ES2741012T3 - Derivados utilizados en el tratamiento de atrofia muscular - Google Patents
Derivados utilizados en el tratamiento de atrofia muscular Download PDFInfo
- Publication number
- ES2741012T3 ES2741012T3 ES16729310T ES16729310T ES2741012T3 ES 2741012 T3 ES2741012 T3 ES 2741012T3 ES 16729310 T ES16729310 T ES 16729310T ES 16729310 T ES16729310 T ES 16729310T ES 2741012 T3 ES2741012 T3 ES 2741012T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- advantageously
- alkyl
- alkyl group
- hydrogen atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000037257 muscle growth Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- ZVDKNTAWKKJOQS-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-ethoxyimino-1-(4-methylpiperazin-1-yl)butan-1-one Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCC(=O)N1CCN(CC1)C)=NOCC ZVDKNTAWKKJOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XOUHTOSNKBEMET-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-methoxyiminobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=NOC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XOUHTOSNKBEMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFCLMFQQIZJCSK-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCC(=O)OC(C)C)=NOCC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCC(=O)OC(C)C)=NOCC BFCLMFQQIZJCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OBHCZWZRRFIUKF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCCC(=O)O)=NOCC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCCC(=O)O)=NOCC OBHCZWZRRFIUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AJNODFVPUBWWGB-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-ethoxyiminobutanoic acid Chemical compound CCON=C(CCC(O)=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 AJNODFVPUBWWGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- URSLWCSLAJSHNG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-4-ethoxyiminobutanamide Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCC(=O)NCCN(C)C)=NOCC URSLWCSLAJSHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSONUXVBWSGTQH-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCC(=O)NC=1N=NC=CC=1)=NOCC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1Cl)C(CCC(=O)NC=1N=NC=CC=1)=NOCC OSONUXVBWSGTQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 abstract description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 102000004472 Myostatin Human genes 0.000 description 16
- 108010056852 Myostatin Proteins 0.000 description 16
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- -1 testosterone Chemical class 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 7
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 7
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003098 myoblast Anatomy 0.000 description 4
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 3
- 102100024908 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Human genes 0.000 description 3
- 101710108924 Ribosomal protein S6 kinase beta-1 Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 102100040669 F-box only protein 32 Human genes 0.000 description 2
- 101710191029 F-box only protein 32 Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 101000886576 Bos taurus Growth/differentiation factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100025014 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM63 Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 101150088952 IGF1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003231 Lowry assay Methods 0.000 description 1
- 238000009013 Lowry's assay Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940029995 appetite stimulants Drugs 0.000 description 1
- 239000006265 aqueous foam Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021004 dietary regimen Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001516 effect on protein Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 1
- 230000009756 muscle regeneration Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037434 nonsense mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 1
- 230000022379 skeletal muscle tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Derivado de la fórmula general I a continuación:**Fórmula** en la que - R1 y R2, independientemente entre sí, son hidrógeno o alquilo (C1-C6), preferiblemente un metilo; - n es un número entero entre 1 y 2, preferiblemente n = 1; - R3 representa - un grupo -OH; - un grupo -O(alquilo en C1-C6), ventajosamente -OEt u -OiPr; - un grupo -O(cicloalquilo en C3-C6), ventajosamente un -O-ciclopentilo; - un grupo -O(heterocíclico en C3-C7), ventajosamente un -O-tetrahidropiran-4-ilo; - un grupo -O-heteroarilo, ventajosamente un -O-piridilo; - un grupo -O-arilo, ventajosamente un -O-fenilo; - un grupo -O(alquilo en C1-C6)arilo, ventajosamente -O-bencilo; - un grupo -NR7R8, en el que R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R8 representa - un átomo de hidrógeno; - un grupo heteroarilo, que contiene ventajosamente uno o más átomos de nitrógeno; - un grupo alquilo en C1-C6, ventajosamente un grupo etilo, opcionalmente sustituido con un grupo -NR9R10 en el que R9 y R10 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, ventajosamente un grupo metilo; - un grupo alquilo en C1-C6, ventajosamente un grupo etilo, opcionalmente sustituido con un grupo -OR11 en el que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, ventajosamente un grupo metilo; o R7 y R8 forman, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo, en particular una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una piperazina, el heterociclo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1-C6, ventajosamente un grupo metilo; - R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, en particular -Me o -Et; - R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, ventajosamente Cl, o un grupo elegido entre: un grupo -CN; un grupo -OH; un grupo -O(alquilo en C1-C6), ventajosamente -OMe, estando el grupo alquilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, ventajosamente F; un grupo alquilo C1-C6, ventajosamente metilo, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, ventajosamente F; y un grupo -O(cicloalquilo en C3-C6), ventajosamente un -O-ciclopropilo; o un enantiómero, diastereoisómero, hidrato, solvato, tautómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos para uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de atrofia muscular en mamíferos y/o para limitar atrofia muscular en mamíferos y/o para promover el crecimiento muscular en mamíferos en ejercicio destinados a aumentar la masa muscular y la calidad, evitando la aparición de síntomas de Sarcopenia relacionada con la edad o rehabilitación después de una pérdida muscular, atrofia muscular relacionada con la edad y/o las consecuencias de la terapia con medicamentos y/o la inmovilización y/o caquexia.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados utilizados en el tratamiento de atrofia muscular
[0001] La presente invención se refiere a derivados útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la atrofia muscular.
Campo de la invención
[0002] Hoy en día existe una clara falta de nuevos tratamientos para retrasar la aparición y progresión de trastornos y enfermedades relacionadas con la edad que se acompañan de una disminución de la fuerza o potencia muscular como la sarcopenia, mientras que los problemas de movilidad relacionados con la edad son problemas muy serios con consecuencias de salud de gran alcance.
