87 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 27
5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0214]
Figure imgf000059_0001
[0215] Una mezcla de 3,4-difluoronitrobenceno (1,0 g, 6,3 mmol) y 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,1 g, 7,5 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se sometió a reflujo (bloque de calentamiento a 95°C) con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H17FN3O3: 282,1; encontrado: 282,1
[0216] Se recogió 1-(2-fluoro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,6 g, 5,7 mmol) en una mezcla de 2-metilotetrahidrofurano y metanol. La mezcla se desgasificó, se trató con paladio al 10% sobre carbono (250 mg) y se agitó durante tres días bajo hidrógeno (0,21 MPa (30 psi)). La suspensión se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H19FN3O: 252,1; encontrado: 252,1, A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,44 g, 2,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 5 ml) a 0°C, se agregaron N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,53 ml, 3,0 mmol), seguido de una solución de 3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina en DMF (10 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-igClF^O: 365,1; encontrado: 365,3,
[0217] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,16 g, 0,44 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,16 g, 0,49 mmol), acetato de paladio(II) (0,01 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,035 g, 0,13 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trataron con solución de carbonato sódico acuoso 2M (1,0 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN7O3: 532,2; encontrado: 532,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,78-8,47 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31 - 7,07 (m, 1H), 5,00 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,92 - 4,69 (m, 4H), 4,53 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,55 - 3,00 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 28
5-[4-[4-[4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo]anilino]-1,3,5-triazin-2-ilo]-2-(2-oxopirrolidin-1-ilo)benzonitrilo [0218]
Figure imgf000060_0001
[0219] Preparación de N-(4-bromo-2-cianofenilo)-4-clorobutanamida: A una solución de 2-amino-5-bromobenzonitrilo (1,5 g, 7,6 mmol) en piridina (15 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutanoílo (Sigma Aldrich 1,0 ml, 9,1 mmol) a 0°C. Se dejó que el baño de agua con hielo recuperara lentamente la temperatura ambiente y la mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que continuó sin purificación adicional. LCMS-ESr (m/z):
[M+H]+ calc. para CnHnBrClN2O: 303,0; encontrado: 303,0 Preparación de 5-bromo-2-(2-oxopirrolidin-1-ilo)benzonitrilo: En una solución de N-(4-bromo-2-ciano-fenilo)-4-clorobutanamida en bruto (se supone que 7,6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (30 ml) se añadió a hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral) a 0°C, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético glacial (aproximadamente 5 ml) y se vertió en agua. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C ^H ^Br^O : 265,0; encontrado: 265,1,
[0220] Preparación del ácido (3-ciano-4-(2-oxopirrolidin-1-ilo)fenilo) borónico: Una mezcla de 5-bromo-2-(2-oxopirrolidin-1 -ilo)benzonitrilo (0,23 g, 0,87 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,44 g, 1,7 mmol), acetato de potasio (0,26 g, 2,6 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,064 g, 10% en moles)) en 1,4-dioxano (4 ml) se calentó a 90°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H12BN2O3: 231,1; encontrado: 231,2.
[0221] Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(2-oxopirrolidin-1-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), ácido (3-ciano-4-(2-oxopirrolidin-1-ilo)fenilo)borónico crudo (0,20 g, 0,87 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,98 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29N8O2: 497,2; encontrado: 497,2
Ejemplo 29
(R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[0222]
Figure imgf000060_0002
[0223] Preparación de (R)-5-bromo-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)benzonitrilo: Una solución de (R)-(-)-3-hidroxitetrahidro-furano (Sigma Aldrich, 2,0 g, 22 mmol) en W,W-dimetilformamida (40 ml) se agitó en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,91 g, 23 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego se retiró el baño de enfriamiento. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió con una jeringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Matrix Scientific, 3,8 g, 19 mmol) como una solución en W,W-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 2 horas en un bloque a 50°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó a vacío y luego se hizo en horno de vacío para proporcionar el material deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,24 (m, 1H), 3,87 (m, 4H), 2,31 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
[0224] Preparación de (R)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de (R)-5-bromo-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)benzonitrilo (1,4 g, 5,2 mmol), bis-(pinacolato)diboron (2,6 g, 10 mmol), acetato de potasio (1,5 g, 16 mmol), y se calentó el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (0,22 g, 5% en moles) en 1,4-dioxano (20 ml) durante 5 horas a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 67,99 - 7,88 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 (m, 1H), 4,02 - 3,74 (m, 4H), 2,33 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 1H), 1,33 (s, 12H).
[0225] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), (R)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,14 g, 0,43 mmol), y tetraquis (trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H30N7O3: 500,2; encontrado: 500,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 - 8,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,07 - 3,89 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,36 (m, 1H), 2,09 (m, 1H).
Ejemplo 30
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0226]
Figure imgf000061_0001
[0227] Preparación de (R)-terc-butilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato
Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,25 g, 0,72 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,37 g, 0,90 mmoles) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,054 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H39N8O4: 599,3; encontrado: 599,1
[0228] Preparación de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo(R)-terc-butilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato (0,72 mmol supuesto) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 mL). Después de una hora, la mezcla se pipeteó en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con aproximadamente 10% de MeOH/diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H31N8O2: 499,3; encontrado: 499,3
[0229] Preparación de (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo(R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo (50 mg, 0,10 mmol) y ácido glicólico (11 mg, 0,15 mmol) se tomaron hasta suspensión en diclorometano (1 mL). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (35 pl, 0,20 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazo-lo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 57 mg, 0,15 mmol). La suspensión se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33N8O4: 557,3; encontrado: 557,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,59 (m, 3H), 7,01 (br, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 3,74 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,28 (m, 2H).
Ejemplo 31
5-(4-((4-(difluorometoxi)-3-metoxifenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0230]
Figure imgf000062_0001
[0231] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y el clorhidrato de 4-difluorometoxi-3-metoxianilina (Princeton Biomolecular Research, 85 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,28 ml, 1,6 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de micro-ondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C23H22F2N5O4: 470,2; encontrado: 470,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,46 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (bs, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 5H), 3,60 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 32
5-(4-((4-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4)-ilo)oxi)benzonitrilo
[0232]
Figure imgf000062_0002
[0233] Preparación de 1-(4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)piperazina-1-ilo)etanona: Una mezcla de 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (0,83 g, 4,9 mmol). La 1-acetilpiperazina (0,68 g, 5,3 mmol) y el carbonato de potasio (1,3 g, 9,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (9 ml) se agitó a 100°C durante 20 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua, una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18N3O4: 280,1; encontrado: 280,1
[0234] Preparación de 1-(4-(4-amino-2-metoxifenilo)piperazina-1-ilo)etanona: Una mezcla desgasificada de 1-(4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)piperazina-1-il)etanona (aproximadamente 4,9 mmoles) en metanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1, 60 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H20N3O2: 250,2; encontrado: 250,1
[0235] La preparación de 5-(4-((4-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (57 mg, 0,18 mmol) y 1-(4-(4-amino-2-metoxifenilo)piperazina-1-ilo)etanona (54 mg, 0,22 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con A/,W-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,72 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) y luego se recristalizó en metanol para proporcionar 5-(4-((4-(4-acetilpiperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. Lc Ms-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N7O4: 530,2; encontrado: 530,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,28 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,69 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,54 - 7,17 (br, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,60 (m, 6H), 2,94 (m, 4H), 2,07 (m, 5H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 33
2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,3-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0236]
Figure imgf000063_0001
[0237] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,27 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano en bruto)-2-ilo)benzonitrilo (1,0 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,023 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M. (0,60 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice, seguido de precipitación en isopropanol/diclorometano, para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H34N7O5S: 592,2; encontrado: 592,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (m, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz 1H), 7,33 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,49 - 2,32 (m, 8H).
Ejemplo 34
5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[0238]
Figure imgf000064_0001
[0239] Preparación de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)oxi)benzonitrilo: Una solución de 3-hidroxitetrahidropirano (Astatech, 2,0 g, 20 mmol) en N,N-dimetilformamida (40 mL) se agitó en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera de argón. Se añadió hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 0,79 g, 20 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y luego se retiró el baño de enfriamiento. A la mezcla se añadió con una jeringa 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (Matrix Scientific, 3,3 g, 17 mmol) como una solución en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 3 horas a 50°C y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua, se secó a vacío y luego se hizo en horno de vacío para proporcionar el material deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 88,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,63 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,57 (m, 1H).
[0240] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-((tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)oxi)benzonitrilo (0,29 g, 1,0 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,53 g, 2,1 mmol), acetato de potasio (0,31 g, 3,1 mmol), y el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (77 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (5 ml) se calentó durante 2,5 horas a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El 2-((tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo crudo se mantuvo sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+OH+H]+ calculado para C18H26BNO5: 347,2; encontrado: 347,1
[0241] Paso 3: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmoles), 2-((tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-en bruto)ilo)benzonitrilo (0,34 g, 1,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1 ,2-dimetoxietano (d Me , 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-3-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N7O3: 514,3; encontrado: 514,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,15 (m, 1H), 8,92 - 8,72 (m, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 3,68 (m, 3H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
Ejemplo 35
2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0242]
Figure imgf000064_0002
[0243] Preparación de 2-(3-hidroxiacetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo [1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potasio (2,2 g, 16 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxiacetidina (0,89 g, 8,1 mmol) se recogieron como una suspensión en N,N-dimetilacetamida (20 ml) y se calentaron en un bloque a 120°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H22BN2O3: 301,2; encontrado: 301,1
[0244] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,16 g, 0,53 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-hidroxiacetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(ox-etano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29N8O2: 485,2; encontrado: 485,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,01 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,53 - 8,25 (m, 2H), 7,60 (br, 2H), 6,99 (br, 2H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,62 (m, 3H), 4,52 (m, 4H), 4,02 (m, 2H), 3,48 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,17 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 36
5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-((tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0245]
Figure imgf000065_0001
[0246] Se añadió ferc-butóxido de potasio (0,62 g, 5,5 mmol) en una porción a una solución de 4-hidroxitetrahidropirano (0,51 g, 5,0 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml), enfriado en un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (0,42 g, 2,5 mmol). La mezcla continuó agitándose en el baño durante aproximadamente 15 minutos antes de retirarla. La mezcla se dejó permanecer a temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 5-amino-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-iloxi)benzonitrilo. El producto crudo se llevó adelante sin purificación adicional.
[0247] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,27 g, 1,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 2 ml) a 0°C, se agregó W,W-diisopropiletilamina. (DIEA, 0,32 ml, 1,9 mmol), seguido de una solución de 5-amino-2-(tetrahidro-2H-pirano-4-iloxi)benzonitrilo (0,36 g, 1,6 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente donde permaneció durante la noche.
[0248] La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C15H15ON5O2: 332,1; encontrado: 332,1
[0249] Una mezcla de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,16 g, 0,48 mmoles), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,17 g, 0,53 mmol), acetato de paladio(Il) (0,01 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,038 g, 0,14 mmol) en 1 ,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trataron con solución de carbonato sódico acuoso 2M (1,1 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (10 - 95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H27N6O4: 499,2; encontrado: 499,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,46 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,94 (br, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 3,91 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 2,21 -1,97 (m, 4H), 1,72 (m, 4H).
Ejemplo 37
(S)-N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)pirrolidina-2-carboxamida
[0250]
Figure imgf000066_0001
[0251] Preparación de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 2-amino-5-bro-mobenzonitrilo (1,5 g, 7,6 mmol), bis-(pinacolato)diboron (2,9 g, 11 mmol), acetato de potasio (2,2 g, 23 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0,28 g, 5% en moles) en 1,4-dioxano (23 ml) se calentó a 80°C durante dos días. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y con soluciones acuosas saturadas de cloruro de sodio. Una porción de los extractos combinados se filtró a través de una capa de Celite diatomácea tierra. Los extractos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar una masa sólida, que se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C13H18BN2O2: 245,1; encontrado: 245,4
[0252] Preparación de 2-((2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: una mezcla de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,37 g, 1,5 mmol) y Boc-L-prolina (0,33 g, 1,5 mmol) en cloroformo (15 ml) se trató sucesivamente con trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 2-etoxi-1-etoxicarbonilo-1,2-dihidroquinolina (EEDQ, 0,45 g, 1,8 mmol). La mezcla se calentó con agitación magnética durante la noche a 70°C, luego se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H33BN3O5: 442,2; encontrado: 442,0.
[0253] Preparación de 2-((2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,34 mmol) y 2-((2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,17 g, 0,38 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio(II) (0,008 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,027 g, 0,1 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla cruda se purificó primero por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35N8O4: 571,3; encontrado: 571,5,
[0254] Preparación de (S)-N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)pirrolidina-2-carboxamida, sal de ácido trifluoroacético: Una solución de 2-((2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)fenilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,16 g, 0,28 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,86 ml, 11 mmol) y se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró luego a sequedad a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC prep. (10 - 36% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar el material deseado en forma de su sal TFA. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H27N8O2: 471,2; encontrado: 471,3,
Ejemplo 38
5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo
[0255]
Figure imgf000067_0001
[0256] Una mezcla de 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (0,86 g, 6,0 mmol) y 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo (1,0 g, 6,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se trató con carbonato de potasio (0,83 g, 6,0 mmol). La mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. El sobrenadante se decantó y el material insoluble restante se recogió en agua, se recogió por filtración al vacío, se lavó con éter dietílico y se secó al vacío para proporcionar 5-nitro-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17N4O3: 289,1; encontrado: 289,1 [0257] 5-nitro-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo (1,4 g, 4,9 mmol) se tomó como una suspensión en metanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1, 40 ml). La suspensión se calentó a homogeneidad y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Después de desgasificarse, a la mezcla se introdujo paladio al 10% sobre carbón vegetal (aproximadamente 200 mg). La suspensión se agitó bajo un globo de hidrógeno durante una hora. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite, y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para dar 5-amino-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N4O: 259,2; encontrado: 259,2.
[0258] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,42 g, 2,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,50 ml, 2,9 mmol) y 5-amino-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo (0,65 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazinina-1-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-igCl^O: 372,1; encontrado: 372,4,
[0259] Una mezcla de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo (0,15 g, 0,40 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,15 g, 0,44 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,023 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,91 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H31N8O3: 539,2; encontrado: 539,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,58 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 1H), 5,01 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,82 (m, 4H), 4,60 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 3,55 -2,91 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (dtd, J = 12,5, 8,3, 3,9 Hz, 2H).
Ejemplo 39
N-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida [0260]
Figure imgf000067_0002
[0261] Preparación de N-(4-aminofenilo)acrilamida: Se agitó en diclorometano una mezcla casi homogénea de pnitroanilina (2,5 g, 18 mmol) y trietilamina (5,0 ml, 36 mmol) en diclorometano (40 ml) en un baño de agua mientras que se añadía gota a gota cloruro de acriloilo (1,8 ml, 22 mmol). Al final de la adición, la mezcla se dejó recuperar la temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con agua y se filtró. El sólido recogido (asumido 18 mmol) se lavó sucesivamente con agua y diclorometano y luego se recogió como una suspensión en etanol/agua (5:1, 100 ml). Se añadió polvo de hierro (2,0 g, 36 mmol), seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla se calentó en un bloque a 90°C durante tres horas y luego se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar N-(4-aminofenilo)acrilamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C9H11N2O: 163,1; encontrado: 163,1,
[0262] Preparación de N-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,52 g, 3,4 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 4 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,69 ml, 4,0 mmol) y N-(4-aminofenilo)acrilamida (0,51 g, 3,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-nClNsO: 276,1; encontrado: 276,2.
[0263] Preparación de N-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida: Una suspensión de N-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida (0,14 g, 0,49 mmol), 2-((tetahahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,19 g, 0,59 mmol), El acetato de paladio(II) (0,005 g, 10% en moles) y la trifenilfosfina (0,039 g, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se trataron con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó primero por cromatografía flash en gel de sílice y luego por HPLC prep. (Acetonitrilo al 10-90% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar N-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)acrilamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H23N5O3: 443,2; encontrado: 443,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,35 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 6,48 (dd, J = 17,0, 10,1 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 17,0, 2,0 Hz, 1H), 5,79 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H), 4,98 (tt, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 40
5-(4-((4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo [0264]
Figure imgf000068_0001
[0265] Paso 1: se añadió una solución de 2-(4-nitrofenilo)propano-2-ol (Sigma Aldrich, 0,25 g, 1,4 mmol) en metanol (1 ml) a una suspensión agitada de paladio al 10% sobre carbono en Metanol (5 mL). Se añadió formiato de amonio (0,44 g, 6,9 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente antes de filtrar la mezcla a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y concentrar la filtración a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 2-(4-aminofenilo)propano-2-ol, que se llevó a cabo sin más purificación.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C9H14NO: 152,1; encontrado: 152,0
[0266] Paso 2: Se añadió una muestra de 2-(4-aminofenilo)propano-2-ol en bruto (50 mg, 0,33 mmol) en acetonitrilo (0,5 ml) a una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (46 mg, 0,15 mmol) en acetonitrilo (1 ml). La suspensión se trató con N,N-diisopropiletilamina (100 ml, 0,58 mmol) y luego se calentó con una pistola de calor durante aproximadamente un minuto hasta que fue homogénea. Otra porción cruda de 2-(4-aminofenilo)propano-2-ol (aproximadamente 50 mg) se recogió en acetonitrilo (aproximadamente 0,5 ml) y se añadió a la mezcla, que se calentó con una pistola de calor durante aproximadamente un minuto y luego se calentó. En un bloque de 70°C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y se purificó por HPLC prep. (10 - 85% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((4-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26N5O3: 432,2; encontrado: 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,39 (m, 1H), 8,85 (m, 1H), 8,69 - 8,56 (m, 2H), 7,81 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 6 H).
Ejemplo 41
4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida
[0267]
Figure imgf000069_0001
[0268] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,31 g, 0,88 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,47 g, 1,1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,076 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con solución de carbonato de sodio acuoso 2M (2,0 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130 °C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H41N8O4613,3; encontrado: 613,1
[0269] Preparación de 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1-ferc-butilo, 3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1 -carboxilato (0,88 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de una hora, la mezcla se pipeteó en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33N8O2: 513,3; encontrado: 513,3,
[0270] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol), como una suspensión en diclorometano (1 ml), se trató primero con W,A/-diisopropiletilamina (DIEA), 130 ml, 0,68 mmol), luego (metilimino) (oxo)metano (Matrix Scientific, 21 ml, 0,34 mmol). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El sólido residual se trituró con acetonitrilo caliente, se filtró y se secó para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-N-metilpiperidina-1-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C30H36N9O3: 570,3; encontrado: 570,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 4,95 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,28 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,62 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,46 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 42
N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolmofemlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)femlo)cidopropancarboxamida
[0271]
Figure imgf000069_0002
[0272] Una solución de 2-amino-5-bromo-benzonitrilo (2,5 g, 13 mmol) en piridina (25 ml) se trató con cloruro de ciclopropano-carbonilo (1,3 ml, 14 mmol) gota a gota durante un período de 30 minutos. La reacción se dejó durante 3 días a temperatura ambiente, luego se concentró bajo vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, dando una suspensión, que luego se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en 1:1 piridina/MeOH (60 ml) y se trató con una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos antes de concentrarse casi hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo una vez con agua. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua, ácido clorhídrico acuoso al 1 %, solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dejar la N-(4-bromo-2-cianofenilo)ciclopropancarboxamida como un sólido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C ^H ^Br^O : 265,0; encontrado: 265,1,
[0273] A una solución de N-(4-bromo-2-cianofenilo)ciclopropanocarboxamida (3,4 g, 13 mmol) en 1,4-dioxano (60 mL), bis-(pinacolato)diborano (4,0 g, 16 mmol), se añadieron acetato de potasio (3,7 g, 38 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,47 g, 5% en moles). La mezcla resultante se agitó durante 3 días a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash para proporcionar N-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)ciclopropanocarboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H22BN2O3: 313,2; encontrado: 313,3,
[0274] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,37 mmol) y N-(2-ciano-4-(4,4), 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)ciclopropancarboxamida (0,14 g, 0,44 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató sucesivamente con paladio(II) acetato (0,008 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,029 g, 0,11 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,8 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar N-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)ciclopropancarboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24N7O2: 442,2; encontrado: 442,51H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,69 (s, 1H), 10,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,74 - 8,52 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,79 (m, 4H), 3,13 (s, 4H), 2,02 (m, 1H), 0,93 (m, 4H).
Ejemplo 43
5-(4-((6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0275]
Figure imgf000070_0001
[0276] A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (1,0 g, 6,3 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (60 ml) se le añadió 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (0,99 g, 6,9 mmol), seguido de trietilamina (1,3 ml, 9,5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de concentrar la mezcla a presión reducida, el residuo se repartió entre diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1-(5-nitropiridina-2-ilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H17N4O3: 265,1; encontrado: 265 ,1 ,
[0277] Una suspensión de 1-(5-nitropiridina-2-ilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,7 g, 6,3 mmol) se tomó como una suspensión en tetrahidrofurano/metanol/acetato de etilo (aproximadamente 1 : 1 :1,100 ml) se desgasificó y luego se cargó con un 10% en peso. paladio sobre carbón vegetal (300 mg). La suspensión se agitó durante la noche bajo un globo de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H19N4O: 235,2; encontrado: 235,2.
[0278] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,35 g, 2,3 mmol) en WW-dimetilformamida (6 ml) a 0°C se añadieron WW-diisopropiletilamina, seguido de 6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-amina (0,50 g, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 Minutos y luego se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(6-(4-(oxetano^-ilo^iperazina-l-ilo^indina^-ilo^l^^-tnazin-^-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para Ci5HigClN7O: 348,1; encontrado: 348,3,
[0279] Una mezcla de 4-cloro-N-(6-(4-(oxetano-3-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)-1,3,5-tr¡az¡n-2-am¡na (0,12 g, 0,35 mmol), 2-((tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-¡lo)ox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)benzon¡tr¡lo (0,12 g, 0,38 mmol), tetrakis^rifenilfosfina^aladio^) (0,020 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((6-(4-(oxetano-3-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)-2-((tetrah¡dro-2H-p¡rano-4-ilô xObenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H31N8O3: 515,2; encontrado: 515,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,24 (br, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,02 (br, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,08 (br, 1H), 4,99 (tt, J = 7,8, 4,0 Hz, 1H), 4,77 (m, 4H), 4,40 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,50 - 2,80 (m, 8H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 44
2-((1-(2-cianoacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0280]
Figure imgf000071_0001
[0281] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)fen¡lo)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)-2-(p¡per¡d¡na)-4-¡lox¡)benzon¡tr¡lo (78 mg, 0,15 mmol) y ácido cianoacético (19 mg, 0,23 mmol) se recogieron en suspensión en acetonitrilo (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con WW-diisopropiletilamina (80 ml, 0,46 mmol) y N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡na-1-¡lmet¡leno]-N-óx¡do de hexafluorofosfato de N-metilmetanaminio (HATU, 87 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1-(2-c¡anoacet¡lo)p¡per¡d¡na-4-¡lo)ox¡)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)fen¡lo)am¡no)-1.3.5- tr¡az¡n-2-¡lo)benzon¡tr¡lo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C3-iH34N9O3: 580,3; encontrado: 580,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,10 (br, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,82 - 3,39 (m, 5H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 45
2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1.3.5- triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0282]
Figure imgf000071_0002
[0283] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-¡lo)p¡peraz¡na-1-¡lo)fen¡lo)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)-2-(p¡per¡d¡na)-4-¡lox¡)benzon¡tr¡lo (52 mg, 0,10 mmol) y ácido 2-hidroxiisobutírico (16 mg, 0,15 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con WW-diisopropiletilamina (35 ml, 0,20 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3 triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-óxido de hexafluorofosfato de N-metilmetanaminio (HATU, 58 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1-(2-hidroxi-2-metilpropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3; encontrado: 599,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,52 (m, 3H), 3,19 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,06 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 6 H).
Ejemplo 46
4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-isopropilbenzamida [0284]
Figure imgf000072_0001
[0285] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (46 mg, 0,15 mmol) y la 4-amino-N-isopropilbenzamida (31 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,58 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas en los siguientes intervalos sucesivos: 15 minutos a 85°C, 30 minutos a 120°C y 120 minutos a 120°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, el sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío y luego en un horno de vacío (60°C) para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-isopropilbenzamida. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27N5O3: 459,2; encontrado: 459,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,16 (m, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Ejemplo 47
5-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo [0286]
Figure imgf000072_0002
[0287] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y el 2-(3-aminofenilo)propano-2-ol (enamina, 30 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 60 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C24H25N5O3: 432,2; encontrado: 432,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (br, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,51 (s, 6 H).
Ejemplo 48
2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0288]
Figure imgf000073_0001
[0289] Preparación de 1-(3-aminofenilo)-2,2,2-trifluoroetanol: Una solución de 1-(3-aminofenilo)-2,2,2-trifluoroetanona (Enamina, 0,20 g, 0,91 mmol) en metanol (5 ml) se desgasificó antes de la introducción de paladio al 10% sobre carbono (40 mg). La mezcla se agitó durante la noche bajo un globo de gas hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una capa de tierra diatomácea Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(3-aminofenilo)-2,2,2-trifluoroetanol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C8H9F3NO: 192,1; encontrado: 192,0,
[0290] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 1-(3-aminofenilo)-2,2,2-trifluoroetanol (170 mg, 0,9 mmol) en isopropanol (2,5 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía flash (gel de sílice), seguido de HPLC prep. (Acetonitrilo al 10 - 85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%), para proporcionar 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21F3N5O3: 472,2; encontrado: 472,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,47 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 8,17 (br, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,21 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 49
5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0291]
Figure imgf000073_0002
[0292] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,19 g, 0,57 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio(II) (0,012 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,049 g, 0,15 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla cruda se purificó primero por cromatografía flash sobre gel de sílice y luego por HPLC prep. (10 - 95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H27N5O3: 459,2; encontrado: 459,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (br, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,65 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,05 (br, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,85 - 3,77 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 2,18-2,02 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 50
5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0293]
Figure imgf000074_0001
[0294] Preparación de 4-doro-N-(4-(metilsulfonilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,50 g, 3,3 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,60 ml, 3,5 mmol) y 4-(metilsulfonilo)anilina (0,52 g, 3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. Se añadió un pequeño volumen de tetrahidrofurano. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se filtraron, se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(4-(metilsulfonilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. Una alícuota del material deseado en acetonitrilo se trató con una gota de pirrolidina para confirmar indirectamente la presencia del material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M pirrolidina - HCl H]+ calculado para C14H18N5O2S: 320,1; encontrado: 320,2.
[0295] Preparación de 5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,53 mmol), 2-((tetahahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,19 g, 0,58 mmoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,046 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H22N5O4S: 452,1; encontrado: 452,1,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,85 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 51
N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina)-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-ilo)-2-oxoetilo) formamida
[0296]
Figure imgf000074_0002
[0297] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina)-4-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,12 mmol) y N-formilglicina (Sigma Aldrich, 18 mg, 0,18 mmol) se recogieron en suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (41 ml, 0,23 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)feniloxi)piperidina-1 -ilo)-2-oxoetilo)formamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N9O4: 598,3; encontrado: 598,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 8,20 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,12 - 5,00 (m, 2H), 4,61 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,10 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,74 - 3,42 (m, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 52
N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina)-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-ilo)-2-oxoetilo) acetamida
[0298]
Figure imgf000075_0001
[0299] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina)-4-iloxi)benzonitrilo (55 mg, 0,11 mmol) y N-acetilglicina (Sigma Aldrich, 19 mg, 0,16 mmol) se recogieron en suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,A/-diisopropiletilamina (38 pl, 0,22 mmol) y W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 61 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar N-(2-(4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)feniloxi)piperidina-1 -ilo)-2-oxoetilo)acetamida. Lc Ms -eS|+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N9O4: 612,3; encontrado: 612,4.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,19 (bs, 1H), 8,01 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,02 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,76 (m, 2H).
Ejemplo 53
5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-1-ilo)benzonitrilo
[0300]
Figure imgf000075_0002
[0301] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,65 g, 4,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 3 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,78 ml, 4,5 mmol) y 4-morfolinoanilina (0,70 g, 3,9 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó una vez con agua y una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida y luego se purificaron mediante cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H15ON5O: 292,1; encontrado: 292,2.
[0302] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol) y 2-(pirrolidina-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,17 g, 0,57 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml) se trató sucesivamente con paladio(II) acetato (0,012 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,049 g, 0,15 mmol) y solución acuosa 2 M de carbonato sódico (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 125°C. La mezcla cruda se purificó primero por cromatografía flash en gel de sílice y luego por HPLC prep. (10 -95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-1-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O: 428,2; encontrado: 428,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,01 (bs, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (br, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63 (br, 2H), 7,00 (br, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,84 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,64 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 2,10 -1,96 (m, 4H).
Ejemplo 54
5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0303]
Figure imgf000076_0001
[0304] Preparación de 4-(4-nitrofenilo)piperidina: se disolvió 4-fenilpiperidina (5,5 g, 34 mmol) en ácido acético glacial (28 ml) y se agitó en un baño de agua helada (temperatura interna <20°C) mientras que se añadió una solución de 1,8 ml de ácido sulfúrico concentrado (1,8 ml) en ácido acético glacial (28 ml), seguido de una solución de ácido nítrico al 90% (1,6 ml) en ácido acético (14 ml). Se retiró el baño de enfriamiento y se añadió ácido sulfúrico (28 ml) sin enfriar, lo que provocó que la temperatura interna alcanzara un máximo de 50°C. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas antes de agregarse a agua helada (-200 g) y se basificó con pequeñas adiciones de hidrogenocarbonato de sodio sólido a ~pH 5, La mezcla se llevó a pH 14 con solución de hidróxido de sodio 50/50 (p/p) en una reacción exotérmica. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano, se lavó una vez con solución acuosa de hidróxido de sodio al 1 % y se saturó con cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo gomoso se trituró con ciclohexano a reflujo. El polvo resultante se recogió por filtración al vacío para proporcionar 4-(4-nitrofenilo)piperidina.
[0305] Preparación de 4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperidina: se añadió 3-yodooxetano (Astatech, 1,9 g, 10 mmol) a través de una jeringa a una suspensión de 4-(4-nitrofenilo)piperidina (1,1 g, 5,2 mmol) y carbonato de potasio (0,72 g, 5,2 mmol) en acetonitrilo. Vial fue sellado. La mezcla se agitó con calentamiento en un recipiente sellado a 125°C. Después de cinco horas, se añadió una cantidad adicional de carbonato de potasio (0,72 g, 5,2 mmol). La mezcla se calentó durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite, eluyendo con diclorometano y acetonitrilo. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperidina, que se mantuvo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N2O3: 263,1; encontrado: 263,2 Preparación de 4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)anilina: 4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperidina en bruto (5,2 mmol asumido) se recogió en metanol (10 ml) con una pistola de calor. Después de enfriarse, la mezcla se desgasificó y luego se trató con paladio al 10% sobre carbono (150 mg). La mezcla se agitó durante 5 horas bajo un globo de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se volvió a disolver en metanol (aproximadamente 50 ml). Después de que la mezcla se desgasificó, se trató con paladio al 10% sobre carbono (150 mg). La mezcla se agitó durante la noche bajo hidrógeno a 0,31 MPa (45 psi). La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21N2O: 233,2; encontrado: 233,1,
[0306] Preparación de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,36 g, 2,4 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,A/-diisopropiletilamina (DIEA, 0,39 ml, 2,3 mmol) y 4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)anilina (0,46 g, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de una hora, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se recogió un sólido por filtración y se desechó. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida y luego se purificaron por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i/H^ClNsO: 346,1; encontrado: 346,2
[0307] Preparación de 5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,29 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,10 g, 0,32 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,66 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33N6O3: 513,3; encontrado: 513,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,32 (m, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,98- 3,88 (m, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,44 (m, 1H), 2,84 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,85 - 1,60 (m, 6 H).
Ejemplo 55
5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0308]
Figure imgf000077_0001
[0309] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,41 g, 2,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,49 ml, 2,8 mmol) y 4-aminobenzamida (0,34 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino) benzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C10HgClN5O: 250,0; encontrado: 250,1.
[0310] Una mezcla de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino) benzamida (0,19 g, 0,57 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,19 g, 0,57 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,026 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21N6O3: 417,2; encontrado: 417,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,03 - 7,81 (m, 5H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,99 (tt, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 56
2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0311]
Figure imgf000077_0002
[0312] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,58 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,27 g, 1,1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,050 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con solución de carbonato de sodio acuoso 2M (1,3 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado.
LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H42N7O4: 612,3; encontrado: 612,1
[0313] Preparación de 5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1-ferc-butilo), 3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato (0,58 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33N8O2: 512,3; encontrado: 512,3, Preparación de 2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,12 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,18 mmol) se tomaron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (61 ml, 0,35 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 67 mg, 0,18 mmol). La suspensión se agitó durante tres horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1 -(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N7O4: 570,3; encontrado: 570,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,33 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,05 (m, 1H), 4,59 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,74 - 3,45 (m, 5H), 2,87 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,87-1,61 (m, 6 H).
Ejemplo 57
2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0314]
Figure imgf000078_0001
[0315] Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(metilsulfonilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,27 g, 0,95 mmol), 4- (2-ciano de ferc-butilo)-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato (0,45 g, 1,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,082 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 43 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-tBu+H]+ calculado para C23H23N6O5S: 495,1; encontrado: 495,2.
[0316] Preparación de 5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,25 g, 0,45 mmol) recogido en diclorometano (3 mL) y tratado con ácido trifluoroacético (1 mL). Después de agitarse durante cuatro horas a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a un embudo de decantación que contenía ácido clorhídrico acuoso al 10% y diclorometano. La suspensión espesa resultante se basificó con una solución concentrada de hidróxido de amonio y luego se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C22H23N6O3S: 451,2; encontrado: 451,2 Preparación de 2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5- (4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina 2-ilo)benzonitrilo: 5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (0,20 g, 0,45 mmol) y ácido glicólico (52 mg, 0,68 mmol) se recogieron como suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (160 ml, 0,91 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno] N-óxido de hexafluorofosfato de metilmetanaminio (HATU, 260 mg, 0,68 mmol). La suspensión se agitó durante tres días a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H25N6O5S: 509,2; encontrado: 509,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,84 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,71 - 8,65 (m, 2H), 8,16 - 8,07 (m, 2H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,60 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
Ejemplo 58
2-(cidopropMmetoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-Mo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)benzomtrMo
[0317]
Figure imgf000079_0001
[0318] Una mezcla de 4-doro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), 2-(cidopropilmetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,14 g, 0,48 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) El paladio(0) (0,025 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(ciclopropilmetoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N7O2: 484,2; encontrado: 484,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 - 8,47 (m, 2H), 7,67 (bs, 2H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,10 (br, 2H), 5,01 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,73 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,64-4,46 (m, 1H), 4,16 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,33 - 3,01 (m, 4H), 1,35 (m, 1H), 0,85 -0,55 (m, 2H), 0,57 - 0,26 (m, 2H).
Ejemplo 59
5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo))oxi)benzonitrilo
[0319]
Figure imgf000079_0002
[0320] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,90 g, 6,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 1,1 ml, 6,2 mmol) y 1-metilo-1H-pirazol-3-amina (0,53 g, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CyHaClN6: 211 ,0; encontrado: 211 ,1 ,
[0321] Una mezcla de 4-cloro-N-(1-metilo-1H-pirazol-3-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,56 mmol), 2-((tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,20 g, 0,62 mmol) y tetrakis(triphe -nilfosfina)paladio(0) (0,032 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,3 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de HPLC prep. (10 - 65% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-3). ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H20N7O2: 378,2; encontrado: 378,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,65 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,72 - 8,54 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,68 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 60
2-((4,4-difluorociclohexMo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0322]
Figure imgf000080_0001
[0323] Preparación de 5-bromo-2-((4,4-difluorocidohexilo)oxi)benzonitrilo: Una solución de 4,4-difluorociclohexanol (Sigma Aldrich, 1,0 g, 7,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 17 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,29, 7,3 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente antes de agregar 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (1,3 g, 6,7 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó en un bloque a 50°C durante 1 hora. Se añadió agua helada a la mezcla, que luego se repartió con acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,89 (m, 1H), 2,23 - 1,98 (m, 4H), 1,98- 1,90 (m, 4H).
[0324] Preparación de 2-((4,4-difluorociclohexilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: una mezcla de 5 bromo-2-((4,4-difluorociclohexilo)oxi)benzonitrilo (0,42 g, 1,3 mmol), bis-(pinacolato)diborón (0,67 g, 2,6 mmol), acetato de potasio (0,39 g, 4,0 mmol) y [1, El 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,10 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (8 ml) se calentó a 90°C durante la noche. El análisis de lC/MS indicó el consumo completo del material de partida de bromuro. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
[0325] Preparación de 2-((4,4-difluorociclohexilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,43 mmol), 2-((4,4-difluorociclohexilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en bruto (1,3 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,037 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 mL) se trató con solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,97 mL). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((4,4-difluorociclohexilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrado: 548,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,27 - 1,87 (m, 8H).
Ejemplo 61
5-(4-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0326]
Figure imgf000080_0002
[0327] Preparación de 1-(2-fluoro-6-metoxi-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,8 g, 5,9 mmol) se tomó como una suspensión en dimetilsulfóxido (10 ml) y se trató con una suspensión de metóxido de sodio en metanol (2 ml). La mezcla se calentó con agitación magnética en un bloque a 80°C. Después de 20 minutos, se añadió una porción adicional de metóxido de sodio sólido (300 mg). La mezcla se agitó con calentamiento durante la noche en el bloque a 80°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó mediante la adición de hielo y agua, precipitando un polvo, que se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua, se secó a vacío y luego en un horno de vacío (60°C) para proporcionar 1-(2-fluoro-6-metoxi-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina.
[0328] Se recogió 1-(2-fluoro-6-metoxi-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (0,20 g, 0,64 mmol) en una mezcla de 2-metiltetrahidrofurano y metanol (1:1,6 ml). La mezcla se desgasificó, se trató con paladio al 10% sobre carbono (45 mg) y se agitó durante la noche bajo un globo de hidrógeno. La suspensión se filtró a través de una capa de tierra diatomosa Celite y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21FN3O2: 282,2; encontrado: 282,1,
[0329] Preparación de 5-(4-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,16 mmol) y 3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (140 mg, 0,50 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trataron con N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 60 minutos a 100°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice), seguido de trituración con acetato de etilo, para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-5-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33FN7O4: 562,3; encontrado: 562,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,43 (bs, 1H), 8,88 (bs, 1H), 8,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 -7,15 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m, 5H), 3,48 (m, 1H), 3,11 (m, 4H), 2,37 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 62
5-(4-((3-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo [0330]
Figure imgf000081_0001
[0331] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y la 3-(4-metilpiperazina-1-ilo)anilina (38 mg, 0,20 mmol) en isopropanol (2,5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por HPLC prep. (Acetonitrilo al 10 - 80% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%), seguido de cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-(4-metilpiperazina-1)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetahahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30N7O2: 472,2; encontrado: 472,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (br, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 63
5-(4-((3-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0332]
Figure imgf000081_0002
[0333] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,50 g, 3,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,60 ml, 3,4 mmol) y 3-morfolin-4-ylanilina (0,54 g, 3,0 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(3-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^ClNs: 292,1; encontrado: 292,3.
[0334] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,52 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,19 g, 0,58 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,026 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de HPLC prep. (Acetonitrilo al 10 - 85% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar 5-(4-((3-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C25H27N5O3: 459,2; encontrado: 459,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,27 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,19 (bs, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,99 (tt, J = 8,0, 3,8 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,59 (ddd, J = 11,5, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 3,19 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 64
5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano)-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0335]
Figure imgf000082_0001
[0336] Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)aminofenilo)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,16 mmol) y 4-(4-aminofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (52 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C y luego se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo, que se realizó sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H36N7O4: 558,3; encontrado: 558,0.
[0337] Preparación de 5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4)-ilo)oxi)benzonitrilo: 4-(4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto (se asumieron 0,16 mmol) en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,5 ml). Después de una hora de reposo a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H28N7O2: 458,2; encontrado: 458,2.
[0338] Preparación de 5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (110 mg, 0,24 mmol) y ácido glicólico (27 mg, 0,36 mmol) se tomaron como suspensión en diclorometano (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (170 ml, 0,92 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-óxido de hexafluorofosfato de N-metilmetanaminio (HATU, 180 mg, 0,48 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(4-(2-hidroxiacetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N7O4: 516,2; encontrado: 516,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,21 (s, 1H), 8,73 (m, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,66 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,53 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 65
5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0339]
Figure imgf000083_0001
[0340] Preparación de 1-(2,2-difluoroetilo)-4-(4-nitrofenilo)piperidina: Una solución de 4-(4-nitrofenilo)piperidina (0,77 g, 3,7 mmoles) en 2-metiltetrahidrofurano/acetonitrilo (1:10, 16,5 ml) se trató con carbonato de potasio (3,1 g, 22 mmol), seguido de triflato de 2,2-difluoroetilo (0,65 ml, 4,9 mmol). La mezcla se calentó durante 4 horas en un bloque a 65°C, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El material insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C13H17F2N2O2: 271,1; encontrado: 271,1,
[0341] Preparación de 4-(1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo)anilina: 1-(2,2-difluoroetilo)-4-(4-nitrofenilo)piperidina en bruto (se suponen 3,3 mmol)) se recogió en metanol (aproximadamente 25 ml) en una botella de Parr. Después de que la mezcla se desgasificó, se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (150 mg) y se agitó durante la noche en hidrógeno (0,38 MPa (55 psi)). La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+calculado para C13H19F2N2: 241,1; encontrado: 241,1,
[0342] Preparación de 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) y 4-(1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo)anilina (91 mg, 0,38 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía de resolución rápida (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(1-(2,2-difluoroetilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31F2N6O2: 521,2; encontrado: 521,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,31 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,19 (tt, J = 55,8, 4,3 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 3H), 3,04 (m, 2H), 2,79 (td, J = 15,7, 4,4 Hz, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,91 - 1,59 (m, 6 H).
Ejemplo 66
5-(4-((4-(4-(metilsulfonilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4)-ilo)oxi)benzonitrilo
[0343]
Figure imgf000083_0002
[0344] 5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo))oxi)benzonitrilo, la sal del ácido trifluoroacético (aproximadamente 0,14 mmol) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,7 mmol). La mezcla se agitó mientras que se enfriaba en un baño de agua con hielo, mientras que se añadió cloruro de metanosulfonilo (31 ml, 0,41 mmol) mediante una jeringa. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla se inactivó con metanol y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (10 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((4-(4-(metilsulfonilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H30N7O4S: 536,2; encontrado: 536,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,06 (s, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,29 (m, 8H), 2,97 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 67
[0345]
Figure imgf000084_0001
5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0346] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,32 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,12 g, 0,35 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2 ml)/N,N-dimetilformamida (DMF, 1 ml) se trató sucesivamente con acetato de paladio(II) (0,007 g, 10% en moles), trifenilfosfina (0,025 g, 0,21 mmol) y una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,7 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H32N7O3: 514,3; encontrado: 514,51H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,23 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,74 - 8,50 (m, 2H), 7,68 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,11 (br, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,91 -4,74 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,0 Hz, 2H), 3,80 - 3,30 (m, 4H), 3,30 -2,90 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,87 -1,64 (m, 2H).
Ejemplo 68
2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo [0347]
Figure imgf000084_0002
[0348] Preparación de 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-2,2,2-trifluoroetanona: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,26 g, 1,7 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 2 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,78 ml, 4,5 mmol) y 1-(4-aminofenilo)-2,2,2-trifluoroetanona (Key Organics, 0,30 g, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de más 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg). Después de otros 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se agregaron cantidades adicionales de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (50 mg) y DIEA (0,20 ml). Después de agitarse durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-2,2., 2-trifluoroetanona. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calc. para C11H9CF3N4O2: 321,0; encontrado: 321,1.
[0349] Preparación de 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-2,2,2-trifluoroetanona (0,13 g), 0,43 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,18 g, 0,56 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,037 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,97 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(2,2,2-trifluoroacetilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculado para C23H21F3N5O4: 488,2; encontrado: 488,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,04 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,16 (m, 3H), 7,63 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 69
5-(4-((3-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0350]
Figure imgf000085_0001
[0351] Preparación de 1-(3-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina: Para una suspensión de 1-fluoro-3-nitrobenceno (1,0 g, 7,1 mmol) y carbonato de potasio (2,0 g, 14 mmol) en dimetilsulfóxido (DMSO, 5 ml) se añadió 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,5 g, 11 mmol) y un enjuague DMSO (2 ml). La mezcla se agitó durante la noche en un bloque a 125°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (aproximadamente 50 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18N3O3: 264,1; encontrado: 264,1 Preparación de 3-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina: 1-(3-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (0,20 g, 0,76 mmol) se recogió en una mezcla de metanol/tetrahidrofurano (4:1, 10 ml). Después de desgasificar la mezcla, se añadió paladio al 10% sobre carbón vegetal (40 mg). La suspensión se dejó agitando durante la noche bajo un globo de gas hidrógeno. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de una capa de celite diatomácea tierra. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H20N3O: 234,2; encontrado: 234,1, [0352] Preparación de 5-(4-((3-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (57 mg, 0,18 mmol) y 3-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (74 mg, 0,32 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,72 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N7O3: 514,3; encontrado: 514,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,26 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,66 (bs, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (bs, 1H), 6,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,60 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,48 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 70
2-((1-(1-hidroxiciclopropancarililo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo) amina)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0353]
Figure imgf000085_0002
[0354] 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (52 mg, 0,10 mmol) y el ácido 1-hidroxi-1-cidopropanocarboxílico (Acros Organics, 16 mg, 0,15 mmol) se recogieron en suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,A/-diisopropiletilamina (35 ml, 0,20 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanoaminiohexafluorofosforato N-óxido (HATU, 58 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-((1-(1-hidroxiciclopropanocarbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37N8O4: 597,3; encontrado: 597,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,16 (m, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,61 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 - 3,45 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 0,98 (dd, J = 4,7, 4,3 Hz, 2H), 0,81 (dd, J = 4,6 Hz, 2H).
Ejemplo 71
5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-carbonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0355]
Figure imgf000086_0001
[0356] Preparación de (2-metoxi-4-nitrofenilo)(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)metanona: Una mezcla de ácido 2-metoxi-4-nitrobenzoico (1,0 g, 5,0 mmol) y 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (0,79 g, 5,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 15 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina, seguido de solución de anhídrido propilfosfónico al 50% en DMF (Sigma Aldrich, 5 ml). La mezcla se dejó agitar durante una hora a temperatura ambiente antes de concentrarla a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo (~100 ml) y se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (dos veces) y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H20N3O5: 322,1; encontrado: 322,1.
[0357] Preparación de (4-amino-2-metoxifenilo)(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)metanona: (2-metoxi-4-nitrofenilo)(4-(oxetano-3)-ilo)piperazina-1-ilo)metanona (se asumieron 5,1 mmol) como suspensión en metanol/tetrahidrofurano/acetato de etilo (5: 2:1, 80 ml) en una botella de Parr. Después de desgasificar la mezcla, se introdujo paladio al 10% sobre carbón vegetal (200 mg). La mezcla se agitó con hidrógeno a 0,34 MPa (50 psi) durante la noche y luego se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H22N3O3: 292,2; encontrado: 291,9.
[0358] Preparación de 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-carbonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,32 mmol) (4-amino-2-metoxifenilo)(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)metanona (92 mg, 0,32 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía flash (gel de sílice), seguido de recristalización en acetonitrilo, para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N7O5: 572,3; encontrado: 572,1,
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,53 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (br, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36 (br, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,92 (m, 5H), 3,70 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,25 (m, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 72
5-(4-((4-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0359]
Figure imgf000087_0001
[0360] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,25 mmol) y la para-anisidina (37 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,A/-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,76 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. El sólido se recogió de la mezcla por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó en un horno de vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H22N5O3: 404,2; encontrado: 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 73
5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo))oxi)benzonitrilo [0361]
Figure imgf000087_0002
[0362] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,74 g, 4,9 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se añadieron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,89 ml, 5,1 mmol) y 1-metilo-5-aminopirazol (0,44 g, 4,5 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CyHaCN 211,0; encontrado: 211,1.
[0363] Una mezcla de 4-cloro-N-(1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,55 mmol), 2-((tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,20 g, 0,60 mmol), paladio(II) acetato (0,012 g, 10% en moles) y trifenilfosfina (0,043 g, 0,16 mmol) en 1,2-dimetoxietano (DME, 6 ml) se trataron con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,2 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla bruta se filtró a través de una almohadilla de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (10 - 85% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((1-metilo-1H-pirazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H19N7O2: 378,2; encontrado: 378,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,30 (br, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (br, 2H), 7,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,59 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,1 Hz, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 74
5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0364]
Figure imgf000088_0001
[0365] Preparación de 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina: Una mezcla agitada de 1-(oxetano-3-ilo) piperozina (0,88 g, 6,2 mmol) y carbonato de potasio (1,6 g, 11 mol) en W,W-dimetilformamida (9 ml) se trató con una jeringa con 3,4,5-trifluoronitrobenceno (1,0 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Se añadió un pequeño volumen de metanol al acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se hizo básico mediante la adición de carbonato de sodio sólido. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para dar 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C13H16F2N3O3: 300,1; encontrado: 300,1
[0366] Preparación de 3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina: 1-(2,6-difluoro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,7 g, 5,6 mmol) se recogió en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/acetato de etilo (1: 3: 2, 60 ml). La mezcla se desgasificó antes de la adición de paladio al 10% sobre carbón vegetal (250 mg). La mezcla se agitó bajo un globo de hidrógeno durante la noche, luego se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18F2N3O: 270,1; encontrado: 270,2.
[0367] Preparación de 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,33 g, 2,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,41 ml, 2,4 mmol) y 3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (0,56 g, 2,1 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La suspensión se filtró a través de una frita de plástico para proporcionar 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo que contenía una pequeña cantidad de metanol. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C16H18CF2N6O: 383,1; encontrado: 383,4,
[0368] Preparación de 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidrodro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo Una mezcla de 4-cloro-N-(3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,13 g, 0,33 mmol), 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4), 4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,12 g, 0,36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,019 g, 5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,74 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3,5-difluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30F2N7O3: 550,2; encontrado: 550,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,58 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 2H), 5,00 (tt, J = 8,0, 4,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,0 Hz, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 75 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-(oxetano-3-ilo) benzamida
[0369]
Figure imgf000089_0001
[0370] Preparación de 4-nitro-N-(oxetano-3-ilo) benzamida: Para una mezcla de 3-aminooxetano (Sigma Aldrich, 0,47 g, 6,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,3 ml, 13 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) a 0°C se añadió gota a gota mediante una jeringa una solución de cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,0 g, 5,4 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml), dando inmediatamente un precipitado. Al final de la adición, se retiró el baño de enfriamiento. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas y luego se dejó reposar durante dos semanas. La suspensión se concentró a presión reducida y luego se diluyó con acetato de etilo y agua. La recogida del sólido por filtración al vacío y el secado al vacío proporcionaron el material deseado. El material adicional deseado se obtuvo mediante la evaporación de la fase orgánica y la recolección del sólido residual, como anteriormente. LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C10H11N2O4: 223,1; encontrado: 223,2. Preparación de 4-amino-N-(oxetano-3-ilo) benzamida: 4-nitro-N-(oxetano-3-ilo) benzamida (0,14 g, 0,63 mmol) y 10% de Pd/C absorbido en 1:1 metanol/2-metiltetrahidrofurano (1:1, 4 ml). Después de la desgasificación de la mezcla, se introdujo paladio al 10% sobre carbón vegetal (30 mg). La mezcla se agitó durante 3 horas bajo un globo de gas hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C10H13N2O2: 193,1; encontrado: 193,0.
[0371] Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-(oxetano-3-ilo) benzamida: Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,17 mmol) y 4-amino-N-(oxetano-3-ilo) benzamida (39 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 ml) se trató con N,N-diiso-propiletilamina (0,12 ml, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C y luego durante 2 horas a 120°C. El sólido precipitado se recogió por filtración al vacío, se lavó con acetonitrilo y se secó en un horno de vacío para proporcionar 4-((4-(3-ciano-4-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-(oxetano-3-ilo)benzamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H25N6O4: 473,2; encontrado: 473,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,64 (s, 1H), 9,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,94 (m, 4H), 7,63 (m, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 2H), 4,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,65 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 76
5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-)ilo)oxi)benzonitrilo
[0372]
Figure imgf000089_0002
[0373] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,16 mmol) y la 4-(1-metilpiperidina-4-ilo)anilina (ChemShuttle, 38 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,5 mL) fue tratada con N,N-diisopropiletilamina (0,12 mL, 0,67 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 85°C. La mezcla de reacción enfriada se purificó por HPLC prep. (10 - 80% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético), seguido por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C27H31N6O2: 471,2; encontrado: 471,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,99 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,35 (bs, 3H), 2,99 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,11 (m, 4H), 1,74 (m, 4H).
Ejemplo 77
5-(4-((6-metoxipiridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo [0374]
Figure imgf000090_0001
[0375] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,25 mmol) y la 5-metoxi-2-aminopiridina (38 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilo-amina (0,13 ml, 0,76 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía flash (gel de sílice), seguido de recristalización en acetonitrilo, para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H21N6O3: 405,2; encontrado: 405,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,32 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,91 (m, 1H), 4,98 (m, 1H), 3,90 (m, 5H), 3,59 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 78
5-(4-((3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0376]
Figure imgf000090_0002
[0377] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y la meta-anisidina (43 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con W,W-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla de reacción se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en acetonitrilo y se añadió agua para precipitar un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con metanol acuoso y se secó en un horno de vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H22N5O3: 404,2; encontrado: 404,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,38 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,73 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 3,91 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,59 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H).
Ejemplo 79
5-(4-(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0378]
Figure imgf000090_0003
[0379] Paso 1: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (530 mg, 3,54 mmol) en DMF (6 ml) a 0°C se añadió DIEA (475 mg, 3,67 mmol), seguido de una solución de anilina (300 mg, 3,22 mmol) en DMF (9 ml). La mezcla clara y dorada se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente donde permaneció. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAC. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con 10-20% de EtOAc en hexanos para dar el producto.
[0380] Paso 2: Un tubo sellado que contiene una suspensión de 4-cloro-N-fenilo-1,3,5-triazin-2-amina (150 mg, 0,73 mmol) y Pd(PPh3)4 (38 mg, 0,033 mmol) en una mezcla desgasificada de dioxano/H2O (3 ml, 4/1), se precalentó a 85°C durante 5 min. A continuación, K2CO3 (227 mg, 2 mmol) y 2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (263 mg, 0,8 mmol) se añadieron a la mezcla y la reacción se calentó adicionalmente a 100°C en el tubo sellado durante 15 h. El claro se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAC. Los extractos combinados se lavaron una vez con agua y salmuera, luego se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó luego por HPLC (20 ml/min, gradiente de 20-90 por ciento de MeCN/H2O (TFA al 0,1% v/v) durante 30 min) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. 1H RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 6 10,33 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,2, 4,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,76 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C21H19N5O2: 374,2; encontrado: 374,1.
Ejemplo 80
(R)-5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo.
[0381]
Figure imgf000091_0001
[0382] Paso 1: A la solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (500 mg, 3,33 mmol) en DMF (10 ml) a 0°C bajo atmósfera de argón, se agregó DIEA (0,602 ml, 3,45 mmol), seguido de 4-amino fenilo morfolina (535 mg, 3,0 mmol) a la vez. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. El disolvente se concentró a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C13H14CIN5O: 292,12 encontrado: 292,3
[0383] Paso 2: a una mezcla de 4-cloro-N-(4-morfolinofenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,25 g, 0,86 mmol), 4-(4-(4,4), 5.5- tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)morfolina (0,39 g, 0,94 mmol) y Pd(PPh3)4 (74 mg, 0,06 mmol) en un vial de microondas de 20 ml se añadió DME (6 mL). A la mezcla bien agitada se le añadió una solución de carbonato de sodio (409 mg, 3,85 mmol) en agua (3 ml). La mezcla se calentó con microondas durante una hora a 130°C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice y se lavó con MeOH al 10%/DCM. El disolvente se concentró a sequedad a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 3-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1.3.5- triazina-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C23H33N7O4: 544,2,12 encontrado: 544,2.
[0384] Paso 3: 3-(2-ciano-4-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo se disolvió (431 mg, 0,79 mmol) en TFA al 20%/DCM (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC prep. (Acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar (R)-5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H25N7O2: 444,2,2; encontrado: 444,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,13 (d, J = 30,2 Hz, 1H), 9,11 (br s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 7,607,48 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,68 (m, 4H), 3,59 (dd, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,35 (m, 3H), 3,07 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,39 - 2,17 (m, 2H).
Ejemplo 81
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((3-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo [0385]
Figure imgf000092_0001
[0386] El compuesto del título se preparó por acoplamiento con ácido glicólico a (R)-5-(4-((3-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 103, LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C26H27N7O4: 502,2; encontrado: 502,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,22 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 - 8,43 (m, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,82 - 6,56 (m, 1H), 5,36 (d, J = 32,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,18-3,91 (m, 2H), 3,86 -3,33 (m, 8H), 3,13 (s, 4H), 2,35 -2,06 (m, 3H).
Ejemplo 82
(R)-5-(4-((3-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo
[0387]
Figure imgf000092_0002
[0388] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 80 usando 3-morfolinoanilina en lugar de 4-morfolineanilina.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2; encontrado: 444,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,24 (s, 1H), 9,13 (br s, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,69 - 8,48 (m, 2H), 7,66 - 7,42 (m, 2H), 7,29 - 6,97 (m, 2H), 6,79 - 6,60 (m, 1H), 5,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 4H), 3,59 (dd, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,18 (m, 5H), 3,13 (s, 4H), 2,38­ 2,19 (m, 2H).
Ejemplo 83
(R)-4-((4-(3-ciano-4-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-isopropilbenzamida
[0389]
Figure imgf000092_0003
[0390] El compuesto del título se preparó por acoplamiento con ácido glicólico a (R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidina-3-iloxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-isopropilbenzamida (Ejemplo 84) utilizando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 103, LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C26H27N7O4: 502,2; encontrado: 502,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,72 - 8,50 (m, 2H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 4H), 7,53 (dd, J = 9,1,2,4 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 33,4, 4,4 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,17 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,35 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 2,38-2,04 (m, 2H), 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 6 H).
Ejemplo 84
(R)-4-((4-(3-ciano-4-(pirrolidina-3-iloxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-N-isopropilbenzamida
[0391]
Figure imgf000093_0001
[0392] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 80 utilizando 4-amino-N-isopropilbenzamida en lugar de 4-fenilmorfolina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H25N7O2: 444,2,2; encontrado: 444,3
Ejemplo 85
(R)-4-((4-(3-ciano-4-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)benzamida [0393]
Figure imgf000093_0002
[0394] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 80 usando 4-aminobenzamida en lugar de 4-fenilmorfolina seguido de un acoplamiento de ácido glicólico a (R)-4-((4-(3-ciano-4). -(pirrolidina-3-iloxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)benzamida como se muestra en el Ejemplo-103, LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C23H21N7O4: 460,2; encontrado: 460,2_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,58 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,74 (dd, J = 4,4, 1,4 Hz, 1H), 8,67 - 8,56 (m, 2H), 8,51 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91-7,84 (m, 3H), 7,55-7,48 (m, 2H), 5,37 (d, J = 32,3 Hz, 3H), 4,05 - 3,97 (m, 2H), 3,82 - 3,64 (m, 3H), 3,48-3,41 (m, 2H), 2,31-2,15 (m, 2H). Ejemplo 86
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0395]
Figure imgf000093_0003
[0396] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 80 usando 4-(4-metilo-piperazina-1-ilo)anilina en lugar de 4-fenilmorfolina seguido de un acoplamiento de ácido glicólico a (R)-5(4-((4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo como se muestra en el Ejemplo 103, LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H21N7O4: 515,2; encontrado: 515,4 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 89,96 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54-8,45 (m, 2H), 7,82 - 7,51 (m, 3H), 7,20 (s, 2H), 5,38 (d, J = 33,1 Hz, 1H), 4,88- 4,52 (m, 2H), 4,32 - 4,02 (m, 3H), 3,97-3,85 (m, 4H), 3,48- 3,07 (m, 6 H), 2,93 (s, 3H), 2,47-2,23 (m, 2H). Ejemplo 87
2-Fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0397]
Figure imgf000094_0001
[0398] A la solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,5 g, 16,67 mmol) en DMF (100 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de 4-(4-(oxetano).-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (3,5 g, 15,1 mmol) en DMF (120 mL) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y el disolvente se concentró a sequedad a presión reducida. Al producto bruto se le añadió 40% de MeOH \ DCM y se trató con ultrasonidos durante 2 minutos para introducir partículas sólidas en la solución y se dejó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Las partículas sólidas se filtraron, se lavaron con DCM dos veces y se secaron para proporcionar un producto sólido cremoso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-^H-igCl^O: 347,1 encontrado: 347,3,
[0399] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (1 g, 2,88 mmol)), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,783 g, 3,17 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,21 mmol) se recogió en 1,2-DME (24 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. A la mezcla bien agitada se le añadió una solución de carbonato de sodio (1,375 g 12,98 mmol) en agua (12 ml). La mezcla se calentó a 95°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 30%/DCM (50 ml) y se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice y se lavó dos veces con MeOH al 30%/DCM. El filtrado se adsorbió en gel de sílice y el disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22FN7O: 432,2; encontrado: 432,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,20 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 2,46 -2,32 (m, 4H).
Ejemplo 88
2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0400]
Figure imgf000094_0002
[0401] Paso 1: 3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo (430 mg, 2,29 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) bajo atmósfera de argón y enfriado a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (900 mg, 2,09 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38FN8O4: 599,3; encontrado: 599,2 Paso 2: (R)-terc-butilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato (90 mg, 0,15 mmol) en 20% de TFA/DCM (5 ml) se disolvió y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo. El residuo seco se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H30N8O2: 499,2; encontrado: 499,3,
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,30 - 10,01 (m, 1H), 9,13 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,55 (m, 2H), 7,75 - 7,39 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 - 5,28 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,39 - 4,36 (m, 1H) 4,00 -3,53 (m, 7H), 3,27 -2,91 (m, 5H), 2,44 -1,81 (m, 2H).
[0402] Paso 3: A la solución de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo (60 mg, 0,09 mmol), ácido(s)-2-hidroxipropanoico (13 mg, 0,15 mmol), HATU (74 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,205 ml, 1,17 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC prep. (5-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)pirrolidina) 3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. lCm S-eS|+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2; encontrado: 571,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,17 (dd, J = 23,9, 10,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 4,77-4,75 (m, 5H), 4,42 -4,20 (m, 4H), 3,98- 3,76 (m, 4H), 3,73 - 3,36 (m, 6 H), 2,31-2,12 (m, 2H), 1,17 (dd, J = 12,3, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 89
(R)-2-((1-(3-hidroxipropilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0403]
Figure imgf000095_0001
[0404] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento del ácido 3-hidroxipropanoico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H34N8O4: 571,2 encontrado: 571,4,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,13 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,68- 7,41 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,34 (d, J = 27,8 Hz, 1H), 4,59-4,50 (m, 4H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,59-3,56 (m, 8H), 3,15-3,09 (m, 7H), 2,37 -2,12 (m, 4H).
Ejemplo 90
(R)-2-((1-(2-cianoacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0405]
Figure imgf000095_0002
[0406] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento del ácido 2-cianoacético a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H31N9O3: 566,2 encontrado: 566,3,
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,70 - 7,38 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,42 - 5,36 (m, 1H), 4,57-4,49 (m, 4H), 4,00 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,96 - 3,76 (m, 1H), 3,68- 3,57 (m, 6 H), 3,45 -3,40 (m, 1H), 3,15 -3,09 (m, 6 H), 2,31 -2,08 (m, 2H).
Ejemplo 91
2-(((R)-1-((R)-2-hidroxipropanoilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0407]
Figure imgf000096_0001
[0408] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 acoplando ácidO(R)-2-hidroxipropanoico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2; encontrado: 571,4,
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,68­ 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,34 (d, J = 30,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 4,67 - 4,38 (m, 3H), 4,36 - 4,10 (m, 2H), 4,02 - 3,65 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 4H), 3,52 - 3,34 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 6 H), 2,35 - 2,05 (m, 2H), 1,21 -1,10 (m, 3H).
