ES2744921T3 - Combinación de componentes para la prevención y el tratamiento de la fragilidad - Google Patents

Combinación de componentes para la prevención y el tratamiento de la fragilidad Download PDF

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Martine Groenendijk
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Abstract

La composición que comprende (i) un equivalente de nucleósido que se selecciona del grupo de uridina, desoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP), uracilo y uridina acilada (ii) DHA, (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) una colina para el uso en la prevención o el tratamiento de la fragilidad en un mamífero, en donde la composición se administrará a humanos que padecen un trastorno que se selecciona del grupo de demencia y enfermedad de Alzheimer, el ser humano tiene un BMI inferior a 26.

Description

DESCRIPCIÓN
Combinación de componentes para la prevención y el tratamiento de la fragilidad
Campo de la invención
La invención se refiere a una combinación de componentes específicos para el uso en la prevención o el tratamiento de la fragilidad en un humano anciano.
La invención también se refiere a los beneficios específicos clínicamente relevantes que pueden lograrse en tales personas, como la mejora de la resistencia, un mayor grado de actividad durante el día y el cambio asociado en el estilo de vida.
Antecedentes de la invención
El peso corporal de los humanos se determina por el peso de las diferentes partes del cuerpo, como los huesos, músculos, órganos, vasos, tejido adiposo, etc. Durante la vida, las contribuciones de cada parte del cuerpo al peso corporal total cambian. Después que la maduración del cuerpo humano se detiene, típicamente la masa muscular disminuirá gradual y constantemente con el tiempo. Esta disminución da como resultado una disminución de la masa corporal magra (LBM, que es la masa corporal menos la masa de tejido adiposo) a pesar de que la masa corporal total (o peso corporal) puede aumentar, por ejemplo, debido a un aumento de la masa del tejido adiposo y al cambio de la masa de otras partes del cuerpo. Ferruci y otros informaron sobre la progresión de la pérdida de fuerza muscular durante el envejecimiento (Ferruci y otros. (1996) J Gerontol Med Sci, 51 AM123-M130). Se considera que la fuerza de un músculo depende de su masa. Su masa depende del número de fibras musculares, que disminuye solo después de los 55 años de edad a aproximadamente el 50 % a la edad de aproximadamente 80 años, su longitud, que depende de su estado trófico, y el área de la sección transversal, que depende del entrenamiento (Faulkner y otros. (2007) Proc Au PS, 38; 69-75). La fuerza muscular (fuerza de agarre de la mano o del cuádriceps) en personas normales pareció disminuir aproximadamente 0,5 % por año después de los 30 años. Típicamente, esta tasa de disminución de la fuerza muscular aumenta con la edad. Después de los 65 años de edad, esta disminución en la fuerza muscular ha alcanzado una magnitud de 1,5 % por año para los músculos del brazo y aproximadamente 3,5 % para el músculo de la pierna (Skelton y otros. (1994) Age and Aging, 23, 371-377). Similares cambios asociados con la edad en la composición corporal y la fuerza muscular también se han descrito por Evans, Cyr-Campbell (1997), J American Dietetic Association, 97(6), 632, y por Campion (1998) N Engl J med, 338(15), 1064-66.
Es importante señalar que, además de estas disminuciones crónicas asociadas con la edad en la masa muscular y el peso corporal magro, también pueden ocurrir cambios temporales y en su mayoría reversibles, que en la mayoría de los casos dependen de los esfuerzos aplicados al ejercicio. Por ejemplo, Muller observó que durante el reposo en cama a largo plazo, la fuerza muscular disminuyó a una tasa de aproximadamente 1 % por día (Muller (1970) Arch Phys Med Rehabil, 51, 449-462).
Estas pérdidas de peso corporal, peso corporal magro, masa muscular y fuerza muscular durante el envejecimiento se consideran normales y fisiológicas, aunque indeseables. Sin embargo, en parte de la población humana, estas pérdidas se han producido a mayor velocidad o se han producido durante un período de tiempo más largo para alcanzar un nivel crítico. Esta pérdida de peso anormalmente grande en la mayoría de los casos se asocia con varios problemas de salud que ocurren al mismo tiempo. Se cree que un mal funcionamiento complejo general y no específico del cuerpo humano provoca una baja capacidad del cuerpo humano para adaptarse a las circunstancias prevalentes a las que se expone el individuo. Los médicos reconocen este estado general como un problema de salud independiente para el cual se propuso la palabra "fragilidad". En el pasado, se han usado diferentes herramientas para llegar al diagnóstico de la fragilidad (leve o moderada) o la prefragilidad.
La fragilidad es un gran problema para el individuo que la experimenta, para el medio ambiente y para la sociedad. Tiene un gran impacto en la vida del paciente y genera enormes costos para la atención médica. Por esta razón, el problema se reconoce en la técnica anterior como un síndrome geriátrico que es distinto de la discapacidad y la comorbilidad. Además, una masa corporal magra y un peso corporal relativamente bajos en ancianos y especialmente en personas que experimentan problemas neurológicos, es común y un gran problema, que aún no se ha resuelto en la técnica anterior.
La ingesta de alimentos, el estilo de vida y las propiedades metabólicas, incluido el gasto de energía, de un individuo cambian con el aumento de la edad, que puede conducir a lo que se denomina "anorexia fisiológica del envejecimiento". Los hábitos alimenticios, la ingesta de nutrientes, el estilo de vida y el proceso de envejecimiento se relacionan. Por ejemplo, con la disminución de la actividad durante el estilo de vida aplicado, y la disminución asociada con la edad en la tasa metabólica basal, la función neuroendocrina, la función inmune y la percepción del gusto y el olfato, las personas mayores tienden a consumir menos alimentos y, en consecuencia, menos nutrientes, que puede conducir a un estado nutricional que no cumple con las necesidades específicas de los ancianos de los individuos frágiles. Esta combinación compleja de eventos que es específica para individuos que envejecen, puede resultar en una disminución adicional del peso corporal, la masa corporal magra o el índice de masa corporal (BMI). Esto incluso puede resultar en la fragilidad, como se definió anteriormente.
Por lo tanto, es un objetivo satisfacer las necesidades nutricionales específicas asociadas con el envejecimiento por encima de los 65 años, preferentemente por encima de los 75 años e incluir los componentes activos en un alimento para este propósito médico especial, e incluirlos en tales cantidades para compensar las deficiencias, que eventualmente surgirían cuando se aplicaran patrones alimentarios convencionales, como ya se aplicó en la técnica anterior. De esta manera, una composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención preferentemente cumple con las regulaciones para Alimentos para Fines Médicos Especiales (FSMP), actualmente vigentes en la Unión Europea. Además, la invención tiene como objetivo aumentar la masa corporal magra o disminuir significativamente la tasa de pérdida de la masa corporal magra, la masa muscular o el peso corporal.
La pérdida de peso involuntaria durante el envejecimiento por encima de los 65 años se asocia fuertemente con una inmunocompetencia disminuida, un estado de ánimo deteriorado y una resistencia baja y una mayor prevalencia de las complicaciones de salud en el mismo paciente. Por lo tanto, la pérdida de peso involuntaria es típicamente una gran preocupación para el profesional clínico y se ha incluido en la lista de los síntomas de la fragilidad diagnosticada por Fried y otros (Fried y otros. (2001) J Gerontol, 56, M146-156).
La pérdida de peso ya puede estar presente en las primeras etapas de la demencia y aumenta con la gravedad y la progresión de la AD.
Se han realizado muchos estudios para comparar la variación anual del peso en pacientes con enfermedad de Alzheimer y sujetos de control sanos. Estos estudios informaron que la pérdida de peso ocurre con frecuencia en las primeras etapas de la enfermedad, aunque los pacientes por lo general tengan una ingesta de energía adecuada. Además, no hay evidencia convincente de que el gasto de energía sea anormalmente elevado en relación con el tamaño corporal en los pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Típicamente, el pronóstico de desarrollar más enfermedades, o desarrollar grados de enfermedad más graves, o experimentar una progresión más rápida de enfermedades aumenta con un BMI más bajo, en particular cuando comienza a ser inferior a 23,5 kg/m2 Esto es especialmente cierto para pacientes que padecen un problema neurológico, como un deterioro de la función cerebral o la función de los nervios periféricos. Un ejemplo de dicha disfunción neurológica puede ser una función cognitiva deteriorada, como una forma de deterioro cognitivo o demencia.
Aunque la técnica anterior es consistente sobre la progresión de la pérdida de la masa corporal magra durante la enfermedad de Alzheimer o la demencia y el aumento del riesgo de comorbilidad cuando la masa corporal magra se deteriora, es inconsistente sobre el riesgo de desarrollar un deterioro cognitivo mayor o más rápido cuando aumenta el BMI. Por ejemplo, la revisión de Gorospe y Dave ((2007) Age and Aging, 36, 23-29) concluyó que el aumento del BMI se asocia independientemente con un mayor riesgo de demencia. En una modalidad de la invención se encontró que la combinación específica de los componentes de acuerdo con la invención no solo aumenta el BMI en ancianos frágiles que padecen demencia, con una mejora posterior de las actividades de la vida cotidiana (ADL), sino que además mejora la función cognitiva. Esto ayuda a obtener un efecto superior de la composición para el uso de acuerdo con la invención sobre la velocidad y el grado de disminución de la fragilidad, en comparación con las composiciones de la técnica anterior, porque al menos 2 síntomas que contribuyen al diagnóstico de la fragilidad se mejoran simultáneamente. Esto se aplica también al efecto de la composición para el uso de acuerdo con la invención en otros criterios que definen la fragilidad, como el efecto sobre el agotamiento o la fatiga, como se explicará a continuación. En una modalidad de la invención, la eficacia de la composición para el uso de acuerdo con la invención puede representarse como se hace en la Figura
En ancianos frágiles, la combinación de la baja resistencia, el bajo impulso para realizar las actividades normales para mantener la independencia y las bajas capacidades de los músculos esqueléticos para permitir las actividades de la vida cotidiana puede resultar en un bajo grado de actividad durante la vida cotidiana, incluida la capacidad de comprar, preparar o consumir una cantidad y calidad adecuadas de alimentos.
La función, la masa y la fuerza de un músculo esquelético también dependen de su uso. Fiatarone y otros (1994) N Engl J Med, 330 (25), 1769-750descubrieron que el entrenamiento de alta intensidad, de hecho, disminuyó la debilidad muscular en personas ancianas frágiles, pero la administración de una bebida energética vitaminada a base de proteína de soya (360 kcal) no lo hizo. Sin embargo, los programas y los protocolos de ejercicios de alta intensidad se vuelven más difíciles de aplicar cuando los pacientes envejecen o experimentan una disfunción cognitiva más grave o cuando los pacientes sufren de baja resistencia o depresión y se sienten poco motivados. La aplicación de los protocolos requiere equipos especiales y personal experto para que tengan más éxito. A pesar de la disponibilidad de estos programas, el problema de la fragilidad y el índice de masa corporal demasiado bajo persiste en la población anciana y afecta la cantidad de actividades que se aplican durante el día, especialmente en personas discapacitadas o institucionalizadas y personas con demencia de moderada a grave. Esto ilustra la conveniencia de tener disponible una composición, preferentemente una composición nutricional o farmacéutica, que respalde el tratamiento de la fragilidad y la prefragilidad y que pueda tener un efecto positivo en la cantidad de actividades realizadas en la vida cotidiana y en la medida en que los individuos frágiles puedan vivir de manera independiente.
Aunque la fragilidad se asocia con un mayor riesgo de sufrimiento, por ejemplo, un accidente cerebrovascular, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, un delirio, la enfermedad de Parkinson, la fractura de cadera, la incontinencia, la neumonía y la deshidratación, la premuerte y varias enfermedades en etapa terminal, se debe considerar la fragilidad como un estado independiente del cuerpo. En la técnica anterior se sabe que el "estado nutricional", en términos de concentraciones de nutrientes en sangre (plasma), en ancianos frágiles no cumple con los valores que se miden típicamente en la sangre de ancianos sanos o de adultos sanos de mediana edad. También se sabe que el mal estado nutricional, en términos de concentraciones sanguíneas de nutrientes específicos, se asocia con enfermedades específicas, aunque en la mayoría de los casos las relaciones causales son difíciles de reconocer, si es que están presentes. Sin embargo, en el pasado se han hecho intentos para normalizar las concentraciones de nutrientes en la sangre en personas frágiles y especialmente en ancianos frágiles, y posteriormente mejorar el BMI y la cantidad de actividades de la vida cotidiana, pero esto parece ser muy difícil. Por ejemplo, Fiatarone y otros, reportaron en 1994 un fracaso en lograr esto cuando se administró un suplemento energético proteico con 30 % de la ingesta recomendada de vitaminas por porción.
Borsheim y otros informaron una mejora de la masa corporal magra, la masa muscular y la fuerza muscular, pero este estudio no se controló con placebo y se realizó en 12 sujetos ancianos con intolerancia a la glucosa que tenían un peso corporal relativamente alto de 74 kg. Los efectos positivos se observaron cuando durante 16 semanas, cada día, se administraron 2 veces 11 g de aminoácidos libres (8 aminoácidos esenciales y arginina, de los cuales aproximadamente 1/3 fue leucina); estos son tan desagradables que, típicamente el cumplimiento de un protocolo terapéutico que usa la cantidad efectiva de aminoácidos es bajo y, por lo tanto, no se obtiene la eficacia en la práctica clínica (B0rsheim y otros. (2008) Clin Nutr. 27, 189-195).
En un pequeño estudio (5 ancianos sanos activos no frágiles), Volpi E y otros descubrieron que la administración oral de 40 g de aminoácidos cristalinos junto con glucosa en porciones pequeñas cada 10 minutos durante 3 horas, resultó en una pequeña disminución de la tasa catabólica del músculo de la pierna (Volpi y otros. (2007) J Clin Endocrinol Metab 85 (12), 4481-90). De Jong y sus colegas compararon el efecto de administrar productos alimenticios enriquecidos con minerales y vitaminas (frutas y productos lácteos) y alimentos no enriquecidos, y no encontraron diferencias en la masa corporal magra (de Jong y otros. (2000) Am J Public health, 90 (6), 947-954) en ancianos frágiles. Promover y estimular comer más volúmenes o productos alimenticios más saludables y regulares tampoco funciona para mejorar el peso corporal, el BMI o las características de la fragilidad.
Por lo tanto, existe la necesidad de mejorar efectivamente el estado nutricional en pacientes frágiles, en ancianos con un BMI bajo y en ancianos frágiles en particular, pero de tal manera que se mejore la salud, como puede reconocerse al aumentar la masa corporal magra, el peso corporal saludable, la capacidad muscular y la disminución de la puntuación de la fragilidad. Preferentemente, estos efectos se logran en personas frágiles o prefrágiles, ancianos frágiles o prefrágiles o ancianos que tienen un BMI inferior a 26 y más específicamente inferior a 23,5 kg/m2. Más preferentemente, estas mejoras en la salud dan como resultado una mayor cantidad de actividades durante el día, especialmente durante el tiempo de vigilia y, en general, un mejor funcionamiento en la vida y calidad de vida.
Esta mejora específica del estado nutricional de una persona frágil o prefrágil o una persona anciana que tiene un peso corporal relativamente bajo, se define como el manejo nutricional del consumidor frágil o prefrágil. Las necesidades específicas de la enfermedad, en particular las necesidades específicas de la fragilidad, se satisfacen con la administración de la composición de acuerdo con la invención. En una modalidad de la invención, la composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención logra el manejo nutricional de la fragilidad y la prefragilidad. Esto se hace sin proporcionar los nutrientes en general que se han intentado en la técnica anterior, que han fallado o que han tenido graves desventajas.
En el manejo nutricional de las personas frágiles, y especialmente de los ancianos frágiles, también es importante reconocer el problema de la xerostomía o la boca seca en general o durante la alimentación, y el problema de la hipoclorhidria, es decir, la secreción reducida de ácido clorhídrico por el estómago, en general o después de la ingesta de alimentos o después de oler o ver la comida. En una modalidad de la invención, es un objetivo proporcionar una composición nutricional o farmacéutica que, cuando se consuma, sea bien tolerada e incluso apreciada por personas que sufren de xerostomía o hipoclorhidria.
Se sabe en la técnica anterior que la suplementación de proteínas y energía para ancianos que están en riesgo de desnutrición produce un aumento de peso pequeño pero constante (Milne y otros. (2009) Revisión Cochrane). Las personas sanas, como los atletas, pueden aumentar su BMI cuando consumen cantidades muy altas de proteínas, péptidos o aminoácidos específicos, en particular cuando se combina con un protocolo de ejercicio. El enfoque conocido para suplementar proteínas y energía adicionales exige el consumo de alimentos además de las comidas diarias, y una función orgánica adecuada para tratar con la gran cantidad de proteína dietética (es decir, nitrógeno). Como se explicó anteriormente, los ancianos, y especialmente los ancianos con función cognitiva deteriorada y los ancianos frágiles, generalmente experimentan dificultades con el consumo de grandes cantidades o volúmenes de alimento, pueden sufrir deficiencias en la función del cuerpo y los órganos o de saciedad temprana y bajo apetito, tienen problemas prácticos con la cocina y el consumo de productos alimenticios y no están interesados o no son capaces de aplicar programas de ejercicio (Holmes (2008) Nursing standard, 22 (26), 47-57).
Por consiguiente, existe la necesidad de una forma alternativa de manejo nutricional de los ancianos que necesitan un mayor peso corporal, índice de masa corporal, peso corporal magro, masa muscular o fuerza muscular para desempeñarse adecuadamente, especialmente los ancianos frágiles, en particular el anciano frágil que experimentan deterioro cognitivo o una demencia. Por lo tanto, esto crea una forma de tratamiento de la fragilidad, cuando el peso corporal aumenta hasta tal punto que este criterio de la fragilidad ya no se cumple.
Preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención logra todos los beneficios como se describe anteriormente aproximadamente al mismo tiempo. Esto se observa en ancianos en general (mayores de 65 años), pero también en un subgrupo de este, los más viejos (personas mayores de 75 años). En una modalidad preferida, la composición nutricional o farmacéutica debe usarse para tratar al menos dos síntomas de fragilidad, es decir, para aumentar el bajo peso corporal o el BMI y para mejorar las actividades de la vida cotidiana (ADL), especialmente en personas mayores de 50 años de edad, más en particular aquellos mayores de 65 años (ancianos) y en particular mayores de 75 años (los más viejos). La composición para el uso de acuerdo con la invención también puede usarse para combatir otros síntomas de la fragilidad, tales como el agotamiento o la fatiga por su efecto sobre la potencia muscular, y el desarrollo o la resistencia y el efecto sobre el rendimiento neurológico, en particular la cognición, como se describe anteriormente. Por lo tanto, constituye una composición que no solo resuelve estos síntomas, sino que también proporciona una efectividad superior contra la fragilidad en comparación con las composiciones de la técnica anterior, y sin efectos adversos.
Antecedentes de la técnica anterior
En el documento WO2009/002146 (NV Nutricia), se describe una composición que comprende DHA o EPA, en combinación con uridina o su equivalente y opcionalmente una gama de otros componentes para apoyar las actividades de la vida cotidiana. La composición puede administrarse a ancianos y la función locomotora pareció mejorar mediante la administración de estos componentes. Además, la proteína podría incluirse en la composición de la invención para mejorar la fuerza muscular cuando se administra a ancianos frágiles. Para lograr esto, en particular, se incluyeron de 1 a 5 g de proteína por 100 ml de una composición líquida, en donde la proteína comprende más de 80 % en peso de proteínas derivadas de la leche.
El documento WO2010/002257 (NV Nutricia) describe el uso de una preparación nutricional que comprende más de 18 por ciento de proteína (preferentemente de 22 a 32 %), proteína de suero, al menos 12 g de leucina por 100 g de materia proteica y una fracción de lípidos que comprende al menos uno de EPA, (n-3) DPA, DHA y (n-3) ETA para mejorar la función muscular en un mamífero. La mejora de la función del músculo fue en términos de fuerza máxima, velocidad de contracción máxima y velocidad de relajación máxima, todo corregido para la masa muscular. Se afirmó que esta mejora se producía cuando el paciente padecía enfermedades específicas, en particular cáncer o durante el "envejecimiento", y se afirmó que mejora la actividad cotidiana, el rendimiento físico y la calidad de vida. Los individuos frágiles como tales no se mencionaron y tampoco los ancianos con un BMI bajo o los ancianos frágiles. La composición como se describe comprende preferentemente los componentes como se mencionaron y además oligosacáridos específicos no digeribles, glutamina, cisteína, oligosacáridos, carnitina y taurina. Aunque se mencionaron la proteína de soja y la proteína de trigo, se prefirió la inclusión de caseína en lugar de estas proteínas vegetales. No se mencionaron los nucleótidos y las fuentes de uridina.
El documento WO 2005/060952 (NV Nutricia) se refiere a una composición que comprende una forma de dosificación diaria de 14 a 1000 mg de ácido pantoténico (vitamina B5) para estimular el apetito, por lo que el peso corporal y la masa muscular aumentan en grupos específicos de humanos enfermos. Esto fue sorprendente, ya que el ácido pantoténico se había descrito anteriormente como un supresor del hambre. La composición puede comprender además ácido fólico, vitamina C (como antioxidante) y vitamina B6 y B12 como parte de una premezcla vitamínica común.
Irving y otros (Journal of American Geriatrics Society, vol 57, no.1, enero de 2009), páginas 11-17) informaron los resultados de un estudio sobre la suplementación con ácidos grasos omega-3 sobre el peso y el apetito en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Se sugirió que un suplemento de ácido graso enriquecido con DHA puede afectar positivamente el peso y el apetito. Los pacientes recibieron una cápsula de 1 g que comprende DHA y e Pa o un placebo isocalórico durante seis meses, seguido de tratamiento durante otros seis meses con la cápsula que comprende DHA y EPA para todos los pacientes. No encontraron un aumento del peso estadísticamente significativo después de 12 meses después del tratamiento en comparación con un grupo placebo.
El documento WO2007/073178 (NV Nutricia) describe una bebida líquida para pacientes con Alzheimer (Ejemplo 3) que comprende un equivalente de nucleósidos (UMP), aceite de pescado que comprende DHA y EPA, vitamina B6, ácido fólico y vitamina B12, fosfolípidos, vitamina C (como antioxidante) y colina. El efecto reivindicado no se describe.
El documento WO2004/026294 (Nestec SA) describe una composición nutricional que comprende leucina y al menos una de isoleucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano, valina o histidina en forma libre o de sal, en donde la leucina libre está presente en una cantidad de 10 a 35 % en peso de la cantidad total de aminoácidos. Se afirmó que dicha composición era útil para controlar la pérdida de peso inducida por tumores, para estimular la síntesis de proteínas, mejorar la pérdida de músculo en un humano o para el manejo dietético de la desnutrición.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que la masa corporal magra (LBM) o el índice de masa corporal (BMI) puede aumentarse en mamíferos frágiles, o la fragilidad puede tratarse de manera efectiva terapéutica o profilácticamente al proporcionar una composición nutricional o farmacéutica que comprende una combinación específica de componentes activos.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1.
Además, la presente invención se refiere a una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 11.
La composición es en particular para el uso en el aumento de uno o más del peso corporal, el índice de masa corporal (BMI) y el peso corporal magro (LBW).
Puede lograrse un uso de acuerdo con la invención administrando los componentes para el uso de acuerdo con la invención, en donde los componentes se administran al ser humano en una dieta sin aumentar esencialmente la ingesta calórica diaria del paciente humano respectivamente. La combinación puede usarse para aumentar el peso corporal por una razón médica, en particular puede administrarse a un sujeto con bajo peso y como resultado de esto tiene un problema médico o tiene un mayor riesgo de adquirir un problema de salud. Por ejemplo, el sujeto puede ser anoréxico, o una persona frágil o prefrágil, con un peso corporal indeseablemente bajo.
Una modalidad específica de la invención se refiere a mejorar la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana de un mamífero, para mantener la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana (ADL) de un mamífero, o para reducir un deterioro en la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana de un mamífero.
Por consiguiente, la invención además se refiere a una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 12.
El estado de la ADL de un sujeto o un cambio en la ADL de un sujeto puede determinarse con una prueba de puntuación, como la puntuación de Katz o la puntuación de PASE.
El Índice de Katz de Independencia en las Actividades de la Vida Cotidiana, comúnmente denominado Katz ADL, es el instrumento más apropiado para evaluar el estado funcional como una medida de la capacidad del cliente para realizar actividades de la vida cotidiana de manera independiente. Los médicos típicamente usan la herramienta para detectar problemas en la realización de las actividades de la vida cotidiana y por consiguiente, para planificar la atención. El índice clasifica la suficiencia del desempeño en las seis funciones de bañarse, vestirse, uso del retrete, movilidad, continencia y alimentación. Los clientes se puntúan sí/no por independencia en cada una de las seis funciones. Una puntuación de 6 indica función completa, 4 indica deterioro moderado y 2 o menos indica deterioro funcional grave, ver 'M. Wallace y otros. 'Try This: Best Practices in Nursing Care to Older Adults, Issue Number 2, revisado en 2007, de1Hartford Institue for Geriatric Nursing, New York University, College of Nursing'. (http://consultgerirn.org/uploads/File/trythis/try this 2.pdf)
En general, un uso médico con respecto a la ADL implica el tratamiento de un sujeto que tiene un deterioro funcional grave. Las causas comunes de deterioro funcional grave son las causas motoras disfuncionales, por ejemplo debido a problemas en las articulaciones (por ejemplo debido a artrosis o artritis reumatoide), problemas vasculares graves (por ejemplo, pies diabéticos) u obesidad grave (Índice de Quetelet > 40). En particular, el tema de un uso médico para mejorar la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana de un mamífero, para mantener la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana de un mamífero, o para reducir un deterioro en la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana de un mamífero de acuerdo con la invención, puede tener una puntuación de 2 o menos en la escala de Katz, o una puntuación PASE de menos de 30, en particular de menos de 27,5 (para las mujeres) o menos de 30 (para los hombres).
El término 'ingrediente activo' o 'componente activo' se usa en la presente descripción en particular para (i) equivalentes de nucleósidos, (ii) ácidos grasos poliinsaturados n-3 que se seleccionan del grupo de DHA, DPA y EPA, (iii) vitaminas B, (iv) fosfolípidos, (v) antioxidantes y (vi) colinas, que son efectivos en uno o más de los usos reivindicados.
Si un compuesto específico cae en más de uno de estos grupos (i)-(vii) de ingredientes activos, este típicamente proporciona un ingrediente activo de ambos grupos. La dosificación o concentración real proporcionada para cada grupo puede determinarse en función de cómo se usa/metaboliza el compuesto después de la administración. Por ejemplo, la fosfatidilcolina (PC) es tanto un fosfolípido como una colina. Como fosfolípido, puede ser activo en la distribución/emulsión de lípidos, y luego puede metabolizarse para liberar la colina, que es un componente esencial para los mamíferos, como los humanos. Por lo tanto, una composición que comprende PC comprende tanto un ingrediente activo del grupo de los fosfolípidos como del grupo de las colinas. Otro ejemplo de un compuesto que proporciona más de un tipo de ingredientes activos es la citicolina (citidina difosfato-colina), que proporciona colina y un equivalente de nucleósido.
En una modalidad ventajosa, una composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención (en adelante, también llamada "composición para el uso de acuerdo con la invención") no solo tiene un efecto sobre el LBW o el BMI en ancianos (frágiles), o puede usarse para tratar la fragilidad, especialmente en un mamífero anciano, sino que la administración de una composición nutricional o farmacéutica de la invención en donde están presentes una fuente de uridina y ácidos grasos poliinsaturados de tipo w-3 (w-3 PUFAs), da como resultado una mejora adicional en la cantidad de actividades de la vida cotidiana que pueden realizarse y un aumento de la masa muscular, la fuerza muscular o la función muscular, cuando también se incluye una cantidad específica de proteína en la composición para el uso de acuerdo con la invención. En particular, la composición para el uso de acuerdo con la invención puede usarse para mejorar la resistencia, para aumentar el grado y la frecuencia de sentirse más enérgico, para disminuir la duración, la gravedad o la frecuencia de sentirse cansado o agotado o sentir fatiga, o para aumentar el entusiasmo por demostrar iniciativas y volverse más activo. Además, la composición para el uso de acuerdo con la invención puede mejorar la forma de caminar.
También se ha encontrado que los mamíferos se benefician físicamente del tratamiento con una combinación específica de ingredientes activos, de modo que uno o más del peso corporal, el índice de masa corporal o el peso corporal magro se mantienen mejor o incluso aumentan sin la necesidad de aumentar la ingesta calórica diaria de dichos mamíferos. También se ha encontrado que la combinación específica de componentes es simultáneamente capaz de disminuir otros síntomas de la fragilidad, como una mejora de la disfunción neurológica o una mejora del uso muscular a largo plazo que conduce a un aumento en la cantidad de actividades que se aplican durante el tiempo de vigilia. Esto es obligatorio para el tratamiento efectivo de la fragilidad. Por esta razón, la combinación específica de los ingredientes activos puede usarse para el tratamiento de la fragilidad o la prefragilidad, lo que resulta en un menor riesgo de desarrollar la fragilidad en el transcurso del tiempo.
Los componentes como se describieron anteriormente pueden combinarse con una composición de proteína específica para obtener un efecto más fuerte sobre la LBM o el BMI.
En una modalidad muy específica, la invención se refiere a una composición que comprende al menos (i) equivalente de uridina, (ii) ácido graso poliinsaturado w-3 que se selecciona del grupo de DHA, DpA y EPA, (iii) vitamina B, que se selecciona del grupo que consiste en vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12 (iv) fosfolípido, (v) antioxidante, que se selecciona del grupo que consiste en vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) colina, como se define en las reivindicaciones, para el uso en la prevención o el tratamiento de la fragilidad (patológica) en un paciente que sufre de demencia, en particular de la enfermedad de Alzheimer, el paciente que tiene un BMI inferior a 26 y preferentemente inferior a 23,5.
En una modalidad muy específica, la invención también se refiere a una composición que comprende al menos (i) equivalente de uridina, (ii) ácido graso poliinsaturado u>-3 que se selecciona del grupo de d Ha , DPA y EPA, (iii) vitamina B que se selecciona del grupo que consiste en vitamina b6, vitamina B9 y vitamina B12, (iv) fosfolípido, (v) antioxidante que se selecciona del grupo que consiste en vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) colina, como se define en las reivindicaciones, para el uso en la mejora de la fragilidad (patológica) en un mamífero, y para el uso en la mejora de la calidad de vida, y/o las actividades cotidianas (ADL), en donde el paciente sufre de demencia, en particular de la enfermedad de Alzheimer, el paciente tiene un BMI inferior a 26 y preferentemente inferior a 23,5.
El término "o", como se usa en la presente descripción, significa también "y" a menos que se especifique lo contrario o el contexto lo establezca. Por lo tanto, "opción A o B" significa cualquiera de las opciones A, B y A y B.
El término "un" o "una" como se usa en la presente descripción, significa "al menos uno" a menos que se especifique lo contrario.
Cuando se hace referencia a un sustantivo (por ejemplo un compuesto, un aditivo etc.) en singular, se pretende incluir el plural, a menos que se especifique lo contrario.
Cuando se hace referencia en lo sucesivo a una 'vitamina B', en general se entiende una vitamina B que se selecciona del grupo de vitamina B6, vitamina B9 y vitamina B12, a menos que se indique específicamente lo contrario. Cuando se hace referencia en lo sucesivo a un 'antioxidante', en general se entiende un antioxidante que se selecciona del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio (v), a menos que se indique específicamente lo contrario.
Cuando se hace referencia en la presente descripción a un ácido, por ejemplo un ácido graso o ácido fólico, este término pretende incluir las bases conjugadas de dicho ácido (por ejemplo folato), sales de los ácidos y derivados del ácido del cual el cuerpo es capaz de convertirlo en ácido (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, como los triglicéridos), a menos que se especifique lo contrario.
Cuando se hace referencia en la presente descripción a las dosificaciones, estas se destinan en particular a humanos adultos. El experto podrá determinar una dosificación adecuada para otros mamíferos basándose en el conocimiento general común, la información descrita en la presente descripción y, opcionalmente, una cantidad limitada de pruebas de rutina.
Cuando se refiere a un mamífero, preferentemente el mamífero es un mamífero humano, más preferentemente un mamífero humano anciano.
Descripción detallada de la invención
Definición de la fragilidad
A los fines de este documento, los inventores aplican la siguiente definición de la fragilidad, que incluye los enfoques prácticos de muchos científicos (como Fried, Ory y Chin A Paw). Se considera que una persona es frágil cuando el estado del individuo en un período reciente cumple con al menos 3 de la siguiente lista de (6) clases de síntomas (criterios de la fragilidad):
1. Debilidad muscular,
2. Sensaciones excesivas de agotamiento o fatiga,
3. Actividad física anormalmente baja,
4. Forma de caminar lenta o inestable,
5. Pérdida de peso, y
6. Disfunción neurológica
El grado de mal funcionamiento de cada una de las clases de síntomas mencionadas puede medirse aplicando métodos reconocidos que se conocen en la técnica anterior. Para el propósito de esta invención, se prefiere la aplicación de los siguientes métodos:
Criterio 1 (debilidad muscular): - Para determinar la debilidad muscular, una de las siguientes listas: a) para los músculos del brazo: fuerza de agarre de la mano o fuerza del cuádriceps, b) para la pierna, el método descrito por B0rsheim y otros. (2008) Clin Nutr. 27, 189-195; o puede aplicarse como se describe en Pijnappels y otros. (2008) Eur J Appl Physiol. 102(5): 585-592. Pertenecer al 20 % más bajo del grupo de personas emparejadas por edad y género resultó en el cumplimiento de este criterio de la fragilidad.
Criterio 2 (sensación de agotamiento o fatiga) - Para determinar el grado de agotamiento o fatiga, puede evaluarse uno o más de a) la fatiga mental, b) la percepción de ejercer un protocolo de ejercicio estandarizado, la capacidad muscular o la potencia muscular, o c ) la capacidad pulmonar. Preferentemente, el método a) se realiza aplicando un cuestionario como se conoce en la técnica anterior, por ejemplo, la escala CES-D como se describe por Roberts (1980) Psychiatr Res, 2, 125-134, puntuando sobre las declaraciones como "No puedo ponerme en marcha" o "Siento que todo lo que hago es un esfuerzo". Esta medida se relaciona fuertemente con el grado de resistencia del individuo. El método b) es una medida del agotamiento físico y puede hacerse, por ejemplo, aplicando la escala de Borg para medir el esfuerzo percibido (Borg (1998) Human kinetics, Champaign, Ill; Nybo (2003) Med Sci Sports Exerc, 35, 589-594). El método c) es una medida de la capacidad de un ser humano para proporcionar suficiente oxígeno (aire) al cuerpo. El método preferido para aplicarlo es medir el volumen espiratorio forzado (FEV1) en un segundo, que debe ser inferior de 30 % del valor normal, para individuos de edad y sexo similares, para cumplir con el criterio.