[0003] Las personas mayores con ciertos trastornos o enfermedades metabólicas se enfrentan con mayor frecuencia a una pérdida de masa corporal magra debida, al menos en parte, a una reducción en la síntesis de proteínas musculares (como sarcopenia), una disminución en la ingesta nutricional, o la presencia de inflamación. Se sabe que una disminución en la masa corporal magra se asocia con fatiga, disminución de la capacidad para realizar las tareas requeridas para la vida diaria, mayor riesgo de fracturas óseas, aumento de caídas y hospitalizaciones, mayor metabolismo deficiente (tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina) y capacidad cognitiva, así como disminución de la calidad de vida (Frontera WR y otros, 1991, Baumgartner y otros, 1998, Lloyd BD y otros, 2009). A diferencia de la caquexia, los pacientes con sarcopenia pueden tener un peso estable, pero muestran una clara pérdida de masa muscular, mientras que al mismo tiempo aumenta la masa grasa.
[0004] Hay muchos factores que influyen en la disminución de la masa muscular. Esencialmente, se observa resistencia anabólica del músculo esquelético a la síntesis de proteínas, como se puede observar en la inmovilización, que puede mejorarse, al menos en parte, mediante ejercicios de resistencia y suplementos dietéticos (Farnfield MM et al. 2012). También se ha demostrado que la pérdida de inervación y el daño oxidativo pueden jugar un papel importante (Chai RJ et al., 2011, O'Neill ED et al., 2010) y conducir a atrofia muscular que involucra diferentes vías. La señalización celular lleva a una muerte celular programada (apoptosis), a una mayor degradación de las proteínas o incluso a una disminución de la activación de las células responsables de la regeneración muscular. La sarcopenia es, por lo tanto, el resultado de un desequilibrio entre la degradación de las proteínas y su síntesis, donde la contribución exacta de cada uno de los factores mencionados anteriormente varía según el modelo o el caso estudiado. Se ha descrito que algunos sistemas proteolíticos participan en la degradación muscular, como las proteasas activadas por calcio, como la calpaína y la caspasa; el sistema ubiquitina-proteasoma (Hasselgren PO et al., 2002, Purintrapiban J et al., 2003). Entre los diferentes objetivos identificados durante el desarrollo de la sarcopenia, se encontró que aumentaron atrogin-1 (también conocido como MAFbx) y disminuyeron MURF-1 y Akt/mTOR/S6K.
[0005] La miostatina, producida de forma autocrina por los músculos en sí, también es un factor particularmente importante, ya que esta proteína actúa estimulando la proteólisis e inhibiendo la proteosíntesis. Si bien el envejecimiento se acompaña de cambios hormonales significativos, hay un aumento en la secreción de miostatina (Léger et al., 2008) cuya expresión en los músculos adultos aumenta con el grado de atrofia. La miostatina, también conocida como factor de crecimiento y diferenciación 8 (GDF-8) tiene todas las características estructurales comunes a las proteínas de la familia TGF- p: un amino terminal hidrófobo que actúa como una señal de secreción, nuevos residuos de cisteína invariantes, y un sitio de procesamiento proteolítico similar a furina "RXXR". La escisión proteolítica de la proteína da como resultado un dominio C-terminal que forma un homodímero que es la forma biológicamente activa de la miostatina (Thies et al., 2001). Las alineaciones de secuencias de aminoácidos de la miostatina de múltiples especies de vertebrados muestran que la proteína está altamente conservada (100% de identidad) entre humanos, monos, vacas, perros, ratones, ratas, pavos y gallinas (McPherron et al., 1997). Su expresión se limita principalmente al músculo esquelético y al tejido adiposo, donde desempeña el papel de regulador negativo del desarrollo del músculo esquelético (Lee LS, 2010, 10: 183-194).
[0006] Se ha demostrado que los ratones y ganado genéticamente deficientes en miostatina exhiben un aumento espectacular de la masa del músculo esquelético, que apoya el papel de la miostatina en la supresión del crecimiento del músculo (Wolfman et al., 2003). En algunas razas bovinas, la hipertrofia muscular se debe a una mutación sin sentido en el tercer exón del gen de la miostatina bovina (Bass et al., 1999) que se acompaña de un aumento en el número de células o crecimiento hiperplásico, y tamaño celular, o crecimiento hipertrófico, dando como resultado miofibras más grandes y pesadas.
[0007] El aumento de la masa muscular esquelética y la fuerza también está asociado con adaptaciones metabólicas que influyen positivamente en la composición corporal, el gasto de energía, homeostasis de la glucosa y los requerimientos de insulina. Los datos farmacológicos y genéticos indican que la miostatina regula el metabolismo energético y que su inhibición puede atenuar significativamente la progresión de enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes. Por ejemplo, los ratones genéticamente deficientes en miostatina tienen una baja acumulación de grasa corporal (McPherron et al., 2002) en comparación con los ratones de tipo natural de la misma edad, relacionados con una reducción en el recuento y tamaño de adipocitos, lo que demuestra así, el importante papel de
la miostatina en la adipogénesis y la miogénesis.
[0008] Los tratamientos experimentales actuales para tratar la sarcopenia se basan en enfoques nutricionales, la práctica de ejercicio físico, el uso de estimulantes del apetito o compuestos anabólicos como testosterona, pero los efectos de estos tratamientos no son satisfactorios (Morley et al., 2007) y pueden causar efectos secundarios.
[0009] La presente invención se refiere a derivados y composiciones farmacéuticas que los comprenden para su uso para el tratamiento y/o prevención de la atrofia muscular en el mamífero.