Ejemplo 92
(R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-(oxetano-3-carbonilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[0409]
Figure imgf000096_0002
[0410] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido oxetano-3-carboxílico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34N8O4: 583,3 encontrado: 583,3,
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,75 - 7,43 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,33 - 5,30 (m, 1H), 4,91 - 4,56 (m, 8H), 4,10 - 3,81 (m, 4H), 3,65 - 3,47 (m, 5H), 3,21 - 2,91 (m, 4H), 2,35 - 2,31 (m, 4H).
Ejemplo 93
(R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo [0411]
Figure imgf000097_0001
[0412] Paso 1: (R)-terc-butilo-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato (430 mg, 2,29 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (900 mg, 2,09 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38FN8O4: 599,3; encontrado: 599,2 Paso 2: (R)-terc-butilo 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)pirrolidina-1-carboxilato (90 mg, 0,15 mmol) se disolvió en 20% de TFA/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo. El residuo seco se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H30N8O2: 499,2; encontrado: 499,3,
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,30 - 10,01 (m, 1H), 9,13 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,55 (m, 2H), 7,75 - 7,39 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 - 5,28 (m, 1H), 4,73 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,39 - 4,36 (m, 1H) 4,00 -3,53 (m, 7H), 3,27 -2,91 (m, 5H), 2,44 -1,81 (m, 2H).
Ejemplo 94
(R)-2-((1-(1-hidroxicidopropancarMMo)pirroMdma-3-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-Mo) fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0413]
Figure imgf000097_0002
[0414] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento del ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico a (R)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolid-in-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34N8O4: 583,2 encontrado: 583,5,
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8 ,68- 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,16 (s, 1H), 5,34 (d, J = 32,5 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,41 (br s, 2H), 4,27 -3,81 (m, 5H), 3,21-2,98 (m, 5H), 2,43 - 1,97 (m, 2H), 1,17 - 0,64 (m, 4H).
Ejemplo 95
(R)-2-((1-formilpirrolidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0415]
Figure imgf000098_0001
[0416] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 mediante el acoplamiento de ácido fórmico a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30N8O3: 527,2 encontrado: 527,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,17 (d, J = 20,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 -8,43 (m, 2H), 8,21 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,42 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,37-5,33 (m, 1H), 4,75 -4,72 (m, 4H), 4,50­ 4,29 (m, 1H), 3,81 -3,48 (m, 7H), 3,16-2,85 (m, 5H), 2,31 -2,13 (m, 2H).
Ejemplo 96
(R)-2-((1-(2,2-difluoroacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0417]
Figure imgf000098_0002
[0418] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 88 acoplando ácido 2,2-difluoroacético a (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H30N8O3: 577,2 encontrado: 577,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,76 - 7,46 (m, 3H), 7,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 6,57 (td, J = 52,9, 27,6 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 30,9 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,39 (br s, 1H), 4,01 - 3,59 (m, 7H), 3,27 - 2,79 (m, 5H), 2,35-2,15 (m, 2H).
Ejemplo 97
2-((1-(2-hidroxiacetilo)azepan-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0419]
Figure imgf000098_0003
[0420] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 4-hidroxiazazano-1-carboxilato de ferc-butilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo 88 CLMS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N8O4: 585,3; encontrado: 585,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 510,13 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 - 8,45 (m, 2H), 7,70 - 7,36 (m, 3H), 6,99 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 4,65-4,61 (m, 2H), 4,17 - 3,95 (m, 2H), 3,64-3,41 (m, 8H), 3,22-3,09 (m, 8H), 2,19-1,42 (m, 6 H).
Ejemplo 98
2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0421]
Figure imgf000099_0001
[0422] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87) con 3,3-difluoro-4-hidroxipirroNdin-1-carboxilato de terc-butilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88 LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C23H36F2N6O4: 593,2; encontrado: 593,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,15 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,68-8,47 (m, 2H), 7,71 -7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,18-4,07 (m, 5H), 3,90-3,53 (m, 4H), 3,16-3,09 (m, 5H), 2,42 (br s, 1H).
Ejemplo 99
2-(((3R, 5R)-1-(2-hidroxiacetilo)-5-metilpirrolidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0423]
Figure imgf000099_0002
[0424] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87) con (2R, 4R)-terc-butilo 4-hidroxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2; encontrado: 571,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,13 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,72 - 7,39 (m, 2H), 6,99 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,77 -4,36 (m, 4H), 4,19-4,14 (m, 2H), 4,07 - 3,74 (m, 4H), 3,69-3,56 (m, 5H), 3,30 -3,02 (m, 4H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,19 -1,94 (m, 2H).
Ejemplo 100
2-(((3R, 5S)-1-(2-hidroxiacetMo)-5-metMpirroNdm-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0425]
Figure imgf000100_0001
[0426] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87) con (2S, 4R)-terc-butilo 4-hidroxi-2-metilpirrolidina-1-carboxilato, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo-88. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,2; encontrado: 571,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,69 - 7,40 (m, 3H), 6,97 (brs, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,70­ 4,52 (m, 4H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,94-3,81 (m, 3H), 3,64-3,57 (m, 5H), 3,16-3,09 (m, 6 H), 2,47-2,31 (m, 3H), 2,21­ 1,92 (m, 2H).
Ejemplo 101
2-(((3R,4S)-4-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0427]
Figure imgf000100_0002
[0428] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5,-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87) con (3S, 4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo -88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H31FN8O4: 575,2; encontrado: 575,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8 ,68- 8,34 (m, 2H), 7,63-7,61 (m, 3H), 7,07-7,02 (m, 2H), 5,77 - 5,26 (m, 3H), 4,81­ 4,46 (m, 4H), 4,44 (s, 2H), 4,22 - 3,67 (m, 8H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 2H).
Ejemplo 102
2-(((1R, 4S, 6S)-2-(2-hidroxiacetMo)-2-azabicido[2,2,1]heptano-6-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0429]
Figure imgf000100_0003
[0430] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87) con (1R, 4S, 6S)-terc-butilo 6-hidroxi-2-azabiciclo[2,2,1]heptano-2-carboxilato, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo 88. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34N8O4: 583,2; encontrado: 583,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,05 (s, 2H), 4,97 - 4,64 (m, 4H), 4,64 - 4,35 (m, 3H), 4,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 3H), 3,38- 3,16 (m, 4H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,69 (d, J = 26,3 Hz, 2H), 2,21 -1,98 (m, 1H), 1,86 - 1,48 (m, 4H).
Ejemplo 103
(R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0431]
Figure imgf000101_0001
[0432] A la solución de (R)-5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo (100 mg), 0,23 mmol), ácido glicólico (34 mg, 0,45 mmol), HATU (171 mg, 0,45 mmol) en diclorometano (6 ml). Se añadió DIPEA (0,471 ml, 2,7 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-eSi+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H27N7O4: 502,2; encontrado: 502,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 7,75 - 7,41 (m, 3H), 6,99 (br s, 2H), 5,47 - 5,25 (m, 1H), 4,87 -4,75 (m, 1H), 4,14 - 3,91 (m, 2H), 3,88- 3,55 (m, 7H), 3,55 - 3,33 (m, 1H), 3,10 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,37-2,06 (m, 2H).
Ejemplo 104
2-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0433]
Figure imgf000101_0002
[0434] Para un vial de microondas de tamaño apropiado, 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg, 0,144 mmol), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (41 mg, 0,159 mmol) y carbonato de sodio (69 Se agregaron mg, 0,66 mmol), 1,4-dioxano y agua. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg) y la solución se calentó a 95°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto 2-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 20Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,68-7,55 (m, 2H), 7,48-7,4 (m, 1H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,82-2,85 (m, 8H)). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2; encontrado: 444,2
Ejemplo 1053-metoxi-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0435]
Figure imgf000102_0001
[0436] Para un vial de microondas de tamaño apropiado, 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg, 0,144 mmol), 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (41 mg, 0,159 mmol) y carbonato de sodio (69 mg, 0,66 mmol), 1,4-dioxano y agua se agregaron. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg) y la solución se calentó a 95°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto 3-metoxi-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,22 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,26 - 8,01 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 4,70 (d, J = 6,9 Hz, 4H), 4,49-4,28 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,80-2,85 (m, 8H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25N7O2: 444,2; encontrado: 444,1
Ejemplo 106
5-(4-((4-((1H-imidazol-1-ilo)metilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4)-ilo)oxi)benzonitrilo.
[0437]
Figure imgf000102_0002
[0438] Para un vial de microondas de tamaño apropiado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,158 mmol) y 4-((1H-imidazol-1-ilo)metilo)anilina (33 mg, 0,189 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 ml) y W,W-dimetilformamida (1,5 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones limpias se vertieron en una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir 5-(4-((4-((1H-imidazol-1-ilo)metilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,37 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,82-7,68 (m, 3H), 7,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,97-4,9 (m, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H23N7O2: 454,19; encontrado: 454,1, Ejemplo 107
(R)-5-(4-((4-(2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4)-ilo)oxi)benzonitrilo.
[0439]
Figure imgf000103_0001
[0440] A un vial de microondas de tamaño apropiado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,158 mmol), (R)-(4-(4-aminofenilo) morfolin-2-ilo)metanol (39 mg, 0,189 mmol) y N-etilo-N-isopropilpropano-2-amina (0,137 ml, 0,789 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (3 ml) y se calentaron a 80°C durante 20 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración. Los sólidos se suspendieron y se agitaron con acetonitrilo durante 1 hora y luego se filtraron para producir el residuo (R)-5-(4-((4-(2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,22 - 9,97 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (q, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,0- 6,89 (m, 2H), 4,94-4,88 (m, 1H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,99 - 3,89 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,69 - 3,35 (m, 10H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H28N6O4: 489,22; encontrado: 489,1. Ejemplo 108
5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1 -No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
[0441]
Figure imgf000103_0002
[0442] A un vial de microondas de tamaño apropiado, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (50 mg, 0,158 mmol), 1-(4-aminofenilo)-3-metilpirrolidin-3-ol (36 mg, 0,189 mmol) y N-etilo-N-isopropilpropano-2-amina (0,137 ml, 0,789 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (3 ml) y se calentaron a 80°C durante 20 minutos. Después de enfriarse a temperatura ambiente, los sólidos se recogieron por filtración. El residuo se purificó por HPLC preparativa (10-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético). Las fracciones limpias se vertieron en una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajeron con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para producir 5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilpirrolidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,1 - 9,92 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,58- 8,47 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,5-7,4 (m, 2H), 6,4-6,52 (m, 2H), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,89-3,83 (m, 2H), 3,57 - 3,47 (m, 2H), 3,39-3,22 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,9-1,85 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,34 (s, 3H)). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H28N6O3: 473,2; encontrado: 473,2.
Ejemplo 109
5-(4-((2-metilo-4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0443]
Figure imgf000104_0001
[0444] A un vial de microondas de 5 ml, 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (53 mg, 0,167 mmol), 2-metilo-4-morfolinoanilina (32 mg, 0,167 mmol) y DIPEA (0,12 ml, 0,789 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (2 ml) y se calentaron en microondas a 80°C durante 20 minutos. El residuo se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 10-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones limpias se liofilizaron para dar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H28N6O3: 473,2; encontrado: 473,21H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,59 (br, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,34 (brs, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 6,54 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,84 (m, 2H), 3,73 - 3,70 (m, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,10 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,01 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 110:
2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(tetrahidrofurano-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0445]
Figure imgf000104_0002
[0446] Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,188 mmol) y dihidrofurano-3 (2H)-ona (16 mg, 0,188 mmol) en 1 ml de DCM se trató con y AcOH (14 mg, 0,226 mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (60 mg, 0,283 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con una solución sat. de NaHCO3, La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con 5% -95% de agua/acetonitrilo (0,1% v/v de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se agruparon y se liofilizaron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(tetrahidrofurano-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como mezcla de diastereoisómeros. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 810,11 (d, J = 11 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 4,95 - 5,03 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,70 - 3,82 (m, 2H), 3,35 -3,65 (m, 7H), 3,14 (s, 4H), 3,05 - 3,11 (m, 1H), 2,40 (s, 4H), 1,94-2,03 (m, 2H), 1,80 - 1,89 (m, 1H), 1,70 - 1,80 (m, 1H). ES/MS 601,4 (M+H+).
Ejemplo 111: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0447]
Figure imgf000104_0003
[0448] Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (290 mg, 0,547 mmol) y oxetano-3-ona (39 mg, 0,547 mmol) en 2 ml de DCM se trató con AcOH (38 uL, 0,656 mmol). Después de 5 minutos de agitación, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (173 mg, 0,82 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se neutralizó con una solución sat. Solución de NaHCO3, La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con 5%-95% de agua/acetonitrilo (0,1% v/v de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se agruparon y se liofilizaron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. ES/MS 587,3 (M+H+).
Ejemplo 112:
2-(((3R)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0449]
Figure imgf000105_0001
[0450] El ácido I-piroglutámico (26 mg, 0,20 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (84 mg, 0,221 mmol). Después de agitarse durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (110 mg, 0,20 mmol) y DIEA (51 uL, 0,30 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y solución de Na2CO32M. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando 2-(((3R)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi) 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DM-SO-da) 810,11 (d, J = 26,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,48 (m, 2H), 7,72 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 5,04 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,58 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 1H), 3,44 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,31 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,10 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 1,99 (s, 1H). ES/MS 642,4 (M+H+).
Ejemplo 113: 2-(((3R)-3-f) uoro-1-((R)-5-oxopirro)idma-2-carbonato))piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0451]
Figure imgf000105_0002
[0452] El ácido (R)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (17 mg, 0,13 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (53 mg, 0,14 mmol). Después de agitarse durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (71 mg, 0,13 mmol) y DIEA (47 uL, 0,27 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y solución de Na2CO32M. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC eluyendo con 5% -95% de agua/acetonitrilo (0,1% v/v de ácido trifluoroacético). Las fracciones apropiadas se agruparon y se liofilizaron para proporcionar 2-(((3R)-3-fluoro-1-((R)-5-oxopirrolidina-2-carbono-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. ES/MS 642,4 (M+H+).
Ejemplo 114: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((6 oxopiperidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[0453]
Figure imgf000106_0001
[0454] Se añadió ferc-butóxido de potasio (58 mg, 0,52 mmol) a una solución de (S)-5-hidroxipiperidina-2-ona (68 mg, 0,52 mmol) en THF (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. 2-Fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,15 g) Se añadió 0,35 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 16 h. Mezcla diluida con MeCN y neutralizada a pH 7 con AcOH. El filtrado se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía en gel de sílice para dar (S)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((6-oxopiperidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H Rm N (400 MHz, DMsO-cfe) 8 10,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,48 (m, 2H), 7,70 - 7,51 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (s, 2H), 5,17 - 5,06 (m, 1H), 4,85 (m, 2H), 4,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,69 - 3,29 (m, 5H), 3,26 - 2,93 (m, 3H), 2,41 - 2,14 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,19 (m, 2H). ES/MS 527,29 (M+H+).
Ejemplo 115: 2-(((2S, 4S, 5R)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)-2-metMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0455]
Figure imgf000106_0002
[0456] El ácido glicólico (10 mg, 0,138 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (58 mg, 0,151 mmol). Después de agitarse durante 30 segundos, 2-(((2S, 4S, 5R)-5-fluoro-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (75 mg, 0,138 mmol) y DiEa (35 uL, 0,207 mmol) y la reacción se agitó a ta por 45 min. La reacción se diluyó con DCM y solución de Na2CO32M. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando 2-(((2S, 4S, 5R)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)-2-metilpiperin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 28,7 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,69 - 8,55 (m, 2H), 7,71 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 3H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 5,35 - 4,93 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35 - 4,26 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,72 - 3,58 (m, 1H), 3,49 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,22 -3,13 (m, 5H), 2,46 (s, 4H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,07 - 1,89 (m, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,34 - 1,25 (m, J = 11 Hz, 6H). ES/MS 603,3 (M+H+).
Ejemplo 116: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0457]
Figure imgf000107_0001
[0458] El ácido I-piroglutámico (26 mg, 0,20 mmol) se recogió en 1 ml de DMF y se trató con HATU (84 mg, 0,221 mmol). Después de agitarse durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina- Se añadieron 1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (110 mg, 0,20 mmol) y DIEA (51 uL, 0,30 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y solución de Na2CO32M. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando 2-(((3R)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi) 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DM-SO-da) 810,13 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,76 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 9,2, 6,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 5,37 (s, 1H), 4,63 (dd, J = 7,1, 2,8 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 - 4,05 (m, 1H), 3,95 - 3,84 (m, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,44 (q, J = 5,8, 5,0 Hz, 1H), 3,12 (s, 5H), 2,46 -2,27 (m, 5H), 2,11 (m, 3H), 2,07 -1,76 (m, 2H). ES/MS 660,42 (M+H+).
Ejemplo 117: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-6-oxopiperidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0459]
Figure imgf000107_0002
[0460] El ácido (S)-6-oxopiperidina-2-carboxílico (30 mg, 0,21 mmol) se recogió en 2 ml de DMF y se trató con HATU (86 mg, 0,23 mmol). Después de agitarse durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y DIEA (48 mg, 0,38 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y solución de Na2CO32M. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-6-oxopiperidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 6,95 (s, 2H), 5,13 (s, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,55 - 4,23 (m, 1H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,98- 3,10 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,14 -2,08 (m, 2H), 1,95 -2,04 (m, 1H), 1,91 -1,56 (m, 4H). ES/MS 656,3 (M+H+).
Ejemplo 118: 2-(((3R,4S)-1-(1,1-dioxidoisotiazoMdma-3-carbomlo)-3-fluoropiperidma-4-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0461]
Figure imgf000108_0001
[0462] 1,1 -Dióxido de ácido (+/-)-isotiazolidina-3-carboxílico (34 mg, 0,21 mmol) se recogió en 2 ml de DMF y se trató con HATU (84 mg, 0,23 mmol). Después de agitarse durante 30 segundos, 2-(((3R,4S)-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y DIEA (48 uL, 0,28 mmol) se añadieron y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La reacción se diluyó con DCM y solución de Na2CO32M. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando 2-(((3R,4S)-1-(1,1-dioxidoisotiazolidina-3-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como una mezcla de epímeros. 81H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (d, J = 26,4 Hz, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 2H), 7,24 (d, J = 40,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,17 - 4,96 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,26 -4,11 (m, 1H), 3,64 - 3,56 (m, 0H), 3,51 - 3,32 (m, 2H), 3,13 (s, 5H), 2,41 (m, 3H), 2,13 - 2,07 (m, 2H), 1,98 (s, 1H), 1,91 -1,56 (m, 4H). ES/MS 678,37 (M+H+).
Ejemplo 119: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-metMpiperazma-1-carbono)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0463]
Figure imgf000108_0002
[0464] Se trató una solución de ácido glicólico (12 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de DMF con HATU (61 mg, 0,16 mmol) y se agitó durante 30 segundos. Se añadió DIEA (37 ml, 0,218 mmol), seguido de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-metilpiperazina-1-)carbonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (75 mg, 1,45 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se recogió en THF y se cargó en gel de sílice. La purificación por cromatografía en gel de sílice proporcionó la glicolamida deseada. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 8 10,55 (s, 1H), 8,86 (m, 1H), 8,60 (dd, J = 6,5, 2,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,7, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,75 - 4,60 (m, 1H), 4,18- 4,04 (m, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,74 - 3,07 (m, 4H), 2,52 (s, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,33 (m, 3H), 2,01 -1,94 (m, 1H). ES/MS 575,1 (M+H+).
Ejemplo 120: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina)-1-carbonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0465]
Figure imgf000108_0003
[0466] El compuesto del título se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 119. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 810,54 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8 ,68- 8,52 (m, 2H), 7,84 (d), J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,33 (m, 2H), 5,13 (d, J = 21,8 Hz, 2H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,52 - 4,29 (m, 1H), 4,23 - 3,83 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 2,33 (s, 5H), 1,97 (s, 1H), 1,41 - 1,24 (m, 1H), 1,24 -1,12 (m, 4H). ES/MS 589,1 (M+H+).
Ejemplo 121: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)amino)benzonitrilo
[0467]
Figure imgf000109_0001
[0468] A una solución de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-tetrahidro-2H-pirano-4-amina (38 mg, 0,28 mmol) se añadió en un vial de microondas de 5 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a 150°C. Después de 2 h, se añadió tetrahidro-2H-pirano-4-amina (3,0 equiv.) en NMP (1 ml) y se calentó a 150°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N8O2: 513,6; encontrado: 513,2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,01 (brs, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,1, 2,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 6,54 (d, J = 8,0 Hz, NH), 4,74 (m, 4H), 4,03 - 3,88 (m, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 4H), 3,20 - 3,00 (m, 4H), 1,90 - 1,82 (m, 4H), 1,70 - 1,64 (m, 4H).
Ejemplo 122: 2-((4-metoxicidohexMo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-Mo)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzonitrilo
[0469]
Figure imgf000109_0002
[0470] A una solución de 4-metoxiciclohexanol (45 mg, 0,35 mmol) en Me-THF (5,0 ml) a 0°C se le añadió una solución de ferc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,35 ml, 0,35 mmol). Después de 45 minutos a 0°C, 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin Se añadió 2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,232 mmol) y se calentó a 60°C. Después de 16 H, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (1,0 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como mezcla de isómeros. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C36H35N7O3: 542,6; encontrado: 542,2.
Ejemplo 123: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-3-hidroxi-2-metilpropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0471]
Figure imgf000110_0001
[0472] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-il)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) en DMF (3,0 ml) se añadió sal sódica del ácido (S)-3-hidroxi-2-metilpropanoico (24 mg, 0,18 mmol), HATU (72 mg, 0,19 mmol) y TEA (0,02 mL, 0,18 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,7; encontrado: 617,3 Ejemplo 124: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-hidroxi-2-metilpropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0473]
Figure imgf000110_0002
[0474] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) en DMF (3 ml) se añadió sal de sodio del ácido (R)-3-hidroxi-2-metilpropanoico en (24 mg, 0,18 mmol), HATU (72 mg, 0,19 mmol) y TEA (0,02 mL, 0,18 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,7; encontrado: 617,3 Ejemplo 125: (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0475]
Figure imgf000110_0003
[0476] Paso 1: A una solución de (R)-ferc-butilo-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato (51 mg, 0,26 mmol) en Me-THF (2,0 ml) a 0°C se le añadió una solución de ferc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,4 ml, 0,4 mmol). Después de 45 minutos a 0°C, 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) se añadió y se calentó a 60°C. Después de 16 H, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (0,6 ml) y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-pivaloilpiperidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0477] Paso 2: Los sólidos crudos de la etapa anterior se diluyeron con DCM/TFA (6,0 ml, 1:1) y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con dCm . Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para dar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-3-iloxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0478] Paso 3: A la amina bruta anterior (del paso 2, 45 mg, 0,09 mmol) en DMF (1,0 mL) se le añadió ácido glicólico (13 mgS, 0,18 mmol), HATU (67 mgS, 0,18 mmol) y DIPEA. (0,07 mL, 0,4 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,6; encontrado: 571,4
Ejemplo 126: 2-(((R)-1-((S)-2-hidroxipropanofl)piperidma-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No))piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0479]
Figure imgf000111_0001
[0480] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 125 (paso 3) usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico en lugar de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,7; encontrado: 585,3
Ejemplo 127:(s)-2-((1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0481]
Figure imgf000111_0002
[0482] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 125 (paso 1) usando(s)-ferc-butilo-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato en lugar de (R)-ferc-butilo-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,6; encontrado: 571,3
Ejemplo 128: 2-(((S)-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0483]
Figure imgf000112_0001
[0484] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 125 (paso 1) usando (S)-terc-butilo 3-hidroxipiperidina-1-carboxilato en lugar de (R)-terc-butilo-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato y usando ácido (S)-2-hidroxipropanoico en lugar de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N3O4: 585,7; encontrado: 585,3
Ejemplo 129: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-piperidma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0485]
Figure imgf000112_0002
[0486] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-l)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido (S)-1-(tercbutoxicarbonilo)piperidina-2-carboxílico (30 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml, 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H40FN9O3: 642,7; encontrado: 642,2
Ejemplo 130: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-pirroNdma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0487]
Figure imgf000112_0003
[0488] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-l)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N-Boc-D-prolina (28 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2H, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml, 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H33FN9O3: 628,7; encontrado: 628,2
Ejemplo 131: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-pipendma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0489]
Figure imgf000113_0001
[0490] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-il)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió (S)-1-(tercbutoxicarbonilo)piperidina-2-ácido carboxílico (30 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml. 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H40FN9O3: 642,7; encontrado: 642,2
Ejemplo 132: 2-(((3R,4S)-1-((R)-4,4-difluoropirroMdma-2-carbomlo)-3-fluoropiperidma-4-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo:
[0491]
Figure imgf000113_0002
[0492] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-l)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N-Boc-4,4-difluoro-L-prolina (33 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml. 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36F3N9O3: 664,7; encontrado: 664,2 Ejemplo 133: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-pirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0493]
Figure imgf000113_0003
[0494] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-l)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió N-Boc-D-prolina (28 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM/TFA (3 ml. 2:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se evaporó luego a presión reducida y se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O3: 628,7; encontrado: 628,3
Ejemplo 134: (S)-3-((1-(2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0495]
Figure imgf000114_0001
[0496] Paso 1: A una suspensión de resina de trifenilfosfina (1,7 g) en THF (6 ml), 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo) se añadió benzonitrilo (400 mg, 1,632 mmol) en THF (10 ml) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,41 ml, 2,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (411 mg, 2,04 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 16 h, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con THF y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice (EtOAc al 5-50%/Hexanos) para proporcionar terc-butilo-4-(3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2). -di- oxaborolan-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato.
[0497] Paso 2: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (135 mgs, 0,39 mmol), 4-(3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (167 mgS, 0,39 mmol), carbonato de potasio (48 mgs, 0,78 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (36 mgs) en dioxano/agua (9 ml, 2:1) se calentaron durante 1 hora a 105°C. La mezcla bruta se diluyó luego con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con 1N HCl. La capa acuosa se basificó luego a pH ~7-8 con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO4). La filtración, seguida de la concentración de la capa orgánica, dio 4-(3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-5-cianofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo que se usó adicionalmente sin purificación. '
[0498] Paso 3: A 4-(3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-5-cianofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en DCM (3,0 ml), se añadió TFA (1,0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para dar 3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-5-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo que se usó adicionalmente sin purificación.
[0499] Paso 4: A una solución de 3-(4-cloro-6-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-5-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió ácido L-láctico (12 mg, 0,14 mmol), HATU (52 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (0,06 ml, 0,30 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,7; encontrado: 585,3
Ejemplo 135: 2-(((3R,4S)-1-(3,5-dimetilo-1H-pirazol-4-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0500]
Figure imgf000115_0001
[0501] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 3,5-dimetilo-1H-pirazol-4-carboxílico (19 mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H37FN10O3: 652,7; encontrado: 653,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,74 (brs, 1H), 10,24 - 10,09 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,67 - 7,43 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 5,26 - 5,01 (m, 3H), 4,76 (m, 4H), 4,44 (m, 1H), 4,27 - 3,61 (m, 5H), 3,59 - 3,40 (m, 2H), 3,10 - 2,88 (m, 4H), 2,50 (s, 6 H), 2,02 - 1,97 (m, 2H).
Ejemplo 136: 2-(((3R,4S)-1-(5-cloro-1H-pirazol-4-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0502]
Figure imgf000115_0002
[0503] En una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió ácido 5-cloro-1H-pirazol-4-carboxílico (19 ml) mg, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (5-65% acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H32CFN10O3: 659,1; encontrado: 659,3
Ejemplo 137: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxo-1,2-dihidropiridma-4-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0504]
Figure imgf000115_0003
[0505] En una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1 ml) se añadió ácido 2-hidroxisonicotínico (18 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y TEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H34FN9O4: 652,7; encontrado: 652,3_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,71 (brs, 1H), 10,19 (d, J = 24,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,05 (m, 3H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,26 - 5,03 (m, 3H), 4,82 -4,72 (m, 4H), 4,42-4,35 (m, 2H), 3,63 - 3,41 (m, 4H), 3,3-3,30 (m, 2H), 3,10-2,9 (m, 4H), 2,15 -1,85 (m, 2H).
Ejemplo 138: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0506]
Figure imgf000116_0001
[0507] A la solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (65 mg, 0,12 mmol), ácido 2-cianoacético (20 mg, 0,24 mmol), HATU (58 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,26 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC prep. (5-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H32FN9O3: 598,3: encontrado: 598,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,14 - 6,90 (m, 2H), 5,24 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,55 - 4,26 (m, 2H), 4,25 - 3,81 (m, 4H), 3,74 -3,49 (m, 1H), 3,31 (ddt, J = 24,2, 18,0, 12,8 Hz, 2H), 3,19 -2,83 (m, 4H), 2,10 -1,79 (m, 2H).
Ejemplo 139: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanofl)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0508]
Figure imgf000116_0002
[0509] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 3-hidroxipropanoico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3: encontrado: 603,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,39 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 5,22 - 4,87 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,49-4,23 (m, 1H), 4,09 (td, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 3,91 - 3,70 (m, 1H), 3,62 (q, J = 10,1, 8,4 Hz, 3H), 3,49 - 3,27 (m, 1H), 3,24 - 2,81 (m, 5H), 2,67 - 2,36 (m, 4H), 2,05 - 1,68 (m, 2H).
Ejemplo 140: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-hidroxicidopropanocarbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0510]
Figure imgf000117_0001
[0511] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 1-hidroxicidopropanocarboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4)-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H35FN8O4: 615,3: encontrado: 615,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,40 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 5,25 -4,88 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,41 (s, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,46 (s, 4H), 3,04 (s, 5H), 1,96 (s, 2H), 1,14 - 0,61 (m, 4H).
Ejemplo 141: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirrol-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0512]
Figure imgf000117_0002
[0513] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 1-(terc-butoxicarbonilo)-1H-pirrol-2-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H34F9O3: 624,3: encontrado: 624,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,49 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 10,31 - 10,06 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 6,89 (td, J = 2,8, 1,4 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 6,12 (q, J = 2,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,07 (m, 2H), 4,77 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,48 (t, J = 15,0 Hz, 3H), 4,37 - 4,08 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 31,2, 14,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,13 - 2,91 (m, 5H), 2,14 -1,87 (m, 2H).
Ejemplo 142: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-imidazol-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0514]
Figure imgf000117_0003
[0515] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 1H-imidazol-2-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3 ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H33FN10O3: 625,3: encontrado: 625,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 11,3 Hz, 3H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 7,05 (s, 2H), 5,71 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 5,17 (td, J = 46,5, 45,7, 12,7 Hz, 3H), 4,91 - 4,70 (m, 5H), 4,49 (d, J = 37,3 Hz, 3H), 4,30 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 31,3, 14,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 37,2 Hz, 1H), 3,67 - 3,42 (m, 1H), 3,28 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,19 -1,83 (m, 3H), 1,23 (q, J = 7,1, 6,6 Hz, 1H).
Ejemplo 143: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-tN azol-5-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0516]
Figure imgf000118_0001
[0517] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en su lugar del ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H32FN11O3: 626,3: encontrado: 626,51H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8 ,68- 8,41 (m, 3H), 7,62 (t, J = 12,4 Hz, 4H), 7,19 - 6,91 (m, 2H), 5,30 - 4,94 (m, 3H), 4,87 -4,65 (m, 5H), 4,65 - 4,21 (m, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,53 (dd, J = 31,0, 14,3 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,08 (s, 5H), 2,17-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 144: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0518]
Figure imgf000118_0002
[0519] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en su lugar del ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H32FN11O3: 626,3: encontrado: 626,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 -8,44 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,63 (t, J = 10,0 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (dd, J = 50,3, 23,7 Hz, 3H), 4,75 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,62 - 4,24 (m, 3H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 34,4, 17,7 Hz, 2H), 3,35 -3,18 (m, 2H), 3,02 (d, J = 36,8 Hz, 2H), 2,17 - 1,82 (m, 2H).
Ejemplo 145: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-5-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0520]
Figure imgf000119_0001
[0521] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento de ácido 1H-pirazol-5-carboxílico para 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,3-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H33FN10O3: 625,3: encontrado: 625,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,18 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,42 (m, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,62 (t, J = 11,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,28- 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,61 - 4,17 (m, 2H), 3,94 - 3,37 (m, 4H), 3,15 (s, 5H), 1,98 (d, J = 36,7 Hz, 2H).
Ejemplo 146: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0522]
Figure imgf000119_0002
[0523] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 1H-imidazol-5-carboxílico a 2-(((3R,4s)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H33FN10O3: 625,3: encontrado: 625,4
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 19,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,30 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,63 (t, J = 9,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 4,94 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,41 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 3,24 (s, 8H), 2,05 (t, J = 7,4 Hz, 2H).
Ejemplo 147: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metNo-1H-1,2,3-tN azol-4-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0524]
Figure imgf000119_0003
[0525] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 138 mediante el acoplamiento del ácido 1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico a 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina).-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H34FN11O3: 640,3: encontrado: 640,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,28 10,09 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,55 (m, 2H), 8,52 (s, 2H), 7,74 - 7,49 (m, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,10 (dd, J = 49,4, 20,3 Hz, 3H), 4,76 (d), J = 6,6 Hz, 4H), 4,68- 4,25 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,98- 3,61 (m, 5H), 3,18 (dt, J = 47,1, 25,8 Hz, 5H), 2,18- 1,81 (m, 2H).
Ejemplo 148: 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0526]
Figure imgf000120_0001
[0527] Paso 1: 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (154 mg, 0,46 mmol) se añadió Me-THF (9 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió ferc-butóxido de potasio (73 mg) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (200 mg, 0,46 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM, se detuvo con agua (5-8 ml) y la mezcla se adsorbió sobre gel de sílice, el disolvente se concentró hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38F2N8O4: 649,3; encontrado: 649,2
[0528] Paso 2: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (90 mg) se disolvió en 20% de TFA/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30F2N8O2: 549,2: encontrado: 549,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8 ,68- 8,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,42 (ddt, J = 12,8, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,75 (qq, J = 13,4, 6,5, 5,6 Hz, 6 H), 3,39-2,99 (m, 7H), 2,27 (ddd, J = 78,6, 13,0, 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 149 y Ejemplo 150:(s)-2-((3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo y (R)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0529]
Figure imgf000120_0002
[0530] Mezclas racémicas. El Ejemplo 148 se separó mediante separación quiral utilizando una columna quiral para proporcionar los compuestos del título y la estereoquímica se asignó de forma provisional. Pico A: LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C28H30F2N8O2549,2,2: encontrado: 549,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,46 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,42 (ddt, J = 12,8, 7,9, 3,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 3,75 (qq, J = 13,4, 6,5, 5,6 Hz, 6H), 3,39 - 2,99 (m, 7H), 2,27 (ddd, J = 78,6, 13,0, 7,2 Hz, 2H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30F2N8O2549,2,2: encontrado: 549,4
Ejemplo 151: 2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0531]
Figure imgf000121_0001
[0532] A la solución de 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (75 mg, 0,14 mmol), ácido 2-hidroxiacético (21 mg, 0,27 mmol), HATU (103 mg, 0,27 mmol) en DMF (4 Se añadió DIPEA (0,28 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC prep. (5-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar 2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H32F2N8O4: 607,2: encontrado: 607,4_1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,20 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,41 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 10,4 Hz, 3H), 5,36 (ddd, J = 12,7, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,42 (s, 1H), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 3,96 -3,31 (m, 6 H), 3,15 (s, 5H), 2,06 (d, J = 64,9 Hz, 2H).
Ejemplo 152 y 153:(s)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo y (R)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0533]
Figure imgf000121_0002
[0534] Mezclas racémicas. El Ejemplo 151 se separó por separación quiral utilizando una columna quiral para obtener los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A: .LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32F2N8O4: 607,2: encontrado: 607,4, Pico B LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32F2N8O4: 607,2: encontrado: 607,4
Ejemplo 154: 2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0535]
Figure imgf000121_0003
[0536] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido (S)-2-hidroxipropanoico a 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,2: encontrado: 621,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,57 - 4,32 (m, 3H), 4,17-3,61 (m, 8H) 3,15 -2,92 (m, 3H), 2,23 - 1,80 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 155 y Ejemplo 156: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanofl)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrilo y 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0537]
Figure imgf000122_0001
[0538] Mezclas racémicas. El Ejemplo 154 se separó por separación quiral utilizando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O3620,3: encontrado: 620,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 5,45 - 5,29 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,57 - 4,32 (m, 3H), 4,24 - 3,49 (m, 8H), 3,15 - 2,92 (m, 3H), 2,23 - 1,80 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O3621,3: encontrado: 621,4
Ejemplo 157: 2-((3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoilo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0539]
Figure imgf000122_0002
[0540] El compuesto del título se preparó como una mezcla de isómeros siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido (R)-2-hidroxipropanoico a 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,2: encontrado: 621,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,51 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,49 - 5,26 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 5H), 4,49 (q, J = 9,1, 7,7 Hz, 3H), 4,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 4,16-3,45 (m, 5H) 3,07 (s, 2H), 2,25 - 1,78 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 158 y Ejemplo 159: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoilo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo y 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxj-Propanoilo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzonitrilo
[0541]
Figure imgf000123_0001
[0542] Mezclas racémicas. El Ejemplo 154 se separó por separación quiral utilizando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O3621,3: encontrado: 621,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 21,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,51 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 5,49 - 5,26 (m, 2H), 4,77 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 5H), 4,49 (q, J = 9,1, 7,7 Hz, 3H), 4,18 (d, J = 15,8 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 45,9 Hz, 3H), 3,54 (d, J = 70,9 Hz, 3H), 3,07 (s, 2H), 2,25 - 1,78 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N9O3621,3: encontrado: 621,4
Ejemplo 160:(s)-2-((1-(2-cianoacetilo)-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0543]
Figure imgf000123_0002
[0544] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 2-cianoacético a (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31F2N9O3: 616,3: encontrado: 616,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 20,9, 10,5 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,37 (ddd, J = 12,6, 8,4, 4,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,40 (s, 1H), 4,16 (d, J = 38,0 Hz, 3H), 3,96 - 3,40 (m, 5H), 3,09 (d, J) = 44,1 Hz, 5H), 2,28- 1,79 (m, 2H).
Ejemplo 161:(s)-2-((3,3-difluoro-1-(3-hidroxipropanofl)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0545]
Figure imgf000123_0003
[0546] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 2-hidroxipropiónico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,3: encontrado: 621,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,21 (dd, J = 19,7, 6,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,79 - 7,51 (m, 3H), 7,04 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 5,46 - 5,26 (m, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 4,10 (td, J = 15,7, 7,7 Hz, 1H), 3,96 - 3,67 (m, 3H), 3,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 3,12 -2,90 (m, 3H), 2,56 (dt, J = 11,3, 6,4 Hz, 3H), 2,25 - 1,75 (m, 3H).
Ejemplo 162: 2-((3,3-difluoro-1-(1H-pirrol-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0547]
Figure imgf000124_0001
[0548] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 1-(terc-butoxicarbonilo)-1H-pirrol-2-carboxílico a 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H33F2N9O3: 642,3: encontrado: 642,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68 - 8,34 (m, 2H), 8,23 - 8,01 (m, 1H), 7,75 - 7,41 (m, 2H), 7,05 (ddd, J = 13,6, 6 ,6 , 3,0 Hz, 3H), 6,93 (td, J = 2,7, 1,3 Hz, 1H), 6,59 (ddd, J = 3,9, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 3,7, 2,4 Hz, 1H), 5,42 (ddt, J = 12,7, 8,3), 4,3 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,30 (td, J = 15,2, 6,6 Hz, 1H), 4,13 - 3,37 (m, 7H), 3,03 (s, 4H), 2,21 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 15,2 Hz, 1H).
Ejemplo 163: 2-((3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0549]
Figure imgf000124_0002
[0550] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 16 acoplando ácido 1H-imidazol-2-carboxílico a 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H32F2N10O3: 643,3: encontrado: 643,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 - 10,06 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,44 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 28,2, 10,3 Hz, 3H), 7,21 (s, 2H), 7,11 - 6,91 (m, 3H), 5,45 (d, J = 19,6 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 18,3 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,36 (d, J = 47,4 Hz, 2H), 4,02 (dd, J = 19,6, 12,1 Hz, 1H), 3,92 - 3,57 (m, 2H), 3,17 (d, J = 101,5 Hz, 4H), 2,78 (s, 1H), 2,27 (d, J = 32,5 Hz, 1H), 2,13 -1,85 (m, 1H).
Ejemplo 164: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-pirazol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0551]
Figure imgf000125_0001
[0552] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 1H-pirazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C32H32F2N10O3: 643,3: encontrado: 643,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 813,30 (s, 1H), 10,20 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,41 (m, 2H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,50 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 6,68 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,35 (d, J = 52,6 Hz, 3H), 4,10 -3,55 (m, 4H), 3,09 (d, J = 48,5 Hz, 5H), 2,25 (d, J = 45,3 Hz, 1H), 2,02 (d, J = 37,2 Hz, 1H).
Ejemplo 165: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-tN azol-5-carbomlo)piperidma-4-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0553]
Figure imgf000125_0002
[0554] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31F2N11O3: 644,3: encontrado: 644,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 - 10,05 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,46 (m, 2H), 7,76 - 7,49 (m, 4H), 7,16 -6,93 (m, 3H), 5,44 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,57 -4,19 (m, 3H), 3,98 (d, J = 25,7 Hz, 2H), 3,91 - 3,58 (m, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,05 (s, 5H), 2,23 (s, 1H), 2,13-1,88 (m, 1H).
Ejemplo 166: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(4H-1,2,4-tN azol-3-carbomlo)piperidma-4-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0555]
Figure imgf000125_0003
[0556] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31F2N11O3: 644,3: encontrado: 644,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,16 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,64 - 8,40 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 26,9, 10,9 Hz, 4H), 7,01 (d, J = 10,9 Hz, 3H), 5,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,46 - 4,16 (m, 2H), 3,97 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,83 - 3,28 (m, 3H), 3,04 (d, J = 45,8 Hz, 6 H), 2,17 (dd, J = 12,9, 6,7 Hz, 1H), 1,94 (d, J = 10,3 Hz, 1H).
Ejemplo 167: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo:
[0557]
Figure imgf000126_0001
[0558] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 151 mediante el acoplamiento del ácido 1H-imidazol-5-carboxílico a (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31F2N11O3: 643,3: encontrado: 643,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8 ,68- 8,48 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 24,6, 11,0 Hz, 4H), 7,06 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 5,41 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,77 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 5H), 4,46 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,31-3,62 (m, 5H), 3,43-2,98 (s, 6 H), 2,21 (s, 1H), 2,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H).
Ejemplo 168: 2-((((2R,4S)-1-(2-hidroxiacetilo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0559]
Figure imgf000126_0002
[0560] Se añadió 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo (55 mg, 0,25 mmol) Me-THF (4,6 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió ferc-butóxido de potasio (31 mg, 0,28 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM y se detuvo con agua (5 ml). La mezcla se adsorbió en gel de sílice, el disolvente se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-2-metilpiperidina-1 -carboxilato de (2R,4S)-ferc-butilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H42N8O4: 627,3; encontrado: 627,4
[0561] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (4R, 4S)-terc-butilo se disolvió (98 mg, 0,15 mmol) en 20% de TFA/Dc M (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(((2R,4S)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. El residuo seco se usó para la siguiente etapa LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34N8O2: 527,2; encontrado: 527,4
[0562] A la solución de 2-(((2R,4S)-2-metilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (75 mg, 0,14 mmol), (ácido 2-hidroxiacético (22 mg, 0,28 mmol), hAt U (108 mg, 0,28 mmol) en d Mf (4 ml) se añadió DIPEA (0,29 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (acetonitrilo al 5,95%). en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar 2-(((2R,4S)-1-(2-hidroxiacetilo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N8O4: 585,3: encontrado: 585,5_1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,17 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 - 8,41 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,08 (tt, J = 10,7, 4,5 Hz, 1H), 4,87 -4,64 (m, 6 H), 4,44 (s, 1H), 4,25 - 3,96 (m, 2H), 3,94 - 3,33 (m, 4H), 3,16-3,04 (m, 6 H), 2,27 - 1,96 (m, 2H), 1,49 (d, J = 196,6 Hz, 5H).
Ejemplo 169: 2-(((2S, 4S)-1-(2-hidroxiacetMo)-2-metNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No))piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0563]
Figure imgf000127_0001
[0564] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S, 4S)-terc-butilo para 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N8O4: 585,3: encontrado: 585,4,4_1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 5,19 -5,05 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,43 (s, 2H), 4,08 (s, 6 H), 3,05 (s, 6 H), 1,94 (s, 4H), 1,30 (s, 3H).
Ejemplo 170: 2-((1-(2-hidroxiacetNo)-3-metNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0565]
Figure imgf000127_0002
[0566] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo el 4-hidroxi-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N8O4: 585,3: encontrado: 585,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,17 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,74 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 4,91 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 4,57 (s, 1H), 4,24 - 4,01 (m, 3H), 3,95 - 3,57 (m, 4H), 3,35 - 2,78 (m, 8H), 2,21 - 2,03 (m, 1H), 2,01 -1,77 (m, 1H), 1,65 - 1,36 (m, 1H), 0,97 (dd, J = 12,1, 5,8 Hz, 3H).
Ejemplo 171: 2-((1-(2-hidroxiacetilo)-2,6-dimetilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0567]
Figure imgf000128_0001
[0568] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo el 4-hidroxi-2,6-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (d, J = 30,3 Hz, 1H), 8,75 (s 1H), 8,69 (s, 3H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 7,58 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,39 (s, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,71 - 3,55 (m, 1H), 3,35 (s, 1H), 3,05 (s, 4H), 2,41 -2,16 (m, 2H), 2,12 - 1,88 (m, 2H), 1,78- 1,43 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,25 (dd, J = 15,2, 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 172: 2-((3-(2-hidroxiacetNo)-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-6-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0569]
Figure imgf000128_0002
[0570] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 6-hidroxi-3-azabiciclo[3,1,1]heptano-3-carboxilato de terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34N8O4: 583,3: encontrado: 583,5_1H Rm N (400 MHz, DMSO-cfe) 810,13 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,80 - 8,64 (m, 1H), 8,61 - 8,46 (m, 2H), 7,70 - 7,39 (m, 3H), 6,99 (d, J = 19,0 Hz, 2H), 4,92 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,66 - 4,44 (m, 4H), 4,22 - 3,85 (m, 2H), 3,61 (dtq, J = 10,4, 6 ,6 , 3,4 Hz, 6 H), 3,16 -3,06 (m, 7H), 2,99 -2,88 (m, 2H), 1,81 (dt, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 1,54 - 1,30 (m, 1H), 1,18-0,96 (m, 1H).
Ejemplo 173: 2-((8-(2-hidroxiacetilo)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0571]
Figure imgf000128_0003
[0572] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo el 3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36N8O4 597,3: encontrado: 597,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,19 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,01 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,73 (s, 5H)), 4,51 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,05 (q, J = 14,9 Hz, 2H), 3,51 (s, 6 H), 3,18 2,80 (m, 3H), 2,24 - 2,03 (m, 4H), 2,03 - 1,89 (m, 3H), 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 1H).
Ejemplo 174: 2-((1-(2-hidroxiacetNo)-3,3-dimetNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0573]
Figure imgf000129_0001
[0574] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo el 4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 2H), 7,75 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 11,9, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 3H), 3,19 -2,95 (m, 5H), 2,07 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,53 (m, 1H), 1,09 - 0,89 (m, 6 H).
Ejemplo 175 y Ejemplo 176: (S)-2-((1-(2-hidroxiacetMo)-3,3-dimetNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo y (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)-3,3-dimetilpiperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0575]
Figure imgf000129_0002
[0576] Mezclas racémicas. El Ejemplo 174 se separó por separación quiral utilizando una columna quiral para producir los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente. Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,64 - 8,52 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,75 - 7,47 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 3H), 3,85 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 11,9, 5,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 4H), 3,19 - 2,95 (m, 2H), 2,07 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,53 (m, 1H), 1,09 -0,89 (m, 7H). Pico B: Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 177: 2-((5-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)-3,3-dimetilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0577]
Figure imgf000130_0001
[0578] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo 5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3: encontrado: 617,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,43 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,09 (d, J = 51,6 Hz, 1H), 4,88 (dd, J = 20,4, 9,5 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,28- 4,07 (m, 2H), 3,72 (s, 7H), 3,66 -3,52 (m, 2H), 3,32 (dd, J = 50,9, 13,3 Hz, 1H), 3,18-2,76 (m, 2H), 1,12 -0,93 (m, 6 H).
Ejemplo 178 y Ejemplo 179: 2-(((4R, 5S)-5-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)-3,3-dimetMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo y 2-((((4S, 5R)-5-fluoro-1-(2-hidroxidetilo)-3,3-dimetilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0579]
Figure imgf000130_0002
[0580] Mezclas racémicas. El Ejemplo 174 se separó por separación quiral utilizando una columna quiral para proporcionar los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente al Pico A : LCMS-ESI+ (m/z):
[m +H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3: encontrado: 617,4 Pico B: Lc Ms-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3: encontrado 617,4
Ejemplo 180: 2-((5-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)-3,3-dimetilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0581]
Figure imgf000130_0003
[0582] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168, sustituyendo el 5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C33H39FN8O4: 631,3: encontrado: 631,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 10,3 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,23 - 4,97 (m, 2H), 4,96 - 4,83 (m, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 5H), 4,49 (dd, J = 14,8, 8,9 Hz, 4H), 3,98- 3,71 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 1H), 3,27 (s, 1H), 3,06 (s, 6 H), 1,49-1,16 (m, 3H), 1,13 - 0,93 (m, 6 H).
Ejemplo 181: 2-(((2S, 4S)-1-((S)-2-hidroxipropanofl)-2-metNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0583]
Figure imgf000131_0001
[0584] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (S)-2-hidroxipropanoico. Lc-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,53 - 7,38 (m, 1H), 7,03 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,11 (s, 1H), 4,87 - 4,65 (m, 5H), 4,42 (q, J = 6,5 Hz, 3H), 3,62 (d, J = 163,6 Hz, 6 H), 3,11 (d, J = 55,0 Hz, 4H), 1,96 (d, J) = 12,0 Hz, 3H), 1,88- 1,23 (m, 4H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 182: 2-(((2S,4S)-1-((R)-2-hidroxipropanofl)-2-metNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0585]
Figure imgf000131_0002
[0586] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (R)-2-hidroxipropanoico. Lc -MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,62 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 5,20 - 5,01 (m, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,58- 4,19 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,39 (s, 1H), 3,24 -2,77 (m, 4H), 1,95 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,30 -1,10 (m, 6 H).
Ejemplo 183: 2-(((2R,4S)-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0587]
Figure imgf000131_0003
[0588] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 Ejemplo 184: 2-(((2R,4S)-1-((R)-2-hidroxipropanofl)-2-metNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0589]
Figure imgf000132_0001
[0590] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4S)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4
Ejemplo 185: 2-(((2R,4R)-1-((S)-2-hidroxipropanofl)-2-metNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0591]
Figure imgf000132_0002
[0592] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 Ejemplo 186: 2-(((2R,4R)-1-((R)-2-hidroxipropanoíl)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0593]
Figure imgf000132_0003
[0594] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento del ácido (R)-2-hidroxipropanoico. Lc-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 599,3: encontrado: 599,4 Ejemplo 187: 2-(((2S,4S)-1-(2-cianoacetilo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0595]
Figure imgf000133_0001
[0596] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H35N9O3: 594,3: encontrado: 594,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8 ,68- 8,44 (m, 2H), 7,64 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,54 - 3,92 (m, 4H), 3,81 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,09 (d, J = 44,2 Hz, 5H), 1,83 (d, J = 78,8 Hz, 4H), 1,30 (dd, J = 54,1, 8,1 Hz, 3H).
Ejemplo 188: 2-(((2S,4S)-2-metNo-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0597]
Figure imgf000133_0002
[0598] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de (2S,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y 1H-1,2, acoplamiento del ácido 3-triazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H35N11O3: 622,3: encontrado: 622,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 8,15 - 7,78 (m, 1H), 7,63 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 7,8, 3,9 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 5,14 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 6 H), 4,41 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,15 (s, 5H), 2,14 - 1,79 (m, 4H), 1,39 (t, J = 8,7 Hz, 3H).
Ejemplo 189: 2-((1-(1H-imidazol-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0599]
Figure imgf000134_0001
[0600] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo el 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-imidazol-2-carboxílico. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C32H34N10O3607,3: encontrado: 607,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (d, J = 19,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,73 - 7,47 (m, 4H), 7,22 (s, 2H), 7,06 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 5,05 (dP, J = 7,3, 3,3 Hz, 1H), 4,87 -4,71 (m, 5H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 3,64 (s, 1H), 3,10 (s, 6 H), 2,07 (s, 2H), 1,77 (d, J = 12,9 Hz, 2H). Ejemplo 190: 2-((1-(1H-pirrol-2-carbomlo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0601]
Figure imgf000134_0002
[0602] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo el 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-pirrol-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H35N9O3 606,3: encontrado: 606,4 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 89,63 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,86 (m, 3H)), 6,56 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 6,35 - 6,21 (m, 2H), 4,89 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,78­ 4,60 (m, 4H), 4,09 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,67 - 3,51 (m, 1H), 3,27 (s, 4H), 2,05 (dd, J = 8,9, 3,9 Hz, 4H), 1,28 (s, 2H), 0,95 -0,73 (m, 2H).
Ejemplo 191: 2-((1-(1H-pirrol-3-carbomlo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0603]
Figure imgf000134_0003
[0604] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo el 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido 1H-pirrol-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H35N9O3606,3: encontrado: 606,41H RMN (400 MHz, DMSO de) 810,18 (d, J = 24,5 Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 8,66 a 8,46 (m, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,06 (td, J = 6 ,8 , 6,4, 3,1 Hz), 1H), 4,74 (q, J = 7,9, 6,1 Hz, 5H), 4,38 (s, 1H), 3,96 - 3,53 (m, 6 H), 3,24 (s, 3H), 2,17 (ddt, J = 12,3, 7,7, 3,8 Hz, 2H), 1,93 (ddq, J = 14,1, 7,2, 3,6 Hz, 2H), 1,84 - 1,70 (m, 1H), 1,47 - 1,30 (m, 1H).
Ejemplo 192: 2-(((3R,4S)-1-(2-hidroxiacetNo)-4-metMpirroNdm-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0605]
Figure imgf000135_0001
[0606] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3-hidroxi-4-metilpirrolidina-1 -carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H34N8O4: 571,2: encontrado: 571,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 21,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,44 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 5,07 - 4,89 (m, 1H), 4,87 - 4,68 (m, 5H), 4,45 (s, 2H), 4,09 - 3,80 (m, 4H), 3,71 - 3,41 (m, 4H), 3,38-2,80 (m, 5H), 2,70-2,52 (m, 1H), 1,06 (dd, J = 7,1, 5,4 Hz, 3H).
Ejemplo 193: 2-(((3R, 4R)-4-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)pirroNdma-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0607]
Figure imgf000135_0002
[0608] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3-fluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de(3R,4R)-terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido glicólico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H31FN8O4: 575,2: encontrado: 575,4_ 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,20 (d, J = 21,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,63 (d, J = 14,5 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,62 - 5,27 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,6 Hz), 5H), 4,43 (s, 1H), 4,16 - 3,98 (m, 3H), 3,96 - 3,65 (m, 6 H), 3,15 (s, 5H).
Ejemplo 194: 2-((4,4-difluoropirrolidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0609]
Figure imgf000135_0003
[0610] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de BoC. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C27H28F2N8O2: 535,2: encontrado: 535,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,21 (d, J = 27,2 Hz, 1H), 8,77 (s 1H), 8,70 - 8,46 (m, 2H), 7,74 - 7,43 (m, 3H), 7,02 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,86 -4,62 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 4,02 - 3,86 (m, 3H), 3,86 - 3,63 (m, 4H), 3,15 (s, 4H).
Ejemplo 195 y Ejemplo 196: (S)-2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetMo)pirroNdma-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo y (R)-2-((4,4-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo))pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0611]
Figure imgf000136_0001
[0612] El compuesto del título se preparó sustituyendo el intermedio 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento con ácido glicólico como se muestra en el Ejemplo 168. Las mezclas racémicas se separaron por separación quiral utilizando una columna quiral para proporcionar los compuestos del título y la estereoquímica se asignó provisionalmente Pico A: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H30F2N8O4: 593,2; encontrado: 593,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,15 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8 ,68- 8,47 (m, 2H), 7,71 - 7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 5,60 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 4,57-4,48 (m, 4H), 4,18- 4,07 (m, 5H), 3,90 - 3,53 (m, 4H), 3,16-3,09 (m, 5H), 2,42 (br s, 1H). Pico B: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H30F2N8O4: 593,2; encontrado: 593,3
Ejemplo 197: (R)-2-((1-(metilsulfonilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,3-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0613]
Figure imgf000136_0002
[0614] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 168 sustituyendo 3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de cloruro de metanosulfonilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N8O4S: 577,2: encontrado: 577,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,73 (s, 4H), 3,86 - 3,64 (m, 4H), 3,55 - 3,36 (m, 6 H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,35 - 2,14 (m, 2H).
Ejemplo 198: 2-((4,4-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0615]
Figure imgf000137_0001
[0616] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo 3,3-difluoro-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, seguido de desprotección de Boc y acoplamiento de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-EST (m/z): [m H]+ calc. para C30H32F2N8O4607,2: encontrado: 607,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 7,04 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 5,62 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,51 - 4,24 (m, 3H), 4,24 - 3,59 (m, 6 H), 3,09 (s, 5H), 1,19 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 199: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((6-oxopiperidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[0617]
Figure imgf000137_0002
[0618] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 168 sustituyendo (R)-5-hidroxipiperidina-2-ona a 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30N8O3: 527,3: encontrado: 527,4,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,29 - 10,07 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 - 8,44 (m, 2H), 7,74 - 7,50 (m, 3H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 5,19 - 5,05 (m, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,45 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 - 3,30 (m, 2H), 3,06 (s, 5H), 2,43 - 2,18 (m, 2H), 2,17 - 2,02 (m, 2H).
Ejemplo 200: (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0619]
Figure imgf000137_0003
[0620] A la mezcla de (R)-3-fluoropirrolidina (35 mg, 0,27 mmol) y 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) se agregaron IPA (2 ml) seguido de DIPEA (0,15 ml) en un vial de microondas de 10 ml y se sellaron. La mezcla se irradió a 150°C durante 3 h. La mezcla de reacción se transfirió a un matraz de fondo redondo de 25 ml y el disolvente se concentró. El producto crudo se purificó mediante HPLC prep. (5-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar (R)-2-(3-fluoropirrolidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29FN8O: 501,2; encontrado: 501,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,05 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (d, J = 27,3 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,49 (dt, J = 53,0, 3,4 Hz, 1H), 4,87 - 4,65 (m, 5H), 4,44 (s, 1H), 4,08- 3,66 (m, 6 H), 3,07 (s, 5H), 2,40 -2,05 (m, 2H).
Ejemplo 201: (S)-2-(3-fluoropirroNdm-1-No)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0621]
Figure imgf000138_0001
[0622] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (S)-3-fluoropirrolidina por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin)-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29FN8O: 501,2; encontrado: 501,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,98 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,43 (d, J = 29,4 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 a 7,43 (m, 3H), 6,94 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,61 a 5,35 (m, 1H), 4,50 (dt, J = 37,5, 6,3 Hz, 4H), 4,07 a 3,68 (m, 4H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,39 (dd, J = 6,5, 3,4 Hz, 4H), 2,34 - 2,06 (m, 2H)). Ejemplo 202: (R)-2-(3-hidroxipirroMdm-1-No)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0623]
Figure imgf000138_0002
[0624] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 200 sustituyendo (R)-3-hidroxipirrolidina por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina)-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H30N8O2: 499,2: encontrado: 499,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 811,90 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 9,3, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 7,7, 6,0 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,62 - 4,33 (m, 4H), 3,93 - 3,59 (m, 5H), 3,57 - 3,37 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 33,2, 20,0 Hz, 3H), 2,14 -1,83 (m, 2H).
Ejemplo 203: (S)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0625]
Figure imgf000139_0001
[0626] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (S)-3-hidroxipirrolidina por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin)-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H30N8O2: 499,2: encontrado: 499,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,03 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,92 - 4,66 (m, 4H), 4,55 - 4,33 (m, 2H), 3,89 - 3,40 (m, 8H), 3,03 (d, J = 40,8 Hz, 6 H), 2,17 -1,85 (m, 2H).
Ejemplo 204: 2-((2R,4R)-4-hidroxi-2-metMpirroMdm-1-No)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino-1,3,3-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0627]
Figure imgf000139_0002
[0628] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 200 sustituyendo (3R,5R)-5-metilpirrolidin-3-ol por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetan)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N8O2: 513,3: encontrado: 513,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,06 - 9,89 (m, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,44-8,37 (m, 1H) 8,35 - 8,24 (m, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,99 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 13,4, 6,4 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,12 (dd, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 12,6, 8,0, 4,4 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Ejemplo 205: 2-((2S, 4R)-4-hidroxi-2-metMpirroMdm-1-No)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino-1,3,3-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0629]
Figure imgf000139_0003
[0630] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo (3R,5S)-5-metilpirrolidin-3-ol por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32N8O2: 513,3: encontrado: 513,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,46-8,39 (m, 1H) 8,35 -8,23 (m, 1H), 7,58 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz), 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 (dt, J = 13,2, 3,6 Hz, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,53 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (d, J = 6,1 Hz, 4H), 2,44 - 2,32 (m, 4H), 2,12 (dd, J = 12,9, 7,0 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 12,6, 8,1, 4,5 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Ejemplo 206: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(2)-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ilo)benzonitrilo
[0631]
Figure imgf000140_0001
[0632] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 2 oxa-6-azaspiro[3,4]octano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. lCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32N8O2: 525,2: encontrado: 525,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,97 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,40 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 8,33 - 8,18 (m, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,09 - 6,77 (m, 3H), 4,58 (dd, J = 15,2, 6,3 Hz, 3H), 4,52 (dd, J = 7,4, 3,9 Hz, 2H), 4,50 - 4,42 (m, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 3H), 2,27 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,10 (td, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H).
Ejemplo 207: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(1-oxa-6-azaespiro[3,4]octano-6-ilo)benzonitrilo
[0633]
Figure imgf000140_0002
[0634] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1-oxa-6-azaspiro[3,4]octano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. lCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32N8O2: 525,2: encontrado: 525,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,04 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,41 (d, J = 25,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 15,4, 9,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 4,54 - 4,34 (m, 4H), 3,96 - 3,77 (m, 4H), 3,77 - 3,54 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,85 - 2,59 (m, 2H), 2,36 (ddd, J = 10,8, 6,7, 3,3 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 12,6, 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 208: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(1,4-dioxa-7-azaespiro[4,4]nonan-7-ilo)benzonitrilo
[0635]
Figure imgf000140_0003
[0636] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1,4-dioxa-7-azaspiro[4,4]nonano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina lCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32N8O3: 541,2: encontrado: 541,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,05 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,03 (s, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,76 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 4H), 4,43 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,81 - 3,64 (m, 4H), 3,5-3,40 (m, 3H) 3,06 (s, 4H), 2,15 (t, J = 7,2 Hz, 2H).
Ejemplo 209: 2-(2-metMo-2,7-diazaspiro[3,5]nonan-7-No)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0637]
Figure imgf000141_0001
[0638] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar descrito en el Ejemplo 200 sustituyendo 2-metilo-2,7-diazaespiro[3,5]nonano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina lCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37N9O: 552,2,3: encontrado: 552,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,95 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 - 8,20 (m, 1H), 7,55 (s, 2H), 6,93 (s, 2H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,67 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 - 3,48 (m, 2H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 5,7 Hz, 4H), 2,67 - 2,52 (m, 2H), 2,45 -2,29 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,95 (ddq, J = 19,0, 12,1, 6,8 Hz, 2H), 1,77 (td, J = 6,7, 2,5 Hz, 2H).
Ejemplo 210: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(1-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano-6-ilo)benzonitrilo
[0639]
Figure imgf000141_0002
[0640] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30N8O2: 511,2: encontrado: 511,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,47 - 8,22 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,04 (s, 2H), 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,87 - 4,69 (m, 4H), 4,60 - 4,39 (m, 6 H), 4,33 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 4H), 3,80-3,46 (m, 2H) 3,23 - 2,95 (m, 3H), 2,90 (t, J = 7,5 Hz, 2H).