La medición del grado de agotamiento físico o fatiga, como se recomienda en el método b) puede realizarse de varias maneras, que representan formas que reflejan la capacidad del sistema neuromuscular para ejercer el trabajo y estar activo. Por ejemplo, la cantidad de actividades físicas puede medirse mediante la conexión de dispositivos a la persona a evaluar y la medición de la cantidad de actividad física que se aplica voluntariamente normalmente durante el tiempo de vigilia. Esta cantidad también puede relacionarse con la cantidad de sueño o descanso que se necesita para recuperarse de ella y puede ponerse en una puntuación. En segundo lugar, la capacidad del músculo para mantener una cierta fuerza durante un cierto tiempo es una medida útil. Preferentemente, esta fuerza que debe mantenerse es de 15 a 80 % de la fuerza máxima que puede proporcionar el músculo, para reflejar mejor las actividades aplicadas en la vida normal. En tercer lugar, puede determinarse la velocidad con la que se desarrolla el agotamiento físico. Por ejemplo, puede determinarse la cantidad de potencia que un músculo puede ejercer en un cierto período de tiempo; por ejemplo, midiendo la fuerza multiplicada por la distancia (en un movimiento) que ejerció la fuerza, por ejemplo, balanceando una pierna a cierta velocidad. El equipo para medir estos parámetros avanzados está disponible comercialmente. La velocidad con la que un músculo puede cansarse, o en otras palabras, el tiempo que puede mantenerse una determinada fuerza, es una medida valiosa de la capacidad de un organismo para aplicar las actividades cotidianas. Cuando los valores medidos para estos parámetros en la persona examinada pertenecen al 20 % más bajo de dichos valores para un grupo de personas de edad y sexo similares, se considera que la persona cumple con este criterio de la fragilidad.
Es importante reconocer que una mayor fuerza muscular no conduce necesariamente en todas las circunstancias a una mayor capacidad o potencia muscular o a una mejor resistencia. La fuerza mayor que proporciona el músculo puede agotar los suministros de energía endógena más, lo que deteriora el tiempo o la distancia que el músculo puede ejercer la fuerza y, por lo tanto, no aumenta la capacidad o potencia muscular. Una fuerza mayor también puede aumentar las señales de retroalimentación negativa de las articulaciones periféricas, los músculos y los tendones. La capacidad muscular o la potencia muscular también reflejan mejor el esfuerzo muscular que debe hacerse para aplicar una actividad de la vida cotidiana (Theou y otros. (2008) Appl Physiol, Katsiaris y otros, 2005). Por lo tanto, la capacidad muscular o la potencia muscular, y no la fuerza muscular, proporciona información útil sobre el estado de agotamiento y fatiga, y especialmente el agotamiento físico y la fatiga de un paciente. La fuerza que puede aplicar un músculo esquelético también influye en la velocidad máxima con la que puede realizarse cierto movimiento. Una alta velocidad de movimiento no produce automáticamente una gran resistencia o una buena recuperación después del ejercicio, que son necesarios para realizar una gran cantidad de actividades o mostrar una gran movilidad durante el tiempo de vigilia durante el día.
Criterio 3 (actividad física) - Para determinar la magnitud de la actividad física de un ser humano, pueden aplicarse uno o más métodos de la siguiente lista: a) determinación de la cantidad de actividades básicas aplicadas durante la vida cotidiana (como se describió anteriormente), y b) determinación de la cantidad de actividades instrumentales, tal como se aplican durante la vida cotidiana. Especialmente la medición de actividades instrumentales es una medida valiosa. Un método confiable para hacer esto es la evaluación de "Escala de Actividad Física para los Ancianos" (PASE), según lo descrito porWashburn y otros. (1999) J Clin Epidemiol 52, 643-651; "The physical activity scale forthe elderly; evidence for validity". Para los hombres, una puntuación menos de 30 y perteneciente a la parte más baja del 20 % cumplió este criterio de la fragilidad. Para las mujeres, el valor umbral fue < 27,5 (Graham y otros. (2009) Gerontol, 55, 644-651).
Criterio 4 (forma de caminar) - Para determinar la forma de caminar de un ser humano, pueden aplicarse pruebas, como las descritas en "Modified Physical Performance Test" (PTT), según lo descrito por Binder y otros. (1999) J Gerontol, 54, M428-432, como el preferido a) la medida del "equilibrio", como por ejemplo, determinar la forma en que una persona frágil es capaz de tomar un centavo del piso, o b) el tiempo y la forma de caminar de 5 a 15 metros, o c) el tiempo y la forma de levantarse de una silla. Por ejemplo, para el método b), el criterio de la fragilidad se cumplió cuando la persona pertenecía al 20 % de las personas con respecto al tiempo necesario. Puede aplicarse adecuadamente los valores umbrales por género como se mencionan en Graham y otros. (2009) Gerontol, 55, 644-651.
Criterio 5 (Pérdida de peso) - Para determinar la presencia de pérdida de peso no deseada es importante evitar la confusión con la pérdida aguda de peso causada por una enfermedad o trauma (grave) o un síndrome subyacente previo a la muerte. En una modalidad de la invención, la fragilidad como resultado de la caquexia, se excluye del grupo de personas en donde la composición para el uso de acuerdo con la invención es efectiva. En una modalidad de la invención, se prefiere esta exclusión de personas que se han vuelto frágiles debido a la caquexia. De esta forma, los individuos frágiles que cumplen con la definición dada anteriormente difieren de los individuos que han desarrollado una fragilidad que resulta de estas afecciones diagnosticadas, relacionadas con fases agudas durante las enfermedades y poco tiempo previo a la muerte.
Con respecto a la determinación del valor del BMI, que debería preocupar por volverse "frágil", es importante tener en cuenta el hecho de que los valores óptimos del BMI cambian con la edad. Mientras que en la edad joven y media, un valor de BMI entre 20 y 25 kg por metro cuadrado se considera el más saludable, en edades mayores, por ejemplo, por encima de 65 años y especialmente por encima de 75 años, un BMI inferior a 26 y más específicamente inferior a 23,5 se considera indeseable (Chin A Paw y otros. (2003) J Nutr Health Aging 7(1), 55-60, o Chin (1999) J Clin Epidemiol 52 (11), 1015­ 1021). La lista preferida de herramientas de diagnósti
magra o masa muscular apunta a ser adecuada para la población de edad avanzada.
Para el propósito de la invención, los inventores sienten que es deseable observar cuidadosamente el estado metabólico del individuo que sufre de un BMI, peso corporal o capacidad muscular bajos. Cuando un peso corporal tan bajo es el resultado de un proceso agudo, el estado metabólico del paciente difiere en puntos esenciales a la de una persona que experimenta un problema metabólico más generalizado. Otros también han hecho esta diferencia, por ejemplo para pacientes con Alzheimer (Guerin y otros. (2005) Am J Clin Nutr, 82 (2), 435-441). Parte de los pacientes con Alzheimer parecen experimentar una pérdida de peso repentina y grave como resultado de eventos intercurrentes, como la institucionalización, un cambio importante en el estilo de vida, un trauma o la presencia de una enfermedad importante, mientras que una parte diferente sufría pérdida de peso más crónica. Por lo tanto, se prefiere que el valor del b M i, como se propone como un límite para cumplir con un criterio de la fragilidad, se evalúe en ausencia de una afección de fase aguda, es decir, la ausencia de una enfermedad diagnosticada que se selecciona de un cáncer, el SIDA, una EPOC, un infección, la premuerte, la premuerte asociada con anorexia, la cirugía, un accidente y trauma mayor similar, o en una modalidad alternativa en las fases agudas durante estas enfermedades o afecciones. La presencia de la fase aguda durante estas enfermedades puede determinarse midiendo un biomarcador como se conoce en la técnica anterior, por ejemplo, midiendo las concentraciones plasmáticas de proteínas de fase aguda, como la transtiretina, la alfa 1 glucoproteína ácida, la proteína C reactiva, o midiendo las concentraciones de citocinas que son representativas de las infecciones agudas o las enfermedades gravemente progresadas, como IL-1, IL-6 o TNF-a. Es importante tener en cuenta que una enfermedad, como el cáncer, las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, el SIDA y otras enfermedades o la premuerte, en alguna etapa puede causar un estado de fragilidad agudo y grave. Los inventores encuentran que el estado metabólico de dicho individuo es completamente diferente a la de un individuo que sufre de una fragilidad que se origina de una incapacidad metabólica generalizada para hacer frente al estrés diario del mundo exterior. Por lo tanto, en el contexto de esta invención, la fragilidad, que se trata y resuelve mediante la administración de la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención, no es este tipo de fragilidad o pérdida de peso avanzada relacionada con enfermedades o traumas. En cambio, es la fragilidad como se define a continuación y causada por un deterioro general y complejo del cuerpo para adaptar las tensiones externas, como puede haberse adquirido durante la vida, por ejemplo, aplicando un estilo de vida malo, incluidos malos hábitos alimenticios, exposición a sustancias tóxicas o como resultado del tiempo, como ocurre durante el envejecimiento, en particular por el envejecimiento después de los 65 años de edad y más en particular por la fragilidad causada por un deterioro crónico de las respuestas adaptativas.
Además, un método para determinar la pérdida de peso involuntaria puede usarse para evaluar si se aplica el criterio 5, es aplicar el criterio de pérdida de peso no deseada de 4,5 kg en el año anterior o de 5-10 % del peso corporal dentro de 6-12 meses o menos. La pérdida de peso involuntaria de un sujeto es la pérdida de peso que ocurre a pesar del objetivo del sujeto de mantener o aumentar su peso corporal (en nombre del sujeto o después del consejo del cuidador o profesional de la salud). Dicha pérdida de peso puede determinarse de manera rutinaria comparando el peso actual con el peso de 1-2 años antes y preguntándole al sujeto si tenía la intención de mantener o aumentar el peso corporal.
Además, puede usarse un método aplicando el criterio de pérdida de peso no deseada o inexplicable de 6 kg durante los 2 años anteriores. Dicha pérdida de peso puede determinarse de manera rutinaria comparando el peso actual con el peso en un período de 2 años antes y preguntándole al sujeto si tenía la intención de mantener o aumentar el peso corporal. Un médico puede diagnosticar un estado previo a la muerte. Para establecer el riesgo previo a la muerte, se recomienda la medición de la transtiretina y la alfa 1 glucoproteína ácida en el plasma sanguíneo de ambos sexos y la determinación de albúmina sanguínea baja y proteína C reactiva alta en la sangre de los hombres, según lo aplicado por Carriere (Grupo POLA) y otros. (1998) Arch Ophthalmology, 116, 1031).
Criterio 6 (Disfunción neurológica) - Para determinar el grado de disfunción neurológica se prefiere la aplicación de la siguiente lista: a) establecimiento de un temblor o una disfunción locomotora diferente de las pruebas de equilibrio y desempeño aplicadas en la medición del desempeño de la forma de caminar; b) medición de la función cognitiva (deterioro); c) determinación de la fluidez verbal; d) medición de la velocidad de la conductancia de las señales eléctricas sobre los nervios; e) análisis del funcionamiento sensorial, para establecer un problema relacionado con la audición, la visión, el gusto, el olfato y el tacto); f) medición de una afección emocional o psicológica, como establecer la presencia de depresión mayor, un trastorno de afecto o un trastorno de ansiedad; g) determinación de la incontinencia o la ocurrencia diaria de pérdida urinaria involuntaria significativa, y h) la presencia de un trastorno importante del sueño, como insomnio crónico o apnea del sueño. Los métodos para evaluar la disfunción neurológica se han descrito en la técnica anterior e incluyen los métodos DSM IV y las mediciones como se describen en los dominios correspondientes en los métodos comunes de la evaluación de la fragilidad, como el indicador de la fragilidad de Groningen (Schuurmans y otros. (2004) J Gerontol, Biol Sci, Med Sci, 59, M962-5), la evaluación geriátrica integral (FI-SGA: Goggins y otros. (2005) 60, 1046 ; Jones y otros. (2004) J Am Geriatr Soc, 52, 1929-33) o la impresión clínica global de cambio en la fragilidad física (CGIC-PF: Studenski y otros. (2004) J AM Geriatr Soc, 52, 1560-6). La pérdida involuntaria de orina se considera significativa cuando excede los 10 ml por día.
Se considera que un paciente cumple con este criterio de disfunción neurológica de fragilidad cuando se cumple b) (deterioro cognitivo) o cuando se cumple una combinación de al menos dos de los otros criterios. El deterioro cognitivo puede evaluarse mediante métodos conocidos en la técnica anterior, por ejemplo, aplicando las medidas de los dominios relacionados con la medición de la memoria verbal, la memoria visoespacial y las habilidades ejecutivas de la atención. Los métodos preferidos incluyen la aplicación de la evaluación ADAS-cog, la evaluación MMSE, la evaluación cognitiva de Montreal o los métodos c ErAD.
Los análisis de la función sensorial pueden aplicarse mediante el uso de los métodos conocidos en la técnica anterior para determinar los valores umbrales para los sabores, los olores y los sonidos, o para determinar la capacidad de diferenciar entre diferentes olores y sabores.
Se considera que una persona es levemente frágil cuando cumple con tres de los seis criterios, y moderadamente frágil cuando cumple con cuatro criterios o cuando la puntuación de los tres síntomas es tan mala que perjudica gravemente el estado del paciente, según lo diagnosticado por el clínico o médico.
Se considera que una persona se encuentra en un estado prefrágil o en un estado prodrómico frágil, cuando su estado cumple con solo dos de los seis criterios de la fragilidad. Cuando la composición para el uso de acuerdo con la invención trata la prefragilidad, se define para actuar de manera preventiva en el desarrollo de la fragilidad. Por lo tanto, la prefragilidad y la fragilidad prodrómica se definen como sinónimos.
Una persona se define como un anciano frágil cuando cumple con los criterios de la fragilidad mencionados anteriormente y además tiene más de 65 años, preferentemente 75 años de edad.
Un individuo se define como un anciano prefrágil cuando el estado de la persona cumple con los criterios de la prefragilidad y la persona tiene más de 65 años, preferentemente 75 años de edad.
Dentro del contexto de esta invención, el término "fragilidad" o "frágil" se refiere a estados patológicos, y se usa para comprender levemente frágil o moderadamente frágil.
Aunque algunos científicos reconocen diversas formas de la fragilidad, incluidas la fragilidad médica, funcional, social, psicológica y física (Faber y otros. (2006) Arch Phys Med Rehabil. 87, 885-96), la composición para el uso de acuerdo con la invención tiene como objetivo tener su eficacia solo en aquellos pacientes que cumplen exactamente con los criterios establecidos anteriormente.
La población anciana o de edad avanzada es un grupo que se define de diferentes maneras en la técnica anterior. Con el propósito de definir la invención, los inventores han aplicado la siguiente definición. La población anciana o de edad avanzada se define como todas las personas mayores de 65 años. Los "más viejos" son aquellas personas mayores de 75 años. En el contexto de esta descripción, una persona anciana es una persona de la edad de 50 años o más, en particular, de la edad de 55 o más, más en particular, de la edad de 60 o más, más en particular de la edad de 65 años o más. Esta definición bastante amplia tiene en cuenta el hecho de que la edad promedio varía entre las diferentes poblaciones, en diferentes continentes, etc. Los países del mundo más desarrollados han aceptado la edad cronológica de 65 años como una definición de 'anciano' o persona mayor (asociado a la edad en la que uno puede empezar a recibir beneficios de la pensión), pero al igual que muchos de los conceptos occidentales, este no se adecua bien a por ejemplo la situación en África. Actualmente, no existe ningún criterio numérico estándar de las Naciones Unidas (ONU), pero la ONU acordó que el corte es más de 60 años para referirse a la población de edad avanzada en el mundo occidental. Las definiciones africanas más tradicionales de una persona de edad avanzada o 'anciano' se correlacionan con las edades cronológicas de 50 a 65 años, dependiendo de la configuración, la región y el país.
Con el "manejo nutricional de los individuos frágiles, los individuos prefrágiles y las personas que tienen un LBM o BMI demasiado bajo" de acuerdo con la invención, se entiende la administración de componentes nutricionales a individuos frágiles, individuos prefrágiles o personas que tienen un BMI o LBM demasiado bajo, de tal manera que no solo se influyen las concentraciones endógenas de los componentes nutricionales, sino que también se obtiene el efecto beneficioso para la salud en personas que sufren de la fragilidad, síntomas de la fragilidad, personas prefrágiles o individuos que sufren un LBM o BMI demasiado bajo como se afirma en esta solicitud. Esto significa que la composición para el uso de acuerdo con la invención puede inducir una concentración en la sangre de ese nutriente, que está fuera del intervalo normal como se observa típicamente en el mismo tejido de los individuos sanos, por ejemplo de los individuos sanos que consumen alimentos regulares o una dieta normal. En el contexto de esta invención, una forma alternativa de decir lo mismo es que la composición para el uso de acuerdo con la invención también tiene como objetivo nutrir terapéuticamente a las personas frágiles o prefrágiles o las personas que tienen un LBM o BMI demasiado bajo.
Es importante notar que muchos ancianos se han desnutrido y han desarrollado deficiencias en uno o más nutrientes como proteínas, energía o micro ingredientes o las combinaciones de estos, como PEM (desnutrición proteico-energética). Tal "desnutrición" se evalúa actualmente mediante el uso de herramientas como "MUST" o "MNA", pero los inventores prevén que se desarrollarán herramientas alternativas, como una que se centre específicamente en el estado nutricional y otra herramienta que se centre específicamente en la pesquisa general y rápida del estado de un individuo para evaluar si existe un estado en donde la nutrición adicional u otra terapia pueden ser útiles. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, la composición para el uso de acuerdo con la invención es para el uso en combinación con una evaluación de la desnutrición de un mamífero, preferentemente mediante el uso de MUST o MNA. En esta modalidad, la invención comprende al menos las siguientes etapas:
1- Evaluación del estado nutricional de un mamífero, y
2- Intervención con la composición nutricional o farmacéutica de acuerdo con la invención.