Descripción detallada de la invención
[0010] La presente invención se refiere por tanto a los siguientes compuestos de fórmula general I:
en la que
- R1 y R2 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C6, ventajosamente metilo;
- n es un número entero entre 1 y 2, preferiblemente n = 1;
- R3 representa
- un grupo OH;
- un grupo-O (alquilo en C1 -C6), preferentemente-OEt o -OiPr;
- un grupo-O-cicloalquilo en C3-C6), preferentemente-O-ciclopentilo;
- un grupo-O (heterocíclico C3-C7), preferentemente-O-tetrahidropiran-4-ilo;
- un grupo -O-heteroarilo, preferiblemente -O-piridilo;
- un grupo -O-arilo, preferiblemente -O-fenilo;
- un grupo -O(C1 -C6)arilo, preferiblemente -O-bencilo;
- un grupo -NR7R8, en el que
R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 y R8 representa
- un átomo de hidrógeno;
- un grupo heteroarilo, que contiene preferiblemente uno o más átomos de nitrógeno, en particular un
grupo piridazinilo o un grupo piridilo;
- un grupo alquilo en C1 -C6, ventajosamente un grupo etilo opcionalmente sustituido por un grupo -NR9R10 en el que R9 y R10 independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un alquilo C1 -C6, preferiblemente metilo;
- alquilo, C1 -C6, ventajosamente un grupo etilo opcionalmente sustituido por un grupo-OR11 en el que R11 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 -C6, preferiblemente metilo;
o R7 y R8 se forman con el átomo de nitrógeno que los porta un heterociclo, en particular una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una piperazina, el heterociclo está opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C1 -C6, ventajosamente un grupo metilo, en particular R7 y R8 forman un metilpiperazinilo;
- R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo en C1 -C6, particularmente -Me o -Et, más particularmente -Et;
- R5 y R6 representan, independientemente uno de otro, un hidrógeno, un átomo de halógeno, ventajosamente Cl, o un grupo elegido entre:
un grupo -CN;
un grupo -OH;
un grupo -O(alquilo en C1-C6), preferiblemente -OMe, el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno
o más átomos de halógeno, preferiblemente F, tales como por ejemplo -OCF3 o OCHF2 ; alquilo C1 -C6, preferiblemente metilo, opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente F, tales como, por ejemplo -CF3, -O(cicloalquilo en C3-C6), preferiblemente O-ciclopropilo;
o un enantiómero, diastereoisómero, hidrato, solvato, tautómero, mezcla racémica o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
para uso como medicamento para el tratamiento y/o prevención de atrofia muscular de mamíferos y/o para limitar atrofia muscular en mamíferos y/o para promover el crecimiento muscular en mamíferos, hacer ejercicio y apuntar a aumentar la masa muscular y la calidad, previniendo los síntomas sarcopénicos relacionados con la edad o en rehabilitación después de una pérdida muscular,
la atrofia muscular está relacionada con la edad y/o las consecuencias de la farmacoterapia y/o la inmovilización y/o la caquexia.
[0011] En particular, la atrofia muscular está relacionada con la edad, tales como pre-sarcopenia, sarcopenia o sarcopenia severa. La atrofia muscular también puede estar relacionada con las consecuencias de la terapia con medicamentos, como el tratamiento del cáncer. La atrofia muscular también puede estar relacionada con la inmovilización, en particular cualquiera que sea la causa, por ejemplo, debido a la debilidad relacionada con la edad, un accidente o una operación quirúrgica, como una prótesis de la rodilla o la cadera. La atrofia muscular puede estar relacionada con la caquexia, en particular por cualquier causa, por ejemplo, por anorexia nerviosa, cáncer, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática, etc., tuberculosis o SIDA.
[0012] En particular, el mamífero puede ser un animal o humano, ventajosamente se trata del hombre.
[0013] Según la presente invención, los derivados de fórmula (I) exhiben actividad para el tratamiento y/o prevención de la atrofia muscular, en particular atrofia muscular relacionada con la edad, como pre-sarcopenia, sarcopenia, sarcopenia grave y/o las consecuencias de un tratamiento farmacológico como cáncer, y/o relacionado con la inmovilización, en particular, cualquiera que sea la causa, como debilidad relacionada con la edad, un accidente, una operación quirúrgica como una prótesis de rodilla o cadera, caquexia, y en general las patologías relacionadas con la atrofia muscular en el mamífero.
[0014] Los derivados de fórmula (I) también son útiles para promover el crecimiento muscular en mamíferos, preferiblemente seres humanos, haciendo ejercicio para aumentar la masa muscular y la calidad, la prevención de la aparición de síntomas sarcopénicos relacionados con la edad.
[0015] Los inventores han descubierto que los compuestos de la presente invención hicieron posible inhibir la expresión del gen de la miostatina, para aumentar la síntesis de proteínas en las células musculares y/o aumentar el diámetro de miotubos C2C12.
[0016] La presente invención se refiere además al uso de un derivado de fórmula (I) de acuerdo con la invención como se define anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de atrofia muscular en mamíferos y/o para limitar la atrofia muscular en mamíferos y/o para promover el crecimiento muscular en mamíferos en ejercicio para aumentar la masa y la calidad musculares, a fin de prevenir la aparición de síntomas sarcopénicos relacionados con la edad o reeducación después de la pérdida muscular.
[0017] La cantidad eficaz se ajustará dependiendo de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar, la vía de administración y también el peso y la edad del sujeto. En general, la unidad de dosificación variará entre 0,5 mg y 2000 mg por día, en una o más dosis, preferiblemente entre 1 y 1000 mg cuando el sujeto es un ser humano.
[0018] En una realización ventajosa, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención son tales que R4 es un grupo -(alquilo en C1 -C6), ventajosamente -Et.
[0019] En otra forma de realización ventajosa, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención son tales que n = 1;
[0020] En otra forma de realización ventajosa, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención son tales que los grupos R5 y/o R6 representan un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro.