Ejemplo 211: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(7)-oxa-2-azaespiro[3,5]nonan-2-ilo)benzonitrilo
[0641]
Figure imgf000141_0003
[0642] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200, sustituyendo el 7 oxa-2-azaspiro[3,5]nonano por el 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H34N8O2: 539,2: encontrado: 549,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,02 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48- 8,19 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,70 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,03 (s, 4H), 3,54 (t, J = 5,2 Hz, 8H), 3,11 (s, 4H), 1,77 (t, J = 5,2 Hz, 4H).
Ejemplo 212: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(8)-oxa-2-azaespiro[4,5]decan-2-ilo)benzonitrilo
[0643]
Figure imgf000142_0001
[0644] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 8-oxa-2-azaspiro[4,5]decano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N8O2: 553,3: encontrado: 553,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,38 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,41 (s, 1H), 3,75 (t, J = 7,0 Hz, 6 H), 3,68- 3,47 (m, 6 H), 3,03 (s, 4H), 1,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,55 (td, J = 6 ,8 , 5,8, 3,9 Hz, 4H).
Ejemplo 213: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(2)-oxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-ilo)benzonitrilo
[0645]
Figure imgf000142_0002
[0646] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200, sustituyendo 2 oxa-8-azaspiro[4,5]decano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N8O2 553,3: encontrado: 553,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,10 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,59 - 8,34 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 4,72 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 3,76 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 -3,29 (m, 8H), 3,09 (d, J = 46,4 Hz, 6 H), 1,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,69 (t, J = 5,6 Hz, 4H).
Ejemplo 214: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(1-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7-ilo)benzonitrilo
[0647]
Figure imgf000143_0001
[0648] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento similar informado en el Ejemplo 200 sustituyendo 1-oxa-7-azaspiro[3,5]nonano por 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C30H34N8O2 539,3: encontrado: 539,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,37 - 10,00 (m, 1H), 8,84 - 8,61 (m, 1H), 8,57 - 8,35 (m, 1H), 7,67 (d, J = 40,5 Hz, 2H), 7,35 - 7,17 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 4,90 - 4,67 (m, 4H), 4,61 - 4,39 (m, 2H), 4,06 a 3,77 (m, 12H), 3,68 a 3,43 (m, 2H), 3,38 a 3,23 (m, 1H), 3,08 a 2,65 (m, 1H), 2,36 a 2,12 (m, 1H), 1,79-1,57 (m, 3H). Ejemplo 215: 3-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo [0649]
Figure imgf000143_0002
[0650] A 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (50 mg, 0,14 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (36 mg, 0,15 mmol), Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (9 mg) y una solución acuosa saturada desgasificada de carbonato de sodio (0,3 ml) se añadió en una atmósfera de argón, una mezcla de solventes desgasificados (1,4-dioxano y agua 2:1). La mezcla se calentó bajo una atmósfera de argón a 95°C durante 2 h en un bloque de calentamiento. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se vertió agua en la mezcla de reacción y el producto deseado se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se combinaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 para extraer con DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 3-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 8 10,21 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,68-8,55 (m, 2H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 -7,45 (m, 2H), 7,02-6,94 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J) = 6,0 Hz, 2H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H23N7O: 414,2; encontrado 414,0, Ejemplo 216: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[0651]
Figure imgf000143_0003
[0652] Una solución de (S)-tetrahidrofurano-3-ol (22 mg, 0,23 mmol) en THF (3 ml) se agitó en un baño de agua con hielo en una atmósfera de argón. Se añadió ferc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,28 ml, 0,29 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo) se añadió benzonitrilo (100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HpLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón de ácido trifluoroacético) para producir el compuesto (S)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidrofurano-3-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,1 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,56 - 8,41 (m, 2H), 7,61-7,52 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 1H), 7,00 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 5,26 (ddt, J = 6,1, 4,2, 1,8 Hz, 1H), 4,78-4,64 (m, 4H), 4,41 (q, J = 7,3, 6,5 Hz, 1H), 3,93 -3,65 (m, 5H), 3,02-2,89 (m, 7H), 2,28 (dtd, J = 14,1, 8,1, 6,1 Hz, 1H), 2,03 - 1,90 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H29N7O3: 500,2; encontrado: 500,3
Ejemplo 217: 2-(cidohexNoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzonitrilo
[0653]
Figure imgf000144_0001
[0654] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 216 usando ciclohexanol. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,23 - 10,03 (m, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,59 - 8,37 (m, 2H), 7,70 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 4,9 Hz, 2H), 4,81 - 4,58 (m, 5H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,12-2,8 (m, 7H), 1,88 (ddd, J = 11,7, 7,5, 4,0 Hz, 2H), 1,68 (dP, J = 12,7, 5,5, 4,4 Hz, 2H), 1,57 - 1,20 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H33N7O2: 512,3; encontrado: 512,3
Ejemplo 218: 2-((cis-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0655]
Figure imgf000144_0002
[0656] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (9,5 g, 63,3 mmol) en DMF a 0°C (enjuagada con argón) se le añadió una solución de 4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (14 g, 60,2 mmol) en DMF durante 15 min y se agitó en un baño de hielo durante 1 h. Se añadió una solución de 40% de MeOH/DCM a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora. Las partículas insolubles se separaron por filtración y se lavaron con éter etílico dos veces. Los sólidos se separaron por filtración. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,58 (s, 1H), 8,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,46 (q, J = 7,0, 6,0 Hz, 1H), 3,86-3,70 (m, 4H), 3,24 - 3,01 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H-^Cl^O: 347,1; encontrado: 347,0.
[0657] A 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (4,1 g, 11,7 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (3,2 g, 12,8 mmol), Pd(dppf)ChCH2Cl2 (854 mg) y mezcla de carbonato de potasio (3,2 g, 23,4 mmol) en atmósfera de argón se añadió una mezcla de disolventes desgasificados (DME: agua = 2:1). La mezcla se calentó bajo atmósfera de argón a 104°C durante 40 minutos en un bloque de calentamiento. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se vertió agua en la mezcla de reacción y se agitó durante 20 min. Los sólidos se filtraron y se lavaron con dietilo-éter. Los sólidos formados se resuspendieron en ACN y se calentaron hasta el punto de ebullición y luego se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. A esta suspensión se le añadió di-etilo éter y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se tomaron por filtración para dar el producto deseado.
[0658] Se agitó una solución de una mezcla racémica de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butilo (56 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera. de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,28 ml, 0,28 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se añadió (100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de cis-tercbutilo bruto).
[0659] Los sólidos se disolvieron con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-((Cis-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0660] A una solución de 2-((Cis-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (70 mg, 0,013 mmol), ácido glicólico (20 mg, 0,026 mmol), HATU (100 mg, 0,026 mmol) en DMF (3 ml) se añadió TEA (0,02 ml, 0,026 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se combinaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 para extraer con DCM. La capa orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-((Cis-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65-7,49 (m, 3H), 7,04 -6,84 (m, 2H), 5,19-4,95 (m, 2H), 4,84-4,6 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,86 (m, 4H), 3,71-3,35 (m, 3H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,03 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 219: (R)-2-((1-(2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtnlo
[0661]
Figure imgf000145_0001
[0662] A la solución de 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol), ácido (R)-2-hidroxipropanoico (17 mg, 0,19 mmol), HATU (74 mg, 0,19 mmol) en DMF (3 ml) fue se añadió 4-metilmorfolina (0,021 ml, 0,19 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a sequedad. Los sólidos se volvieron a disolver en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (5-65% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para producir (R)-2-((1-(2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,71 - 7,42 (m, 3H), 7,05- 6,95 (m, 2H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,82-4,75 (m, 4H), 4,45 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,98- 2,77 (m, 13H), 2,12-1,9 (m, 2H), 1,8-1,59 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,3; encontrado: 585,4,
Ejemplo 220: 2-((trans-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0663]
Figure imgf000146_0001
[0664] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 utilizando una mezcla racémica de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de trans-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,12 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 - 8,46 (m, 2H), 7,65-7,45 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,18-5,05 (m, 1H), 4,94 - 4,61 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29 - 3,74 (m, 4H), 3,60-3,25 (m, 4H), 2,45 - 2,33 (m, 4H), 2,21-2,05 (m, 4H), 1,87 - 1,53 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 221: 2-(((2S, 4R)-1-(2-hidroxiacetNo)-2-metMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0665]
Figure imgf000146_0002
[0666] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de(2S,4R)-tertbutilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,10 (d, J = 26,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,61 - 8,43 (m, 2H), 7,62-7,51 (m, 3H), 7,00- 6,91 (m, 2H), 5,19 - 4,97 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49-4,41 (m, 3H), 4,31-3,95 (m, 3H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,28-3,12 (m, 5H), 2,44-2,38 (m, 4H), 2,25-2,1 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H) 1,92-1,19 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,3; encontrado: 585,3,
Ejemplo 222: 2-(((2R,4R)-1-(2-hidroxiacetilo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0667]
Figure imgf000146_0003
[0668] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (2R,4R)-tertbutilo-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,08 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,62 - 8,47 (m, 2H), 7,67 - 7,35 (m, 3H), 7,03-6,84 (m, 2H), 5,18- 5,04 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50­ 4,41 (m, 3H), 4,2-4,01 (m, 3H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,20 - 2,99 (m, 4H), 2,44-2,32 (m, 5H), 2,00-1,65 (m, 4H), 1,41-1,2 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,3; encontrado: 585,2.
Ejemplo 223: 2-(((3S, 4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0669]
Figure imgf000147_0001
[0670] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (3S,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (d, J = 23,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,47 (m, 2H), 7,65-7,5 (m, 3H), 7,0- 6,85 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,83 - 4,61 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,25 -3,98 (m, 3H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,38-3,3 (m, 1H), 3,2-3,09 (m, 4H), 2,43 - 2,30 (m, 4H), 2,2-2,05 (m, 1H), 1,85-1,55 (m, 1H).LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 224: 2-(((3S, 4R)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0671]
Figure imgf000147_0002
[0672] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (3S,4R)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,78- 7,36 (m, 3H), 7,06,85 (m, 2H), 5,18-4,95 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 - 3,86 (m, 4H), 3,67 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 2,44 - 2,32 (m, 4H), 2,02 - 1,70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,2.
Ejemplo 225: 5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetMo)morfolmo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((1-((S)-2-hidroxj-Propanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0673]
Figure imgf000147_0003
[0674] Paso 1: (R)-(4-(4-aminofenilo) morfolin-2-ilo)metanol: A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1084 mg, 7,7 mmol) en DMSO bajo nitrógeno se añadió atmósfera (R)-morfolin-2-ilmetanol (1.000 mg, 8,5 mmol) seguido de DIPEA (1,9 ml, 17 mmol). La mezcla se agitó a 120°C durante 4 H, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío para obtener (R)-(4-(4-nitrofenilo) morfolin-2-ilo)metanol.
[0675] Paso 2: A una solución agitada (R)-(4-(4-nitrofenilo) morfolin-2-ilo)metanol (1410 mg, 5,9 mmol) en etanol, se añadió Fe (1657 mg, 29,64 mmol) seguido de una solución saturada. Solución acuosa de cloruro de amonio (5 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 h, luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y se concentraron al vacío para obtener (R)-(4-(4-aminofenilo) morfolin-2-ilo)metanol.
[0676] Paso 3: el compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (R)-(4-(4-aminofenilo) morfolin-2-ilo)metanol, terc-butilo 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,17 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,45 (m, 2H), 7,65-5,49 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 4,99 (s, 2H), 4,44 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 4,17 -3,25 (m, 9H), 2,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,41 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,15-1,92 (m, 2H), 1,68 (d, J = 36,0 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33FN7O5: 560,3; encontrado: 560,2.
Ejemplo 226: 2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0677]
Figure imgf000148_0001
El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 utilizando una mezcla racémica de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,22 (d, J = 25,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,85 - 3,71 (m, 2H), 3,70 - 3,53 (m, 2H), 3,52 - 3,38 (m, 2H), 3,34 -3,15 (m, 2H), 2,87 (s, 1H), 2,82 - 2,61 (m, 2H), 2,6-2,45 (m, 2H), 2,41 - 2,26 (m, 1H), 2,17 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C26H27F2N7O3: 524,3; encontrado: 524,2.
Ejemplo 227: (R)-2-((1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0678]
Figure imgf000148_0002
[0679] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 utilizando 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y ácido glicólico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,20 - 9,97 (m, 1H), 8,72 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,65-8,49 (m, 2H), 7,68-7,48 (m, 3H), 7,05 - 6,80 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,78-4,5 (m, 2H), 4,18-4,09 (m, 2H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,69 (m, 1H), 3,66 - 3,37 (m, 8H), 2,65 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 2,00 (q, J = 16,6, 11,9 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 31,9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N7O5: 546,24; encontrado: 546,4,
Ejemplo 228: 2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0680]
Figure imgf000149_0001
[0681] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 utilizando una mezcla racémica de 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,25-10,10 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68 - 8,45 (m, 2H), 7,77 - 7,5 (m, 3H), 6,98-6,89 (m, 2H), 5,38 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,88 (dd, J = 36,2, 10,4 Hz, 3H), 3,68- 3,35 (m, 5H), 2,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,39 (qd, J = 9,8, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 2,26 - 1,67 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,98- 0,84 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H31F2N7O5: 596,2; encontrado: 596,4 Ejemplo 229: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0682]
Figure imgf000149_0002
[0683] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO)-cfe) 6 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,4, 7,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 5,25 - 4,91 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,21 - 3,83 (m, 5H), 3,76 - 3,03 (m, 7H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30FN7O5: 564,2; encontrado: 563,5
Ejemplo 230: 2-(((S)-1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo)morfolino) fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0684]
Figure imgf000149_0003
[0685] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 usando (S)-terc-butilo-3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 610,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,4, 7,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 19,8, 11,2 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,5 Hz, 2H), 5,25 -4,91 (m, 2H), 4,82-4,69 (m, 2H), 4,40 - 4,29 (m, 1H), 4,21 - 3,83 (m, 5H), 3,76 - 3,03 (m, 6 H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H29F2N7O4: 566,2; encontrado: 565,5
Ejemplo 231: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0686]
Figure imgf000150_0001
[0687] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 utilizando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 17,3, 10,6 Hz, 3H), 6,95 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 5,25 -4,89 (m, 2H), 4,55 - 4,30 (m, 2H), 4,24 - 4,02 (m, 1H), 3,98- 3,84 (m, 2H), 3,76 - 3,25 (m, 6 H), 3,14 (s, 1H), 2,71 -2,58 (m, 1H), 2,39 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,05 - 1,68 (m, 2H), 1,48- 1,38 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN7O5: 578,2; encontrado: 577,5,
Ejemplo 232: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0688]
Figure imgf000150_0002
[0689] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 utilizando (S)-morfolin-2-ilmetanol, (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y 2-ácido hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (q, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 7,71 - 7,44 (m, 3H), 6,95 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 5,25 - 4,93 (m, 2H), 4,78 (d, J = 16,7 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,00 (m, 3H), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 3,75 - 3,03 (m, 7H), 2,64 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 1H), 2,04 - 1,71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C28H30FN7O5: 564,2; encontrado: 563,5
Ejemplo 233: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0690]
Figure imgf000150_0003
[0691] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 225 utilizando (S)-morfolin-2-ilmetanol y (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,13 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 20,2, 11,7 Hz, 3H), 7,20-6,89 (m, 2H), 5,23 - 4,87 (m, 3H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 13,8, 6,8 Hz, 2H), 4,23 - 3,82 (m, 3H), 3,70 - 3,05 (m, 7H), 2,64 (s, 1H), 2,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,90 (d, J = 59,1 Hz, 2H), 1,24 - 1,15 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN7O5: 578,2; encontrado: 577,5
Ejemplo 234: 2-(((3R,4R)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0692]
Figure imgf000151_0001
[0693] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (3R,4R)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,65-7,48 (m, 3H), 7,08-6,9 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 2H), 4,92 - 4,34 (m, 7H), 4,21 - 3,95 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,66 - 3,38 (m, 2H), 3,22-3,09 (m, 4H), 2,52-2,35 (m, 4H), 2,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,8-1,55 (m, 1H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4,
Ejemplo 235: 2-(((3R,4R)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0694]
Figure imgf000151_0002
[0695] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (3R,4R)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68-8,58 (m, 2H), 7,81 - 7,51 (m, 3H), 7,08- 6,98 (m, 2H), 5,25-5,12 (m, 1H), 5,08-4,7 (m, 2H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,36 - 4,06 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,71 - 3,46 (m, 3H), 3,22 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,95-1,65 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,4,
Ejemplo 236: 2-(((3R,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0696]
Figure imgf000151_0003
[0697] Se agitó una solución de una mezcla racémica de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4R)-tercbutilo (76 mg, 0,35 mmol) en THF (5 ml) en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió tercbutóxido de potasio (1,0 M, 0,35 ml, 0,35 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se añadió (100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4 (4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato.
[0698] Los sólidos se disolvieron con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se volvieron a disolver en DCM y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3, Los compuestos orgánicos se recogieron y se evaporaron a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado y se añadieron DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3. Los compuestos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4R)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,2 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,54 (q, J = 9,3 Hz, 2H), 7,65-8,45 (m, 3H), 6,97 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 4,92-4,82 (m, 1H), 4,65-4,42 (m, 5H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,18-3,06 (m, 4H), 2,65-2,54 (m, 3H), 2,48-2,35 (m, 4H), 2,34 -2,24 (m, 1H), 2,13 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,55-1,43 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31FN8O2: 531,3; encontrado: 531,4,
Ejemplo 237: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0699]
Figure imgf000152_0001
[0700] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,6-8,5 (m, 2H), 7,7-7,50 (m, 3H), 6,98-6,8 (m, 2H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 - 3,84 (m, 4H), 3,74 - 3,21 (m, 3H), 3,12 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 2,44 - 2,34 (m, 4H), 2,06 -1,73 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H33FN8O4: 589,3; encontrado: 589,4,
Ejemplo 238: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0701]
Figure imgf000152_0002
[0702] Una solución de (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (PharmaBlock) (400 mg, 0,93 mmol) en 2-metilo-tetrahidrofurano (5 ml) se agitó en un baño de agua helada bajo una atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 1,9 ml, 1,9 mmoles) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se añadió (406 mg, 1,9 mmol). La mezcla se agitó a 60°C durante una hora. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato.
[0703] (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi-3-fluoropiperidina-1-carboxilato se disolvió con una mezcla 1:1 de DCM y TFA (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se evaporó a presión reducida. Los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0704] A la solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (34 mg, 0,38 mmol), Ha TU (144 mg, 0,38) mmol) en DMF (3 ml) se añadió trietilamina (0,043 ml, 0,38 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,44 (m, 2H), 7,65-7,44 (m, 3H), 7,0-6,88 (m, 2H), 5,22 -4,94 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48-4,30 (m, 3H), 4,23-3,88 (m, 2H), 3,72- 3,51 (m, 1H), 3,49-3,33 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 10,3, 5,4 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,06 - 1,70 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,2
Ejemplo 239: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0705]
Figure imgf000153_0001
[0706] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 236 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,69-8,55 (m, 2H), 7,74-7,56 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 2H), 5,18-5,02 (m, 1H), 4,98-4,82 (m, 1H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,52 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,24-3,18 (m, 4H), 2,98-2,82 (m, 3H), 2,73-2,61 (m, 1H), 2,48 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 2,00-1,87 (d, J = 6,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31FN8O2: 531,3; encontrado: 531,4
Ejemplo 240: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0707]
Figure imgf000153_0002
[0708] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 utilizando 2-fluoro-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, (3R,4S)-tercbutilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido glicólico. 1H RMN (400 MHz, DMSo-cfe) 810,36 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66-8,43 (m, 2H), 7,73 - 7,57 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,04 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19-4,92 (m, 2H), 4,89-4,6 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6 ,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,40 - 3,81 (m, 3H), 3,77 - 3,60 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 2H), 3,00 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,03 - 1,70 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C38H32F2N8O4: 607,3; encontrado: 607,2
Ejemplo 241: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0709]
Figure imgf000154_0001
[0710] A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (634 mg, 4,5 mmol) en DMSO se añadió (S)-terc-butilo-2-metilpiperazina-1-carboxilato (1.000 mg, 5 mmol) seguido de DIPEA (1,2 ml, 10 mmol). La mezcla se calentó a 160°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener 2-metilo-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[0711] Se disolvió 2-metilo-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo con una mezcla de DCM y TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se volvieron a disolver en DCM y luego se vertieron lentamente en una solución acuosa saturada de NaHCO3 agitada y se extrajeron tres veces con DCM. La capa orgánica se evaporó y se concentró al vacío para obtener (S)-3- metilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina.
[0712] A una mezcla de (S)-3-metilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina (620 mg, 3 mmol), cloruro de zinc (495 mg, 4 mmol), oxetano-3-ona (2,0 g, 28 mmol) en metanol se añadió NaBH3CN (434 mg, 7 mmol). La mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 1 N HCl en agua. Se extrajo con diclorometano tres veces y se descargó la capa orgánica combinada. A la capa acuosa se añadió en porciones una solución acuosa saturada de NaHCO3, Se extrajo con DCM tres veces y la capa orgánica combinada se evaporó a presión reducida para obtener (S)-2-metilo-4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperazina.
[0713] A una solución agitada de (S)-2-metilo-4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperazina (610 mg, 2,2 mmol) en etanol se añadió Fe (615 mg, 11 mmol) seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (3,1 ml). La mezcla se agitó a 60°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró la celite. El filtrado se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y se concentraron al vacío para obtener (S)-4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina.
[0714] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (109 mg, 0,7 mmol) en DMF a 0°C (enjuagada con argón) se le añadió una solución de (S)-4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (200 mg, 0,8 mmol) en DMF durante 15 minutos y se agitó en un baño de hielo durante 1 hora.
[0715] La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM tres veces. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y se concentraron al vacío para obtener (S)-4-cloro-N-(4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina.
[0716] A (S)-4-cloro-N-(4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (120 mg, 0,33 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (90 mg, 0,36 mmol), Pd(dppf)ChCH2Cl2 (30 mg) y carbonato de potasio (92 mg, 0,67 mmol) en atmósfera de argón se agregó una mezcla de disolventes desgasificados (DME y agua 2:1). La mezcla se agitó bajo una atmósfera de argón a 104°C durante 40 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente; la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y se concentraron al vacío para obtener (S)-2-fluoro-5-(4-((4-(3-metilo-4- (oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0717] Una solución de (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (81 mg, 0,3 mmol) en THF (5 ml) se agitó en un baño de hielo-agua bajo una atmósfera. de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 0,37 ml, 0,38 mmol) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 40 minutos, y luego (S)-2-fluoro-5-(4-((4-(3metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se añadió (83 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a 60°C. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida para producir el 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo crudo.
[0718] (3R,4S)-terc-butilo-4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato se disolvió con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se volvieron a disolver en DCM y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3, Los compuestos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3)-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[0719] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (75 mg, 0,013 mmol), ácido glicólico (10 mg, 0,026 mmol), HATU (105 mg, 0,027 mmol) en DMF (3 ml) se añadió TEA (56 mg, 0,05 mmol) en un vial de microondas de 10 ml y se selló. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron DCM y agua a esta mezcla de reacción cruda. La capa orgánica se extrajo y se evaporó a sequedad. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado y se añadieron DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3, Los compuestos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 Mhz, d Ms O-c^ ) 810,11 (d, J = 25,9 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,64-8,45 (m, 2H), 7,62-7,45 (m, 3H), 7,006,85 (m, 2H), 5,17 - 4,93 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,5, 5,6 Hz, 1H), 4,55 (td, J = 6,4, 3,3 Hz, 2H), 4,49 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 4,4-4,3,9 (m, 3H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,42-3,2 (m, 2H), 3,2-3,12 (m, 1H), 2,82 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1H), 2,60 - 2,49 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,19 -2,07 (m, 1H), 2,04 - 1,72 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4,
Ejemplo 242: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0720]
Figure imgf000155_0001
[0721] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,11 (d, J = 24,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,66 - 8,39 (m, 2H), 7,68-7,42 (m, 3H), 6,99- 6,83 (m, 2H), 5,19-4,82 (m, 2H), 4,66 (dt, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 4,55 (tt, J = 6,7, 3,3 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,42-4,02 (m, 3H), 4,02-3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,59 (m, 1H), 3,43 - 3,1 (m, 3H), 3,12-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,7, 3,4 Hz, 1H), 2,01 -1,73 (m, 2H), 1,02 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,2; encontrado: 603,4
Ejemplo 243: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0722]
Figure imgf000156_0001
[0723] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,11 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 30,4, 11,9 Hz, 3H), 6,95 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,3-4,95 (m, 2H), 4,75-4,6 (m, 1H), 4,55 (td, J = 6,5, 3,2 Hz, 2H), 4,52 -4,43 (m, 2H), 4,40 -3,9 (m, 3H), 3,66-3,21 (m, 6 H), 2,81 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 1H), 2,59 -2,50 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,13 (td, J = 11,0, 9,9, 3,0 Hz, 1H), 2,02 -1,73 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,2; encontrado: 603,2
Ejemplo 244: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0724]
Figure imgf000156_0002
[0725] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (S)-terc-butilo-3-metilpiperazina-1-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,60-8,45 (m, 2H), 7,64-4,48 (m, 3H), 6,92 (m, 2H), 5,19 - 4,95 (m, 2H), 4,7-4,6 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,21-3,35 (m, 8H), 3,05-2,9 (m, 1H), 2,75-2,62 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,6, 3,3 Hz, 1H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,22 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O4: 603,2; encontrado: 603,2
Ejemplo 245: 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metMo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0726]
Figure imgf000156_0003
[0727] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,71 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 6,76 (m, 2H), 5,42-5,35 (m, 1H), 4,98- 4,37 (m, 6 H), 4,31 - 2,55 (m, 12H), 2,22­ 1,8 (m, 2H), 1,3-1,02 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m /z ) : [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3 Ejemplo 246: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanofl)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metNo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0728]
Figure imgf000157_0001
[0729] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,48 (m, 3H), 7,14 - 6,77 (m, 2H), 5,49 - 5,02 (m, 2H), 4,98- 4,34 (m, 7H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,06 - 3,39 (m, 6 H), 3,05-2,58 (m, 3H), 2,20 - 1,69 (m, 2H), 1,32-0,8 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3
Ejemplo 247: 2-(((R)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoí)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metMo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0730]
Figure imgf000157_0002
[0731] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo y ácido (R)-2-hidroxipropanoico. LCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3 Ejemplo 248: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0732]
Figure imgf000157_0003
[0733] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar descrito en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (R)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 10,17 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,48 (m, 3H), 7,14 - 6,77 (m, 2H), 5,49 - 5,02 (m, 2H), 4,98- 4,34 (m, 7H), 4,25-4,15 (m, 1H), 4,06 - 3,39 (m, 6 H), 3,05-2,58 (m, 3H), 2,20 - 1,69 (m, 2H), 1,32-0,8 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,3
Ejemplo 249: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metMo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0734]
Figure imgf000158_0001
[0735] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,11 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,75-7,49 (m, 3H), 6,75-6,85 (m, 2H), 5,21 - 4,91 (m, 3H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,48-4,38 (m, 4H), 4,21 - 4,00 (m, 1H), 3,99- 3,84 (m, 1H), 3,45 - 3,33 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 4H), 2,98 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 10,5, 3,3 Hz, 1H), 1,95-1,78 (m, 2H), 1,2 (s, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,4
Ejemplo 250: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metMo-4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0736]
Figure imgf000158_0002
[0737] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,11 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 -8,47 (m, 2H), 7,70 -7,44 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 2H), 5,2-4,92 (m, 2H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz 1H), 4,27 - 4,03 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,72-3,5 (m, 3H), 3,4-3,32 (m, 1H), 3,35-3,15 (m, 3H), 3,1-2,92 (m, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,24 dd, J = 10,7, 3,3 Hz, 1H), 2,10 - 1,92 (m, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O3: 612,3; encontrado: 612,3
Ejemplo 251: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0738]
Figure imgf000159_0001
[0739] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 3-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 10,08 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,74-7,38 (m, 3H), 6,97-6,85 (m, 2H), 5,18-4,9 (m, 2H), 4,60 - 4,44 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,35-4,02 (m, 2H), 3,98- 3,74 (m, 2H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,38 (H, J = 5,6, 5,2 Hz, 2H), 3,32-3,15 (m, 2H), 3,1-2,92 (m, 2H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 10,8, 3,5 Hz, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,99-1,9 (m, 2H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,3
Ejemplo 252: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metMo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0740]
Figure imgf000159_0002
[0741] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,13 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65-7,51 (m, 2H), 7,01-6,85 (m, 2H), 5,45-5,32 (m, 1H), 5,21 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,25-4,06 (m, 1H), 4,05 - 3,69 (m, 3H), 3,64-3,16 (m, 3H), 3,09-2,91 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,26 - 1,73 (m, 5H), 1,20 (d, J = 9,0 Hz, 3H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,2
Ejemplo 253: 2-(((S)-1-(2-cianoacetNo)-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metMo-4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0742]
Figure imgf000159_0003
[0743] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (S)-terc-butilo-3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-d6) 8 10,13 (d, J = 23,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65-8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69-7,49 (m, 2H), 6,92 (s, 2H), 5,44-5,32 (m, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 (s, 1H), 4,16 3,72 (m, 2H), 3,65 - 3,36 (m, 2H), 3,25 - 3,07 (m, 2H), 2,97 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,29 - 1,96 (m, 4H), 1,22 (s, 3H), 1,09 - 0,93 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m /z ) : [M+H]+ calc. para C32H33F2N9O3: 630,3; encontrado: 630,3
Ejemplo 254: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(3-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0744]
Figure imgf000160_0001
[0745] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (S)-terc-butNo-3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 3-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,10 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65-8,47 (m, 2H), 7,71 -7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 5,35 (s, 1H), 4,56 (td, J = 6,5, 2,9 Hz, 3H), 4,47 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,18- 3,99 (m, 1H), 3,95-3,68 (m, 2H), 3,64 (q, J = 6,2 Hz, 3H), 3,39 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25 - 2,64 (m, 4H), 2,56 (dt, J = 10,7, 6,3 Hz, 2H), 2,25 - 1,64 (m, 5H), 1,00 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,2
Ejemplo 255: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0746]
Figure imgf000160_0002
[0747] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y 1H-1,2,3-triazol-5-ácido carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,12 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,60-8,5 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,65-7,5 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 2H), 5,26 - 4,85 (m, 2H), 4,56 (td, J = 6,4, 2,9 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,21 - 3,97 (m, 1H), 3,98-3,85 (m, 1H), 3,40 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,25 - 3,08 (m, 3H), 3,05-2,92 (m, 1H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,27 -2,17 (m, 1H), 2,14 - 2,02 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3; encontrado: 640,2.
Ejemplo 256: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-imidazol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metNo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0748]
Figure imgf000161_0001
[0749] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo-G usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 1H-imidazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,32-10,12 (m, 1H), 8,83 - 8,65 (m, 1H), 8,65 - 8,22 (m, 3H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 11,3, 7,1 Hz, 3H), 7,22-6,95 (m, 2H), 5,13 (d, J = 22,7 Hz, 3H), 4,82 -4,58 (m, 5H), 4,46 -3,00 (m, 11H), 2,16 - 1,70 (m, 2H), 0,95 (d, J = 15,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 639,3; encontrado: 639,3 Ejemplo 257: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metNo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0750]
Figure imgf000161_0002
[0751] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 1H-pirazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (d, J = 56,9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,60-8,45 (m, 2H), 7,8-7,5 (m, 4H), 7,2-6,85 (m, 2H), 6,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,2-5,0 (m, 1H), 4,85-4,6 (m, 3H), 4,51 - 4,08 (m, 3H), 3,32 - 2,66 (m, 11H), 2,05-1,8 (m, 2H), 0,96 (d, J = 65,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35FN10O3: 639,3; encontrado: 639,3 Ejemplo 258: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0752]
Figure imgf000161_0003
[0753] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 242 usando (S)-terc-butilo 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y 1H-1,2,3-triazol-5, ácido carboxílico. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-cfe) 810,59 - 9,84 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,63 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3­ 6,92 (m, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,96 - 4,50 (m, 3H), 4,33-3,0 (m, 15H), 2,29 - 1,58 (m, 2H), 1,44 - 0,59 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33F2N11O3: 658,3; encontrado: 658,3
Ejemplo 259: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(1H-imidazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0754]
Figure imgf000162_0001
[0755] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (S)-terc-butilo 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido IH-imidazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,21 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,55 (dt, J = 15,0, 7,5 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,62 (t, J = 11,2 Hz, 3H), 7,14-6,99 (m, 2H), 5,50 - 5,26 (m, 1H), 4,81 - 4,52 (m, 5H), 4,4-2,6 (m, 10H), 2,05 (d, J = 84,1 Hz, 4H), 1,25 -0,59 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H34F2N10O3: 657,3; encontrado: 657,2
Ejemplo 260: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(4H-1,2,4-triazol-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0756]
Figure imgf000162_0002
[0757] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (S)-terc-butilo 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y 4H-1,2,4-triazol-3, ácido carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,4-10,1 (m, 2H), 8,83 - 8,65 (m, 1H), 8,56 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (d, J = 81,4 Hz, 3H), 5,39 (s, 1H), 4,88- 3,85 (m, 8H), 3,6-2,65 (m, 7H), 2,28-1,75 (m, 3H), 1,25 -0,57 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33F2N11O3: 658,3; encontrado: 658,2
Ejemplo 261: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0758]
Figure imgf000162_0003
[0759] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido 2-hidroxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,21 - 10,00 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,62 - 7,44 (m, 2H), 6,95 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,41-5,32 (m, 1H), 4,93-4,84 (m, 1H), 4,62-4,42 (m, 4H), 4,23 - 3,93 (m, 3H), 3,95-3,82 (m, 1H), 3,72 - 3,55 (m, 3H), 3,50-3,32 (m, 2H), 2,88- 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,34 (m, 2H), 2,22 - 2,03 (m, 2H), 1,98 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,2
Ejemplo 262: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanofl)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metNo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0760]
Figure imgf000163_0001
[0761] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,13 (d, J = 22,7 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,62-8,49 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62-7,48 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,59 - 4,35 (m, 5H), 4,13 (s, 1H)), 3,88- 3,54 (m, 4H), 3,42-3,25 (m, 3H), 2,89 - 2,59 (m, 2H), 2,59 - 2,32 (m, 2H), 2,14 (td, J = 10,0, 9,1, 5,3 Hz, 2H), 1,21 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,3; encontrado: 635,2
Ejemplo 263: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0762]
Figure imgf000163_0002
[0763] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido 1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,14 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64-8,48 (m, 2H), 8,05 (d, J = 43,5 Hz, 1H), 7,71-7,52 (m, 4H), 6,93 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 52,8 Hz, 2H), 4,59 - 4,38 (m, 4H), 4,23 (s, 1H), 3,72-3,59 (m, 2H), 3,39-3,25 (m, 5H), 3,09 - 2,59 (m, 4H), 2,20-1,72 (m, 2H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3; encontrado: 640,2
Ejemplo 264: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0764]
Figure imgf000163_0003
[0765] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando 2-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo, 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,11 (d, J = 25,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,63 - 8,47 (m, 2H), 7,70 - 7,41 (m, 3H), 7,02- 6,89 (m, 2H), 5,21 - 4,82 (m, 3H), 4,66 - 4,29 (m, 2H), 4,24 - 3,84 (m, 2H), 3,75 -3,53 (m, 3H), 3,36 (d, J = 12,6) Hz, 3H), 3,13 (s, 2H), 2,82 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,69 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,53-2,40 (m, 2H), 2,13 (t, J = 10,3 Hz, 1H), 2,04-1,69 (m, 2H), 1,25-1,19 (m, 3H), 0,89 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H37FN8O4 Masa exacta: 617,3 encontrado: 617,2
Ejemplo 265: 5-(4-((4-((2S, 5R)-2,5-dimetilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0766]
Figure imgf000164_0001
[0767] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (2R,5S)-terc-butilo-2,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato, (3R,4S)-tutbutilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,2 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,51 (m, 2H), 7,70 -7,45 (m, 3H), 6,95-6,82 (m, 2H), 5,21 - 4,82 (m, 3H), 4,66 - 4,29 (m, 2H), 4,26 - 3,91 (m, 2H), 3,79-3,42 (m, 2H), 3,39-2,92 (m, 3H), 2,88-2,65 (m, 4H), 2,25-1,92 (m, 5H), 1,52-1,39 (m, 3H), 0,88-0,79 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C33H39FN8O4 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631,2
Ejemplo 266: 2-(((3R,4S)-1-(1,2-dimetilo)-1H-imidazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0768]
Figure imgf000164_0002
[0769] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ácido carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H37FN10O3 Masa exacta: 653,3 encontrado: 653,2
Ejemplo 267: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0770]
Figure imgf000164_0003
[0771] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 241 usando (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 1-metilo-1H-imidazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H35FN10O3 Masa exacta: 639,3 encontrado: 639,2
Ejemplo 268: 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0772]
Figure imgf000165_0001
[0773] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,27 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano-2-ilo)benzonitrilo (0,53 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,024 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano en bruto (DME, 6 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,62 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31FN7O4S: 580,2; encontrado: 580,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,40 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,63 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 15,0, 2,4 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (bs, 1H), 7,09 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,12 (p, J = 4,7 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,27 (m, 4H), 3,06 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,36 (m, 4H).
Ejemplo 269: 2-(3-metoxiazetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0774]
Figure imgf000165_0002
[0775] Paso 1: Preparación de 2-(3-metoxiazetidm-1-No)-5-(4,4,5,5-tetrametMo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (bloques Combi, 2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potasio (2,2 g 16 mmol), y clorhidrato de 3-metoxiazetidina (Chem-Impex, 1,0 g, 8,1 mmol) se recogieron en una suspensión en W,W-dimetilacetamida (20 ml) y se calentaron a 120°C durante la noche. Después de que la mezcla se hubo enfriado a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-metoxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H24BN2O3: 315,2; encontrado: 315,1
[0776] Paso 2: Preparación de 2-(3-metoxiazetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-metoxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,14 g, 0,43 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,80 ml.). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar 2-(3-metoxiazetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H31 N8O2: 499,3; encontrado: 499,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 8,79 - 8,63 (m, 1H), 8,53 - 8,30 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (m, 4H), 4,39 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,17 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 270: 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo) fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0777]
Figure imgf000166_0001
[0778] Una mezcla de 4-doro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,10 g, 0,29 mmol), 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-iNo)benzonitrilo bruto (como 0,61 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,66 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-metoxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-I , 3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo. (0,14 g, 0,43 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 2,5 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,80 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H33N6O4S: 561,2; encontrado: 561,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,33 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 8 ,8 , 1,8 Hz, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,12 (p, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,44 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 - 3,18 (m, 4H), 2,84 (d, J = I I , 3 Hz, 2H), 2,37 (m, 4H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 271: 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0779]
Figure imgf000166_0002
[0780] Paso 1: Preparación de 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo: Se añadió N-bromosuccinimida (3,9 g, 22 mmol) en una sola porción a una solución agitada de 3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (Matrix Scientific, 3,0 g, 22 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, luego se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (aproximadamente 100 ml) y se extrajo dos veces con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó a pH2 con ácido clorhídrico concentrado, luego se extrajo tres veces con éter dietílico. Estos extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H2O+H]+ calculado para Cy^BrFNO2: 234,0; encontrado: 233,9
[0781] Paso 2: Preparación de 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (1,2 g, 5,6 mmol), tetrahidrotiopirano-4-ol (0,79 g, 6,7 mmol) y 1,1'-(azodicarbonilo)dipiperidina (ADDP, 2,8 g, 11 mmol) se recogieron en tolueno anhidro. La mezcla agitada se enfrió en un baño de agua con hielo mientras que se añadió tributilfosfina (4,1 g, 5,0 ml, 20 mmol) mediante una jeringa. La mezcla se agitó en el baño de agua con hielo durante 10 minutos después de la adición. Luego se retiró el baño.
Después de agitarse a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se calentó durante 4 horas a 120°C y se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-^H-^BrFNOS: 316,0; encontrado: 316,0
[0782] Paso 3: Preparación del 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-3-fluorobenzonitrilo: Una solución de 5-bromo-3-fluoro-2-((tetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (1,4 g, 4,3 mmol) en diclorometano se trató con carbonato de calcio (1,7 g, 17 mmol). La suspensión resultante se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (< 77%, 2,4 g, 11 mmol) en una sola porción, y se dejó agitar la mezcla durante la noche, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La suspensión se filtró y el filtrado se lavó dos veces cada uno con soluciones acuosas de bisulfito de sodio al 5% e hidrogenocarbonato de sodio saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-3-fluorobenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-^H-^BrFNOaS: 348,0; encontrado: 347,9
Paso 4: Preparación del ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-fluorofenilo) borónico
[0783] Una mezcla de 5-bromo-2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-3-fluorobenzonitrilo (0,18 g, 0,52 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,26 g), 1,0 mmol), acetato de potasio (0,15 g, 1,6 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (39 mg, 10% en moles) en 1,4-Se calentó dioxano (6 ml) durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-fluorofenilo) borónico bruto se mantuvo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H14BFNO5S: 314,1; encontrado: 314,0
Paso 5: Preparación de 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo) piper)-azin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0784] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), ácido (3-ciano-4-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-5-fluorofenilo)borónico en bruto (asumido 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,0 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31FN7O4S: 580,2; encontrado: 580,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,27 (d, J = 28,9 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,60 - 8,33 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,31 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,38 (m, 4H).
Ejemplo 272: 2-(3-(metilsulfonilo) azetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0785]
Figure imgf000167_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-(metilsulfonilo) azetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo
[0786] 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (1,4 g, 5,8 mmol), carbonato de potasio (1,6 g 12 mmol), y clorhidrato de 3-metilsulfonilazetidina (Synnovator, 1,0 g, 5,8 mmol) se tomaron como suspensión en W,W-dimetilacetamida (14 ml) y se calentaron a 120°C durante la noche. Después de que la mezcla se hubo enfriado a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-(metilsulfonilo) azetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C17H24BN2O4S: 363,2; encontrado: 363,1 Paso 2: Preparación de 2-(3-(metMsulfonMo)azetidm-1-Mo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0787] Una mezcla de 4-doro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,12 g, 0,35 mmol), 2-(3-(metilsulfonilo)azetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,16 g, 0,43 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,78 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice, seguido de precipitación con isopropanol, para proporcionar 2-(3-(metilsulfonilo)azetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. Lc MS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H31 N8O3S: 547,2; encontrado: 547,3
Ejemplo 273: 2-((1-(metilsulfonilo)azetidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0788]
Figure imgf000168_0001
Paso 1: Preparación de 3-(4-bromo-2-cianofenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0789] Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,69 g, 17 mmol) en una sola porción a una solución de 3-hidroxiacetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Sigma Aldrich, 3,0 g, 17 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml) a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante aproximadamente 30 minutos a temperatura ambiente antes de la adición de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3,3 g, 17 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche a 50°C. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y hielo. El sólido blanquecino resultante se recogió mediante filtración de Büchner, se lavó con isopropanol y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar 3-(4-bromo-2-cianofenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para CnH10BrN2O3: 297,0; encontrado: 296,9
Paso 2: Preparación de 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0790] Una mezcla de 3-(4-bromo-2-cianofenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,4 mmol), bis-(pinacola)diboron (0,72 g, 2,8 mmol), acetato de potasio. (0,42 g, 4,2 mmol), y se calentó el complejo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroportalato (II) con diclorometano (110 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (10 ml) Durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)feniloxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z):
[M-isobutileno+H]+ calculado para C17H22BN2O5: 345,2; encontrado: 345,0
Paso 3: Preparación de 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino de terc-butilo)-triazin-2-ilo)fenoxi)azetidina-1-carboxilato
[0791] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,33 g, 0,94 mmol), 3-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo bruto (supuestamente 1,4 mmol), y se trató tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,081 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,1 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. La cruda mezcla bifásica.
Se filtró a través de una almohadilla corta de tierra de diatomeas Celite, eluyendo con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el 3-(2-ciano-4-(4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)azetidina-1-carboxilato,
que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37N8O4: 585,3; encontrado: 585,2
Paso 4: Preparación de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0792] 3-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino en bruto de t-butilo-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxiazetidina-1-carboxilato se recogió en diclorometano (10 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H29N8O2: 485,2; encontrado: 485,3
Paso 5: Preparación de 2-((1-(metMsulfonMo)azetidm-3-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0793] Una solución de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (56 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (50 ml, 0,29 mmol) y cloruro de metanosulfonilo 18 ml, 0,23 mmol). La mezcla se refrigeró durante la noche, luego se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-((1-(metilsulfonilo)azetidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H31N8O4S: 563,2; encontrado: 563,3
Ejemplo 274: 2-((1-(2-hidroxiacetilo)azetidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0794]
Figure imgf000169_0001
[0795] Una mezcla de 2-(azetidin-3-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (56 mg, 0,12 mmol) y ácido glicólico (13 mg, 0,17 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trataron sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (50 mL, 0,29 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]pirid-en-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato de N-óxido (HATU, 66 mg, 0,17 mmol). Después de dejar reposar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-((1-(2-hidroxiacetilo)azetidin-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31N8O4: 543,2; encontrado: 543,4 Ejemplo 275: 5-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0796]
Figure imgf000169_0002
[0797] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y el 5-amino-2,2-difluorobenzodioxol (Combi-Blocks, 61 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 90°C. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío para proporcionar 5-(4-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C22H18F2N5O4: 454,1; encontrado: 454,1
Ejemplo 276: 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2ilo)fenilo)azetidin-3-ilo metilsulfonato
[0798]
Figure imgf000170_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo [0799] 2-Fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (2,0 g, 8,1 mmol), carbonato de potasio (2,2 g 16 mmol), y el clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (0,89 g, 8,1 mmol) se recogió en una suspensión en N,N-dimetilacetamida (20 ml) y se calentó a 120°C durante la noche. Después de que la mezcla se hubo enfriado a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H22BN2O3: 301,2; encontrado: 301,1
Paso 2: Preparación de 2-(3-hidroxiazetidm-1-Mo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-Mo)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0800] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,24 g, 0,69 mmol), 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,23 g, 0,76 mmol), y El [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,051 g, 10% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 8 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,6 ml). La mezcla se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H29N8O2: 485,2; encontrado: 485,3
Paso 3: Preparación de 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)fenilo)azetidin-3-ilo metanosulfonato
[0801] 2-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (60 mg, 0,12 mmol) se recogió como una suspensión en diclorometano. La suspensión se trató con N,N-diisopropiletilamina (25 ml, 0,15 mmol) y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (11 ml, 0,14 mmol) y la mezcla se dejó recuperar la temperatura ambiente. Después de 5 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y se trató con las estequiometrías originales de N,N-diisopropiletilamina y cloruro de metanosulfonilo. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 1-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)azetidin-3-ilo metanosulfonato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H31N8O4S: 563,2; encontrado: 563,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,04 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,54-8,32 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 4,79-4,67 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,43 - 4,37 (m, 2H), 3,57 -3,44 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 277: 5-(4-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0802]
Figure imgf000170_0002
[0803] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y 5-amino-1,3-benzoxazol-2 (3H)-ona (Enamina, 53 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C22H19N6O4: 43l,1; encontrado: 431,1
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,70 (s, 1H), 10,41 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,69 (bs, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,41 (bs, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,92 (m, 2H), 3,60 (ddd, J = 11,6, 8,5, 3,1 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Ejemplo 278: 5-(4-((3,3-dimetMo-2-oxomdoMn-5-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0804]
Figure imgf000171_0001
[0805] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (93 mg, 0,29 mmol) y 5-amino-3,3dimetilindolin-2-ona (Princeton BioMolecular Research, 62 mg, 0,35 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,88 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 80°C. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3,3-dimetilo-2-oxoindolin-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H25N6O3: 457,2; encontrado: 457,21H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,37 (s, 1H), 10,26 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,71 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,99 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,7, 8,5, 3,2 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,33 (m, 6 H).
Ejemplo 279: 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0806]
Figure imgf000171_0002
[0807] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,12 g, 1,0 mmol) a una solución de 4-hidroxiciclohexanona etileno cetal (0,16 g, 1,0 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,15 g, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche, luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(1,4-dioxaspiro[4,5]decan-8-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36N7O4: 570,3; encontrado: 570,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,15 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8 ,68­ 8,52 (m, 2H), 7,74 - 7,53 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,94 (m, 4H) 3,49 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,05 - 1,76 (m, 6 H), 1,75 - 1,59 (m, 2H).
Ejemplo 280: 2-((3-fluorooxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0808]
Figure imgf000172_0001
[0809] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,08 g, 0,70 mmol) a una solución de 3-fluoro-3-oxetanometanol (Synnovator, 0,07 g, 0,70 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,10 g, 0,23 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-((3-fluorooxetano-3-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H29FN7O3: 518,2; encontrado: 518,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,17 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 - 8,50 (m, 2H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,01 (m, 2H), 4,88-4,70 (m, 6 H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H).
Ejemplo 281: (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0810]
Figure imgf000172_0002
Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato
[0811] Una mezcla de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,28 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Se trataron 0,13 g, 0,31 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,025 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,64 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 130°C. Las capas de la mezcla bifásica se separaron. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-oxetano) crudo de terc-butilo)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H43N8O5: 643,3; encontrado: 643,2
Paso 2: Preparación de 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo
[0812] 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (asumido 0,28 mmol) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H35N8O3: 543,3; encontrado: 543,3
Paso 3: Preparación de (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0813] 5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(piperidina-4-iloxi)benzonitrilo (0,15 g, 0,28 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 38 mg, 0,43 mmol) se recogieron en N,N-dimetilformida (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (150 ml, 0,85 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 160 mg, 0,43 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó por HPLC prep. (5 - 85% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar (S)-2-((1-(2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H39N8O5: 615,3; encontrado: 615,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,35 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 2H), 7,76 (bs, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,18 (br, 1H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,88- 4,75 (m, 3H), 4,50 (m, 2H), 3,93-3,77 (m, 4H), 3,65-3,40 (m, 4H), 3,30­ 2,90 (m, 3H), 2,13 -1,96 (m, 2H), 1,84 - 1,64 (m, 2H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 282: (S)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)etoxi)benzonitrilo
[0814]
Figure imgf000173_0001
[0815] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,10 g, 0,90 mmol) a una solución de (1S)-1-(oxan-4-ilo)etano-1-ol (enamina, 0,12 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar (S)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)etoxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H36N7O3: 542,3; encontrado: 542,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (d, J = 20,5 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,67-8,48 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,18 (m 4H), 2,44 (m, 4H), 2,02 -1,86 (m, 1H), 1,78 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 283: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)etoxi)benzonitrilo
[0816]
Figure imgf000173_0002
[0817] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,10 g, 0,90 mmol) a una solución de (1R)-1-(oxan-4-ilo)etano-1-ol (enamina, 0,12 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)etoxi)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H35N7O3: 542,3; encontrado: 542,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,53 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,66 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (p, J = 6,3 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 1,94 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,44 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 284: 2-((4-metilo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0818]
Figure imgf000174_0001
[0819] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,10 g, 0,90 mmol) a una solución de 4-metilo-1,2,3-tiadiazol-5-metanol (Astatech, 0,12 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-((4-metilo-1,2,3-tiadiazol-5-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H28N9O2S: 542,2; encontrado: 542,2
Ejemplo 285: 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metoxi)benzonitrilo
[0820]
Figure imgf000174_0002
[0821] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,10 g, 0,90 mmol) a una solución de tetrahidropirano-4-metanol (0,10 g, 0,90 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (4 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,13 g, 0,30 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metoxi-benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H34N7O3: 528,3; encontrado: 528,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,15 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8 ,68- 8,51 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,00 - 3,87 (m, 2H), 3,47 (p J = 6,4 Hz, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,44 (m, 2H).
Ejemplo 286: (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-metilbutanamida
[0822]
Figure imgf000175_0001
Paso 1: Preparación de (S)-metilo 2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoato
[0823] Una solución de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (1,2 g, 6,1 mmol) estaba en 2-metiltetrahidrofurano (10 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo mientras que se agitaba bajo una atmósfera de argón. Se añadió trifenilfosfina (1,7 g, 6,4 mmol) en una sola porción. A la mezcla agitada se le añadió gota a gota mediante una jeringa (R)-metilo 2-hidroxi-3-metilbutanoato (BOC Sciences, 0,85 g, 6,4 mmol) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (1,9 g, 9,2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de argón, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y luego se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 2-(4-bromo-2-ciano-fenoxi)-3-metilbutanoato de (S)-metilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^rNO s: 312,0; encontrado: 311,8
Paso 2: Preparación de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanamida
[0824] El (S)-metilo-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoato de metilo (1,7 g, 5,3 mmol) se recogió en 2-metiltetahidrofurano/metanol/agua (2:2:1, 25 ml). La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo mientras que se añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,33 g, 7,9 mmol) en una sola porción. Después de dos horas de agitación, la mezcla se retiró del baño y se acidificó a ~pH2 con solución de ácido cítrico acuoso al 10%. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio que se hizo ácida mediante la adición de <5% de una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el intermediario putativo(s)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanoico, del cual una porción del mismo (0,71 g, 2,4 mmol) se recogió en W,W-dimetilformamida (10 ml), se enfrió en un baño de hielo y agua y se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (1,0 ml, 6,0 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-oxido (HATU, 1,4 g, 3,6 mmol). Después de 20 minutos de agitación en el baño, la mezcla se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio (28%, 1,3 ml, 9,5 mmol). La mezcla se dejó continuar agitando durante la noche, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se hizo homogénea mediante la adición de agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C12H-,4BrN2O2: 297,0; encontrado: 297,0
Paso 3: Preparación de (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-metilbutanamida
[0825] Una mezcla de (S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-metilbutanamida (0,16 g, 0,55 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,28 g, 1,1 mmol), acetato de potasio (0,16 g, 1,6 mmol), y se calentó el complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (45 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (3 ml) durante 4 horas a 95°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. La (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-metilo-butanamida en bruto se llevó sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C18H26BN2O4: 345,2; encontrado: 345,1
Paso 4: Preparación de (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi-3-metilbutanamida
[0826] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,16 g, 0,36 mmol), (S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-metilbutanamida en bruto (0,54 mmol supuesto) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,031 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (1,6 ml). La mezcla se irradió durante 1 hora en un reactor de microondas a 120°C. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar (S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo))amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-metilbutanamida. lCMs -ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H33N8O3: 529,3; encontrado: 529,3
Ejemplo 287: 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0827]
Figure imgf000176_0001
Paso 1: Preparación de 1-(5-nitropiridina-2-ilo)azetidin-3-ol
[0828] Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (2,0 g, 13 mmol) y clorhidrato de 3-hidroxiazetidina (1,5 g, 13 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo. mientras que trietilamina (3,8 ml, 28 mmol) se añadió gota a gota. Al final de la adición, la mezcla se retiró del baño y se dejó agitar durante el fin de semana a temperatura ambiente. La suspensión se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. El lavado con salmuera se extrajo de nuevo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido bruto, que se trituró con tolueno, se recogieron por filtración y se secaron a vacío para proporcionar 1-(5-nitropiridina-2-ilo)azetidin 3-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C8H10N3O3: 196,1; encontrado: 196,0
Paso 2: Preparación de 1-(5-aminopiridina-2-ilo)azetidin-3-ol
[0829] Se desgasificó una solución de 1-(5-nitropiridina-2-ilo)azetidin-3-ol (0,20 g, 1,0 mmol) en etanol (20 ml) antes de la adición de paladio al 10% sobre carbono (25 mg). La suspensión se agitó durante la noche a 0,38 MPa (55 psi) de gas hidrógeno. La suspensión se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 1-(5-aminopiridina-2-ilo)azetidin-3-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C8H12N3O: 166,1; encontrado: 166,0
Paso 3: Preparación de 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0830] Una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,13 g, 0,40 mmol) 1-(5-aminopiridina-2-ilo)azetidin-3-ol (0,17 g, 1,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,2 mmol). La mezcla se calentó durante 20 minutos a 100°C y se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-((6-(3-hidroxiazetidin-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCm S-eSi+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H24N7O3: 446,2; encontrado: 446,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,10 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 - 8,49 (m, 2H), 8,47 - 8,28 (m, 1H), 7,84 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 17,1, 8,8 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,59 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,72 (m, 2H).
Ejemplo 288: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-diftuoroacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3)-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0831]
Figure imgf000177_0001
Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino de (3R,4S)-terc-butMo)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[0832] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,066 g, 0,58 mmol) a una solución de (3R,4S) 3-fluoro-4-hidroxiypiperidina-1-carboxilato de ter-butilo (3R,4S) (PharmaBlock, 0,13 g, 0,58 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 ml), enfriado en un baño de agua con hielo. La suspensión resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,18 g, 0,42 mmol). La mezcla se calentó a 72°C durante la noche y luego se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, que se mantuvo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H40FN8O4: 631,3; encontrado: 631,2
Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0833] (3R,4S)-terc-butilo) 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato en bruto (supuesto 0,42 mmol) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,3 ml, 17 mmol). Después del paso de una hora, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5, -(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32FN8O2: 531,3; encontrado: 531,2
Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético
[0834] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (74 mg, 0,14 mmol) y ácido difluoroacético (13 ml, 0,21 mmol) se recogieron en suspensión en diclorometano (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (49 ml, 0,28 mmol) y HATU (80 mg, 0,21 mmol). La suspensión se agitó durante aproximadamente 30 minutos y se purificó primero por cromatografía flash (gel de sílice) y luego por HPLC prep. (5 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2,2-difluoroacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal del ácido trifluoroacético.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H32F3N8O3: 609,3; encontrado: 609,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,82 (bs, 1H), 10,25 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,63 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 8,58 (bs, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,84 (td, J = 52,5, 23,1 Hz, 1H), 5,23 (m, 1,5H), 5,19 (m, 1H), 5,10 (m, 0,5H), 4,82 (m, 4H), 4,59 -4,39 (m, 1H), 4,26 -4,09 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,82 -3,24 (m, 2H) 3,13 (s, 4H), 2,24 - 1,82 (m, 2H). Ejemplo 289: 2-(((3R,4S)-1-acetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0835]
Figure imgf000177_0002
[0836] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (74 mg, 0,l4 mmol) se recogió en suspensión en diclorometano (3 ml) y se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (51 ml, 0,28 mmol) y cloruro de acetilo (15 ml, 0,21 mmol). La mezcla se volvió homogénea y, después de aproximadamente 90 minutos, se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se recogió en piridina (5 ml) y se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio (28%, 2 ml). La mezcla se agitó durante 10 minutos a 60°C y luego se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-acetilo-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN8O3: 573,3; encontrado: 573,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,01 (m, 3H), 5,23 a 4,94 (m, 2H), 4,62 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,37 (m, 0,5H)), 4,19 (m, 0,5H), 4,09 (m, 0,5H), 3,81 (m, 0,5H), 3,61 (dd, J = 30,6, 14,5 Hz, 0,5H), 3,53 -3,45 (m, 1H), 3,18 (s, 4H), 3,09 (m, 0,5H), 2,46 (m, 4H), 2,11 (s, 1,5H), 2,08 (s, 1,5H), 2,06-1,94 (m, 2H), 1,91 - 1,77 (m, 1H).
Ejemplo 290: (3R,4S)-metilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[0837]
Figure imgf000178_0001
[0838] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (74 mg, 0,14 mmol) se recogió en suspensión en diclorometano (2 ml) y se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (49 ml, 0,28 mmol) y cloroformiato de metilo (16 mL, 0,21 mmol). La mezcla se volvió homogénea y, después de aproximadamente 5 minutos, se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-) metílico (3R,4S)-metilo. ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato.\LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C30H34FN8O4: 589,3; encontrado: 589,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,17 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,71 - 8,52 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 5,10 - 4,98 (m, 1H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,94 (m, 1H). 3,67 (s, 3H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,18 (m, 4H), 2,46 (m, 4H), 2,10 - 1,83 (m, 2H).
Ejemplo 291: 2-(((1S, 2R)-2-ammocidohexNo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-Mo)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0839]
Figure imgf000178_0002
Paso 1: Preparación de terc-butilo ((1R, 2S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)ciclohexilo)carbamato
[0840] Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 5,1 mmol) y trifenilfosfina (1,3 g, 5,1 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (20 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo mientras que se agitaba bajo una atmósfera de argón. A la mezcla agitada se añadió gota a gota mediante una jeringa de terc-butilo N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclohexilo]carbamato (PharmaBlock, 1,0 g, 4,6 mmol, como una solución en 5 ml de 2-MeTHF), seguido de dietilo azodicarboxilato (40% en tolueno, 2,7 ml, 5,1 mmol). La mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de Ar mientras que se recuperaba gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar carbamato de terc-butilo ((1R, 2S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)cidohexilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para C14H16BrN2O3: 339,0; encontrado: 338,9
Paso 2: Preparación de terc-butilo ((1R, 2S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetramethy)-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)ciclohexilo)carbamato
[0841] Una mezcla de terc-butilo ((1R, 2S)-2-(4-bromo-2-cianofenoxi)ciclohexilo)carbamato (0,13 g, 0,32 mmol), bis-(nicopolato)diboron (0,16 g, 0,64 mmol), acetato de potasio (0,10 g, 0,96 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (25 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó durante 90 minutos a 95°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El terc-butilo ((1R, 2S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)ciclohexilo)carbamato crudo fue Llevado adelante sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para C20H28BN2O5: 387,2; encontrado: 387,0
Paso 3: Preparación de terc-butilo ((1R, 2S)-2-(2-dano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)ciclohexilo)carbamato
[0842] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,14 g, 0,42 mmol), terc-butilo crudo ((1R, 2S)-2-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)ciclohexilo)carbamato (0,32 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,028 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trataron con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,72 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 120°C. Cantidades adicionales de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg) y catalizador de paladio (Se añadieron 25 mg). La mezcla se irradió de nuevo durante 75 minutos a 130°C. Se agregó una porción adicional de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (75 mg) y la mezcla se calentó de nuevo durante 75 minutos a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y se purificaron por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar terc-butilo ((1R, 2S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)ciclohexilo)carbamato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H43N3O4: 627,3; encontrado: 627,2
Paso 4: Preparación de 2-(((1S, 2R)-2-ammoddohexNo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0843] terc-butilo ((1R, 2S)-2-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)ciclohexilo)carbamato (86 mg, 0,14 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,42 ml, 5,5 mmol). Después de dejar reposar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla ácida se basificó con una solución acuosa 1:1 de hidróxido de sodio 1 M/solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(((1S, 2R)-2-aminociclohexilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H35N8O2: 527,3; encontrado: 527,3
Ejemplo 292: rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo
[0844]
Figure imgf000179_0001
Paso 1: Preparación de rac-5-bromo-2-(((1S,2R)-2-fluorocidohexilo)oxi)benzonitrilo
[0845] Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo (0,60 g, 3,0 mmol) y trifenilfosfina (0,95 g, 3,6 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (15 ml) se enfrió en un baño de agua con hielo mientras que se agitaba bajo una atmósfera. de argón. A la mezcla agitada se le añadió gota a gota mediante una jeringa trans-2-fluoro-1-ciclohexanol (0,43 g, 3,6 mmol), seguido de dietilo azodicarboxilato (solución al 40% en tolueno, 2,1 ml, 4,5 mmol). La mezcla se agitó durante la noche bajo una atmósfera de argón, recuperando gradualmente la temperatura ambiente. La mezcla se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar rac-5-bromo-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 88,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,63 (m, 2H), 1,45 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexNo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametMo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo
[0846] Una mezcla de rac-5-bromo-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)benzonitrilo. (0,31 g, 1,0 mmol), bis-(pinacolato) boro (0,53 g, 2,1) mmol), acetato de potasio (0,30 g, 3,1 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropala- dio (II) con diclorometano (76 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante 4 horas a 95°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo crudo se llevó adelante Sin más purificación. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+OH+H]+ calculado para C19H27BFNO4: 363,2; encontrado: 363,1
Paso 3: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo [0847] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,60 g, 4,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 8 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,73 ml, 4,2 mmol) y 4-(4-aminofenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-igH25ClN5O2: 390,2; encontrado: 389,8
Paso 4: Preparación de rac-terc-butilo 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazina)-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato
[0848] Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,16 g, 0,40 mmol) en bruto. rac-2-((((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,52 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,035 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,90 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y se purificaron por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2) de rac-terc-butilo)-fluorociclohexilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33FN6O3: 573,3; encontrado: 573,3
Paso 5: Preparación de rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0849] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de rac-terc-butilo (0,15 g, 0,25 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,78 ml, 10 mmol). Una vez completada la desprotección, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano y una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N6O3: 473,2; encontrado: 473,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,31 (bs, 1H), 8,83 (s, 1H), 8 ,68- 8,55 (m, 2H), 7,71 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,13 -4,84 (m, 2H), 3,38 (br, 4H), 3,07 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,88- 1,62 (m, 4H), 1,62 -1,41 (m, 4H).
