ES2727531T3 - Antineoplásico que comprende un compuesto de aminoacetonitrilo como ingrediente activo - Google Patents

Antineoplásico que comprende un compuesto de aminoacetonitrilo como ingrediente activo Download PDF

Info

Publication number
ES2727531T3
ES2727531T3 ES14781682T ES14781682T ES2727531T3 ES 2727531 T3 ES2727531 T3 ES 2727531T3 ES 14781682 T ES14781682 T ES 14781682T ES 14781682 T ES14781682 T ES 14781682T ES 2727531 T3 ES2727531 T3 ES 2727531T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
cyano
halogen atom
substituents selected
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14781682T
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuharu Andoh
Osamu Sanpei
Tetsuo Toga
David Lawson Morris
Roger Aston
Koji Tanaka
Tomokazu Hino
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd
Original Assignee
Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd filed Critical Pitney Pharmaceuticals Pty Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2727531T3 publication Critical patent/ES2727531T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 es (a1) un átomo de hidrógeno, (a2) un grupo alquilo (C1-C6), (a3) un grupo alquenilo (C2-C6), (a4) un grupo alquinilo (C2-C6) o (a5) un grupo cicloalquilo (C3-C6); R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es (b1) un átomo de hidrógeno, (b2) un grupo alquilo (C1-C6) o (b3) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o (b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6) en el que el grupo alquileno (C1- C6) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) y un grupo alcoxi (C1-C6) en la cadena; R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es (c1) un átomo de hidrógeno, (c2) un átomo de halógeno, (c3) un grupo alquilo (C1-C6), (c4) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o (c5) un grupo alcoxi (C1-C6) o (c6) R5 y R6 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6); m es 0 o 1; R es (d1) un grupo fenilo, (d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno, (b) un grupo ciano, (c) un grupo nitro, (d) un grupo alquilo (C1-C6), (e) un grupo haloalquilo (C1-C6), (f) un grupo alquenilo (C2-C6),

Description

DESCRIPCIÓN
Antineoplásico que comprende un compuesto de aminoacetonitrilo como ingrediente activo
[CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN]
La presente invención se refiere a una composición que contiene un compuesto de aminoacetonitrilo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo, para su uso en el tratamiento del cáncer. [ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN]
Los documentos de patente 1 y 2 describen que un determinado tipo de compuesto de aminoacetonitrilo es útil como insecticida agrohortícola y ectoparasiticida, respectivamente, pero ningún documento de la técnica anterior sugiere o divulga nada relacionado con una acción antineoplásica del mismo.
El documento de patente 3 divulga compuestos de aminoacetonitrilo para su uso en el tratamiento de tumores entre otros (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral).
[Lista de documentos]
[documento de patente]
[documento de patente 1] JP-A-2000-026392
[documento de patente 2] WO 2005/044784
[documento de patente 3] US20030158256
[SUMARIO DE LA INVENCIÓN]
[Problemas que debe resolver la invención]
El cáncer (tumor maligno) es un grupo de células que se desvía del mecanismo biológico normal y continúa creciendo en un cuerpo vivo para llevar al huésped a la muerte. En general, el procedimiento de tratamiento del cáncer incluye operaciones quirúrgicas, radioterapia, tratamiento hormonal, tratamiento químico y uso combinado de los mismos. De estos, el tratamiento químico que usa un medicamento no es el procedimiento de tratamiento principal, ya que no existe un medicamento que tenga una actividad antineoplásica clínicamente eficaz pero que no tenga efectos secundarios graves. Por lo tanto, se ha demandado la creación de un antineoplásico que tenga una alta seguridad y una actividad antineoplásica superior.
[Medios para resolver los problemas]
Los autores de la presente invención han analizado las acciones farmacológicas de diversos compuestos y han encontrado que un determinado tipo de compuesto de aminoacetonitrilo tiene una acción inhibitoria del crecimiento celular y una actividad antineoplásica y completan la presente invención.
En consecuencia, la presente invención se refiere a
[1] Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
R1 es
(a1) un átomo de hidrógeno,
(a2) un grupo alquilo (C1-C6),
(a3) un grupo alquenilo (C2-C6),
(a4) un grupo alquinilo (C2-C6) o
(a5) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
(b1) un átomo de hidrógeno,
(b2) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
(b3) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o
(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca) en el que el grupo alquileno (Ci­ Ca) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) y un grupo alcoxi (Ci-Ca) en la cadena;
R5 y Ra son iguales o diferentes y cada uno es
(c1) un átomo de hidrógeno,
(c2) un átomo de halógeno,
(c3) un grupo alquilo (C1-Ca),
(c4) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
(c5) un grupo alcoxi (Ci-Ca) o
(ca) R5 y Ra están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
m es 0 o i;
R es
(d i) un grupo fenilo,
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(li) un grupo alquilsulfinilo (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(n i) un grupo haloalquilsulfinilo (Ci-Ca),
(n2) un grupo haloalquilsulfonilo (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(o i) un grupo fenilo,
(o2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo nitro,
(iv) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(v) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
(r) un grupo piridilalquinilo (C2-Ca),
(s) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
(t) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(u) un grupo aminocarbonilo,
(v) un grupo alquilcarbonilamino (Ci-Ca),
(w) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
(x) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes) y
(y) un grupo alquilaminocarbonilamino (Ci-Ca),
(d3) un grupo naftilo,
(d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, i a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d5) un grupo alquilo (Ci-Ci2),
(da) un grupo piridilo,
(d7) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d8) un grupo pirazinilo,
(d9) un grupo pirazinilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (CrCa) y
(e) un grupo haloalquilo (CrCa),
(d10) un grupo tiazolilo,
(d11) un grupo tiazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d12) un grupo pirazolilo o
(d13) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
Ar1 es
(el) un grupo fenilo,
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (CrCa),
(e) un grupo haloalquilo (CrCa),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (CrCa),
(i) un grupo haloalcoxi (CrCa),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (C1-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (CrCa),
(n) un grupo haloalquiltio (CrCa),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(e5) un grupo piridilo,
(e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca) y
(g) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(e7) un grupo pirazolilo o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(g) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(h) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo alcoxi (Ci-Ca)-alcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo cicloalquilo (C3-Ca),
(k) un grupo fenoxi y
(l) un grupo fenilo o
(e9) un grupo heterocíclico seleccionado entre los siguientes Q-i a Q-i7,
a
Figure imgf000007_0001
en el que X e Y son iguales o diferentes y cada uno es
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-C6),
(e) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
(f) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(g) un grupo alcoxi (C1-C6),
(h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
(i) un grupo alquiltio (C1-C6),
(j) un grupo fenilo,
(n) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo (C1-C6),
(iii) un grupo haloalquilo (C1-C6) y
(iv) un grupo alcoxi (C1-C6),
(m) un grupo piridilo,
(o) un grupo alquilcarbonilo (C1-C6),
(p) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6),
(q) un grupo monoalquilamino (C1-C6),
(r) un grupo alcoxi (C1-C6)-alquilamino (C1-C6),
(s) un grupo dialquilamino (C1-C6) (los grupos alquilo son iguales o diferentes),
(t) un grupo alcoxicarbonilamino (C1-C6),
(u) un grupo monofenilamino,
(v) un grupo morfolino o
(w) un grupo piperidino,
• es una posición de unión,
n es un número entero de 0 a 3; y
W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C6);
(excluyendo
N-[(1S)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[(1R)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[2-(2-clorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[1-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[1-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[1-ciano-2-(2,5-diclorofenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-cloro-5-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y
N-[1-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida),
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[2] Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I)
Figure imgf000008_0001
en la que
R1 es
(a1) un átomo de hidrógeno,
(a2) un grupo alquilo (C1-C6),
(a3) un grupo alquenilo (C2-C6),
(a4) un grupo alquinilo (C2-C6) o
(a5) un grupo cicloalquilo (C3-C6);
R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
(b1) un átomo de hidrógeno,
(b2) un grupo alquilo (C1-C6) o
(b3) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o
(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6) en el que el grupo alquileno (C1-C6) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) y un grupo alcoxi (C1-C6) en la cadena;
R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es
(c1) un átomo de hidrógeno,
(c2) un átomo de halógeno,
(c3) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
(c4) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o
(c6) R5 y R6 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
m es 0 o 1;
R es
(di) un grupo fenilo,
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi y
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
(d3) un grupo naftilo,
(d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, i a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
(d5) un grupo alquilo (Ci-Ci2);
Ari es
(e l) un grupo fenilo,
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, i a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(e5) un grupo piridilo,
(ea) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
i0
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(e7) un grupo pirazolilo o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca); y
W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) o un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
(excluyendo
N-[(iS)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[(iR)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[2-(2-clorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[i-ciano-2-(2,5-diclorofenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-cloro-5-fluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y
N-[i-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida),
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
[3] Composición para su uso de acuerdo con el punto [ i] mencionado anteriormente, en la que
Ri es
(ai) un átomo de hidrógeno,
(a2) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
(a4) un grupo alquinilo (C2-Ca);
R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
(bi) un átomo de hidrógeno;
(b2) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
(b3) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca) en el que el grupo alquileno (Ci­ Ca) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) y un grupo alcoxi (Ci-Ca) en la cadena;
i i
R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es
(c1) un átomo de hidrógeno,
(c2) un átomo de halógeno o
(c5) un grupo alcoxi (C1-C6) o
(c6) R5 y R6 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6);
m es 0 o 1;
R es
(d1) un grupo fenilo,
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-C6),
(e) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(g) un grupo alquinilo (C2-C6),
(h) un grupo alcoxi (C1-C6),
(i) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6),
(l) un grupo alquiltio (C1-C6),
(l1) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6),
(m) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6),
(n) un grupo haloalquiltio (C1-C6),
(n1) un grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6),
(n2) un grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-C6),
(01) un grupo fenilo,
(02) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo nitro,
(iv) un grupo alquilo (C1-C6) y
(v) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(r) un grupo piridilalquinilo (C2-C6),
(s) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
(t) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(u) un grupo aminocarbonilo,
