ES2742843T3 - Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t - Google Patents

Moduladores de quinolinilo de ROR(gamma)t Download PDF

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Kent Barbay
James P Edwards
Kevin D Kreutter
David A Kummer
Umar Maharoof
Rachel Nishimura
Maud Urbanski
Hariharan Venkatesan
Aihua Wang
Ronald L Wolin
Craig R Woods
Anne Fourie
Xiaohua Xue
Maxwell D Cummings
Kelly Mcclure
Virginia Tanis
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I en el que: **Fórmula** R1 es imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde dichos piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 o N (CH3)2; y opcionalmente sustituido con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde dichos triazolilo, oxazolilo y tiazolilo son opcionalmente sustituido con uno o dos grupos CH3; R3 es OH; R4 es H; R6 es C(1-4)alquil-Q, O C(1-4)alquil-Q, C(O)NA3A4, C(O)O C(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metil)-piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; siempre que R6 no se CH2-fenilo, CH2-piridinilo, o CH2-pirimidinilo; Q es H, CF3, OH, SO2CH3, NA3A4, OC(1-4)alquilo, ciclopropilo, 1-metil-ciclopropilo, oxetanilo, 3-metil-oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, ciclohexilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1-H-piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,1-dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo o pirimidin-2-ilo; en donde dicho ciclopropilo, y dicho ciclohexilo está opcionalmente sustituido con hasta dos átomos de flúor; en el que A3 es H, o CH3; A4 es CH3, CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilCF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)alquilCF3, **Fórmula** o C(0-1)alquil-trifluorometil-ciclohexilo, o A3 y A4 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula** en donde qb es H, F, CF3, SO2CH3, pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo; qc es H, F o CF3, qd es CH2CF3; siempre que si R6 es OCH2-Q, Q no puede ser OH, ni NA3A4; R7 es Cl, -CN, CF3, alquilo C (1-4), ciclopropilo, NA1A2, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, OC(1-2)alquilo, pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, fenilo, o **Fórmula** A1 es C(1-2)alquilo; A2 es C(1-2) alquilo, CH2CH2OCH3, u OCH3; o A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo que es: **Fórmula** Ra es H, OH, OCH3, F; R8 es H, CH3, OCH3 o F; R9 es H; y en donde (A) o (B): (A) R2 es CH3, -C≡CH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metil-pirazol 4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-35 Bocazetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1-H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo, o 1-metil imidazol-5-ilo; y R5 es H, Cl, -CN, CF3, alquilo C(1-2), OH, N(CH3)OCH3, OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3; O (B) R2 es H, CH3, -C≡CH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metil- 40 pirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1-H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo, o 1-metil imidazol-5-ilo; y R5 es Cl, -CN, CF3, alquilo C (1-2), OH, N (CH3) OCH3, OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de quinolinilo de RORYt.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001] La invención se dirige a compuestos de quinolina sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORYt, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso. Más particularmente, los moduladores de RORYt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por RORYt.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002] El receptor nuclear relacionado con ácido retinoico gamma t (RORYt) es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en células del sistema inmunitario, y un factor de transcripción clave que conduce a la diferenciación de células TH17, Las células TH17 son un subconjunto de células T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación, y dependen de la estimulación de IL-23, a través del receptor de IL-23, para su mantenimiento y expansión. Las células TH17 producen varias citoquinas proinflamatorias que incluyen IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "Células IL-17 y TH17". Annu Rev Immunol 27: 485-517,), Que estimula las células tisulares para producir un panel de quimiocinas inflamatorias, citoquinas y metaloproteasas, y promueve el reclutamiento de granulocitos (Kolls, JK y A. Linden (2004). "Familia Interleucina-17 "Inmunidad 21 (4): 467-76; Stamp, LK, MJ James, et al. (2004)." Interleucina-17: el eslabón perdido entre la acumulación de células T y las acciones de las células efectoras en la artritis reumatoide" Immunol Cell Biol 82 (1): 1-9). Se ha demostrado que las células TH17 son la principal población patógena en varios modelos de inflamación autoinmune, incluida la artritis inducida por colágeno (IA) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversificación de linajes celulares T colaboradores: búsqueda de la raíz familiar de las células productoras de IL-17”. Nat Rev Immunol 6 (4): 329-33; McKenzie, BS, Ra Kastelein, et al. (2006)." Comprendiendo la vía inmune IL-23-IL-17." Trends Immunol 27 (1): 17-23,). Los ratones deficientes en RORYt son sanos y se reproducen normalmente, pero han demostrado una diferenciación deficiente de células TH17 in vitro, una población de células TH17 significativamente reducida in vivo y una menor susceptibilidad a la EAE (Ivanov, II, BS McKenzie, et al. (2006)”. El receptor nuclear huérfano RORgammat dirige el programa de diferenciación de células auxiliares proinflamatorias IL-17 T”. Cell 126 (6): 1121-33,). Los ratones con deficiencia de IL-23, una citoquina requerida para la supervivencia de las células Thl7, no producen células TH17 y son resistentes a EAE, CIA y la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (Cua, DJ, J. Sherlock, et al. (2003) "La interleucina-23 en lugar de la interleucina-12 es la citoquina crítica para la inflamación autoinmune del cerebro". Nature 421 (6924): 744-8; Langrish, CL, Y. Chen, et al. (2005). "La IL-23 controla una población de células T patógenas que induce una inflamación autoinmune". J Exp Med 201 (2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "La IL-23 es esencial para la colitis mediada por células T y promueve la inflamación a través de IL-17 e IL-6”. J Clin Invest Invest 116 (5): 1310-6,). De acuerdo con estos hallazgos, un anticuerpo monoclonal anti-IL23 específico bloquea el desarrollo de la inflamación similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G, C. Conrad, et al. "Novedad: una función funcional crítica para la IL-23 en la psoriasis”. J Immunol 185 (10): 5688-91).
[0003] En humanos, varias observaciones apoyan el papel de la vía IL-23/TH17 en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. La IL-17, la citocina clave producida por las células TH17, se expresa a niveles elevados en una variedad de enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleucina-17 en el esputo se correlaciona con Hiperreactividad de las vías respiratorias a la metacolina. "R espir Med 97 (6): 726-33,; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003)." Aumento de la expresión de interleucina 17 en la enfermedad inflamatoria intestinal”.52 (1): 65­ 70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "El análisis de micromatrices de lesiones de esclerosis múltiple produce nuevos objetivos validados en la encefalomielitis autoinmune". Nat Med 8 (5): 500-8; Krueger, JG, S. Fretzin, et al. "La IL-17A es esencial para la activación celular y los circuitos de genes inflamatorios en sujetos con psoriasis". J Allergy Clin Immunol 130 (1): 145-154 e9,). Además, los estudios genéticos humanos han mostrado asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de la superficie celular TH17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a la EII, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pach oula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 e IL23R polimorfismos de los genes y el inicio de la enfermedad de Crohn en la infancia." World J Gastroenterol 16 (14): 1753-8, Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "¿IL23R: un lugar de susceptibilidad para la enfermedad celíaca y la esclerosis múltiple?" Genes Immun 9 (4): 289-93,; Bowes, J. y A. Barton "La genética de la artritis psoriásica: lecciones de estudios de asociación genómica. "Discov Med 10 (52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "Una variante reguladora en CCR6 se asocia con susceptibilidad a la artritis reumatoide. "Nat Genet 42 (6): 515­ 9,).04
[0004] El ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 bloqueando tanto la IL-12 e IL-23, está ensayado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o más), con moderada a severa psoriasis en placas, siendo candidatos a la fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, los anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente a IL-23, para inhibir de manera más selectiva el subconjunto TH17, también están en desarrollo clínico para la psoriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: deom bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563- 566), lo que implica aún más el importante papel de la vía TH17 impulsada por IL-23 y RORYt en esta enfermedad. Los resultados de los estudios clínicos de fase II recientes apoyan esta hipótesis, ya que los anticuerpos anti-IL-17 y anti-I -17 L-17 demostraron altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica (Papp, KA, "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366 (13): 1181-9; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366 (13): 1190-9). Los anticuerpos anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en los primeros ensayos en AR y uveítis (Hueber, W., Patel, DD, Dryja, T., Wright, a M, Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, MH, Durez, P., Tak, PP, Gomez-Reino, JJ, Foster, CS, Kim, Ry , Samson, CM, Falk, NS, Chu, DS, Callanan, D., Nguyen, QD, Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Efectos de AIN457, un anticuerpo completamente humano contra la interleucina-17A, sobre la psoriasis, la artritis reumatoide y la uveítis. Sci Transl Med 2, 5272).
[0005] Todas las pruebas anteriores apoyan la inhibición de la vía TH17 mediante la modulación de la actividad de RORYt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0006] La presente invención comprende compuestos de Formula I.
Figure imgf000003_0001
R1 es imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en el que dicho piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con SO2 CH3 , C(O)CH3 , CH3 , CF3 , Cl, F, -CN, OCH3 , o N(CH3)2 ; y opcionalmente sustituido con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3 ; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ;
R3 es OH;
R4 es H;
R6 es C(1- 4)alquilo-Q, OC(1-4)alquilo-Q, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metilo))-piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; siempre que R6 no sea CH2 -fenilo, CH2- piridinilo ni CH2 -pirimidinilo;
Q es H, CF3 , OH, SO2 CH3 , NA3A4 , OC(1- 4)alquilo, ciclopropilo, 1-metil-ciclopropilo, oxetanilo, 3-metil-oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, ciclo­ hexilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo o pirimidin-2-ilo;en donde dicho ciclopropilo y dicho ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos átomos de flúor;
donde
A3 es H, o CH3 ;
A4 es CH3 , CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilCF3 , CH2CH2 OCH2 CF3 , C(O)C(1-2)alquilCF3 ,
Figure imgf000003_0002
o C (0-1) alquilo-trifluorometil-ciclohexilo, o
A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
en donde
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo;
qc es H, F o CF3 ,
qd es CH2 CF3 ;
siempre que si R6 es OCH2 -Q, q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es Cl, -CN, CF3 , C(1-4)alquilo, ciclopropilo, NA1A2 , C(O)NHCH3 , OCH2 CH2 OCH3 , 1-metil imidazol-2-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, OC( 1 -2 )alquilo, pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1 -metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, fenilo, o
Figure imgf000004_0002
A1 es C( 1 -2 )alquilo ;
A2 es C(1 -2 )alquilo , CH2 CH2 OCH3 u OCH3 ; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo que es:
Figure imgf000004_0003
Ra es H, OH, OCH3 , F;
R8 es H, CH3 , OCH3 o F;
R9 es H; y
cuando (A) o (B):
(A) R2 es CH3 , -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metil-pirazol 4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, 1,2-dime tyl imidazol-5-ilo, o 1-metil imidazol-5-ilo; y
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , C( 1 -2 )alquilo , OH, N(CH3) OCH3 , OCH3 , azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no es H si R7 es OCH3 ; O
(B) R2 es H, CH3 , -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metilpirazol-4-il, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-il, N-Boc azetin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo, o 1-metilimidazol-5-ilo; y
R5 es Cl, -CN, CF3 , C(1 -2 )alquilo , OH, N(CH3 ) OCH3 , OCH3 , azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
[0007] La presente invención es como se define en las reivindicaciones.
[0008] La presente descripción comprende compuestos de Fórmula I.
R1 es azetidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-óxido, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, quinazolinil, cinnolinil, benzotiazolil, indazolil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, fenil, oxazolil, isoxazolil, tiofenil, benzoxazolil, benzimidazolil, indolil, tiadiazolil, oxadiazolil o quinolinil; en donde dicho azetidinil, piridil, piridil-N-óxido, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, quinazolinil, cinolinil, benzotiazolil, indazolil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoxazolil, benzimidazolil, indolil, quinolinil, y pirazolil están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1- 4)alquilo, C(O)NH2 , C(O)NHC(1 -2 )alquilo, C(O)N(C(1-2) alquilo)2 , NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1-4)alquilo, C(1-4)alquilo, CF3 , CH2 CF3 , Cl, F, -CN, OC(1- 4)alquilo, N(C(1-4) alquilo)2 ,-(CH2 ) 3OCH3 , SC(1-4)alquilo, OH, CO2 H, CO2C(1-4)alquilo, C(O)CF3 , SO2 CF3 , OCF3 , OCHF2 , SO2 CH3 , SO2 NH2 , SO2 NHC( 1 -2 )alquilo, SO2 N (C(1-2) alquilo)2 , C(O)NHSO2CH3 , u OCH2 OCH3 ; y opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C( 1 -2 )alquilo, SCH3 , OC( 1 -2 )alquilo, CF3 , -CN y F; y en el que dichos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC(1-2 )alquilo, (CH2 )(2-3)OCH3 , SCH3 , CF3 , F, Cl y C(1 -2 )alquilo ; y dichos tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C( 1 -2 )alilo; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NHC( 1 -2 )alquilo, C(O)N(C(1 -2 )alquilo)2 , NHC(O)C(1-4)alquilo, NHSO2C(1- 4)alquilo, C(O)CF3 , SO2 CF3 , SO2 NHC(1 -2 )alquilo, SO2 N(C(1 -2 )alquilo)2 , C(O)NHSO2CH3 , SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC(1-4)alquilo, (CH2 )(2- 3)OCH3 (incluido-(CH2 ) 3OCH3 ), SC(1-4)alquilo, CF3 , F, Cl y C(1 -4)alquilo;
R2 es H, C(1-6 )alquilo, -CeCH, triazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, azetidin-3-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-metil-azetidin-3-ilo, N-acetamidil-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H -piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, NC(1-3)alquilo-piperidinilo, N-metilsulfonil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, 1-(3-metoxipropil)-imidazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, o imidazilil; en donde dicho imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(1 -2 )alquilo , SCH3 , OC( 1 -2 )alquilo , CF3 , -CN, F y Cl; y dichos piridilo, piridil-N-óxido, pirimidinilo, piridazilo y pirazinilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC(1 -2 )alquilo, (CH2)(2- 3)OCH3 , SCH3 , CF3 , F, Cl, y C( 1 -2 )alquilo ; y dichos triazolilo, tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC(1 -2 )alquilo, (CH2 )(2-3)OCH3 , SCH3 , CF3 , F, Cl y C( 1 -2 )alquilo ; y dichos tiadiazolilo y oxadiazolilo están opcionalmente sustituidos con C(1 -2 )alquilo ; y dicho pirolilo está opcionalmente sustituido con hasta tres grupos CH3 ;
R3 es H, OH, OCH3 o NH2 ;
R4 es H, o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , SC(1-4)alquilo, OC(1- 4)alquilo, OH, C(1- 4)alquilo, N(CH3 )OCH3 , NH(C(1- 4)alquilo), N(C(1-4) alquilo)2 , 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo, o fur fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ;
R6 es C(1-4)alquilo-Q, OC(1- 4)alquilo-Q, NA3A4 , NHC(1-4)alquilo, NHCOC(1-4)alquilo, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metil)-piperidinilo, OC(3-6)cicloalquilo, O-(N-metil)-pirrolidinilo, O-(N-metil)-azetidinilo, O-(N-metil)-aziridinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo; en donde dichos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con F, C(O)C(1-3)alquilo, CO2C(CH3 )3 y C(1- 4)alquilo, y hasta un átomo de flúor adicional; siempre que R6 no sea CH2-fenilo, CH2-piridinilo, CH2 - piridinilo, CH2 -pirazinilo, o CH2 -piridazilo; Q es H, CF3 , Oh , SO2 CH3 , -CN, NA3A4 , CO2C(1- 4)alquilo, OC(1- 4)alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, 1,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, o piridazilo; en donde dichos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con F, C(O)C(1-3)alquilo, CO2C(CH3 )3 , y C(1-4)alquilo, y hasta un átomo de flúor adicional; y dichos pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están todos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ; y dicho oxetanilo está opcionalmente sustituido con CH3 ;
en donde
A3 es H, o C(1- 4)alquilo;
A4 es H, C(1- 4)alquilo, CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilCF3 , CH2 CH2 OCH2 CF3 , C(O)C(1-2)alquilCF3 ,
Figure imgf000005_0001
o C(0 -1)alquilo- trifluorometil-ciclohexilo, o
A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
y
en donde
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , OC( i - 4)alquilo, pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo o triazolilo; qc es H, F, CF3 , OC(1- 4)alquilo u OH;
qd es H, CH2 CF3 , C(1- 4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, fenilo, CO2C(CH3 )3 , SO2C(1-4)alquilo, CH2 CH2 CF3 , CH2-ciclopropilo, CH2- fenilo, o C(3-6)cicloalquilo ;
siempre que si R6 es OCH2 -Q, q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es H, Cl, -CN, C(1-4)alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, OC(1-4)alquilo CF3 , OCF3 , OCHF2 , OCH2 CH2 OC0 -4)alquilo, CF3 , SCH3 , C(1-4)alquilinA1A2 (incluyendo CH2 NA1A2), CH2OC(2-3)alquilinaNA1A2 , NA1A2 , C(O)NA1A2 , CH2NHC(2-3)alquilinaNA1A2 , CH2N(CH3 )C(2- 3)alquilinA1A2 , NHC(2-3)alquilo NA1A2 , N(CH3 )C(2 ,4)alquilinA1A2, OC(2-4)alquilinA1A2 , OC(1-4)alquilo, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, fenilo, o
Figure imgf000007_0001
en donde dichos fenilo, tiofenilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo e indazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en F, Cl, CH3, CF3 y OCH3;
A1 es H, o C(1-4 )alquilo;
A2 es H, C(1-4 )alquilo, C(1-4 )alquilOC(1-4 )alquilo, C(1-4 )alquilOH, C(O)C(1-4 )alquilo o OC (1 )-4) alquilo; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
y
Ra es H, OC(1- 4)alquilo, CH2 OH, NH(CH3 ), N(CH3 )2 , NH2 , CH3 , F, CF3 , SO2CH3 u OH;
Rb es H, CO2C(CH3)3 , C(1- 4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo, SO2C(1-4)alquilo, CH2CH2CF3 , CH2CF3 , CH2-ciclopropilo, fenilo, CH2-fenilo, o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, alquilo C(1-3)(incluyendo CH3 ), alquilo OC(1- 3)(incluyendo OCH3 ) CF3 , NH2 , NHCH3 , -CN, o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[0009] En otro aspecto:
R1 es pirrolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridil N-óxido, pirazinil, pirimidinil, piridazil, piperidinil, tetrahidropiranil, fenil, oxazolil, isoxazolil, tiofenil, benzoxazolil, o quinolinil; en donde dichos piridil, piridil N-óxido, piperidinil, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoxazolil, pirazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazil, o quinolinil están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo, C(O)NH2 , C(1-4)alquilo, CF3 , CH2 CF3 , Cl, F, -CN, OC(1-4)alquilo, N(C(1-4)alquilo)2,-(CH2)3OCH3 , SC(1 - 4)alquilo, OH, CO2 H, CO2C(1-4)alquilo, OCF3 , OCH F2 , SO2 CH3 , SO2 NH2 u OCH2 OCH3 ; y opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, C( 1 -2 )alquilo (incluido CH3 ), SCH3 , OC( 1 -2 )alquilo (incluyendo OCH3 ), CF3 , -CN, y F; y en donde dichos triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC(1-2)alquilo(CH2 )(2- 3)OCH3 , SCH3 , CF3 , F, Cl y C(1 -2 )alquilo (incluido CH3 ); y dicho piridilo y piridil-N-óxido están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC(1-4)alquilo, (CH2 )(2- 3)OCH3 (incluyendo-(CH2 )3OCH3 ), SC(1- 4)alquilo, CF3 , F, Cl y C(1- 4)alquilo;
R2 es H, C(1-6 )alquilo (incluyendo C(1-4)alquilo), - CeCH, 1-metil triazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, 1-metil pirazolilo, pirimidinilo, oxazolilo, es oxazolilo, azetidin-3-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, NC(1-3)alquilo-piperidinilo (incluyendo NC( 1 -2 )alquilo-piperidinil), N-metilsulfonil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, pirazinilo, 1-(3-metoxipropil)-imidazolilo o 1-C(1-2)alquilo imidazolilo; en donde dicho 1-C(1- 2)alquilo imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en C(1 -2 )alquilo (incluyendo CH3 ), SCH3 , OC( 1 -2 )alquilo, CF3 , -CN, F y Cl; y dicho piridilo y piridil-N-óxido están opcionalmente sustituidos con hasta tres sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -C N, OC( 1 -2 )alquilo (incluyendo OCH3 ), (CH2 )(2-3)OCH3 , SCH3 , CF3 , F, Cl y C( 1 -2 )alquilo (incluyendo CH3 ); y dichos tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OC( 1 -2 )alquilo, (CH2 )(2- 3)OCH3 , SCH3 , CF3 , F, Cl, y C( 1 -2 )alquilo (incluido CH3 ); y dicho 1-metilpirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales;
R3 es H, OH, OCH3 o NH2 ;
R4 es H, o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , SC(1- 4)alquilo, OC(1-4)alquilo, OH, C(1- 4)alquilo, N(CH3 )OCH3 , NH(C(1- 4)alquilo), N(C(1-4)alquilo)2 , 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ;
R6 es C(1- 4)alquilo-Q, OC(1-4)alquilo-Q, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metilo))-piperidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, piperidinilo o tetrahidropiranilo; en donde dichos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con F, C(O)C(1-3)alquilo, CO2C(CHa )3 y C(1- 4)alquilo, y hasta un átomo de flúor adicional; siempre que R6 no sea CH2-fenilo, CH2 -piridinilo, CH2 -pirimidinilo, CH2-pirazinilo, ni CH2-piridazilo;
Q es H, CF3 , OH, SO2 CH3 , -CN, NA3A4 , OC(1-4)alquilo, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, ciclopentil, tetrahidrofuranil, pirazolil, isoxazolil, imidazolil, triazolil, oxazolil, tiazolil, pirrolidinil, ciclohexil, piperidinil, tetrahidropiranil, 1,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-il, tetrahidrotiopiran-4-il, phenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, o piridazil; en donde dichos ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, pirrolidinil, piperidinil, tetrahidropiranil, y ciclohexil están opcionalmente sustituidos con F, C(O)C(1-3)alquilo (incluyendo C(O)CH3 ), CO2C(CH3 )3 , y C(1- 4)alquilo, y hasta un átomo de flúor adicional; y dichos pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están todos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ; y dicho oxetanilo está opcionalmente sustituido con CH3 ;
en donde
A3 es H, o C(1- 4)alquilo;
A4 es H, C(1- 4)alquilo, CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilCF3 , CH2 CH2 OCH2 CF3 , C(O)C(1-2)alquilCF3 ,
Figure imgf000008_0001
o C(0 -1)alquilo-trifluorometil-ciclohexilo, o A3 y A4 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0001
en donde
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , OC( i - 4)alquilo, pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo o triazolilo; qc es H, F, CF3 , OC(1- 4)alquilo u OH;
qd es H, CH2 CF3 , C(1- 4)alquilo, alquilo C(O)C(1-4)(incluyendo C(O)CH3 ), o fenilo; siempre que si R6 es OCH2-Q, q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es H, Cl, -CN, C(1-4)alquilo, ciclopropilo, OC(1- 4)alquilo CF3 , OCH2CH2OC(1-4)alquilo, CF3 , SCH3 , CH2 NA1A2 , CH2OC(2-3)alquilinA1A2 , NA1A2 , C(O)NA1A2 , N(CH3 )C(2-4) alquilinA1A2 , OC(2- 4)alquilinA1A2 , OC(1-4)alquilo, OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, furilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo, pirimidinilo, tiofenilo, 1-metil-indazolilo, fenilo, o
Figure imgf000009_0002
en el que dicho imidazolilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo CH3 ;
A1 es H, o C(1- 4)alquilo;
A2 es H, C(1- 4)alquilo, C(1-4)alquilOC(1- 4)alquilo, C(1- 4)alquilOH, C(O)C(1-4)alquilo o OC (1 )-4) alquilo; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000009_0003
Ra es H, OC( i - 4)alquilo, CH2 OH, NH(CH3 ), N(CH3 )2 , NH2 , CH3 , F u OH;
Rb es H, c O2C(CH3)3, C(1-4)alquilo, C(O)C(1-4)alquilo (incluyendo C(O)CH3 ), SO2C(1-4)alquilo, CH2 CH2 CF3 , CH2 CF3 , CH2-ciclopropilo, fenilo, CH2-fenilo o C(3-6)cicloalquilo;
R8 es H, CH3 , OCH3 o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[0010] En otro aspecto:
R1 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, piridilo W-óxido, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con C(O)C(1-4)alquilo (incluido C(O)CH3 ), C(O)NH2 , alquilo C(1- 4)(incluyendo CH3 y CH2 CH3 ), CF3 , CH2 CF3 , Cl, F, -CN, OC(1-4)alquilo (incluyendo OCH3 ), N(C(1-4)alquilo)2 (incluyendo N(CH3 )2),-(CH2 )3OCH3 , SC(1-4)alquilo (incluyendo SCH3 ), OH, CO2 H, CO2C(1- 4)alquilo (incluyendo CO2C(CH3 )3 ), OCF3 , OCHF2 , SO2 CH3 , SO2 NH2 u OCH2 OCH3 ; y está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3 ; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ;
R2 es H, C(1- 4) un alquilo, -CeCH, 1-metil-triazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, 1-metil-pirazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, N-acetilo azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, NC( 1 -2 )alquilo-piperidinilo, N-metilsulfonil-piperidinilo, tiazolilo, piridazilo, 1-(3-metoxipropil)-imidazolilo o 1-C(1- 2)alquilo-imidazolilo; en donde dicho 1-C(1-2)alquilo imidazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3 , y Cl; y dicho piridilo y piridil-N-óxido están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en SO2 CH3 , SO2 NH2 , C(O)NH2 , -CN, OCH3 , CF3 , Cl y CH3 ; y dichos tiazolilo, oxazolilo e isoxazolilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos CH3 ; y dicho 1-metilpirazolilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales;
R3 es H, OH, OCH3 o NH2 ;
R4 es H, o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , SC(1- 4)alquilo (incluyendo SCH3 ), OC(1-4)alquilo (incluyendo OC(1-3)alquilo) OH, C(1-4)alquilo, N(CH3 )OCH3 , NH(C(1-4)alquilo) (incluyendo NH(C(1 -2 )alquilo), N(C(1-4)alquilo)2 (incluyendo N(C(1-2 )alquilo)2 ), 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ;
R6 es C(1- 4)alquilo-Q, OC(1-4)alquilo-Q, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metilo))-piperidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il, piperidinilo o tetrahidropiranilo; en donde dichos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con F, CO2C(CH3 )3 , y C(1-4)alquilo (incluido CH3 ), y hasta uno de ellos se agrega. átomo; siempre que R6 no sea CH2-fenilo, CH2-piridinilo ni CH2-pirimidinilo;
Q es H, CF3 , OH, SO2 CH3 , -CN, NA3A4 , OC(1-4)alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, 1,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-iio, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, piridinilo o pirimidinilo; en donde dicho ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con F, C(O)CH3 , CO2C(CH3 )3 y C(1-4)alquilo (incluido CH3 ), y hasta un átomo de flúor adicional; y dichos pirazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están todos opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ; y dicho oxetanilo está opcionalmente sustituido con CH3 ;
en donde
A3 es H, o C(1- 4)alquilo;
A4 es H, C(1- 4)alquilo, CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilCF3 , CH2 CH2 OCH2 CF3 , C(O)C(1-2)alquilCF3 ,
Figure imgf000010_0001
o C(0 -1)alquilo-trifluorometil-ciclohexilo, o A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0001
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , OC( i - 4)alquilo (incluyendo OCH3 ), pirazol-1-ilo, 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo, imidazol-1-ilo o triazolilo;
qc es H, F, CF3 , OC(1- 4)alquilo u OH;
qd es H, CH2 CF3 , C(1-4)alquilo, C(O)CH3 o fenilo;
siempre que si R6 es OCH2 -Q, q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es H, Cl, -CN, C(1-4)alquilo, ciclopropilo, OC(1- 4)alquilo CF3 (incluyendo OCH2 CF3 ), OCH2CH2OC(1-4)alquilo (incluyendo OCH2 CH2 OCH3 ), CF3 , SCH3 , NA1A2 , C(O)NA1A2 (incluyendo C(O)NHCH3 ), N(CH3 )C(2-4)alquilinA1A2 (incluyendo N(CH3 )CH2CH2NA1A2 ), OC(2- 4)alquilinA1A2 (incluyendo OCH2 CH2 NAW ), OC(1-4)alquilo (incluyendo OC(1-3)alquilo), OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, imidazolilo, furilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, tiofenilo, 1-metil-indazolilo, fenilo, o
Figure imgf000011_0002
en el que dicho imidazolilo o pirazolilo está opcionalmente sustituido con un grupo CH3 ;
A1 es H, o C(1- 4)alquilo;
A2 es H, C(1-4)alquilo, C(1- 4)alquilOC(1-4)alquilo, C(1-4)alquilOH, C(O)C(1- 4)alquilo (incluyendo C(O))C( 1 -2 )alquilo) o OC(1-4)alquilo (incluyendo OCH3 ); o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno atado para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000011_0003
Ra es H, F, OC(1- 4)alquilo (incluyendo OCH3 ) u OH;
Rb es alquilo C(1- 4)(incluyendo CH3 ), C(O)CH3 o fenilo;
R8 es H, CH3 , OCH3 o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[0011] En otro aspecto:
R1 es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridil N-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, etrahidropiranil, fenil, oxazolil, isoxazolil, tiofenil, benzoxazolil, o quinolinil; en donde dichos piperidinil, piridil, piridil N-óxido, imidazolil, fenil, tiofenil, benzoxazolil, y pirazolil están opcionalmente sustituidos con SO2 CH3 , C(O)CH3 , C(O)NH2 , CH3 , CH2 CH3 , CF3 , Cl, F, -CN, OCH3 , N(CH3)2 ,-(CH2)3OCH3 , SCH3 , OH, CO2 H, CO2C(CH3 )3 , o OCH2 OCH3 ; y opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3 ; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ;
R2 es H, alquilo C(1-4)(incluyendo CH3 ), -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, 1-metil-pirazol-4-ilo, pirimidin-5-ilo, piridazilo, pirazin-2-ilo, isoxazolilo, N-acetil-azeti din-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azididid-3-ilo, N-acetil piperidinilo, N-metilsulfonil-piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, NC(1-2 )alquilo-piperidinilo, tiazol-5-ilo, 1-(3-metoxipropil)-imidazol-5-ilo o 1-C(1- 2)alquilo imidazol-5-ilo (incluyendo 1-etilimidazol-5-ilo y 1-metil imidazol-5-ilo); en donde dicho 1-C(1-2)alquilo-imidazol-5-ilo (incluyendo 1-metil imidazol-5-ilo) se sustituye opcionalmente con hasta dos grupos CH3 adicionales, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en de SCH3 , y Cl; y dichos piridilo y piridil-N-óxido están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH2 , -CN, OCH3 , CF3 , Cl y CH3 ; y dicho tiazol-5-ilo y dicho isoxazolilo están normalmente sustituidos con hasta dos grupos CH3 ; y dicho 1-metil pirazol-4-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales;
R3 es H, OH, OCH3 o NH2 ;
R4 es H, o F;
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , SCH3 , OC(1- 3)alquilo, OH, alquilo C(1-4)(incluyendo C(1 -2 )alquilo, N(CH3 )OCH3 , NH(C(1-2 )alquilo), N(C(1 -2 )alquilo)2 , 4-hidroxi-piperidinilo, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ; R6 es C(1-4)alquilo-Q, OC(1- 4)alquilo-Q, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1- 4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metilo)piperidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, pirrolidinilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, ciclohexilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, piperidinilo o tetrahidropiran-4-ilo; en el que dichos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo y cicloxexilo están opcionalmente sustituidos con F, CO2C(CH3 )3 y CH3 , y hasta un átomo de flúor adicional; siempre que R6 no sea CH2-fenilo, CH2-piridinilo ni CH2-pirimidinilo; Q es H, CF3 , OH, SO2 CH3 , -CN, NA3A4 , OC(1-4)alquilo, ciclopropilo, ciclobutilo, oxetanilo, ciclopentilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, pirrolidinilo, ciclohexilo, piperidinilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,1 -dioxo-tetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-il, fenil, piridinato 3-ilo o pirimidin-2-ilo; en donde dichos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, pirrolidinilo, piperidinilo y ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con F, C(O)CH3 , CO2C(CH3 )3 y CH3 , y hasta un átomo de flúor adicional; y dicho oxetanilo es opcionalmente sustituto d con CH3 ;
en donde
A3 es H, o alquilo C(1- 4)(incluyendo CH3 );
A4 es H, C(1-4)alquilo (incluyendo CH3 ), CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1- 3)alquilCF3 , CH2 CH2 OCH2 CF3 , C(O)C(1-2)alquilCF3 ,
Figure imgf000012_0001
o C(0 -1)alquilo-trifluorometil-ciclohexilo, o
A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
en donde
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , OCH3 , pirazol-1-ilo, 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo o imidazol-1-ilo; qc es H, F o CF3 , qd es CH2 CF3 ;
siempre que si R6 es OCH2 -Q, q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es H, Cl, -CN, C(1-4)alquilo, ciclopropilo, OCH2 CF3 , OCH2 CH2 OCH3 , CF3 , SCH3 , NA1A2 , C(O)NHCH3 , N(CH3 )CH2CH2N A1A2 , OCH2 CH2 NA1A2 , OC(1- 3)alquilo (incluyendo OC( 1 -2 )alquilo), OCH2-(1-metil)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo, pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1 -metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, fenilo, o
Figure imgf000013_0002
en el que dicho imidazol-2-ilo o pirazol-4-ilo están opcionalmente sustituidos con un grupo CH3 ;
A1 es H, o alquilo C(1- 4)(incluyendo C( 1 -2 )alquilo );
A2 es H, C(1-4)alquilo (incluyendo C(1 -2 )alquilo), C(1-4)alquilOC(1-4)alquilo (incluyendo CH2 CH2 OCH3 ), C(1-4)alquilOH, C(O)C( 1 -2 )alquilo , o OCH3 ; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000013_0003
V
Ra es H, F, OCH3 u OH;
Rb es CH3 , o fenilo;
R8 es H, CH3 , OCH3 o F;
R9 es H, o F;
y sus sales farmacéuticamente aceptables;
[0012] En la invención.
R1 es imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con SO2 CH3 , C(O)CH3 , CH3 , CF3 , Cl, F, -CN, OCH3 , o N(CH3)2 ; y opcionalmente sustituido con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3 ; y en el que dicho triazolilo, oxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ;
R3 es OH;
R4 es H;
R6 es C(1-4)alquilo-Q, OC(1- 4)alquilo-Q, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metilo)-piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; siempre que R6 no sea CH2 -fenilo, CH2-piridinilo ni CH2-pirimidinilo;
Q es H, CF3 , OH, SO2 CH3 , NA3A4 , OC(1- 4)alquilo, ciclopropilo, 1-metil-ciclopropilo, oxetanilo, 3-metil-oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, ciclo­ hexilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4 -il, 1 -H-piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo o pirimidin-2-ilo; en donde dicho ciclopropilo y dicho ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos átomos de flúor; en donde
A3 es H, o CH3 ;
A4 es CH3 , CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C( i - 3)alquilCF3 , CH2CH2 OCH2 CF3 , C(O)C( i - 2)alquilCF3 ,
Figure imgf000014_0001
o C(0 -1)alquilo-trifluorometil-ciclohexilo, o A
A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000014_0002
en donde
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo; qc es H, F o CF3 ,
qd es CH2CF3 ;
siempre que si R6 es OCH2 -Q, q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es Cl, -CN, CF3 , C(1-4)alquilo, ciclopropilo, NA1A2 , C(O)NHCH3 , OCH2 CH2 OCH3 , 1-metil imidazol-2-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, OC( 1 -2 )alquilo (incluyendo OCH3 ), pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1-metilindazol-6-ilo, fur-2-ilo, fenilo, o
Figure imgf000014_0003
A1 es C( 1 -2 )alquilo;
A2 es C(1 -2 )alquilo , CH2 CH2 OCH3 u OCH3 ; o A1 y A2 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo que es:
Figure imgf000014_0004
Ra es H, OH, OCH3 , F;
R8 es H, CH3 , OCH3 o F;
R9 es H; y
en donde (A) o (B):
(A) R2 es CH3 , -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metil-pirazol-4-ilo,
1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Bocazetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, 1,2-dimetilo imidazol-5-il, o 1-metil imidazol-5-ilo; y
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , C(1 -2 )alquilo , OH, N(CH3 )OCH3 , OCH3 , azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ; O
(B) R2 es H, CH3 , -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metilopirazol-4-il, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc. -azetin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, 1,2-dimetilimidazol-5-ilo, o 1-metilimidazol-5-ilo; y
R5 es Cl, -CN, CF3 , C(1 -2 )alquilo , OH, N(CH3 )OCH3 , OCH3 , azetidin-1-ilo o fur-2-ilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0013] En otra realización de la invención.
R1 es imidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo o fenilo; en el que dichos piridilo, imidazolilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3 , CF3 , Cl y -CN; y opcionalmente sustituido con hasta un CH3 adicional; y en el que dicho triazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3 ;
R3 es OH;
R4 es H;
R6 es C(1-4)alquilo-Q, OC(1- 4)alquilo-Q, C(O)NA3A4 , C(O)OC(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metilo)-piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; siempre que R6 no sea CH2 -fenilo, CH2 -piridinilo ni CH2 -pirimidinilo;
Q es H, CF3 , OH, SO2 CH3 , NA3A4 , OC(1- 4)alquilo, ciclopropilo, 1-metil-ciclopropilo, oxetanilo, 3-metil-oxetanilo, tetrah ydrofuranilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, ciclo­ hexilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4 -il, 1 -H-piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrofiopiran-4-ilo, tetrahy drotiopiran-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo o pirimidina-2-ilo; en donde dicho ciclopropilo y dicho ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con hasta dos átomos de flúor;
en donde
A3 es H, o CH3 ;
A4 es CH3 , CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilo CF3 , CH2 CH2 OCH2 CF3 , C(O)C(1- 2)alquilCF3 ,
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C(0 -1)alquilo-trifluorometil-ciclohexilo, o
A3 y A4 se pueden tomar juntos con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
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Donde
qb es H, F, CF3 , SO2 CH3 , pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo;
qc es H, F o CF3 ,
qd es CH2CF3 ;
siempre que si R6 es OCH2 -Q, Q no puede ser OH, ni NA3A4 ;
R7 es Cl, CF3 , CH2 CH3 , ciclopropilo, OCH3 , pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1-metil-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, azetidin-1-ilo, fenilo o
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R8 es H, o CH3 ;
R9 es H; y
en donde (A) o (B):
(A) R2 es CH3 , 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4 -il, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-5-ilo o 1-metil-imidazol-5-ilo;
R5 es H, Cl, -CN, CF3 , C( 1 -2 )alquilo , OCH3 , azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ; O (B) R2 es H, CH3 , 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1,3,5-trimetil- pirazol-4-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-5-ilo, o 1-metil-imidazol-5-ilo;
R5 es Cl, -CN, CF3 , C(1 -2 )alquilo , OCH3 , azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3 ;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0014] Otra realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
[0015] Otra realización de la invención comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0016] La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio mediado por RORyt, trastorno o enfermedad que comprende la administración a un sujeto que lo necesite. una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0017] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo. Consiste en: trastornos oftálmicos, uveítis, ateroesclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espiniasis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroide, fibrosis sistémica, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, estafilococcia invasiva, inflamación después de catarata, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, insuficiencia urinaria crónica, sistémica. lupus eritematoso, asma, asma alérgica, asma resistente a los esteroides, neutrofílico como enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, estenosis angio, reestenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin y carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento de los mismos.
[0018] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y Colitis ulcerativa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0019] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en de: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite y una cantidad eficaz de compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0020] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, y psoriasis que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0021] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o medicamento del mismo para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.
[0022] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar para un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de la Forma I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0023] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0024] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0025] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0026] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es una espondilitis anquilosante que se administra a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0027] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde dicha enfermedad inflamatoria del intestino es una enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto que lo necesite. una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0028] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde dicha enfermedad inflamatoria del intestino es una colitis ulcerativa que comprende administrar a un sujeto que lo necesita. del mismo, una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0029] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma neutrófila que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0030] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma resistente a los esteroides, que comprende administrar para un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0031] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es esclerosis múltiple que comprende administrar a Un sujeto que lo necesite, una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0032] La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en el que dicho síndrome, trastorno o enfermedad es un lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite, una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0033] La descripción también se refiere a métodos para modular la actividad de RORYt en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la Fórmula I.
DEFINICIONES
[0034] El término "administrar" con respecto a la invención, significa un método para prevenir, tratar o mejorar terapéuticamente o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en el presente documento utilizando un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Tales métodos incluyen la administración de una cantidad efectiva de dicho compuesto, forma compuesta, composición o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o al mismo tiempo en una forma de combinación. Th métodos e han de entenderse como que abarca todos los regímenes de tratamiento conocidos terapéuticos.
[0035] El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, típicamente un mamífero, típicamente un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación y está en riesgo de (o es susceptible de) desarrollarse. un síndrome, trastorno o enfermedad que se asocia con una expresión aberrante de RORYt o una sobreexpresión de RORYt, o un paciente con una condición inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con una expresión aberrante de RORYt o una sobreexpresión de RORYt.
[0036] El término "cantidad efectiva" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano, que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando.
[0037] Como se usa en el presente documento, el término "composición" se destina a abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
[0038] El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena ramificada y lineal de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butil, isobutilo, sec-butil, terc-butil, pentilo, isopentilo, h exilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH o hasta dos átomos de flúor.
[0039] El término "C(a-b)" (donde a y b son números enteros que se refieren al número asignado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el que el alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C(i-4) denota un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
[0040] El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado o parcialmente insaturado derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos adicionales incluyen C(3-6)cicloalquilo , C(5-8)cicloalquilo, decahidronaftalenilo y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo. Cualquier grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH3, un OH o hasta dos átomos de flúor.
[0041] Como se usa en el presente documento, el término "tiofenilo" pretende describir el radical formado eliminando un átomo de hidrógeno de la molécula con la estructura:
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SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES
[0042] Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, eslato, esilato, fumarato glucosato, gluconato, glutamato, glicolilaminasanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, etionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no están limitados a, hidródico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalensulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexano esulfámico, ácido sacarinico o trifluoroacético.
[0043] Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, potasio-t-butóxido, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, sodio-2-etilhexanoato, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.
MÉTODOS d e u s o
[0044] La presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para usar en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio, trastorno o enfermedad mediada por RORYt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite. una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.
[0045] Dado que RORYt es una isoterma N-terminal de RORy, se reconoce que los compuestos de la presente invención que son moduladores de RORYt también son moduladores de RORy.
[0046] Por lo tanto, la descripción mecánica "moduladores RORYt" pretende abarcar también los moduladores RORy.
[0047] Cuando se emplean como moduadores de RORYt, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosis administrada se verá afectada por factores como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
[0048] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas para administración pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la técnica y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto en particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el tiempo de administración, resultarán en la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por lo tanto, ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten rangos de dosificación mayores o menores, y estos están dentro del alcance de esta invención.
[0049] Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier vehículo conocido farmacéuticamente aceptable. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente adecuado, medio de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos. Los ejemplos de excipientes que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes.
[0050] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforato, dodecilsulfato, hidrocloruro, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato.
[0051] Las sales de base incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos tales como arginina. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.
[0052] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio que cumpla su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativamente o al mismo tiempo, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de inclusión de ciclodextrina.
[0053] La presente invención también abarca un método para fabricar una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas preparadas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.
POLÍMEROS Y SOLUCIONES.
[0054] Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, pretenden incluirse en el alcance de la invención. En una ddition, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo, cuando una o más moléculas de nt se incorporan a la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.
[0055] Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, en la presente invención, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en el presente documento con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato del mismo, que obviamente se incluiría dentro del alcance de la invención, aunque no se describe específicamente.
[0056] En otra realización, la invención se refiere a un compuesto como se describe en la Fórmula I para uso como un medicamento.
[0057] En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad RORYt elevada o aberrante.
[0058] Además, se pretende que, dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenda todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sea natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en forma isotópica enriquecida. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I pueden incluir un isótopo radioactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131l, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
[0059] Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros resultantes de la rotación impedida alrededor de enlaces simples en los que la barrera de la tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los conformadores. Debe entenderse que todos estos conformadores y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0060] Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen al menos un centro estéreo, pueden existir por consiguiente como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.
[0061] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, como el ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico. y/o (+)-di-p-toluoil-L-ácido tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de la separación cromatográfica y la eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.
[0062] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic, Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, Los grupos de protección pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
ABREVIADO
[0063] En este documento y en toda la solicitud, se pueden usar las siguientes abreviaturas.
A angstrom
Ac acetilo
ACN acetonitrilo
Ac2O anhídrido acético
AIBN 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo)
Boc terc-butiloxi carbonil
BHT hidroxitolueno butilado
Bn bencil
br amplia
Bu butil
n-BuLi n-butilo litio
d doblete
dba dibencilidenacetona
CDI 1,1'-carbonildiimidazol
DCC diciclohexilcarbodiimida
DCE 1,2-dicloroetano
DCM diclorometano
Periodinano Dess-Martin 1,1,1 -tris (acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
DIAD azodicarboxilato de diisopropilo
DIPEA diisopropiletilamina
DMA dimetilacetamida
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DPPA difenil fosforil azida
dppf (difenilfosfino)ferroceno
Reactivo de Eaton 7,7% en peso de solución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico
EDCI W-(3-diretilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato
ESI ionización por electrospray
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOAc etilo acetato
EtOH alcohol etílico
FCC cromatografía flash de columna
Ester de Hantzch dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato
HATU O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W',W-tetrametiluronio hexafluorofosfato Hept hepteta
HOBt 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alta presión
Base de Hunig W,W-diisopropiletilamina
Hz hertz
/-PrOH alcohol isopropílico
KHMDS bis(trimetilsilil) amida de potasio
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
LDA diisopropilamida de litio
m multiplete
M molar (moles/litro)
mCPBA meta-ácido cloroperoxibenzoico
Me metilo
Ácido de meldrum 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
MeOH metanol
MHz megahercio
min minutos
ml mililitros
MTBE metil terciario butil éter
m/z relación masa a carga
NBS N-bromosuccinimida
nm nanometros
NaOiPr isopropóxido de sodio
RMN resonancia magnética nuclear
Ph fenilo
PPA ácido polifosfórico
ppm partes por millón
Pr propilo
q cuarteto
RP-HPLC cromatografía de líquido de alta presión de fase inversa
s singlete
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
t triplete
TBAF fluoruro de tetrabutil amonio
TEA trietilamina
TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)oxidanilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
UV ultravioleta
X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo
ESQUEMAS GENERALES:
[0064] Los compuestos de Fórmula I en la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
[0065] El Esquema 1 describe la preparación de 6-bromo o 6-yodoquinolinas de la Fórmula IV por varios métodos. Como se ilustra en la ruta 1, las hidroxiquinolin-2(1H)-onas II se pueden preparar por condensación de 6-bromo o 6-yodoanilinas fácilmente disponibles con ácido de Meldrum y luego se calientan en presencia de reactivo de Eaton o PPA como lo describe WT. Gao, et al. (Synthetic Communications 2010, 40, 732). La condensación con aldehídos sustituidos en presencia de un éster de Hantzsch, como el dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato, en disolventes como el etanol o la piridina puede proporcionar 6-halo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-onas III sustituidas en donde R6 es C(1-4)alquiloQ y Q se definen anteriormente. El calentamiento posterior de las quinolinas III en presencia de oxicloruro de fósforo a temperaturas entre 80-120°C con o sin un disolvente, como el acetonitrilo, puede proporcionar las 6-bromo o 6-yodoquinolinas IV en donde R5 y R7 son Cl. El desplazamiento del 2-Cl de 2,4-dicloroquinolina IV con alcóxidos de sodio se puede lograr en un disolvente alcohólico como metanol, etanol o isopropanol o a temperaturas elevadas en un disolvente no polar como tolueno (Alan Osborne et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1993) 181-184 y J. Chem. Research (S), 2002, 4) para proporcionar quinolinas IV sustituidas en las que R6 es C(1-4)alquiloQ y R5 y R7 son Cl u Oalquilo o R5 y R7 son Oalquilo.
[0066] Alternativamente, como se muestra en la ruta 2, las 6-haloanilinas se pueden condensar con ácidos malónicos V sustituidos en oxicloruro de fósforo a temperaturas entre 80-120°C que proporcionan 6-haloquinolinas IV en donde R6 es C(1-4)alquilo, cicloalquilos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o heterociclos saturados (por ejemplo, tetrahidropiranilo, oxetan-3-ilo o tetrahidrofuranilo o 4H-tiopiran-4-ilo) y ambos R5 y R7 son Cl. El ácido malónico V puede obtenerse comercialmente o prepararse mediante la adición de cetonas al ácido de Meldrum y al éster de Hantzsch, como el dietil 2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato en las condiciones descritas por Ramachary, Dhevalapally B. et al (European Journal of Organic Chemistry 2008 (6) 975 - 993). El desplazamiento de las clorinas en las posiciones 2 y/o 4 con un Oalquilo se puede realizar como se describió anteriormente para proporcionar 6-haloquinolinas de Fórmula IV en donde R5 y R7 son Cl o Oalquilo o R5 y R7 son ambos Oalquilo.
[0067] En la ruta 3, los 2-aminobenzoatos de metilo VI pueden sufrir acilación con cloruros de ácido VII, obtenidos de fuentes comerciales o de los correspondientes ácidos carboxílicos sustituidos por tratamiento con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo usando procedimientos conocidos, para formar el intermedio de amida VIII. Luego, la amida puede ciclarse más por tratamiento con una base como el etóxido de sodio, o por litio (LiHMDS) o bis(trimetilsilil) amida de potasio (KHMDS) en un disolvente como el tetrahidrofurano. La conversión de las hidroxiquinolin-2(1H)-onas resultantes III a 2,4-dicloroquinolinas se puede llevar a cabo en oxicloruro de fósforo a reflujo y luego se trata con NaOalquilo como se describió anteriormente para proporcionar 6-haloquinolinas de Fórmula IV en donde R6 es OQ, o C(1-4)alquilo y R5 y R7 son Cl u Oalquilo o R5 y R7 son Oalquilo.
[0068] La ruta 4 ilustra una ruta alternativa para incorporar un sustituyente unido a oxígeno en la posición C-3 de quinolina. Las amidas intermedias IX pueden prepararse mediante la adición de bromuro de bromoacetilo a la haloanilina VI en presencia de una base de amina tal como trietilamina o base de Hunig en un disolvente clorado. El bromo puede entonces desplazarse con nucleófilos hidroxilo sustituidos en condiciones básicas para proporcionar compuestos de Fórmula VIII en donde R6 es OQ. La ciclación con una base tal como bis(trimetilsilil) amida de potasio seguida de etapas secuenciales de adición de cloruro en la posición de quinolina 2 y 4 seguida de un desplazamiento de cloruro con alcóxido de sodio como se describió anteriormente puede proporcionar las 6-haloquinolinas de Fórmula IV en donde R6 es OQ y R5 y R7 son Cl u Oalquilo o R5 y R7 son Oalquilo.
[0069] Los cloros en las posiciones 2 y 4 de 6-haloquinolinas de Fórmula IV también pueden desplazarse con aminas sustituidas como se muestra en la ruta 5, Por lo tanto, el desplazamiento nucleofílico del átomo(s) 2-Cl y/o 4-Cl con reactivos de alquilo amina primarios o secundarios pueden lograrse calentando la 2,4-dicloroquinolina IV con reactivo de amina en exceso a una temperatura entre 80 y 100°C en un disolvente apropiado como DMF para proporcionar las haloquinolinas IV en donde R5 o R7 son Cl o NA3A4 o ambos R5 o R7 son NA3A4,
Figure imgf000045_0001
[0070] La síntesis de 6-haloquinolinas que contienen un grupo trialquilsililo en la posición C3 de la quinolina se describe en el Esquema 2, Hidroxiquinolin-2(1H)-onas II puede transformarse en 2,4-dicloroquinolinas X en donde R5 y R7 son Cl (ruta 1) utilizando oxicloruro de fluoruro.
[0071] El tratamiento con NaOalquilo como se describió anteriormente para desplazar el cloro en la posición 2 de la quinolina seguido de una desprotonación con una base fuerte, como la diisopropilamida de litio, para proporcionar un intermedio de 3-litio quinolina, puede ser atrapado con un reactivo de formilación tal como la dimetilformamida puede proporcionar el aldehido intermedio que puede reducirse posteriormente con un reactivo reductor, como el borohidruro de sodio, para proporcionar las 6-haloquinolinas XI. La protección del grupo funcional alcohol primario con reactivos de cloruro de trialquilsililo proporciona las 6-haloquinolinas protegidas XII. La ruta 2 describe una secuencia alternativa que comienza con 2,4-dicloroquinolina X . La formilación de quinolina X seguida de una reducción y luego el tratamiento con cloruro de trialquilsililo como se describió previamente puede proporcionar la 2,4-dicloroquinolina XII en donde R5 y R7 son Cl. El desplazamiento final del grupo 2-Cl con NaOalquilo como se describe anteriormente puede proporcionar haloquinolinas XII en las que R5 es Cl y R7 es Oalquil.
Esquema 2
Figure imgf000046_0005
(aikylhSiCI
LDA. DMF i(alkyl)3 NaBH* NaOAkjuil) Ruta 2 cloruro de
Figure imgf000046_0001
trialauilsilil
Figure imgf000046_0003
Figure imgf000046_0002
[0072] El Esquema 3 describe la síntesis de 6-haloquinolinas IV que contienen un grupo funcional metilamino en la posición C3 del núcleo de quinolina. Como se muestra en la ruta 1, la instalación de un aldehído en la posición 3 de las 2,4-dicloroquinolinas X , como se describió anteriormente, seguida de una reducción, puede proporcionar una 3-hidroximetilquinolina intermedia que se puede clorar más con cloruro de tionilo en un disolvente como diclorometano para proporcionar la correspondiente 6-haloquinolina de Fórmula XIII en la que R6 es CH2CL El desplazamiento con reactivos de amina mono o disustituidos proporciona las quinolinas de Fórmula IV en donde R6 es CH2NA3A4, Alternativamente, las 3-metilquinolinas de Fórmula IV pueden transformarse en las bromometil quinolinas XIV por tratamiento con N-bromosuccinimida y un iniciador de radicales como el azobisisobutironitrilo (AIBN) o el 1,1'-azobis(ciclohexanocarbonitrilo) (ABCN) en un disolvente. Tal es el tetracloruro de carbono o el benceno (ruta 2). El desplazamiento del átomo de bromo con reactivos de amina mono o disustituidos en presencia de una base como N,N-diisopropiletilamina en un disolvente tal como diclorometano también puede proporcionar 6-haloquinolinas IV cuando R6 es CH2NA3A4.
Esquema 3
Figure imgf000046_0004
[0073] El Esquema 4 describe las rutas (rutas 1 y 2) a las quinolonas intermedias XVI que contienen un éster en la 3-posición quinolina. Las 4-hidroxiquinolonas XVI se pueden sintetizar condensando haloanilinas VI (Z = Br o I) con dialquil-malonatos XV en presencia de una base como un alcóxido de sodio en un disolvente adecuado, como un alcohol (ruta 1). Alternativamente, las 4-hidroxiquinolonas XVI pueden prepararse en dos etapas a partir de haloanilina VI mediante primer acoplamiento con 3-cloro-3-oxopropanoato XVII en presencia de una base como el bicarbonato de sodio para proporcionar amidas XVIII seguidas de ciclación con una base tal como un alcóxido de sodio en un solvente tal como tetrahidrofurano (ruta 2).
[0074] Como se muestra en la ruta 3, las quinolonas XVI pueden clorarse con oxicloruro de fósforo a temperaturas entre 80-120°C con o sin un disolvente, como el acetonitrilo para proporcionar las 6-haloquinolinas de Fórmula XIX en donde R5 y R7 son cl. El sustituyente 2-Cl puede desplazarse adicionalmente con alcóxidos de sodio como se describió anteriormente para proporcionar las 6-haloquinolinas XX en donde R5 es Cl y R7 es Oalquilo.
Esquema 4
Figure imgf000047_0001
[0075] El Esquema 5 describe métodos usados para formar 6-haloquinolinas de Fórmula IV en donde R6 son amidas o aminas sustituidas. Saponificación del grupo funcional éster de quinolinas XX con hidróxidos metálicos como el hidróxido de litio o sodio en un disolvente como agua, tetrahidrofurano o alcohol (o una mezcla de los mismos) seguido de la formación de enlaces amida con un reactivo de acoplamiento como EDCI, DCC o HATU utilizando condiciones bien conocidas en la técnica podría producir 6 haloquinolinas IV en donde R6 es CONA3A4 (ruta 1). La hidrólisis básica de los ésteres de Fórmula XX para formar el ácido carboxílico intermedio seguida de un tratamiento con DPPA y una base como trietilamina en un disolvente como t-butanol a temperaturas elevadas puede proporcionar la amina protegida por BOC intermedia que puede tratarse adicionalmente con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético para proporcionar las 3-aminoquinolinas de Fórmula XLIII (ruta 2). El grupo amino de Fórmula XLIII puede elaborarse adicionalmente mediante tratamiento con un ácido carboxílico sustituido y un reactivo de acoplamiento tal como EDCI o HATU para proporcionar 6-haloquinolinas IV en donde R6 es NHCOC(1-4)alquilo. Las 3-aminoquinolinas XLIII también se pueden expandir por aminación reductiva con aldehídos o cetonas sustituidas y cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro o por alquilación con bromuros o yoduros sustituidos usando procedimientos bien conocidos en la técnica para proporcionar compuestos de Fórmula IV donde R6 es NA3A4 o NHC(1-4)alquilQ.
Esquema 5
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0005
Figure imgf000048_0001
¡V (Rs ~ NHCOCílJ tía lqu ilo )
4C¡iJt;. alquilQ
Figure imgf000048_0002
[0076] El Esquema 6 ejemplifica los métodos utilizados para convertir el halógeno en la posición C-6 de la quinolina en un éster. Las 6-haloquinolinas IV de partida pueden tratarse con n-butilo litio a temperaturas que varían de -50 a -78°C, se pueden inactivar con dióxido de carbono y luego se tratan con yoduro de metilo como se describe en US4710507 A1, 1987 para proporcionar el éster metílico XXI.
Esquema 6
r 4 R5
zy S A ^ r6 1. n-BuLi, C 02, THF
R ' ' h T ' R 7 2. yodometano
Rñ DMSO/THF
IV (Z = Br 0 1)
Figure imgf000048_0003
[0077] El Esquema 7 describe rutas sintéticas (ruta 1 a 5) a aril cetonas de Fórmula XXVI. En la ruta 1, las amidas XXIII de Weinreb pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos XXII y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina en presencia de una base tal como trietilamina o bases de Hunig y un reactivo de acoplamiento tal como EDCI. Las amidas XXIII pueden tratarse adicionalmente con reactivos de Grignard como R2MgX (X es Br o Cl) XXIV que se pueden obtener comercialmente o preformados mediante tratamiento de R2Z XXV (Z = Br o I) con reactivos organometálicos como i-PrMgCl o EtMgCl en THF o diclorometano para proporcionar las cetonas XXVI, en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente. Como se muestra en la ruta 2, los aldehídos XXVII también pueden tratarse con reactivos de Grignard para producir los alcoholes intermedios XXVIII. El ion oxidante subsiguiente con Dess-Martin peridinano o MnO2 en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperaturas elevadas puede proporcionar cetonas XXVI. La ruta 3, que emplea el acoplamiento cruzado catalizado con paladio de los ácidos arilborónicos XXIX con el cloruros de ácido XXX utilizando K3PO4 como base y (PH3P)2PdCl2 como catalizador en un disolvente no polar de alto punto de ebullición, como tolueno, también se puede utilizar para generar Cetonas XXVI. En la ruta 4, las aril cetonas XXVI, en donde R2 es triazolilo, pueden prepararse por tratamiento de 1-metil-1H-1,2,3-triazol, fabricado de acuerdo con PCT Int. Apl. 2008098104, con n-butillitio seguido de reacción con aldehídos XXVII para producir los alcoholes secundarios XXVIII, que pueden sufrir oxidación con periodinano de Dess-Martin o MnO2, La ruta 5 ejemplifica la preparación de cetonas simétricas XXVI, en donde R1 y R2 son iguales. Como se ilustra, un grupo arilo o heteroarilo que contiene un protón ácido XXXI (Y = R1 o R2) se puede desprotonar en presencia de una base sólida como n-butillitio en un disolvente preferido como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 y -78°C Luego se agrega en exceso a metoxi(metil)carbamato de etilo para proporcionar aril cetonas XXVI en donde R1 y R2 son iguales. El bromuro de arilo o heteroarilo XXXII también se puede litiar a través de un intercambio de litio/halógeno con n-butillitio antes de agregar en exceso al metoxi(metil)carbamato de etilo como se describió anteriormente para proporcionar cetonas simétricas XXVI.
