ES2754789T3

ES2754789T3 - Derivados de epoxizuleno útiles para el tratamiento del cáncer

Info

Publication number: ES2754789T3
Application number: ES16718144T
Authority: ES
Inventors: John A Beutler; Antonio M Echavarren; Laura Lopez; Fernando Bravo; Lorena Riesgo; Tanya Tannaquil Ransom
Original assignee: Institut Catala dInvestigacio Quimica ICIQ; Universitat Rovira i Virgili URV; US Department of Health and Human Services
Current assignee: Institut Catala dInvestigacio Quimica ICIQ; Universitat Rovira i Virgili URV; US Department of Health and Human Services
Priority date: 2015-04-13
Filing date: 2016-04-13
Publication date: 2020-04-20
Anticipated expiration: 2036-04-13
Also published as: CA2982564A1; EP3283489B1; US10287297B2; EP3283489A1; JP6727231B2; US20180127433A1; CA2982564C; AU2016247920A1; JP2018514526A; AU2016247920B2; WO2016168281A1; DK3283489T3

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde R1 se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R2 se selecciona de hidroxi, alcoxi, -X2-(CX3)-(CR6R7)m-X2-(CX3)-R8, -X2-(CX3)-(CR6R7)m-R8 y -X2-(CX3)-(CR6R7)m-X2-R18; R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y alquilo C1-C6; R8 se selecciona de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido, hidroxi y -NR15R16; R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o R16 es COOR17; R17 es alquilo C1-C6; R18 se selecciona de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; cada X2 se selecciona independientemente de O, S y NR15; X3 se selecciona de O y S; R3 y R4 son independientemente un alquilo C1-C6; R5 se selecciona de -(CR9R10)n-R11 y -(CR12=CR13)n-R14; R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o alternativamente R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6; R11 y R14 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; X1 se selecciona de 0, 25 NR15 y S; y n y m se seleccionan independientemente de 0 y un número entero de 1-3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de epoxizuleno útiles para el tratamiento del cáncer

Referencia cruzada a una solicitud relacionada

Esta solicitud de patente reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE.UU. N° 62/146,805, presentada el 13 de abril, 2015.

Antecedentes de la técnica

El cáncer es una causa principal de muerte; por ejemplo, el cáncer renal es un contribuyente importante de la morbilidad y mortalidad. Hacen falta terapias actuales debido a las respuestas terapéuticas incompletas y potenciales efectos secundarios adversos, por lo que siempre se buscan nuevas terapias (Ratanyake et al., Organic Letters 2008, 11, 1, 57-60). Se han hecho intentos para identificar y aislar medicamentos para el tratamiento del cáncer a partir de materiales vegetales. Por ejemplo, se ha encontrado una gran cantidad de especies de Phyllanthus en regiones tropicales y subtropicales del mundo y algunas se han usado en medicinas tradicionales. La englerina A y la englerina B se han aislado y purificado de la corteza de la raíz y la corteza del tallo de la planta Phyllanthus engleri Pax (Euphorbiaceae). Desde entonces, los compuestos de englerina y sus derivados se han estudiado como potenciales productos terapéuticos. Véase, p. ej., la solicitud de patente internacional WO 2013/106226, solicitud de patente internacional WO 2014/078350, solicitud de patente internacional WO 2012/084267, Radtke et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 3998, 49, 3517-3519, Nicolaou et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 8219-8222, Akee et al., J. Nat. Prod. 2012, 75, 459-463, Xu et al., Chem. Asian J. 2012, 7, 1052 1060, y Chan et al., Chem. Med. Chem. 2011,6(3), 420-423.

En un posible mecanismo, se cree que los compuestos de englerina se unen y activan la proteína quinasa C zeta (PKC0), una isoforma encontrada en cánceres de células T, músculos y riñón. La capacidad para estimular la PKC0 por los compuestos de englerina conduce, p. ej., a citotoxicidad celular, inhibición de insulina y activación selectiva de la replicación vírica en células T. Véase, p. ej., la solicitud de patente internacional WO 2014/078350 y Sourbier et al., Cancer Cell, 2013, 23(2), 228-337. En otro mecanismo posible, se contempla que la englerina A activa canales de iones receptores de potencial transitorio canónico (TRPC) en superficies de células de cáncer renales, aumentando así el influjo de Ca2+ y matando las células de cáncer (Akbulut et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3787-3791). Se especula además que las proteínas de TRPC y PKC0 pueden interaccionar entre sí, pero el mecanismo de interacción específico todavía no se conoce.

Por lo tanto, sigue siendo una necesidad no satisfecha identificar nuevos derivados de englerina para producir tratamientos para enfermedades asociadas con la PKC0 y/o proteínas de canales iónicos de calcio, tales como el cáncer, en particular el cáncer renal.

Breve resumen de la invención

La invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en la que R1-R5 y X1 son como se describen en la presente memoria.

La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La adición del doble enlace en la estructura nuclear de fórmula (I) retuerce la geometría del núcleo, lo cual se puede esperar que destruya la actividad terapéutica. Sin embargo, se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I) son terapéuticamente activos, en especial contra algunos cánceres, tales como el cáncer renal. Esto era particularmente inesperado, puesto que se han descrito previamente pocas modificaciones de la estructura de sesquiterpeno del núcleo, y la pérdida del anillo de cinco miembros o la eliminación del sustituyente 4-metilo proporcionan compuestos que no inhiben eficazmente el crecimiento de células de cáncer renal (Xu et al., Chem. Asian J., 2010, 7, 1052-1060; Dong et al., J. Asian Nat. Prod. Res., 2014, 16, 629-639). Por consiguiente, la presente invención proporciona también un compuesto de fórmula (I) para usar en un método de tratamiento de una enfermedad, tal como el cáncer, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz del compuesto.

Breve descripción de las diferentes vistas de los dibujos

La fig. 1 es un esquema químico de la síntesis de un compuesto de fórmula (I). Reactivos y condiciones: a) L-(+)-tartrato de dietilo, Ti(OiPr)⁴, hidroperóxido de tere-butilo, ChhCh , -40 °C, 4 h, e.r. 9:1; b) CCl⁴, PPh³, 80 °C, 6 h; c) nBuLi (3.5 equiv), THF, -40 °C, 2 h; d) TESOTf, Et³N, Chh Ch , 23 °C, 3 h; e) AD-mix-a, tBuOH/hh O (1:1), 23 °C, 10 h; f) NaIO⁴/SiO², CH2Cl2, 23 °C, 10 h; g) 4 (1.6 equiv), benceno, reflujo, 2 días. h) LDA, R1COMe, THF, -78 °C, 15 h; i) [IPrAuNCPh]SbF⁶(3% en moles), CH2Cl2, 23 °C, 5 h; j) TBAF, THF, 23 °C, 12 h; k) DMAP, imidazol, TBDMSCl, 23 °C; l) CrOa, piridina, CH2Cl2, 23 °C, 1 h y CeCla(H²O)⁷, NaBH⁴, MeOH, 23 °C, 5 min; m) WCla (2 equiv), nBuLi (4 equiv), THF, de 0 a 50 °C, 2 h; n) R⁵COCl, DMAP, EtsN, CH2Cl2, 45 °C 4-12 h y TBAF, THF, 23 °C, 12 h; o) R2COOH, DMAP, NEt³, cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo, tolueno, 23 °C, 1 h y TBAF, AcOH, THF, 4 h, 23 °C.