Preferentemente, la evaluación del estado nutricional se aplica al menos dos veces en combinación y en relación con la intervención nutricional. Más preferentemente, la evaluación se realiza al menos una vez antes y al menos una vez después de la intervención para medir cualquier cambio en el estado nutricional. La evaluación nutricional inicial puede revelar deficiencias que pueden resolverse adaptando la intervención de acuerdo con la invención. Para permitir dicho manejo nutricional de acuerdo con la invención, se han definido herramientas separadas que son una herramienta específica de evaluación nutricional y un módulo de componentes alimenticios que permite la adaptación conveniente y la fortificación de la intervención nutricional de acuerdo con la invención.
Una herramienta preferida para evaluar el estado nutricional comprende varias partes, incluido un cuestionario, que hace las preguntas correctas para evaluar el estado nutricional, una base de datos que se completa respondiendo las preguntas y un algoritmo que compara las respuestas con valores normales predefinidos. Opcionalmente se extraen las conclusiones para llegar a un consejo. Estas funcionalidades pueden incorporarse a un dispositivo electrónico como una computadora o una minicomputadora, cargando y ejecutando un programa de software apropiado. Las preguntas que deben hacerse al menos cubren los biomarcadores para la determinación del estado de los nutrientes, mediante el uso de los métodos aplicados en el estado de los laboratorios de química clínica de la técnica anterior.
Además del "manejo nutricional", los inventores también identifican el "manejo terapéutico" de la fragilidad y la prefragilidad. En esta definición de "manejo terapéutico", el manejo del individuo a ser tratado comprende al menos las siguientes etapas:
a) el diagnóstico de la fragilidad, mediante el uso de una evaluación de los seis criterios definidos anteriormente para evaluar la presencia de la fragilidad,
b) una intervención mediante el uso de la composición de acuerdo con la invención, y
c) la medición del progreso realizado por la evaluación de al menos nuevamente las mismas clases de síntomas que en la etapa a).
Preferentemente, la evaluación de los síntomas se realiza mediante el uso de la herramienta, en particular un formulario o documento o un dispositivo electrónico cargado con el software apropiado, como se describe a continuación.
Opcionalmente, en el tratamiento terapéutico de la fragilidad y la prefragilidad, la intervención con la composición nutricional de acuerdo con la invención puede combinarse con uno o más de 1) un programa de ejercicio, 2) un programa para mejorar las interacciones sociales, 3) un programa para exponerse más a la luz solar y al aire fresco, 4) una adaptación de la dieta o de las prácticas generales de ingesta de alimentos del paciente, y 5) una intervención con un fármaco o medicamento. Se prefiere que el manejo terapéutico comprenda al menos un programa para exponerse a la luz solar y al aire fresco o un programa de ejercicio como una cuarta y quinta etapa en el manejo terapéutico del estado del paciente.
En principio, el ser humano a tratar puede sufrir cualquiera de los síntomas de la fragilidad como se definió anteriormente. En particular, el ser humano sufre al menos un problema neurológico o cerebral (es decir, demencia o enfermedad de Alzheimer) y uno que se selecciona del grupo de pérdida de peso y una actividad física anormalmente baja. Preferentemente, el paciente experimenta los tres tipos de síntomas. La demencia es en particular la demencia senil. A los efectos de la invención, las personas que sufren de "demencia senil" se definen como las que padecen una o más demencias. La demencia senil o demencia se considera que comprende la enfermedad de Alzheimer (AD).
La demencia puede estar en cualquier etapa. También se describe una etapa prodrómica de demencia. Un "paciente con demencia prodrómica" es una persona que no padece una demencia senil como se definió anteriormente, pero tiene una mayor probabilidad de desarrollar demencia senil. Del mismo modo, un "paciente prodrómico con Alzheimer" es una persona que no padece AD, pero tiene una mayor probabilidad de desarrollar AD. En principio, puede usarse cualquier herramienta de diagnóstico para determinar el paciente con demencia prodrómica. A continuación se describen varias herramientas de diagnóstico que pueden usarse para clasificar a los pacientes como pacientes con demencia prodrómica e incluyen un diagnóstico preciso de lesiones cerebrales y problemas bioquímicos y un cuidadoso establecimiento de criterios.
En particular, las personas que obtienen una puntuación positiva en al menos uno, preferentemente al menos dos, más preferentemente al menos tres de los siguientes criterios, se consideran pacientes con demencia prodrómica como se define en la presente descripción:
• un nivel de más de 350 ng de tau total por litro de líquido cefalorraquídeo (CSF);
• una relación en peso de abeta-42/ Fosfo-tau-181 de menos de 6,5 en CSF;
• presencia de atrofia del lóbulo temporal medial (MTL), pérdida de volumen del hipocampo, corteza entorrinal, o amígdala evidenciada en Imagen por Resonancia Magnética (MRI) con calificaciones cualitativas mediante el uso de la puntuación visual (referenciada para la población bien caracterizada con normas de edad) o volumetría cuantitativa de regiones de interés (referenciada para la población bien caracterizada con normas de edad)
• presencia de atrofia del lóbulo frontotemporal (FTL) evidenciada en la MRI con calificaciones cualitativas o volumetría cuantitativa;
• un nivel de más de 25 pg F2-/so-prostano (F2-IsoP, isoprostano 8,12-/so-iPF2alfa-VI) por ml de CSF.
Pueden encontrarse más explicaciones sobre la importancia de las concentraciones de T-tau, P-tau181, Abeta42 y F2-Isoprostano en el CSF para el desarrollo futuro de la enfermedad de Alzheimer en Hansson y otros. (2006) Lancet Neurol 5:228-234; y en Pratico y otros. (2002) Arch Neurol 59:972-976.
En el contexto de este documento, los pacientes que se encuentran en un estado prodrómico de la enfermedad de Alzheimer (AD) se definen estar en una etapa de predemencia de la AD. Los valores de los biomarcadores indican una afección del cuerpo, en particular el sistema nervioso central, en donde el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer aumenta significativamente, sin importar si la forma final de la enfermedad de Alzheimer será la enfermedad de Alzheimer típica, la enfermedad de Alzheimer atípica o la enfermedad de Alzheimer mixta. Este estado de predemencia del cuerpo puede ser sin síntomas clínicos significativos, el llamado estado preclínico de la enfermedad de Alzheimer, en donde un paciente está asintomático en riesgo de la enfermedad de Alzheimer o está experimentando la enfermedad de Alzheimer presintomática. También es importante tener en cuenta que un paciente puede experimentar un deterioro cognitivo leve sin tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, según se determina midiendo los parámetros mencionados anteriormente (Dubois y otros. (2010) Lancet Neurol, 9, 1118-1127).
La composición tiene sus efectos sobre el peso corporal y la fragilidad, no importa si el paciente es un paciente real con la enfermedad de Alzheimer, es un paciente prodrómico con la enfermedad de Alzheimer, es un anciano normal que experimenta un deterioro de la memoria asociado con la edad o un deterioro cognitivo leve sin tener un aumento del riesgo de desarrollar la AD, o está en el estado preclínico de tener un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer o una demencia diferente, como una demencia vascular.
Un paciente prodrómico con Alzheimer puede identificarse como tal porque cumple al menos los dos primeros criterios (tau total y relación abeta-42/P-tau-181). Más preferentemente, también se aplica uno de los otros tres criterios (atrofia MTL, atrofia FTL, F2-IsoP).
Además de, o en lugar de, uno o más de los criterios anteriores, puede usarse ventajosamente lo siguiente:
• reducción del metabolismo de la glucosa en áreas parietales temporales bilaterales del cerebro, como es detectable portomografía por emisión de positrones (PET);
• reducción del metabolismo de la glucosa en la corteza cingulada posterior, como es detectable por PET;
• deterioro del flujo sanguíneo en el cerebro medible mediante la aplicación de tomografía computarizada de emisión monofotónica (SPECT), por ejemplo aplicando el radioisótopo 99mTc-HMPAO;
• deterioro del metabolismo de la glucosa en el cerebro medible mediante la aplicación de SPECT;
• anormalidades en la histología de los lóbulos temporales medial o inferior, como puede determinarse por MRI o en la tasa de utilización de la glucosa;
• anormalidades en la histología o la utilización de la glucosa en la corteza parietal temporal o la corteza cingulada posterior.
Las anormalidades en el estado del cerebro o las partes de este pueden establecerse tomando como una referencia el propio estado de la persona en circunstancias saludables o, cuando no está disponible, tomando como una referencia el estado promedio de un grupo representativo (emparejadas por ejemplo, para la edad). Esto último ocurrirá con mayor frecuencia. El clínico es capaz de reconocer una fase prodrómica por comparación del estado del paciente con la situación de referencia y la situación promedio, cuando el estado patológico se ha desarrollado en toda su extensión. En particular, una situación intermedia en donde el paciente demuestra una desviación de x % del valor de un individuo sano en la dirección de los estados patológicos se considera, para el propósito de esta invención, como un paciente prodrómico. El valor de x para la determinación del flujo sanguíneo y el metabolismo de la glucosa es del 20 % cuando se determina bajo condiciones estandarizadas en términos de alimentación y ejercicio.
Es importante notar que el efecto de la composición para el uso de acuerdo con la invención sobre el peso corporal ocurre en presencia de relativamente poca energía y proteína en la composición para el uso de acuerdo con la invención y que este efecto sobre el peso corporal ocurre simultáneamente con un efecto sobre otros síntomas de la fragilidad, como la función neurológica o cerebral, o la actividad física, en particular las actividades instrumentales, lo que lo hace adecuado para el tratamiento de la fragilidad y la prefragilidad.
Composición para el uso de acuerdo con la invención
La composición para el uso de acuerdo con la invención es una composición nutricional o farmacéutica. Cuando se hace referencia a la composición farmacéutica, se entiende que dicha composición solo tiene un efecto o beneficio médico, es decir, la composición no comprende esencialmente ingredientes que proporcionen una fuente sustancial de energía, aparte de los componentes activos. Cuando se hace referencia a la composición nutricional, se entiende que dicha composición tiene un efecto o beneficio tanto nutricional como médico, es decir, la composición comprende macronutrientes que proporcionan una fuente sustancial de energía, que no son los componentes activos, en particular materia proteica, grasa, que no son el componente (ii) y los carbohidratos digeribles. Preferentemente comprende componentes de grado alimenticio, que lo hacen adecuado para la ingesta oral segura o la administración enteral. Los componentes también pueden disolverse en una matriz que lo hace adecuado para la administración parenteral.
La composición para el uso de acuerdo con la invención puede tener cualquier forma o estado físico. Preferentemente, es una composición estéril o una composición que comprende una población de microorganismos definida, como un producto lácteo, por ejemplo, que se fermenta en condiciones controladas o un producto seco al que se han agregado probióticos. Un ejemplo de tal producto fermentado es un yogur. La composición para el uso de acuerdo con la invención puede ser sólida, semisólida o una bebida. Dichas formas se han descrito ampliamente en la técnica anterior. Preferentemente es una bebida, aunque para los pacientes que experimentan disfagia, se prefiere un producto de alta viscosidad o una forma semisólida.
La composición para el uso de acuerdo con la invención también puede ser un juego de piezas que comprende los componentes para el uso de acuerdo con la invención, empaquetados para la administración simultánea o secuencial a una persona que lo necesite. Por lo tanto, cada componente puede empaquetarse por separado, o algunos pueden empaquetarse juntos, por ejemplo, en una bolsita, botella, etc.
La composición para el uso de acuerdo con la invención es preferentemente una composición que cumple con los criterios establecidos por las regulaciones vigentes para alimentos con fines médicos especiales o de un alimento médico. Estas regulaciones son distribuidas por la Agencia de Alimentos y Medicamentos o como directivas de la Unión Europea o por autoridades reconocidas en otras jurisdicciones. En particular, la composición para el uso de acuerdo con la invención proporciona los nutrientes y aquellas cantidades requeridas por el paciente debido al estado específico de la enfermedad del paciente. Estas cantidades de los componentes activos no pueden consumirse adaptando la dieta normal.
En una modalidad, la composición para el uso de acuerdo con la invención se destina a mejorar terapéuticamente uno o más del peso corporal, el índice de masa corporal, el peso corporal magro, la masa muscular, la fuerza muscular o la función muscular. Esta mejora puede ocurrir en ancianos, en particular ancianos frágiles. La composición puede usarse adecuadamente de acuerdo con la invención en el manejo nutricional de los individuos que sufren síntomas de la fragilidad o el manejo terapéutico de la fragilidad (o la prefragilidad), proporcionando una cierta cantidad de los componentes activos por día, y preferentemente por períodos de aproximadamente 4 horas.
Una cantidad diaria, como se describe en la presente descripción, significa en particular una cantidad en una unidad de dosificación diaria proporcionada por la combinación de la invención. Tal unidad de dosificación diaria puede ser una dosificación única, pero también puede dividirse en dos o tres, o incluso más porciones diarias. Si la combinación, de acuerdo con una modalidad preferida, se destina a la administración como una sola unidad, las cantidades diarias, como se describe en la presente descripción, son preferentemente las cantidades presentes en la unidad de combinación (preferentemente empaquetada).
Se ha encontrado que la administración de una composición para el uso de acuerdo con la invención es adecuada para el uso en la prevención o el tratamiento de la fragilidad en un mamífero, en una modalidad junto con, o como parte de, una dieta que proporciona fuentes de energía (carbohidratos, proteínas, grasa), en comparación con la misma dieta isocalórica sin dicha combinación. Por lo tanto, se concluye que la composición para el uso de acuerdo con la invención es efectiva, sin necesidad de un aumento en la ingesta calórica. Por consiguiente, en una modalidad específica, el efecto de dicha combinación sobre el aumento de uno o más del peso corporal, el índice de masa corporal o el peso corporal magro no se atribuye a un aumento en la ingesta calórica.
(i) Equivalente de nucleósido
La composición para el uso de acuerdo con la invención comprende un equivalente de nucleósido. Como se usa en la presente descripción, los nucleósidos incluyen nucleósidos como tales desoxinucleósidos como tales, y equivalentes de nucleósidos como tales o desoxinucleósidos como tales. Por lo tanto, cuando se refiere a un nucleósido, este término pretende incluir el desoxinucleósido correspondiente.
Los equivalentes son compuestos que comprenden una nucleobase, como mononucleótidos (mono-, di- o trifosfatos de nucleósidos), oligonucleótidos, polinucleótidos, nucleobases y los derivados fisiológicamente aceptables de estos que pueden convertirse en el nucleósido como tal o un nucleótido como tal in vivo. Los ejemplos de tales derivados incluyen diversos ésteres. El documento WO 2002/088159 (Trommsdorff GmbH) se refiere a ésteres de uridina, que pueden usarse de acuerdo con la presente invención. Tales equivalentes son capaces de aumentar los niveles endógenos de las formas activas de nucleósidos en los tejidos corporales como la sangre, el hígado y el cerebro. También pueden incluirse adecuadamente compuestos sintéticos como fuente de nucleósidos, por ejemplo, derivados acilados de los nucleósidos, por ejemplo, triacetil-uridina.
Preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende una uridina fosfato que se selecciona de uridina monofosfato (UMP), uridina difosfato (UDP) y uridina trifosfato (UTP). Lo más preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende UMP, ya que UMP se absorbe más eficientemente por el cuerpo después de la administración oral. Por lo tanto, la inclusión de UMP en la composición para el uso de acuerdo con la invención permite una alta eficacia a la dosificación más baja, la administración de un volumen bajo al sujeto o ambos. Los derivados de uridina como UDP, que se forma fácilmente a partir de UMP dietética, también parecen ser importantes, en particular para el transporte de glicoproteínas y glicolípidos dentro de la célula y su disponibilidad en el citosol y la membrana plasmática.
Preferentemente, UMP proporciona al menos 20 % en peso de la uridina o un equivalente de esta en la composición para el uso de acuerdo con la invención, más preferentemente al menos 50 % en peso, lo más preferentemente al menos 90 % en peso.
Preferentemente, el uso actual comprende la administración diaria de uridina o un equivalente de esta en una dosificación diaria de 0,08 a 3 g por día, preferentemente de 0,1 a 2 g por día, más preferentemente de 0,12 a 1 g por día.
Preferentemente, el uso actual comprende la administración diaria de UMP en una dosificación diaria de 1,3 a 37,5 mg de UMP por kilogramo de peso corporal del sujeto a tratar. Las dosificaciones requeridas de los equivalentes de uridina en base al peso pueden calcularse a partir de la dosificación diaria de UMP tomando cantidades equimolares mediante el uso del peso molecular del equivalente y de UMP, siendo este último 324 Dalton. La dosificación diaria de equivalentes es preferentemente de 3 a 115 pmol por kg de peso corporal por día, preferentemente de 5 a 35 pmol por kg de peso corporal por día, o de 0,25 a 9 mmol, preferentemente de 0,3 a 6, lo más preferentemente de 0,45 a 2,8 mmol por día.