(v) un grupo alquilcarbonilamino (Ci-Ca),
(w) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
(x) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes) y
(y) un grupo alquilaminocarbonilamino (Ci-Ca),
(d3) un grupo naftilo,
(da) un grupo piridilo,
(d7) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
(d9) un grupo pirazinilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d ii) un grupo tiazolilo que tiene, en el anillo, i a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
(di3) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
Ari es
(ei) un grupo fenilo,
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
i3
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e5) un grupo piridilo,
(ea) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca) y
(g) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
i4
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-C6),
(g) un grupo alcoxi (C1-C6),
(h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
(i) un grupo alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6),
(j) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
(k) un grupo fenoxi y
(l) un grupo fenilo o
(e9) un grupo heterocíclico seleccionado entre los siguientes Q-1 a Q-17,
Figure imgf000015_0001
en el que X e Y son iguales o diferentes y cada uno es
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-C6),
(e) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
(f) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(g) un grupo alcoxi (C1-C6),
(h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
(i) un grupo alquiltio (C1-C6),
(j) un grupo fenilo,
(n) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo (C1-C6),
(iii) un grupo haloalquilo (C1-C6) y
(iv) un grupo alcoxi (C1-C6),
(m) un grupo piridilo,
(0) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
(p) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(q) un grupo monoalquilamino (Ci-Ca),
(r) un grupo alcoxi (Ci-Ca)-alquilamino (Ci-Ca),
(s) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes),
(t) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
(u) un grupo monofenilamino,
(v) un grupo morfolino o
(w) un grupo piperidino,
• es una posición de unión,
n es un número entero de 0 a 3; y
W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un grupo alquilo (Ci-Ca);
[4] Composición para su uso de acuerdo con el punto [ i] o [2] mencionado anteriormente, en la que m es i;
[5] Composición para su uso de acuerdo con el punto [ i] o [2] mencionado anteriormente, en la que m es 0 y Ari es
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(c) un grupo nitro,
(e') un grupo haloalquilo (C2-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(i') un grupo haloalcoxi (C2-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(1) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n') un grupo haloalquiltio (C2-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, i a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
ia
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(e5) un grupo piridilo,
(e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(e7) un grupo pirazolilo o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca);
[a] Composición para su uso de acuerdo con el punto [ i ] o [2] mencionado anteriormente, en la que m es 0 y R es
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (c) un grupo nitro,
(e') un grupo haloalquilo (C2-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi y
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
i7
(i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (CrCa),
(d3) un grupo naftilo,
(d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
(d5) un grupo alquilo (C1-C12);
[7] Composición para su uso de acuerdo con el punto [1] o [2] mencionado anteriormente, en la que m es 0 y R1 es
(a2) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(a3) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(a4) un grupo alquinilo (C2-Ca) o
(a5) un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
[8] Composición para su uso de acuerdo con el punto [1] o [2] mencionado anteriormente, en la que m es 0 y R3 es
(b2) un grupo alquilo (C1-Ca) o
(b3) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
(b4) R2 y R3 están unidos para formar un grupo alquileno (CrCa);
[9] Composición para su uso de acuerdo con el punto [1] o [2] mencionado anteriormente, en la que
R1 es
(a1) un átomo de hidrógeno o
(a4) un grupo alquinilo (C2-Ca);
R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
(b1) un átomo de hidrógeno o
(b2) un grupo alquilo (C1-Ca) o
(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-Ca); R5 y Ra son iguales o diferentes y cada uno es
(c1) un átomo de hidrógeno o
(c6) R5 y Ra están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-Ca); m es 0 o 1;
R es
(d1) un grupo fenilo,
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi y
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d3) un grupo naftilo o
(d5) un grupo alquilo (C1-C12);
Ar1 es
(el) un grupo fenilo,
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e5) un grupo piridilo,
(ea) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
i9
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca) o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca); y
W es -O-;
[10] Composición para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [ i] a [9] mencionados anteriormente, en la que el cáncer se selecciona de cáncer de colon, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de útero, tumor cerebral, melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga urinaria, neoplasia hemática, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer esplénico, cáncer testicular, cáncer de nervios periféricos y cáncer de piel;
[11] Composición para su uso de acuerdo con uno cualquiera de los puntos [ i] a [9] mencionados anteriormente, en la que el cáncer se selecciona de tumor cerebral, cáncer de nervios periféricos y cáncer de ovario;
[12] El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) de los puntos [ i ] o [2] mencionados anteriormente
(excluyendo
N-[(iS)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[(iR)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[2-(2-clorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[i-ciano-2-(2,5-diclorofenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-cloro-5-fluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y
N-[i-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida) o una de sal farmacológicamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer; y similares.
[Efecto de la invención]
De acuerdo con la presente invención, dicho compuesto de aminoacetonitrilo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo puede proporcionar una composición para su uso como un inhibidor del crecimiento celular o un antineoplásico, en el que la composición contiene dicho compuesto o sal del mismo como ingrediente activo.
[Descripción de los modos de realización]
En la definición del compuesto de aminoacetonitrilo (I) de la presente invención, "halo" significa un "átomo de halógeno" y representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
El "grupo alquilo (C-i-Ca)" es, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 1 a 6, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo butilo normal, un grupo isobutilo, un grupo butilo secundario, un grupo butilo terciario, un grupo pentilo normal, un grupo isopentilo, un grupo hexilo normal y similares, el "grupo alquilo (C2-Ca)" es, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo isopropilo, un grupo butilo normal, un grupo isobutilo, un grupo butilo secundario, un grupo butilo terciario, un grupo pentilo normal, un grupo isopentilo, un grupo hexilo normal y similares,
el "grupo alquilo (C1-C12)" es, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 1 a 12, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal, un grupo pentilo normal, un grupo hexilo normal, un grupo octilo normal, un grupo dodecanilo normal y similares,
el "grupo alquenilo (C2-Ca)" es, por ejemplo, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1 -butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo pentenilo, un grupo 1-hexenilo y similares, y
el "grupo alquinilo (C2-Ca)" es, por ejemplo, un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo etinilo, un grupo 1 -propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1 -butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 3-metil-1-propinilo, un grupo 2-metil-3-propinilo, un grupo pentinilo, un grupo 1 -hexinilo, un grupo 3,3-dimetil-1 -butinilo y similares.
El "grupo cicloalquilo (C3-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquilo cíclico que tiene un número de carbonos de 3 a 6, tal como un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y similares, el "grupo alcoxi (C1-C6)" es, por ejemplo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 1 a 6, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi normal, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi normal, un grupo butoxi secundario, un grupo butoxi terciario, un grupo pentiloxi normal, un grupo isopentiloxi, un grupo pentiloxi terciario, un grupo neopentiloxi, un grupo 2,3-dimetilpropiloxi, un grupo 1-etilpropiloxi, un grupo 1-metilbutiloxi, un grupo hexiloxi normal y similares,
el "grupo alcoxi (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo etoxi, un grupo propoxi normal, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi normal, un grupo butoxi secundario, un grupo butoxi terciario, un grupo pentiloxi normal, un grupo isopentiloxi, un grupo pentiloxi terciario, un grupo neopentiloxi, un grupo 2,3-dimetilpropiloxi, un grupo 1-etilpropiloxi, un grupo 1-metilbutiloxi, un grupo hexiloxi normal y similares, el "grupo alqueniloxi (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alqueniloxi de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propeniloxi, un buteniloxi grupo, un grupo penteniloxi, un grupo hexeniloxi y similares, y
el "grupo alquiniloxi (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquiniloxi de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propiniloxi, un grupo butiniloxi, un grupo pentiniloxi, un grupo hexiniloxi y similares.
El "grupo alquiltio (C1-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 1 a 6, tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio normal, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio normal, un grupo butiltio secundario, un grupo butiltio terciario, un grupo pentiltio normal, un grupo isopentiltio, un grupo hexiltio normal y similares,
el "grupo alquiltio (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo etiltio, un grupo propiltio normal, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio normal, un grupo butiltio secundario, un grupo butiltio terciario, un grupo pentiltio normal, un grupo isopentiltio, un grupo hexiltio normal y similares,
el "grupo alquilsulfinilo (C1-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 1 a 6, tal como un grupo metilsulfinilo, un grupo etilsulfinilo, un grupo propilsulfinilo normal, un grupo isopropilsulfinilo grupo, un grupo butilsulfinilo normal, un grupo butilsulfinilo secundario, un grupo butilsulfinilo terciario, un grupo pentilsulfinilo normal, un grupo hexilsulfinilo normal y similares, y
el "grupo alquilsulfonilo (C1-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 1 a 6, tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo normal, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo normal, un grupo butilsulfonilo terciario, un grupo pentilsulfonilo normal, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo terciario, un grupo neopentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo normal y similares.
El "grupo alqueniltio (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alqueniltio de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propeniltio, un grupo buteniltio, un grupo penteniltio, un grupo hexeniltio y similares, y
el "grupo alquiniltio (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquiniltio de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propiniltio, un grupo butiniltio, un grupo pentiniltio, un grupo hexiniltio y similares.
El "grupo alquenilsulfinilo (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquenilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propenilsulfinilo, un grupo butenilsulfinilo, un grupo pentenilsulfinilo, un grupo hexenilsulfinilo y similares, y
el "grupo alquinilsulfinilo (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquinilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propinilsulfinilo, un grupo butinilsulfinilo, un grupo pentinilsulfinilo, un grupo hexinilsulfinilo y similares.
El "grupo alquenilsulfonilo (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquenilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propenilsulfonilo, un grupo butenilsulfonilo, un grupo pentenilsulfonilo, un grupo hexenilsulfonilo y similares, y
el "grupo alquinilsulfonilo (C2-C6)" es, por ejemplo, un grupo alquinilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene un número de carbonos de 2 a 6, tal como un grupo propinilsulfonilo, un grupo butinilsulfonilo, un grupo pentinilsulfonilo, un grupo hexinilsulfonilo y similares.