Esquema 7
Figure imgf000049_0001
[0078] El Esquema 8 ilustra las rutas para la síntesis de las cetoquinolinas XXXIII y XXXV. Como se muestra en la ruta 1, el tratamiento de 6-bromo o 6-yodoquinolinas IV con n-BuLi seguido de la adición de aldehídos XXVII, a temperaturas entre 0 y 78°C, proporciona quinolinas de alcohol secundario de Fórmula I (R2 es H y R3 es OH). La oxidación a cetoquinol ine XXXi II se puede lograr con periodinano Dess-Martin en un solvente como diclorometano o con MnO2 en un solvente tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperaturas elevadas. Alternativamente, las 6-bromo o 6-yodoquinolinas IV se pueden tratar con n-BuLi a -78°C y luego se pueden inactivar con DMF para obtener quinolina carboxaldehídos XXXlV (ruta 2). Las cetoquinolinas XXXV, en donde Y es R1 o R2, pueden obtenerse luego en un proceso de dos pasos mediante la adición de los aldehídos XXXlV a una mezcla de reacción de haluros de arilo XXXII (Y = R1 o R2 y Z = Br o I) y PrMgCl.LiCl (o n-BuLi) seguido de oxidación con MnO2 (ruta 2). La reducción de las cetoquinolinas XXXV con borohidruro de sodio puede ofrecer un método adicional a los alcoholes secundarios de Fórmula I en donde R2 es H y R3 es OH.
Esquema 8
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0003
XXXlll
Figure imgf000050_0004
Figure imgf000050_0002
[0079] El Esquema 9 ejemplifica métodos sintéticos que podrían usarse para preparar compuestos de Fórmula I (rutas 1-4). Como se ilustra en la ruta 1, 6-bromo o 6-yodoquinolinas IV en un disolvente apropiado como THF se pueden premezclar con las cetonas XXVI a -78°C seguido de la adición de n-BuLi o se pueden tratar previamente con n-BuLi en -78°C antes de la adición de las cetonas XXVI para proporcionar los alcoholes terciarios de Fórmula I, en donde R3 es OH.
[0080] La ruta 2 ilustra la formación de alcoholes terciarios de fórmula I mediante el tratamiento de las cetoquinolinas XXXV (Y es R1 o R2) con reactivos de Grignard XXXVI que están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante un intercambio halógeno-metal de haluros de arilo XXXII. con cloruro de etilo o isopropil magnesio como se describió anteriormente. De manera similar, como se muestra en la ruta 3, se puede agregar un reactivo organometálico, como n-BuLi, a un haluro de arilo XXXII a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente en un solvente preferido como tetrahidrofurano, seguido de la adición de las cetoquinolinas. XXXv para proporcionar los alcoholes terciarios de Fórmula I en la que R3 es OH y R1 y R2 son como se definen anteriormente. La ruta 4 describe un método que se puede usar para incorporar un grupo alquilo R2 tratando cetoquinolinas XXXIII con un alquilo litio a una temperatura entre -78 y -40°C una vez solubilizado en un disolvente apropiado como tetrahidropirano para proporcionar quinolinas de Fórmula I donde en R2 es alquilo y R3 es OH.
[0081] Las cetoquinolinas XXXIII también pueden tratarse con un alquinil litio protegido, tal como TMS-litioacetilida a temperaturas entre 0°C y temperatura ambiente en un disolvente tal como THF, seguido de desprotección con un ba tal como KOH en un alcohol de alcohol polar. tal como metanol o etanol para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R2 es acetileno y R3 es OH (ruta 5).
Esquema 9
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0004
RUTA 4
Figure imgf000051_0002
alquil
Figure imgf000051_0003
Figure imgf000051_0005
[0082] El esquema 10 representa una secuencia adicional para formar compuestos de la Fórmula general I en la que R6 es una dialquilamina (CH2NA3A4). Los alcoholes terciarios de Fórmula XXXVII pueden prepararse a partir de la 6-haloquinolina XlI como se describe anteriormente y luego desprotegerse con un reactivo de fluoruro tal como flúor tetra-butilamonio para proporcionar un alcohol primario en la posición C3. Este intermediario de alcohol primario se puede transformar en quinolina cloruros de bencil XXXVIII utilizando cloruro de tionilo como se describió anteriormente. El desplazamiento del átomo de cloro por las aminas, como la pipina de ridículo sustituida, la aziridina, la morfolina, la piperazina y similares, puede proporcionar compuestos de Fórmula general I en donde R6 es CH2NA3A4
Esquema 10
Figure imgf000052_0001
[0083] El Esquema 11 ilustra métodos usados para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que el cloro en R7 o R5 o en ambas posiciones R5 y R7 se reemplazan con nitrógeno, oxígeno, azufre o grupos alquilo. En las rutas 1 y 4, el desplazamiento nucleofílico de las 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con NaO (alquilo) o NaS (alquilo), como NaOMe, NaSMe, NaOEt o NaOiPr, en un disolvente apropiado, como MeOH, EtOH, i-PrOH o DMF a temperaturas elevadas o con reactivos hidroxi sustituidos, como 2-metoxietanol en presencia de una base como hidruro de sodio en un disolvente no polar, como el tolueno proporciona compuestos de Fórmula I en la que R5 es Cl y R7 es O (alquilo), O(CH2)2OCH3 o S (alquilo) y compuestos de Fórmula I en donde R5 y R7 son O (alquilo) o S (alquilo). Del mismo modo, el desplazamiento nucleofílico de 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con alquilo aminas primarias o secundarias, aminas heterocíclicas o W,0-dimetil-hidroxilamina en disolventes polares como MeOH, EtOH o Et2NCHO, o DMF proporciona quinolinas de Fórmula I (ruta 2) en donde R5 y R7 son Cl o NA 1A2, en donde A1 y A2 son como se definieron anteriormente. La introducción de amidas cíclicas se puede lograr usando condiciones de acoplamiento catalizadas por Buchwald paladio para proporcionar compuestos de Fórmula I, en donde R7 son anillos tales como azetidin-2-onas o pirrolidin-2-ona. El cumplimiento del cloro en las posiciones 2 y 4 de las quinolinas I (R5 y R7 son Cl) con grupos alquilo puede llevarse a cabo utilizando Zn (alquilo)2 en presencia de K2CO3 y un catalizador de paladio, como PdCb(dppf), para proporcionar 2-alquilo y 2,4-dialquilquinolinas de Fórmula I (ruta 3). El desplazamiento del cloro en la posición 2 de las 2,4-dicloroquinolinas I con metilsulfona se puede lograr con ácido metanosulfínico en un solvente como DMF a una temperatura elevada entre 90 y 110°C (ruta 5).
Esquema 11
Figure imgf000053_0001
[0084] Los compuestos de Fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales, también pueden prepararse como se describe en el Esquema 12. El Metilo éster XXI de quinolina intermedia puede tratarse con exceso de YLi o YMgBr, en presencia o ausencia de lantano. Cloruro, para proporcionar los compuestos simétricos de Fórmula I.
Esquema 12
Figure imgf000053_0002
[0085] El Esquema 13 describe una ruta hacia la introducción de grupos trifluorometilo en las posiciones quinolina 2 y 4, La anilina de partida XXXIX, preparada como se describe en Tetrahedron Letters (1986)27, 1423-1424 y JMC (2009) 52, 7289-7300, se puede convertir en los ésteres de quinolina de Fórmula XX (R5 y R7 son C F3) mediante calentamiento con alquilo 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato y una base como piperidina en un disolvente alcohólico como etanol como se describe en el documento WO2010/112826, Los ésteres de quinolina de Fórmula XX podrían elaborarse más detalladamente como se describió anteriormente para proporcionar líneas quino de Fórmula I en donde R6 es alquilo de CO2 y R5 y R7 son CF3,
Esquema 13
Figure imgf000054_0001
[0086] El Esquema 14 describe los métodos sintéticos utilizados para elaborar la posición 3 de quinolina de los compuestos de Fórmula I. La hidrogenación catalizada con paladio de los compuestos de Fórmula I en donde R6 es benziloxilo puede proporcionar quinolin-3-ols XL intermedio. Como se muestra en la ruta 1, la quinolina-3-ol XL puede sustituirse por una reacción de desplazamiento (reacción de Mitsunobu) en presencia de un dialquilazodicarboxilato, tal como diisopropopylazlazodicarboxilate, y una tri diafosfina, como trifenilfosfina para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R6 es OQ. Alternativamente, la quinolin-3-ol XL puede convertirse en el correspondiente triflato XLI con ácido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, tal como piridina, en un disolvente tal como diclorometano (ruta 2). El acoplamiento cruzado catalizado con paladio del triflato XLI con los reactivos de organoboro de fórmula R6B(OR)2 en presencia de una base, como el carbonato de potasio, en una mezcla de solventes como el 1,4-dioxano/agua puede proporcionar compuestos de la fórmula I en donde R6 es un anillo carbo o hidrocíclico sustituido o no sustituido que contiene un doble enlace (por ejemplo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 2,2,6,6-tetrametil-3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 1 -((trifluorometil) sufonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, 4,4-difluorociclohex-1-en-1-ilo, ciclopentenilo, etc. y similares). El doble enlace puede reducirse mediante hidrogenación catalizada con paladio para proporcionar compuestos de Fórmula I en la que R6 es un anillo heterocíclico o carbo sustituido o no sustituido.
Esquema 14
Figure imgf000054_0002
[0087] El Esquema 15 detalla la síntesis de compuestos de Fórmula I, en donde R5 y R7 se modifican adicionalmente. En la ruta 1, la cianación de las 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con ZN(CN)2 en presencia de Zn, un catalizador de paladio, como Pd2(dba)3, y un ligando, como dppf o X-Phos, a altas temperaturas pueden proporcionar 2-CN y 2,4-diCN quinolinas de Fórmula I.
[0088] Las 2,4-dicloroquinolinas I también pueden experimentar una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por Suzuki paladio con ácidos alquilo o aril borónicos o ésteres con un catalizador de paladio, como PdCh(dppf), produciendo compuestos de Fórmula I en donde R7 es alquilo, arilo o heteroarilo (ruta 2).
Esquema 15
Figure imgf000055_0001
[0089] El Esquema 16 describe métodos adicionales que se pueden usar para preparar compuestos de Fórmula I en donde R6 es 1,1 -dióxido de 4-metiltetrahidro-2H-tiopirano tratando quinolinas de Fórmula XLII con peróxido de 3-clorobenzoilo en presencia de fósforo tribromuro en una mezcla de disolventes, como diclorometano y dimetilformamida.
Esquema 16
Figure imgf000055_0002
[0090] Como se ilustra en el Esquema 17, los compuestos de Fórmula I en donde solo R5 es un cloro pueden ser sustituidos adicionalmente por tratamiento con ácidos o ésteres alquilborónicos en condiciones de reacción de Suzuki (ruta 1), con alcóxidos de sodio (ruta 2) o con zinc cianuro (ruta 3) que usa las condiciones descritas previamente para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R5 es alquilo, O (alquilo) o CN y R7 se define como antes.
Esquema 17
Figure imgf000056_0002
[0091] Como se muestra en el Esquema 18, los alcoholes terciarios de Fórmula I se pueden tratar con una base, tal como NaH, y se pueden alquilar con MeI en DMF para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R3 es OMe.
Esquema 18
Figure imgf000056_0001
[0092] Rutas sintéticas para compuestos de fórmula I, en donde R3 es NH2, se ilustra en el Esquema 19, cetiminas XLIII se pueden preparar por condensación mediada por Ti(OEt)4 de cetonas XXVI con 2-metilpropano-2-sulfinamida en THF a reflujo. La adición de n-BuLi a la mezcla de reacción de las cetiminas XLIII y 6-bromo o 6-yodoquinolinas IV a -78°C seguido de la escisión del grupo terc-butanosulfinilo con HCl en MeOH libera aminas terciarias de Fórmula I.
[0093] Alternativamente, los compuestos de Fórmula I, en donde R3 es OH, se pueden tratar con hidruro de sodio seguido de la adición de anhídrido acético o cloruro de acetilo y se agitan a temperatura ambiente durante un período de 24 a 72 horas para proporcionar el acetato intermedio en el que R3 es OAc. El acetato se puede combinar luego con una solución de amoniaco en metanol y calentar a temperaturas entre 60 y 85°C para proporcionar compuestos de Fórmula I, en donde R3 es NH2,
Esquema 19
Figure imgf000057_0001
[0094] Como se muestra en el Esquema 20, las quinolinas de Fórmula I en donde R7 es CN pueden hidrolizarse como se describe en US20080188521 por tratamiento con carbonato de sodio y peróxido de hidrógeno para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es CONH2 (ruta 1) o puede ser tratado con un ácido fuerte como HCl para convertir CN en un ácido carboxílico XLIV (ruta 2). Una vez formado, el ácido se puede acoplar más a las aminas sustituidas usando reactivos de acoplamiento apropiados, como EDCI o HATU, en presencia de una base como la trietilamina o la base de Hunig para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es CONAW,
Esquema 20
Figure imgf000057_0002
[0095] Síntesis de compuestos de Fórmula I, en donde R7 es un aminoalquilaminometileno o un aminoalcoximetileno se puede preparar a partir de 2-metilquinolinas como se muestra en el Esquema 21. La bromación de 2-metilquinolinas de Fórmula I se puede lograr con N-bromosuccinimida en ácido acético a temperaturas elevadas como se describe en el documento WO2010151740, para proporcionar el intermedio de metilbromuro XLV. El desplazamiento nucleofílico del bromuro en condiciones básicas usando procedimientos conocidos en la técnica podría proporcionar compuestos de la Forma I en la que R7 es -CH2NHC(2-3)alquilinA1A2 o -CH2N(CH3)C(2-3)alquilinA1A2 (ruta 1) o CH2OC(2-3)alquilinA1A2 (ruta 2) y A1 y A2 son como se han definido anteriormente.
Esquema 21
Figure imgf000058_0001
[0096] Los compuestos de Fórmula I en la que R1, R2 o R6 son o contienen un piridilo pueden tratarse con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente clorado a temperatura ambiente hasta 40°C para formar los piridil-W-óxidos de Fórmula I.
[0097] Los precursores de los compuestos de fórmula IV, en donde R8 es H o CH3, pueden prepararse a partir de metil-2-nitrobenzoatos XLVI por primera hidrogenación del grupo nitro en presencia de níquel Raney en un disolvente tal como metanol seguido de bromación con N-bromosuccinimida en diclorometano para proporcionar metil-2-aminobenzoatos VI (Esquema 22). Los metil-2-aminobenzoatos VI se pueden transformar en compuestos de fórmula IV como se detalla anteriormente.
Esquema 22
Figure imgf000058_0002
[0098] Los compuestos de fórmula I, en donde R6 es -OCH2CF3 se pueden preparar como se muestra en el Esquema 23. El tratamiento de compuestos de fórmula XL con 2,2,2-trifluoretil trifluoroetanosulfonato en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como tetrahidrofurano produce compuestos de fórmula I (R6 es -OCH2CF3).
Esquema 23
Figure imgf000058_0003
[0099] Los compuestos de fórmula XXI, en donde R6 es -CH2Br o - CH2OTBS se pueden preparar como se muestra en la esquema 24. Comenzando con la condensación de 4-amino benzoatos con ácidos malónicos V (R6 = CH3) en presencia de oxicloruro de fósforo seguido por tratamiento con NaOalquilo como se describe anteriormente se obtienen compuestos de fórmula XXI (R6 = CH3). La halogenación bencílica con un reactivo de bromación, como la N-bromosuccinimida en presencia de un iniciador de radicales, como el azobisisobutironitrilo en un solvente, como el tetracloruro de carbono, proporciona compuestos de fórmula XXI (R6 = CH2Br). La conversión del bromuro bencílico en el alcohol bencílico se puede lograr con un reactivo tal como sulfato de plata en una mezcla de disolventes como agua/dioxano y, luego de la protección del grupo funcional alcohol con clorhidrato de ferc-butil-clorhidrato de dimetilo (TBSCl) en presencia del imidazol en un solvente tal como dimetilformamida, proporciona el compuesto de fórmula XXI (R6 = CH2OTBS).
Esquema 24
Figure imgf000059_0001
[0100] Los compuestos de fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales y R6 es -CH2NA3A4, también pueden prepararse como se describe en el Esquema 25. Tratamiento de compuestos de fórmula XXI [R6 = CH2OSi(alquilo)3] con exceso de YLi o YMgBr proporciona compuestos de fórmula XXXVII. El tratamiento con ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano seguido de cloración con un reactivo tal como cloruro de tionilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano produce compuestos de fórmula XXXVIII. El desplazamiento del átomo de cloro por las aminas en presencia de una base tal como trietilamina con o sin la adición de yoduro de potasio puede proporcionar compuestos de la fórmula general I, en donde R6 es -CH2NA3A4,
Esquema 25
Figure imgf000060_0001
[0101] Los compuestos de fórmula I, en donde R1 y R2 son iguales y R6 es -CH2NA3A4, también pueden prepararse como se describe en el Esquema 26. El desplazamiento del átomo de bromo en XXI (R6 = CH2Br) con dialilamina proporciona XLVII. La adición del exceso de Ylí o YMgBr proporciona compuestos de fórmula XLVIII. Eliminación de los grupos alilo con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) y 1,3-dimetil hilpirimidina-2,4,6(1H,3H,5H)-triona seguida de formación de enlace amida usando condiciones de acoplamiento estándar siempre que los compuestos de la fórmula I (R6 = CH2NA3A4)
Esquema 26
Figure imgf000060_0002
[0102] Los compuestos de fórmula general XXXIII pueden formarse por acoplamiento del organolitio o intermedio de ganomagnesio derivado de compuestos de fórmula IV con amidas de la estructura general XXIII (Esquema 27).
Esquema 27
Figure imgf000061_0001
[0103] Los compuestos de la fórmula general I, en donde R2 es N-ac\\- o sulfonil-azetidinilo o N-ac\\- o sulfonilpiperidinilo, pueden prepararse como se detalla en el Esquema 28, Compuestos protegidos con N-Boc de la fórmula general I (R2 = V-Boc-azetidin-3-ilo o N-Boc-piperidin-4-ilo) se tratan con un ácido como el ácido trifluoroacético en un solvente como el diclorometano para eliminar el grupo protector de Boc. La acilación o sulfonilación con reactivos tales como anhídrido acético cloruros/ácido o cloruros de sulfonilo, respectivamente, en presencia de una base tal como trietilamina, proporciona los compuestos de la fórmula I (R2 es /V-acil- o sulfonil-azetidinilo o N-acil - o sulfonilpiperidinil).
Esquema 28
1. ácido trifluoroacético, CH2CI2
Figure imgf000061_0002
2. anhídrido acético, cloruro ácido, o
Figure imgf000061_0003
cloruro de sulfonilo, trietilamina
I = W-Boc-azetidinilo o I (R2 = /Vacilo- o sulfonilo-Af-Boc- piperidinilo) acetidinilo o W-acilo- o
sulfonll-piperid Inilo)
[0104] Los compuestos de fórmula general I, en donde R7 es alquilo o cicloalquilo, pueden prepararse como se detalla en el Esquema 29, Acoplamiento de 6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,3-diona (5-anhídrido bromoisatoico) con 3-alquilo/cicloalquil-3-oxopropanoatos (XLIX, pretratado con una base tal como hidruro de sodio) en un solvente como dimetilacetamida seguido de cloración con fósforo oxiclorato como se describió previamente en los compuestos la fórmula general XIX (R5 = Cl, Z = Br). La reducción del grupo funcional éster con un reactivo tal como DIBAL-H proporciona compuestos de la fórmula general XIX. La transformación del grupo funcional alcohol en el correspondiente cloruro de alquilo con un reactivo tal como cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base tal como diisopropiletilamina proporciona compuestos de la fórmula general XIII. Los compuestos de la fórmula general I se pueden sintetizar mediante el desplazamiento del cloruro de alquilo por las aminas y la formación del alcohol terciario como se describió anteriormente.
Esquema 29
Figure imgf000061_0004
EJEMPLOS
[0105] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.
Intermedio 1: paso a
6-bromo-2,4-dicloroquinolina
[0106]
Figure imgf000062_0001
[0107] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se colocó una solución de 4-bromoanilina (10,0 g, 58,13 mmol, 100%) y ácido propanodioico (6,4 g, 61,50 mmol) en POCl3 (30 ml). La solución resultante se agitó durante 12 horas a 100°C. La reacción se detuvo a continuación mediante la adición de 200 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 3 x 100 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/petróleo y otros (1:50-1:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 1: paso b
6-bromo-2,4-dicloroquinolina-3-carbaldehído
[0108]
Figure imgf000062_0002
[0109] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de bis(propan-2-il)amina (1,44 g, 14,23 mmol, 100%) en 20 ml de THF y luego n-BuLi (5,24 ml, 13,1 mmol, 2,5 M en hexanos) a -78°C. Después de 30 minutos, se añadió 6-bromo-2,4-dicloroquinolina (3,3 g, 11,92 mmol, Intermedio 1: paso a). La solución resultante se agitó durante 1 hora a -78°C. Luego se añadió una solución de W,W-dimetilformamida (1,04 g, 14,23 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). La solución resultante se agitó durante 5 horas adicionales a -78°C. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/éter de petróleo (100:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 1: paso c
(6-Bromo-2,4-dicloroquinolin-3-il)metanol
[0110]
Figure imgf000062_0003
[0111] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de 6-bromo-2,4-dicloroquinolina-3-carbaldehído (1,5 g, 4,92 mmol, Intermedio 1: paso b) en tetrahidrofurano (20 ml). Luego se añadió NaBHaCN (930 mg, 14,80 mmol) y la solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 1: paso d
6-bromo-2,4-dicloro-3-(clorometil)quinolina
[0112]
Figure imgf000063_0001
[0113] En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se colocó una solución de (6-bromo-2,4-d¡cloroqu¡nol¡n-3-¡l)metanol (650 mg, 2,12 mmol, Intermedio 1: paso c) y cloruro de tionilo. (2,5 g, 21,2 mmol) en diclorometano (100 ml). La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25°C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 1: paso e
4-((6-bromo-2,4-dicloroquinolin-3-il)metil)morfolina
[0114]
Figure imgf000063_0002
[0115] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de morfolina (88,4 mg, 1,01 mmol), hidruro de sodio (44,3 mg, 1,11 mmol, 60%) y 6-bromo-2,4-dicloro-3-(clorometil)quinolina (300 mg, 0,92 mmol, Intermedio 1: paso d) en W,W-dimetilformamida (10 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 30 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 20 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó (NA2SÜ4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 2: paso a
1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
[0116]
Figure imgf000063_0003
[0117] Una solución de diisopropilamina (22,1 ml, 157 mmol) en 140 ml de THF se agitó bajo argón a -68°C mientras que se añadió n-BuLi (57,9 ml, 2,59 M en hexano, 150 mmol) en una corriente fina en 2 porciones más de 6 minutos. La solución homogénea amarilla pálida resultante se retiró del baño de acetona/hielo seco y se agitó en condiciones ambientales durante 9 minutos, y luego se enfrió nuevamente a -68°C y una solución de 1-bromo-4-fluorobenceno (15,6 mL, 143 mmol) en THF (30 ml) se añadieron rápidamente gota a gota durante 5 minutos. La reacción se agitó luego en el baño frío durante otros 6 minutos, y la reacción de color amarillo pálido se trató rápidamente gota a gota con una solución de trifluoroacetato de etilo (18,7 ml, 157 mmol) en THF (30 ml) durante aproximadamente 8 minutos (interno). la temperatura subió a -47°C). La reacción de color amarillo pálido se agitó durante la noche cuando expiró el baño de acetona/hielo seco (15 horas). La solución homogénea amarilla resultante se lavó con NH4Cl acuoso 5 M (2 x 50 ml), y la capa orgánica se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto como un aceite amarillo oscuro transparente.
Intermedio 2: paso b
1-(2-amino-5-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona
[0118]
Figure imgf000064_0001
[0119] Una solución de 1-(5-bromo-2-fluorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (6,67 g, 24,6 mmol, Intermedio 2: paso a) en DMSO (6,2 ml) se trató con NaN3 (1,76 g, 27,0 mmol) y se agitó bajo aire (ligeramente tapado) a 95°C durante 1 hora. La reacción opaca de color rojo parduzco se enfrió luego a temperatura ambiente en un baño de hielo, se diluyó con EtOAc (49 ml), se trató con SnCb^dihidrato (6,66 g, 29,5 mmol) en varias porciones durante ~ 30 segundos, seguido de agua (1,33 ml), 73,8 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la solución de color rojizo con pesados blanquecino partículas se trató con una Na2SO4 hidratado (~ 6 g; ~ 40 mmol; ~ 400 mmol capacidad de agua) y se agitó vigorosamente durante unos minutos. Después, la mezcla se filtró sobre un lecho de Celite®, y el filtrado turbio naranja era rápida en seco de carga se sometió a cromatografía (~ 60 g de gel de sílice) con una mezcla de heptano a 50% de gradiente de DCM/heptano para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja que cristalizó al ponerse de pie.
Intermedio 2: paso c
Etilo 6-bromo-2,4-bis(trifluorometil)quinolina-3-carboxilato
[0120]
Figure imgf000064_0002
[0121] Una mezcla de 1-(2-amino-5-bromofenil)-2,2,2-trifluoroetanona (0,416 g, 1,55 mmol, Intermedio 2: paso b), 4,4,4-trifluoro-etilo etílico. Se calentó el oxobutanoato (0,286 g, 1,55 mmol), piperidina (0,153 ml, 1,55 mmol) y EtOH (0,5 ml) en un reactor de microondas a 130°C durante 30 minutos (Biotage® Initiator). La solución ámbar homogénea se concentró y el residuo se sometió a cromatografía flash (2% - 50% de DCM en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente.
Intermedio 3: paso a
4-((4-fluorofenil) (hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0122]
Figure imgf000064_0003
[0123] Se agitó una solución de 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (10,4 g, 48,7 mmol) en THF (70 ml) a una temperatura de ~-70°C bajo argón mientras que bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (1,10 M en THF, Se añadieron gota a gota 45,6 ml, 50,1 mmol) durante 9 minutos. La reacción se retiró inmediatamente del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación. La reacción homogénea de color amarillo se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días y luego se detuvo con NH4Cl acuoso 5 M (20 ml) y se particionó con MTBE (25 ml). La capa acuosa se extrajo con MTBE (25 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía instantánea (EtOAc al 0 - 100% en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite espeso incoloro transparente.
Intermedio 3: paso b
4-((4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroncetil)fenil)(hidroxi)metil) pipezidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0124]
Figure imgf000065_0001
[0125] Una solución translúcida de 4-((4-fluorofenil) (hidrox¡)met¡l)p¡per¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-butilo (3,24 g, 10,5 mmol, Intermedio 3: paso a), N,N,N”,N”,N "-pentametildietilentriamina (4,59 ml, 22,0 mmol) y KOtBu (1,02 M en THF, 21,6 ml, 22,0 mmol) se agitó a -70°C (temperatura interna) mientras que sec-BuLi (1,42 M en ciclohexano) Se añadieron gota a gota 15,5 ml, 22,0 mmol) durante 9 minutos. Después de agitarse durante 20 minutos adicionales, se añadió gota a gota 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-N-metilacetamida (2,66 ml, 22,0 mmol) durante 5 minutos y se agitó durante 10 minutos adicionales. La reacción se detuvo luego con NH4Cl acuoso 5 M (20 ml) y se extrajo con MTBE (1 x 20 ml, 1 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaH2PO4 acuoso 1 M (2 x 25 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo transparente.
Intermedio 3: paso c
4-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoro-metil)benzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0126]
Figure imgf000065_0002
[0127] Una solución de 4-((4-fluor o-3-(2,2,2-trifluoroacetil)fenil)(hidroxi)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,45 g, 11,0 mmol, intermedio 3: paso b) y TEMPO (51,5 mg, 0,329 mmol) en Dc M (22 mL) se trató con una solución de KBr (131 mg, 1,10 mmol) en NaHCO3 acuoso 1 M (3,84 mL, 3,84 mmol) mientras se agitaba baño de hielo. Luego se añadió gota a gota NaOCl (0,89 M en agua, 6,15% p/p de cloro Clorox®, 13,6 ml, 12,1 mmol) durante 4 minutos (la temperatura interna se mantuvo por debajo de 14°C). Después de 30 minutos de agitación en el baño de hielo, la capa acuosa se extrajo con CH3 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso 5 M (40 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título bruto en forma de un aceite espeso amarillo oscuro transparente que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 3: paso d
4-(4-amino-3-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0128]
Figure imgf000065_0003
[0129] Una solución de 4-(4-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,67 g, 9,10 mmol, Intermedio 3: paso c) en DMSO (2,25 ml) se burbujeó con amoníaco durante 1 minuto en un matraz de presión de fondo redondo de 200 ml de capacidad, y luego se cerró herméticamente y se agitó a 100°C durante 2 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se repartió con MTBE (20 ml) y NaHCO3 acuoso 1 M (20 ml), y la capa acuosa se extrajo con MTBE (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo fue cromatografía flash de carga seca (0 - 50% de acetona en heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite naranja espeso.
Intermedio 3: paso e
(Z)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1-(piperidin-1 -il)but-2-en-1-ona
[0130]
Figure imgf000066_0001
[0131] Se trató una solución de 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (20 g, 108 mmol) en m-xileno (20 ml) con pipina (9,66 ml, 97,8 mmol) en una porción en temperatura ambiente. La reacción se calentó inmediatamente y se sometió a reflujo bajo aire (manta de calentamiento a 170°C) durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y vacío destilada a través de un aparato de microdestilación de camino corto Vigreaux y vacío re-destilad a través de una columna Vigreaux ~5" para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo muy pálido claro.
Intermedio 3: paso f
4-(3-(piperidina-1-carbonil)-2,4-bis(trifluorometil)quinolina-6-carbonil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo [0132]
Figure imgf000066_0002
[0133] Una solución de 4-(4-amino-3-(2,2,2-trifluoroacetil)benzoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,964 g, 2,36 mmol, Intermedio 3: paso d) y (Z)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-1-(piperidin-1-il)but-2-en-1-ona (0,665 g, 2,98 mmol, Intermedio 3: paso e) en DMF (2,4 ml) se trató con tributilamina (0,618 ml, 2,60 mmol) y se agitó a 130°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió con éter dietílico (8 ml) y NaH2PO4 acuoso 1 M (8 ml). La capa orgánica se lavó con NaH2PO4 acuoso 1 M (8 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (acetona al 0 - 50% en heptano en 20 volúmenes de columna) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color ámbar claro transparente.
Intermedio 4: paso a
4-hidroxi-6-yodoquinolin-2(1H)-ona
[0134]
Figure imgf000066_0003
[0135] Se agitó una mezcla de 4-yodoanilina (13,1 g, 59,7 mmol) y ácido de Meldrum (8,61 g, 59,7 mmol) a 85°C durante 1 hora, y luego se sopló una corriente de gas nitrógeno sobre la reacción para 15 minutos para eliminar la acetona. El semisólido oscuro resultante se retiró del bloque de calentamiento y se añadió el Reactivo de Eaton (7,4% p/p de P2O5, 88,1 ml, 68,7 mmol) en una porción. La reacción se agitó durante 3 horas a 75°C, y luego la reacción se agitó en un baño de hielo mientras se vertía lentamente agua (180 ml) como una corriente constante. La reacción se agitó en el baño de hielo durante aproximadamente 15 minutos y luego se filtró. La torta de filtro marrón se lavó con agua (2 x 25 ml) y se secó al aire a 110°C para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo marrón claro. Intermedio 4: paso b
2,4-dicloro-6-yodo-3-((tetrahidro-2H-piran4-il)metil)quinolina
[0136]
Figure imgf000067_0001
[0137] Una mezcla de 4-hidroxi-6-yodoquinolin-2(1H)-ona (7,20 g, 25,1 mmol, Intermedio 4: etapa a), tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (3,20 g, 28,0 mmol) y se agitó dietil-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato (7,06 g, 27,9 mmol) en piridina (50 ml) bajo argón a 130°C durante 30 minutos. La reacción se concentró y el residuo se trató con POCl3 (23,5 ml, 252 mmol) y se agitó a 90°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (75 ml) y se agitó en un recipiente con hielo mientras se vertía agua con hielo (50 ml) en una porción. La solución oscura se agitó en el baño de hielo durante unos minutos y luego a temperatura ambiente durante 30 minutos. La capa acuosa se repartió entre agua (100 ml) y DCM (40 ml), y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (2 x 100 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FCC (elución isocrática DCM) dos veces para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite espeso de color amarillo oscuro.
Intermedio 4: paso C
4-cloro-6-io do-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran4-il)metil)quinolina
[0138]
Figure imgf000067_0002
[0139] Una mezcla de 2,4-dicloro-6-yodo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolina (3,59 g, 8,51 mmol, Intermedio 4: paso b), metóxido de sodio (4,61 g, 85,3 mmol) y tolueno (85 ml) se agitaron a 100°C bajo argón durante 22 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se lavó con DCM (50 ml). Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
Intermedio 5:
4-(4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran4-il)metil)quinolina-6-carbonil)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo
[0140]
Figure imgf000067_0003
[0141] Una solución de 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolina (692 mg, 1,66 mmol, Intermedio 4: paso c) en THF (5,6 ml) se agitó a ~-70°C en atmósfera de argón mientras que se añadió n-BuLi (1,63 M en hexano, 0,97 ml, 1,58 mmol) gota a gota durante 2,5 minutos. Después de agitarse 1 minuto adicional, se añadió gota a gota una solución de 4-(metoxilo (metil)carbamoil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (538 mg, 1,98 mmol) en THF (1 ml) durante 45 segundos. La reacción se agitó en el baño frío durante 1 hora, se retiró del baño frío y se agitó en condiciones ambientales durante 20 minutos, y luego se detuvo con NH4Cl acuoso 5 M (0,5 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía flash (EtOAc al 0-50% en heptano en volúmenes de 18 columnas) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanquecino.
Intermedio 6: paso a
Metilo 5-yodo-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzonte
[0142]
Figure imgf000068_0001
[0143] Una solución de 2-amino-5-yodobenzoato de metilo (7,02 g, 25,3 mmol) y ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ácido acético (3,76 g, 26,1 mmol) en piridina (25 ml). se agitó a ~-40°C bajo argón mientras se añadía gota a gota POCb (2,58 g, 27,8 mmol) durante 3 minutos. El baño frío se retiró inmediatamente y la reacción se dejó agitar durante 1 hora. La reacción se diluyó luego con agua (75 ml) y se extrajo con DCM (75 ml). Las capas orgánicas anaranjadas combinadas se lavaron con HCl acuoso 6 M (50 ml), HCl acuoso 1 M (50 ml) y K3PO4 acuoso 2 M (50 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. como un sólido de color naranja.
Intermedio 6: paso b
4-Hidroxi-6-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-2(1H)-ona
[0144]
Figure imgf000068_0002
[0145] Una solución de 5-yodo-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoato de metilo (7,21 g, 17,9 mmol, intermedio 6: paso a) en THF (179 ml) se agitó en un baño de hielo seco/acetona bajo argón mientras se añadía gota a gota bis(trimetilsilil)amida (1,01 M en THF, 37,2 ml, 37,6 mmol) durante 6 minutos. La reacción se agitó durante 20 minutos, y luego se retiró del baño frío y se agitó en condiciones ambientales durante 100 minutos. LCMS mostró que la reacción se había estancado con solo un poco de conversión, por lo que la reacción se enfrió de nuevo a ~-70°C y se trató con bis(trime thylsilyl) amida de sodio adicional (1,01 M en t Hf , 16,8 ml, 17,0 mmol) gota a gota sobre 4 minutos, y se agitó durante 15 minutos antes de retirar el baño frío y dejar que la reacción se agitara en condiciones ambientales durante la noche. LCMS después de 15 horas mostraron una relación ~2:1:1 de metilo 5-yodo-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoato / 5-yodo-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamido)benzoico / compuesto del título. Por lo tanto, la reacción se enfrió de nuevo en un baño de hielo seco/acetona mientras se añadía gota a gota bis(trimetilsilil) amida de potasio (0,52 M en tolueno, 15,5 ml, 8,05 mmol) durante 3 minutos, el baño frío se retiró inmediatamente y la reacción se dejó agitar bajo condiciones ambientales durante 3 horas. LCMS mostró ~no más conversión a compuesto del título, así que la reacción se agotó con HCl 6 M acuoso (21 ml, 126 mmol) y se secó la capa orgánica (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título impuro que se utilizó sin más purificación.
Intermedio 6: paso c
2,4-dicloro-6-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina
[0146]
Figure imgf000068_0003
[0147] Una mezcla de 4-hidroxi-6-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-2(1H)-ona muy impura (7,74 g en bruto, "20,9 mmol", Intermedio 6: paso b) y se agitó POCb (19,4 ml, 208 mmol) a 90°C durante 2,5 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se disolvió en DCM (100 ml), se agitó en un baño de hielo durante aproximadamente 10 minutos y luego se trató con agua con hielo (100 ml) en una porción. Esto se agitó en el baño de hielo durante aproximadamente 45 minutos, y la suspensión resultante se filtró sobre un lecho de Celite®. El filtrado claro de la capa orgánica oscura se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía flash en carga seca (0-30% de EtOAc en heptanos en 13 volúmenes de columna) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Intermedio 6: paso d
4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran4-il)quinolina
[0148]
Figure imgf000069_0001
[0149] Una mezcla de 2,4-dicloro-6-yodo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina (0,734 g, 1,80 mmol, Intermedio 6: paso c), metóxido de sodio (0,972 g, 18,0 mmol) y tolueno (18 ml) se agitó a 120°C bajo argón durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se lavó con tolueno (2 x 3 ml). Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 7:
1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona
[0150]
Figure imgf000069_0002
[0151] Una mezcla de clorhidrato de fenil (piperidin-4-il) metanona (743 mg, 3,29 mmol) en diclorometano (13,2 mL) y trietilamina (1,10 mL, 7,90 mmol) en un baño de hielo bajo argón se trató con AC2O (0,373). mL, 3,95 mmol) gota a gota durante 1 minuto, y la mezcla translúcida resultante se retiró inmediatamente del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extrajo luego con 1 M acuoso (8 ml) seguido de 1 M acuoso NaOH (8 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite beige translúcido que cristalizó al reposar.
Intermedio 8:
6-bromo-3-metoxi-2-fenilquinolina
[0152]
Figure imgf000069_0003
[0153] Se trató una mezcla de gránulos de KOH (0,775 g, ~ 15% p/p de agua, ~ 11,8 mmol), 2-amino-5-bromobenzaldehído (2,31 g, 11,6 mmol) y EtOH absoluto (36 ml) con 2-metoxi-1-feniletanona (1,67 ml, 12,1 mmol) y la solución oscura con KOH no disuelto se agitó a 95°C durante 15 minutos. La reacción homogénea oscura se dejó enfriar a temperatura ambiente, y en 1 hora la cristalización pareció completa. Después, la reacción se agitó con agua (36 ml) y se filtró, y la torta de filtro naranja-rojo se lavó con agua (36 ml). La torta del filtro se secó al aire a 110°C para proporcionar el compuesto del título en forma de cristales finos de color naranja-canela.
Intermedio 9: paso a
6-bromo-2,4-dicloro-3-metilquinolina
[0154]
Figure imgf000070_0001
[0155] Una mezcla de 4-bromoanilina (77 g, 450 mmol) y ácido 2-metilmalónico (53 g, 450 mmol) en oxicloruro de fósforo (500 ml) se agitó a 100°C durante 5 horas. Inicialmente, la mezcla era una mezcla blanca, que luego se convirtió en una solución roja homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mayor parte del oxicloruro de fósforo se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo rojo espeso se vertió lentamente en hielo (1 l). Se desprendió un sólido amarillo y se recogió por filtración. Los sólidos recogidos se colocaron en un matraz de 500 ml enfriado en un baño de agua con hielo. Se añadió una solución acuosa concentrada de amoniaco hasta que el pH estuvo entre 8 y 9 (por prueba de papel de tornasol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se filtró. Los sólidos se enjuagaron con agua (500 ml) y luego se recogieron. Los sólidos recogidos se secaron y luego se suspendieron en acetonitrilo (500 ml). La suspensión se sometió a sonicación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración, se enjuagaron con acetonitrilo (200 ml) y se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 9: paso b
6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina
[0156]
Figure imgf000070_0002
[0157] Se añadió metóxido de sodio (151 g, 2,80 mol) a una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-metilquinolina (67,8 g, 233 mmol, Intermedio 9: etapa a) en tolueno (750 ml) con agitación. La mezcla se agitó a 100°C durante 2 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió diclorometano (500 ml) y luego se filtró la mezcla. La torta del filtro se lavó con diclorometano (200 ml). El filtrado se concentró para proporcionar un sólido bruto que se recristalizó en acetonitrilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 10: paso a
6-(Trifluorometil)cloruro de nicotinoílo
[0158]
Figure imgf000070_0003
[0159] A un matraz de 3 litros de 1 litro equipado con un agitador elevado, un adaptador Claisen, un burbujeador de nitrógeno, un embudo de adición de 60 ml y un termopar, se añadió ácido 6-(trifluorometil) nicotínico (45 g, 235,5 mmol), diclorometano (540 mL) y DMF (0,910 mL, 11,77 mmol) a través de una jeringa. A esta solución se le añadió cloruro de oxalilo (24,51 ml, 282,56 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se filtró y el filtrado transparente se condensó a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un semisólido pardo.
Intermedio 10: paso b
W-Metoxi-N-metil-6-(trifluorometil)nicotinamida
[0160]
Figure imgf000071_0001
[0161] A un matraz de 3 litros de 1 litro equipado con un agitador elevado, un adaptador Claisen, un burbujeador de nitrógeno, un embudo de adición de 125 ml y un termopar, se añadió 6-(trifluorometil)cloruro de nicotinoílo (49,3 g, 235,2 mmol, Intermedio 10: paso a), diclorometano (493 ml) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (25,63 g, 258,8 mmol). Después de enfriar la mezcla a 7°C, se añadió diisopropiletilamina (90,263 ml, 517,6 mmol) de tal manera que la temperatura de adición no excedió los 16°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se transfirió luego a un embudo de decantación y la capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (2 x 100 ml) seguido de agua (100 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio, luego se filtró de rojo. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite pardusco.
Intermedio 10: paso c
(1-Metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona
[0162]
Figure imgf000071_0002
[0163] A un matraz de 4 litros de 4 bocas equipado con un agitador elevado, un burbujeador de nitrógeno y un termopar se añadió 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (47,96 g, 297,9 mmol), seguido de THF (537 ml). A esta solución a temperatura ambiente se le añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio [1,3 M en THF] (246,8 ml, 320,8 mmol) (temperatura de adición mantenida entre 16,6 y 25°C) para proporcionar una suspensión lechosa y la reacción se agitó. Durante 60 minutos y luego se enfrió a 5,3°C en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió una solución de N-metoxi-N-metil-6-(trifluorometil)niconamida (53,66 g, 229,14 mmol, Intermedio 10: paso b) en THF (268,3 ml) (temperatura de adición entre 5,3 y 5,6°C) para proporcionar una mezcla de naranja. Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió THF (200 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió luego a 4°C con un baño de hielo y se detuvo cuidadosamente con 2 N de agua acuosa a pH=7, la temperatura de extinción alcanzó los 12°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se dividió en fases y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 200 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente. Se añadió éter caliente y la suspensión se filtró luego para proporcionar el compuesto del título en forma de una tapa.
Intermedio 11: paso a
(2,6-Dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0164]
Figure imgf000071_0003
[0165] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 22,5 ml, 56,3 mmol) con una jeringa a una solución en agitación de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (5,00 g, 60,2 mmol, preparado de acuerdo con Sol. Int. PCT, 2008098104) en tetrahidrofurano seco (400 ml) a -55°C. La suspensión blanquecina resultante se agitó a -45°C durante 20 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetil-piridina-3-carbaldehído (8,33 g, 61,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) mediante jeringuilla. Después de 5 minutos, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente. Después de 45 minutos, se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La solución orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml, que contenía cloruro de sodio sólido en exceso). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se concentró. Se añadió éter (100 ml) al residuo y la mezcla se sonicó durante 20 minutos, tiempo durante el cual se desprendió un sólido blanco. Los sólidos se recogieron por filtración. Se añadió éter (100 ml) a los sólidos recogidos y la mezcla se sonicó por segunda vez. Después de 20 minutos, la mezcla se filtró y los sólidos se recogieron para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo fino.
Intermedio 11: paso b
(2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona
[0166]
Figure imgf000072_0001
[0167] Una mezcla que contiene (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (9,8 g, 44,9 mmol, Intermedio 11: paso a) y el dióxido de manganeso (18,8 g, 184 mmol) en 1,4-dioxano seco (225 mL) se calentó a 100°C con agitación. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a 40°C. La mezcla enfriada se filtró a través de una almohadilla de 2 cm de Celite® enjuagando con tetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 12: paso a
(2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0168]
Figure imgf000072_0002
[0169] Se preparó 1-metil-1H-1,2,3-triazol de acuerdo con la referencia bibliográfica WO2008/98104, A un matraz de 2 l que contenía 1-metil-1H-1,2,3-triazol (9 g, 108,3 mmol) se añadió THF (1500 ml) y la solución se enfrió a -40°C. A esta solución homogénea incolora se le añadió n-butillitio (2,5 M en hexanos, 45 ml, 112,5 mmol) gota a gota, lo que produjo inmediatamente una mezcla viscosa de color marrón oscuro. La mezcla se mantuvo entre -10 y -20°C durante 60 minutos, luego se introdujo una solución de THF de 2,4-dimetiltiazol-5-carbaldehído (17,2 g, 121,8 mmol en 200 mL de THF) a través de una cánula. Una vez que se añadió el aldehído, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se detuvo vertiéndola en una solución saturada de NH4Cl acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc en porciones, 7 x 400 ml. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad para dar un aceite marrón. La cromatografía en gel de sílice (10% de acetona-DCM aumentando a 50% de acetona y aumentando a 10% de MeOH-DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido ámbar.
Intermedio 12: paso b
(2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona
[0170]
Figure imgf000072_0003
[0171] A un matraz de 500 ml que contiene (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (10,5 g, 46,8 mmol, Intermedio 12): paso a) se añadió 1,4-dioxano (400 ml) y los contenidos se calentaron para formar una solución homogénea. Se añadió MnO2 activado (18 g, 207 mmol) y la mezcla de color pardo oscuro se calentó a reflujo en una manta de calentamiento de aluminio bajo una atmósfera de N2. Después de 1,5 horas, los contenidos se filtraron mientras aún estaba caliente a través de Celite® y se enjuagaron con t Hf caliente. La solución naranja clara resultante se concentró y se pasó a través de una columna de gel de sílice (25% de acetona-DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro.
Intermedio 13: paso a
3-(ciclopropilmetil) 4-hidroxi-6-yodoquinolin-2 (H)-ona
[0172]
Figure imgf000073_0001
[0173] Una mezcla que contiene 4-hidroxi-6-yodoquinolin-2(1H)-ona (2,0 g, 7,0 mmol, Intermedio 4: etapa a), ciclopropilcarboxaldehído (0,52 ml, 7,0 mmol) y dietil 1,4, -Dihidro-2,6-dimetil-3,5-piridindicarboxilato (1,9 g, 7,0 mmol) en piridina (23 ml) se calentó a 80°C. Después de 2 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió éter dietílico (30 ml) y luego la mezcla se concentró, dando como resultado un residuo sólido. El sólido se suspendió en éter dietílico (50 ml) y luego se sonicó durante 5 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración a través de papel, enjuagando con éter dietílico. Los sólidos lavados se secaron a alto vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 13: paso b
2,4-dicloro-3-(ciclopropilmetil)-6-yodoquinolina
[0174]
Figure imgf000073_0002
[0175] Una mezcla que contiene 3-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-6-yodoquinolin-2(H)-ona (1,47 g, 4,00 mmol, Intermedio 13: paso a) y oxicloruro de fósforo (3,0 ml, 32 mmol) en el acetonitrilo (20 ml) se calentó a 100°C. Después de 3 horas, se dejó enfriar la cubierta a 23°C y se concentró la mezcla. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml). Se agregaron hielo (50 ml) y agua (50 ml) secuencialmente con agitación. Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de amoníaco hasta que el pH fue de 10 mediante una prueba de papel de tornasol. La mezcla bifásica se agitó durante 15 minutos. Las capas estaban separadas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (4 g) al filtrado y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para purificación. La elución con hexanos inicialmente, clasificando a acetato-hexanos de etilo al 5%, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 13: paso c
4-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-6-yodo-2-metoxiquinolina
[0176]
Figure imgf000073_0003
[0177] Se añadió metóxido de sodio (1,7 g, 31 mmol) a una solución de 2,4-dicloro-3-(ciclopropilmetil)-6-yodoquinolina (1,19 g, 3,15 mmol, Intermedio 13: paso b) en tolueno (31 ml) con agitación. La mezcla se calentó a 110°C. Después de 18 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió diclorometano (50 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con diclorometano. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para purificación. La elución con hexanos inicialmente, clasificando a acetato-hexanos de etilo al 5%, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido.
Intermedio 14: paso a
(1-Metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0178]
Figure imgf000074_0001
[0179] Se añadió gota a gota con una jeringa una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (1,3 M en THF, 10,6 mL, 13,8 mmol) a una solución de 4-bromo-2-(trifluorometil)piridina (3,12 g, 13,8 mmol) en THF seco (50 ml) a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído (1,38 g, 12,5 mmol) en THF (28,5 ml) a la solución de Grignard mediante una jeringa a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSÜ4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-10%) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 14: paso b
(1-Metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-il)metanona
[0180]
Figure imgf000074_0002
[0181] Una mezcla heterogénea de (1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (0,300 g, 1,16 mmol, Intermedio 14: paso a) y dióxido de manganeso (0,506 g, 5,83 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se agitó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-DCM al 0-100%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 15:
6-bromo-3-(bromometil)-4-cloro-2-metoxiquinolina
[0182]
Figure imgf000074_0003
[0183] Se cargó un matraz de fondo redondo con 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina (2,86 g, 9,98 mmol, Intermedio 9: paso b), N-bromosuccinimida (2,84 g, 15,9 mmol), 1,1'-azobis(cianociclohexanocarbonitrilo) (0,97 g, 3,9 mmol) y el espacio de la cabeza se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. CCU desoxigenado (50 ml, desoxigenación se llevó a cabo purgando el disolvente con argón durante 30 minutos) se añadió a la mezcla y se calentó a 90°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se añadieron gel de sílice (15 g), DCM y EtOAc y se eliminaron los disolventes para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, calificando a acetato-hexanos de etilo al 10% proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 16:
1-((6-Bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
[0184]
Figure imgf000075_0001
[0185] A una mezcla que contiene 6-bromo-3-(bromometil)-4-cloro-2-metoxiquinolina (1,0 g, 2,7 mmol, Intermedio 15) y 4-(trifluorometil)piperidin-4-ol (0,70 g, 4,1 pmoles) en diclorometano (14 ml) se añadieron W,W-diisopropiletil-amina (1,5 ml, 8,7 mmol). Después de 18 horas, se añadió diclorometano (100 ml) y la solución se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (50 ml). La solución orgánica lavada se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (8 g) al filtrado y la mezcla se concentró para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, al adherirse a acetato-hexanos de etilo al 20%, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 17: paso a
6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)quinolina
[0186]
Figure imgf000075_0002
[0187] A una mezcla que contiene 6-bromo-3-(bromometil)-4 -cloro-2-metoxiquinolina (0,75 g, 2,1 mmol, Intermedio 15) y 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperazina (0,63 g, 3,1 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió W,W-diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,4 mmol). Después de 18 horas, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió con acetato de etilo (30 ml). La solución se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (10 ml). La solución orgánica lavada se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (6 g) al filtrado y la mezcla se concentró para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, calificando a acetato-hexanos de etilo al 20% proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 17: paso b
(4-cloro-2-metoxi-3-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona
[0188]
Figure imgf000076_0001
una acetona con hielo seco (-78°C), agitando la solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)quinolina (300 mg, 0,663 mmol, Intermedio 17: paso a) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 1 minuto, una solución de W-metoxi-W, 1-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (170 mg, 0,999 mmol, Intermedio 72) en tetrahidrofurano seco (2 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron en secuencia agua (5 ml) y acetato de etilo (25 ml). La mezcla bifásica se colocó entre una solución acuosa de cloruro de sodio semisaturada (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró a vacío para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía flash. La elución con 100% de diclorometano inicialmente, clasificando a 5% de metanoldiclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 18: paso a
2-(ferc-Butil)ácido malónico
[0190]
Figure imgf000076_0002
[0191] Una mezcla de 2-(terc-butil) malonato de dietilo (4,3 g, 20 mmol) y NaOH (3 M acuoso, 20 ml, 60 mmol) en THF (50 ml) se agitó a 30°C durante 2 días. La mezcla se vertió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. Se añadió hielo al residuo y la fase acuosa se acidificó mediante la adición de HCl acuoso 3N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua. Las sustancias orgánicas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 18: paso b
6-bromo-3-(terc-butil)-2,4-dicloroquinolina
[0192]
Figure imgf000076_0003
[0193] Se agitó una mezcla de 4-bromoanilina (3,1 g, 18 mmol) y 2-(terc-butil)ácido malónico (2,89 g, 18 mmol, Intermedio 18: paso a) en oxicloruro de fósforo (20 ml) a a reflujo durante 3 horas, luego se enfrió a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del oxicloruro de fósforo se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se vertió en hielo-agua y el pH se ajustó a ~ pH 9-10 mediante la adición de NH4OH acuoso saturado. El acuoso se extrajo con DCM dos veces, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua. Luego los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (10-50% de DCM/heptano) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 19: paso a
2-Ácido ciclohexilmalónico
[0194]
Figure imgf000077_0001
[0195] Se agitó una mezcla de 2-ciclohexilmalonato de dimetilo (5 g, 23,3 mmol) y NaOH (3 M acuoso, 23,3 ml, 70 mmol) en THF (50 ml) a 30°C durante 2 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. Se añadió hielo al residuo y la fase acuosa se acidificó mediante la adición de HCl acuoso 3N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc tres veces y los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 19: paso b
6-bromo-2,4-dicloro-3-ciclohexilquinolina
[0196]
Figure imgf000077_0002
[0197] Una mezcla de 4-bromoanilina (3,44 g, 20 mmol) y ácido 2-ciclohexilmalónico (3,72 g, 20 mmol, Intermedio 19: paso a) en oxicloruro de fósforo (20 ml) se agitó a reflujo durante 3 horas. Se enfrió a 80°C y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del oxicloruro de fósforo se eliminó mediante evaporación rotatoria. El residuo se vertió en hielo-agua y el pH se ajustó a ~ pH 9-10 mediante la adición de NH4OH acuoso saturado. El acuoso se extrajo con DCM dos veces, los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua. Luego los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (20-50% DCM/heptano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 20: paso a
Isopropil 2-isopropoxiacetato
[0198]
Figure imgf000077_0003
[0199] A una solución de isopropanol (403 ml, 5,3 mol) se le añadió sodio metálico (4,67 g, 203 mmol) en porciones. La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, luego se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (20 ml, 177 mmol) durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2,5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró a sequedad y luego el residuo se disolvió en agua (250 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 125 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua fría (2 x 150 ml), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se incubaron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro.
Intermedio 20: paso b
6-Bromo-4-hidroxi-3-isopropoxiquinolin-2(1H)-ona
[0200]
Figure imgf000078_0001
[0201] A una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (3,74 g, 15,6 mmol) y 2-isopropoxiacetato de isopropilo (3 g, 18,7 mmol, Intermedio 20: paso a) en THF (109 ml) se añadió KHMDS (1 M en THF, 46,8 ml, 46,8 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, durante los cuales se volvió naranja. Luego se añadió KHMDS adicional (1 M en T HF, 15,6 ml, 15,6 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió MeOH (60 ml) a la mezcla de reacción y la solución se agitó durante 10 minutos. La solución se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en agua y se acidificó con 1 N acuoso a ~ pH3, donde apareció un precipitado. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar un sólido naranja pegajoso. El producto crudo se purificó por FCC (0,5-5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Intermedio 20: paso c
6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina
[0202]
Figure imgf000078_0002
[0203] Se calentó una mezcla de 6-bromo-4-hidroxi-3-isopropoxiquinolin-2(1H)-ona (3,43 g, 11,5 mmol, Intermedio 20: paso b) en POCl3 (12,8 ml, 138 mmol) a 105°C durante 25 minutos, luego la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con DCM y se vertió en una mezcla de KOH acuoso 6 N (45 ml) y hielo y luego se agitó durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó luego a ~ pH 10 agregando más KOH acuoso 6N. La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (140 ml), luego los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el producto bruto como un sólido marrón. El material bruto se purificó mediante filtración a través de una capa de sílice con EtOAc al 1 %/hexanos, luego se concentró el filtrado a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 21: paso a
6-bromo-3-etoxi-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
[0204]
Figure imgf000078_0003
[0205] A una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5 g, 20,9 mmol) y etoxiacetato de etilo (3,46 ml, 25 mmol) en THF (146 ml) se añadió KHMDS (1 M en THF, 62,6 ml, 62,6 mmol) en una porción. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Luego se añadió KHMDS (1 M en THF, 20,8 ml, 20,8 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió MeOH (100 ml) a la mezcla de reacción y la solución se agitó durante 10 minutos. La solución se concentró a sequedad y el residuo resultante se disolvió en agua y se acidificó con 1 N acuoso a ~ pH 3, donde apareció un precipitado. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el producto bruto como un sólido pegajoso rojo-naranja. El producto bruto se purificó por FCC (0,5-5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido rosa.
Intermedio 21: paso b
6-Bromo-2,4-dicloro-3-etoxiquinolina
[0206]
Figure imgf000079_0001
[0207] Se calentó una mezcla de 6-bromo-3-etoxi-4-h¡drox¡qu¡nolin-2(1H)-ona (1,45 g, 5,1 mmol, Intermedio 21: paso a) en POCb (5,7 ml, 61,3 mmol) a 105°C durante 5 horas, luego la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con DCM y se vertió en una mezcla de KOH acuoso 6 N (31 ml) y hielo y luego se agitó durante 30 minutos (pH >10). La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (100 ml), luego los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido marrón. El material crudo se purificó filtrando a través de una capa de sílice con EtOAc al 1%/hexanos, luego concentrando el filtrado a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 22: paso a
4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida
[0208]
Figure imgf000079_0002
[0209] Se añadió piridina (27,6 ml, 343 mmol) a clorhidrato de ^O-dimetilhidroxilamina (16,7 g, 172 mmol) en DCM (400 ml). Luego se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (20 ml, 156 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los sólidos se eliminaron por filtración al vacío, lavando con DCM. El filtrado se lavó con una solución acuosa 1 N seguida de agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título crudo como un líquido incoloro que se usó sin purificación en el siguiente paso.