Preferentemente, el uso actual comprende la administración diaria de una combinación que comprende uridina o un equivalente de esta en una cantidad de 0,06 a 2,4 g de UMP por 100 ml de composición líquida, preferentemente de 0,08 a 1,6 g de UMP por 100 ml de composición líquida, más preferentemente de 0,12 a 0,8 g por 100 ml de composición líquida. Alternativamente, la dosis óptima para uridina monofosfato por 100 g de materia seca es de 0,18 a 7,2 g, preferentemente de 0,24 a 5,4 g y más preferentemente de 0,36 a 2,4 g.
El equivalente de citidina puede usarse como una citidina adecuada, por ejemplo, como base libre o como una sal, como un éster, como un derivado de fosfato, como CMP, CDP o CTP, como citosina, y como derivado de colina, por ejemplo, como citicolina. Sin embargo, cuando se incluyen simultáneamente un equivalente de uridina y un equivalente de citidina en la composición para el uso de acuerdo con la invención, se prefiere que la relación en peso de la suma de uridina y los equivalentes de esta a la suma de citidina y los equivalentes de esta, sea mayor que 1,0, más preferentemente al menos 2,0, lo más preferentemente más de 5,0. Aunque la citidina es un precursor de la uridina, es más eficiente y efectivo incluir la uridina en la composición para el uso de acuerdo con la invención, porque pasa más fácilmente la barrera hematoencefálica.
En algunas modalidad de la invención, las fuentes útiles de nucleósidos incluyen extractos de material vegetal, animal, bacteriano, de algas o de levadura, por ejemplo, en una composición para el uso de acuerdo con la invención para individuos que no padecen una enfermedad renal. Los ejemplos de tales extractos incluyen extractos acuosos tratados con calor de levadura de panadería o levadura de cerveza. En una modalidad preferida adicional, la composición para el uso de acuerdo con la invención preferentemente no contiene altas cantidades de otros nucleótidos. Por lo tanto, preferentemente la relación en peso suma de uridina y equivalentes de esta a adenosina o sus equivalentes en la composición para el uso de acuerdo con la invención es inferior a 0,1, más preferentemente inferior a 0,01, lo más preferentemente 0. Preferentemente, la relación en peso de la suma de la cantidad de uridina y los equivalentes de esta a la cantidad de guanosina o sus equivalentes en la composición para el uso de acuerdo con la invención es inferior a 0,1, más preferentemente inferior a 0,01, lo más preferentemente 0. Preferentemente, la relación en peso de la suma de uridina y los equivalentes de esta a inosina en la composición para el uso de acuerdo con la invención es inferior a 0,1, más preferentemente inferior a 0,01, lo más preferentemente 0.
(ii) ácidos grasos poliinsaturados u>-3 (w-3 PUFA)
La composición para el uso de acuerdo con la invención puede comprender un ácido graso poliinsaturado u>-3 (u>-3 PUFA), en particular un ácido graso poliinsaturado de cadena larga u>-3 (LCPUFA), más en particular que se selecciona del grupo de ácido docosahexaenoico (22:6 u>-3; DHA), ácido docosapentaenoico (22:5 w-3; DPA) y ácido eicosapentaenoico (20:5 w-3; EPA). Las fuentes útiles incluyen aceite de pescado, aceite de algas, lípidos de huevos y organismos genéticamente modificados.
Preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende al menos DHA, preferentemente DHA y EPA. Más preferentemente, la combinación comprende DHA y al menos un precursor de DHA que se selecciona de e Pa y DPA. Más preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende DHA y EPA. Los inventores reconocieron que solo una parte del DHA incorporado en el cerebro se origina a partir de DHA ingerido por vía oral. Una parte importante del DHA incorporado en el cerebro se deriva de la conversión de DPA a DHA en el cerebro. En un aspecto adicional, la composición para el uso de acuerdo con la invención contiene preferentemente una cantidad significativa de EPA. El EPA se convierte en DPA (w-3), lo que aumenta la conversión posterior de DPA (u>-3) en DHA en el cerebro. Por lo tanto, la composición para el uso de acuerdo con la invención también contiene preferentemente una cantidad significativa de EPA, para estimular aún más la formación de DHA in vivo.
Los u>-3 PUFA, en particular los LCPUFA, más en particular DHA, DPA y EPA, pueden proporcionarse en cualquier forma, como triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres o sus sales o ésteres, fosfolípidos, lisofosfolípidos, éteres de glicerol, lipoproteínas, ceramidas, glicolípidos o las combinaciones de estos. Preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende al menos DHA en forma de triglicéridos.
Preferentemente, el método actual comprende la administración diaria de 200 a 5000 mg, más preferentemente de 400 a 3000 mg, lo más preferentemente de 800 a 2500 mg de la suma de DHA y EPA. La proporción de (DHA+EPA) con respecto a la cantidad total de ácidos grasos en la combinación es preferentemente de 5 a 50 % en peso, más preferentemente de 10 a 45 % en peso, lo más preferentemente de 15 al 40 % en peso. Preferentemente, el método actual comprende la administración diaria de 100 a 4000 mg, más preferentemente 120 a 1800 mg de DHA.
Preferentemente, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende de 1 a 40 % en peso de DHA basado en la cantidad total de ácidos grasos, preferentemente de 3 a 36 % en peso de DHA basado en la cantidad total de ácidos grasos, más preferentemente de 10 a 30 % en peso de DHA basado en la cantidad total de ácidos grasos en la composición para el uso de acuerdo con la invención. La composición para el uso de acuerdo con la invención comprende preferentemente de 0,5 a 20 % en peso de EPA basado en la cantidad total de ácidos grasos, preferentemente de 2 a 10 % en peso de EPA basado en la cantidad total de ácidos grasos, más preferentemente de 5 a 10 % en peso de EPA basado en los ácidos grasos totales. La relación en peso de DHA a la suma de EPA y DPA es preferentemente mayor que 1,0, más preferentemente de 1,2 a 10, más preferentemente de 2 a 8. Las relaciones y cantidades mencionadas anteriormente tienen en cuenta y optimizan varios aspectos, incluido el sabor (los niveles demasiado altos de LC-PUFA reducen el sabor, lo que resulta en un cumplimiento reducido), el equilibrio entre el DHA y los precursores de este para garantizar una efectividad óptima en relación con la dosificación máxima y la posibilidad de formulaciones de productos como forma líquida, barra o cápsula.
En una modalidad, la composición para el uso de acuerdo con la invención contiene una baja cantidad de ácido araquidónico (AA; 20:4 w-6). Se cree que el ácido araquidónico contrarresta los efectos de la composición para el uso de acuerdo con la invención. Los sujetos presentes normalmente ingieren suficiente AA, o precursores de este, y una dosificación diaria en exceso puede estimular respuestas inflamatorias, inhibiendo las actividades cotidianas. Preferentemente, la relación en peso DHA/AA en la composición para el uso de acuerdo con la invención es al menos 5, preferentemente al menos 10, más preferentemente al menos 15, hasta por ejemplo 100. Preferentemente, la relación en peso EPA/AA es al menos 2. El método actual comprende preferentemente la administración de una composición que comprende menos de 5 % en peso de AA basado en la cantidad total de ácidos grasos, más preferentemente inferior a 2,5 % en peso. La relación en peso w-6/w-3 de ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con al menos 20 átomos de carbono en la composición para el uso de acuerdo con la invención es ventajosamente inferior a 0,5, preferentemente inferior a 0,2. Si los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga con 18 átomos de carbono también se incluyen en la relación, la relación en peso preferida de u>-6/u>-3 es de 0,05 a 1, más preferentemente de 0,1 a 0,6, lo más preferentemente de 0,15 a 0,4.
(iii) Vitamina B
La composición para el uso de acuerdo con la invención comprende vitamina B6 ((piridoxina, piridoxal o piridoxamina, o clorhidrato de piridoxina), vitamina B9 (ácido fólico o folato) y vitamina B12 (varias cobalaminas). Puede estar presente otra vitamina B, que se selecciona del grupo de vitamina B1 (tiamina), vitamina B2 (riboflavina), vitamina B3 (niacina o niacinamida), vitamina B5 (ácido pantoténico) y vitamina B7 (biotina). En particular, se han logrado buenos resultados con una combinación que comprende vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9. Ventajosamente, se incluyen la vitamina B12 y la vitamina B9 porque los bajos niveles plasmáticos de B12 o vitamina B9 son un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
La vitamina B se administrará en una dosis efectiva, que depende del tipo de vitamina B usada. Como regla general, puede elegirse una dosis mínima o máxima adecuada según las recomendaciones dietéticas conocidas, por ejemplo, según lo recomendado por el Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos o por el Comité Científico sobre la Alimentación (un comité científico de la Unión Europea), la información descrita en la presente descripción y, opcionalmente, una cantidad limitada de pruebas de rutina. Una dosis mínima puede basarse en la necesidad media estimada (EAR), aunque una dosis más baja ya puede ser efectiva. Una dosis máxima por lo general no excede los niveles máximos de ingesta tolerable (UL), según lo recomendado por la IOM.
Si está presente en la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención, la vitamina B6 por lo general estará presente en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria en el intervalo de 0,5 a 100 mg, en particular en el intervalo de 0,75 a 25 mg, más en particular en el intervalo de 0,9 a 5 mg. Si está presente en la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención, la vitamina B12 por lo general estará presente en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria en el intervalo de 0,5 a 1000 |jg, en particular en el intervalo de 1 a 100 jg , más en particular en el intervalo de 1,5 a 10. Si está presente en la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención, la vitamina B9 por lo general estará presente en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria en el intervalo de 50 a 5000 jg , en particular en el intervalo de 150 a 1000 jg , más en particular en el intervalo de 200 a 1000 jg
En una modalidad preferida de la invención, los componentes activos se incluyen en una bebida, preferentemente con un volumen de aproximadamente 125 ml, o en una modalidad preferida alternativa en un producto que tiene un contenido de masa seca de aproximadamente 30 g por envase cada uno de ellos para el consumo una vez al día. Esto significa que las cantidades por dosis diaria como se mencionó anteriormente pueden recalcularse a una concentración por mililitro, dividiendo el valor mencionado anteriormente con 125, o a una concentración por g de masa seca del producto dividiendo por 30.
Esta forma de cálculo también se aplica a los otros componentes activos de (i) a (vi) en la composición para el uso de acuerdo con la invención cuando se describe una dosis deseada por dosis diaria.
(iv) Fosfolípidos
La composición para el uso de acuerdo con la invención comprende un fosfolípido. Como se usa en la presente descripción, el término fosfolípido incluye lisofosfolípidos, fosfolípidos desacilados y glicerofosfolípidos. Se prefiere incluir un fosfolípido que sea capaz de aumentar la formación de quilomicrones en ancianos después de la administración de lípidos triglicéridos y pueda proporcionar ácidos grasos útiles. En particular, el fosfolípido se selecciona del grupo que consiste en fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), ácido fosfatídico (fosfatidato), fosfoinosítidos (tales como fosfatidilinositol (PI), fosfatidilinositol fosfato, fosfatidilinositol bifosfato, fosfatidilinositol trifosfato) y esfingomielina. En particular, la combinación para el uso de acuerdo con la invención comprende al menos dos fosfolípidos diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina. Preferentemente, la combinación para el uso de acuerdo con la invención comprende fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina y fosfatidilserina. Se han logrado buenos resultados con una combinación de fosfatidilcolina (PC) y fosfatidilserina (PS), preferentemente en una relación en peso de 3:1.
Por ejemplo, la lecitina puede usarse como fuente para los fosfolípidos. Opcionalmente, los fosfolípidos se fortifican con uno o más fosfolípidos, como una ceramida, un esfingolípido o un fosfolípido específico, como una fosfatidilcolina.
El fosfolípido se administrará en una dosis efectiva. Por lo general, la dosificación diaria total de los fosfolípidos está en el intervalo de 50 a 5000 mg, en particular en el intervalo de 100 a 2000 mg, más en particular en el intervalo de 150 a 1200 mg
La inclusión de los fosfolípidos mejora aún más beneficiosamente la función de la membrana, lo que permite un mejor funcionamiento de las diferentes partes del cerebro que pueden afectarse en sujetos prodrómicos. Además, los fosfolípidos mejoran la estabilidad y la vida útil de la composición para el uso de acuerdo con la invención. Los fosfolípidos permiten además la fabricación de composiciones apetecibles. Además, los fosfolípidos son una fuente de colina y evitan la disminución de los niveles plasmáticos de colina después del ejercicio. La colina es necesaria para la formación de acetilcolina, un neurotransmisor involucrado en el aprendizaje y la memoria y en la activación de los músculos. Estas ventajas ya se logran a niveles relativamente bajos de fosfolípidos.
(v) Antioxidante
La composición para el uso de acuerdo con la invención comprende uno o más antioxidantes que se seleccionan del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio. La vitamina C puede estar presente como ácido libre (ácido ascórbico) o como una sal, por ejemplo ascorbato de sodio o ascorbato de potasio. Las fuentes adecuadas de vitamina E incluyen (alfa-)tocoferoi y tocotrienol. Las fuentes adecuadas de selenio incluyen selenato y selenito.
El antioxidante se administrará en una dosis efectiva. Como regla general, puede elegirse una dosis mínima o máxima adecuada según las recomendaciones dietéticas conocidas, por ejemplo, según lo recomendado por el Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos o por el Comité Científico sobre la Alimentción (un comité científico de la Unión Europea), la información descrita en la presente descripción y, opcionalmente, una cantidad limitada de pruebas de rutina. Una dosis mínima puede basarse en la necesidad media estimada (EAR), aunque una dosis más baja ya puede ser efectiva. Una dosis máxima por lo general no excede los niveles máximos de ingesta tolerable (UL), según lo recomendado por la IOM. Si está presente en la combinación, la vitamina C por lo general estará presente en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria en el intervalo de 20 a 1200 mg, en particular en el intervalo de 30 a 400 mg, más en particular en el intervalo de 35 a 120 mg. Si está presente en la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención, la vitamina E por lo general estará presente en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria en el intervalo de 8 a 200 mg, en particular en el intervalo de 20 a 140 mg, más en particular en el intervalo de 35 a 100 mg.
Si está presente en la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención, el selenio por lo general estará presente en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria en el intervalo de 40 a 400 |jg, en particular en el intervalo de 50 a 200 jg , más en particular en el intervalo de 55 a 80 jg .
Opcionalmente, pueden estar presentes uno o más antioxidantes que no sean (v) el antioxidante que se selecciona del grupo de vitamina C, vitamina E y selenio.
(vi) Colina
La composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención comprende una colina. La colina se refiere a las diversas sales de amonio cuaternarias que contienen el catión N,N,N-trimetiletanolamonio. Más específicamente, la colina se selecciona del grupo del catión colina, sales o ésteres de colina, tales como cloruro de colina, bitartrato de colina, estearato de colina, o compuestos que se disocian a colina, como alfoscerato de colina, esfingomielina, citidina difosfocolina o citicolina o CDP-colina, acilglicerofosfocolinas, por ejemplo, lecitina, lisolecitina, glicerofosfatidilcolina, y cualquier mezcla de estos. Se prefiere incluir una sal de colina o alfoscerato de colina en la composición para el uso de acuerdo con la invención.
En particular, la colina se administrará en una cantidad para proporcionar una dosificación diaria de 100 a 4000 mg, más en particular de 200 a 2000 mg.
Además, la composición nutricional o farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención puede comprender uno o más micronutrientes adicionales, por ejemplo uno o más micronutrientes que se seleccionan del grupo de vitaminas, minerales y oligoelementos, taurina e inositol.
Contenido proteico y energético
La composición, preferentemente la composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención, permite la mejora del BMI, o la LBM, o la fragilidad, sin exigir el consumo de grandes cantidades de proteína o energía adicional. En realidad, la cantidad de energía en la composición para el uso de acuerdo con la invención puede permanecer limitada a un valor de menos de 400 kcal (1680 kJ), preferentemente menos de 280 kcal (1178 kJ) o más preferentemente menos de 210 kcal (882 kJ), todo expresado por dosis diaria para un humano adulto. La cantidad de energía no es necesaria para generar el efecto (como puede concluirse del experimento, que tiene un control isocalórico), sino que simplemente es el resultado de incorporar los componentes activos en un producto alimenticio de tamaño pequeño, que se usa como un vehículo. En una modalidad, los componentes de (i) a (v) se incluyen en una composición farmacéutica para el uso de acuerdo con la invención que tiene un contenido energético por unidad de porción de menos de 130 kcal (546 kJ) o preferentemente menos de 80 kcal (336 kJ).
En una modalidad, la cantidad de componentes activos (definidos como componentes de (i) a (v)), que se necesita para lograr el efecto sobre el BMI, etc., proporciona más de 50 %, preferentemente más de 58 %, lo más preferentemente de 62 a 88 % de la cantidad total de calorías de la composición como se reivindica. Para el cálculo de la energía, los inventores usan 9 kcal (37,8 kJ) por g de lípidos o fosfolípidos, cero kJ por g de nucleósidos, vitaminas y un equivalente de colina, 4 kcal (16,8 kJ) por g de proteína y carbohidrato digerible y 2 kcal (8,4 kJ) por g de fibra.
La cantidad de proteína en la composición para el uso de acuerdo con la invención, si está presente, puede permanecer relativamente baja, lo que puede tener ventajas importantes para la mayor parte de los individuos que sufren pérdida de peso o síntomas de la fragilidad. En particular, se prefiere que una composición para el uso de acuerdo con la invención no afecte los patrones normales de alimentación, permita la fabricación de un producto apetecible y no induzca acidez estomacal o molestias gastrointestinales después del consumo de este. La composición para el uso de acuerdo con la invención parece efectiva, también cuando la concentración de proteína en la composición para el uso de acuerdo con la invención permanece inferior a 11 g por 100 ml y preferentemente inferior a 9, más preferentemente de 3 a 8,4 g, y lo más preferentemente de 5,2 a 8,2 g por 100 ml de la composición para el uso de acuerdo con la invención.