Ejemplo 293: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0850]
Figure imgf000181_0001
Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina
[0851] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,93 g, 6,2 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 10 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 1,1 ml, 6,5 mmol) y una solución de 4-(oxan-4-ilo)anilina (Combi-BlockS, 1,0 g, 5,6 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó primero con tolueno y una solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio y luego con acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^ClN^O: 291,1; encontrado: 291,2 Paso 2: Preparación de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo [0852] Una solución (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (PharmaBlock, 0,60 g, 2,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) se trató con hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0,11 g, 2,8 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. Después de agitarse la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (0,50 g, 2,5 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche con calentamiento a 50°C. La mezcla se inactivó con ácido acético glacial y se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para proporcionar 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M-isobutileno+H]+ calculado para C13H-i3BrFN2O3: 343,0; encontrado: 342,9
Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[0853] Una mezcla de (3R,4S)-terc-butilo 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,27 g, 0,67 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,34 g, 1,3 mmol), acetato de potasio (0,20 g, 2,0 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (67 mg, 10% en moles) en 1,4-Se calentó dioxano (3 ml) durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina del (3R,4S)-terc-butilo bruto El 1-carboxilato se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H33BFN2O5: 447,2; encontrado: 446,8
Paso 4: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3 (4R,4S)-terc-butilo 5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
[0854] Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,15 g, 0,51 mmol), (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (0,66 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,044 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,1 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo) de (3R,4S) en bruto)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato, que se realizó sin purificación adicional.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN6O4: 575,3; encontrado: 575,1
Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0855] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S) de terbutilo-butilo bruto (se asumió 0,51 mmol) en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,6 ml, 20 mmol). Una vez completada la desprotección, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4 ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-piran) 4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H28FN6O2: 475,2; encontrado: 475,2
Paso 6: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoflo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro)-2H-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0856] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (73 mg, 0,15 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 21 mg, 0,23 mmol) se recogieron en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (80 ml, 0,46 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-óxido de N-metilmetanaminiohexafluorofosfato (HATU, 88 mg, 0,23 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante una hora y luego se purificó por HPLC prep. (5 - 85% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN6O4: 547,2; encontrado: 547,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,32 (bs, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 2H), 7,84 - 7,64 (m, 3H), 7,31 (m, 2H), 5,27 - 4,98 (m, 2H), 4,51 (m, 2H), 4,31 - 4,06 (m, 1H), 3,99 (m, 2H), 3,69 (dd, J = 28,6, 14,2 Hz, 0,5H), 3,56 - 3,31 (m, 3H), 3,20 (m, 0,5H), 2,79 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,72 (m, 4H), 1,25 (m, 3H).
Ejemplo 294: 5-(4-((1-(terc-butMo)-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-ypropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0857]
Figure imgf000182_0001
Paso 1: Preparación de N-(1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina
[0858] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,2 g, 7,9 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 10 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 1,4 ml, 8,3 mmol) y una solución de 1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-amina (Matrix Scientific, 1,0 g, 7,2 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar N-(1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-iüH-mC I^: 253,1; encontrado: 252,9
Paso 2: Preparación de 4-(4-(4-((1-(terc-butMo)-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-triazma-2-No)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[0859] Una mezcla de N-(1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina (0,11 g, 0,42 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-(3R,4S)-terc-butilo carboxilato crudo (0,52 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,036 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trataron con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,94 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo) crudo, que se llevó a cabo sin purificación adicional.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H34FN8O3: 537,3; encontrado: 537,1
Paso 3: Preparación de 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0860] 4-(4-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,42 mmol asumido) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,3 ml, 17 mmol). Después del paso de dos horas, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCm S-Es I+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H26FN8O: 437,2; encontrado: 437,1
Paso 4: Preparación de 5-(4-((1-(terc-butNo)-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0861] 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (87 mg, 0,20 mmol) y ácido L-(-)-láctico (Sigma Aldrich, 27 mg, 0,30 mmol) fueron recogidos en W,W-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (100 ml, 0,60 mmol) y W-[(dimetilo-amino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 110 mg, 0,30 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante una hora y luego se refrigeró durante 2 días. La mezcla se purificó por HPLC prep. (5 - 85% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperid-en-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C25H30FN8O3: 509,2; encontrado: 509,21H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,35 (s, 0,6H), 10,30 (s, 0,4H), 8,86 (s, 0,4H), 8,76 (s, 0,6H), 8,70 - 8,55 (m, 2H), 8,15 (s, 0,6H), 8,05 (s, 0,4H), 7,72 (s, 0,6H), 7,68 (m, 1H), 7,65 (s, 0,4H), 5,28- 4,99 (m, 3H), 4,52 (m, 1H), 4,45 (m, 0,5H), 4,22 (m, 0,5H), 4,12 (m, 0,5H), 4,00 (m, 0,5H), 3,69 (dd, J = 28,7, 14,4 Hz, 0,5H), 3,39 (m, 1H), 3,22 (m, 0,5H), 2,01 (m, 1,5H), 1,89 (m, 0,5H), 1,61 (s, 5H), 1,56 (s, 4H), 1,25 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 3H).
Ejemplo 295: rac-2-(((1S,2R)-2-fluorocidohexNo)oxi)-5-(4-((1-(piperidma-4-No)-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0862]
Figure imgf000183_0001
[0863] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,62 g, 4,1 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 10 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 0,75 ml, 4,3 mmol) y 4-(4-amino-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Combi-Blocks, 1,0 g, 3,8 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se basificó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H23ClNyO2: 380,2; encontrado: 379,8
[0864] Paso 2: Preparación de rac-ferc-butilo 4-(4-((4-(3-dano-4-(((1S,2R)-2-fluorocidohexMo)oxi)fenMo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato: Una mezcla de terc-butilo 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2)-ilo)amino)-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato (0,15 g, 0,40 mmol), rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo crudo (0,52 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,035 g, 7,5 mol%) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,90 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y se purificaron por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de rac-ferc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H36FN8O3: 563,3; encontrado: 563,2
[0865] Paso 3: Preparación de rac-2-(((1S,2R)-2-fluorocidohexNo)oxi)-5-(4-((1-(piperidma-4-No)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1H-pirazol-1-ilo)piperidina-1-carboxilato de rac-ferc-butilo (0,13 g, 0,24 mmol) se recogió en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,72 ml, 9,4 mmol). Después de dejar reposar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar rac-2-(((1S,2R)-2-fluorociclohexilo)oxi)-5-(4-((1-(piperidina-4-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C24H28FN8O: 463,2; encontrado: 463,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,35 (s, 1H), 8,85 (s, 0,5H), 8,76 (s, 0,5H), 8,68 - 8,57 (m, 2H), 8,06 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 0,5H), 7,67 (s, 0,5H), 7,64 -7,56 (m, 1H), 5,15 -4,86 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 3,36 (m, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,28- 2,00 (m, 5H), 2,00 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 3H).
Ejemplo 296: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0866]
Figure imgf000184_0001
[0867] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazm-2-No)ammo)-2-fluorofemlo)piperazma-1-carboxNato de íerc-butilo: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,95 g, 6,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 10 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente W,W-diisopropiletilamina (DIEA, 1,2 ml, 6,6 mmol) y una solución de 4-(4-amino-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 5,8 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces, cada una con acetato de etilo y diclorometano. Los extractos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C18H23CFN6O2: 409,2; encontrado: 408,8
[0868] Paso 2: Preparación del clorhidrato de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una mezcla de (3R,4S)-terc-butilo 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (1,4 g, 3,4 mmol) en cloruro de hidrógeno/dioxanos 4 N (20 ml) se agitó durante 30 minutos a 35-40°C. Una vez completada la reacción, según se determinó mediante análisis de LC, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar hidrocloruro de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C12H-i3BrFN2O: 299,0; encontrado: 299,1
[0869] Paso 3: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-bromo 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo clorhidrato (1,1 g, 3,2 mmol) se tomó como una suspensión en W,W-dimetilformamida y se trató secuencialmente con los siguientes reactivos: W,A/-diisopropiletilamina (2,2 ml, 13 mmol), ácido fórmico (0,14 ml, 3,8 mmol) y N-[(dimetMammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridma-1-NmetNeno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 1,5 g, 3,9 mmol). En una reacción efervescente y exotérmica. La suspensión resultante se agitó manualmente durante aproximadamente un minuto hasta que fue homogénea. La mezcla se refrigeró durante 2 días.
[0870] La mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron, se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-i3H-i3BrFN2O2: 327,0; encontrado: 327,1
[0871] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,38 g, 1,2 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,59 g, 2,3 mmol), acetato de potasio (0,34 g, 3,5 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (84 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante la noche a 90°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El 2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo crudo se llevó adelante sin purificación adicional. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C19H25BFN2O4: 375,2; encontrado: 375,3
[0872] Paso 5: Preparación de terc-butilo 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi) fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato: Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,31 g, 0,75 mmol), 2-((((3R,4S)-3-flúor-1-formilo-piperidina-4 en bruto -ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (1,1 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,065 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,5 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo en bruto, que se llevó a cabo sin más purificación.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 620,8
[0873] Paso 6: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(piperazma-1)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S))-3-fluoro-1-formilpiperidin-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (0,75 mmol supuesto) se tomó en diclorometano (6 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2,3 ml, 30 mmol). Después de reposar durante dos horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía flash (gel de sílice) y luego por HPLC prep. (5 - 75% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético). Las fracciones de HPLc combinadas se basificaron con una solución de hidróxido de sodio 0,5 M y se extrajeron tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H27F2N8O2: 521,2; encontrado: 521,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,40 (bs, 1H), 8,86 (bs, 1H), 8,71 - 8,55 (m, 2H), 8,17 (s, 0,5H), 8,06 (s, 0,5 H), 7,78- 7,65 (m, 2H), 7,47 (bs, 1H), 7,07 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,26 -5,11 (m, 1,5H), 5,07 (m, 0,5H), 4,36 -4,24 (m, 0,5H), 4,17 -4,05 (m, 0,5H), 3,97 (m, 0,5H), 3,79 (m, 1H), 3,69 - 3,52 (m, 0,5H), 3,36 (m, 2H), 3,09 (m, 0,5H), 3,02 -2,83 (m, 8H), 2,18-1,90 (m, 1,5H), 1,90 - 1,75 (m, 0,5H).
Ejemplo 297: 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0874]
Figure imgf000185_0001
Paso 1: Preparación de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ol: (R)-3-fluorodihidro-2H-pirano-4(3H)-ona se preparó de acuerdo con Kwiatkowski, P et al. J. Am. Chem. Soc., 2011, 133 (6 ), 1738-1741.
[0875] Una solución agitada de (R)-3-fluorodihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (1,0 g, 8,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de argón. Se añadió gota a gota una solución de L-Selectrida en tetrahidrofurano (1,0 M, 8,9 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Luego se agregaron metanol (32 ml) y solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (25 ml), y la reacción se dejó calentar a 0°C. A la solución se le añadió lentamente gota a gota una solución de peróxido de hidrógeno al 30% en peso (4,3 ml) y la reacción se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla de reacción se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se decantaron, se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ol.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 84,74 - 4,49 (m, 1H), 4,04 (dddd, J = 12,7, 9,4, 5,0, 1,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 2H), 3,58 (ddd, J = 27,0, 12,6, 2,3 Hz, 1H), 3,46 (dddd, J = 11,9, 8,6 , 3,4, 1,9 Hz, 1H), 2,00 - 1,79 (m, 2H).
Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1- ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0876] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,066 g, 0,58 mmol) a una solución de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ol (0,07 g, 0,59 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (3 mL), enfriado en un baño de agua con hielo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (0,085 g, 0,20 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante la noche y luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2- ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN7O3: 532,2; encontrado: 532,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 5,24 - 5,01 (m, 1,5H), 4,95 (m, 0,5H), 4,61 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,98- 3,89 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 1H), 3,64 - 3,55 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,18 (m, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,14 -1,95 (m, 2H).
Ejemplo 298: 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0877]
Figure imgf000186_0001
[0878] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenMo)-1,3,5-triazm-2-No)ammo)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo: Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,50 g, 1,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,33 g, 1,3 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,11 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,7 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluoropenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C25H26F2N7O2: 494,2; encontrado: 493,8
Paso 2: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-No)oxi)fenMo)-1,3,5-triazm-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0879] Se añadió terc-butóxido de potasio (0,11 g, 0,97 mmol) a una solución de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ol (0,12 g, 0,97 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (5 mL), enfriado en un baño de agua con hielo. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas antes de la adición de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,24 g, 0,49 mmol). La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H34F2N7O4: 594,3; encontrado: 593,9 Paso 3: Preparación de 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0880] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-fluorofenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (0,49 mmol asumido) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1,5 ml, 19 mmol). Después de dejar reposar durante una hora a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H26F2N7O2: 494,2; encontrado: 494,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,45 (bs, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,79 (dd, J = 14,9, 2,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 9,4 Hz, 1H), 5,24 - 5,09 (m, 1H), 5,01 (d, J = 49,5 Hz, 1H), 4,12 - 3,99 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,81 - 3,65 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,48- 3,13 (m, 8H), 2,05 (m, 2H).
Ejemplo 299: 5-(4-((3-fluoro-4-(4-formilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0881]
Figure imgf000186_0002
[0882] Se añadió ácido fórmico (14 mg, 0,30 mmol) a una solución de 5-(4-((3-fluoro-4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (71 mg, 0,14 mmol) en W,W-dimetilformamida (1 mL). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (100 ml, 0,58 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-óxido de N-metilmetanaminiohexafluorofosfato (HATU, 110 mg, 0,29 mmol). La mezcla se purificó por HPLC prep. (5 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(4-formilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C26H26F2N7O3: 522,2; encontrado: 522,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,44 (bs, 1H), 8,87 (bs, 1H), 8,61 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,51 (br, 1H), 7,12 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,58 (m, 5H), 3,01 (dt, J = 24,4, 5,0 Hz, 4H), 2,14 -1,96 (m, 2H)).
Ejemplo 300: 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0883]
Figure imgf000187_0001
[0884] Paso 1: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenMo)-1,3,5-triazm-2-No)ammo)fenMo)piperidm-1-carboxilato de íerc-butilo: Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,41 g, 1,2 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,29 g, 1,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,09 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 7 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,4 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo) tubería-ridina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H28FN6O2: 475,2; encontrado: 475,0
[0885] Paso 2: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-No)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo Se añadió terc-butóxido de potasio (0,14 g, 1,3 mmol) a una solución de (3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ol (0,15 g, 1,3 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (6 ml), enfriado en un baño de agua con hielo. La suspensión resultante se agitó en el baño durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 4-(4-((4-(3-ciano-4-fluorofenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,38 g, 0,80 mmol). La mezcla se calentó a 75°C durante la noche y luego se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN6O4: 575,3; encontrado: 575,2
[0886] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo) fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo en bruto (supuestamente 0,80 mmol) en diclorometano (8 ml) fue tratado con ácido trifluoroacético (2,5 ml, 32 mmol). Después de tres horas de reposo a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. Lc MS-eS|+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H28FN6O2: 475,2; encontrado: 475,3
[0887] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (67 mg, 0,14 mmol) en metanol se trató con solución de formalina al 37% (42 pL, 0,57 mmol). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tri(acetoxi)borobidruro sódico (0,15 g, 0,71 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (~2 ml). Después de cinco minutos, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó primero por cromatografía flash (gel de sílice) y luego por HPLC prep. (5 - 65% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético). Las fracciones de HPLC combinadas se basificaron con una solución de hidróxido de sodio 0,5 M y se extrajeron tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluorotetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30FN6O2: 489,2; encontrado: 489,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,37 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,74 (bs, 2H), 7,70 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,29 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,72 (ddd, J = 31,5, 12,8, 1,6 Hz, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,36 (bs, 2H), 3,25 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,57 (bs, 3H), 2,04 (m, 2H), 1,97 - 1,75 (m, 4H). Ejemplo 301: (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0888]
Figure imgf000188_0001
[0889] Paso 1: Preparación de (S)-terc-butilo 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato: Hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 88 mg, 2,2 mmol) se añadió lentamente en una sola porción a una solución agitada de (S)-terc-butilo 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (0,52 g, 2,2 mmol) en N,N-dimetilformamida en la habitación temperatura. Después del paso de 30 minutos, se añadió 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (0,42 g, 2,1 mmol) en una sola porción. La mezcla se agitó durante la noche mientras que se calentaba a 60°C. Se añadió agua a la mezcla de reacción. La suspensión acuosa resultante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo bruto, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M-Boc+H]+ calc. para C12H12BrF2N2O: 317,0; encontrado: 317,1 Paso 2: Preparación de proporcionar (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0890] El 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo crudo (2,1 mmol asumido) se recogió en diclorometano (8 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C12H12BrF2N2O: 317,0; encontrado: 317,2
Paso 3: Preparación de (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-bromobenzonitrilo
[0891] A una solución de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,32 g, 1,0 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,0 mmol) y cloruro de acetilo (0,11 ml, 1,5 mmol, gota a gota con una jeringa). Después del paso de 20 minutos, la mezcla se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico, seguido de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-bromobenzonitrilo en bruto, que se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i4H-i4BrF2N2O2: 359,0; encontrado: 359,1
Paso 3: Preparación (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo
[0892] Una mezcla de (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-bromobenzonitrilo en bruto (0,29 g, 0,82 mmol), bis-(pinacolato)diborón (0,41 g, 1,6 mmol), acetato de potasio (0,24 g, 2,4 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con diclorometano (60 mg, 10% en moles) en 1,4-dioxano (6 ml) se calentó durante la noche a 88°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en bruto se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H26BF2N2O4: 407,2; encontrado: 407,2
Paso 4: Preparación de 4-(4-((4-(4-((1-acetMo-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-3-cianofemlo)-1,3,5-triazm-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0893] Una mezcla de 4-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,26 g, 0,67 mmol), (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,81 mmol asumido) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,06 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 4 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,5 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(4-((1-acetilo-3)) de (S)-terc-butilo, 3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-3-cianofenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38F2N7O4: 634,3; encontrado: 633,8
[0894] Paso 5: Preparación de (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo) fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(4-((4-(4-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-3-ciano-fenilo)-1.3.5- triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,12 g, 0,18 mmol) se recogió en diclorometano (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0,78 mL, 10 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora y luego se repartió entre diclorometano y una solución acuosa 0,5 M de hidróxido de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperin-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C28H30F2N7O2: 534,2; encontrado: 534,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,35 (bs, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,74 (dd, J = 9,6, 3,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 5,41 (ddd, J = 12,6, 8,5, 4,1 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,56 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,63 (m, 2H), 2,15 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 2H).
Ejemplo 302: (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1.3.5- triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0895]
Figure imgf000189_0001
[0896] Una solución de (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se trató en metanol (4 ml) con una solución de formalina al 37% (28 ml, 0,38 mmol). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tri(acetoxi) borohidruro de sodio (0,10 g, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (~2 ml). Después de cinco minutos, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrado: 548,41H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,34 (m, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,13 (ddt, J = 23,9, 11,4, 6,5 Hz, 1H), 4,04 - 3,68 (m, 2H), 3,66 - 3,47 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,15 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 2,00 (m, 2H), 1,84 -1,61 (m, 4H).
Ejemplo 303: (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0897]
Figure imgf000190_0001
[0898] Paso 1: Preparación de 4-(2-met¡lo-4-mtrofemlo)-5,6-d¡h¡drop¡r¡dma-1(2H)-carbox¡lato de terc-butilo 2-bromo-5-nitrotolueno (5,0 g, 23 mmol), éster terc-butílico del ácido 4-(4,4,5,5-tetrametilo-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilo)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (boro molecular), 7,5 g, 24 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,5 g, 1,3 mmol), solución acuosa de carbonato de sodio (2M, 32 ml, 65 mmol) y 1,4-dioxano (75 ml) se combinaron en un tubo sellado, y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 días. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M-tBu+H]+ calculado para C13H15N2O4: 263,1; encontrado: 263,0
Paso 2: Preparac¡ón de 4-(4-am¡no-2-met¡lfen¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
[0899] El 4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,6 g, 8,2 mmol) se recogió metanol (50 ml) en una botella de Parr. Después de la desgasificación de la mezcla, se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (260 mg). La suspensión se agitó con hidrógeno a 0,38 MPa (55 psi) durante la noche y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 4-(4-amino-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H27N2O2: 291,2; encontrado: 290,6
Paso 3: Preparac¡ón de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)am¡no)-2-met¡lfen¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de tercbut¡lo
[0900] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,2 g, 8,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 15 ml) a 0°C se agregaron secuencialmente N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 1,5 ml, 8,4 mmol) 4-(4-amino-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,9 g, 6,5 mmol), seguido de un enjuague DMF (15 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después del paso de dos días, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio semisaturada. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y luego se diluyó con más agua. La fase acuosa se extrajo tres veces cada una con dietilo éter. Los extractos combinados se lavaron con agua, se filtraron nuevamente a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H27ClN5O2: 404,2; encontrado: 404,0
Paso 4: Preparac¡ón de (S)-5-bromo-2-((3,3-d¡fluoro-1-form¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)ox¡)benzon¡tr¡lo
[0901] Se añadió ácido fórmico (96 ml, 2,5 mmol) a una solución (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,54 g, 1,7 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilo-amina (0,89 ml, 5,1 mmol) y W-[(d¡met¡lammo)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡dma-1-¡lmet¡leno]met¡lmetano-anam¡n¡o-hexafluorofosfato N-óx¡do (HATU, 1,3 g, 3,4 mmol). La suspensión se agitó vigorosamente durante 1 minuto hasta que estuvo homogénea y luego se dejó agitar durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada 1:1 de cloruro de sodio/solución acuosa saturada de hidrógeno carbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C13H-i2BrF2N2O2: 345,0; encontrado: 345,0
Paso 5: Preparac¡ón de (S)-2-((3,3-d¡fluoro-1-form¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)ox¡)-5-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)benzon¡tr¡lo
[0902] Una mezcla de (S)-5-bromo-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,17 g, 0,50 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,26 g, 1,0 mmol), acetato de potasio (0,15 g, 1,5 mmol) y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)feroceno]dicloropaladio(N) con diclorometano (37 mg, 10% en moles) en 1, 4-dioxano (3 ml) se calentó durante la noche a 85°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2 en bruto)ilo)benzonitrilo se llevó adelante sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C19H24BF2N2O4: 393,2; encontrado: 393,2
Paso 6: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formNpiperidma-4-No)oxi)fenMo)-1,3,5-triazm-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0903] Una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,20 g, 0,51 mmol)), (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en bruto (0,51 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04 g, 7,5% en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 mL) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M. (0,72 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H37F2N7O4: 634,3; encontrado: 633,8
Paso 7: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoro-1-formNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metMo-4-(piperidma-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0904] (S)-terc-butilo 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato (0,20 g, 0,31 mmol) se recogió en diclorometano (4 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26 mmol). La mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró a sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (5 - 65% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético). Las fracciones de HPLC combinadas se basificaron a pH 10 con solución de hidróxido de sodio 1 M y se extrajeron cinco veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-Metilo-4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30F2N7O2: 534,2; encontrado: 534,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (br, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 8,21 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 7,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,43 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,47 (m, 1H), 4,16 - 4,00 (m, 1H), 4,00 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 3,65 (m, 1H), 3,65 - 3,43 (m, 1H), 3,35 (bs, 1H), 3,07 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,08- 1,82 (m, 1H), 1,65 (m, 2H), 1,54 (m, 2H)).
Ejemplo 304: (S)-2-((3,3-difluoro-1-formNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metMo-4-(1-metNpiperidma-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0905]
Figure imgf000191_0001
[0906] Una solución de (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(piperidina-4-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (43 mg, 0,08 mmol) en metanol (4 ml) se trató con una solución de formalina al 37% (24 ml, 0,32 mmol). Después de cinco minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se trató con tri(acetoxi) borohidruro de sodio (0,10 g, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (~2 ml). Después de cinco minutos, la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron para proporcionar (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32F2N7O2: 548,3; encontrado: 548,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,31 (m, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,21 (s, 0,5H), 8,14 (s, 0,5H), 7,74 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,47 (ddt, J = 12,8, 8,1, 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,82 (m, 1H), 3,82 3,65 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,36 (s, 1H), 2,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,68 (p, J = 7,8 Hz, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,19 -1,98 (m, 3H), 1,71 (m, 4H)).
Ejemplo 305: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-)ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0907]
Figure imgf000192_0001
[0908] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) se disolvió en diclorometano (2,7 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,07 ml, 0,38 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluoro-fosfato N-óxido (107,98 mg, 0,28 mmol) Se siguió ácido glicólico (28,72 mg, 0,38 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN7O4: 587,6; encontrado: 588,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,30 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 - 8,54 (d, J = 10,8, 2H), 7,65 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz), 3H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,14 -4,90 (m, 2H), 4,68 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 29,2, 6,3 Hz, 4H), 4,40 -4,30 (m, 1H), 4,24 - 3,37 (m, 3H), 4,35 - 3,35 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,93 - 1,56 (m, 8H).
Ejemplo 306: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0909]
Figure imgf000192_0002
[0910] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), N,N-diisopropiletilo-amina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiumfexafluorofosfato de N-óxido (102,36 mg, 0,27 mmol), ácido glicólico (27,23 mg, 0,36 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 616,7; encontrado: 617,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,68- 7,53 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,04 (m, 3H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,72 - 3,35 (m, 1H), 3,19 -3,04 (m, 6 H), 2,67 -2,52 (m, 4H), 2,51 -2,32 (m, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,74 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo 307: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2Hpirano-4-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0911]
Figure imgf000193_0001
[0912] 1-(2-fluoro-4-nitrofenilo)piperazina (2000 mg, 8,88 mmol), dihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (2667,15 mg, 26,64 mmol), cianoborohidruro de sodio (1674,15 mg, 26,64 mmol) en metanol (68 ml) seguido de cloruro de zinc (1815,77 mg, 13,32 mmol) se agitó a 48°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con diclorometano para obtener una solución de metanol/diclorometano al 25% y la reacción se lavó con agua. El material bruto se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(2-fluoro-4-nitrofenilo)-4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo) piperozina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C15H20FN3O3: 309,3; encontrado: 310,9
[0913] 1-(2-fluoro-4-nitrofenilo)-4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina (2740 mg, 8,86 mmol), paladio (10%, 471,32 mg, 0,44 mmol) sobre carbono en etanol (12,6 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 3 horas a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, se concentró y proporcionó 3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H22FN3O: 279,4; encontrado: 279,9
[0914] 3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (500 mg, 1,79 mmol), 1-(4-piridinilo)piperazina (1156,77 mg, 7,09 mmol), se combinaron carbonato de potasio (742,1 mg, 5,37 mmol) en dimetilformamida (10 ml), se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (268,42 mg, 1,79 mmol) en dimetilformamida (8 ml) y se agitó a 0°C. La reacción se agitó durante 5 minutos, se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó. La reacción se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calc. para C18H22CFN6O: 392,9; encontrado: 393,4
[0915] Un vial de microondas de 2-5 ml se cargó con 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,25 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3) de (3R,4S)-terc-butilo, 2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (136,33 mg, 0,31 mmol), carbonato sódico 2M (0,23 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (17,48 mg, 0,02 mmol) en dimetoxietano (2,5 ml). La solución se desgasificó con nitrógeno, se irritó durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó luego por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C35H42F2N8O4: 676,8; encontrado: 677,3
[0916] 4-(2-ciano-4-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (180 mg, 0,27 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), ácido trifluoroacético (0,2 ml) Se añadieron 2,66 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano)-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H34F2N8O2: 576,6; encontrado: 577,1
[0917] 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (104,70 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,06) ml, 0,36 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetilo-anaminiohexafluorofosfato de N-óxido (103,83 mg, 0,27 mmol), se añadió ácido glicólico (27,62 mg, 0,36 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LC-Ms -ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 634,7; encontrado: 635,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,45 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 7,77-7,56 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,04 (t, J = 16,4 Hz, 1H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,67 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 -4,05 (m, 3H), 3,95 - 3,83 (m, 3H), 3,71 - 3,44 (m, 2H), 3,39 (s, 1H), 2,91 (s, 4H), 2,72 (s, 4H), 2,45 (s, 1H), 2,07 - 1,80 (m, 2H), 1,80-1,71 (m, 2H), 1,41 (qd, J = 12,2, 4,5 Hz, 2H).
Ejemplo 308: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrile
[0918]
Figure imgf000194_0001
[0919] Oxetano-3-carbaldehído (977,11 mg, 11,35 mmol) en diclorometano, 1-(4-nitrofenilo)piperazina (1176,02 mg, 5,67 mmol) en diclorometano, triacetoxiborohidruro de sodio (24055,12 mg, 113,5 mmol) se combinaron y se agitaron en temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, se diluyó con diclorometano y se lavó con bicarbonato de sodio y se agitó durante 20 minutos. La capa orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina.
LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N3O3: 277,3; encontrado: 278,1 1-(4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina (820 mg, 2,96 mmol), hierro (1155,99 mg, 20,7 mmol), cloruro de amonio (1107,15 mg, 20,7 mmol) se combinaron en agua (14,8 ml) y etanol (14,8 ml), se calienta a 80°C durante 1 hora. La reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21N3O: 247,3; encontrado: 248,0
[0920] 4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)anilina (360 mg, 1,46 mmol), carbonato de potasio (603,48 mg, 4,37 mmol) en diclorometano (7,5 ml) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (218,28 mg, 1,46 mmol) en diclorometano (7 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C. La reacción se controló a los 5 minutos y luego se sometió 2 veces a 40 mg de más triazina y se agitó durante 10 minutos después de cada adición. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano y se extrajo de nuevo con agua. 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C17H21ClN6O: 525,2; encontrado: 525,8
[0921] Un vial de microondas de 2-5 ml se cargó con 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,28 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo de (3R,4S)-tercbutilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (148,43 mg, 0,33 mmol), carbonato sódico 2M (0,62 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19,04 mg, 0,02 mmol) en 2,7 ml de dimetoxietano, soplado con nitrógeno gaseoso, se irriga durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C34H41FN8O4: 644,7; encontrado: 645,4
[0922] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (210 mg, 0,32 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml), ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,19 mmol) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con metanol al 30%/diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilmetil)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33FN8O2: 544,6; encontrado: 545,1
[0923] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilmethyl)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,06 ml, 0,37 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (105,19 mg, 0,28 mmol), se añadió ácido (S)-2-hidroxipropanoico (33,14 mg, 0,37 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN7O4: 615,7; encontrado: 617,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,68- 7,53 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,17 - 4,94 (m, 3H), 4,66 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 4,55 - 4,37 (m, 2H), 4,33 - 4,02 (m, 2H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 2H), 3,74 - 3,53 (m, 1H), 3,48- 3,33 (m, 1H), 3,31 - 3,02 (m, 6 H), 2,77 - 2,62 (m, 2H), 1,99 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,84 (s, 1H), 1,30 -1,16 (m, 4H).
Ejemplo 309: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)pipeNdma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0924]
Figure imgf000195_0001
[0925] 1-(4-nitrofenilo)piperazina (2000 mg, 9,65 mmol), dihidro-2H-pirano-4(3H)-ona (2898,7 mg, 28,95 mmol), cianoborohidruro de sodio (1819,49 mg, 28,95 mmol) en metanol (74 ml) seguido de cloruro de zinc (1973,41 mg, 14,48 mmol) se agitó a 48°C durante 1 hora.
[0926] La reacción se diluyó con diclorometano para obtener una solución al 25% de metanol/diclorometano y la reacción se lavó con agua. El material bruto se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(4-nitrofenilo)-4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C15H21N3O: 291,4; encontrado: 292,1
[0927] 1-(4-nitrofenilo)-4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina (2810 mg, 9,64 mmol), paladio (10%, 513,21 mg, 0,48 mmol) sobre carbón en etanol (14 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, se concentró y se obtuvo 4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H23N3O: 261,4; encontrado: 262,1
[0928] 4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (1.000 mg, 3,83 mmol), 1-(4-piridinilo)piperazina (1156,77 mg, 7,09 mmol), carbonato de potasio (1586,36 mg, 11,48 mmol) en diclorometano (19 mL) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (573,79 mg, 3,83 mmol) en DCM (19 mL) y se agita a 0°C. La reacción se sometió a un sólido adicional de 2,4 dicloro 1,3,5 triazina (114,76 mg, 0,77 mmol) y se agitó durante 5 minutos. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C1sH23ClN6O: 374,9; encontrado: 375,5
[0929] Un vial de microondas de 2-5 ml se cargó con 4-cloro-N-(4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (100 mg, 0,27 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan de (4R,4S)-terc-butilo)-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (142,87 mg, 0,32 mmol), carbonato sódico 2M (0,6 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (18,32 mg, 0,02 mmol) en 2,63 ml de dimetoxietano, soplado con nitrógeno, se irriga durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-Propanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C35H43FN8O4: 658,8; encontrado: 659,4
[0930] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (210 mg, 0,32 mmol) se disolvió en diclorometano (1,5 ml), ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,19). Se añadió mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se diluyó con metanol al 30%/diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(((3R,4S)-3fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetahahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H35FN8O2: 558,7; encontrado: 559,3
[0931] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en diclorometano (2,6 ml), N,N-diisopropiletilo-amina (0,06 ml, 0,36 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiumfexafluorofosfato de N-óxido (102,36 mg, 0,27 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (32,25 mg, 0,36 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoil)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O4: 630,7; encontrado: 631,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,13 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 - 8,50 (m, 2H), 7,72 - 7,44 (m, 3H), 6,96 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,45 (dd, J = 7,8, 5,8 Hz, 2H), 3,90 (dt, J = 10,3, 6,7 Hz, 2H), 3,72-3,52 (m, 1H), 3,10 (s, 5H), 2,62 (s, 4H), 2,48-2,45 (m, 2H), 2,02 - 1,78 (m, 2H), 1,75 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 1,22 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 310: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4) (1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0932]
Figure imgf000196_0001
[0933] 4-(2-fluoro-4-nitrofenilo)piperidina (300 mg, 1,155 mmol), oxetano-3-ona (248,8 mg, 3,45 mmol), cianoborohidruro de sodio (216,95 mg, 3,45 mmol) en metanol (8,9 ml) seguido de cloruro de zinc (235,3 mg, 1,73 mmol) se agitó a 48°C durante toda la noche. La reacción se diluyó con diclorometano para obtener una solución al 25% de metanol/diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-fluoro-4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17N2O3: 280,3; encontrado: 281,1
[0934] 4-(2-fluoro-4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperidina (310 mg, 1,11 mmol), paladio (10%, 58,85 mg, 0,06 mmol) sobre carbón en etanol (3 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 2 horas a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano y se concentró para proporcionar 3-fluoro-4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19FN2O: 250,3; encontrado: 251,1
[0935] 3-fluoro-4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)anilina (276 mg, 1,1 mmol), carbonato de potasio (457,17 mg, 3,31 mmol) en diclorometano (5,5 ml) fueron combinados, enfriados a 0°C, seguidos de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165,36 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (5,5 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano y se extrajo de nuevo con agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilmetilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina LCMS-ESI+ (m/z):
[m H]+ calculado para C17H19CFN5O: 363,8; encontrado: 364,3
[0936] En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó 4-cloro-N-(3-fluoro-4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)-1.3.5- triazin-2-amina (70 mg, 0,19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4, 4.5.5- tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (96,57 mg, 0,23 mmol), dimetoxietano (2 mL) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,43 ml), tetrakis(trifenilfosfina Se añadió paladio (22,23 mg, 0,02 mmol), se sopló con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN7O4: 619,7; encontrado: 620,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,48 (dt, J = 29,7, 6,3 Hz, 4H), 4,25-3,90 (m, 2H), 3,46 - 3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,98-1,60 (m, 8H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 311: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo) piperidin-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0937]
Figure imgf000197_0001
[0938] En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó 4-cloro-N-(4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. (70 mg, 0,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-di-oxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (101,6 mg, 0,24 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,46 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23,39 mg, 0,02 mmol) se añadió, se sopló con nitrógeno y el vial se selló. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H36FN7O4: 601,7; encontrado: 602,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,63 - 8,53 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,48 (dt, J = 29,7, 6,3 Hz, 4H), 4,25-3,90 (m, 2H), 3,46 -3,26 (m, 2H), 3,26 - 3,11 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 1,98 (s, 2H), 1,84 (t, J = 10,6 Hz, 4H), 1,76 - 1,58 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 312: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(3-metiloxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0939]
Figure imgf000197_0002
[0940] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,9 ml, 8,5 mmol), 1-(3-metiloxetano-3-ilo)piperazina (1328,64 mg, 8,5 mmol), carbonato de potasio (3526,15 mg, 25,51 mmol) en el acetonitrilo (13 ml) se agitó a 150°C durante 2 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 1-(3-metiloxetano-3-ilo)-4-(4-nitrofenilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N3O3: 277,3; encontrado: 278,0
[0941] 1-(3-metiloxetano-3-ilo)-4-(4-nitrofenilo)piperazina (2030 mg, 7,32 mmol), paladio (10%, 389,5 mg, 0,37 mmol) sobre carbón en etanol (11 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, se concentró para proporcionar 4-(4-(3-metiloxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H21N3O: 247,3; encontrado: 248,1
[0942] 4-(4-(1-metilciclobutilo)piperazina-1-ilo)anilina (800 mg, 3,06 mmol), carbonato de potasio (1269,09 mg, 9,18 mmol) en diclorometano (15,5 mL) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (459,03 mg, 3,06 mmol) en diclorometano (15,5 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se sometió a 225 mg adicionales de 2,4 didoro 1,3,5 triazina en diclorometano (5 ml) y se agitó durante 5 minutos adicionales. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetano-3)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i7H21ClN6O: 360,8; encontrado: 361,4
[0943] En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó 4-cloro-N-(4-(4-(3-metiloxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1.3.5- triazin-2-amina (70 mg, 0,19 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4, 4.5.5- tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (97,37 mg, 0,23 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato sódico 2M en agua (0,44 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22,42 mg, 0,02 mmol) se añadió, se sopló con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(3-metiloxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 616,7; encontrado: 617,21H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,14 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 21,7, 8 , 9 Hz, 3H), 6,96 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 5,16 - 4,93 (m, 3H), 4,45 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,53 - 3,5 (m, 2H), 4,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,43 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 1,96 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,32 -1,14 (m, 7H), 0,91 -0,76 (m, 1H).
Ejemplo 313: 5-(4-((4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[0944]
Figure imgf000198_0001
[0945] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,75 ml, 7,09 mmol), 7-oxa-2-azaspiro[3,5]sal de oxalato de nonano (1525,19 mg, 7,09 mmol), carbonato de potasio (2938,46 mg, 21,26 mmol) en acetonitrilo (11 ml) se agitó a 100°C durante 2 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El material bruto se lavó con acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar 2-(4-nitrofenilo)-7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonano. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H16N2O3: 248,3; encontrado: 249,1
[0946] 2-(4-nitrofenilo)-7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonano (1750 mg, 7,05 mmol), paladio (10%, 375,05 mg, 0,35 mmol) sobre carbón en etanol (10 ml) se combinó en un matraz PARR y se agitó en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, se concentró para proporcionar 4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H18N2O: 218,3; encontrado: 219,3
[0947] 4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-ilo)anilina (800 mg, 3,66 mmol), carbonato de potasio (1519,47 mg, 10,99 mmol) en diclorometano (18 ml) combinados, enfriados a 0°C, seguidos de 2,4 dicloro 1,3,5 triazina (549,59 mg, 3,66 mmol) en diclorometano (18 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar N-(4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-ilo)fenilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-^ClNsO: 331,8; encontrado: 332,6
[0948] En un tubo de microondas de 5 ml, se combinó N-(4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-ilo)fenilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina (65 mg, 0,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4, 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (98,33 mg, 0,24 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato sódico 2M en agua (0,44 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22,64 mg, 0,02 mmol) se añadió, se sopló con nitrógeno y el vial se selló. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 5-(4-((4-(7-oxa-2-azaspiro[3,5]nonan-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34FN7O4: 587,6; encontrado: 588,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,07 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 17,9, 8,5 Hz, 2H), 6,45 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 2H), 5,24 -4,90 (m, 3H), 4,59 -4,30 (m, 2H), 4,28-3,86 (m, 1H), 3,71 -3,45 (m, 8H), 2,13 -1,64 (m, 6H), 1,36 -1,10 (m, 3H).
Ejemplo 314: 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida
[0949]
Figure imgf000199_0001
[0950] 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,75 ml, 7,09 mmol), morfolina-2-carboxamida (1535,03 mg, 9,21 mmol), carbonato de potasio (4897,44 mg, 35,44 mmol) en W-Metilo-2-pirrolidona (11 ml) se agitó a 100°C durante 3 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se concentró. El crudo se lavó con acetato de etilo, se filtró y se secó para proporcionar 4-(4-nitrofenilo)morfolina-2-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C11H13N3O4: 251,2; encontrado: 252,1
[0951] 1-(4-nitrofenilo)-4-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)piperazina (2810 mg, 9,64 mmol), paladio (10%, 513,21 mg, 0,48 mmol) sobre carbón en etanol (14%). ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante la noche a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, se concentró para proporcionar 4-(4-aminofenilo) tetrahidro-2H-pirano-2-carboxamida.
LCMS-ESI+ (m/z): [m +H]+ calculado para C12H16N2O2: 220,3; encontrado: 221,1
[0952] Se combinó 4-(4-aminofenilo)morfolina-2-carboxamida (500 mg, 2,26 mmol), carbonato de potasio (936,96 mg, 6,78 mmol) en diclorometano (11 ml), se enfrió a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (338,9 mg, 2,26 mmol) en diclorometano (11 ml) que se enfrió a 0°C antes de la adición y se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se detuvo con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazina)-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H15CIN6O2: 334,8; encontrado: 335,4
[0953] En un tubo de microondas de 0,5-2 ml, se combinó 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxiamida (35 mg), 0,1 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (52,48 mg, 0,13 mmol), dimetoxietano (1 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,24 ml), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (12,08 mg, 0,01 Se añadió mmol), se sopló con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H31FN8O4: 590,6; encontrado: 591,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 7,34 (d, J = 22,2 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,27 - 4,84 (m, 3H), 4,60 - 4,30 (m, 1H), 4,24 - 3,88 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8 Hz, 2H), 3,52 - 3,33 (m, 2H), 2,67 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,72 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 315: (R)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-)ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida
[0954]
Figure imgf000200_0001
[0955] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-2-carboxamida se sometió a cromatografía de HPLC quiral (CHIRALCEL OD-H, ACN: metanol (90:10)) para aislar (R)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 510,16 (d, J =
16,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,31 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 6,97 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 5,25 - 4,89 (m, 3H), 4,61 - 4,34 (m, 1H), 4,28- 3,86 (m, 4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8Hz, 2H), 3,52 - 3,41
(m, 2H), 2,70 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,72 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 316: (S)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-)ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida
[0956]
Figure imgf000200_0002
[0957] 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-2-carboxamida se sometió a cromatografía de HPLC quiral (CHIRALCEL OD-H, ACN: metanol (90:10)) para aislar(s)-4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolina-2-carboxamida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 510,16 (d, J = 16,5 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,6
Hz, 3H), 7,32 (d, J = 22,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,24 - 4,93 (m, 3H), 4,59 - 4,33 (m, 1H), 4,23 - 3,89 (m,
4H), 3,71 (td, J = 11,2, 2,8Hz, 2H), 3,51 - 3,33 (m, 2H), 2,70 (d, J = 33,1 Hz, 2H), 2,04 - 1,69 (m, 2H), 1,19 (dd, J =
6,4, 2,8 Hz, 3H).
Ejemplo
Figure imgf000200_0003
317: 2-(((3R,4S)-3 furo[3,4-c]pirrol-5 (3H)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triaziri-2-ilo)benzonitrilo
[0958]
Figure imgf000200_0004
[0959] El 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,75 ml, 7,09 mmol), el hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (1378,49 mg, 9,21 mmol), carbonato de potasio (4897,44 mg, 35,44 mmol) en N-metilo-2-pirrolidona (11 ml) se agitó a 100°C durante 3 noches. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 5-(4-nitrofenilo) hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C12H14N2O3: 234,3; encontrado: 235,1
[0960] 5-(4-nitrofenilo) hexahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol (1530 mg, 6,53 mmol), paladio (10%, 347,54 mg, 0,33 mmol) sobre carbón en etanol (10 ml) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 1 hora a
0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, y se concentró
para proporcionar 4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5 (3H)-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H16N2O: 204,3; encontrado: 205,1
[0961] 4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5 (3H)-ilo)anilina (500 mg, 2,45 mmol), carbonato de potasio (1014,88 mg, 7,34 mmol) en diclorometano (l2 ml)) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (367,08 mg, 2,45 mmol) en diclorometano (12 ml) y se agitó a 0°C durante 5 minutos. El material bruto se inactivó con agua, se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilo)fenilo)-1.3.5- triazin-2-amina.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-^H-^ClNsO: 317,8; encontrado: 318,5
[0962] En un tubo de microondas de 2-5 ml, se combinó 4-cloro-N-(4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilo)fenilo)-1.3.5- triazin-2-amina (70 mg, 0,22 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (110,56 mg, 0,26 mmol), dimetoxietano (2 ml) y solución de carbonato de sodio 2M en agua (0,5 ml), se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (25,46 mg, 0,02 mmol), se sopló con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 150°C durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 60% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo))piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H32FN7O4: 573,6; encontrado: 574,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,06 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 16,4, 8,5 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 11,6, 8,5 Hz, 2H), 5,26 -4,86 (m, 3H), 4,56 -4,32 (m, 2H), 4,25 - 3,91 (m, 2H), 3,89 - 3,72 (m, 2H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,25 - 3,03 (m, 3H), 2,97 (q, J = 4,1 Hz, 2H), 1,98-1,83 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6 ,6 , 3,3 Hz, 3H).
Ejemplo 318: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-5-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperid-in-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0963]
Figure imgf000201_0001
[0964] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (70 mg, 0,13 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,26 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato N-óxido (75,58 mg, 0,2 mmol), ácido 1H-pirazol-5-carboxílico (29,63 mg, 0,26 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 60% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. lCMs -ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN9O3: 623,7; encontrado: 624,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 813,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,92 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,28- 4,83 (m, 3H), 4,53 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,38- 4,19 (m, 1H), 3,68- 3,35 (m, 2H), 2,80 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,53 (m, 10H).
Ejemplo 319: 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-triazol-5-ilo) acetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0965]
Figure imgf000202_0001
[0966] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), 2-(1H-1, ácido 2,3-triazol-5-ilo) acético (23,95 mg, 0,19 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. Según la LCMS, la reacción se completó, pero se dejó correr durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-1,2,3-triazol) 5-ilo)acetilo)-3-fluoro-piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34N11O3: 639,7; encontrado: 640,21H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,16 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,74 - 7,47 (m, 4H), 6,97 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 58,3 Hz, 2H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 3,94 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 3,86 - 3,56 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 5H), 2,41 (dd, J = 6,0, 3,7 Hz, 2H), 1,91 (d, J = 37,7 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 3,3 Hz, 1H).
Ejemplo 320: 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-pirazol-5-No)acetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0967]
Figure imgf000202_0002
[0968] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), se añadió ácido 2-(1H-pirazol5-ilo) acético (23,77 mg, 0,19 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol al 30%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con metanol al 30%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo fue purificado a través de prep HPLC (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2-(1H-pirazol-5-ilo)acetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H35FN10O3: 638,7; encontrado: 639,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,16 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 7,76 - 7,52 (m, 4H), 7,43 (s, 1H), 6,99 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,26 (td, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 5,33 - 4,89 (m, 4H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 4,23 - 3,99 (m, 1H), 3,90-3,66 (m, 1H), 3,53 - 3,38 (m, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 4H), 1,95 (d, J = 49,2 Hz, 2H).
Ejemplo 321: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metilo-1H-pirazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0969]
Figure imgf000203_0001
[0970] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), 3-metilo-1H-pirazol Se añadió ácido 5-carboxílico (23,77 mg, 0,19 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se sometió luego a 0,5 ml-1 ml de DMF hasta que todo el precipitado se disolvió. La reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metilo-1H-pirazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H35FN10O3: 638,7; encontrado: 639,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 812,90 (s, 1H), 10,15 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 8,74 - 8,45 (m, 2H), 7,82 - 7,51 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,24 - 4,80 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 4,22 (m, 1H), 3,92 - 3,50 (m, 1H), 3,44 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,13 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,20 - 1,85 (m, 2H).
Ejemplo 322: 2-(((3R,4S)-1-(4-cloro-1H-pirazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0971]
Figure imgf000203_0002
[0972] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), W,W-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,19 mmol), N-[(dimetilammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridma-1-ilmetileno]-N-metilmetanamimohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), 3-metilo-1H-pirazol Se añadió ácido 5-carboxílico (23,77 mg, 0,19 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se sometió luego a 0,5 ml-1 ml de DMF hasta que todo el precipitado se disolvió. La reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se sometió luego a 0,5 ml-1 ml de DMF hasta que todo el precipitado se disolvió. La reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(4-cloro-1H-pirazol-5). carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H32CFN10O3: 659,1; encontrado: 659,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,71 -7,48 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,1 Hz, 2H), 5,33 - 4,81 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,00 -3,50 (m, 1H), 3,44 (H, J = 6,4 Hz, 2H), 3,14 (m, 5H), 2,44 -2,28 (m, 4H), 2,03 (d, J = 17,5 Hz, 2H).
Ejemplo 323: 2-(((3R,4S)-1-(3-ammo-4-cloro-1H-pirazol-5-carbomlo)-3-fluoropiperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0973]
Figure imgf000204_0001
[0974] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,13 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), 3-amino-4-cloro Se añadió ácido 1H-pirazol-5-carboxílico (30,45 mg, 0,19 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se sometió luego a 0,5 ml-1 ml de DMF hasta que todo el precipitado se disolvió. La reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-4-cloro-1H-pirazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33CFN11O3: 674,1; encontrado: 674,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,16 (s, 1H), 10,12 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,79 - 7,45 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,27 - 4,82 (m, 2H), 4,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,38- 4,18 (m, 1H), 4,13 - 3,90 (m, 1H), 3,80 - 3,35 (m, 2H), 3,20 - 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,10 -1,80 (m, 2H).
Ejemplo 324: 2-(((3R,4S)-1-(3-cloro-1H-pirazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0975]
Figure imgf000204_0002
[0976] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol) se disolvió en diclorometano (1,3 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,13 mmol), N-[(dimetilammo)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridma-1-ilmetileno]-N-metilmetanamimohexafluorofosfato de N-óxido (53,89 mg, 0,14 mmol), se agregó ácido 3-cloro-1H-pirazol-5-carboxílico (27,62 mg, 0,19 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se sometió luego a 0,5 ml-1 ml de DMF hasta que todo el precipitado se disolvió. La reacción se dejó agitar durante la noche. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(3-cloro-1H-pirazol-5). carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33CFN11O3: 674,1; encontrado: 674,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 13,79 (s, 1H), 10,12 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,73 - 7,43 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 5,20-5,00 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,4-4,25 (m, 1H), 3,42 (td, J = 11,8, 11,0, 5,5 Hz, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,42 -2,32 (m, 4H), 2,15­ 1,80 (m, 2H), 1,22 (d, J = 3,4 Hz, 1H).
Ejemplo 325: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0977]
Figure imgf000205_0001
[0978] 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (5000 mg, 29,22 mmol), 4-(piperidina-4-ilo)morfolina (4974 mg, 29,22 mmol), carbonato de potasio (80764 mg, 58,44 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se agitó a 100°C durante la noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó, se concentró y se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar 4-(1-(2-metoxi-4-nitrofenilo)piperidina-4-ilo)morfolina. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C16H23N3O4: 321,4; encontrado: 322,0
[0979] 4-(1-(2-metoxi-4-nitrofenilo)piperidina-4-ilo)morfolina (8470 mg, 26,36 mmol), paladio (10%, 4207 mg, 3,953 mmol) sobre carbón en etanol (38 ml)) se combinaron en un matraz PARR y se agitaron en el hidrogenador durante 1 hora a 0,31 MPa (45 PSI). La reacción se filtró sobre celite y se lavó con metanol al 25%/diclorometano, y se concentró para proporcionar 3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)anilina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H25N3O2: 291,4; encontrado: 292,0
[0980] 3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)anilina (2000 mg, 6,86 mmol) y carbonato de potasio (2845,8 mg, 20,59 mmol) en diclorometano (34 ml) se combinaron, se enfriaron a 0°C, seguido de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1029,32 mg, 6,86 mmol) en diclorometano (34 mL) y la reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos. La reacción se filtró, se lavó con diclorometano. El filtrado se inactivó con agua, se lavó con agua y se secó para proporcionar 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-igH25ClN6O2: 590,0; encontrado: 591,5
[0981] Se cargó un vial de microondas de 10-20 ml con 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (496,04 mg, 1,11 mmol), 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (375 mg, 0,93 mmol), carbonato sódico 2M (2,08 ml), paladiotetrakis(trifenilfosfina (63,62 mg, 0,06 mmol) en 10 ml de dimetoxietano, soplado con nitrógeno, se irrigó durante 20 minutos a 150°C. La reacción se extrajo con metanol al 30%/diclorometano, se secó, se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(2-butilo de butilo-3R,4S)-Ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H45FN8O5: 688,8; encontrado: 689,4
[0982] 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo, (450 mg, 0,65 mmol) se disolvió en diclorometano (3 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,53 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se agregaron 0,1 ml adicionales de TFA y la reacción se agitó durante 10 minutos más. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi) (4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN8O3: 588,7; encontrado: 589,3
[0983] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexfluorofosfato N-óxido (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido 2-hidroxiacético (12,92 mg, 0,17 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H39FN8O5: 646,7; encontrado: 647,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,22 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,66 - 8,50 (m, 2H), 7,74 - 7,54 (m, 2H), 7,16 (s, 1H) 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 - 4,90 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,42 - 4,03 (m, 4H), 4,00 - 3,60 (m, 4H), 3,60 - 3,50 (m, 5H), 3,42 - 3,32 (m, 3H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,21 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 2H), 2,06 - 1,73 (m, 5H), 1,65 - 1,42 (m, 2H).
Ejemplo 326: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0984]
Figure imgf000206_0001
[0985] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexfluorofosfato N-óxido (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (15,3 mg, 0,17 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 -40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H41FN8O5: 660,7; encontrado: 661,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,51 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,22 - 4,90 (m, 3H), 4,58- 4,38 (m, 2H), 4,22 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,75 (m, 4H), 3,6-3,55 (m, 5H), 3,45 - 3,33 (m, 3H), 3,25-3,05 (m, 1H), 2,20 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,06 - 1,72 (m, 5H), 1,52 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 327: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0986]
Figure imgf000206_0002
[0987] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en dimetilformamida (0,5 ml), N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol), N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexfluorofosfato N-óxido (48,57 mg, 0,13 mmol), ácido 2-cianoacético (14,45 mg, 0,17 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se purificó mediante HPLC prep. (0 - 40% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-morfolinopiperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 655,7; encontrado: 656,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8 ,68- 8,54 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,40-7,20 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,29 - 4,92 (m, 2H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 3H), 3,88- 3,70 (m, 4H), 3,70 - 3,56 (m, 5H), 3,40-3,34 (m, 3H), 2,20 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 1,82 (d, J) = 12,3 Hz, 3H), 1,52 (q, J = 11,5 Hz, 3H).
Ejemplo 328: 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0988]
Figure imgf000207_0001
[0989] Paso 1: Preparación de 4-(4-bromo-2-ciano-6-fluorofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: resina PS-PPh3 (5,34 g, Se agregaron 20,4 mmol 4,4 equivalentes a un RBF seco de 500 ml que luego se tapó y se lavó con nitrógeno. La resina se suspendió en 75 ml de THF anhidro. Después de un período de 2 minutos, se añadió 5-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzonitrilo (1 g, 4,63 mmol) disuelto en 38 ml de THF anhidro en una sola porción. La suspensión resultante se mezcló brevemente, después de lo cual se añadió una solución de DEAD en una sola porción. Esta mezcla se agitó luego en un agitador orbital durante 30 minutos, después de lo cual una solución de 3R,4R)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,27 g, 5,79 mmol) en THF (38 ml) se añadió en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó luego 3 h. Luego se añadió otra porción de DEAD. La agitación se mantuvo durante la noche. La suspensión resultante se filtró y la resina se lavó con THF. El filtrado se evaporó al vacío. Los sólidos se disolvieron en DCM y se añadió agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc en hexanos para dar el producto.
[0990] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 4-(4-bromo-2-ciano-6-fluorofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (750 mg, 1,8 mmol), acetato de potasio (530 mg, 5,4 mmol), bis-(pinacolato)diboron (913 mg, 3,6 mmol) y Pd(dppf)Ch (133 mg, 0,18 mmol) se combinaron en un tubo sellado. Se añadió 1,4-dioxano (25 ml) y la mezcla se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, eluyendo con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con el sistema ESCO con MeOH al 0-5% en CH2Cl2 para dar el producto.
[0991] Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: A una mezcla de 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de (4R,4S)-terc-butilo (372 mg, 0,81 mmol), 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (280 mg, 0,81 mmol) y Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,061 mmol) en 1,2-DME (4 ml), se agregó solución de carbonato de sodio 2M (1,82 ml). La mezcla se llevó a cabo en microondas a 130°C durante 75 minutos. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de DCM y MeOH (1:1), se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado bifásico se concentró a presión reducida. Se añadió etanol y se concentró. El residuo se pasó sobre una columna de gel de sílice con MeOH al 5-15% en CH2Cl2 para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38 F2N8O4: 649,3; encontrado: 649.2
[0992] Paso 4: Preparación de 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrilo: (3R,4S) 4-(2-ciano-6-fluoro-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (414 mg), 0,64 mmol) se recogió en DCM (8 ml) y se trató con TFA (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por columna de gel de sílice eluyendo MeOH al 0-20% en diclorometano para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H30 F2N8O2: 549,3; encontrado: 549,2
[0993] Paso 5: Preparación de 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5 -(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrilo: A una mezcla de 3-flúor-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (16 mg) y TEA (45 mg) en DMF (3 ml) se añadió HATU (69 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 5-20% en CH2Cl2 como eluyente para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,22 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,53 - 8,24 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 6,95 (d, 2H), 5.02 (m, 2H), 4,90 (d, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 3H), 4,24 - 3,81 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,14 (d, 4H), 2,40 (d, 4H), 2,13 - 1,79 (m, 2H), 1,12 (d, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34 F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,4
Ejemplo 329: 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0994]
Figure imgf000208_0001
[0995] A una mezcla de 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol), ácido glicólico (14 mg, 0,18 mmol) y TEA (45 mg, Se añadió HATU a 0,37 mmol) en DMF (3 ml) (69 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con sistema ESCO usando MeOH al 5-20% en CH2O 2 como eluyente para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,22 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,53 - 8,26 (m, 2H), 7,55 (t, 2H), 7,12 - 6,86 (m, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,24 - 3,99 (m, 3H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,52 - 3,37 (m, 1H), 3,13 (m, 5H), 2,40 (m, 4H), 2,13 -1,84 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H32 F2N8O4: 607,3; encontrado: 607,4 Ejemplo 330: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-3-fluoro-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0996]
Figure imgf000208_0002
[0997] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,064 mmol), HATU (48 mg, 0,128 mmol), TEA (32 mg, 0,26 mmol) y ácido 2-cianoacético (11 mg, 0,128 mmol) se disolvieron en DMF (2 ml)) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones se tomaron y se extrajeron con DCM y se lavaron con una solución acuosa de NaHCO3, La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,28 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,53 - 8,32 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,14 - 6,92 (m, 2H), 5,07 (d, 1H), 5,01 - 4,80 (m, 2H), 4,72 (m, 4H), 4,33 (m, 1H), 4,25 - 3,93 (m, 3H), 3,72 - 3,52 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,01 (m, 4H), 2,25 - 1,78 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31 F2N9O3: 616,3; encontrado: 616,4 Ejemplo 331: 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[0998]
Figure imgf000208_0003
[0999] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (25 mg, 0,046 mmol), HATU (35 mg, 0,09 mmol), TEA (22 mg, 0,18 mmol) y ácido 3-hidroxipropanoico (8 mg, 0,09 mmol) se disolvió en DMF (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones se tomaron y se extrajeron con DCM y se lavaron con una solución acuosa de NaHCO3, La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,28 (d, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,54 - 8,27 (m, 2H), 7,60 (t, 2H), 7,04 (m, 2H), 5,02 (d, 1H), 4,94 - 4,81 (m, 2H), 4,73 (m, 4H), 4,36 - 4,15 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,96 - 3,70 (m, 2H), 3,62 (m, 3H), 3,16 - 2,85 (m, 4H), 2,48 (m, 6 H), 2,16 - 1,76 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34 F2N8O4: 620,3; encontrado: 621,4
Ejemplo 332: 5-(4-((4-(2-(pirrolidina-1-ilo)etoxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1000]
Figure imgf000209_0001
[1001] A una suspensión de 5-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)oxi)benzonitrilo (222 mg, 0,70 mmol) en DMF (4 ml) se trató con 4-(2-(pirrolidina-1-ilo)etoxi)anilina (145 mg, 0,70 mmol) y DIEA (0,18 g, 1,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,97 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,65 -8,40 (m, 1H), 7,67 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,03 (d, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,29 (m, 2H), 3,94 - 3,77 (m, 3H), 3,71 - 3,40 (m, 7H), 3,12 (m, 2H), 2,04 (m, 3H) 1,88 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30N6O3: 487,2; encontrado: 487,3
Ejemplo 333: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-oxooxazolidina-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1002]
Figure imgf000209_0002
[1003] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y (S)-2-oxooxazolidina Se disolvió ácido 4-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones se tomaron y se extrajeron con DCM y se lavaron con una solución acuosa de NaHCO3, La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,11 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,44 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 7,71 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,22 - 4,93 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 4,63 - 4,39 (m, 6 H), 4,38- 4,12 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 m, 5H), 2,40 (m, 4H), 1,99 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34 FN9O5: 644,3; encontrado: 644,3
Ejemplo 334: 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1004]
Figure imgf000210_0001
[1005] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (70 mg, 0,l3 mmol), HATU (l00 mg, 0,26 mmol), DIEA (52 mg, 0,4 mmol) y ácido 3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico (34 mg, 0,26 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó en columna de gel de sílice con sistema ESCO con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 10,12 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,81 - 8,66 (m, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,71 - 7,34 (m, 3H), 6,95 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,26 - 4,85 (m, 2H), 4,51 (m, 4H), 4,17 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,12 - 1,79 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C31H33 FN12 O3: 641,3; encontrado: 641,4
Ejemplo 335: W-((S)-1-((3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No))femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-ilo)-1-oxopropano-2-ilo)acetamida
[1006]
Figure imgf000210_0002
[1007] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (60 mg, 0,11 mmol), hAt U (86 mg, 0,23 mmol), DiEa (44 mg, 0,34 mmol) y ácido (S)-2-acetamidopropanoico (30 mg, 0,23 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38 FN9O4: 644,3; encontrado: 644,3
Ejemplo 336: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pirazma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1008]
Figure imgf000210_0003
[1009] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (40 mg, 0,075 mmol) se disolvió en dimetilformamida (5 ml), W,W-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,23 mmol), (1-[Hexafluorofosfato de Bis-(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid) (57 mg, 0,15 mmol), ácido pirazina-2-carboxílico (19 mg, 0,15 mmol) se añadió y la reacción se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metanol al 20%/diclorometano y agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con metanol al 20%/diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase normal (0 -25% de metanol/diclorometano) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pirazina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H33FN10O3: 636,68; encontrado: 637,171H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,15 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 8,86 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 8,82 - 8,65 (m, 3H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,79 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,37 - 4,75 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,37 - 3,34 (m, 5H), 3,11 (t, J = 7,2 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 23,6 Hz, 4H), 2,27 - 1,78 (m, 2H)).
