ES2748686T3 - Dispersión sólida amorfa que comprende taxano, comprimido que comprende la misma y método de preparación de los mismos - Google Patents

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Yong Il Kim
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Abstract

Una dispersión sólida amorfa que comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, polivinilpirrolidona, polisorbato y laurilsulfato de sodio.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispersión sólida amorfa que comprende taxano, comprimido que comprende la misma y método de preparación de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una dispersión sólida amorfa que comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, polivinilpirrolidona, polisorbato y laurilsulfato de sodio; un comprimido que comprende la misma; y los métodos de preparación de la dispersión sólida y el comprimido.
Antecedentes de la invención
Los taxanos son diterpenos producidos por las plantas del género Taxus, y se usan ampliamente como agentes de quimioterapia. Los ejemplos de taxanos incluyen paclitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere® o Docecad), cabazitaxel, larotaxel, ortataxel, tesetaxel y similares.
Entre ellos, paclitaxel es uno de los agentes antineoplásicos más eficaces que se han recetado ampliamente para tratar una amplia variedad de tumores, incluyendo carcinoma de ovario, cáncer de mama, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata y formas avanzadas de sarcoma de Kaposi. Una de las principales limitaciones asociadas con este potente fármaco es su baja solubilidad acuosa debido a su naturaleza extremadamente hidrófoba.
La solubilidad en agua de paclitaxel es de ~10 pg/ml y la falta de grupos funcionales en su estructura química impidió cualquier posible formación de sal para mejorar su solubilidad. Por lo tanto, durante más de una década se han llevado a cabo varios enfoques para solubilizar paclitaxel y el más exitoso es Taxol® (Bristol-Myers Squibb), la formulación comercialmente disponible para administración intravenosa, que es 6 mg/ml de paclitaxel en una mezcla 50:50 % v/v de Cremophor EL® y etanol deshidratado.
Sin embargo, la aplicación clínica de Taxol® encontró muchos problemas, incluyendo episodios de hipersensibilidad graves o incluso mortales debido a la inducción de histamina por Cremophor EL® y posible precipitación después de la dilución y lixiviación del ftalato de dietilhexilo (DEHP) de los conjuntos de infusión de cloruro de polivinilo (PVC), que requieren el uso de recipientes o bolsas sin plastificantes y que causan molestias al personal médico y dolor a los pacientes. Además, para aliviar los efectos secundarios graves de la formulación de Taxol®, a menudo se requiere que los pacientes reciban premedicación y/o un régimen de infusión prolongado (hasta 24 horas) que ocasiona un tiempo de infusión inconvenientemente prolongado para los pacientes o un mayor costo de hospitalización de los pacientes durante toda la duración de la infusión de 6 a 24 horas. Además, normalmente tales medidas no eliminarían por completo los efectos secundarios.
Por consiguiente, se han realizado y desvelado muchos enfoques de formulación tales como reducción del tiempo de infusión, aumento de la estabilidad de la formulación, preparación de formulaciones no tóxicas sin cremóforos o reducción en la cantidad de cremóforos, etc. en las patentes de Estados Unidos n.° 6.569.459 (método de administración de paclitaxel en la formulación de proteína plasmática), 5.681.846 (formulaciones de estabilidad extendida para paclitaxel), 6.919.370 (formulaciones farmacéuticas que comprenden paclitaxel, derivados, y sus sales farmacéuticamente aceptables), 6.107.333 (paclitaxel parenteral en una formulación estable no tóxica), etc. Sin embargo, en general, se prefiere una formulación oral debido a las diversas ventajas sobre otros métodos de administración, especialmente administración intravenosa. Además de la flexibilidad del tratamiento, las formulaciones orales son económicas, convenientes y tienen una mayor tasa de cumplimiento.
En consecuencia, existe una clara necesidad de composiciones orales de un taxano que incluyan paclitaxel que sean fáciles de preparar y tengan solubilidad y biodisponibilidad mejoradas.
La solicitud internacional n.° WO 2010/020799 desvela dispersiones sólidas para administración oral que comprenden bien docetaxel, polivinilpirrolidona K30 (PVP-K30) y polisorbato 80, o docetaxel, (PVP-30) y dodecil sulfato de sodio (SDS).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una dispersión sólida amorfa, que se desvela en las reivindicaciones, que comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) con solubilidad, estabilidad y/o biodisponibilidad mejoradas. La presente invención también se refiere a una formulación oral (p. ej., un comprimido) que comprende un taxano con solubilidad, biodisponibilidad y/o estabilidad deseables, en la que el taxano se encuentra en una dispersión sólida amorfa.
La presente invención también se refiere a un método de preparación de la dispersión sólida amorfa.
La presente invención también se refiere a un método de preparación de la formulación oral (p. ej., un comprimido). También se desvela un método para tratar una enfermedad proliferativa celular (p. ej., un cáncer), comprendiendo dicho método la administración de la cantidad terapéuticamente eficaz de la dispersión sólida o la formulación oral de la presente invención a un sujeto en necesidad del mismo. El alcance de la invención es definido por las reivindicaciones. Cualquiera de las referencias en la descripción a los métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o por diagnóstico).
Asimismo se desvela el uso de la dispersión sólida o la formulación oral de la presente invención para tratar una enfermedad proliferativa celular (p. ej., un cáncer).
Asimismo se desvela el uso de la dispersión sólida o la formulación oral de la presente invención en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad proliferativa celular (p. ej., un cáncer).
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, la dispersión sólida amorfa comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, la formulación oral (p. ej., un comprimido) comprende la dispersión sólida amorfa, un excipiente intragranular y un excipiente extragranular.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, el método de preparación de la dispersión sólida amorfa comprende las etapas que consisten en:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente para producir una solución; y (b) secar la solución obtenida en la etapa (a).
En alguna realización, el secado en la etapa (b) se lleva a cabo mediante secado por pulverización. En realizaciones adicionales, el secado por pulverización se realiza en un lecho fluidizado. En realizaciones adicionales, el lecho fluidizado comprende un excipiente intragranular.
De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, el método de preparación de la formulación oral (p. ej., un comprimido) comprende las etapas que consisten en:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente para producir una solución;
(b) secar la solución obtenida en la etapa (a) para producir una dispersión sólida;
(c) mezclar entre sí la dispersión sólida en la etapa (b) con un excipiente extragranular; y
(d) comprimir la mezcla en la etapa (c).
En alguna realización, el secado en la etapa (b) se lleva a cabo mediante secado por pulverización. En realizaciones adicionales, el secado por pulverización se realiza en un lecho fluidizado. En realizaciones adicionales, el lecho fluidizado comprende un excipiente intragranular.
Otras características y realizaciones de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 es un gráfico que muestra las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 y 2.
La FIG. 2 es un gráfico que muestra las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 3 a 6.
La FIG. 3 es un gráfico que muestra las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 7 a 10.
La FIG. 4 es un gráfico que muestra las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 11 y 12-1, y la formulación líquida del Ejemplo Comparativo 1.
La FIG. 5 es un gráfico que muestra la desintegración de los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1 y los Ejemplos Comparativos 2 y 3.
La FIG. 6 muestra el patrón de difracción de rayos X de (A) IFA paclitaxel; (B) el comprimido del Ejemplo 13; y (C) el comprimido del Ejemplo 14-1.
La FIG. 7 muestra los perfiles farmacocinéticos de los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y el Ejemplo Comparativo 3 en perros de raza Beagle.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una dispersión sólida amorfa que comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en las reivindicaciones, un polímero farmacéuticamente aceptable, y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, y un método de preparación de la dispersión sólida amorfa. Además, la presente invención proporciona una formulación oral que comprende la dispersión sólida amorfa, un excipiente intragranular y un excipiente extragranular, y un método de preparación de la formulación oral. La dispersión sólida amorfa, el comprimido que comprende la misma, y los métodos de preparación de la dispersión sólida y la formulación oral se describen con más detalle a continuación.
1. DISPERSIÓN SÓLIDA DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCIÓN
En la presente invención se proporciona una dispersión sólida utilizada para administrar un taxano in vivo. En una realización, la dispersión sólida comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
(1) Taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
Un taxano que se puede emplear en la dispersión sólida de la presente invención incluye, pero no se limita a, paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere), cabazitaxel, larotaxel, ortataxel, tesetaxel y una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, un taxano es paclitaxel o docetaxel. En realizaciones adicionales, el taxano es paclitaxel. Las sales farmacéuticamente aceptables de un taxano adecuado para su uso en la dispersión sólida de la presente invención son sales no tóxicas convencionales y pueden incluir una sal con una adición de base o de ácido, tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, un sal de metal alcalino (p. ej., sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, etc.), una sal de metal alcalinotérreo (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica (p. ej., sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.); una sal de adición de ácido inorgánico (p. ej., hidrocloruro, bromhidrato, sulfato, fosfato, etc.); una sal de adición de ácido orgánico carboxílico o sulfónico (p. ej., formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, etc.); una sal con un aminoácido básico o ácido (p. ej., arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.); y similares.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, 28-32 mg o 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
(2) Polímero farmacéuticamente aceptable
Un polímero farmacéuticamente aceptable que se puede emplear como aditivo en la dispersión sólida puede ser un polímero portador hidrófilo, que incluye, pero no se limita a, polímeros a base de celulosa (p. ej., hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC, hipromelosa), etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxietilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hipromelosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, celulosa, carboximetilcelulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, etc.), polímeros a base de almidón (p. ej., almidón hidroxipropílico, almidones (incluidos almidones de cualquier fuente, tales como maíz, patata, arroz, trigo, que pueden pregelatinizarse completamente y gelatinizarse parcialmente), polietilenglicol, ácido poliacrílico, poliacrilamida, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, glicéridos poliglicolizados, polimetacrilatos, hidrocoloides (p. ej., carragenano, quitosano, ácido algínico, ácido hialurónico, ácido pectínico, etc.).
En algunas realizaciones, la polivinilpirrolidona puede emplearse como un polímero farmacéuticamente aceptable representativo en la dispersión sólida de la presente invención. La polivinilpirrolidona puede ser una polivinilpirrolidona soluble en agua que tiene un peso molecular promedio de 2.000 o más, preferentemente 20.000 o más. Los ejemplos de la polivinilpirrolidona usada en la presente invención incluyen Kollidon 12 PF (BASF, PM 2.000-3.000), PVP K-15 (Ashland, PM 6.000-15.000), Kollidon 25 (PM 28.000-34.000), Kollidon 25 (PM 44.000­ 54.000), PVP K-30 (PM 40.000-80.000), PVP K-60 (PM 240.000-450.000), Kollidon 90F (PM 1.000.000-1.500.000), PVP K-90 (PM 900.000-1.500.000), PVP K-120 (PM 2.000.000-3.000.000) y similares. En algunas realizaciones, la polivinilpirrolidona es Kollidon 25, Kollidon 25 o polivinilpirrolidona K-30 (PVP K-30), en particular PVP K-30 que se puede obtener comercialmente.
La relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) y el taxano (p. ej., paclitaxel) puede estar en el intervalo de 2:1 a 9:1, 2:1 a 5:1, 2:1 a 4:1, 2,5:1 a 3,5:1, 2,6:1 a 3,4:1, 2,7:1 a 3,3:1, 2,8:1 a 3,2:1, o 2,9:1 a 3,1:1. En otras realizaciones, la relación en peso es de 2,8:1 a 3,2:1 o 2,9:1 a 3,1:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso es de aproximadamente 3:1.
El polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) puede usarse en la cantidad de 10 % a 80 % en peso basado en la cantidad total de la dispersión sólida. En realizaciones adicionales, la polivinilpirrolidona se emplea en la cantidad de 40 % a 60 % en peso basado en la cantidad total de la dispersión sólida. En realizaciones adicionales, la polivinilpirrolidona se emplea en la cantidad de aproximadamente 50 % (p. ej., 45 % a 55 %) en peso basado en la cantidad total de la dispersión sólida.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, 70-150 mg, 80-120 mg u 85-100 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 90 mg (p. ej., 85-95 mg) de polímero farmacéuticamente aceptable.
(3) Tensioactivo farmacéuticamente aceptable
Un tensioactivo farmacéuticamente aceptable que se puede emplear como aditivo en la dispersión sólida incluye, pero no se limita a, polisorbato (p. ej., polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 80, polisorbato 85, polisorbato 60, etc.), estearato de polioxil 20, aceite de ricino de polioxil 35, poloxámero, monoisoestearato de polioxietilen sorbitán, diisoestearato de sorbitán de polietilenglicol 40, aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40, poloxámero 331, ésteres del ácido graso de polioxietileno, aceite de ricino de polioxil 40, poloxámero 188, polioxietilen polioxipropileno 1800, ácido oleico, desoxicolato de sodio, lauril sulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, trioleato de sorbitán, N-carbamoil metoxipolietilenglicol 2000-1,2-distearol, ácido mirístico, steareth, ácido esteárico, estearato de polioxil 40, estearato de polioxil 60, estearato de sacarosa, tocoferol, aceite de ricino de polioxil, triglicéridos sintéticos, trimiristina, tristearina, estearato de magnesio, lecitina, lauril sulfato, vitamina E, fosfátidos de yema de huevo, docusato de sodio, dimiristoil fosfatidilglicerol, dimiristoil lecitina, Capryol 90 (monocaprilato de propilenglicol), Capryol PGMC (monocaprilato de propilenglicol), desoxicolato, colesterol, Cremophor EL, alginato de propilenglicol, Croval A-10 (glicéridos de almendras de PEG 60), Labrafil 1944 (glicéridos de oleoil macrogol-6), Labrafil 2125 (glicéridos de linoleoil macrogol-6), Labrasol (glicéridos de caprilocaproil macrogol-8), Lauroglicol 90 (monolaurato de propilenglicol), Lauroglicol FCC (laurato de propilenglicol), estearato de calcio, lecitina de Centromix E, lecitina de Centrophase 152, lecitina de Centrol 3F21B, glicerina de POE 26, isosteáricos de Olepal (isostearato de PEG-6), diisosteárico de Plurol (poligIicerol-3-diisoestearato), Plurol Oleique CC, trioleato de sorbitán de POE 20, Tagat TO (trioleato de polioxietilenglicerol) o Solutol (hidroxiestearato de Macrogol-15), o una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, el tensioactivo farmacéuticamente aceptable es Labrasol, polisorbato 20, polisorbato 80, PEG-vitamina E, laurilsulfato de sodio, o cremóforo, o una mezcla de los mismos. En realizaciones adicionales, el tensioactivo farmacéuticamente aceptable es polisorbato o laurilsulfato de sodio, o una mezcla de los mismos. En realizaciones adicionales, el tensioactivo farmacéuticamente aceptable es polisorbato 80 o laurilsulfato de sodio, o una mezcla de los mismos. En realizaciones adicionales, el tensioactivo farmacéuticamente aceptable es una mezcla de polisorbato, por ejemplo polisorbato 80, y laurilsulfato de sodio.
La relación en peso de polisorbato a laurilsulfato de sodio puede estar en el intervalo de 5:1 a 1:5, 4:1 a 1:4, 3:1 a 1:3, 2,5:1 a 1:2,5, 2:1 a 1:2, 1,8:1 a 1:1,8, 1,5:1 a 1:1,5, 1,2:1 a 1:1,2, o 1,1:1 a 1:1,1. En algunas realizaciones, la relación en peso es 1,5:1 a 1:1,5, 1,2:1 a 1:1,2, o 1,1:1 a 1:1,1. En realizaciones adicionales, la relación en peso es 1,1:1 a 1:1,1. En realizaciones adicionales, la relación en peso es de aproximadamente 1:1.
La relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable puede estar en el intervalo de 1:1 a 1:3, 1:1,5 a 1:2,5, 1:1,8 a 1:2,2, o 1:1,9 a 1:2,1. En realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:1,8 a 1:2,2 o 1:1,9 a 1:2,1. En realizaciones adicionales, la relación en peso es de aproximadamente 1:2.
El peso del tensioactivo farmacéuticamente aceptable (p. ej., el peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio) puede ser de 10 % a 50 %, basado en la cantidad total de la dispersión sólida. En algunas realizaciones, el peso del tensioactivo farmacéuticamente aceptable (p. ej., el peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio) es de 20 % a 40 %, basado en la cantidad total de la dispersión sólida. En realizaciones adicionales, el peso del tensioactivo farmacéuticamente aceptable (p. ej., el peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio) es de 30 % a 40 %, basado en la cantidad total de la dispersión sólida. En realizaciones adicionales, el peso del tensioactivo farmacéuticamente aceptable (p. ej., el peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio) es de aproximadamente un 33 % (p. ej., de 30 % a 36 %), basado en la cantidad total de la dispersión sólida.
En algunas realizaciones, la relación en peso entre el taxano, el polisorbato (p. ej., polisorbato 80) y laurilsulfato de sodio es 1:1:1 a 1:1:3, 1:2:1 a 1:2:3, 1:3:1 a 1:3:3, 1:1:1 a 1:3:1, 1:1:2 a 1:3:2, o 1:1:3 a 1:3:3. En realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:1:1 a 1:1:2, 1:1:1 a 1:1:1,5, 1:1:1 a 1:1:1,2, o 1:1:1 a 1:1:1,1. En otras realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:2:1 a 1:2:2, 1:2:1 a 1:2:1,5, 1:2:1 a 1:2:1,2, o 1:2:1 a 1:2:1,1. En otras realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:3:1 a 1:3:2, 1:3:1 a 1:3:1,5, 1:3:1 a 1:3:1,2, o 1:3:1 a 1:3:1,1. En otras realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:1:1 a 1:2:1, 1:1:1 a 1:1,5:1, 1:1:1 a 1:1,2:1 o 1:1:1 a 1:1,1:1. En otras realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:1:2 a 1:2:2, 1:1:2 a 1:1,5:2, 1:1:2 a 1:1,2:2, o 1:1:2 a 1:1,1:2. En otras realizaciones adicionales, la relación en peso es 1:1:3 a 1:2:3, 1:1:3 a 1:1,5:3, 1:1:3 a 1:1,2:3, o 1:1:3 a 1:1,1:3. En realizaciones adicionales, la relación en peso es aproximadamente 1:1:1.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en la cantidad de 30-90 mg, 45-75 mg, 50-70 mg o 55-65 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 60 mg (p. ej., 58-62 mg) de tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0­ 60 mg, 15-45 mg, 20-40 mg o 25-35 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 28-32 mg) de polisorbato (p. ej., polisorbato 80).
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg, 15-45 mg, 20-40 mg o 25-35 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 28-32 mg) de laurilsulfato de sodio.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en el que la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2:1 a 9:1 y la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable está en el intervalo de 1:1 a 1:3,1:1,5 a 1:2,5, 1:1,8 a 1:2,2, o 1:1,9 a 1:2,1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2:1 a 5:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2:1 a 4:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable con respecto al taxano está en el intervalo de 2,5:1 a 3,5:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2,6:1 a 3,4:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2,7:1 a 3,3:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2,8:1 a 3,2:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2,9:1 a 3,1:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano es de aproximadamente 3:1.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en la que la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano está en el intervalo de 2:1 a 9:1,2:1 a 5:1, 2:1 a 4:1, 2,5:1 a 3,5:1, 2,6:1 a 3,4:1, 2,7:1 a 3,3:1, 2,8:1 a 3,2:1, o 2,9:1 a 3,1:1 y la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable está en el intervalo de 1:1 a 1:3. En realizaciones adicionales, la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable es 1:1,5 a 1:2,5. En realizaciones adicionales, la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable es de 1:1,8 a 1:2,2. En realizaciones adicionales, la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable es 1:1,9 a 1:2,1. En realizaciones adicionales, la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable es de aproximadamente 1:2.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, en la que la relación en peso del polímero farmacéuticamente aceptable al taxano es aproximadamente 3:1 y la relación en peso del taxano al tensioactivo farmacéuticamente aceptable es aproximadamente 1:2.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 70-150 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 80-120 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 85-100 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de aproximadamente 90 mg (p. ej., 85-95 mg), un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 15-45 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 20-40 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 25-35 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de aproximadamente 30 mg (p. ej., 28-32 mg), y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 0-60 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 15-45 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 20-40 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 25-35 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 60-180 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 0-60 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de aproximadamente 30 mg (p. ej., 28-32 mg). En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 85-100 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 25-35 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 25-35 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28- 32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de aproximadamente 90 mg (p. ej., 85-95 mg), un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de aproximadamente 30 mg (p. ej., 28­ 32 mg) y laurilsulfato de sodio en la cantidad de aproximadamente 30 mg (p. ej., 28-32 mg). En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29- 31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 25-35 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de 90 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de 30 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de 30 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 28-32 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de 29-31 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende aproximadamente 30 mg (p. ej., 29,5-30,5 mg) de taxano. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida comprende 30 mg de taxano.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida tiene un peso total de 150-210 mg, 160-200 mg o 170-190 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida tiene un peso total de aproximadamente 180 mg (p. ej., 175-185 mg). La dispersión sólida de la presente invención posee varias propiedades ventajosas. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención tiene una estabilidad mejorada al almacenamiento (p. ej., a 60 °C). En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 1 %, 0,7 %, 0,6 % o 0,5 % de impurezas después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 0,2% de baccatin III después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 0,05 %, 0,02 % o 0,01 % de 10-desacetilpaclitaxel después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 0,2 %, 0,15 % o 0,1 % de 2-desbenzonil docetaxel-2-pentenoato después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 0,005 %, 0,002 %, o 0,001 % de 2-desbenzonilpaclitaxel-2-pentenoato después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 0,005 %, 0,002 % o 0,001 % de 10-desacetil-7-epipaclitaxel después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C. En algunas realizaciones, la dispersión sólida de la presente invención comprende menos de 0,4 % de 7-epipaclitaxel después de 4 semanas de almacenamiento a 60 °C.
(4) Método de preparación de la dispersión sólida
El método de la presente solicitud de preparación de una dispersión sólida de taxano amorfo comprende disolver un taxano en una cantidad suficiente de un disolvente orgánico, y mezclar la solución resultante con una solución que contiene un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, preparando de este modo una solución de pulverización. El disolvente puede entonces evaporarse, dejando el fármaco disperso/disuelto en la matriz. La matriz sólida tiene un taxano finamente disperso (dispersión molecular) de tal manera que se maximiza la disolución de un taxano, mejorando así la biodisponibilidad de un taxano.
En algunas realizaciones, el método comprende las etapas que consiste en:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente; y
(b) secar la solución obtenida en la etapa (a).
En algunas realizaciones, la Etapa (a) comprende: disolver un taxano en una cantidad suficiente de un disolvente orgánico; disolver un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente; y mezclar las dos soluciones.