Intermedio 22: paso b
(4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0210]
Figure imgf000079_0003
[0211] Se añadió bromuro de etilmagnesio (3,0 M en dietil éter, 21,5 ml, 64,4 mmol) mediante una jeringa durante unos minutos a una solución incolora transparente de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (10,4 g, 64,4 mmol) en THF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. Se formó un precipitado blanco durante la adición. La mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió nuevamente en un baño de hielo antes de la adición de 4-cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida (10,7 g, 53,6 mmol, Intermedio 22: paso a). La suspensión blanca resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado y se diluyó con agua. La mezcla se concentró parcialmente para eliminar el THF y se diluyó con DCM. La mezcla se acidificó a pH 1 con HCl acuoso 1 N, luego se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, luego se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido blanco. El producto bruto se trituró con una mezcla de EtOAc: heptanos (1:1, 150 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración al vacío, lavando con heptanos, para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 23: paso a
Metilo 5-bromo-2-(2-bromoacetamido)benzoato
[0212]
Figure imgf000080_0001
[0213] A una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (7 g, 29,2 mmol) en DCM (88 ml) se le añadió diisopropiletilamina (5 ml, 29,2 mmol) y la solución resultante se enfrió a -78°C. DO. Luego, se añadió gota a gota bromuro de bromoacetilo (2,6 ml, 29,2 mmol) durante 5 minutos y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 hora. El baño de enfriamiento se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y luego se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78°C, se añadió bromuro de bromoacetilo (1,3 ml, 14,6 mmol) y luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió a -78°C, se añadió bromuro de bromoacetilo (0,26 ml, 2,92 mmol) y luego la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (75 ml), agua (75 ml) y salmuera (75 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido de color marrón verdoso. El material bruto se purificó por FCC (1-100% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 23: paso b
Metil 5-bromo-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamido)benzoato
[0214]
Figure imgf000080_0002
[0214] A una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (1,9 ml, 25,6 mmol) en THF (43 ml) se añadió KHMDS (1 M en THF, 25,6 ml, 25,6 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego, se añadió 5-bromo-2-(2-bromoacetamido)benzoato de metilo (3 g, 8,55 mmol, Intermedio 23: paso a) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,25 horas. La mezcla se concentró luego a sequedad. El residuo se disolvió en DCM (75 ml), se lavó con agua (75 ml) seguido de salmuera (75 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 23: paso c
6-bromo-4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2(1H)-ona
[0216]
Figure imgf000080_0003
[0217] A una solución de 5-bromo-2-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)acetamido)benzoato de metilo (2,06 g, 5,57 mmol, intermedio 23: paso b) en THF (28 ml) se añadió KHMDS (1 M en THF, 5,6 ml, 5,57 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos. Se añadió KHMDS (1 M en THF, 5,6 ml, 5,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió KHMDS (1 M en THF, 5,6 ml, 5,57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora adicional. Luego se añadió MeOH (50 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a ~ pH 3 mediante la adición de 1 N HCl acuoso. La mezcla se concentró luego a sequedad para proporcionar un sólido amarillo. El material bruto se purificó por FCC (1-30% de EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de melocotón.
Intermedio 23: paso d
6-bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina
[0218]
Figure imgf000081_0001
[0219] Una mezcla de 6-bromo-4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-2(1H)-ona (807 mg, 2,03 mmol, Intermedio 23: paso c) en POCl3 (2,3 mL, 24,4 mmol) se calentó a 105°C durante 2 horas, luego la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La solución se diluyó con DCM y se vertió en una mezcla de KOH acuoso 6 N y hielo y luego se agitó durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó luego a ~ pH 10 agregando más KOH acuoso 6N. La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (75 ml), luego los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido marrón. El material bruto se purificó mediante filtración a través de una capa de sílice con EtOAc al 1%/hexanos, luego se concentró el filtrado a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 24: paso a
6-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
[0220]
Figure imgf000081_0002
[0221] A una solución de ciclopropanometanol (2,08 ml, 25,6 mmol) en THF (43 ml) se añadió KHMDS (1 M en THF, 25,6 ml, 25,6 mmol) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. minutos. Luego, se añadió 5-bromo-2-(2-bromoacetamido)benzoato de metilo (3 g, 8,55 mmol, Intermedio 23: paso a) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió KHMDS (1 M en THF, 8,5 ml, 8,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos adicionales. Se añadió KHMDS (1 M en THF, 8,5 ml, 8,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas adicionales. Luego se añadió MeOH (80 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en agua y el pH se ajustó a ~ pH 3 mediante la adición de 1 N HCl acuoso. La suspensión se concentró luego a sequedad para proporcionar un sólido marrón pegajoso. El material bruto se purificó por FCC (0,5-5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 24: paso b
6-bromo-2,4-dicloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolina
[0222]
Figure imgf000081_0003
[0223] A una mezcla de 6-bromo-3-(ciclopropilmetoxi)-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (673 mg, 2,17 mmol, intermedio 24: paso a) en POCb (2,4 ml, 26 mmol). Se añadió diisopropiletilamina (860 ml, 4,99 mmol) gota a gota y la solución resultante se calentó a 90°C durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego la solución se diluyó con DCM y se vertió en una mezcla de KOH acuoso 6 N y hielo y se agitó durante 30 minutos. El pH de la mezcla se ajustó luego a ~ pH 10 agregando más KOH acuoso 6N. La mezcla se vertió en un embudo de separación y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (35 ml), luego los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido marrón. El material bruto se purificó mediante filtración a través de una capa de sílice con EtOAc al 1%/hexanos, luego se concentró el filtrado a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. Intermedio 25:
(2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0224]
Figure imgf000082_0001
[0225] A una solución de (2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (115 mg, 0,3 mmol, Ejemplo 172) en 1,4-dioxano (4,1 ml) se añadió dióxido de manganeso (117 mg, 1,35 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite® mientras aún estaba caliente, enjuagando con THF caliente seguido de EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 26:
6-Bromo-4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolina
[0226]
Figure imgf000082_0002
[0227] A una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (1 g, 2,98 mmol, Intermedio 20: paso c) en tolueno (30 ml) se añadió NaOMe (1,61 g, 29,8 mmol) y La mezcla resultante se calentó a 100°C durante 22 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 27:
(4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0228]
Figure imgf000082_0003
[0229] El compuesto del título se preparó usando (4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-¡l)metanol (Ejemplo 156) en su lugar. de (2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol usando el procedimiento descrito para el Intermedio 2.
Intermedio 28:
(4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanona
[0230]
Figure imgf000083_0001
[0231] A una solución de (4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (181 mg, 0,36 mmol, ejemplo 155) en 1,4-dioxano (4,9 ml) se añadió dióxido de manganeso (140 mg, 1,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 19 horas. Se añadió dióxido de manganeso adicional (140 mg, 1,61 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante 3 horas. Se añadió dióxido de manganeso adicional (140 mg, 1,61 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite® mientras aún estaba caliente, enjuagando con THF caliente seguido de EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad y luego se volvió a someter a las condiciones de reacción. A una solución de material crudo en 1,4-dioxano (4,9 ml) se le añadió dióxido de manganeso (140 mg, 1,61 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 3 horas. Se añadió dióxido de manganeso adicional (140 mg, 1,61 mmol) y la reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite® mientras aún estaba caliente, enjuagando con THF caliente seguido de EtOAc. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por FCC (MeOH/DCM al 0,5-5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro.
Intermedio 29: paso a
2-(2-(benciloxi)acetamido)-5-bromobenzoato de metilo
[0232]
Figure imgf000083_0002
[0233] A una solución de metil-2-amino-5-bromobenzoato (15 g, 62,6 mmol) en DCM (241 mL) a 0°C se le añadió cloruro de benciloxiacetilo (12,5 mL, 75,1 mmol) seguido de Et3N (20 mL, 144 mmol) gota a gota. La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se lavó luego con NH4Cl acuoso saturado (200 ml) seguido de agua (200 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El sólido bruto se trituró con MeOH (90 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 29: paso b
3-(Benciloxi)-6-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
[0234]
Figure imgf000083_0003
[0235] A una solución de metilo 2-(2-(benciloxi)acetamido)-5-bromobenzoato (15 g, 39,7 mmol, Intermedio 29: paso a) en THF (198 ml) se agregó KHMDS (1 M en THF, 119 ml, 119 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se añadió KHMDS adicional (19,8 ml, 19,8 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se inactivó con agua (225 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se acidificó con una solución acuosa 1 N a pH 2-3. Parte del compuesto del título precipitó de la solución y se recogió por filtración. El acuoso se extrajo luego con EtOAc (3 x 200 ml). Los compuestos orgánicos se combinaron con el sólido recogido previamente y se sonicaron. La solución se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 29: paso c
3-(benciloxi)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina
[0236]
Figure imgf000084_0001
[0237] A una suspensión de 3-(benciloxi)-6-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (12,4 g, 35,8 mmol, Intermedio 29: paso b) en acetonitrilo (119 ml) se añadió POCl3 (10 ml, 107,5 mmol) seguido de 2,6-lutidina (6,26 ml, 53,7 mmol) gota a gota. La suspensión se calentó a 100°C durante 4 horas, luego la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron, se enjuagaron con MeOH y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 29: paso D
3-(Benciloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina
[0238]
Figure imgf000084_0002
[0239] A una mezcla de 3-(benciloxi)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (7 g, 18,3 mmol, Intermedio 29: paso c) en tolueno (183 ml) se añadió NaOMe (9,87 g, 182,7 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 16,5 horas. Se añadió NaOMe adicional (1,97 g, 36,5 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 60°C. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando la torta del filtro con DCM seguido de THF. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 30:
4-cloro-6-(hidroxi (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol
[0240]
Figure imgf000084_0003
[0241] A una solución de (3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometilo)pmdin-3- il)metanol (2,56 g, 4,61 mmol, Ejemplo 168) en MeOH (97 ml) se añadió 10% de Pd/C (246 mg, 0,23 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1,5 horas. La mezcla se lavó con N2 y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró a sequedad, luego se añadió DCM y la solución se concentró a sequedad. El sólido resultante se secó en el horno. El sólido se purificó luego por FCC (15% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 31:
4- cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolina 3-ol
[0242]
Figure imgf000085_0001
[0243] A una solución de (3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (2,28 g, 4,42 mmol, Ejemplo 169) en MeOH (88 ml) se añadió Pd/C al 10% (235 mg, 0,22 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se lavó con N2 y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El Celite® se enjuagó con MeOH seguido de THF y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por FCC (0-5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 32:
3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinil-6-carboxilato de metilo
[0244]
Figure imgf000085_0002
[0245] Se añadió gota a gota n-BuLi (1,23 M en hexanos, 5,37 ml, 6,6 mmol) a una solución agitada de 3-(benciloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (2,5 g, 6,6 mmol, Intermedio 29: paso d) en THF (11,5 mL) bajo nitrógeno a -78°C. Después de un minuto adicional, se añadió un sedimento de hielo seco a la solución oscura, y el matraz se volvió a sellar rápidamente, se evacuó y se enjuagó con nitrógeno. Después de 5 minutos, la solución amarilla resultante se retiró del baño frío y se agitó en condiciones ambientales durante 15 minutos. La reacción se transfirió luego a un baño de hielo y se detuvo con yodometano (410 ml, 6,6 mmol) y DMSO (6,6 ml). La reacción se agitó a 0°C durante 5 minutos y luego se sometió a un evaporador rotatorio para eliminar el THF. La mezcla se trató con Na2CO3 (700 mg, 6,6 mmol) y yodometano (820 ml, 13,2 mmol) y se agitó a 40°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó luego con DCM (65 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido amarillo. El material bruto se purificó por FCC (1-10% de AcOEt/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 33:
6-(Bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-ol
[0246]
Figure imgf000085_0003
[0247] A una solución de [3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)j metanol (3,04 g, 5,87) mmol, Ejemplo 75) en MeOH (117 ml) se añadió Pd/C al 10% (313 mg, 0,29 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2,5 horas. La mezcla se lavó con N2 y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El Celite® se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se purificó por FCC (0-15% MeOH/DCM) para dar un sólido amorfo blanco. El sólido se destiló azeotrópicamente con tolueno (4x) y se secó al vacío a 45°C para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de melocotón (que contiene una pequeña cantidad de MeOH).
Intermedio 34: paso a
Etilo 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato
[0248]
Figure imgf000086_0001
[0249] A una solución de 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (5 g, 20,9 mmol) y malonato de dietilo (3,2 ml, 20,9 mmol) en EtOH (24,5 ml) se añadió NaOEt (solución al 21% en EtOH, 8,2 ml), 21,9 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Luego se eliminó el EtOH a vacío. La mezcla se calentó a 140°C durante 16 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El sólido obtenido se lavó con éter dietílico y luego se disolvió en agua (50 ml) y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se acidificó a ~ pH 2-3 mediante la adición de HCl acuoso 1N. Se formó un precipitado durante la acidificación que se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 34: paso b
Etilo 6-bromo-2,4-dicloroquinolina-3-carboxilato
[0250]
Figure imgf000086_0002
[0250] Una solución de etilo 6-bromo-4-hidroxi-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-carboxilato (2,42 g, 7,75 mmol, intermedio 34: paso a) en POCl3 (7,2 ml, 77,5 mmol) se calentó a 110°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió luego en DCM (35 ml) y se vertió en agua con hielo. La mezcla resultante se basificó a ~ pH 10-11 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N y luego se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (50 ml) seguido de salmuera (50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido amarillo.
Intermedio 34: paso c
Etilo 6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-carboxilato
[0252]
Figure imgf000086_0003
[0253] A una mezcla de etilo 6-bromo-2,4-dicloroquinolina-3-carboxilato (1,07 g, 3,07 mmol, Intermedio 34: paso b) en tolueno (31 ml) se le añadió NaOMe (346 mg, 6,28 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,75 horas. La mezcla se calentó a 40°C y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla se calentó luego a 60°C y se agitó durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM, se agitó durante 15 minutos y se filtró a través de una capa de Celite®, enjuagando la torta del filtro con DCM seguido de THF. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar un sólido amarillo claro. El material bruto se purificó por FCC (EtOAc al 0-10%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 34: paso d
6-Bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico
[0254]
Figure imgf000087_0001
[0255] A una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (598 mg, 1,74 mmol, Intermedio 34: paso c) en THF (14,5 ml), /PrOH (5,8 ml) y agua (5,8 mL) se añadió LiOH (364 mg, 8,68 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se calentó luego a 45°C durante 1,75 horas y luego a 65°C durante 46 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~ pH 2-3 mediante la adición de HCl acuoso 1N. Los extractos orgánicos se eliminaron al vacío y luego se extrajo el acuoso con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 34: paso e
(6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il) (pirrolidin-1-il)metanona
[0256]
Figure imgf000087_0002
[0257] Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (945 mg, 2,84 mmol, Intermedio 34: paso d), EDCI (832 mg, 4,25 mmol) y HOBt (581 mg, 4,25 mmol) en DMF (28,4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se agregó pirrolidin (1,16 mL, 13,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (50 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (50 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido marrón claro. El material bruto se purificó por FCC (EtOAc al 0-50%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 35: paso a
Metilo 5-yodo-2-(3-metoxi-3-oxopropanamido)benzoato
[0258]
Figure imgf000087_0003
[0259] A una solución de 5-yodoantranilato de metilo (1,5 g, 5,3 mmol) y bicarbonato de sodio (892 mg, 10,6 mmol) en DCM (29,5 mL) a 0°C se le añadió metilo 3-cloro-3-oxopropionato (587 mL, 5,3 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La mezcla de color canela se agitó a 0°C durante 19 horas. La mezcla de reacción se diluyó luego con DCM (25 ml), se añadió agua (25 ml) y la mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 15 minutos. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido de color canela. El material bruto se purificó por FCC (EtOAc al 0-50%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 35: paso b
Metilo 4-hidroxi-6-yodo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato
[0260]
Figure imgf000088_0001
[0261] A una solución de 5-yodo-2-(3-metoxi-3-oxopropanamido)benzoato de metilo (1,88 g, 4,98 mmol, Intermedio 35: paso a) en THF (29,3 ml) se añadió NaOMe (solución al 25%). en MeOH, 11,4 ml, 49,8 mmol) gota a gota durante 5 minutos. La suspensión espesa de color canela resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla entonces se acidificó a ~ pH 2-3 mediante la adición de HCl acuoso 1n . Durante la acidificación, la mezcla se convirtió en una solución clara, luego los sólidos se desprendieron a ~ pH 3, La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se filtró, lavando los sólidos con agua. Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 35: paso c
Metilo 2,4-dicloro-6-yodoquinolina-3-carboxilato
[0262]
Figure imgf000088_0002
[0263] Una solución de 4-hidroxi-6-yodo-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-3-carboxilato de metilo (7,31 g, 21,2 mmol, intermedio 35: paso b) en POCl3 (19,7 ml, 211,8 mmol) se calentó a 110°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió luego en DCM (100 ml) y se vertió en agua con hielo. La mezcla resultante se basificó a ~ pH 10-11 mediante la adición de NaOH acuoso 6 N y luego se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (100 ml) seguido de salmuera (100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido marrón. El material bruto se purificó por FCC (EtOAc al 0-10%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
Intermedio 35: paso d
Metilo 4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-carboxilato
[0264]
Figure imgf000088_0003
[0265] A una mezcla de 2,4-dicloro-6-yodoquinolina-3-carboxilato de metilo (250 mg, 0,65 mmol, Intermedio 35: paso c) en tolueno (6,5 ml) se añadió NaOMe (74 mg, 1,34 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM, se agitó durante 15 minutos y se filtró a través de una capa de Celite®, enjuagando la torta del filtro con DCM seguido de THF. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por FCC (EtOAc al 0-10%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro.
Intermedio 35: paso e
4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico
[0266]
Figure imgf000089_0001
[0267] A una solución de 4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-carboxilato de metilo (153 mg, 0,41 mmol, Intermedio 35: paso d) en THF (3,4 ml), /PrOH (1,35 ml) y agua (1,35 ml) se añadió LiOH (85 mg, 2,03 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos. La reacción se calentó luego a 45°C durante 1 hora y luego a 65°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a ~ pH 2-3 mediante la adición de HCl acuoso 1N. Los extractos orgánicos se eliminaron al vacío y luego se extrajo el acuoso con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 35: paso f
(4-Cloro-6-yodo-2-metoxiquinolin-3-il) (4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metanona
[0268]
Figure imgf000089_0002
[0269] A una mezcla de 4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (148 mg, 0,39 mmol, Intermedio 35: paso e), HOBt (79,2 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (107 mL, 0,77 mmol) en DMF (3,9 ml) se añadió 4-(trifluorometil)piperidina-HCl (367 mg, 1,9 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió EDCI (114 mg, 0,58 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas más. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un sólido naranja. El material bruto se purificó por FCC (EtOAc al 0-50%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 36:
4-Cloro-6-(hidroxi (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico
[0270]
Figure imgf000089_0003
[0271] A una solución de 4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (100 mg, 0,28 mmol, Intermedio 35: paso e) y (1-metil-1H-imidazol-5-ilo) (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (88 mg, 0,34 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (6,6 mL) a -78°C se añadió n-BuLi (1,85 M en hexanos, 320 mL, 0,59 mmol) gota a gota. La solución naranja resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (7 ml), agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó a ~ pH 2 mediante la adición de HCl acuoso 1 N, luego se extrajo con EtOAc (20 ml). El EtOAc se extrajo de nuevo con agua (15 ml). Las capas acuosas se combinaron y se basificaron a pH ~ 5 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N y se saturó con NaCl. El acuoso se extrajo luego con 2-metil-THF (4 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco amorfo.
Intermedio 37:
4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico
[0272]
Figure imgf000090_0001
[0273] A una solución de 4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (300 mg, 0,83 mmol, Intermedio 35: paso e) y (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (223 mg, 1,03 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF (9,8 ml) a -78°C. Se añadió n-BuLi (1,85 M). en hexanos, 959 ml, 1,77 mmol) gota a gota. La solución amarilla resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (20 ml), agua (40 ml) y EtOAc (40 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se acidificó a ~ pH 2 mediante la adición de HCl acuoso 1 N, luego se extrajo con EtOAc (40 ml). Después, la capa acuosa se basificó a ~ pH 5 mediante la adición de NaOH acuoso 1 N y se saturó con NaCl. El acuoso se extrajo luego con 2- metil-THF (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro.
Intermedio 38: paso a
3- ((4-bromofenil)amino)-3-ácido oxopropanoico
[0274]
Figure imgf000090_0002
[0275] Una mezcla de 4-bromoanilina (241,6 g, 1,41 mol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (203,4 g, 1,41 mol) en un matraz de fondo redondo se calentó a 80°C. Los sólidos comienzan a fundirse alrededor de 70°C. Después de 1 hora, los sólidos fundidos volvieron a solidificarse. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se añadió acetato de etilo (200 ml). La mezcla resultante se calentó a 70°C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. El acetato de etilo se eliminó por evaporación y el residuo se suspendió en éter dietílico (300 ml), se trató con ultrasonidos y se filtró. La torta del filtro se lavó con cantidades mínimas de éter dietílico y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 38: paso b
6-Bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona
[0276]
Figure imgf000090_0003
Procedimiento A:
[0277] Una mezcla de ácido 3-((4-bromofenil)amino)-3-oxopropanoico (Intermedio 38: paso a, 50,0 g, 194 mmol) y reactivo de Eaton (100 ml) se agitó a 70°C durante 20 horas., se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en una mezcla de hielo/agua (200 ml). La suspensión resultante se sonicó durante 30 minutos y se filtró. El sólido recogido se secó a alto vacío, luego se suspendió en etanol (100 ml) y se sonicó. El sólido se recogió por filtración y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Procedimiento B:
[0278] De acuerdo con el método general descrito en Synthetic Communications 2010, 40, 732, una mezcla de 4-bromoanilina (30,0 g, 174 mmol) y 2,2-dimetil-1,3-dioxan-4,6-diona (25,1 g, 174 mmol) se calentó a 80°C durante 1,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente para recibir 3-((4-bromofenil)amino)-3-ácido oxopropanoico. El producto secundario de acetona se eliminó al vacío para proporcionar el intermedio como un sólido seco. El reactivo de Eaton (100 ml) se añadió al sólido, luego se calentó a 70°C durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y el precipitado marrón se filtró y se aclaró con agua. El precipitado marrón se trituró con etanol, luego se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro.
Intermedio 38: paso c
4-(2-(6-bromo-2,4-dihidroxiquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0279]
Figure imgf000091_0001
[0280] A una solución de 6-bromo-4-mdroxiquinolin-2(1H)-ona (1,05 g, 4,37 mmol, Intermedio 38: paso b) y 4-(2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de terc-butil (0,99 g, 4,37 mmol) en piridina (7,9 ml) se añadió dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinacarboxilato (1,11 g, 4,37 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 100°C C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con Et2O. El éter se decantó y el residuo se concentró luego a sequedad para proporcionar un sólido. Se añadió éter dietílico y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos se secaron para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 38: paso d
6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2-(piperidin-4-il)etilo)quinolina
[0281]
Figure imgf000091_0002
[0282] A una suspensión de 4-(2-(6-bromo-2,4-dihidroxiquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,36 g, 3,01 mmol, Intermedio 38: paso c) En acetonitrilo (10 ml) se añadió POCl3 (0,84 ml, 9,04 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante la noche. La suspensión resultante se filtró y luego se añadió MeOH a los sólidos y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a sequedad para proporcionar un sólido. Los sólidos se suspendieron en DCM y la mezcla se enfrió a 0°C. El pH se neutralizó mediante la adición de NH4OH acuoso concentrado gota a gota. La mezcla se diluyó luego con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 38: paso e
4-(2-(6-bromo-2,4-dicloroquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0283]
Figure imgf000092_0001
[0284] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2-(piperidin-4-il)etilo)quinolina (490 mg, 1,26 mmol, Intermedio 38: paso d) en DCM (4,2 ml)) se añadió 4-(dimetilamino)piridina (31 mg, 0,25 mmol) y Et3N (350 ml, 2,52 mmol) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (331 mg, 1,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se diluyó con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado seguido de agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 38: paso f
4-(2-(6-bromo 4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0285]
Figure imgf000092_0002
[0286] A una solución de 4-(2-(6-bromo-2,4-dicloroquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato de rere-butilo (616 mg, 1,26 mmol, Intermedio 38: paso e) En tolueno (4 ml) se añadió NaOMe (341 mg, 6,31 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 110°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-10%/heptano) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 39:
4-Cloro-6-(hidroxi(1-metiMH-imidazol-5-N)(6-(trifluorometN)piridin-3-N)metil)-2-metoxiquinoMn-3-ilfluorometanosulfonato
[0287]
Figure imgf000092_0003
[0288] A una suspensión de 4-cloro-6-(hidroxi (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)pmdin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ol (750 mg, 1,61 mmol, Intermedio 30) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió piridina (390 pl, 4,84 mmol) y la reacción se convirtió en una solución. La solución se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (683 mg, 2,42 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, luego se retiró el baño de hielo y se continuó agitando durante una hora adicional. Luego se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (683 mg, 2,42 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se vertió en una mezcla de HCl acuoso 1 N (20 ml) y hielo y luego se extrajo la solución acuosa con CH2Cl2, Los extractos orgánicos se lavaron con agua seguido de una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera. Las capas acuosas se combinaron y se extrajeron de nuevo con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con agua seguido de NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Las capas de CH2Cl2 y EtOAc se combinaron, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó por FCC (MeOH al 0-5°/o/CH2Ch) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 40:
6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina
[0289]
Figure imgf000093_0001
[0290] Se añadió diisopropiletilamina (0,850 ml, 4,93 mmol) a una solución en agitación de 6-bromo-3-(bromometil)-4-cloro-2-metoxiquinolina (0,900 g, 2,46 mmol, intermedio 15) y 4-(trifluorometilo)hidrocloruro de piperidina (0,490 g, 2,60 mmol) en DCM (25 ml). La mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió DCM y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 0-10%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 41:
3-((4-(1H-pirazol-1 -il)piperidin-1-il)metil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina
[0291]
Figure imgf000093_0002
[0292] El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 40 utilizando 4-(1H-pirazol-1-il)piperidina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina.
Intermedio 42:
(3-((4-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona [0293]
Figure imgf000093_0003
[0294] Una mezcla heterogénea de (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-il)metanol (0,24 g, 0,49 mmol, Ejemplo 175) y dióxido de manganeso (0,217 g, 2,49 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con THF y EtOAc y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 43:
(4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona [0295]
Figure imgf000094_0001
[0296] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 42 utilizando (4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)qu¡nol¡n-6-¡l)(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol (Ejemplo 176) en lugar de (3-((4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-M)met¡l)-4-cloro 2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol.
Intermedio 44:
6-bromo-4-cloro-3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolina
[0297]
Figure imgf000094_0002
[0298] El compuesto del título se preparó de forma análoga al método en el Intermed¡o 40 ut¡l¡zando clorh¡drato de 4,4-d¡fluorop¡per¡d¡na en lugar de 4-(tr¡fluoromet¡l)h¡drocloruro de p¡per¡d¡na.
Intermedio 45:
6-bromo-4-cloro-3-((4-fluoropiperidin-1 -il)metil)-2-metoxiquinolina
[0299]
Figure imgf000094_0003
[0300] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermed¡o 40 usando 4-h¡drocloruro de fluorop¡per¡d¡na en lugar de 4-(tr¡fluoromet¡l)h¡drocloruro de p¡per¡d¡na.
Intermedio 46:
6-bromo-4-cloro-3-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolina
[0301]
Figure imgf000094_0004
[0302] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermed¡o 40 ut¡l¡zando 3,3-h¡drocloruro de d¡fluoroazet¡d¡na en lugar de 4-(tr¡fluoromet¡l)h¡drocloruro de p¡per¡d¡na.
Intermedio 47:
6-bromo-4-cloro-3-((3-fluoronzetidin-1-il)metil)-2-metboxiquinolina
[0303]
Figure imgf000095_0001
[0304] El compuesto del título se preparó análogamente al método en el Intermedio 40 usando 3-hidrocloruro de fluoroazetidina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina.
Intermedio 48:
6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((2,2,6,6-tetrametilpipexidin-1 -il)metil)quinolina
[0305]
Figure imgf000095_0002
[0306] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 40 utilizando 2,2,6,6-tetrametilpiperidina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina.
Intermedio 49:
6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolina
[0307]
Figure imgf000095_0003
[0308] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 40 utilizando 3-(trifluorometil)hidrocloruro de azididina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina.
Intermedio 50: paso a
6-bromo-2,4-dicloroquinolina
[0309]
Figure imgf000095_0004
[0310] Se añadió cuidadosamente DIPEA (62 ml, 360 mmol) (se observó humo) a una mezcla de 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (43,0 g, 180 mmol, Intermedio 38: paso b) y oxicloruro de fósforo (250 ml). La mezcla se agitó a 90°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua con hielo (200 ml). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, se basificó a pH=8 con una solución acuosa saturada de NaOH a 0°C. El sólido precipitado se recogió por filtración y se purificó adicionalmente por cromatografía flash en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 5: 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 50: paso b
6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina
[0311]
Figure imgf000096_0001
[0312] Se añadió metóxido de sodio (50,1 g, 928 mmol) a una solución de 6-bromo-2,4-dicloroquinolina (32 g, 116 mmol, Intermedio 50: paso a) en tolueno (200 ml). La mezcla se agitó a 120°C durante 2 horas y luego se vertió en agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se enjuagó con cantidades mínimas de acetato de etilo y se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 50: paso c
6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-carbaldehído
[0313]
Figure imgf000096_0002
[0314] Un matraz de fondo redondo, de tres bocas y 1 l, equipado con una entrada de nitrógeno, un agitador magnético y un tabique de goma se cargó con tetrahidrofurano (60 ml) y diisopropilamina (58,5 ml, 416 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió n-BuLi (2,5 M en hexano, 160 ml, 400 mmol). La solución se agitó a -78°C durante 10 minutos, se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Esta solución de LDA recién preparada se agregó a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (36,0 g, 130 mmol, Intermedio 50: paso b) en THF seco (1,6 L) bajo una atmósfera de nitrógeno a -78°C más de 30 minutos. La mezcla de reacción marrón resultante se agitó a -78°C durante 2 horas y luego se añadió DMF seco (16 ml, 200 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante otras 3 horas, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl (400 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente sin purificación adicional.
Intermedio 50: paso d
(6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metanol
[0315]
Figure imgf000096_0003
[0316] Se añadió lentamente NaBH4 (6,08 g, 160 mmol) a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-carbaldehído (24 g, 80 mmol, Intermedio 50: paso c) en metanol (100 ml) a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 0,5 horas y se inactivó con agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4, se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 50: paso e
6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((triisopropilsilil)oxi)metil)quinolina
[0317]
Figure imgf000097_0001
[0318] Se añadió clorotriisopropilsilano (0,57 g, 2,98 mmol) a una mezcla de (6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metanol (0,600 g, 1,98 mmol, Intermedio 50: paso d) e imidazol. (0,405 g, 5,95 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y luego se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSÜ4) y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 50: paso f
(4-cloro-2-metoxi-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0319]
Figure imgf000097_0002
[0320] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,6 ml, 1,51 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)quinolina (0,800 g, 1,66 mmol, Intermedio 50: paso e) en THF seco (22 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (0,32 g, 1,51 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF seco (6 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 2 horas, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc al 0-60%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 50: paso g
(4-Cloro-3-(hidroximetil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0321]
Figure imgf000097_0003
[0322] Se añadió TBAF (0,42 ml, 0,42 mmol, 1 M en THF) a una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-(((triisopropilsilil)oxi)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (0,25 g, 0,42 mmol, Intermedio 50: paso f) en THF (17) mL). Después de agitarse a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc al 0-100%/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 51: paso a
(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin4-il)metanol
[0323]
Figure imgf000098_0001
[0324] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (0,73 ml, 1,8 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (0,83 g, 10 mmol) en THF (12 ml) a -50°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales y se añadió lentamente 2-(trifluorometil) isonicotinaldehído (0,350 g, 2,0 mmol) disuelto en THF (4 ml). Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -50°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió H2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna flash (0 a 50% de EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 51: paso b
(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin4-il)metanona
[0325]
Figure imgf000098_0002
[0326] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 14: paso b utilizando (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (Intermedio 51: paso a) en lugar de (1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol.
Intermedio 52:
(4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona [0327]
Figure imgf000098_0003
[0328] El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 42 utilizando (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il) (1), 2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (Ejemplo 177) en lugar de (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro 2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol. Intermedio 53: paso a
W-Metoxi-W-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
[0329]
Figure imgf000099_0001
[0330] A una solución de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (5,2 g, 39,9 mmol) en DCM (8,3 ml), se añadió CDI (7,12 g, 43,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos después. el cual se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,29 g, 43,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa 0,3 M de NaOH y se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto crudo se usó sin ninguna purificación adicional.
Intermedio 53: paso b
(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona
[0331]
Figure imgf000099_0002
[0332] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 64: paso b utilizando N-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (Intermedio 53: paso a) en lugar de N-metoxi-N,2,6-trimetilisonicotinamida.
Intermedio 54: paso a
6-Bromo-3-((tetrahidro-2H-tiopiran4-il)metil)quinolina-2,4-diol
[0333]
Figure imgf000099_0003
[0334] El compuesto del título se preparó usando tetrahidro-2H-tiopiran-4-carbaldehído en lugar de 4,4-difluorociclohexancarbaldehído usando el procedimiento descrito para el Intermedio 56: paso a, con la excepción de que la reacción se llevó a cabo a 80°C durante 3,5 horas.
Intermedio 54: paso b
6-Bromo-2,4-dicloro-3-((tetrahidro-2H-tiopiran4-il)metil)quinolina
[0335]
Figure imgf000099_0004
[0336] Una mezcla heterogénea de 6-Bromo-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)quinolina-2,4-diol (3,72 g, 10,5 mmol, Intermedio 54: paso a), tricloruro de fosforilo (5,5 ml, 59 mmol) y CH3CN (25 ml) se agitó a 100°C durante 2,5 horas, tiempo durante el cual se convirtió en una solución transparente. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. Al residuo se le añadió agua lentamente. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche. El sólido se disolvió en DCM y se purificó por f Cc (gel de sílice, 20% - 80% de DCM en heptanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 54: paso c
6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)quinolina
[0337]
Figure imgf000100_0001
[0338] El compuesto del título se preparó utilizando 6-bromo-2,4-d¡cloro-3-((tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)met¡l)qu¡nol¡na (Intermedio 54: paso b) en lugar de 6-Bromo-2,4-d¡cloro-3-((4,4-d¡fluoroc¡clohex¡l)met¡l)qu¡nol¡na (Intermed¡o 56: paso b) ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el Intermed¡o 56: paso c.
Intermedio 55: paso a
3-(hidroxi (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0339]
Figure imgf000100_0002
[0340] Se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón 2,5 M de n-but¡ll¡t¡o en hexanos (9,60 ml, 24,0 mmol) a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol (2,00 g, 24,0 mmol, preparada de acuerdo con a Sol. Int. PCT, 2008098104) en THF seco (100 ml) a -50°C. La reacc¡ón se volv¡ó heterogénea y amar¡lla durante la ad¡c¡ón. Después de 15 m¡nutos, se añad¡ó gota a gota con una jer¡nga una soluc¡ón de 3-form¡lazet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (4,45 g, 24,0 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se volv¡ó homogénea y se dejó calentar lentamente a 0°C. Se añad¡eron agua (10 ml) y acetato de etilo (100) ml. La mezcla b¡fás¡ca se calentó a 23°C. La mezcla se repart¡ó entre una soluc¡ón acuosa sem¡saturada de cloruro de sod¡o (100 ml) y acetato de et¡lo (300 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgán¡ca se secó con sulfato de sod¡o y la soluc¡ón seca se f¡ltró. Se añad¡ó Cel¡te® (14 g) al f¡ltrado y los d¡solventes se el¡m¡naron med¡ante evaporac¡ón rotator¡a para proporc¡onar un polvo de flujo l¡bre. El polvo se cargó en una columna de gel de síl¡ce. La eluc¡ón con acetato de et¡lo ¡n¡c¡almente, clas¡f¡cando metanol-acetato de et¡lo al 5%, proporc¡onó el compuesto del título en forma de una espuma blanca.
Intermedio 55: paso b
3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0341]
Figure imgf000100_0003
[0342] Se añad¡ó per¡od¡nano de Dess-Mart¡n (10,9 g, 25,7 mmol) en una porc¡ón a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 3-(h¡drox¡drox¡(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡l (4,60 g, 17,1 mmol, Intermed¡o 55: paso a) en d¡clorometano seco (86 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 23°C. Después de 18 horas, se añad¡ó una mezcla que contenía partes ¡guales de agua, una soluc¡ón acuosa saturada de t¡osulfato de sod¡o y una soluc¡ón acuosa saturada de b¡carbonato de sod¡o (200 ml). Se añad¡ó d¡clorometano (100 ml). La mezcla b¡fás¡ca resultante se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Las capas estaban separadas. La capa orgán¡ca se secó con sulfato de sod¡o y la soluc¡ón seca se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía flash en gel de síl¡ce eluyendo con d¡clorometano ¡n¡c¡almente, clas¡f¡cando a metanol al 5% en d¡clorometano para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te transparente e ¡ncoloro.
Intermedio 56: paso a
6-Bromo-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)quinolina-2,4-diol
[0343]
Figure imgf000101_0001
[0344] Una mezcla de 4,4-difluorociclohexancarbaldehído (1,01 g, 6,84 mmol), 6-bromo-4-hidroxiquinolin-2(1H)-ona (1,65 g, 6,85 mmol, Intermedio 38: paso b), dietil 2, El 6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3,5-dicarboxilato (1,82 g, 7,20 mmol) y la piridina (30 ml) se agitaron a 80°C durante la noche. Después de la eliminación de la mayoría de la piridina al vacío, precipitó un sólido. Se añadieron piridina (12 ml) y Et2O (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con Et2O y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 56: paso b
6-Bromo-2,4-dicloro-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)quinolina
[0345]
Figure imgf000101_0002
[0346] Una mezcla heterogénea de 6-Bromo-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)quinolina-2,4-diol (2,98 g, 8,01 mmol, Intermedio 56: paso a), tricloruro de fosforilo (5,0 ml, 54 mmol) y CH3CN (20 ml) se agitó a 100°C durante 2,5 horas, tiempo durante el cual se convirtió en una solución transparente. Después de enfriarse a temperatura ambiente, precipitó un sólido blanco. Se añadió una pequeña cantidad de agua dando como resultado la disolución del sólido. Después de concentrarse al vacío, se añadió agua al residuo lentamente. El sólido blanquecino precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche. El sólido se disolvió en DCM y se purificó por FCC (gel de sílice, 100% de DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 56: paso c
6-Bromo-4-cloro-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2-metoxiquinolina
[0347]
Figure imgf000101_0003
[0348] Una mezcla heterogénea de 6-Bromo-2,4-dicloro-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)quinolina (1,31 g, 3,20 mmol, Intermedio 56: paso b) y NaOMe (1,64 g, 30,4 mmol) en tolueno (27 ml) se calentó a 105°C durante 15 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 40 - 80% de DCM en heptanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 57: paso a
3-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0349]
Figure imgf000102_0001
[0350] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (2,0 ml, 5 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (0,88 g, 5,1 mmol) en THF (35 ml) a -78°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales y se añadió lentamente 3-formilazetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,94 g, 5,1 mmol) en THF (12 ml). Se usaron 4 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó mediante trituración con DCM para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 57: paso b
3-(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[0351]
Figure imgf000102_0002
[0352] Una mezcla heterogénea de 3-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butil (0,39 g, 1,4 mmol, Intermedio 57: El paso a) y el dióxido de manganeso (0,843 g, 9,70 mmol) en 1,4-dioxano (28 ml) se agitaron a 100°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con THF, DCM y EtOAc y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 58: paso a
3-(hidroxi (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0353]
Figure imgf000102_0003
[0354] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 14: paso a, usando 1-carboxilato de terc-butil-3-formilazetidina en lugar de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
Intermedio 58: paso b
3-(2-(trifluorometil)isonicotinoil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0355]
Figure imgf000102_0004
[0356] Se añadió reactivo de periodinano de Dess-Martin (3,32 g, 7,82 mmol) a una solución de 3-(hidroxi(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)azetidina-1 -carboxilato de tere-butilo (0,520 g, 1,56 mmol, Intermedio 58: paso a) en DCM (15,6 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 30 ml de DCM y se trató con 20 ml de una solución acuosa saturada de NaHCO3 que contenía 4 g de Na2S2O3, Después de 10 minutos de agitación, la mezcla se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-DCM al 0-40%) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 59: paso a
6-Bromo-2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina
[0357]
Figure imgf000103_0001
[0358] Se añadió MeOH (125 ml) a un matraz que contenía 6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (2,0 g, 5,57 mmol, Intermedio 69: paso d) y la suspensión debía ser sometida a ultrasonidos y calentada para volverse homogénea. Luego, se añadió NaOMe sólido (635 mg, 11,4 mmol, pureza del 97%) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 45°C durante 5 horas, y luego a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido se repartió entre agua y CHCb (40 ml) y el acuoso se extrajo adicionalmente con CHCb (4 x 40 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se cromatografió en gel de sílice (90% de hexanos-CHCb aumentando a 30% de hexanos) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 59: paso b
(2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0359]
Figure imgf000103_0002
[0360] A un matraz que contenía 6-Bromo-2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (505 mg, 1,42 mmol, Intermedio 59: paso a) se añadió THF (15 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Luego, se introdujo n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,68 mmol, 1,7 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (208 mg, 1,68 mmol, en 2 ml de THF).
[0361] La temperatura de reacción se dejó elevar gradualmente hasta -30°C durante 20 minutos y luego se detuvo con una solución acuosa de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en gel de sílice (1% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 59: paso c
(2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0362]
Figure imgf000104_0001
[0363] A un matraz que contiene (2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (350 mg, 0,88 mmol, Intermedio 59: paso b) se añadieron THF (25 ml) proporcionando una solución homogénea. Luego, se añadió dióxido de manganeso (300 mg, 3,45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora, momento en el que la reacción se completó mediante TLC. Filtrar a través de Celite®, enjuagar con THF y concentrar para proporcionar el compuesto del título que fue puro por RMN y se usó sin más purificación. Intermedio 60: paso a
(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0364]
Figure imgf000104_0002
[0365] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 14: paso a usando 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído en lugar de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
Intermedio 60: paso b
(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona
[0366]
Figure imgf000104_0003
[0367] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 57: paso b utilizando (1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (Intermedio 60).: paso a) en lugar de terc-butil 3-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato.
Intermedio 61: paso a
(Tetrahidro-2H-piran4-il) (2-(trifluorometil)piridin4-il)metanol
[0368]
Figure imgf000104_0004
[0369] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 14: paso a, utilizando tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído en lugar de 1-metil-1H-imidazol-5-carbaldehído.
Intermedio 61: paso b
(Tetrahidro-2H-piran-4-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona
[0370]
Figure imgf000105_0001
[0371] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 58: paso b utilizando (tetrahidro-2H-piran-4-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (Intermedio 61: paso a) en lugar de 3-(hidroxi(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butil.
Intermedio 62: (1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona
[0372]
Figure imgf000105_0002
[0373] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (4,0 ml, 10 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (1,77 g, 10,2 mmol) en THF (70 ml) a -78°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales y se añadió lentamente n-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (1,76 g, 10,1 mmol, Intermedio 53: paso a) disuelta en THF (25 ml). Se usaron 6 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se inactivó con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna flash (0 a 6% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 63: paso a
3-(hidroxi(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0374]
Figure imgf000105_0003
[0375] Se añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 1,5 ml, 3,0 mmol) con una jeringa a una solución de 5-bromo-2-(trifluorometil)piridina (0,68 g, 3,0 mmol) en THF seco (12 mL) a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 3-formilazetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,505 g, 2,73 mmol) en THF a la solución de Grignard mediante una jeringa a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-DCM al 0-40%) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 63: paso b
3-(6-(trifluorometil) nicotinoil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[0376]
Figure imgf000106_0001
[0377] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 57: paso b utilizando 3-(hidroxi-hidroxi (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio 63: paso a) en lugar de 3-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butil.
Intermedio 64: paso a
W-metoxi-W,2,6-trimetilisonicotinamida
[0378]
Figure imgf000106_0002
[0379] A una solución de ácido 2,6-dimetilisonicotínico (1,00 g, 6,61 mmol) en DCM (8,3 ml), se añadió CDI (1,18 g, 7,27 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos, después de lo cual W,0-hidrocloruro de dimetilhidroxilamina (0,71 g, 7,3 mmol) se añadió y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa 0,3 M de NaOH y se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc-DCM al 0-100%) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 64: paso b
(2,6-dimetilpiridin4-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona
[0380]
Figure imgf000106_0003
[0381] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (3,8 ml, 9,5 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (0,83 g, 10 mmol) en THF (48 ml) a -50°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales y se añadió lentamente W-metoxi-W,2,6-trimetilisonicotinamida (0,97 g, 5,0 mmol, Intermedio 64: paso a) disuelta en THF (12 ml). Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -50°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. Se añadió H2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna flash (0 a 100% de EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 65:
(4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0382]
Figure imgf000107_0001
[0383] A un matraz que contiene (4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)metanol (570 mg, 1,52 mmol, Ejemplo 158) se añadió 1,4-dioxano (20 ml) seguido de MnO2 activado (500 mg, 5,75 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C. Después de 2 horas, los contenidos se filtraron mientras aún estaba caliente a través de Celite® y se enjuagaron con THF y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanco que se usó sin purificación.
Intermedio 66: paso a
2-Ácido isobutilm alónico
[0384]
Figure imgf000107_0002
[0385] La mezcla de dietil 2-isobutilmalonato (10,0 g, 46,23 mmol) y NaOH (9,2 g, 231,15 mmol) en EtOH (50 mL) y agua (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y luego se añadió una solución acuosa 2N de HCl (25 ml) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 66: paso b
6-Bromo-2,4-dicloro-3-isobutilquinolina
[0386]
Figure imgf000107_0003
[0387] A una mezcla de 2-ácido isobutilmalónico (6,41 g, 40,01 mmol, Intermedio 66: paso a) y 4-bromoanilina (6,88 g, 40,01 mmol) se añadió POCl3 (150 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a 90°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 66: paso c
6-Bromo-4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolina
[0388]
Figure imgf000107_0004
[0389] A un matraz que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-isobutilquinolina (5 g, 15,0 mmol, Intermedio 66: paso b) se añadió tolueno (100 ml) seguido de NaOMe sólido (9 g, 166,6 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión blanca se agitó a 110°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® mientras aún estaba caliente y la torta del filtro se enjuagó con tolueno (125 ml). El efluente se concentró y el material bruto se cromatografió en gel de sílice (90% de hexano-DCM aumentando a 50% de DCM) para proporcionar el compuesto del título inicialmente como una goma viscosa incolora. El producto se disolvió en Et2O y hexano y se concentró a sequedad para proporcionar un sólido blanco.
Intermedio 66: paso d
(4-Cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanona
[0390]
Figure imgf000108_0001
[0391] A un matraz que contenía (4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol (925 mg, 2,4 mmol, Ejemplo 157) se añadió 1,4-dioxano (75 ml) seguido de dióxido de manganeso activado (800 mg, 9,2 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 hora, los contenidos se filtraron mientras aún estaba caliente a través de Celite® y la torta del filtro se enjuagó con THF. El filtrado se concentró y se cromatografió en gel de sílice (DCM al 100% aumentando a MeOH-DCM al 3%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 67: paso a
6-Bromo-2,4-dicloro-3-isopropilquinolina
[0392]
Figure imgf000108_0002
[0393] Se cargó un matraz equipado con un condensador de reflujo con POCl3 a temperatura ambiente y luego se añadió ácido 2-isopropilmalónico (10 g, 68,4 mmol) seguido de 4-bromoanilina (12 g, 69,7 mmol). La mezcla heterogénea se calentó en un manto de aluminio a 100°C, lo que dio como resultado una solución homogénea de color marrón claro después de aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de 20 horas, el exceso de POCb se eliminó a presión reducida. El material crudo resultante se vertió luego en trozos de hielo (~ 500 g) en un matraz de 1 L previamente enfriado a 0°C. Se añadió DCM (~ 200 ml) y la mezcla se agitó a 0°C mientras se añadía cuidadosamente una solución de KOH acuoso 6 M para llevar el contenido a pH=10, El proceso de neutralización se mantuvo a 0°C en todo momento. La fase orgánica se separó y la porción acuosa se lavó con DCM (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se pasó primero a través de un tapón de gel de sílice (100% de DCM) y el efluente se concentró. La trituración del material resultante con CH3CN proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 67: paso b
6-Bromo-4-cloro-3-isopropil-2-metoxiquinolina
[0394]
Figure imgf000108_0003
[0395] A un matraz que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropilquinolina (12 g, 37,6 mmol, Intermedio 67: paso a) se añadió tolueno (300 ml) y a esta solución homogénea se añadió a temperatura ambiente. NaOMe sólido (18 g, 333,2 mmol). La suspensión resultante se agitó a reflujo (118°C) en un manto de aluminio durante 8 horas, luego a 85°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró luego a través de Celite® mientras aún estaba caliente y la torta del filtro se enjuagó con tolueno (300 ml). El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 68: paso a
6-Bromo-2,4-dicloro-3-ciclopentilquinolina
[0396]
Figure imgf000109_0001
[0397] Un matraz equipado con un condensador de reflujo y un tubo de secado Drierite® se cargó con POCl3 (150 ml) a temperatura ambiente. Se añadió ácido 2-ciclopentilmalónico (10 g, 58,1 mmol) seguido de 4-bromoanilina (10,3 g, 59,8 mmol). Una vez que la mezcla heterogénea espesa se calentó a reflujo, se obtuvo una solución homogénea de color amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. El exceso de POCb se eliminó a presión reducida. El material crudo resultante se vertió luego en trozos de hielo (~ 500 g) en un matraz de 1 L previamente enfriado a 0°C. Se añadió DCM (~ 200 ml) y la solución se agitó a 0°C, ya que se añadió cuidadosamente KOH acuoso 10 M (~ 300 ml) a pH=9, El proceso de neutralización se mantuvo a 0°C en todo momento. La fase orgánica se separó y la porción acuosa se lavó con DCM (3 x 250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material bruto se pasó a través de una columna corta de gel de sílice (20% de tolueno-DCM) y el efluente se concentró. El material se recristalizó en MeOH durante la noche. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino.
Intermedio 68: paso b
6-Bromo-4-cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolina
[0398]
Figure imgf000109_0002
[0399] A un matraz que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-ciclopentilquinolina (5 g, 14,5 mmol, Intermedio 68: paso a) se añadió tolueno (300 ml) seguido de NaOMe sólido (6,93 g, 128,3 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a reflujo durante 5 horas y luego a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® mientras aún estaba caliente y la torta del filtro se enjuagó con tolueno (300 ml). El filtrado se concentró para dar un sólido blanquecino. La cromatografía en gel de sílice (90% de hexano-DCM aumentando a 70% de DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 68: paso c
(4-cloro-3-citopentil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0400]
Figure imgf000109_0003
[0401] A un matraz que contiene (4-cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (500 mg, 1,3 mmol, Ejemplo 159) se añadió THF (25 ml) seguido de MnO2 activado (500 mg, 4,44 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 60 minutos, el contenido se filtró mientras aún estaba caliente a través de Celite® y se enjuagó con THF adicional y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 69: paso a
4,4,4-Cloruro de trifluorobutanoílo
[0402]
Figure imgf000110_0001
[0403] Se añadieron ácido 4,4,4-trifluorobutírico (20,0 g, 137 mmol), diclorometano (275 ml) y cloruro de oxalilo (12,4 ml, 145 mmol) a un matraz de fondo redondo y se enfriaron a 0°C en un baño de agua helada. Después se añadió DMF (1,06 ml, 13,7 mmol) y los contenidos se agitaron a 0°C durante 15 minutos. Luego se retiró el baño de hielo y los contenidos se dejaron calentar a temperatura ambiente. La evolución del gas se observó inmediatamente después de la adición de DMF (significativo, pero no violento) y continuó a un ritmo moderado después de que se retiró el baño de hielo y la reacción se calentó a temperatura ambiente y se detuvo después de una hora y media de agitación. La solución del compuesto del título se usó como está en una reacción posterior.
Intermedio 69: paso b
Metilo 5-bromo-2-(4,4,4-trifluorobutanamido)benzoato
[0404]
Figure imgf000110_0002
[0405] Se combinaron 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (26,0 g, 113 mmol), trietilamina (18,9 mL, 136 mmol) y diclorometano (400 mL) en un matraz de fondo redondo. Los contenidos se enfriaron a 0°C en un baño de agua con hielo, luego se canuló una solución de cloruro de 4,4,4-trifluorobutanoilo en diclorometano (137 mmol, Intermedio 69: paso a) en el recipiente de reacción durante aproximadamente 15 minutos. La solución de reacción se agitó a 0°C durante una hora, luego se retiró el baño de hielo y los contenidos se dejaron calentar gradualmente a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los contenidos de la reacción se inactivaron con la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl y luego se transfirieron a un embudo de decantación con dilución con EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc adicional. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se sometieron a evaporación rotatoria a sequedad para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 69: paso c
6-Bromo-4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-2(1H)-ona
[0406]
Figure imgf000110_0003
[0407] Se combinaron 5-bromo-2-(4,4,4-trifluorobutanamido)benzoato de metilo (20,04 g, 56,59 mmol, Intermedio 69: paso b) y THF (350 mL) en un matraz de fondo redondo. Luego se añadió hexametildisilazano de potasio (KHMDS, 0,5 M en tolueno, 340 ml, 170 mmol) durante 15 minutos. Los contenidos se agitaron durante aproximadamente 6 horas produciendo una mezcla heterogénea de color canela. A la mezcla de reacción se le añadió agua desionizada (aproximadamente 50 ml), luego una solución acuosa de NaOH 1 M (aproximadamente 100 ml) y los contenidos de la reacción se agitaron hasta que fueron homogéneos. La solución se transfirió luego a un embudo de decantación y la fase acuosa se separó. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa de NaOH 0,5 M y las capas acuosas básicas se combinaron en un matraz grande de Erlenmeyer. Tras la acidificación de las capas acuosas combinadas (a aproximadamente pH 4) con una solución acuosa de HCl 6 M, se formó un precipitado de color canela que se recogió enfriando la mezcla acuosa heterogénea a 0°C en un baño de agua con hielo, recogiendo el precipitado en un embudo Buchner con enjuague con agua desionizada. El precipitado se secó al aire y luego se secó más a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 69: paso d
6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina
[0408]
Figure imgf000111_0001
[0409] 6-Bromo-4-hidroxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-2(1H)-ona (15,5 g, 48,1 mmol, Intermedio 69: paso c) y POCb (135 ml, 1,44 Mol) se combinaron en un matraz de fondo redondo y se calentaron a 100°C durante tres horas. La reacción se enfrió luego y se eliminó el exceso de oxicloruro de fósforo mediante destilación a presión reducida. El crudo oscuro se recogió en cloroformo, se enfrió a 0°C en un baño de agua con hielo y luego se detuvo el oxicloruro de fósforo residual con agua dioionizada y una solución acuosa saturada de NH4CL La solución se transfirió luego a un embudo de decantación donde se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo una vez con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, hexano/acetato de etilo al 0-20%) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 69: paso e
6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina
[0410]
Figure imgf000111_0002
[0411] 6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (4,93 g, 13,7 mmol, Intermedio 69, paso d), tolueno (700 ml), MeOH (70 ml) y NaOMe (2,23 g, 41,2 mmol) se combinaron bajo nitrógeno y se calentaron a 65°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 2 días. Los contenidos de la reacción se enfriaron luego a temperatura ambiente y se transfirieron a un embudo de separación con EtOAc y una solución saturada acuosa de cloruro de amonio. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-10% de DCM/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 70:
(2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona
[0412]
Figure imgf000111_0003
[0413] A un matraz que contiene (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (505 mg), 1,25 mmol, Ejemplo 162) se añadió 1,4-dioxano (30 ml) seguido de dióxido de manganeso (475 mg, 5,5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 hora, los contenidos se filtraron a través de Celite® y se enjuagaron con THF, y el efluente se concentró. El material bruto se cromatografió en gel de sílice (MeOH-DCM al 1% aumentando a MeOH al 5%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela.
Intermedio 71:
Metilo 2,4 d ic loro 3 (2,2,2 trifluoroetil)quinolina-6-carboxilato
[0414]
Figure imgf000112_0001
[0415] Se combinaron 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (1,00 g, 2,79 mmol, Intermedio 69: paso d) y THF (15 ml) en un fondo redondo Matraz bajo una atmósfera de N2 y se enfrió a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,74 ml, 2,79 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y se dejó agitar a esa temperatura durante 2 minutos adicionales. Luego se agregaron varios trozos de hielo seco al recipiente de reacción y los contenidos se agitaron durante 5 minutos en el baño de acetona con hielo seco, luego se retiró el baño y se dejó que los contenidos se calentaran gradualmente a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se volvió a enfriar luego a 0°C en un baño de agua con hielo, seguido de la adición de yoduro de metilo (0,52 ml, 8,4 mmol) y carbonato de sodio (295 mg, 2,79 mmol), luego se retiró el baño de hielo y se retiraron los contenidos se calentaron a 40°C durante una hora. Se añadió DMSO (3 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 40°C. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con agua y acetato de etilo y luego se transfirió a un embudo de decantación. La capa acuosa se separó y la capa orgánica se lavó tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, hexano al 0-25%/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 72:
W-metoxi-W,1-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida
[0416]
Figure imgf000112_0002
[0417] Se enfrió una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (12,9 g, 155 mmol) en THF (260 ml) a -45°C. Manteniendo una temperatura de <-35°C, se añadió n-BuLi (62,1 mL, 2,5 M en hexanos, 155 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos con enfriamiento a -45°C y luego se trató con una corriente de CO2 (g) debajo de la superficie durante un período de 2 horas. Después de lavar la suspensión a -35°C con N2(g) durante 5 minutos, se añadió cloruro de tionilo (11,8 ml, 163 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1,25 horas. La adición de clorhidrato de N,0-dimetil-hidroxilamina (18,14 g, 186 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (68,3 ml, 396 mmol) fue seguida de agitación durante 15 horas. Luego se añadió carbonato de sodio acuoso (500 ml, 10% en peso), y las capas se mezclaron y se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (250 ml y luego 125 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El concentrado se recogió en acetato de etilo (225 ml), se trató con MgSO4 y se filtró a través de una capa de gel de sílice (115 g). La almohadilla de gel de sílice se lavó con acetato de etilo adicional (800 ml). El eluyente se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 73: paso a
Metilo 2,4-dicloro-3-metilquinolina-6-carboxilato
[0418]
Figure imgf000113_0001
[0419] Se agitó una mezcla de 4-aminobenzoato de metilo (1,0 g, 6,6 mmol) y ácido 2-metilmalónico (860 mg, 7,28 mmol) en POCl3 (10 ml) a 100°C durante 5 horas. La mezcla de reacción fue inicialmente una suspensión blanca y luego se convirtió en una solución roja homogénea. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mayor parte del POCb se eliminó por evaporación al vacío. El residuo espeso de jarabe rojo se vertió lentamente en hielo/agua (50 ml). Un sólido amarillo que precipitó de la mezcla se recogió por filtración. La torta de filtración se colocó en un matraz de 100 ml enfriado en un baño de agua con hielo. Se añadió una solución acuosa de amoniaco (aproximadamente 20 ml) hasta pH ~ 8-9, La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se filtró por succión, se enjuagó con agua (50 ml) y se secó. El sólido se suspendió en CH3CN (10 ml), se trató con ultrasonidos durante 15 minutos a temperatura ambiente, se filtró, se enjuagó con CH3CN (10 ml) y luego se secó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 73: paso b
Metilo 4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina-6-carboxilato
[0420]
Figure imgf000113_0002
[0421] Se añadió metóxido de sodio (1,38 g, 25,6 mmol) a una solución agitada de 2,4-dicloro-3-metilquinolina-6-carboxilato de metilo (860 mg, 3,2 mmol, Intermedio 73: paso a) en tolueno (20 mL). La mezcla se agitó a 80°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 73: paso c
3-(Bromometil)4-cloro-2-metoxiquinil-6-carboxilato de metilo
[0422]
Figure imgf000113_0003
[0423] A una solución agitada de 4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina-6-carboxilato de metilo (300 mg, 1,13 mmol, Intermedio 73: paso b) en CCU (20 ml), NBS (201 mg), 1,13 mmol) y AIBN (18,5 mg, 0,113 mmol) se agregaron secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con DCM (20 ml) y luego se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 74: paso a
Metilo 4-cloro-3-((dialilamino)metil)-2-metoxiquinolina-6-carboxilato
[0424]
Figure imgf000114_0001
[0425] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito para el Intermedio 40 usando dialil amina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina y 3-(bromometil)-4-cloro-2-metoxiquinil-6-carboxilato de metilo. (Intermedio 73: paso c) en lugar de 6-Bromo-3-(bromometil)-4-cloro-2-metoxiquinolina.