Ejemplo 337: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pmmidma-4-carbomlo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1010]
Figure imgf000211_0001
[1011] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido 4-pirimidinecarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H33FN10O3: 636,68; encontrado: 637,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,14 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 9,26 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 5,1, 2,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (dd, J = 13,3, 5,0 Hz, 2H), 7,83 - 7,42 (m, 4H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,35 - 4,84 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,39 -3,20 (m, 5H), 3,12 (bs, 4H), 2,39 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,24 - 1,80 (m, 2H). Ejemplo 338: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pmdazma-4-carbomlo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1012]
Figure imgf000211_0002
[1013] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que el Ejemplo 336, excepto que se reemplaza con ácido 4-piridazincarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H33FN10O3: 636,68; encontrado: 637,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,14 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 9,49 - 9,15 (m, 2H), 8,73 (s, 1H), 8,68- 8,42 (m, 2H), 7,76 (ddd, J = 15,9, 5,3, 2,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,42 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,32 - 4,81 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,93 -3,18 (m, 5H), 3,18-2,95 (m, 4H), 2,39 (t, J = 6,1, 4H), 2,04 (m, 2H).
Ejemplo 339: 2-(((3R,4S)-1-(3-aminopirazina-2-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1014]
Figure imgf000212_0001
[1015] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido 3-amino-2-pirazinecarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN11O3: 651,69; encontrado: 652,27.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,15 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 8,83 - 8,41 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,44 (m, 3H), 6,97 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,54 (m, 3H), 5,40 - 4,72 (m, 2H), 4,56 (t, J) = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 3,52 (m, 2H), 3,52 - 3,21 (m, 3H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 340: 2-(((3R,4S)-1-(6-aminopirazina-2-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1016]
Figure imgf000212_0002
[1017] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido 6-amino-2-pirazinecarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN11O3: 651,69; encontrado: 652,32.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (d, J = 18,0 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,43 (m, 3H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,69 (s, 2H), 5,32 - 4,79 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,45 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,34 - 3,88 (m, 1H), 3,83 - 3,33 (m, 3H), 3,21 - 2,98 (m, 4H), 2,47 - 2,30 (m, 5H), 2,20 - 1,80 (m, 2H).
Ejemplo 341: 2-(((3R,4S)-1-(5-aminopirazina-2-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1018]
Figure imgf000212_0003
[1019] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido 5-amino-2-pirazinecarboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN11O3: 651,69; encontrado: 652,27.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,12 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,89 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,41 (m, 3H), 6,97 (bs, 4H), 5,14 (d, J = 21,6 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,29 - 3,48 (m, 1H), 3,48- 3,36 (m, 3H), 3,21 - 2,99 (m, 4H), 2,47 - 2,29 (m, 4H), 2,00 (s, 2H).
Ejemplo 342: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metiloazetidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1020]
Figure imgf000213_0001
[1021] Paso 1:1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-3-metilazetidin-3-ol: 1-(4-aminofenilo)-3-metilazetidin-3-ol (680 mg, 4 mmol) y carbonato de potasio (1,581 g, 11 mmol) se cargaron en un matraz RB bajo nitrógeno y se añadió dimetilformamida (15 ml) y la suspensión se enfrió a 0°C usando un hielo bañera. Se colocó 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (572 mg, 4 mmol) en un vial de 50 ml y se disolvió en dimetilformamida (5 ml) y se enfrió a 0°C durante 10 minutos. Luego se añadió la triazina a través de una jeringa a la suspensión durante 2 minutos y se dejó reaccionar a 0°C durante 5 minutos. Luego se agregaron agua (100 ml) y metanol al 20%/diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en fase normal (acetato de etilo al 15-85%/hexanos) para proporcionar 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-3-metilazetidin-3-ol.
[1022] Paso 2: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo): 1-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-3-metilazetidin-3-ol (89 mg, 0,31 mmol), 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (150 mg, 0,36 mmol), carbonato de sodio (129 mg, 1,24 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (35 mg, 0,03 mmoles) se colocaron en un recipiente de reacción de microondas y se añadió dimetoxietano (3 ml) y agua (2 ml) y luego se colocaron en un reactor de microondas a 150°C durante 20 minutos. Luego se agregaron agua (100 ml) y metanol al 20%/diclorometano (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. presión. El residuo se purificó por HPLc preparativa en fase normal (metanol al 0-20%/diclorometano) para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[1023] Paso 3: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metNazetidm-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (118 mg, 0,21 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml) y se le añadió ácido trifluoroacético (1 ml) y se permitió reaccionar durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se concentró luego a presión reducida y al residuo se le añadió bicarbonato de sodio saturado y metanol/diclorometano al 20% y la capa orgánica extraída se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo que se usó directamente en la siguiente reacción.
[1024] Paso 4: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo))oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (76 mg, 0,16) mmol), (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pirafinato 3-oxid hexafluorofosfato) (91 mg, 0,24 mmol), se añadieron ácido L-(+)-láctico (29 mg, 0,32 mmol) y W,A/-diisopropiletilamina (0,056 ml, 0,32 mmol) a un matraz de 100 ml y se disolvieron en dimetilformamida (5 ml) y se dejaron reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se agregaron agua (100 ml) y metanol/diclorometano al 20% (100 ml) y la capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (1 x 50 ml) y salmuera (1 x 50 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. presión. El residuo se purificó por HPLc preparativa en fase normal (metanol al 0-20%/diclorometano) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(3-hidroxi-3-metilazetidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H39FN7O4: 547,58; encontrado: 548,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,05 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 - 8,41 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 18,0, 8,3 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,30 - 4,78 (m, 3H), 4,64 - 3,84 (m, 3H), 3,84 - 3,64 (m, 2H), 3,64 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,03 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,34-1,16 (m, 3H).
Ejemplo 343: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-metilo-1H-indazol-6-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1025]
Figure imgf000214_0001
[1026] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-metilo-1H-indazol-6-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H23FN8O3: 502,50; encontrado: 503,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,61 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,75 - 8,54 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 17,7, 8 , 9 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,25 - 4,56 (m, 3H), 4,49 - 3,78 (m, 6 H), 3,77 - 3,15 (m, 2H), 2,16 -1,56 (m, 2H).
Ejemplo 344: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-metilo-1H-indazol-6-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1027]
Figure imgf000214_0002
Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-metilo-1H-indazol-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H25FN8O3: 516,53; encontrado: 517,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,76 - 8,50 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 7,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,31 - 4,82 (m, 3H), 4,59 - 4,27 (m, 1H), 4,27 - 3,80 (m, 4H), 3,77 - 3,03 (m, 2H), 2,13 -1,65 (m, 2H), 1,34 -1,11 (m, 3H).
Ejemplo 345: 2-(((3R,4S)-1-(2,4-dimetMo-1H-imidazol-5-carbomlo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1028]
Figure imgf000214_0003
[1029] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido 2,5-dimetilimidazol-4-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H37FN10O3: 652,72; encontrado: 653,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 811,94 (s, 1H), 10,14 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 23,5, 10,8 Hz, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,30 - 4,80 (m, 3H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,58- 3,36 (m, 1H), 3,29 - 3,00 (m, 6H), 2,41 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,05 (m, 3H).
Ejemplo 346: 5-(4-((1,3-dimetMo-1H-mdazol-6-No)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1030]
Figure imgf000215_0001
[1031] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1,3-dimetilo-1H-indazol-6-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H25FN8O3: 516,53; encontrado: 517,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,59 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,76 - 8,47 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,32 -4,57 (m, 3H), 4,51 -4,00 (m, 3H), 3,95 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 3,79 - 2,94 (m, 22H), 2,44 (s, 3H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 347: 5-(4-((1,3-dimetilo-1H-indazol-6-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1032]
Figure imgf000215_0002
[1033] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1,3-dimetilo-1H-indazol-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. Para C27H27FN6O3: 530,55; encontrado: 531,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,59 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,74 - 8,51 (m, 2H), 8,12 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,29 -4,79 (m, 3H), 4,46 (dt, J = 11,0, 6,7 Hz, 1H), 4,25 - 3,83 (m, 4H), 3,83 -2,99 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,91 (m, 2H), 1,35 - 1,09 (m, 3H).
Ejemplo 348: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanofl)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3)-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1034]
Figure imgf000215_0003
Paso 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1035] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido 2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carboxílico.
[1036] Paso 2: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (150 mg, 0,23 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (18 ml) y se le añadió HCI (1M, 2,0 ml) y se dejó que la reacción procediera 18 horas. Al día siguiente, la muestra se concentró y se redisolvió en metanol al 20%/diclorometano y se basificó usando bicarbonato de sodio saturado (2 x 50 ml), se lavó con salmuera (1 x 50 ml) y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase normal (0 - 25% de metanol/diclorometano) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un racemato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN8O5: 618,66; encontrado: 619,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,12 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,56 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 23,5, 10,4 Hz, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,74 - 4,63 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 3,83 (m, 4H), 3,78- 3,34 (m, 3H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (m, J = 5,0 Hz, 4H), 1,91 (m, 2H).
Ejemplo 349: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((1-isopropMo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1037]
Figure imgf000216_0001
[1038] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-isopropilo-1H-pirazol-4-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C23H25FN8O3: 480,49; encontrado: 481,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 29,5 Hz, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,99 (dd, J = 14,5, 0,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,48 (m, 2H), 5,28- 4,84 (m, 2H), 4,50 (dP, J = 11,3, 6,6 Hz, 1H), 4,41 -3,81 (m, 3H), 3,42 (m, 3H), 2,09 - 1,70 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 13,9, 6,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 350: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((1-isopropMo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1039]
Figure imgf000216_0002
[1040] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-isopropilo-1H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H27FN8O3: 494,52; encontrado: 495,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 29,5 Hz, 1H), 8,64 - 8,44 (m, 2H), 7,99 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,34 (m, 2H), 5,04 (d, J = 48,3 Hz, 2H), 4,67 - 4,25 (m, 2H), 4,25 - 3,82 (m, 1H), 3,82 - 2,89 (m, 3H), 2,18-1,65 (m, 2H), 1,42 (dd, J = 14,0, 6,7 Hz, 6 H), 1,32 - 1,08 (m, 3H).
Ejemplo 351: 5-(4-((1 -etilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1 -((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1041]
Figure imgf000217_0001
[1042] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-etilo-1H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C23H25FN8O3: 480,49; encontrado: 481,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,38 (m, 2H), 7,06 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,23 - 4,79 (m, 3H), 4,64 - 4,26 (m, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 3,75 - 2,98 (m, 2H), 2,12 - 1,66 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,28-1,12 (m, 3H).
Ejemplo 352: 5-(4-((1-(2,2-difluoroetilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1043]
Figure imgf000217_0002
[1044] Esta molécula se sintetizó de manera similar al Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1 -(2,2-difluoroetilo)-1H-pirazol-4-amina y reemplazó el boronato por 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en la reacción de Suzuki en el microondas. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C23H23F3N8O3: 516,48; encontrado: 517,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 30,7 Hz, 1H), 8,67 - 8,47 (m, 2H), 8,10 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,81 - 7,53 (m, 2H), 6,70 - 6,02 (m, 1H), 5,35 -4,79 (m, 3H), 4,64 (qd, J = 15,0, 3,8 Hz, 2H), 4,52 -4,27 (m, 1H), 4,24 -2,94 (m, 2H), 1,90 (d, J = 42,5 Hz, 2H), 1,19 (dt, J = 6 ,6 , 3,2 Hz, 3H).
Ejemplo 353: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-(oxetano-3)-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1045]
Figure imgf000217_0003
[1046] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-(oxetano-3-ilo)-1H-pirazol-4-amina y reemplazó el boronato por 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en la reacción de Suzuki en el microondas. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H25FN8O4: 508,50; encontrado: 509,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,39 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 29,3 Hz, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 4,6, 0,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 37,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,79 - 5,43 (m, 1H), 5,26 - 4,96 (m, 3H), 4,89 (tt, J = 10,3, 6,7 Hz, 4H), 4,46 (dt, J = 11,7, 6,8 Hz, 1H), 4,26 - 3,78 (m, 1H), 3,77 - 3,27 (m, 2H), 1,90 (d, J = 45,1 Hz, 2H), 1,40 - 1,04 (m, 3H).
Ejemplo 354: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((1-(tetrahidro-2H)-pirano-4-ilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1047]
Figure imgf000218_0001
[1048] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)-1H-pirazol-4-amina y reemplazó el boronato por 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperid-en-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en la reacción de Suzuki en microondas. LCMS-Es I+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H29FN8O4: 536,56; encontrado: 537,12. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,32 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 27,9 Hz, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 8,03 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,50 (m, 2H), 5,33 -4,84 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,26 -3,80 (m, 2H), 3,53 -3,15 (m, 5H), 1,96 (m, 6H), 1,19 (dt, J = 6,3, 3,4 Hz, 3H).
Ejemplo 355: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-4-hidroxi-4-metilopiperidina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1049]
Figure imgf000218_0002
[1050] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-(4-aminofenilo)-4-metilpiperidina-4-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN7O4: 575,63; encontrado: 576,27. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,08 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,89 - 8,38 (m, 3H), 7,58 (dd, J = 24,8, 10,4 Hz, 3H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,32 - 4,71 (m, 3H), 4,45 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,26 (m, 2H), 3,80 - 3,43 (m, 1H), 3,45 -3,22 (m, 5H), 3,11 (ddt, J = 11,9, 8,9, 3,9 Hz, 3H), 2,10 -1,67 (m, 2H), 1,55 (t, J = 5,6 Hz, 3H), 1,38-1,01 (m, 4H). Ejemplo 356: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-pirazol-4-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1051]
Figure imgf000218_0003
[1052] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que se reemplazó con ácido (1H)-pirazol-4carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33FN10O3: 624,67; encontrado: 625,17. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 813,22 (s, 1H), 10,14 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,87 - 7,68 (m, 1H), 7,68- 7,42 (m, 3H), 6,95 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 5,41 - 4,76 (m, 2H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 - 3,90 (m, 2H), 3,90 - 3,35 (m, 2H), 3,23 - 2,95 (m, 4H), 2,39 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,01 (s, 2H).
Ejemplo 357: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-hidroxipiperidin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1053]
Figure imgf000219_0001
[1054] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo de Ejemplo 342, excepto que comienza coN(R)-1-(4-aminofenilo)piperidina-3-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN7O4: 561,25; encontrado: 562,00, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,14 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 8 ,88- 8,37 (m, 2H), 7,77 - 7,35 (m, 3H), 6,93 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 5,33 - 4,89 (m, 3H), 4,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,62 - 3,78 (m, 3H), 3,75 - 3,03 (m, 3H), 2,81 - 2,52 (m, 1H), 2,14 -1,38 (m, 5H), 1,24 (dtd, J = 15,3, 6 ,6 , 6,1,2,9 Hz, 6 H).
Ejemplo 358: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((5-fluoro-6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1055]
Figure imgf000219_0002
[1056] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comienza con 5-fluoro-6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [m H]+ calculado para C30H30F2N9O4: 621,64; encontrado: 622,82. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,43 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 14,9, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 4,80 (m, 3H), 4,54 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,29 - 3,00 (m, 8H), 2,45 - 2,31 (m, 4H), 1,98 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,19 (dt, J = 7,6, 3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 359: 2-((1-((S)-2-hidroxipropanoNo)azepan-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1057]
Figure imgf000220_0001
[1058] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que se reemplazó con 2-(azepan-4-iloxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38N8O4: 598,70; encontrado: 599,22. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,73 -7,35 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,04 -4,73 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,44 (dt, J = 13,0, 6,2 Hz, 3H), 3,85 - 3,35 (m, 5H), 3,12 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 2,40 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,90 (s, 5H), 1,19 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 3H).
Ejemplo 360: 5-(4-((1-etMo-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1059]
Figure imgf000220_0002
[1060] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-etilo-1H-pirazol-4-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H23FN8O3: 466,47; encontrado: 467,23, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 28,8 Hz, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,45 (m, 2H), 5,04 (d, J = 49,5 Hz, 2H), 4,66 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,47 -3,82 (m, 4H), 3,79-3,25 (m, 3H), 1,70 -2,1 (m, 2H), 1,37 (dt, J = 13,3, 7,3 Hz, 3H).
Ejemplo 361: 5-(4-((1-(2,2-difluoroetilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxidetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1061]
Figure imgf000220_0003
[1062] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-(2,2-difluoroetilo)-1H-pirazol-4-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C22H21NF3N8O3: 502,45; encontrado: 503,07. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,37 (s, 1H), 8,77 (d, J = 30,5 Hz, 1H), 8 ,68- 8,43 (m, 2H), 8,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,51 (m, 2H), 6,72 - 6,05 (dtt, 1H), 5,04 (d, J = 48,7 Hz, 2H), 4,79 - 4,49 (m, 3H), 4,48- 3,80 (m, 4H), 3,79 - 3,03 (m, 1H), 1,90 (m, 2H).
Ejemplo 362: 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1063]
Figure imgf000221_0001
[1064] Paso 1: Preparación de 3-(4-nitrofenilo)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano A4-fluoro nitrobenceno (200 mg, 1,42 mmol) y 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]se añadió octano (320 mg, 2,83 mmol) disuelto en DMSO (6 ml) carbonato de potasio (294 mg, 2,14 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna para dar 3-(4-nitrofenilo)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano.
[1065] Paso 2: Preparación de 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)anilina: 3-(4-nitrofenilo)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (242 mg, 1,03 mmol) disuelto en etanol (4 mL) fue tratado con formiato de amonio (390 mg, 6,19 mmol) y Pd/C al 10% (110 mg, 0,103 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)anilina.
[1066] Paso 3: Preparación de N-(4-(8-oxa-3-azabicido[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina: La 4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)anilina (100 mg, 0,490 mmol) se disolvió en metanol (2 ml) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió trietilamina (90 ml, 0,646 mmol), seguida de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (73 mg, 0,487 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina.
[1067] Paso 4: Preparación de 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-fluorobenzonitrilo: N-(4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)-4-cloro-1,3,5-triazin-2-amina (47 mg, 0,148 mmol) se disolvió en dioxano (4 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón. Luego se añadió 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (37 mg, 0,150 mmol), seguido de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (12 mg, 0,015 mmol) y solución de carbonato sódico 2M (240 ml, 0,480 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-fluorobenzonitrilo.
[1068] Paso 5: Preparación de 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo de (3R,4S)-tercbutilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato
El 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (11 mg, 0,050 mmol) disuelto en DMF (2 ml) se enfrió a 0°C y se trató con hidruro de sodio al 60% (2 mg, 0,050 mmol). Después de agitarse a 0°C durante 20 minutos, 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-fluorobenzonitrilo (16 mg, 0,040 mmol) se añadió gota a gota disuelto en DMF (500 ml). La mezcla de reacción se calentó a 45°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de agua y luego se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna para dar 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo) de (3R,4S)-terc-butilo). fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato.
[1069] Paso 6: Preparación de 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 4-(4-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butlo (12 mg, 0,020 mmol) disuelto en DCM (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (40 ml, 0,523 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se concentró para dar 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo.
[1070] Paso 7: Preparación de 5-(4-((4-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((4-(8-oxa-3 azabicido[3,2,1]octano-3-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (15 mg, 0,030 mmol) disuelto en DCM (1 ml) se trató con HATU (l4 mg. 0,037 mmol), ácido (S^-hidroxipropanoico (3,5 mg, 0,039 mmol), y ^A-diisopropiletilamina (80 ml, 0,459 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,08 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,19 - 4,93 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,16-3,92 (m, 4H), 3,16 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H32FN7O4: 574,3; encontrado: 574,3,
Ejemplo 363: 5-(4-((4-(1,4-oxazepan-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1071]
Figure imgf000222_0001
[1072] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 1,4-oxazepano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,00 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 31,0, 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 48,0 Hz, 2H), 4,53 - 4,28 (m, 2H), 4,21 - 3,87 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,55 (s, 6 H), 1,93 (d, J = 32,7 Hz, 5H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN7O4: 562,2; encontrado: 562,2.
Ejemplo 364: 5-(4-((4-(2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano-6-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1073]
Figure imgf000222_0002
[1074] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 2-oxa-6-azaspiro[3,3]heptano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,08 (d, J = 24,8 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 6,84 (s, 2H), 5,19 - 4,93 (m, 2H), 4,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,26 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,77 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,82 (s, 4H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H30FN7O4: 560,2; encontrado: 560,1,
Ejemplo 365: 5-(4-((4-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1075]
Figure imgf000223_0001
[1076] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,23 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (dd, J = 12,5, 7,7 Hz, 3H), 7,15 (s, 2H), 5,18-4,87 (m, 3H), 4,53 - 4,41 (m, 1H), 4,35 (s, 4H), 4,16-4,01 (m, 4H), 3,17 (s, 4H), 1,96 (s, 4H), 1,84 (s, 1H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34FN7O4: 588,3; encontrado: 588,4.
Ejemplo 366: 5-(4-((4-(3-oxa-6-azabicido[3,1,1]heptano-6-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1077]
Figure imgf000223_0002
[1078] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,09 (d, J = 27,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 8,56 (q, J = 11,0, 10,2, 10,2 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 6,64 (s, 2H), 5,21 - 4,88 (m, 3H), 4,46 (dq, J = 13,4, 6 ,8 , 6 ,6 , 6,6 Hz, 2H), 4,36 - 4,07 (m, 5H), 3,40 - 3,07 (m, 3H), 2,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,91 (dd, J = 54,0, 7,1 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H30FN7O4: 560,2; encontrado: 560,2.
Ejemplo 367: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1079]
Figure imgf000223_0003
[1080] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno en lugar de 4-fluoro nitrobenceno y 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,49 (d, J = 51,4 Hz, 2H), 8,58 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,82 - 7,59 (m, 3H), 7,52 - 7,37 (m, 2H), 7,22 - 6,93 (m, 3H), 5,21 - 4,96 (m, 3H), 4,75 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 4,55 - 4,29 (m, 3H), 4,24 - 3,82 (m, 4H), 1,91 (d, J = 57,5 Hz, 4H), 1,25 - 1,15 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,4,
Ejemplo 368: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1-ilo)-3-(trifluorometilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1081]
Figure imgf000224_0001
[1082] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 1-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometilo)benceno. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 8 10,66 (s, 2 H), 8,88 (s, 1H), 8,66 - 8,47 (m, 2H), 7,93 (s, 2H), 7,63 (t, J = 10,1, 10,1 Hz, 2H), 5,19 - 4,94 (m, 3H), 4,72 (s, 4H), 4,25 - 4,03 (m, 5H), 3,93 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,09 (s, 4H), 1,98 (s, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H32F4 N8O4: 657,3; encontrado: 657,4,
Ejemplo 369: 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)benzonitrilo
[1083]
Figure imgf000224_0002
[1084] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 2-fluoro-5-nitrobenzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,50 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,22 -4,97 (m, 3H), 4,79 -4,39 (m, 6H), 4,04-3,92 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 3,17 (s, 4H), 1,98 (s, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O4: 628,3; encontrado: 628,4,
Ejemplo 370: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)-3-(trifluorometilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1085]
Figure imgf000224_0003
[1086] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 1-fluoro-4-nitro-2-(trifluorometilo)benceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 10,53 (s, iH), 8,85 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 - 4,97 (m, 3H), 4,79 - 4,39 (m, 6H), 4,03 (m, 4H), 3,59 (m, 2H), 3,17 (s, 5H), 1,98 (s, 2H), 1,19 (dd, J = 6,4, 3,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H34F4 N8O4: 671,3; encontrado: 671,4,
Ejemplo 371: 5-(4-((3-(difluorometilo)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1087]
Figure imgf000225_0001
[1088] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 usando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 2-(difluorometilo)-1-fluoro-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMsO-cfe) 5 10,54 (s, 1 H), 8,85 (s, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,70 - 7,52 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 27,7 Hz, 2H), 4,75 (s, 4H), 4,50 - 4,22 (m, 4H), 4,22 - 3,83 (m, 4H), 3,16 - 2,95 (m, 4H), 2,29 (s, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,28-1,14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H35F3N8O4: 653,3; encontrado: 653,3,
Ejemplo 372: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1089]
Figure imgf000225_0002
[1090] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 510,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,79 - 7,61 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,15 (t, J = 9,4, 9,4 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 48,9 Hz, 3H), 4,77 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 4,68-4,30 (m, 4H), 4,04 (m, 2H), 3,08 (s, 5H), 2,21 (s, 2H), 2,09 (t, J = 8,2, 8,2 Hz, 2H), 2,00 (s, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35F2N9O4: 660,3; encontrado: 660,4,
Ejemplo 373: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxecan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1091]
Figure imgf000225_0003
[1092] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 utilizando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 1,2-difluoro-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 81H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,63 - 8,51 (m, 3H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,46 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 5,17 (d, J = 24,5 Hz, 5H), 4,72 (s, 6 H), 4,54 (s, 4H), 3,06 (s, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31F2N11O3: 644,3; encontrado: 644,2.
Ejemplo 374: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1093]
Figure imgf000226_0001
[1094] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,72 (d, J = 20,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 7,06 - 6,92 (m, 1H), 5,73 (s, 1H)), 5,05 (d, J = 51,2 Hz, 2H), 4,79 - 4,66 (m, 4H), 4,59 (ddd, J = 13,2, 9,1, 3,9 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 3,32 (dd, J = 18,7, 12,1 Hz, 2H), 3,05 (s, 4H), 2,31 (q, J = 10,6, 10,6, 10,1 Hz, 2H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,71 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35F2N9O4: 660,3; encontrado: 660,3,
Ejemplo 375: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1095]
Figure imgf000226_0002
[1096] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 89,32 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,52 (s, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,14 - 6,92 (m, 2H), 5,73 (s, 3H), 5,21 - 4,94 (m, 3H), 4,72 (m, 4H), 4,58-4,30 (m, 4H), 3,04 (s, 4H), 2,00 - 1,80 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,5 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O4: 621,3; encontrado: 621,3,
Ejemplo 376: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1097]
Figure imgf000227_0001
[1098] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (38 mg, 0,072 mmol) suspendido en DCM (i ml) se trató con HATU (33 mg, 0,087 mmol), ácido 1-(2-hidroxietilo)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 0,089 mmol) y ^A-diisopropiletilamina (60 ml, 0,344 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,15 (s, 3H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 4,44 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 5H), 2,05 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN11O4: 670,3; encontrado: 670,4,
Ejemplo 377: 2-(((3R,4S)-1-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)acetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1099]
Figure imgf000227_0002
[1100] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 376 utilizando ácido 2-(4H-1,2,4-triazoM-ilo^cético en lugar de ácido 1-(2-h¡drox¡et¡lo)-1H-1,2,3-tr¡azol-4-carboxíl¡co. 1H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,20 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 8,51 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 7,04 (s, 3H), 5,15 (m, 6 H), 4,75 (d, J = 6,0 Hz, 5H), 4,44 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 3H), 3,80 (t, J = 5,4, 5,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN11O3: 640,3; encontrado: 640,3,
Ejemplo 378: 5-(4-((3-doro-4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1101]
Figure imgf000227_0003
[1102] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 a partir de 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 2-cloro-1-fluoro-4-nitrobenceno, excepto que la reducción del grupo nitro a la anilina fue realizada por el siguiente procedimiento. La 1-(2-cloro-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (155 mg, 0,521 mmol) suspendida en etanol (4 ml) se trató con una solución de cloruro de amonio (143 mg, 2,673 mmol) en 1,5 ml de agua seguido de polvo de hierro (232 mg, 4,154 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 2 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 3-cloro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina.
1H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,47 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,01 (s, 2H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,26 (s, 2H), 5,13 (d, J = 23,9 Hz, 3H), 4,73 (s, 5H), 4,46 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,26 (s, 2H), 1,25 -1,16 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34CFN8O4: 637,3; encontrado: 637,4,
Ejemplo 379: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanofl)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1103]
Figure imgf000228_0001
[1104] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 a partir de 6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-amina. 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,21 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,18-4,93 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,54 - 4,28 (m, 4H), 4,20 - 3,88 (m, 4H), 1,97 (s, 2H), 1,83 (s, 1H), 1,30 -1,12 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34FN9O4: 604,3; encontrado: 604,4,
Ejemplo 380: 3 -((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo de etilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)benzoato
[1105]
Figure imgf000228_0002
[1106] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 362 a partir de 3-aminobenzoato de etilo 1H RMN (400 MHz, dmso) 810,57 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 22,4, 8,6 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 5,21 - 4,97 (m, 3H), 4,47 (dt, J = 13,1, 6,4, 6,4 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7,2, 7,2, 7,2 Hz, 3H), 4,25 - 3,87 (m, 4H), 2,01 - 1,80 (m, 2H), 1,32 (t, J) = 7,1, 7,1 Hz, 3H), 1,19 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H27FN6O5: 535,2; encontrado: 535,1,
Ejemplo 381: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1107]
Figure imgf000229_0001
[1108] Paso 1: (S)-terc-butilo-2-metilpiperazina-1-carboxilato (800 mg, 3,99 mmol) disuelto en 1,2-dicloroetano (20 ml) se trató con 3-oxetanona (200 ml, 3,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de que se añadiera en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (1,10 g, 5,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1109] Paso 2: (S)-terc-butilo-2-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-carboxilato (1.000 mg, 3,90 mmol) disuelto en diclorometano (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (7,0 ml, 91,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-3-metilo-1-(oxetano-3-ilo)piperazina.
[1110] El compuesto del título se sintetizó entonces de la misma manera que en el Ejemplo 362 a partir de (S)-3-metilo-1-(oxetano-3-ilo)piperazina. 1H RMN (400 MHz, dmso) 8 10,26 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 3H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 6,97 (s, 4H), 4,98 (s, 3H), 4,72 (s, 4H), 4,61 - 4,37 (m, 3H), 4,35 - 4,05 (m, 3H), 3,89 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,19 - 2,02 (m, 2H), 1,91 (d, J = 18,4 Hz, 4H), 1,07 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,3,
Ejemplo 382: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropano)-2-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1111]
Figure imgf000229_0002
[1112] Paso 1: Preparación de 2-bromo-5-(2,2,5,5-tetrametilo-1,2,5-azadisilolidin-1-ilo)piridina: 6-bromopiridina-3-amina (2,24 g, 12,95 mmol), bis-(dimetilaminodimetilsililo)etano (5,12 ml, 18,14 mmol) y yoduro de zinc (0,11 g, 0,354 mmol) se aplicaron a un tubo sellado de 100 ml y la mezcla se calentó a 140°C durante toda la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con solución de cloruro de amino acuoso saturado (PH ~7) y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 87,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 3,0 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 0,84 (s, 4H), 0,22 (t, J = 3,6 Hz, 12H).
[1113] Paso 2: Preparación de 2-(5-aminopiridina-2-ilo)propano-2-ol: 2-bromo-5-(2,2,5,5-tetrametilo-1,2,5-azadisilolidin-1 -ilo)piridina (635 mg, 2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (12 ml) y se enfrió a -78°C. Solución nBuLi (1,6M en hexano, 1,9 ml) se añadió gota a gota y la solución amarilla brillante resultante se agitó a -78°C durante 1 h. Luego se añadió acetona (0,5 ml, 6,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante otra 1 h. Después de ese tiempo, se añadió agua (5,5 ml) y se retiró el baño de hielo seco. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, seguido de la adición de una solución de 1 M HCl (4 ml) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH ~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar el material deseado en forma de un aceite verde claro. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C8H13N2O: 153,2; encontrado: 153,1,
[1114] Paso 3: Preparación de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)piridina-2-ilo)propano-2-ol: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en N,N-dimetilformamida (1 ml) a 0°C, 2-(5-aminopiridina-2-ilo)propano-2-ol (50 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH ~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. El uso como crudo para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-nH-^ClNsO: 266,7; encontrado: 266,1,
[1115] Paso 4: Preparación de 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S): (3R,4S)-tercbutilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (3,6 g, 16,4 mmol) se disolvió en W,A/-Dimetilacetamida (40 ml) y se agregaron hidruros de sodio en una sola porción y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (3,0 g, 15,1 mmol) en W,A/-dimetilacetamida (14 ml) a la mezcla de reacción anterior. Se añadió W,W-dimetilformamida (40 ml) para convertir todo el material en solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se inactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio (pH ~8), se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar el material deseado en forma de un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 88,02 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
[1116] Paso 5: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: (3R,4S)-terc-butilo 4-(4-bromo-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (1,03 g, 2,58 mmol) se disolvió en diclorometano (25 ml), se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (4,8 ml, 62,4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato de sodio (pH ~8), se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-i2H-i3BrFN2O: 300,1; encontrado: 300,2.
[1117] Paso 6: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-bromo-2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (824 mg, 2,76 mmol) y ácido L-(+)-láctico (248 mg, 2,76 mmol) se tomaron como suspensión en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (1,44 ml, 8,26 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 1,57 g, 4,1 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i5H-i7BrFN2O3: 372,2; encontrado: 372,6.
[1118] Paso 7: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: A 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo))piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,596 g, 1,6 mmol) en 1,4-Dioxano (9 mL) se añadió Bis-(pinacolato)diboron (0,61 g, 2,4 mmol), acetato de potasio (0,47 g, 4,8 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (0,13 g, 0,16 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C21H29BFN2O5: 419,2; encontrado: 419,1,
[1119] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino-piridina-2-ilo)propano-2-ol (90 mg, 0,34 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (198 mg, 0,47 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,67 ml, 1,36 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (39 mg, 0,034 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H29FN7O4: 522,5; encontrado: 522,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,46 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,89 - 8,70 (br, 1H), 8,59 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 5,18 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 383: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1120]
Figure imgf000231_0001
[1121] Paso 1: Preparación de (R)-(4-(4-nitrofenilo)morfolin-3-ilo)metanol: Una mezcla de 4-fluoronitrobenceno (0,69 ml, 6,5 mmol), (R)-morfolin-3-ilmetanol clorhidrato (1,99 g, 13 mmol) y el carbonato de potasio (3,64 g, 26 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml) se agitó a 100°C durante 15 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H15N2O4: 239,2; encontrado: 239,1,
[1122] Paso 2: Preparación de (R)-(4-(4-aminofenilo)morfolin-3-ilo)metanol: En una botella de Parr, una mezcla de (R)-(4-(4-nitrofenilo)morfolin-3-ilo)metanol (0,77 g, 3 mmol) en etanol (40 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (150 mg). La botella se colocó en un agitador Parr bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 0,24-0,28 MPa (35-40PSI) y se agitó durante 30 minutos. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H17N2O2: 209,2; encontrado: 209,1.
[1123] Paso 3: Preparación de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-3-ilo)metanol: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (252 mg, 1,68 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0°C, (R)-(4-(4-aminofenilo)morfolina-3-ilo)metanol (350 mg, 1,68 mmol) se añadió gota a gota en diclorometano (10 ml), seguido de W,W-diisopropiletilamina (0,44 ml, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Utilizar como crudo para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17ClN5O2: 322,7; encontrado: 322,1,
[1124] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-3-ilo)metanol (65 mg, 0,20 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (101 mg, 0,24 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,40 ml, 0,81 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H33FN7O5: 578,6; encontrado: 578,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,15 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,51 (m, 2H), 7,58 (m, 3H), 6,95 (m, 2H), 5,12 (m, 3H), 4,68 (s, 1H), 4,50 (m, 5H), 3,70 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 384: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1125]
Figure imgf000232_0001
[1126] Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (772 mg, 2,58 mmol) y ácido glicólico (392 mg, 5,16 mmol) se tomaron como suspensión en N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (1,35 ml, 7,75 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno] N-óxido de metilmetano-anaminiohexafluorofosfato (HATU, 1,96 g, 5,16 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+h ]+ calculado para C-MH-^BrF^Oa: 358,1; encontrado: 358,0,
[1127] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo)-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: A 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,76 g, 2,1 mmol) en 1,4-Dioxano (15 ml) se añadió bis-(pinacolato)diboron (0,81 g, 3,2 mmol), acetato de potasio (0,63 g, 6,4 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,17 g, 0,2 mmol). La reacción se calentó a 110°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H27BFN2O5: 405,2; encontrado: 405,1,
[1128] Paso 3: Una suspensión de (R)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-3-ilo)metanol (65 mg, 0,20 mmol) y 2-(((3R,4s)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1, 3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (91 mg, 0,23 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,40 ml, 0,81 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H3FN7O5: 564,6; encontrado: 564,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,13 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 6,89 (m, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,35 (m, 6H), 3,70 (m, 5H), 3,23 (m, 4H), 2,02 (m, 2H).
Ejemplo 385: 5-(4-((3,3-dimetMo-2-oxomdoMn-6-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1129]
Figure imgf000232_0002
[1130] Paso 1: Preparación de 6-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-3,3-dimetilindolin-2-ona: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, (R)-(4-(4-aminofenilo)morfolin-3-ilo)metanol (352 mg), 2 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota, seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Utilizar como crudo para el siguiente paso. Lc Ms-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^ClNsO: 290,7; encontrado: 290,1,
[1131] Paso 2: Preparación de 5-(4-((3,3-dimetilo-2-oxoindolin-6-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 6-((4-cloro-1,3,5-triazin-2)-ilo)amino) 3,3-dimetilindolin-2-ona (59 mg, 0,20 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (103 mg, 0,24 mmol) en 1,2-dimetoxietano (3 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2 M (0,41 ml, 0,82 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (24 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H29FN7O4: 546,6; encontrado: 546,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,34 (m, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,61 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 5,16 (m, 3H), 4,48 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,24 (m, 9H).
Ejemplo 386: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropano)-2-ilo)piridina-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1132]
Figure imgf000233_0001
[1133] Paso 1: Preparación de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)piridina-2-ilo)propano-2-ol: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (390 mg, 2,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente, 2-(4-aminopiridina-2-ilo)propano-2-ol (304 mg, 2 mmol) se añadieron gota a gota en W,W-dimetilformamida (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C^H^ClNsO: 266,7; encontrado: 266,1,
[1134] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino-piridina-2-ilo)propano-2-ol (80 mg, 0,30 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (132 mg, 0,32 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2 M (0,60 ml, 1,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (35 mg, 0,030 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H29FN7O4: 522,7; encontrado: 523,0, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,72 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,21 (m, 4H), 4,51 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,45 (m, 6 H), 1,21 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 3H).
Ejemplo 387: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1135]
Figure imgf000233_0002
[1136] Paso 1: Preparación de (S)-(4-(4-nitrofenilo)morfolin-3-ilo)metanol: este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 383, paso 1, usando (S)-morfolina-3-ilmetanol (1,00 g, 8,56 mmol), fluoronitrobenceno (0,45 ml, 4,26 mmol) y carbonato de potasio (1,76 g, 15,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (14 ml). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H15N2O4: 239,2; encontrado: 239,1,
[1137] Paso 2: Preparación de (S)-(4-(4-aminofenilo)morfolin-3-ilo)metanol: Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, pasO2, usando (S)-(4-(4-nitrofenilo)morfolin-3-ilo)metanol (300 mg, 1,26 mmol), paladio al 10% sobre carbón vegetal (50 mg) en etanol (3o ml). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H17N2O2: 209,2; encontrado: 209,1.
[1138] Paso 3: Preparación de (S)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-3-ilo)metanol: Este compuesto se preparó mediante el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, paso 3, utilizando (S)-(4-(4-aminofenilo)morfolin-3-ilo)metanol (230 mg, 1,1 mmol), 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165 mg, 1,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,29 ml, 2,0 mmol) en diclorometano (10 ml). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H17ClN5O2: 322,7; encontrado: 322,1,
[1139] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: este compuesto se preparó por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 383, paso 4, utilizando (S)-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)morfolin-3-ilo)metanol (354 mg, 0,88 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (368 mg, 0,88 mmol), solución de carbonato de sodio 2M (1,76 ml, 3,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (102 mg, 0,088 mmol) en 1,2-Dimetoxietano (9 ml). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H33FN7O5: 578,6; encontrado: 578,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,54 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 6,90 (m, 2H), 5,07 (m, 3H), 4,70 (m, 2H), 4,04 (m, 3H), 3,57 (m, 4H), 3,22 (m, 6H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 3,3 Hz, 3H).
Ejemplo 388: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((6-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-en-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1140]
Figure imgf000234_0001
[1141] Una suspensión de 2-(5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)piridina-2-ilo)propano-2-ol (100 mg, 0,38 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (167 mg, 0,41 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,75 ml, 1,50 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (43 mg, 0,038 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H27FN7O4: 508,5; encontrado: 508,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,47 (s, 1H), 8,83 (m, 2H), 8,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,10 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 5,19 (m, 4H), 4,42 (m, 3H), 3,87 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,52 (m, 6H).
Ejemplo 389: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1142]
Figure imgf000235_0001
[1143] Paso 1: Preparación de 4-doro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-didoro-1,3,5-triazina (150 mg, 1 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0°C, 3-metoxi-4-(4-(oxetano)-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (263 mg, 1 mmol) se añadió gota a gota en diclorometano (6 ml), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos, luego a temperatura ambiente durante 1,5 h. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Utilizar como crudo para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i7H22ClN6O2: 377,7; encontrado: 377,1,
[1144] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (97 mg, 0,233 mmol) en 1,2-Dimetoxietano (2 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,39 mL, 0,78 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0,019 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 25 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33FN3O5: 633,7; encontrado: 633,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,23 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,18 (m, 3H), 4,56 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,41 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,96 (br, 4H), 2,39 (br, 4H), 1,99 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,7 Hz, 3H).
Ejemplo 390: 2-(((3R,4S)-1-(3-ammoisomcotmoNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1145]
Figure imgf000235_0002
[1146] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) y ácido 3-aminoisonicotínico (26 mg, 0,19 mmol) se tomaron como suspensión en diclorometano (1 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 25 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-sonicotinoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2- ilo)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H36FN10O3: 651,7; encontrado: 651,3,
Ejemplo 391: 2-(((3R,4S)-1-(4-amino-1H-pirazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3- ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1147]
Figure imgf000236_0001
[1148] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) y el ácido 4-amino-1H-pirazol-5-carboxílico (24 mg, 0,19 mmol) se tomaron como suspensión en diclorometano (1 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-(3-amino-sonicotinoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H35FN11O3: 640,7; encontrado: 640,1, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 812,6 (s, 1H), 10,18 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,66 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 6,99 (m, 2H), 5,15 (m, 3H), 4,60 (m, 4H), 4,47 (m, 2H), 4,43-3,60 (br, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,14 (m, 4H), 2,92 (br, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 392: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-Mo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1149]
Figure imgf000236_0002
[1150] Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (73 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo)-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (86 mg, 0,213 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (22 mg, 0,019 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con solución cloruro de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN8O5: 619,7; encontrado: 619,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,24 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38-7,15 (br, 1H), 6,90 (m, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 4,41-4,00 (m, 2H), 4,00-3,50 (m, 4H), 3,47 (m, 1H), 3,28-3,10 (br, 1H), 2,96 (br, 4H), 2,85-2,50 (br, 1H), 2,39 (br, 1H)), 1,99 (m, 2H).
Ejemplo 393: 5-(4-((3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1151]
Figure imgf000237_0001
[1152] Paso 1: Preparación de 1-(2-(difluorometoxi)-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina: Una mezcla de 2-(difluorometoxi)-1-fluoro-4-nitrobenceno (1 g, 4,83 mmol), 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,43 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (2,66 g, 19 mmol) se agitó en W,W-dimetilformamida (30 ml). a 100°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se inactivó con agua y se sonicó. El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C14H18F2N3O4: 330,3; encontrado: 330,5.
[1153] Paso 2: Preparación de 3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina: En una botella de Parr, una mezcla de 1-(2-(difluorometoxi)-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,76 g, 4,8 mmol) en etanol (60 ml) y acetato de etilo (25 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (170 mg). La botella se colocó en el agitador Parr bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 0,24-0,28 MPa (35-40PSI) y se agitó durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H20F2N3O2: 300,3; encontrado: 300,1.
[1154] Paso 3: Preparación de 4-cloro-N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C, 3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (623 mg, 2 mmol) se añadió gota a gota en diclorometano (5 ml), seguido de W,W-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Utilizar como crudo para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C17H20CF2N6O2: 413,8; encontrado: 413,6.
[1155] Paso 4: Preparación de 5-(4-((3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (93 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (86 mg, 0,213 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F3N8O5: 655,6; encontrado: 655,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,40 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,83-7,25 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,57 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,40-3,53 (m, 3H), 3,47 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,98 (m, 2H).
Ejemplo 394: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metNo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1156]
Figure imgf000237_0002
[1157] Paso 1: Preparación de 1-(2-metilo-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina: Una mezcla de 1-fluoro-2-metilo-4-nitrobenceno (1,16 mL, 10 mmol), 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,42 g, 10 mmol) y carbonato de potasio (5,5 g, 40 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se agitó a 100°C durante toda la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H20N3O3: 278,3; encontrado: 278,6.
[1158] Paso 2: Preparación de 3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina: En una botella de Parr, una mezcla de 1-(2-metilo-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (2 g, 7,2 mmol) en etanol (60 ml) y acetato de etilo (20 ml) se trató con paladio al 10% sobre carbón vegetal (260 mg). La botella se colocó en el agitador Parr bajo una atmósfera de gas hidrógeno a 0,24-0,28 MPa (35-40PSI) y se agitó durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H22N3O: 248,3; encontrado: 248,1.
[1159] Paso 3: Preparación de 4-cloro-N-(3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C, 3-metilo-4-(4-(oxetano-3)-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (515 mg, 2 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió gota a gota, seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. Utilizar como crudo para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C-i7H22ClN6O: 361,8; encontrado: 361,6.
[1160] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (77 mg, 0,194 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (86 mg, 0,213 mmol) en 1,2-Dimetoxietano (2 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,39 ml, 0,78 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23 mg, 0,02 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN8O4: 603,6; encontrado: 603,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,67 (m, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,40-3,81 (m, 3H), 3,91 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,84 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,21 (s, 1H).
Ejemplo 395: 5-(4-((3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1161]
Figure imgf000238_0001
[1162] Una suspensión de 4-cloro-N-(3-(difluorometoxi)-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (216 mg, 0,45 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (188 mg, 0,45 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4,5 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (0,90 ml, 1,8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (52 mg, 0,045 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 15 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F3N8O5: 669,7; encontrado: 669,4, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,40 (m, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,83-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,47 (m, 3H), 4,40-3,80 (br, 1H), 3,75-3,50 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,98 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (m, 3H).
Ejemplo 396: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrMo
[1163]
Figure imgf000239_0001
[1164] Una suspensión de 4-doro-N-(3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (88 mg, 0,22 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (93 mg, 0,22 mmol) en 1,2-dimetoxietano (2,2 ml) se trató con una solución 2 M de carbonato de sodio (0,45 ml, 0,88 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (26 mg, 0,022 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo bruto se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38FN8O4: 617,7; encontrado: 617,9. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,21 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,58 (m, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,02 (m, 3H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 3H), 4,40-3,80 (br, 1H), 3,75-3,50 (br, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,20 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,3, 2,4 Hz, 3H).
Ejemplo 397: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((2-(2-hidroxipropano-2-ilo)piridina-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1165]
Figure imgf000239_0002
[1166] Una suspensión de 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)piridina-2-ilo)propano-2-ol (141 mg, 0,53 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (217 mg, 0,54 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (1,1 ml, 2,1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (61 mg, 0,053 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 130°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido blanquecino. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H27FN7O4: 508,5; encontrado: 508,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,71 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,66 (m, 2H), 8,39 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,25 (br, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,19 (m, 3H), 4,68 (m, 1H), 4,39-3,81 (m, 4H), 3,80-3,40 (br, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,45 (m, 6 H).
Ejemplo 398: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1167]
Figure imgf000240_0001
[1168] Una solución de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo clorhidrato (102 mg, 0,196 mmol) en 1,5 ml de DMF se trató con ácido L-glicérico (25 mg, 0,23 mmol), DIEA (134 uL, 0,78 mmol) y HATU (89 mg, 0,23 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató luego con TFA (92 uL, 1,17 mmol) y se diluyó con 3 ml de MeCN y 4 ml de agua. La purificación por RP-HPLC proporcionó 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (16 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,22 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 9,79 (bs, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,62 - 8,40 (m, 2H), 7,70 -7,49 (m, 3H), 7,03 (m, 2H), 5,08 (d, J = 29,8 Hz, 3H), 4,92 (s, 1H), 4,80 -4,44 (m, 2H), 4,39 -4,20 (m, 2H), 4,15 -3,82 (m, 2H), 3,61 - 3,44 (m, 5H), 3,17­ 3,01 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,23 - 1,72 (m, 4H). ES/MS 610,36 (M+H+).
Ejemplo 399: (R)-2-(5-hidroxi-2-oxopipendma-1-No)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1169]
Figure imgf000240_0002
[1170] A una solución de 5-hidroxipiperidina-2-ona (74,8 mg, 0,650 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (109 mg, 0,975 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se calentó durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida y se disolvió en TFA al 0,1% en 1:1 H2O: MeCN y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto (R)-2-(5-hidroxi-2-oxopiperidina-1-ilo)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H r MN (400 MHz, DMSo-cfe) 6 10,36 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 - 8,50 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,22 - 3,13 (m, 2H), 3,09 (s, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,22 (s, 2H), 0,83 (s, 1H).
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32N8O4: 557,6; encontrado: 557,3
Ejemplo 400: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1171]
Figure imgf000241_0001
[1172] Una solución de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2 (((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo clorhidrato (102 mg, 0,196 mmol) en 1,5 ml de DMF se trató con ácido L-láctico (156 mg, 1,73 mmol), DIEA (134 uL, 0,78 mmol) y HATU (89 mg, 0,23 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató luego con TFA (92 uL, 1,17 mmol) y se diluyó con 3 ml de MeCN y 4 ml de agua. La purificación por RP-HPLC proporcionó 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (32 mg) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 10,24 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,66 - 8,47 (m, 2H), 7,73 -7,57 (m, 4H), 7,06 (s, 3H), 5,20 - 4,95 (m, 3H), 4,67 (s, 6H), 4,54 - 4,11 (m, 1H), 4,10 - 3,87 (m, 1H), 3,69 - 3,58 (m, 1H), 3,42 - 3,08 (m, 2H), 2,15 - 1,78 (m, 4H), 1,19 (t, J = 6,6 Hz, 3H). ES/MS 594,4 (M+H+).
Ejemplo 401: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1173]
Figure imgf000241_0002
[1174] Una solución de 5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (260 mg, 0,46 mmol) en 4 ml de DMF se trató con ácido L-láctico (46 mg, 0,51 mmol), HATU (210 mg, 0,55 mmol) y DIEA (158 uL, 0,92 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató luego con TFA (142 uL, 1,84 mmol) y se diluyó con 3 ml de MeCN y 4 ml de agua. La purificación por RP-HPLC proporcionó 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-metilpiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,24 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,74 - 7,52 (m, 4H), 7,06 (s, 2H), 5,35 - 4,89 (m, 3H), 4,67 (s, 6H), 4,55 - 4,27 (m, 2H), 4,22 -3,87 (m, 2H), 3,63 (dd, J = 28,7, 14,6 Hz, 1H), 3,45 - 3,10 (m, 2H), 2,23 - 1,74 (m, 4H), 1,20 (dt, J = 6,4, 2,4 Hz, 4H). ES/MS 636,6 (M+H+).
Ejemplo 402: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1175]
Figure imgf000241_0003
[1176] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol), ácido 2-metoxiacético (20 mg, 0,22 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (76 uL, 0,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina)-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,64 - 8,51 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19 - 4,91 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,39 (m, 2H), 4,27 - 3,88 (m, 4H), 3,73 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,66 - 3,32 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,26 - 2,68 (m, 3H), 1,91 (m, 3H). ES/MS 621,4 (M+H+).
Ejemplo 403: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirroNdma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1177]
Figure imgf000242_0001
[1178] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (107 mg, 0,28 mmol) y TEA (79 uL, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 610,19 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 2H), 7,90 (d, J = 23,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,3 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,20 -4,95 (m, 3H), 4,76 (m, 5H), 4,65 -4,52 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,02 (dt, J = 17,2, 8,3 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,69 -2,57 (m, 7H), 2,36 -1,71 (m, 4H). ES/MS 658,4 (M+H+).
Ejemplo 404: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1179]
Figure imgf000242_0002
[1180] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,18 mmol) ácido 2-cianoacético (19 mg, 0,22 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (76 uL, 0,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina)-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H Rm N (400 m Hz , DMSO-cfe) 610,43 (s, 1H), 8,83 (s, 1h ), 8,65 -8,50 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 - 7,08 (m, 1H), 5,22 - 4,92 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 4H), 4,40 (m, 1H), 4,23 -3,82 (m, 4H), 3,73 -2,64 (m, 9H), 2,09 - 1,78 (m, 3H). ES/MS 616,4 (M+H+).
Ejemplo 405: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1181]
Figure imgf000243_0001
[1182] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (67 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (107 mg, 0,28 mmol) y TEA (79 uL, 0,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,19 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,39 (m, 3H), 7,63 (dd, J = 9,9, 4,7 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,21 - 4,93 (m, 2H), 4,84 - 4,65 (m, 6H), 4,41 (d, J = 25,5 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,97 - 2,64 (m, 10H), 2,44 -2,23 (m, 2H), 2,09 - 1,72 (m, 3H). ES/MS 660,4 (M+H+).
Ejemplo 406: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1183]
Figure imgf000243_0002
[1184] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (33 mg, 0,23 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (86 mg, 0,23 mmol) y TEA (39 uL, 0,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 2H), 8,46 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,04 (s, 3H), 5,21 - 4,94 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,48 (dd, J = 64,7, 22,1 Hz, 3H), 4,27 -4,03 (m, 1H), 4,02 - 3,23 (m, 3H), 3,22 - 2,54 (m, 5H), 2,09 -1,71 (m, 4H). ES/MS 660,33 (M+H+).
Ejemplo 407: 2-(((3F, 4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metMo-5-oxopirroNdma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1185]
Figure imgf000243_0003
[1186] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (S)-1-metilo-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (30 mg, 0,21 mmol) en 3 ml, se trató DMF con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (51 uL, 0,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metilo-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo))benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-de) 810,19 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,47 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,22 - 4,98 (m, 3H), 4,85 - 4,72 (m, 5H), 4,67 (td, J = 9,4, 8,8, 4,8 Hz, 1H) 4,40 (m, 2H), 4,29 - 4,08 (m, 1H), 4,08-2,70 (m, 6H), 2,61 (m, 3H), 2,35 -2,12 (m, 43H), 2,12 -1,71 (m, 4H). ES/MS 656,5 (M+H+).
Ejemplo 408: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metNo-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1187]
Figure imgf000244_0001
[1188] Una solución 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (100 mg, 0,19 mmol) y ácido (S)-1-metilo-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (Se trataron 29 mg, 0,20 mmol) en 3 ml de DMF con HATU (83 mg, 0,22 mmol) y TEA (51 uL, 0,37 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-1-metilo-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,42 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 14,8, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,14 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,22 - 4,95 (m, 3H), 4,82 - 4,61 (m, 6H), 4,51 - 3,68 (m, 5H), 3,68­ 2,65 (m, 5H), 2,61 (m, 3H), 2,34 - 2,12 (m, 3H), 2,06 - 1,70 (m, 4H). ES/MS 677,4 (M+H+).
Ejemplo 409: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1189]
Figure imgf000244_0002
[1190] Una solución 5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (155 mg, 0,28 mmol) y ácido (S)-glicérico (40 mg, 0,31 mmol) en 4 mL de DMF fue se trató con HATU (118 mg, 0,31 mmol) y TEA 118 uL, 0,85 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-fluoro-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como Un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,38 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 - 8,44 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 14,9, 2,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,09 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,19 - 4,86 (m, 3H), 4,70 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,58-3,80 (m, 5H), 3,80 - 2,64 (m, 10H), 1,87 (d, J = 43,6 Hz, 3H). ES/MS 637,4 (M+H+).
Ejemplo 410: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirroNdma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1191]
Figure imgf000245_0001
[1192] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (150 mg, 0,28 mmol) y ácido (2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (45 mg, 0,31) mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (129 mg, 0,34 mmol) y TEA (157 uL, 0,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-hidroxi-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,14 (d, J = 24,0 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,62 - 8,40 (m, 2H), 7,84 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,00 (s, 3H), 5,02 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,40 (m, 1H), 4,24 - 3,87 (m, 3H), 3,78 (s, 1H), 3,61 -3,21 (m, 4H), 3,19 - 2,70 (m, 4H), 2,60 (ddd, J = 19,7, 15,6, 8,2 Hz, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,81-1,45 (m, 1H). ES/MS 658,3 (M+H+).
Ejemplo 411: 2-(((2S,4S, 5R)-5-fluoro-2-metMo-1-((R)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1193]
Figure imgf000245_0002
[1194] Una solución de 2-(((2S,4S, 5R)-5-fluoro-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-)ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y ácido (R)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (14 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol) y DIEA (35 uL, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilo-1-((R)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 5,31 -5,15 (m, 1H), 5,15 - 4,90 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 2,63 (m, 7H), 2,39 - 1,79 (m, 5H), 1,38-1,20 (m, 3H). ES/MS 656,4 (M+H+).
Ejemplo 412: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoílo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1195]
Figure imgf000246_0001
[1196] Una solución de 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (85 mg, 0,l6 mmol) y ácido d-láctico (15 mg, 0,17 mmol) en 1 ml DMF se trató con HATU (65 mg, 0,17 mmol) y DIEA (54 uL, 0,31 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((R)-2-hidroxi-propanoilo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 Mhz, DMSO-cfe) 510,18 (d, J = 24,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,67 -8,34 (m, 2H), 7,64 (s, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,30 -4,90 (m, 4H), 4,84 -4,65 (m, 5H), 4,60 -4,23 (m, 4H), 4,18­ 2,69 (m, 5H), 2,22 - 1,85 (m, 3H), 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 -1,11 (m, 5H). ES/MS 617,4 (M+H+).
Ejemplo 413: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(6-oxo-1,6-dihidropiridma-2-carbonMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1197]
Figure imgf000246_0002
[1198] Una solución 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (126 mg, 0,24 mmol) y ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridina-2-carboxílico (36 mg, 0,26 mmol) en 2 ml de DMF se trató con HATU (108 mg, 0,29 mmol) y DIEA (60 uL, 0480 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxoimidazolidina-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H r Mn (400 MHz, DMsO-cfe) 510,18 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,44 (m, 3H), 8,29 - 8,19 (m, 1H), 7,71 - 7,48 (m, 4H), 7,00 (m, 4H), 5,27 - 4,89 (m, 3H), 4,83 -4,58 (m, 6H), 4,59 -4,11 (m, 2H), 4,04 -3,19 (m, 2H), 3,10 (s, 6H), 2,02 (m, 2H). ES/MS 652,4 (M+H+). Ejemplo 414: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxoimidazolidina-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1199]
Figure imgf000246_0003
[1200] Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y (+)-2-oxoimidazolidina-4-carboxílico (15 mg, 0,11 mmol) en 1 ml La DMF se trató con hAt U (42 mg, 0,11 mmol) y DIEA (35 uL, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxoimidazolidina-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 810,18 (d, J = 22,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,40 (bs, 1H), 6,23 (bs, 1H), 5,24 - 4,97 (m, 3H), 4,76 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,61 (ddd, J = 14,5, 9,7, 4,8 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,24 - 3,97 (m, 1H), 3,74 (m, 1H), 3,67 - 3,22 (m, 4H), 3,04 (m, 4H), 1,89 (m, 3H). ES/MS 643,4 (M+H+).
Ejemplo 415: 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoflo)-2-metMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1201]
Figure imgf000247_0001
[1202] Una solución de ácido 1 -láctico (10 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol), 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y DIEA (35 uL, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de 2 h, se añadió una solución premezclada de ácido 1 -láctico (19 mg, 0,22 mmol) y HATU (89 mg, 0,24 mmol) en 1 ml de DMF y la mezcla se agitó durante una hora más. Luego se añadió una solución de 252 uL de NaOH2N en 1 ml de MeOH y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregaron 40 ml de TFA y la reacción se diluyó con agua y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo))benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 25,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68-8,45 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 5,14 (m, 1H), 5,30 - 4,84 (m, 2H), 4,84 - 4,68 (m, 5H), 4,55 - 4,15 (m, 3H), 4,08-3,57 (m, 3H), 3,52 -2,65 (m, 6H), 2,21 - 1,83 (m, 2H), 1,40 -1,15 (m, 5H). ES/MS 617,4 (M+H+).
Ejemplo 416: 2-(((2S,4S, SR)-5-fluoro-2-metMo-1-((S)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1203]
Figure imgf000247_0002
[1204] Una solución de 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (55 mg, 0,10 mmol) y ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (14 mg, 0,11 mmol) en 1 ml de DMF se trató con HATU (42 mg, 0,11 mmol) y DIEA (35 uL, 0,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó luego con agua y MeCN y se purificó por RP-HPLC para proporcionar 2-(((2S,4S,5R)-5-fluoro-2-metilo-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,52 (m, 1H), 7,72 - 7,54 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 5,31 - 5,15 (m, 1H), 5,15-4,90 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 4,74 - 4,64 (m, 2H), 4,62 - 4,27 (m, 2H), 4,27 - 2,63 (m, 8H), 2,39 - 1,79 (m, 5H), 1,38-1,20 (m, 3H). ES/MS 656,4 (M+H+).
Ejemplo 417: 2-(((3R,4S)-1-(3-cianopropanofl)-3-fluoropiperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrMo
[1205]
Figure imgf000248_0001
[1206] Paso 1: A la solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,5 g, 16,67 mmol) en DMF (100 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de 4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (3,5 g, 15,1 mmol) en DMF (120 mL) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y el disolvente se concentró a sequedad a presión reducida. El producto crudo se añadió al 40% de MeOH/DCM y se sonicó durante 2 minutos para llevar las partículas sólidas a la solución. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice [Método, 10-60% de B durante 15 min (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para proporcionar el producto. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-^H-igClNaO: 347,1 encontrado: 347,3.
[1207] Paso-2. Una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (1 g, 2,88 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (0,783 g, 3,17 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,21 mmol) fue absorbido en 1,2-DME (24 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. A la mezcla bien agitada se le añadió una solución de carbonato de sodio (1,375 g 12,98 mmol) en agua (12 ml). La mezcla se calentó a 95°C durante 4 h (se realizó una escala de 500 mg con irradiación de microondas a 120°C durante 30 min). La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 30%/DCM (50 ml) y se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice y se lavó con MeOH al 30%/DCM (10 ml x 2). El filtrado se adsorbió en gel de sílice y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22FN7O: 432,2; encontrado: 432,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,20 (d, J = 21,0 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,65 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,64 - 7,43 (m, 2H), 6,96 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,13 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 2,46 -2,32 (m, 4H).
[1208] Paso 3: (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (430 mg, 2,29 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo (900 mg, 2,09 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se detuvo con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH al 10%/DCM para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en gel de sílice [Método, 0-50% de B durante 15 min (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para proporcionar (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H39FN8O4: 631,3; encontrado: 631,4
[1209] Paso 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo de (3R,4S)-terc-butilo) Se disolvió amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (90 mg, 0,15 mmol) en 20% de TFA/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. El residuo seco se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31FN8O2: 531,2; encontrado: 531,4
[1210] Paso 5: A la solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (65 mg, 0,12 mmol), ácido 3-cianopropanoico (20 mg, 0,24 mmol), hAt U (58 mg, 0,24 mmol) en DMF (3 ml) se añadió DIPEA (0,26 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se enjuagó con gas argón. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto en bruto se purificó por HPLC prep. (Acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((3R,4S)-1-(3-ciano-propanoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O4: 612,3: encontrado: 612,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,19 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,63 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,14 - 6,90 (m, 2H), 5,24 - 4,92 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 5H), 4,55 -4,26 (m, 2H), 4,25 - 3,81 (m, 4H), 3,74 - 3,49 (m, 1H), 3,31 (ddt, J = 24,2, 18,0, 12,8 Hz, 2H), 3,19 - 2,83 (m, 4H), 2,10 -1,79 (m, 2H).
Ejemplo 418: 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metilo-4H-1,2,4-triazol-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1211]
Figure imgf000249_0001
[1212] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido 5-metilo-4H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H28FN11O2: 546,2: encontrado: 546,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 810,27 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,9, 5,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 39,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,49 (m, 2H), 7,39 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,06 (m, 1H), 5,29 - 4,91 (m, 2H), 4,65 (d, J = 89,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,92 - 3,18 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,15 - 1,82 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,3 Hz, 9H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C26H28FN11O2: 546,2: encontrado: 546,1
Ejemplo 419: 5-(4-((1-(terc-butMo)-18-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoile)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1213]
Figure imgf000249_0002
[1214] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H29FN8O4: 525,2: encontrado: 525,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,27 (d, J = 21.3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,53 (m, 2H), 5,03 (d, J = 55,4 Hz, 3H), 4,48-4,24 (m, 2H), 3,94 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,18 (m, 5H), 1,92 (d, J = 44,0 Hz, 2H), 1,53 (d, J = 18.4 Hz, 9H).