El "grupo alquilo (C1-C6)", "grupo alquilo (C2-C6)", "grupo alquilo (C1-C12)", "grupo alquenilo (C2-C6)", "grupo alquinilo (C2-C6)", "grupo cicloalquilo (C3-C6)", "grupo alcoxi (C1-C6)", "grupo alcoxi (C2-C6)", "grupo alqueniloxi (C2-C6)", "grupo alquiniloxi (C2-C6)", "grupo alquiltio (C1-C6)", "grupo alquiltio (C2-C6)", "grupo alquilsulfinilo (C1-C6)", "grupo alquilsulfonilo (C1-C6)", "grupo alqueniltio (C2-C6)", "grupo alquiniltio (C2-C6)", "grupo alquenilsulfinilo (C2-C6)", "grupo alquinilsulfinilo (C2-C6)", "grupo alquenilsulfonilo (C2-C6)" y "grupo alquinilsulfonilo (C2-C6)" mencionados anteriormente pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno en posiciones sustituibles. Cuando se sustituyen con dos o más átomos de halógeno, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes.
Cada uno de ellos se indica como "grupo haloalquilo (C1-C6)", "grupo haloalquilo (C2-C6)", "grupo haloalquilo (C1-C12)", "grupo haloalquenilo (C2-C6)", "grupo haloalquinilo (C2-C6)", "grupo halocicloalquilo (C3-C6)", "grupo haloalcoxi (C1-C6)", "grupo haloalcoxi (C2-C6)", "grupo haloalqueniloxi (C2-C6)", "grupo haloalquiniloxi (C2-C6)", "grupo haloalquiltio (C1-C6)", "grupo haloalquiltio (C2-C6)", "grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6)", "grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6)", "grupo haloalqueniltio (C2-C6)", "grupo haloalquiniltio (C2-C6)", "grupo haloalquenilsulfinilo (C2-C6)", "grupo haloalquinilsulfinilo (C2-C6)", "grupo haloalquenilsulfonilo (C2-C6)" y "grupo haloalquinilsulfonilo (C2-C6)".
Además, las expresiones tales como "(C1-C6)", "(C2-C6)", "(C3-C6)" y similares muestran el intervalo del número de carbonos de diversos sustituyentes.
Además, la definición mencionada anteriormente se aplica a los grupos unidos a los sustituyentes mencionados anteriormente. Por ejemplo, un grupo fenilalquinilo (C2-C6) es un grupo en el que un grupo fenilo está unido a cualquier posición de un grupo alquinilo (C2-C6).
El "grupo alquileno (C1-C6)" es un grupo formado por dos sustituyentes adyacentes en conjunto y se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo propileno, un grupo butileno, un grupo pentileno, un grupo hexileno y similares.
Los ejemplos de "grupo heterocíclico" incluyen un grupo heterocíclico aromático monocíclico tal como furilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, tiazolilo oxazolilo, isoxazolilo oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y similares; un grupo heterocíclico fusionado, tal como 3,4-dihidropirido[3,2-b]-[1,4]oxazina, pirazolo[3,4-b]piridina, pirazolo[1,5-a]piridina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno y similares, y similares.
El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, no incluye los siguientes compuestos:
N-[(1S)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[(1R)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
N-[2-(2-clorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[1-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
N-[1-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[1-ciano-2-(2,5-didorofenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-doro-5-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-doro-4-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y
N-[1-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida.
Un modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es un compuesto en el que
R1 es
(a1) un átomo de hidrógeno,
(a2) un grupo alquilo (C1-Ca) o
(a4) un grupo alquinilo (C2-Ca);
R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
(b1) un átomo de hidrógeno;
(b2) un grupo alquilo (C1-Ca) o
(b3) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca) en el que el grupo alquileno (Ci­ Ca) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) y un grupo alcoxi (Ci-Ca) en la cadena;
R5 y Ra son iguales o diferentes y cada uno es
(c1) un átomo de hidrógeno,
(c2) un átomo de halógeno o
(c5) un grupo alcoxi (Ci-Ca) o
(ca) R5 y Ra están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
R es
(di) un grupo fenilo,
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(11) un grupo alquilsulfinilo (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(n i) un grupo haloalquilsulfinilo (Ci-Ca),
(n2) un grupo haloalquilsulfonilo (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(01) un grupo fenilo,
(02) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo nitro,
(iv) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(v) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(r) un grupo piridilalquinilo (C2-Ca),
(s) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
(t) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(u) un grupo aminocarbonilo,
(v) un grupo alquilcarbonilamino (Ci-Ca),
(w) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
(x) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes) y
(y) un grupo alquilaminocarbonilamino (Ci-Ca),
(d3) un grupo naftilo,
(da) un grupo piridilo,
(d7) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
(d9) un grupo pirazinilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C-i-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d11) un grupo tiazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
(d13) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
Ar1 es
(el) un grupo fenilo,
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (C1-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (C1-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (C1-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (C1-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (C1-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e5) un grupo piridilo,
(e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca) y
(g) un grupo alcoxi (Ci-Ca) o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
(g) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(h) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo alcoxi (Ci-Ca)-alcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo cicloalquilo (C3-Ca),
(k) un grupo fenoxi y
(l) un grupo fenilo o
(e9) un grupo heterocíclico seleccionado entre los siguientes Q-i a Q-i7,
2a
Figure imgf000027_0001
en el que X e Y son iguales o diferentes y cada uno es
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-C6),
(e) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
(f) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(g) un grupo alcoxi (C1-C6),
(h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
(i) un grupo alquiltio (C1-C6),
(j) un grupo fenilo,
(n) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo (C1-C6),
(iii) un grupo haloalquilo (C1-C6) y
(iv) un grupo alcoxi (C1-C6),
(m) un grupo piridilo,
(o) un grupo alquilcarbonilo (C1-C6),
(p) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6),
(q) un grupo monoalquilamino (C1-C6),
(r) un grupo alcoxi (C1-C6)-alquilamino (C1-C6),
(s) un grupo dialquilamino (C1-C6) (los grupos alquilo son iguales o diferentes),
(t) un grupo alcoxicarbonilamino (C1-C6),
(u) un grupo monofenilamino,
(v) un grupo morfolino o
(w) un grupo piperidino,
• es una posición de unión,
n es un número entero de 0 a 3; y
W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un grupo alquilo (C-i-Ca).
Otro modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es un compuesto en el que m es 1.
Otro modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es
un compuesto en el que
cuando m es 0, entonces
Ar1 es
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(c) un grupo nitro,
(e') un grupo haloalquilo (C2-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(i') un grupo haloalcoxi (C2-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n') un grupo haloalquiltio (C2-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi,
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
(e3) un grupo naftilo,
(e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(e5) un grupo piridilo,
(e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(e7) un grupo pirazolilo o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
(f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca).
Otro modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es un compuesto en el que
cuando m es 0, entonces
R es
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(c) un grupo nitro,
(e') un grupo haloalquilo (C2-Ca),
(f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi y
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d3) un grupo naftilo,
(d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
(d5) un grupo alquilo (C1-C12).
Otro modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es un compuesto en el que
cuando m es 0, entonces
R1 es
(a2) un grupo alquilo (Ci-Ca),
(a3) un grupo alquenilo (C2-Ca),
(a4) un grupo alquinilo (C2-Ca) o
(a5) un grupo cicloalquilo (C3-C6).
Otro modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es un compuesto en el que
cuando m es 0, entonces
R3 es
(b2) un grupo alquilo (Ci-Ce) o
(b3) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
(b4) R2 y R3 están unidos para formar un grupo alquileno (Ci-Ce).
Otro modo de realización preferente del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I), que es el ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención, es un compuesto en el que
Ri es
(ai) un átomo de hidrógeno o
(a4) un grupo alquinilo (C2-Ce);
R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
(bi) un átomo de hidrógeno o
(b2) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
R5 y Ra son iguales o diferentes y cada uno es
(ci) un átomo de hidrógeno o
(c6) R5 y Ra están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
R es
(d1) un grupo fenilo,
(d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C-i-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
(j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
(l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
(m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
(o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
(p) un grupo fenoxi y
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
(d3) un grupo naftilo o
(d5) un grupo alquilo (C1-C12);
Ar1 es
(el) un grupo fenilo,
(e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo ciano,
(c) un grupo nitro,
(d) un grupo alquilo (C1-Ca),
(e) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(h) un grupo alcoxi (C1-Ca),
(i) un grupo haloalcoxi (C1-Ca),
(n) un grupo haloalquiltio (C1-Ca),
(q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
(ii) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
(r) un grupo hidroxilo,
(s) un grupo fenilo y
(t) un grupo haloalquilsulfonilamino (C1-C6),
(e3) un grupo naftilo,
(e5) un grupo piridilo,
(e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (C1-C6),
(c) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(d) un grupo alquiltio (C1-C6),
(e) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6) y
(f) un grupo haloalquiltio (C1-C6) o
(e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo alquilo (C1-C6),
(c) un grupo haloalquilo (C1-C6),
(d) un grupo alquiltio (C1-C6),
(e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-C6) y
(f) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6); y
W es -O-.
El procedimiento de producción del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención se explica a continuación.
Procedimiento de producción
El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención se puede producir de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento de patente 1 (JP-A-2000-026392) y un ejemplo del mismo se muestra a continuación.
Figure imgf000032_0001
en el que R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ar1, W y m son como se definen anteriormente, M es un átomo de metal alcalino y Hal es un átomo de halógeno.
1. Producción de fórmula (IV) ^ fórmula (I)
El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) se puede producir haciendo reaccionar los aminoacetonitrilos representados por la fórmula (IV) con los haluros de ácido representados por la fórmula (III) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina, etc.). De forma alternativa, el compuesto también se puede producir condensando los aminoacetonitrilos representados por la fórmula (IV) con los ácidos carboxílicos representados por la fórmula (II) utilizando un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio, etc.).