Intermedio 74: paso b
(4-cloro-3-((dialilamino)metil)-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0426]
Figure imgf000114_0002
[0427] Se añadió THF (50 ml) a 5-bromo-1,2-dimetil-1 H-imidazol (1,37 g, 7,87 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos (una solución clara). La mezcla se sumergió en un baño de hielo seco a -78°C durante 3 minutos y luego se añadió gota a gota n-BuLi (3 ml, 7,5 mmol, 2,5 M en THF). Después de 20 minutos de agitación, una solución clara de 4-cloro-3-((dialilamino)metil)-2-metoxiquinil-6-carboxilato de metilo (Intermedio 74: paso a, 1,2 g, 3,3 mmol) en THF (25 mL Se agregaron 7 ml para cuantificar la transferencia) y la mezcla se agitó durante 2 horas, lo que permitió que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por FCC (MeOH del 0 al 15% en DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 75:
6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((2-(txifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)quinolina [0428]
Figure imgf000114_0003
[0429] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito para el Intermedio 40 utilizando 2-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina. Intermedio 76:
6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)quinolina [0430]
Figure imgf000114_0004
[0431] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito para el Intermedio 40 utilizando 3-(tr¡fluorometil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[4,3-a]p¡raz¡na en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina.
Intermedio 77:
W-((6-Bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoro-W-metiletanamina
[0432]
Figure imgf000115_0001
[0433] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito para el Intermedio 40 utilizando 2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina en lugar de 4-(trifluorometil)hidrocloruro de piperidina.
Intermedio 78: paso a
4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida
[0434]
Figure imgf000115_0002
[0435] Una mezcla de ácido 4-cianobenzoico (164,3 g, 1,094 mol) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (106,8 g, 1,094 mol) en 2-metiltetrahidrofurano (1,61 L) se trató con anhídrido propilfosfónico (977 mL, 50%). en acetato de etilo, 1,642 mol) y luego se enfrió a 15°C. Se añadió diisopropiletilamina (377 ml, 2,189 mol) y se observó una exotermia a 40°C. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 45 minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente. Luego se añadió carbonato de sodio acuoso (323 g en un volumen total de 3 l) y se observó una exotermia a 32°C y algunos gases de desgasificación. Los sólidos se eliminaron por filtración, y las capas se separaron. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (1 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta obtener un sólido de color marrón oscuro. El residuo se recogió en MTBE (650 ml) a 55°C y luego se enfrió con agitación. La suspensión resultante se enfrió a 0°C y los sólidos se aislaron a través de filtración y se lavaron con 3/1 heptano/MTBE frío (400 ml), dando el compuesto del título.
Intermedio 78: paso b
4-(4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina-6-carbonil)benzonitrilo
[0436]
Figure imgf000115_0003
[0437] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,8 ml, 2,0 mmol) con una jeringa a una solución de 6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometilo)piperidin-1-il)metil)quinolina (0,964 g, 2,20 mmol, intermedio 40) en THF seco desoxigenado (14 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (0,13 g, 0,50 mmol, Intermedio 78: paso a) en THF seco (4 ml). Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 2 horas de agitación a -78°C, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 79: paso a
Metilo 4-cloro-3-(hidroximetil)-2-metoxiquinolina-6-carboxilato
[0438]
Figure imgf000116_0001
[0439] En una solución de 3-(bromometil)-4-cloro-2-metoxiquinil-6-carboxilato de metilo (16 g, 46,6 mmol, Intermedio 73: paso c) en 1,4-dioxano/H2O (100 ml/100 mL) en un matraz de fondo redondo de 500 mL se añadió Ag2SO4 (14,4 g, 46,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con salmuera (150 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos y luego se extrajo con acetato de etilo (5x150 ml). La fase orgánica combinada se lavó con H2O (3x50 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 79: paso b
Metil 3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-carboxilato
[0440]
Figure imgf000116_0002
[0441] A una solución de terc-butilclorodimetilsilano (15 g, 100 mmol) en DMF (120 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió imidazol (14 g, 200 mmol). La mezcla se agitó a 25°C durante 30 minutos y luego una solución de 4-cloro-3-(hidroximetil)-2-metoxiquinil-6-carboxilato de metilo (28 g, 100 mmol, Intermedio 79: paso a) en DMF (Se añadieron gota a gota 80 ml). Después de que la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se vertió en H2O (200 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (5 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H2O (50 ml x 3) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 79: paso c
(3-(((7erc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0442]
Figure imgf000116_0003
[0443] Se añadió n-BuLi (12 ml, 26 mmol) gota a gota durante 10 minutos a una solución de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (5,22 g, 30 mmol) en THF anhidro (50 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas de 250 ml a -70°C bajo N2, Después de que la mezcla se agitó a -70°C bajo N2 durante 30 minutos, se aplicó una solución de 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-carboxilato de metilo (3,95 g, 10 mmol, intermedio 79: se añadió gota a gota el paso b) en THF (20 ml) y se continuó la agitación durante 2 horas a -60°C bajo N2, La reacción se detuvo mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (1 N, 20 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H2O (3 x 50 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
Intermedio 79: paso d
(4-cloro-3-(hidroximetil)-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0444]
Figure imgf000117_0001
[0445] A una solución de (3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)metanol (5,56 g, 1 mmol, Intermedio 79: paso c) en cloruro de metileno (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió ácido trifluoroacético (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 12 horas, se concentró a sequedad y se purificó por FCC (gel de sílice, DCM/MeOH = 100 / 1 a 5 / 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
Intermedio 79: paso e
(4-cloro-3-(clorometil)-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0446]
Figure imgf000117_0002
[0447] (4-Cloro-3-(hidroximetil)-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (1,586 g, 3,69 mmol, Intermedio 79: paso d) se disolvió en tetrahidrofurano (18 ml). Se añadió cloruro de tionilo (2,6 ml, 35,8 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La suspensión se concentró a sequedad y se usó sin purificación.
Intermedio 80: paso a
Etilo 6-bromo-2-ciclopropil-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato
[0448]
Figure imgf000117_0003
[0449] A un matraz de fondo redondo de 200 ml equipado con un condensador de aire se añadió 3-ciclopropil-3-oxopropanoato de etilo (1,6 g, 10,2 mmol) y DMA (42 ml). Luego se añadió hidruro de sodio (413 mg, 10,3 mmol) en porciones durante 10 minutos. A esta mezcla se le añadió una solución de 6-Bromo-1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,3-diona (3 g, 12,4 mmol) en DMA (18 ml). La reacción se agitó entonces a 120°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, seguido de la eliminación de la mayor parte del disolvente a presión reducida. Luego, se agregaron 200 ml de agua y el precipitado resultante se recogió por filtración. El precipitado se lavó con agua (100 ml). Una segunda cosecha de precipitado se recogió del filtrado al día siguiente y se lavó con agua (100 ml) para proporcionar el compuesto del título. El precipitado crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Intermedio 80: paso b
Etilo 6-Bromo-4-cloro-2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato
[0450]
Figure imgf000118_0001
[0451] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se añadió 6-bromo-2-ciclopropil-4-hidroxiquinolina-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 5,9 ml, Intermedio 80: paso a) y acetonitrilo (15 ml). A esta solución se le añadió POCE (1,7 ml, 18,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 65°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió gota a gota a una mezcla de hielo (100 ml) y amoníaco acuoso (28-30%, 100 ml). El producto se extrajo luego con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20%/hexanos, 120 g de columna) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 80: paso c
(6-Bromo-4-cloro-2-ciclopropilquinolin-3-il)metanol
[0452]
Figure imgf000118_0002
[0453] En un matraz de fondo redondo de 100 ml bajo nitrógeno se añadió 6-Bromo-4-cloro-2-ciclopropilquinolina-3-carboxilato de etilo (1,35 g, 3,8 mmol, Intermedio 80: paso b) y diclorometano (15 ml). La solución se enfrió a 10°C y luego se añadió gota a gota una solución 1,0 M de DIBAL en DCM (11,4 ml). La reacción se agitó a 10°C durante 1 hora y luego se vertió en una solución al 20% de tartrato de sodio y potasio acuoso (150 ml). La mezcla se agitó vigorosamente durante 18 horas y luego se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se extrajo dos veces con DCM y los extractos combinados se lavaron secuencialmente con agua y salmuera. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se recogió en éter, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermedio 80: paso d
6-Bromo-4-cloro-3 (clorom etil)-2-ciclopropilquinolina
[0454]
Figure imgf000118_0003
[0455] Se añadió a un matraz de fondo redondo de 200 ml bajo nitrógeno (6-bromo-4-cloro-2-ciclopropilquinolin-3-il)metanol (1,2 g, 3,8 mmol, Intermedio 80: paso c) y tolueno (25 ml). El matraz se enfrió a 0°C, luego se añadieron gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,63 ml, 8,1 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (1,3 ml, 8,1 mmol). La reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos y luego se retiró el baño de hielo. La reacción se revisó después de agitarse durante 1 hora a temperatura ambiente mediante LC/MS, que mostró una conversión de aproximadamente el 50% en el producto de cloruro deseado, siendo el resto intermedio de sulfonato. A continuación, 1 eq. De LiCl sólido (161 mg, 3,80 mmol) se añadió a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante la noche. La reacción se repartió luego entre NaHCO3 acuoso saturado (150 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo (100 ml) y luego las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera. La capa orgánica se secó (sulfato de sodio) y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. El material crudo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Intermedio 80: paso e
6-Bromo-4-cloro-2-ciclopropil-3-((4-trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina
[0456]
Figure imgf000119_0001
[0457] A un matraz de fondo redondo de 200 ml se añadió 6-bromo-4-cloro-3(clorometil)-2-ciclopropilquinolina (1,1 g, 3,3 mmol, Intermedio 80: el paso d), 4-(trifluorometil)piperidina (630 mg, 3,3 mmol), W,W-diisopropiletilamina (1,7 ml, 9,9 mmol) y DCM (32 ml). La reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La LC/MS mostró aproximadamente un 60% de conversión al producto, por lo que se agregaron 0,25 eq. Se añadieron amina y base (157 mg, 0,830 mmol) y la reacción se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se vertió en bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato de sodio) y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con (acetato de etilo al 25%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 81:
4-(4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-6-carbonil)benzonitrilo
[0458]
Figure imgf000119_0002
[0459] En un matraz de 2 bocas de 25 ml que contiene 6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (200 mg, 0,560 mmol, Intermedio 69: paso e) Se añadió THF (12 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Luego, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,25 ml, 0,63 mmol), lo que dio como resultado una mezcla marrón oscura. Después de 2 minutos, se introdujo 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (155 mg, 0,79 mmol en 2 ml de THF, Intermedio 78: paso a) y la solución se volvió de color verde oscuro. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua con hielo y la solución cambió a un color amarillo claro. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante 15 minutos, momento en el que la mezcla se inactivó con una solución saturada de NH4Cl en agua. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar una goma ámbar. La cromatografía en gel de sílice (50% de hexanos-DCM aumentando a 10% de hexanos-DCM) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
Intermedio 82:
4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol
[0460]
Figure imgf000119_0003
[0461] El compuesto del título se preparó usando (3-(benc¡lox¡)-4-cloro-2-metoxiqu¡nol¡n-6-¡l) (1-metil-1H-¡midazol-5-¡l) (2-(tr¡fluoromet¡l)pir¡d¡na-4-¡l)metanol (Ejemplo 228) en lugar de (3-(benc¡lox¡)-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H) 1,2,3-triazol-5-il)metanol usando el procedimiento descrito para el Intermedio 31.
Intermedio 83: paso a
4-(3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-carbonil)benzonitrilo
[0462]
Figure imgf000120_0001
[0463] Una solución de n-butil-litio en hexanos (1,6 M, 0,91 ml, 1,46 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a un hielo seco-acetona enfriada (-78°C), agitando la solución de 3-(benciloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡na (500 mg, 1,32 mmol, Intermedio 29: paso d) en tetrahidrofurano (18 ml). Después de 5 minutos, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de 4-ciano-N-metoxi-N-metilbenzamida (351 mg, 1,85 mmol, Intermedio 78: paso a) en tetrahidrofurano seco (8 ml). El matraz se enjuagó con THF (2 ml), que también se añadió a la reacción. Después de 15 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco-acetona y se colocó en un baño de hielo-agua durante 30 minutos. Luego, se retiró el baño de agua con hielo y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se añadió una solución saturada de NH4Cl seguido de agua (35 ml) y EtOAc (35 ml) y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (MeOH/CH2Ch) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color canela.
Intermedio 83: paso b
4-((4-cloro-3-hidroxi-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
[0464]
Figure imgf000120_0002
[0465] El compuesto del título se preparó usando 4-((3-(bencilox¡)-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(h¡drox¡) (1-metil-1H-¡midazol-5-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo (Ejemplo 229) en lugar de (3-(bencilox¡)-4-cloro-2-metox¡quinol¡n-6-¡l) (2,6-dimetilpiridin-3- il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol usando el procedimiento descrito para el Intermedio 31,
Intermedio 84:
4- Cloro-6-((4-clorofenil)(hidroxi) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol
[0466]
Figure imgf000120_0003
[0467] El compuesto del título se preparó usando (3-(bencilox¡)-4-cloro-2-metox¡quinol¡n-6-¡l) (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (Ejemplo 230). en lugar de (3-(bencilox¡)-4-cloro-2-metox¡qu¡nolin-6-¡l) (2,6-dimet¡lp¡rid¡n-3-¡l) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5)-il)metanol usando el procedimiento descrito para el Intermedio 31.
Intermedio 85:
3-((4-cloro-2-etilo-3-hidroxiquinolin-6-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-carboxilato de tere-butilo
[0468]
Figure imgf000121_0001
[0469] A un matraz de fondo redondo secado al horno se le añadió 3-((3-(benciloxi)-2,4-dicloroquinoMn-6-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butil (1,2 g, 2,09 mmol, ejemplo 232), PdCh(dppf) (153 mg, 0,21 mmol) y THF (21 ml). La mezcla se roció con nitrógeno durante 20 minutos y luego se añadió Et2Zn (15% en peso en tolueno, 2,26 ml, 2,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 50 minutos y se añadió Et2Zn adicional (15% en peso en tolueno, 2,26 ml, 2,51 mmol) y se continuó la agitación a 65°C durante 50 minutos. El material de partida aún permanecía cuando se controlaba mediante LCMS, por lo tanto, se añadió Et2Zn adicional (15% en peso en tolueno, 2,26 ml, 2,51 mmol) y la agitación se continuó a 65°C durante 60 minutos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió lentamente NhUCl acuoso saturado (50 ml) para apagar la reacción. La capa acuosa se extrajo luego con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro.
Intermedio 86: paso a
6-yodo-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina-2,4-diol
[0470]
Figure imgf000121_0002
[0471] 6-yodoquinolina-2,4-diol (8,0 g, 28 mmol), 3,3,3-trifluoropropanal (7,1 g, 6 mmol) y dietil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3, Se combinaron 5 piridindicarboxilato (7,06 g, 27,9 mmol) en el recipiente de reacción bajo N2, seguido de la adición de piridina (186 ml, 27,9 mmol). Los contenidos se calentaron a 60°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 2 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. Los contenidos se recogieron en EtOAc, luego se extrajeron con HCl acuoso al 10% y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se separó luego, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 86: paso b
2,4-dicloro-6-yodo-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina
[0472]
Figure imgf000121_0003
[0473] 6-yodo-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina-2,4-diol (5,0 g, 13 mmol, Intermedio 86: paso a), acetonitrilo (100 ml) y oxicloruro de fósforo (3,7 ml), 39 mmol) se combinaron en un recipiente de reacción bajo N2 y se calentaron a 80°C durante dos horas. Luego se añadió oxicloruro de fósforo adicional (3,7 ml, 39 mmol) y los contenidos se volvieron a calentar a 80°C durante 4 horas, luego se dejó que los contenidos se enfriaran gradualmente a temperatura ambiente y se agitaron durante la noche. Luego se añadió oxicloruro de fósforo adicional (3,7 ml, 39 mmol) y los contenidos se recalentaron a 80°C durante aproximadamente 6 horas. Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, luego el disolvente y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminaron a presión reducida. El material bruto se recogió en cloroformo y el oxicloruro de fósforo restante se detuvo mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, agua desionizada y metanol. Los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con cloroformo y la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, hexanos al 0-10%/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 86: paso c
4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina
[0474]
Figure imgf000122_0001
[0475] A un recipiente de reacción bajo nitrógeno se le añadió 2,4-dicloro-6-yodo-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina (5,01 g, 11,9 mmol, Intermedio 86: paso b), tolueno (600). mL) y MeOH (60 mL, 11,9 mmol) seguido de NaOMe (1,93 g, 35,8 mmol). Los contenidos se calentaron a 65°C y se agitaron a esa temperatura durante la noche, luego se enfriaron a temperatura ambiente. Los contenidos de la reacción se transfirieron luego a un embudo de decantación con EtOAc y NH4Cl (solución acuosa saturada). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, hexanos al 0-50%/DCM) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 87: paso a
(3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol
[0476]
Figure imgf000122_0002
[0477] Se añadió n-BuLi (2,1 ml, 2,5 M en hexanos, 5,2 mmol) gota a gota a una solución a -50°C que consiste en 3-(benzoiloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (2,0 g, 5,3 mmol, Intermedio 29: paso d) y THF (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -50°C durante 20 minutos y luego se trató con una solución de 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (730 mg, 5,28 mmol) y THF (15 ml) a -50°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de enfriar con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y extraerse con diclorometano: metanol (5:1, 50 ml x 10). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar El compuesto del título.
Intermedio 87: paso b
(3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanona
[0478]
Figure imgf000123_0001
[0479] (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol (1,5 g, 3,4 mmol, Intermedio 87: paso a), se añadieron MnO2 (3,0 g, 34 mmol) y diclorometano (50 ml) a un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 88
4-Cloro-6-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi) (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol [0480]
Figure imgf000123_0002
[0481] (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol (410 mg, 0,741 mmol, Ejemplo 246), metanol (20 ml) y Pd/C húmedo (40 mg, 10% en peso) se agregaron a un matraz de fondo redondo de 250 ml. La mezcla de reacción resultante se agitó en H2 (1 atm, globo) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con metanol (50 ml). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso a
[0482]
Figure imgf000123_0003
[0483] Metilo 2-amino-3-metilbenzoatoMetil 3-metil-2-nitrobenzoato de metilo (45,0 g, 230 mmol), metanol (1 L) y Raney Ni (5 g) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 2 L. La mezcla de reacción resultante se agitó bajo H2 (1 atm, globo) a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con metanol (500 ml). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso b
Metilo 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato
[0484]
Figure imgf000123_0004
[0485] Se añadió W-bromosuccinimida (38,5 g, 216 mmol) a una mezcla que consiste en metilo 2-amino-3 metilbenzoato (32,4 g, 196 mmol, Intermedio 89: el paso a) y diclorometano (300 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de verterla en agua (200 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso c
Metilo 2-(2-(benciloxi)acetamido)-5-bromo-3-metilbenzoato
[0486]
Figure imgf000124_0001
[0487] Se añadió gota a gota Et3N (25,5 ml, 183 mmol) a una solución a 0°C (baño de hielo/agua) que consiste en 2-amino-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo (15 g, 61 mmol, Intermedio 89: paso b), cloruro de 2-(benciloxi)acetilo (15 ml, 95 mmol) y diclorometano (200 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de verterla en NH4Cl acuoso saturado (200 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso d
3-(Benciloxi)-6-Bromo-4-hidroxi-8-metilquinolin-2(1H)-ona
[0488]
Figure imgf000124_0002
[0489] Se añadió KHMDS (176 ml, 1 M en THF, 176 mmol) gota a gota a una solución a 50°C que consiste en 2-(2-(benzoiloxi)acetamido)-5-bromo-3-metilbenzoato de metilo (23 g, 59 mmol, Intermedio 89: paso c) y tolueno (350 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 0,5 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, se vertió en 1 N HCl acuoso (300 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso e
3-(Benciloxi)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina
[0490]
Figure imgf000124_0003
[0491] Se añadió gota a gota POCl3 (25,5 g, 166 mmol) y 2,6-lutidina (9,7 ml, 83 mmol) a una solución que consiste en 3-(benciloxi)-6-bromo-4-hidroxi-8-metilquinolina. 2 (1H)-ona (20,0 g, 55,5 mmol, Intermedio 89: paso d) y ACN (350 ml). La mezcla resultante se agitó a 100°C durante 8 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente, se vertió en agua (300 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (600 ml x 2). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto del título bruto, que se purificó por FCC (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso f
3-(Benciloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolina
[0492]
Figure imgf000125_0001
[0493] 3-(Benciloxi)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (4,0 g, 10 mmol, Intermedio 89: paso e), metoxido de sodio (5,40 g, 100 mmol) y tolueno (Se agregaron 100 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano (150 ml), se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la capa se lavó con THF (30 ml x 3). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto del título bruto, que se purificó por FCC (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso g
(3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol
[0494]
Figure imgf000125_0002
[0495] Se añadió gota a gota n-BuLi (1,02 ml, 2,5 M en hexano, 2,55 mmol) a una solución a -70°C que consiste en 3-(benzoiloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolina (1,0 g, 2,5 mmol, Intermedio 89: paso f) y THF (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -70°C durante 20 minutos y luego se trató con una solución de 1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-carbaldehído (352 mg, 2,55 mmol) y THF (15 ml). a -70°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de inactivarse con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y se extrajo con diclorometano: metanol (5:1,50 ml x 10). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1 a 1:1) para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 89: paso h
(3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanona
[0496]
Figure imgf000125_0003
[0497] (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol (2,0 g, 4,4 mmol), Intermedio 89: paso g), se agregaron MnÜ2 (3,8 g, 44 mmol) y diclorometano (100 ml) a un matraz de fondo redondo de 250 ml. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Intermedio 90
4-cloro-6-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi) (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metoxi-8-metilquinolin-3-ol
[0498]
Figure imgf000126_0001
[0499] (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol (600 mg, 1,10 mmol, Ejemplo 247), MeOH (50 ml) y Pd/C húmedo (60 mg, 10% en peso) se añadieron a un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla de reacción resultante se agitó en H2 (1 atm, globo) a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con metanol (50 ml). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para proporcionar el producto del título.
Ejemplo 1a: (4-cloro-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2), 3-triazol-5-il)metanol
[0500]
Figure imgf000126_0002
[0501] Una solución de 6-bromo-4-cloro-3-((4,4-difluorociclohexil)metil)-2-metoxiquinolina (1,27 g, 3,14 mmol, Intermedio 56: paso c) en THF (40 ml) se purgó con N2 durante 10 minutos y se enfrió a -78°C. A la solución se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 2,1 ml, 3,4 mmol) gota a gota. Después de agitarse durante 10 minutos a -78°C, una solución de (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (645 mg, 2,98). mmol, Intermedio 11: paso b) en THF (5 ml) se añadió seguido de 5 ml de THF todo por cánula. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó a -78°C a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió NH4Cl saturado (acuoso) y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite. Algunos sólidos precipitaron después de permanecer a temperatura ambiente durante varias horas. Se añadió una pequeña cantidad de d Cm , se filtró el sólido blanco, se lavó con Et2O y se secó a vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 30 - 100% de EtOAc/heptano) para dar más producto racémico. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,06 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,09 Hz, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,89 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,02 - 2,13 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 1H), 1,68-1,77 (m, 3H), 1,57 - 1,68 (m, 1H), 1,46 - 1,60 (m, 2H); MS m/e 542,1 [M+H]+.
[0502] Ejemplo 1a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, MeOH) para dar 2 enantiómeros. Ejemplo 1b: (primer enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 6 ppm 8,09 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91 - 2,05 (m, 2H), 1,61 -1.91 (m, 5H), 1,30 - 1,43 (m, 2H); MS m/e 542,3 [M+H]+ y Ejemplo 1 c: (segundo enantiómero para eluir de la columna quiral, purificado adicionalmente mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 50-60% de Et2O-DCM)). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,09 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,85 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,91 - 2,05 (m, 2H), 1,60 - 1,91 (m, 5H), 1,28-1,45 (m, 2H); MS m/e 542,3 [M+H]+.
Ejemplo 2a: 4-((4-Cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-il)metil)tetrahidro-2H-tiopirano 1,1-dióxido
[0503]
Figure imgf000127_0001
[0504] Una mezcla de (4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1 -metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (726 mg, 1,39 mmol, Ejemplo 163), ácido 3-cloroperbenzoico (~ 77%, 1,24 g, 5,54 mmol) y DCM (70 ml) Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS mostró el pico principal como MS m/e 572 [M+H]+.
A la mezcla se le añadió tribromofosfina (1,0 M en DCM, 5,0 ml, 5,0 mmol) gota a gota y se formó una suspensión blanca al final de la adición. Luego se añadió DMF (10 ml) y la suspensión se disolvió. Después de agitarse durante 1 h, se añadió K2CO31 M (acuoso), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con K2CO31 M (acuoso) y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 30 - 100% de EtOAc en heptanos, 10% de MeOH en d Cm ) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 556,0 [M+H]+.
[0505] El Ejemplo 2a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, MeOH) para dar 2 enantiómeros. Los enantiómeros se purificaron posteriormente en columnas de gel de sílice (0-4% MeOH-DCM). Ejemplo 2b: (primer enantiómero en eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,10 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,37 - 7,48 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,04 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 3,04 (m, 2H), 2,87 (d, J = 7,09 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99 - 2,14 (m, 1H), 1,86 - 1,98 (m, 2H), 1,72 - 1,86 (m, 2H); MS m/e 556,2 [M+H]+ y el Ejemplo 2c: (segundo enantiómero en eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8,10 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,38-7,47 (m, 2H), 7,06 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,04 - 3,15 (m, 2H), 2,94 - 3,04 (m, 2H), 2,87 (d, J = 7,09 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,00 - 2,14 (m, 1H), 1,86 - 1,98 (m, 2H), 1,72 - 1,85 (m, 2H); MS m/e 556,2 [M+H]+.
Ejemplo 3: (4-Clorofenil) (2,4-dicloro-3-(morfolinometil)quinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanoMFA
[0506]
Figure imgf000127_0002
[0507] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(morfolin-4-ilmetil)quinolina (180 mg, 0,48 mmol, 100%, Intermedio 1: paso e) en tetrahidrofurano (10 ml). Luego se añadió n-BuLi (0,23 ml, 0,58 mmol, 2,5 M en hexanos) a -78°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -78°C, y luego se añadió 5-[(4-clorofenil)carbonil]-1-metil-1H-imidazol (116 mg, 0,53 mmol, Intermedio 22: paso b) a esta solución. La mezcla resultante se dejó reaccionar, con agitación, durante 8 horas adicionales a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por HPLC-Prep con las siguientes condiciones (1 N° de aguas 2767-1): Columna, SunFire Prep C18, 5 pm, 19X150 mm; fase móvil, agua en 0,05% de TFA y CH3CN (46% CH3CN hasta 90% en 10 minutos, hasta 100% en 2 minutos, hasta 46% en 2 minutos) para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, cd3od) 6 ppm 9,50 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,60-8,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H), 7,98-7,91 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 5,37 (s, 3H), 4,64 (m, 4H), 4,40 (s, 2H), 4,19-3,98 (m, 4H); MS (ES, m/z) 517 [M+H]+.
Ejemplo 4a: 1 -(4-((4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1 -il)etanona
[0508]
Figure imgf000128_0001
[0509] Una solución de 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolina (161,8 mg, 0,387 mmol, Intermedio 4: el paso c) en THF (1,9 ml) se agitó en un baño de hielo en atmósfera de argón mientras iPrMgCl (2,01 M en THF, 0,212 ml, 0,426 mmol) se añadió gota a gota durante 1 minuto, y se agitó durante otros 7 minutos antes de transferir la reacción a un baño de hielo seco/CH3CN. En un vial separado, LaCb-2LiCl (0,5 M en THF, 0,775 ml, 0,387 mmol) se añadió bajo argón a una solución de 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona (81,2 mg, 0,351 mmol, Intermedio 7) en THF (1,9 ml), y esto se añadió gota a gota durante 1 minuto a la solución Grignard ~-50°C que se había estado agitando en el baño de hielo/CH3CN seco durante 8 minutos. Después de agitarse durante 1 minuto adicional en el baño de hielo seco/CH3CN, la reacción se transfirió a un baño de hielo y se agitó a 0°C durante 20 minutos, y luego se detuvo en una porción con NH4Cl acuoso 5 M (0,128 ml), se secó (Na2SO4), se filtró a través de Celite® y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash de carga seca (elución isocrática con EtOAc) para proporcionar el compuesto del título contaminado con el material de partida 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona. Esto se purificó adicionalmente mediante HPLC C18 (gradiente de CH3CN del 20% al 100% con TFA al 0,1% en todo el proceso). Las fracciones del producto se combinaron, se neutralizaron con K2CO3 acuoso 2 M y se concentraron para eliminar el disolvente orgánico. La capa acuosa se extrajo luego con DCM, y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,26 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,71 - 7,78 (m, 1H), 7,59 - 7,69 (m, 1H), 7,52 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 4,62 - 4,76 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (d, J = 11,12 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 15,41 Hz, 1H), 3,25 - 3,38 (m, 2H), 3,09 (qd, J = 2,53, 13,31 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 11,87 Hz, 1H), 2,51 - 2,66 (m, 1H), 2,05 (s, ~ 1,5H), 2,04 (s, ~ 1,5H), 1,87 - 2,02 (m, 1H), 1,62 - 1,74 (m, 1H)), 1,28-1,57 (m, 7H); MS m/e 523,2 [M+H]+.
[0510] El Ejemplo 4a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, 100% CH3CN) para dar 2 enantiómeros. Ejemplo 4b: (primer enantiómero en eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,26 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,70 -7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 1H), 7,53 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,17 - 7,26 (m, 1H), 4,68 (t, J = 13,39 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (d, J = 11,12 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 14,15 Hz, 1H), 3,25 - 3,38 (m, 2H), 3,00 - 3,16 (m, 1H), 2,88 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 11,62 Hz, 1H), 2,50 - 2,63 (m, 1H), 2,04 (s, ~ 1,5H), 2,03 (s, ~ 1,5H), 1,95 (dt, J = 7,71, 14,91 Hz, 1H), 1,66 (t, J = 15,66 Hz, 1H), 1,29 - 1,59 (m, 7H); MS m/e 523,2 [M+H]+; y el Ejemplo 4c: (segundo enantiómero en eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,27 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,70 - 7,78 (m, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 1H), 7,53 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 7,29 - 7,37 (m, 2H), 7,17 - 7,26 (m, 1H), 4,67 (t, J = 13,39 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,93 (d, J = 10,61 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 14,40 Hz, 1H), 3,25 - 3,38 (m, 2H), 3,01 - 3,16 (m, 1H), 2,88 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,70 - 2,81 (m, 1H), 2,50 - 2,65 (m, 1H), 2,04 (s, ~ 1,5H), 2,04 (s, ~ 1,5H), 1,86 - 1,99 (m, 1H), 1,56 -1,73 (m, 1H), 1,29 - 1,55 (m, 7H); MS m/e 523,2 [M+H]+.
Ejemplo 5a: 1-(4-((4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-1 -il)etanona
[0511]
Figure imgf000128_0002
[0512] Una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il) (piperidin-4-il)metanol (232 mg, 0,479 mmol, Ejemplo 171) en t Ea (0,0733 ml, 0,527 mmol) y DCM (9,6 ml) se agitó a ~ 0°C en atmósfera de argón mientras anhídrido acético se añadió gota a gota durante ~ 1 minuto. La reacción se agitó a ± 0°C durante 30 minutos y luego se lavó con NaH2PO4 acuoso 1 M (1 x 8 mL), agua (2 x 8 mL) y K2CO3 acuoso 2 M (1 x 3 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 m Hz , CDCb) ó ppm 8,14 (s, ~ 0,5 H), 8,06 (s, ~ 0,5 H), 7,74 (dd, J = 4,04, 8,59 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 9,85 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,75 (d, J = 13,64 Hz, ~ 0,5H), 4,57 (d, J = 13,1 Hz, ~ 0,5H), 4,08 (s, 3H), 3,89 - 3,98 (m, ~ 2,5H), 3,66 - 3,77 (m, ~ 0,5H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,25 (s, ~ 1,5H), 3,23 (s, ~ 1,5H), 3,11 a 3,21 (m, ~ 0,5 H), 2,96 (m, ~ 0,5H), 2,85 - 2,93 (m, 2H), 2,56 - 2,68 (m, ~ 0,5H), 2,37 - 2,52 (m, ~ 1,5 H), 2,23- 2,36 (m, 1H), 2,03 (s, ~ 1,5H), 1,98 (s, ~ 1,5H), 1,93- 2,00 (m, 1H), 1,10 - 1,60 (m, 7H); MS m/e 527,2 [M+H]+.
[0513] El Ejemplo 5a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, EtOH al 20% en heptano, luego EtOH al 100%) para dar 2 enantiómeros. Ejemplo 5b: (primer enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,13 (s, ~ 0,5H), 8,06 (s, ~ 0,5H), 7,75 (dd, J = 4,04, 9,09 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,59, 14,15 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,75 (d, J = 13,1H, ~ 0,5 Hz), 4,58 (d, J = 13,2Hz, ~ 0,5H), 4,08 (s, 3H), 3,89 - 3,98 (m, ~ 2,5H), 3,69 - 3,75 (m, ~ 0,5H), 3,27 - 3,38 (m, 2H), 3,24 (s, ~ 1,5H), 3,23 (s, ~ 1,5H), 3,12 a 3,20 (m, ~ 0,5H), 2,93­ 3,10 (m, ~ 0,5H), 2,85 - 2,93 (m, 2H), 2,56 - 2,67 (m, ~ 0,5H), 2,38-2,52 (m, ~ 1,5H), 2,21 - 2,37 (m, 1H), 2,03 (s, ~ 1,5H), 2,01 (s, ~ 1,5H), 1,93- 2,00 (m, 1H), 1,14 - 1,58 (m, 7H); MS m/e 527,2 [M+H]+; y Ejemplo 5c: (segundo enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,13 (s, ~ 0,5H), 8,07 (s, ~ 0,5H), 7,75 (dd, J = 4,04, 8,59 Hz, 1H), 7,33- 7,44 (m, 1H), 7,28 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,76 (d, J = 12,8 H, ~ 0,5 H), 4,57 (d, J = 13,0 Hz, ~ 0,5 H), 4,08 (s, 3H), 3,86 - 4,01 (m, ~ 2,5H), 3,68-3,78 (m, ~ 0,5H), 3,27 - 3,38 (m, 2H), 3,24 (s, ~ 1,5H), 3,23 (s, ~ 1,5H), 3,10 a 3,21 (m, ~ 0,5H), 2,93- 3,02 (m, ~ 0,5 H), 2,90 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,56 - 2,67 (m, ~ 0,5H), 2,38-2,52 (m, ~ 1,5H), 2,21 - 2,36 (m, 1H), 2,02 (s, ~ 1,5H), 2,01 (s, ~ 1,5H), 1,92 - 2,01 (m, 1H), 1,14 - 1,58 (m, 7H); MS m/e 527,2 [M+H]+.
Ejemplo 6a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il) (1-(metilsulfonil)piperidin4-il)metanol
[0514]
Figure imgf000129_0001
[0515] Una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il) (piperidin-4-il)metanol (106 mg, 0,219 mmol, Ejemplo 171) en t Ea (0,0334 ml, 0,24 mmol) y Dc M (0,88 ml) se agitó a ~ 0°C en atmósfera de argón mientras c HsSO2CI (0,0178 ml, 0,229 mmol) se añadió gota a gota durante aproximadamente 1 minuto. La solución se agitó a ± 0°C mientras que el baño de hielo expiraba durante la noche. La reacción se concentró y se repartió con EtOAc/MeOH 9:1 (8 ml) y agua (8 ml), y la capa orgánica se lavó con agua (1 x 8 ml), NaH2PO4 acuoso 1 M (1 x 8 ml), y K2CO3 acuoso 2 M (1 x 3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. Las capas acuosas combinadas se hicieron básicas con K2CO3 acuoso 5 M y se extrajeron con 9:1 EtOAc/MeOH (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un compuesto del título adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,08 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (d, J = 2,53 Hz, 3H), 3,71 - 3,79 (m, 1H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,90 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,73­ 2,82 (m, 4H), 2,54 - 2,63 (m, 1H), 2,29 - 2,42 (m, 2H), 1,91 - 2,04 (m, 1H), 1,19 - 1,60 (m, 7H); MS m/e 563,3 [M+H]+.
[0516] El Ejemplo 6a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, EtOH al 50% en heptano) para dar 2 enantiómeros. Ejemplo 6b: (primer enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,09 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,89 - 3,99 (m, 3H), 3,75 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 3,29 - 3,39 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,90 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,72 - 2,82 (m, 4H), 2,58 (td, J = 3,03, 11,87 Hz, 1H), 2,28-2,43 (m, 2H), 1,92 - 2,04 (m, 1H), 1,20 - 1,60 (m, 7H); MS m/e 563,3 [M+H]+; y Ejemplo 6c: (segundo enantiómero para eluir fuera de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,09 (s, 1H), 7,75 (d, J = 9,09 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,94 (d, J = 11,12 Hz, 3H), 3,70 - 3,80 (m, 1H), 3,28-3,37 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,87 - 2,94 (m, 2H), 2,72 - 2,82 (m, 4H), 2,58 (td, J = 3,03, 11,87 Hz, 1H), 2,28-2,42 (m, 2H), 1,91 - 2,05 (m, 1H), 1,17 - 1,59 (m, 7H); MS m/e 563,3 [M+H]+.
Ejemplo 7a: 1-(4-((4-cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran4-il)quinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1-ilo)etanona
[0517]
Figure imgf000130_0001
El compuesto del título se preparó como se describe para el Ejemplo 4a usando 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolina (Intermedio 6: paso d) en lugar de 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolina (Intermedio 4: paso c), excepto que se utilizó 1,0 equivalente de cada reactivo. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,29 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,69 - 7,77 (m, 1H), 7,58-7,68 (m, 1H), 7,52 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 7,29 -7,38 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 4,62 - 4,76 (m, 1H), 4,01 - 4,15 (m, 5H), 3,69 - 3,85 (m, 2H), 3,57 (t, J = 11,12 Hz, 2H), 3,01 - 3,17 (m, 1H), 2,70 - 2,83 (m, 1H), 2,49 - 2,66 (m, 3H), 2,06 (s, ~ 1,5H), 2,05 (s, ~ 1,5H), 1,61 - 1,76 (m, 1H), 1,43- 1,52 (m, 3H), 1,28-1,43 (m, 2H); MS m/e 509,1 [M+H]+. El Ejemplo 7a se purificó por HPLC quiral (Chiralpak AS, CH3CN al 95%, EtOH al 5%) para dar 2 enantiómeros. Ejemplo 7b: (primer enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,30 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,69 - 7,76 (m, 1H), 7,58-7,69 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 4,68 (t, J = 14,40 Hz, 1H), 4,03- 4,14 (m, 5H), 3,69 - 3,89 (m, 2H), 3,57 (t, J = 11,12 Hz, 2H), 3,01 - 3,16 (m, 1H), 2,70 - 2,82 (m, 1H), 2,50 - 2,65 (m, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,61 - 1,76 (m, 1H), 1,46 (d, J = 11,62 Hz, 3H), 1,30 - 1,42 (m, 2H); MS m/e 509,2 [M+H]+; y Ejemplo 7c: (segundo enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,29 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,70 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,67 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 7,30 - 7,36 (m, 2H), 7,18-7,25 (m, 1H), 4,69 (t, J = 14,40 Hz, 1H), 4,05 - 4,12 (m, 5H), 3,65 - 3,88 (m, 2H), 3,57 (t, J = 11,12 Hz, 2H), 3,03- 3,15 (m, 1H), 2,76 (t, J = 11,87 Hz, 1H), 2,52 - 2,64 (m, 3H), 2,05 (s, ~ 1,5H), 2,05 (s, ~ 1,5H), 1,64 - 1,73 (m, 1H), 1,53- 1,64 (m, 3H), 1,23- 1,50 (m, 2H); MS m/e 509,2 [M+H]+.
Ejemplo 8: Etilo 6-(hidroxi(piridin-3-il)metil)-2,4-bis(trifluorometil)quinolina-3-carboxilato^TFA
[0518]
Figure imgf000130_0002
[0519] Una suspensión amarilla opaca de 6-bromo-2,4-bis(trifluorometil)quinolina-3-carboxilato de etilo (0,318 g, 0,764 mmol, Intermedio 2: paso c) y di(piridin-3-il)metanona (0,155 g, 0,841 mmol) en THF (6 ml) a -70°C (temperatura interna) se agitó bajo argón mientras se añadía gota a gota n-BuLi (0,577 ml, 1,59 M en hexano, 0,917 mmol). La reacción se agitó a -70°C durante 30 minutos, y luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a 0°C durante 11 minutos. La solución homogénea de color marrón oscuro se apagó luego con 1 M HCl (ac) (1 ml) y se repartió con NaHCO3 acuoso 1 M (3 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 4 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 100% de EtOAc en heptano) y se purificó adicionalmente mediante HPLC C18 (20 - 100% CH3CN en agua con 0,1% de TFA en todo) para proporcionar, después de la liofilización, el compuesto del título en forma de una goma de color amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, cd3od) ó ppm 8,83 (d, J = 2,02 Hz, 2H), 8,76 (dd, J = 1,01, 5,22 Hz, 2H), 8,40 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,34-8,37 (m, 1H), 8,27-8,31 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 5,56, 8,08 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,41 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,33 Hz, 3H); MS m/e 522,2 [M+H]+.
Ejemplo 9:1-(4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) (3-(piperidina-1-carbonil)-2,4-bis(trifluorometil)quinolin-6-il)metilo)piperidin-1-il)etanona
[0520]
Figure imgf000130_0003
[0521] Una mezcla ~ 1:1 de (6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) (piperidin-4-il)metil)-2,4-bis(trifluorometil)quinolina 3-il)(piperidin-1-il)metanona y (2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-(piperidina-1-carbonil)-2,4-bis(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-6-il) (piperidin-4-il)metanona (94,1 mg en total, 0,165 mmol en total, Ejemplo 165) en DCM (1 ml) y TEA (0,0299 ml, 0,215 mmol) se trató con anhídrido acético gota a gota a temperatura ambiente, y se agitó durante 45 minutos. A continuación, la reacción se concentró, se repartió con EtOAc (3 ml) y NaHCO3 acuoso 1 M (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (1 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar un ~ mezcla 1:Esta mezcla se disolvió en MeOH (2,8 ml) y se trató con NaBH4 (19,6 mg, 0,519 mmol) con agitación durante 7 minutos a temperatura ambiente para reducir el producto derivado (2-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-(piperidina-1-carbonil)-2,4-bis(trifluorometil)-1,2-dihidroquinolin-6-il) (piperidin-4-il)metanona para permitir un aislamiento más fácil del compuesto del título puro mediante cromatografía. La reacción se detuvo con HOAc (0,2 ml) seguido de NaHCO3 acuoso 1 M (3 ml) y se extrajo con CHCb (3 x 3 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía flash (0 - 10% de MeOH en DCM) y se purificó adicionalmente con HPLC C18 (20% de CH3CN a 100% de CH3CN, con 0,1% de TFA) para proporcionar, después de la liofilización, la sal de TFA del título compuesto. Este se repartió entre DCM (3 x 2 ml) y K2CO3 acuoso 2 M, y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (4 diastereoisómeros con atropisomerismo) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 8,40-8,51 (m, "0,82H"), 8,28-8,18 (m, "1,18H"), 7,79-7,84 (m, "0,15H"), 7,62-7,73 (m, "0,59H"), 7,54-7,59 (m, "0,26H"), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,51-4,71 (m, 1H), 3,81-3,97 (m, "1,44H"), 3,65-3,76 (m, "1,66H"), 3,35 (s, "0,70H"), 3,29 (s, "1,10H"), 3,27 (s, "0,49H"), 3,26 (s, "0,71H"), 3,12-3,23 (m, "2,42H"), 2,90-3,03 (m, "0,58H"), 2,58-2,68 (m, "0,63H"), 2,37-2,57 (m, "2,14H"), 2,28-2,37 (m, "0,63H"), 2,16-2,27 (m, "0,61H"), 2,03 (s, "0,71H"), 2,01 (s, "0,52H"), 1,96 (s, "0,74H"), 1,96 (s, "1,03H"), 1,70 (br. S, 4H), 1,08-1,48 (m, 4H); MS m/e 612,3 [M+H]+.
Ejemplo 10: (2,4-Dimetiltiazol-5-il) (3-metoxi-2-fenilquinolin-6-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0522]
Figure imgf000131_0001
[0523] Una solución amarilla de 6-Bromo-3-metoxi-2-fenilquinolina (61 mg, 0,194 mmol, Intermedio 8) en THF (2,2 mL) se agitó bajo argón ~ -70°C mientras que n-BuLi (1,60 M) en hexano, se añadieron gota a gota 0,121 ml, 0,194 mmol) durante 30 segundos. La solución oscura resultante se agitó en el baño frío durante otros 1,5 minutos y luego se trató con una solución de (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5). -il)metanona (43,8 mg, 0,197 mmol, Intermedio 12: paso b) en THF (0,8 mL) durante 1 minuto. Después de 3 minutos adicionales, la reacción se retiró del baño frío y se agitó en condiciones ambientales durante 1 minuto, y luego se transfirió a un baño de hielo y se agitó a 0°C durante 45 minutos. La reacción homogénea de color amarillo se apagó luego con NH4Cl acuoso 5 M (0,060 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por FCC (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,16 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 1,66, 7,96 Hz, 2H), 7,54 - 7,61 (m, 2H), 7,46 - 7,54 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,29 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS m/e 458,1 [M+H]+.
Ejemplo 11a: 1-(4-((4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1-il)etanona
[0524]
Figure imgf000131_0002
[0525] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (1,6 M, 2,0 ml, 3,2 mmol) a una solución en agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina (1,0 g, 3,5 mmol, Intermedio 9: paso b) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78°C. Después de 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona (814 mg, 3,5 mmol, Intermedio 7) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 90 minutos, se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla bifásica se agitó a 23°C durante 5 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se separaron las capas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con 100% de hexanos inicialmente, clasificando a 100% de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,27 - 8,21 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 4,74 - 4,63 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,87 - 3,76 (m, 1H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,79 -2,70 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,29 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,72 - 1,57 (m, 1H), 1,56 - 1,28 (m, 3H),; m S (ESI): masa calc. para C25H27ClN2O3, 438,2; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+. La 1-(4-((4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1-il)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de CO2, 40% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 11b: 1H RMN (400 MHz, CDCb, * denota picos rotamericanos) ó ppm 8,26 - 8,22 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,82 (t, J = 14,1 Hz, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 1H), 2,82 - 2,67 (m, 1H), 2,64 - 2,52 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 2,05 * (s, 3H), 2,04 * (s, 3H), 1,71 - 1,30 (m, 4H); MS (ESI): masa calc. para C25H27ClN2O3, 438,2; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 11C: 1H RMN (400 MHz, CDCb, * denota picos rotamericanos) ó 8,26 - 8,22 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 6,1 Hz, 1H), 7,66 -7,59 (m, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 4,75 - 4,62 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,89 - 3,77 (m, 1H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,81 - 2,69 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,05 * (s, 3H), 2,04 * (s, 3H), 1,72 - 1,29 (m, 4H); MS (ESI): masa calc. para C25H27ClN2O3, 438,2; m/z encontrado, 439,0 [M+H]+.
Ejemplo 12a: (4-Cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0526]
Figure imgf000132_0001
[0527] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 0,28 ml, 0,70 mmol) a una solución en agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina (200 mg, 0,70 mmol), Intermedio 9: paso b) en tetrahidrofurano (6 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (166 mg, 0,768 mmol, Intermedio 11: paso b) en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió gota a gota. Después de 3 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar a 23°C. Después de 20 minutos, se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (50 ml). La mezcla bifásica se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y la mezcla se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, clasificando al 5% de metanol-diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 3H)), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C22H22ClNsO2, 423,1; m/z encontrado, 423,9 [M+H]+. Se purificó (4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metanol por SFC quiral (Chiralpak Ad-H, 5 mm, 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de metanol que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 12b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8.04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (br s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C22H22ClNsO2, 423,1; m/z encontrado, 424,4 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 12c: 1H Rm N (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,37 (br s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C22H22ClNsO2, 423,1; m/z encontrado, 424.4 [M+H]+.
Ejemplo 13a: (4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il) (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0528]
Figure imgf000132_0002
[0529] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 0,47 ml, 1,2 mmol) a una solución en agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina (300 mg, 1,0 mmol), Intermedio 9: paso b) en tetrahidrofurano (8 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (233 mg, 1,05 mmol, Intermedio 12: paso b) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió gota a gota. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 60 minutos, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se dejó calentar a 23°C. La mezcla se repartió entre una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y la mezcla se concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con acetato de etilo al 40% -hexanos inicialmente, calificando a acetato de etilo al 90% -hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,86 - 7,81 (m, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,50 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C20H20ClN5Ü2S, 429,1; m/z encontrado, 430,1 [M+H]+.
[0530] (4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il) (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) el metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 75% de CO2, 25% de mezcla que contiene metanolisopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 13b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C20H20ÓN5O2S, 429,1; m/z encontrado, 430,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 13c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C20H20ClN5O2S, 429,1; m/z encontrado, 430,0 [M+H]+.
Ejemplo 14a: (4-cloro-3-(ciclopropilmetil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0531]
Figure imgf000133_0001
[0532] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,32 ml, 0,80 mmol) mediante una jeringa a una solución en agitación de 4-cloro-3-(ciclopropilmetil)-6-yodo-2-metoxiquinolina (300 mg, 0,80 mmol, Intermedio 13: paso c) en THF seco (6 ml) a -78°C. Después de 1 minuto, una solución de (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (174 mg, 0,803 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF seco (2 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 2 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar. Después de 2 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 10 minutos, se añadió agua (5 ml). La mezcla bifásica se repartió entre una solución acuosa de cloruro de sodio semisaturada (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con diclorometano inicialmente, clasificando al 5% de metanol-diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 6,98-6,92 (m, 3H)), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 2,86 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,15 - 1,07 (m, 1H), 0,46 - 0,39 (m, 2H), 0,37 -0,32 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C25H26ClN5O2, 463,2; m/z encontrado, 464,1 [M+H]+. (4-cloro-3-(ciclopropilmetil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak Ad-H, 5 mm, 250 x 20 mm, fase móvil: 80% CO2, mezcla al 20% que contiene metanol-isopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 14b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,99 - 6,93 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,17 - 1,06 (m, 1H), 0,47 - 0,40 (m, 2H), 0,38-0,31 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C25H26ClNaO2, 463,2; m/z encontrado, 464,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 14c: 1H RMN (500 MHz, CDCta) ó ppm 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 2,87 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,17 - 1,06 (m, 1H), 0,47 -0,41 (m, 2H), 0,37 - 0,31 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C25H26ClNaO2, 463,2; m/z encontrado, 464,1 [M+H]+.
Ejemplo 15a: 1-(4-((4-cloro-3-(ciclopropilmetil)-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1-il)etanona
[0533]
Figure imgf000134_0001
[0534] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,21 ml, 0,54 mmol) con una jeringa a una solución en agitación de 4-cloro-3-(ciclopropilmetil)-6-yodo-2-metoxiquinolina (200 mg, 0,54 mmol, Intermedio 13: paso c) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a -78°C. Después de 1 minuto, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona (124 mg, 0,54 mmol, Intermedio 7) en tetrahidrofurano seco (1 ml). Después de 2 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar. Después de 2 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 10 minutos, se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (50 ml). La mezcla bifásica se vertió en una solución acuosa de cloruro de sodio semisaturada (25 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron mediante evaporación rotatoria para proporcionar un polvo de flujo libre. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, calificando a 90% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C2sH31ClN2O3, 478,2; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+.
[0535] 1-(4-((4-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1-il)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak Ad-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 65% de CO2, 35% de mezcla que contiene metanolisopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 15b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,29 - 8,24 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 4,77 - 4,64 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,90 -3,76 (m, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,83- 2,71 (m, 1H), 2,66 - 2,51 (m, 1H), 2,21 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,74 - 1,23 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 1H), 0,48-0,28 (m, 4H); MS (ESI): masa calc. para C28H31ClN2Oa, 478,2; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 15c: 1H Rm N (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,26 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 1H), 7,78-7,72 (m, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,25 -7,19 (m, 1H), 4,76 - 4,64 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,89 - 3,76 (m, 1H), 3,15 - 3,02 (m, 1H), 2,86 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,74 - 1,29 (m, 4H), 1,17 - 1,05 (m, 1H), 0,45 - 0,29 (m, 4H); MS (ESI): masa calc. para C2sH31ClN2O3, 478,2; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 16: 1-((4-Cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina-3)-il)metil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
[0536]
Figure imgf000134_0002
[0537] Se añadió gota a gota una solución de metilo litio en éter (1,6 M, 0,300 ml, 0,480 mmol) a una solución de agitación enfriada con acetona y hielo seco de 1-((6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-il)metil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol (200 mg, 0,441 mmol, Intermedio 16) en tetrahidrofurano seco (4 ml). Después de 1 minuto, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 0,180 ml, 0,450 mmol). Después de 1 minuto, una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (148 mg, 0,580 mmol, Intermedio 14: paso b) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió gota a gota mediante una jeringa. Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron secuencialmente agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, calificando a 10% de metanol-diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,93- 1,82 (m, 2H), 1,65 (d, J = 13,3 Hz, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H26CIF6N5O3, 629,2; m/z encontrado, 630,0 [M+H]+.
Ejemplo 17a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0538]
Figure imgf000135_0001
[0539] Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butillitio en hexanos (0,260 ml, 0,650 mmol) a una solución enfriada con acetona y hielo seco de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (120 mg, 0,686 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml). Después de 30 segundos, una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)quinolin-6-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (157 mg, 0,325 mmol, Intermedio 17: paso b) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 2 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 45 minutos, se añadieron secuencialmente agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía flash. La elución con diclorometano inicialmente, clasificando al 10% de metanol-diclorometano proporcionó el compuesto del título impuro. La purificación adicional por RP-HPLC eluyendo con acetonitrilo al 5% en agua que contenía TFA al 0,2% y la división de las fracciones combinadas entre una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio con diclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,88-3,80 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,99 - 2,87 (m, 2H), 2,65 (s, 8H), 2,24 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C26H30C F3N8O2, 578,2; m/z encontrado, 579,1 [M+H]+. (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak Ad-H, 5 mm, 250 mm x 30 mm, fase móvil: 85% de CO2, 15% de isopropanol que contiene 0,2% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 17b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,70 - 2,62 (m, 8H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C26H30C F3N8O2, 578,2; m/z encontrado, 579,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 17c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,16 - 4,06 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 8H), 2,35 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C26H30C F3N8O2, 578,2; m/z encontrado, 579,1 [M+H]+.
Ejemplo 18: (4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0540]
Figure imgf000135_0002
[0541] Una solución de n-butil-litio en hexanos (1,6 M, 0,65 ml, 1,0 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-metilquinolina (0,3 g, 1,0 mmol, Intermedio 9: paso b) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78°C. Después de 3 minutos, una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (294 mg, 1,15 mmol, Intermedio 10: el paso c) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió gota a gota. Después de 10 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 20 minutos, se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (25 ml) secuencialmente. La mezcla bifásica se repartió entre una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, al graduar con metanol al 5% diclorometano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,36 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,70 (br s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,43 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C22H18C F3N4O2, 462,1; m/z encontrado, 463,0 [M+H]+.
Ejemplo 19: (3-clorofenil) [2,4-dicloro-3-(1-metiletil)quinolin-6-il]piridin-3-ilmetanoMFA
[0542]
Figure imgf000136_0001
[0543] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropilquinolina (640 mg, 2,01 mmol, Intermedio 67: paso a) y (3-clorofenil) (piridin-3-il)metanona (481 mg, 2,21 mmol) en THF (20 mL) a -78°C se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,63 mL, 2,61 mmol). La solución resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-80%/heptano) seguido de HPLC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 1,50 (d, J = 7,6 Hz, 6H), 3,93- 4,16 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23- 7,30 (m, 1H), 7,30 -7,40 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,11 (s, 1H). MS (ESI): masa calc. para C24H19ClaN2O, 456,1; m/z encontrado, 456,8 [M+H]+.
Ejemplo 20: [4-Cloro-3-(1-metiletil)-2-pirim idin-5-ilquinolin-6-il](3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol
[0544]
Figure imgf000136_0002
[0545] Una mezcla de (3-clorofenil)[2,4-dicloro-3-(1 -metiletil)quinolin-6-il]piridin-3-ilmetanol (80 mg, 0,15 mmol, Ejemplo 19), pirimidin-5 El ácido ilborónico (23 mg, 0,18 mmol), PdCh(dppf) (11 mg, 0,015 mmol) y K2CO3 (43 mg, 0,31 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se calentaron a 70°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (MeOH al 0-6%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,40 (dt, J = 14,3, 7,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28-7,39 (m, 4H), 7,64 - 7,74 (m, 2H), 8,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57 (br. s., 2H), 8,87 (s, 2H), 9,32 (s, 1H). MS (ESI): masa calc. para C2sH22Cl2N4O, 500,1; m/z encontrado, 500,9 [M+H]+.
Ejemplo 21: (3-Clorofenil) (2,4-dicloro-3-metilquinolin-6-il)piridin-3-ilmetanoMFA
[0546]
Figure imgf000137_0001
[0547] El compuesto del título se preparó usando 6-bromo-2,4-d¡cloro-3-metilqu¡nol¡na (Intermedio 9: paso a) en lugar de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isoprop¡lqu¡nol¡na usando el procedimiento descrito para Ejemplo 19, 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 2,65 (s, 3H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (br. s., 1H), 7,29 - 7,38 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 9,09 (br. s., 1H). MS (ESI): masa calc. para C22H15CbN2O, 428,0; m/z encontrado, 428,9 [M+H]+.