Para los concentrados, productos semisecos y secos, es más conveniente expresar la concentración de proteínas en base a gramo de materia seca. La cantidad de proteína es en estos casos por lo general menos de 400 mg, preferentemente menos de 360 mg, más preferentemente de 100-340, lo más preferentemente de 150 a 330 mg por g de materia seca. Las proteínas simples pueden usarse en estas cantidades como la proteína de la leche. Estas características técnicas de la composición para el uso de acuerdo con la invención dan como resultado un buen cumplimiento del protocolo de alimentación con dicha composición para el uso de acuerdo con la invención y una muy poca adaptación de la dieta normal después de que la composición para el uso de acuerdo con la invención se haya consumido de acuerdo con su uso recomendado.
Para evitar un efecto de saciedad no deseado, especialmente en ancianos, la cantidad de caseinatos es preferentemente de 4,5 % en peso o % en volumen o menos para la fórmula líquida, y más preferentemente de 0,5 a 4,0 % en peso o % en volumen o lo más preferentemente de 0,8 a 3,3 % en peso o % en volumen. Por lo tanto, pero también por razones de eficacia, se prefiere incluir un no caseinato en la composición para el uso de acuerdo con la invención, que se elabora a continuación.
El efecto de los componentes activos (combinaciones específicas de nucleósidos, LC-PUFAs, fosfolípidos, vitaminas y un equivalente de colina) permite la eficacia mediante la administración de una composición nutricional de acuerdo con la invención con la cantidad mínima de volumen de alimentos, por ejemplo, menos de 150 ml por unidad de porción, que también es importante porque los ancianos, y especialmente los ancianos frágiles, experimentan saciedad temprana cuando consumen alimentos. En una modalidad de la invención, los principios activos se proporcionan al consumidor en una unidad de porción lista para usar que proporciona de 15 a 160 g de la composición efectiva para el uso de acuerdo con la invención.
Se ha sugerido anteriormente que la proteína adicional de calidad específica podría mejorar la LBM o aumentar el peso corporal en los ancianos. El enfoque en los documentos más relevantes en este campo está en la cantidad de proteína (que preferentemente debería ser más de unas pocas docenas de g de proteína adicional por dosis diaria), la inclusión de L-leucina o la inclusión de una gran porción de aminoácidos esenciales en la cantidad de proteína, por ejemplo, más de 15 g de aminoácidos cristalinos puros. Cumplir con dicha dieta puede ser muy exigente para muchos ancianos frágiles, también porque el sabor de los aminoácidos libres a menudo se considera desagradable o porque el consumo de cantidades tan grandes de proteínas tiene un impacto significativo en el consumo de una dieta regular.
Por lo tanto, la invención proporciona una solución para el problema de que se debe administrar una cantidad no deseada de proteína adicional para fines anabólicos, es decir, la mejora en el BMI de los ancianos y el incremento en la mejora de la función cerebral como se observa en los ancianos frágiles al consumir la combinación de uno o más de los componentes activos de (i) a (v) de acuerdo con la invención.
La cantidad de proteína comprende preferentemente una proteína sin caseinato para soportar un efecto de la composición para el uso de acuerdo con la invención sobre el BMI en los ancianos frágiles. En particular, la proteína de suero específica relativamente baja en fósforo, proteínas de pescado, en particular proteína de bacalao, o una proteína derivada de huevos y proteínas derivadas de vegetales, como papa, soja, guisantes, frijoles, lupino, quinua y amaranto, parecen adecuados. Las proteínas pueden estar intactas, tratadas con calor o no desnaturalizadas, o parcialmente hidrolizadas. Las hidrólisis de la proteína intacta tiene como objetivo mejorar su solubilidad, pero el grado de hidrólisis debe mantenerse al mínimo, preferentemente a un grado de hidrólisis entre 2 y 12, para mantener buenas propiedades organolépticas de la composición lista para usar para el uso de acuerdo con la invención. En una modalidad preferida, la cantidad de proteína no láctea es más de 21 % en peso, más preferentemente más de 25 % en peso, lo más preferentemente más de 42 % en peso, en particular más de 51 % en peso de la cantidad de proteína.
Las proteínas de suero adecuadas incluyen aquellas que tienen un contenido de fósforo menos de 400 mg/l cuando se disuelven 100 g de la proteína en un litro de agua. Preferentemente, este contenido de fósforo es de 70 a 340 mg/l. La cantidad de proteína puede calcularse a partir de la etiqueta del producto o, cuando esto es imposible o no se justifica, mediante la medición del nitrógeno Kjeldahl por un método aceptado como preferido en la técnica anterior para la matriz específica, y multiplicándolo por 6,25 para mezclas de proteínas y péptidos.
Si se incluyen proteínas lácteas, se prefiere incluir una proteína de suero. Dicha proteína se enriquece preferentemente con albúmina sérica o alfa-lactalbúmina. Dicha cantidad láctea también comprende preferentemente una lactoferrina. La concentración de alfa-lactalbúmina como fracción de todas las proteínas de suero es preferentemente más de 25 % en peso, la de la albúmina sérica de 5 a 12 % en peso. La concentración de lactoferrina está preferentemente en el intervalo de 0,25 a 3 % en peso, preferentemente de 0,29 a 1,4 % en peso, más preferentemente de 0,34 a 1,2 % en peso de la cantidad de proteína.
En los casos en que los ácidos grasos comprenden tantos ácidos grasos omega 3, que la relación de las cantidades en peso de omega 3 a omega 6 excede de 5, la cantidad de proteína de suero es preferentemente menos de 50 % en peso de la cantidad de proteína, para mantener el carácter saciante de la composición para el uso de acuerdo con la invención lo más bajo posible, mientras se mantiene la eficacia de la composición para el uso de acuerdo con la invención.
También es útil incluir aminoácidos no esenciales o sus sales o ésteres. Los ejemplos de aminoácidos adecuados incluyen serina y ácido aspártico. Estos aminoácidos pueden administrarse como L-isómeros o como una mezcla racémica de isómeros L y D del aminoácido particular. La cantidad de aspartato más asparagina en la composición para el uso de acuerdo con la invención es preferentemente más de 8,4, más preferentemente de 9,0 a 16, lo más preferentemente de 9.5 a 15 g por 100 g de aminoácidos en la composición para el uso de acuerdo con la invención. La cantidad de serina en la composición lista para usar, para el uso de acuerdo con la invención, es preferentemente más de 4,1 g por 100 g de aminoácidos. Se cree que la presencia de estos dos aminoácidos en la fórmula es al menos parcialmente responsable del carácter anabólico de la fórmula y de la eficacia observada en el tratamiento de los síntomas de la fragilidad. El aumento de las concentraciones a las cantidades indicadas en la modalidad preferida aumenta su efecto. En cuanto a esto, el efecto sobre los síntomas neurológicos en los ancianos con bajo BMI incluye el efecto sobre el estado de ánimo deprimido, la resistencia y las actividades de la vida cotidiana. Los inventores creen que un efecto sobre las vías metabólicas es responsable de esto, en particular un efecto sobre el metabolismo de la glucosa y la expresión génica y no la cantidad de calorías o cantidad de proteína que proporciona la composición para el uso de acuerdo con la invención.
Los tipos y cantidades de proteína seleccionadas parecieron tener una ventaja inesperada en la administración a largo plazo a personas que experimentan fragilidad o bajo peso corporal, especialmente en la población de edad avanzada, lograron mejores resultados en el aumento del BMI, la masa corporal magra o el peso corporal y la función muscular, la fuerza muscular y la masa muscular, que la mayoría de las fórmulas a base de proteínas lácteas altas en proteínas, fortificadas con aminoácidos esenciales, y demostraron menos efectos adversos en las personas sensibles.
Es importante que en una modalidad preferida, la cantidad de proteína contribuya a un mejor funcionamiento del metabolismo para apoyar el mantenimiento del BMI y la masa corporal magra, y otros síntomas de la fragilidad, como el agotamiento y la fatiga y la función neurológica. Por lo tanto, la proteína comprende preferentemente una proteína de suero y más preferentemente una proteína de suero y una proteína vegetal.
En una modalidad preferida, el valor osmótico de la composición para el uso de acuerdo con la invención es lo más bajo posible, para facilitar el vaciado del estómago. En una modalidad preferida, la composición para el uso de acuerdo con la invención demuestra una osmolalidad inferior a 450 mEq/l.
Además, la concentración del tampón de la composición para el uso de acuerdo con la invención es preferentemente baja, para lograr una digestión y transferencia intestinal rápidas de la composición para el uso de acuerdo con la invención después del consumo. Esto se hace mediante el uso de las cantidades y tipos de proteínas como se indicó anteriormente y evitando el uso de altas cantidades de sal, en particular de citratos y fosfatos. La cantidad de fósforo en la composición para el uso de acuerdo con la invención es preferentemente menos de 150 mg, más preferentemente de 20 a 110 mg, lo más preferentemente de 50 a 72 mg por 100 ml. En una modalidad, los nucleótidos en la composición para el uso de acuerdo con la invención, como una uridina fosfato o citidina fosfato, se reemplazan por su base. En una modalidad preferida, la composición para el uso de acuerdo con la invención comprende una nucleobase y un nucleósido o nucleótido. En una modalidad preferida, la relación de la cantidad en peso de la nucleobase a la suma de los nucleósidos y nucleótidos correspondientes es más de 0,06, preferentemente de 0,2 a 0,9.
La cantidad de ácidos orgánicos, como los citratos, es preferentemente menos de 2, más preferentemente menos de 1,2 % en peso, lo más preferentemente de 0,1 a 0,9 % en peso de la cantidad de carbohidratos digeribles. Estas características son en particular relevantes cuando los ancianos sufren de diagnóstico de aclorhidria. Este es un problema importante en los ancianos y en particular en los ancianos institucionalizados o los ancianos que tienen un BMI inferior a 23.5 kg/m2 o los ancianos frágiles.
En una modalidad preferida, la composición para el uso de acuerdo con la invención es una fórmula líquida que tiene una viscosidad de menos de 60, más preferentemente de 2 a 30 mPa.s, medida a 20 grados °C. Como se usa en la presente descripción, la viscosidad es la viscosidad que puede medirse mediante el uso de un reómetro Anton Paar Physica MCR301 con un cono CP50-1/PC (diámetro 50 mm, diferencia de 1° entre el medio y el exterior) a 20 °C a 100 s-1.
Forma de dosificación
Además, pueden estar presentes uno o más ingredientes adicionales que se usan comúnmente en la técnica anterior, dependiendo de la forma - composición nutricional o farmacéutica - en la que se proporciona la combinación.
Si la forma de dosificación es una composición farmacéutica, la composición farmacéutica puede comprender uno o más excipientes conocidos en la técnica anterior, para proporcionar una composición farmacéutica en una forma de dosificación de elección. La composición farmacéutica es preferentemente para la aplicación enteral (por vía oral o mediante alimentación por sonda). Ejemplos de formulaciones sólidas son comprimidos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda), píldoras, sobres, polvos, gránulos y similares que contienen los ingredientes activos junto con un vehículo convencional. Puede usarse cualquier material portador convencional. El material portador puede ser material portador orgánico o inorgánico inerte adecuado para la administración oral. Los portadores adecuados incluyen agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales y similares. Además, pueden agregarse aditivos tales como agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes emulsionantes, tampones de pH y similares, de acuerdo con las prácticas aceptadas de compuestos farmacéuticos. Si bien los ingredientes activos individuales se administran adecuadamente en una sola composición, también pueden administrarse en unidades individuales de dosificación.
Si la forma de dosificación es una composición nutricional, la composición generalmente comprende al menos un macronutriente para proporcionar un valor energético (adicional) a la composición nutricional. El macronutriente puede seleccionarse adecuadamente del grupo de materia proteica (proteínas, péptidos, aminoácidos), grasa, que no sea el componente (ii) y carbohidratos digeribles.
La materia proteica adecuada, los lípidos y los carbohidratos, y las concentraciones adecuadas de los macronutrientes pueden basarse en pautas dietéticas conocidas para los productos alimenticios, en particular para los productos alimenticios para los ancianos. Las formulaciones adecuadas pueden por ejemplo basarse en los alimentos clínicos conocidos comercialmente disponibles, o en los alimentos anunciados para alimentar a las personas ancianas o para las personas que padecen demencia.
Con respecto al lípido, preferentemente están presentes uno o más triglicéridos. Estos pueden seleccionarse de aceites y grasas vegetales y aceites y grasas animales.
Con respecto a los carbohidratos digeribles, estos pueden seleccionarse en particular de pentosas digeribles, hexosas digeribles, oligosacáridos digeribles, por ejemplo disacáridos digeribles y trisacáridos digeribles y polisacáridos digeribles (por ejemplo almidón). Más específicamente, puede elegirse uno o más carbohidratos digeribles que se seleccionan del grupo de galactosa, manosa, ribosa, sacarosa, trehalosa, palatinosa, lactosa, maltodextrosa, maltosa, glucosa, fructosa, incluidos oligómeros y polímeros de estos.
Opcionalmente, una composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención comprende uno o más carbohidratos no digeribles (fibras dietéticas) tales como oligosacáridos. Como se usa en la presente descripción, el término oligosacáridos en particular se refiere a sacáridos que comprenden de 3 a 25 unidades de monosacárido por molécula. Los oligosacáridos pueden en particular seleccionarse del grupo de fructooligosacáridos (FOS), galactooligosacáridos (GOS), trans galactooligosacáridos (TOS), xilooligosacáridos (XOS), oligosacáridos de soja, y similares. Opcionalmente, pueden incorporarse los compuestos de mayor peso molecular como la inulina, el almidón resistente y similares en la composición para el uso de acuerdo con la invención.
Además, la composición nutricional puede comprender un probiótico.
Además, la composición nutricional puede comprender uno o más aditivos que se usan comúnmente en la tecnología alimentaria, tales como uno o más aditivos que se seleccionan del grupo de aromatizantes, estabilizantes, conservantes, colorantes, emulsionantes, tampones de pH, etc.
La composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención puede ser una composición sólida, una composición semisólida (como una pasta o un gel) o una composición líquida, como una bebida de un producto alimenticio bebible.
La composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención puede destinarse en particular a la administración enteral (por vía oral o por alimentación por sonda). Pueden aplicarse formas alternativas de administración, en particular la administración parenteral. El experto podrá formular un producto adecuado para la administración parenteral, en particular evitando la inclusión de material proteico no endógeno que pueda inducir una reacción alérgica u otros efectos adversos. La administración puede llevarse a cabo en base a una manera conocida per se para un tipo específico de composición nutricional.
En particular, la composición nutricional puede seleccionarse del grupo de productos para untar; yogures, natillas, helados, mantequilla y otros productos lácteos; productos sustitutivos de los lácteos; bebidas, como bebidas de frutas; barras de caramelo; galletas, pasteles y otros productos de panadería; y alimentos bebibles.
El valor energético total de la composición puede elegirse dentro de amplios límites y puede variar, por ejemplo, de 0,2 a 4 kcal/g. En particular, el valor energético puede ser al menos de 0,4 kcal/g, más en particular al menos de 0,8 kcal/g. En particular, el valor energético puede ser de 5 kcal/g o menos, más en particular de 3 kcal/g o menos.
En caso de que la composición nutricional sea un fluido, por lo general tiene un valor nutricional de al menos 20 kcal/100 ml, preferentemente de al menos 50 kcal/100 ml, en particular de al menos 75 kcal/100 ml o al menos 100 kcal/100 ml. Para una composición fluida, el valor nutricional es por lo general 300 kcal/100 ml o menos, en particular 200 kcal/100 ml o menos, más en particular 150 kcal/100 ml o menos.
Las formas de dosificación adecuadas, los ingredientes activos, los componentes adicionales que pueden coadministrarse y las formas de administración son como se describe para la composición nutricional o farmacéutica como se describe anteriormente en la presente descripción, las reivindicaciones o los ejemplos a continuación en la presente descripción.
La vitamina B, el fosfolípido, el antioxidante y, si están presentes, otros ingredientes activos, pueden administrarse bajo la supervisión de un médico especialista o autoadministrarse.
Modalidad específica: composición nutricional
Como se mencionó anteriormente, la invención también se refiere a una composición nutricional que comprende (i) al menos un componente que se selecciona del grupo de uridina y uridina monofosfato, (ii) DHA y EPA (que pueden estar presentes unidos, por ejemplo, como un éster triglicérido) (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, v) vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina. Las fuentes preferidas, los compuestos específicos preferidos para cada grupo, las concentraciones, las dosificaciones y otras propiedades del producto pueden ser, en general, como se describe anteriormente en la presente descripción. La composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención por lo general también comprende proteínas. Además, la fibra y los carbohidratos digeribles por lo general están presentes
Preferentemente, la composición nutricional comprende i-a) el nucleósido uridina y i-b) el nucleótido uridina monofosfato, i-a) uridina y i-b) uridina monofosfato están presentes preferentemente en una relación peso a peso en el intervalo de 0,2:1 a 0,7:1. La presencia de i-a) uridina y i-b) uridina monofosfato, especialmente en dicha relación, es en particular ventajosa porque proporciona una biodisponibilidad más uniforme después de la administración oral, lo que aumenta el número personas que responden a la composición (usada) de acuerdo con la invención (sujetos que reaccionan positivamente en el tratamiento con una composición de acuerdo con la invención), sin ningún efecto adverso inaceptable. Además, el nucleósido uridina puede disminuir la activación de los receptores P2Y en el intestino.