La fig. 2 es un esquema químico de la síntesis de (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal 5a.

La fig. 3 es un esquema químico de la síntesis de compuestos de fórmula (I) partiendo del (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal 5a. La fig. 3A muestra las etapas h-k, mientras que la fig. 3B muestra las etapas l-o.

Las figs. 4A-4I representa las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Il)) frente a diferentes líneas de células de cáncer en el ensayo de 60 líneas celulares del NCI. La fig. 4A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La fig. 4B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico. La fig. 4C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La fig. 4D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La fig. 4E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La fig. 4F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La fig. 4G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La fig. 4H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La fig. 4I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las figs. 5A-5I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ij)) frente a diferentes líneas celulares de cáncer en el ensayo de 60 líneas celulares de NCI. La fig. 5A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La fig. 5B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico. La fig. 5C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La fig. 5D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La fig. 5E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La fig. 5F representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La fig. 5G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La fig. 5H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La fig. 5I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las figs. 6A-6I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Iq) frente a diferentes líneas celulares de cáncer en el ensayo de 60 líneas celulares de NCI. La fig. 6A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La fig. 6B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico. La fig. 6C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La fig. 6D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La fig. 6E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La fig. 6F representa curvas de respuesta a la dosis frente líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La fig. 6G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La fig. 6H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La fig. 6I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las figs. 7A-7I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Is)) frente a diferentes líneas celulares de cáncer en el ensayo de 60 líneas celulares de NCI. La fig. 7A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La fig. 7B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico. La fig. 7C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La fig. 7D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La fig. 7E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La fig. 7F representa curvas de respuesta a la dosis frente líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La fig. 7G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La fig. 7H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La fig. 7I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Las figs. 8A-8I representan las curvas de respuesta a la dosis para un compuesto de fórmula (I) (es decir, (Ir)) frente a diferentes líneas celulares de cáncer en el ensayo de 60 líneas celulares de NCI. La fig. 8A representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de leucemia. La fig. 8B representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de pulmón no microcítico. La fig. 8C representa las curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de colon. La fig. 8D representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de ovario. La fig. 8E representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de melanoma. La fig. 8F representa curvas de respuesta a la dosis frente líneas celulares de cáncer del sistema nervioso central (SNC). La fig. 8G representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer renal. La fig. 8H representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de próstata. La fig. 8I representa curvas de respuesta a la dosis frente a líneas celulares de cáncer de mama.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

en donde

R¹se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R²se selecciona de hidroxi, alcoxi, -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-X²-(CX³)-R⁸, -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-R⁸y -X²-(CX³)-(CR⁶R⁷)m-X²-R¹⁸;

R⁶y R⁷se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y alquilo C1-C6;

R⁸se selecciona de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido, hidroxi y -NR¹⁵R¹⁶;

R¹⁵y R¹⁶se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o

R¹⁶es COOR¹⁷;

R¹⁷es alquilo C1-C6;

R¹⁸se selecciona de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

cada X²se selecciona independientemente de O, S y NR¹⁵;

X³se selecciona de O y S;

R³y R⁴son independientemente un alquilo C1-C6;

R5 se selecciona de -(CR9R¹⁰)n-R¹¹y -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴;

R⁹y R¹⁰se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o alternativamente

R⁹y R¹⁰, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;

R¹¹y R¹⁴se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R¹²y R¹³se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, y alquilo C1-C6; X¹se selecciona de 0, S y NR¹⁵; y

n y m se seleccionan independientemente de 0 y un número entero de 1-3,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

El compuesto de fórmula (I) puede tener cualquier estereoquímica adecuada y puede estar en forma de un solo estereoisómero, una mezcla de dos o más estereoisómeros (p. ej., un epímero, una mezcla de diastereoisómeros y/o enantiómeros, una mezcla racémica). En una realización, el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica de fórmula (I'):

R⁹, R¹⁰, y el carbono al que están unidos pueden estar unidos al carbonilo (C=O) y R¹¹en cualesquiera posiciones adecuadas (p. ej., cualquier combinación de la posición 1, la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, y la posición 6). Por ejemplo, R9, R¹⁰y el carbono al que están unidos pueden estar unidos al carbonilo (C=O) y R¹¹en las posiciones 1 y 2, las posiciones 1 y 3, las posiciones 1 y 4, las posiciones 1 y 5, las posiciones 2 y 3, las posiciones 2 y 4, las posiciones 3 y 4, etc.

En cualquiera de las realizaciones de la invención, X¹es O.

En cualquiera de las realizaciones de la invención, R¹se selecciona de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo. En realizaciones más específicas de la invención R¹se selecciona de isopropilo, tere-butilo, cicloalquilo C3-C6 y fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. El cicloalquilo C3-C6 es ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido o ciclohexilo opcionalmente sustituido. Preferiblemente, R¹se selecciona de isopropilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo y fenilo.

En cualquiera de las realizaciones, R²se selecciona de hidroxi, alcoxi, radicales de fórmula -X²-(CO)-(CR⁶R7)m-X²-(CO)-R⁸, radicales de fórmula -X²-(CO)-R⁸, radicales de fórmula -X²-CO-X²-R¹⁸y radicales de fórmula -X²-C(O)-(CR⁶R7)m-R8. En algunas realizaciones, R²se selecciona de hidroxi, alcoxi, y radicales de fórmula -X²-C(O)-(CR⁶R⁷)m-R⁸. En algunos aspectos, R²se selecciona de hidroxi y un radical de fórmula -X²-C(O)-(CR⁶R7)m-R⁸, en la que R⁶es hidrógeno, R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6; R⁸se selecciona de alquilo C1-C6, hidroxi, -NH2 y -NHCOOC4H9, en los que X²es O; y m es 0 o 1. Más específicamente, en algunas realizaciones de la invención, R²se selecciona de -OH, -OCOMe, -OCOCH2OH, -OCOCH(CH³)OH, -OCOCH2NH2, -OCOCH(CH³)NH²y -OCOCH(CH³)NHCOC⁴H⁹.

En cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵se selecciona de -(CR⁹R¹⁰)n-R¹¹y -(CR¹²=CR¹³)n-R¹⁴; en los que R⁹y R¹⁰se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6, o alternativamente, R⁹y R¹⁰, junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6; R¹¹y R¹⁴se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6 y arilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; y R¹²y R¹³se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido.

En cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵es -(CR⁹R¹⁰)n-R¹¹, R⁹y R¹⁰son cada uno hidrógeno, R¹¹es fenilo, y n es 1-3. Preferiblemente, n es 3 para así formar un radical de fórmula -(CH²)³Ph.

Alternativamente, en cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵es -(CR⁹R¹⁰)n-R¹¹, n es 0, y R¹¹es alquilo C1-C6, el cual está opcionalmente sustituido. Más preferiblemente, R⁵es metilo.

Alternativamente, en cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵es -(CR⁹R¹⁰)n-R¹¹, R⁹y R¹⁰junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6, R¹¹es fenilo, y n es 1 o 2. El cicloalquilo C3-C6 es ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido o ciclohexilo opcionalmente sustituido. En particular, R⁹y R¹⁰junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un ciclopropilo (p. ej., unido a las posiciones 1 y 2). Más en particular, R⁵es 2-fenilciclopropilo.