Ejemplo 420: 5-(4-((1-(terc-butilo)-18-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1215]
Figure imgf000249_0003
[1216] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido 2-hidroxiacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C24H27FN8O3: 495,2: encontrado: 495,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,27 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,2 Hz, 1H), 8,63 - 8,48 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,0 Hz, 1H), 7,70 - 7,53 (m, 2H), 5,23 - 4,92 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,42 - 3,82 (m, 3H), 3,75 - 3,04 (m, 3H), 2,06 - 1,75 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,2 Hz, 9H).
Ejemplo 421: 2-((1-metNo-2-oxohexahidropirimidma-5-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-ilo)fenilo))amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1217]
Figure imgf000250_0001
[1218] A una solución de 5-hidroxi-1-metiltetrahidropirimidina-2(1H)-ona (36 mg, 0,28 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió t-butóxido de potasio (47 mg, 0,42 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (60 mg, 0,14 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se calentó durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC prep. (5-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar el producto 2-((1-metilo-2-oxohexahidropirimidina-5-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C28H31N9O3: 542,2: encontrado: 542,4
Ejemplo 422: 2-((1-metNo-6-oxopipeNdma-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-Mo)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1219]
Figure imgf000250_0002
[1220] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 421 mediante el acoplamiento de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con 5-hidroxi-1-metilpiperidina-2-uno en lugar de 5-hidroxi-1-metiltetrahidropirimidina-2(1H)-ona. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C29H32N8O3: 541,2: encontrado: 541,4
Ejemplo 423: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-fluoropirroMdma-1-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1221]
Figure imgf000251_0001
[1222] A la solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 ml) se activó con DIPE (66 uL) y el gas HCl generado se lavó con un globo de argón. A la solución agitada se añadió sal de clorhidrato de (R)-3-fluoropirrolidina (71 mg, 0,56 mmol) seguido de fosgeno (15% en Tolueno 250 uL) de una vez y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC prep. (Acetonitrilo al 5-95% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para aislar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3)-fluoropirrolidina-1-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H37F2N9O3: 646,3: encontrado: 646,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,43 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,03 (s, 3H), 5,41 -4.84 (m, 3H), 4,82 - 4,57 (m, 5H), 4,42 (s, 1H), 3,93 - 3,58 (m, 2H), 3,55 - 3,26 (m, 6 H), 3,20 - 2,86 (m, 7H), 2,12 -1.85 (m, 5H).
Ejemplo 424: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(pirroNdma-1-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1223]
Figure imgf000251_0002
[1224] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con pirrolidina en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38FN9O3: 628,3: encontrado: 628,41H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,19 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,42 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 5,31 - 5,01 (m, 4H), 4,75 (d, J = 6,6 Hz, 6 H), 4,55 - 4,00 (m, 5H), 3,99 -3,62 (m, 2H), 3,59 - 3,36 (m, 2H), 3,34 - 2,72 (m, 6 H), 2,31 -1,68 (m, 4H).
Ejemplo 425: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-hidroxipirroMdma-1-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1225]
Figure imgf000251_0003
[1226] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con (R)-pirrolidina-3-ol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38FN9O4: 644,3: encontrado: 644,4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,23 - 10,13 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 -8,49 (m, 2H), 7,60 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,23 - 4,84 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,42 (s, 1H), 4,19 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 3,89 -3,60 (m, 2H), 3,54 -3,22 (m, 7H), 3,11 (td, J = 12,4, 11,6, 5,4 Hz, 4H), 2,07 - 1,58 (m, 6 H). Ejemplo 426: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-3-hidroxipirroMdma-1-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1227]
Figure imgf000252_0001
[1228] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con (S)-pirrolidina-3-ol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38FN9O4: 644,3: encontrado: 644,4
Ejemplo 427: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoro-N-(2-metoxietilo)piperidina-1-carboxamida.
[1229]
Figure imgf000252_0002
[1230] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 423 mediante acoplamiento 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con 2-metoxietanamina en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38FN9O4: 632,3: encontrado: 632,4
Ejemplo 428: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-metilpiperidina-1-carboxamida
[1231]
Figure imgf000252_0003
[1232] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con 2-(metilamino)etanol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H38FN9O4: 632,3: encontrado: 632,4
Ejemplo 429: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoro-N-(2-hidroxietil)piperidina-1-carboxamida
[1233]
Figure imgf000253_0001
[1234] El compuesto del título se preparó siguiendo el mismo procedimiento informado en el Ejemplo 423 acoplando 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con 2-aminoetanol en lugar de (R)-3-fluoropirrolidina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O4: 618,3: encontrado: 618,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,18 (d, J = 22,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,04 (s, 3H), 6,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,18-4,84 (m, 3H), 4,84 -4,61 (m, 5H), 4,41 (s, 1H), 3,97 (dt, J = 13,3, 6,9 Hz, 1H), 3,80 - 3,26 (m, 9H), 3,13 (dq, J = 36,2, 6,5, 6,0 Hz, 4H), 1,88 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Ejemplo 430: Cis 2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetNo)-5-metMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1235]
Figure imgf000253_0002
[1236] Paso 1: Síntesis de la mezcla cis y trans de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo de tercbutilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoro-5-metilpiperidina-1-carboxilato: 3,3-difluoro-4-hidroxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (262 mg, 1,04 mmol) se añadió Me-THF (12 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio (117 mg, 1,04 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo (300 mg, 0,7 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se detuvo con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH al 10%/DCM para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice [Método, 0-50% de B durante 15 min (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para proporcionar una mezcla de 4 isómeros. Este se sometió a una segunda purificación por cromatografía flash en gel de sílice [Método, 0-40% de B durante 25 min (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para aislar los productos que se asignaron provisionalmente como mezcla de enantiómeros cis y trans. Isómeros cis y trans: LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H40F2N8O4: 663,3: encontrado: 663,2. La mezcla asignada provisionalmente de enantiómeros cis se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético para proporcionar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O4: 621,3: encontrado: 621,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,21 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,88-7,45 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,50 (s, 1H), 4,17 (dt, J = 33,2, 15,9 Hz, 3H), 3,64 (d, J = 13,1 Hz, 6 H), 3,19 -2,72 (m, 5H), 2,23 (d, J = 53,3 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 431: trans-2-((3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)-5-metilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1237]
Figure imgf000254_0001
[1238] La mezcla asignada provisionalmente de isómeros trans del paso 1 del Ejemplo 430 se sometió a desprotección de Boc seguido de un acoplamiento con ácido (S)-2-hidroxipropanoico para proporcionar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O4: 635,2: encontrado: 635,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,22 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,45 (m, 2H), 7,62 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 5,29 - 4,90 (m, 2H), 4,75 (d, J = 6,3 Hz, 5H), 4,59 - 4,05 (m, 3H), 3,28-2,67 (m, 6 H), 2,07 (d, J = 74,5 Hz, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,28-1,13 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
Ejemplo 432: trans-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetNo)-5-metMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3)-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1239]
Figure imgf000254_0002
[1240] La mezcla asignada provisionalmente de isómeros trans de la etapa 1 del Ejemplo 430 se sometió a desprotección de Boc seguido de un acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético para dar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O4: 621,3: encontrado: 621,3
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,22 (d, J = 25,0 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,75 - 8,46 (m, 2H), 7,62 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 7,06 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 5,35 - 5,05 (m, 1H), 4,75 (s, 5H), 4,45 - 4,04 (m, 3H), 3,82 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,54 (s, 7H), 3,28-2,63 (m, 4H), 2,08 (d, J = 79,9 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 433: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2-ammopropanofl)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1241]
Figure imgf000254_0003
[1242] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con ácido (R)-2-((tercbutoxicarbonilo)amino)propanoico seguido de desprotección de BoC. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O3: 602,3: encontrado: 602,4
Ejemplo 434: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2-ammopropanofl)-3-fluoropiperidma-4-Mo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1243]
Figure imgf000255_0001
[1244] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con ácido (R)-2-((tercbutoxicarbonilo)amino)propanoico seguido por desprotección de BoC. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O3: 602,3: encontrado: 602,4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,19 (d, J = 26,7 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 2H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 7,64 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,04 (s, 2H), 5,28-5,00 (m, 3H), 4,84 - 4,66 (m, 5H), 4,56 - 4,30 (m, 3H), 4,19 (dd, J = 31,7, 14,4 Hz, 1H), 3,95 - 3,48 (m, 1H), 3,44 - 3,22 (m, 2H), 3,15 (s, 5H), 2,13 -1,73 (m, 2H), 1,33 (dd, J = 14,1,6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 435: (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((1-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carbonilo)pirrolidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[1245]
Figure imgf000255_0002
[1246] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de (R)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-Triazin-2-ilo)-2-(pirrolidina-3-iloxi)benzonitrilo con ácido 5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H31N11O4: 610,3: encontrado: 610,4
Ejemplo 436: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)metilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1247]
Figure imgf000255_0003
[1248] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (70 mg, 0,13 mmol) se agregaron 5-(clorometilo)-1H-1,2,4-triazol-3 (18 mg, 0,13 mmol), IPA (4 ml) y DIPE (0,3 ml) secuencialmente. El gas de HCl generado se lavó con un globo de argón y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el sólido amarillo se filtró y se secó para proporcionar el producto 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-ilo)metilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. lCm S-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C31H34FN11O3: 628,2: encontrado: 628,4
Ejemplo 437: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1249]
Figure imgf000256_0001
[1250] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con ácido 5-oxo-2,5-dihidro-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H32FN11O4: 642,3: encontrado: 642,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 11,99 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 10,21 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,26 -4,86 (m, 4H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,65 -4,35 (m, 2H), 4,22 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 31,2, 14,9 Hz, 1H), 3,53 (td, J = 31,9, 13,1 Hz, 2H), 3,24 (s, 1H), 3,13 - 2,91 (m, 3H), 2,07 (d, J = 13,1 Hz, 2H).
Ejemplo 438: Trans-2-((1-(2-hidroxiacetMo)-3-(trifluorometNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1251]
Figure imgf000256_0002
[1252] Paso 1: Síntesis de la mezcla cis y trans de: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-(trifluorometilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo: 4-hidroxi-3-(trifluorometilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (262 mg, 0,97 mmol) se añadió Me-THF (12 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio (109 mg, 0,97 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (300 mg, 0,69 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 5 min y se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se detuvo con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH al 10%/DCM para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice [Método, 0-50% de B durante 15 minutos (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para proporcionar una mezcla de isómeros. Ésta se sometió a una segunda purificación por cromatografía flash en gel de sílice [Método, 0-40% de B durante 25 minutos (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para aislar los isómeros cis y trans (estructuras asignadas provisionalmente). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H39F3N8O4: 681,3: encontrado: 681,2
[1253] Paso 2: La mezcla de isómeros trans asignada provisionalmente del Paso 1 se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético para proporcionar el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C31H33F3N8O4: 639,3: encontrado: 639,2
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 19,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 - 8,41 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,8 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,58-4,30 (m, 2H), 4,29 - 4,07 (m, 3H), 4,02 - 3,48 (m, 5H), 3,26 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 2,97 (d, J = 69,7 Hz, 4H), 2,10 -1,66 (m, 2H).
Ejemplo 439: cis-2-((1-(2-hidroxiacetMo)-3-(trifluorometNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1254]
Figure imgf000257_0001
[1255] La mezcla de isómeros cis asignada provisionalmente del Paso 1 del Ejemplo 438 se sometió a desprotección de Boc seguido de un acoplamiento con ácido 2-hidroxiacético y la purificación dio el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H33F3N8O4: 639,3: encontrado: 639,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,54 -8,31 (m, 1H), 7,62 (d, J = 9,9 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,74 (s, 5H), 4,50 (s, 1H), 4,16 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 3,35 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 1,87 (d, J = 104,6 Hz, 2H).
Ejemplo 440: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1256]
Figure imgf000257_0002
[1257] Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo: 5-fluoro-4-hidroxi-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (401 mg, 1,62 mmol) se añadió Me-THF (16 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio (182 mg, 1,62 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se le añadió 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (500 mg, 1,15 mmol) y se calienta a temperatura ambiente durante 5 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se detuvo con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH al 10%/DCM para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice [Método, 0-50% de B durante 15 min (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo como mezcla de enantiómeros cis.
[1258] Paso 2: La mezcla de enantiómeros cis se separó por separación quiral mediante cromatografía en columna quiral para proporcionar los dos picos que se asignaron provisionalmente como (4S,5R)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina 1-carboxilato y (4R, 5S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C35H43FN8O4: 659,3: encontrado: 659,2
[1259] Paso 3: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino (4S,5R)-terc-butilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato del Paso 1 se sometió a desprotección de Boc seguido de la purificación dio el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H35FN8O2: 559,3: encontrado: 559,2
Ejemplo 441: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1260]
Figure imgf000258_0001
[1261] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxNato de (4S,5R)-terc-butilo de Ejemplo 440 paso 1 se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico para proporcionar 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H38FN11O3: 668,3: encontrado: 668,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,20 (d, J = 21,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 - 8,43 (m, 3H), 7,64 (t, J = 12,2 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,30 - 5,03 (m, 1H), 4,92 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 6,7 Hz, 5H), 4,52 - 4,13 (m, 2H), 4,08 (s, 4H), 3,99 - 3,64 (m, 3H), 3,15 (s, 6 H), 1,04 (dd, J = 31,0, 17,8 Hz, 6 H).
Ejemplo 442: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetMo-1-(1H-pirazol-5-carbomlo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)benzomtrilo
[1262]
Figure imgf000258_0002
[1263] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 1H-pirazol-5-carboxílico para proporcionar 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-(1H-pirazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H37FN10O3: 653,3: encontrado: 653,21H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,19 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,54 (ddd, J = 19,7, 8,0, 1,7 Hz, 2H), 7,86 - 7,70 (m, 1H), 7,71 - 7,45 (m, 4H), 7,05 (s, 2H), 6,74 -6,54 (m, 1H), 5,14 (d, J = 47,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 4,45 (s, 2H), 4,18 (t, J = 15,9 Hz, 1H), 3,92 - 3,62 (m, 3H), 3,42 (d, J = 49,4 Hz, 1H), 3,15 (s, 6 H), 1,23-0,81 (m, 6 H).
Ejemplo 443: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-1-(3-hidroxipropanoílo)-3,3-dimetilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1264]
Figure imgf000258_0003
[1265] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-hidroxipropiónico para proporcionar 2-(((4S,5R)-5-fluoro-1-(3-hidroxipropanoilo)-3,3-dimetNpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina)-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C33H39FN8O4: 631,3: encontrado: 631,2 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 6 10,19 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,68-8,44 (m, 2H), 7,75 - 7,49 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,08 (dd, J = 48,2, 22,9 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 21,7 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 6,2 Hz, 5H), 4,13 - 3,70 (m, 5H), 3,72 - 3,46 (m, 3H), 3,30 - 2,82 (m, 6 H), 2,73 -2,51 (m, 2H), 1,17 -0,84 (m, 6 H).
Ejemplo 444: 2-(((4R, 5S)-5-fluoro-3,3-dimetNo-1-((S)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1266]
Figure imgf000259_0001
[1267] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4R, 5S)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico para proporcionar 2-(((4R, 5S)-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C35H40FN9O4: 670,3,3: encontrado: 670,4
Ejemplo 445: 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1268]
Figure imgf000259_0002
[1269] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico para proporcionar 2-(((4S,5R)-5-fluoro-3,3-dimetilo-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C35H40FN9O4: 670,3: encontrado: 670,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,31 - 10,07 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,56 (q, J = 12,8, 11,8 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,12 (dd, J = 48,3, 14,4 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 20,4 Hz, 1H), 4,82 - 4,69 (m, 5H), 4,63 (ddd, J = 21,0, 8 ,8 , 4,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 83,5 Hz, 2H), 4,00 - 3,34 (m, 4H), 3,15 (s, 5H), 2,34 (ddt, J = 16,1, 12,5, 6,6 Hz, 1H), 2,16­ 2,00 (m, 2H), 2,00-1,76 (m, 1H), 1,19-0,87 (m, 7H).
Ejemplo 446: 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1270]
Figure imgf000260_0001
[1271] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-tnazin-2-ilo)benzonitrilo con 3,3-difluoro-5-hidroxipiperidina-2-ona. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H28F2N8O3: 563,2: encontrado: 563,3
Ejemplo 447: 2-((5,5-difluoro-6-oxopipendma-3-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzamida
[1272]
Figure imgf000260_0002
[1273] El compuesto del título 2-((5,5-difluoro-6-oxopiperidina-3-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzamida se aisló como subproducto del ejemplo 32. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30F2N8O4: 581,2: encontrado: 581,2
Ejemplo 448: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-(2-hidroxietilo)-1H-pirazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrílo
[1274]
Figure imgf000260_0003
[1275] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con ácido 1-(2-hidroxietilo)-1H-pirazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H37FN10O3: 669,3: encontrado: 669,4
Ejemplo 449: 2-(((4R, 5S)-1-(2-cianoacetMo)-5-fluoro-3,3-dimetNpiperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1276]
Figure imgf000261_0001
[1277] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5triazin-2-ilo)fenoxi-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-cianoacético para proporcionar el compuesto del título después de la purificación. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C33H36FN9O3: 626,3: encontrado: 626,4
Ejemplo 450: 2-(((4S,5R)-1-(2-cianoacetMo)-5-fluoro-3,3-dimetNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1278]
Figure imgf000261_0002
[1279] 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-5-fluoro-3,3-dimetilpiperidina-1-carboxilato de (4S,5R)-terc-butilo se sometió a desprotección de Boc seguido de acoplamiento con ácido 2-cianoacético, seguido de purificación de fase inversa. El compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H36FN9O3: 626,3: encontrado: 626,4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,18 (d, J = 22,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,66 -8,43 (m, 2H), 7,73 -7,46 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 5,13 (dd, J = 47,1, 18,5 Hz, 1H), 4,99 -4,81 (m, 1H), 4,81 - 4,64 (m, 5H), 4,30 - 3,95 (m, 3H), 3,86 - 3,60 (m, 3H), 3,42 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 3,22 - 2,88 (m, 5H), 1,15-0,89 (m, 6 H).
Ejemplo 451: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metNo-1H-1,2,4-tN azol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1280]
Figure imgf000261_0003
[1281] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con ácido 3-metilo-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. lCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H34FN11O3: 640,3: encontrado: 640,6 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,18 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (t, J = 10,3 Hz, 4H), 7,03 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,26 - 5,02 (m, 3H), 4,75 (d, J = 6,4 Hz, 5H), 4,60 - 4,20 (m, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,61 - 3,20 (m, 3H), 3,19 -2,86 (m, 5H), 2,36 (s, 3H), 2,13-1,83 (m, 2H).
Ejemplo 452: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(3-metNo-1H-1,2,4-tN azol-5-carbomlo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1282]
Figure imgf000262_0001
[1283] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo con ácido 3-metilo-1H-1,2,4-triazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33F2N11O3: 658,3: encontrado: 658,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,20 (d, J = 20,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (dd, J = 26,0, 11,8 Hz, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 - 4,62 (m, 4H), 4,51 - 4,18 (m, 2H), 4,13 - 3,47 (m, 7H), 3,04 (s, 5H), 2,38 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,20 (s, 1H), 1,96 (d, J = 20,7 Hz, 1H).
Ejemplo 453: 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1284]
Figure imgf000262_0002
[1285] Paso 1: A la solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,46 g, 9,77 mmol) en DMF (9 ml) a 0°C en atmósfera de nitrógeno, se agregó DIPEA (2,6 ml), solución de 1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-amina (1 g, 7,5 mmol) en DMF (9 ml) de una vez. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se concentró a sequedad a presión reducida. El producto crudo se disolvió en MeOH al 10%\DCM. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y el disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice [Método, 10-60% B durante 15 min (A = DCM, B = 20% MeOH/DCM)] para proporcionar el producto 4-cloro-N-(1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C7H5CF2N6: 247,0 encontrado: 347,2.
[1286] Paso 2: Una mezcla de 4-cloro-N-(1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina (500 mg, 2,02 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (551 mg, 2,2 mmol) y Pd(PPh3)4 (117 mg, 0,1 mmol) se recogió en 1,2-DME (10 ml) en un vial de microondas de 12 ml. A esta mezcla se le añadió una solución de carbonato de sodio (644 mg 6,08 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH al 30%/DCM (50 ml) y se filtró a través de una capa corta de gel de sílice y se lavó con MeOH al 30%/DCM (20 ml x 2). El filtrado se adsorbió en gel de sílice y el disolvente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-fluorobenzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C14H8F3N7: 332,1; encontrado: 332,2
[1287] Paso 3: (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (450 mg, 1,36 mmol) se añadió Me-THF (20 ml) en atmósfera de argón y se enfrió a 0°C. A la solución bien agitada se añadió terc-butóxido de potasio (213 mg, 1,9 mmol) en una porción y se agitó durante 30 minutos. A la solución bien agitada se agregó 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-fluorobenzonitrilo (450 mg, 1,35 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 10 min. La reacción se calentó a 80°C durante la noche. La reacción se detuvo con una cantidad mínima de agua y se diluyó con MeOH al 10%/DCM para obtener una solución transparente. El producto bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice [Método, 0-50% de B durante 15 min (A = DCM, B = 20% de MeOH/DCM)] para proporcionar 4-(2-ciano-4-(4-((1 (difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-tercbutilo. LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C24H25F3N8O3: 531,2; encontrado: 631,4
[1288] Paso 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (60 mg, 0,11 mmol) se disolvió en 20% de TFA/DCM (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. El disolvente se concentró a presión reducida para proporcionar 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ cald para C19H17F3N8O: 431,2: encontrado: 431,3
Ejemplo 454: 5-(4-((1-(difluorometNo)-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxidetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1289]
Figure imgf000263_0001
[1290] A la solución de 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (Ejemplo 42) (48 mg, 0,11 mmol), ácido 2-hidroxiacético (17 mg, 0,22 mmol), HATU (53 mg, 0,22 mmol) en DMF (4 Se añadió DIPEA (0,24 ml) en un matraz de fondo redondo de 25 ml y se enjuagó con gas argón. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC prep. (5-95% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para aislar 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino))-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. Lc m S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C21H19F3N8O3: 489,2: encontrado: 489,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,55 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 8,42 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,03 - 7,76 (m, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,30 - 4,85 (m, 2H), 4,41 - 3,81 (m, 3H), 3,73 -3,34 (m, 3H), 3,14 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,07 - 1,66 (m, 2H).
Ejemplo 455: 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1291]
Figure imgf000263_0002
[1292] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido 3-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H21F3N8O3: 503,2: encontrado: 503,3, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,66 - 8,51 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 8,05 - 7,56 (m, 3H), 5,26 -4,84 (m, 2H), 4,40 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (q, J = 9,0, 7,8 Hz, 4H), 3,08 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,56 (dt, J = 16,8, 7,4 Hz, 2H), 2,08-1,67 (m, 2H).
Ejemplo 456: 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1293]
Figure imgf000264_0001
[1294] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H21F3N8O4: 519,2: encontrado: 519,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 41,5 Hz, 1H), 8,67 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,76 (m, 1H), 7,73 - 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,03 (m, 1H), 5,27 - 4,89 (m, 4H), 4,65 (d, J = 40,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 34,0 Hz, 2H), 3,93 (s, 1H), 3,82 - 3,31 (m, 3H), 1,98 (s, 2H).
Ejemplo 457: 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1295]
Figure imgf000264_0002
[1296] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(difluorometilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H21F3N8O3: 503,2: encontrado: 503,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,55 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 41,4 Hz, 1H), 8,64 - 8,50 (m, 2H), 8,42 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,07 - 7,75 (m, 2H), 7,72 -7,56 (m, 1H), 5,24 - 4,90 (m, 2H), 4,68-3,82 (m, 4H), 3,77 - 3,07 (m, 2H), 1,91 (d, J = 55,7 Hz, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,0 Hz, 3H).
Ejemplo 458: 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1297]
Figure imgf000264_0003
[1298] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido 3-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H29FN8O3: 509,2: encontrado: 509,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,35 - 9,98 (m, 1H), 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 2H), 8,04 (d, J = 39,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,52 (m, 1H), 7,38-7,01 (m, 1H), 5,30 -4,86 (m, 2H), 4,40 - 3,73 (m, 4H), 3,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,47 -2,94 (m, 1H), 2,77 -2,50 (m, 2H), 2,11 - 1,73 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,3 Hz, 9H).
Ejemplo 459: 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1299]
Figure imgf000265_0001
[1300] El compuesto del título se preparó mediante el acoplamiento de 5-(4-((1-(terc-butilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo con ácido 2-cianoacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C25H26FN9O2: 504,2: encontrado: 504,3 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,27 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 40,3 Hz, 1H), 8,62 - 8,51 (m, 2H), 8,04 (d, J = 38,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,55 (m, 2H), 5,26 - 4,91 (m, 2H), 4,44 - 3,79 (m, 3H), 3,74 - 3,14 (m, 3H), 2,09 - 1,77 (m, 2H), 1,53 (d, J = 18,1 Hz, 9H).
Ejemplo 460: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo)morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1301]
Figure imgf000265_0002
[1302] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 utilizandO(R)-(4-(4-aminofenilo)morfolin-2-ilo)metanol, (S)-terc-butilo 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxi-propanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 3H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,57 -4,39 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,08-3,70 (m, 3H), 3,69 - 3,36 (m, 4H), 3,04 - 2,87 (m, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,23 - 1,68 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd. para C29H31F2N7O5: 596,2; encontrado: 596,2.
Ejemplo 461: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-3-metilbutanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1303]
Figure imgf000265_0003
[1304] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (14 mg, 0,11 mmol), HATU (72 mg, 0,18 mmol) en 6 ml de DMF, se añadió TEA (38 mg, 0,38 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron DCM y agua y se extrajo la capa orgánica y se evaporó a sequedad. Los sólidos se volvieron a disolver en acetonitrilo y luego se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado y se añadieron DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3, Los compuestos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-3-metilbutanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,13 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,67 - 8,39 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 26,8, 11,7 Hz, 3H), 6,99- 6,88 (m, 2H), 5,23 - 5,01 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 4,06 (dd, J = 13,2, 6,0 Hz, 3H), 3,43 (p, J = 6,3 Hz, 2H), 3,18-3,09 (m, 4H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,07 - 1,72 (m, 3H), 0,93 - 0,78 (m, 6 H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H39FN8O4 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631,2.
Ejemplo 462: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)-2-oxopiperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1305]
Figure imgf000266_0001
[1306] A una mezcla de terc-butilo-3-oxopiperazina-1-carboxilato (2,0 gr, 9,9 mmol), 1-yodo-4-nitrobenceno (2,2 gr, 8,9 mmol), CS2CO3 (2,0 gr, 14,9 mmol), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (346 mg, 0,59 mmol) y Pd(OAc)2 (89 mg, 0,4 mmol) en atmósfera de argón se agregaron 15 ml de 1,4-dioxano desgasificado. La mezcla se agitó en un bloque calefactor bajo atmósfera de argón durante 2 horas a 104°C. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida hasta sequedad para producir 4-(4-nitrofenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
[1307] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento descrito en el Ejemplo 241 utilizando el compuesto 4-(4-nitrofenilo)-3-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo, mostrado arriba, y Ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,42 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,68-8,48 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,24 - 4,86 (m, 3H), 4,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,53 - 4,29 (m, 3H), 4,11 (dd, J = 35,8, 10,0 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 30,6, 5,8 Hz, 3H), 3,13 (d, J = 16,7 Hz, 4H), 2,71 (dd, J = 6,1, 4,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,19 (dd, J = 6,5, 4,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H33FN8O5 Masa exacta: 617,3 encontrada: 617,2
[1308] Ejemplo 463: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxi-2-(1-metMo-1H-pirazol-4-No)acetNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
Figure imgf000266_0002
[1309] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando una mezcla racémica de ácido 2-hidroxi-2-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)acético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C34H37FN10O4 Masa exacta: 669,3 encontrado: 669,2.
Ejemplo 464: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1310]
Figure imgf000267_0001
[1311] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido (R)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, J = 24,7 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 - 8,47 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 27,5, 11,0 Hz, 3H), 6,99-6,91 (m, 2H), 5,22 - 4,86 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (q, J = 6,7, 6,1 Hz, 3H), 3,92 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 6,3 Hz, 2H), 3,20-3,11 (m, 5H), 2,40 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,91 (d, J = 59,0 Hz, 2H), 1,27-1,10 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O4 Masa exacta: 603,3 encontrado: 603,2
Ejemplo 465: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1312]
Figure imgf000267_0002
[1313] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H39FN8O4 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631,2
Ejemplo 466: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina-8 (1H)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1314]
Figure imgf000267_0003
[1315] A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,1 g, 8,0 mmol) en DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió (R)-octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina (1, 2 g, 9 mmol) seguido de TEA (3 ml, 23 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 48 H, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío para obtener (R)-8-(4-nitrofenilo)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina.
[1316] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento descrito en el Ejemplo 241 utilizando el compuesto (R)-8-(4-nitrofenilo)octahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina, como se muestra arriba, y ácido (S)-5-oxopirro-lidina-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 -8,49 (m, 2H), 7,85 - 7,44 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,11 (d, J = 23,0 Hz, 2H), 4,61 (ddd, J = 15,8, 8,9, 3,8 Hz, 1H), 4,47 -4,05 (m, 2H), 3,95 - 3,67 (m, 3H), 3,67 - 3,41 (m, 4H), 3,20 - 2,99 (m, 2H), 2,96 - 2,60 (m, 4H), 2,41 - 1,70 (m, 8H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd. para C33H36FN9O4 Masa exacta: 642,3 encontrado: 642,3
Ejemplo 467: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetNo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-2-(hidroximetilo))morfolino)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1317]
Figure imgf000268_0001
[1318] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 utilizando (R)-(4-(4-aminofenilo)morfolin-2-ilo)metanol, (3R,4S)-terc-butilo 3-fluoro 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido 2-cianoacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 7,69 - 7,49 (m, 3H), 6,99-6,82 (m, 2H), 5,24 - 4,67 (m, 3H), 4,46 - 3,81 (m, 5H), 3,72 - 3,36 (m, 8H), 2,41 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 56,9 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H29FN8O4: 573,2; encontrado: 573,2
Ejemplo 468: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1319]
Figure imgf000268_0002
[1320] A una solución agitada de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,1 g, 8,0 mmol) en DMSO bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió 2-(hidroximetilo)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,2 g), 9 mmol) seguido de DIPEA (3 ml, 23 mmol). La mezcla se agitó a 140°C durante 24 H, y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron al vacío para obtener 2-(hidroximetilo)-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1321] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento descrito en el Ejemplo 241 utilizando el compuesto 2-(hidroximetilo)-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, mostrado arriba, y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,17 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 28,7, 13,7 Hz, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,23 - 4,87 (m, 3H), 4,63 - 4,27 (m, 3H), 4,24 -3,81 (m, 2H), 3,76 - 3,39 (m, 4H), 3,18 (dd, J = 21,6, 11,1 Hz, 4H), 2,74 - 2,55 (m, 2H), 2,36 - 1,72 (m, 7H), 1,23 (s, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O5 Masa exacta: 633,3 encontrado: 633,3
Ejemplo 469: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-(hidroximetilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1322]
Figure imgf000269_0001
[1323] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 468 usando 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 10,16 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 20,0 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 44,4, 14,6 Hz, 3H), 6,99-6,88 (m, 2H), 5,30 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 4,70 - 4,38 (m, 2H), 4,17 (s, 1H), 3,89 - 3,40 (m, 7H), 3,22 - 3,04 (m, 3H), 2,68 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,42 - 1,75 (m, 7H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36F2N8O5 Masa exacta: 651,3 encontrado: 651,3
Ejemplo 470: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-3-hidroxibutanofl)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1324]
Figure imgf000269_0002
[1325] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido (S)-3-hidroxibutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 10,11 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 - 8,40 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,00 (s, 2H), 5,16 - 4,82 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 4,49 - 4,18 (m, 2H), 3,95 (H, J = 6,2 Hz, 3H), 3,1-2,85 (m, 5H), 2,41 - 2,22 (m, 4H), 2,00 - 1,62 (m, 4H), 1,04 (t, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4 Masa exacta: 617,3 encontrado: 617,3
Ejemplo 471: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-3-hidroxibutanofl)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1326]
Figure imgf000269_0003
[1327] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido (R)-3-hidroxibutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 610,14 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,63 -8,41 (m, 2H), 7,57 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,00 (s, 2H), 5,16 - 4,87 (m, 3H), 4,71 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,34 (d, J = 44,5 Hz, 2H), 4,13 - 3,90 (m, 4H), 3,36 - 2,78 (m, 7H), 2,67 - 2,47 (m, 2H), 2,37 - 2,15 (m, 1H), 2,05 - 1,59 (m, 2H), 1,08 (dd, J = 30,6, 6,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4 Masa exacta: 617,3 encontrada: 617,3 Ejemplo 472: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxioxetano-3-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1328]
Figure imgf000270_0001
[1329] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido 3-hidroxi-etano-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,14 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,45 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,3 Hz, 3H), 7,11-6,95 (m, 2H), 5,24 - 4,66 (m, 8 H), 4,57 - 4,24 (m, 4H), 3,88-3,5 (m, 3H), 3,59-2,9 (m, 4H), 3,28-2,92 (s, 5H), 1,96 (d, J = 4,7 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN8O5 Masa exacta: 631,3 encontrado: 631,3
Ejemplo 473: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxazol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1330]
Figure imgf000270_0002
[1331] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido oxazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,15 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 7,83 - 7,51 (m, 4H), 7,11-7,00 (m, 2H), 5,51-5,01 (m, 2H), 4,71-4,32 (m, 7H), 3,92-3,62 (m, 5H), 3,31-2,88 (m, 6 H), 2,16 -1,79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H32FN9O4 Masa exacta: 626,3 encontrado: 626,3 Ejemplo 474: 2-(3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropMoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((2-metoxipmdma-4-ilo))amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1332]
Figure imgf000270_0003
[1333] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 usando 2-metoxipirazin-4-amina, (3R,4S)-tter-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxipropanoico.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,72 (s, 1H), 8,58 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 8,03 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,45 -7,29 (m, 2H), 5,34 -4,80 (m, 3H), 4,52-4,40 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (dd, J = 29,4, 14,6 Hz, 1H), 2,12-1,85 (m, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H24FN7O4 Masa exacta: 494,3 encontrado: 494,2
Ejemplo 475: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-morfolma-3-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1334]
Figure imgf000271_0001
[1335] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido (S)-morfolina-3-carboxílico. Lc Ms -ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H38FN9O4 Masa exacta: 644,3 encontrado: 644,3.
Ejemplo 476: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-metilo-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1336]
Figure imgf000271_0002
[1337] A una mezcla de 1-metilo-4-(4,5,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)piridina-2(1H)-ona (204 mg, 0,87 mmol), carbonato de potasio (241 mg, 1,7 mmol), 4 ,5-Pd(dppf)ChCH2Cl2 (80 mg, 0,01 mmol) y 4-bromoanilina (150 mg, 0,87 mmol) en atmósfera de argón se agregaron 6 ml de mezcla desgasificada de disolventes (1,4-dioxano y agua 2:1). La mezcla se agitó en un bloque de calentamiento en atmósfera de argón durante 1 hora a 104°C. Se añadió agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida hasta sequedad para producir 4-(4-aminofenilo)-1-metilpiridina-2(1H)-ona.
[1338] Los siguientes pasos para la síntesis del compuesto del título se tomaron del procedimiento descrito en el Ejemplo 218 utilizando el compuesto 4-(4-aminofenilo)-1-metilpiridina-2(1H)-ona, que se muestra arriba, (3R,4S)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2-hidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,56 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,64 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 7,1, 2,1 Hz, 1H), 5,27 - 4,89 (m, 3H), 4,56 - 4,23 (m, 1H), 4,21 - 3,62 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,40 - 3,09 (m, 1H), 2,09 - 1,63 (m, 3H), 1,30 - 1,11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H28FN7O4 Masa exacta: 570,2 encontrada: 570,3
Ejemplo 477: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(oxazol-4-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1339]
Figure imgf000272_0001
[1340] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido oxazol-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,15 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68-8,49 (m, 4H), 7,62 (dd, J = 34,1, 11,9 Hz, 3H), 7,05- 6,82 (m, 2H), 5,33 -4,79 (m, 3H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,57 (s, 1H), 3,46 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 5,4 Hz, 5H), 2,43 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,17 -1,78 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H32FN9O4 Masa exacta: 626,3 encontrado: 626,3,
Ejemplo 478: (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi-3-fluoro-N-hidroxipiperidina-1-carboxamida
[1341]
Figure imgf000272_0002
[1342] A una solución agitada de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (96 mg, 0,18 mmol) en THF se añadió TEA (0,25 ml, 2,0 mmol), 0-(terc-butildimetilsililo)hidroxilamina (29 mg, 0,19 mmol) seguido de trifosgeno (48 mg, 0,16 mmol). La mezcla se calentó a 60°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió luego en agua, DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para obtener (3R,4S)-N-((terc-butildimetilsililo)oxi)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3)-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxamida.
[1343] (3R,4S)-N-((terc-butildimetilsililo)oxi)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxamida se disolvió con una mezcla de DCM y TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%). Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado y se añadieron DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3, Los compuestos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir (3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoro-N-hidroxipiperidina-1-carboxamida. 1H RMN (400 m Hz , DMSO-cfe) 8 10,3-10,2 (m, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,60 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 6,97 (s, 2H), 5,07 (d, J = 22,2 Hz, 3H), 4,58 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,01 (dt, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 3,72-3,38 (m, 2H), 3,32­ 3,25 (m, 4H), 2,47 - 2,36 (m, 5H), 1,91 (d, J = 5,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN9O4 Masa exacta: 590,3 encontrada: 590,2.
Ejemplo 479: 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoilo)-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-metoxipiridina-4)-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1344]
Figure imgf000273_0001
[1345] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 218 utilizando 2-metoxipirazin-4-amina, (S)-terc-butilo 3,3-difluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato y ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,7 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,68-8,55 (m, 2H), 8,07 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 5,32 (d, J = 68,1 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,29 (d, J = 81,4 Hz, 2H), 3,92-3,79 (m, 4H), 3,70 - 3,41 (m, 3H), 2,08 (d, J = 72,2 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H23F2N7O5 Masa exacta: 528,2 encontrado: 528,1
Ejemplo 480: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(piridina-2-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1346]
Figure imgf000273_0002
[1347] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) en 4 ml de DMSO, se añadió 2-bromopiridina (15 mg, 0,094 mmol), Cul (2 mg), 0,009 mmol), 2-isobutirilciclohexanona (16 mg, 0,094 mmol) y K2CO3 (26 mg, 0,188 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C en un bloque de calentamiento durante 2 h. La mezcla de reacción se cargó en un sistema de HPLC preparativo (5-65% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético). Se recogieron las fracciones que contenían el producto deseado y se añadieron DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3, Los compuestos orgánicos se recogieron, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(piridina-2-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4)-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-eS|+ (m/z): [M+h ]+ calcd. para C33H34FN9O2 Masa Exact: 608,3 encontrada: 608,3,
Ejemplo 481: 2-(((S)-1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1348]
Figure imgf000273_0003
[1349] Paso 1: Preparación de 4-(N-(terc-butoxicarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)nitrobenceno: Una solución de (R, S)-S-(4-nitrofenilo)-S-metilsulfoximida (Enamina, 0,50 g, 2,5 mmol) en terc-butanol (18 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (1,1 g, 5,0 mmol) seguido de terc-butóxido potásico (0,56 g, 5,0 mmol). La mezcla resultante se calentó durante 2 días en un recipiente sellado en un bloque de calentamiento a 98°C. Después de dejar enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. El pH se ajustó a 3 mediante la adición de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H17N2O5S 301,1; encontrado: 300,6
[1350] Paso 2: Preparación de 4-(N-(terc-butoxicarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)anilina: Una suspensión de 4-(N-(terc-butoxicarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)nitrobenceno (0,75 g, 2,5 mmol) se añadió en metanol a una suspensión agitada de hidróxido de paladio al 20% sobre carbón en metanol (15 ml). Se añadió formiato de amonio (0,78 g, 12 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a 80°C durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió una porción adicional de formato de amonio (1 g). La mezcla se calentó durante la noche a 90°C. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H19N2O3S 271,1; encontrado: 270,8
[1351] Paso 3: Preparación de 4-cloro-N-(4-(S-metMo-N-(terc-butoxicarbonMo)sulfommidoMo)fenMo)-1,3,5-triazin-2-amina
A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,38 g, 2,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 5 ml) a 0°C, se añadió W,A/-diisopropiletilamina (DIEA, 0,46 ml, 2,7 mmol), seguido de una solución de 4-(N-(terc-butoxicarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)anilina (0,60 g, 2,2 mmol) en DMF (6 ml). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio semisaturada. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(4-(S-metilo-N-(terc-butoxicarbonilo)sulfonimidoilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C15H19ClN5OaS 384,1; encontrado: 383,7
[1352] Paso 4: Preparación de 2-(((S)-1-acetMo-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(N-(1-íercbutoxilcarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: una mezcla de (S)-2-((1-acetilo-3,3-difluoropiperidina en bruto) 4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (preparación descrita en el Ejemplo 301, 0,84 mmol) se recogió en 1, 2-dimetoxietano (4 ml) y se agregó a un vial de microondas que contiene 4-cloro-N-(4-(S-metilo-N-(terc-butoxicarbonilo)sulfonimidoilo)fenilo)-1,3,5-triazina 2-amina (0,27 g, 0,71 mmol) y tetrais (trifenilfosfina)paladio(0) (0,06 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (1,6 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-CO2-isobutileno-H+]+ calculado para C24H24F2N7O3S 528,2; encontrado: 528,3
[1353] Paso 5: Preparación de 2-(((S)-1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una solución de 2-(((S)-1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(N-(1-terc-butoxilcarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (85 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (2 ml)) se trató con ácido trifluoroacético (0,52 ml, 7 mmol). Después de dejar reposar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión. El residuo se purificó por HPLC preparativa (5 - 50% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((S)-1-acetilo-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24F2N7O3S 528,2; encontrado: 528,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,04 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,76 - 8,68 (m, 2H), 8,21 (m, 2H), 8,13 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,03 - 3,75 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (m, 1H), 2,29 - 2,09 (m, 1H), 2,15 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 2,09 - 1,82 (m, 1H).
Ejemplo 482: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1354]
Figure imgf000275_0001
[1355] Paso 1: Preparación de 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formMpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(N-(1-íercbutoxMcarbonMo)-S-metMsulfommidoMo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)benzomtrMo: una mezcla de (S)-2-((3,3-difluoro-1-formilo-piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (preparación descrita en el Ejemplo 303, 0,56 mmol) se recogió en 1, 2-dimetoxietano (3 ml) y se añadió a un vial de microondas que contiene 4-cloro-N-(4-(S-metilo-N-(terc-butoxicarbonilo)sulfonimidoilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,26 g, 0,68 mmol) y tetrais (trifenilfosfina)paladio(0) (0,05 g, 7,5% en moles). Se añadió solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,8 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M-CO2-isobutileno+H]+ calculado para C23H22F2N7O3S 514,1; encontrado: 514,3
[1356] Paso 2: Preparación de 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formNpiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una solución de 2-(((S)-3,3-diiluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4)-((4-(N-(1-terc-butoxilcarbonilo)-S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (195 mg, 0,32 mmol) en diclorometano (4 ml)) se trató con ácido trifluoroacético (2,1 ml, 27 mmol). Después de dejar reposar durante tres horas a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a sequedad bajo presión. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (5 - 50% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((S)-3,3-difluoro-1-formilpiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(S-metilsulfonimidoilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H22F2N7O3S 514,1; encontrado: 514,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 11,01 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,79 - 8,63 (m, 2H), 8,21 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 4H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 5,49 (td, J = 8,5, 4,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 3,99 - 3,66 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,61 - 3,42 (m, 2H), 2,31 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,82 (m, 1H).
Ejemplo 483: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1357]
Figure imgf000275_0002
[1358] Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,21 g, 1,4 mmol) se añadió en N,N-dimetilformamida (DMF, 3 ml) a 0°C N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 0,24 ml, 1,4 mmol), seguido de 4-metanosulfonilo-3-metoxianilina (Combi-Blocks, 0,25 g, 1,2 mmol). La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de tres horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de hidrógeno carbonato de sodio semisaturada. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se trituró con isopropanol para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H12ON4O3S 315,0; encontrado: 315,9
[1359] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2 dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (3R,4S)-terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 0,70 mmol) se recogió en 1,2-dimetoxietano (3 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (0,20 g, 0,64 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,06 g, 7,5% en moles). Se añadió solución acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,9 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H32FN6O6S 599,2; encontrado: 599,0
[1360] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metMsulfomlo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)benzomtrMo clorhidrato: (3R,4S) 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (77 mg, 0,13 mmol) se recogió en 4N HCl/dioxanos (5 ml). La suspensión resultante se calentó brevemente a reflujo y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La suspensión se homogeneizó con diclorometano (3 ml). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 horas antes de concentrarse a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H24FN6O4S 499,2; encontrado: 499,3
[1361] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-methoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4,S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo clorhidrato (0,13 mmol) y ácido L-(+)-láctico (Sigma Aldrich, 32 mg, 0,36 mmol) se recogieron en W,W-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,A/-diisopropiletilamina (90 ml, 0,52 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-óxido de N-metilmetanaminiohexafluorofosfato (HATU, 98 mg, 0,26 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, el residuo se recogió en piridina (1,5 ml) y se trató con una solución concentrada de hidróxido de amonio (0,25 ml). La mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas antes de concentrarse a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (5 -85% de acetonitrilo en agua, 0,1 % de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(metilsulfonilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H28FN6O6S: 571,2; encontrado: 571,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,82 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,99 (br, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,55 (br, 1H), 5,33 - 4,97 (m, 2H), 4,60 - 4,35 (m, 2H), 4,27 - 3,95 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,69 - 3,32 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,10 -1,83 (m, 2H), 1,25 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 3H).
Ejemplo 484: 4-(4-(metilsulfonilo)fenilo)-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina, sal de ácido trifluoroacético
[1362]
Figure imgf000276_0001
[1363] Una suspensión de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina en bruto (aproximadamente 0,89 mmol), ácido 4-(metilsulfonilo)fenilborónico (Sigma Aldrich, 0,28 g, 1,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,08 g, 7,5% en moles) en etanol/tolueno (1:1, 10 mL) se trató con 2 M de solución acuosa de carbonato de sodio. La mezcla se irradió en un reactor de microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua y se filtró a través de una almohadilla desmenuzada desechable de tierra de diatomeas Celite. La fase acuosa se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. (5 - 80% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C23H27N6O3S: 467,2; encontrado: 467,3
Ejemplo 485: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1364]
Figure imgf000277_0001
[1365] Paso 1: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo clorhidrato: 4-(4-bromo Se recogió-2-cianofenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación dada en el ejemplo 382, 0,37 g, 0,93 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxanos, 9,3 ml, 37 mmol). La mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y luego se concentró a sequedad a presión reducida para dar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C12H13BrFN2O: 299,0; encontrado: 299,1
[1366] Paso 2: Preparación de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbomlo)piperidma-4-ilo)oxi)benzonitrilo: Ácido 1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (Aurum Pharmtech LLC, 71 mg, 0,56 mmol) se añadió a una solución de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo clorhidrato en N,N-dimetilformamida (2,5 ml). La mezcla se trató con N,N-diisopropiletilamina (0,41 ml, 2,3 mmol) seguido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 0,36 g, 0,93 mmol). Se dejó agitar la mezcla durante la noche a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar un semisólido que se recogió en forma de suspensión en diclorometano y se filtró a través de un tapón de tierra de diatomeas de Celite. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-i6H-i6BrFN5O2: 408,0; encontrado: 408,1
[1367] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbomlo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo: Una mezcla de 5-bromo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (0,19 g, 0,46 mmol), bis-(pinacolato)diboron (0,23 g, 0,92 mmol), acetato de potasio (0,14 g, 1,4 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,03 g, 10% en moles) en 1,4-dioxano (3 ml) se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 150°C. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite y se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-i6H-i6BrFN5O2: 408,0; encontrado: 408,1
[1368] Paso 4: Preparación de 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenil1)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo: una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 303, 0,19 g, 0,46 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidin-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo en bruto (0,46 mmol asumido), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,04 g, 7,5 % en moles) en 1,2-dimetoxietano (DME, 3 ml) se trató con una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0,65 ml). La mezcla se irradió durante 75 minutos en un reactor de microondas a 130°C. Después de enfriarse, se separó la mezcla bifásica. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C36H42FN10O4: 697,3; encontrado: 696,9
[1369] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbomlo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una solución de 4-(4-((4-(3-cito-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato (53 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (2 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,26 ml, 3,4 mmol). Después de dos horas a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a una solución diluida de hidróxido de amonio. La mezcla básica se extrajo cinco veces con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34FN10O2: 597,3; encontrado: 597,4
[1370] Paso 6: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbomlo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético: Una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5 (4-((3-metilo-4-(piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (38 mg, 0,06 mmol) en metanol (3 ml) se trató con 37% de solución de formalina (19 uL, 0,26 mmol). Después de cinco minutos, se añadió tri(acetoxi)borobidruro sódico (67 mg, 0,32 mmol) y la mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente durante la noche antes de ser tratada con una solución de hidróxido sódico 1 M (0,5 ml). La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida y se purificó por HPLC prep. (5 - 85% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar el producto deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C32H36FN10O2: 611,3; encontrado: 611,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,29 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,66 - 8,57 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,65 -4,30 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,53 (d, J = 11,9 Hz, 3H), 3,31 - 3,08 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,82 (d, J) = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (bs, 4H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,75 (m, 4H).
Ejemplo 486: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropano)-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1371]
Figure imgf000278_0001
Paso 1: Preparación de 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)propano-2-ol
[1372] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,54 g, 3,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (DMF, 6 ml) a 0°C se agregaron W,W-diisopropiletilamina. (DIEA, 0,62 ml, 3,6 mmol), seguido de una solución 2-(3-aminofenilo)propano-2-ol (Enamina, 0,45 g, 3,0 mmol) en DMF (4 ml, luego 2 ml de enjuague). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de cuatro horas, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 2-(3-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)propano-2-ol. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H14ON4O 265,1; encontrado: 265,1
Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo
[1373] 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 1,0 mmol) se recogió en 1,2-dimetoxietano (4 ml) y se añadió a un vial de microondas que contenía 2-(3-((4-cloro-1,3,5)-triazin-2-ilo)amino)fenilo)propano-2-ol (0,27 g, 1,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,09 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (2,0 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H34FN6O4549,3; encontrado: 549,1
Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1374] Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-ferc-butilo en bruto se añadió en diclorometano (10 ml) para agitar vigorosamente ácido fosfórico acuoso al 85% a temperatura ambiente. La mezcla se agitó vigorosamente durante 10 minutos. La fase acuosa se diluyó con agua y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50% p/p hasta ~pH 8 , La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H26FN6O2449,2; encontrado: 449,1
Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2 -hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1375] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (48 mg, 0,10 mmol) y ácido L-(+)-láctico (Sigma Aldrich, 14 mg, 0,16 mmol) se recogieron en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (93 pl, 0,54 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 61 mg, 0,16 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (5 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo))piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(2-hidroxipropano-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H30FN6O4: 521,2; encontrado: 521,1 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,36 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,67 (m, 2H), 8,13 (bs, 1H), 7,72 - 7,60 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 -4,96 (m, 4H), 4,63 - 4,34 (m, 1H), 4,25 - 3,56 (m, 1H), 3,43 - 3,23 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 1H), 1,52 (s, 6 H), 1,35 -1,18 (m, 3H).
Ejemplo 487: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilopiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1376]
Figure imgf000279_0001
[1377] Paso 1: Preparación del clorhidrato de 4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina: Una solución de 4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-5 de terc-butilo. El 6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (preparación descrita en el Ejemplo 303, 4,8 g, 15 mmol) en tolueno (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxanos (20 ml, 80 mmol). Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, el precipitado resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H15N2O2: 219,1; encontrado: 219,0
[1378] Paso 2: Preparación del 2-(trimetilsililo)etilo 4-(2-metilo-4-mtrofemlo)-5,6-dihidropiridma-1(2H)-carboxilato: Una suspensión de 4-(2-metilo-4)-nitrofenilo)-1,2,3,6-clorhidrato de tetrahidropiridina (3,6 g, 14 mmol) en diclorometano (60 ml), agitado en un baño de agua con hielo, se trató sucesivamente gota a gota con N,N-diisopropiletilamina (12 mL, 71 mmol) y una solución de N-[2-(trimetilsililo)etoxicarboniloxi]succinimida (4,4 g, 17 mmol) en diclorometano (20 mL). Se dejó expirar el baño de enfriamiento, permitiendo que la mezcla recuperara la temperatura ambiente. La mezcla se concentró casi hasta sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con dietilo éter. Los extractos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M-2CH2+H]+ calculado para C-i6H23N2O4Si: 335,1; encontrado: 335,0
[1379] Paso 3: Preparación de 2-(trimetilsililo)etilo 4-(4-amino-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato: Una solución de 2-(trimetilsililo)etilo 4-(2-metilo-4-nitrofenilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (14 mmol supuesto) se desgasificó en metanol (75 ml) antes de la adición de paladio al 10% sobre carbono (500 mg). La suspensión se agitó durante cuatro horas a 0,34 MPa (50 psi) de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite, eluyendo con metanol. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C1sH31N2O2Si: 335,2; encontrado: 334,9
[1380] Paso 4: Preparación de 2-(trimetilsililo)etilo 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato: A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (2,6 g, 17 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF, 40 ml) a 0°C, se agregó N,N-diisopropiletilamina (DIEA, 3,1 ml, 18 mmol), seguido de una solución de 2-(trimetilsililo)etilo 4-(4-amino-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato crudo (14 mmol asumido) en DMF (10 ml, luego 10 ml de enjuague). La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron una vez cada uno con agua y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y luego se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato de 2-(trimetilsililo)etilo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C21H31CIN5O2SÍ 448,2; encontrado: 447,9
[1381] Paso 5: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metNo-4-(1-((2-(trimetNsilMo)etoxi)carbonMo)piperidma-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (preparación descrita en el Ejemplo 293, 1,7 mmol) se tomó en 1,2-dimetoxietano (8 ml) y se agregó a un vial de microondas que contiene 4-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino) de 2-(trimetilsililo)etilo)-2-metilfenilo)piperidina-1-carboxilato (0,75 g, 1,7 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,15 g, 7,5% en moles). Se añadió una solución acuosa de carbonato de sodio 2m (3,3 ml). La mezcla se irradió en un microondas durante 75 minutos a 130°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C38H5oFNyO5Si 732,4; encontrado: 732,2
[1382] Paso 5: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metMo-4-(piperidma-4-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metilo-4-(1-(((2-(trimetilsililo)etoxi)carbonilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo en bruto (1,7 mmol asumido) en N,N-dimetilformamida (6 ml) se trató con cesio fluoruro (3,0 g, 20 mmol). La mezcla se calentó a 100°C durante tres horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H39FN7O3588,3; encontrado: 588,2
[1383] Paso 6: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metMo-4-(1-metMpiperidma-4-No)fenMo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una solución 4-(2-ciano-4-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,28 g, 0,47 mmol) en metanol (3 ml) se trató con una solución de formalina al 37% (140 uL, 1,9 mmol). Después de cinco minutos, se añadió tri(acetoxi)borohidruro de sodio (0,50 g, 2,3 mmol) y la mezcla se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de concentrarse a presión reducida. El residuo se trató con solución de hidróxido de sodio 1 M (3 ml) y se extrajo cuatro veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el material deseado, que se llevó a cabo sin purificación adicional. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H41FN7O3602,3; encontrado: 602,3
[1384] Paso 7: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metMo-4-(1-metNpiperidma-4-ilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo diclorhidrato Una solución de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (0,26 g, 0,44 mmol) en diclorometano (4 ml)) se trató con cloruro de hidrógeno 4 N en dioxano (10 ml, 40 mmol). La suspensión resultante se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente antes de concentrarse a presión reducida para proporcionar el material deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H33FN7O 502,3; encontrado: 502,5
[1385] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético: Una mezcla de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo diclorhidrato (55 mg, 0,11 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (96 ml, 0,55 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se trató sucesivamente con ácido L-(+)-láctico (Sigma Aldrich, 15 mg, 0,17 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 63 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC prep. (5 - 70% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, trifluoroacético sal ácida. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN7O3: 574,3; encontrado: 574,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 (br, 1H), 9,44 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 -8,55 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 -4,94 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,26 - 3,91 (m, 2H), 3,64 - 3,25 (m, 1H), 3,52 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 3,13 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (bs, 4H), 2,09 - 1,69 (m, 6 H), 1,21 (dd, J = 6,4, 4,1 Hz, 3H).
Ejemplo 488: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1386]
Figure imgf000281_0001
[1387] El compuesto del título se preparó y se purificó a la manera del Ejemplo 487 (2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético) por sustitución de ácido cianoacético para ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34FN8O2: 569,3; encontrado: 569,41H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,33 (br, 1H), 9,43 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,65 - 8,48 (m, 2H), 7,65 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 - 4,93 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 14,4, 6,9 Hz, 1H), 4,29 - 3,84 (m, 3H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,48-3,20 (m, 1H), 3,13 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 3,03 - 2,89 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,36 (s, 4H), 2,10 - 1,97 (m, 1H), 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 489: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina)-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1388]
Figure imgf000281_0002
[1389] El compuesto del título se preparó y se purificó a la manera del Ejemplo 487: (2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético) sustituyendo ácido metoxiacético por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H37FN7O3: 574,3; encontrado: 574,51H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,32 (br, 1H), 9,40 (bs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,68-8,51 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 -4,93 (m, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,75 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,13 (q, J = 11,1 Hz, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,36 (br, 4H), 2,10 -1,69 (m, 6 H).
Ejemplo 490: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(5-metilo-4H-1,2,4-triazol-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1390]
Figure imgf000281_0003
[1391] El compuesto del título se preparó y se purificó a la manera del Ejemplo 487: (2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(1-metilpiperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo, sal de ácido trifluoroacético) sustituyendo ácido 5-metilo-1H-1,2,4,-triazol-3-carboxílico (Aurum Pharmtech) por ácido L-(-)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36FN10O2: 611,3; encontrado: 611,5 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,32 (br, 1H), 9,41 (br, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,67 - 8,54 (m, 2H), 7,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 -4,93 (m, 2H), 4,55 -4,31 (m, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,41 (m, 3H), 3,21 -2,88 (m, 4H), 2,82 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,44 -2,30 (m, 6 H), 2,29 -2,12 (m, 1H), 2,12 -1,61 (m, 4H).
Ejemplo 491: 3-((2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi) metil)oxetane-3-carbomtrilo
[1392]
Figure imgf000282_0001
[1393] Se añadió terc-butóxido de potasio (100 mg, 0,88 mmol) a una solución de 3-(hidroximetilo)oxetano-3-carbonitrilo (Enamina, 100 mg, 0,88 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de la adición de 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (Ejemplo 87, 100 mg, 0,23 mmol). La mezcla se calentó durante la noche a 60°C. La mezcla se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H29N8O3: 525,2; encontrado: 525,3
Ejemplo 492: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidina-4-ilo))-3-metilfenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1394]
Figure imgf000282_0002
[1395] Paso 1: Preparación del hidrocloruro de 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina: Cloruro de acetilo (10 ml, 150 mmol) se añadió a metanol, que se enfrió en un baño de agua con hielo. 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (Advanced ChemBlocks, Inc., 3,0 g, 9,7 mmol) se añadió a la solución en una sola porción. La mezcla se retiró del baño y se dejó recuperar la temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (aproximadamente 20 ml) para homogeneizar la mezcla, que se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La concentración bajo presión reducida proporcionó el material deseado.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C11H21BNO2: 210,2; encontrado: 210,1
[1396] Paso 2: Preparación de 4-(4,4,5,5-tetrametMo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-5,6-dihidropiridma-1(2ft)-carbaldehído: A una suspensión de clorhidrato de 4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (2,4 g, 9,7 mmol), 1-etilo-3-(3-dimetilaminopropilo)carbodiimida clorhidrato (2,5 g, 16 mmol), 4-dimetilaminopiradina (0,59 g, 4,9 mmol) en diclorometano (80 ml) se agregaron sucesivamente N,N-diisopropiletilamina (8,4 ml, 49 mmol) y ácido fórmico (0,92 ml, 24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción bruta se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C12H21BNO3: 238,2; encontrado: 238,1
[1397] Paso 3: Preparación de 4-(2-metilo-4-mtrofemlo)-5,6-dihidropiridma-1(2ft)-carbaldehído: Una mezcla de 2-bromo-5-nitrotolueno (,19 g, 8,8 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbaldehído en bruto (2,3 g, 9,7 mmol), tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (0,61 g, 6% en moles), soluc¡ón acuosa 2 M de carbonato sód¡co (13 ml) y 1,4-d¡oxano (30 ml) se calentó a 90°C durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Los extractos comb¡nados se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar el mater¡al deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H15N2O3: 247,1; encontrado: 246,9
[1398] Paso 4: Preparación de 4-(4-amino-2-metilfenilo)piperidina-1-carbaldehído: Una soluc¡ón de 4-(2-met¡lo-4-n¡trofen¡lo)-5,6-d¡h¡drop¡r¡d¡na-1(2H)-carbaldehído (2,6 g, 11 mmol) se desgas¡f¡có en metanol (25 ml) y luego se trató con palad¡o al 10% sobre carbono (260 mg). La suspens¡ón se ag¡tó con h¡drógeno a 0,34 MPa (50 ps¡) durante la noche y luego se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas Cel¡te. El f¡ltrado se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se recog¡ó en metanol (25 ml), se desgas¡f¡có y se trató con palad¡o al 10% sobre carbono (260 mg). La suspens¡ón se ag¡tó con h¡drógeno a 0,34 MPa (50 ps¡) durante la noche y luego se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas Cel¡te. El f¡ltrado se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el mater¡al deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C13H19N2O: 219,1; encontrado: 219,1 [1399] Paso 5: Preparación de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metilfenilo)piperidina-1-carbaldehído: A una soluc¡ón de Se añad¡ó 2,4-d¡cloro-1,3,5-tr¡az¡na (1,3 g, 8,6 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF, 25 ml) a 0°C. N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (DIEA, 1,5 ml, 8,6 mmol), segu¡do de una soluc¡ón de 4-(4-am¡no-2-met¡lfen¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbaldehído (1,7 g, 7,8 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se ag¡tó a 0°C durante 5 m¡nutos y luego se dejó calentar a temperatura amb¡ente. Después de una hora de ag¡tac¡ón, la mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de et¡lo. Los extractos comb¡nados se lavaron una vez cada uno con agua y soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o, y luego se secaron sobre sulfato de magnes¡o anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash sobre gel de síl¡ce para proporc¡onar el mater¡al deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C16H19ON5O 332,1; encontrado: 332,2
[1400] Paso 6: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(1-formilpiperidina-4-ilo)-3-metilfe- nyl)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una soluc¡ón de 4-(2-c¡ano-4-(4,4,5,5-tetramet¡lo-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡lo)fenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de (3R,4S)-terc-but¡lo crudo (preparac¡ón descr¡ta en el Ejemplo 293, 1,5 mmol) en 1,2-d¡metox¡etano (8 mL) se añad¡ó a una mezcla de 4-(4-((4-cloro-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)am¡no)-2-met¡lfen¡lo)p¡per¡d¡na-1-carbaldehído (0,65 g, 2,0 mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (0,11 g, 10% en moles) y carbonato de potas¡o (0,85 g, 6,1 mmol). Se añad¡ó agua (3 ml) y la mezcla se calentó durante 75 m¡nutos a 105°C. Después de enfr¡arse a temperatura amb¡ente, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y soluc¡ón acuosa saturada de cloruro de sod¡o y luego se f¡ltró a través de una capa de d¡atomeas Cel¡te. La fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de et¡lo. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el mater¡al bruto deseado, que se llevó a cabo s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H39FN7O4616,3; encontrado: 616,0
[1401] Paso 7: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(1-formNpiperidma-4-No)-3-metilfenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
Una soluc¡ón de 4-(2-c¡ano-4-(4-((4-(1-form¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lfen¡lo)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)fenox¡)-3-fluorop¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de (3R,4S)-terc-but¡lo en bruto (1,5 mmol supuesto) en d¡clorometano (25 ml) se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (5 ml). La mezcla se dejó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos antes de concentrarse a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash (gel de síl¡ce) para proporc¡onar el mater¡al deseado: LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H31FN7O2516,2; encontrado: 516,3
[1402] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-formilopiperidina-4-ilo)-3-metilfenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluorop¡per¡d¡na-4-¡lo)ox¡)-5-(4-((4-(1-form¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)-3-met¡lfen¡lo)am¡no)-1,3,5-tr¡az¡n-2-¡lo)benzon¡tr¡lo (50 mg, 0,10 mmol) y metox¡ El ác¡do acét¡co (11 uL, 0,15 mmol) se recog¡ó en N,N-d¡met¡lformam¡da (2 ml). La mezcla se trató suces¡vamente con N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (80 ml, 0,49 mmoles) y N-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azolo-[4,5-b]p¡r¡d¡na-1-¡lmet¡leno]-N-met¡lmetanam¡n¡ohexafluorofosfato N-óx¡do (HATU, 55 mg, 0,15 mmol). La mezcla se mantuvo a temperatura amb¡ente durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por HPLC prep. (5 -70% de aceton¡tr¡lo en agua, 0,1% de tampón de ác¡do tr¡fluoroacét¡co) para proporc¡onar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN7O4588,3; encontrado: 588,4 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,64 - 8,49 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,23 - 4,94 (m, 2H), 4,60 (br, 6H), 4,33 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,15 - 3,91 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,65 - 3,34 (m, 1H), 3,30 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,71 (td, J = 12,9, 3,0 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,09 -1,91 (m, 1H), 1,75 (m, 2H).