Ejemplo 22: (4-cloro-3-metil-2-pirim idin-5-ilquinolin-6-il) (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol
[0548]
Figure imgf000137_0002
[0549] Una mezcla de (3-clorofen¡l) (2,4-d¡cloro-3-met¡lqu¡nol¡n-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lmetanol (80 mg, 0,16 mmol, Ejemplo 21), pirimidin-5-ácido ilborónico (24 mg, 0,19 mmol), PdCb(dppf) (12 mg, 0,016 mmol) y K2CO3 (44 mg, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se calentaron a 70°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (MeOH al 0-6%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 2,58 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28-7,40 (m, 4H), 7,64 - 7,75 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,59 (br. s., 2H), 8,99 (s, 2H), 9,32 (s, 1H)). MS (ESI): masa calc. para C26H1sChN4O, 472,1; m/z encontrado, 472,8 [M+H]+.
Ejemplo 23: [4-Cloro-3-(1-metiletil)-2-tiofen-3-ilquinolin-6-il] (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol
[0550]
Figure imgf000137_0003
[0551] El compuesto del título se preparó utilizando tiofen-3-ilborónico en lugar de pirimidin-5-ácido ilborónico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 20, 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 1,45 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 3,64 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,31 - 7,40 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 5,1, 3,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,77 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H). MS (ESI): masa calc. para C2sH22ChN2OS, 504,1; m/z encontrado, 504,9 [M+H]+.
Ejemplo 24: [4-cloro-3-metil-2-(1-metil-1H-indazol-5-il)quinolin-6-il] (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol
[0552]
Figure imgf000138_0001
[0553] El compuesto del título se preparó usando (1-metil-1H-¡ndazol-5-¡l)ácido borónico en lugar de pirimidin-5-ácido ilborónico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, 1H RMN (400 MHz, CDCb) ppm 2,54 (s, 3H), 3,56 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,34 (m, 3H), 7,39 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,04 - 8,10 (m, 2H), 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,59 (br. s., 1H). MS (ESI): masa calc. para C30H22O 2N4O, 524,1; m/z encontrado, 524,8 [M+H]+.
Ejemplo 25: [4-cloro-3-metil-2-(1-metil-1H-indazol-6-il)quinolin-6-il] (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol
[0554]
Figure imgf000138_0002
[0555] El compuesto del título se preparó usando (1-met¡l-1H-¡ndazol-6-¡l)ác¡do borónico en lugar de ácido pirimidin-5-ilborónico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 22, 1H Rm N (400 MHz, CDCb) ppm 2,53 (s, 3h ), 3,55 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 7,20 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,36 (m, 4H), 7,39 (s, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 9,1 Hz, 2H). MS (ESI): masa calc. para C30H22CbN4O, 524,1; m/z encontrado, 524,8 [M+H]+.
Ejemplo 26: (3-terc-butil-2,4-dicloroquinolin-6-il) (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol^TFA
[0556]
Figure imgf000138_0003
[0557] A una solución de 6-bromo-3-(terc-but¡l)-2,4-d¡cloroqu¡nol¡na (666 mg, 2 mmol, Intermedio 18: paso b) y (3-clorofenil) (piridin-3-ilo) metanona (479 mg, 2,2 mmol) en t Hf (20 ml) a -78°C se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,63 ml, 2,6 mmol). La solución resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado, las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-80%/heptano) seguido de HPLC para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 1,78 (s, 9H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 - 7,41 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H). MS (ESI): masa calc. para C25H21C3N2O, 470,1; m/z encontrado, 471,8 [M+H]+.
Ejemplo 27: {3-terc-butil-4-cloro-2-[(E)-2-feniletenil] quinolin-6-il} (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanolnol^TFA
[0558]
Figure imgf000139_0001
[0559] Una mezcla de (3-terc-butil-2,4-dicloroquinolin-6-il) (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol (80 mg, 0,14 mmol, Ejemplo 26), ácido (E)-estirilborónico (25 mg, 0,17 mmol), PdCb(dppf) (11 mg, 0,014 mmol) y K2CO3 (39 mg, 0,28 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se calentaron a 70°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-100%/heptano) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 1,69-1,81 (m, 9H), 7,4 a 7,16 (m, 2H), 7,27 - 7,37 (m, 3H), 7,39 - 7,44 (m, 2H), 7,49 (s, 2H), 7,53- 7,61 (m, 2H), 7,74 - 7,86 (m, 2H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,28-8,43 (m, 2H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz), 1H), 8,93 (s, 1H). MS (ESI): masa calc. para C33H28CbN2O, 538,2; m/z encontrado, 539,2 [M+H]+.
Ejemplo 28: (3-ferc-butil-2,4-difuran-2-ilquinolin-6-il) (3-clorofenil)pirid in-3-ilmetanoMFA
[0560]
Figure imgf000139_0002
[0561] El compuesto del título se preparó usando furan-2-ácido ilborónico en lugar de ácido (E)-estirilborónico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 27, 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 1,4 hasta 1,21 (m, 9H), 6,40 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,48 (br. s., 1H), 6,55 - 6,69 (m, 1H), 6,85 - 7,01 (m, 2H), 7,07 (br. s., 1H), 7,29 (br. s., 3H), 7,49 (s, 1H), 7,55 - 7,77 (m, 3H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,80 (br. s., 2H). MS (ESI): masa calc. para C33H27ClN2Oa, 534,2; m/z encontrado, 535,2 [M+H]+.
Ejemplo 29: (3-clorofenil) (2,4-dicloro-3-ciclohexilquinolin-6-il)pirid in-3-ilmetanoMFA
[0562]
Figure imgf000139_0003
[0563] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-ciclohexilquinolina (710 mg, 1,98 mmol, Intermedio 19: paso b) y (3-clorofenil) (piridin-3-il)metanona (474 mg, 2,18 mmol) en THF (31 mL) a -78°C se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,61 mL, 2,57 mmol). La solución resultante se agitó a -78°C durante 10 minutos, luego se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado, las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc al 0-80%/heptano) seguido de HPLc de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 1,28-1,52 (m, 3H), 1,58-1,83 (m, 3H), 1,93 (s, 1H), 1,90 (s, 1H), 2,26 - 2,53 (m, 2H), 3,67 (br. s., 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 - 7,42 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,1, 5,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,12 - 8,25 (m, 2H), 8,80 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H). MS (ESI): masa calc. para C27H23O 3N2O, 496,1; m/z encontrado, 496,8 [M+H]+.
Ejemplo 30: (4-cloro-3-ciclohexil-2-pirim idin-5-ilquinolin-6-il) (3-clorofenil)piridin-3-ilmetanol
[0564]
Figure imgf000140_0001
[0565] Una mezcla de (3-clorofenil) (2,4-dicloro-3-ciclohexilquinolin-6-il)piridin-3-ilmetanol (85 mg, 0,14 mmol, Ejemplo 29), pirimidin-5-ilborónico (20 mg, 0,16 mmol), PdCh(dppf) (10 mg, 0,014 mmol) y K2CO3 (38 mg, 0,27 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se calentaron a 70°C para 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (MeOH al 0-10%/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 1,08-1,31 (m, 3H), 1,68 (br. s., 2H), 1,66 (br. s., 1H), 1,82 (br. s., 1H), 1,79 (br. s., 1H), 2,32 (br. s., 2H), 2,98 (br. s., 1H), 7,19 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,28-7,35 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,62 - 7,74 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 - 8,63 (m, 2H), 8,86 (s, 2H), 9,28-9,38 (m, 1H). MS (e S i): masa calc. para C31H26ChN4O, 540,1; m/z encontrado, 540,9 [M+H]+.
Ejemplo 31: [2-azetidin-1-il-3-(benciloxi)4-cloroquinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorometil)pirid in-3-il]metanol^TFA
[0566]
Figure imgf000140_0002
[0567] A un tubo sellado se le añadió (3-(benciloxi)-2,4-dicloroquinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (200 mg, 0,36 mmol, Ejemplo 167), azetidina (20,4 mg, 0,36 mmol) y dimetilformamida (1 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 60°C durante 2 horas. Luego se añadió una gota de azetidina y el recipiente se selló y se agitó a 60°C durante 2 horas. Se añadió azetidina adicional (una gota) y la mezcla se agitó durante otras 2 horas a 60°C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua cinco veces. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, cd3od) 6 ppm 9,02 (s, 1H), 8,80 - 8,77 (m, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,11 - 8,07 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,56 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 3,69 (s, 3H), 2,55 - 2,46 (m, 2H). MS (ESl): masa calc. para C30H25C F3N5O2, 579,2; m/z encontrado, 580,2 [M+H]+.
Ejemplo 32: {3-[2-(1-Acetilpiperidin-4-il)etilo]-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il} (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0568]
Figure imgf000141_0001
[0569] A una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-(2-(piperidin-4-il)etilo)quinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (50 mg, 0,089 mmol, Ejemplo 174) en DCM (1,7 mL) se añadió Et3N (14 pl, 0,098 mmol) en y la solución se enfrió a 0°C. Luego, se añadió gota a gota anhídrido acético (9 ml, 0,094 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La solución se diluyó con DCM y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado. Los extractos orgánicos se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a sequedad, y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,1%). Las fracciones ácidas se neutralizaron diluyendo con EtOAc y lavando con NaHCO3 acuoso saturado. Los extractos orgánicos se concentraron a sequedad, se disolvieron en acetonitrilo/agua 1/1 y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) ó ppm 8,78-8,75 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,04 - 2,97 (m, 1H), 2,92 - 2,86 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 2H), 1,58-1,51 (m, 1H), 1,50 -1,44 (m, 2H), 1,27 - 0,92 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C30H31C F3N5O3, 601,2; m/z encontrado, 602,2 [M+H]+.
Ejemplo 33: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)quinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorom etil)p irid in-3-il]m etanoM FA
[0570]
Figure imgf000141_0002
[0571] Una mezcla de 4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-trifluorometanosulfonato de ilo (40 mg, 0,067 mmol, Intermedio 39), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6 La tetrahidropiridina (23 mg, 0,1 mmol), PdCb(dppf) (5 mg, 0,007 mmol) y K2CO3 (9 mg, 0,067 mmol) se rociaron con nitrógeno tres veces. A esta mezcla se le añadió 1,4-dioxano (1,1 ml) y agua (0,17 ml) y la suspensión se purgó con nitrógeno. La solución resultante se calentó a 85°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en DMSO, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, cd3od) ó ppm 8,96 (s, 1H), 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 1H), 7,05 - 7,01 (m, 1H), 5,84 - 5,78 (m, 1H), 4,19 - 4,09 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,96 - 3,79 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 4H), 3,55 - 3,40 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 1H), 2,64 - 2,51 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C27H25C F3N5O2, 543,2; m/z encontrado, 544,2 [M+H]+.
Ejemplo 34a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0572]
Figure imgf000141_0003
[0573] Una mezcla de 6-(bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-ol (150 mg, 0,35 mmol, Intermedio 33), se sonicó alcohol tetrahidrofurfurílico (103 ml, 1,05 mmol) y PPh3 (276 mg, 1,05 mmol) en THF (0,7 ml) para mezclar los reactivos. Mientras se sometía a sonicación, se añadió gota a gota DIAD (218 ml, 1,05 mmol) y la mezcla se trató con ultrasonidos durante 15 minutos. La reacción se concentró a sequedad y se purificó por FCC (1-10% de MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 4H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 1H), 3,42 - 3,39 (m, 6H), 2,31 (s, 6H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+. [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidrofuran-2-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2, 25% de EtOH (0,3% de /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 34b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 -7,35 (m, 1H), 6,29 - 6,25 (m, 2H), 4,35 - 4,31 (m, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,12 - 4,09 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,44 (d, J = 1,9 Hz, 6H), 3,43- 3,40 (m, 1H), 2,36 (s, 6H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,03- 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,91 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 34c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,13- 8,10 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 6,27 - 6,23 (m, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 4,22 - 4,19 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,12 -4,09 (m, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,43 (d, J = 2,2 Hz, 6H), 2,35 (s, 6H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 2,03- 1,98 (m, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+.
Ejemplo 35: (4-cloro-2,3-dimetoxiquinolin-6-il) [bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0574]
Figure imgf000142_0001
[0575] Una mezcla de 6-(bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-ol (175 mg, 0,41 mmol, Intermedio 33), se sonicó 2,2-difluorociclopropilmetanol (57 pl, 0,67 mmol) y PPh3 (161 mg, 0,61 mmol) en THF (0,8 ml) para mezclar los reactivos. Mientras se sometía a sonicación, se añadió gota a gota DIAD (127 pl, 0,61 mmol) y la mezcla se trató con ultrasonidos durante 15 minutos. Se agregaron 2,2-difluorociclopropilmetanol adicionales (52 pl, 0,61 mmol), PPh3 (161 mg, 0,61 mmol) y DIAD (127 pl, 0,61 mmol) y la sonicación continuó durante 15 minutos. La HPLC indicó dos productos principales, el producto de ciclopropilo deseado y el producto derivado del metilo éter. La reacción se concentró a sequedad y se purificó por FCC (1-10% de MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,28 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,44 (s, 6H), 2,36 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H24ClNaO3, 441,2; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+.
Ejemplo 36a: {4-Cloro-2-metoxi-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]quinolin-6-il} (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0576]
Figure imgf000142_0002
[0577] Una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxi-quinolin-3-ol (200 mg, 0,47 mmol, Intermedio 31), 3-metil-3-oxetanometanol (71 pl, 0,7 mmol) y PPh3 (185 mg, 0,7 mmol) en THF (0,94 ml) se sonicó para mezclar los reactivos. Mientras se sometía a sonicación, se añadió gota a gota DIAD (146 pl, 0,7 mmol) y la mezcla se trató con ultrasonidos durante 15 minutos. La reacción se concentró a sequedad y se purificó por FCC (1-10% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite blanco turbio. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,74 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,53 - 1,52 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H28CIN5O4, 509,2; m/z encontrado, 510,5 [M+H]+. {4-Cloro-2-metoxi-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]quinolin-6-il} (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-met¡I-1H-1,2,3-triazoI-5-iI)metanoI se purificó por Sf C quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD 5 pM 250x30mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 36b: 1H RMN (400 MHz, cdaod) ó ppm 8,07 - 8,05 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,82 - 4,79 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,50 - 4,45 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3h ), 1,50 (s, 3H). MS (Es I): masa calc. para C26H28CIN5O4, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [m H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 36c: 1H RMN (400 MHz, cd3od) ó ppm 8,07 - 8,05 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,97 - 6,96 (m, 1H), 4,81 - 4,79 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,49 - 4,46 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,50 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H28CIN5O4, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+.
Ejemplo 37a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2-morfolin-4-iletoxi)quinolin-6-il] (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0578]
[0579] Una mezcla de 4 3-ol (200 mg, 0,47 mmol
Figure imgf000143_0002
THF (1,88 ml) se enfrió a 0°C. Luego se añadió gota a gota DIAD (146 ml, 0,7 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró a sequedad y se purificó por FCC (1-10% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó ppm 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,72 - 3,69 (m, 2H), 3,69 - 3,65 (m, 4H), 3,62 - 3,58 (m, 1H), 2,86 - 2,83 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,51 - 2,49 (m, 1H), 2,35 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C27H31CIN6O4, 538,2; m/z encontrado, 539,1 [M+H]+. ^-Cloro^-metoxi^-p-morfolin^-Netoxóquinolm^-N] (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAk AD-H 5 mM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 37c: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó ppm 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,27 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,71 - 3,67 (m, 4H), 3,24 (s, 1H), 2,87 - 2,83 (m, 2H), 2,61 - 2,56 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C27H31CIN6O4, 538,2; m/z encontrado, 539,1 [M+H]+.
Ejemplo 38a: [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol^TFA
[0580]
Figure imgf000143_0001
[0581] Se añadió a un tubo sellado [2,4-d¡cIoro-3-(1-met¡Ietox¡)qu¡noI¡n-6-¡I] p^-dimetilpiridin^-N) (1-metil-1H-1,2,3-tnazol-5-il)metanohTFA (182 mg, 0,31 mmol, Ejemplo 42), azetidina (107 ml, 1,55 mmol) y dimetilformamida (1,6 ml). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el recipiente se enfrió y los contenidos se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (25 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma de color canela. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 1H)), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 4,78-4,73 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,41 - 3,39 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,62 - 2,55 (m, 2H), 1,43- 1,40 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H29ClN6O2, 492,2; m/z encontrado, 493,0 [M+H]+. [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAk AD-H 5 mM 250x20mm, fase móvil: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) seguido por FCC (0,4% de NH4OH, 96% de DCM, 4% de MeOH) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 38b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23- 7,19 (m, 1H), 7,01 - 6,97 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 5H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H29ClN6O2, 492,2; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 38c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 6,95 - 6,91 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,32 -4,27 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,57 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,41 - 2,34 (m, 5H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H29ON6O2, 492,2; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+.
Ejemplo 39: [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorometil)pirid in 3-il]metanol
[0582]
Figure imgf000144_0001
[0583] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina (288 mg, 0,77 mmol, Intermedio 23: paso d) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (196 mg, 0,77 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (18,3 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 624 ml, 0,77 mmol) gota a gota. La solución amarilla oscura resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 624 ml, 0,77 mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (7 ml), agua (15 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,87 - 8,85 (m, 1H), 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,24 -8,22 (m, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,93- 7,90 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 6,73- 6,71 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 2H), 3,63 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C22H14ChF6N4O2, 550,0; m/z encontrado, 552,9 [M+H]+.
Ejemplo 40: [2,4-Dicloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol^TFA
[0584]
Figure imgf000144_0002
[0585] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolina (263 mg, 0,76 mmol, Intermedio 24: paso b) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (193 mg, 0,76 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (18 mL) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 616 mL, 0,76 mmol) gota a gota. La solución naranja resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 542 ml, 0,67 mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 2 horas, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4CI acuoso saturado (7 ml), agua (15 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma amarilla. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,80 - 8,77 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,19 - 8,17 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 1,43- 1,36 (m, 1H), 0,68-0,63 (m, 2H), 0,40 - 0,34 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C24H19Cl2F3N4O2, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+.
Ejemplo 41: [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-iljm etanoM FA
[0586]
Figure imgf000145_0001
[0587] Se añadió gota a gota n-BuLi (1,23 M en hexanos, 447 pl, 0,55 mmol) a una suspensión agitada de 1-metil-1,2,3-triazol (46 mg, 0,55 mmol) en THF (1 ml) a -40°C bajo nitrógeno. Después de agitarse durante 30 minutos a -40°C, la mezcla se trató gota a gota con una solución de (2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (104 mg, 0,27 mmol, Intermedio 25) en THF (1 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se detuvo entonces con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se vertió en un embudo de separación y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma de color marrón anaranjado. El material bruto se purificó por FCC (1-7,5% MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro.
1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,23 - 8,20 (m, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,80 - 4,73 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,44 - 1,41 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C21H22CbN6O2, 460,1; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+.
Ejemplo 42: [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)m etanoM FA
[0588]
Figure imgf000145_0002
[0589] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (150 mg, 0,45 mmol, Intermedio 20: paso c) y (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (97 mg, 0,45 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF (10,7 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 364 pl, 0,45 mmol) gota a gota. La solución rojo anaranjado resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. n-BuLi adicional (1,23 M en hexanos, 91 pl, 0,11 mmol) y (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (22 Se añadieron mg, 0,1 mmol, Intermedio 11: paso b) y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (4 ml), agua (25 ml) y EtOAc (35 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (35 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,10 - 8,08 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7.47 - 7,44 (m, 1H)), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,83- 4,77 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) 1.47 - 1,44 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C23H23CbN5O2, 471,1; m/z encontrado, 472,0 [M+H]+.
Ejemplo 43: [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-tri-azol-5-il)m etanoM FA
[0590]
Figure imgf000146_0001
[0591] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (250 mg, 0,75 mmol, Intermedio 20: paso c) y (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (166 mg, 0,75 mmol, Intermedio 12: paso b) en THF (17,8 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 607 pl, 0,75 mmol) gota a gota. La solución roja anaranjada resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. n-BuLi adicional (1,23 M en hexanos, 152 pl, 0,19 mmol) y (2,4-dimetiltiazol-5-il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (41,5 Se añadieron mg, 0,19 mmol, Intermedio 12: paso b) y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (7 ml), agua (25 ml) y EtOAc (35 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (35 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma amarilla. El material bruto se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente. 1H r Mn (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,25 (m, 1H), 4,83- 4,75 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para CnH21Cl2NsO2S, 477,1; m/z encontrado, 478,0 [M+H]+.
Ejemplo 44: (1-Acetilpiperidin4-il) [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] fenilm etanoM FA
[0592]
Figure imgf000146_0002
[0593] Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 364 pl, 0,45 mmol) gota a gota a una solución agitada de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (150 mg, 0,45 mmol, Intermedio 20: paso c) en THF (8 ml) a -40°C bajo nitrógeno. Después de agitarse durante 5 minutos a -40°C, la mezcla se trató gota a gota con una solución de 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona (104 mg, 0,45 mmol, Intermedio 7) en THF (3 ml). El matraz se enjuagó con THF (3 ml), que luego se añadió a la reacción. La solución marrón resultante se agitó a -40°C durante 15 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (5 ml), agua (20 ml) y EtOAc (25 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,36 - 8,31 (m, 1H), 7,93- 7,88 (m, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,25 - 7,22 (m, 1H), 4,79 - 4,73 (m, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,83 - 2,75 (m, 1H), 2,68 -2,56 (m, 1H), 2,09 - 2,06 (m, 3H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H2sCl2N2O3, 486,1; m/z encontrado, 487,0 [M+H]+.
Ejemplo 45: (4-clorofenil) [2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi) quinofin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0594]
Figure imgf000147_0001
[0595] A una suspensión de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina (250 mg, 0,67 mmol, Intermedio 23: paso d) y (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (147 mg, 0,67 mmol, Intermedio 22: paso b) en THF (16 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 542 pl, 0,67 mmol) gota a gota. La solución resultante de color marrón amarillento oscuro se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 542 pl, 0,67 mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (6 ml), agua (25 ml) y EtOAc (35 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (35 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para dar una espuma de color naranja claro. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,67 - 8,64 (m, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 2H), 6,77 - 6,74 (m, 1H), 4,58-4,50 (m, 2H), 3,67 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C22H15CL3F3N3O2, 515,0; m/z encontrado, 516,8 [M+H]+.
Ejemplo 46: (2,4-dicloro-3-etoxiquinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorometil)piridin-3-il]m etanoM FA
[0596]
Figure imgf000147_0002
[0597] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-etoxiquinolina (100 mg, 0,31 mmol, Intermedio 21: paso b) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (80 mg, 0,31 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (7,4 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 253 pl, 0,31 mmol)) gota a gota. La solución amarilla oscura resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 253 pl, 0,31 mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (1,5 ml), agua (10 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma amarilla. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente. 1H r Mn (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,90 - 8,87 (s, 1H), 8,59 - 8,55 (m, 1H), 8,23 - 8,20 (m, 1H), 8,06 - 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 - 7,93 (m, 1H), 7,73- 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 6,85 - 6,82 (s, 1H), 4,27 - 4,22 (m, 2H), 3,66 - 3,63 (s, 3H), 1,56 - 1,53 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C22H17CLF3N4O2, 496,1; m/z encontrado, 498,0 [M+H]+.
Ejemplo 47: (4-Clorofenil) (2,4-dicloro-3-etoxiquinolin-6-il) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanoMFA
[0598]
Figure imgf000147_0003
[0599] A una suspensión de 6-bromo-2,4-dicloro-3-etoxiquinolina (250 mg, 0,78 mmol, Intermedio 21: paso b) y (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (172 mg, 0,78 mmol, Intermedio 22: paso b) en THF (18,5 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 633 pl, 0,78 mmol) gota a gota. La solución amarilla oscura resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (9 ml), agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (100 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material bruto se purificó por FCC (5-100% de AcOEt/hexanos) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,57 - 8,53 (s, 1H), 8,12 - 8,10 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,61 - 7,58 (m, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,30 - 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,70 - 6,68 (s, 1H), 4,28-4,22 (m, 2H), 3,66 - 3,64 (s, 3H), 1,57 - 1,53 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C22H183N3O2, 461,0; m/z encontrado, 462,0 [M+H]+.
Ejemplo 48: [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il) [6-(trifluorometil)piridin-en-3-il]metanol^TFA
[0600]
Figure imgf000148_0001
[0601] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (300 mg, 0,9 mmol, Intermedio 20: paso c) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (229 mg, 0,9 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (21 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 728 pl, 0,9 mmol) gota a gota. La solución naranja resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 728 pl, 0,9 mmol) y la mezcla se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (7 ml), agua (25 ml) y EtOAc (35 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (35 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma amarilla. El material bruto se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,91 - 8,87 (m, 1H), 8,58-8,53 (m, 1H), 8,23 - 8,19 (m, 1H), 8,06 - 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,98-7,93 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 6,84 - 6,81 (s, 1H), 4,82 - 4,75 (m, 1H), 3,67 - 3,63 (s, 3H), 1,46 - 1,43 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C23H19Cl2F3N4O2, 510,1; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+.
Ejemplo 49a: (4-clorofenil) [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol^TFA
[0602]
Figure imgf000148_0002
[0603] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (75 mg, 0,22 mmol, Intermedio 20: paso c) y (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (49,4 mg, 0,22 mmol, Intermedio 22: paso b) en THF (5,3 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 182 ml, 0,22 mmol) gota a gota. La solución amarilla oscura resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 182 ml, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó a 40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (1 ml), agua (10 ml) y EtOAc (15 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLc de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,49 - 8,43 (m, 1H), 8,13- 8,10 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63- 7,59 (m, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 2H), 7,33- 7,29 (m, 2H), 6,62 - 6,58 (s, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 3,64 - 3,60 (s, 3H), 1,46 - 1,43 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C23H20CbN3O2, 475,1; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+. (4-Clorofenil) [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC aquiral (fase estacionaria: Columna CHiRAl PAK OD-H, Fase móvil: 90% de CO2, 10% de MeOH 0,2% de /PrNH2) seguida de SFC quiral (Fase estacionaria: Columna de CHIRALPAK OJ-H, Fase móvil: 87% de CO2, 13% de /PrOH 0,2% de /PrNH2) Para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 49b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 6,51 - 6,47 (m, 1H), 4,79 - 4,74 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,01 - 2,97 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C23H20CbN3O2, 475,1; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 49c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,17 - 8,15 (m, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63- 7,59 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 4H), 6,53- 6,47 (m, 1H), 4,80 - 4,74 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,05 - 3,01 (m, 1H), 1,44 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C23H20CbN3O2, 475,1; m/z encontrado, 477,0 [M+H]+.
Ejemplo 50a: 1-({4-Cloro-6-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-2-metoxiquinolin-3-il}oxi)-2-metilpropan-2-ol
[0604]
Figure imgf000149_0001
[0605] Paso A. (3-(2-(benciloxi)-2-metilpropoxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) (1-metilo)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol. Una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ol (335 mg, 0,79 mmol, Intermedio 31), 2-benciloxi-2-metilpropan-1-ol (214 ml, 1,18 mmol) y PPh3 (310 mg, 1,18 mmol) en THF (1,57 ml) fue sonicado para mezclar los reactivos. Mientras se sometía a sonicación, se añadió gota a gota DIAD (245 ml, 1,18 mmol) y la mezcla se trató con ultrasonidos durante 15 minutos. Se agregaron 2-benciloxi-2-metilpropan-1-ol adicionales (214 ml, 1,18 mmol), PPh3 (310 mg, 1,18 mmol) y DIAD (245 ml, 1,18 mmol) y la sonicación continuó durante 45 minutos. Se agregaron 2-benciloxi-2-metilpropan-1-ol adicionales (214 ml, 1,18 mmol), PPh3 (310 mg, 1,18 mmol) y DIAD (245 ml, 1,18 mmol) y se continuó la sonicación durante 1 hora. Se agregaron 2-benciloxi-2-metilpropan-1-ol adicionales (214 ml, 1,18 mmol), PPh3 (310 mg, 1,18 mmol) y DIAD (245 ml, 1,18 mmol) y la sonicación continuó durante 30 minutos. Se agregaron 2-benciloxi-2-metilpropan-1-ol adicionales (214 ml, 1,18 mmol), PPh3 (310 mg, 1,18 mmol) y DIAD (245 ml, 1,18 mmol) y se continuó la sonicación durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad y se purificó dos veces mediante FCC (1-10% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. MS (ESI): masa calc. para C32H34ClNsO4, 587,2; m/z encontrado 588,2 [M+H]+.
[0606] Paso B. A una solución de (3-(2-(benciloxi)-2-metilpropoxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (216 mg, 0,37 mmol, paso A) en MeOH (88 ml) se añadió Pd/C al 10% (235 mg, 0,22 mmol). El recipiente de reacción se evacuó y luego se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 21,5 horas. La mezcla se lavó con N2 y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El Celite® se enjuagó con MeOH y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se volvió a someter a las condiciones de reacción, utilizando el cubo H. La solución se hizo correr a través del cubo H a 1 ml/minuto y 40°C durante 3 horas. La solución se concentró a sequedad y el residuo se purificó por FCC (1-40% de acetonitrilo/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,00 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,32 (s, 1H), 2,97 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,37 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H2sClN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+. 1-({4-Cloro-6-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-2-metoxiquinolin-3-il}oxi)-2-metilpropan-2-ol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALCEL OD-H 5 pM 250x20mm, Fase móvil: 65% CO2, 35% /PrOH (0,3% /PrNH2)) Para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 50b: 1H RMN (600 MHz, c Dc I3) 5 ppm 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,82 - 7,80 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,56 (s, 1H), 3,26 - 3,23 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,41 (d, J = 3,5 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H28ClN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 50c: 1H Rm N (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,83- 7,81 (m, 1H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,41 (s, 1H), 3,24 - 3,21 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,41 (d, J = 3,9 Hz, 6H). Ms (e S i): masa calc. para C25H2sClN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [m H]+.
Ejemplo 51a: (4-cloro-2-metoxi-3-{[1-metilpiperidin-3-il]oxi}quinolin-6-il)[bis(1,2-dimetil-1H-im idazol-5-il)]metanol
[0607]
Figure imgf000150_0001
[0608] El compuesto del título se preparó usando 3-hidroxi-l-metil-piperidina en lugar de alcohol tetrahidrofu rfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. MS (ESI): masa calc. para C27H33ClN6O3, 524,2; m/z encontrado, 525,3 [M+H]+. Se purificó (4-cloro-2-metoxi-3-{[1-metilpiperidin-3-il]oxi}quinolin-6-il)[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol por SFC aquiral (Fase estacionaria: CIANO 6 pM 150x21,2mm, Fase móvil: 85% CO2, 15% MeOH (0,3% /PrNH2)) seguido de SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250x20mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% EtOH (0,3% /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 51b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,10 - 8,07 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 6,29 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 4,48-4,41 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,46 - 3,44 (m, 6H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 3,08-2,99 (m, 1H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 2,36 - 2,29 (m, 3H), 2,17 - 2,00 (m, 2H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,64 - 1,59 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H33ClN6O3, 524,2; m/z encontrado, 525,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 51c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 1H), 6,20 - 6,10 (m, 2H), 5,61 (s, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,39 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 3,09 - 3,01 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29 - 2,26 (m, 6H), 2,13- 2,04 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,65 - 1,55 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H33ClN6O3, 524,2; m/z encontrado, 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 52: {4-Cloro-2-metoxi-3-[(1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]quinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-im idazol-5-ilo)]metanol
[0609]
Figure imgf000150_0002
[0610] El compuesto del título se preparó usando 3-hidroxi-1 -metil-piperidina en lugar de alcohol tetrahidrofu rfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. La purificación se realizó utilizando SFC aquiral (fase estacionaria: CIANO 6 pM 150 x 21,2 mm, fase móvil: 85% de CO2, 15% de MeOH (0,3% de /PrNH2)). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó ppm 8,10 - 8,07 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 6,29 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,10 - 4,05 (m, 1H), 3,45 - 3,44 (m, 6H), 3,16 - 3,10 (m, 1H), 3,09 - 3,05 (m, 1H), 2,71 - 2,62 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,37 (s, 6H), 2,33- 2,26 (m, 1H), 2,11 - 2,03 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,82 - 1,74 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C27H33ClN6O3, 524,2; m/z encontrado, 525,2 [M+H]+.
Ejemplo 53a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidrofuran-3-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0611]
Figure imgf000150_0003
[0612] El compuesto del título se preparó usando tetrahidro-3-furan-metanol en lugar de alcohol tetrahidrofu rfu ríli co usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,14 - 8,12 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,74 - 4,50 (m, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 4H), 4,07 - 4,04 (m, 1H), 4,02 3,96 (m, 1H), 3,93- 3,86 (m, 2H), 3,83- 3,76 (m, 1H), 3,41 (s, 6H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C26H30CIN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+. El [4-cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-furan-3-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 75% CO2, 25% EtOH (0,3% /PrNH2)) para obtener 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 53b: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,14 - 4,11 (m, 4H), 4,05 - 4,02 (m, 1H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,93- 3,86 (m, 2H), 3,82 - 3,78 (m, 1H), 3,73- 3,64 (m, 1H), 3,43 (s, 6H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,18-2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C26H30CIN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 53c: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,15 - 4,12 (m, 4H), 4,06 - 4,01 (m, 1H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,94 -3,86 (m, 2H), 3,82 - 3,77 (m, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 1H), 3,43 (s, 6H), 2,85 - 2,79 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 2,17 - 2,10 (m, 1H), 1,85 - 1,78 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C26H30CIN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+.
Ejemplo 54: 1-({6-[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil]-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il}oxi)-2-metilpropano -2-ol
[0613]
Figure imgf000151_0001
[0614] El compuesto del título se preparó usando 2-metil-1,2-propanodiol en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,44 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 1,42 - 1,41 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H30CIN5O4, 499,2; m/z encontrado, 500,1 [M+H]+.
Ejemplo 55a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(oxetan-2-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0615]
Figure imgf000151_0002
[0616] El compuesto del título se preparó usando 2-hidroximetiloxetano en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,19 a 5,12 (m, 1H), 4,76 a 4,66 (m, 2H), 4,41 a 4,30 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 2,89 - 2,78 (m, 2H), 2,28 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H28CIN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+. El [4-cloro-2-metoxi-3-(oxetan-2-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol se purificó por SFC quiral (estacionario fase: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 70% de CO2, 30% de EtOH (0,3% de /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros.
[0617] El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 55b: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,12 - 8,09 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,18-5,12 (m, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 2H), 4,39 - 4,28 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,44 (s, 6H), 3,41 - 3,37 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 2H), 2,36 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H28CIN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 55c: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,12 - 8,10 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 5,19 - 5,12 (m, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 2H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,44 (s, 6H), 2,86 - 2,77 (m, 2H), 2,36 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H28CIN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+.
Ejemplo 56a: {4-Cloro-3-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-im idazol-5-il)]metanol
[0618]
Figure imgf000152_0001
[0619] El compuesto del título se preparó usando 2,2-difluorociclopropilmetanol en lugar de alcohol tetrahidrofu rfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,18-8,15 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,18-6,11 (m, 2H), 5,66 (s, 1H), 4,32 - 4,17 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,39 (s, 6H), 2,29 - 2,26 (m, 6H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,39 - 1,30 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C25H26C F2N5O3, 517,2; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+. Se purificó {4-cloro-3-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol por Sf C quiral (Fase estacionaria: CHIrAl Pa K AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% EtOH (0,3% /PrNH2)) para obtener 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 56b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,13- 8,09 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 1H), 6,27 (s, 2H), 4,31 - 4,17 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,55 - 3,47 (m, 1H), 3,44 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H26C F2N5O3, 517,2; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 56c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,13- 8,09 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,26 (s, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,73- 3,56 (m, 1H), 3,44 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,36 - 1,29 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H26C F2N5O3, 517,2; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+.
Ejemplo 57a: [4-Cloro-3-(1-ciclopropiletoxi)-2-metoxiquinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0620]
Figure imgf000152_0002
[0621] El compuesto del título se preparó usando metanol alfa-metilciclopropano en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,13­ 8,11 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,44 - 3,42 (m, 6H), 2,32 (s, 6H), 1,49 - 1,46 (m, 3H), 1,22 - 1,16 (m, 1H), 0,54 - 0,42 (m, 2H), 0,21 - 0,13 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O3, 495,2; m/z encontrado, 496,2 [M+H]+. El [4-cloro-3-(1-ciclopropiletoxi)-2-metoxiquinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de EtoH (0,3% de /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución fue el Ejemplo 57b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 6,31 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,94 - 3,84 (m, 1H), 3,47 - 3,44 (m, 6H), 3,00 - 2,97 (m, 1H), 2,37 (s, 6H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,55-0,41 (m, 2H), 0,22-0,12 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O3, 495,2; m/z encontrado, 496,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 57c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 1H), 6,30 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,46 - 3,44 (m, 6H), 3,25 - 3,20 (m, 1H)), 2,36 (s, 6H), 1,47 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,54 - 0,42 (m, 2H), 0,22 - 0,13 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O3, 495,2; m/z encontrado, 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 58: {4-Cloro-3-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol 5-il)]metanol
[0622]
Figure imgf000152_0003
[0623] El compuesto del título se preparó usando (1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metanol en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,14 -8,11 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 6,04 (s 1H), 5,13 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,41 (s, 6H), 2,31 (s, 6H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C27H30ClNyO3, 535,2; m/z encontrado, 536,1 [M+H]+.
Ejemplo 59: [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0624]
Figure imgf000153_0001
[0625] El compuesto del título se preparó usando 4-hidroxitetrahidropirano en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. La purificación se realizó mediante FCC (0-10% MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% TFA) y SFC aquiral (Fase estacionaria: CIANO 6 pM 150 x 21,2 mm, Fase móvil: 85% CO2, 15% de MeOH (0,3% de /PrNH2)). 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,13- 8,11 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,10 - 4,06 (m, 2H), 3,97 - 3,89 (m, 1H), 3,55 - 3,50 (m, 2H), 3,43 (s, 6H), 2,34 (s, 6H), 2,04 - 1,93 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,1 [M+H]+.
Ejemplo 60: [4-Cloro-2-metoxi-3-(oxetan-3-ilmetoxi)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0626]
Figure imgf000153_0002
[0627] El compuesto del título se preparó usando 3-oxetanometanol en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,94 - 4,89 (m, 2H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 4,69 - 4,65 (m, 2H), 4,40 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,54 - 3,45 (m, 1H)), 3,42 (s, 6H), 2,32 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H2sClN5O4, 497,2; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+.
Ejemplo 61: {4-Cloro-2-metoxi-3-[(1-metilciclopropil)metoxi]quinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0628]
Figure imgf000153_0003
[0629] El compuesto del título se preparó usando 1-metilciclopropanometanol en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,14 - 8,12 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,85 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91 (s, 2H), 3,41 (s, 6H), 2,30 (s, 6H), 1,37 (s, 3H), 0,62 - 0,59 (m, 2H), 0,48-0,45 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H30ClN5O3, 495,2; m/z encontrado, 496,2 [M+H]+.
Ejemplo 62: {4-Cloro-3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0630]
Figure imgf000154_0001
[0631] El compuesto del titulo se preparo usando (3,5-dimetil-4-isoxazolil)metanol en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,34 (s, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,41 (s, 6H), 2,40 - 2,38 (m, 6H), 2,29 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C2/H29ClN6O4, 536,2; m/z encontrado, 537,3 [M+H]+.
Ejemplo 63: {4-Cloro-2-metoxi-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]quinolin-6-il}[bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-ilo)]metanol
[0632]
Figure imgf000154_0002
[0633] El compuesto del título se preparó usando 3-metil-3-oxetanometanol en lugar de alcohol tetrahidrofurfurílico usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 34a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,76 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,97 (s, 1H), 3,43 (s, 6H), 2,35 (s, 6H), 1,55 - 1,53 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26Ha0ClN5O4, 511,2; m/z encontrado, 512,3 [M+H]+.
Ejemplo 64: [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxiquinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0634]
Figure imgf000154_0003
[0635] El compuesto del título se preparó usando ciclopropanometanol en lugar de 2,2-difluorociclopropilmetanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 35, 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,29 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,44 (s, 6H), 3,21 (s, 1H), 2,36 (s, 6H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 0,65 - 0,60 (m, 2H), 0,38-0,32 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H2sClN5O3, 481,2; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+.
Ejemplo 65a: {4-Cloro-2-metoxi-3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0636]
Figure imgf000155_0001
[0637] El compuesto del título se preparó usando 4-hidroxi-1 -metilpiperidina en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. MS (ESI): masa calc. para C27H31ClN6O3, 522,2; m/z encontrado, 523,6 [M+H]+. {4-Cloro-2-metoxi-3-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]quinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3 triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD 5 pM 250 x 30 mm, Fase móvil: 67% CO2, 33% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 65b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,47 - 4,40 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 2,84 - 2,76 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,25 - 2,16 (m, 2H), 2,01 - 1,95 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C27H31ClN6O3, 522,2; m/z encontrado, 523,2 [M+H]+.
Ejemplo 66a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(pirim idin-2-ilmetoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0638]
Figure imgf000155_0002
[0639] El compuesto del título se preparó usando 2-pirimidinmetanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H r Mn (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,29 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H24ClNyOa, 517,2; m/z encontrado, 518,5 [M+h ]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(pirimidin-2-ilmetoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol) 5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALpA k AD 5 pM 250 x 30 mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 66b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,80 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,30 - 7,27 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,19 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H24ClNyO3, 517,2; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+.
Ejemplo 67a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0640]
Figure imgf000155_0003
[0641] El compuesto del título se preparó usando 1-(2-hidroxietil)pirrolidin en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. MS (ESI): masa calc. para C27H31CIN6O3, 522,2; m/z encontrado, 523,6 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-Triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 67b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 7,98-7,97 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,27 - 4,23 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,18 (s, 1H), 2,99 - 2,94 (m, 2H), 2,68-2,61 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,83- 1,78 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C27H31ClN6O3, 522,2; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+.
Ejemplo 68a: [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxiquinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0642]
Figure imgf000156_0001
[0643] El compuesto del título se preparó usando ciclopropanometanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,65 - 0,59 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H26ClNsO3, 479,2; m/z encontrado, 480,1 [M+H]+. [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxiquinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK a D-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 68b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 7,99 - 7,98 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,00 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,21 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 0,65 - 0,59 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H26CÍN5O3, 479,2; m/z encontrado, 480,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 68c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 2H), 4,16 - 4,13 (m, 3H), 4,00 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,96 - 3,93 (m, 3H), 3,16 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,37 - 1,29 (m, 1H), 0,65 - 0,59 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H26ClNaO3, 479,2; m/z encontrado, 480,1 [M+H]+.
Ejemplo 69a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0644]
Figure imgf000156_0002
[0645] El compuesto del título se preparó usando 4-hidroxitetrahidropirano en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 - 7,28 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,53- 3,46 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,00 - 1,90 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C26H28ClNaO4, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-iloxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2, 3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 69b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,00 - 6,98 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,62 - 4,55 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,03- 1,91 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C26H28CIN5O4, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 69c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 2H), 4,61 - 4,55 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,09 - 4,04 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C26H2sClN5O4, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+.
Ejemplo 70a: {4-Cloro-2-metoxi-3-[2-(metilsulfonil)etoxi]quinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0646]
Figure imgf000157_0001
[0647] Una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxi-quinolin-3-ol (200 mg, 0,47 mmol, Intermedio 31), 2-(metilsulfonil) etanol (68 ml, 0,7 mmol) y PPh3 (185 mg, 0,7 mmol) en THF (1,88 ml) se enfrió a 0°C. Luego se añadió gota a gota DIAD (146 ml, 0,7 mmol) y la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se agregaron 2-(metilsulfonil) etanol adicionales (68 ml, 0,7 mmol), PPh3 (185 mg, 0,7 mmol) y DIAD (146 pl, 0,7 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La reacción se colocó luego en el sonicador, se añadieron 2-(metilsulfonil) etanol (136 pl, 1,4 mmol), PPh3 (370 mg, 1,4 mmol) y DIAD (292 pl, 1,4 mmol) y la mezcla se sonicó durante 20 minutos. Se añadieron 2-(metilsulfonil) etanol adicional (136 pl, 1,4 mmol), PPh3 (370 mg, 1,4 mmol) y DIAD (292 pl, 1,4 mmol) y la sonicación continuó durante 1 hora. Se añadieron 2-(metilsulfonil) etanol adicional (136 pl, 1,4 mmol), PPh3 (370 mg, 1,4 mmol) y DIAD (292 pl, 1,4 mmol) y la sonicación continuó durante 1 hora. La reacción se concentró a sequedad y se purificó dos veces mediante FCC (1-10% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,36 (m, 1H), 6,97 - 6,94 (m, 3H)), 4,57 - 4,54 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,53 - 3,50 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,22 - 3,20 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H26ClN5O5S, 531,1; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+. {4-Cloro-2-metoxi-3-[2-(metilsulfonil)etoxi]quinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250x20mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) seguido de FCC (0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 70b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 2H), 4,57 - 4,54 (m, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,52 (t, J) = 5,3 Hz, 2H), 3,22 - 3,20 (m, 3H), 3,17 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H26ClN5OaS, 531,1; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+.
Ejemplo 71a: {4-Cloro-3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0648]
Figure imgf000157_0002
[0649] El compuesto del titulo se preparó usando (3,5-dimetil-4-isoxazolil)metanol en lugar de 3-metil-3-oxemanemetanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,37 - 2,34 (m, 9H). MS (ESI): masa calc. para C2yH2/ClN6O4, 534,2; m/z encontrado, 535,2 [M+H]+. {4-Cloro-3-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK ADH 5 |jM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2, 25% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% de /PrNhh) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 71b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,99 - 7,98 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,39 - 2,37 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C2yH2/ClN6O4, 534,2; m/z encontrado, 535,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 71c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,39 - 2,37 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C2/H27ClN6O4, 534,2; m/z encontrado, 535,0 [M+H]+.
Ejemplo 72a: {4-Cloro-3-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0650]
Figure imgf000158_0001
[0651] El compuesto del título se preparó usando 2,2-difluorociclopropilmetanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H RMN (400 Mh z , CDCb) ó ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C25H24C F2N5O3, 515,2; m/z encontrado, 516,2 [M+H]+. {4-Cloro-3-[(2,2-difluorociclopropil)metoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2, 3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 j M 250 x 20 mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 pares de enantiómeros. El primer par de enantiómeros eluyente fue Ejemplo 72b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,41 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,35 - 1,27 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C25H24C F2N5O3, 515,2; m/z encontrado, 516,0 [M+H]+ y el segundo par de enantiómeros eluyente fue Ejemplo 72c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,23 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 1H), 1,63- 1,58 (m, 1H), 1,35 - 1,27 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C25H24C F2N5O3, 515,2; m/z encontrado, 516,0 [M+H]+.
Ejemplo 73a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H)-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0652]
Figure imgf000158_0002
[0653] El compuesto del título se preparó usando 1,3-tiazol-2-ilmetanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. MS (ESI): masa calc. para C25H23ClN6O3S, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(1,3-tiazol-2-ilmetoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2, 3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: Ch IRALPa K AD-H 5 j M 250 x 20 mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 73b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,41 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C25H23ClN6O3S, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 73c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,95 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C25H23ON6O3S, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+.
Ejemplo 74a: {4-Cloro-3-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metoxiquinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0654]
Figure imgf000159_0001
[0655] El compuesto del título se preparó usando W,W-d¡met¡letanolam¡na en lugar de 4-(2-hidroxietil)-morfolina usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 37a. MS (ESI): masa calc. para C25H29ClN6O3, 496,2; m/z encontrado, 497,2 [M+H]+. {4-Cloro-3-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l}(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanol se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móv¡l: 75% CO2, 25% MeOH/¡PrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) segu¡do de FCC (0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) para dar 2 enant¡ómeros. El segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 74b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 - 6,94 (m, 2H), 4,23- 4,18 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (s, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,38 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H29ON6O3, 496,2; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+.
Ejemplo 75: [3-(Benciloxi)4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0656]
Figure imgf000159_0002
[0657] Se añad¡ó gota a gota n-BuL¡ (1,23 M en hexanos, 18,9 ml, 23,2 mmol) a una suspens¡ón ag¡tada de 5-bromo-1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol (5,13 g, 27,8 mmol) en THF (40 mL) a -78°C bajo n¡trógeno. Después de ag¡tarse durante 20 m¡nutos, la suspens¡ón se trató gota a gota durante 2 m¡nutos con una soluc¡ón de 3-(benc¡lox¡)-4-cloro-2-metox¡qu¡n¡l-6-carbox¡lato de met¡lo (3,32 g, 9,28 mmol, Intermed¡o 32) en THF (20 mL). El matraz se enjuagó luego con THF (10 ml) y se añad¡ó al matraz de ¡m¡dazol. La reacc¡ón se agitó en el baño de h¡elo seco/acetona durante 10 m¡nutos, luego se ret¡ró del baño frío y se ag¡tó durante 20 m¡nutos, luego se ag¡tó en un baño de h¡elo durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se detuvo luego con NH4Cl acuoso saturado y se concentró para el¡m¡nar el THF. El res¡duo acuoso se repart¡ó entre agua (300 ml) y DCM (250 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo ad¡c¡onalmente con DCM (250 ml). Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a sequedad para proporc¡onar un ace¡te naranja. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por FCC (MeOH al 0-10%/DCM) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do amar¡llo. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,13 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 6,20 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,32 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C28H2sClN5O3, 517,2; m/z encontrado, 518,1 [M+H]+.
Ejemplo 76a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(piridin-3-ilmetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridina-3-il]metanol
[0658]
Figure imgf000160_0001
[0659] El compuesto del título se preparó usando 3-piridinometanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol y 4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometilo)piridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol (intermedio 30) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. MS (ESI): masa calc. para C27H21ClF3N5O3, 555,1; m/z encontrado, 556,0 [m H]+. [4-Cloro-2-metoxi-3-(piridin-3-ilmetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-iljmetanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 76b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,83- 8,81 (m, 1H), 8,73- 8,71 (m, 1H), 8,61 - 8,59 (m, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,93- 7,90 (m, 2H), 7,85 - 7,82 (m, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 1H), 7,53- 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 6,52 - 6,51 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,29 - 3,27 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C27H21C F 3N5O3, 555,1; m/z encontrado, 556,5 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 76c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,83 - 8,81 (m, 1H), 8,73 - 8,71 (m, 1H), 8,61 - 8,59 (m, 1H), 8,06 - 8,04 (m, 1H), 7,93- 7,89 (m, 2H), 7,85 - 7,81 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 6,53- 6,51 (m, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,26 - 3,24 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C27H21C F 3N5O3, 555,1; m/z encontrado, 556,5 [M+H]+.
Ejemplo 77a: [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metilo)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0660]
Figure imgf000160_0002
[0661] El compuesto del título se preparó usando [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanohTFA (Ejemplo 41) en lugar de [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanohTFA utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 38a. MS (ESI): masa calc. para C24H2sClN7O2, 481,2; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+. [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHiRa LPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 60% CO2, 40% /PrOH (0,3% /PrNH2)) seguido de FCC (0,5% de NH4OH, 95% de DCM, 5% de MeOH) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 77b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H2sClN7O2, 481,2; m/z encontrado, 482,1 [M+H]+.
Ejemplo 78a: {4-Cloro-2-metoxi-3-[(3-metiloxetan-3-il)metoxi]quinolin-6-il}(1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0662]
Figure imgf000160_0003
[0663] El compuesto del título se preparó usando 4-cloro-6-(h¡drox¡(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metil)-2-metox¡qu¡nol¡na-3-ol (Intermed¡o 30) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(h¡drox¡) (1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡lo)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-3-ol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 36a. MS (ESI): masa calc. para C26H24C F3N4O4, 548,1; m/z encontrado, 549,0 [M+H]+. {4-Cloro-2-metox¡-3-[(3-met¡loxetan-3-¡l)metox¡]qu¡nol¡n-6-¡l}(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanol se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALCEL OJ-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móv¡l: 70% CO2, 30% MeOH (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 78b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,83- 8,79 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93- 7,89 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,39 - 6,36 (m, 1H), 4,75 - 4,72 (m, 2H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,54 - 1,51 (m, 3H). MS (ESl): masa calc. para C26H24C F3N4O4, 548,1; m/z encontrado, 549,2 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 78c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,82 - 8,79 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93- 7,88 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,38-6,34 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,75 - 4,71 (m, 2H), 4,50 - 4,47 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,53-1,50 (m, 3H). MS (ESl): masa calc. para C26H24C F3N4O4, 548,1; m/z encontrado, 549,2 [M+H]+.
Ejemplo 79a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2-metoxietoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0664]
Figure imgf000161_0001
[0665] El compuesto del título se preparó usando 2-metox¡etanol en lugar de 4-(2-h¡drox¡et¡l)-morfol¡na y 4-cloro-6-(h¡drox¡(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-3-ol (¡ntermed¡o 30) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(h¡drox¡) (1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-3-ol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 37a. MS (ESl): masa calc. para C24H22C F3N4O4, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [m H]+. [4-Cloro-2-metox¡-3-(2-metox¡etox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanol se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (Fase estac¡onar¡a: CHIRALpA k AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móv¡l: 80% CO2, 20% MeOH/¡PrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue Ejemplo 79b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,84 - 8,80 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93- 7,89 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,30 - 4,27 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,80 - 3,76 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H22C F 3N4O4, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 79c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,83- 8,80 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 - 7,89 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,31 - 4,26 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H22C F3N4O4, 522,1; m/z encontrado, 523,0 [M+H]+.
Ejemplo 80a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0666]
Figure imgf000161_0002
[0667] Se añad¡ó gota a gota n-BuL¡ (1,23 M en hexanos, 1,1 ml, 1,35 mmol) a una suspens¡ón ag¡tada de 1-met¡l-1,2,3-tr¡azol (112 mg, 1,35 mmol) en THF (1 ml) a -40°C bajo n¡trógeno. Después de ag¡tarse durante otros 30 m¡nutos, la mezcla se trató gota a gota con una soluc¡ón de (4-cloro-3-¡sopropox¡-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (252 mg, 0,67 mmol, Intermed¡o 27) en THF (5 ml). La reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacción se detuvo entonces con NH4CI acuoso saturado. La mezcla se vertió en un embudo de separación y se extrajo con DCM (4 x 60 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por FCC (1-7,5% MeOH/DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,32 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN6O3, 456,2; m/z encontrado, 457,0 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metil-etoxi)quinolin-6-il](1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2, 3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHlRALPAK AD-H 5 pM 250x20mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 80b: 1H RMN (400 MHz, c Dc I3) ó ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,75 - 4,66 (m, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN6Oa, 456,2; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 80c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,74 - 4,67 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,39 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN6O3, 456,2; m/z encontrado, 457,2 [M+H]+.
Ejemplo 81a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0668]
Figure imgf000162_0001
[0669] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanobTFA (182 mg, 0,31 mmol, Ejemplo 42) en tolueno (3,1 ml) se añadió NaOMe (168 mg, 3,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 3 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C24H26ClN5O3, 467,2; m/z encontrado, 468,0 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metil-etoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol) 5-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALpAk AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2, 25% /PrOH (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 81b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,83 - 7,79 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,006,99 (m, 1H), 6,98 -6,93 (m, 2H), 4,73- 4,67 (m, 1H), 4,14 - 4,12 (m, 3H), 3,95 - 3,93 (m, 3H), 3,23 (s, 1H), 2,57 - 2,54 (m, 3H), 2,41 - 2,39 (m, 3H), 1,40 - 1,37 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H26ClN5Oa, 467,2; m/z encontrado, 468,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 81c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,00 - 7,98 (m, 1H), 7,83- 7,80 (m, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,00 - 6,99 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 2H), 4,73- 4,67 (m, 1H), 4,14 - 4,13 (m, 3H), 3,95 - 3,93 (m, 3H), 3,25 - 3,23 (m, 1H), 2,57 - 2,55 (m, 3H), 2,41 - 2,39 (m, 3H), 1,40 - 1,37 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H26ClNaOa, 467,2; m/z encontrado, 468,0 [M+H]+.
Ejemplo 82a: [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol^TFA
[0670]
Figure imgf000162_0002
[0671] A un tubo sellado se le añadió [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)(1-metil-1H1,2,3-triazol-5-il)metanohTFA (185 mg, 0,31 mmol, Ejemplo 43), azetidina (107 pL, 1,56 mmol) y dimetilformamida (1,6 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el recipiente se enfrió y los contenidos se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (25 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,93- 4,86 (m, 1H), 4,78-4,73 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,42 - 1,39 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H2/ClN6O2S, 498,2; m/z encontrado, 499,0 [M+H]+. [2-azetidin-1-¡l-4-cloro-3-(1-met¡letox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](2,4-d¡met¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: Kromasil 5-Amycoat 5 pM 250 x 30 mm, Fase móvil: 85% CO2, 15% EtOH (0,2% Et3N)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 82b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,41 - 2,34 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H27ClN6O2S, 498,2; m/z encontrado, 499,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 82c: 1H Rm N (500 MHz, CDCb) ó ppm 7,92 - 7,90 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,24 - 7,22 (m, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,32 - 4,28 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,41 - 2,34 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,36 - 1,33 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H27ClN6O2S, 498,2; m/z encontrado, 499,0 [M+H]+.
Ejemplo 83: (4-Cloro-2-metoxi-3-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il] carbonil}quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0672]
Figure imgf000163_0001
[0673] Se añadió n-BuLi (1,85 M en hexanos, 116 ml, 0,21 mmol) gota a gota a una solución agitada de (4-cloro-6-yodo^-metoxiquinolin^-il) (4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡na-1-¡l)metanona (107 mg, 0,21 mmol, Intermedio 35: paso f) en THF (3 ml) a -78°C bajo nitrógeno. Después de agitarse durante 5 minutos a -78°C, la mezcla se trató gota a gota con una solución de (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanona (46 mg, 0,21 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF (2 ml). El matraz se enjuagó con THF (1 ml) y ese THF se añadió a la reacción. La solución se agitó a -78°C durante 15 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (5 ml), agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,15 - 8,01 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,54 - 7,39 (m, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 4,98 - 4,91 (m, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 3H), 3,97 - 3,93 (m, 3H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,22 - 3,20 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 3H), 2,42 - 2,38 (m, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,89 -1,80 (m, 1H), 1,74 - 1,58 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C28H28C F3N6O3, 588,2; m/z encontrado, 589,2 [M+H]+.
Ejemplo 84a: (1-Acetilpiperidin-4-il) [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il]fenilmetanol
[0674]
Figure imgf000163_0002
[0675] A una mezcla de (1-acet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)[2,4-d¡cloro-3-(1-met¡letox¡)qu¡nol¡n-6-¡l]fen¡lmetanol•TFA (179 mg, 0,3 mmol, Ejemplo 44) en tolueno (3 ml) se añadió NaOMe (161 mg, 2,98 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 17 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar un sólido blanco. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,24 - 7,21 (m, 1H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,68-4,64 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,63 - 2,53 (m, 1H), 2,20 - 2,18 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 3H), 1,70 - 1,57 (m, 1H)), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 6H), 1,35 - 1,24 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C2/H31ClN2O4, 482,2; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+. (1-Acetilpiperidin-4-il) [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il]fenilmetanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de MeOH/iPrOH 50/50 v/v) para obtener 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 84b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 1H), 7,63- 7,57 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,36 -7.30 (m, 2H), 7,24 - 7,20 (m, 1H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,10 - 4,08 (m, 3H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,13­ 3,04 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,63- 2,53 (m, 1H), 2,21 (s, 1H), 2,07 - 2,04 (m, 3H), 1,73- 1,56 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,34 - 1,29 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C2/H31ClN2O4, 482,2; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 84c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,73 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 1H), 4,74 - 4,68 (m, 1H), 4,68-4,63 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,87 - 3,78 (m, 1H), 3,14 - 3,03 (m, 1H), 2,80 - 2,72 (m, 1H), 2,63- 2,53 (m, 1H), 2,24 - 2,22 (m, 1H), 2,06 - 2,04 (m, 3H), 1,71 - 1,56 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 1H), 1,38-1,36 (m, 6H), 1,36 -1.30 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C2yH31ClN2O4, 482,2; m/z encontrado, 483,1 [M+H]+.