Alternativamente, en cualquiera de las realizaciones de la invención, R⁵es -(CR12=CR13)n-R¹⁴, R12 y R13 son cada uno hidrógeno, R14 es fenilo y n es 1-3. Preferiblemente, n es 1 de modo que forma un radical de fórmula -(CH=CH)Ph. En cualquiera de las realizaciones de la invención, bien uno o tanto R3 como R4 es metilo.

Ejemplos específicos del compuesto de fórmula (I) son:

una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos específicos del compuesto de fórmula (I') son:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) de ejemplo son los compuestos de fórmulas (Ib), (Ij), (II), (Im), (Iq), (Ir) y (Is).

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "alquilo", implica un sustituyente alquilo de cadena lineal o ramificado que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono, p. ej., de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 átomos de carbono o de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Los ejemplos del grupo alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, y similares. Esta definición también se aplica siempre que aparece "alquilo" como parte de un grupo, tal como, p. ej., fluoro-alquilo C1-C6. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en la presente memoria.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "alquenilo", como se usa en la presente memoria, significa un sustituyente alquenilo lineal que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono (los alquenilos ramificados son de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono), p. ej., de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono (los alquenilos ramificados son de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 átomos de carbono). De acuerdo con una realización, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-C4. Los ejemplos de grupo alquenilo incluyen etenilo, alilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 1-hexenilo, y similares. El alquenilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en la presente memoria.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "cicloalquilo", como se usa en la presente memoria, significa un resto alquilo cíclico que contiene, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono o de 5 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de dichos restos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares. El cicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en la presente memoria.

El término "heterocicloalquilo" significa un sistema de anillos estable, saturado, o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o espiránico que contiene de 3 a 7 miembros en el anillo de átomos de carbono y otros átomos seleccionados de nitrógeno, azufre y/u oxígeno. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros y contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede estar unido a la estructura principal por un átomo de carbono o por cualquier heteroátomo del heterocicloalquilo que dé como resultado una estructura estable. Los ejemplos de dichos anillos de heterocicloalquilo son isoxazolilo, tiazolinilo, imidazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, pirrolilo, pirrolinilo, pirazolilo, piranilo, piperidilo, oxazolilo y morfolinilo. El heterocicloalquilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en la presente memoria.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, los términos "alcoxi" y "ariloxi" abarcan grupos alquilo lineales o ramificados y arilo que están unidos a un oxígeno divalente. Los grupos alquilo y arilo son los mismos que se describen en la presente memoria.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "halógeno-" se refiere a un halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillo carbocíclico mono, bi o tricíclico que tiene uno, dos o tres anillos aromáticos, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo o bifenilo. El término "arilo" se refiere a un resto carbocíclico aromático no sustituido o sustituido, como se entiende normalmente en la técnica, e incluye compuestos aromáticos monocíclicos y policíclicos tales como, por ejemplo, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, pirenilo, y similares. Un resto arilo en general contiene, por ejemplo, de 6 a 30 átomos de carbono, de 6 a 18 átomos de carbono, de 6 a 14 átomos de carbono, o de 6 a 10 átomos de carbono. Se entiende que el término arilo incluye restos carbocíclicos que son planos y comprenden 4n+2 electrones n, de acuerdo con la regla de Hückel, en donde n = 1, 2 o 3. El arilo puede estar sustituido o no sustituido, como se describe en la presente memoria.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el término "heteroarilo" se refiere a un arilo como se ha definido antes en el que al menos uno, preferiblemente 1 o 2 , de los átomos de carbono del anillo carbocíclico aromático se sustituyen por átomos de N, O o S. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridilo, furanilo, pirrolilo, quinolinilo, tiofenilo, indolilo, imidazolilo, y similares.

En otros aspectos, cualquier sustituyente que no es hidrógeno (p. ej., alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C⁶, o arilo) puede ser un resto opcionalmente sustituido. El resto sustituido típicamente comprende al menos un sustituyente (p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, 6, etc.) en cualquier posición adecuada (p. ej., la posición 1, 2, 3, 4, 5 o 6, etc.). Cuando un grupo, tal como alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, etc., está sustituido con un sustituyente, p. ej., halógeno, amino, alquilo, OH, alcoxi, ciano, nitro, y otros, un hidrógeno en el grupo se sustituye por el sustituyente y esto puede tener lugar en cualquiera de los hidrógenos disponibles, p. ej., la posición 2 , 3, 4, 5 y/o 6, en donde la posición 1 es el punto de unión del grupo en el compuesto de la presente invención. Los sustituyentes adecuados incluyen, p. ej., halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilamino, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, carboxilo, carboxialquilo, carboxialquiloxi, amido, alquilamido, halógenoalquilamido, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo. En algunos casos, el sustituyente es uno o más (p. ej., 1 o 2) restos seleccionados de alquilo, halógeno y/o halógenoalquilo.

En cualquiera de las realizaciones anteriores, cuando quiera que se indique un intervalo del número de átomos en una estructura (p. ej., un alquilo C1-6 o C1-4, cicloalquilo C3-C6, etc.), está específicamente contemplado que también se puede usar cualquier subintervalo o número individual de átomos de carbono que caen dentro del intervalo indicado. Por lo tanto, por ejemplo, la mención de un intervalo de 1-6 átomos de carbono (p. ej., C1-C6), 1-4 átomos de carbono (p. ej., C1-C4), 1-3 átomos de carbono (p. ej., C1-C3) o 2-6 átomos de carbono (p. ej., C2-C6) como se usa con respecto a cualquier grupo químico (p. ej., alquilo, cicloalquilo, etc.) mencionado en la presente memoria abarca y describe específicamente 1, 2, 3, 4, 5 y/o 6 átomos de carbono, según sea adecuado, así como cualquiera de sus subintervalos (p. ej., 1-2 átomos de carbono, 1-3 átomos de carbono, 1-4 átomos de carbono, 1-5 átomos de carbono, 1-6 átomos de carbono, 2-3 átomos de carbono, 2-4 átomos de carbono, 2-5 átomos de carbono, 2-6 átomos de carbono, 3-4 átomos de carbono, 3-5 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono, 4-5 átomos de carbono, 4-6 átomos de carbono, etc., según sea adecuado).

Los subíndices "m" y "n" representan el número de sustituyentes (p. ej., "(CR⁶R⁷)", "(CR⁹R¹⁰)" o "(CR¹²=CR¹³)"), en los que cada caso de un sustituyente particular (p. ej., "(CR⁶R⁷)", "(C^r9R10)" o "(CR¹²=CR¹³)") puede ser igual o diferente. Los subíndices m y n pueden ser iguales o diferentes y cada uno es 0 o un número entero 1-3 (es decir, 1, 2 o 3).

Cuando m o n es 0, entonces el sustituyente correspondiente (p. ej., "(CR⁶R⁷)", "(CR⁹R¹⁰)" o "(CR¹²=CR¹³)") no está presente en el compuesto de fórmula (I).