Ejemplo 493: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidina-4-ilo)-3-metilfenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1403]
Figure imgf000284_0001
[1404] El compuesto del título se preparó y se purificó a la manera del Ejemplo 492: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(1-formilpiperidina-4-ilo)-3-metilfenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo sustituyendo ácido L-(+)-láctico por ácido metoxiacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H35FN7O4: 588,3; encontrado: 588,31H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,25 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,41 (br, 6 H), 5,25 - 4,93 (m, 2H), 4,48 (m, 1H), 4,38-4,28 (m, 1H), 4,25 - 3,90 (m, 1H), 3,87 - 3,75 (m, 1H), 3,64 (dd, J = 29,1, 14,4 Hz, 1H), 3,33 (m, 1H), 3,24 -3,11 (m, 1H), 2,99 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,71 (td, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,00 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,21 (dd, J = 6,4, 4,5 Hz, 3H).
Ejemplo 494: 2-ciano-N-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)fenilo)acetamida
[1405]
Figure imgf000284_0002
[1406] Paso 1: Preparación de 2-ammo-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzonitrilo: una mezcla de 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (1,1 g, 3,1 mmol), 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (preparación descrita en el ejemplo 37, 0,75 g, 3,1 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,15 g, 7% en moles) y carbonato de potasio (1,7 g, 12 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (6 ml)) se calentó durante 30 minutos a 100°C. Después de enfriarse, la mezcla se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para proporcionar el producto deseado. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H25N8O: 429,2; encontrado: 429,2
[1407] Paso 2: Preparación de 2-ciano-N-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)femlo)acetamida: Una mezcla de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (84 mg, 0,20 mmol) y ácido cianoacético (36 mg, 0,43 mmol) en piridina (1 ml) se trató con solución de anhídrido 1-propanefosfónico (~50% en W,W-dimetilformamida, 0,25 uL) y se calienta durante la noche a 80°C. Después de la concentración, la mezcla se purificó primero por cromatografía flash (gel de sílice) y luego por HPLC preparativa (5 - 60% de acetonitrilo en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para proporcionar el material deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26N9O2: 496,2; encontrado: 496,31H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,83 (s, 1H), 10,28 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 - 8,53 (m, 2H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,16 - 7,00 (m, 2H), 4,78 (dd, J = 6,5, 3,2 Hz, 4H), 4,46 (bs, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,00 -2,76 (br, 8H).
Ejemplo 495: N-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)propionamida
[1408]
Figure imgf000285_0001
[1409] El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo a la manera del Ejemplo 494 sustituyendo ácido cianoacético por ácido propiónico. Primero se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) y luego por HPLC preparativa (5 - 60% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar el material deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-eSi+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26N9O2: 496,2; encontrado: 496,3
Ejemplo 496: N-(2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)-3,3,3-trifluoropropanamida
[1410]
Figure imgf000285_0002
[1411] El compuesto del título se preparó a partir de 2-amino-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)benzonitrilo a la manera del Ejemplo 494, sustituyendo el ácido 3,3,3-trifluoropropiónico por ácido cianoacético. Primero se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) y luego por HPLC preparativa (5 - 60% de acetonitrilo en agua, 0,1% de tampón de ácido trifluoroacético) para proporcionar el material deseado como una sal de ácido trifluoroacético. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H26F3N8O2: 539,2; encontrado: 496,31H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,81 (s, 1H), 10,28 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,76 - 8,53 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,75 - 7,52 (m, 2H), 7,08 (m, 2H), 4,78 (m, 4H), 4,46 (bs, 1H), 3,99 (br, 4H), 3,72 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 3,06 (br, 4H).
Ejemplo 497: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(piperazma-1)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1412]
Figure imgf000285_0003
[1413] Paso 1: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo: 4-(4-de terc-butilo)aminofenilo)piperazina-1-carboxilato (1260 mg, 4,54 mmol) en 8 ml de DCM se combinó con N,N-diisopropiletilamina (3,14 ml, 18,03 mmol) y luego se enfrió a 0°C. La 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (681,27 mg, 4,54 mmol) en 10 ml de DCM se enfrió a 0°C y luego se añadió a la mezcla enfriada. La reacción luego se agitó durante 5 minutos. La reacción fue incompleta. La reacción se sometió a 200 mg adicionales de triazina en DCM y se agitó durante 5 minutos más. Según LCMS, la reacción fue completa. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con MeOH al 25%/DCM, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
[1414] Paso 2: 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropNo)piperidma-4-No)oxi)fenMo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: En un tubo de microondas, 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (80 mg, 0,2 mmol), 2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (102,73 mg, 0,25 mmol), se combinaron en DME (2 ml) y se añadió solución de carbonato sódico 2M en agua (0,46 ml), se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23,65 mg, 0,02 mmol), se sopló con nitrógeno y se selló el vial, y se calienta en el microondas a 135°C durante 20 minutos. La reacción se lavó con agua, se extrajo con metanol al 20%/diclorometano, se secó, se filtró y se concentró. La reacción se adelantó a la siguiente etapa, asumiendo un rendimiento del 100% de 4-(4-((4-(3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1415] Paso 3: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: En un RBF, 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4s)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (65 mg, 0,1 mmol) se disolvió en DCM (0,5 ml), se añadió ácido trifluoroacético (0,02 ml, 0,2 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se agregaron 2 equivalencias adicionales de TFA y la reacción se agitó durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C, se neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (26,3 mg, 24%). LCm S-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN8O3: 546,25; encontrado: 547,19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,06 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,53 - 6,85 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,87 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 1H), 3,0 (s, 4H), 2,80 (s, 4H), 2,0-1,65 (m, 2H), 1,2 (dd, J = 9,04, 2,78, 3H).
Ejemplo 498: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina)-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1416]
Figure imgf000286_0001
[1417] 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(piperazina-1)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (22,8 mg, 0,04 mmol) se disolvió en metanol (2 ml), solución de formaldehído al 37%, formalina (0,01 ml, 0,17 mmol) se añadió y la reacción se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (44,2 mg, 0,21 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se detuvo con 1 N NaOH, se extrajo con metanol al 25%/diclorometano, se secó, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por fase inversa para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33FN8O3: 560,27; encontrado: 561,30, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,06 (d, J = 16,01 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 7,53 - 6,85 (m, 5H), 6,95 (s, 2H), 5,20 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,87 (m, 3H), 3,70 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,30 (m, 1H), 3,15 (s, 4H), 2,45 (m, 4H), 2,20 (s, 1H), 2,0-1,65 (m, 2H), 1,2 (dd, J = 9,04, 2,78, 3H).
Ejemplo 499: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1418]
Figure imgf000287_0001
[1419] Paso 1: 4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo 1-Fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (2000 mg, 11,69 mmol), 3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2340,71 mg, 11,69 mmol), carbonato de potasio (4845,75 mg, 35,06 mmol) en NMP (18 ml) Se agitó a 100°C durante 3 noches. La reacción se diluyó con EtOAC, se lavó con agua, se secó y se concentró. El producto bruto se lavó con EtOAC, se filtró y se secó para proporcionar 4-(2-metoxi-4-nitrofenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1420] Paso 2: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxifenilo)-3-metilpiperazina(s)-terc-butilo carboxilato: 4-(4-amino-2-metoxifenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-tertilo (1.000 mg, 3,11 mmol) en 6 ml de DCM se combinó con W,A/-diisopropiletilamina (1,63). ml, 9,33 mmol) y luego se enfrió a 0°C. La 2,4 dicloro 1,3,5 triazina (466,58 mg, 3,11 mmol) en 10 ml de DCM se enfrió a 0°C y luego se añadió a la mezcla enfriada. La reacción luego se agitó durante 5 minutos. La reacción se sometió a 150 mg adicionales de triazina en DCM y se agitó durante 5 minutos más. La reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se extrajo con MeOH al 25%/DCM, se secó, se filtró y se concentró para proporcionar 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)-2-metoxifenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1421] Paso 3: 4-(4-((4-(3-ciano-4-((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropNo)piperidma-4-No)oxi)fenMo)-1,3,5-triazm-2-Mo)ammo)-2-metoxifemlo)-3-metMpiperazma-1-carboxMato de (S)-terc-butilo: 4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-carboxilato (80 mg, 0,2 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-flúor-I-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (102,73 mg, 0,25 mmol) se combinaron en DME (2 ml) y se añadió solución de carbonato sódico 2 M en agua (0,46 ml), se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio (23,65 mg, 0,02 mmol), se sopló con nitrógeno y se selló el vial. La mezcla de reacción se calentó en microondas a 135°C durante 20 minutos. La reacción se extrajo con MeOH al 25%/DCM y agua, se secó, se filtró y se concentró. La mezcla bruta se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 4-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-2-metoxifenilo)-3-metilpiperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1422] Paso 4: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 2-((((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-((S)-2-metilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (34,9 mg, 0,06 mmol) se disolvió en metanol (3 ml), se añadió solución de formaldehído al 37%, formalina (0,01 ml, 0,15 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio al 95% (62,62 mg, 0,3 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo con 1 N NaOH, se extrajo con metanol al 25%/diclorometano, se secó, se filtró y se concentró. La mezcla cruda se purificó por cromatografía flash en gel de sílice para proporcionar 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-l-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H37FN8O4: 604,29; encontrado: 605,19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,11 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,55 (m, 2H), 7,64 - 6,90 (m, 3H), 6,94 (s, 2H), 5,21 - 4,90 (m, 3H), 4,50 - 3,92 (m, 3H), 3,75 - 3,50 (m, 1H), 3,09 (s, 4H), 2,45 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,0-1,70 (m, 2H), 1,2 (d, J = 6,27, 3H).
Ejemplo 500: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1423]
Figure imgf000288_0001
[1424] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que comienza con (S)-2,4-dimetilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina y sustituye el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C28H31FN8O3: 560,27; encontrado: 561,06. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,29 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,75 - 8,73 (m, 2H), 7,82-7,74 (m, 3H), 7,08 (s, 2H), 5,31-5,15 (m, 2H), 4,86-4,82 (m, 1H), 4,54-4,07 (m, 4H), 3,88-3,53 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95-2,70 (m, 3H), 2,49-2,37 (m, 3H), 2,31-2,10 (m, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,28-1,56 (m, 3H).
Ejemplo 501: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1425]
Figure imgf000288_0002
[1426] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que comienza con (S)-2,4-dimetilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H35FN8O3: 574,28; encontrado: 575,09.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,30 (m, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,77 - 8,74 (m, 2H), 7,83-7,75 (m, 3H), 7,09 (s, 2H), 5,31-5,15 (m, 3H), 4,69-4,00 (m, 2H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,95 - 2,72 (m, 3H), 2,67-2,38 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,31-2,17 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 4H), 1,18-1,16 (m, 1H).
Ejemplo 502: 5-(4-((1 -etilo-1H-1,2,3-triazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1427]
Figure imgf000288_0003
[1428] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-etilo-1H-1,2,3-triazol-4-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C21H22FN9O3: 467,18; encontrado: 468,18. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 811,06 (s, 1H), 8,84 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,41 (d, J = 37,59 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,47-4,33 (m, 3H), 4,21­ 3,92 (m, 3H), 3,70-3,34 (m, 2H), 2,72-2,49 (m, 1H), 2,07-1,82 (m, 2H), 1,51-1,45 (m, 3H).
Ejemplo 503: 5-(4-((2-etilo-2H-1,2,3-triazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2 hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1429]
Figure imgf000289_0001
[1430] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 2-etilo-2H-1,2,3-triazol-4-amina y sustituyó el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C21H22FN9O3: 467,18; encontrado: 468,20, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 811,09 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,63-8,59 (m, 2H), 8,15-8,01 (m, 1H), 7,65 (d, J = 9,74, 1H), 5,19-4,97 (m, 2H), 4,71-4,64 (m, 1H), 4,40-4,35 (m, 3H), 4,20-3,94 (m, 3H), 3,71-3,86 (m, 1H), 3,33 -3,15 (m, 1H), 1,99-1,85 (m, 2H), 1,45 (t, J = m, 3H).
Ejemplo 504: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-tetrahidrofurano-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1431]
Figure imgf000289_0002
[1432] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que comienza con el ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37FN8O4: 628,29; encontrado: 629,42. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,16-10,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 41,61,6,45, 4H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H) 3,48-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 5H), 2,41 (s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 505: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-tetrahidrofurano-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1433]
Figure imgf000289_0003
[1434] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que comienza con el ácido (S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37FN8O4: 628,29; encontrado: 629,42. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,16-10,11 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59 - 8,56 (m, 2H), 7,64-7,57 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 5,13-4,97 (m, 2H), 4,76-4,67 (m, 1H), 4,57 (dt, J = 41,61,6,45, 4H), 4,20-3,92 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 2H) 3,48-3,30 (m, 2H), 3,14 (s, 5H), 2,41 (s, 4H), 2,13-1,96 (m, 4H), 1,87-1,81 (m, 2H).
Ejemplo 506: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-(2-hidroxietilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1435]
Figure imgf000290_0001
[1436] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 1-(2-((tercbutildimetilsililo)oxi)etilo)-1H-pirazol-4-amina. Además, siendo el paso final: 5-(4-((1-(2-((tercbutildimetilsililo)oxi)etilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazina-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (80 mg, 0,13 mmol) se disolvió en THF (13,4 mL), se enfrió a 0°C, se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1M 1,0 M en THF en THF (0,16 ml) y se dejó agitar la reacción durante 45 minutos. La reacción se detuvo con agua helada, se extrajo con DCM. La capa orgánica se combinó, se lavó, se secó y se filtró. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-(2-hidroxietilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H23FN8O4: 482,18; encontrado: 483,23, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,32 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,65 - 8,50 (m, 1H), 7,95 (d, J = 10,56, 1H), 7,69-7,59 (m, 2H), 5,31-4,68 (m, 4H), 4,36-3,77 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,23 (s, 1H). Ejemplo 507: 5-(4-((1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1437]
Figure imgf000290_0002
[1438] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comienza con 1-(2-((terc-butildimetilsililo)oxi)etilo)-1H-pirazol-4-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H19FN8O3: 438,16; encontrado: 439,23, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 12,75 (s, 1H), 8,81 (d, J = 11,21 Hz, 1H), 8,80-8,55 (m, 3H), 8,02-7,61 (m, 3H), 7,69- 7,59 (m, 2H), 5,31-4,68 (m, 4H), 4,36-3,77 (m, 4H), 3,75-3,71 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 1H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,07-1,85 (m, 2H), 1,23 (s, 1H).
Ejemplo 508: 5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilpiperazina-1-ilo)-3-metoxifenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1439]
Figure imgf000291_0001
[1440] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que comienza con 1-(2-((terc-butildimetilsililo)oxi)etilo)-1H-pirazol-4-amina y sustituye el ácido glicólico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H35FN8O4: 590,28; encontrado: 591,40, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,28 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62-8,57 (m, 2H), 7,64 - 6,94 (m, 2H), 6,94 (s, 2H), 5,19 - 4,97 (m, 2H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,45-3,45 (m, 8H), 3,60-3,35 (m, 3H), 3,20-3,0 (m, 2H), 3,09-2,72 (m, 2H), 2,40-3,76 (m, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,98-1,70 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,45 Hz, 3H).
Ejemplo 509: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropano))-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(1-(oxetano-3-ilo)piperidina-4-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1441]
Figure imgf000291_0002
[1442] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 318, excepto que se sustituyó ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido 1H-pirazol-5-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36FN7O5: 617,28; encontrado: 618,43, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,32 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,65 Hz, 3H), 7,26 (d, J = 7,65 Hz, 2H), 5,19-4,98 (m, 2H), 4,83-4,62 (m, 1H), 4,57-4,32 (m, 4H), 4,32­ 3,85 (m, 2H), 3,80-3,50 (m, 5H), 3,85-3,75 (d, J = 10,44 Hz, 2H), 2,16 - 1,60 (m, 8H), 1,22 (s, 1H).
Ejemplo 510: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((6-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)pmdma-3-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)benzomtrNo
[1443]
Figure imgf000291_0003
[1444] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que comenzó con 2-fluoro-5-nitropiridina y sustituyó el ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C30H34FN9O5: 619,27; encontrado: 620,37. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,13 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,60-8,35 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,74 Hz, 2H), 5,19-5,16 (m, 2H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,76­ 4,13 (m, 5H), 3,80-3,30 (m, 9H), 2,45-2,25 (m, 5H), 2,18-1,80 (m, 2H).
Ejemplo 511: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((5-metoxi-6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1445]
Figure imgf000292_0001
[1446] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que comenzó con 2-fluoro-3-metoxi-5-nitropiridina y sustituyó el ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36FN9O6: 649,28; encontrado: 650,38. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 5,28-4,98 (m, 3H), 4,80-4,32 (m, 7H), 4,13-3,80 (m, 5H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,18-1,80 (m, 2H)).
Ejemplo 512: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((1-(2-hidroxi-2-metilpropilo)-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1447]
Figure imgf000292_0002
[1448] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comienza con 1-(4-amino-1H-pirazol-1-ilo)-2-metilpropano-2-ol y sustituye ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico para ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H29FN8O5: 540,22; encontrado: 541,30, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,32 (s, 1H), 8,82-8,56 (m, 3H), 8,01 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 5,19-4,96 (m, 3H), 7,73-7,69 (m, 2H), 4,40-4,32 (m, 1H), 4,20-3,85 (m, 3H), 3,75-3,35 (m, 2H), 2,15-1,70 (m, 2H), 1,08 (d, J = 12,89 Hz, 6 H).
Ejemplo 513: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((5-metMo-6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1449]
Figure imgf000292_0003
[1450] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que comenzó con 2-fluoro-3-metilo-5-nitropiridina y sustituyó el ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O5: 633,28; encontrado: 634,38. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,28 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,57 - 8,36 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,38 Hz, 1H), 5,18-4,80 (m, 7H), 4,20-3,35 (m, 3H), 3,06 (s, 5H), 2,42 (s, 5H), 2,26 (s, 5H), 2,16 -1,78 (m, 2H).
Ejemplo 514: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((5-metoxi-6-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1451]
Figure imgf000293_0001
[1452] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 336, excepto que comenzó con 2-fluoro-3-metoxi-5-nitropiridina y sustituyó el ácido L-(+)-láctico por ácido pirazina-2-carboxílico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O5: 633,28; encontrado: 634,41, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,60-8,56 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,86-7,63 (m, 2H), 5,28-4,98 (m, 3H), 4,80-4,32 (m, 7H), 4,13-3,80 (m, 5H), 3,70-3,36 (m, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,18-1,80 (m, 2H)).
Ejemplo 515: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-2,4-dimetilopiperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1453]
Figure imgf000293_0002
[1454] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 499, excepto que comienza con (S)-2,4-dimetilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina y sustituye el ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico por ácido L-(+)-láctico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H35FN8O4: 590,28; encontrado: 591,36. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (m, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,59-8,56 (m, 2H), 7,64 - 7,40 (m, 3H), 6,91 (s, 2H), 5,16 - 4,87 (m, 3H), 4,75 - 4,55 (m, 1H), 4,45-3,68 (m, 8H), 3,67-3,35 (m, 4H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,35-2,25 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 1H), 2,03-1,80 (m, 2H), 1,08-0,92 (m, 3H).
Ejemplo 516: 5-(4-((3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1455]
Figure imgf000294_0001
[1456] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazina-7-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H26FN8O4: 520,20; encontrado: 521,33, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,03 (m, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,58-8,50 (m, 2H), 7,96-7,32 (m, 3H), 6,61 (s, 1H), 5,20 -4,92 (m, 3H), 4,28-4,55 (m, 1H), 4,22-4,05 (m, 3H), 3,37 (s, 2H), 2,05 - 1,70 (m, 2H), 1,19 (m, 3H).
Ejemplo 517: 5-(4-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1457]
Figure imgf000294_0002
[1458] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comenzó con 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina-6-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26FN7O4: 519,20; encontrado: 520,33, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,01 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,59 - 8,57 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,60 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,22 - 4,92 (m, 3), 4,65-4,30 (m, 1H), 4,20 - 3,90 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,08-1,75 (m, 2H), 1,30-1,15 (m, 3H).
Ejemplo 518: 5-(4-((4-((R)-1,4-dimetMo-3-oxopiperazma-2-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)-2-(((3R,45)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1459]
Figure imgf000294_0003
[1460] Esta molécula se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 342, excepto que comienza con (R)-3-(4-aminofenilo)-1,4-dimetilpiperazina-2-ona. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C30H33FN8O4: 588,26; encontrado: 589,39. 810,33 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60-8,57 (m, 2H), 7,65 - 7,62 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,66, 2H), 5,12 - 4,95 (m, 3H), 4,02 - 4,30 (m, 1H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,28-3,10 (m, 3H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,03-1,75 (m, 2H), 1,22-1,70 (m, 3H).
Ejemplo 519: 2-(((S-3,3-difluoro-1-((S)-2-oxooxazolodina-4-carbonilo) piperadin-4-ilo)oxi)-5-(-4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperidina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1461]
Figure imgf000295_0001
[1462] (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (30 mg, 0,055 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol), DIEA (22 mg, 0,16 mmol) y ácido (S)-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (15 mg, 0,11 mmol) se disolvió en DMF (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 0-15% en CH2Cl2 como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 10,13 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,58 (t, 2H), 7,98 (d, 1H), 7,74 - 7,41 (m, 3H), 6,96 (d, 2H), 5,38 (s, 1H), 4,90 (m, 1H), 4,51 (m, 4H), 4,35 - 4,02 (m, 2H), 3,96 - 3,62 (m, 3H), 3,55 - 3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,39 (d, 4H), 2,27 - 1,72 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H33 F2N9O5: 662,26; encontrado: 662,39
Ejemplo 520: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((R)-2-oxotiazolidina-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1463]
Figure imgf000295_0002
[1464] (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (30 mg, 0,065 mmol), HATU (42 mg, 0,11 mmol), DlEA (22 mg, 0,16 mmol) y ácido (R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico (16 mg, 0,11 mmol) se disolvió en DMF (1,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 0-15% en CH2Cl2 como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,14 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,66 - 8,49 (m, 2H), 8,22 (d, 1H), 7,67 (t, 1H), 7,63 - 7,47 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 5,39 (s, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,36 - 3,91 (m, 1H), 3,86 - 3,65 (m, 3H), 3,63 - 3,39 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,28-1,75 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33F2N9O4S: 678,3; encontrado: 678,3 Ejemplo 521: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-3-metilo-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrMo
[1465]
Figure imgf000295_0003
[1466] Paso 1: Preparación de 4-(4-bromo-2-ciano-6-metilfenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: resina de PS-PPh3 (8,16 g, 31,1 mmol, 4,4 equiv) se añadió a un RBF seco de 500 ml que luego se tapó y se lavó con nitrógeno. La resina se suspendió en 110 ml de THF anhidro. Después de un período de 2 min, se añadió 5-bromo-2-hidroxi-3-metilbenzonitrilo (1,5 g, 7,07 mmol) disuelto en 60 ml de THF anhidro en una sola porción. La suspensión resultante se mezcló brevemente, después de lo cual se añadió una solución de DEAD (1,97 g, 11,3 mmol) en una sola porción. Esta mezcla se agitó luego durante 30 minutos, después de lo cual se añadió una solución de (3R,4R)-terc-butilo-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (1,94 g, 8,84 mmol) en THF (60 ml) en una porción única. La mezcla de reacción se agitó luego 3 h. Luego se añadió otra porción de DEAD. La agitación se mantuvo durante la noche. La suspensión resultante se filtró y la resina se lavó con THF. El filtrado se evaporó al vacío. Los sólidos se disolvieron en DCM y se añadió agua. La fase orgánica se evaporó a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con EtOAc en hexanos para dar el producto.
[1467] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-6-metNo-4-(4,4,5,5-tetrametMo-1,3,2-dioxaborolan-2-No)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: (3R,4S) 4-(4-bromo-2-ciano-6-metilfenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,91 g, 4,62 mmol), acetato de potasio (1,36 g, 13,86 mmol), bis-(pinacolato)diboron (2,347 g, 9,24 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (343 mg, 0,462 mmol) se combinaron en un tubo sellado. Se añadió 1,4-dioxano (50 ml) y la mezcla se calentó a 90°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite, eluyendo con 1,4-dioxano. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice con EtOAc al 0-30% en hexanos para dar el producto.
[1468] Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-6-metMo-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenNo)ammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: a una mezcla de (4R,4S)-tercbutilo 4-(2-ciano-6-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (1,25g, 2,7 mmol), 4-cloro-N-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (945 mg, 2,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (236 mg, 0,204 mmol) en 1,2-DME (12 ml), se agregó solución de carbonato de sodio 2M (6,1 ml). La mezcla se llevó a cabo en microondas a 130°C durante 75 minutos. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de DCM y MeOH (1:1), se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado bifásico se concentró a presión reducida. Se añadió etanol y se concentró. El residuo se pasó sobre una columna de gel de sílice con MeOH al 5-15% en CH2O 2 para dar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H41 FN8O4: 645,3; encontrado: 645,5
[1469] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-3-metMo-5-(4-((4-(4-(oxetano-3)ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-6-metilo-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (670 mg, 1,04 mmol) se recogió en DCM (12 ml) y se trató con TFA (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se usó para la siguiente etapa. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H33FN8O2: 545,3; encontrado: 545,2
[1470] Paso 5: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-3-metilo-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (128 mg, 0,24 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol), DIeA (91 mg, 0,71 mmol), y el ácido (S)-2-hidroxipropanoico (42 mg, 0,47 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 5-20% en CH2Cl2 como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,17 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,57 - 8,31 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,16 - 6,83 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 5,10 - 4,88 (m, 2H), 4,78-4,61 (m, 1H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,26 (d, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,52 - 3,38 (m, 1H), 3,24 - 3,03 (m, 4H), 2,89 (d, 1H), 2,39 (d, 7H), 2,00 (m, 2H), 1,24 -1,11 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,4 Ejemplo 522: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-3-metilo-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1471]
Figure imgf000296_0001
[1472] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-3-metilo-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (128 mg, 0,24 mmol), HATU (179 mg, 0,47 mmol), DIEA (91 mg, 0,71 mmol) y ácido glicólico (36 mg, 0,47 mmol) se disolvieron en DMF (4 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando MeOH al 5-20% en C ^C h como eluyente para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,17 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58-8,31 (m, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,76 - 4,60 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,28 (d, 1H), 4,21 - 3,92 (m, 2H), 3,74 (d, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,14 (d, 4H), 2,88 (m, 1H), 2,39 (m, 7H), 2,10 - 1,86 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4
Ejemplo 523: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((4S,5R)-5-metMo-2-oxooxazoNdma-4-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1473]
Figure imgf000297_0001
[1474] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (131 mg, 0,27 mmol), HATU (188 mg, 1,1 mmol), DIEA (96 mg, 0,74 mmol) y ácido (4s,5R)-5-metilo-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (72 mg, 0,49 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto como un sólido amarillento. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,13 (d, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,65 - 8,48 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 7,69 - 7,47 (m, 4H), 6,96 (s, 2H), 5,23 -4,95 (m, 3H), 4,70 - 4,34 (m, 4H), 4,31 - 4,03 (m, 1H), 3,77 (d, 1H), 3,67 - 3,37 (m, 2H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,04-1,81 (m, 2H), 1,36 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O5: 658,3; encontrado: 658,4
Ejemplo 524: 2-(((3R, 45)-3-fluoro-1-((4S, 5S)-5-metMo-2-oxooxazoNdma-4-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1475]
Figure imgf000297_0002
[1476] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (129 mg, 0,24 mmol), HATU (185 mg, 0,49 mmol), DiEa (94 mg, 0,73 mmol) y ácido (4S, 5S)-5-metilo-2-oxooxazolidina-4-carboxílico (71 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con 5-20 MeOH en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,11 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 -8,44 (m, 2H), 7,68-7,48 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,23 - 4,79 (m, 4H), 4,86 (m, m 1H), 4,63 - 4,39 (m, 4H), 4,38-4,12 (m, 2H), 3,44 (t, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 181-1,99 (m, 2H), 1,22 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O5: 658,3; encontrado: 658,4
Ejemplo 525: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1477]
Figure imgf000298_0001
[1478] 3-Fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (91 mg, 0,172 mmol), HATU (130 mg, 0,34 mmol), DIEA (67 mg, 0,52 mmol) y ácido 2-oxo-2,3-dihidrooxazol-4-carboxílico (45 mg, 0,343 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 811,19 (s, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,82 - 8,66 (m, 1H), 8,65 - 8,46 (m, 2H), 7,73 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (t, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,03-5,15 (m, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,12 - 1,78 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H32 FN9O5642,3; encontrado: 642,3
Ejemplo 526: 2-(((3R,4S)-1-(3,4-dimetMo-1H-pirazol-5-carbomlo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1479]
Figure imgf000298_0002
[1480] 3-Fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (85 mg, 0,16 mmol), HATU (122 mg, 0,32 mmol), DIeA (62 mg, 0,48 mmol) y ácido 3,4-dimetilo-1H-pirazol-5-carboxílico (45 mg, 0,32 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,65 (s, 1H), 10,13 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,65 -8,42 (m, 2H), 7,71 - 7,40 (m, 4H), 7,07 - 6,83 (m, 3H), 5,23 - 4,92 (m, 2H), 4,51 (m, 4H), 4,21 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,95 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H37 FN10O3: 653,3; encontrado: 653,5
Ejemplo 527: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(4-metilo-1H-imidazol-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1481]
Figure imgf000298_0003
[1482] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (82 mg, 0,l5 mmol), HATU (117 mg, 0,3l mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido 4-metilo-1H-imidazol-2-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2CI2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,63 (m, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,83 - 8,34 (m, 2H), 7,83 - 7,33 (m, 4H), 6,76 (d, 1H), 5,91 - 5,55 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,08 (m, 3H), 4,51 (m, 4H), 4,30 (d, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,65-1,98 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35 FN10O3: 639,3; encontrado: 639,2
Ejemplo 528: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(4-metilo-1H-pirazol-5-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1483]
Figure imgf000299_0001
[1484] 3-Fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido 4-metilo-1H-pirazol-5-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 812,87 (s, 1H), 10,12 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,65 - 8,42 (m, 2H), 7,58 (m, 4H), 6,95 (s, 2H), 5,30 - 4,84 (m, 3H), 4,55 (t, 2H), 4,46 (t, 2H), 4,22 (m, 1H), 3,87 - 3,60 (m, 1H), 3,43 (t, 1H), 3,13 (d, 4H), 2,40 (t, 4H), 2,15 - 1,82 (m, 5H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H35 FN10O3: 639,3; encontrado: 639,3
Ejemplo 529: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-4-oxoazetidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1485]
Figure imgf000299_0002
[1486] 3-Fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido (S)-4-oxoazetidina-2-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,45 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 7,69 - 7,43 (m, 4H), 6,95 (t, 2H), 5,21 - 4,87 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 4,47 (t, 2H), 4,39 - 4,27 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,74 - 3,38 (m, 2H), 3,13 (s, 4H), 2,92 - 2,68 (m, 1H), 2,40 (t, 4H), 2,12 -1,68 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34 FN9O4: 628,3; encontrado: 628,3
Ejemplo 530: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-oxotiazolidina-4-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1487]
Figure imgf000300_0001
[1488] 3-fluoro-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (82 mg, 0,15 mmol), HATU (117 mg, 0,31 mmol), TEA (76 mg, 0,62 mmol) y ácido (R)-2-oxotiazolidina-4-carboxílico (41 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se extrajo con agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por columna de gel de sílice con MeOH al 5-20% en CH2Cl2 para dar el producto. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,12 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,64 - 8,46 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,71 - 7,44 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,22 -4,96 (m, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,46 (m, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,84 (d, 1H), 3,77 - 3,52 (m, 2H), 3,39 - 3,30 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (t, 4H), 1,98-1,83 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H34 FN9O4S: 660,2; encontrado: 660,3
Ejemplo 531: (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-((6-oxopipididin-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[1489]
Figure imgf000300_0002
[1490] Paso 1. A la solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (370 mg, 2,47 mol) en DMF (20 ml) a 0°C se le añadió una solución de 3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (500 mg, 1,90 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La reacción se completó y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna sobre gel de sílice para proporcionar 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C-i7H21ClN6O2: 377,1; encontrado: 377,3.
[1491] Paso 2. A una solución de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (525 mg, 1,39 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo, (379 mg, 1,53 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (80 mg, 0,070 mmol) en DME (9 ml) se añadió una solución de carbonato de sodio (443 mg, 4,18 mmol) en agua (5 ml). La mezcla se calentó a 120°C durante 35 min por microondas. La mezcla se diluyó con MeOH al 30% en CH2O 2 y se filtró a través de una pequeña almohadilla de gel de sílice que se lavó con MeOH al 30% en CH2Cl2. La mezcla se adsorbió en gel de sílice y el disolvente se eliminó a presión reducida. La suspensión se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna para proporcionar 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H24FN7O2: 462 ,2 ; encontrado: 462,3,
[1492] Paso 3. A una solución de 5-hidroxipiperidina-2-ona (74,8 mg, 0,650 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió tbutóxido de potasio (109 mg, 0,975 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo en DMF (2 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 80°C y se calentó durante la noche. El disolvente se concentró a presión reducida y se disolvió en TFA al 0,1% en 1:1 H2O: MeCN y se purificó por HPLC preparativo para proporcionar el producto (R)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((6-ox-opiperidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,30 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 2H), 4,76 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,36 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,41 -2,17 (m, 5H), 2,10 (d, J = 6,9 Hz, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32N8O4: 557,6; encontrado: 557,7
Ejemplo 532: (R)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-((6-oxopiperidina-3-ilo)oxi)benzonitrilo
[1493]
Figure imgf000301_0001
[1494] Paso 1. A una solución agitada de 1-fluoro-2-metilo-4-nitrobenceno (1,50 g, 9,67 mmol) en DMF (50 ml) en un tubo sellado se añadió 1-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,65 g, 11,6 mmol) y carbonato de potasio (5,35 g, 38,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se llevó a 100°C y se calentó durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc (3x50 ml) seguido de CH2Cl2 (2x50 ml) y se secó sobre Na2SO4, La fase orgánica se cargó en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash en columna para proporcionar 1-(2-metilo-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C14H19N3O3: 278,1; encontrado: 278,3,
[1495] Paso 2. A una solución agitada de 1-(2-metilo-4-nitrofenilo)-4-(oxetano-3-ilo)piperazina (1,56 g, 5,34 mmol) en EtOH (50 ml) se añadió 10% Pd/C bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se filtró a través de una capa de Celite y se lavó con CH2O 2. El disolvente se eliminó a presión reducida para producir 3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C14H21N3O: 248,2; encontrado: 248,4,
[1496] Paso 3. La 4-cloro-N-(3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina fue preparada siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 531 acoplando 3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina a 2,4-dicloro-1,3,5-triazina en lugar de 3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina para proporcionar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C17H21ON6O: 361,2; encontrado: 361,3,
[1497] Paso 4. 2-fluoro-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 531 acoplando 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo con 4-cloro-N-(3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina en lugar de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina para proporcionar el producto. LC-MS-ESI (m/z): [M+H]+ calc. para C24H24FN7O: 446,2; encontrado: 446,4.
[1498] Paso 5. (R)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-Se preparó triazin-2-ilo)-2-((6-oxopiperid-in-3-ilo)oxi)benzonitrilo siguiendo el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 531 mediante el acoplamiento de 5-hidroxixypiperidina-2-ona con 2-fluoro-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo de 2-fluoro-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo para proporcionar el producto. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32N8O3: 541,3; encontrado: 541,4, 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,83 -4,72 (m, 4H), 4,55 -4,48 (m, 1H), 3,52 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 1H), 3,11 (s, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,71 (s, 1H), 2,41 -2,16 (m, 6 H), 2,10 (s, 4H), 2,05 (s, 2H).
Ejemplo 533: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoí)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metMo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazma-1-ilo)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrMo
[1499]
Figure imgf000302_0001
[1500] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (62 mg, 0,113 mmol) en DMF (4 ml) se añadió ácido 3-hidroxipropanoico (61 mg, 1,36 mmol), W,W-diisopropiletilamina (175 mg, 1,36 mmol), 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazo-lo[4,5-b]piridinio hexafluorofosfato de 3 oxidados, N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1- ilmetileno]-N-metilmetanaminio hexafluorofosfato de nafta (79,8 mg, 0,339 mmol) a temperatura ambiente y se agita durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto bruto se disolvió en TFA al 0,1% en 1:3 H2O: MeCN y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazina-2- ilo)benzonitrilo LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,5, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,25 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 32,9, 8,7 Hz, 3H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 - 4,88 (m, 2H), 4,89 - 4,67 (m, 5H), 4,65 - 4,38 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,81 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,70 - 3,30 (m, 4H), 3,11 (q, J = 41,8, 32,0 Hz, 5H), 2,52 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,85 (d, J = 93,9 Hz, 2H), 1,29 - 1,11 (m, 2H).
Ejemplo 534: 2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-metMpirroNdm-1-No)-5-(4-((3-metMo-4-(4-(oxetano-3-No)piperazma-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1501]
Figure imgf000302_0002
[1502] Una solución de 2-fluoro-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (60,0 mg, 0,135 mmol), W,W-diisopropiletilamina (17,4 mg, 0,135 mmol) y (3R,5S)-5-metilpirrolidin-3 ol (17,0 mg, 0,168 mmol) en i-PrOH (3 ml) se calentó por irradiación con microondas a 150°C durante 3 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el producto bruto se disolvió en TFA al 0,1% en 1:3 H2O: MeCN y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 2-((2S,4R)-4-hidroxi-2-metilpirrolidin-1-ilo)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H34N8O2: 527,3; encontrado: 527,3,
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,10 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,83 - 4,71 (m, 4H), 4,50 (s, 1H), 4,41 -4,32 (m, 2H), 4,01 (dd, J = 10,9, 4,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,15 (s, 8H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (dd, J = 12,9, 7,0 Hz, 2H), 1,79 (ddd, J = 12,6, 8,0, 4,5 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 535: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1503]
Figure imgf000303_0001
[1504] Paso 1: Preparación de (S)-terc-butilo-2-metilo-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato: A 4-fluoronitrobenceno (697 mg, 4,940 mmol) y (S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de butilo (1650 mg, 8,239 mmol) disuelto en DMSO (37 ml) se le añadió carbonato de potasio (1050 mg, 7,559 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna para dar 2-metilo-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo.
[1505] Paso 2: Preparación de (S)-3-metilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina: (S)-terc-butilo 2-metilo-4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-carboxilato (500 mg, 1,556 mmol) disuelto en dCm (15 ml) se trató con ácido trifluoroacético (2200 |jl, 28,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas estaban separadas. La capa orgánica se concentró para dar (S)-3-metilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina.
[1506] Paso 3: Preparación de (S)-2-metilo-4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperazina: (S)-3-metilo-1-(4-nitrofenilo)piperazina (283 mg, 1,279 mmol) disuelta en 1,2-dicloroetano (10 ml) se trató con 3-oxetanona (70 ml, 1,092 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de agregar triacetoxiborohidruro de sodio (353 mg, 1,666 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 2 h. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-2-metilo-4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperazina.
[1507] Paso 4: Preparación de (S)-4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina: (S)-2-metilo-4-(4-nitrofenilo)-1-(oxetano-3-ilo)piperazina (220 mg, 0,793 mmol) disuelta en etanol (7 mL) se trató con formiato de amonio (300 mg, 4,78 mmol) y 10% de Pd/C (85 mg, 0,080 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con metanol. El filtrado se concentró para dar (S)-4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina.
[1508] Paso 5: Preparación de (S)-4-cloro-N-(4-(3-metMo-4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)fenMo)-1,3,5-triazm-2-amina: (S)-4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)anilina (184 mg, 0,744 mmol) se disolvió en metanol (6 ml) y se enfrió a 0°C. Luego se añadió trietilamina (100 ml, 0,717 mmol), seguida de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (110 mg, 0,733 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar (S)-4-cloro-N-(4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina.
[1509] Paso 6: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo) de (3R,4S)-tercbutilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: (S)-4-cloro-N-(4-(3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (214 mg, 0,593 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón. 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-(3R,4S)-terc-butilo luego se añadió carboxilato (270 mg, 0,605 mmol), seguido de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (45 mg, 0,055 mmol) y solución de carbonato sódico 2M (930 jL, 1,860 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna para dar 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[1510] Paso 7: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxigan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (290 mg, 0,450 mmol) disuelto en DCM (4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (850 ml, 11,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas estaban separadas. La capa orgánica se concentró para dar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1511] Paso 8: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metNo-4-(oxetano-3-No)piperazma-1-No)femlo)ammo)-1,3,5-triazm-2-No)benzomtrMo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((S)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (90 mg, 0,l65 mmol) disuelto en DCM (3 ml) se trató con HATU (75 mg. 0,197 mmol), ácido (S)-5-oxopirrolidina-2-carboxílico (26 mg, 0,201 mmol) y ^A-diisopropiletilamina (100 ml, 0,574 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,18 (d, J = 23,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,48 (m, 2H), 7.73 (d, J = 20,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,19 - 5,06 (m, 2H), 5,01 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,94 -4.73 (m, 3H), 4,73 - 4,54 (m, 3H), 4,39 (m, 1H), 4,25 - 4,06 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,32 (m, 1H), 3,14 - 2,94 (m, 2H), 2,79 (s, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,17 -2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,95 - 1,74 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,2.
Ejemplo 536: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo de metilo
[1512]
Figure imgf000304_0001
[1513] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando 1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 1-fluoro-2-metilo-4-nitrobenceno. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,26 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 -8,54 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,60 (ddd, J = 14,1, 8,7, 3,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,38, (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,09 (m, 3H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,3,
Ejemplo 537: N-(5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirroNdma-2-carbomlo)piperidma-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)piridina-2-ilo)acetamida
[1514]
Figure imgf000304_0002
[1515] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando N-^-aminopiridina-2-ilo)acetamida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,47 (s, 1H), 10,42 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,65 - 8,52 (m, 3H), 8,10 (s, 2H), 7,76 - 7,62 (m, 2H), 5,10 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,38 (s, 1H), 4,19 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,31 (t, J = 15,2 Hz, 3H), 2,10 (s, 1H), 2,08 (d, J = 3,9 Hz, 5H), 1,99 (s, 3H)). LCMS-ESÍ+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H26FN9O4: 560,2; encontrado: 560,2.
Ejemplo 538: 5-(4-((6-etoxipiridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1516]
Figure imgf000305_0001
[1517] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando 6-etoxipiridina-3-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,26 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 - 8,35 (m, 3H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,65 -4,54 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,09 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C27H27FN8O4: 547,2; encontrado: 547,1,
Ejemplo 539: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-(morfolinometilo))fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1518]
Figure imgf000305_0002
[1519] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando 3-(morfolinometilo)anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,53 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 - 8,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 - 4,93 (m, 3H), 4,46 (m, 1H), 4,37 (m, 3H), 3,96 (m, 3H), 3,62 (m, 1H), 3,16 (m, 3H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,20 (m, 3H), 1,07 -1,01 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H32FN7O4: 562,3; encontrado: 562,3, Ejemplo 540: N-(5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)piridina-2-ilo)acetamida
[1520]
Figure imgf000305_0003
[1521] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535, 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 810,48 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,53 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 23,9 Hz, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,33 - 7,27 (m, 1H), 5,07 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,93 (m, 2H), 1,25 (m, 1H), 1,14 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H25FN8O4: 521,2; encontrado: 521,3,
Ejemplo 541: 5-(4-((6-etoxipiN dma-3-No)ammo)-1,3,5-triazm-2-Mo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1522]
Figure imgf000306_0001
[1523] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535, 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,28 (d, J = 18,7 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,56 (d, J = 31,4 Hz, 3H), 7,98 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,17 - 4,94 (m, 3H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,81 (s, 1H), 1,36 -1,25 (m, 5H), 1,19 (t, J = 5,5 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C25H26FN7O4: 508,2; encontrado: 508,2.
Ejemplo 542: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-3-metilo-4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1524]
Figure imgf000306_0002
[1525] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando (R)-2-metilo-1-(oxetano-3-ilo)piperazina y 4-fluoroanilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 22,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 - 8,50 (m, 2H), 7,73 (d, J = 20,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,11 (m, 2H), 5,01 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 4,73 - 4,54 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 3,40 a 3,27 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,36 a 2,25 (m, 1H), 2,15 a 2,06 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C34H38FN9O4: 656,3; encontrado: 656,4.
Ejemplo 543: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((6-((2-metoxietilo)amino)piridina-3-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1526]
Figure imgf000307_0001
[1527] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando N-(2-metoxietilo)-5-nitro-piridina-2-amina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,35 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,63 - 8,49 (m, 2H), 8,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,03 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,20 -4,94 (m, 3H), 4,53 -4,41 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H29FN8O4: 537,2; encontrado: 537,3,
Ejemplo 544: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1528]
Figure imgf000307_0002
[1529] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535, comenzando con 1-fluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno y 1-(oxetano-3-ilo)piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,29 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 - 8,56 (m, 2H), 8,27 (s, 2H), 7,77 - 7,61 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,74 (m, 4H), 4,59 (m, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,60 (m, 7H), 3,32 (m, 4H), 3,22 - 3,03 (m, 4H), 2,09 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C34H38FN9O5: 672,3; encontrado: 672,4,
Ejemplo 545: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-(isomdoNn-5-Nammo)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1530]
Figure imgf000307_0003
[1531] Paso 1: Preparación de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo: 5-aminoisoindolin-2-carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,939 mmol) se disolvieron en metanol (6 ml) y se enfriaron a 0°C. Luego se añadió trietilamina (160 ml, 1,148 mmol), seguida de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (138 mg, 0,920 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo.
[1532] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidma-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan 2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (307 mg, 0,668 mmol) disuelto en DCM (7 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1300 ml, 16,99 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. Las capas estaban separadas. La capa orgánica se concentró para dar 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo.
[1533] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzomtrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (190 mg, 0,549 mmol) disuelto en dCM (5 ml) se trató con HATU (244 mg.
0,642 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (64 mg, 0,710 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (260 ml, 1,493 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna para dar 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4), 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo.
[1534] Paso 4: Preparación de 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidin-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo: 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo (65 mg, 0,187 mmol) se disolvió en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se desgasificó con argón. 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3), Luego se añadió 2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (76 mg, 0,182 mmol), seguido de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) diclorometano (14 mg, 0,017 mmol), y solución de carbonato sódico 2M (290 ml, 0,580 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna para dar 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo.
[1535] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-(isoindo) lm-5-ilammo)-1,3,5-triazm-2-ilo)benzomtrilo: 5-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)isoindolina-2-carboxilato de terc-butilo (31 mg, 0,051 mmol) disuelto en DCM (1 ml) se trató con ácido trifluoroacético (100 ml, 1,307 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y luego se concentró. El residuo se purificó por HPLC para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,50 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 4,51 (d, J = 23,2 Hz, 4H), 1,98 (s, 3H), 1,25 - 1,17 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H26FN7O3: 504,2; encontrado: 504,3,
Ejemplo 546: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-metoxiacetilo)piperidm-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1536]
Figure imgf000308_0001
[1537] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 2-metoxiacético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 -8,49 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,18-5,05 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,75 (m, 4H), 4,33 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,14 - 3,95 (m, 5H), 3,73 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,13 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,83 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4,
Ejemplo 547: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-metoxipropanofl)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1538]
Figure imgf000309_0001
[1539] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido (S)-2-metoxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,19 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,50 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,11 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,34 - 4,13 (m, 4H), 3,41 -3,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,09 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,22 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O4: 617,3; encontrado: 617,4,
Ejemplo 548: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-5-oxopirrolidina-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1540]
Figure imgf000309_0002
[1541] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido (S)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,13 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,57 - 8,43 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 14,8, 7,9 Hz, 4H), 6,99 (m, 2H), 5,05 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 4,70 (m, 4H), 4,36 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,68-3,51 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 2,33 - 2,24 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,72 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H36FN9O4: 642,3; encontrado: 642,4,
Ejemplo 549: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-(metilsulfonilo)acetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1542]
Figure imgf000309_0003
[1543] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando ácido 2(metilsulfonilo)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 810,19 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,63 - 8,49 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,05 (s, 2H), 5,13 (m, 3H), 4,98 (m, 1H), 4,76 (d, J = 6,2 Hz, 4H), 4,56 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,18-4,09 (m, 1H), 3,94 (m, 4H), 3,10 (d, J = 10,5 Hz, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,89 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C31H35FN8O5S: 651,2; encontrado: 651,4,
Ejemplo 550: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxiciclobutanocarbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1544]
Figure imgf000310_0001
[1545] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando ácido 3-hidroxicidobutancarboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,15 (d, J = 29,2 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 - 8,46 (m, 2H), 7,61 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 7,03 (m, 2H), 5,06 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 4,73 (m, 4H), 4,34 (m, 1H), 4,17 - 4,08 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,77 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H37FN8O4: 629,3; encontrado: 629,4,
Ejemplo 551: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-oxopirroNdma-3-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1546]
Figure imgf000310_0002
[1547] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 usando ácido 2-oxopirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 21,8 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 - 8,53 (m, 2H), 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,63 - 7,54 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,15 (m, 2H), 5,10 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,75 (m, 5H), 4,39 (m, 3H), 4,09 - 3,89 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,32 - 3,14 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,95 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O4: 642,3; encontrado: 642,7.
Ejemplo 552: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-5-oxopirrolidina-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1548]
Figure imgf000310_0003
[1549] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando ácido (R)-5-oxopirrolidina-3-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 2H), 7,68-7,54 (m, 4H), 7,04 (s, 2H), 5,10 (m, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,44 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,84 (m, 3H), 3,72 - 3,58 (m, 3H), 3,57 - 3,27 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,79 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H36FN9O4: 642,3; encontrado: 642,4,
Ejemplo 553: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxi-3-metNbutanofl)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1550]
Figure imgf000311_0001
[1551] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,18 (d, J = 22,1 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,58-8,52 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,05 (m, 2H), 5,16 (m, 3H), 4,99 (m, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,41 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,97 - 3,73 (m, 4H), 3,51 -3,27 (m, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,16 (s, 6 H), 1,11 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C33H39FN8O4: 631,3; encontrado: 631,4,
Ejemplo 554: 5-(4-((4-(1H-imidazol-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1552]
Figure imgf000311_0002
[1553] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535, comenzando con 4-(1H-imidazol-1 -ilo)anilina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,65 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (m, 3H), 7,64 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,51 - 4,42 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C27H25FN8O3: 529,2; encontrado: 529,3,
Ejemplo 555: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-morfolinofenilo))amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1554]
Figure imgf000311_0003
[1555] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,14 (d, J = 20,3 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,56 (m, 2H), 7,63 -7.58 (m, 3H), 6,97 (m, 2H), 5,09 (m, 2H), 4,97 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3.59 (m, 1H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,48-3,40 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 1,97 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30FN7O5: 564,2; encontrado: 564,3,
Ejemplo 556: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((2-fluoro-4-morfolinofenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1556]
Figure imgf000312_0001
[1557] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 comenzando con 4-(3-fluoro-4-nitrofenilo)morfolina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,79 (d, J = 27,4 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 5,08 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,39 (m, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 1,96 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H29F2N7O5: 582,2; encontrado: 582 ,3 ,
Ejemplo 557: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxi-3-metoxipropanoí)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1558]
Figure imgf000312_0002
[1559] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535 utilizando ácido 2-hidroxi-3-metoxipropanoico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,18 (d, J = 22,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 - 8,49 (m, 2H), 7,61 (m, 3H), 7,04 (s, 2H), 5,13 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,76 (m, 4H), 4,51 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,56 - 3,36 (m, 6 H), 1,98 (m, 2H), 1,85 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O5: 633,3; encontrado: 633,4,
Ejemplo 558: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetMo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1560]
Figure imgf000312_0003
[1561] Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (170 mg, 0,406 mmol) y 4-(2)-Ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (190 mg, 0,426 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con una solución de carbonato de sodio 2 M (0,82 ml, 1,62 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (47 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 20 minutos a 135°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C34H42FN8O5: 661,7; encontrado: 661,4.
[1562] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (52,3 mg, 0,08 mmol) se recogió en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,12 ml, 1,64 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C29H34FN8O3: 561,6; encontrado: 561,2.
[1563] Paso 3: Preparación de 2-(((3R,4S)-1-(2-cianoacetilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-((((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (40 mg, 0,071 mmol) y ácido 2-cianoacético (13,8%, 0,16 mmol) se recogieron en suspensión en diclorometano (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,17 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 47 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H35FN9O4: 628,7; encontrado: 628,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,24 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,29 (br, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,13 (m, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,52 (m, 2H), 4,35 (m, 1H), 4,17-3,95 (br, 3H), 3,84 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2H), 1,21 (s, 1H).
Ejemplo 559: 2-(((3R,4S)-1-(2-amino-1H-imidazol-5-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1564]
Figure imgf000313_0001
[1565] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-(54-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) y ácido 2-amino-1H-imidazol-5-carboxílico (23,95 mg, 0,19 mmol) se tomaron como suspensión en W,W-dimetilformamida (3 ml). La mezcla se trató sucesivamente con W,W-diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 72 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Otra porción de ácido 2-amino-1H-imidazol-5-carboxílico (10,7 mg, 0,08 mmol), W,W-diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato W-óxido (HATU, 68 mg, 0,18 mmoles) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) y por columna inversa (C-is) para dar el producto deseado como un sólido amarillo brillante. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H35FN11O3: 640,7; encontrado: 640,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,28 (s, 1H), 10,15 (m, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 5,10 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,13 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,96 (br, 2H), 1,43 (m, 1H), 1,21 (s, 2H), 0,82 (m, 1H).
Ejemplo 560: (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetMo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1566]
Figure imgf000314_0001
[1567] Paso 1: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)-1,3,5-triazin-2-amina (336 mg, 0,802 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (373 mg, 0,802 mmol) en 1,2-dimetoxietano (8 ml) se trató con una solución de carbonato sódico 2M (1,61 ml, 3,2 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (93 mg, 0,08 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas durante 15 minutos a 145°C. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C34H41F2N8O5: 679,7; encontrado: 679,8.
[1568] Paso 2: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((3-)metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato (110 mg, 0,162 mmol) se tomaron en diclorometano (2 ml) y se trataron con ácido trifluoroacético (0,248 ml, 3,24 mmol). Después de 40 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El aceite amarillo resultante se usó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C29H33F2N8O3579,6; encontrado: 579,3,
[1569] Paso 3: Preparación de (S)-2-((3,3-difluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4)-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (47 mg, 0,08 mmol) y ácido glicólico (12,3 mg, 0,16 mmol) se recogieron en suspensión en diclorometano (1 ml). La mezcla fue tratada sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,24 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno-nilo-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 46 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35F2N8O5: 637,7; encontrado: 637,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68-7,10 (br, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,48-4,80 (br, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,20-3,90 (br, 3H), 3,84-3,55 (br, 5H), 3,45 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,01 (m, 2H).
Ejemplo 561: 2-(((S)-3,3-difluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1570]
Figure imgf000314_0002
[1571] (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (47 mg, 0,08 mmol) y ácido L-láctico (14,6 mg, 0,16 mmol) se tomaron como suspensión en diclorometano (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,04 ml, 0,24 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 46 mg, 0,12 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37F2N8O5: 651,7; encontrado: 651,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,68-7,10 (br, 3H), 6,90 (m, 1H), 5,38 (br, 1H), 5,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,54 (m, 3H), 4,20-3,45 (br, 7H), 3,47 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 562: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxipropMofl)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1572]
Figure imgf000315_0001
[1573] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (40 mg, 0,071 mmol) y ácido 3-hidroxipropanoico (30% en agua, 42,85 mg, 0,14 mmol) se tomaron como suspensión en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla fue tratada sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,04 mL, 0,21 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 41 mg, 0,11 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. C32H38FN8O5: 633,7; encontrado: 633,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,26 (br, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,65 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,49-7,17 (br, 1H), 6,91 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,57 (m, 3H), 4,44 (m, 2H), 4,20-4,10 (br, 1H), 3,85 (m, 3H), 3,67 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,97 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,40 (m, 4H), 1,97 (m, 2H)), 1,23 (m, 2H), 0,86 (m, 1H).
Ejemplo 563: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-metiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1574]
Figure imgf000315_0002
[1575] Paso 1: Preparación de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-4-metiltiazol-5-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (165 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0°C, se añadió sal de HCl 4-metiltiazol-5-amina (187,09 mg, 1 mmol) en diclorometano (2 ml 2 ml de lavado), seguida de N,N-diisopropiletilamina (0,61 ml, 3,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CyHyClNsS: 228,7; encontrado: 228,0, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,94 (s, 1H), 8,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 2,31 (s, 3H).
[1576] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-metiltiazol-5)-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Una suspensión de N-(4-doro-1,3,5-triazin-2-ilo)-4-metiltiazol-5-amina (90 mg, 0,395 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxiacetilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (176 mg, 0,435 mmol) en 1,2-Dimetoxietano (2 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (2 ml, 4,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (38 mg, 0,033 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 1 h. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para C21H21FN7O3S: 470,5; encontrado: 470,1, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,78 (br, 1H), 8,86 (m, 2H), 8,64 (m, 2H), 8,10 (m, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,69 (m, 1H), 4,41-3,85 (br, 3H), 3,78-3,20 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 2,40 (m, 3H), 1,98 (m, 2H), 1,22 (m, 1H).
Ejemplo 564: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetMo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1577]
Figure imgf000316_0001
[1578] Paso 1: Preparación del 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1-metilo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (667 mg, 4,45 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0°C, 4-amino-1-metilo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (0,62 g, 4 Se añadió mmol) en diclorometano (5 ml 5 ml de lavado), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 2 h. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calc. para CgH-i0ClN6O2: 269,7; encontrado: 269,0,
[1579] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((3-(metoxicarbonilo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo) ami de (3R,4S)-tercbutilo - no)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: Una suspensión de metilo 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo))amino)-1-metilo-1H-pirazol-3-carboxilato (166 mg, 0,62 mmol) y (3R,4S) 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (279 mg, 0,63 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2M (2,4 ml, 4,8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (75 mg, 0,065 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30FN8O5: 553,6; encontrado: 553,2.
[1580] Paso 3: Preparación de metilo 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)-1-metilo-1H-pirazol-3-carboxilato: 4-(2-ciano-4-(4-((3-(metoxicarbonilo))-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (330 mg, 0,597 mmol) se recogió en diclorometano (12 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (1,2 mL, 15,68 mmol). Después de 30 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C21H22FN8O3: 453,4; encontrado: 453,2.
[1581] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetilo)-1-metilo-1H-pirazol) 4-(IL)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1-metilo-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (250 mg, 0,47 mmol) se disolvió en THF (7 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (solución 1 M en THF, 1,57 m, 1,57 mmol).
La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h y se controló con LCMS para completar. Luego, la mezcla se inactivó con 0,2 ml de H2O, 0,2 ml de NaOH 1N y 0,2 ml de agua secuencialmente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron pequeñas cantidades de sulfato de sodio y Celite y se filtraron. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H22FN8O2: 425,4; encontrado: 425,2.
[1582] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetilo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-(hidroximetilo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (52) mg, 0,12 mmol) y ácido L-láctico (22,1 mg, 0,24 mmol) se recogieron en suspensión en N,N-dimetilformamida (1,5 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,07 mL, 0,40 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piriridin-1-ilmetileno]metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 73 mg, 0,19 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O4: 497,5; encontrado: 497,2. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,59 (d, J = 20,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 8,62 (m, 2H), 8,06 (d, J = 29,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,12 (m, 4H), 4,49 (m, 4H), 4,29-3,90 (br, 1H), 3,85 (d, J = 16,5 Hz, 3H), 3,75-3,32 (br, 1H), 3,25 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 565: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetMo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1583]
Figure imgf000317_0001
[1584] Paso 1: Preparación del 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)-1-metilo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (665 mg, 4,43 mmol) en diclorometano (30 ml) a 0°C, 4-amino-1-metilo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (0,62 g, 4 mmol) en diclorometano (5 ml 5 ml de lavado) se añadió, seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,05 ml, 6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z):
[m H]+ calc. para CgH-i0ClN6O2: 269,7; encontrado: 269,1,
[1585] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((5-(metoxicarbonilo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo))amino)-1-metilo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (135 mg, 0,50 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (225 mg, 0,54 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2 M (2 mL, 4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,052 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C26H30FN8O5: 553,6; encontrado: 553,3.
[1586] Paso 3: Preparación de 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazina-2-ilo)amino)-1-metilo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo: 4-(2-ciano-4-(4-((5-(metoxicarbonilo))-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (100 mg, 0,181 mmol) se recogió en diclorometano (3 mL) y se trató con ácido trifluoroacético (0,35 mL, 4,58 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C21H22FN8O3453,4; encontrado: 453,3.
[1587] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetilo)-1-metilo-1-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2ilo)amino)-1-metilo-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (81,9 mg, 0,181 mmol) se disolvió en THF (2 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (solución 1 M en THF, 0,54 m, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. A continuación, la mezcla se inactivó con 0,2 ml de agua, 0,2 ml de NaOH 1N y 0,2 ml de agua de forma secuencial y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron pequeñas cantidades de sulfato de sodio y Celite y se filtraron. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H22FN8O2: 425,4; encontrado: 425,2. Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetilo))-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((5-(hidroximetilo)-1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (25,2 mg, 0,06 mmol) y ácido L-láctico (15 mg, 0,167 mmoles) se recogió en suspensión en N,N-dimetilformamida (0,5 ml). La mezcla fue tratada sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,03 mL, 0,18 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-oxido (HATU, 34 mg, 0,09 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O4: 497,5; encontrado: 497,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,76 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,60 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 5,12 (m, 4H), 4,56 (m, 4H), 4,17-3,93 (br, 1H), 3,84 (m, 3H), 3,70-3,45 (br, 1H), 3,26 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 566: 5-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1588]
Figure imgf000318_0001
[1589] Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (363 mg, 2,42 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0°C, 1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-amina, sal diHCl (412,5 mg, 2,24 mmol) se añadió, seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,34 ml, 7,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 60 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CaH^Cl^: 225,7; encontrado: 225,1.
[1590] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión 4-cloro-N-(1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina de metilo (112 mg, 0,50 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2)-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (4R,4S)-terc-butilo (234 mg, 0,525 mmol) en 1,2-dimetoxietano (5 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (1,99 ml, 3,98 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H30FN8O3: 509,6; encontrado: 509,4,
[1591] Paso 3: Preparación de 5-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (100 mg, 0,197 mmol) se recogió en diclorometano (2 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,38 ml, 4,97 mmol). Después de 60 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H22FN8O 409,4; encontrado: 409,3,
[1592] Paso 4: Preparación de 5-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (80,5 mg, 0,197 mmol) y ácido L-láctico (35,5 mg, 0,394 mmol) se recogieron en suspensión en W,A/-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,632 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATu , 112,4 mg, 0,296 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O3: 481,5; encontrado: 481,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,73 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 34,2 Hz, 1H), 8,57 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 5,13 (m, 3H), 4,55-3,90 (br, 3H), 3,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,70-3,40 (br, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,21 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,23 (m, 3H).