2. Procedimiento de producción de fórmula (VII) ^ fórmula (IV)
Los aminoacetonitrilos representados por la fórmula (IV) se pueden producir de acuerdo con un procedimiento conocido como la reacción de Strecker (por ejemplo, Formation of C-C Bonds Vol. 1 Georg Thieme Publishers 1973, Organic Synthesis Coll. Vol.3.88, etc.). Por ejemplo, se pueden producir haciendo reaccionar los compuestos carbonílicos representados por la fórmula (VII) con el cianuro metálico representado por la fórmula (VI) (por ejemplo, cianuro de sodio, cianuro de potasio, etc.) y las aminas representadas por la fórmula (V). Como fuente de cianógeno, también se pueden usar cianuros orgánicos tales como trimetilsilil nitrilo, cianohidrina de acetona y similares.
Los intermedios y los compuestos objetivo en cada uno de los procedimientos de producción mencionados anteriormente se pueden aislar y purificar sometiéndolos a procedimientos de purificación usados convencionalmente en la química orgánica sintética, por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, diversas cromatografías y similares. Además, los compuestos intermedios también se pueden someter a la siguiente reacción sin una purificación particular.
Los ácidos carboxílicos representados por la fórmula (II), los haluros de ácido representados por la fórmula (III), las aminas representadas por la fórmula (V) y los compuestos carbonílicos representados por la fórmula (VII) que se utilizan como materiales de partida en los procedimientos de producción mencionados anteriormente se pueden producir por un procedimiento conocido p e r se y también se pueden usar productos disponibles comercialmente.
El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención tiene al menos un carbono asimétrico y puede estar presente como un estereoisómero (isómero óptico, diastereómero). Cuando está presente un doble enlace y similares, puede estar presente como un isómero geométrico. El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención puede usar todos estos posibles isómeros y una mezcla de los mismos (racemato, mezcla de diastereómeros, etc.) como ingrediente activo de un antineoplásico.
Cuando se desea obtener una sal del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención y se obtiene el compuesto (I) en forma de una sal, se puede purificar directamente. Cuando se obtiene en forma libre, se puede formar una sal disolviendo o suspendiendo la forma libre en un disolvente orgánico adecuado y añadiendo un ácido o una base de acuerdo con un procedimiento general.
Si bien el compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención y una sal farmacológicamente aceptable del mismo están algunas veces presentes en forma de un hidrato o un solvato con diversos disolventes, estos hidratos y solvatos también se pueden usar como ingrediente activo de la composición para su uso de acuerdo con la presente invención.
Los ejemplos representativos del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) de la presente invención se ilustran en la Tabla 1, Tabla 2, Tabla 4, Tabla 5 y Tabla 6 a continuación; sin embargo, la presente invención no se limita a ellos.
En las Tablas, "Me" es un grupo metilo, "Et" es un grupo etilo, "Pr" es un grupo propilo, "Bu" es un grupo butilo, "octilo" es un grupo octilo, "Ph" es un grupo fenilo, "n-" es normal, "i-" es iso, "c-" es ciclo, "s-" es secundario, "t-" es terciario y "Py-" es un grupo piridilo, "Pyra-" es un grupo pirazolilo," Naph-" es un grupo naftilo, "Pym" es un grupo pirimidilo, "Pyz" es un grupo pirazinilo, "Thz" es un grupo tiazolilo, "Iox" es un grupo isoxazolilo, "Ox" es un grupo oxazolilo, "tienilo" es un grupo tienilo, "furilo" es un grupo furilo, "morfolino" es un grupo morfolino, "piperidino" es un grupo piperidino. La "posición sustituible" en cada fórmula estructural muestra una posición sustituible y la propiedad muestra el punto de fusión (°C) o el índice de refracción nD (temperatura de medición; °C) o los datos de 1H-RMN se muestran en la Tabla 3.
Figure imgf000033_0001
[Tabla 1-1]
Tabla 1: m = 0, R4 = H.
Figure imgf000034_0001
[Tabla 1-2]
Tabla 1 (continuación): m = 0, R4 = H.
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000035_0001
[Tabla 1-3]
Tabla 1 (continuación): m = 0, R4 = H.
Figure imgf000035_0002
[Tabla 1-4]
Tabla 1 (continuación): m = 0, R4 = H.
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000036_0002
[Tabla 1-5]
Tabla 1 (continuación): m = 0, R4 = H.
Figure imgf000036_0003
Figure imgf000036_0001
[Tabla 2-1]
Tabla 2: m =1, R4=H.
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000037_0001
[Tabla 2-2]
Tabla 2 (continuación): m = 1, R4 = H.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0001
[Tabla 2-3]
Tabla 2 (continuación): m = 1, R4 = H.
Figure imgf000038_0002
[Tabla 2-4]
Tabla 2 (continuación): m = 1, R4 = H.
Figure imgf000038_0003
Figure imgf000039_0001
[Tabla 2-5]
Tabla 2 (continuación): m = 1, R4 = H.
Figure imgf000039_0002
[Tabla 2-6]
Tabla 2 (continuación): m = 1, R4 = H.
Figure imgf000040_0001
Tabla 3
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000041_0001
[Tabla 4]
Tabla 4: R4 = H, m = 0 o 1
Figure imgf000041_0005
Figure imgf000041_0002
[Tabla 5-1]
Tabla 5: R1, R3, R4 = H, R2 = Me, m = 0 o 1
Figure imgf000041_0004
Figure imgf000042_0001
[Tabla 5-2]
Tabla 5 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, m = 0 o 1
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
[Tabla 5-3]
Tabla 5 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, m = 0 o 1
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0002
[Tabla 5-4]
Tabla 5 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, m = 0 o 1
Figure imgf000044_0003
[Tabla 5-5]
Tabla 5 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, m = 0 o 1
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0002
[Tabla 5-6]
Tabla 5 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, m = 0 o 1
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0004
Figure imgf000046_0001
[Tabla 6-1]
Tabla 6: R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1
Figure imgf000046_0003
[Tabla 6-2]
Tabla 6 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1
Figure imgf000046_0002
Figure imgf000047_0001
[Tabla 6-3]
Tabla 6 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0002
[Tabla 6-4]
Tabla 6 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1 f
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
[Tabla 6-5]
Tabla 6 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1
Figure imgf000049_0002
[Tabla 6-6]
Tabla 6 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1
Figure imgf000049_0003
Figure imgf000050_0001
[Tabla 6-7]
Tabla 6 (continuación): R1, R3, R4 = H, R2 = Me, W = O, m = 0 o 1
Figure imgf000050_0002
Si bien el compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden administrar directamente de forma individual, en general se formula de forma deseable en diversas preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden producir mediante un procedimiento convencional para la formulación de medicamentos mezclando el ingrediente activo con uno o más tipos de vehículos farmacológicamente aceptables.
Una sal farmacológicamente aceptable del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención incluye una sal de adición de ácido, una sal metálica, una sal de amonio, una sal de adición de amina orgánica, una sal de adición de aminoácido y similares, cada uno de los cuales es farmacológicamente aceptable. La sal de adición de ácido farmacológicamente aceptable incluye sales de ácidos inorgánicos respectivas con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido bórico y similares y sales de ácidos orgánicos con ácidos carboxílicos que incluyen ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico y similares, ácidos sulfónicos que incluyen ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, o aminoácidos que incluyen ácido glutámico, ácido aspártico y similares. La sal metálica farmacológicamente aceptable incluye sales de metales alcalinos respectivas con litio, sodio, potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos respectivas con magnesio, calcio y similares, y sales de metales respectivas con aluminio, zinc y similares. La sal de amonio farmacológicamente aceptable incluye sales respectivas con amonio, tetrametilamonio y similares. La sal de amina orgánica farmacológicamente aceptable incluye sales respectivas con trietilamina, piperidina, morfolina, toluidina y similares. La sal de adición de aminoácido farmacológicamente aceptable incluye sales de adición con lisina, glicina, fenilalanina y similares.
El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención se puede usar como un profármaco. Un profármaco del compuesto (I) significa un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por una reacción gracias a una enzima, un ácido gástrico, etc. en condiciones fisiológicas en el cuerpo vivo, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por oxidación, reducción, hidrólisis, etc. de acuerdo con una enzima; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) por hidrólisis, etc., debido al ácido gástrico, etc.
Ejemplos del profármaco del compuesto (I) incluyen
(1) un compuesto obtenido al someter un grupo amino del compuesto (I) a una acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo amino del compuesto (I) a una eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofuranilación, pirrolidilmetilación , pivaloiloximetilación, terc-butilación, etoxicarbonilación, terc-butoxicarbonilación, acetilación, ciclopropilcarbonilación, etc.);
(2) un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi del compuesto (I) a una acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo hidroxi del compuesto (I) a una acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación, dimetilaminometilcarbonilación, etc.);
(3) un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo del compuesto (I) a una esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido al someter un grupo carboxilo del compuesto (I) a una esterificación de etilo, esterificación de fenilo, esterificación de carboximetilo, esterificación de dimetilaminometilo, esterificación de pivaloiloximetilo, esterificación de etoxicarboniloxietilo, esterificación de ftalidilo, esterificación de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo, esterificación de ciclohexiloxicarboniletilo y metilamidización, etc.); y similares. Estos compuestos se pueden producir a partir del compuesto (I) por un procedimiento conocido p e r se.
Un profármaco del compuesto (I) puede ser un compuesto que se convierte en el compuesto (I) en condiciones fisiológicas como se describe en Development of Pharmaceutical Products, vol. 7, Molecule Design, 163-198, Hirokawa Shoten (1990).
Se considera que el compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención muestra una actividad inhibitoria del crecimiento celular al actuar sobre una cinasa dependiente de ciclina, específicamente, la cinasa dependiente de ciclina 2 (Cdk2), la cinasa dependiente de ciclina 4 (Cdk4) y similares para interrumpir el ciclo celular y es eficaz como inhibidor del crecimiento celular.