En cualquiera de las realizaciones anteriores, la frase "sal" o "sal farmacéuticamente aceptable" pretende incluir sales no tóxicas sintetizadas a partir del compuesto principal que contienen un resto básico o ácido, por métodos químicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido adecuado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Por ejemplo, se puede usar un ácido inorgánico (p. ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico), un ácido orgánico (p. ej., ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido metilsulfónico o ácido bencilsulfónico), una base inorgánica (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio o hidróxido de amonio), una base orgánica (p. ej., metilamina, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, etilendiamina, tris(hidroximetil)metilamina, guanidina, colina o cinconina), o un aminoácido (p. ej., lisina, arginina o alanina). En general, son típicos medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, p. 1445, y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977). Por ejemplo, pueden ser una sal de un metal alcalino (p. ej., sodio o potasio), metal alcalinotérreo (p. ej., calcio) o sal de amonio.

Los compuestos de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), se pueden preparar por cualquier metodología sintética adecuada. Los métodos adecuados se exponen en los procedimientos generales descritos a continuación, figuras 1-3, y los ejemplos.

Los métodos descritos en la presente memoria comprenden administrar un compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en forma de una composición farmacéutica. En particular, una composición farmacéutica comprenderá al menos un compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables descritos en la presente memoria, por ejemplo, vehículos, adyuvantes, soportes o diluyentes, son bien conocidos para los expertos en la técnica y están fácilmente disponibles al público. Típicamente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es uno químicamente inerte con los compuestos activos y uno que no tiene efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar como formulaciones orales, sublinguales, transdérmicas, subcutáneas, tópicas, de absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos, intravenosas, intranasales, intraarteriales, intramusculares, intratumorales, peritumorales, interperitoneales, intratecales, rectales, vaginales, o en aerosol. En algunos aspectos, la composición farmacéutica se administra por vía oral o intravenosa.

De acuerdo con cualquiera de las realizaciones, el compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) disoluciones líquidas, tal como una cantidad eficaz del compuesto disuelto en diluyentes, tales como agua, disolución salina o zumo de naranja, e incluyen un aditivo, tal como ciclodextrina (p. ej., a-, p- o Y-ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina) o polietilenglicol (p. ej., PEG400); (b) cápsulas, sobres, comprimidos, pastillas y pastillas para chupar, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del principio activo, en forma de sólidos o gránulos; (c) polvos; (d) suspensiones en un líquido adecuado; y (e) emulsiones y geles adecuados. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes, tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y los alcoholes polietilénicos, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente de emulsión farmacéuticamente aceptable. Las formas de cápsula pueden ser del tipo de gelatina de cubierta dura o blanda habitual, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes, tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio y almidón de maíz. Las formas de comprimido pueden incluir una o más de lactosa, sacarosa, manitol, almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico, celulosa microcristalina, goma arábiga, gelatina, goma guar, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes de tamponamiento, agente disgregantes, agentes humectantes, conservantes, agentes de sabor y vehículos farmacológicamente compatibles. Las formas de pastillas pueden comprender el principio activo en un agente de sabor, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, así como las pastillas que comprenden el principio activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga, emulsiones, geles y similares que contienen, además del principio activo, vehículos tales como los conocidos en la técnica.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estériles, isotónicas, acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes, tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizantes, agentes espesantes, estabilizantes y conservantes. El compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales, se puede administrar en un diluyente fisiológicamente aceptable en un vehículo farmacéutico, tal como un líquido estéril o mezcla de líquidos, incluyendo agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol, tal como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol, tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster o glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable, tal como un jabón o un detergente, agente de suspensión, tal como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o agentes emulsionantes y otros adyuvantes farmacéuticos.

Los aceites que se pueden usar en formulaciones parenterales incluyen aceites de petróleo, animales, vegetales o sintéticos. Los ejemplos específicos de aceites incluyen de cacahuete, soja, sésamo, semilla de algodón, maíz, oliva, vaselina y mineral. Los ácidos grasos adecuados para usar en formulaciones parenterales incluyen ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico. El oleato de etilo y miristato de isopropilo son ejemplos de ésteres de ácidos grasos adecuados. Los jabones adecuados para usar en formulaciones parenterales incluyen sales grasas de metal alcalino, amonio y trietanolamina, y los detergentes adecuados incluyen (a) detergentes catiónicos tales como, por ejemplo, haluros de dimetildialquil-amonio, y haluros de alquil-piridinio, (b) detergentes aniónicos tales como, por ejemplo, alquil, aril y olefina-sulfonatos, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos, y sulfosuccinatos, (c) detergentes no iónicos tales como, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y copolímeros de polioxietileno-polipropileno, (d) detergentes anfóteros tales como, por ejemplo, alquil-betaaminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquil-imidazolina, y (3) sus mezclas.

Las formulaciones parenterales contendrán típicamente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25% en peso del compuesto de fórmula (I) en disolución. Se pueden usar conservantes y tampones adecuados en dichas formulaciones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, dichas composiciones pueden contener uno o más tensioactivos no iónicos que tienen un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dichas formulaciones está en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso. Los tensioactivos adecuados incluyen ésteres de ácido graso y sorbitán polietilénico, tal como monooleato de sorbitán y los aductos de alto peso molecular del óxido de etileno con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol. Las formulaciones parenterales se pueden presentar en envases sellados de dosis individuales o múltiples dosis, tales como ampollas y viales, y se pueden almacenar en un estado liofilizado (congelado-secado) que solo requieren la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de usar. Se pueden preparar disoluciones y suspensiones para inyección extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos del tipo descritos previamente.

El compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), se puede preparar en una formulación inyectable. Los requisitos para los vehículos farmacéuticamente eficaces para composiciones inyectables son bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pa., Banker and Chalmers, eds., páginas 238-250 (1982), y ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4a ed., páginas 622-630 (1986).

Las composiciones aplicadas por vía tópica en general son en forma de líquidos (p. ej., enjuagues bucales), cremas, pastas, lociones y geles. La administración tópica incluye la aplicación a la mucosa oral, que incluye la cavidad oral, epitelio oral, paladar, encías y mucosa nasal. En algunas realizaciones, la composición contiene al menos un componente activo y un vehículo o soporte adecuado. Puede contener también otros componentes, tales como un anti-irritante. El vehículo puede ser un líquido, sólido o semisólido. En realizaciones, la composición es una disolución acuosa, tal como un enjuague bucal. Alternativamente, la composición puede ser un vehículo en dispersión, emulsión, gel, loción o crema para diferentes componentes. En una realización, el vehículo principal es agua o un disolvente biocompatible que es sustancialmente neutro o que se ha hecho sustancialmente neutro. El vehículo líquido puede incluir otros materiales, tales como tampones, alcoholes, glicerina y aceites minerales con diferentes emulsionantes o agentes de dispersión como se conoce en la técnica para obtener el pH, consistencia y viscosidad deseados. Es posible que la composición se pueda producir como sólidos, tales como polvos o gránulos. Los sólidos se pueden aplicar directamente o disolver en agua o un disolvente biocompatible antes de usar para formar una disolución que es sustancialmente neutra o que se ha hecho sustancialmente neutra y que se puede aplicar en el sitio objetivo. En realizaciones de la invención, el vehículo para aplicación tópica en la piel puede incluir agua, disoluciones tamponadas, diferentes alcoholes, glicoles tales como glicerina, materiales lipídicos tales como ácidos grasos, aceites minerales, fosfoglicéridos, colágeno, gelatina y materiales basados en silicona.

El compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con otros componentes adecuados, se puede preparar en formulaciones de aerosol para administrar por inhalación. Estas formulaciones en aerosol se pueden poner en propulsores presurizados aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno, y similares. También se pueden formular como productos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas, tales como en un nebulizador o un atomizador.