[0021] En otra forma de realización ventajosa, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención son tales que R5 y R6 independientemente entre sí, un átomo de halógeno, preferiblemente Cl; particularmente, R5 y R6 son cloros, y R4 representa un grupo alquilo en C1-C6, en particular Et.
[0022] En otra forma de realización ventajosa, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención son tales que R1 y R2 representan ambos un átomo de hidrógeno.
[0023] En otra forma de realización ventajosa, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención son tales que R3 es -OH o un grupo - O(alquilo en C1 -C6), ventajosamente -OEt u -OiPr.
[0024] En particular, los derivados de fórmula (I) útiles en el contexto de la presente invención se seleccionan de los siguientes compuestos.
(1) ácido 4-(3,4-didorofenil)-4-etoxiimino-butanoico;
(2) ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-metoxiimino-butanoico;
(3) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-butanoato de isopropilo;
(4) ácido 5-(3,4-diclorofenil)-5-etoxiimino-pentanoico;
(5) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-W-(2-piridil)butanamida;
(6) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-W-(3-piridil)butanamida;
(7) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-W-piridazin-3-il-butanamida;
(8) 4-(3,4-diclorofenil)-A/-(2-dimetilaminoetil)-4-etoxiimino-butanamida;
(9 ) (4E)-4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-N-(3-hidroxipropil)butanamida;
(10) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-1-(4-metilpiperazin-1-il)butan-1-ona;
[0025] En particular, los siguientes compuestos 1 a 10 que están cubiertos por la fórmula general (I) se describen en la técnica anterior para otras aplicaciones:
[0026] De hecho, la solicitud de patente WO 2010011302 describe la síntesis de compuestos 1 a 10 cubiertos por la fórmula general (I) y sus aplicaciones en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas sin describir la actividad en la atrofia muscular. Por lo tanto, los inventores han descubierto sorprendentemente que estos compuestos conocidos tienen una actividad en el tratamiento y/o prevención de patologías relacionadas con la atrofia muscular en el mamífero.
[0027] En el contexto de la presente invención, el término "grupo arilo", un anillo aromático que tiene 5 a 8 átomos de carbono o más anillos aromáticos fusionados que tienen 5 a 14 átomos de carbono. En particular, los grupos arilo pueden ser grupos monocíclicos o bicíclicos, preferiblemente fenilo o naftilo. Ventajosamente es un grupo fenilo (Ph).
[0028] En el contexto de la presente invención, el término "grupo heteroarilo", cualquier grupo hidrocarburo aromático de 3 a 9 átomos que contienen uno o más heteroátomos, en particular uno o dos, tal como, por ejemplo átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno, en particular uno o más átomos de nitrógeno. El heteroarilo de acuerdo con la presente invención puede consistir en uno o más anillos fusionados. Ejemplos de grupos heteroarilo son furilo, isoxazilo, piridilo, tiazolilo, pirimidilo, piridazinilo, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, pirazol. Ventajosamente, el grupo heteroarilo se elige entre los grupos piridazinilo, pirazol y piridilo.
[0029] En el contexto de la presente invención, el término "halógeno" significa cualquier halógeno, elegido ventajosamente entre Cl, Br, I o F, en particular seleccionado entre F, Cl o Br, en particular F o Cl, en particular Cl.
[0030] en el contexto de la presente invención, el término "grupo alquilo en C1-C6" significa cualquier grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, lineal o ramificado, en particular, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo. Ventajosamente, es un grupo metilo (Me), etilo (Et), isopropilo (iPr) o t-butilo (tBu), en particular un grupo metilo, etilo o isopropilo, más particularmente un grupo metilo o etilo.
[0031] En el contexto de la presente invención el término "cicloalquilo C3-C6" significa cualquier anillo de hidrocarburo saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, en particular, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ventajosamente, es un grupo ciclopentilo o ciclohexilo.
[0032] En el contexto de la presente invención, el término "grupo heterocíclico" significa cualquier grupo hidrocarburo cíclico saturado de 3 a 9 átomos que contienen uno o más heteroátomos tales como por ejemplo azufre, nitrógeno u oxígeno, en particular átomos de nitrógeno y oxígeno, más particularmente uno o más átomos de nitrógeno. El grupo heterocíclico de acuerdo con la presente invención puede consistir en uno o más anillos fusionados. Ejemplos de grupos heterocíclicos son tetrahidrofurano, tetrahidropirano, pirrolidina, piperazina, piperidina, tiolano, oxirano, oxano, tina, tiazolidina, morfolina. Ventajosamente, el grupo heterocíclico se elige entre los grupos tetrahidropirano, piperidina, pirrolidina, piperazina y morfolina.
[0033] En el contexto de esta invención "farmacéuticamente aceptable" significa que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo indeseable, y que es aceptable para uso farmacéutico veterinario y humano.
[0034] En el contexto de la presente invención, el término "sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto" se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológica
del compuesto original deseado. Tales sales incluyen:
(1) sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido magnético, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo un ión de metal alcalino, un ión de metal alcalinotérreo o un ión de aluminio; ya sea coordenándose con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.
[0035] En el contexto de la presente invención, el término "solvato de un compuesto" significa cualquier compuesto que se obtiene mediante la adición de una molécula de disolvente inerte sobre el compuesto de acuerdo con la invención, el solvato de formación debido a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, alcoholatos del compuesto. Un hidrato es un solvato en el que el disolvente inerte utilizado es agua. Puede ser mono, di o trihidrato.