Una composición para su uso como antineoplásico que contiene el compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como ingrediente activo se puede usar como agente terapéutico para diversos carcinomas, por ejemplo, cáncer de colon (p. ej., cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal hereditario no asociado a poliposis, tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón no microcítico, carcinoma de pulmón microcítico, mesotelioma maligno), mesotelioma, cáncer pancreático (por ejemplo, cáncer del conducto pancreático), cáncer de estómago (p. ej., adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso), cáncer de mama (p. ej., carcinoma ductal infiltrante, carcinoma ductal in situ, carcinoma inflamatorio de la mama), cáncer de ovario (p. ej., carcinoma epitelial de ovario, tumor extragonadal de células germinales, tumor de células germinales de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno), cáncer de próstata (p. ej., cáncer de próstata dependiente de hormonas, cáncer de próstata no dependiente de hormonas), cáncer de hígado (p. ej., cáncer primario de hígado, cáncer de las vías biliares extrahepáticas), cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma medular de tiroides), cáncer renal (p. ej., carcinoma de células renales, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter), cáncer de útero, tumor cerebral (p. ej., astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico), melanoma (melanoma), sarcoma (p. ej., fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, dermatofibrosarcoma, liposarcoma, sarcoma de Kaposi, sarcoma sinovial, etc.), cáncer de vejiga urinaria, neoplasia hemática (p. ej., mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfática aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas, linfoma de células del manto, linfoma de Burkett), cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer esplénico, cáncer testicular, cáncer de nervios periféricos (p. ej., neurinoma maligno (schwannoma), neuroblastoma, glioma), cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas) y similares en mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, ovino, mono, humano, etc.) y se pueden usar de manera particularmente preferente para el tratamiento de tumor cerebral, cáncer de nervios periféricos, cáncer de ovario y similares.
También es útil como medicamento para, aunque no se limita a, sarcoma tal como melanoma maligno, neurinoma maligno y similares, además de carcinoma tal como cáncer de próstata, cáncer de pulmón metastásico, adenocarcinoma de mama y similares.
El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se usa normalmente en forma de una preparación farmacéutica común (tal como un procedimiento como se define en la Farmacopea Japonesa, duodécima edición). La preparación farmacéutica se prepara usando un diluyente o excipiente comúnmente utilizado, tal como un espesante, un extensor, un aglutinante, un humectante, un desintegrador, un tensioactivo o un lubricante. Como preparación farmacéutica se pueden seleccionar diversas formas dependiendo del propósito del tratamiento y se pueden mencionar como ejemplos un comprimido, una píldora, un polvo, un gránulo, una cápsula, un supositorio, una solución, una suspensión, una emulsión, una inyección (tal como una solución o una suspensión), un pulverizador, un aerosol, una crema, una pomada, una loción o un agente transdérmico (un parche, una matriz o una cinta).
Para convertir el medicamento en un comprimido, se pueden usar ampliamente los vehículos convencionalmente conocidos en este campo y pueden ser, por ejemplo, excipientes tales como lactosa, sacarosa, cloruro de sodio, glucosa, urea, almidón, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina y ácido silícico; aglutinantes tales como agua, etanol, propanol, jarabe simple, una solución de glucosa, una solución de almidón, una solución de gelatina, carboximetilcelulosa, goma-laca, metilcelulosa, fosfato de potasio y polivinilpirrolidona; desintegradores tales como almidón seco, alginato de sodio, polvo de agar, polvo de laminarano, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de calcio, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, laurilsulfato de sodio, estearato de monoglicerilo, almidón y lactosa; inhibidores de la desintegración tales como sacarosa, estearina, manteca de cacao y aceite hidrogenado; potenciadores de la absorción tales como una base de amonio cuaternario y laurilsulfato de sodio, humectantes tales como glicerina y almidón, adsorbentes tales como almidón, lactosa, caolín, bentonita y silicato coloidal, y lubricantes tales como el talco purificado, un estearato, un polvo de ácido bórico y polietilenglicol. Además, un comprimido puede ser un comprimido que tiene un recubrimiento común aplicado al mismo cuando el caso lo requiera, tal como un comprimido recubierto de azúcar, un comprimido recubierto de gelatina, un comprimido con recubrimiento entérico o un comprimido recubierto con película, o un comprimido doble o un comprimido multicapa.
Para convertir el medicamento en una píldora, se pueden usar ampliamente los vehículos convencionalmente conocidos en este campo y pueden ser, por ejemplo, excipientes tales como glucosa, lactosa, almidón, manteca de cacao, aceite vegetal hidrogenado, caolín y talco; aglutinantes tales como goma arábiga en polvo, goma tragacanto en polvo, gelatina y etanol y desintegradores tales como laminarano, agar.
Para convertir el medicamento en un supositorio, se pueden usar ampliamente los vehículos convencionalmente conocidos y pueden ser, por ejemplo, polietilenglicol, manteca de cacao, alcoholes superiores, ésteres de alcoholes superiores, gelatina y glicéridos semisintéticos.
Para preparar una inyección, se esteriliza una solución, una emulsión o una suspensión y es preferentemente isotónica con la sangre y para convertir el medicamento en una solución, una emulsión o una suspensión, se pueden usar todos los diluyentes que se usan comúnmente en este campo y pueden ser, por ejemplo, agua, una solución acuosa de ácido láctico, alcohol etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol isoestearílico polioxilado y ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado. En este caso, se puede incorporar a la preparación farmacéutica sal de cloruro de sodio, glucosa o glicerina en una cantidad adecuada para preparar una solución isotónica y se puede añadir a la misma un solubilizante común, tampón, agente calmante o similares. Además, cuando el caso lo requiera, se puede incorporar a la preparación farmacéutica un colorante, un conservante, un material fragante, un saborizante, un edulcorante u otro agente farmacéutico.
El procedimiento de administración del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para el uso de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo no está particularmente limitado y se administran por vía oral o parenteral mediante un procedimiento que depende de la forma de preparación, la edad, el sexo u otras condiciones del paciente y el grado de la enfermedad. Por ejemplo, para la administración oral, se pueden mencionar como una forma preferente, por ejemplo, un comprimido, una píldora, una solución, una suspensión, una emulsión, un gránulo o una cápsula. Para la administración parenteral, el medicamento se puede administrar en forma de, por ejemplo, un agente tópico, una inyección, un agente transdérmico, gotas nasales, un inhalante o un supositorio. En el caso de una inyección, es preferente que el medicamento se administre por vía intravenosa él solo o mezclado con un líquido de rehidratación convencional tal como glucosa o aminoácidos o, cuando el caso lo requiera, se administre él solo por vía intramuscular, intracutánea, subcutánea o intraperitoneal. Además, en el caso de un supositorio, es preferente que el medicamento se administre en el recto.
La dosis del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se selecciona apropiadamente dependiendo de, por ejemplo, las indicaciones de uso, la edad, el sexo u otras condiciones del paciente y el grado de la enfermedad, etc.
Si bien la cantidad eficaz y la frecuencia de administración del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para el uso de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo varían dependiendo de la forma de administración y la edad, el peso corporal, los síntomas y similares del paciente, en general a un adulto se le administran de 0,001 mg a 5 g, preferentemente de 0,1 mg a 1 g, más preferentemente de 1 a 500 mg al día en una a varias partes.
La presente solicitud se define por las reivindicaciones adjuntas. Los temas que no están abarcados por el alcance de las reivindicaciones no forman parte de la presente invención reivindicada.
[Ejemplos]
Si bien la presente invención se explica más específicamente ahora por medio de Ejemplos de Formulación, Ejemplos de Producción, Ejemplos y similares, el alcance técnico de la presente invención no se limita a dichos ejemplos.
Ejemplo de Formulación 1
1. Inyección, infusión por goteo
El compuesto como se describe para su uso en la presente invención (10 mg) se añade a glucosa en polvo (5 g) y la mezcla se dispensa asépticamente a un vial. El vial se cierra herméticamente, se inserta un gas inerte tal como nitrógeno, helio y similares y el vial se conserva en un lugar oscuro y frío. Antes de su uso, se disuelve en etanol, se añade salmuera fisiológica al 0,85 % (100 ml) para proporcionar una inyección intravenosa y se administran de 10 a 100 ml/día mediante inyección intravenosa o goteo de acuerdo con los síntomas.
Ejemplo de Formulación 2
2. Gránulo
El compuesto como se describe para su uso en la presente invención (1 g), lactosa (98 g) e hidroxipropilcelulosa (1 g) se mezclan bien y se convierte en partículas de acuerdo con un procedimiento convencional. Las partículas se secan y tamizan suficientemente y se producen gránulos adecuados para una bote, un envase termosellado y similares. Se administran por vía oral de 100 a 1000 mg/día de acuerdo con los síntomas.
A continuación se describen Ejemplos de Producción representativos del compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) para su uso de acuerdo con la presente invención.
Ejemplo de Producción 1: producción del Compuesto n.° 2-36
Se añadió 4-clorofenol (2,56 g), bromoacetoaldehído dimetilacetal (3,4 g), carbonato de potasio anhidro (2,76 g) y una cantidad catalítica de yoduro de sodio a dimetilformamida (DMF, 20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto objetivo se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar 4-clorofenoxiacetoaldehído dimetilacetal (2,37 g).
Se disolvió el 4-clorofenoxiacetoaldehído dimetilacetal (1,0 g) en acetona (10 ml), se añadió ácido clorhídrico 2 N (1,0 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró, se añadió agua y el producto objetivo se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó para dar 4-clorofenoxiacetoaldehído como un producto bruto.
Se añadieron el 4-clorofenoxiacetoaldehído bruto (0,5 g), cianuro de sodio (0,17 g) y cloruro de amonio (0,27 g) a amoníaco acuoso al 28 % (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 días. Una vez completada la reacción, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se añadió agua para lavar con agua y la mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y la sustancia oleosa obtenida se disolvió en tetrahidrofurano (THF, 5 ml). Se añadieron cloruro de 4-clorofenilacetilo (0,38 g) y trietilamina (0,22 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto objetivo se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano) para dar el compuesto objetivo (0,21 g; rendimiento del 24 %; p.f. 122-127 °C).