El experto en la técnica apreciará que, además de las composiciones farmacéuticas descritas antes, el compuesto de la invención se puede formular como complejos de inclusión, tales como complejos de inclusión de ciclodextrina, o liposomas. Los liposomas pueden servir para dirigir un compuesto de la invención a un tejido particular, tal como tejido linfoide o células hepáticas cancerosas. Los liposomas también se pueden usar para aumentar la semivida de un compuesto de la invención. Están disponibles muchos métodos para preparar liposomas, como se describe, por ejemplo, en Szoka et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 1980, 9, 467 y las patentes de EE.UU. 4,235,871, 4,501,728, 4,837,028 y 5,019,369.

La dosis administrada al mamífero, en particular un ser humano y otros mamíferos, de acuerdo con la presente invención debe ser suficiente para efectuar la respuesta deseada. Un experto en la técnica reconocerá que las dosis dependerán de una variedad de factores, que incluyen la edad, afección o estado de la enfermedad, predisposición a la enfermedad, defecto o defectos genéticos, y peso corporal del mamífero. El tamaño de la dosis también se determinará por la vía, tiempo y frecuencia de administración, así como por la existencia, naturaleza y extensión de cualesquiera efectos secundarios adversos que puedan acompañar a la administración de un inhibidor particular y el efecto deseado. El experto en la técnica apreciará que diferentes afecciones o estados patológicos pueden requerir tratamiento prolongado que implica múltiples administraciones.

Los métodos de la invención comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para mostrar un beneficio significativo en un individuo, p. ej., promoviendo al menos un aspecto de la citotoxicidad de las células tumorales (p. ej., inhibición del crecimiento, inhibición de la supervivencia de una célula de cáncer, reducción de la proliferación, reducción del tamaño y/o masa de un tumor (p. ej., tumor sólido)), o tratamiento, curación, prevención, retraso del inicio, inhibición, detención o mejora de otra u otras afecciones médicas relevantes y/o los síntomas asociados con una enfermedad particular (p. ej., cáncer, tal como cáncer renal, cáncer de próstata o sarcoma de Ewing). El beneficio significativo observado en el mamífero puede ser de cualquier grado adecuado (p. ej., 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% o más). En algunos aspectos, se previenen, reducen, mejoran, inhiben, detienen o eliminan uno o más síntomas de la enfermedad (p. ej., cáncer) posteriormente a la administración de un compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, tratando así de forma eficaz la enfermedad (p. ej., cáncer) en al menos cierto grado.

Las cantidades eficaces pueden variar dependiendo del efecto biológico deseado en el individuo, afección que se va a tratar y/o las características específicas del compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y del individuo (p. ej., un paciente de 70 kg como promedio). En relación con esto, se puede administrar cualquier dosis adecuada del compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables al mamífero (p. ej., ser humano), de acuerdo con el tipo de enfermedad (p. ej., cáncer) que se va a tratar. Los expertos en la técnica conocen varias consideraciones generales tenidas en cuenta en la determinación de la "cantidad eficaz", y se describen, p. ej., en Gilman et al., eds., Goodman And Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics, 8a ed., Pergamon Press, 1990; y Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990.

La dosis del compuesto de fórmula (I) o (I') o una de sus sales farmacéuticamente aceptables comprende convenientemente de aproximadamente 0.001 mg por kilogramo (kg) de peso corporal del mamífero (mg/kg) a aproximadamente 400 mg/kg. La dosis mínima es cualquier cantidad adecuada, tal como aproximadamente 0.001 mg/kg, aproximadamente 0.005 mg/kg, aproximadamente 0.0075 mg/kg, aproximadamente 0.01 mg/kg, aproximadamente 0.05 mg/kg, aproximadamente 0.075 mg/kg, aproximadamente 0.1 mg/kg, aproximadamente 0.15 mg/kg, aproximadamente 0.2 mg/kg, aproximadamente 0.4 mg/kg, aproximadamente 0.75 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, o aproximadamente 300 mg/kg). La dosis máxima es cualquier cantidad adecuada, tal como aproximadamente 350 mg/mg, aproximadamente 300 mg/kg, aproximadamente 275 mg/kg, aproximadamente 250 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 3 mg/kg, aproximadamente 2 mg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 0.75 mg/kg, aproximadamente 0.4 mg/kg, o aproximadamente 0.2 mg/kg). Se pueden usar cualesquiera dos de las dosis mínima y máxima anteriores para definir un intervalo de extremos cerrados, o se pueden usar individualmente para definir un intervalo de extremos abiertos.

La invención también proporciona un método de tratamiento del cáncer en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El cáncer puede ser cualquier cáncer adecuado, tal como un cáncer altamente glicolítico (p. ej., un tumor sólido altamente glicolítico). Los cánceres adecuados incluyen cánceres de la cabeza y cuello, ojo, piel, boca, garganta, esófago, pecho, huesos, pulmón, colon, sigmoide, recto, estómago, próstata, mama, ovarios, riñón, hígado, páncreas, cerebro, intestino, corazón o glándulas suprarrenales. Más en particular, los cánceres incluyen tumor sólido, sarcoma, carcinomas, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, sarcoma de linfangioendotelio, sinovioma, mesotelioma, sarcoma de Ewing (tumor), leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de colon, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándula sudorípara, carcinoma de glándula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craneofaringioma, ependimoma, sarcoma de Kaposi, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, menangioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, un tumor transmitido por la sangre, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia mieloblástica aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia monoblástica aguda, leucemia eritroleucémica aguda, leucemia megacarioblástica aguda, leucemia mielomonocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia indiferenciada aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia de células pilosas o mieloma múltiple. Véase, p. ej., Harrison's Principies of Internal Medicine, Eugene Braunwald et al., eds., pág. 491762 (15a ed. 2001).

En algunos aspectos, el cáncer es leucemia, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de colon, melanoma, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer del SNC, cáncer de ovario, o sarcoma de Ewing, en particular cáncer renal, cáncer de próstata o sarcoma de Ewing.

De acuerdo con una realización de la invención, los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos de fórmula (I'), son activos contra, p. ej., la disminución del crecimiento de líneas celulares de cáncer renal, p. ej., 786-0, A-498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, Sn 12C, TK-10 y UO-31. Por ejemplo, estos compuestos pueden tener una GI50 o IC50 de 1 pM o menos, preferiblemente 0.1 pM o menos. Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) se consideran útiles en el tratamiento del cáncer renal en un sujeto, en particular cáncer renal que presenta características de una línea celular de cáncer renal seleccionada de 786-0, A-498, ACHN, CAKI-1, RXF 393, SN 12C, TK-10 y UO-31.

Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede administrar de forma simultánea o secuencial, en un protocolo de tratamiento coordinado con uno o más agentes terapéuticos secundarios o adyuvantes contemplados en la presente memoria. Por lo tanto, en ciertas realizaciones el compuesto de fórmula (I), incluyendo un compuesto de fórmula (I'), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se administra de forma coordinada con un agente diferente, o cualquier otro agente terapéutico secundario o adyuvante contemplado en la presente memoria, usando formulaciones separadas o una formulación combinatoria como se ha descrito antes (es decir, que comprende tanto un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como otro agente terapéutico). Esta administración coordinada se puede hacer de forma simultánea o secuencial en cualquier orden, y puede haber un periodo de tiempo en el que solo uno o ambos (o todos) agentes terapéuticos activos de forma individual y/o colectiva ejercen sus actividades biológicas.