[0036] En el contexto de la presente invención, el término "tautómero" cualquier isómero de la incorporación de los compuestos de acuerdo con la presente invención que son interconvertibles mediante una reacción química reversible llamada tautomerización. En la mayoría de los casos, la reacción se produce por la migración de un átomo de hidrógeno acompañado por un cambio de localización de un doble enlace. En una solución de un compuesto capaz de tautomerización, se crea un equilibrio entre los dos tautómeros. La relación de tautómeros es, entonces, una función del disolvente, la temperatura y el pH. El tautomerismo es, por lo tanto, la transformación de un grupo funcional en otro, más a menudo por el desplazamiento concomitante de un átomo de hidrógeno y un enlace n (doble o triple enlace). Los tautómeros comunes son, por ejemplo, pares de aldehído/cetona-alcohol o más precisamente pares de enol; amidas - ácidos imídicos; lactamas - lactimas; iminas - enaminas; enaminas - enaminas. En particular, puede incluir un tautomerismo de cadena de ciclo que ocurre cuando el movimiento de protones está acompañado por la transformación de una estructura abierta en un ciclo.
[0037] Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma de una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0038] Estas composiciones se pueden formular para la administración a mamíferos, incluido el hombre. La politología varía según el tratamiento y el afecto involucrado. Estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo oral y sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica), vaginal, intraocular o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular o intravenosa). Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas están adaptadas para administración oral. Estas formulaciones pueden prepararse usando cualquiera de los métodos conocidos por los expertos en la técnica mediante la combinación de los ingredientes activos con los excipientes farmacéuticamente aceptables apropiados.
[0039] Las formas unitarias adecuadas de administraciones orales incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales en líquidos acuosos o espumas no acuosas, comestibles o alimentos, o emulsiones de agua líquida -en aceite o aceite en agua. Al preparar una composición sólida en forma de tableta, el ingrediente activo principal, ventajosamente en forma de polvo, se mezcla con un excipiente farmacéutico adecuado tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga o similares. Los comprimidos pueden recubrirse con sacarosa u otros materiales adecuados o pueden tratarse de tal manera que tengan una actividad prolongada o retardada y liberen continuamente una cantidad predeterminada de ingrediente activo.
[0040] Una preparación en cápsulas se obtiene mezclando el ingrediente activo, preferiblemente en forma de polvo, con un diluyente y vertiendo la mezcla obtenida en cápsulas de gelatina blandas o duras, en particular cápsulas de gelatina. Lubricantes tales como, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden agregar a la composición antes de que se cargue en cápsulas. También se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, carbonato de calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento después de tomar la cápsula.
[0041] Además se puede añadir si es necesario en la mezcla, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados como colorantes. Los aglutinantes adecuados pueden ser, por ejemplo, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, agentes edulcorantes hechos de maíz, caucho sintético o natural, como acacia, por ejemplo. o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes útiles en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar,
bentonita, goma xantana y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o presionando en seco la mezcla, agregando un lubricante y un desintegrante y presionando la mezcla para obtener las tabletas. Se prepara una mezcla en polvo mezclando adecuadamente el ingrediente activo agregado con un diluyente o una base y, opcionalmente, con un aglutinante como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la disolución como por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un absorbente, tal como por ejemplo bentonita, caolín o fosfato dicálcico. Las mezclas en polvo pueden granularse humedeciéndolas con un aglutinante como, por ejemplo, un jarabe, una pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y apretando a través de un tamiz. Los gránulos pueden lubricarse mediante la adición de ácido esteárico, sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se adhieran a los moldes para hacer las tabletas. La mezcla lubricada se presiona luego para dar las tabletas. Opcionalmente está presente una capa protectora opaca o transparente que consiste en una capa de laca, una capa de azúcar o materiales poliméricos. Se pueden agregar tintes a estos recubrimientos para diferenciarlos de otras tabletas.
[0042] Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo conjuntamente con un edulcorante, un antiséptico, un potenciador del sabor y un colorante adecuado. En general, las preparaciones de jarabe se obtienen disolviendo el compuesto en una solución acuosa con un agente que da un sabor apropiado mientras que los elixires se preparan utilizando un vehículo alcohólico no tóxico.
[0043] Los polvos o los gránulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con agentes de dispersión o agentes humectantes, o agentes, tales como por ejemplo suspensión, alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres polioxietilen sorbitol, así como con correctores del sabor o edulcorantes.
[0044] Para la administración rectal, se hace uso de supositorios que se preparan con ligantes que funden a la temperatura rectal, por ejemplo manteca de cacao o polietilenglicoles.
[0045] Para administración parenteral, administración intranasal o intraocular, suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que contienen agentes de dispersión y/o agentes humectantes farmacológicamente compatibles.
[0046] El principio activo también se puede formular en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o varios aditivos.
[0047] Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como una crema, ungüento, suspensión, loción, polvo, solución, pasta, gel, spray, aerosol o aceites.
[0048] Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo excipiente está en forma sólida incluyen polvos que tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el intervalo de 20 a 500 micras, administradas por inhalación de un recipiente que contiene el polvo dispuesto cerca de la nariz.
[0049] Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden administrarse como tampón, crema, gel, pasta, espuma o de pulverización.
[0050] En una realización ventajosa, la composición farmacéutica de la presente invención comprende además otro agente activo, que preferiblemente tiene un efecto complementario o sinérgico.
[0051] El segundo agente activo se puede administrar en la misma composición farmacéutica que el compuesto de fórmula (I) de la presente invención. También se puede administrar por separado, ya sea al mismo tiempo o progresivamente en el tiempo.
[0052] Los derivados de acuerdo con la invención se fabrican por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica y, en particular, los procedimientos para preparar los compuestos 1 a 10 se describen en la técnica anterior (documento WO 2010011302).
[0053] La invención se comprenderá mejor a la luz de la descripción de las figuras y ejemplos siguientes son indicativos.