Ejemplo 85a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0676]
Figure imgf000164_0001
[0677] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)(1-metil-1H)-1,2,3-triazol-5-il)metanol*TFA (139 mg, 0,23 mmol, Ejemplo 43) en tolueno (2,4 ml) se añadió NaOMe (127 mg, 2,4 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 5,5 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar un sólido blanco. El material bruto se purificó por HPLC básica para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C22H24ClN5O3S, 473,1; m/z encontrado, 474,0 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)(1-metil-1H-1,2, 3-triazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de MeOH) seguido de SFC aquiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pM 250x20mm, fase móvil: 60% de CO2, 40% de MeOH) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 85b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,08-8,06 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,73- 4,66 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 -3,63 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H24ClNsO3S, 473,1; m/z encontrado, 474,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 85c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,73- 4,67 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H24ClNsO3S, 473,1; m/z encontrado, 474,0 [M+H]+.
Ejemplo 86a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il] (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0678]
Figure imgf000165_0001
[0679] A una mezcla de (4-clorofenil) [2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol (133 mg, 0,26 mmol, Ejemplo 45) en tolueno (2,6 ml) se añadió NaOMe (97 mg, 1,8 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C23H18CLF3N3O3, 511,1; m/z encontrado, 512,9 [M+H]+.
[0680] [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC aquiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 |jM 250 x 20 mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% MeOH) seguido por s Fc quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 j M 250x20mm, Fase móvil: 75% CO2, 25% MeOH//PrOH 50/50 v/v) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 86b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8.08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53- 7,48 (m, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 5H), 6,37 - 6,34 (m, 1H), 4,51 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,13- 4,05 (m, 1H), 3,37 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H18Cl2F3NaO3, 511,1; m/z encontrado, 512,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 86c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8.08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 5H), 6,37 - 6,34 (m, 1H), 4,55 -4,47 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 4,08 (s, 1H), 3,37 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H18Cl2F3NaO3, 511,1; m/z encontrado, 512,0 [M+H]+.
Ejemplo 87a: [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridina-3-il]metanol
[0681]
Figure imgf000165_0002
[0682] A un tubo sellado se le añadió [2,4-dicloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanobTFA (112 mg, 0,18 mmol, Ejemplo 40), azetidina (61 mL, 0,88 mmol) y dimetilformamida (0,92 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el recipiente se enfrió y los contenidos se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. MS (ESI): masa calc. para C27H25C F3N5O2, 543,2; m/z encontrado, 544,0 [M+H]+. [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 j M 250 x 21 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de EtOH 0,2% de Et3N) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 87b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,81 (s, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 2H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 1H)), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 6,39 - 6,28 (m, 1H), 4,35 - 4,30 (m, 4H), 3,82 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,43- 2,35 (m, 2H), 1,35 - 1,30 (m, 1H), 0,68-0,62 (m, 2H), 0,38 - 0,32 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H25C F3N5O2, 543,2; m/z encontrado, 544,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 87c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,81 (s, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,68-7,62 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 6,39 - 6,28 (m, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 4H), 3,82 (d, J = 7,1 Hz), 2H), 3,36 (s, 3H), 2,43- 2,34 (m, 2H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 0,67 - 0,61 (m, 2H), 0,37 - 0,32 (m, 2h ). MS (ESI): masa calc. para C27H25C F3N5O2, 543,2; m/z encontrado, 544,0 [M+H]+.
Ejemplo 88a: [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxiquinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0683]
Figure imgf000166_0001
[0684] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(ciclopropilmetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol*TFA (112 mg, 0,21 mmol, Ejemplo 40) en tolueno (2,1 ml) se añadió NaOMe (115 mg, 2,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar un aceite transparente incoloro. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar un sólido blanco. MS (ESI): masa calc. para C25H22C F3N4O3, 518,1; m/z encontrado, 519,0 [M+H]+. Se purificó [4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxiquinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol por medio de Sf C quiral (Fase estacionaria: Ch IRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% MeOH/iPrOH 50/50 v/v) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 88b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,85 - 8,82 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,48-7,46 (m, 1H), 6,41 - 6,37 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,41 - 3,39 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 0,64 - 0,59 (m, 2H), 0,36 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H22C F3N4O3, 518,1; m/z encontrado, 519,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 88c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,85 - 8,82 (m, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,90 - 7,85 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,14 - 4,11 (m, 3H), 4,00 - 3,96 (m, 2H), 3,44 - 3,41 (m, 3H), 3,41 - 3,38 (m, 1H), 1,37 - 1,28 (m, 1H), 0,65 - 0,58 (m, 2H), 0,36 - 0,30 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H22C F3N4O3, 518,1; m/z encontrado, 519,0 [M+H]+.
Ejemplo 89a: [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0685]
Figure imgf000166_0002
[0686] A un tubo sellado se le añadió [2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol (86 mg, 0,13 mmol, Ejemplo 39), azetidina (54 mL, 0,78 mmol) y dimetilformamida (0,82 mL). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el recipiente se enfrió y los contenidos se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O2, 571,1; m/z encontrado, 572,0 [M+H]+. [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridina-3-il]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2, 30% de EtOH) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 89b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,84 - 8,80 (m, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,73- 7,68 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,52 - 7,48 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 4,33- 4,28 (m, 4H), 3,45 - 3,42 (m, 3H), 3,42 - 3,40 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 2h ). MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O2, 571,1; m/z encontrado, 572,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 89c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,84 - 8,80 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,39 - 4,33 (m, 2H), 4,33- 4,28 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 3,42 - 3,39 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O2, 571,1; m/z encontrado, 572,0 [M+H]+.
Ejemplo 90a: [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il] (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-iljm etanoM FA
[0687]
Figure imgf000167_0001
[0688] A un tubo sellado se le añadió (4-clorofenil) [2,4-d¡cloro-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-il))metanol (133 mg, 0,26 mmol, ejemplo 45), azet¡d¡na (89 ml, 1,29 mmol) y d¡met¡lformam¡da (1,35 ml). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se selló y se calentó en un baño de ace¡te a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el rec¡p¡ente se enfr¡ó y los conten¡dos se concentraron a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (15 ml) y se lavó con cloruro de amon¡o acuoso saturado (2 x 10 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a sequedad para proporc¡onar un ace¡te amar¡llo claro. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo/agua 0,05% de TFA) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro transparente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,66 (s, 1H), 7,93 - 7,91 (m, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,26 - 7,25 (m, 1H), 7,25 - 7,23 (m, 1H), 6,67 - 6,63 (m, 1H), 4,60 - 4,54 (m, 4H), 4,48-4,41 (m, 2H), 3,61 - 3,58 (m, 3H), 2,54 - 2,47 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H21Cl2FsN4O2, 536,1; m/z encontrado, 537,0 [M+H]+. [2-azet¡d¡n-1-¡l-4-cloro-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)qu¡nol¡n-6-¡l] (4-clorofen¡l) (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol fue pur¡f¡cado por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 21 mm, fase móv¡l: 85% de CO2, 15% de EtOH 0,2% de Et3N) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 90b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 1H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,33- 7,28 (m, 4H), 6,44 - 6,32 (m, 1H), 4,36 - 4,31 (m, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H21O 2F3N4O2, 536,1; m/z encontrado, 537,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue Ejemplo 90c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 7,93- 7,90 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,33- 7,27 (m, 4H), 6,50 - 6,35 (m, 1H), 4,36 - 4,31 (m, 2H), 4,31 - 4,27 (m, 4H), 3,38 (s, 3H), 2,44 - 2,37 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H21O 2F3N4O2, 536,1; m/z encontrado, 537,0 [M+H]+.
Ejemplo 91a: (4-cloro-3-etoxi-2-metoxiquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)pirid-en-3-il]metanol
[0689]
[0690] A una mezcla de
Figure imgf000167_0002
¡l]metanohTFA (176 mg, 0,35 mmol, Ejemplo 46) en tolueno (3,5 ml) se añad¡ó NaOMe (191 mg, 3,5 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 2 horas. Luego, la temperatura se elevó a 80°C y se cont¡nuó ag¡tando durante 3 horas. La mezcla se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente, se diluyó con DCM y se f¡ltró, enjuagando la torta del f¡ltro con DCM. El f¡ltrado se concentró a sequedad y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo/agua NH4OH) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do color canela. MS (ESI): masa calc. para C23H20ClF3N4O3, 492,1; m/z encontrado, 493,0 [M+H]+. El (4-cloro-3-etox¡-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanol se pur¡f¡có por HPLC qu¡ral (Fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H columna Da¡cel 5 pM, fase móv¡l: 85/12/3 heptano/etanol/metanol (con amon¡aco 6 N)) segu¡do de SFC aqu¡ral (Fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 21 mm, fase móv¡l: 90% de CO2, 10% de EtOH 0,2% de Et3N) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 91b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,86 - 8,77 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 - 7,85 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H)), 7,68-7,62 (m, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,27 - 7,26 (m, 1H), 6,39 - 6,24 (m, 1H), 4,24 - 4,16 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,48-1,43 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H20ClF3N4O3, 492,1; m/z encontrado, 493,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 91c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,83- 8,80 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 6,33- 6,30 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,23- 4,17 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 1,47 - 1,43 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H20CIF3N4O3, 492,1; m/z encontrado, 493,0 [M+H]+.
Ejemplo 92a: (4-cloro-3-etoxi-2-metoxiquinolin-6-il) (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0691]
[0692] A una mezcla de (4-clorofenil)
Figure imgf000168_0001
)metanohTFA (143 mg, 0,31 mmol) Ejemplo 47) en tolueno (3,1 ml) se añad¡ó NaOMe (167 mg, 3,1 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 6 horas. La reacc¡ón se calentó luego a 80°C y se ag¡tó durante 17,5 horas. La mezcla se enfr¡ó luego a temperatura amb¡ente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo/agua NH4OH) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,03 - 8,01 (m, 1H), 7,79 - 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,44 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 4H), 6,46 - 6,44 (m, 1H), 4,23- 4,18 (m, 2H), 4,14 - 4,12 (s, 3H), 3,42 - 3,39 (s, 3H), 3,15 - 3,12 (s, 1H), 1,47 - 1,43 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H21CLN3O3, 457,1; m/z encontrado, 459,0 [M+H]+. El (4-cloro-3-etox¡-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l) (4-clorofen¡l) (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanol se pur¡f¡có por HPLC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H20) Columna DaMel mM, fase móv¡l: 1/1 MeOH/EtOH) segu¡do de un tapón de síl¡ce (5% MeOH/DCM o 50% de EtOAc/DCM) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 92b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 7,98 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,26 - 7,25 (m, 4H), 6,31 (s, 1H), 4,18-4,11 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,42 - 1,38 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H21Cl2N3O3, 457,1; m/z encontrado, 458,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue Ejemplo 92c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 -7,44 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 4H), 6,38 (s, 1H), 4,23- 4,17 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 1,48-1,42 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H21CbN3O3, 457,1; m/z encontrado, 458,0 [M+H]+.
Ejemplo 93a: [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometilo)pirid in-3-il]metanol
[0693]
Figure imgf000168_0002
[0694] A un tubo sellado se le añad¡ó [2,4-d¡cloro-3-(1-met¡letox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanohTFA (151 mg, 0,3 mmol, Ejemplo 48), azet¡d¡na (100 pl, 1,48 mmol) y d¡met¡lformam¡da (1,55 ml). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se selló y se calentó en un baño de ace¡te a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el rec¡p¡ente se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y los conten¡dos se concentraron a sequedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (15 ml) y se lavó con cloruro de amon¡o acuoso saturado (2 x 10 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporc¡onar una espuma de color amar¡llo claro. El mater¡al bruto se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (aceton¡tr¡lo/agua 0,05% de TFA) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro transparente. MS (ESI): masa calc. para C26H25C F3N5O2, 531,2; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+. [2-Azet¡d¡n-1-¡l-4-cloro-3-(1-met¡letox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡lo]metanol se pur¡f¡có por HPLC qu¡ral (Fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK AD-H 5 pM Columna Da¡cel, fase móv¡l: 75/22/3 heptano/etanol/metanol (con amon¡aco 7 N), segu¡da de HPLC bás¡ca para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 93b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,85 - 8,82 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 7,43- 7,38 (m, 1H), 6,40 - 6,36 (m, 1H), 4,69 - 4,62 (m, 1H), 4,33- 4,27 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H25C F3N5O2, 531,2; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 93c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,85 - 8,82 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,39 - 6,37 (m, 1H), 4,69 - 4,61 (m, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,40 - 2,34 (m, 2H), 1,34 (d, J = 6,1 Hz, 6h ). MS (ESI): masa calc. para C26H25C F3N5O2, 531,2; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+.
Ejemplo 94a: [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0695]
Figure imgf000169_0001
[0696] A un tubo sellado se le añadió (4-clorofenil) [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)metanohTFA (110 mg, 0,23 mmol, Ejemplo 49a), azetidina (78 ml, 1,15 mmol) y dimetilformamida (1,2 ml). El recipiente de reacción se selló y se calentó en un baño de aceite a 100°C. Después de calentarse durante la noche, el recipiente se enfrió a temperatura ambiente y los contenidos se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. MS (ESI): masa calc. para C26H26CLN4O2, 496,1; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+. [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó por HPLC (Columna C-18, Fase móvil: 1/1 de acetonitrilo/agua bicarbonato de amonio al 2%) seguida de separación quiral en una columna de 20 pM Daicel CHIRALPAK AD (Fase móvil: 1/1 de EtOH/MeOH) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 94b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,32 - 7,30 (m, 4H), 6,39 (s, 1H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,29 - 4,25 (m, 4H), 3,74 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,39 - 2,33 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H26CLN4O2, 496,1; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 94c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 7,90 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,29 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 4,67 - 4,61 (m, 1H), 4,30 - 4,25 (m, 4H), 3,69 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,40 - 2,33 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H26CbN4O2, 496,1; m/z encontrado, 497,1 [M+H]+.
Ejemplo 95a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0697]
Figure imgf000169_0002
[0698] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridina-3-il]metanohTFA (125 mg, 0,2 mmol, Ejemplo 48) en tolueno (2 ml) se añadió NaOMe (108 mg, 2 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 45 minutos. La mezcla se calentó luego a 80°C y se agitó durante una hora adicional. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente. MS (ESI): masa calc. para C24H22C F3N4O3, 506,1; m/z encontrado, 507,0 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol se purificó por SFC aquiral (fase estacionaria: columna Whelko-1, fase móvil: 90% CO2, 10% MeOH 0,2% /PrNH2) seguido de SFC quiral (fase estacionaria: columna 1C, fase móvil: 88% CO2, 12% /PrOH 0,2% /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 95b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,83- 8,79 (m, 1H), 8,09 - 8,06 (m, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,78 (d, J) = 8,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,33- 7,29 (m, 1H), 6,35 - 6,30 (m, 1H), 4,71 - 4,65 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,38-1,36 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H22CIF3N4O3, 506,1; m/z encontrado, 507,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 95c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,84 - 8,80 (m, 1H), 8,09 - 8,05 (m, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 6,37 - 6,31 (m, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 1,38-1,36 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H22C F3N4O3, 506,1; m/z encontrado, 507,0 [M+H]+.
Ejemplo 96: [2,4-Dimetoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin 3-il]metanol
[0699]
Figure imgf000170_0001
[0700] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol (86 mg, 0,16 mmol, ejemplo 39) en tolueno (1,6 ml) se añadió NaOMe (84 mg, 1,56 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,81 - 8,79 (m, 1H), 8,01 - 7,98 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (m, 1H), 7,76 - 7,73 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 6,41 - 6,37 (m, 1H), 4,45 -4,38 (m, 2H), 4,21 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,13 (s, 3H), 3,37 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H20F6N4O4, 542,1; m/z encontrado, 543,0 [M+H]+.
Ejemplo 97: (4-cloro-2,3-dimetoxiquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0701]
Figure imgf000170_0002
[0702] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol (86 mg, 0,16 mmol, ejemplo 39) en tolueno (1,6 ml) se añadió NaOMe (84 mg, 1,56 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,83- 8,79 (m, 1H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,88 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,33- 7,30 (m, 1H), 6,36 - 6,33 (m, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,36 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C22H18C F3N4O3, 478,1; m/z encontrado, 479,1 [M+H]+.
Ejemplo 98a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0703]
Figure imgf000171_0001
[0704] A una mezcla de [2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol (86 mg, 0,16 mmol, ejemplo 39) en tolueno (1,6 ml) se añadió NaOMe (84 mg, 1,56 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80°C durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,82 - 8,80 (m, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 1H), 7,93 - 7,89 (m, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,69 - 7,65 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,41 (m, 1H), 6,44 - 6,42 (m, 1H), 4,52 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O3, 546,1; m/z encontrado, 547,1 [M+H]+.
[0705] [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHlRALCEL OJ-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 85% de CO2, 15% de MeOH 0,3% de /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 98b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 68,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93- 7,90 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 -7,67 (m, 1H), 7,53- 7,51 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,50 - 6,47 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,49 (s, 1H), 3,41 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O3, 546,1; m/z encontrado, 547,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 98c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 68,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95 -7,91 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,50 - 6,47 (m, 1H), 4,53 (q, J = 8,3 Hz, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,61 (s, 1H), 3,41 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O3, 546,1; m/z encontrado, 547,0 [M+H]+.
Ejemplo 99a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-il] (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0706]
Figure imgf000171_0002
[0707] A una mezcla de (4-clorohenil) [2,4-d¡cloro-3-(1-met¡letox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)metanohTFA (189) mg, 0,32 mmol, Ejemplo 49a) en tolueno (3,2 ml) se añadió NaOMe (173 mg, 3,2 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 45 minutos. La mezcla se calentó luego a 80°C y se agitó durante una hora adicional. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró, enjuagando la torta del filtro con DCM. El filtrado se concentró a sequedad y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma de color canela. MS (ESI): masa calc. para C24H23CbN3O3, 471,1; m/z encontrado, 472,0 [M+H]+. El [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il] (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC aquiral (fase estacionaria: Columna CHIRALPAK OD-H, fase móvil: 90% de CO2, 10% de MeOH 0,2% de /PrNH2) seguida de SFC quiral (Fase estacionaria: columna de CHIRALPAK OJ-H, fase móvil: 87% de CO2, 13% de /PrOH 0,2% de /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 99b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 4H), 6,48-6,43 (m, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,16 -3,09 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H23ChN3O3, 471,1; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 99c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,03- 8,01 (m, 1H), 7,79 -7,75 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 2H), 7,34 - 7,29 (m, 4H), 6,47 - 6,44 (m, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C24H23ChN3O3, 471,1; m/z encontrado, 473,1 [M+H]+.
Ejemplo 100a: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin4-il)metanol
[0708]
Figure imgf000172_0001
[0709] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,2 ml, 0,5 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometilo)piperidin-1-il)metil)quinolina (0,24 g, 0,55 mmol, Intermedio 40) en THF desoxigenado seco (12 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il) (2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (0,13 g, 0,50 mmol, Intermedio 14: paso b) en seco Se añadió THF (4 ml) gota a gota con una jeringa. Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 1 hora, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-7%) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 614,1 (M+H).
[0710] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por SFC quiral [columna ChiralPak CI, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: dióxido de carbono al 70%, 2-propanol al 30% (que contiene diisopropilamina al 0,3%)] Para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo l00b: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) ó ppm 8,70 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,03 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,04-1,90 (m, 1H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,70-1,47 (m, 2H); MS m/e 614.1 (M+H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 100c: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) ó ppm 8,70 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,02 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,79-1,77 (m, 2H), 1,73-1,46 (m, 2H); MS m/e 614,1 (M+H).
Ejemplo 101a: (3-((4-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0711]
Figure imgf000172_0002
[0712] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a usando 3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (Intermedio 41) y (4-clorofenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 22: paso b). MS m/e 577,5 (M+H)+.
[0713] (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorohenil) (1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 mm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 60%, mezcla al 40% de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 101b: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) ó ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 4H), 6,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,18­ 4,11 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,06 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 2,02-1,95 (m, 2H); MS m/e 577,5 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 101c: 1H RMN (500 MHz, CDCb ) ó ppm 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,36 -7,28 (m, 4H), 6,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,06 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,42-2,37 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 2,1­ 1,94 (m, 2H); MS m/e 577,5 (M+H)+.
Ejemplo 102a: 1-(4-((3-((4-(1H-pirazol-1-il)pipexidin-1-il)metil)4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi-hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1 -il)etanona
[0714]
Figure imgf000173_0001
[0715] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (Intermedio 41) y 1-(4-benzoilpiperidin-1-il)etanona (Intermedio 7). m S m/e 588,6 (M+H)+. 1-(4-((3-((4-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metilo)piperidin-1 -il)etanona se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 mm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 55%, etanol al 45%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 102b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,31-8,29 (m, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,23-6,22 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,86-3,80 (m, 3H), 3,17-2,97 (m, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H)), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,42­ 2,38 (m, 3H), 2,17-1,89 (m, 7h ), 1,74-1,25 (m, 4H); Ms m/e 588,6 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 102c: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,30 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 6,25-6,23 (m, 1H), 4,73-4,66 (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,90-3,78 (m, 3H), 3,17-3,00 (m, 3H), 2,82-2,71 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,44-2,36 (m, 2H), 2,31 (s, 1H), 2,15 -1,90 (m, 7H), 1,56-1,27 (m, 4H); MS m/e 588,6 (M+H)+.
Ejemplo 103a: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0716]
Figure imgf000173_0002
[0717] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (2,6-dimetil-piridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona. (Intermedio 11: paso b). MS m/e 575,1 (M+H)+. (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 80%, mezcla de metanol al 20% isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 103b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,07 (s, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,01-6,91 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,03 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,20 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,59-1,57 (m, 2H); MS m/e 577,5 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 103c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,08 (s, 1H), 7,85-7,79 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99-6,91 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,46 (s, 1H), 3,03 (d, J) = 11,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,20 (t, J = 11,8 Hz, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,61 -1,57 (m, 2H); MS m/e 577,5 (M+H)+.
Ejemplo 104a: (3-((4-(1H-Pirazol-1-il)pipexidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol)-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0718]
Figure imgf000174_0001
[0719] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (0,3 ml, 0,75 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (65,6 mg, 0,789 mmol) en THF (4 ml) a -45°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales a 40°C y (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (189 mg, 0,395 mmol, Intermedio 42) disuelto en THF (2 ml) se añadió lentamente. Se usó 1 ml adicional de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -40°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió H2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna flash (0 a 7% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 562,6 (M+H)+
[0720] (3-((4-(1H-Pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 70% de CO2, 30% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 104b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49-7,44 (m, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,23-6,21 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,19-4,15 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,15-1,89 (m, 4H); MS m/e 562,6 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 104c: 1H RMN (400 MHz, CDCE) ó ppm 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,23-6,22 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,08 (s, 2H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 4H); MS m/e 562,6 (M+H)+.
Ejemplo 105a: (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0721]
Figure imgf000174_0002
[0722] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (Intermedio 41) y (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1w-1,2,3-triazoí-5-il)metanona (Intermedio 11: paso b). m S m/e 573,6 (M+H)+. (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il) El (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, 75% CO2), 25% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 105b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,05 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,04-6,95 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,15-4,11 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,14-2,98 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,49-2,34 (m, 5H), 2,14-1,90 (m, 4h ); MS m/e 573,6 (M+h )+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 105c: 1H RMN (400 MHz, CDCE) ó ppm 8,05 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,0-6,98 (m, 2H), 6,93-6,91 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,16­ 4,11 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,11-2,97 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,44-2,38 (d, J = 2,9 Hz, 5H), 2,08-1,90 (m, 4H); MS m/e 573,6 (M+H)+.
Ejemplo 106a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0723]
Figure imgf000175_0001
[0724] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 104a usando (4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)qu¡nol¡n-6-¡l)(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (intermedio 43) en lugar de (3-((4-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona. MS m/e 564,6 (M+H)+. (4-Cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l) qu¡no-l¡n-6-¡l)(1,2-d¡met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanol se purificó por SFC qu¡ral (Ch¡ralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móv¡l: ¡soprop¡lam¡na al 0,3%, 80% CO2, 20% de mezcla de metanol-¡sopropanol 50/50 v/v). El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 106b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78-7,70 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26-2,15 (m, 2H), 2,06-1,90 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,62-1,56 (m, 2H); MS m/e 564,6 (M+H)+ y el segundo enant¡ómero de eluc¡ón fue Ejemplo 106c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 2H); MS m/e 564,6 (M+H)+.
Ejemplo 107a:
(4-cloro-3-((4,4-difluropiperidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0725]
Figure imgf000175_0002
[0726] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descr¡to en el Ejemplo 100a ut¡l¡zando 6-Bromo-4-cloro-3-((4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡na (Intermed¡o 44) y (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanona (Intermed¡o 11: paso b). MS m/e 543,6 (M+H)+.
[0727] (4-Cloro-3-((4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l) (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanol se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (Ch¡ralpak AD, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móv¡l: ¡soprop¡lam¡na al 0,3%, CO2 al 80%, mezcla al 20% de metanol-¡sopropanol) 50/50 v/v). El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 107b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,02­ 6,90 (m, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,72-2,69 (m, 4H)), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,00­ 1,91 (m, 4H); MS m/e 543,6 (M+H)+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 107c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,10-8,06 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 0,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,02-6,90 (m, 3H), 4,11 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 2,72-2,69 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,01-1,91 (m, 4H); MS m/e 543,6 (M+H)+.
Ejemplo 108a:
(4-cloro-3-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0728]
Figure imgf000176_0001
[0729] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-Bromo-4-cloro-3-((4-fluorop¡per¡d¡n-1-il)met¡l)-2-metox¡qu¡n¡na (Intermedio 45) y, 6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (Intermedio 11: paso b). MS m/e 525,6 (M+H)+.
[0730] (4-Cloro-3-((4-fluoropiperidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 80%, mezcla al 20% de metanol-isopropanol) 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 108b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,02­ 6,89 (m, 3H), 4,77-4,51 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,56-2,49 (m, 5H), 2,40 (s, 3H), 1,89-1,80 (m, 4H); Ms m/e 525,6 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 108c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,08 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,88 (m, 3H), 4,76-4,51 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,58 (s, 1H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,55-2,51 (m, 5H), 2,39 (s, 3H), 1,89-1,80 (m, 4H); MS m/e 525,6 (M+H)+.
Ejemplo 109a:
(4-cloro-3-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0731]
Figure imgf000176_0002
[0732] El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-bromo-4-cloro-3-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolina (Intermedio 46) y (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (Intermedio 11: paso b). m S m/e 515,2 (M+H)+.
[0733] (4-Cloro-3-((3,3-difluoroazetidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-¡l)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 80%, mezcla al 20% de metanol-isopropanol) 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 109b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,08 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,92 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (t, J = 12,0 Hz, 4H), 3,39 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS m/e 515,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 109c: 1H r Mn (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,13-8,02 (m, 1H), 7,92-7,76 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,06-6,89 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (t, J = 12,0 Hz), 4H), 3,38 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS m/e 515,2 (M+H)+.
Ejemplo 110a:
(4-cloro-3-((3-fluoroazetidin-1-il)metil)-2-metoxiquinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0734]
Figure imgf000177_0001
[0735] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a usando 6-bromo-4- cloro-3-((3-fluoroazet¡din-1-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡na (Intermedio 47) y, 6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5- il)metanona (Intermedio 11: paso b). MS m/e 497,1 (M+H)+.
[0736] (4-Cloro-3-((3-fluoroazetid¡n-1-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l) (2,6-d¡met¡lp¡rid¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 80%, mezcla al 20% de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 110b 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,07 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 0,5 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,03-6,91 (m, 3H), 5,23-4,95 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,78- 3,71 (m, 2H), 3,46-3,31 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS m/e 497,1 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 110c: 1H Rm N (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,08 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,02-6,91 (m, 3H), 5,23-4,96 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,81 - 3,67 (m, 2H), 3,49-3,34 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS m/e 497,1 (M+H)+.
Ejemplo 111:
(4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0737]
Figure imgf000177_0002
[0738] Se añadió lentamente una solución de n-BuL¡ (0,306 ml, 0,765 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-¡m¡dazol (139 mg, 0,794 mmol) en THF (8 ml) a -78°C.
[0739] Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales y (4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluorometil)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)qu¡nol¡n-6-¡l) (1,2-dimetil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (Intermedio 43, 160 mg, 0,33 mmol) disuelto en THF (4 ml) se añadió lentamente. Se usó 1 ml adicional de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos y el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 2 horas de agitación, la solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4CL La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna flash (0 a 10% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,22 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,18 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H); MS m/e 577,2 (M+H)+.
Ejemplo 112a: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0740]
Figure imgf000177_0003
[0741] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (Intermedio 10: paso c). MS m/e 614,1 (M+H)+.
[0742] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 75%, mezcla al 25% de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 112b: 1H RMN (600 MHz, CDCls) ó ppm 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,9, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,03 (d, J) = 11,0 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,60-1,56 (m, 2H); MS m/e 614,1 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 112c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,03 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,04-1,90 (m, 1H), 1,80-1,78 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 2H); MS m/e 614,1 (M+H)+.
Ejemplo 113a:
(4-cloro-2-metoxi-3-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0743]
Figure imgf000178_0001
[0744] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 48) y (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (Intermedio 11: paso b). m S m/e 563,3 (M+H)+.
[0745] (4-Cloro-2-metoxi-3-((2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)metil)quinolin-6-il) (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, 80% CO2, 20% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 113b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03-6,97 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,49-1,47 (m, 4H), 1,07 (s, 12H); MS m/e 563,3 (M+H)+.
Ejemplo 114a: (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0746]
Figure imgf000178_0002
[0747] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 49) y (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (Intermedio 11: paso b). MS m/e 547,2 (M+H)+.
[0748] (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, 80% CO2, 20% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 114b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,98 6,92 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 4,11 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,36 (dq, J = 16,3, 8,2 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS m/e 547,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 114c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,00-6,93 (m, 3H), 4,12 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (br s, 2H), 3,52-3,49 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS m/e 547,2 (M+H)+.
Ejemplo 115: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(metilsulfonil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0749]
Figure imgf000179_0001
[0750] Se añadió SOCl2 (0,098 ml, 1,36 mmol) a una solución de (4-cloro-3-(hidroximetil)-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (Intermedio 50: paso g, 60 mg, 0,14 mmol) en DCM (2,7 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla se concentró entonces en el evaporador rotatorio. Luego se agregaron 4-(metilsulfonil)piperidina (22,2 mg, 0,136 mmol) y DIPEA (0,094 mL, 0,546 mmol) secuencialmente a la mezcla bruta de DCE (2,7 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. y durante 18 horas a 100°C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguido de una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (5-85% CH3CN-H2O, 0,05% TFA). El producto se convirtió en la base libre (se neutralizó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc) y las fracciones orgánicas se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,00- 6,92 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,14-3,12 (m, 2H), 2,80-2,79 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,31-2,26 (m, 2H), 2,09 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,83-1,81 (m, 2H). MS m/e 585,1 (M+H).
Ejemplo 116a:
1-(4-((4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin 1-il)etanona
[0751]
Figure imgf000179_0002
[0752] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 1-(4-benzoil-piperidin-1-il)etanona (Intermedio 7). MS m/e 590,2 (M+H)+. 1-(4-((4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi) (fenil)metil)piperidin-1-il)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 70% de CO2, 30% de mezcla de metanolisopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 116b: 1H RMN (600 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) 6 ppm 8,30-8,28 (m, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,25­ 7,19 (m, 1H), 4,72-4,67 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,86-3,81 (m, 3H), 3,14-3,06 (m, 1H), 3,04-3,02 (m, 2H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 3H), 2,05-2,04 (m, 3H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,79-1,77 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,61-1,54 (m, 2H), 1,48-1,23 (m, 3H); MS m/e 590,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 116c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,30-8,28 (m, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,69- 7,65 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,35­ 7,31 (m, 2H), 7,25-7,18 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,86-3,81 (m, 3H), 3,18-2,95 (m, 3H), 2,78-2,74 (m, 1H), 2,66-2,49 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 3H), 2,05-2,04 (m, 3H) 1,98-1,89 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,71-1,64 (m, 1H), 1,59-1,54 (m, 2H), 1,51-1,28 (m, 3H); MS m/e 590,2 (M+H)+.
Ejemplo 117a: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil) quinoun-6-il)(2,6-dimetilpiridin4-il)(1metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0753]
Figure imgf000180_0001
[0754] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (Intermedio 64: paso b). MS m/e 575,2 (M+H)+.
[0755] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-4-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, 75% CO2, 25% de mezcla de etanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 117b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,07 (dd, J = 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,03 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,6- 1,54 (m, 2H); MS m/e 575,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 117c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,35 (s, 1H), 3,03 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,52 (s, 6H), 2,22-2,17 (m, 2H), 2,05-1,90 (m, 1H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,6-1,55 (m, 2H); MS m/e 575,2 (M+H)+.
Ejemplo 118: (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)qmnolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il))metanol
[0756]
Figure imgf000180_0002
[0757] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (0,37 ml, 0,92 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (168 mg, 0,959 mmol) en THF (8 ml) a -78°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 25 minutos adicionales y (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 52, 182 mg, 0,402 mmol) disuelto en THF (6 ml) se añadió lentamente. Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos y el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 18 horas de agitación, la solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4CL La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (5-85% CH3CN-H2O, 0,05% TFA). El producto se convirtió en la base libre (neutralizado con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM) y las fracciones orgánicas se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,49-3,46 (m, 2H), 3,41 (s, 6H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,32 (s, 6H); MS m/e 549,2 (M+H)+.
Ejemplo 119a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0758]
Figure imgf000181_0001
[0759] Se añadió lentamente una solución de n-BuLi (0,37 ml, 0,92 mmol, solución 2,5 M en hexano) a una solución de 1-metil-1H-1,2,3-triazol (79,7 mg, 0,959 mmol) en THF (10 ml) a -50°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales a -50°C y (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (Intermedio 52, 182 mg, 0,402 mmol) disuelto en THF (4 ml) se añadió lentamente. Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -50°C durante 10 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió H2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron al vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna flash (0 a 7% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. Ms m/e 536,1 (M+H)+.
[0760] (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) El (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, 80% CO2), 20% de metanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 119b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,94 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,66- 3,56 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,23-3,08 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); MS m/e 536,1 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 1l9c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,63-3,59 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,23-3,10 (m, 1H), 2,32 (s, 3H); MS m/e 536,1 (M+H)+.
Ejemplo 120a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluoroinetil)piridin-3-il)metanol
[0761]
Figure imgf000181_0002
[0762] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 49) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (Intermedio 10: paso c). MS m/e 586 (M+H)+.
[0763] (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 80%, etanol al 20%). El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 120b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26 - 3,22 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 120c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,03 (s, 2H), 3,75-3,69 (m, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,26­ 3,22 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+.
Ejemplo 121a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin4-il)metanol
[0764]
Figure imgf000182_0001
[0765] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a, utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 49) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (Intermedio 14: paso b). MS m/e 586 (M+H)+.
[0766] (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OJ-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 80%, isopropanol al 20%). El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 121b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 -7,86 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,76­ 3,69 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,27-3,24 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 121c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91­ 7,86 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,77-3,7 (m, 2H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,32-3,19 (m, 1H); MS m/e 586 (M+H)+.
Ejemplo 122a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol) 5-il) (¿etrahidro-2H-piran-4-il)metanol
[0767]
Figure imgf000182_0002
[0768] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a usando (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (Intermedio 53: paso b). MS m/e 554,1 (M+H)+.
[0769] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 83%, metanol al 17%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 122b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81-7,73 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 4H), 3,95-3,88 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (td, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 3,34 (td, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 3,06- 3,03 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,68-1,52 (m, 2H), 1,52-1,37 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 1H); MS m/e 554,1 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 122c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81-7,74 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,12-4,08 (m, 4H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (td, J = 11,8, 2,1 Hz, 1H), 3,34 (td, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,57 (s, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,0-1,97 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 1H), 1,06-1,03 (m, 1H); MS m/e 554,1 (M+H)+.
Ejemplo 123a: 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H)-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-il)etanona
[0770]
Figure imgf000182_0003
[0771] Se añadió TFA (0,441 ml, 5,75 mmol) a una solución de ferc-butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometilo)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato (Ejemplo 178, 360 mg, 0,576 mmol) en DCM (5,8 ml) y la mezcla se calentó a 40°C. Después de agitarse durante 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. TEA (0,37 ml, 2,6 mmol) y AC2O (0,20 ml, 2,1 mmol) se añadieron secuencialmente a la mezcla cruda (280 mg, 0,53 mmol) anterior en DCM (10,7 ml). Después de agitarse durante 2 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM del 0 al 6%) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 567,2 (M+H)+.
[0772] 1-(3-((4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-Se purificó 1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidin-1-il)etanona mediante s Fc quiral (Chiralpak CI, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 55% CO2), 45% etanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 123b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 7,79- 7,77 (m, 1H), 7,58­ 7,57 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 5,44 (s, 0,6H), 5,02 (s, 0,4H), 4,38-4,35 (m, 0,4H), 4,31-4,29 (m, 0,6H), 4,20-4,14 (m, 1H), 4,1-4,08 (m, 3,5H), 4,02-3,99 (m, 0,5H), 3,82-3,81 (m, 2H), 3,79 -3,72 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 3H), 3,60-3,45 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,83 (s, 1,8H), 1,82-1,77 (m, 3,2H), 1,66-1,47 (m, 2H); MS m/e 567,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 123c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,58-7,57 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 5,33 (s, 0,6H), 4,92 (s, 0,4H), 4,38 -4,35 (m, 0,4H), 4,30-4,27 (m, 0,6 H), 4,24-4,12 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 3,5H), 4,02-3,99 (m, 0,5H), 3,82- 3,81 (m, 2H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 3H), 3,56-3,41 (m, 1H), 3,09-2,96 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,83 (s, 1,8H), 1,82-1,77 (s, 3,2H), 1,66-1,50 (m, 2H); MS m/e 567,2 (M+H)+.
Ejemplo 124a: 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-indazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidin-1-il)etanona
[0773]
Figure imgf000183_0001
[0774] Se añadió TFA (0,396 ml, 5,17 mmol) a una solución de terc-butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometilo)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato (Ejemplo 179, 330 mg, 0,517 mmol) en DCM (5,2 ml) y la mezcla se calentó a 40°C. Después de agitarse durante 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. TEA (0,19 ml, 1,4 mmol) y AC2O (0,10 ml, 1,2 mmol) se agregaron secuencialmente a la mezcla cruda (150 mg, 0,279 mmol) anterior en DCM (5,6 ml). Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM del 0 al 6%) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 580,2 (M+H)+.
[0775] 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidin-1-il)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 75% CO2, 25% de mezcla de etanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 124b: 1H RMN (600 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,32-8,28 (m, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,45­ 7,41 (m, 1H), 6,82-6,81 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 0,5H), 4,25-4,18 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 0,5H), 4,08 (s, 3H), 4,04-4,01 (m, 0,5H), 3,99-3,96 (m, 0,5H), 3,82 (s, 2H), 3,69-3,67 (m, 0,5H), 3,62-3,58 (m, 0,5H), 3,50-3,42 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,27-2,25 (m, 3H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,05-1,92 (m, 1H), 1,85-1,83 (m, 3H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,61­ 1,58 (m, 2H); MS m/e 580,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 124c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,32-8,28 (m, 1H), 7,77-7,76 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 6,83-6,79 (m, 1H), 4,38-4,35 (m, 0,5H), 4,25-4,17 (m, 1H), 4,15-4,13 (0,5H), 4,08 (s, 3H), 4,04-4,01 (m, 0,5H), 3,99-3,96 (m, 0,5H), 3,82 (s, 2H), 3,69-3,66 (m, 0,5H), 3,61­ 3,58 (m, 0,5H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,13-3,12 (m, 3H), 3,07-3,05 (m, 2H), 2,26-2,24 (m, 3H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,03­ 1,94 (m, 1H), 1,84-1,83 (m, 3H), 1,83-1,79 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H); MS m/e 580,2 (M+H)+.
Ejemplo 125a: 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxidroxi)(2-(trifluorometil)piridin4-il)metil)azetidin-1-il)etanona
[0776]
Figure imgf000184_0001
[0777] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 123a utilizando tercbutil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metilo)quinolin-6-il)(hidroxi)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)azetidina-1-carboxilato (Ejemplo 180). MS m/e 631,1 (M+H)+.
[0778] 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)azetidin-1-il)etanona se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de metanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 125b: 1H RMN (600 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,68-8,66 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 0,4H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 7,83-7,70 (m, 2H), 7,54­ 7,41 (m, 2H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,08-4,07 (m, 3H), 4,06-3,92 (m, 2H), 3,88-3,87 (m, 1H), 3,82-3,81 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,84 (s, 1,8H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,75 (s, 1,2H), 1,67-1,50 (m, 2H); MS m/e 631,1 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 125c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,68-8,66 (m, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 7,81-7,78 (m, 1,6H), 7,73-7,72 (m, 0,4H), 7,53-7,42 (m, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 4,08-4,07 (m, 3H), 4,06-3,92 (m, 3H), 3,82-3,81 (m, 2H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,06- 2,96 (m, 2H), 2,22-2,16 (m, 2H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,84 (s, 1,8H), 1,80-1,76 (m, 2H), 1,74 (s, 1,2H), 1,65-1,49 (m, 2H); MS m/e 631,1 (M+H)+.
Ejemplo 126a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0779]
Figure imgf000184_0002
[0780] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (Intermedio 60: paso b). MS m/e 628 (M+H)+.
[0781] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 75%, metanol al 25%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 126b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20-2,18 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,79-1,77 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 2H); MS m/e 628 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 126c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,03-2,99 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,20-2,16 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,64-1,52 (m, 2H); MS m/e 628 (M+H)+.
Ejemplo 127a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)metanol
[0782]
Figure imgf000185_0001
[0783] Se añadió TFA (0,39 ml, 5,1 mmol) a una solución de terc-butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato (Ejemplo 178, 320 mg, 0,512 mmol) en DCM (5,2 ml) y la mezcla se calentó a 40°C. Después de agitarse durante 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. TEA (0,19 ml, 1,4 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (0,05 ml, 0,68 mmol) se agregaron secuencialmente a la mezcla cruda (240 mg, 0,46 mmol) anterior en DCM (9,1 ml). Después de agitarse durante 4 horas, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCOs y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó utilizando cromatografía en columna flash (0 a 5% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 603,2 (M+H)+.
[0784] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 60%, 40% metanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 127b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,61-3,59 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,05-3,03 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,01-1,94 (m, 1H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 2H); MS m/e 603,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 127c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,58-3,52 (m, 1H), 3,05-3,03 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,25-2,16 (m, 2H), 2,02-1,95 (s, 1H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,61-1,55 (m, 2H); MS m/e 603,2 (M+H)+.
Ejemplo 128a: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)(2-(trifluorometilo)piridin-4-il)metanol
[0785]
Figure imgf000185_0002
[0786] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (tetrahidro-2H-piran-4-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (Intermedio 61: paso b). MS m/e 618,2 (M+H)+.
[0787] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 70%, isopropanol al 30%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 128b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,05-4,02 (dd, J = 11,6, 3,5 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,82-2,79 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,98-1,96 (m, 1H), 1,79­ 1,77 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 1H), 1,60-1,46 (m, 2H), 1,29- 1,14 (m, 2H); MS m/e 618,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 128c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,32-8,27 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54-3,43 (m, 2H), 3,03-3,01 (m, 2H), 2,86-2,77 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,21-2,17 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,79-1,77 (m, 2H), 1,67-1,64 (m, 1H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,27-1,17 (m, 2H); MS m/e 618,2 (M+H)+.
Ejemplo 129a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0788]
Figure imgf000186_0001
[0789] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (Intermedio 51: paso b). MS m/e 615 (M+H)+.
[0790] (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OJ-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 80% CO2, 20% isopropanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 129b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83-7,82 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,76 (s, 1H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,23-2,15 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,79- 1,77 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 2H); MS m/e 615 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 129c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84-7,83 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,02-3,00 (m, 2H), 2,21-2,17 (m, 2H), 2,00-1,95 (s, 1H), 1,84-1,72 (m, 2H), 1,64-1,49 (m, 2H); MS m/e 615 (M+H)+.
Ejemplo 130a: (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol
[0791]
Figure imgf000186_0002
[0792] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando (1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanona (Intermedio 62). MS m/e 567,4 (M+H)+.
[0793] (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(tetrahidro-2H-piran-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 60%, isopropanol al 40%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 130b: 1H r Mn (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,16 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,09-4,04 (m, 4H), 3,89 (dd, J = 11,6, 4,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,54-3,50 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06-3,04 (m, 2H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 4H), 2,22-2,18 (m, 2H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,0-1,98 (m, 1H), 1,83-1,77 (m, 2H), 1,71-1,52 (m, 3H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 1H); MS m/e 567,4 (M+H)+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 130c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,16 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,09­ 4,05 (m, 4H), 3,89 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06­ 3,04 (m, 2H), 2,50-2,41 (m, 1H), 2,28-2,27 (m, 3H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,69-1,52 (m, 3H), 1,41-1,38 (m, 1H), 1,04-1,02 (m, 1H); MS m/e 567,4 (M+H)+.
Ejemplo 131a: 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxidroxi)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)azetidin-1 -il)etanona
[0794]
Figure imgf000187_0001
[0795] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 123a usando terc-butil-3-((4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡lo)qu¡nol¡n-6-¡l)(h¡drox¡)(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-il)metil)azetidina-1-carboxilato (Ejemplo 181). MS m/e 631 (M+H)+.
[0796] 1-(3-((4-Cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)qu¡nol¡n-6-il)(h¡drox¡)(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)azetid¡n-1-¡l)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 80% CO2, 20% mezcla de etanol-isopropanol 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 131b: 1H RMN (600 MHz, CDCla, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,77 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 8,71-8,68 (m, 0,4H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,67-7,61 (m, 1H), 7,49­ 7,43 (m, 1H), 4,27-4,14 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,82-3,81 (m, 2H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,83 (s, 1,8H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,76 (s, 1,2H)), 1,64-1,49 (m, 2H); MS m/e 631 (M+H)+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 131c: 1H RMN (600 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 0,6H), 8,69 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 0,4H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 0,6H), 7,95­ 7,93 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,49-7,46 (m, 1H), 4,28-4,14 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,06-3,99 (m, 2H), 3,82-3,81 (m, 2H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,64 (s, 0,4H), 3,55 (s, 0,6H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,24-2,14 (m, 2H), 2,01 -1,94 (m, 1H), 1,83 (s, 1,8H), 1,82-1,76 (m, 3,2H), 1,62-1,52 (m, 2H); MS m/e 631 (M+H)+.
Ejemplo 132a: (4-cloro-3-isopropil-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0797]
Figure imgf000187_0002
[0798] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-3-isopropil-2-metox¡qu¡nol¡na (1,0 g, 3,18 mmol, Intermedio 67: paso b) se añadió THF (25 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-BuL¡ (2,5 M en hexanos, 1,5 ml, 3,75 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 minutos a -78°C, luego (2,6-dimet¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (800 mg, 3,7 mmol, Intermedio 11: paso b) en 4 ml de THF se introdujo. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se transfirió a un baño a 0°C. Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (2% de MeOH-DCM aumentando a 5% de MeOH) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,84 (m, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (hept, J = 7,1 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,41 - 1,34 (d, J = 7 Hz, 6H). Ms (ESl): masa calc. para la fórmula química: C24H26ClNsO2, 451,2, m/z encontrado, 452,1 [M+H]+. (4-Cloro-3-¡soprop¡l-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(2,6-dimet¡l-p¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD 5 pM 250 x 30 mm, fase móvil: 80% CO2, 20% MeOH) para dar el Ejemplo 132b cuando el primer compuesto se eluyó de la columna quiral y el Ejemplo 132c cuando el segundo compuesto se eluyó De la columna quiral.
Ejemplo 133a: (4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0799]
Figure imgf000188_0001
[0800] Se añadió THF (20 ml) a un matraz que contenía 1-metil-1H-1,2,3-triazol (250 mg, 3,01 mmol) y la solución se enfrió a -45°C utilizando un baño de CH3CN-CO2, Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,2 ml, 3 mmol) que produjo una suspensión opaca. La suspensión se agitó a -45°C durante 20 minutos, luego una solución homogénea de (4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanona (848 mg), 2,21 mmol, el Intermedio 66: paso d) en 3 ml de THF se introdujo a -45°C. Después de 10 minutos, el recipiente de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción se inactivó después de 40 minutos con una solución acuosa de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml) y EtOAc: THF (1:1, 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (100% de DCM aumentando a 5% de MeOH-DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,99 - 6,88 (m, 3H), 4,24 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,80 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,08 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 0,95 (dd, J = 6,7, 1,5 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H28ClN5O2, 465,2: m/z encontrado 466,0 [M+H]+. El racemato se separó mediante cromatografía quiral usando: columna Chiralpack OD-H, 80% de heptano/20% de etanol, para dar el Ejemplo 133b cuando el primer compuesto se eluyó de la columna quiral y el Ejemplo 133c cuando el segundo compuesto se eluyó de la columna quiral.
Ejemplo 134a: (4-Cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0801]
Figure imgf000188_0002
[0802] Se añadió THF (10 ml) a un matraz que contenía 1-metil-1H-1,2,3-triazol (275 mg, 3,31 mmol) y la solución se enfrió a -45°C utilizando un baño de CH3CN-CO2, Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,4 ml, 3,5 mmol) que proporcionó una suspensión blanca opaca. La mezcla se agitó a -43°C durante 20 minutos, luego una solución homogénea de (4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il) se introdujo metanona (550 mg, 1,48 mmol, intermedio 65) en 3 ml de THF. Después de 10 minutos, el matraz de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. La mezcla de reacción se inactivó después de 30 minutos con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml) y EtOAc: THF (1:1, 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (5% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH-DCM) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo color canela. 1H RMN (400 MHz, cd3od) ó 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,85 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,11 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C2aH2/ClN6O2, 454,2, m/z encontrado 455,0 [M+H]+. El racemato se separó mediante SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm, 250 x 30 mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% mezcla de MeOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)), para dar el Ejemplo 134b como el primer compuesto que se eluyó de la columna quiral y el Ejemplo 134c como el segundo compuesto que se eluyó de la columna quiral.
Ejemplo 135a: (4-Cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0803]
Figure imgf000188_0003
[0804] Se añadió THF (15 mL) a un matraz que contenía 1 -metil-1 H-1,2,3-triazol (200 mg, 2,41 mmol) y la solución se enfrió a -45°C utilizando un baño de CH3CN-CO2, Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,0 ml, 2,5 mmol) que proporcionó una suspensión blanca opaca. La mezcla se agitó a -45°C durante 25 minutos, luego una solución de (4-cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (475 mg, 1,24 mmol, Intermedio 68: paso c) en THF (3 ml) se introdujo. Después de 10 minutos, el baño a -45°C se reemplazó con un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc: THF (2:1, 3 x 40 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (3% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño claro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,90 - 3,80 (m, 4H que contiene un singlete 3H a 3,86), 3,32 (s, 3H), 2,06 - 1,94 (m, 3H), 1,94 - 1,84 (m, 6H), 1,75 -1,69 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C24H27ClN6O2, 466,2: m/z encontrado 467,1 [M+H]+. El racemato se separó mediante s Fc quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H, 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 70% CO2: 30% EtOH (0,3% /PrNH2)) para dar el Ejemplo 135b como el primer compuesto que se eluyó de la columna quiral y el Ejemplo 135c como el segundo compuesto que eluyó de la columna quiral.
Ejemplo 136a: (4-Cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0805]
Figure imgf000189_0001
[0806] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolina (Intermedio 68: paso b, 500 mg, 1,47 mmol) se añadió THF (12 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,690 ml, 1,73 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 minutos a -78°C. Luego, (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (370 mg, 1,71 mmol, en 3 ml de THF, Intermedio 11: paso b) fue presentado. La temperatura se elevó a 0°C después de 5 minutos. Después de 25 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (2% de MeOH-DCM aumentando a 5% de MeOH) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,09 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (m, 3H), 4,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,02 - 1,84 (m, 5H), 1,74 - 1,68 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H2sClN5O2, 477,2, m/z encontrado 478,1 [M+H]+. Los enantiómeros se separaron mediante SFC quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD 5 pM 250 x 30 mm), fase móvil: 70% de CO2, 30% de MeOH (0,3% de /PrNH2) para dar el Ejemplo 136b cuando el primer compuesto se eluyó de la columna quiral y Ejemplo 136c como el segundo compuesto eluido de la columna quiral.
Ejemplo 137: (4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0807]
Figure imgf000189_0002
[0808] A un matraz que contiene 2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (210 mg, 0,43 mmol, Ejemplo 160) se añadió MeOH (10 ml) seguido de metóxido de sodio sólido (30 mg, 0,54 mmol, pureza del 97%) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 15 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El material bruto se cromatografió directamente en gel de sílice (MeOH al 2% -DCM aumentando a MeOH al 8%) que proporcionó una mezcla de productos regioisoméricos. RP-HPLC (acetonitrilo/agua) 0,05% de TFA) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, cd30d) 5 ppm 8,32 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,02 - 3,89 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ESI): calc. para C21H20C F3N6O2, 480,1; encontrado, 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 138: (2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0809]
Figure imgf000190_0001
[0810] A un matraz que contenía 1-metil-1H-1,2,3-triazol (160 mg, 1,93 mmol) se añadió THF (12 ml) y la solución incolora se enfrió a -43°C utilizando un CH3CN-CO2, bañera. Luego, se añadió n-BuLi, (2,5 M en hexanos, 0,72 ml, 1,8 mmol) que proporcionó una suspensión blanca opaca. La suspensión se agitó a -40°C durante 20 minutos, luego una solución homogénea de (2-cloro-4-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (350 mg, 0,88 mmol, Intermedio 59: paso c) en 5 ml de THF, se introdujo a -40°C. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 0°C durante 25 minutos, luego se detuvo con una solución acuosa de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido marrón. La cromatografía en gel de sílice (3% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH) proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo color canela. 1H RMN (500 MHz, cdaod) 5 ppm 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,03- 3,89 (m, 5H), 3,69 (s, 3H), 2,66 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C21H20C F3N6O2, 480,1, encontrado, 481,1 (M+H)+.
Ejemplo 139a: [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0811]
Figure imgf000190_0002
[0812] (2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (150 mg, 0,28 mmol, Ejemplo 161), azetidina (56,7 mL, 0,841 mmol) y DMF (7 mL) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O, 555,1; m/z encontrado, 556,6 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 ppm 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,38-4,29 (m, 4H), 3,86 - 3,75 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,42 - 2,33 (m, 2H).
[0813] [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol se purificó mediante SFC con una columna CHIRALPAK AD-H (5 pM 250 x 20 mm) utilizando una fase móvil de 80% de CO2 y un 20% de metanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 139b: MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O, 555,1; m/z encontrado, 556 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 ppm 8,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,59 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,34 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,81 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 139c: MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O, 555,1; m/z encontrado, 556,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,34 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,80 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,38 (p, J = 7,4 Hz, 2H).
Ejemplo 140a: [4-azetidin-1-il-2-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0814]
Figure imgf000191_0001
[0815] Purificación de la mezcla de reacción bruta a partir de la síntesis de [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-metanol (Ejemplo 139a) también proporcionó el compuesto del título como un regioisómero. MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O, 555,1; m/z encontrado, 556,6 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 ppm 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,13 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,47 a 4,36 (m, 4H), 3,95 a 3,82 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,43 a 2,34 (m, 2H).
[0816] [4-Azetidin-1-il-2-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol se purificó mediante SFC con una columna CHIRALPAK AD-H (5 pM 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 70% de CO2 y un 30% de metanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 140b: MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O, 555,1; m/z encontrado, 556,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 ppm 8,79 - 8,74 (m, 1H), 7,84 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,47 - 4,37 (m, 4H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,43-2,32 (m, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 140c: MS (ESI): masa calc. para C25H20C F6N5O, 555,1; m/z encontrado, 556 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 ppm 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,82 - 7,78 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,48-4,37 (m, 4H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,44 - 2,35 (m, 2H).
Ejemplo 141: [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0817]
Figure imgf000191_0002
[0818] 6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (1,00 g, 2,79 mmol, Intermedio 69: paso d), (2,6-dimetilpiridin-3) il) (1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (0,602 g, 2,79 mmol, Intermedio 11: paso b) se disolvieron en THF (30 ml) en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera de N2, luego se enfrió a -40°C en un baño de acetona con hielo seco. n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,74 ml, 2,79 mmol) luego se añadió gota a gota mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos. Los contenidos se agitaron a -40°C durante aproximadamente 45 minutos, luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y la reacción se agitó a esa temperatura durante aproximadamente 45 minutos. La reacción se detuvo con un NH4Cl acuoso saturado, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se separó, luego la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-50% de DCM/(10% de un NH3 MeOH2 M en DCM)) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C22H18Cl2FaN5O, 495,1; m/z encontrado, 496,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,27 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,13- 4,01 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Ejemplo 142a: [2-azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0819]
Figure imgf000192_0001
[0820] [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (200 mg, 0,28 mmol, Ejemplo 141), azetidina (82 ml, 1,2 mmol) y DMF (2 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C25H24C F3N6O, 516,2; m/z encontrado, 517,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,35 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,43- 2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 3H).
[0821] [2-Azetidin-1-il-4-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC con una columna CHIRALPAK AD-H (5 pM 250 x 20 mm) utilizando una fase móvil de 75% de CO2 y un 25% de metanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 142b MS (ESI): masa calc. para C25H24C F3N6O, 516,2; m/z encontrado, 517,6 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,84 - 3,75 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,43- 2,36 (m, 2H), 2,33 (s, 3H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 142c: MS (ESI): masa calc. para C25H24C F3N6O, 516,2; m/z encontrado, 517,6 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,39 - 4,32 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,43- 2,35 (m, 2H), 2,33 (s, 3H).
Ejemplo 143a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0822]
Figure imgf000192_0002
[0823] [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (100 mg, 0,202 mmol, Ejemplo 141), tolueno (2 ml) y metóxido de sodio (109 mg, 2,02 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y un condensador bajo una atmósfera N2, La solución de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo a esa temperatura durante 4 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc y se extrajeron con una solución acuosa saturada de NH4CL La capa acuosa se separó, se neutralizó con HCl acuoso al 10% y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C23H21C F3N5O2, 491,1; m/z encontrado, 492,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83­ 3,74 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,29 (s, 3H). [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó mediante SFC con una columna CHIRALPAK AD-H (5 pM 250 x 20 mm) utilizando una fase móvil de 82% de CO2 y una mezcla del 18% de (MeOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 143b: MS (ESI): masa calc. para C23H21C F3N5O2, 491,1; m/z encontrado, 492,1 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83- 3,71 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) y el segundo el enantiómero de elución era Ejemplo 143c: MS (ESI): masa calc. para C23H21C F3N5O2, 491,1; m/z encontrado, 492,1 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,83- 3,71 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 144: [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0824]
Figure imgf000193_0001
[0825] 5-Bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (359 mg, 1,85 mmol) y THF (10 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera de N2 y se enfriaron a -78°C en un baño de hielo seco de acetona. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,74 ml, 2,79 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y se dejó agitar el contenido a -78°C durante 10 minutos adicionales. El 2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-6-carboxilato (250 mg, 0,74 mmol, Intermedio 71) en THF (5 ml) luego se canuló en el recipiente de reacción y la reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos. El baño de hielo seco se retiró y se reemplazó por un baño de agua con hielo y la reacción continuó durante aproximadamente 30 minutos. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contenían el producto deseado se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajeron con una solución acuosa saturada de NaHCO3, La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C22H20CbF3N5O, 497,1; m/z encontrado, 498,1 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,38 (s, 1H), 7,90 - 7,81 (m, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,02 (s, 2H), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 3,41 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 2,24 (d, J = 2,9 Hz, 6H).