Como se usa en la presente memoria, el término "tratar" no implica necesariamente la eliminación completa de una enfermedad (p. ej., cáncer). Más bien, hay grados variables de tratamiento que un experto en la técnica reconoce que tienen un beneficio o efecto terapéutico. En este aspecto, el cáncer se puede tartar en cualquier extensión mediante el método de la presente invención. Por ejemplo, en un método de tratamiento del cáncer, al menos 10% (p. ej., al menos 20%, 30% o 40%) del crecimiento de un tumor canceroso a ser posible es inhibido tras la administración de un compuesto descrito en la presente memoria. Preferiblemente, al menos 50% (p. ej., al menos 60%, 70% u 80%) del crecimiento de un tumor canceroso es inhibido tras la administración de un compuesto descrito en la presente memoria. Más preferiblemente, al menos 90% (p. ej., al menos 95%, 99% o 100%) del crecimiento de un tumor canceroso es inhibido tras la administración de un compuesto descrito en la presente memoria. Además o alternativamente, el método de la invención se puede usar para inhibir la metástasis de un cáncer.

Para el propósito de la presente invención, el sujeto que se va a tratar típicamente es un mamífero. Los mamíferos incluyen, pero no se limitan al orden Rodentia, tal como ratones, y al orden Logomorpha, tal como conejos. En algunos aspectos, los mamíferos son del orden Carnivora, que incluyen félidos (gatos) y cánidos (perros), Artiodactyla, que incluye bóvidos (vacas) y Suidae (cerdos) o del orden Perissodactyla, que incluyen équidos (caballos). En algunos aspectos, los mamíferos son del orden Primates, Ceboidea o Simioidea (monos) o del orden Antropoide (seres humanos y simios). En realizaciones de la invención, el mamífero es un ser humano.

Los siguientes ejemplos ilustran más la invención pero, por supuesto, no debe considerarse de ninguna forma que limitan su alcance.

Ejemplos

Todas las reacciones se llevaron a cabo en atmósfera de argón salvo que se especifique lo contrario. Los disolventes se secaron usando un sistema de purificación de disolvente (SPS) o usando procedimientos convencionales. Todos los catalizadores se sintetizaron según procedimientos de la bibliografía (Amijs et al., J Org. Chem. 2008, 73, 7721-7730; Ferrer et al., Tetrahedron 2007, 63, 6306-6316). El resto de los reactivos se usó directamente como fueron proporcionados de las fuentes comerciales. La cromatografía en capa fina analítica (TLC) se llevó a cabo usando hojas de aluminio de TLC con 0.2 mm de gel de sílice (Merk GF234). Las purificaciones por cromatografía ultrarrápida se llevaron a cabo usando gel de sílice de calidad ultrarrápida (SDS Chromatogel 60 ^aC^c, 40-60 pm) o usando un aparato COMBIFLASH™ Rf (Teledyne Isco, Lincoln, NE) con columnas de sílice de fase normal REDISEP™ Rf (Teledyne Isco, Lincoln, NE). Los espectros de NMR (resonancia magnética nuclear) se registraron a 23 °C en los siguientes espectrómetros: Bruker Avance 400 Ultrashield (400 MHz para ¹H, y 101 MHz para ¹³C), y Bruker Avance 500 Ultrashield (500 MHz para ¹H, y 126 MHz para ¹³C) (Bruker Corp., Billerica, MA). Para algunos compuestos se proporcionaron espectros de NMR de ¹³C DEPT en lugar de los espectros de NMR de ¹³C convencionales. Los espectros de masas por ESI (ionización por electropulverización) se registraron en un espectrómetro Waters LCT Premier (Waters Corp., Milford, MA). Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro P-1030 (Jasco Inc., Easton, MD). El análisis de HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) quiral se llevó a cabo en un aparato Agilent 1100 o Agilent 1200 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA) usando una columna CHIRALPAK™ IA (4.6x250 mm) o una columna ^cHⁱRALPAK™ IC (4.6x250 mm) (Daicel Corp., Osaka, Japón). Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato de punto de fusión Mettler Toledo MP70 (Mettler Toledo, Columbus, OH) y no están corregidos.

Los compuestos de la invención se pueden preparar siguiendo el esquema sintético general mostrado en la fig. 1. Los reactivos y condiciones para el esquema químico de la fig. 1 son los siguientes: a) L-(+)-tartrato de dietilo, Ti(OiPr)⁴, hidroperóxido de tere-butilo, CH2Cl2, -40 °C, 4 h, e.r. 9:1; b) CCl⁴, PPh³, 80 °C, 6 h; c) nBuLi (3.5 equiv), THF, -40 °C, 2 h; d) TESOTf, EfeN, CH2CI2, 23 °C, 3 h; e) AD-mix-a, tBuOH/H2O (1:1), 23 °C, 10 h; f) NaIO⁴/SiO², CH2CI2, 23 °C, 10 h; g) 4 (1.6 equiv), benceno, reflujo, 2 días. h) LDA, R1COMe, THF, -78 °C, 15 h; i) [IPrAuNCPh]SbF⁶(3% en moles), CH2CI2, 23 °C, 5 h; j) TBAF, THF, 23 °C, 12 h; k) DMAP, imidazol, TBDMSCI, 23 °C; 1) CrOs, piridina, CH2CI2, 23 °C, 1 h y CeCb(H2O)y, NaBH⁴, MeOH, 23 °C, 5 min; m) WCI⁶(2 equiv), nBuLi (4 equiv), THF, de 0 a 50 °C, 2 h; n) R5COCI, DMAP, Et³N, CH2CI2, 45 °C 4-12 h y TBAF, THF, 23 °C, 12 h; o) R2COOH, DMAP, NEt³, cIoruro de 2,4,6-tricIorobenzoiIo, toIueno, 23 °C, 1 h y TBAF, AcOH, THF, 4 h, 23 °C.

Los siguientes ejempIos describen Ia preparación de compuestos de fórmuIa (I), en Ios que X1 es O, R3 es metiIo y R4 es metiIo. Como será evidente para eI experto en Ia técnica, Ia seIección cuidadosa de Ios materiaIes de partida permitirá Ia preparación de otros compuestos de fórmuIa (I).

EjempIo preparativo 1

Este ejempIo demuestra eI aumento de escaIa a 50 g de Ias primeras etapas (a-g) de Ia síntesis por Ia introducción de cambios menores en Ia síntesis previamente descrita (MoIawi et aI., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595 3597; Mohapatra et aI., Eur. J Org. Chem. 2007, 5059-5063) en una reaIización de Ia invención. Véase Ia fig. 2.

Las etapas a) a g) se exponen con detaIIe a continuación.