En una modalidad preferida, el contenido total de uridina más uridina monofosfato está en el intervalo de 5-30 mg por gramo de peso seco, más preferentemente en el intervalo de 8-20 mg por gramo de peso seco, en particular en el intervalo de 10-18 mg por gramo de peso seco
El contenido total de uridina más UMP como porcentaje en peso de los equivalentes de nucleósidos totales es preferentemente más de 28 % en peso, más preferentemente de 40-100 % en peso, lo más preferentemente de 60-100 % en peso, para obtener un efecto selectivo de la fracción de nucleótidos en el producto de la invención, como para evitar desencadenar un efecto no deseado en los enterocitos o el hígado o el sistema nervioso enteral, debido a la activación de receptores, por ejemplo, receptores P2X o P2Y por nucleótidos basados en adenosina o guanosina.
La relación peso a peso de UMP a GMP (guanosín monofosfato) es preferentemente más de 10. La relación peso a peso de UMP a UMP (inosina monofosfato) es preferentemente más de 10.
En una modalidad específica, la composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención comprende de 3-14 mg de EPA por gramo de materia seca, preferentemente de 5-10 mg de EPA por gramo de materia seca y 12-56 mg de DHA por gramo de materia seca, preferentemente de 2,5-20 mg de DHA por gramo de materia seca. Preferentemente, la suma de DHA y EPA es 5-50 % en peso basado en los ácidos grasos totales.
Una composición para el uso de acuerdo con la invención tiene preferentemente un contenido bajo de ácido araquidónico (AA), si está presente, especialmente en una modalidad en donde uno o más de los componentes (ii) w-3 PUFAs que se seleccionan de EPA, DHA y DPA están presentes. Se cree que el AA tiene un efecto desventajoso sobre la efectividad de estos componentes en un uso de acuerdo con la invención. En vista de ello, la relación peso a peso de la suma de DHA+DPA+EPA a AA preferentemente es superior a 5, en particular 6 o superior, más en particular 12 o superior. En una modalidad particularmente preferida, la relación peso a peso de DHA a AA es superior a 5. La relación de w-6 PUFAs de cadena larga a w-3 PUFAs de cadena larga es preferentemente de 0,05 a 1. El término 'cadena larga' se usa en la presente descripción para los PUFAs que tienen una cadena de carbono de al menos 20 átomos de carbono. En una modalidad particularmente preferida, la relación peso a peso de DHA a AA es superior a 5. La relación de w-6 PUFAs a w-3 PUFAs es preferentemente de 0,05 a 1.
La relación [uridina monofosfato uridina]/[fosfolípidos] de una composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención es por lo general menos de 5,9, preferentemente de 0,15-4, en particular de 0,20-2,4, más en particular de 0,25­ 0,71. En particular, se prefiere una relación relativamente baja de [uridina monofosfato uridina]/[fosfolípidos] en una composición que comprende una proteína. En particular, en tal modalidad, esto contribuye a una mejor eficacia con respecto al uso de la invención, en particular con respecto a proporcionar un producto efectivo apetecible, una disminución de la concentración de uridina y un aumento de la concentración de fosfolípidos que permite un mejor sabor mientras se mantiene la eficacia. Una relación relativamente baja también es ventajosa para mejorar la palatabilidad, especialmente durante la vida útil.
La composición nutricional de la invención por lo general tiene una densidad energética de menos de 13 kcal por gramo de materia seca, preferentemente de 3-9,3 kcal por gramo de materia seca, más preferentemente de 4,0-7,0 kcal por gramo de materia seca.
La composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención tiene preferentemente un contenido de fosfolípidos en el intervalo de 3,3-67 mg/gramo de materia seca, más preferentemente en el intervalo de 5-333,3-67 mg/gramo de materia seca, en particular en el intervalo de 7-14 mg/gramo de materia seca.
En una modalidad específica, la composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención comprende fosfatidilcolina (PC). En dicha modalidad, la relación peso a peso de fosfatidilcolina a colina es por lo general más de 0,1, preferentemente más de 0,26, en particular de 0,30-6, más preferentemente de 0,36-3. En la presente descripción, la cantidad de colina en gramos debe calcularse como la contribución molar de la colina según lo proporcionan todas las fuentes de colina (cuando se digieren por vía oral y se asume una biodisponibilidad de 100 %, incluida la PC), multiplicada por el peso molecular de la colina (104 g/mol). En la presente descripción, el peso molecular de la PC es 810 gramos/mol. Entonces, por ejemplo, incluir 400 mg de cloruro de colina y 200 mg de fosfatidilcolina y 200 mg de PL que no sean PC darían como resultado una relación en peso de PC a colina de 200/[(104/139,6)x400 (104/810)x200]= 200/[298 25,7]= 0,62
En particular, se prefiere la presencia de la PC como fuente de colina, porque se requiere menos PC que el ingrediente equimolar de colina (es decir, el catión W,W,W-trimetiletanolamonio) para obtener las mismas concentraciones de colina en la sangre. Con esto, el contenido de colina (sal) puede reducirse, al tiempo que proporciona una fuente de colina. La ventaja de esto incluye evitar un olor a pescado del producto y/o sujeto tratado con el producto; evitando la irritación de las membranas de las mucosas en caso de xerostomía.
El producto nutricional por lo general comprende una proteína. El contenido de proteína es preferentemente menos de 400 mg por gramo de materia seca, más, preferentemente de 100-340 mg de proteína por gramo de materia seca. Se prefiere un contenido de proteína relativamente bajo para disminuir las consecuencias sobre la ingesta de la dieta. En particular, se desea un contenido de proteína relativamente bajo en vista a que un alto contenido de proteína tiene un efecto saciante, que puede hacer que el sujeto consuma una cantidad insuficiente del producto nutricional. Para mejorar la palatabilidad y/o mejorar la función cerebral. En un producto líquido, el contenido de proteína es preferentemente menos de 11 g/100 ml, más preferentemente de 5,2-8,2 g/l. En una modalidad específica, el contenido de proteína es más de 7 g/100 ml.
En una modalidad ventajosa, la composición nutricional comprende al menos una proteína de suero. En un producto líquido, el contenido de proteína láctea (proteína de suero, caseína, caseinato) es preferentemente menos de 4 % en peso/volumen.
En una modalidad ventajosa, la composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención comprende una proteína que se selecciona del grupo de proteínas de pescado (en particular proteína de bacalao), proteína de huevo y proteínas vegetales. Si está presente, el contenido total de proteína no láctea es por lo general más de 21 % en peso, preferentemente de 22-80 % en peso, en particular de 25-40 % en peso, basado en el contenido total de proteínas. Las proteínas no lácteas, como las proteínas vegetales, de pescado o de huevo, son una fuente de proteínas ventajosa, entre otras porque son menos saciantes que las proteínas lácteas. Otra razón para incluir dicha proteína no láctea es una acción de respuesta endocrina mejorada, que da como resultado una buena respuesta posprandial de glucosa en comparación con una proteína láctea, en particular en comparación con caseína/caseinato.
Una proteína vegetal puede seleccionarse en particular del grupo de proteína de patata, proteína de soja, proteína de guisante, proteína de frijoles, proteína de lupino, proteína de quinua y proteína de amaranto.
Una composición que comprende proteína de suero y proteína de amaranto o guisante es en particular adecuada para aumentar el BMI. La relación en peso de proteína de suero a la suma de proteína de amaranto y guisante puede ser en particular de 50:50 a 90:10, más en particular de 60:40 a 80:20.
Una composición que comprende proteína de suero, proteína de soja y proteína de guisante es en particular adecuada para aumentar la ADL en sujetos que sufren de agotamiento físico temprano después del ejercicio. Cuando está presente en combinación, el contenido de proteína de suero preferentemente es de 30-70 % en peso de la fracción de proteína, la fracción de proteína de guisante es preferentemente de 15-35 % en peso de la fracción de proteína, y la fracción de proteína de soja es preferentemente de 15-35 % en peso de la fracción proteica. Una o más proteínas de otras fuentes pueden estar presentes en un producto que comprende proteínas de estas tres fuentes de proteínas, por ejemplo, caseína, por lo general en una concentración total de hasta 40 % en peso de la fracción proteica.
La proteína láctea o la proteína no láctea puede no hidrolizarse o puede hidrolizarse parcialmente. El grado de hidrólisis puede ser en particular de 2-12.
En una modalidad específica, una composición (para el uso) de acuerdo con la invención comprende al menos una fuente de amino que proporciona L-serina y/o ácido L-aspártico. La fuente de aminoácidos puede seleccionarse de aminoácidos libres, incluidos sales de estos, péptidos (oligopéptidos, polipéptidos, proteínas), que comprenden una unidad de L-serina y/o unidades de ácido L-aspártico. Si está presente, el contenido de L-serina es preferentemente superior a 4,1 g por 100 gramos de aminoácidos, incluidos los aminoácidos en péptidos y otros compuestos que proporcionan un aminoácido cuando se digieren. Si está presente, el contenido de ácido L-aspártico es preferentemente de 8,4-15 g por 100 gramos de aminoácidos, incluidos los aminoácidos en péptidos y otros compuestos que proporcionan un aminoácido cuando se digieren.
Preferentemente, la composición nutricional comprende de 0,15-0,5 g de carbohidratos digeribles por gramo de peso seco, en particular de 0,20-0,40 g de carbohidratos digeribles por gramo de peso seco. Preferentemente, la fracción de carbohidratos digeribles proporciona glucosa, fructosa y galactosa (presente como monosacárido o en forma de oligo/polisacárido).
Preferentemente, están presentes de 0,01-0,1 g de fibra por g de peso seco en una composición para el uso de acuerdo con la invención. En particular, el contenido de fibra puede estar en el intervalo de 0,02-0,08 g por g de peso seco. El contenido de lípidos en una composición nutricional para el uso de acuerdo con la invención es preferentemente de 0,15-0,3 g de lípidos por gramo de peso seco.
Además, la composición puede comprender vitaminas y/o minerales adicionales.
En particular, se han logrado buenos resultados con una composición líquida para el uso de acuerdo con la invención. La composición líquida por lo general tiene un contenido de materia seca de 15-30 g por 100 ml. El contenido de materia seca es preferentemente de 24 g por 100 ml o menos, para ayudar a la homeostasis del agua, en particular de 16-24 g por 100 ml, más en particular de 17-22 g por 100 ml.
La composición líquida tiene preferentemente una osmolaridad de menos de 450 mEq/l, en particular de 120 a 150 mEq/l. La viscosidad de una composición nutricional líquida para el uso de acuerdo con la invención es por lo general menor que 200 mPa.s
La composición líquida en particular puede envasarse como un envase de dosis unitaria, que en particular puede tener un contenido de composición líquida en el intervalo de 50-250 ml, más en particular en el intervalo de 100-150 ml. En una modalidad específica, la composición es un polvo, en particular un polvo que es reconstituible con agua para proporcionar un producto líquido de acuerdo con la invención.
La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos y la parte experimental, sin vincularse o restringirse a estos.
Parte experimental
Ejemplo 1 (Referencia)
Los ratones APP/PS1, un modelo de ratón para la AD, recibieron una dieta enriquecida con DHA y UMP (ingesta por día: DHA=22,8 mg; UMP=23,1 mg) o con una dieta de control durante 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas y solo difieren con respecto al contenido de DHA y UMP. La cantidad de grasa, carbohidratos y proteínas fue la misma entre las dietas. Durante los 3 meses de intervención dietética, se controló el peso corporal, así como la ingesta de alimentos. Resultados. Los ratones alimentados con la dieta enriquecida mostraron, en promedio, un aumento de 17,5 % en el peso corporal después de 3 meses en comparación con el 14 % para los ratones control. La ingesta de alimentos fue ligeramente menor en el grupo que recibió la dieta enriquecida (en promedio 2,88 gramos por día) en comparación con los ratones control (en promedio 3,08 gramos por día).
Conclusión. Los ratones con la enfermedad de Alzheimer mostraron un aumento en el peso corporal cuando se alimentaron con la composición que comprende el ácido graso poliinsaturado u>-3 DHA y el nucleósido UMP, no atribuido a un aumento calórico en el peso corporal.
Ejemplo 2 (Referencia)
Los ratones APP/PS1, un modelo de ratón para la AD, recibieron una dieta enriquecida con vitaminas B (B6, B12 y ácido fólico; ingesta por día: B6=0,1 mg; B12=0,11 |jg; ácido fólico=18,1 |jg), fosfolípidos (lecitina; ingesta por día: 12,4 mg) y antioxidantes (vitamina C, vitamina E, selenio; ingesta por día: vitamina C=4,8 mg; vitamina E=4,5 mg; selenio=3,2 jg ) o con una dieta de control durante 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas y solo diferían con respecto al contenido de vitaminas B, fosfolípidos y antioxidantes. La cantidad de grasas, carbohidratos y proteínas fue la misma entre las dietas. Durante los 3 meses de intervención dietética, se controló el peso corporal, así como la ingesta de alimentos.
Resultados. Los ratones alimentados con la dieta enriquecida con vitaminas B+fosfolípidos+antioxidantes mostraron un aumento de 18 % en el peso corporal después de 3 meses en comparación con el 14 % para los ratones control. La ingesta de alimentos fue ligeramente menor en el grupo de vitaminas B+fosfolípidos+antioxidantes (en promedio 2,86 gramos por día) en comparación con los ratones control (en promedio 3,08 gramos por día).
Conclusión. Los ratones con la enfermedad de Alzheimer mostraron un aumento en el peso corporal cuando se alimentaron con la composición que comprende vitaminas B, un fosfolípido y antioxidantes, no atribuidos a un aumento calórico en el peso corporal.
Ejemplo 3 (Referencia)
Los ratones APP/PS1, un modelo de ratón para la AD, recibieron una dieta enriquecida con DHA+UMP (ingesta por día: DHA=22,8 mg; UMP=23,1 mg) (como en el Ejemplo 1), vitaminas B (B6, B12 y ácido fólico; ingesta por día: B6=0,1 mg; B12=0,11 |jg; ácido fólico=18,1 |jg) y fosfolípidos (lecitina; ingesta por día: 12,4 mg) o con una dieta de control durante 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas y solo diferían con respecto al contenido de DHA, UMP, vitaminas B y fosfolípidos. La cantidad de grasas, carbohidratos y proteínas fue la misma entre las dietas. Durante los 3 meses de intervención dietética, se controló el peso corporal al igual que la ingesta de alimentos.
Resultados. Los ratones alimentados con la dieta enriquecida mostraron un aumento de 20 % en el peso corporal después de 3 meses en comparación con el 14 % para los ratones control. La ingesta de alimentos fue la misma en el grupo u>-3 PUFA+nucleósido+vitaminas B+fosfolípidos (en promedio 3,02 gramos por día) en comparación con los ratones control (en promedio 3,08 gramos por día).
Conclusión. Los ratones con la enfermedad de Alzheimer mostraron un aumento en el peso corporal cuando se alimentaron con la composición que comprende ácidos grasos poliinsaturados u>-3, un nucleósido, vitaminas B y fosfolípidos, no atribuidos a un aumento calórico en el peso corporal.
Ejemplo 4
Los ratones APP/PS1, un modelo de ratón para la AD, recibieron una composición nutricional que comprende uridina-5'-monofosfato (ingesta por día: UMP=23,1 mg); ácidos grasos omega-3 (incluido DHA) (ingesta por día: DHA=22,8 mg); colina (ingesta por día: 12 mg); fosfolípidos (ingesta por día: 12,4 mg); vitaminas B (ingesta por día: B6=0,1 mg; B12=0,11 jg ; ácido fólico=18,1 ug) y antioxidantes (ingesta por día: vitamina C=4,8 mg; vitamina E=4,5 mg; selenio=3,2 ug) o con una dieta de control durante 3 meses. Las dos dietas fueron isocalóricas. La cantidad de grasas, carbohidratos y proteínas fue la misma entre las dietas. Durante los 3 meses de intervención dietética, se controló el peso corporal al igual que la ingesta de alimentos.
Resultados. Los ratones alimentados con la composición nutricional mostraron un aumento de 25 % en el peso corporal después de 3 meses en comparación con el 14 % para los ratones control. La ingesta de alimentos fue la misma en el grupo alimentado con la composición nutricional (en promedio 3,10 gramos por día) en comparación con los ratones control (en promedio 3,08 gramos por día).
Conclusión. Los ratones con la enfermedad de Alzheimer mostraron un aumento en el peso corporal cuando se alimentaron con la composición de acuerdo con la invención (nucleósido: UMP; ácidos grasos poliinsaturados w-3 (incluido DHA); colina; fosfolípidos; vitaminas B y antioxidantes), no atribuidos a un calórico aumento en el peso corporal.
Ejemplo 5
Los pacientes humanos mayores de 65 años y que padecían un deterioro cognitivo recibieron durante 3 meses una bebida diaria (125 ml) enriquecida con EPA (300 mg) y DHA (1200), fosfolípidos (160 mg de lecitina), colina (400 mg), UMP (625 mg), antioxidantes (40 mg de vitamina E, 80 mg de vitamina C, 60 jg de selenio) vitaminas B (3 jg de B12, 1 mg de B6 y 400 jg de ácido fólico), o una bebida de control (125 ml). Las dos bebidas fueron isocalóricas y solo diferían con respecto al contenido de DHA, UMP, vitaminas B, fosfolípidos y antioxidantes. La cantidad de grasas, carbohidratos y proteínas fue la misma para ambas dietas.
Las composiciones de las bebidas fueron como se muestran en la Tabla 1.