Ejemplo 567: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((1,5-dimetMo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1593]
Figure imgf000319_0001
[1594] 5-(4-((1,5-dimetilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (70 mg, 0,171 mmol) y ácido (R)-2,3-dihidroxipropanoico (36 mg, 0,34 mmol) se tomaron como suspensión en W,A/-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,10 ml, 0,574 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 97,8 mg, 0,257 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O4: 497,5; encontrado: 497,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 89,74 (d, J = 47,4 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 5,11 -3,90 (br, 5H), 3,74 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,70-3,35 (br, 2H), 3,25-3,00 (br, 1H), 2,40-2,20 (br, 1H), 2,21 (d), J = 12,3 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,23 (s, 1H).
Ejemplo 568: 5-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoíl)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1595]
Figure imgf000319_0002
[1596] Paso 1: Preparación de 4-cloro-N-(1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (330 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, 1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-amina (250,34 mg, 2 mmol) se añadió, seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,523 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 40 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido rojo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calculado para CgH12ClN6: 239,7; encontrado: 239,1.
[1597] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de 4-cloro-N-(1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)-1,3,5-triazin-2-amina (119 mg, 0,50 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-) de (3R,4S)-terc-butilo 1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (245,5 mg, 0,55 mmol) en 1,2-dimetoxietano (4 ml) se trató con una solución 2 M de carbonato de sodio (1,99 ml, 3,98 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (58 mg, 0,05 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H32FN8O3: 523,6; encontrado: 523,4,
[1598] Paso 3: Preparación de 5-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (256,5 mg, 0,49 mmol) se recogió en diclorometano (5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,8 ml, 10,5 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C21H24FN8O 423,5; encontrado: 423,3,
[1599] Paso 4: Preparación de 5-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1- ((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2- ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (85 mg, 0,2 mmol) y el ácido L-láctico (36,3 mg, 0,42 mmol) se recogió en suspensión en N,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,597 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 114,8 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 45 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C24H28FN8O3: 495,5; encontrado: 495,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 89,75 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,62 (m, 2H), 7,98 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,12-4,13 (br, 5H), 4,20-3,40 (br, 4H), 3,28 (m, 1H), 2,13 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,41 (m, 3H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 569: 5-(4-((1-etMo-3-metMo-1H-pirazol-4-No)ammo)-1,3,5-tnazm-2-No)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(2-hidroxidetilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1600]
Figure imgf000320_0001
[1601] 5-(4-((1-etilo-3-metilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (85 mg, 0,2 mmol) y ácido glicólico (30,6 mg, 0,4 mmol) fueron recogidos en suspensión en N,N-dimetilformamida (2 mL). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,104 ml, 0,597 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATU, 114,8 mg, 0,30 mmol). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C23H26FN8O3: 481,5; encontrado: 481,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 89,75 (d, J = 38,1 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,61 (m, 2H), 7,98 (d, J = 35,1 Hz, 1H), 7,64 (m, 1H), 5,13-4,25 (br, 3H), 4,15-3,40 (br, 6 H), 3,20 (br, 1H), 2,13 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,41 (m, 3H).
Ejemplo 570: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-metiltiazol-5)ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1602]
Figure imgf000321_0001
[1603] Paso 1: Preparación de N-(4-doro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-metiltiazol-5-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (333 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, se agregó 2-metiltiazol-5-amina (230 mg, 2,01 mmol), seguida de N,N-diisopropiletilamina (0,53 ml, 3,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para CyHyClNsS: 228,7; encontrado: 228,5.
[1604] Paso 2: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((2-metiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: una suspensión de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-metiltiazol-5-amina (228 mg, 1,0 mmol) y 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (460 mg, 1,1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10 ml) se trató con solución de carbonato de sodio 2M (3,8 ml, 7,6 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (115,7 mg, 0,1 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 45 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice), luego se invirtió la fase (C18) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H23FN7O3S: 484,5; encontrado: 484,6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 811,47 (br, 1H), 8,88 (m, 1H), 8,71 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,13 (m, 3H), 4,48-3,90 (br, 3H), 3,80­ 3,45 (br, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 1,99 (br, 2H), 1,22 (m, 3H).
Ejemplo 571: 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo
[1605]
Figure imgf000321_0002
[1606] Paso 1: Preparación N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2,4-dimetiltiazol-5-amina: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (0,825 mg, 5,5 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0°C, se añadió 2,4-dimetiltiazol-5-amina (0,64 g, 5 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (1,31 mL, 17,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice) para dar el producto deseado en forma de un sólido rojo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para CsHgClNsS: 242,7; encontrado: 242,3.
[1607] Paso 2: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: Una suspensión de N-(4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)-2,4-dimetiltiazol-5-amina (144 mg, 0,596 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (269,9 mg, 0,605 mmol) en 1,2-dimetoxietano (6 mL) se trató con solución de carbonato sódico 2M (1,2 mL, 2,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (72 mg, 0,062 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco.
LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C25H29FN7O3S: 526,6; encontrado: 526,3.
[1608] Paso 3: Preparación de 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: (3R,4S) 4-(2-ciano-4-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-ilo)amino)-terc-butilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (60 mg, 0,108 mmol) se recogió en diclorometano (1,5 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,175 ml, 2,29 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C20H21FN7OS 426,5; encontrado: 426,3.
[1609] Paso 4: Preparación de 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo: 5-(4-((2,4-dimetiltiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)-2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)benzonitrilo (40 mg, 0,094 mmol) y ácido L-láctico (18 mg, 0,2 mmol) fueron tomada como suspensión en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,052 mL, 0,3 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-óxido de hexofluorofosfato de N-metilmetanaminio (HATU, 57 mg, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C23H25FN7O3S: 498,6; encontrado: 498,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,59 (br, 1H), 8,81 (m, 1H), 8,59 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 5,12 (m, 3H), 4,47-3,50 (br, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,57 (m, 3H), 2,27 (m, 3H), 1,98 (br, 2H), 1,21 (m, 4H).
Ejemplo 572: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetilo)tiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1610]
Figure imgf000322_0001
[1611] Paso 1: Preparación del 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino) tiazol-4-carboxilato de etilo: En una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (330,5 mg, 2,2 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0°C, se agregó 5-aminotiazol-4-carboxilato de etilo (345 mg, 2 mmol), seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,523 ml), 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Luego se añadió más 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (300 mg, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de este tiempo, la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para CgHgClN5O2S: 286,7; encontrado: 286,1,
[1612] Paso 2: Preparación de 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-3-cianofenilo de etilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)tiazol-4-carboxilato: Una suspensión de 5-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)tiazol-4-carboxilato de etilo (308,6 mg, 1,08 mmol) y 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2)ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (495 mg, 1,1 mmol) en 1,2-dimetoxietano (11 ml) se trató con solución de carbonato sódico 2M (2,2 ml, 4,4 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (132 mg, 0,114 mmol). La mezcla se calentó a 125°C durante 40 minutos. La mezcla de reacción enfriada se inactivó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido amarillo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C26H29FN7O5S: 570,6; encontrado: 570,3.
[1613] Paso 3: Preparación de 4-(2-ciano-4-(4-((4-(hidroximetilo)tiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo: 5-((4-(4-(((3R,4S)-1-(terc-butoxicarbonilo)-3-fluoropiperidinaetilcarbonilo)-3)ilo)oxi)-3-cianofenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)tiazol-4-carboxilato (310 mg, 0,19 mmol) se disolvió en THF (8 ml) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota hidruro de aluminio y litio (solución 1 M en THF, 1,67 ml, 1,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos. Luego, la mezcla se inactivó con 0,3 ml de agua, 0,2 ml de NaOH 1N y 0,3 ml de agua de forma secuencial y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron pequeñas cantidades de sulfato de sodio y Celite y se filtraron. El filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía flash (gel de sílice) para dar el producto deseado como un sólido blanco. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C24H26FN7O4S: 528,6; encontrado: 528,3,
[1614] Paso 4: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetilo)tiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(hidroximetilo)tiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (50 mg, 0,095 mmol) se recogió en diclorometano (1 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (0,145 ml, 1,90 mmol). Después de 20 minutos, la mezcla se inactivó con bicarbonato sódico saturado (PH~8) y se extrajo con diclorometano tres veces. Los extractos combinados se lavaron una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El crudo se utilizó para el siguiente paso. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C19H19FN7O2S 428,5; encontrado: 428,2.
[1615] Paso 5: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetilo)tiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: Preparación de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(hidroximetilo)tiazol-5-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (30 mg, 0,07 mmol) y ácido L-láctico (17 mg, 0,189 mmol) se recogieron como suspensión en N,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla se trató sucesivamente con N,N-diisopropiletilamina (0,05 mL, 0,28 mmol) y N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridina-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminiohexafluorofosfato N-óxido (HATu , 54 mg, 0,142 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y luego se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido amarillo pálido. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C22H23FN7O4S: 500,5; encontrado: 500,3, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,71 (br, 1H), 8,87 (m, 4H), 7,68 (m, 1H), 5,11 (m, 4H), 4,70 (m, 2H), 4,43-3,90 (br, 3H), 3,51 (br, 1H), 3,15 (m, 1H), 1,99 (br, 2H), 1,21 (m, 3H).
Ejemplo 573: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)pipendma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1616]
Figure imgf000323_0001
[1617] Paso 1: (S)-1-(4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol: 1-(4-nitrofenilo)piperazina (1,0 g, 4,83 mmol) se cargó en un recipiente a presión de 20 ml y se suspendió en 5 ml de DMF y se añadió (S)-2-metiloxirano (5 ml, 71,4 mmol, 14,8 equivalentes) y la reacción se selló y se calentó a 100°C durante seis horas. La LCMS mostró una conversión completa y la reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de concentración en un evaporador rotatorio. El producto bruto se disolvió en metanol al 10%/diclorometano y se lavó con 1x100 ml de bicarbonato de sodio saturado, 1 x 100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El crudo se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se proyectó en un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-20%.(s)-1-(4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol se aisló como un jarabe incoloro, (977 mg, 76%).
[1618] Paso 2: (S)-1-(4-(4-aminofenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol: (S)-1-(4-(4-nitrofenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol (600 mg, 2,26 mmol) se disolvió en 100 ml de acetato de etilo 1:1 y etanol y a eso se agregaron 100 mg de paladio húmedo sobre carbono y luego se colocó en un recipiente Parr y se hidrogenó con 0,41 MPa (60 psi) presión de hidrógeno durante seis horas La LCMS mostró una reducción completa y el recipiente se retiró y la solución de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite® y luego se concentró en un evaporador rotatorio. La muestra se solidificó al vacío para producir(s)-1-(4-(4-aminofenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol en forma de un sólido cristalino amarillo claro (505 mg, 95%).
[1619] Paso 3: (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol: En un matraz de fondo redondo de 250 se cargó (S)-1-(4-(4-aminofenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol (300 mg, 1,27 mmol), 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (191 mg, 1,27 mmol) y carbonato de potasio (3,0 equiv., 3,82 mmol, 528 mg) y a eso se agregaron 5 ml de dimetilacetamida preenfriada a 0°C. Después de 15 min, la LCMS mostró que la reacción se había completado y se añadieron 100 ml de agua a la reacción y el producto bruto se extrajo en 100 ml de metanol al 5%/diclorometano. La muestra se lavó con 1x100 ml de bicarbonato de sodio saturado, 1 x 100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La solución cruda se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se calentó rápidamente en un sistema ISCO usando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-20%. El producto deseado (S)-1- (4-(4-((4-doro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol fue recuperado como un sólido amarillo claro (252 mg, 57%).
[1620] Paso 4: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo de (3R,4S)-terc-butilo))amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato: (S)-1-(4-(4-((4-cloro-1,3), 5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)piperazina-1-ilo)propano-2-ol (355 mg, 1,02 mmol), (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)feniloxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato (1,1equiv, 500 mg, 1,21 mmol) y tetrakis-trifenilfosfina-paladio[0] (0,1%, 118 mg) se añadieron a un matraz de fondo redondo y a eso se añadieron 20 ml de dimetoxietano y 10 ml de carbonato de sodio 2N y se dejó que la reacción transcurriera a 125°C durante 1 hora. La LCMS mostró que la reacción se había completado y, Después de enfriarse a temperatura ambiente, la solución bruta se transfirió a un embudo de decantación y a esto se agregaron 100 ml de agua y 100 ml de metanol al 10%/diclorometano. La muestra cruda se extrajo en la capa orgánica que luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio y se proyectó rápidamente en una ISCO utilizando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-25%. El producto deseado (3R,4S)-terc-butilo 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo) El amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato se obtuvo como una espuma blanquecina (440 mg, 68%).
[1621] Paso 5: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina) 1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 4-(2-ciano-4-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (82 mg, 0,13 mmoles) se disolvió en 9,0 ml de diclorometano y a eso se añadieron 1,0 ml de ácido trifluoroacético y la muestra se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La LCMS mostró una desprotección completa del grupo Boc y se eliminó todo el disolvente. El producto bruto se disolvió en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y se basó en el lavado lavando 2 x 100 ml de bicarbonato de sodio saturado, 1 x 100 ml de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La muestra se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se secó a alto vacío para producir el producto deseado 2- (((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido blanquecino (69 mg, 80%).
[1622] Paso 6 : 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1.3.5- triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,094 mmol) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a eso se le añadió ácido (S)-áctico (188uL de Solución 1M en dimetilformamida, 2equivs), 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio hexafluorofosfato de 3 oxidos (HATU, 2equivS, 0,188mmol, 71mg) y diisopropiletilamina (DIEA, 3equivS, 0,28mmol, 49uL) y se deja reaccionar a temperatura ambiente durante dos horas. La LCMS mostró que se completaron y se agregaron 100 ml de agua y 100 ml de metanol al 10 %/diclorometano y el crudo se extrajo en orgánico. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró en un evaporador rotatorio y se concentró rápidamente en un metanol/diclorometano ISCO al 0-25% produciendo el objetivo deseado 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-((S)-2-hidroxipropilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1.3.5- triazin-2-ilo)benzonitrilo como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,13 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 7,79 - 7,37 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,33 - 4,78 (m, 3H), 4,61 - 3,45 (m, 5H), 3,45 - 3,21 (m, 12H), 3,11 (bs, 4H), 2,53 (bs, 4H), 2,34 (m, 2H), 2,07 - 1,67 (m, 2H), 1,44 - 1,13 (m, 3H), 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H37FN8O4: 604,3; encontrado: 605,5,
Ejemplo 574: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((1-isopropMo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1623]
Figure imgf000324_0001
[1624] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-isopropilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (44 mg, 0,104 mmol, lequiv) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a eso se le añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3equivS, 0,312 mmol, 54 uL) y se le añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3equivS, 0,312 mmol, 54 uL) ácido (2equivS, 22mg, 0,208 mmol) y (1-[bis(dimetilo-amino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (HATU, 2equivS, 0,208 mmol, 79 mg) y se dejó que la reacción transcurriera durante dos horas. Después de ese tiempo, la LCMS mostró un consumo completo de la piperidina libre y la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de agua. El crudo se extrajo en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y luego se secó sobre sulfato de sodio. Luego se filtró la solución cruda, se concentró en un evaporador rotatorio y luego se destiló sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO utilizando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-30%. El deseado 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((1-isopropilo-1H-pirazol-4-ilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se recuperó como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,31 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,02 - 8,44 (m, 3H), 8,01 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,40 (m, 2H), 5,34 - 4,84 (m, 3H), 4,87 - 3,85 (m, 4H), 3,75-3,34 (m, 3H), 2,51 (bs, 2H), 2,00 (bs, 2H), 1,44 (m, 6 H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calc. para C24H27FN8O4: 510,2; encontrado: 511,2.
Ejemplo 575: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metMo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1625]
Figure imgf000325_0001
[1626] Paso 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo: 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (100 mg, 0,184 mmol, lequiv) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y se le añadió ácido racémico 2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carboxílico (2 unidades), 54 mg, 0,367 mmol), diisopropiletilamina (DIEA, 3equivS, 96uL, 0,551 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3 (hexafluorofosfato oxidado) (HATU, 2equivs, 140 mg, 0,367 mmol) y la reacción se dejó continuar durante dos horas. La LCMS mostró que la reacción se había completado y luego se agregaron 100 ml de agua para detener la reacción. El crudo se extrajo en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y luego se secó sobre sulfato de sodio. La solución cruda se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y luego se proyectó sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO usando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-15% produciendo 84 mg del cetal racémico (68%) como un sólido amarillo claro.
[1627] Paso 2: 2-(((3R,4S)-1-(2,2-dimetilo-1,3-dioxolano-4-carbonilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (84 mg, 0,125 mmol) se disolvió en 9,0 ml de diclorometano y se le añadió 1 ml de ácido trifluoroacético y se dejó reaccionar durante dos horas a temperatura ambiente. LCMS confirmó la desprotección completa del cetal y se eliminó todo el disolvente en un evaporador rotatorio.
[1628] El crudo se disolvió luego en metanol al 10%/diclorometano y se lavó con 100 ml de bicarbonato de sodio saturado y luego se secó sobre sulfato de sodio. La muestra se filtró, se concentró y se purificó en gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO utilizando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-30%. El diol racémico deseado 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4)-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (71 mg, 90%) se recuperó como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,81 - 7,34 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,36 - 4,65 (m, 4H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,47 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 4,05 (d, J = 59,3 Hz, 2H), 3,87 - 3,38 (m, 3H), 3,37 - 3,09 (m, 2H), 2,86 (bs, 4H), 2,50 - 2,34 (bs, 3H), 2,27 (bs, 4H), 1,99 (s, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+h ]+ calculado para C32H37FN8O5: 632,3; encontrado: 633,4.
[1628] Paso 3: El compuesto anterior del Paso 2. 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se disolvió en (metanol) y purificado en columna quiral (Chiralpak IC) usando un gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para el compuesto ttile como un sólido amarillo claro (isómero que se eluye más tarde) 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 8 10,20 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 - 7,30 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 - 4,85 (m, 3H), 4,80 - 4,22 (m, 5H), 4,08 (q, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,86 - 3,21 (m, 4H), 2,85 (bs, 4H), 2,42 (bs, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,98 (s, 2H). LCMS-EST (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O5: 632,3; encontrado: 633,0,
Ejemplo 576: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1629]
Figure imgf000326_0001
[1630] El compuesto del Ejemplo 575, 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metilo-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se disolvió en metanol y se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) utilizando un gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para producir el compuesto del título (primer en eluyente (R)-enantiómero) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 810,18 (d, J = 16,6 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,31 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,30 - 4,66 (m, 3H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,51 - 3,86 (m, 4H), 3,48 (p, J = 6,2, 5,6 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 22,3, 8,0 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 2,49 - 2,32 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,13 - 1,71 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H31FN8O5: 632,3; encontrado: 633,0,
Ejemplo 577: 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanofl)-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1631]
Figure imgf000326_0002
[1632] (S)-2-((3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (88 mg, 0,152 mmoles, lequiv) se disolvió en 5 ml de dimetilformamida y a eso se le añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3 inequívocos, 0,445 mmoles, 79 l), ácido (S)-2,3-dihidroxipropanoico (2equivs, 32 mg, 0,304 mmol) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-hexafluorofosfato de óxido) (HATU, 2equivs, 0,304 mmol, 116 mg) y la reacción se dejó continuar durante dos horas. Después de ese tiempo, la LCMS mostró un consumo completo de la piperidina libre y la reacción se detuvo mediante la adición de 100 ml de agua. El crudo se extrajo en 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y luego se secó sobre sulfato de sodio. La solución cruda se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y luego se desteló sobre gel de sílice empleando un sistema de purificación ISCO utilizando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-30%. El deseado 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoilo)-3,3-difluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se recuperó como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,24 (d, J = 23,5 Hz, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 56,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,57 - 5,06 (m, 2H), 4,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,67 - 3,98 (m, 6 H), 3,86 (s, 3H), 3,72 - 3,41 (m, 5H), 2,99 (s, 4H), 2,72 - 2,29 (m, 4H), 2,18 (s, 1H), 1,41 -1,09 (m, 1H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H36F2N8O6 666,3; encontrado: 667,2.\
Ejemplo 578: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1633]
Figure imgf000327_0001
[1634] Paso 1: 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se preparó siguiendo un procedimiento muy similar al del Ejemplo 575, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,21 (d, J = 24,2 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 - 8,48 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32 - 5,02 (m, 2H), 5,02 - 4,66 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 4,23 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,45 (m, 4H), 2,97 (bs, 4H), 2,40 (bs, 4H), 1,95 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C30H35FN8O4: 648,3; encontrado: 649,7.
[1635] Paso 2: La mezcla racémica se separó luego por cromatografía en columna quiral para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,22 (d, J = 24,6 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,70 - 8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 54,8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,36 - 4,86 (m, 3H), 4,81 - 4,22 (m, 7H), 4,22 - 3,68 (m, 3H), 3,68-3,35 (m, 3H), 3,31 (m, 2H), 2,97 (s, 4H), 2,40 (s, 4H), 1,94 (d, J = 25,2 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H37FN8O8: 648,3; encontrado: 649,5,
Ejemplo 579: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((3-metoxi-4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1636]
Figure imgf000327_0002
[1637] El compuesto racémico del Ejemplo 578 (paso 1) se disolvió en (metanol) y se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando un gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para producir el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSOCs) 810,22 (d, J = 23,3 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 -8,45 (m, 2H), 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 55,9 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,31 - 4,64 (m, 4H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,49 - 3,63 (m, 7H), 3,63 - 3,37 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,98 (s, 4H), 2,44 (d, J = 23,1 Hz, 4H), 1,94 (d, J = 25,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z):
[M+H]+ calculado para C32H37FN8O8: 648,3; encontrado: 649,5,
Ejemplo 580: 2-(((4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoNo)-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3)-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1638]
Figure imgf000327_0003
[1639] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 575, 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 810,15 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 7,78-7,39 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,37 (m, 1H), 5,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50-4,31 (m, 3H), 3,85 (m, 1H), 3,73 - 3,36 (m, 2H), 3,14 (s, 4H), 2,48-2,31 (bs, 4H), 2,13 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34F2N8O5636,3; encontrado: 637,0.
Ejemplo 581: 2-(((S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoNo)-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1640]
Figure imgf000328_0001
[1641] El Ejemplo 580 racémico se disolvió en (MeOH) y se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando un gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para producir el compuesto del azulejo (segundo isómero que eluye) como sólidos de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 810,16 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,68-8,44 (m, 2H), 7,82 - 7,43 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,32 (d, J = 35,4 Hz, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,41 (bs, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,71 - 3,37 (m, 3H), 3,15 (s, 4H), 2,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,22 (d, J = 31,7 Hz), 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H34F2N8O5: 636,3; encontrado: 637,0,
Ejemplo 582: 2-(((S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanofl)-3,3-difluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1642]
Figure imgf000328_0002
[1643] El Ejemplo 580 racémico se disolvió en (MeOH) y se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando un gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para producir el compuesto del azulejo (primer isómero que eluye) como sólidos de color amarillo claro 1H RMN (300°C). MHz, DMSO-d6) 810,16 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 7,79 -7,39 (m, 3H), 6,97 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,32 - 3,77 (m, 1H), 3,77 - 3,38 (m, 4H), 3,26 - 3,00 (m, 4H), 2,41 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,02 (d, J = 84,1 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H31F2N8O5: 636,3; encontrado: 637,0, Ejemplo 583: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoNo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxitilo)piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1644]
Figure imgf000329_0001
[1645] 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (50 mg, 0,096 mmol, lequiv) se cargó en un matraz de fondo redondo de 100 ml y luego se disolvió en 5 ml de dimetilformamida. A esa solución se le añadió diisopropiletilamina (DIEA, 3equivs, 50uL, 0,289 mmol), ácido (S)-lactico (2equivs, 193uL de una solución 1M en dimetilformamida) y (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1, Hexafluorofosfato de 3 oxido de 2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU, 2equivs, 223 mg, 0,193 mmol) y se deja reaccionar durante dos horas. LCMS confirmó la finalización de la reacción y luego se agregaron 100 ml de metanol al 10%/diclorometano y 100 ml de agua y la muestra cruda se extrajo en la capa orgánica. La capa orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se sometió a cromatografía flash en gel de sílice empleando un sistema ISCO y usando un gradiente de metanol/diclorometano al 0-25%. El 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoílo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(2-hidroxietilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo deseado (25 mg, 44%) se obtuvo como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 8 10,12 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 7,77 - 7,40 (m, 3H), 6,95 (s, 2H), 5,28-4,88 (m, 3H), 4,62 - 4,28 (m, 1H), 4,28-3,83 (m, 2H), 3,53 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,09 (d, J = 5,9 Hz, 4H), 2,56 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,43 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,14 - 1,63 (m, 2H), 1,20 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H35FN8O4: 590,3; encontrado: 590,8.
Ejemplo 584: 2-(((3R,4S)-1-((S)-2,3-dihidroxipropanoflo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1646]
Figure imgf000329_0002
[1647] 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo racémico se preparó de manera similar al Ejemplo 575 y luego se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para obtener el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 810,13 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 7,81 - 7,40 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,80 - 5,29 (m, 1H), 5,29 - 4,66 (m, 3H), 4,57 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 4,51 - 3,86 (m, 5H), 3,87 - 3,35 (m, 3H), 3,14 (s, 4H), 2,50 - 2,30 (m, 4H), 1,99 (s, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O5: 618,3; encontrado: 619,3.
Ejemplo 585: 2-(((3R,4S)-1-((R)-2,3-dihidroxipropanoílo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1648]
Figure imgf000330_0001
[1649] 2-(((3R,4S)-1-(2,3-dihidroxipropanoilo)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazin-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo racémico se preparó de manera similar al Ejemplo 575 y luego se purificó en una columna quiral (Chiralpak IC) usando gradiente (MTBE: MeOH, 90:10) para obtener el compuesto del título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 810,13 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,78-7,37 (m, 3H), 6,96 (s, 2H), 5,33 - 4,64 (m, 4H), 4,56 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,50 - 3,83 (m, 4H), 3,82 - 3,35 (m, 4H), 3,26 - 3,02 (m, 4H), 2,50 -2,29 (m, 4H), 2,17 -1,70 (m, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O5: 618,3; encontrado: 619,3, Ejemplo 586: 2-(((3R,4S)-1-(2-cianopropanofl)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1 -ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1650]
Figure imgf000330_0002
[1651] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (35 mg, 0,07 mmol) en DMF (1,0 ml) se añadió ácido 2-cianopropanoico (13 mgs, 0,13 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) y DIPEA (0,02 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporó a presión reducida y se purificó mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el compuesto del título. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C32H34FN9O3: 612,3; encontrado: 612,3,
Ejemplo 587: 2-(((3R,4S)-1-(1-cianocidopropanocarbomlo)-3-fluoropiperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1652]
Figure imgf000330_0003
[1653] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H34FN9O3: 624,2; encontrado: 624,3,
Ejemplo 588: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1654]
Figure imgf000331_0001
[1655] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4: 644,3; encontrado: 644,1,
Ejemplo 589: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((2S,4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1656]
Figure imgf000331_0002
[1657] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 586. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C33H38FN9O4: 644,3; encontrado: 644,1,
Ejemplo 590: 3-(((S)-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)pirrolidina-3-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo))piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1658]
Figure imgf000331_0003
[1659] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 134 usando 3-(hidroximetilo)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C31H36N8O4: 585,4; encontrado: 585,2.
Ejemplo 591: (S)-3-((1-(2-hidroxiacetilo)pirrolidina-3-ilo)metoxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1660]
Figure imgf000332_0001
[1661] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 134, usando 3-(hidroximetilo)pirrolidina-l-carboxilato de (S)-terc-butilo y en lugar de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo y usando ácido glicólico en lugar de ácido (S)-2-hidroxipropanoico. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calculado para C30H34N8O4: 571,3; encontrado: 571,1.
[1662] Ejemplos 592-610: Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento general que se describe a continuación: Una solución del correspondiente alcohol (3 equiv.) en THF (3 ml) se agitó en un baño de agua con hielo bajo una atmósfera de argón. Se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M, 3 equiv.) en una sola porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, y luego 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetan-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo se añadió (1 equiv.). La mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la mezcla se evaporó a presión reducida. Los sólidos se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir el producto final.
Figure imgf000332_0002
(continúa)
Figure imgf000333_0001
(continúa)
Figure imgf000334_0001
(continúa)
Figure imgf000335_0002
Ejemplo 611: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(piridina-3-ilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1663]
Figure imgf000335_0001
[1664] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 480 usando 3-bromopiridina. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calcd. para C33H34FN9O2 Masa exacta: 608,3 encontrada: 608,3.
Ejemplo 612: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metNo-1,2,4-oxadiazol-5-carbomlo)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1665]
Figure imgf000336_0001
[1666] El compuesto del título se preparó siguiendo un procedimiento similar informado en el Ejemplo 461 usando ácido 3-metilo-1,2,4-oxadiazol-5-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,10 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,66 - 8,45 (m, 2H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 2H), 6,99-6,92 (m, 2H), 5,32-5,15 (m, 2H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,13 - 3,69 (m, 1H), 3,65 - 3,38 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 4H), 2,44 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,40 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,04 (ddd, J = 55,6, 30,8, 12,6 Hz, 2H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H33FN10O4 Masa exacta: 641,3 encontrado: 641,3
Ejemplo 613: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidma-4-No)ammo)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1667]
Figure imgf000336_0002
[1668] Una solución de un 2-fluoro-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (500 mg, 1,16 mmol), DIPEA (0,26 gr, 2,3 mmol) en DMSO se agitó en un bloque de calentamiento a 120°C durante 24 h. Después de que la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y los sólidos formados se filtraron, se lavaron con éter dietílico para dar 4-((2-ciano-4-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenilo)amino)-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo.
[1669] El material aceitoso del paso anterior se disolvió con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para producir 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)amino)-5-(4-((4-(4-(4-(oxetano)-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo.
[1670] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (30 mg, 0,05 mmol), ácido (S)-2-hidroxipropanoico (5 mg, 0,05 mmol), hAt U (43). mgs, 0,11 mmol) en DMF (3 ml) se añadió TEA (23 mg, 0,23 mmol) en 100 ml de rbf. Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y el producto deseado se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida hasta sequedad. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para obtener 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-propanoilo)piperidina-4-ilo)amino)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESl+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H36FN9O3: 602,3; encontrado: 602,3
Ejemplo 614: 2-{{{3R,4S)-3-fluoro-1-(3-hidroxiazetidina-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-{4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1671]
Figure imgf000337_0001
[1672] A una solución de 2-(((3R,4S)-3-fluoropiperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (190 mg, 0,36 mmol), ácido 1-(terc-butoxicarbonilo)-3-hidroxiacetidina-3-carboxílico (86 mg, 0,39) mmol), HATU (204 mg, 0,54 mmol) en 4 ml de DMF, se añadió TEA (54 mg, 0,54 mmol). Esta mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua para inducir la precipitación. Los sólidos se filtraron para obtener 3-((3R,4S)-4-(2-ciano-4-(4-((4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)fenoxi)-3-fluoropiperidina-1-carbonilo)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butilo.
[1673] Los sólidos del paso anterior se disolvieron con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-(3-hidroxicazididina-3-carbonilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H36FN9O4: 630,3; encontrado: 630,3
Ejemplo 615: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidina-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1674]
Figure imgf000337_0002
[1675] A una solución de N-Boc-pirrolidina (500 mg, 2,9 mmol) y (-)-esparteína (684 mg, 2,9 mmol) en MTBE (12 ml) a -78°C se añadió s-BuLi (1,4M) en ciclohexano, 1,2 ml, 2,9 mmol) gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de - 68°C. La solución resultante se envejeció durante 3 horas a -74°C. Se añadió gota a gota una solución de ZnCl2 (1,9 M en éter, 238 mg, 1,75 mmol) a la mezcla de reacción con agitación rápida manteniendo la temperatura por debajo de -68°C. La suspensión ligera resultante se envejeció a -74°C durante 30 minutos y luego se calentó a 20°C. La solución homogénea resultante se envejeció durante 30 minutos a 20°C y luego se cargó con bromuro de arilo (416 mg, 2,4 mmol) seguido de Pf(OAc)2 (12 mg, 0,12 mmol) y *Bu2P-HBF4 (29 mg, 0,14 mmol) en una porción. La mezcla se envejeció durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró sobre celite y se lavó con MTBE. El filtrado se lavó con una solución de 1 M HCl y luego dos veces con agua. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 2-(4-aminofenilo)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1676] A una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (228 mg, 1,5 mmol) en DMF a 0°C (enjuagada con argón) se le añadió una solución de 2-(4-aminofenilo)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (400 mg, 1,5 mmol) en DMF durante 15 minutos y se agitó en un baño de hielo durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a sequedad para producir 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1677] A una mezcla 2-(4-((4-cloro-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (455 mg, 1,2 mmol), 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (556 mg, 1,3 mmol), Pd(dppf)ChCH2Cl2 (111 mg, 0,15 mmol) y carbonato de potasio (334 mg, 2,4 mmol) en una atmósfera de argón se añadió una mezcla de solventes gaseados (1,4-dioxano y agua 2:1). La mezcla se calentó bajo atmósfera de argón a 104°C durante 60 minutos en un bloque de calentamiento. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió agua y el producto se extrajo con dCm . La capa orgánica se secó sobre Mg2SO4 y se evaporó a sequedad para producir 2-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropiloilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)pirrolidina-1 -carboxilato de (R)-terc-butilo.
[1678] 2-(4-((4-(3-ciano-4-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)fenilo)-1,3,5-triazin-2-ilo)amino)fenilo)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo se disolvió con DCM y TFA. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y los sólidos se suspendieron en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajeron con DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para dar -2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidina-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 89,31 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 5,38-4,92 (m, 3H), 4,61-4,29 (m, 3H), 4,23 - 3,84 (m, 2H), 3,12-3,22 (m, 1H), 2,42-2,29 (m, 2H), 2,15-1,76 (m, 6 H), 1,19 (dd, J = 6 ,6 , 3,7 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C28H30FN7O3: 532,3; encontrado: 532,3
Ejemplo 616: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanofl)piperidma-4-No)oxi)-5-(4-((4-((R)-1-(oxetano-3-ilo)pirrolidina-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1679]
Figure imgf000338_0001
[1680] A una mezcla de 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoí)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-pirrolidina-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo (30 mg, 0,05 mmol), cloruro de zinc (10 mg, 0,07 mmol), oxetano-3-ona (40 mg, 0,05 mmol) en metanol se añadió NaBH3CN (9 mg, 0,07 mmol). La mezcla se agitó a 75°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con IN HCl en agua y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La fase orgánica se recogió, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Los sólidos se redisolvieron en acetonitrilo y se purificaron mediante HPLC preparativa (acetonitrilo al 5-65% en agua, tampón de ácido trifluoroacético al 0,1%) para producir 2-(((3R,4S)-3-flúor-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-1-(oxetano-3-ilo)pirrolidina-2-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 810,51 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 2H), 7,59 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 2H), 4,99 (d, J = 50,4 Hz, 3H), 4,74 - 4,49 (m, 3H), 4,45­ 4,22 (m, 4H), 4,16 - 3,78 (m, 3H), 3,22-3,10 (m, 3H), 2,42-2,05 (m, 6 H), 1,14 (dd, J = 6 ,6 , 3,9 Hz, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H34FN7O4: 588,3; encontrado: 588,3,
Ejemplo 617: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((R)-2-hidroxi-3-metoxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1681]
Figure imgf000339_0001
[1682] El compuesto del título se separó del Ejemplo 557 mediante HPLC quiral. LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O5: 633,3; encontrado: 633,4.
Ejemplo 618: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxi-3-metoxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-(4-(oxetano-3-ilo)piperazina-1-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1683]
Figure imgf000339_0002
[1684] El compuesto del título se separó del Ejemplo 557 mediante HPLC quiral. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 10,08 (d, J = 24,5 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,49 (m, 3H), 7,56 (m, 3H), 6,91 (m, 3H), 5,26 (m, 1H), 5,04 (m, 3H), 4,41 (m, 4H), 3,91 (m, 2H), 3,42 (m, 6 H), 3,07 (m, 6 H), 2,35 (m, 4H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C32H37FN8O5: 633,3; encontrado: 633,4,
Ejemplo 619: 2-(((3R,4S)-3-fluoro-1-((S)-2-hidroxipropanoilo)piperidina-4-ilo)oxi)-5-(4-((4-((R)-hexahidropirazino[2,1-c][1,4]oxazina-8 (1H)-ilo)fenilo)amino)-1,3,5-triazin-2-ilo)benzonitrilo
[1685]
Figure imgf000339_0003
[1686] El compuesto del título se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 535, comenzando con (R)-octahidropirazin-no[2,1-c][1,4]oxazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (d, J = 24,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,64­ 8,47 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,03 (s, 2H), 5,12 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 4,47 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 2H), 4,39 (m, 2H), 4,23 - 4,12 (m, 2H), 4,05 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,59 - 3,12 (m, 6 H), 2,99 (m, 1H), 1,97 (s, 2H), 1,19 (m, 3H). LCMS-ESI+ (m/z): [M+H]+ calc. para C31H35FN8O4: 603,3; encontrado: 603,4,
Ensayos biológicos:
TBK1 y IKKe:
[1687] La actividad enzimática de IKKe y TBK1 se midió utilizando un ensayo homogéneo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (TR-FRET) con resolución en el tiempo que monitorea la fosforilación dependiente de enzimas de un sustrato peptídico de serina/treinina biotinilado. Un aumento en la cantidad de péptidos fosforilados da como resultado un aumento en la señal TR-FRET. TBK1 e IKKe se expresaron y se purificaron como proteínas recombinantes de longitud completa. Los reactivos de detección para el ensayo se adquirieron de Cisbio. Las enzimas TBK1 e IKKe se analizaron en condiciones de velocidad inicial en presencia de ATP Km 2X (40-80 mM) y péptido 1 pM, hepes (pH 7), ortovanadato 0,1 mM, NaN al 0,02%, BSA al 0,01%, BSA 10 mM, MgCl210,01, % (v/v) tritonX, ditiotreitol 1 mM, DMSO al 0,5% (v/v) en las siguientes concentraciones para cada enzima: TBK1 a 2,5 nM e IKKe a 0,3 nM. Después de un tiempo de reacción de ensayo de 240 minutos a 25°C, las reacciones se terminaron con EDTA.
[1688] La cantidad de péptido fosforilado se determinó mediante la adición de estreptavidina XL665 125 nM y anticuerpo monoclonal anti-fosfo en criptato europio marcado 384 y la señal TR-FRET resultante se registraron en un lector de placas Envision (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; retraso de 100 ps y ventana de lectura de 200 ps). Los datos se normalizaron en función de los controles positivo (1mM estaurosporina) y negativo (DMSO) y los valores de Cl 50 calculados a partir del ajuste de las curvas de dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de CI50 representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro de 3 veces la media informada.
hJAK2:
[1689] La actividad enzimática de hJAK2 se midió utilizando un ensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (TR-FRET) con resolución homogénea de LANCE® que controla la fosforilación dependiente de enzimas de un sustrato peptídico de serina/treinina biotinilado (PTK). Un aumento en la cantidad de péptidos fosforilados da como resultado un aumento en la señal TR-FRET. hJAK2 se expresó y se purificó como proteínas recombinantes de longitud completa. Los reactivos de detección para el ensayo se adquirieron de PerkinElmer. La enzima hJAK2 se analizó en condiciones de velocidad inicial en presencia de ATP Km 2x (30 mM) y péptido 1 pM, Tris-Cl 50 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, ditiotreitol 1 mM, bSa al 0,01%, 0,05% (v/v)) DMSO a la siguiente concentración de enzima: hJAK2 a 0,3 nM. Después de un tiempo de reacción de ensayo de 40 minutos a 25°C, las reacciones se terminaron con EDTA y el tampón de detección LANCE.
[1690] La cantidad de péptido fosforilado se determinó mediante la adición de 20 nM de SA-APC y 1 nM de anticuerpo monoclonal anti-fosfo-PTK PY66 marcado con criptato de europio y la señal TR-FRET resultante se registró en un lector de placas Envision (Ex: 340 nm; Em: 615/665 nm; retraso de 100 ps y ventana de lectura de 200 ms). Los datos se normalizaron en función de los controles positivo (1pM de estaurosporina) y negativo (DMSO) y los valores de CI50 calculados a partir de la adaptación de las curvas de dosis-respuesta a una ecuación de cuatro parámetros. Todos los valores de CI50 representan valores medios geométricos de un mínimo de cuatro determinaciones. Estos ensayos generalmente produjeron resultados dentro de 3 veces la media informada.
Resultados:
[1691] La Tabla 1 a continuación representa los valores de IKKe-CI50 (nM), TBK1-CI50 (nM) y JAK2 (nM) para los compuestos descritos en el presente documento.
Tabla 1
Figure imgf000341_0001
(continúa)
Figure imgf000342_0001
(continúa)
|
Figure imgf000343_0001
Ċ
(continúa)
Figure imgf000344_0001
(continúa)
Figure imgf000345_0001
(continúa)
Figure imgf000346_0001
(continúa)
Figure imgf000347_0001
(continúa)
Figure imgf000348_0001
(continúa)
Figure imgf000349_0001
(continúa)
Figure imgf000350_0001
(continúa)
Figure imgf000351_0001
(continúa)
Figure imgf000352_0001
(continúa)
Figure imgf000353_0001
(continúa)
Figure imgf000354_0001
(continúa)
Figure imgf000355_0001
(continúa)
Figure imgf000356_0001
(continúa)
Figure imgf000357_0001
(continúa)
Figure imgf000358_0001
(continúa)
Figure imgf000359_0001
(continúa)
Figure imgf000360_0001
(continúa)
Figure imgf000361_0001
(continúa)
Figure imgf000362_0001
(continúa)
Figure imgf000363_0001
(continúa)
Figure imgf000364_0001
(continúa)
Figure imgf000365_0001
(continúa)
Figure imgf000366_0001
(continúa)
Figure imgf000367_0001
(continúa)
Figure imgf000368_0001
(continúa)
Figure imgf000369_0001
(continúa)
Figure imgf000370_0001
(continúa)
Figure imgf000371_0001
(continúa)
Figure imgf000372_0001
Ċ
(continúa)
Figure imgf000373_0001
(continúa)
Figure imgf000374_0001
(continúa)
Figure imgf000375_0001
(continúa)
Figure imgf000376_0001
(continúa)
Figure imgf000377_0001
(continúa)
Figure imgf000378_0001
(continúa)
Figure imgf000379_0001
(continúa)
Figure imgf000380_0001
(continúa)
Figure imgf000381_0001
(continúa)
1
Figure imgf000382_0001
Ċ
(continúa)
Figure imgf000383_0001
(continúa)
Figure imgf000384_0001
(continúa)
Figure imgf000385_0001
Ċ
(continúa)
Figure imgf000386_0001
(continúa)
Figure imgf000387_0001
(continúa)
Figure imgf000388_0001
(continúa)
Figure imgf000389_0001
(continúa)
Figure imgf000390_0001
(continúa)
Figure imgf000391_0001
(continúa)
Figure imgf000392_0001
(continúa)
Figure imgf000393_0001
(continúa)
Figure imgf000394_0001
(continúa)
-1-(2 --1-(2-
Figure imgf000395_0001
(continúa)
Figure imgf000396_0001
(continúa)
Figure imgf000397_0001
(continúa)
Figure imgf000398_0001
(continúa)
Figure imgf000399_0001
(continúa)
Figure imgf000400_0001
(continúa)
Figure imgf000401_0001
(continúa)
c lro -
Figure imgf000402_0001
(continúa)
Figure imgf000403_0001
(continúa)
Figure imgf000404_0001
(continúa)
Figure imgf000405_0001
(continúa)
Figure imgf000406_0001
(continúa)
Figure imgf000407_0001
(continúa)
Figure imgf000408_0001
(continúa)
Figure imgf000409_0001
(continúa)
Figure imgf000410_0001
(continúa)
Figure imgf000411_0001
(continúa)
Figure imgf000412_0001
(continúa)
Figure imgf000413_0001
(continúa)
o -1 H-
Figure imgf000414_0001
(continúa)
-
-
Figure imgf000415_0001
(continúa)
Figure imgf000416_0001
Ċ
(continúa)
Figure imgf000417_0001
(continúa)
Figure imgf000418_0001
(continúa)
Figure imgf000419_0001
(continúa)
Figure imgf000420_0001
(continúa)
1-f2-
Figure imgf000421_0001
(continúa)
Figure imgf000422_0001
Ċ
(continúa)
Figure imgf000423_0001
(continúa)
Figure imgf000424_0001
(continúa)
Figure imgf000425_0001
(continúa)
Figure imgf000426_0001
(continúa)
Figure imgf000427_0001
(continúa)
Figure imgf000428_0001
(continúa)
Figure imgf000429_0001
(continúa)
Figure imgf000430_0001
(continúa)
Figure imgf000431_0001
(continúa)
Figure imgf000432_0001
(continúa)
| 1
Figure imgf000433_0001
| (continúa)
Figure imgf000434_0001
(continúa)
Figure imgf000435_0001
(continúa)
Figure imgf000436_0001
(continúa)
Figure imgf000437_0001
(continúa)
Figure imgf000438_0001
(continúa)
Figure imgf000439_0001
(continúa)
Figure imgf000440_0001
(continúa)
Figure imgf000441_0001
(continúa)
Figure imgf000442_0001
(continúa)
Figure imgf000443_0001
(continúa)
Figure imgf000444_0001
(continúa)
Figure imgf000445_0001
(continúa)
Figure imgf000446_0001
(continúa)
Figure imgf000447_0001
(continúa)
Figure imgf000448_0001
(continúa)
Figure imgf000449_0001
(continúa)
Figure imgf000450_0001
(continúa)
Figure imgf000451_0001
(continúa)
Figure imgf000452_0001
(continúa)
ino)-
Figure imgf000453_0001
(continúa)
Figure imgf000454_0001
(continúa)
Figure imgf000455_0001
(continúa)
Figure imgf000456_0001
(continúa)
Figure imgf000457_0001
(continúa)
Figure imgf000458_0001
(continúa)
Figure imgf000459_0001
(continúa)
Figure imgf000460_0001
(continúa)
Figure imgf000461_0001
(continúa)
Figure imgf000462_0001
(continúa)
Figure imgf000463_0001
(continúa)
Figure imgf000464_0001
(continúa)
Figure imgf000465_0001
(continúa)
Figure imgf000466_0001
(continúa)
Figure imgf000467_0001
(continúa)
1
Figure imgf000468_0001
(continúa)
Figure imgf000469_0001
(continúa)
Figure imgf000470_0001
(continúa)
din-
Figure imgf000471_0001
(continúa)
Figure imgf000472_0001
(continúa)
Figure imgf000473_0001
(continúa)
Figure imgf000474_0001
(continúa)
Figure imgf000475_0001
[1692] Si bien la descripción anterior describe realizaciones y aspectos específicos, los expertos en la técnica apreciarán que se pueden desarrollar varias modificaciones y alternativas. Por consiguiente, las realizaciones y los aspectos particulares descritos anteriormente pretenden ser solo ilustrativos, y no limitan el alcance de la invención, que se debe dar a la totalidad de las reivindicaciones anexas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I):
Figure imgf000476_0001
en donde:
A es arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros;
X1 es CR1 o N;
R1 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -CN y -ORa;
R2 se selecciona del grupo que consiste en H, hidroxilo, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)o-2RC, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb,
arilo C6-10, cicloalquilo C3.1Ü, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros y -O-R5, en donde cada alquilo C1-6, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-1Ü, heteroarilo de 5 de 10 miembros y el heterociclilo de 3 a 12 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cinco grupos R2Ü;
o R1 y R2 se toman juntos para formar un arilo C6 fusionado, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C5-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R2Ü;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)o-2RC, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2F, -S(o)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2, -ORa, arilo C6-1Ü, cicloalquilo C3-1Ü, heteroarilo de 5-10 miembros y heterociclilo de 3-12 miembros, en donde cada alquilo C1-6, C1-6 heteroalquilo, C6-10 arilo, cicloalquilo C3-1Ü, 5-1Ü miembros heteroarilo y 3-12 miembros heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R2Ü;
cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, haloalquilo C1.6, hidroxialquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-1Ü, heteroarilo de 5-10 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros, -NRaRb, halógeno, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRARB, -OC(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)o-2RC, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, -NO2 y -ORa, en donde cada alquilo
C1-6, heteroalquilo C1.6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-1Ü, heteroarilo 5-10 miembros y heterociclilo 3-12 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
o R3 y un R4 se toman juntos para formar un arilo C6 fusionado, heteroarilo de 5-6 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros o cicloalquilo C5-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
R5 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, heteroarilo 5-10 miembros, cicloalquilo C3-10 o heterociclilo 3-12 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R20;
n es 0-2;
cada R20 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, halógeno, oxo, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(O)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)o-2Ra, -S(O)(Rc)=NRb, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -dos grupos R20 se pueden unir para formar un C3-10 fusionado, espiro o con puente cicloalquilo o heterociclilo de
3-12 miembros; en donde cada alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros está opcionalmente sustituido con uno a cinco halógenos, alquilo C1-6, alquilo C1-6, 6 heteroalquilo, haloalquilo C1.6, oxo, imino, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -OC(o)NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -S(O)o-2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb, -N3, -CN, o -NO2;
cada R21 es independientemente alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1.6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1.6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -COOH, -C(O)C1-6 alquilo, -C(O)OC1-6 alquilo, o halógeno;
cada Ra y cada Rb son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco R21; o Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un heterociclilo de 3-12 miembros opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos R21; y
cada Rc es independientemente alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo 3-12 miembros, arilo C6-10 o heteroarilo 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno
a cinco R21;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene
(i) la siguiente fórmula (Ia):
Figure imgf000477_0001
en donde X2 es N o CR4,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(ii) la siguiente fórmula (Ib):
Figure imgf000477_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
(iii) la siguiente fórmula (Ic):
Figure imgf000477_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que (a) X1 es CR1, en donde R1 es preferiblemente H;
(b) X1 es N;
(c) X2 es CR4; o
(d) X2 es N.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es un heteroarilo o fenilo de 5-6 miembros.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R3 comprende un grupo piperazinilo, en donde el grupo piperazinilo está preferiblemente sustituido con oxetanilo, más preferiblemente R3 es:
Figure imgf000478_0001
en donde:
m es 0-2, preferiblemente 0; y
R20' es H, CN, oxo, CONRaxRbx, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-6; en donde Rax y Rbx son independientemente H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo 3-12 miembros, arilo C6-10, o heteroarilo 5-10 miembros, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.6), -C(O)N(alquilo C ^ , -COOH, -C(O)alquilo C1.6, -C(O)OC1-6 alquilo, y halógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
Figure imgf000478_0002
en la Fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000478_0003
Figure imgf000479_0001
Figure imgf000480_0001
Figure imgf000481_0001
Figure imgf000482_0001
Figure imgf000483_0001
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R3 no es H; o R4 es H.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
(I) R2 es -NRaRb, en donde Ra y Rb se unen preferiblemente con los átomos a los que están unidos para formar un heterociclilo de 3-12 miembros que está opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, CN o amino;
(II) R2 es -O-R5, en donde R5 se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxetanilmetilo, 1-(oxetano-3-ilo)pirrolidinilo, oxo-propanilnitrilo-pirrolinilo y piperidinilo, más preferiblemente R5 es tetrahidropiranilo no sustituido; o
(III) R2 se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000483_0002
Figure imgf000484_0001
Figure imgf000485_0001
Figure imgf000486_0001
Figure imgf000487_0001
Figure imgf000488_0001
Figure imgf000489_0001
Figure imgf000490_0001
9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2 es N-pirrolidiniloxi o N-piperidiniloxi sustituido con
alcoxicarbonilo C1-6, hidroxilo, alquilcarbonilo C1-6,
heterociclilo hidroxilo de 3-6 miembros, heterociclilo halo de 3-6 miembros,
ciano C1-6 alquilcarbonilo o cicloalquilo C3-6-alcoxi C1.6.
10. El compuesto de la reivindicación 2 (iii), 8 (II), o 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo R5 está sustituido con uno o dos grupos flúor.
11. El compuesto de la reivindicación 2 (iii) u 8 (II), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que (A) R5 es:
j yrvd s
Figure imgf000490_0002
en donde
Xa es un enlace o C(Rx)(Ry), en donde Rx y Ry se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y metilo, preferiblemente Xa es CH2;
Xb y Xc se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo y metilo, preferiblemente Xb es flúor; Xd se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heteroalquilo C1-6, heterociclilo de 3-12 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a cinco grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, hidroxilo, alcoxi C1-6, amino, -CN, -C(O)H, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1.6), -C(O)N(alquilo C1-6)2, -COOH, -C(O)alquilo C1.6, -C(O)alquilo C1.6, y halógeno, en donde Xd es preferiblemente alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo; o
(B) R5 está sustituido con un grupo R20 seleccionado del grupo que consiste en alcoxicarbonilo C1-6, hidroxilo alquilcarbonilo C1-6, ciano alquilcarbonilo C1.6 y cicloalquilo C1-6-alcoxi C1.6.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de los reivindicaciones 1-11, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en terapia.
14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, para uso en un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de TBK1, como el cáncer; un método para tratar a un sujeto que tiene una enfermedad o afección que responde a la inhibición de IKKe; un método para tratar a un sujeto que padece un cáncer mutante o dependiente de RAS, como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas, la AML o el melanoma; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer de mama u ovario; un método para tratar a un sujeto que padece cáncer resistente a las terapias dirigidas contra HER2 y EGFR; un método para tratar a un sujeto que padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide (Ar ), enfermedad inflamatoria del intestino (Eli), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lupus eritematoso sistémico (LES), polimositis, esclerosis sistémica, diabetes tipo 2, obesidad y esteatosis hepática; o un método para tratar a un sujeto que padece cáncer
ES15775054T 2014-09-26 2015-09-23 Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK Active ES2727376T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462056358P 2014-09-26 2014-09-26
US201562165005P 2015-05-21 2015-05-21
PCT/US2015/051757 WO2016049211A1 (en) 2014-09-26 2015-09-23 Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2727376T3 true ES2727376T3 (es) 2019-10-15

Family

ID=54251749

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19160625T Active ES2881195T3 (es) 2014-09-26 2015-09-23 Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
ES15775054T Active ES2727376T3 (es) 2014-09-26 2015-09-23 Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasa de unión TANK

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19160625T Active ES2881195T3 (es) 2014-09-26 2015-09-23 Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10040781B2 (es)
EP (2) EP3197884B1 (es)
JP (2) JP6499282B2 (es)
KR (1) KR101949624B1 (es)
CN (1) CN106715419A (es)
AU (1) AU2015320675B2 (es)
BR (1) BR102015024618A2 (es)
CA (1) CA2962578C (es)
EA (1) EA201790395A1 (es)
ES (2) ES2881195T3 (es)
IL (1) IL250875A0 (es)
MX (1) MX2017003930A (es)
NZ (1) NZ729618A (es)
SG (1) SG11201701724VA (es)
TW (1) TW201629046A (es)
UY (1) UY36330A (es)
WO (1) WO2016049211A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
SG11201701724VA (en) 2014-09-26 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
BR112017002594A2 (pt) 2015-12-17 2017-12-19 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de cinase de ligação de tank
HRP20200133T1 (hr) 2016-01-22 2020-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Novi supstituirani derivati cijanoindolina kao inhibitori nik
EP3478675B1 (en) * 2016-06-30 2020-04-22 Janssen Pharmaceutica NV Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
WO2018002219A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
EP3564232B1 (en) 2016-12-27 2022-01-26 Riken Bmp-signal-inhibiting compound
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CN109305944B (zh) * 2017-07-28 2022-09-02 深圳睿熙生物科技有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
US11440899B2 (en) * 2017-10-17 2022-09-13 Merck Patent Gmbh Pyrimidine TBK/IKKe inhibitor compounds and uses thereof
WO2019160882A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
JP6899975B2 (ja) 2018-05-14 2021-07-07 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ−１阻害剤
PE20210642A1 (es) 2018-07-13 2021-03-23 Gilead Sciences Inc Inhibidores de pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
EP3902805A4 (en) 2018-12-28 2023-03-01 SPV Therapeutics Inc. CYCLINE-DEPENDENT KINASE INHIBITORS
CN111377850B (zh) * 2018-12-31 2022-10-18 艾琪康医药科技（上海）有限公司 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法
CN109776513A (zh) * 2019-03-18 2019-05-21 福建省医学科学研究院 一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类抗肿瘤化合物及其制备方法
WO2020206588A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Lynk Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzethers and anilines of pyrazolyl-amino-pyrimidinyl derivatives, and compositions and methods thereof
CN110357863B (zh) * 2019-08-27 2023-04-14 药雅科技(上海)有限公司 一种三嗪双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途
CN110862380A (zh) * 2019-10-24 2020-03-06 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4326525A (en) 1980-10-14 1982-04-27 Alza Corporation Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5001139A (en) 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine
US4992445A (en) 1987-06-12 1991-02-12 American Cyanamid Co. Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4902514A (en) 1988-07-21 1990-02-20 Alza Corporation Dosage form for administering nilvadipine for treating cardiovascular symptoms
GB0402809D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
LT2612862T (lt) 2004-05-13 2017-01-25 Icos Corporation Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai
MY153898A (en) 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN101495460A (zh) * 2006-05-26 2009-07-29 中外制药株式会社 Hsp90抑制剂
BRPI0806811A2 (pt) 2007-01-23 2011-09-13 Palau Pharma Sa derivados de purina
HUE029188T2 (en) 2007-03-12 2017-03-28 Ym Biosciences Australia Pty Phenylamino-pyrimidine compounds and their use
WO2009030890A1 (en) 2007-09-03 2009-03-12 University Court Of The University Of Dundee Pyrimidine compounds for the treatment of cancer, septic shock and/or primary open angle glaucoma
WO2009091388A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-23 Progenics Pharmaceuticals, Inc. Triazines and related compounds having antiviral activity, compositions and methods thereof
AR070127A1 (es) 2008-01-11 2010-03-17 Novartis Ag Pirrolo - pirimidinas y pirrolo -piridinas
GB0805477D0 (en) * 2008-03-26 2008-04-30 Univ Nottingham Pyrimidines triazines and their use as pharmaceutical agents
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
US8450321B2 (en) 2008-12-08 2013-05-28 Gilead Connecticut, Inc. 6-(1H-indazol-6-yl)-N-[4-(morpholin-4-yl)phenyl]imidazo-[1,2-A]pyrazin-8-amine, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a SYK inhibitor
GB0903759D0 (en) 2009-03-04 2009-04-15 Medical Res Council Compound
DE102009019962A1 (de) 2009-05-05 2010-11-11 Merck Patent Gmbh 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate
KR20120114224A (ko) * 2009-10-12 2012-10-16 마이렉시스 인코포레이티드 Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물
EA022120B1 (ru) 2009-10-20 2015-11-30 Целльзом Лимитид Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak
GB201012105D0 (en) * 2010-07-19 2010-09-01 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
DE102010049877A1 (de) 2010-11-01 2012-05-03 Merck Patent Gmbh 7-((1,2,3)Triazol-4-yl)-pyrrolo(2,3) pyrazinderivate
DE102011008352A1 (de) 2011-01-12 2012-07-12 Merck Patent Gmbh 5-([1,2,3]Triazol-4-yl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidinderivate
DE102011009961A1 (de) 2011-02-01 2012-08-02 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
KR20140048873A (ko) 2011-04-12 2014-04-24 알츠하이머즈 인스티튜트 오브 아메리카, 인크. Ｉｋｋ－관련 키나제 엡실론 및 ｔａｎｋ 결합 키나제 1 억제제의 조성물 및 치료학적 용도
PL2714668T3 (pl) 2011-05-23 2017-06-30 Merck Patent Gmbh Pochodne tiazolowe
LT2714677T (lt) 2011-05-23 2018-12-10 Merck Patent Gmbh Piridino ir pirazino dariniai
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
GB201114051D0 (en) 2011-08-15 2011-09-28 Domainex Ltd Compounds and their uses
EP2562265A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-27 Lead Discovery Center GmbH Susceptibility to selective CDK9 inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
DE102011112978A1 (de) 2011-09-09 2013-03-14 Merck Patent Gmbh Benzonitrilderivate
DE102011119127A1 (de) 2011-11-22 2013-05-23 Merck Patent Gmbh 3-Cyanaryl-1H-pyrrolo[2.3-b]pyridin-Derivate
EP2788000B1 (en) 2011-12-06 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
CN104093722B (zh) 2012-02-09 2016-07-27 默克专利股份公司 作为TBK1和IKK抑制剂的呋喃并[3,2-b]-和噻吩并[3,2-b]吡啶衍生物
WO2013188856A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
WO2014004863A2 (en) 2012-06-27 2014-01-03 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
GB201303109D0 (en) * 2013-02-21 2013-04-10 Domainex Ltd Novel pyrimidine compounds
TW201446763A (zh) 2013-03-14 2014-12-16 Abbvie Inc 吡咯并［２，３－ｂ］吡啶ｃｄｋ９激酶抑制劑
CN103251600B (zh) 2013-05-27 2015-05-20 中南大学 2-氨基-4-(3′-氰基-4′-吡咯烷基)苯基嘧啶化合物的抗肿瘤应用
US10370664B2 (en) 2013-11-07 2019-08-06 University Of Southern California Use of IKK epsilon inhibitors to activate NFAT and T cell response
WO2015089327A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Biogen Idec Ma Inc. Biaryl compounds useful for the treatment of human diseases in oncology, neurology and immunology
US9598424B2 (en) 2014-03-06 2017-03-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of TBK1
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
SG11201701724VA (en) 2014-09-26 2017-04-27 Gilead Sciences Inc Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
WO2016057338A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heteroarylamide inhibitors of tbk1
AU2016287335B2 (en) 2015-06-29 2020-01-23 Merck Patent Gmbh TBK/IKKepsilon inhibitor compounds and uses thereof
BR112017002594A2 (pt) 2015-12-17 2017-12-19 Gilead Sciences Inc compostos inibidores de cinase de ligação de tank

Also Published As

Publication number Publication date
CA2962578C (en) 2019-01-08
JP6499282B2 (ja) 2019-04-10
US10253019B2 (en) 2019-04-09
CA2962578A1 (en) 2016-03-31
US10040781B2 (en) 2018-08-07
EP3197884B1 (en) 2019-03-06
NZ729618A (en) 2018-07-27
CN106715419A (zh) 2017-05-24
SG11201701724VA (en) 2017-04-27
US20180370955A1 (en) 2018-12-27
US20160096827A1 (en) 2016-04-07
EP3197884A1 (en) 2017-08-02
BR102015024618A2 (pt) 2016-08-23
KR101949624B1 (ko) 2019-02-18
TW201629046A (zh) 2016-08-16
JP2017529373A (ja) 2017-10-05
ES2881195T3 (es) 2021-11-29
AU2015320675A1 (en) 2017-03-23
KR20170049609A (ko) 2017-05-10
MX2017003930A (es) 2017-06-30
EA201790395A1 (ru) 2017-08-31
UY36330A (es) 2016-04-29
EP3517536A1 (en) 2019-07-31
WO2016049211A1 (en) 2016-03-31
EP3517536B1 (en) 2021-05-05
IL250875A0 (en) 2017-04-30
AU2015320675B2 (en) 2018-10-18
JP2018158942A (ja) 2018-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2881195T3 (es) Derivados de aminotriazina útiles como compuestos inhibidores de quinasas que se unen a TANK
US11197858B2 (en) Substituted amines for treating cardiac diseases
ES2961577T3 (es) Compuestos inhibidores de la quinasa de unión al TANK
EP3010922B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
EA028890B1 (ru) Гетероциклиламины как ингибиторы pi3k
US20210017174A1 (en) Identification and use of erk5 inhibitor
US10435414B2 (en) Tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods of use
WO2024028169A1 (en) Novel specifically substituted thiophenolic compounds
ES3015269T3 (en) Indazolyl-isoxazole derivatives for the treatment of diseases such as cancer
HK40011511A (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
HK40011511B (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
HK1233645A1 (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
HK1234051B (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
HK1234051A1 (en) Aminotriazine derivatives useful as tank-binding kinase inhibitor compounds
HK1236197B (en) Tank-binding kinase inhibitor compounds
HK1236197A1 (en) Tank-binding kinase inhibitor compounds