En algunas realizaciones, la Etapa (b) comprende secado por pulverización. En realizaciones adicionales, la Etapa (b) comprende secado por pulverización en combinación con un lecho fluidizado.
En algunas realizaciones, el método puede comprender además una etapa de secado de la dispersión sólida.
En particular, el método para la preparación de una dispersión sólida amorfa de taxano mediante la técnica de secado por pulverización de la presente invención comprende las siguientes etapas:
1. Preparación de la solución de pulverización que contiene un taxano, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable.
2. Formación de dispersión sólida pulverizando la solución de la Etapa 1) a través de una boquilla para obtener una dispersión sólida.
3. Recogida de la dispersión sólida preparada de este modo y secado, si es necesario.
Las etapas anteriores del método de la invención se describen cada una en detalle de la siguiente manera.
Etapa 1: Preparación de la solución de pulverización que contiene un taxano, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable
En la Etapa 1), la solución de pulverización para producir una dispersión sólida se prepara mezclando la Solución A: una solución de disolvente orgánico que contiene un taxano, y la Solución B: una solución de disolvente orgánico acuoso que contiene un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con la presente invención, el disolvente orgánico para disolver un taxano en la Solución A incluye, pero no se limita a, un alcohol, un haloalcano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, DMSO, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos. Preferentemente, el alcohol es un alcohol C1-C3 , tal como metanol, etanol, propanol o isoprapanol. Más preferentemente, el alcohol es etanol. Preferentemente, el haloalcano es un alcano C1-C3 (p. ej., metano, etano o propano) sustituido con 1, 2, 3 o 4 halógenos. Más preferible, el haloalcano es un alcano C1-C3 (p. ej., metano, etano o propano) sustituido con 1, 2, 3 o 4 cloros. Más preferentemente, el haloalcano es diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono.
Además, el disolvente orgánico utilizado en el disolvente orgánico acuoso para disolver un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en la Solución B incluye, pero no se limita a, un alcohol, un haloalcano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, DMSO, o tetrahidrofurano, o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el disolvente orgánico en la Solución B es el mismo que el disolvente orgánico en la Solución A. En otras realizaciones, el disolvente orgánico en la Solución B es diferente del disolvente orgánico en la Solución A. Preferentemente, el disolvente orgánico en la Solución B es un alcohol. Preferentemente, el alcohol es un alcohol C1-C3, tal como metanol, etanol, propanol o isoprapanol. Más preferentemente, el alcohol es etanol. Por consiguiente, el disolvente orgánico acuoso en la Solución B incluye, pero no se limita a, etanol/agua, metanol/agua o isopropanol/agua, preferentemente etanol/agua. Dado que los sistemas anteriores de dos disolventes pueden mezclarse fácilmente entre sí, una mezcla de los mismos forma una solución homogénea.
La relación p/p entre el disolvente orgánico y el agua es 20:1 a 1:20, 10:1 a 1:10, 9:1 a 1:9, 8:1 a 1:8, 7:1 a 1:7, 6:1 a 1:6, 5:1 a 1:5, 4:1 a 1:4, 3:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 1,5:1 a 1:1,5, 1,3:1 a 1:1,3, 1,2/1 a 1:1,2, o 1,1:1 a 1:1,1. En algunas realizaciones, la relación p/p es 5:1 a 1:5, 4:1 a 1:4, 3:1 a 1:3, 2:1 a 1:2, 1,5:1 a 1:1,5, 1,3:1 a 1:1,3, 1,2/1 a 1:1,2, o 1,1:1 a 1:1,1. En otras realizaciones, la relación p/p es 2:1 a 1:2, 1,5:1 a 1:1,5, 1,3:1 a 1:1,3, 1,2/1 a 1:1,2, o 1,1:1 a 1:1,1. En realizaciones adicionales, la relación p/p es 1,3:1 a 1:1,3, 1,2/1 a 1:1,2, o 1,1:1 a 1:1,1. En realizaciones adicionales, la relación p/p es 1,1:1 a 1:1,1. En realizaciones adicionales, la relación p/p es 1:05:1 a 1:1,05. En realizaciones adicionales, la relación p/p es aproximadamente 1:1.
La relación p/p entre el disolvente orgánico en la Solución A y el disolvente orgánico acuoso en la Solución B es 9:1 a 1:9, 8:2 a 2:8, 7:3 a 3:7 o 6:4 a 4:6. En algunas realizaciones, la relación p/p es 8:2 a 2:8, 7:3 a 3:7 o 6:4 a 4:6. En realizaciones adicionales, la relación p/p es 7:3 a 3:7 o 6:4 a 4:6. En realizaciones adicionales, la relación p/p es aproximadamente 4:6.
La Solución A y la Solución B se pueden mezclar añadiendo la Solución A a la Solución B, o añadiendo la Solución B a la Solución A. En algunas realizaciones, la Solución A se añade lentamente a la Solución B. En otras realizaciones, la Solución B se añade lentamente a la Solución A.
Etapa 2: Formación de dispersión sólida mediante pulverización de la solución obtenida en la Etapa 1
En esta etapa, el disolvente puede ser eliminado por evaporación mediante una técnica de secado por pulverización. El término "secado por pulverización" se usa de manera convencional y en general se refiere a procesos que implican la ruptura mezclas líquidas en pequeñas gotas (atomización) y la rápida eliminación del disolvente de la mezcla en un aparato de secado por pulverización en el que existe una gran fuerza impulsora para la evaporación del disolvente de las gotitas. En un proceso típico de secado por pulverización, el líquido de alimentación puede ser una solución, suspensión, emulsión, gel o pasta, siempre que sea bombeable y capaz de ser atomizado.
En una realización, el proceso de acuerdo con la presente invención se lleva a cabo generalmente mediante una técnica convencional de secado por pulverización. Los procesos de secado por pulverización y el equipo de secado por pulverización se describen generalmente en Perrys's Chemical Engineers' Handbook, páginas 20-54 a 20-57 (Sexta edición 1984). Más detalles acerca de los procesos y equipos de secado por pulverización son revisados por Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Ing. Prog. Monogr. Series 2 (1954), y Masters, Spray Drying Handbook (Cuarta edición, 1985). La fuerza impulsora para la eliminación o evaporación del disolvente es proporcionada generalmente manteniendo la presión parcial del disolvente en el equipo de secado por pulverización esencialmente por debajo de la presión de vapor del disolvente a la temperatura de las gotas de secado.
En otra realización de acuerdo con la presente invención, el proceso de producción de una dispersión sólida es una combinación de tecnología de lecho fluidizado y tecnología de secado por pulverización.
En la tecnología de lecho fluidizado, los polvos que comprenden el principio activo generalmente se suspenden en una corriente de aire que se mueve hacia arriba, mientras que al mismo tiempo se inyecta una cantidad controlada y definida de líquido en la corriente de polvo para producir un estado humedecido o "aglomeración" del polvo; luego se usa calor suave para secar el polvo aglomerado. Después de esta aglomeración, el polvo ha alterado las características físicas del polvo de partida.
En algunas realizaciones, al combinar el lecho fluidizado y la tecnología de secado por pulverización, se producen partículas de dispersión sólida de compuesto escasamente soluble en agua o esencialmente insoluble en agua pulverizando finamente una solución no acuosa de un compuesto (p. ej., un taxano) en un lecho calentado y fluidizado de excipientes portadores. El producto resultante es una dispersión sólida que consiste en una mezcla que fluye libremente de partículas granulares relativamente más grandes de excipientes portadores y compuesto amorfo (p. ej., un taxano).
En algunas realizaciones, este proceso comprende a) introducir excipientes portadores, en un secador de lecho fluidizado; b) pulverizar la solución preparada en la Etapa 1) sobre el lecho fluidizado de excipientes. En algunas realizaciones, los excipientes portadores están en forma de un polvo seco cuando se introducen en el lecho fluidizado. En algunas realizaciones, el lecho fluidizado se mantiene a una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C, preferentemente de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 50 °C, en particular de aproximadamente 27 °C a aproximadamente 45 °C.
El secador de lecho fluidizado puede contener excipientes farmacéuticos durante el proceso de secado por pulverización. Esto permite el secado y la formación de dispersiones sólidas en los excipientes farmacéuticos dentro del secador de lecho fluidizado. Los excipientes farmacéuticos de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, materiales de relleno, desintegrantes, tensioactivos, adsorbentes y lubricantes.
Los materiales de relleno que se pueden usar de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, lactosa (anhidra), monohidrato de lactosa, lactosa secada por pulverización; azúcar compresible, dextrosa, dextratos; almidones (incluyendo almidones de cualquier fuente, tal como maíz, patata, arroz, trigo, que pueden estar completamente pregelatinizados y parcialmente gelatinizados); celulosa; sales inorgánicas tales como fosfato de calcio, calcio tribásico y sulfato de calcio; y polioles tales como manitol, sorbitol y xilitol.
En algunas realizaciones, la celulosa microcristalina se usa en el lecho fluidizado del secador de lecho fluidizado cuando la solución de dispersión sólida que contiene un taxano o su sal se pulveriza en el lecho fluidizado.
En algunas realizaciones, la relación en peso de dispersión sólida a la carga en el lecho fluidizado puede ser de 1:1 a 1:10. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 1:1 a 1:5.
Los desintegrantes que son utilizables de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, almidones (incluyendo almidones de cualquier fuente, tal como maíz, patata, arroz, trigo, que pueden estar completamente pregelatinizados y parcialmente gelatinizados), crospovidona, alginatos tales como alginato de calcio y alginato de sodio, ácido algínico y silicato de aluminio y magnesio.
En algunas realizaciones, se puede usar croscarmelosa de sodio en el lecho fluidizado del secador de lecho fluidizado cuando la solución de dispersión sólida que contiene un taxano o su sal del mismo se pulveriza en el lecho fluidizado.
En algunas realizaciones, la relación en peso de la dispersión sólida al desintegrante en el lecho fluidizado puede ser de 1:1 a 1:10. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 1:1 a 1:5. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 1:1 a 1:2, 1:1,5 a 1:1,8 o 1:1,7 a 1:1,8. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 1:1,7 a 11,8.
En algunas realizaciones, la cantidad del desintegrante en el lecho fluidizado puede ser 250-350 mg, 280-330 mg o 290-320 mg. En realizaciones adicionales, la cantidad del desintegrante en el lecho fluidizado puede ser de aproximadamente 310 mg (p. ej., 300-320 mg).
En algunas realizaciones, se usa una combinación de celulosa microcristalina y croscarmelosa de sodio en el lecho fluidizado del secador de lecho fluidizado cuando la dispersión sólida que contiene un taxano o su solución de sal se pulveriza en el lecho fluidizado.
En algunas realizaciones, la relación en peso de carga a desintegrante en el lecho fluidizado puede ser de 1:1 a 1:10. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 1:2 a 1:5.
Los tensioactivos que pueden emplearse de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polisorbatos, poloxámeros, polietilenglicoles, sales biliares, desoxicolato de sodio, laurilsulfato de sodio, tocoferol, aceite de ricino de polioxil, lecitina, laurilsulfato, vitamina E, fosfátidos de yema de huevo, docusato de sodio, Capryol 90 (monocaprilato de propilenglicol), Capryol PGMC (monocaprilato de propilenglicol), desoxicolato, y colesterol. En algunas realizaciones, el tensioactivo es laurilsulfato de sodio, Labrasol, polisorbato 20, polisorbato 80, PEG-vitamina E, o mezclas de los mismos. En realizaciones adicionales, el tensioactivo es laurilsulfato de sodio. En algunas realizaciones, la relación en peso de la dispersión sólida al tensioactivo en el lecho fluidizado puede ser de 20:1 a 1:10. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 20:1 a 1:5. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 20:1 a 1:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 20:1 a 5:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 15:1 a 5:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 15:1 a 10:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser 15:1 a 12:1. En realizaciones adicionales, la relación en peso puede ser de aproximadamente 12:1 (p. ej., 13:1 a 11:1).