[0054] La Figura 1 muestra la visualización del diámetro de la fibra muscular (en pm) en presencia de vehículo (control: Ctrl) del compuesto 1 a una concentración de 10 pm de dexametasona (DEX) a una concentración de 10 pm y IGF-1 a una concentración de 10 ng/ml.
CASCADA DE PROYECCIÓN
[0055] El desarrollo de la prueba de selección se inició a partir de las obras de la literatura y en base a las características de la patología de la sarcopenia. A nivel fisiopatológico, esta enfermedad se caracteriza por una disminución en la síntesis de proteínas y un aumento en la proteólisis. Por lo tanto, la clasificación de los compuestos
mencionados anteriormente se ha llevado a cabo en pruebas que permiten evaluar la capacidad de las moléculas químicas para inhibir la expresión génica de la miostatina y su capacidad para aumentar la síntesis de proteínas en las células musculares. Además, hemos demostrado que algunos de los productos enumerados anteriormente aumentan el diámetro de los miotubos de las células C2C12.
Protocolos:
Medición de la expresión de miostatina en células C2C12:
[0056] Las células mioblásticas C2C12 (ATCC CRL-1772) se siembran en placas de 24 pocillos a una densidad de 30.000 células por pozo y se cultivan en un medio DMEM (Medio de Eagle Modificado de Dulbecco) que contiene glucosa a una tasa de 4,5 g/L y suplementado con suero de ternera fetal (10%) y antibióticos (penicilina y estreptomicina). Cuarenta y ocho horas después, los mioblastos se inducen diferencialmente por privación parcial en suero (2% en lugar de 10%) durante 5 días. Luego, las células se colocan en un medio empobrecido en glucosa (DMEM que contiene 1 g/l de glucosa) y carecen de suero en presencia de las moléculas de prueba o referencias (IGF-1 a una concentración de 100 ng/ml) durante 6 horas. Al final del experimento, los ARN mensajeros (ARNm) se extraen utilizando la metodología convencional de fenol y cloroformo. Brevemente, las células se lisan en una solución de trizol (Sigma T9424) que contiene un ácido fuerte y fenol. Los ARNm se separan de las proteínas mediante la adición de cloroformo seguido de centrifugación. A continuación, se precipitan en isopropanol y luego se suspendieron a una concentración de 1 pg/pL en agua ultrapura libre de RNasa y DNasa. 1 |jg de ARNm se convierte luego por transcripción inversa en ADNc por la enzima a Mv en presencia de un cebador y una mezcla de nucleótidos de acuerdo con el protocolo dado por el proveedor (Applied Biosystems 4,368,814). La expresión génica se estudia mediante una reacción en cadena iniciada por una enzima polimerasa y comúnmente llamada PCR en condiciones cuantitativas, de ahí el nombre exacto de qPCR. Los qPCR se realizan en un sistema de detección de PCR en tiempo real rápido 7900HT (Applied Biosystems). Las condiciones de programación son estándar y consisten en 1 ciclo a 95°C durante 15 min, seguido de 40 ciclos a 95°C durante 15 sy 60°C durante 1 min y finaliza con un paso de curva de fusión de 60°C y 95°C. Todas las muestras analizadas contienen 100 ng de ADNc, un tampón qPCR que incluye la enzima, la mezcla de oligonucleótidos y el intercalante (sybergreen), y el par de cebadores específicos del gen estudiado, estratégicamente elegidos entre dos secuencias. Exonatos y en la concentración final de 200 nM. Las sondas fluorescentes se unen al ADN de doble cadena y emiten fluorescencia solo una vez que se unen al ADN. El programa de la máquina establece un umbral de fluorescencia. Cuando la cantidad de ADN permite que la sonda fluorescente supere este umbral, se obtiene un número de ciclo de PCR denominado "Ct" para el "Umbral de ciclo" o ciclo de umbral. Este es el valor que subyace en los cálculos para cuantificar el ADN en forma relativa. Se establece una relación R entre la cantidad de a Dn inicial en una muestra y la de un control, que no se ha tratado (es decir, R = 2-(muestra c t - control c t) j y esta medida será en comparación con la de un gen doméstico conocido por no modularse por el tratamiento (ya sea R = 2'00ct).
[0057] Los cebadores usados se indican en la tabla siguiente:
Cebadores usados para evaluar los cambios de expresión génica
Síntesis de proteínas
[0058] Las células se contaron y se sembraron a una densidad de 20.000 células por pocillo en placa de 24 pocillos en medio DMEM que contenía glucosa a 4,5 g/L y suplementado con suero de ternera fetal (10%) y antibióticos (penicilina y estreptomicina). Cuarenta y ocho horas después, los mioblastos se inducen diferencialmente por privación parcial en suero (2% en lugar de 10%) durante 5 días. Luego, las células se colocan en un medio sin glucosa o leucina (medio Krebs) durante 1 hora a 37°C y luego se incuban durante 2 horas 30 minutos en presencia de los productos a analizar o de referencia (IGF-1, 100 ng/ml) en medio DMEM sin suero que contiene leucina radio marcada 2,5 pCi/mL. Al final de la incubación, los sobrenadantes se eliminan y las células se lisan en una solución de NaOH 0,1 N durante 30 min. La radioactividad se mide en la fracción celular y la cantidad de proteína total se determina mediante el ensayo de Lowry. Cada condición se evalúa a un mínimo de n = 6; IGF-1, 100 ng/mL es nuestro control para estimular la síntesis de proteínas. Los resultados se expresan en cpm/pg de proteína después de 2,5 horas de incubación o en porcentaje con respecto a la condición de control.
Evaluación del diámetro de la fibra muscular.