Etapa a)

Se añadió CH2CI2 seco (350 mI) a un matraz de 1 Iitro de tres bocas, secado mediante fIameado, que contenía tamices moIecuIares de 4Á activados (poIvo) y provisto de una entrada de argón, un embudo de adición y un termómetro. Después de enfriar a -20 °C, se añadió gota a gota L-(+)-tartrato de dietiIo (8.0 mI, 0.47 moI) por eI embudo de adición. Después eI embudo de adición se Iavó con CH2CI2 seco (10 mI) antes de cargarIo con isopropóxido de titanio (IV) (9.3 mI, 31.8 mmoI) previamente destiIado, después de su adición gota a gota se repitió Ia misma operación con eI hidroperóxido de terc-butiIo (disoIución 5.5 M en decano, 235 mI, 1.3 moI). La mezcIa se agitó a esta temperatura durante 20 min antes de enfriarIa a -40 °C, después se añadió una disoIución de geranioI previamente destiIado (50 g, 0.32 moI) en CH2CI2 (80 mI) mediante un embudo de adición y Ia mezcIa finaI se dejó reaccionar a esta temperatura fijada durante 4 h. Después de este tiempo, eI anáIisis de TLC mostró que no quedaba materiaI de partida. Se añadió Ientamente agua (100 mI) y Ia reacción se dejó que aIcanzara Ia temperatura ambiente. Después se añadió una disoIución acuosa que contenía NaOH (30%) y NaCI (5%), Ia mezcIa se dejó agitar durante 1 h antes de fiItrarIa por un Iecho de tres capas de síIice CELITE™ síIice eIuyendo con CH2CI2 adicionaI. EI fiItrado se transfirió a un embudo de separación y se separaron Ias capas. La capa acuosa se extrajo más con CH2CI2 (x 3) y Ias capas orgánicas combinadas se Iavaron con agua y saImuera, después se secaron sobre Na²SO⁴anhidro, se fiItraron y se concentraron a presión reducida. EI producto bruto se purificó por destiIación a vacío (1.7 mbar, 80-82 °C) proporcionando eI producto puro en forma de un aceite incoIoro con 77% de rendimiento (42.4 g, 0.25 moI).

La reIación enantiomérica se determinó por protección deI resto aIcohoI con un grupo tosiIo (siguiendo eI procedimiento descrito por Nakatsuji et aI. (Org. Lett. 2008, 10, 2131-2134) Ios datos espectroscópicos deI producto están de acuerdo con Ios descritos previamente por Riou et aI. (J. Org. Chem. 2008, 73, 7436-7439), su anáIisis por HPLC quiraI mostró una reIación enantiomérica de 9:1 (AgiIent HPLC 1100, ChiraIPack IA, temperatura ambiente 11.91 min (mayoritario), 14.57 min (minoritario) (AgiIent TechnoIogies, Santa CIara, CA)).

Etapa b)

Se añadió CCI4 (430 mI, 4.4 moI) en un matraz de 1 Iitro de 3 bocas conectado a un refrigerante, una entrada de argón y un termómetro, que contenía ((2S,3S)-3-metiI-3-(4-metiIpen-3-en-1iI)oxiran-2-iI)metanoI (35 g, 0.20 moI). Se añadieron trifeniIfosfina (64.7 g, 0.25 moI) e hidrogenocarbonato de sodio (3.45 g, 41.1 mmoI) en porciones y Ia mezcIa se caIentó a reflujo (temperatura interna 82 °C) durante 5 h. EI controI por TLC mostró que no quedaba materiaI de partida. Se añadió cicIohexano (100 mI) y eI producto bruto se fiItró a través de una aImohadiIIa de CELITE™. Después eI disoIvente se evaporó a presión reducida y se Iavó de nuevo con cicIohexano (100 mI) y se fiItró a través de CELITE™. Después de evaporación deI disoIvente se obtuvo eI producto puro en forma de un aceite incoIoro con 84% de rendimiento (32.5 g, 0.17 moI) por destiIación a vacío (0.9 mbar, 74-76 °C).

Etapa c)

El (2S,3R)-3-(clorometil)-2-metil-2-(4-metilpent-3-en-1il)oxirano (32.5 g, 0.17 mol) se disolvió en 240 ml de THF seco y la disolución se transfirió a un matraz de 1 litro de 3 bocas conectado a un embudo de adición. El matraz se refrigeró a -40 °C y después se añadieron gota a gota 320 ml de nBuLi (disolución 1.3 M en hexanos, 0.42 mol) por el embudo de adición. Después de la adición (aprox. 1 h) la mezcla se dejó agitar durante 30 min. La reacción se inactivó por adición cuidadosa de disolución acuosa saturada de NH4Cl (200 ml) a -40 °C. Después la mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo más con Et2Ü (dos veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto resultante se destiló a presión reducida (72 °C, 1.8 mbar) dando un aceite amarillo pálido con 88% de rendimiento (23.1 g, 0.15 mol).

Etapa d)

El (S)-3,7-dimetiloct-6-en-1-in-3-ol (23.0 g, 0.15 mol) se disolvió en CH2Cl2 seco (230 ml), se añadió Et3N (38 ml, 0.27 mol) y la disolución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo. Después se añadió gota a gota TESOTf (37.6 ml, 0.17 mol) por un embudo de adición. Después de la adición, la reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente (22 °C) y se dejó agitando durante 12 h. Se añadió disolución acuosa saturada de NH4Cl (100 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo además dos veces con CH2Cl2, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por filtración a través de una columna de sílice eluyendo con ciclohexano. Se obtuvieron 40.3 g de un aceite amarillo pálido (cuant., 0.15 mol).

Etapa e)

,

Se añadió una disolución de (S)-(3-7-dimetiloct-6-en-1-in-3-iloxi)trietilsilano (40 g, 0.15 mol) en terc-butanol (40 ml) a 0 °C a una disolución agitada de AD-mix-a (210 g) y metanosulfonamida (14.3 g, 0.15 mol) en una mezcla de fercbutanol (520 ml) y agua (520 ml). Después de la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente (23 °C) durante 12 h. Se añadió Na2SO3 (200 g) a 0 °C, y la mezcla se dejó agitar durante 3 horas adicionales. Después se separaron las dos capas. La capa acuosa se extrajo además con EtOAc (x 3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con disolución de KOH (2 M) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de evaporación del disolvente, se obtuvo un aceite amarillo (45.0 g, 100%, 0.15 mol) y se usó sin purificación adicional.

Etapas f) y g)

Las etapas f) y g) para la síntesis de los productos 3a y 5a se reprodujeron a escala de 10 g como se ha descrito previamente (Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597).

Ejemplo preparativo 2

Este ejemplo demuestra los procedimientos generales para la derivatización en la posición C7 del núcleo de englerina en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

Etapa h)

6a5: R1 = Ph

Procedimiento general A (reacción aldólica): una disolución de diisopropilamina (1.8 equiv) en THF (0.25 M) se enfrió a 0 °C en un baño de agua helada. Después se añadió una disolución nBuLi en hexanos (1.4 M, 1.6 equiv) mediante una bomba de jeringa a lo largo de 30 minutos. La mezcla se agitó en un baño de agua helada durante 30 min adicionales y después se enfrió a -78 °C. A esta temperatura se añadió gota a gota una disolución de la metilcetona de fórmula R1COMe (1.5 equiv) en THF (0.25 M) a lo largo de 30 min (bomba de jeringa, temperatura interna mantenida por debajo de -70 °C en todo momento). La disolución se agitó a -78°C durante 2 h antes de añadir gota a gota una disolución de (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal (5a) (1 equiv) en THF (0.1 M) a lo largo de 10 min. La mezcla resultante se agitó 15 h a -78 °C y después se inactivó a la misma temperatura con disolución acuosa saturada de NH⁴Cl (7 ml por mmol), añadida lentamente a lo largo de 30 min, manteniendo la temperatura por debajo de -30 °C. Después de completarse la adición, se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron, y se concentraron a vacío. El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice.