En algunas realizaciones, la cantidad de tensioactivo en el lecho fluidizado puede ser 1-100 mg, 2-80 mg, 3-50 mg, 4-40 mg, 5-30 mg, 6-20 mg u 8-15 mg. En realizaciones adicionales, la cantidad de tensioactivo en el lecho fluidizado puede ser de aproximadamente 14 mg (p. ej., 13-15 mg).
Etapa 3: Recogida de la dispersión sólida secada por pulverización
Una vez que finaliza la pulverización, se detienen la alimentación y la atomización, y la dispersión sólida resultante se recoge y se seca adicionalmente si es necesario en un horno a 40-60 °C, más preferentemente a 40-50 °C. El resultado del análisis de las propiedades termoquímicas de la dispersión sólida de la invención con un calorímetro diferencial de barrido (CDB) muestra que mientras un polvo de taxano mostró un fuerte pico endotérmico en torno a 220 °C, la dispersión sólida de taxano de la presente invención no muestra ningún pico endotérmico. Por consiguiente, se ha confirmado que la formulación en polvo de taxano recogida de la presente invención es una dispersión sólida que tiene una disposición molecular alterada (amorfa o no cristalina). La dispersión sólida resultante puede formularse en composiciones farmacéuticas que exhiben una alta biodisponibilidad.
2. FORMULACIÓN FARMACÉUTICA DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCIÓN
Las formulaciones orales de la presente invención se presentan preferentemente en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, dispersiones, soluciones o suspensiones. Una dosificación oral terapéuticamente eficaz para las formulaciones de la invención se determina mediante técnicas clínicas convencionales de acuerdo con el criterio de un médico. Por ejemplo, además de la información proporcionada en los libros de referencia médica y en la literatura farmacéutica, se pueden utilizar ensayos in vitro o in vivo bien conocidos para ayudar a identificar las dosificaciones óptimas.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa de la presente invención, un excipiente intragranular y un excipiente extragranular.
El comprimido que contiene la dispersión sólida de esta invención se puede preparar mezclando la dispersión sólida amorfa con un excipiente intragranular y un excipiente extragranular, y luego comprimiendo la mezcla resultante para formar un comprimido. En el comprimido, la dispersión sólida amorfa se puede emplear en una cantidad de 15 a 50 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En algunas realizaciones, la dispersión sólida amorfa se emplea en una cantidad de 20 a 30 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida amorfa se emplea en una cantidad de aproximadamente 25 % (p. ej., 24-28 %) en peso, basado en el peso total del comprimido.
Además de la dispersión sólida, el comprimido de la presente invención puede comprender además materiales de relleno, desintegrantes, lubricantes, tensioactivos, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente extragranular comprende materiales de relleno, desintegrantes, lubricantes, tensioactivos, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente extragranular comprende materiales de relleno, lubricantes, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente intragranular comprende materiales de relleno, desintegrantes, lubricantes, tensioactivos, o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el excipiente intragranular comprende desintegrantes, tensioactivos, o combinaciones de los mismos.
Los materiales de relleno que se pueden usar de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, lactosa (anhidra), monohidrato de lactosa, lactosa secada por pulverización; azúcar compresible, dextrosa, dextratos; almidones (incluyendo almidones de cualquier fuente, tal como maíz, patata, arroz, trigo, que pueden estar completamente pregelatinizados y parcialmente gelatinizados); celulosa; sales inorgánicas tales como fosfato de calcio, calcio tribásico y sulfato de calcio; y polioles tales como manitol, sorbitol y xilitol. En algunas realizaciones, la carga es celulosa microcristalina. En algunas realizaciones, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina.
En algunas realizaciones, la carga puede estar en una cantidad de 10 % a 40 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, la carga puede estar en una cantidad de 15 % a 35 %. En realizaciones adicionales, la carga puede estar en una cantidad de 20 % a 30 %. En realizaciones adicionales, la carga puede estar en una cantidad de aproximadamente 28 % (p. ej., 26 %-30 %).
En algunas realizaciones, la carga puede estar en una cantidad de 70-300 mg. En realizaciones adicionales, la carga puede estar en una cantidad de 100-250 mg. En realizaciones adicionales, la carga puede estar en una cantidad de 150-230 mg. En realizaciones adicionales, la carga puede estar en una cantidad de aproximadamente 210 mg (p. ej., 200-220 mg).
Los lubricantes que se pueden usar de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, aceite mineral, polietilenglicoles, talco, behenato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, leucina, y laurilsulfato de magnesio. En algunas realizaciones, el lubricante es estearil fumarato de sodio. En algunas realizaciones, el excipiente extragranular comprende estearil fumarato de sodio. En algunas realizaciones, el lubricante puede estar en una cantidad de 0,5 % a 2 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el lubricante puede estar en una cantidad de 0,75 % a 1 %. En realizaciones adicionales, el lubricante puede estar en una cantidad de aproximadamente 0,8% (p. ej., 0,72%-0,88 % o 0,77 %-0,84 %).
En algunas realizaciones, el lubricante puede estar en una cantidad de 3-15 mg. En realizaciones adicionales, el lubricante puede estar en una cantidad de 5-7 mg. En realizaciones adicionales, el lubricante puede estar en una cantidad de aproximadamente 6 mg (p. ej., 5,5-6,5 mg).
Los desintegrantes que se pueden usar de acuerdo con la invención incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, almidones (incluyendo almidones de cualquier fuente, tal como maíz, patata, arroz, trigo, completamente pregelatinizados y parcialmente gelatinizados), crospovidona, alginatos tales como alginato de calcio y alginato de sodio, ácido algínico y silicato de magnesio y aluminio. En algunas realizaciones, el desintegrante es croscarmelosa de sodio. En algunas realizaciones, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio.
En algunas realizaciones, el desintegrante puede estar en una cantidad de 30 % a 60 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el desintegrante puede estar en una cantidad de 35 % a 50 %. En realizaciones adicionales, el desintegrante puede estar en una cantidad de aproximadamente 40% (p. ej., 38 %-44 %).
En algunas realizaciones, el desintegrante puede estar en una cantidad de 250-350 mg. En realizaciones adicionales, el desintegrante puede estar en una cantidad de 280-330 mg. En realizaciones adicionales, el desintegrante puede estar en una cantidad de 290-320 mg. En realizaciones adicionales, el desintegrante puede estar en una cantidad de aproximadamente 310 mg (p. ej., 300-320 mg).
Los tensioactivos que se pueden emplear como aditivo en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polisorbato, poloxámero, laurilsulfato de sodio, tocoferol, lecitina, laurilsulfato, vitamina E, fosfátidos de yema de huevo, docusato de sodio, Capryol, Labrafil, Labrasol, lauroglicol, Solutol (hidroxiestearato de Macrogol-15), y mezclas de los mismos. En algunas realizaciones, los tensioactivos incluyen polisorbatos, laurilsulfato de sodio, labrasol y lecitina. En realizaciones adicionales, el tensioactivo es laurilsulfato de sodio. En algunas realizaciones, el excipiente intragranular comprende laurilsulfato de sodio.
En algunas realizaciones, el tensioactivo puede estar en una cantidad de 1 % a 3 %. En realizaciones adicionales, el tensioactivo puede estar en una cantidad de 1,5 % a 2,5 %. En realizaciones adicionales, el tensioactivo puede estar en una cantidad de aproximadamente 1,8 % (p. ej., 1,7 % a 1,9 %).
En algunas realizaciones, el tensioactivo puede estar en una cantidad de 4-40 mg. En realizaciones adicionales, el tensioactivo puede estar en una cantidad de 5-30 mg. En realizaciones adicionales, el tensioactivo puede estar en una cantidad de 6-20 mg. En realizaciones adicionales, el tensioactivo puede estar en una cantidad de 8-15 mg. En realizaciones adicionales, el tensioactivo puede estar en una cantidad de aproximadamente 14 mg (p. ej., 13-15 mg). En el método de la presente invención, el excipiente intragranular puede seleccionarse entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio, y una mezcla de los mismos, y el excipiente extragranular puede seleccionarse entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearil fumarato de sodio, y una mezcla de los mismos. En el método de la presente invención, el excipiente intragranular puede seleccionarse entre el grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio, y una mezcla de los mismos, y el excipiente extragranular puede seleccionarse entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, estearil fumarato de sodio, y una mezcla de los mismos.
En algunas realizaciones, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina y estearil fumarato de sodio. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 10 % a 40 % y estearil fumarato de sodio en una cantidad de 0,5 % a 2 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 15 % a 35 % y estearil fumarato de sodio en una cantidad de 0,75 % a 1 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 25 % y estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 0,8 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida amorfa está en una cantidad de 15 % a 50 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida amorfa está en una cantidad de 18 % a 40 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida amorfa está en una cantidad de 20 % a 30 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida amorfa está en una cantidad de aproximadamente 25 % (p. ej., 23 % a 27 %) en peso, basado en el peso total del comprimido.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida amorfa en el comprimido tiene un peso total de 150-210 mg, 160-200 mg o 170-190 mg. En realizaciones adicionales, la dispersión sólida tiene un peso total de aproximadamente 180 mg (p. ej., 175-185 mg).
En algunas realizaciones, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina y estearil fumarato de sodio. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 70-300 mg y estearil fumarato de sodio en una cantidad de 3-15 mg. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 100-250 mg y estearil fumarato de sodio en una cantidad de 5-7 mg. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de 150-230 mg y estearil fumarato de sodio en una cantidad de 5-7 mg. En realizaciones adicionales, el excipiente extragranular comprende celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 210 mg y estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 6 mg.
En algunas realizaciones, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio y laurilsulfato de sodio. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de 30 % a 60 % y laurilsulfato de sodio en una cantidad de 1 % a 3 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de 35 % a 50 % y laurilsulfato de sodio en una cantidad de 1,5 % a 2,5 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de aproximadamente 40 % y laurilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 1,8 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
En algunas realizaciones, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio y laurilsulfato de sodio. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de 250­ 350 mg y laurilsulfato de sodio en una cantidad de 4-40 mg. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de 280-330 mg y laurilsulfato de sodio en una cantidad de 5-30 mg. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de 290-320 mg y laurilsulfato de sodio en una cantidad de 6-20 mg. En realizaciones adicionales, el excipiente intragranular comprende croscarmelosa de sodio en una cantidad de aproximadamente 310 mg y laurilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 14 mg.