Resultados Los pacientes que recibieron la bebida enriquecida mostraron un aumento en el BMI en comparación con los pacientes con la enfermedad de Alzheimer que recibieron la bebida de control (Tabla 2). Además, la bebida enriquecida fue efectiva en las ADL (puntuación ADCS) en ancianos de BMI < 26 (Figura 2).
Tabla 1: Bebidas isocalóricas usadas en el Ejemplo 5.
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Tabla 2: Resultados del aumento del BMI (Ejemplo 5)
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Ejemplo 6: Composiciones ejemplares de acuerdo con la invención.
Las siguientes composiciones de acuerdo con la invención pueden usarse para la mejora saludable del peso corporal en una persona anciana que experimenta uno o más síntomas de la fragilidad, preferentemente en los ancianos que tienen un BMI inferior a 26 y más específicamente inferior a 23,5 kg/m2:
Tabla 3: Composición A (por 100 g de composición lista para usar)
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Tabla 4: Composición B (alimento para sorbos, cantidad por 100 ml)
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Tabla 5: Composición de C a F
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Composición G: Producto que comprende por 1000 litros (aproximadamente)
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Ejemplo 7: Herramienta para evaluar el grado de la fragilidad de un paciente
Consiste en responder un conjunto fijo de preguntas, cada una relacionada con uno o más de los aspectos de la fragilidad, y puntuar las respuestas en comparación con los valores normales.
Para responder correctamente las preguntas, se recomiendan medidas específicas, como se describe en el texto. Un experto puede formular las preguntas y responderse oralmente; alternativamente, también pueden ponerse en un papel o formulario y las respuestas escritas; sin embargo, preferentemente las preguntas pueden plantearse en una pantalla o monitor de un dispositivo electrónico, como una computadora pequeña, tableta o estación periférica de un sistema informático central.
El dispositivo electrónico puede almacenar los valores normales y puede equiparse con un software que permite el cálculo automático de las puntuaciones por parámetro y del índice de la fragilidad.
El algoritmo para calcular la puntuación final puede estar sujeto a la experiencia médica individual. Sin embargo, se prefiere operar con un algoritmo común para permitir la comparación del diagnóstico. En el texto del documento, se describe cómo puede ocurrir esto. Se prefiere calificar el valor de cada parámetro individual en comparación con los controles de la misma edad; cuando el paciente obtiene una puntuación positiva en dos de los parámetros que se proporcionan a continuación, se define que el paciente es prefrágil y puede ayudarse con la composición de acuerdo con la invención. Cuando el paciente obtiene una puntuación positiva en al menos tres parámetros, se diagnostica que el individuo es frágil y receptivo a la mejora mediante el uso de la composición de acuerdo con la invención.
Tabla 6: Ejemplo de un cuestionario para calificar la fragilidad.
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Ejemplo: 8 Ejemplos adicionales de la formulación
Tabla 7: Formulaciones líquidas listas para alimentar
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Ejemplo 9: mejora del BMI y/o la ADL en pacientes con AD leve
Métodos
La composición para el uso de acuerdo con la invención mostrada en el Ejemplo 5 (Tabla 1) se usó para un estudio de 12 semanas, doble ciego, aleatorizado, controlado, multicéntrico con un período de extensión de 12 semanas opcional exploratorio de diseño similar. La metodología detallada y los resultados primarios del estudio se han descrito anteriormente (Scheltens P, Kamphuis PJ, Verhey FR, Olde Rikkert MG, Wurtman RJ, Wilkinson D, y otros. Efficacy of a medical food in mild Alzheimer's disease: A randomized, controlled trial. Alzheimers Dement. 2010 Jan;6(1):1-10 e1). En resumen, los pacientes con AD leve (puntuación MMSE de 20-26) se reclutaron y aleatorizaron 1:1 para recibir la composición de la invención o un producto de control isocalórico como una bebida de 125 ml que se tomaría todos los días. En línea con las pautas actuales para los ensayos clínicos en la AD ((CHMP) CfMPfHU. Guideline on Medicinal Products forthe Treatment of Alzheimer's Disease and Other Dementias (Document CPMP/EWP/553/95 Rev 1). London, UK: European Medicines Agency; 2009.), el estudio incluyó las medidas de cognición (ADAS-cog modificado, resultado primario) y las habilidades funcionales (ADCS-ADL de 23 puntos, resultado secundario) (Mohs RC, Knopman D, Petersen RC, Ferris SH, Ernesto C, Grundman M, y otros. Development of cognitive instruments for use in clinical trials of antidementia drugs: additions to the Alzheimer's Disease Assessment Scale that broaden its scope. The Alzheimer's Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis Assoc Disord. 1997;11 Suppl 2:S13-21). Esta escala ADCS-ADL se clasifica por el cuidador y varía de 0 (necesidad de ayuda extensa) a 78 (rendimiento independiente). Se usaron las mediciones de peso y altura iniciales para calcular el BMI (kg/m2), que se incluyó como una medida exploratoria del resultado. Tanto ADCS-ADL, como el peso corporal, se evaluaron al inicio del estudio, en las semanas 6, 12 y 24 (la altura se midió solo al inicio del estudio).
El estudio se realizó de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano/Guías de Buenas Prácticas Clínicas de la OMS (ICH-GCP), según corresponda a la legislación de los países involucrados. El número de registro del ensayo clínico es ISRCTN72254645.
Análisis de modelación
La población de análisis primario fue la población de eficacia por intención de tratar (ITT) del estudio de prueba de concepto, que se define como todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del producto del estudio y una evaluación posterior al inicio del estudio. La población de eficacia por protocolo (PP) consistió en todos los pacientes que completaron el estudio sin mayores desviaciones del protocolo. Los pacientes que no recibieron ningún producto del estudio durante > 25 % de los días, y/o los pacientes que recibieron < 70 % de la dosificación prescrita en general, se excluyeron del grupo PP.
Los datos se analizaron mediante el uso de un modelo mixto de medidas repetidas (RMMM), en el que el tiempo se trató como una variable categórica y se representó mediante códigos ficticios. Este modelo permite una comparación entre el grupo activo y el grupo control en cada punto de tiempo individual. Las comparaciones adicionales (activo frente a grupo control) se realizaron mediante el uso de las declaraciones de contraste. Por ejemplo, las comparaciones de la diferencia entre el valor inicial y todos los valores posteriores al inicio del estudio, o las comparaciones de la diferencia entre el valor inicial y ADCS-ADL de la semana 6 (combinado) y ADCS-ADL de la semana 12 y la semana 24 (combinado). Se usó la estructura de varianza-covarianza de simetría compuesta heterogénea, ya que proporcionaba el mejor ajuste a los datos.
Antes de los análisis de modelación, los datos de ADCS-ADL se transformaron mediante el uso de una transformación cuadrática para ajustar la naturaleza sesgada de los datos. Del mismo modo, se aplicó una transformación de raíz cuadrada a los datos del BMI.
Resultados
En el estudio inicial de prueba de concepto, 225 pacientes se aleatorizaron al tratamiento, de los cuales 112 recibieron Souvenaid y 113 recibieron el producto control. En general, 161 pacientes completaron el estudio de 24 semanas. De los 212 pacientes en la población de eficacia por ITT, 199 se incluyeron en la población de análisis PP en la semana 12 y 161 en la semana 24. No se informaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos activos o de control para ninguna característica al inicio del estudio (Tabla 8).
Tabla 8. Características al inicio del estudio para la población por ITT.
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Efecto del tratamiento sobre el BMI
En toda la población de estudio, los datos sugirieron un aumento del BMI en el grupo de estudio activo frente al grupo control en la semana 24. (Población ITT: p = 0,07; población PP: p = 0,03), pero no en la semana 12 (población ITT: p = 0,39; población PP: p = 0,42, Tabla 9). Un análisis adicional indicó que este efecto del tratamiento se debió principalmente a los cambios observados en el subgrupo del BMI 'bajo' (por definición, ver más abajo), indicado por una tendencia hacia un aumento en el BMI en la población del subgrupo PP (población ITT: p = 0,23; Población PP: p = 0,07)
Tabla 9. Media marginal estimada (intervalo de confianza de 95 %) de las puntuaciones del BMI durante 24 semanas para los pacientes que recibieron el producto activo o de control (datos transformados de nuevo; los datos transformados [raíz cuadrada] se cuadraron).
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Efecto del tratamiento sobre la ADL
En general, no se observó ningún efecto del tratamiento sobre ADCS-ADL. Sin embargo, se encontró que el BMI inicial es un modificador significativo del efecto del tratamiento (población ITT: p = 0,0393), lo que indica que el BMI afectó significativamente la respuesta ADCS-ADL de la composición usada de acuerdo con la invención.
Para estudiar si este efecto se impulsó predominantemente por un BMI bajo o alto, los pacientes se dividieron en dos subgrupos: aquellos con un BMI inicial menor o igual a la media (26,2 kg/m2) y aquellos por encima de la media. No se informaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos activos o de control para ninguna característica al inicio del estudio en ninguno de los subgrupos del BMI (Tabla 8). El efecto del tratamiento de estar en el subgrupo inicial 'alto' o 'bajo' se analizó mediante la inclusión de una interacción del indicador de tratamiento*subgrupo en el modelo.
Análisis de subgrupos de los pacientes con BMI inicial 'alto' o 'bajo'
No se observó una tendencia hacia un efecto de intervención en el subgrupo de los pacientes con BMI inicial 'alto' (población ITT: p = 0,1675; población PP: p = 0,1701). Dentro del subgrupo del BMI inicial 'bajo', el modelo RMMM indicó un efecto del tratamiento en la semana 12 (población ITT: p = 0,0173; población PP: p = 0,0184). Sin embargo, esta diferencia no fue significativa en la semana 24 (población ITT: p = 0,2049; población PP: p = 0,1042; Tabla 10).
Tabla 10. Media marginal estimada (intervalo de confianza de 95 %) de las puntuaciones de ADCS-ADL durante 24 semanas para los pacientes que recibieron el producto activo o de control con una puntuación del BMI inicial 'bajo' (< promedio) al inicio del estudio (datos transformados de nuevo; datos transformados [al cuadrado]).
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Se realizaron los análisis exploratorios mediante el uso de las declaraciones de contraste para investigar más a fondo el efecto del tratamiento sobre la respuesta de la ADL en los pacientes con un BMI inicial 'bajo'. Cuando se comparó ADCS-ADL inicial con todas las evaluaciones posteriores al inicio del tratamiento, no se observó ningún efecto significativo del tratamiento (población ITT: p = 0,0759, población PP: p = 0,1289). Sin embargo, se observó un efecto significativo del tratamiento cuando el valor inicial y la ADSC-ADL de la semana 6 (combinadas) se compararon con ADCS-ADL de la semana 12 y la semana 24 (combinadas) (población ITT: p = 0,0326, población PP: p = 0,0071). Estos análisis exploratorios sugieren que el efecto de la composición sobre el rendimiento de la ADL dentro del subgrupo del BMI 'bajo' es observable después de al menos 6 semanas de tratamiento.
Los análisis de sensibilidad mostraron que los resultados fueron independientes de la transformación usada y del tipo de estructura de covarianza elegida.
Discusión
Este estudio ejemplar presenta los efectos positivos de un producto alimenticio multinutriente 1 de acuerdo con la invención sobre el BMI. Además, los análisis de modelación presentados aquí indicaron que la composición mejoró significativamente el rendimiento ADCS-ADL en un subgrupo de pacientes con AD leve con un BMI inicial 'bajo'.
Este es el primer estudio que indica que puede lograrse un BMI mejorado (aumentado) con una combinación específica de nutrientes, independientemente del contenido energético del producto.
El BMI medio para el subgrupo del BMI inicial 'bajo' fue de aproximadamente 23 kg/m2, que puede considerarse subóptimo (Chin APMJ, Dekker JM, Feskens EJ, Schouten EG, Kromhout D. Howto select a frail elderly population? A comparison of three working definitions. J Clin Epidemiol. 1999 Nov;52(11):1015-21.), según investigaciones anteriores han demostrado que un BMI < 23 kg/m2 se asocia con una pobre supervivencia a los 7 años en pacientes con la AD (Faxen-Irving G, Basun H, Cederholm T. Nutritional and cognitive relationships and long-term mortality in patients with various dementia disorders. Age Ageing. 2005 Mar;34(2):136-41; Irving GF, Freund-Levi Y, Eriksdotter-Jonhagen M, Basun H, Brismar K, Hjorth E, y otros. Omega-3 fatty acid supplementation effects on weight and appetite in patients with Alzheimer's disease: the omega-3 Alzheimer's disease study. J Am Geriatr Soc. 2009 Jan;57(1):11-7.)
Ejemplo 10 (Referencia)
El comprimido que comprende 500 mg de uridina monofosfato, uridina o citicolina (citidina difosfato-colina), combinada con 300 microgramos de folato sódico monoglutamato y 5 microgramos de vitamina B12 y auxiliares de comprimidos convencionales, como aglutinantes, auxiliares de relleno inerte, colorantes, etc., para proporcionar un comprimido de aproximadamente 1 g.
El comprimido es en particular adecuado para aumentar el BMI en una persona anciana. El experto podrá proporcionar una forma de dosificación diferente que proporcione los mismos ingredientes activos o similares en la misma u otra dosificación adecuada, en base a la información descrita en la presente descripción y al conocimiento general común. Ejemplo 11 (Referencia)
El comprimido que comprende 400 mg de un equivalente de nucleósido, como uridina, 6 mg de vitamina B6, 200 microgramos de folato, 5 microgramos de vitamina B12 y 400 mg de un equivalente de colina incluido en los auxiliares de comprimidos convencionales para proporcionar un comprimido de aproximadamente 1 g.
El comprimido es en particular adecuado para aumentar el BMI en una persona anciana. El experto podrá proporcionar una forma de dosificación diferente que proporcione los mismos ingredientes activos o similares en la misma u otra dosificación adecuada, en base a la información descrita en la presente descripción y al conocimiento general común.
Ejemplo 12 (Referencia)
La cápsula que pesa aproximadamente 1,9 g, que comprende 700 mg de aceite marino, 300 mg de lecitina de soja, 100 mg de uridina, 100 mg de UMP, 100 microgramos de folato, 5 mg de vitamina B6, 20 microgramos de vitamina B12, 10 mg de vitamina E (como alfa-tocoferol) y 20 mg de vitamina C, el resto es material encapsulante, por ejemplo, gelatina,
La cápsula es en particular adecuada para aumentar el BMI en una persona anciana. El experto podrá proporcionar una forma de dosificación diferente que proporcione los mismos ingredientes activos o similares en la misma u otra dosificación adecuada, en base a la información descrita en la presente descripción y al conocimiento general común.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    i . La composición que comprende (i) un equivalente de nucleósido que se selecciona del grupo de uridina, desoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP), uracilo y uridina acilada (ii) DHA, (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) una colina para el uso en la prevención o el tratamiento de la fragilidad en un mamífero, en donde la composición se administrará a humanos que padecen un trastorno que se selecciona del grupo de demencia y enfermedad de Alzheimer, el ser humano tiene un BMI inferior a 26.
  2. 2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fragilidad se determina mediante el cumplimiento de al menos 3 criterios, que se seleccionan del grupo de debilidad muscular, sensación excesiva de agotamiento o fatiga, actividad física anormalmente baja, forma de caminar lenta o inestable, pérdida de peso y disfunción neurológica.
  3. 3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, para el uso en el aumento de uno o más del peso corporal, el índice de masa corporal, el peso corporal magro, la masa muscular, la fuerza muscular o la función muscular, especialmente en un humano anciano y/o para mejorar las actividades de la vida cotidiana.
  4. 4. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el mamífero tiene un BMI inferior a 23,5 kg/m2.
  5. 5. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición es una composición nutricional o farmacéutica.
  6. 6. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende UMP.
  7. 7. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende DHA y EPA.
  8. 8. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende al menos dos fosfolípidos diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina.
  9. 9. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende cloruro de colina.
  10. 10. La composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición comprende (i) UMP, (ii) DHA y EPA, (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) al menos dos fosfolípidos diferentes que se seleccionan de grupo que consiste en fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, (v) vitamina C, vitamina E y selenio y (vi) cloruro de colina.
  11. 11. La composición que comprende al menos (i) un equivalente de uridina que se selecciona del grupo de uridina, desoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, u Tp ), uracilo y uridina acilada (ii) DHA, (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina, para el uso en la prevención o el tratamiento de la fragilidad patológica en un mamífero, en donde el mamífero es un paciente que padece la enfermedad de Alzheimer o demencia, el paciente que tiene un BMI inferior a 26 y preferentemente inferior a 23,5.
  12. 12. La composición que comprende al menos (i) un equivalente de uridina que se selecciona del grupo de uridina, desoxiuridina, uridina fosfatos (UMP, dUMP, UDP, UTP), uracilo y uridina acilada (ii) DHA, (iii) vitamina B6, vitamina B12 y vitamina B9, (iv) un fosfolípido, (v) vitamina C, vitamina E y selenio, y (vi) una colina, para el uso en la mejora de la capacidad de realizar una actividad de la vida cotidiana de un mamífero, según lo determina el Índice de Katz de Independencia en las Actividades de la Vida Cotidiana, en donde el mamífero es un paciente que sufre de la enfermedad de Alzheimer o demencia, el paciente tiene un BMI inferior a 26.
  13. 13. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el paciente tiene un BMI inferior a 23,5.
  14. 14. La composición nutricional que comprende una composición para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la composición nutricional comprende al menos una proteína de suero, lo más preferentemente una proteína de suero enriquecida con albúmina sérica.
  15. 15. La composición nutricional que comprende una composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la composición nutricional tiene un valor nutricional de al menos 50 kcal por 100 ml, en particular de 100 a 300 kcal por 100 ml de composición.
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