[0059] Las células de mioblastos C2C12 (ATCC CRL-1772) fueron sembradas en placas de 8 pocilios tratados con glicerol, a una densidad de 10.000 células por pocillo y se cultivaron en medio DMEM que contenía glucosa a 4,5 g/L y suplementado con suero de ternera fetal (10%) y antibióticos (penicilina y estreptomicina).
[0060] Cuarenta y ocho horas más tarde, los mioblastos se inducen en la diferenciación por la privación de suero parcial (2% en lugar del 10%) durante 3 días. Luego, las células se colocan en medio agotado de glucosa (DMEM que contiene 1 g/L de glucosa) y desprovisto de suero en presencia de las moléculas de prueba o referencias (IGF-1 a una concentración de 10 ng/ml o 10 pM de dexametasona) durante 3 días. Al final del cultivo, las células se enjuagan y se fijan con solución de glutaraldehído al 2,5%/Triton al 0,1% durante 1 hora a temperatura ambiente. La capa celular está cubierta con DAPI (marcaje fluorescente del núcleo celular). Después del almacenamiento en la oscuridad durante 16 h en el frío, los porteobjetos se observan bajo un microscopio de fluorescencia (Carl Zeiss, AxioVert 200) y las imágenes se analizan con el software Axiovision 4.1 para medir el diámetro de las fibras.
Resultados:
• Efectos sobre la expresión de la miostatina (Tabla 1)
[0061] Para los efectos sobre la expresión de miostatina, los resultados se expresan como porcentaje de la expresión de genes de la miostatina en las células en contacto con las moléculas reportados para la expresión en las células de control. Se supone que el producto está activo si esta relación es menor o cercana al 70%, el valor promedio de IGF-1 encontrado a la concentración de 100 ng/ml en esta prueba, considerado como referencia.
Tabla 1
[0062] Los compuestos 1 y 3 inhiben significativamente la expresión de miostatina.
•
Efectos sobre la síntesis de proteínas a través de la fosforilación de S6K1 (Tabla 2)
[0063] Para el efecto sobre la síntesis de proteínas, los resultados se expresan como porcentaje de aumento de la fosforilación de S6K en las células musculares. Este porcentaje se considera significativo cuando es mayor que 120%, el valor promedio de IGF-1 encontrado a la concentración de 100 ng/mL en esta prueba, considerado como una referencia.
Tabla 2
[0064] El compuesto 1 aumenta significativamente la síntesis de proteínas en las células musculares de la concentración de 0,5 pm.
•
Efecto del compuesto 1 sobre el diámetro de la fibra muscular (Figura 1)
[0065] Se diferenciaron células C2C12 y se trataron con el compuesto 1 los tres últimos días de diferenciación. Los resultados se muestran en la Figura 1.
[0066] Como se esperaba, el tratamiento de IGF-1 aumenta de manera significativa el diámetro de miotubos y por contraste la dexametasona disminuye significativamente este parámetro. El diámetro de los miotubos aumenta significativamente después del tratamiento con el compuesto 1 (Figura 1).
BIBLIOGRAFÍA
Claims (10)
- (1) ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-butanoico;
- (2) ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-metoxiimino-butanoico;
- (3) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-butanoato de isopropilo;
- (4) ácido 5-(3,4-diclorofenil)-5-etoxiimino-pentanoico;
- (5) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-N-(2-piridil) butanamida;
- (6) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-N-(3-piridil) butanamida;
- (7) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-N-piridazin-3-il-butanamida;
- (8) 4-(3,4-diclorofenil)-N-(2-dimetilaminoetil)-4-etoxiimino-butanamida;
- (9) (4E)-4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-N-(3-hidroxipropil) butanamida;
- (10) 4-(3,4-diclorofenil)-4-etoxiimino-1-(4-metilpiperazin-1-il) butan-1-ona;8. Derivado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la atrofia muscular relacionada con la edad es pre-sarcopenia, sarcopenia o sarcopenia grave.9. Derivado para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el mamífero es un hombre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1553410A FR3035105A1 (fr) | 2015-04-16 | 2015-04-16 | Derives utiles dans le traitement de l'atrophie musculaire |
| PCT/FR2016/050864 WO2016166480A1 (fr) | 2015-04-16 | 2016-04-14 | Dérives utiles dans le traitement de l'atrophie musculaire |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2741012T3 true ES2741012T3 (es) | 2020-02-07 |
Family
ID=53758355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16729310T Active ES2741012T3 (es) | 2015-04-16 | 2016-04-14 | Derivados utilizados en el tratamiento de atrofia muscular |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10350184B2 (es) |
| EP (1) | EP3283064B1 (es) |
| JP (1) | JP6669774B2 (es) |
| KR (1) | KR20170137201A (es) |
| CN (1) | CN107735082B (es) |
| CA (1) | CA2988625A1 (es) |
| DK (1) | DK3283064T3 (es) |
| ES (1) | ES2741012T3 (es) |
| FR (1) | FR3035105A1 (es) |
| PL (1) | PL3283064T3 (es) |
| PT (1) | PT3283064T (es) |
| RU (1) | RU2715553C2 (es) |