En algunas realizaciones, el comprimido de la presente invención puede comprender además un ácido débil. Los ácidos débiles que se pueden emplear como aditivo en el comprimido incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido acético, y ácido láctico. En algunas realizaciones, el ácido débil es ácido cítrico o ácido ascórbico, o una mezcla de los mismos. En algunas realizaciones, el ácido débil es una mezcla de ácido cítrico y ácido ascórbico. En realizaciones adicionales, la relación entre ácido cítrico y ácido ascórbico es 0:1 a 1:0. En realizaciones adicionales, la relación es aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la formulación oral de la presente invención puede comprender además un agente de recubrimiento tal como agentes de recubrimiento a base de azúcar, agentes de recubrimiento de película solubles en agua, agentes de recubrimiento entéricos y agentes de recubrimiento de liberación retardada o una composición de recubrimiento que comprende cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento puede ser cualquier agente de recubrimiento conocido en la técnica. Los ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen, pero no se limitan a, sacarosa usada sola o junto con cualquiera de los agentes tales como talco, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, gelatina, goma arábiga, polivinilpirrolidona y pululano o cualquier combinación de los mismos; derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; polímeros sintéticos tales como polivinil acetal dietil amino acetato, copolímeros de aminoalquil metacrilato y polivinilpirrolidona; polisacáridos tales como pululano; ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; hidroxipropilmetilcelulosa acetato succinato; carboximetil etil celulosa; celulosa acetato ftalato; derivados de ácido acrílico tales como copolímero L de ácido metacrílico, copolímero LD de ácido metacrílico y copolímero S de ácido metacrílico; sustancias naturales tales como goma laca; dióxido de titanio; alcohol polivinílico (p. ej., Opadry®); polietilenglicol; talco; lecitina; y/o combinaciones de los mismos. En una realización, el agente de recubrimiento se selecciona entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilhidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodios, polivinil acetal dietil amino acetato, alcohol polivinílico, polietilenglicol y lecitina, o una combinación de los mismos. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento es Opadry®.
En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de 1 % a 5 %. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de 1,5 % a 3,5 % en peso, basado en el peso total del comprimido. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de aproximadamente 2,8 % (p. ej., 2,6 % a 3,0 %).
En algunas realizaciones, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de 10-50 mg. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de 15-40 mg. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de 18-30 mg. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de 18-25 mg. En realizaciones adicionales, el agente de recubrimiento puede estar en una cantidad de aproximadamente 21 mg (p. ej., 19-23 mg).
En algunas realizaciones, el comprimido de la presente invención comprende una dispersión sólida de taxano como se desvela en la presente memoria, un excipiente intragranular como se desvela en la presente memoria, y un excipiente extragranular como se desvela en la presente memoria.
En algunas realizaciones, el comprimido de la presente invención comprende (1) una dispersión sólida de taxano que comprende un taxano (p. ej., paclitaxel o docetaxel) en la cantidad de aproximadamente 30 mg, un polímero farmacéuticamente aceptable (p. ej., polivinilpirrolidona) en la cantidad de aproximadamente 90 mg, un polisorbato (p. ej., polisorbato 80) en la cantidad de aproximadamente 30 mg, y laurilsulfato de sodio en la cantidad de aproximadamente 30 mg, (2) un excipiente intragranular que comprende croscarmelosa de sodio en la cantidad de aproximadamente 310 mg y laurilsulfato de sodio en una cantidad de aproximadamente 14 mg, y (3) y excipiente extragranular que comprende celulosa microcristalina en una cantidad de aproximadamente 210 mg y estearil fumarato de sodio en una cantidad de aproximadamente 6 mg.
En algunas realizaciones, se puede preparar un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa de un taxano de la presente invención por el método que comprende las etapas que consisten en:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente, para producir una solución, y luego eliminar el disolvente de la solución para producir una dispersión sólida;
(b) mezclar entre sí la dispersión sólida en la Etapa (a), un excipiente intragranular, y un excipiente extragranular; y
(c) comprimir la mezcla en la Etapa (b) para formar un comprimido.
En algunas realizaciones, la Etapa (a) comprende: disolver un taxano en una cantidad suficiente de un disolvente orgánico; disolver un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente; y mezclar las dos soluciones.
En algunas realizaciones, la Etapa (a) comprende secado por pulverización. En realizaciones adicionales, la Etapa (a) comprende secado por pulverización en combinación con un lecho fluidizado. En realizaciones adicionales, el lecho fluidizado comprende el excipiente intragranular.
En algunas realizaciones, se puede preparar un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa de un taxano de la presente invención por el método que comprende las etapas que consisten en:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente, para producir una solución, y luego eliminar el disolvente de la solución para producir una dispersión sólida;
(b) mezclar entre sí la dispersión sólida en la Etapa (a) con un excipiente intragranular;
(c) mezclar entre sí la mezcla en la Etapa (b) con un excipiente extragranular; y
(d) comprimir la mezcla en la Etapa (c) para formar un comprimido.
En algunas realizaciones, la Etapa (a) comprende: disolver un taxano en una cantidad suficiente de un disolvente orgánico; disolver un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente; y mezclar las dos soluciones.
En algunas realizaciones, la dispersión sólida se mezcla con el excipiente intragranular en un lecho fluidizado. En algunas realizaciones, el excipiente intragranular se añade al lecho fluidizado antes de mezclarlo con la dispersión sólida. En algunas realizaciones, el excipiente intragranular se añade al lecho fluidizado cuando la solución de pulverización en la Etapa (a) se pulveriza en un lecho fluidizado.
En algunas realizaciones, se puede preparar un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa de un taxano de la presente invención por el método que comprende las etapas que consisten en:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable en un disolvente, para producir una solución, y luego eliminar el disolvente de la solución, por ejemplo, por evaporación usando tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado, en la que el lecho fluidizado comprende un excipiente intragranular, para producir una dispersión sólida;
(b) mezclar entre sí la dispersión sólida con un excipiente extragranular; y
(c) comprimir la mezcla resultante para formar un comprimido.
Los comprimidos, un ejemplo de formas de dosificación oral sólida, particularmente útiles en la práctica de la presente invención incluyen las seleccionadas entre el grupo que consiste en comprimidos IR, comprimidos CR, comprimidos SR, comprimidos IR recubiertos, comprimidos de matriz, comprimidos de matriz recubiertos, comprimidos multicapas, comprimidos multicapas recubiertos, comprimidos de matriz multicapas y comprimidos de matriz multicapas recubiertos.
Una forma de dosificación oral sólida preferida es una forma de dosificación de liberación inmediata, que se desintegra inmediatamente en la cavidad estomacal y libera el fármaco y los excipientes en la región gástrica para una mejor absorción por las células intestinales. Una forma de dosificación de comprimido preferida es una forma de dosificación de comprimido recubierto con película.
El comprimido de la presente invención puede estar recubierto con una película con un agente de recubrimiento. Ejemplos del agente de recubrimiento son hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, etc. El agente de recubrimiento puede contener, por ejemplo, un agente de opacidad tal como óxido de titanio o un plastificante tal como polietilenglicol.
3. MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN DE ACUERDO CON LA PRESENTE INVENCIÓN
Se proporciona un método para administrar un taxano a un sujeto en necesidad del mismo, que comprende: proporcionar una formulación farmacéutica de dosificación sólida oral que comprende: un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero farmacéuticamente aceptable y un tensioactivo farmacéuticamente aceptable preparado como una dispersión sólida, y administrar la formulación farmacéutica en la cantidad terapéuticamente eficaz a un sujeto en necesidad del mismo.
El método se puede usar para administrar un taxano por vía oral a pacientes con una enfermedad proliferativa celular tal como cáncer, que incluye, pero no se limita a, cáncer de ovario humano, cáncer de mama, linfoma maligno, cáncer de pulmón, melanoma y sarcoma de Kaposi.
Como se usa en la presente memoria, la expresión "trastorno de proliferación celular" se refiere a afecciones en las cuales el crecimiento no regulado o anormal, o ambos, de las células puede conducir al desarrollo de una afección o enfermedad no deseada, que puede o no ser cancerosa. Los trastornos proliferativos celulares a modo de ejemplo de la invención abarcan varias afecciones en las que la división celular no está regulada. Los trastornos proliferativos celulares a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, neoplasias, tumores benignos, tumores malignos, afecciones precancerosas, tumores in situ, tumores encapsulados, tumores metastásicos, tumores líquidos, tumores sólidos, tumores inmunológicos, tumores hematológicos, cánceres, carcinomas, leucemias, linfomas, sarcomas y células de división rápida. La expresión "célula de división rápida", como se usa en la presente memoria, se define como cualquier célula que se divide a una velocidad que excede o es superior a lo que se espera u observa entre las células vecinas o yuxtapuestas dentro del mismo tejido. Un trastorno proliferativo celular incluye un precáncer o una afección precancerosa. Un trastorno proliferativo celular incluye cáncer. Preferentemente, los métodos proporcionados en la presente memoria se usan para tratar o aliviar un síntoma de cáncer. El término "cáncer" incluye tumores sólidos, así como tumores hematológicos y/o tumores malignos. Una "célula precancerígena" o "célula precancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno proliferativo celular que es un precáncer o una afección precancerosa. Una "célula cancerígena" o "célula cancerosa" es una célula que manifiesta un trastorno proliferativo celular que es un cáncer. Se puede utilizar cualquier medio reproducible de medición para identificar células cancerosas o células precancerosas. Las células cancerosas o las células precancerosas se pueden identificar por tipificación histológica o clasificación de una muestra de tejido (p. ej., una muestra de biopsia). Las células cancerosas o las células precancerosas se pueden identificar mediante el uso de marcadores moleculares apropiados.
Los trastornos o afecciones no cancerosos a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; inflamación; enfermedad autoinmune; condiciones linfoproliferativas; acromegalia; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota, otras afecciones artríticas; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gram-negativa; síndrome de choque tóxico; asma; síndrome de dificultad respiratoria del adulto; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; inflamación pulmonar crónica; enfermedad intestinal inflamatoria; enfermedad de Crohn; psoriasis; eczema; colitis ulcerosa; fibrosis pancreática; fibrosis hepática; enfermedad renal aguda y crónica; síndrome del intestino irritable; pirexia restenosis malaria cerebral; apoplejía y lesión isquémica; traumatismo neural; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Huntington; enfermedad de Parkinson; dolor agudo y crónico; rinitis alérgica; conjuntivitis alérgica; insuficiencia cardíaca crónica; síndrome coronario agudo; caquexia; malaria; lepra; leishmaniasis; enfermedad de Lyme; síndrome de Reiter; sinovitis aguda; degeneración muscular, bursitis; tendinitis, tenosinovitis; síndrome de disco intervertebral herniado, rupturas o prolapsado; osteopetrosis; trombosis; restenosis; silicosis; sarcosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis; reacción de injerto contra huésped; esclerosis múltiple; lupus; fibromialgia; SIDA y otras enfermedades virales, tales como herpes Zoster, herpes Simplex I o II, virus de la gripe y citomegalovirus; y diabetes mellitus.
Los cánceres a modo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con el SIDA, linfoma relacionado con el SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del canal anal, cáncer de apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer de piel (no melanoma), cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga, cáncer urinario de vejiga, cáncer de huesos y articulaciones, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, cáncer cerebral, tumor cerebral, glioma de tronco cerebral, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, medoblastoma, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, glioma de la vía óptica e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, tumor carcinoide gastrointestinal, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cánceres infantiles, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Seziary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer de conducto biliar extrahepático, cáncer ocular, melanoma intraocular, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células germinales, tumor de células germinales de ovario, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, cáncer ocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, cáncer renal, cáncer de riñón, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de labios y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma del sistema nervioso central primario, macroglobulinemia de Waldenstram, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de lengua, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos crónicos, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma; cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de orofaringe, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de bajo potencial maligno ovárico, cáncer de páncreas, cáncer pancreático de células de islote, cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentororiales; tumor de pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de células transicionales de uréter y pelvis renal; retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma de Kaposi, sarcoma de tejidos blandos, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), carcinoma de piel de células de Merkel, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis y uréter renal y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer uretral, cáncer uterino endometrial, sarcoma uterino, cáncer de cuerpo uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva y tumor de Wilm.