Ejemplo 145: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol
[0826]
Figure imgf000193_0002
[0827] [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol (150 mg, 0,202 mmol, Ejemplo 144), tolueno (2 mL) y metóxido de sodio (163 mg, 3,01 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo equipado con una barra agitadora y un condensador bajo una atmósfera de N2, La solución de reacción se calentó a 60°C y se mantuvo a esa temperatura durante 4 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc, luego se extrajeron con una solución acuosa saturada de NH4CL La capa acuosa se separó, se neutralizó y luego se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C23H23C F3N5O2, 493,1; m/z encontrado, 494,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,35 - 8,22 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 6,04 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,81 (q, J = 10,0 Hz, 2H), 3,41 (s, 6H), 2,25 (s, 6H).
Ejemplo 146: (4-Cloro-2-metoxi-3-{[4-(trifluorometil)piperidin-1-il] carbonil}quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol
[0828]
Figure imgf000194_0001
[0829] A una solución de (4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolin-3-il)(4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metanona (125 mg, 0,25 mmol, Intermedio 35: paso f) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (64 mg, 0,25 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (6,9 mL) a -78°C se añadió n-BuLi (1,85 M en hexanos, 136 ml, 0,25 mmol) gota a gota. La solución amarilla oscura resultante se agitó a -78°C durante 15 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (8 ml), agua (20 ml) y EtOAc (20 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,82 - 8,78 (m, 1H), 8,25 - 8,06 (m, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,88-7,82 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,98-4,90 (m, 1H), 4,31 - 4,11 (m, 1H), 4,11 - 4,07 (m, 3H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 3H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 1H)), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,88-1,78 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H). MS (ESI): masa calc. para C28H24C F6N5O3, 627,1; m/z encontrado, 628,0 [M+H]+.
Ejemplo 147: 4-cloro-N-(ciclopropilmetil)-6-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metilo]-2-metoxiquinolina-3-carboxamida
[0830]
Figure imgf000194_0002
[0831] Una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2 Se agitó el ácido metoxi quinolin 3 carboxílico (177 mg, 0,35 mmol, Intermedio 37), EDCI (103 mg, 0,53 mmol) y HOBt (72 mg, 0,53 mmol) en DMF (3,9 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. minutos. Luego, se añadió ciclopropanometilamina (154 ml, 1,72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite naranja. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,13- 7,10 (m, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,64 - 3,57 (m, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,25 - 1,18 (m, 1H), 0,68-0,63 (m, 2H), 0,42 - 0,38 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H2/ClN6O3, 506,2; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+.
Ejemplo 148: 4-cloro-6-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-2-metoxi-W,W-dimetilquinolina-3-carboxamida
[0832]
Figure imgf000195_0001
[0833] Una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxi-quinolin-3-ácido carboxílico (226 mg, 0,45 mmol, Intermedio 37), Ed CI (132 mg, 0,67 mmol) y HOBt (92 mg, 0,67 mmol) en DMF (4,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se añadió dimetilamina (2 M en THF, 1,1 ml, 2,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (20 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (20 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite naranja. El material bruto se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite blanco.
[0834] 1H RMN (500 MHz, CDCla, mezcla de isómeros 1:1) 6 ppm 8,15 - 8,03 (m, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 1H), 6,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,96 - 6,93 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,96 - 3,91 (m, 3H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,20 - 3,17 (m, 3H), 2,92 - 2,90 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,40 - 2,37 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H25ClN6O3, 480,2; m/z encontrado, 481,2 [M+H]+.
Ejemplo 149: 4-cloro-N-ciclopropil-6-{hidroxi(1-metil-1H-im idazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}-2-metoxiquinolina-3-carboxamida
[0835]
Figure imgf000195_0002
[0836] Una mezcla de 4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (74 mg, 0,15 mmol, Intermedio 36), EDCI (44 mg, 0,23 mmol) y HOBt (31 mg, 0,23 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego, se añadió ciclopropilamina (52 ml, 0,74 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite naranja. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,79 - 8,65 (m, 1H), 8,33- 8,24 (m, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,70 - 7,60 (m, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,13- 4,09 (m, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 3H), 3,07 - 3,00 (m, 1H), 0,99 - 0,91 (m, 2H), 0,79 - 0,73 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H21C F3N5O3, 531,1; m/z encontrado, 532,0 [M+H]+.
Ejemplo 150: 4-cloro-N-ciclopropil-6-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metilo]-2-metoxiquinolina-3-carboxamida
[0837]
Figure imgf000195_0003
[0838] Una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxi-quinolin-3 ácido carboxílico (144 mg, 0,32 mmol, Intermedio 37), EDCI (93 mg, 0,48 mmol) y HOBt (65 mg, 0,48 mmol) en DMF (3,2 ml) se agitó el a temperatura ambiente durante 15 minutos. minutos. Luego, se añadió ciclopropilamina (110 ml, 1,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite naranja. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,22 - 8,16 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,96 - 6,93 (m, 1H), 6,90 - 6,86 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,14 - 4,12 (m, 3H), 3,96 - 3,95 (m, 3H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,56 - 2,53 (m, 3H), 2,40 - 2,29 (m, 3H), 1,00 - 0,94 (m, 2H), 0,82 -0,77 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H25ON6O3, 492,2; m/z encontrado, 493,2 [M+H]+.
Ejemplo 151: [4-Cloro-2-metoxi-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0839]
Figure imgf000196_0001
[0840] Se añadió n-BuLi (1,85 M en hexanos, 316 ml, 0,58 mmol) gota a gota a una solución agitada de (6-Bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il) (pirrolidin-1-il)metanona (216 mg, 0,58 mmol, Intermedio 34: paso e) en THF (7 ml) a -78°C bajo nitrógeno. Después de agitarse durante 5 minutos a -78°C, la mezcla se trató gota a gota con una solución de (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (126 mg, 0,58 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF (5 ml). El matraz se enjuagó con THF (2 ml) y ese THF se añadió a la reacción. La solución se agitó a -78°C durante 15 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (7 ml), agua (25 ml) y EtOAc (30 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (30 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, mezcla 1:1 de isómeros) 6 ppm 8,17 - 8,06 (m, 1H), 7,86 - 7,80 (m, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 1H), 6,98­ 6,93 (m, 3H), 4,29 - 4,13 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,93- 3,91 (m, 3H), 3,75 - 3,57 (m, 2H), 3,24 - 3,18 (m, 2H), 2,55 - 2,53 (m, 3H), 2,38-2,34 (m, 3H), 2,03- 1,90 (m, 4H). MS (ESI): masa calc. para C26H2/ClN6O3, 506,2; m/z encontrado, 507,1 [M+H]+.
Ejemplo 152: 4-cloro-6-[(2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil]-2-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-3-carboxam ida
[0841]
Figure imgf000196_0002
[0842] A una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (158 mg, 0,31 mmol, Intermedio 37), HOBt (64 mg, 0,47 mmol) y trietilamina (213 pL, 1,54 mmol) en DMF (3,1 ml) se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina-HCl (213 mg, 1,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió EDCI (92 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos adicionales. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (15 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (15 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,85 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H22CIF3N6O3, 534,1; m/z encontrado, 535,0 [M+H]+.
Ejemplo 153: {4-Cloro-3-[(3,3-difluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxiquinolin-6-il}(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0843]
Figure imgf000197_0001
[0844] A una mezcla de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ácido carboxílico (177 mg, 0,35 mmol, Intermedio 37), HOBt (72 mg, 0,53 mmol) y trietilamina (238 pL, 1,72 mmol) en DMF (3,5 mL) se añadió 3,3-difluoroazetidina-HCl (235 mg, 1,72 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se añadió EDCI (103 mg, 0,53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas adicionales. La reacción se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre DCM (10 ml) y NaHCO3 acuoso saturado (10 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con DCM (15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite naranja. El material crudo se purificó por FCC (0,5-7,5% MeOH/DCM) seguido por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ó ppm 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 3H), 4,62 - 4,55 (m, 2H), 4,31 - 4,24 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,74 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H)). MS (ESI): masa calc. para C25H23CIF2N6O3, 528,1; m/z encontrado, 529,0 [M+H]+.
Ejemplo 154a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0845]
Figure imgf000197_0002
[0846] El compuesto del título se preparó usando tetrahidropiran-4-metanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H Rm N (500 MHz, CDCI3) ó ppm 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,28 (m, 1H), 6,96 - 6,91 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,03- 3,98 (m, 2H), 3,95 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,48-3,42 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H), 1,85 - 1,83 (m, 1H) 1,54 - 1,45 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H30CIN5O4, 523,2; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+.
[0847] [4-Cloro-2-metoxi-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetoxi)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 75% CO2, 25% MeOH/iPrOH 50/50 v/v (0,3% /PrNH2)) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 154b: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó ppm 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33- 7,30 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,06 - 4,01 (m, 2H), 3,96 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,20 - 2,10 (m, 1H), 1,89 - 1,83 (m, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H30CIN5O4, 523,2; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 154c: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó ppm 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33- 7,30 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 4,07 - 4,01 (m, 2H), 3,96 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,51 - 3,43 (m, 2H), 3,24 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,20 - 2,11 (m, 1H)), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,53- 1,47 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H30CIN5O4, 523,2; m/z encontrado, 524,1 [M+H]+.
Ejemplo 155: (4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metano^TFA
[0848]
Figure imgf000198_0001
[0849] Se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 369 ml, 0,45 mmol) gota a gota a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolina (150 mg, 0,45 mmol, intermedio 26). en THF (6 ml) a -40°C bajo nitrógeno. Después de agitarse durante 5 minutos, la solución se trató gota a gota con una solución de 2,6-dimetil-3-formilpiridina (63 mg, 0,45 mmol) en THF (3 ml). El matraz se enjuagó luego con THF (2 ml) y se añadió al matraz de imidazol. La reacción se agitó en el baño de hielo seco/acetona durante otros 15 minutos, luego se retiró el baño de hielo seco/acetona y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (5 ml), agua (20 ml) y EtOAc (25 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,42 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,72 - 4,65 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C21H23ClN2O3, 386,1; m/z encontrado, 387,0 [M+H]+.
Ejemplo 156: [4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il](1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0850]
Figure imgf000198_0002
[0851] El compuesto del título se preparó usando 6-bromo-4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolina (Intermedio 26) en lugar de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 172, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó ppm 8,15 - 8,12 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,72 - 4,64 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para Ci9H22ClN3O3, 375,1; m/z encontrado, 376,0 [M+H]+.
Ejemplo 157: (4-Cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanol
[0852]
Figure imgf000198_0003
[0853] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolina (1,0 g, 3,04 mmol, Intermedio 66: paso c) se añadió THF (20 ml) y la solución se enfrió a -75°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,3 ml, 3,25 mmol) y, después de 2 minutos, se introdujo 2,6-dimetilnicotinaldehído (450 mg, 3,33 mmol, en 1 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 0°C durante 30 minutos, momento en el que los contenidos se inactivaron con una solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (100% de DCM que aumenta a 5% de MeOH-DCM) proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 20,8, 8,2 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 2,81 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 17,8 Hz, 7H), 2,09 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,7 Hz, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN2O2, 384,2, m/z encontrado 385,0 [M+H]+.
Ejemplo 158: (4-Cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0854]
Figure imgf000199_0001
[0855] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-3-isobutil-2-metoxiquinolina (Intermedio 66: paso c, 1,0 g, 3,04 mmol) se añadió THF (30 ml) y la solución se enfrió a -75°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,33 ml, 3,33 mmol). Después de 4 minutos, se introdujo 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (400 mg, 3,22 mmol, en 4 ml de THF). Después de 10 minutos, el baño a -75°C se reemplazó con un baño de agua con hielo que se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl después de 75 minutos y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El sólido resultante se trituró con Et2O y se recogió por filtración para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco brillante. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,20 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,82 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,16 - 1,98 (m, 1H), 0,96 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 7H). MS (ESI): masa calc. para C20H24ClN3O2, masa exacta: 373,2, m/z encontrado, 374,0 [M+H]+.
Ejemplo 159: (4-Cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metano^TFA
[0856]
Figure imgf000199_0002
[0857] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-3-ciclopentil-2-metoxiquinolina (1,0 g, 2,94 mmol, Intermedio 68: paso b) se añadió THF (25 ml) y la solución se enfrió a -45°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,3 ml, 3,25 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 minutos a -45°C. Luego se introdujo 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (450 mg, 3,62 mmol en 3 ml de THF). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La trituración con Et2O proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco que fluye libremente. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,21 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (p, J = 8,9 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,07 - 1,84 (m, 8H). MS (ESI): masa calc. para C21H24ClNaO2, 385,2, m/z encontrado 386,1 [M+H]+.
Ejemplo 160: (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0858]
Figure imgf000199_0003
[0859] A un matraz que contenía 1-metil-1H-1,2,3-triazol (111 mg, 1,34 mmol) se añadió THF (10 ml) y la solución se enfrió a -45°C utilizando un baño de CH3CN-CO2, Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,5 ml, 1,25 mmol) para proporcionar una suspensión blanca. La suspensión se agitó a -45°C durante 25 minutos. Una solución de THF precalentada de (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanona (470 mg) Se introdujeron 1,17 mmol en 7 ml de THF, Intermedio 70) a -45°C. La temperatura de reacción se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante 70 minutos y luego se detuvo con una solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (2% de MeOH-DCM aumentando a 8% de MeOH) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amorfo color canela. MS (ESI): masa calc. para C20H17CI2F3N6O, 484,1, encontrado, 485,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,60 (s, 1H), 8,44 - 8,40 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 2H), 6,95 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,05 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).
Ejemplo 161: (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridina-3-il)metanol
[0860]
Figure imgf000200_0001
[0861] 6-Bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (0,504 g, 1,40 mmol, Intermedio 69: paso d), (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,382 g, 1,50 mmol, Intermedio 10: paso c) se disolvieron en THF (30 ml) bajo una atmósfera de N2 en un matraz de fondo redondo seco, luego se enfriaron a -78°C en baño de hielo seco/acetona. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,88 ml, 1,4 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos. Los contenidos se agitaron a -78°C durante aproximadamente 15 minutos, luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y se agitó a esa temperatura durante aproximadamente una hora. La reacción se inactivó luego con NH4Cl acuoso saturado, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se separó, luego la capa acuosa se extrajo de nuevo dos veces con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-50% de DCM/(10% de un NH3 MeOH2 M en DCM)) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 535,5 [M+H]+.
Ejemplo 162: (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0862]
Figure imgf000200_0002
[0863] A un matraz que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (2,0 g, 5,57 mmol, Intermedio 69: paso d) se añadió t Hf (40 ml) y La solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,8 ml, 7 mmol) y la mezcla resultante de color pardo oscuro se agitó durante 3 minutos a -78°C. Luego, se introdujo 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (830 mg, 6,69 mmol, en 2 ml de THF). Se dejó que la temperatura de reacción aumentara gradualmente a 0°C durante 40 minutos, y luego se detuvo con una solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (CH3CN-DCM al 10% aumentando a CH3CN al 40% MeOH al 2%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo tenue. MS (ESI): masa calc. para C17H14CI2Fci3N3o, 403,1; encontrado, 404,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,38 (s, 1h ), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,07 (q, J = 9,7 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
Ejemplo 163:
(4-Cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-tiopiran-4-il)metil)quinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0864]
Figure imgf000201_0001
[0865] El compuesto del título se preparó usando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((tetrah¡dro-2H-t¡op¡ran-4-¡l)metil)qu¡nol¡na (Intermedio 54: paso c) en lugar de 6-bromo-4-cloro-3-((4,4-d¡fluorociclohex¡l)met¡l)-2-metoxiquinasilina (Intermedio 56: paso c) usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 1a. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,05 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 6,93- 6,98 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,44 (s, 1H), 2,86 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,64 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,57 - 2,62 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 - 1,98 (m, 2H); MS m/e 524,1 [M+H]+.
Ejemplo 164: 4-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(3-(piperidina-1-carbonil) de terc-butil 2,4-bis(trifluoromatil)quinolin-6-il)metilo)piperidina-1-carboxilato
[0866]
Figure imgf000201_0002
[0867] 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (0,5 M en DCM, 1,67 ml, 0,834 mmol) se trató con cloruro de et¡lmagnes¡o (2,09 M en THF, 0,399 ml, 0,834 mmol) gota a gota bajo argón con agitación a temperatura ambiente durante 1 minuto, y la suspensión resultante se agitó a 40°C durante 20 minutos. Esto se trató rápidamente gota a gota durante 1 minuto con una solución de 4-(3-(p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-2,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡na-6-carbon¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo (196 mg), 0,334 mmol, Intermedio 3: paso f) en THF (1,6 ml) con agitación a temperatura ambiente, y luego se agitó a 40°C durante 2 horas. La reacción se detuvo a temperatura ambiente con NH4Cl acuoso 5 M (1 ml) y se extrajo con 1:1 THF/heptanos (2 x 3 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FCC (0 - 10% de MeOH en DCM) para proporcionar un ~ 1:1 mezcla del compuesto del título y terc-butílico del ácido 4-(2-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-(piper¡d¡na-1-carbon¡l)-2,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-carbon¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato como una espuma de color beige. MS m/e 670,3 [M+H]+.
Ejemplo 165: (6-(hidroxi(1-metil-1H-im idazol-5-il)(pipexidin-4-il)metil)-2,4-bis(trifluorometil)quinolin-3-il)(pipexidin-1) il)metanona
[0868]
Figure imgf000201_0003
[0869] Una mezcla ~1:1 de 4-(h¡drox¡(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(3-(piper¡d¡na-1-carbon¡l)-2,4-b¡s(tr¡fluoromet¡lo))qu¡nol¡n-6-¡l)met¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butil y 4-(2-(1-met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)-3-(p¡perid¡na-1-carboh¡dr¡lo)-2 de tere-butil, 4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡na-6-carbon¡l)piper¡d¡na-1-carbox¡lato (120 mg en total, 0,179 mmol en total, Ejemplo 164) en TFA (0,284 ml, 3,58 mmol) y DCM (1 ml) se agitó a 40°C durante 1 hora y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La solución amarilla oscura se diluyó luego con DCM (8 ml) y se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía gota a gota NaOH acuoso 10 M (0,35 ml). La capa acuosa de color amarillo oscuro inferior se extrajo con DCM (1 x 8 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar un ~ 1:1 mezcla del compuesto del título y (2-(1-metil-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-3-(p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-2,4-b¡s(tr¡fluoromet¡l)-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-6-¡l)(piper¡d¡n-4-¡l)metanona como una espuma de color beige. MS (ESI): masa calc. para C27H29F6N5O2, 569,2; m/z encontrado, 570,3 [M+H]+.
Ejemplo 166a: 1-[4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il]-1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)etanol
[0870]
Figure imgf000202_0001
[0871] Se añadió MeLi (1,6 M en dietil éter, 173 ml, 0,28 mmol) a una mezcla de (4-cloro-3-isopropoxi-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)metanona (91,5 mg, 0,24 mmol, Intermedio 28) en t Hf (7,9 mL) a -40°C bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a -40°C durante 50 minutos, luego se añadió MeLi adicional (1,6 M en dietil éter, 37 ml, 0,06 mmol) y la reacción se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se añadió MeLi adicional (1,6 M en dietil éter, 37 ml, 0,06 mmol) y la reacción se agitó a -40°C durante 1 hora. La reacción se detuvo con NH4Cl acuoso saturado a -40°C y luego se retiró el baño de acetonitrilo/hielo seco. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite amarillo claro. El material bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN2O3, 400,2; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+. 1-[4-cloro-2-metoxi-3-(1-metiletoxi)quinolin-6-il]-1-(2,6-dimetilpiridin-3-il)etanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250x20mm, fase móvil: 85% de CO2, 15% de MeOH (0,3% de /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 166b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,12 - 8,10 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3h ), 1,40 - 1,36 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN2O3, 400,2; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 166c: 1H Rm N (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7,2,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,71 - 4,64 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 6H). MS (ESI): masa calc. para C22H25ClN2Oa, 400,2; m/z encontrado, 401,1 [M+H]+.
Ejemplo 167: (3-(Benciloxi)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0872]
Figure imgf000202_0002
[0873] Una solución de 3-(benciloxi)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (2,57 g, 6,71 mmol, Intermedio 29: paso c) en THF (100 ml) se enfrió a -78°C, durante lo cual se convirtió en una suspensión blanca. Luego, se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 5,87 ml, 9,39 mmol) y la solución roja oscura resultante se agitó durante 10 minutos a -78°C. A esta mezcla se le añadió una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (2,23 g, 8,72 mmol, Intermedio 10: step c) in THF (30 ml) durante 4 minutos y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 minutos. El baño de hielo seco/acetona se reemplazó luego con un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 45 minutos adicionales. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO4) y se concentraron a sequedad para proporcionar el producto bruto que se purificó por FCC (4% de MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C27H1gCl2FaN4O2, 558,1; m/z encontrado, 559,0 [M+H]+
Ejemplo 168: (3-(Benciloxi)4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1-metil-1H-im idazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol
[0874]
Figure imgf000203_0001
[0875] A una mezcla de (3-(benciloxi)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (2,46 g, 4,4 mmol, Ejemplo 167) en metanol (24,6 mL) se añadió NaOMe (0,5 M en MeOH, 8,8 mL, 4,4 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 65°C durante 8 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se concentró a sequedad. Se añadió agua y la mezcla se acidificó con HCl acuoso 2 N a ~ pH 2. Luego se extrajo la solución acuosa con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con agua, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin más purificación. MS (ESI): masa calc. para C28H22C F3N4O3, 554,1; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+.
Ejemplo 169: (3-(Benciloxi)4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[0876]
Figure imgf000203_0002
[0877] A una solución de 3-(benciloxi)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (3 g, 7,92 mmol, Intermedio 29: paso d) y (2,6-dimetilpiridin-3-il) (Se añadió 1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona (1,71 g, 7,92 mmol, Intermedio 11: paso b) en THF (189 ml) a -78°C n-BuLi (1,23 M en hexanos, 7,09 ml, 8,72 mmol) gota a gota. La solución naranja rojiza resultante se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (75 ml), agua (150 ml) y EtOAc (200 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar una espuma amarilla. El material bruto se purificó por FCC (0-100% de acetonitrilo/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla. MS (ESI): masa calc. para C2sH26ClN5O3, 515,2; m/z encontrado, 516,3 [M+H]+.
Ejemplo 170: 4-((4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi) (terc-butil) imidazol-5-il)metil)piperidina-1-carboxilato
[0878]
Figure imgf000203_0003
[0879] Se añadió gota a gota iPrMgCl (2,06 M en THF, 0,72 ml, 1,48 mmol) a 0°C durante 1,5 minutos a una solución de 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (0,257 g, 1,60 mmol) en THF (4 ml; secado sobre tamices moleculares 3Á) bajo argón. Después de agitarse durante 17 minutos, una solución de 4-(4-cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolina-6-carbonil)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (0,452 g, 0,899 mmol, Intermedio 5) y LaCb-2LiCl (0,5 M en THF, 1,98 mL, 0,988 mmol) en THF (2 mL) se agregaron gota a gota durante 2 minutos al reactivo de Grignard a 0°C, y después de 30 minutos la reacción se detuvo con NH4Cl acuoso 5 M (1 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FCC (MeOH al 0-10% en DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,10 (br. s., 1H), 7,74 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,34 - 7,41 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,25 (br. s., 1H), 4,07 (s, 3H), 3,91 - 3,98 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,90 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,55 - 2,85 (m, 2H), 2,31 - 2,42 (m, 1H), 2,18-2,26 (m, 1H), 1,91 - 2,04 (m, 1H), 1,66 (br. s., 3H), 1,49 - 1,59 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,29 - 1,38 (m, 1H), 1,13- 1,23 (m, 2H); MS m/e 584,8 [M+H]+.
Ejemplo 171: (4-Cloro-2-metoxi-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(piperidin 4-il)metanol
[0880]
Figure imgf000204_0001
[0881] Una solución de ferc-butilo 4-((4-cloro-2-metoxi-3-((tetrhidro-2H-piran-4-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)piperidina-1-carboxilato (405 mg, 0,692 mmol, Ejemplo 170) en DCm (1 ml) se trató con TFA (0,53 ml, 6,92 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 50 minutos. minutos. LCMS indicó que la reacción se había estancado en una conversión de más del 50%, por lo que se añadió TFA adicional (0,53 ml, 6,92 mmol) y la reacción se agitó durante 40 minutos adicionales (90 minutos en total). Después, la reacción se diluyó con DCM (12 ml) y se agitó en un baño de hielo, mientras que 10 NaOH acuoso M se añadió gota a gota a pH ~ 12-13 (papel de tornasol), y la capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a <40°C para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina.
1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,36 - 7,42 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,91 - 3,98 (m, 2H), 3,28-3,38 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,21 (d, J = 12,13 Hz, 1H), 3,01 (d, J) = 12,13 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 11,37 Hz, 1H), 2,55 (td, J = 3,28, 11,49 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 11,12 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 1,92 - 2,04 (m, 1H), 1,79 (br. s., 3H), 1,51 - 1,56 (m, 3H), 1,36 - 1,49 (m, 1H), 1,14 - 1,26 (m, 2H); MS m/e 485,2 [M+H]+.
Ejemplo 172: (2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0882]
Figure imgf000204_0002
[0883] A una solución de 6-bromo-2,4-dicloro-3-isopropoxiquinolina (150 mg, 0,45 mmol, Intermedio 20: paso c) y 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (56 mg, 0,45 mmol) en Th F (11 ml) a -40°C se añadió n-BuLi (1,23 M en hexanos, 364 pl, 0,45 mmol) gota a gota. La solución roja anaranjada resultante se agitó a -40°C durante 30 minutos. Se agregaron n-BuLi adicionales (1,23 M en hexanos, 182 pl, 0,23 mmol) y 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (28 mg, 0,23 mmol) y la solución se agitó a -40°C durante 30 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. Se añadieron NH4Cl acuoso saturado (5 ml), agua (20 ml) y EtOAc (25 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite amarillo. El material bruto se purificó mediante FCC (MeOH al 0,5-10%/DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente incoloro. MS (ESI): masa calc. para C1sH19Cl2N3O2, 379,1; m/z encontrado, 380,3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CDC13) ó 8,30 - 8,26 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,81 - 4,72 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,47 - 1,42 (m, 6H).
Ejemplo 173: 4-(2-(4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-il)etilo)piperidina-1 -carboxilato de terc-butil
[0884]
Figure imgf000205_0001
[0885] Una solución de 4-(2-(6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato de ferc-butilo (445 mg, 0,92 mmol, Intermedio 38: paso f) en THF (15 ml) se enfrió a -78°C. Luego, se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 747 pl, 1,2 mmol) y la solución resultante de color rojo anaranjado se agitó durante 5 minutos a -78°C. A esta mezcla se le añadió una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (305 mg, 1,2 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 3 minutos. El baño de hielo seco/acetona se reemplazó luego con un baño de hielo y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSÜ4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el producto bruto que se purificó por FCC (100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calc. para C33H37C F3N5O4, 659,3; m/z encontrado, 660,3 [M+H]+.
Ejemplo 174: (4-Cloro-2-metoxi-3-(2-(piperidin-4-il)etilo)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trif luorometil)piridin-3-il)metanol
[0886]
Figure imgf000205_0002
[0887] A una solución de 4-(2-(4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1 H-imidazol-5-il) terc-butil) (6-(trifluorometil)piridin-3-il)metilo)-2-metoxiquinolin-3-il)etilo)piperidina-1-carboxilato (110 mg, 0,17 mmol, Ejemplo 173) en DCM (5 ml) se añadió TFA (64 pl, 0,83 mmol) y la solución resultante se agitó en la habitación temperatura durante la noche. La solución se diluyó con DCM, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a ~ pH 8 mediante la adición de 3 N acuoso gota a gota NaOH. Las capas se separaron y los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calc. para C28H29C F3N5O2, 559,2; m/z encontrado, 560,2 [M+H]+.
Ejemplo 175: (3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol)-5-il)metanol
[0888]
Figure imgf000205_0003
[0889] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (1,6 M en hexanos, 0,52 ml, 0,83 mmol) con una jeringa a una solución de 3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (0,40 g, 0,92 mmol, intermedio 41) en THF desoxigenado seco (26 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de 1,2-dimetil-1H-imidazol-5-carbaldehído (0,104 g, 0,835 mmol) en THF seco (6 ml). Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 1 hora, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-7%) para proporcionar el compuesto del título. m S m/e 481,5 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó ppm 8,24 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,3, Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,22 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,16 - 4,12 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,10 - 3,07 (m, 2H), 2,43- 2,38 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,13- 2,05 (m, 2H), 2,05 - 1,94 (m, 2H).
Ejemplo 176: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0890]
Figure imgf000206_0001
[0891] El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al método del Ejemplo 175 utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)metil)qu¡nol¡na (Intermedio 40) en lugar de 3-((4-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina. MS m/e 483,0 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,24 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,06 - 3,04 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,23- 2,14 (m, 2H), 1,99 - 1,96 (m, 1H), 1,80 - 1,78 (d, J = 12,9 Hz), 2H), 1,61 - 1,54 (m, 2H).
Ejemplo 177: (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)antidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0892]
Figure imgf000206_0002
[0893] El compuesto del título se preparó de manera analoga al método del Ejemplo 175 utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)azetidin-1-il)metil)quinolina (Intermedio 49) en lugar de 3-((4-(1H-pirazol-1-¡l)p¡perid¡n-1-¡l)met¡l)-6-bromo-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡na. MS m/e 454,9 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 68,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,62 - 3,56 (m, 2H), 3,50 - 3,42 (m, 5H), 3,18-3,13 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).
Ejemplo 178: terc-butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)pipexidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato
[0894]
Figure imgf000206_0003
[0895] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,8 ml, 2,0 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometilo)piperidin-1-il)metil)quinolina (0,96 g, 2,2 mmol, Intermedio 40) en THF desoxigenado seco (50 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (0,104 g, 0,835 mmol, Intermedio 55: paso b) en THF seco (20 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Se usaron 4 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 1 hora, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-6%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,04 - 4,00 (m, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,40 - 3,43 (m, 1H), 3,06 - 3,03 (m, 2H), 2,23- 2,17 (m, 2H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,81 - 1,78 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
Ejemplo 179: terc-butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H)-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)azetidina-1-carboxilato
[0896]
Figure imgf000207_0001
[0897] El compuesto del titulo se preparo de manera analoga al método del Ejemplo 178 utilizando 3-(1,2-dimetil-1H-¡m¡dazol-5-carbon¡l)azetid¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo (Intermedio 57: paso b) en su lugar. de 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidina-1-carboxilato de terc-butil. MS m/e 638,2 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,29 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,7, 1H), 6,78-6,73 (m, 1H), 4,21 - 4,18 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,9 - 3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,55 - 3,51 (m, 1H), 3,43- 3,39 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,07 - 3,04 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23- 2,17 (m, 2H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,82 - 1,78 (m, 2H), 1,63- 1,50 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Ejemplo 180: ferc-Butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)azetidina-1-carboxilato
[0898]
Figure imgf000207_0002
[0899] El compuesto del título se preparó de manera analoga al método del Ejemplo 178 utilizando 3-(2-(trifluorometil)isonicotinoil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio 58: paso b) en lugar de 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidina-1-carboxilato de tere-Butilo. MS m/e 689,1 (M+H)+.
Ejemplo 181: ferc-Butil-3-((4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)pipexidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)azetidina-1-carboxilato
[0900]
Figure imgf000207_0003
[0901] El c o m p u e s to de l títu lo se p repa ró de m an era a n a loga al m é todo de l E je m p lo 178 u tilizan do 3 -(6 -(trifluorometil)nicotinoil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio 63: paso b) en lugar de 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo. MS m/e 689,1 (M+H)+.
Ejemplo 182a: 1-((4-Cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-il))metil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
[0902]
Figure imgf000208_0001
[0903] Se añadió gota a gota una solución de metilo litio en éter (1,6 M, 0,300 ml, 0,480 mmol) a una solución de agitación enfriada con acetona y hielo seco de 1-((6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-il)metil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol (200 mg, 0,441 mmol, Intermedio 16) en tetrahidrofurano seco (4 ml). Después de 1 minuto, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de n-butillitio en hexanos (2,5 M, 0,180 ml, 0,450 mmol). Después de 1 minuto, una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (148 mg, 0,580 mmol, Intermedio 14: paso b) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió gota a gota mediante una jeringa. Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron secuencialmente agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas estaban separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, calificando a 10% de metanol-diclorometano, proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,97 (s, 1H), 1,93- 1,82 (m, 2H), 1,65 (d, J = 13,3 Hz, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H26C F6N5O3, 629,2; m/z encontrado, 630,0 [M+H]+.
[0904] 1-((4-Cloro-6-(hidroxi(1-metil-1I-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-il))metil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol se purificó adicionalmente mediante SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 mm, 250 pM x 21 mm; fase móvil: 17% de isopropanol que contiene 0,2% de isopropilamina, 83% de CO2) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 182b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 1H), 7,50 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,84 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,60 - 2,50 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,92 - 1,82 (m, 2H), 1,70 - 1,61 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H26C F6N5O3, 629,2; m/z encontrado, 630,0 [M+H]+ y el segundo isómero eluyente fue el Ejemplo 182c: 1H r Mn (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,50 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,88-2,79 (m, 2H), 2,60 -2,49 (m, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 3H), 1,70 - 1,62 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H26C F6N5O3, 629,2; m/z encontrado, 630,0 [M+H]+.
Ejemplo 183: W-((6-(bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metilo)-1-(txifluorometil) ciclobutanecarboxamida
[0905]
Figure imgf000208_0002
[0906] Se añadió diclorometano (1,9 ml, rociado con argón durante 20 minutos) a una mezcla de 1,3-dimetilpirimidina-2,4,6 (1H, 3H, 5H)-triona (44,9 mg, 0,288 mmol), (4-cloro-3-((dialilamino)metil)-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (50 mg, 0,096 mmol, Intermedio 74: paso b) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (55,5 mg, 0,048 mmol). La mezcla se calentó a 40°C durante 1 hora y el disolvente se eliminó mediante burbujeo con nitrógeno y luego se añadió DMF (1,9 ml) a la mezcla de reacción. Luego, se agregaron 1-(trifluorometil)ácido ciclobutancarboxílico (16,1 mg, 0,096 mmol), DIp Ea (0,066 ml, 0,38 mmol) y HATU (36,5 mg, 0,096 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 horas. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (30% a 70% de acetonitrilo/20 mmol de NH4OH acuoso durante 12 minutos y luego 100% de acetonitrilo durante 6 minutos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, CDCls) ó ppm 8,24 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,05 (s, 1H), 4,82 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,40 (s, 6H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 2,47 - 2,36 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,06 - 1,88 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C28H30C F3N6O3, 591,0; m/z encontrado, 592,0 [M+H]+.
Ejemplo 184: W-((6-(bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metilo)-1-(txifluorometil)ciclopropanocarboxam ida
[0907]
Figure imgf000209_0001
[0908] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 183, reemplazando el ácido 1 -(trifluorometil) ciclobutanocarboxílico con ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico. 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,24 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,98-6,96 (m, 1H)), 6,18 (s, 2H), 4,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,41 (s, 6H), 2,30 (s, 6H), 1,46 - 1,41 (m, 2H), 1,23- 1,17 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H28C F3N6O3, 576,2; m/z encontrado, 576,9 [M+H]+.
Ejemplo 185: W-((6-(bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metilo)-3,3,3-trifluoropropanamida
[0909]
Figure imgf000209_0002
[0910] El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 183, reemplazando el 1 -(trifluorometil)ácido ciclobutanocarboxílico con ácido 3,3,3-trifluoropropanoico. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,25 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,15 (s, 2H), 4,81 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,66 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,40 (s, 6H), 3,10 (q, J = 10,5 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H26C F3N6O3, 550,2; m/z encontrado, 550,9 [M+H]+.
Ejemplo 186: W-((6-(bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)metil)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metilo)-4,4,4-trifluorobutanamida
[0911]
Figure imgf000210_0001
[0912] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 183, reemplazando el 1-(trifluoromet¡l)ác¡do ciclobutanocarboxílico con ácido 4,4,4-trifluorobutanoico. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,24 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 4,82 - 4,75 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,59 - 2,45 (m, 4H), 2,34 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C26H28C F3N6O3, 564,2; m/z encontrado, 564,9 [M+H]+.
Ejemplo 187: 4-((4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)metil)benzonitrilo
[0913]
Figure imgf000210_0002
[0914] Se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (2,5 M en hexanos, 0,5 ml, 1,25 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡lo)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)qu¡nol¡na (0,492 g, 1,12 mmol, Intermedio 40) en THF seco desoxigenado (24 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, se añadió gota a gota con una jeringa una solución de 4-formilbenzonitrilo (0,164 g, 1,25 mmol) en THF seco (4 ml). Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 2 horas, la reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, EtOAc al 0-30%/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 3H), 6,06 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,04 - 3,02 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 1,99 -1,94 (m, 1H), 1,83- 1,73 (m, 2H), 1,61 - 1,53 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H23ClFCbN3O2, 489,2; m/z encontrado, 490,0 [M+H]+.
Ejemplo 188a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((2-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]txiazolo[1,5-a]pirazin-7(8H)-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0915]
Figure imgf000210_0003
[0916] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-b rom o^-c lo ro^-m etox i^-^-^rifluo rom etil^^-d ih id ro -n^^tnazo lon^-apraz in^^H ^i^m e tiO qu ino lina (Intermedio 75) y (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡na)4-¡l)metanona (Intermedio 14: paso b) en lugar de 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)qu¡nol¡na y 1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(2-(trifluorometiOpiridin^-i^metanona, respectivamente.
[0917] (4-Cloro-2-metox¡-3-((2-(tr¡fluoromet¡l)-5,6-d¡h¡dro-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡raz¡n-7(8H)-¡l)met¡l)qu¡nol¡n-6-¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanol se purificó por s Fc quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 75% de CO2, 25% de etanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 188b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,14 - 4,08 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,5 Hz, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H23CIF6N8O2, 652,1; m/z encontrado, 652,9 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 188c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93- 7,79 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,17 - 4,01 (m, 5H), 3,95 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,5 Hz, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H23C F6N8O2, 652,1; m/z encontrado, 652,9 [M+H]+.
Ejemplo 189a: (4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0918]
Figure imgf000211_0001
[0919] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)quinolina (Intermedio 76) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridina)4-il)metanona (Intermedio 14: paso b) en lugar de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina y 1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona, respectivamente.
[0920] (4-Cloro-2-metoxi-3-((3-(trifluorometil)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-7(8H)-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por s Fc quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 75% de CO2, 25% de etanol). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 189b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,82 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,13- 4,10 (m, 7H), 4,00 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H23C F6N8O2, 652,1; m/z encontrado, 652,9 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 189c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 - 7,81 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,13- 4,10 (m, 7H), 4,00 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,12 (t, J = 5,5 Hz, 2H); MS (ESI): masa calc. para C28H23C F6N8O2, 652,1; m/z encontrado, 652,9 [M+H]+.
Ejemplo 190a: (4-cloro-2-metoxi-3-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol
[0921]
Figure imgf000211_0002
[0922] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 100a utilizando N-((6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-il)metil)-2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina (Intermedio 77) y (1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (Intermedio 14: paso b) en lugar de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina y 1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona respectivamente.
[0923] (4-Cloro-2-metoxi-3-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak CI, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 70%, etanol al 30%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 190b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,21 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C25H22C F6N5O2, 573,1; m/z encontrado, 574,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 190c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,44 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C25H22CIF6N5O2, 573,1; m/z encontrado, 574,1 [M+H]+.
Ejemplo 191a: 6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidina) 1-il)metil)quinolina-4-carbonitrilo
[0924]
Figure imgf000212_0001
[0925] Un vial de microondas se cargó con (4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1 -metiMH-imidazol). 5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanol (370 mg, 0,603 mmol, Ejemplo 112a), ZN(Cn )2 (230 mg, 1,96 mmol), Pd2dba3 (82,3 mg, 0,090 mmol), polvo de zinc (19,7 mg, 0,301 mmol) y diciclohexil (2',4',6'-triisopropil-[1,1 '-bifenil]-2-il)fosfina (X-Phos, 59,2 mg, 0,121 mmol). Luego se añadió dimetilacetamida (10 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y se colocó en un bloque de aluminio precalentado a 120°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, y se lavó con EtOAc. La purificación por cromatografía flash en columna (gel de sílice, MeOH al 5% en diclorometano) produjo el compuesto del título.
[0926] 6-(Hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina-4-carbonitrilo se purificó por SFC quiral (Lux 5u celulosa 4, 5 pm, 250 x 21 mm, fase móvil: 88% de CO2, 12% de isopropanol que contiene isopropilamina). El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 191b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,79 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,81 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,03- 3,01 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,06 - 1,94 (m, 1H), 1,82 - 1,80 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,67 - 1,50 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C29H26F6N6O2, 604,1; m/z encontrado, 604,8 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 191c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,77 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,04 - 3,01 (m, 2H), 2,27 - 2,19 (m, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 1H), 1,82 - 1,80 (m, 2H), 1,67 -1,51 (m, 2H); m S (ESI): masa calc. para C29H26F6N6O2, 604,1; m/z encontrado, 604,8 [M+H]+.
Ejemplo 192a: 4-((4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol) 5-il)metil)benzonitrilo
[0927]
Figure imgf000212_0002
[0928] Se añadió lentamente una solución de iPrMgCl (0,44 ml, 0,86 mmol, solución 1,96 M en hexano) a una solución de 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (150 mg, 0,932 mmol) en THF (2,5 ml) a 0°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 35 minutos adicionales. Luego, una mezcla de LaCl3,2LiCl (1,07 mL, 0,643 mmol, 0,6 M en THF) y (4-(4-cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolina-6-carbonil)benzonitrilo (300 mg, 0,615 mmol, Intermedio 78: paso b) en THF (2 ml) preparado en un matraz separado, se agregó lentamente con una jeringa a la solución de Grignard descrita anteriormente. Se usaron 1,5 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, la solución se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se agregó H2O y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron Con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó al vacío. El producto bruto se purificó por trituración con DCM para proporcionar el compuesto del título.
[0929] 4-((4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: isopropilamina al 0,3%, CO2 al 90%, metanol al 10%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 192b: 1H RMN (400 m Hz , CDCb) 6 ppm 8,09 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,41 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,05 - 2,99 (m, 2H), 2,22 - 2,16 (m, 2H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,75 (m, 2H), 1,65 - 1,52 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C29H27CIF3N5O2, 569,2; m/z encontrado, 569,9 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 192c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,03- 3,01 (m, 2H), 2,20 - 2,16 (m, 2H), 2,00 - 1,95 (m, 1H), 1,79 - 1,77 (m, 2H), 1,63-1,53 (m, 2h ); MS (ESI): masa calc. para C29H27C F3N5O2, 569,2; m/z encontrado, 569,9 [M+H]+.
Ejemplo 193: (4-cloro-2-metoxi-3-(((3,3,3-trifluoropropil)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il))metanol
[0930]
Figure imgf000213_0001
[0931] Se añadió 3,3,3-trifluoropropilamina (0,13 ml, 1,321 mmol) a una suspensión de (4-cloro-3-(clorometil)-2-metoxiquinoMn-6-M)bis(1,2-dimetil) 1H-imidazol-5-il)metanol (202,7 mg, 0,44 mmol, Intermedio 79: paso e) en etanol. Se añadió trietilamina (0,13 ml, 0,935 mmol) y luego la mezcla se agitó a 85°C durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el etanol. Se añadieron cloruro de metileno y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 20 mM). Las fracciones del producto se liofilizaron para aislar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 2H), 4,34 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,39 - 2,34 (m, 2H), 2,33 (s, 6H); MS m/e 537,2 [M+H]+.
Ejemplo 194: (4-Cloro-2-metoxi-3-(((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etilo)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0932]
Figure imgf000213_0002
[0933] Se añadió 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)hidrocloruro de etanamina (242 mg, 1,35 mmol) a una suspensión de (4-cloro-3-(clorometil)-2-metoxiquinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol (206,8 mg, 0,449 mmol, Inmediato 79: paso e) en etanol. Se añadieron trietilamina (0,19 ml, 1,37 mmol) y yoduro de potasio (14,9 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se calentó en un microondas a 85°C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el etanol. Se añadieron cloruro de metileno y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/hidróxido de amonio 20 mM). Las fracciones del producto se liofilizaron para aislar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,63 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,82 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,39 (s, 6H), 2,86 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,25 (s, 1H); MS m/e 567,0 [M+H]+.
Ejemplo 195: (4-cloro-2-metoxi-3-(((4,4,4-trifluorobutil)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0934]
Figure imgf000214_0001
[0935] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 194, usando 4,4,4-trifluorobutilamina en lugar de clorhidrato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi) etanamina. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 3,40 (s, 6H), 2,71 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,22 - 2,15 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 2H); MS m/e 551,0 [M+H]+.
Ejemplo 196: (4-Cloro-2-metoxi-3-((4-(3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0936]
Figure imgf000214_0002
[0937] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 193, usando 4-[3-(trifluorometil) pirazol-1-il] piperidina en lugar de 3,3,3-trifluoropropilamina. 1H RMN (500 MHz, c Dc E) 5 ppm 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 6,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,23 (s, 2H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,06 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,11 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,40 (td, J = 11,9, 2,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,15 -2,08 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, 2H); MS m/e 643,2 [M+H]+.
Ejemplo 197: (4-cloro-2-metoxi-3-(((1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0938]
Figure imgf000214_0003
[0939] El compuesto del título se preparó de forma análoga al método del Ejemplo 193, utilizando 1,1,1 -trifluoro-2-butilamina en lugar de 3,3,3-trifluoropropilamina. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,30 - 4,23 (m, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,41 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 3,01 - 2,93 (m, 1H), 2,31 (d, J = 1,5 Hz, 6H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,4) Hz, 3H); MS m/e 551,2 [M+H]+.
Ejemplo 198: (4-cloro-2-metoxi-3-((metil(2,2,2-trifluoroetil)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H imidazol-5-il)metanol
[0940]
Figure imgf000215_0001
[0941] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 193, usando W-metil-N-(2,2,2-trifluoroetiljamina en lugar de 3,3,3-trifluoropropilamina. 1H RMN (500 MHz, c Dc E) ó ppm 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,23 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,34 (s, 6H)). MS m/e 537,2 [M+H]+.
Ejemplo 199: (R)-(4-cloro-2-metoxi-3-(((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0942]
Figure imgf000215_0002
[0943] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 193, utilizando (R)-1,1,1 -trifluoro-2-pro- pirilamina en lugar de 3,3,3-trifluoropropilamina. 1H RMN (500 MHz, c Dc E) ó ppm 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 4,55 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,41 (s, 6H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS m/e 537,2 [M+H]+.
Ejemplo 200:(s)-(4-cloro-2-metoxi-3-(((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0944]
Figure imgf000215_0003
[0945] El compuesto del título se preparó análogamente al método en el Ejemplo 193, usando (S)-1,1,1 -trifluoro-2-pro- pirilamina en lugar de 3,3,3-trifluoropropilamina. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6,2,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,68 (s, 1H), 4,21 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,44 - 3,39 (m, 6H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 2,32 (s, 6H), 1,26 (d, J = 6,7 Hz, 3H); MS m/e 537,2 [M+H]+.
Ejemplo 201: (4-cloro-2-metoxi-3-(((3-(trifluorometil) ciclohexil)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0946]
Figure imgf000216_0001
[0947] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 194, utilizando 3-(trifluorometiljciclohexanamina en lugar de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)hidrocloruro de etanamina.
[0948] 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) ó ppm 8,21 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,94 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,03 - 3,99 (m, 2H), 2,50 (s, 6H, dos picos de metilo ocultos bajo el pico de disolvente residual), 2,45 (s, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,13 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,89 (m, 2H), 1,80 - 1,75 (m, 2H), 1,34 - 1,22 (m, 1H)), 1,17 - 1,07 (m, 1H), 1,03 - 0,93 (m, 2H)
Ejemplo 202: (R)-(4-Cloro-2-metoxi-3-(((1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metanol
[0949]
Figure imgf000216_0002
[0950] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 194, usando (R)-1,1,1-trifluoro-2-butilamina en lugar de clorhidrato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi) etanamina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) ó ppm 8,22 (s, 1H), 7,83- 7,77 (m, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,93 (dd, J = 6,7, 2,1 Hz, 2H), 4,18-4,06 (m, 2H), 4,06 - 3,97 (m, 3H), 3,06 (s, 1H), 2,50 (s, 6H, dos picos de metilo ocultos bajo el pico de disolvente residual), 2,41 - 2,34 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 6H), 1,67 - 1,55 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 1H), 0,85 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
Ejemplo 203: (4-cloro-2-metoxi-3-((((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5)-il)metanol
[0951]
Figure imgf000216_0003
[0952] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 194, utilizando (4-(trifluorometil)ciclohexil) metanamina en lugar de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)hidrocloruro de etanamina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) ó ppm 8,22 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,14 - 4,09 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,73- 2,67 (m, 1H), 2,50 (s, 6H, dos picos de metilo ocultos bajo el pico de disolvente residual), 2,27 (s, 6H), 1,86 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,65 - 1,56 (m, 4H), 1,55 - 1,46 (m, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,26 - 1,17 (m, 1H), 0,97 (s, 1H)
Ejemplo 204: (4-Cloro-2-metoxi-3-(((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)metil)quinolin-6-il)bis(1,2-dimetilo -1H-imidazol-5-il)metanol
[0953]
Figure imgf000217_0001
[0954] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Ejemplo 194, usando 1,1,1 -trifluoro-2-metil-propan-2-amina en lugar de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)hidrocloruro de etanamina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 8,19 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 5,95 - 5,92 (m, 2H), 4,06 - 4,02 (m, 5H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,50 (s, 6H, dos picos de metilo ocultos bajo el pico de disolvente residual), 2,33- 2,28 (m, 1H), 2,27 - 2,23 (m, 6h ), 1,31 - 1,27 (m, 6H)
Ejemplo 205a: (4-cloro-2-ciclopropil-3-((4-trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-im idazol-5-il) (6- trifluorometil)pirid ina-3-il)metanol
[0955]
Figure imgf000217_0002
[0956] En un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 50 pl secado al horno que contiene 6-bromo-4-cloro-2-ciclopropil-3-((4-trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolona (500 mg, 1,1 mmol, Intermedio 80: paso e) se añadió THF desoxigenado (3,5 ml, THF se desoxigenó haciendo pasar argón a través del disolvente con un orificio de ventilación durante 30 minutos, para obtener reactivo completamente en solución, fue necesario un total de 8,5 ml de THF). La mezcla se enfrió a -78°C (se dieron aproximadamente 10 minutos para que la reacción alcanzara esta temperatura) luego Se añadió n-BuLi (0,45 ml, 1,1 mmol, 2,5 M en hexanos) durante 1 minuto, manteniendo la temperatura a - 78°C. Una solución de (1-metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridina-3-il)metanona (313 mg, 1,2 mmol, Intermedio 14: paso b) en THF (3,5 mL) Se añadió a -78°C. Después de 20 minutos a -78°C, se retiró el baño de hielo seco/acetona y se reemplazó con un baño de hielo a 0°C. La reacción se agitó durante 2 horas adicionales permitiendo que la temperatura se calentara gradualmente a temperatura ambiente. La reacción se detuvo luego con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El material bruto se purificó utilizando MeOH del 0 al 6% en DCM (columna de 40 gramos de gel de sílice, rampa de 15 minutos, ejecución de 30 minutos) para proporcionar el compuesto del título. Los enantiómeros puros de (4-cloro-2-ciclopropil-3-((4-trifluorometil)piperidin-1-il)metil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il) (6-trifluorometil)piridina-3-il)metanol se separaron por SFC (Fase estacionaria: Chiralpak OZ-H 5 pm, 250 x 21 mm, Fase móvil: EtOH al 10% TEA al 0,2%, CO2 al 90%, la elución se controló siguiendo absorbancia a 240 nm. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 205b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,95 - 7,81 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 2,73- 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,88-1,45 (m, 3H), 1,39 - 1,20 (m, 3H), 1,12 - 0,95 (m, 2H), MS (ESI): masa calculada para C30H28C F6N5O 623,19; m/z encontrado = 624,2 [M+H]+; y el segundo enantiómero eluyente Ejemplo 205c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,96 - 7,81 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,9,2,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,04 - 2,87 (m, 2H), 2,73- 2,65 (m, 1H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 2,07 - 1,98 (m, 1H), 1,88-1,46 (m, 3H), 1,39 - 1,20 (m, 3H), 1,12 - 0,95 (m, 2H), MS (ESI): masa calc. para C30H28ClF6N5O 623,19; encontrado m/z = 624,2 [M+H]+.
Ejemplo 206: 6-((1,2-Dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-4-carbonitrilo
[0957]
Figure imgf000218_0001
[0958] A un gran vial de microondas que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (330 mg, 0,69 mmol, Ejemplo 137) se le agregó cianuro de zinc (169 mg, 1,44 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenileno (X-Phos, 105 mg, 0,22 mmol), tris(dibencilidenacetona) dipaladio (95 mg, 0,10 mmol) y zinc metal (3 mg, 0,046 mmol). Luego se añadió DMA (rociado con argón durante 20 minutos) y el vial se selló y se evacuó. La mezcla se colocó en una manta calefactora de aluminio precalentada a 125°C. Después de 3 horas, los contenidos se filtraron a través de una almohadilla de Celite® y se enjuagaron con EtOAc-MeOH (10: 1) y el efluente marrón claro se concentró al vacío, dando un aceite marrón. El material bruto se purificó directamente sobre gel de sílice (3% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH-DCM) para proporcionar tanto material de partida sin reaccionar como producto. Este material se volvió a someter a las condiciones de cianación durante otras 3 horas a 125°C, luego se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con EtOAc: MeOH (10: 1). El eluyente se concentró y se purificó en gel de sílice (3% de MeOH-DCM aumentando a 10% de MeOH-DCM), lo que proporcionó el producto que todavía estaba impuro. Por lo tanto, este material se sometió a RP-HPLC que proporcionó el compuesto racémico del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, cdaod, racemato) 6 ppm 8,24 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,18 (s, 3H), 4,03 - 3,93 (m, 5H, que contiene un singlete 3H a 3,98), 3,68 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ESI): calc. para la fórmula química: C22H20F3N7O2; Masa exacta: 471,16, encontrada, 472,0 (M+H)+. 6-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-4-carbonitrilo se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AZ-H, 5 pm, 250 x 21 mm, fase móvil: trietilamina al 0,4%, CO2 al 80%, etanol al 10%). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 206b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 206c.
Ejemplo 207a: 4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metilo)benzonitrilo
[0959]
Figure imgf000218_0002
[0960] A un matraz de 2 bocas de 50 pl que contenía 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (900 mg, 5,59 mmol) se añadió THF (30 ml) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió complejo de cloruro de isopropil magnesio LiCl (1,3 M en THF, 4 ml, 5,2 mmol) y se produjo una suspensión blanca espesa. La mezcla se agitó a 0°C durante 10 minutos y luego a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se enfrió de nuevo a 0°C durante 10 minutos. Después de un total de 30 minutos, una solución de THF de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (Intermedio 69: paso e, 510 mg, 1,26 mmol en 5 ml de THF) Fue presentado. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se elevó a temperatura ambiente y, después de 4 horas, la mezcla se inactivó con agua (25 ml). La mezcla apagada se filtró a través de Celite® y el efluente se extrajo con EtOAc (5 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido de color canela. La trituración con Et2O proporcionó el compuesto del título en forma de un polvo blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb, racemato) 6 ppm 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,52 (m, 5H), 7,24 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,37 (bs, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,82 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H). MS (ESI): calc. para Fórmula Química: C24H18C F3N4O2; Masa exacta: 486,11 encontrado, 486,90 (M+H)+. Se purificó el 4-((4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: amina i-PrNH2 al 0,3%, 85% CO2, mezcla al 15% de MeOH/i-PrOH 50/50 v/v). El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 207b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 207c.
Ejemplo 208a: 6-[Hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolina-4-carbonitrilo
[0961]
Figure imgf000219_0001
[0962] [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-iljmetanol (233 mg, 0,43 mmol, Ejemplo 98), cianuro de zinc (105 mg, 0,87 mmol), polvo de zinc (24 mg, 0,35 mmol), X-Phos (45 mg, 0,093 mmol) y se cargaron Pd2(dba)3 (59 mg, 0,065 mmol) en un matraz de fondo redondo secado en horno. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (4,3 ml) se roció con nitrógeno y se añadió a la mezcla con una jeringa. Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto, luego la mezcla se colocó en un bloque de calentamiento precalentado a 120°C y se agitó durante 5,5 horas. La reacción fue incompleta por LC/MS, por lo tanto, cianuro de zinc adicional (105 mg, 0,87 mmol), X-Phos (45 mg, 0,093 mmol), polvo de zinc (24 mg, 0,35 mmol) y Pd2(dba)3 (59 mg), 0,065 mmol) fueron añadidos. La mezcla resultante se agitó a 120°C durante 15 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro transparente.
[0963] 6-[Hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)quinolina-4-carbonitrilo se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de EtOH 0,3% de /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 208b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,80 - 8,78 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98-7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 2H), 6,52 - 6,50 (m, 1H), 4,74 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,65 (s, 1H), 3,42 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O3, 537,1; m/z encontrado, 538,0 [M+h ]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 208c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,80 - 8,78 (m, 1H), 8,16 - 8,15 (m, 1H), 7,97 - 7,94 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,47 (m, 1H), 6,50 - 6,49 (m, 1H), 4,76 -4,71 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,41 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O3, 537,1; m/z encontrado, 538,0 [M+H]+.
Ejemplo 209a: 3-(ciclopropilmetoxi)-6-[hidroxi-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metil]-2-metoxiquinolina-4-carbonitrilo
[0964]
Figure imgf000219_0002
[0965] El compuesto del título se preparó usando [4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol (Ejemplo 217a) en lugar de [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)) [6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 208a.
[0966] 3-(ciclopropilmetoxi)-6-[hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metil]-2-metoxi-quinolina-4-carbonitrilo se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% /PrOH 0,3% /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 209b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 68,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 0,67 - 0,63 (m, 2H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 6,47 - 6,45 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 0,38-0,34 (m, 2H), 7,54 - 7,52 (m, 1H), 4,26 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H22F3N5O3, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 209c: 1H Rm N (600 MHz, CD2Cb) 6 ppm 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 4,28-4,04 (m, 1H), 3,55 - 3,36 (m, 1H), 2,99 (s, 2H), 1,77 - 1,67 (m, 5H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,21 - 1,15 (m, 3H), 1,06 - 0,97 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H22F3N5O3, 509,2; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+.
Ejemplo 210a: 6-[Hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2 trifluoroetoxi)quinolina-4-carbonitrilo
[0967]
Figure imgf000220_0001
[0968] El compuesto del título se preparó usando [4-cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-6-qu¡nol¡l]-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)-[2-(tr¡fluorometil)-4-p¡r¡d¡l]metanol (Ejemplo 213a) en lugar de [4-cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoro-etox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromeí¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 208a.
6-[H¡drox¡-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)-[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l]met¡l]-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)qu¡nol¡na-4-carbon¡tr¡lo fue pur¡f¡cado por SFC qu¡ral (Fase estac¡onar¡a: cHlRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, Fase móv¡l: 75% CO2, 25% /PrOH 0,3% /PrNH2) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 210b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 2H), 7,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,76 - 4,71 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,38 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O3, 537,1; m/z encontrado, 538,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 210c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 - 8,14 (m, 1H), 7,88-7,84 (m, 2H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,74 (q, J = 8,1 Hz, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O3, 537,1; m/z encontrado, 538,0 [M+H]+.
Ejemplo 211a: 6-[(4-Cianofenil)-hidroxi-(3-metilim idazol-4-il)metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)quinolina-4-carbonitrilo
[0969]
Figure imgf000220_0002
[0970] El compuesto del título se preparó usando 4-[[4-cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-6-qu¡nol¡l]-h¡drox¡ (3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)met¡lo]benzon¡tr¡lo (Ejemplo 215a) en lugar de [4-cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 208a.