Ejemplo de Producción 2 Producción del Compuesto n.° 2-19
Se añadió 4-clorofenol (10 g), cloroacetona (10,8 g), carbonato de potasio anhidro (12,9 g) y yoduro de potasio (1,3 g) a acetona (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 4-clorofenoxiacetona (14 g).
Se añadieron la 4-clorofenoxiacetona obtenida (6,0 g), cianuro de sodio (1,1 g) y cloruro de amonio (2,6 g) a amoníaco acuoso al 28 % (20 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante un día. Una vez completada la reacción, se añadió acetato de etilo a la mezcla de reacción, se añadió agua para lavar con agua y la mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó para dar 2-amino-2-metil-3-(4-clorofenoxi)propanonitrilo (6,5 g). Se añadió ácido 4-clorofenilacético (0,4 g) a cloruro de tionilo (1 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó bajo presión reducida. El cloruro de ácido obtenido se añadió a una solución (5 ml) de 2-amino-2-metil-3-(4-clorofenoxi)propanonitrilo (0,49 g) y trietilamina (0,26 g) en THF bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Una vez completada la reacción, se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto objetivo se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó y el residuo sólido obtenido se lavó con hexano-éter para dar el compuesto objetivo (0,56 g; rendimiento del 66 %; p.f. 152 °C).
Se realizó un experimento de acuerdo con el procedimiento descrito en Ahmed SA et al., 1994. Journal of Immunological Methods 170: 211-224 o Boyed MR et al., 1989.
Ejemplo 1: Prueba de actividad inhibitoria del crecimiento celular frente a OVCAR-3
Se añadió una suspensión celular de línea celular de tumor de ovario humano (OVCAR-3) preparada a 2,5 x 103/pocillo a una microplaca de pocillos, se añadió una cantidad dada de una sustancia de prueba (30 pM) o un disolvente de control al medio de cultivo y la mezcla se cultivó durante 72 h. Después de esto, se añadió Alamaer Blue al 9 % a cada pocillo y la mezcla se cultivó adicionalmente durante 6 h. A continuación, se midió la absorbancia a 530 nm (longitud de onda de referencia: 590 nm) mediante un lector de microplacas y se calculó la proporción de inhibición del crecimiento celular a partir de la siguiente fórmula.
proporción de inhibición (%) = {1-(absorbancia de la sustancia de prueba / absorbancia del disolvente de control)} x 100
Ejemplo 2: Prueba de actividad inhibitoria del crecimiento celular frente a SK-N-MC
Se realizó una prueba de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el número de células de la línea celular de neuroepitelioma humano (SK-N-MC) al inicio del precultivo se cambió a 5 x 103/pocillo.
Ejemplo 3: Prueba de actividad inhibitoria del crecimiento celular frente a U-87
Se realizó una prueba de la misma manera que en el Ejemplo 1, excepto que el número de células de la línea celular de glioblastoma cerebral humano (U-87) al inicio del precultivo se cambió a 1,5 x 103/pocillo.
Como resultado, los compuestos n.° 1-4, 1-5, 1-6, 1-9, 1-10, 1-17, 1-18, 1-23, 1-25, 1-41, 1-42, 1-50, 1-55, 1-56, 1­ 93, 1-94, 2-3, 2-26, 2-27, 2-36, 2-37, 2-51, 2-54, 2-60, 2-63, 2-66, 2-72, 2-73, 2-75, 2-76, 2-84, 2-94, 2-98, 2-101, 2-102, 2-103, 2-104, 2-105, 2-106, 2-109, 2-110, 2-112, 2-113, 2-114, 2-115, 2-116, 2-120, 2-128, 2-129, 2-130, 2­ 132, 2-135, 2-136, 2-137, 2-138, 2-139, 2-141,2-142, 2-143, 2-145, 2-146, 4-1, 5-7, 5-21, 5-28, 5-31, 5-33, 5-42, 5-48, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-58, 5-60, 5-61, 5-74, 5-75, 5-76, 5-130, 5-131, 5-140, 5-141, 5-144, 5-145, 5-146, 5- 148, 5-149, 5-150, 5-157, 5-158, 5-159, 5-160, 6-12, 6-15, 6-16, 6-19, 6-24, 6-27, 6-28, 6-30, 6-50, 6-76, 6-77, 6- 79, 6-81,6-82, 6-87, 6-107 y 6-108 mostraron un efecto inhibitorio del crecimiento celular de no menos del 50 % a 30 pM frente a OVCAR-3.
Los compuestos n.° 1-4, 1-5, 1-6, 1-9, 1-10, 1-18, 1-25, 1-29, 1-33, 1-39, 1-40, 1-41, 1-42, 1-47, 1-50, 1-51, 1-54, 1- 55, 1-56, 1-67, 1-69, 1-73, 1-74, 1-76, 1-87, 1-90, 1-93, 1-94, 1-95, 2-36, 2-37, 2-51, 2-54, 2-60, 2-63, 2-66, 2­ 72, 2-73, 2-76, 2-84, 2-87, 2-94, 2-98, 2-103, 2-109, 2-110, 2-112, 2-113, 2-114, 2-115, 2-116, 2-120, 2-129, 2-130, 2- 132, 2-135, 2-136, 2-137, 2-138, 2-139, 2-141,2-142, 2-143, 2-144, 2-145, 2-146, 4-1, 5-8, 5-9, 5-21, 5-28, 5-31, 5-45, 5-51, 5-52, 5-53, 5-54, 5-55, 5-56, 5-57, 5-59, 5-60, 5-61, 5-62, 5-63, 5-64, 5-65, 5-66, 5-67, 5-69, 5-71, 5­ 74, 5-75, 5-77, 5-78, 5-90, 5-130, 5-131, 5-141, 5-143, 5-144, 5-146, 5-147, 5-149, 5-150, 5-156, 5-158, 5-159, 5­ 160, 6-12, 6-13, 6-14, 6-16, 6-18, 6-27, 6-29, 6-30, 6-77, 6-79, 6-82, 6-87, 6-94, 6-99, 6-106, 6-107 y 6-108 mostraron un efecto inhibitorio del crecimiento celular de no menos del 50 % a 30 pM frente a SK-N-MC.
Los compuestos n.° 1-5, 1-6, 1-25, 1-41, 1-42, 1-74, 1-76, 1-93, 1-94, 2-54, 2-76, 2-84, 2-109, 2-110, 2-112, 2-113, 2-114, 2-116, 2-120, 2-136, 2-137, 2-143, 2-145, 2-146, 4-1, 5-18, 5-19, 5-21, 5-33, 5-45, 5-63, 5-66, 5-69, 5-75, 5- 81, 5-115, 5-136, 5-147, 5-152, 5-153, 5-156, 5-158, 5-159, 5-160, 6-12, 6-14, 6-24, 6-27, 6-29, 6-30, 6-66, 6-87, 6- 99, 6-114 y 6-116 mostraron un efecto inhibitorio del crecimiento celular de no menos del 50 % a 30 pM frente a U-87.
Ejemplo 4: prueba de actividad inhibitoria del crecimiento celular frente a A2780 (cáncer de ovario epitelial) Se añadió una suspensión celular de línea celular de tumor de ovario (A2780) preparada a 2 a 3 * 103/pocillo a una microplaca de pocillos, se añadió una cantidad dada de una sustancia de prueba (0, 1,25, 2,5, 5, 10, 12,5, 20, 25, 50, 100 |j M) al medio de cultivo y la mezcla se cultivó durante 72 h. Después de esto, se añadió sulforodamina B al 0,4 % a cada pocillo y se midió la absorbancia a 570 nm mediante un lector de microplacas. La proporción de inhibición del crecimiento celular se calculó a partir de la fórmula mencionada anteriormente y el valor de CI50 se determinó a partir de los datos. La misma prueba se realizó usando células HOSE (línea celular de ovario normal) como un objetivo de comparación en lugar de células A2780 y se determinó el valor de CI50. Los resultados se muestran en la Tabla 7.
[Tabla 7]
Tabla 7
Figure imgf000055_0001
A partir de los resultados anteriores, quedó claro que el compuesto de aminoacetonitrilo de la presente invención muestra una actividad antineoplásica superior y una toxicidad leve para las células normales.
[APLICABILIDAD INDUSTRIAL]
El compuesto de aminoacetonitrilo para su uso de acuerdo con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es útil como un inhibidor del crecimiento celular o antineoplásico.
La presente solicitud se basa en la solicitud de patente japonesa n.° 2013-190509 (Fecha de presentación: 13 de septiembre de 2013).