Un taxano se administra solo o en combinación con otros agentes terapéuticos que pueden actuar sinérgicamente con un taxano.
En realizaciones adicionales, la invención abarca métodos para administrar por vía oral un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa que contiene un taxano, y un agente terapéutico adicional. En una realización adicional, la invención abarca métodos de administración oral de un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa que contiene un taxano a un paciente en necesidad del mismo, un agente terapéutico adicional, y un inhibidor de la p-glicoproteína.
Un "sujeto" incluye mamíferos, p. ej., seres humanos, animales de compañía (p. ej., perros, gatos, pájaros y similares), animales de granja (p. ej., vacas, ovejas, cerdos, caballos, aves y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayas, pájaros y similares). En una realización, el sujeto es humano. En una realización, el sujeto es un niño humano (p. ej., entre aproximadamente 30 kg y aproximadamente 70 kg). En una realización, el niño humano ha tenido un procedimiento de Kasai, en el que el procedimiento de Kasai efectivamente les da un conducto biliar funcional cuando nacen sin un conducto biliar o un conducto biliar completamente bloqueado al nacer.
Como se usa en la presente memoria, el término "alrededor de" o "aproximadamente", o similar, significa que el valor al que se refiere puede variar en cierta medida. Por ejemplo, el valor puede variar en un 10 %, 5 %, 2 % o 1 %. En algunas realizaciones, el valor puede variar en un 5 %, 2 % o 1 %. Por ejemplo, "alrededor de 5" debe incluir cualquier valor comprendido entre 4,5 y 5,5, o entre 4,75 y 5,25, o entre 4,9 y 5,1, o entre 4,95 y 5,05.
Como se usa en la presente memoria, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones, vehículos y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, proporcional a una relación beneficio/riesgo razonable.
"Tratar", incluye cualquier efecto, p. ej., disminuir, reducir, modular o eliminar, que resulta en la mejora de la afección, enfermedad, trastorno, etc. "Tratar" o "tratamiento" de un estado de enfermedad incluye: inhibir el estado de enfermedad, es decir, detener el desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos; o aliviar el estado de la enfermedad, es decir, causar una regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
El término "cantidad eficaz", como se usa en la presente memoria, se refiere a una cantidad de ácido obeticólico (p. ej., un ligando activador de FXR) que produce un efecto terapéutico agudo o crónico tras la administración de la dosis apropiada. El efecto incluye la prevención, corrección, inhibición o reversión de los síntomas, signos y patología subyacente de una enfermedad/afección (p. ej., fibrosis del hígado, riñón o intestino) y complicaciones relacionadas en cualquier medida detectable.
"Una cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de ácido obeticólico que, cuando se administra a un mamífero para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del ácido obeticólico, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del mamífero a tratar.
La cantidad terapéuticamente eficaz se puede estimar inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular o en modelos animales, generalmente ratas, ratones, conejos, perros o cerdos. El modelo animal también puede usarse para determinar el intervalo de concentración apropiado y la vía de administración. Dicha información se puede utilizar para determinar dosis y vías útiles para la administración en humanos. La eficacia terapéutica/profiláctica y la toxicidad pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población) y DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población). La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, y se puede expresar como la relación, DL50/DE50. Se prefieren las composiciones farmacéuticas que exhiben grandes índices terapéuticos. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada, la sensibilidad del paciente y la vía de administración.
Todas las publicaciones y documentos de patente citados en la presente se incorporan en la presente memoria por referencia, como si cada publicación o documento se indicara específica e individualmente para incorporarse en la presente memoria por referencia. La cita de publicaciones y documentos de patente no tiene por objeto admitir que cualquier técnica anterior es pertinente, ni constituye ninguna admisión en cuanto al contenido o la fecha de la misma. Habiendo descrito la invención ahora por medio de una descripción escrita, los expertos en la materia reconocerán que la invención se puede poner en práctica en varias realizaciones y que la descripción y los ejemplos anteriores son para fines ilustrativos y no limitativos de las siguientes reivindicaciones.
En la memoria descriptiva, las formas en singular también incluyen el plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva.
Todos los porcentajes y relaciones utilizados en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, son en peso.
Ejemplos
La divulgación se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes de la presente divulgación en alcance o espíritu a los procedimientos específicos descritos en la presente memoria. Debe entenderse que los ejemplos son proporcionados para ilustrar ciertas realizaciones y que no se pretende limitar el alcance de la divulgación.
Ejemplos 1 y 2: Preparación de dispersiones sólidas con diferentes tipos de polímero
Las dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 y 2 presentadas en la Tabla 1 se prepararon mediante el método tradicional de secado por pulverización usando un secador de pulverización tradicional. Se usaron dos polímeros diferentes, HPMC y PVP, para preparar las dispersiones sólidas de paclitaxel.
El secado por pulverización se realizó en un mini secador de pulverización Buchi. El material de alimentación se atomizó a través de la boquilla con las siguientes condiciones de secado por pulverización: temperatura de entrada de 65 °C, temperatura de salida de 45 °C, presión de atomización de 0,5 bar y caudal de atomización del 10 % con aspiración del 80 %. Todas las soluciones se prepararon al 10 % de sólidos totales en 3:2 (p:p) etanol:agua. Las muestras secadas por pulverización se secaron luego en un horno de vacío durante al menos 2 horas a 50 °C.
<Tabla 1>
Figure imgf000018_0002
Ejemplos 3 a 6: Preparación de dispersiones sólidas con diferentes tipos de tensioactivos
Las dispersiones sólidas de los Ejemplos 3 a 6, tal como se presentan en la Tabla 2, se prepararon usando el método de secado por pulverización tradicional mencionado anteriormente. Se usaron varios tipos de tensioactivos para preparar las dispersiones sólidas de paclitaxel.
<Tabla 2>
Figure imgf000018_0001
Ejemplos 7 a 10: Preparación de dispersiones sólidas con diferentes cantidades de polímero Las dispersiones sólidas de los Ejemplos 7 a 10, tal como se presentan en la Tabla 3, se prepararon usando el método de secado por pulverización tradicional mencionado anteriormente. Se usaron varias cantidades de polímero para preparar las dispersiones sólidas de paclitaxel.
<Tabla 3>
Figure imgf000019_0002
Ejemplo 11: Preparación de dispersión sólida mediante tecnología de secado por pulverización
La dispersión sólida del Ejemplo 11, como se presenta en la Tabla 4, se preparó usando el método tradicional de secado por pulverización como se menciona en el Ejemplo 1. La dispersión sólida final contenía 30 mg equivalentes de paclitaxel por 210 mg de mezcla en polvo.
Figure imgf000019_0001
Ejemplo 12: Preparación de la dispersión sólida mediante tecnología de lecho fluidizado
<Ejemplo 12-1> Preparación de la dispersión sólida que contiene paclitaxel
La dispersión sólida del Ejemplo 12-1, como se presenta en la Tabla 5, se preparó usando la tecnología de secado por pulverización de lecho fluidizado. La solución de pulverización se preparó disolviendo paclitaxel, PVP-K30, polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio en un sistema disolvente de etanol/agua. La solución se pulverizó en 434 g de una mezcla de excipientes como se muestra en la Tabla 5 en un sistema de lecho fluidizado. La velocidad de pulverización fue de 15-25 ml/min usando una pistola superior. La presión de entrada estática fue de 2,5-5 bar (250­ 500 kPa). La temperatura de entrada fue de 65-70 °C y la temperatura del producto fue de 30-40 °C. La mezcla de polvo de paclitaxel resultante fluía libremente y contenía 30 mg de paclitaxel por 644 mg de mezcla final.
<Tabla 5>
Figure imgf000019_0003
<Ejemplos 12-2 a 12-4> Preparación de dispersión sólida que contiene diferentes tipos de taxanos Las dispersiones sólidas de los Ejemplos 12-2 a 12-4 que contienen taxanos distintos del paclitaxel, tal como se presentan en la Tabla 6, se prepararon usando la tecnología de secado por pulverización de lecho fluidizado. La solución de pulverización se preparó disolviendo docetaxel (cabazitaxel o tesetaxel), PVP-K30, polisorbato 80 y laurilsulfato de sodio en un sistema disolvente de etanol/agua. La solución se pulverizó en 434 g de una mezcla de excipientes como se muestra en la Tabla 6 en un sistema de lecho fluidizado. La velocidad de pulverización fue de 15-25 ml/min usando una pistola superior. La presión de entrada estática fue de 2,5-5 bar (250-500 kPa). La temperatura de entrada fue de 65-70 °C y la temperatura del producto fue de 30-40 °C. La mezcla de polvo de taxano resultante fluía libremente y contenía 30 mg de taxano por 644 mg de mezcla final.
<Tabla 6>
Figure imgf000020_0001
Ejemplo comparativo 1: Preparación de una formulación líquida que contiene paclitaxel
La formulación líquida que contiene paclitaxel se preparó usando los ingredientes que se muestran en la Tabla 7. Específicamente, el paclitaxel como principio activo se disolvió completamente en Tween 80 como tensioactivo usando una barra agitadora magnética.
<Tabla 7>
Figure imgf000020_0003
Ejemplo 13: Preparación de un comprimido que contiene la dispersión sólida del Ejemplo 11
El comprimido se preparó usando la dispersión sólida del Ejemplo 11, como se muestra en la Tabla 8.
Una vez finalizado el secado por pulverización, la dispersión sólida del Ejemplo 11 se mezcló con los excipientes intragranulares y se añadió parte del lubricante a la mezcla de gránulos y se produjeron comprimidos para el proceso de doble compresión con una dureza de menos de 2 kp. El lingote se pasó a través del tamiz n.° 20. La cantidad restante de lubricante y excipientes extragranulares se añadieron a este lingote y se mezclaron bien, y los comprimidos finales fueron fabricados por la máquina de conformación de comprimidos. Los comprimidos preparados eran oblongos con un espesor de alrededor de 6,90 mm, un diámetro de alrededor de 15,83 mm y una dureza de alrededor de 2-5 kp.
<Tabla 8>
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 14: Preparación de un comprimido que contiene la dispersión sólida del Ejemplo 12 <Ejemplo 14-1> Comprimido de preparación que contiene la dispersión sólida del Ejemplo 12-1
El comprimido se preparó usando la dispersión sólida del Ejemplo 12-1, como se muestra en la Tabla 9.
Una vez que finaliza el proceso de lecho fluidizado, se añadió parte del lubricante a la mezcla de gránulos y se produjeron comprimidos para el proceso de doble compresión con una dureza inferior a 2 kp. El lingote se pasó a través del tamiz n.° 20. Luego se añadió la cantidad restante de lubricante a este lingote y se mezcló bien, y los comprimidos finales fueron fabricados por la máquina de conformación de comprimidos. Los comprimidos preparados eran oblongos con un espesor de alrededor de 6,90 mm, un diámetro de alrededor de 15,83 mm y una dureza de alrededor de 2-5 kp.
<Tabla 9>
Figure imgf000021_0002
<Ejemplos 14-2 a 14-4> Preparación del comprimido que contiene la dispersión sólida de los Ejemplos 12-2 a 12-4 Los comprimidos se prepararon usando las dispersiones sólidas de los Ejemplos 12-2 a 12-4, como se muestra en la Tabla 10.