| WO (1) | WO2016166480A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3055548B1 (fr) * | 2016-09-05 | 2018-09-28 | Metabrain Research | Utilisation de metabolites du tryptophane dans le traitement de l'atrophie musculaire |
| FR3078252B1 (fr) * | 2018-02-28 | 2020-08-14 | Biophytis | Phytoecdysones pour leur utilisation dans la prevention de la perte de force musculaire lors d’une immobilisation |
| CN111253246B (zh) * | 2020-03-16 | 2023-03-17 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 酰基酸类衍生物及其制备方法和医药用途 |
| CN114533731B (zh) * | 2022-02-25 | 2024-06-04 | 上海大学 | 一种氨基吡啶衍生物在制备肌肉萎缩抑制剂中的应用 |
| CN117205215B (zh) * | 2023-11-08 | 2024-01-26 | 广州喜鹊医药有限公司 | 川芎嗪硝酮衍生物在制备预防或治疗肌少症药物中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2204406A1 (en) * | 1972-10-26 | 1974-05-24 | Delalande Sa | 1-Phenyl-3-aminocarbonylpropan-1-one oxime carbamates - with analgesic, antiinflammatory, hypotensive and sedative activities etc. |
| JP2002514179A (ja) * | 1996-09-04 | 2002-05-14 | ワーナー―ランバート・コンパニー | マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤としてのビフェニル酪酸およびその誘導体 |
| US6541521B1 (en) * | 1999-07-12 | 2003-04-01 | Warner-Lambert Company | Benzene butyric acids and their derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases |
| NZ521792A (en) * | 2000-03-20 | 2004-06-25 | N Gene Res Lab Inc | Propenecarboxylic acid amidoxime derivatives, a process for the preparation thereof, and use in treating conditions connected with oxygen deficiency |
| CN102775396B (zh) * | 2005-11-08 | 2014-10-08 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atp-结合弹夹转运蛋白的杂环调控剂 |
| US20110230428A1 (en) * | 2008-07-22 | 2011-09-22 | John Wityak | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2017044551A1 (en) * | 2015-09-11 | 2017-03-16 | Mitobridge, Inc. | Ppar-alpha agonists for treating mitochondrial diseases |
-
2015
- 2015-04-16 FR FR1553410A patent/FR3035105A1/fr not_active Ceased
-
2016
- 2016-04-14 RU RU2017139915A patent/RU2715553C2/ru active
- 2016-04-14 WO PCT/FR2016/050864 patent/WO2016166480A1/fr not_active Ceased
- 2016-04-14 DK DK16729310.9T patent/DK3283064T3/da active
- 2016-04-14 CA CA2988625A patent/CA2988625A1/en active Pending
- 2016-04-14 PL PL16729310T patent/PL3283064T3/pl unknown
- 2016-04-14 PT PT16729310T patent/PT3283064T/pt unknown
- 2016-04-14 JP JP2017554365A patent/JP6669774B2/ja active Active
- 2016-04-14 US US15/566,955 patent/US10350184B2/en active Active
- 2016-04-14 KR KR1020177033178A patent/KR20170137201A/ko not_active Abandoned
- 2016-04-14 EP EP16729310.9A patent/EP3283064B1/fr active Active
- 2016-04-14 ES ES16729310T patent/ES2741012T3/es active Active
- 2016-04-14 CN CN201680034525.4A patent/CN107735082B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2017139915A3 (es) | 2019-06-06 |
| DK3283064T3 (da) | 2019-08-12 |
| JP2018513162A (ja) | 2018-05-24 |
| EP3283064B1 (fr) | 2019-05-08 |
| RU2715553C2 (ru) | 2020-03-02 |
| US10350184B2 (en) | 2019-07-16 |
| JP6669774B2 (ja) | 2020-03-25 |
| FR3035105A1 (fr) | 2016-10-21 |
| CA2988625A1 (en) | 2016-10-20 |
| PL3283064T3 (pl) | 2019-12-31 |
| CN107735082A (zh) | 2018-02-23 |
| RU2017139915A (ru) | 2019-05-17 |
| WO2016166480A1 (fr) | 2016-10-20 |
| US20180303780A1 (en) | 2018-10-25 |
| EP3283064A1 (fr) | 2018-02-21 |
| PT3283064T (pt) | 2019-08-21 |
| KR20170137201A (ko) | 2017-12-12 |
| CN107735082B (zh) | 2021-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2741012T3 (es) | Derivados utilizados en el tratamiento de atrofia muscular | |
| JP2023126918A (ja) | 老化細胞を殺し、老化関連疾患および障害を処置するための方法と組成物 | |
| AU2020305979B2 (en) | Method for treating idiopathic pulmonary fibrosis | |
| JP5404045B2 (ja) | 神経および非神経痛を治療する方法 | |
| KR20210010958A (ko) | Pde4 억제제 및 pi3 델타 또는 이중 pi3 델타-감마 키나아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| WO2006104983A1 (en) | Therapeutic methods for type i diabetes | |
| KR20200098536A (ko) | Dux4 발현과 관련된 질병의 치료를 위한 화합물 | |
| US11040072B2 (en) | Composition for inducing beige adipocyte differentiation containing exosome derived from stem cells | |
| ES2878042T3 (es) | Utilización de ácido quinurénico en el tratamiento de la atrofia muscular | |
| JP2020513005A (ja) | Ｃｃｒ３阻害剤を用いて、加齢性機能障害を治療するための方法及び組成物 | |
| US20240122927A1 (en) | Methods for treating hemolytic diseases and sickle cell disease | |
| AU2013263043A1 (en) | Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor | |
| WO2016190785A1 (ru) | Бисамидное производное дикарбоновой кислоты в качестве средства, стимулирующего регенерацию тканей и восстановление сниженных функций тканей | |
| US20240335395A1 (en) | Compositions and methods for preventing and/or treating disease associated with il-23 expression | |
| RU2806346C2 (ru) | Использование метаболитов триптофана для лечения мышечной атрофии | |
| AU2010256541B2 (en) | Modulation of KCNQ potassium channel activity for treatment of psychiatric disorders and the symptoms thereof | |
| KR101844816B1 (ko) | 구아나벤즈를 포함하는 식욕부진증의 개선 또는 치료용 조성물 및 이를 이용한 방법 | |
| EP4469048A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| KR20100022955A (ko) | (티오) -카르바모일-시클로헥산 유도체 및 정신분열 치료 방법 | |
| WO2010110268A1 (ja) | 細胞死を予防するための医薬剤 |