Claims (13)

    REIVINDICACIONES1. Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I)en la queR1 es(a1) un átomo de hidrógeno,(a2) un grupo alquilo (C1-C6),(a3) un grupo alquenilo (C2-C6),(a4) un grupo alquinilo (C2-C6) o(a5) un grupo cicloalquilo (C3-C6);R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es(b1) un átomo de hidrógeno,(b2) un grupo alquilo (C1-C6) o(b3) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o(b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6) en el que el grupo alquileno (C1-C6) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) y un grupo alcoxi (C1-C6) en la cadena;R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es(c1) un átomo de hidrógeno,(c2) un átomo de halógeno,(c3) un grupo alquilo (C1-C6),(c4) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o(c5) un grupo alcoxi (C1-C6) o(c6) R5 y R6 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6);m es 0 o 1;R es
  1. (d1) un grupo fenilo,
    (d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6),
    (e) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (f) un grupo alquenilo (C2-C6),
    (g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
    (h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (11) un grupo alquilsulfinilo (Ci-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (n i) un grupo haloalquilsulfinilo (Ci-Ca),
  2. (n2) un grupo haloalquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (01) un grupo fenilo,
    (02) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
    (ii) un grupo ciano,
    (iii) un grupo nitro,
    (iv) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (v) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
    (p) un grupo fenoxi,
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
    (r) un grupo piridilalquinilo (C2-Ca),
    (s) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
    (t) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
    (u) un grupo aminocarbonilo,
    (v) un grupo alquilcarbonilamino (Ci-Ca),
    (w) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
    (x) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes) y
    (y) un grupo alquilaminocarbonilamino (Ci-Ca),
  3. (d3) un grupo naftilo,
  4. (d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, i a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (C-i-Ca),
  5. (d5) un grupo alquilo (C1-C12),
  6. (d6) un grupo piridilo,
  7. (d7) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
  8. (d8) un grupo pirazinilo,
  9. (d9) un grupo pirazinilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6) y
    (e) un grupo haloalquilo (C1-C6),
  10. (d10) un grupo tiazolilo,
  11. (d11) un grupo tiazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6) y
    (e) un grupo haloalquilo (C1-C6),
  12. (d12) un grupo pirazolilo o
    (d13) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6) y
    (e) un grupo haloalquilo (C1-Ca);
    Ar1 es
    (e1) un grupo fenilo,
    (e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6),
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
    (g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
    (h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (p) un grupo fenoxi,
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (r) un grupo hidroxilo,
    (s) un grupo fenilo y
    (t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
    (e3) un grupo naftilo,
    (e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, i a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (e5) un grupo piridilo,
    (ea) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca) y
    (g) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (e7) un grupo pirazolilo o
    (e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-C6),
    (c) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (d) un grupo alquiltio (C1-C6),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6),
    (f) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6),
    (g) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
    (i) un grupo alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6),
    (j) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
    (k) un grupo fenoxi y
    (l) un grupo fenilo o
    (e9) un grupo heterocíclico seleccionado entre los siguientes Q-1 a Q-17,
    Figure imgf000060_0001
    en el que X e Y son iguales o diferentes y cada uno es
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6),
    (e) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
    (f) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (g) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
    (i) un grupo alquiltio (C1-C6),
    (j) un grupo fenilo,
    (n) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
    (ii) un grupo alquilo (C1-C6),
    (iii) un grupo haloalquilo (C1-C6) y
    (iv) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (m) un grupo piridilo,
    (o) un grupo alquilcarbonilo (C1-C6),
    (p) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6),
    (q) un grupo monoalquilamino (C1-C6),
    (r) un grupo alcoxi (C1-C6)-alquilamino (C1-C6),
    (s) un grupo dialquilamino (C1-C6) (los grupos alquilo son iguales o diferentes),
    (t) un grupo alcoxicarbonilamino (C1-C6),
    (u) un grupo monofenilamino,
    (v) un grupo morfolino o
    (w) un grupo piperidino,
    • es una posición de unión,
    n es un número entero de 0 a 3; y
    W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) o un grupo cicloalquilo (C3-C6);
    (excluyendo
    N-[(1S)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[(1R)-1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[1-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[2-(2-clorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
    N-[1-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
    N-[1-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[1-ciano-2-(2,5-diclorofenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-cloro-5-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y
    N-[1-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida),
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
    2. Una composición para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I)
    Figure imgf000061_0001
    en la que
    R1 es
    (a1) un átomo de hidrógeno,
    (a2) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (a3) un grupo alquenilo (C2-Ca),
    (a4) un grupo alquinilo (C2-Ca) o
    (a5) un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
    R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
    (b1) un átomo de hidrógeno,
    (b2) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
    (b3) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
    (b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca) en el que el grupo alquileno (Ci­ Ca) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) y un grupo alcoxi (Ci-Ca) en la cadena;
    R5 y Ra son iguales o diferentes y cada uno es
    (ci) un átomo de hidrógeno,
    (c2) un átomo de halógeno,
    (c3) un grupo alquilo (Ci-Ca) o
    (c4) un grupo cicloalquilo (C3-Ca) o
    (ca) R5 y Ra están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
    m es 0 o i;
    R es
    (di) un grupo fenilo,
    (d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
    (g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
    (h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    a2
    (p) un grupo fenoxi y
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (C-i-Ca);
    (d3) un grupo naftilo,
    (d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
    (d5) un grupo alquilo (C1-C12);
    Ar1 es
    (e l) un grupo fenilo,
    (e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-Ca),
    (e) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
    (f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
    (g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
    (h) un grupo alcoxi (C1-Ca),
    (i) un grupo haloalcoxi (C1-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (C1-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (C1-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (C1-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (p) un grupo fenoxi,
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
    (r) un grupo hidroxilo,
    (s) un grupo fenilo y
    (t) un grupo haloalquilsulfonilamino (C1-Ca),
    a3
    (e3) un grupo naftilo,
    (e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (e5) un grupo piridilo,
    (e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
    (f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (e7) un grupo pirazolilo o
    (e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
    (f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca); y
    W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) o un grupo cicloalquilo (C3-Ca);
    (excluyendo
    N-[(iS)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[(iR)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[2-(2-clorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
    N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
    N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[i-ciano-2-(2,5-diclorofenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-cloro-5-fluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-cloro-4-fluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y
    N-[i-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida),
    a4
    o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
    3. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
    R1 es
    (a1) un átomo de hidrógeno,
    (a2) un grupo alquilo (C1-C6) o
    (a4) un grupo alquinilo (C2-C6);
    R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
    (b1) un átomo de hidrógeno;
    (b2) un grupo alquilo (C1-C6) o
    (b3) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o
    (b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6) en el que el grupo alquileno (C1-C6) tiene opcionalmente uno o más sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) y un grupo alcoxi (C1-C6) en la cadena;
    R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es
    (c1) un átomo de hidrógeno,
    (c2) un átomo de halógeno o
    (c5) un grupo alcoxi (C1-C6) o
    (c6) R5 y R6 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (C1-C6);
    m es 0 o 1;
    R es
    (d1) un grupo fenilo,
    (d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6),
    (e) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (g) un grupo alquinilo (C2-C6),
    (h) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (i) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6),
    (l) un grupo alquiltio (C1-C6),
    (l1) un grupo alquilsulfinilo (C1-C6),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6),
    (n) un grupo haloalquiltio (C1-C6),
    (n1) un grupo haloalquilsulfinilo (C1-C6),
    (n2) un grupo haloalquilsulfonilo (C1-C6),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (01) un grupo fenilo,
    (02) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
    (ii) un grupo ciano,
    (iii) un grupo nitro,
    (iv) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (v) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (p) un grupo fenoxi,
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
    (r) un grupo piridilalquinilo (C2-Ca),
    (s) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
    (t) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
    (u) un grupo aminocarbonilo,
    (v) un grupo alquilcarbonilamino (Ci-Ca),
    (w) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
    (x) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes) y
    (y) un grupo alquilaminocarbonilamino (Ci-Ca),
    (d3) un grupo naftilo,
    (da) un grupo piridilo,
    (d7) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
    (d9) un grupo pirazinilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d ii) un grupo tiazolilo que tiene, en el anillo, i a 2 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    aa
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) o
  13. (d13) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca);
    Ar1 es
    (el) un grupo fenilo,
    (e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-Ca),
    (e) un grupo haloalquilo (C1-Ca),
    (f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
    (g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
    (h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (i) un grupo haloalcoxi (C1-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (C1-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (p) un grupo fenoxi,
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (r) un grupo hidroxilo,
    (s) un grupo fenilo y
    (t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
    (e3) un grupo naftilo,
    (e5) un grupo piridilo,
    (ea) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    a7
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-C6),
    (c) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (d) un grupo alquiltio (C1-C6),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6),
    (f) un grupo haloalquiltio (C1-C6) y
    (g) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (C1-C6),
    (c) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (d) un grupo alquiltio (C1-C6),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6),
    (f) un grupo alcoxicarbonilo (C1-C6),
    (g) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (h) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
    (i) un grupo alcoxi (C1-C6)-alcoxi (C1-C6),
    (j) un grupo cicloalquilo (C3-C6),
    (k) un grupo fenoxi y
    (l) un grupo fenilo o
    (e9) un grupo heterocíclico seleccionado entre los siguientes Q-1 a Q-17,
    Figure imgf000068_0001
    en el que X e Y son iguales o diferentes y cada uno es
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (e) un grupo cicloalquilo (C3-Ca),
    (f) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (g) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (h) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
    (i) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (j) un grupo fenilo,
    (n) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
    (ii) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (iii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca) y
    (iv) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (m) un grupo piridilo,
    (o) un grupo alquilcarbonilo (Ci-Ca),
    (p) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca),
    (q) un grupo monoalquilamino (Ci-Ca),
    (r) un grupo alcoxi (Ci-Ca)-alquilamino (Ci-Ca),
    (s) un grupo dialquilamino (Ci-Ca) (los grupos alquilo son iguales o diferentes),
    (t) un grupo alcoxicarbonilamino (Ci-Ca),
    (u) un grupo monofenilamino,
    (v) un grupo morfolino o
    (w) un grupo piperidino,
    • es una posición de unión,
    n es un número entero de 0 a 3; y
    W es -O-, -S-, -SO2- o -N(R7)-, en el que R7 es un grupo alquilo (Ci-Ca).
    4. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación i o 2, en la que m es i.
    5. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación i o 2, en la que m es 0 y Ari es (e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (c) un grupo nitro,
    (e') un grupo haloalquilo (C2-Ca),
    (f) un grupo alquenilo (C2-Ca),
    (g) un grupo alquinilo (C2-Ca),
    (i') un grupo haloalcoxi (C2-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    a9
    (n') un grupo haloalquiltio (C2-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (p) un grupo fenoxi,
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (r) un grupo hidroxilo,
    (s) un grupo fenilo y
    (t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
    (e3) un grupo naftilo,
    (e4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca) y
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (e5) un grupo piridilo,
    (ea) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
    (f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (e7) un grupo pirazolilo o
    (e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
    (f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca).