Una vez que finaliza el proceso de lecho fluidizado, se añadió parte del lubricante a la mezcla de gránulos y se produjeron comprimidos para el proceso de doble compresión con una dureza inferior a 2 kp. El lingote se pasó a través del tamiz n.° 20. Luego se añadió la cantidad restante de lubricante a este lingote y se mezcló bien, y los comprimidos finales fueron fabricados por la máquina de conformación de comprimidos. Los comprimidos preparados eran oblongos con un espesor de alrededor de 6,90 mm, un diámetro de alrededor de 15,83 mm y una dureza de alrededor de 2-5 kp.
<Tabla 10>
Figure imgf000021_0001
Ejemplo comparativo 2: Preparación de un comprimido que contiene la dispersión sólida de paclitaxel mediante tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado con una relación de paclitaxel:polímero de 1:9 con SLS solamente
El comprimido del Ejemplo Comparativo 2, como se presenta en la Tabla 11, se preparó usando la tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado como se menciona en el Ejemplo 12-1. La solución de pulverización se preparó disolviendo paclitaxel, laurilsulfato de sodio y PVP K-30 en un sistema disolvente de etanol/agua. La solución se pulverizó en 300 g de una mezcla de excipientes (celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio y laurilsulfato de sodio) como se muestra en la Tabla 11, en el sistema de lecho fluidizado. La velocidad de pulverización fue de 15-25 ml/min usando una pistola superior. La presión de entrada estática fue de 2,5-5 bar (250­ 500 kPa). La temperatura de entrada fue de 65-70 °C y la temperatura del producto fue de 30-40 °C. Los gránulos resultantes fluían libremente y contenían paclitaxel amorfo recubierto sobre la superficie de los excipientes. Los gránulos de paclitaxel resultantes fluían libremente y contenían 30 mg equivalentes de paclitaxel.
Una vez que finaliza el proceso de lecho fluidizado, se añadió parte del lubricante a la mezcla de gránulos y se produjeron comprimidos para el proceso de doble compresión con una dureza inferior a 2 kp. El lingote se pasó a través del tamiz n.° 20. Luego se añadió la cantidad restante de lubricante a este lingote y se mezcló bien, y los comprimidos finales fueron fabricados por la máquina de conformación de comprimidos. Los comprimidos preparados eran oblongos con un espesor de alrededor de 6,90 mm, un diámetro de alrededor de 15,83 mm y una dureza de alrededor de 2-5 kp.
<Tabla 11>
Figure imgf000022_0001
Ejemplo Comparativo 3: Preparación de un comprimido convencional de paclitaxel
El comprimido convencional que contenía paclitaxel se preparó usando los ingredientes que se muestran en la Tabla 12.
Primero, el paclitaxel se mezcló con PVP K-30, laurilsulfato de sodio y Polisorbato 80 (Tween 80) como excipientes intragranulares y se granuló en húmedo para formar gránulos. Después de secar los gránulos, se mezclaron celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio y estearil fumarato de sodio como excipientes extragranulares, y los comprimidos finales se fabricaron mediante la máquina de conformación de comprimidos. Los comprimidos preparados eran oblongos con un espesor de alrededor de 6,90 mm, un diámetro de alrededor de 15,83 mm y una dureza de alrededor de 2-5 kp.
<Tabla 12>
Figure imgf000022_0002
Ejemplo de prueba 1: Estudio de solubilidad de dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 y 2
Las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 1 y 2 se investigaron usando el aparato de disolución II USP XXIII con 300 ml de tampón de pH 1,2 como medio de disolución a 37 ± 0,5 °C con una velocidad de paleta de 50 rpm. Las dispersiones sólidas de paclitaxel (90 mg como paclitaxel) se introdujeron en un analizador de disolución (Labfme, Corea). A intervalos de tiempo predeterminados, se recogió una alícuota de 5 ml, se filtró y se analizó el contenido de paclitaxel por el método de HPLC. Se reemplazó un volumen equivalente (5 ml) de medio de disolución reciente para compensar la pérdida debida al muestreo, y la condición de sedimentación se mantuvo durante todo el estudio. La concentración teórica de paclitaxel en el medio es de 300 PPM (90 mg de paclitaxel en 300 ml de medio). Los resultados se muestran en la FIG. 1.
Como se muestra en la FIG. 1, la solubilidad de la dispersión sólida del Ejemplo 2 que contenía polímero PVP fue mejor que la de la dispersión sólida del Ejemplo 1. Además, la solubilidad de la dispersión sólida del Ejemplo 2 que contenía PVP fue mayor y más rápida, la cual se eligió para un desarrollo posterior.
Ejemplo de prueba 2: Estudio de solubilidad de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 3 a 6
Las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 3 a 6 se investigaron usando las mismas condiciones discutidas en el Ejemplo de prueba 1. Los efectos de varios tipos de tensioactivos sobre la solubilidad del paclitaxel además del SLS se mostraron en la FIG. 2.
Como se puede ver en la FIG. 2, estaba claro que la dispersión sólida del Ejemplo 4 que contenía Tween 80 y SLS como tensioactivos mostró la mayor solubilidad entre las dispersiones probadas. La dispersión sólida del Ejemplo 5 que contiene Labrasol y SLS solo mostró una pobre solubilidad de paclitaxel en el medio de disolución. La dispersión sólida del Ejemplo 6 que contiene solo SLS sin tensioactivos adicionales exhibió la peor solubilidad entre las dispersiones probadas a una dosis de paclitaxel de 30 mg. La dispersión sólida del Ejemplo 3 que contenía Cremophor EL mostró la segunda mayor solubilidad. Sin embargo, dado que el Cremophor es tóxico y uno de los objetivos de la invención es preparar formulaciones sin Cremophor, se creía que el uso del tensioactivo Tween 80 en la preparación de dispersión sólida era muy apropiado.
Ejemplo de prueba 3: Estudio de solubilidad de dispersiones sólidas de los Ejemplos 7 a 10
Las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 7 a 10 se investigaron usando las mismas condiciones discutidas en el Ejemplo de prueba 1. En este estudio, se investigó el efecto de la cantidad de polímero sobre la solubilidad del paclitaxel. Se usó la cantidad de polímero PVP K30 que varía de 30-270 mg para preparar las dispersiones sólidas. Los resultados se muestran en la FIG. 3. La relación en peso de paclitaxel a PVP K-30 utilizada fue de 1:9 (30:270), 1:6 (30:180), 1:3 (30:90) y 1:1 (30:30).
No hubo diferencias significativas entre los Ejemplos 7, 8 y 9, que contenían 270, 180 mg y 90 mg de polímero, respectivamente, correspondientes a una relación de 1:9, 1:6 y 1:3, respectivamente. Sin embargo, el paclitaxel se precipitó más pronto a los 90 minutos cuando la cantidad de polímero era de más de 90 mg, mientras que la solubilidad era estable con 90 mg de polímero (relación 1:3). La dispersión sólida del Ejemplo 10 que contenía una baja cantidad de polímero (30 mg) mostró una pobre solubilidad del paclitaxel, lo que sugiere un pobre efecto portador del polímero en este intervalo de cantidad.
Además, es un hecho científico conocido que aumentar la cantidad de polímero aumentaría la desintegración y disolución de los comprimidos debido al aumento del tiempo de hidratación que conduce a efectos sostenidos. Teniendo en cuenta este factor, se recomienda el uso de la cantidad mínima de polímero y la relación de 1:3 se considera mejor en términos de prevención de precipitación, disminución del tiempo de desintegración y una disolución más rápida.
Ejemplo de prueba 4: Prueba de solubilidad de dispersiones sólidas del Ejemplo 11 y 12-1, y Ejemplo Comparativo 1
Las solubilidades de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 11 y 12-1 se investigaron usando el aparato de disolución II USP XXIII con 300 ml de tampón de pH 1,2 como medio de disolución a 37 ± 0,5 °C con una velocidad de paleta de 50 rpm. Para comparación, la formulación líquida del Ejemplo Comparativo 1 (equivalente a 90 mg de paclitaxel) también se añadió directamente al medio de disolución.
Las dispersiones sólidas de paclitaxel (90 mg como paclitaxel) se introdujeron en un analizador de disolución (Labfine, Corea). A intervalos de tiempo predeterminados, se recogió una alícuota de 5 ml, se filtró y se analizó el contenido de paclitaxel por el método de HPLC. Se reemplazó un volumen equivalente (5 ml) de medio de disolución reciente para compensar la pérdida debida al muestreo, y la condición de sedimentación se mantuvo durante todo el estudio. La concentración teórica de paclitaxel en el medio es de 300 PPM (90 mg de paclitaxel en 300 ml de medio).
Los perfiles de solubilidad de las dispersiones sólidas de los Ejemplos 11 y 12-1, y la formulación líquida del Ejemplo Comparativo 1 se mostraron en la FIG. 4. La solubilidad de la dispersión sólida del Ejemplo 12-1 preparada por tecnología de lecho fluidizado mostró la disolución más rápida entre las muestras analizadas. La formulación líquida del Ejemplo Comparativo 1 mostró una pobre solubilidad y una recristalización más rápida en comparación con las dispersiones sólidas. De acuerdo con la FIG. 4, podría entenderse que las dispersiones sólidas amorfas preparadas por técnica tradicional o de lecho fluidizado eran superiores incluso a la formulación líquida, y esta composición y proceso de preparación podrían considerarse como un método excelente para aumentar la solubilidad del paclitaxel.
Ejemplo de prueba 5: Estudio de solubilidad de comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y Ejemplo Comparativo 2
Las solubilidades de los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y los Ejemplos Comparativos 2 y 3 se investigaron usando las mismas condiciones discutidas en el Ejemplo de prueba 1. Se introdujeron tres comprimidos de cada formulación que contenía paclitaxel de los Ejemplos 13 y 14-1, y los Ejemplos Comparativos 2 y 3 (equivalentes a 90 mg de paclitaxel) en el analizador de disolución (Labfme, Corea). Los perfiles de solubilidad de todas las formulaciones se muestran en la FIG. 5.
Entre las muestras probadas, el comprimido del Ejemplo 14-1, preparado por la tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado, mostró la solubilidad más rápida y más alta. La velocidad de disolución fue muy rápida y la disolución/solubilidad más alta se produjo en 20 minutos. Esto podría deberse a una desintegración más rápida del comprimido atribuida al proceso de preparación y a una disolución amorfa más rápida de paclitaxel por la dispersión sólida que contiene polímero hidrofílico y tensioactivos.
El comprimido del Ejemplo 13, preparado por la tecnología tradicional de secado por pulverización, mostró un perfil de disolución y solubilidad comparativamente más lento y más bajo en comparación con el del Ejemplo 14-1, y la disolución completa ocurrió alrededor de 40 minutos. El comprimido del Ejemplo Comparativo 2, preparado por tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado y con la mayor cantidad de contenido de polímero, mostró la desintegración y disolución más lenta en comparación con otras formulaciones probadas. A pesar de ser amorfo, la liberación lenta y la baja solubilidad podrían atribuirse al mayor contenido de polímero que evita la rápida hidratación y liberación. El comprimido del Ejemplo Comparativo 3, preparado por el método de formación de comprimidos convencional, mostró una liberación lenta y baja solubilidad que los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y la solubilidad fue comparable al Ejemplo Comparativo 2. A partir de los resultados de esta prueba, es comprensible que ni el paclitaxel cristalino del Ejemplo Comparativo 3 ni el alto contenido de polímero del Ejemplo Comparativo 2 produjeran la solubilidad esperada.