[0971] 6-[(4-C¡anofen¡l)-h¡drox¡-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)met¡l]-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)qu¡nol¡na-4-carbon¡tr¡lo se pur¡f¡có por qu¡ral SFC (Fase estac¡onar¡a: CHIRALpAK iC 5 pM 250 x 20 mm, Fase móv¡l: 60% CO2, 40% /PrOH 0,3% /PrNH2) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 211b: 1H RMN (600 MHz, CDCta) ó ppm 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 2H), 4,18 (s, 3H), 3,86 (s, 1H), 3,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C25H18F3N5O3, 493,1; m/z encontrado, 494,1 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 211c: 1H RMN (600 MHz, CDCta) ó ppm 8,10 - 8,06 (m, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 3H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,75 - 4,70 (m, 2H), 4,19 (s, 3H), 3,44 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C25H18F3N5O3, 493,1; m/z encontrado, 494,1 [M+H]+.
Ejemplo 212a: 6-[(4-Cianofenil)-hidroxi-(3-metilim idazol-4-il)metil]-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-quinolin-4-carbonitrilo
[0972]
Figure imgf000220_0003
[0973] El compuesto del título se preparó usando 4-[[4-cloro-3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-2-metox¡-6-qu¡nol¡l]-h¡drox¡-(3-met¡l¡m¡dazol-4-il)met¡l]benzon¡tr¡lo (Ejemplo 214a) en lugar de [4-cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)qu¡nol¡n-6-¡l](1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)[6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡n-3-¡l]metanol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 208a.
[0974] 6-[(4-C¡anofen¡l)-h¡drox¡-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)met¡l]-3-(c¡cloprop¡lmetox¡)-2-metox¡-qu¡nol¡na-4-carbon¡tr¡lo se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, Fase móv¡l: 50% de CO2, 50% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 212b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,47 - 7,44 (m, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,25 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,59 - 3,55 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 1,33- 1,28 (m, 1H), 0,66 -0,62 (m, 2H), 0,38-0,34 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H23N5O3, 465,2; m/z encontrado, 466,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 212c: 1H Rm N (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,83- 7,81 (m, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,43 (m, 1H), 6,56 - 6,53 (m, 1H), 4,27 -4,25 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,26 - 1,24 (m, 1H), 0,66 - 0,63 (m, 2H), 0,38-0,35 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C27H23N5O3, 465,2; m/z encontrado, 466,0 [M+H]+.
Ejemplo 213a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-quinolil]-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol
[0975]
Figure imgf000221_0001
[0976] A una mezcla de 4-cloro-6-(h¡drox¡(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡na-3, -ol (622 mg, 1,34 mmol, Intermed¡o 82) y CS2CO3 (414 mg, 1,27 mmol) en Dm F (6,7 ml) se añad¡ó 2,2,2-tr¡fluoroet¡l tr¡fluorometanosulfonato (193 ml, 1,27 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con agua (30 ml), se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por FCC (MeOH/CH2Ch) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color canela.
[0977] [4-Cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)-6-qu¡nol¡l]-(3-met¡l¡m¡dazol-4-¡l)-[2-(tr¡fluoromet¡l)-4-p¡r¡d¡l]metanol se pur¡f¡có por SFC qu¡ral (fase estac¡onar¡a: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, fase móv¡l: 80% de CO2, 20% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) para dar 2 enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 213b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 -7,52 (m, 1H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,45 (m, 1H), 6,47 - 6,45 (m, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,70 (s, 1H), 3,38 (s, 3H). MS (e S i): masa calc. para C23H17C F6N4O3, 546,1; m/z encontrado, 547,0 [M+H]+ y el segundo enant¡ómero eluyente fue el Ejemplo 213c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,10 - 8,08 (m, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,84 - 7,81 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,43- 7,42 (m, 1H), 6,43- 6,41 (m, 1H), 4,55 - 4,49 (m, 2H), 4,16 (s, 3H), 4,05 (s, 1H), 3,37 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O3, 546,1; m/z encontrado, 547,0 [M+H]+.
Ejemplo 214a: 4-[[4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-hidroxi-(3-metilim idazol-4-il)m etil]benzonitrilo
[0978]
Figure imgf000221_0002
[0979] El compuesto del título se preparó usando 4-((4-cloro-3-h¡drox¡-2-metox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(h¡drox¡)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)met¡l)benzon¡tr¡lo (Intermed¡o 83: paso b) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(h¡drox¡)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-3-ol y c¡cloprop¡lmetanol en lugar de 3-met¡l-3-oxetanometanol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 36a.
[0980] 4-[[4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)metil]benzonitrilo se purificó por s Fc quiral (fase estacionaria: CH iRa LPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 75% C02, 25% MeOH 0,3% /PrNH2) seguido de SFC aquiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 75% CO2, 25% /PrOH 0,3% /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 214b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 - 7,96 (m, 1H), 7,83- 7,76 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,51 - 7,44 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 3H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,43- 3,37 (m, 3H), 3,09 - 3,02 (m, 1H), 1,36 - 1,29 (m, 1H), 0,65 - 0,58 (m, 2H), 0,36 - 0,30 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C26H2aClN40a, 474,1; m/z encontrado, 475,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 214C: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 3H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,43- 3,38 (m, 3H), 3,15 - 3,10 (m, 1H), 1,35 - 1,29 (m, 1H), 0,64 - 0,57 (m, 2H), 0,35 - 0,30 (m, 2H). MS (ESl): masa calc. para C26H23ClN403, 474,1; m/z encontrado, 475,0 [M+H]+.
Ejemplo 215a: 4-[[4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-quinolil]-hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)metil)benzonitrilo
[0981]
Figure imgf000222_0001
[0982] El compuesto del título se preparó usando 4-((4-cloro-3-hidroxi-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo (Intermedio 83: paso b) en lugar de 4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 213a.
[0983] Se purificó 4-[[4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-quinolil]-hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)metil]benzonitrilo por s Fc quiral (Fase estacionaria: CHIrA l PAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 85% CO2, 15% mezcla de MeOH/iPr0H 50/50 v/v 0,3% /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 215b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,53- 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,46 (m, 1H), 6,45 - 6,44 (m, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,33 (s, 1H). MS (ESl): masa calc. para C24H18C F3N4O3, 502,1; m/z encontrado, 503,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 215c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,53- 7,51 (m, 1H), 7,48-7,47 (m, 1H), 6,46 - 6,45 (m, 1H), 4,54 - 4,49 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,26 (s, 1H). MS (ESl): masa calc. para C24H18C F3N4O3, 502,1; m/z encontrado, 503,0 [M+H]+.
Ejemplo 216a: [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-(4-clorofenil)-(3-metilim idazol-4-il)metanol
[0984]
Figure imgf000222_0002
[0985] El compuesto del título se preparó usando 4-cloro-6-((4-clorofenil)(hidroxi)(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol (Intermedio 84) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol y ciclopropilmetanol en lugar de 3-metil-3-oxetanometanol utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,43- 7,42 (m, 1H)), 7,34 - 7,29 (m, 4H), 6,44 - 6,41 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 1,36 - 1,29 (m, 1H), 0,63- 0,59 (m, 2H), 0,35 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H23Cl2N3O3, 483,1; m/z encontrado, 484,1 [M+H]+.
[0986] [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-(4-clorofenil)-(3-metilimidazol-4-il)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIrAl PAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 65% de CO2, 35% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 216b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 4H), 6,45 - 6,42 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,97 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,27 (s, 1H), 1,35 - 1,30 (m, 1H), 0,63 - 0,59 (m, 2H), 0,35 - 0,32 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H23CI2N3O3, 483,1; m/z encontrado, 484,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 216c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 4H), 6,45 - 6,43 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s, 1H), 1,36 - 1,30 (m, 1H), 0,63- 0,59 (m, 2H), 0,35 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H2sCl2N3O3, 483,1; m/z encontrado, 484,0 [M+H]+.
Ejemplo 217a: [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol
[0987]
Figure imgf000223_0001
[0988] El compuesto del título se preparó usando 4-cloro-6-(hidroxi(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metil)-2-metoxiquinolina-3-ol (Intermedio 82) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-dimetilpiridin-3-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol y ciclopropilmetanol en lugar de 3-metil-3-oxemanemetanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 36a.
[0989] [4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-metoxi-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol se purificó por medio de SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 60% CO2, 40% /PrOH 0,3% /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 217b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 1,35 - 1,30 (m, 1H), 0,63- 0,59 (m, 2H), 0,35 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H22C F3N4O3, 518,1; m/z encontrado, 519,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 217c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,87 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,98 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,35 - 1,29 (m, 1H), 0,64 - 0,59 (m, 2H), 0,35 - 0,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H22C F3N4O3, 518,1; m/z encontrado, 519,0 [M+H]+.
Ejemplo 218a: 6-[H idroxi-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-4-carbonitrilo
[0990]
Figure imgf000223_0002
[0991] El compuesto del título se preparó usando [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol (Ejemplo 225a) en lugar de [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 208a.
[0992] 6-[Hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-4-carbonitrilo se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 218b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,83 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,91 -3,83 (m, 3H), 3,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O2, 521,1; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue el Ejemplo 218c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,75 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 - 8,20 (m, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 1H), 7,64 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,91 - 3,83 (m, 2H), 3,42 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O2, 521,1; m/z encontrado, 522,0 [M+H]+.
Ejemplo 219a: 6-[(1-Acetilazetidin-3-il)-hidroxi-(3-metiltriazol-4-il)metil]-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilo-quinolina-4-carbonitrilo
[0993]
Figure imgf000224_0001
[0994] El compuesto del título se preparó usando 1-[3-[[4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilo-6-quinolil]-hidroxi-(3-metiltriazol-4-il)metil] azetidin 1-il]etanona (Ejemplo 222) en lugar de [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoro-etoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 208a.
[0995] 6-[(1-acetilazetidin-3-il)-hidroxi-(3-metiltriazol-4-il)metil]-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilo-quinolina-4-carbonitrilo se purificó mediante SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALCEL OD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 60% CO2, 40% MeOH) seguido de SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALCEL OD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 60% CO2, 40% de MeOH) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 219b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,34 - 8,21 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,63- 7,60 (m, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 4,41 - 4,34 (m, 3H), 4,29 - 4,22 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 4,09 - 3,96 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,73- 3,70 (m, 3H), 3,63- 3,49 (m, 1H), 3,12 -3,04 (m, 2H), 1,87 - 1,81 (m, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 4H), 0,75 - 0,70 (m, 2H), 0,47-0,42 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H28N6O3, 460,2; m/z encontrado, 461,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 219c: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,34 - 8,21 (m, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,62 - 7,60 (m, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 4,44 - 4,36 (m, 3H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 4,11 - 3,96 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 1H), 3,73- 3,70 (m, 3H), 3,62 - 3,51 (m, 1H), 3,12 - 3,04 (m, 2H), 1,87 - 1,82 (m, 3H), 1,40 - 1,36 (m, 4H), 0,76 - 0,69 (m, 2H), 0,47 - 0,41 (m, 2H). MS (e S i): masa calc. para C25H28N6O3, 460,2; m/z encontrado, 461,2 [M+H]+.
Ejemplo 220: (4-cloro-2-metoxi-8-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol4-il)metanol
[0996]
Figure imgf000224_0002
[0997] Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (255 mg, 1,10 mmol) a una mezcla que consiste en 4-cloro-6-((1,2-dimetil-1 H-imidazol-5-il)(hidroxi) (1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)metil)-2-metoxi-8-metilquinolin-3-ol (500 mg, 1,10 mmol, Intermedio 90), CS2CO3 (357) mg, 1,10 mmol) y THF (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (20 ml x 3). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por HPLC preparativa (ACN/agua con 0,03% de NH3). Las fracciones puras se recogieron y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se suspendió en agua (10 ml) y la mezcla resultante se liofilizó a sequedad. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 7,96 - 7,93 (m, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 6,45 - 6,42 (m, 1H), 5,76 - 5,74 (m, 1H), 4,87 - 4,78 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 1,66 (s, 3H); MS m/e 538,1 [M+H]+.
Ejemplo 221: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-6-quinolil]-bis(2,3-dimetilim idazol-4-il)metanol
[0998]
Figure imgf000225_0001
[0999] El compuesto del título se preparó usando 6-(b¡s(1,2-d¡met¡l-1H-¡midazol-5-¡l)(h¡drox¡)met¡l)-4-cloro-2-metoxiquinolin-3-ol (Intermed¡o 33) en lugar de 4-cloro-6-(h¡drox¡(1-met¡l-1H-im¡dazol-5-¡l)(2-(tr¡fluoromet¡l) piredin-4-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-3-ol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 213a. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,19 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 4,55 - 4,50 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,62 (s, 6H), 2,59 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C23H23C F3N5O3, 509,1; m/z encontrado, 510,0 [M+H]+.
Ejemplo 222: 1-[3-[[4-Cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilo-6-quinolil]-hidroxi-(3-metiltriazol-4-il)metil]azetidin-1-il]etanona
[1000]
Figure imgf000225_0002
[1001] A una mezcla de azetidin-3-il (4-cloro-3-(c¡cloprop¡letox¡)-2-et¡lqu¡nolin-6-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanol (147 mg, 0,34 mmol, Ejemplo 234) se añadió en CH2Cl2 (3,4 ml), Et3N (239 ml, 1,72 mmol) seguido de anhídrido acético (131 ml, 1,37 mmol). La mezcla resultante se agitó a 46°C durante 4 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (6 ml) y se saturó. aq. NaHCÜ3 (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (2 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SÜ4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (gel de sílice, MeOH/CH2Ch) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,31 - 8,22 (m, 1H), 7,99 - 7,95 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 4,14 - 4,00 (m, 1H), 3,97 - 3,95 (m, 2H), 3,74 - 3,71 (m, 4H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,12 - 3,06 (m, 2H), 1,89 - 1,84 (m, 1H), 1,68-1,63 (m, 2H), 1,43- 1,37 (m, 4H), 1,28-1,23 (m, 1H), 0,73- 0,66 (m, 2H), 0,44 - 0,36 (m, 2h ). MS (ESI): masa calc. para C24H2sClN5O3, 469,2; m/z encontrado, 470,1 [M+H]+.
Ejemplo 223a: 1-[3-[[4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-hidroxi-(3-metiltriazol-4-il)metil]azetidin-1-il]etanona
[1002]
Figure imgf000225_0003
[1003] El compuesto del título se preparó utilizando azetidin-3-il (4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)quinol¡n-6-¡l)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (Ejemplo 237) en lugar de azetidin-3-il (4-cloro-3-(cicloprop¡lmetox¡)-2-et¡lqu¡nol¡n-6-¡l)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-¡l)metanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 222,
[1004] 1-[3-[[4-Cloro-2-metox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-6-qu¡nol¡l]-hidrox¡-(3-met¡ltr¡azol-4-¡l)met¡l]azet¡d¡n-1-¡l]etanona se purificó por SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRa LpAK IC 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 50% CO2, 50% de mezcla de EtoH/iPrOH 50/50 v/v) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 223b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,34 - 8,25 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 1H), 4,77 - 4,44 (m, 1H), 4,41 - 4,25 (m, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 4,16 - 4,11 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,76 (m, 1H), 3,72 - 3,70 (m, 3H), 3,58-3,49 (m, 1H), 1,85 - 1,79 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C21H21C F3N5O3, 483,1; m/z encontrado, 484,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 223c: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,34 - 8,24 (m, 1H), 7,82 - 7,79 (m, 1H), 7,63- 7,54 (m, 1H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 4,75 - 4,37 (m, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,17 - 4,14 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,72 - 3,67 (m, 3H), 3,61 - 3,34 (m, 2H), 1,86 - 1,82 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C21H21C F3N5O3, 483,1; m/z encontrado, 484,0 [M+H]+.
Ejemplo 224a: [2,4-Dietil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridilo]metanol
[1005]
Figure imgf000226_0001
[1006] El compuesto del título se preparó usando (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (Ejemplo 231) en lugar de 3-((3-(benciloxi)-2,4-dicloroquinolinil-6-il)(hidroxi)(1-metilo)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo usando el procedimiento descrito para Intermedio 85.
[1007] [2,4-Dietil-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol fue purificada por SFC aquiral (Fase estacionaria: NH25 pM 150 x 30 mm, Fase móvil: 82% CO2, 18% MeOH 0,3% /PrNH2) seguido de SFC quiral (Fase estacionaria: CHERALPAK CI 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 75% CO2, 25% /ProH 0,3% /PrNH2), para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 224b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,31 (s, 1H), 3,11 - 3,04 (m, 4H), 1,40 -1,36 (m, 3H), 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H24F6N4O, 522,2; m/z encontrado, 523,3 [M+H]+ y el segundo enantiómero de elución fue Ejemplo 224c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 2H), 6,56 (s, 1H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 3,12 - 3,05 (m, 4H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,18-1,15 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C26H24F6N4O, 522,2; m/z encontrado, 523,3 [M+H]+.
Ejemplo 225a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol
[1008]
Figure imgf000226_0002
[1009] A una mezcla de (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (208 mg, 0,39 mmol, Ejemplo 231), tolueno (3,9 ml) y metanol (0,97 ml) se añadió metóxido de sodio (107 mg, 1,94 mmol). La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se lavó con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) seguido de una solución sat. ac. NaHCO3 (20 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua TFA al 0,05%) seguido de otra HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido amorfo amarillo.
[1010] [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CH iRa l Pa K iC 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 225b: 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 6 ppm 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,48 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,83 (q, J = 10,0 Hz, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O2, 530,1; m/z encontrado, 531,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 225c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,73 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 - 7,85 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,50 (m, 1H), 7,50 - 7,49 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,53 (s, 1H), 3,40 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17CIF6N4O2, 530,1; m/z encontrado, 531,2 [M+H]+.
Ejemplo 226a: 2-Etilo-6-[hidroxi-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)4-piridil]metil]-3-(2,2,2-trifluoroetilo)quinolina 4-carbonitrilo
[1011]
Figure imgf000227_0001
[1012] El compuesto del título se preparó usando [4-cloro-2-etilo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometilo)-4-piridil]metanol (Ejemplo 227a) en lugar de [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il](1-metil-1H-imidazol-5-il)[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metanol usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 208a. 2-etilo-6-[hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metil]-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-4-carbonitrilo se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2, 20% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) seguido de HPLC de fase inversa (fase estacionaria: X-Bridge-C185 pM 150 x 30 mm), Fase móvil: Gradiente de 70% de NH4HCO3, 0,5% a 30% de CH3CN a 0% de NH4HCO3, 0,5% a 100% de CH3CN) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue Ejemplo 226b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,75 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,56 - 7,53 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 1,44 - 1,41 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C25H19F6N5O, 519,1; m/z encontrado, 520,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 226c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 5 ppm 8,77 - 8,73 (m, 1H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H) 7,88-7,85 (m, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,50 - 7,47 (m, 1H), 6,53- 6,51 (m, 1H)), 4,15 - 4,09 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 2H), 3,98-3,92 (m, 2H), 1,44 - 1,41 (m, 3H),. MS (ESI): masa calc. para C25H19F6N5O, 519,1; m/z encontrado, 520,0 [M+H]+.
Ejemplo 227a: [4-Cloro-2-etilo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilim idazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridilo]metanol
[1013]
Figure imgf000227_0002
[1014] El compuesto del título se preparó usando (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanol (Ejemplo 231) en lugar de 3-((3-(benciloxi)-2,4-dicloroquinolinil-6-il)(hidroxi)(1-metilo)-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo usando el procedimiento descrito para Intermedio 85.
[1015] [4-Cloro-2-etilo-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRa LpAK IC 5 pM 250 x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2, 25% de /PrOH 0,3% de /PrNH2) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 227b: 1H RMN (600 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,72 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,29 - 8,26 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 - 7,88 (m, 1H), 7,70 -7,67 (m, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,96 - 3,90 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,13­ 3,08 (m, 2H), 1,41 - 1,38 (m, 3H), MS (ESI): masa calculada. para C24H19C F6N4O, 528,1; m/z encontrado, 529,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 227c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,75 - 8,73 (m, 1H), 8,27 - 8,24 (m, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 1H) 7,88-7,86 (m, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 6,57 - 6,49 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 3,54 - 3,50 (m, 1H), 3,13- 3,08 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 1,42 - 1,38 (m, 3H). MS (ESI): masa calc. para C24H19C F6N4O, 528,1; m/z encontrado, 529,0 [M+H]+.
Ejemplo 228: (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1-metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4il)metanol
[1016]
Figure imgf000228_0001
[1017] El compuesto del título se preparó usando (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanona (Intermedio 14: paso b) en lugar de (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanona usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 169. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,17 - 7,15 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,22 - 6,19 (m, 1H)), 5,16 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,29 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C28H22C F3N4O3, 554,1; m/z encontrado, 555,0 [M+H]+.
Ejemplo 229: 4-((3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil)benzonitrilo
[1018]
Figure imgf000228_0002
[1019] A una mezcla de 5-bromo-1-met¡l-1H-¡m¡dazol (569 mg, 3,417 mmol) en THF (14 ml) a 0°C se añad¡ó /PrMgCl-L¡Cl (1,3 M en THF, 2,48 ml, 3,22 mmol) para proporc¡onar una suspens¡ón blanca. Esta mezcla se ag¡tó a 0°C durante 10 m¡nutos, luego se ret¡ró el baño de agua con hielo y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. La reacc¡ón se enfr¡ó luego a 0°C en un baño de agua con h¡elo y se agitó a 0°C durante 10 m¡nutos ad¡c¡onales. Luego, se añad¡ó una soluc¡ón de 4-(3-(benc¡lox¡)-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡na-6-carbon¡l)benzon¡tr¡lo (335 mg, 0,78 mmol, Intermed¡o 83: paso a) en THF (8 ml). El matraz se enjuagó con THF (1,5 ml), que tamb¡én se añad¡ó a la reacc¡ón. La mezcla resultante se ag¡tó a 0°C durante 10 m¡nutos, luego se ret¡ró el baño de h¡elo y agua y la reacc¡ón se dejó ag¡tar a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de agua (15 ml). La fase acuosa se extrajo luego con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron a sequedad. El res¡duo se tr¡turó con Et2O, se f¡ltró y se secó al a¡re para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 3H), 7,53 - 7,52 (m, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 6,45 - 6,44 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,39 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C29H23ClN4O3, 510,2; m/z encontrado, 511,0 [M+H]+.
Ejemplo 230: (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanol
[1020]
Figure imgf000228_0003
[1021] El compuesto del título se preparó usando (4-clorofen¡l)(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)metanona (Intermed¡o 22: paso b) en lugar de (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanona usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 169. 1H RMN (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,03- 8,02 (m, 1H), 7,79 - 7,77 (m, 1H), 7,55 - 7,52 (m, 2H), 7,48 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,45 (m, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,33 (m, 2H), 7,33- 7,30 (m, 3H), 6,45 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,41 - 3,40 (m, 3H), 3,08 (s, 1H). MS (ESI): masa calc. para C28H23CbN3O3, 519,1; m/z encontrado, 520,0 [M+H]+.
Ejemplo 231: (2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-im idazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridina 4-il)metanol
[1022]
Figure imgf000229_0001
[1023] El compuesto del título se preparó usando (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l)metanona (Intermedio 14: paso b) en lugar de (1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)(6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 161. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 - 7,94 (m, 1H), 7,79 - 7,74 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,13­ 7,10 (m, 1H), 6,18-6,16 (m, 1H), 4,10 - 4,03 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C22H14Cl2F6N4Ü, 534,0; m/z encontrado, 534,9 [M+H]+.
Ejemplo 232: 3-((3-(benciloxi)-2,4-dicloroquinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[1024]
Figure imgf000229_0002
[1025] El compuesto del título se preparó usando 3-(benc¡lox¡)-6-bromo-2,4-d¡cloroqu¡nol¡na (Intermed¡o 29: paso c) en lugar de 3-(benc¡lox¡)-6-bromo-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡na y 3-(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-carbon¡l-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermed¡o 55: paso b) en lugar de (2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na)3-¡l)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)metanona usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 169. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,61 (m, 1H), 7,61 - 7,59 (m, 2H), 7,47 - 7,40 (m, 4H), 5,19 (s, 2H), 4,31 - 4,26 (m, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,52 - 3,46 (m, 1H), 3,24 (s, 1H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI): masa calc. para C28H29CbN5O4, 569,2; m/z encontrado, 570,1 [M+H]+.
Ejemplo 233: 3-((4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilquinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
[1026]
Figure imgf000229_0003
[1027] El compuesto del título se preparó ut¡l¡zando 3-((4-cloro-2-et¡lo-3-h¡drox¡qu¡nol¡n-6-¡l)(h¡drox¡)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)met¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡l (Intermed¡o 85) en lugar de 4-cloro-6-((2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)(h¡drox¡)(1-met¡l-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡qu¡nol¡n-3-ol y c¡cloprop¡lmetanol en lugar de 3-met¡l-3-oxetanometanol usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 36a. 1H Rm N (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 1H), 4,09 - 4,01 (m, 3H), 3,99 - 3,95 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 9,0, 5,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,27 - 3,21 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 0,74 - 0,71 (m, 2H), 1,42 - 1,41 (m, 9H), 0,42 - 0,39 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C2yHa4ClN5O4, 527,2; m/z encontrado, 528,2 [M+H]+.
Ejemplo 234: Azetidin-3-il (4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilquinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[1028]
Figure imgf000230_0001
[1029] A una mezcla de terc-butil 3-((4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilquinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato (218 mg, 0,34 mmol, Ejemplo 233) en CH2Cl2 (1,7 ml) se añadió TFA (0,26 ml, 3,4 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se diluyó luego con CH2Cl2 (10 ml) y se repartió con NaHCO3 acuoso saturado (7 ml). Las capas se separaron y la acuosa se extrajo adicionalmente con CH2Cl2 (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color canela. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,37 - 8,35 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 - 7,37 (m, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,74 - 3,69 (m, 1H), 3,53- 3,49 (m, 1H), 3,31 - 3,26 (m, 2H), 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 1,28-1,24 (m, 2H), 0,71 - 0,67 (m, 2H), 0,41 - 0,38 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C22H26ClNaO2, 427,2; m/z encontrado, 428,1 [M+H]+.
Ejemplo 235: 3-((2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
[1030]
Figure imgf000230_0002
[1031] El compuesto del título se preparó usando 3-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonil)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (Intermedio 55: paso b) en lugar de (2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanona usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 141, 1H RMN (500 MHz, c Dc I3) 6 ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,53- 7,49 (m, 1H), 4,25 - 4,20 (m, 1H), 4,11 - 4,05 (m, 2H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,92 - 3,88 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,51 - 3,44 (m, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). MS (ESI): masa calc. para C23H24CI2F3N5O3, 545,1; m/z encontrado, 546,1 [M+H]+.
Ejemplo 236: 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3 de terc-butil)-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato
[1032]
Figure imgf000230_0003
[1033] A una mezcla de 3-((2,4-dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butil (393 mg, 0,72 mmol, ejemplo 235) en tolueno (7,2 ml) y MeOH (1,8 ml) se añadió NaOMe (198 mg, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 40°C durante 6,5 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente y se dejó agitar a esa temperatura durante 15,5 horas. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc (50 mL) y se lavó con NH4C1 acuoso saturado (35 mL) seguido de NaHCO3 acuoso saturado (35 mL). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo agua/NH4OH) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,78 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 4,26 -4,20 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,00 - 3,96 (m, 1H), 3,93- 3,89 (m, 1H), 3,88-3,81 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,67 - 3,62 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). MS (ESI): masa calc. para C24H27CIF3N5O4, 541,2; m/z encontrado, 542,1 [M+H]+.
Ejemplo 237: Azetidin-3-il (4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol
[1034]
Figure imgf000231_0001
[1035] El compuesto del título se preparó utilizando 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il)(hidroxi)(1-metiMH) de terc-butil.-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato (Ejemplo 236) en lugar de ferc-butil 3-((4-cloro-3-(ciclopropilmetoxi)-2-etilquinolina-6-il)(hidroxi)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metil)azetidina-1-carboxilato usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 234, 1H RMN (400 MHz, CDCla) ppm 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,87 - 3,81 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73- 3,68 (m, 1H), 3,53- 3,48 (m, 1H), 3,30 - 3,24 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C19H19C F3N5O2, 441,1; m/z encontrado, 442,0 [M+H]+.
Ejemplo 238a: [4-(azetidin-1-il)-2-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(2,6-dimetil-3-piridil)-(3-metiltriazol-4-il)metanol
[1036]
Figure imgf000231_0002
[1037] [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il](2,6-dimetilpiridin-3-il)(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)metanol (200 mg, 0,28 mmol, Ejemplo 141), azetidina (82 pl, 1,2 mmol) y DMF (2 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,40-4,29 (m, 4H), 3,98-3,80 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37-2,30 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H24C F 3N6O, 516,2; m/z encontrado, 517,5 [M+H]+. [4-(azetidin-1-il)-2-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolinil]-(2,6-dimetil-3-piridil)-(3-metiltriazol-4-il)metanol racémico se purificó mediante SFC con una columna CHIRALPAK Ad -H (5 pM 250 x 20 mm) utilizando una fase móvil de 75% de CO2 y un 25% de metanol para proporcionar un enantiómero: Ejemplo 238b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 7,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,38-4,21 (m, 4H), 4,00-3,77 (m, 5H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,19 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C25H24C F3N6O, 516,2; m/z encontrado, 517,6 [M+H]+.
Ejemplo 239: [4-(azetidin-1-il)-2-cloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-bis(2,3-dimetilimidazol-4-il)metanol
[1038]
Figure imgf000231_0003
[1039] [2,4-Dicloro-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolin-6-il][bis(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)]metanol (101 mg, 0,20 mmol, Ejemplo 144), azetidina (27 pl, 0,41 mmol) y DMF (10 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 7,88-7,76 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63-7,53 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,43 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 4,00-3,86 (m, 2H), 3,39 (s, 6H), 2,38 (p, J = 7,6 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H). MS (ESI): masa calc. para C25H26C F3N6O, 518,2; m/z encontrado, 519,2 [M+H]+.
Ejemplo 240a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilim idazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-pirildil]metanol
[1040]
Figure imgf000232_0001
[1041] 6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (508 mg, 1,43 mmol, Intermedio 69: paso e) y THF (30 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco en una atmósfera de N2 y se enfrió a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,99 ml, 1,58 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y se dejó agitar el contenido a -78°C durante 5 minutos adicionales. (1-Metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,410 g, 1,61 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (5 ml) luego se canuló en el recipiente de reacción y la reacción se agitó a -78°C durante dos horas y media. El baño de hielo seco se retiró y se reemplazó por un baño de agua con hielo y la reacción continuó durante aproximadamente 45 minutos. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de un NH32 M/MeOH en DCM)) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,87-3,78 (m, 2H), 3,33 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O2, 530,1; m/z encontrado, 531,1 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol racémico fue purificado mediante SFC con una columna CHIRALPAK AD-H (5 pM 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 80% de CO2 y un 20% de MeOH/i-PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% de i-PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 240b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3, 2,2) Hz, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,11 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,89-3,75 (m, 2H), 3,33 (d, J = 2,2 Hz, 3H); MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O2, 530,1; m/z encontrado, 531,1 [M+H]+; y Ejemplo 240c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,87-3,75 (m, 2H), 3,32 (d, J = 2,2 Hz, 3H); MS (ESI): masa calc. para C23H17C F6N4O2, 530,1; m/z encontrado, 531,1 [M+H]+.
Ejemplo 241a: (6-[Hidroxi-(3-metilim idazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)qu inolina 4-carbonitrilo
[1042]
Figure imgf000232_0002
[1043] A un tubo seco equipado con una barra de agitación bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol (205 mg, 0,39 mmol, Ejemplo 240a), cianuro de zinc (98 mg, 0,82 mmol), X-Phos (41 mg, 0,085 mmol), polvo de Zn (26 mg, 0,39 mmol), Pd2(dba)3 (55 mg, 0,060 mmol) y luego DMA (2 ml), que se desgasificó previamente con una corriente de nitrógeno.
El recipiente y el contenido se desgasificaron brevemente con nitrógeno, luego se cerraron herméticamente y se colocaron en un bloque de reacción previamente equilibrado a 120°C durante aproximadamente 20 horas. Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, luego se transfirieron a un embudo de decantación con dilución con EtOAc y se extrajeron con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y luego con agua desionizada. La fase orgánica se separó luego, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El compuesto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contenían el producto deseado se transfirieron a un embudo de separación con EtOAc y se extrajeron con agua desionizada. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,81 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,98-7,87 (m, 2H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,44 - 7,36 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,51 (s, 3H).MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O2, 521,1; m/z encontrado, 522,1 [M+H]+. 6-[hidroxi-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metil]-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina-4 racémica -carbonitrilo se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALCEL OJ-H 5 pM 250 x 20 mm) usando una fase móvil: 90% de CO2 y una mezcla al 10% de MeOH/i-PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% i-PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 241b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2.1 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,89-3,80 (m, 2H), 3,36 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O2, 521,1; m/z encontrado, 522,1 [M+H]+; y Ejemplo 241c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,85 (q, J = 9,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C24H17F6N5O2, 521,1; m/z encontrado, 522,1 [m H]+.
Ejemplo 242a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(4-clorofenil)-(3-metilimidazol-4-il)metanol
[1044]
Figure imgf000233_0001
[1045] 6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)quinolina (500 mg, 1,41 mmol, Intermedio 69: paso e) y THF (30 ml) se combinaron en un matraz de fondo redondo seco en una atmósfera de N2 y se enfrió a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,00 ml, 1,55 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y se dejó agitar el contenido a -78°C durante 2 minutos adicionales. (4-Clorofenil)-(3-metilimidazol-4-il)metanona (0,34 g, 1,6 mmol, Intermedio 22: paso b) en THF (5 ml) luego se canuló en el recipiente de reacción y la reacción se agitó a -78°C y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo de decantación con EtOAc. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de NH3/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,18 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32- 7,24 (m, 4H), 7,11-7,05 (m, 1H), 6,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,86­ 3,75 (m, 2H), 3,30 (s, 3H). MS (ESI): masa calc. para C23H1sCl2FCbN3O2, 495,1; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+. El [4-cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetil)-6-quinolil]-(4-clorofenil)-(3-metilimidazol-4-il)metanol racémico se purificó en un SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 20 mm, Fase móvil: 70% CO2, 30% EtOH (0,3% /-PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 242b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,32-7,30 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,87-3,76 (m, 2H), 3,35 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C23H18ChFCbN3O2, 495,1; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+; y Ejemplo 242c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,87-3,77 (m, 2H), 3,35 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para C23H18Cl2FCbN3O2, 495,1; m/z encontrado, 496,1 [M+H]+.
Ejemplo 243a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol
[1046]
Figure imgf000234_0001
[1047] 4-Cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina (500 mg, 1,203 mmol, Intermedio 86: paso c) se disolvió en THF en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo seco, luego se enfría a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. El contenido se mantuvo a -78°C durante aproximadamente 5 minutos, luego se añadió gota a gota n-BuLi (530 pl, 1,6 M en hexano, 1,32 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y se dejó agitar a -78°C durante aproximadamente 2 minutos. minutos. (1-Metil-1H-imidazol-5-il)(6-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,338 g, 1,32 mmol, Intermedio 10: paso c) en THF (10 ml) se añadió mediante una cánula sobre 2 minutos y la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se retiró el baño de acetona con hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo. Los contenidos se agitaron a 0°C durante 1 hora, luego se enfriaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se calentaron a temperatura ambiente. Los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 0-70% de DCM/(10% de NH3/MeOH en Dc M) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C24H19C F 6N4O2, 544,1; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[6-(trifluorometil)-3-piridil]metanol racémico fue purificado mediante SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK A d -H 5 pM 250 x 30 mm, Fase móvil: 85% CO2, 15% mezcla de MeOH/i-PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /-PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 243b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,82-8,77 (m, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,17-6,12 (m, 1H), 4,10 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,22-3,14 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C24H19C F6N4O2, 544,1; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+; y Ejemplo 243c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,21-3,14 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C24H19C F6N4O2, 544,1; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+.
Ejemplo 244a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)-6-quinolil]-(3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridil]metanol
[1048]
Figure imgf000234_0002
[1049] 4-Cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina (500 mg, 1,203 mmol, Intermedio 86: paso c) se disolvió en THF en una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo seco, luego se enfría a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Los contenidos se mantuvieron a -78°C durante aproximadamente 5 minutos, luego se añadió gota a gota n-BuLi (530 ml, 1,6 M en hexano, 1,32 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y se dejó agitar a -78°C durante aproximadamente 2 minutos. minutos. (1-Metil-1H-imidazol-5-il)(2-(trifluorometil)piridin-4-il)metanona (0,338 g, 1,32 mmol, Intermedio 14: paso b) en THF (10 ml) se añadió mediante una cánula sobre 2 minutos y la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se retiró el baño de acetona con hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo. Los contenidos se agitaron a 0°C durante 1 hora, luego se enfriaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se calentaron a temperatura ambiente. Los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 30-70% de d Cm /(10% de NH3/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,21 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,22-3,16 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C24H19CIF6N4O2, 544,1; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(3,3,3-trifIuoropropiI)-6-quinoIoI]] ([3-metilimidazol-4-il)-[2-(trifluorometil)-4-piridilo]metanol racémico se purificó en una SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK IC 5 pM 250 x 30 mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% mezcla de /-PrOH (+ 0,3% /-PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 244b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,25-3,14 (m, 2H), 2,47-2,29 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C24H19C F6N4O2, 544,1; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+; y Ejemplo 244c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,30 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 2H), 2,46-2,29 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C24H19C F6N4O2, 544,1; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+.
Ejemplo 245a: [4-Cloro-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)-6-quinolil]-(4-clorofenil)-(3-metilim idazol-4-il)metanol
[1050]
Figure imgf000235_0001
[1051] 4-Cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)quinolina (500 mg, 1,203 mmol, Intermedio 86: paso c) se disolvió en THF bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo seco, luego se enfría a -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Los contenidos se mantuvieron a -78°C durante aproximadamente 5 minutos, luego se añadió gota a gota n-BuLi (530 ml, 1,6 M en hexano, 1,32 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y la mezcla se dejó agitar a -78°C. durante aproximadamente 2 minutos. (4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanona (0,292 g, 1,32 mmol, Intermedio 22: paso b) en THF (10 ml) se añadió a través de una cánula durante 2 minutos y la reacción se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se retiró el baño de acetona con hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo. Los contenidos se agitaron a 0°C durante 1 hora, luego se enfriaron con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y luego se calentaron a temperatura ambiente. Los contenidos se transfirieron a un embudo de decantación con dilución de EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron luego sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía flash en columna (gel de sílice, 30-70% de DCM/(10% de NH3/MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,33- 7,27 (m, 3H), 7,25 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 6,28 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,43-2,31 (m, 2H). MS (ESI): masa calc. para C24H20Cl2FCbN3O2, 509,1; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+. [4-cloro-2-metoxi-3-(3,3,3-trifluoropropil)-6-quinolil]-(4-clorofenil)-(3-metilimidazol-4-il)metanol racémico se purificó mediante SFC quiral (Fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pM 250 x 30 mm, Fase móvil: 80% CO2, 20% mezcla de MeOH//-PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /-PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros: Ejemplo 245b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,20-6,16 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,13 (m, 2H), 2,41-2,31 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C24H20ChFCbN3O2, 509,1; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+; y Ejemplo 245c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,33-7,25 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 2H); MS (ESI): masa calc. para C24H20ChFCbN3O2, 509,1; m/z encontrado, 510,1 [M+H]+.
Ejemplo 246: (3-(Benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol)4-il)metanol
[1052]
Figure imgf000235_0002
[1053] Se añadió n-BuLi (1,5 ml, 2,5 M en hexanos, 3,7 mmol) gota a gota a una solución a -65°C que consiste en 5-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol (642 mg, 3,67 mmol) y THF (25 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -65°C durante 20 minutos y luego se trató con una solución de (3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxiquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1Hpirazol-4-il)metanona (800 mg, 1,83 mmol, Intermedio 87: paso b) y THF (10 ml) a -65°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de enfriarse con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y extraerse con diclorometano: metanol (5:1, 50 ml x 10). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 532,1 [M+H]+.
Ejemplo 247: (3-(Benciloxi)4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1,3,5-tri-metilo-1H-pirazol-4-il)metanol
[1054]
Figure imgf000236_0001
[1055] Se añadió n-BuLi (0,5 ml, 2,5 M en hexano, 1,25 mmol) gota a gota a una solución a -70°C que consiste en 5-bromo-1,2-dimetil-1 H-imidazol (600 mg, 1,33 mmol) y THF (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a -70°C durante 20 minutos y luego se trató con una solución de (3-(benciloxi)-4-cloro-2-metoxi-8-metilquinolin-6-il)(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanona (600 mg, 1,33 mmol, Intermedio 89: paso h) y THF (15 ml) a -70°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos antes de enfriarse con NH4Cl acuoso saturado (20 ml) y extraerse con diclorometano: metanol (5:1, 50 pl x 10). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó por FCC (gel de sílice, eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 50: 1 a 20:1) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 546,2 [M+H]+.
Ejemplo 248: (4-Cloro-2-metoxi-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)quinolin-6-il)(1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(1,3,5)-trimetil-1H-pirazol-4-il)metanol
[1056]
Figure imgf000236_0002
[1057] 2,2,2-Trifluoroetil trifluorometanosulfonato (157 mg, 0,679 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla que consiste en 4-cloro-6-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)(hidroxi) (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil)-2-metoxiquinolin-3-ol (300 mg, 0,679 mmol, Intermedio 88), CS2CO3 (221 mg, 0,678 mmol) y THF (50 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La suspensión se filtró a través de una almohadilla de Celite® y la almohadilla se lavó con acetato de etilo (20 ml x 3). El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida para dar el producto bruto, que se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa (ACN/agua con 0,03% de NH3). Las fracciones puras se recogieron y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se suspendió en agua (10 ml) y la mezcla resultante se liofilizó a sequedad. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó) 5 ppm 8,19 - 8,13 (m, 1H), 7,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 1H), 6,51 (br. s., 1H), 5,71 (s, 1H), 4,88-4,77 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 1,65 (s, 3H); MS m/e 524,2 [M+H]+.
DATOS BIOLOGICOS IN VITRO
Ensayo ThermoFluor®
[1058] ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de unión al ligando midiendo el efecto de un ligando sobre la estabilidad térmica de las proteínas (Pantoliano, MW, Petrella, EC, Kwasnoski, JD, Lobanov, VS, Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, BA, Lane, P. y Salemme, FR (2001) Ensayos de desplazamiento térmico miniaturizado de alta densidad como una estrategia general para el descubrimiento de fármacos. J Biomol Screen 6, 429-40, y Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR, y Todd, MJ (2005) Estabilidad termodinámica de la anhidrasa carbónica: medidas de afinidad de unión y estequiometría utilizando ThermoFluor.
BioChemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas y es riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de las constantes de enlace de equilibrio (Kd).
[1059] En un experimento ThermoFluor® en el que la estabilidad de la proteína se monitoriza a medida que la temperatura aumenta constantemente, un ligando de equilibrio hace que el punto medio de una transición de despliegue (Tm) se produzca a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como ATm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del compuesto se puede comparar como un orden de rango de valores de ATm en una sola concentración de compuesto o en términos de valores de Kd, estimados a partir de curvas de respuesta de concentración.
Constructo de ensayo ThermoFluor® de RORvt
[1060] Para la construcción RORyt utilizada en el ensayo ThermoFluor®, la numeración de las secuen cias de nucleótidos se basó en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripción 2, Adhesión de NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando RORyt humano de tipo silvestre (RORyt LBD) se clonaron en el vector pHISI, un vector de expresión de E. coli pET modificado (Accelagen, San Diego), que contiene una etiqueta His de N-terminal y un sitio de escisión de proteasa TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) corriente arriba de la secuencia del inserto clonado. La secuencia de aminoácidos para la construcción RORyt usada en el ensayo Thermofluor® se muestra como SEQ ID NO: 4.
[1061] Los experimentos con ThermoFluor® se llevaron a cabo utilizando instrumentos propiedad de Janssen Research and Discovery, LLC, a través de su adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1,8-ANS (Invitrogen) se usó como un colorante fluorescente. Las soluciones de proteínas y compuestos se dispensan en microplacas de PCR de polipropileno negras de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1 pl, Fluka, tipo DC 200) para evitar la evaporación.
[1062] Las placas de ensayo con código de barras se cargan de forma robótica en un bloque térmico de tipo PCR controlado termostáticamente y luego se calientan a una velocidad de rampa típica de 1°C/min para todos los experimentos. La fluorescencia se midió mediante iluminación continua con luz UV (Hamamatsu LC6) suministrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm; >6 OD de corte). La emisión de fluorescencia de toda la placa de 384 pocillos se detectó midiendo la intensidad de la luz utilizando una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm, lo que dio como resultado lecturas simultáneas e independientes de los 384 pocillos. Las imágenes se recolectaron a cada temperatura y la suma de la intensidad de píxel en un área determinada de la placa de ensayo se registró frente a la temperatura. Los pocillos de referencia contenían RORyt sin compuestos, y las condiciones del ensayo fueron las siguientes:
0,065 mg/ml RORyt
60 pM 1,8-ANS
Hepes 100 mM, pH 7,0
NaCl 10 mM
GSH 2,5 mM
0,002% Tween-20
[1063] Los compuestos del proyecto se organizaron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-ona) en donde los compuestos se diluyen en serie en DMSO al 100% en 1:2 desde una alta concentración de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pocillo de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron de forma robótica directamente en placas de ensayo (1x = 46 nL) utilizando un instrumento de manejo de líquido capilar de colibrí (Digilab). Después de dispensar el compuesto, se agregaron proteínas y colorantes en el tampón para lograr el volumen de ensayo final de 3 pl, seguido de 1 pl de aceite de silicona.
[1064] La afinidad de unión se estimó como se describió anteriormente (Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Estabilidad termodinámica de la anhidrasa carbónica: medidas de afinidad de unión y estequiometría usando ThermoFluor®. BioChemistry 44, 5258-66) utilizando los siguientes parámetros termodinámicos de despliegue de proteínas:
Referencia RORyt Tm: 47,8°C
AH(Tm) = 115 kcal/mol
ACp(Tm) = 3 kcal/mol
DATOS BIOLOGICOS BASADOS EN CELULAS
[1065] Los compuestos se evaluaron para la modulación funcional de RORgt utilizando el ensayo de reportero del ligando de RORgt (LBD) o el ensayo de reportero de longitud completa (FL) de RORgt. Los datos de cualquiera de los ensayos se pueden usar para demostrar la modulación funcional de la actividad de RORgt por compuestos
Ensayo reportero de RORyt (LBD)
[1066] Se usó un ensayo de reportero para ensayar la actividad funcional de los compuestos moduladores de RORYt en la activación transcripcional conducida por el RORyt LBD. Las células utilizadas en el ensayo se cotransfectaron con dos construcciones. El primer constructo, pBIND-RORYt LBD, contenía el LORD humano RORYt de tipo silvestre fusionado con el dominio de unión al ADN de la proteína GAL4. La segunda construcción, pGL4,31 (Promega Cat n° C935A), contenía múltiples elementos de ADN sensibles a GAL4 aguas arriba de luciferasa de luciérnaga. Para generar un control de fondo, las células se cotransfectaron de manera similar con dos construcciones, pero en la primera construcción, el motivo del aminoácido AF2 en el RORYt LBD se cambió de LYKELF (SEQ ID NO: 5) a LFKELF (SEQ ID NO: 6). Se ha demostrado que la mutación AF2 previene la unión del coactivador al RORYt LBD, evitando así la transcripción de luciferasa de luciérnaga. La construcción mutante se llamó pBIND-RORYt-AF2.
[1067] Para las construcciones de RORYt utilizadas en el ensayo informador, la numeración de las secuencias de nucleótidos también se basó en la secuencia de referencia para RORYt humano, variante de transcripción 2, acceso NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Para la construcción de LBD de RORYt humano de tipo silvestre, se clonaron pBIND-RORYt LBD, los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican para el LBD de RORYt humano de tipo silvestre en los sitios EcoRI y Notl en el vector pBIND (Promega cat. n° E245A). El vector pBIND contiene el dominio de unión a ADN GAL4 (DBD GAL4) y el gen de luciferasa de renilla bajo el control del promotor SV40, La expresión de luciferasa de Renilla sirve como control para la eficacia de la transfección y la viabilidad celular. Para la construcción de control de fondo, pBIND-RORYt-AF2, el dominio AF2 de RORYt LBD se mutó utilizando el sistema de mutagénesis dirigida al sitio Quik Change II (Stratagene Cat. n° 200519). La secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia LBD de RORYt con el dominio AF2 mutado se muestra como SEQ ID NO: 7, Las secuencias de aminoácidos para el LBD de RORYt de tipo silvestre y LBD de RORYt con el dominio AF2 mutado se muestran como SEQ ID NO: 8 y SEQ ID NO: 9, respectivamente.
[1068] El ensayo de reportero se realizó transfectando transitoriamente células HEK293T con 5 mg de pBIND-RORYt LBD o pBIND-RORYt LBD-AF2 y 5 mg de pGL4,31 (Promega Cat no. C935A) usando Fugene 6 (Invitrogen Cat no. E2691)) en una proporción 1:6 de ADN: fugeno 6 en un matraz T-75 en el que las células tenían al menos un 80% de confluencia. Veinticuatro horas después de la transfección en masa, las células se colocaron en placas de 96 pocillos a 50.000 células/pocillo en DMEM sin rojo de fenol que contenía FCS reducido con lípidos al 5% y Pen/Strep. Seis horas después de la siembra, las células se trataron con compuestos durante 24 horas. Se retiraron los medios y las células se lisaron con 50 pl 1x de tampón de lisis Glo (Promega). Luego se añadió el Reactivo Dual Glo Luciferasa (50 ml/pocillo) y se leyó la luminiscencia de luciferasa de luciérnaga en un Envision después de una incubación de diez minutos. Finalmente, se añadió el reactivo Stop y Glo (50 ml/pocillo) y se leyó la luminiscencia de luciferasa de renilla en un Envision después de una incubación de diez minutos. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORYt, se determinó la relación de luciferasa de luciérnaga a renilla y se representó frente a la concentración del compuesto. Los compuestos agonistas aumentan la expresión de luciferasa impulsada por RORYt, y los compuestos antagonistas o agonistas inversos disminuyen la expresión de luciferasa.
Ensayo de reportero de RORYt (humano de longitud completa)
[1069] Se usó un ensayo de reportero para ensayar la actividad funcional de los compuestos moduladores de RORYt en la activación transcripcional conducida por RORYt humano de longitud completa. Las células utilizadas en este ensayo se cotransfectaron de forma transitoria con tres plásmidos diferentes, uno de los cuales expresa el dominio de unión GAL4-ADN (DBD)-RORYt bajo control de un promotor CMV (NH2-Gal4-DBD: RORC-c Oo H en pCMV-BD, Stratagene N° 211342), y dos plásmidos informadores: el reportero de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x g AL4) y el reportero de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega N° E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORYt humano, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORYt humano, variante de transcripción 2, Adhesión a NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las células HEK293T se colocaron en placas a 35000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de MEM con FBS al 8,6%. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 170,5 ng de ADN/pocillo total (50 ng pCMV-BD-ROR más 20 ng de reportero pFR-Luc y 0,5 ng de reportero pRL-CMV más 100 ng ADN portador (Clontech n° 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante una noche en el medio con una concentración final de FBS 1,1% y DMSO 0,1%. Después de una noche de incubación (de 16 a 20 horas), se eliminaron los medios y se lisaron las células con 20 pl de tampón de lisis pasivo 1x (Promega) durante 10-15 minutos. La luminiscencia se midió utilizando un lector de placas BMG LUMIstar OPTIMA, después de la adición de 75 pl/pocillo de tampón de luciferasa de luciérnaga, seguido de 75 pl/pocillo de tampón de luciferasa de Renilla. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORYt, los valores de la luciérnaga se normalizaron contra los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a la concentración de saturación, y luego se normalizaron aún más contra las señales de Renilla. Los CI50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control con DMSO.
Ensayo de TH17 humano
[1070] El ensayo TH17 humano ensaya el efecto de los compuestos moduladores de RORYt en la producción de IL-17 por células T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciación de TH17. Se aislaron células T CD4+ totales de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos utilizando un kit de aislamiento de células T CD4+ II, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se resuspendieron en un medio de RPMI-1640 suplementado con un 10% de suero bovino fetal, penicilina, estreptomicina, glutamato y p-mercaptoetanol y se agregaron a placas de 96 pocillos a 1,5x105 por 100 pl por pocillo. Se añadieron 50 pl de compuesto a concentraciones tituladas en DMSo a cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2%. Las células se incubaron durante 1 hora, luego se agregaron 50 pl de medio de diferenciación de células TH17 a cada pocillo. Las concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D Systems) en medio de diferenciación fueron: 3x106/mL de perlas anti-CD3/CD28 (preparadas con el kit de activación/expansión de células T humanas, Miltenyi Biotec), 10 pg/ml de anti-IL4, 10 pg/ml anti-IFNY, 10 ng/mL IL1p, 10 ng/mL IL23, 50 ng/mL IL6, 3 ng/mL TGFp y 20 U/mL IL2, Las células se cultivaron a 37°C y 5% de CO2 durante 3 días. Los sobrenadantes se recolectaron y la iL-17 acumulada en el cultivo se midió utilizando una placa de citoquinas MULTI-SPOT® siguiendo las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). La placa se leyó utilizando Sector Imager 6000, y la concentración de IL-17 se extrapola a partir de la curva estándar. Los CI50 fueron determinados por Graph-Pad.
Tabla 1
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I en el que:
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R1 es imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, piperidinilo, fenilo u oxazolilo; en donde dichos piperidinilo, piridilo, imidazolilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con SO2CH3, C(O)CH3, CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3 o N (CH3)2; y opcionalmente sustituido con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde dichos triazolilo, oxazolilo y tiazolilo son opcionalmente sustituido con uno o dos grupos CH3;
R3 es OH;
R4 es H;
R6 es C(1-4)alquil-Q, O C(1-4)alquil-Q, C(O)NA3A4, C(O)O C(1-4)alquilo, O-tetrahidropiranilo, O-(N-metil)-piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; siempre que R6 no se CH2-fenilo, CH2-piridinilo, o CH2-pirimidinilo;
Q es H, CF3, OH, SO2CH3, NA3A4, OC(1-4)alquilo, ciclopropilo, 1 -metil-ciclopropilo, oxetanilo, 3-metil-oxetanilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dimetil-pirazol-5-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, N-metil-pirrolidin-2-ilo, ciclohexilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 1,1-dioxotetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-4-ilo, fenilo, piridin-3-ilo o pirimidin-2-ilo; en donde dicho ciclopropilo, y dicho ciclohexilo está opcionalmente sustituido con hasta dos átomos de flúor;
en el que
A3 es H, o CH3;
A4 es CH3, CH2-ciclopropilo, ciclopropilo, C(1-3)alquilCF3, CH2CH2OCH2CF3, C(O)C(1-2)alquilCF3,
Figure imgf000260_0002
o C(0-1)alquil-trifluorometil-ciclohexilo, o
A3 y A4 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000260_0003
en donde
qb es H, F, CF3, SO2CH3, pirazol-1-ilo o 3-trifluorometil-pirazol-1-ilo;
qc es H, F o CF3,
qd es CH2CF3;
siempre que si R6 es OCH2-Q, Q no puede ser OH, ni NA3A4;
R7 es Cl, -CN, CF3, alquilo C (1-4), ciclopropilo, NA1A2, C(O)NHCH3, OCH2CH2OCH3, 1-metil imidazol-2-ilo, 1-metil pirazol-4-ilo, OC(1-2)alquilo, pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1 -metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, fenilo, o
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A1 es C(1-2)alquilo;
A2 es C(1-2) alquilo, CH2CH2OCH3, u OCH3; o A1 y A2 se pueden tomar junto con su nitrógeno unido para formar un anillo que es:
Figure imgf000261_0002
Ra es H, OH, OCH3, F;
R8 es H, CH3, OCH3 o F;
R9 es H; y
en donde (A) o (B):
(A) R2 es CH3, -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metil-pirazol 4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Bocazetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo, o 1-metil imidazol-5-ilo; y
R5 es H, Cl, -CN, CF3, alquilo C(1-2), OH, N(CH3)OCH3, OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3; O
(B) R2 es H, CH3, -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metilpirazol-4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo,
N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo, o 1-metil imidazol-5-ilo; y R5 es Cl, -CN, CF3, alquilo C (1-2), OH, N (CH3) OCH3, OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R2 es CH3, -CeCH, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1 -metil-pirazol-4-ilo, 1 , 3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo , o 1-metil imidazol-5-ilo; y
R5 es H, Cl, -CN, CF3, alquilo C (1-2), OH, N(CH3)OCH3, OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R2 es H, CH3, -CeCH, 1 -metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1-metil-pirazol-4 -yl, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil imidazol-5-ilo , o 1-metil imidazol-5-ilo; y
R5 es Cl, -CN, CF3, alquilo C(1-2), OH, N(CH3)OCH3, OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 (A) o la reivindicación 2, en el que
R1 es imidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo o fenilo; en donde dicho piridilo, imidazolilo, y fenilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3, CF3, Cl y -CN; y opcionalmente sustituido con hasta un CH3 adicional; y en donde dicho triazolilo, y tiazolilo son opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3;
R2 es CH3, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, N-acetil-azetidin-3-ilo, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonil-piperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-5-ilo o 1-metilimidazol-5-ilo;
R5 es H, Cl, -CN, CF3, alquilo C(1-2), OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo; siempre que R5 no sea H si R7 es OCH3; R7 es Cl, CF3, CH2CH3, ciclopropilo, OCH3, pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1-metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, azetidin-1-ilo, fenilo o
Figure imgf000262_0001
R8 es H, o CH3;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Un compuesto de la reivindicación 1 (B) o la reivindicación 3, en el que
R1 es imidazolilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo o fenilo; en donde dicho piridilo, imidazolilo y fenilo están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en CH3, CF3, Cl y -CN; y opcionalmente sustituido con hasta un CH3 adicional; y en donde dicho triazolilo, y tiazolilo son opcionalmente sustituido con uno o dos grupos CH3;
R2 es H, CH3, 1-metil-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, 2-trifluorometil-pirid-4-ilo, 1,3,5-trimetil-pirazol-4-ilo, N-acetil-azetidin-3-il, N-metilsulfonil-azetidin-3-ilo, N-Boc-azetidin-3-ilo, N-acetil-piperidin-4-ilo, N-metilsulfonilpiperidin-4-ilo, N-Boc-piperidin-4-ilo, 1 -H-piperidin-4-ilo, 1,2-dimetil-imidazol-5-ilo o 1-metil-imidazol-5-ilo; R5 es Cl, -CN, CF3, alquilo C(1-2), OCH3, azetidin-1-ilo o fur-2-ilo;
R7 es CF3, CH2CH3, ciclopropilo, OCH3, pirimidin-5-ilo, tiofen-3-ilo, 1 -metil-indazol-5-ilo, 1 -metil-indazol-6-ilo, fur-2-ilo, azetidin-1-ilo, fenilo, o
Figure imgf000262_0002
R8 es H, o CH3;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
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y sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable o una composición farmacéutica hecha mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un proceso para fabricar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome inflamatorio mediado por RORYt, trastorno o enfermedad que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de reivindicación 1.
10. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.
11. El compuesto para uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad es psoriasis o artritis reumatoide.
12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino es una colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 o una composición o medicamento del mismo para uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.
14. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico, en un sujeto que lo necesite.
15. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar: (a) enfermedades inflamatorias del intestino, (b) artritis reumatoide, (c) psoriasis, (d) trastorno pulmonar obstructivo crónico, (e) artritis psoriásica, (f) espondilitis anquilosante, (g) asma neutrofílica, (h) asma resistente a los esteroides, (i) esclerosis múltiple, o (j) lupus eritematoso sistémico, en un sujeto que lo necesite.
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