    6. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación i o 2, en la que m es 0 y
    R es
    (d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (c) un grupo nitro,
    (e') un grupo haloalquilo (C2-Ca),
    (f) un grupo alquenilo (C2-C6),
    (g) un grupo alquinilo (C2-C6),
    (h) un grupo alcoxi (C1-C6),
    (i) un grupo haloalcoxi (C1-C6),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-C6),
    (k) un grupo haloalquiniloxi (C2-C6),
    (l) un grupo alquiltio (C1-C6),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (C1-C6),
    (n) un grupo haloalquiltio (C1-C6),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-C6),
    (p) un grupo fenoxi y
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (C1-C6),
    (d3) un grupo naftilo,
    (d4) un grupo naftilo que tiene, en el anillo, 1 a 7 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (C1-C6) y
    (e) un grupo haloalquilo (C1-C6) o
    (d5) un grupo alquilo (C1-C12).
    7. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que m es 0 y R1 es (a2) un grupo alquilo (C1-C6),
    (a3) un grupo alquenilo (C2-C6),
    (a4) un grupo alquinilo (C2-C6) o
    (a5) un grupo cicloalquilo (C3-C6).
    8. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que m es 0 y R3 es (b2) un grupo alquilo (C1-C6) o
    (b3) un grupo cicloalquilo (C3-C6) o
    (b4) R2 y R3 están unidos para formar un grupo alquileno (C1-C6).
    9. Composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que R1 es
    (a1) un átomo de hidrógeno o
    (a4) un grupo alquinilo (C2-C6);
    R2, R3 y R4 son iguales o diferentes y cada uno es
    (b1) un átomo de hidrógeno o
    (b2) un grupo alquilo (C1-C6) o
    (b4) R2 y R3 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
    R5 y R6 son iguales o diferentes y cada uno es
    (c1) un átomo de hidrógeno o
    (c6) R5 y R6 están unidos opcionalmente para formar un grupo alquileno (Ci-Ca);
    m es 0 o 1;
    R es
    (di) un grupo fenilo,
    (d2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, 1 a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-C6),
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-C6),
    (g) un grupo alquinilo (C2-C6),
    (i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
    (j) un grupo haloalqueniloxi (C2-Ca),
    (l) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (m) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (o) un grupo fenilalquinilo (C2-Ca),
    (p) un grupo fenoxi y
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, i a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d3) un grupo naftilo o
    (d5) un grupo alquilo (Ci-Ci2);
    Ari es
    (ei) un grupo fenilo,
    (e2) un grupo fenilo que tiene, en el anillo, i a 5 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo ciano,
    (c) un grupo nitro,
    (d) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (e) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (h) un grupo alcoxi (Ci-Ca),
    (i) un grupo haloalcoxi (Ci-Ca),
    (n) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca),
    (q) un grupo piridiloxi que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno y
    (ii) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (r) un grupo hidroxilo,
    (s) un grupo fenilo y
    (t) un grupo haloalquilsulfonilamino (Ci-Ca),
    (e3) un grupo naftilo,
    (e5) un grupo piridilo,
    (e6) un grupo piridilo que tiene, en el anillo, 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
    (f) un grupo haloalquiltio (Ci-Ca) o
    (e8) un grupo pirazolilo que tiene, en el anillo, i a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de
    (a) un átomo de halógeno,
    (b) un grupo alquilo (Ci-Ca),
    (c) un grupo haloalquilo (Ci-Ca),
    (d) un grupo alquiltio (Ci-Ca),
    (e) un grupo alquilsulfonilo (Ci-Ca) y
    (f) un grupo alcoxicarbonilo (Ci-Ca); y
    W es -O-.
    10. Composición para su uso de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones i a 9, en la que el cáncer se selecciona de cáncer de colon, cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de hígado, cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de útero, tumor cerebral, melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga urinaria, neoplasia hemática, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de cuello uterino, cáncer esofágico, cáncer de vesícula biliar, cáncer esplénico, cáncer testicular, cáncer de nervios periféricos y cáncer de piel.
    11. Composición para su uso de acuerdo con uno cualquiera de las reivindicaciones i a 9, en la que el cáncer se selecciona de tumor cerebral, cáncer de nervios periféricos y cáncer de ovario.
    12. El compuesto de aminoacetonitrilo representado por la fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones i a 9,
    excluyendo
    N-[(iS)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[(iR)-i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[i-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilsulfanilbenzamida,
    N-[2-(2-clorofenoxi)-i-ciano-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
    N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometilbenzamida,
    N-[i-ciano-2-(2-trifluorometilfenoxi)-i-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[1-ciano-2-(2,5-didorofenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida, N-[2-(2-doro-5-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-doro-4-fluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida,
    N-[2-(2-bromo-4,5-difluorofenoxi)-1-ciano-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida y N-[1-ciano-2-(4,5-difluoro-2-trifluorometilfenoxi)-1-metil-etil]-4-trifluorometoxibenzamida, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer.
ES14781682T 2013-09-13 2014-09-12 Antineoplásico que comprende un compuesto de aminoacetonitrilo como ingrediente activo Active ES2727531T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013190509 2013-09-13
PCT/JP2014/074764 WO2015037747A1 (en) 2013-09-13 2014-09-12 Anticancer agent comprising aminoacetonitrile compound as active ingredient

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2727531T3 true ES2727531T3 (es) 2019-10-16

Family

ID=51663412

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14781682T Active ES2727531T3 (es) 2013-09-13 2014-09-12 Antineoplásico que comprende un compuesto de aminoacetonitrilo como ingrediente activo

Country Status (7)

Country Link
US (2) US9907778B2 (es)
EP (1) EP3043791B1 (es)
JP (1) JP6556700B2 (es)
AU (1) AU2014319290B2 (es)
ES (1) ES2727531T3 (es)
PL (1) PL3043791T3 (es)
WO (1) WO2015037747A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3043791B1 (en) * 2013-09-13 2019-04-24 Pitney Pharmaceuticals Pty Limited Anticancer agent comprising aminoacetonitrile compound as active ingredient
WO2016137010A1 (en) * 2015-02-24 2016-09-01 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Anti cancer agent comprising aminoacetonitrile compound as active ingredient

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6239077B1 (en) 1998-05-01 2001-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof
JP2002537293A (ja) 1999-02-20 2002-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ カテプシンｌおよび／またはカテプシンｓの阻害剤としてのアセタミドアセトニトリル誘導体
US6812237B2 (en) * 2000-05-15 2004-11-02 Novartis Ag N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
AR035523A1 (es) * 2000-12-20 2004-06-02 Novartis Ag Uso de compuestos de aminoacetonitrilo para combatir animales daninos endoparasitarios en animales utiles y domesticos de sangre caliente
AR035531A1 (es) 2001-01-22 2004-06-02 Novartis Ag Composicion para el control de plagas endoparasiticas en ganados y animales domesticos, un metodo para su control y el uso de dicha composicion para la preparacion de medicamentos
WO2003004474A1 (en) * 2001-07-06 2003-01-16 Syngenta Participations Ag Pesticidally active aminoacetonitriles
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
WO2006043654A1 (ja) * 2004-10-22 2006-04-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. アセトニトリル誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
EP3043791B1 (en) * 2013-09-13 2019-04-24 Pitney Pharmaceuticals Pty Limited Anticancer agent comprising aminoacetonitrile compound as active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014319290A1 (en) 2016-04-14
WO2015037747A1 (en) 2015-03-19
JP6556700B2 (ja) 2019-08-07
US10292960B2 (en) 2019-05-21
EP3043791B1 (en) 2019-04-24
US9907778B2 (en) 2018-03-06
AU2014319290B2 (en) 2019-07-18
EP3043791A1 (en) 2016-07-20
US20180207124A1 (en) 2018-07-26
PL3043791T3 (pl) 2019-08-30
US20160213640A1 (en) 2016-07-28
JP2016531841A (ja) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4405602B2 (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
CA3019663C (en) IVACAFTOR ANALOGUES CONTAINING SILICONE ATOMS
ES2911040T3 (es) Nuevos derivados de heteroaril amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (HDAC1/2)
AU2006278829B2 (en) GSK-3 inhibitors
CA2880699A1 (en) Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JPH11335375A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用を有するベンズアミド誘導体
ES2691805T3 (es) Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular
CA3097811A1 (en) Factor xiia inhibitors
ES2782357T3 (es) Inhibidores de IRE 1 alfa
KR20220105425A (ko) 티아졸로피리딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도
WO2015044173A1 (de) Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren
ES2782113T3 (es) Compuestos de quinolina fusionados como inhibidores de PI3K/mTor
JP2018513835A (ja) アミノアセトニトリル化合物を有効成分とする抗癌剤
CA2942888C (en) Alkynyl indazole derivative and use thereof
JP6556700B2 (ja) アミノアセトニトリル化合物を有効成分として含有する抗癌剤
JP2021518855A (ja) Ｗｎｔシグナル伝達経路阻害剤としてのピラゾール誘導体
US9108943B2 (en) Photoreactive benzamide probes for histone deacetylase 2
CN102600164B (zh) 嘧啶醚类化合物作为制备抗肿瘤药物的应用
CA2888928C (en) Tert-butyl n-[2-{4-[6-amino-5-(2,4-difluorobenzoyl)-2-oxopyridin-1(2h)-yl]-3,5- difluorophenyl}ethyl]-l-alaninate or a salt, hydrate or solvate thereof
CN104356047B (zh) 取代的环己烷羧酸酰胺类衍生物及其药物用途
ES2977619T3 (es) Compuestos para el tratamiento de la epilepsia, trastornos neurodegenerativos y otros trastornos del SNC
CN104356048B (zh) 环己烷羧酸酰胺类衍生物、其制备方法和用途
CN104356046B (zh) 环烷基取代的环己烷羧酸酰胺类衍生物及其用途
CN104447501B (zh) 烷基取代的环己烷羧酸酰胺类衍生物及其用途
CN116925078A (zh) 靶向atad2抑制剂及其在制备抗肿瘤药物中的应用