Ejemplo de prueba 6: Prueba de desintegración de comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1 y Ejemplos Comparativos 2 y 3
El comprimido del Ejemplo 13 preparado por la tecnología tradicional de secado por pulverización, el comprimido del Ejemplo 14-1 preparado por la tecnología de secado por pulverización en lecho fluidizado, el comprimido del Ejemplo Comparativo 2 con la relación de polímero más alta y solo SLS, y el comprimido convencional del Ejemplo Comparativo 3 fueron sometidos a un ensayo de desintegración de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés). El tiempo de desintegración de los comprimidos respectivos se muestra en la Tabla 13.
El comprimido del Ejemplo 14-1 mostró un tiempo de desintegración más corto en comparación con el del Ejemplo 13. El tiempo de desintegración para el Ejemplo Comparativo 2 con la relación de polímero más alta y solo s Ls , fue el más alto. La desintegración más rápida del Ejemplo 14-1 podría atribuirse a la tecnología de proceso de lecho fluidizado que imparte gránulos de menor densidad con una superficie altamente porosa que es fácilmente humectable y, por lo tanto, se produce una desintegración más rápida.
<Tabla 13>
Figure imgf000024_0001
Ejemplo de prueba 7: Caracterización en estado sólido de comprimidos del Ejemplo 13 y 14-1, e IFA paclitaxel
La caracterización en estado sólido del comprimido secado por pulverización del Ejemplo 13 preparado por el proceso tradicional de secado por pulverización, el comprimido secado por pulverización del Ejemplo 14-1 preparado por el proceso de secado por pulverización en lecho fluidizado, y DRX evaluó el IFA paclitaxel utilizando M18XHF-SRA (Macsciences Co., Ltd., Japón) en las condiciones de rayos X de Cu, 40 kV y 100 mA, con una velocidad de barrido de 6 min.
Los resultados de los patrones de difracción de rayos X de IFA paclitaxel, y los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1 se mostraron en la FIG. 6. Como se muestra en la FIG. 6A, el principio activo, paclitaxel, tuvo picos en dostheta (grado) 4,147, 5,224, 5,600, 6,138, 8,987, 9,711, 10,123, 11,195, 12,454, 13,690, 13,967, 15,682, 16,481, 17,144, 18,051, 18,791, 19,541, 20,191, 21,248, 22,022, 22,822, 23,558, 25,227, 26,339, 27,119, 28,689, 29,985, 31,963, 32,855 y 34,178. Sin embargo, como se muestra en las FIGS. 6B y 6C, los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1 no mostraron picos ya que el proceso de secado por pulverización convirtió el principio activo cristalino en una forma amorfa, dando como resultado una composición de dispersión sólida amorfa.
Ejemplo de prueba 8: Comparación de parámetros PK in vivo y biodisponibilidad de comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y Ejemplo Comparativo 3 en perros de raza Beagle
Se realizaron estudios de biodisponibilidad y farmacocinéticos in vivo en perros para investigar el aumento en la biodisponibilidad de los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y el Ejemplo Comparativo 3.
Se dejaron ayunar durante la noche a perros (perros de raza Beagle que pesan alrededor de 10-15 kg) antes de la dosificación, aunque se les permite agua adlibitum. Los perros se separaron en tres grupos para los Ejemplos 13 y 14-1, y el Ejemplo Comparativo 3, y cada perro recibió 30 mg de inhibidor Pgp por vía oral aproximadamente 30 minutos antes de la dosificación de las formulaciones de paclitaxel.
Después de 30 minutos, cada perro se administró con los comprimidos equivalentes a 60 mg de paclitaxel. La dosis fue seguida por aproximadamente 150 ml de agua. Se obtuvieron muestras de sangre de cada animal antes de la dosificación y a 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 y 24 horas después de la administración del fármaco. El plasma se separa por centrifugación y se congela (-40 °C) hasta el análisis. La concentración de paclitaxel en el plasma se determinó por HPLC de fase inversa con detección a baja longitud de onda UV después de la extracción líquido-líquido de las muestras de plasma. El área bajo la curva de paclitaxel se calcula mediante el método trapezoidal durante el transcurso del tiempo del estudio. Los valores notificados son promedios para cada grupo de perros en la Tabla 14.
<Tabla 14>
Figure imgf000025_0001
La FIG. 7 muestra los perfiles farmacocinéticos de los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1, y el Ejemplo Comparativo 3 en perros de raza Beagle. Todos los datos se enumeraron como media de seis, con desviación típica. Los perfiles se representaron con la concentración plasmática (ng/ml) frente al tiempo. La FIG. 7 y la Tabla 14 muestran que el comprimido del Ejemplo 14-1 demostró la mayor biodisponibilidad con la Cmáx más alta. Mientras, el Ejemplo Comparativo 3 preparado por el método convencional mostró la biodisponibilidad más baja.
El Tmáx fue más corto y t-i/2 fue mayor para los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1. El ABC de los comprimidos probados fue mayor para los comprimidos de los Ejemplos 13 y 14-1 en comparación con el Ejemplo Comparativo 3 preparado por el método convencional. Además, las variaciones interindividuales para las dispersiones sólidas de los Ejemplos 13 y 14-1 fueron comparativamente más bajas en comparación con el Ejemplo Comparativo 3.
La Cmáx y el ABC mejorados acoplados a Tmáx reducido podrían deberse a la matriz de polímero soluble en agua y al fármaco amorfo que potencia la solubilidad in vivo y evita la precipitación que conduce a una absorción mejorada de paclitaxel.
Está claramente demostrado que la administración del comprimido que contiene dispersión sólida de paclitaxel en perros dio como resultado una mayor solubilidad y biodisponibilidad.
Ejemplo de prueba 9: Estabilidad del comprimido del Ejemplo 14-1 en condición acelerada
El comprimido del Ejemplo 14-1 se almacenó en condiciones aceleradas de acuerdo con el siguiente protocolo. Se midió la cantidad de productos de degradación de cada principio activo para comparar la estabilidad de las formulaciones compuestas. Los resultados se muestran en la Tabla 16.
Condiciones de almacenamiento acelerado
- Condiciones de almacenamiento: contenidos en una botella de HDPE a 40 °C, 75 % de HR
- Duración de la prueba: inicial, 1 y 3 meses
- Objetivo de análisis: paclitaxel y compuestos relacionados.
Condiciones de análisis de paclitaxel y sus compuestos relacionados
Columna: columna de acero inoxidable (diámetro interno de aproximadamente 4,6 mm y longitud de 5 cm) empaquetada con gel de sílice de octadecilsililo para cromatografía líquida (por ejemplo, Symmetry C18, tamaño de partículas 3 pm)
Fase móvil: A: acetonitrilo:agua (7:3); B: acetonitrilo
Detector: detector de absorción UV (absorbancia a 227 nm)
Caudal: 1,2 ml/min
Volumen de inyección: 10 pl
Temperatura de columna: 35 °C
Sistema de gradiente:
Figure imgf000026_0001
<Tabla 16>
Figure imgf000026_0002
De acuerdo con los resultados, la estabilidad de la formulación de dosificación sólida del comprimido del Ejemplo 14­ 1 fue excelente durante hasta 3 meses en la condición acelerada. Todas las impurezas conocidas y desconocidas estaban dentro de los límites especificados mencionados en la USP.
Por consiguiente, este método inventivo de preparación de un comprimido que contiene la dispersión sólida de paclitaxel preparada por el método tradicional de secado por pulverización o el método de secado por pulverización en lecho fluidizado y los excipientes farmacéuticos tendrían ventaja sobre otros métodos y podrían utilizarse para la administración oral de paclitaxel, especialmente como una formulación de dosificación sólida oral. Este método inventivo de preparación de un comprimido que contiene dispersión sólida de paclitaxel demostró ser altamente estable, soluble y altamente biodisponible in vivo.
Aunque la presente invención se ha descrito mediante una descripción detallada en la que se han descrito diversas realizaciones y aspectos de la invención, un experto en la materia verá que el alcance completo de esta invención no se limita a los ejemplos presentados en la presente memoria. Por lo tanto, el alcance sustancial de la presente invención estará definido por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida amorfa que comprende un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, polivinilpirrolidona, polisorbato y laurilsulfato de sodio.
2. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que el taxano es uno cualquiera de los seleccionados entre el grupo que consiste en paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, larotaxel, ortataxel, tesetaxel y una combinación de los mismos, siendo el taxano preferentemente paclitaxel.
3. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la polivinilpirrolidona es polivinilpirrolidona K-30.
4. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la relación en peso de la polivinilpirrolidona y el taxano está en el intervalo de 3:1 a 9:1 y preferentemente de 2,5:1 a 3,5:1.
5. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que el polisorbato es polisorbato 80.
6. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la relación en peso del polisorbato a laurilsulfato de sodio es 1:5 a 5:1.
7. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la relación en peso del taxano al peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio es 1:1 a 1:3.
8. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la relación en peso del peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio a la polivinilpirrolidona es 1:1 a 1:5.
9. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la polivinilpirrolidona se encuentra en una cantidad de entre el 10 % y el 80 % en peso y más preferentemente del 40 % al 60 % en peso, basado en la cantidad total de la dispersión sólida.
10. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que el peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio es del 10 % al 50 % en peso y más preferentemente del 30 % al 40 % en peso, basado en la cantidad total de la dispersión sólida.
11. La dispersión sólida amorfa de la reivindicación 1, en la que la relación en peso de la polivinilpirrolidona al taxano es de aproximadamente 3:1 y la relación en peso del taxano al peso combinado de polisorbato y laurilsulfato de sodio es de aproximadamente 1:2.
12. Un comprimido que comprende la dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un excipiente intragranular y un excipiente extragranular.
13. El comprimido de la reivindicación 12, en el que la dispersión sólida amorfa se encuentra en una cantidad del 15 % al 50 % en peso y más preferentemente del 20 % al 30 % en peso, basado en el peso total del comprimido.
14. El comprimido de la reivindicación 12, en el que los excipientes intragranulares y extragranulares son seleccionados cada uno entre el grupo que consiste en cargas, desintegrantes, lubricantes, tensioactivos y una mezcla de los mismos.
15. El comprimido de la reivindicación 12, en el que:
(1) el excipiente intragranular se selecciona entre el grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, laurilsulfato de sodio y una mezcla de los mismos; y/o
2) el excipiente extragranular se selecciona ente el grupo que consiste en celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearil fumarato de sodio, y una mezcla de los mismos.
16. Un método para preparar la dispersión sólida amorfa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende las etapas de:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, polivinilpirrolidona, polisorbato y laurilsulfato de sodio en un disolvente; y
b) secar la solución obtenida en la etapa (a).
17. Un método para preparar el comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, que comprende las etapas de:
(a) disolver un taxano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, polivinilpirrolidona, polisorbato, y laurilsulfato de sodio en un disolvente;
b) secar la solución obtenida en la etapa (a) para producir una dispersión sólida;
c) mezclar entre sí la dispersión sólida con un excipiente extragranular, y
d) comprimir la mezcla resultante para formar un comprimido.
18. El método de la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que la etapa (b) comprende el secado por pulverización, preferentemente en un lecho fluidizado y más preferentemente en un lecho fluidizado que comprende un excipiente intragranular.
19. El método de la reivindicación 16, en el que el taxano se disuelve en un disolvente orgánico.
20. El método de la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que la polivinilpirrolidona, el polisorbato y el laurilsulfato de sodio se disuelven en un disolvente orgánico acuoso, comprendiendo el disolvente orgánico acuoso preferentemente una mezcla de etanol y agua.
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