Ejemplo preparativo 2-1

Este ejemplo demuestra la síntesis de la (10S,E)-5-hidroxi-2,6,10-trimetil-10-((trietilsilil)oxi)dodec-6-en-11-in-3-ona (6a1) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El producto deseado se sintetizó según el procedimiento general A a partir de 3-metil-2-butanona (3.1 ml, 29.0 mmol) y (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal (5a) (5.22 g, 18.6 mmol). El aceite bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (ciclobexano:EtOAc:Et³N, 20:1:0.1) para dar el producto eninona en forma de un aceite amarillo (5.35 g, 78%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCb) 65.50 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 5.6, 2.8 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 2.8, 0.8 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 3H), 2.43 (s, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.70-365 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.13 (d, J= 7.2 Hz, 6H), 0.97 (t, J= 8.0 Hz, 9H), 0.71-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCla) 6215.6, 135.7, 126.9, 88.0, 72.9, 71.8, 68.7, 45.3, 44.7, 41.5, 30.9, 22.9, 17.96, 17.93, 11.9, 6.9, 6.0.

Ejemplo preparativo 2-2

Este ejemplo demuestra la síntesis de la (10S,E)-5-hidroxi-2,2,6,10-tetrametil-10-((trietilsilil)oxi)dodec-6-en-11-in-3-ona (6a2) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El uso de la 2,2-dimetil-3-butanona (0.61 ml, 4.68 mmol) en el procedimiento general A proporciona acceso al producto 6a2, que se obtuvo en forma de un aceite amarillo (930 mg, 80%) después de purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (+1% de NEt³) eluyendo con mezclas de ciclohexano:EtOAc de 9:1 a 8:2.

¹H-NMR (400 MHz, CDCb) 65.50 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.43 (s, 1H), 2.40-2.22 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.72-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb ) 6217.3, 135.7, 125.9, 88.1, 72.9, 71.8, 68.7, 44.7, 44.4, 41.8, 30.9, 26.2, 22.9, 12.1,6.9, 6.0. HRMS-ESI calculado para C²²H⁴⁰O³SiNa (M+Na)+: 403.2639; encontrado: 403.2642.

Ejemplo preparativo 2-3

Este ejemplo demuestra la síntesis de la (8S,E)-1-ciclopropil-3-hidroxil-4,8-dimetil-8-((trietilsilil)oxi)dec-4-en-9-in-1-ona (6a3) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El producto deseado se obtuvo a partir de la 1-ciclopropilheptanona (0.21 ml, 2.13 mmol) y (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsilMoxi)oct-2-en-7-inal 5a (0.4 g, 1.43 mmol) de acuerdo con el procedimiento general A. El producto se obtuvo en forma de un aceite incoloro con 91% de rendimiento (504 mg) después de purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (+1% de NEt³) eluyendo con mezclas de ciclohexano:EtOAc de 95:5 a 8:2.1

¹H-NMR (500 MHz, CDCb) 65.45-5.55 (m, 1H), 4.48 (dt, J= 7.7, 3.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 2.87-2.70 (m, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 1H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.66 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.10-1.06 (m, 2H), 0.99-0.91 (m, 12H), 0.71-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCb) 6211.6, 135.6, 126.0, 88.1, 72.9, 71.8, 68.7, 48.3, 44.7, 30.9, 22.9, 21.3, 12.0, 11.3, 11.1, 7.0, 6.1. HRMS-ESI calculado para C²¹H³⁶O³SiNa (M+Na)+: 387.2326; encontrado: 387.2333.

Ejemplo preparativo 2-4

Este ejemplo demuestra la síntesis de la (8S,E)-1-ciclohexil-3-hidroxi-4,8-dimetil-8-((trietilsilil)oxi)-4-en-9-in-1-ona (6a4) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto 6a4 se obtuvo siguiendo el procedimiento general A a partir de ciclohexilmetilcetona (0.68 ml, 4.69 mmol) y (S,E)-2,6-dimetil-6-(trietilsililoxi)oct-2-en-7-inal (5a) (0.9 g, 3.13 mmol). Se obtuvo un aceite amarillo con 78% de rendimiento (962 mg) después de purificación en gel de sílice (+1% de Et³N, mezclas de ciclohexano:EtOAc, 9:1 a 8:2 ).

¹H-NMR (400 MHz, CDCb) 65.47 (m, 1H), 4.43 (dt, J= 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.70-1.63 (m, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.38-1.20 (m, 5H), 0.98 (t, J = 8.0 Hz, 9H), 0.72-0.66 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCla) 6215.1, 135.7, 125.9, 88.1, 72.9, 71.8, 68.7, 51.5, 45.6, 44.7, 30.9, 28.3, 25.8, 25.6, 22.9, 12.0, 7.0, 6.1. HRMS-ESI calculado para C²⁴H⁴²OsS¡Na (M+Na)+: 429.2795; encontrado: 429.2798.

Ejemplo preparativo 2-5

Este ejemplo demuestra la síntesis de la (8S,E)-3-hidroxi-4,8-dimetil-1-fenil-8-((trietilsilil)oxi)dec-4-en-9-in-1-ona (6a5) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El procedimiento general A usando acetofenona (0.36 ml, 3.13 mmol), y otras cantidades de reactivos recalculadas en consecuencia, proporcionó el producto deseado 6a5 en forma de un aceite amarillo después de purificación (560 mg, 70%).

¹H-NMR (400 MHz, CDCb ) 68.0-7.97 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 5.56 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.67 4.64 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.11 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.00 (t, J= 8.0 Hz, 9H), 0.74-0.67 (m, 6H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb ) 6200.6, 136.8, 135.7, 133.4, 128.6, 128.12, 126.2, 88.1, 73.0, 71.8, 68.7, 44.7, 43.8, 30.9, 22.9, 12.1, 7.0, 6.1. HRMS-ESI calculado para C²⁴H³⁶O³SiNa (M+Na)+: 423.2326; encontrado: 423.2306.

Ejemplo preparativo 3

Etapa i)

Procedimiento general B (ciclación catalizada por oro(I)): se añadió [IPrAuNCPh][SbF6] (Amijs et al., J. Org. Chem.

2008, 73, 7721-7730) (0.03 equiv) a temperatura ambiente a una disolución de la eninona 6a correspondiente en CH2Cl2 seco (0.1 M) (Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122 , 3595-3597) que contiene tamices moleculares de 3Á en atmósfera de argón. La reacción se agitó hasta completarse (3-8 h) y después se inactivó con Et3N. Después de evaporación del disolvente a vacío, el producto bruto se purificó por cromatografía en sílice (mezclas de ciclohexano:EtOAc, de 9:1 a 1:1) para obtener el compuesto tricíclico puro como un solo diastereoisómero.

Ejemplo preparativo 3-1

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1S,3aE,4S,5E,7R)-1,(1S,3aE,4S,5E,7R)-7-isopropil-1,4-dimetil-1-((trietilsilil)oxi)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-5-ol (7a1) en una realización de la invención. Véase la fig.

3.

El compuesto 7a1 se obtuvo en forma de un aceite incoloro siguiendo el procedimiento general B a partir de (8S,E)-1-ciclohexil-3-hidroxi-4,8-dimetil-8-(trietilsililoxi)-4-en-9-in-1-ona (6a1) como se ha descrito previamente en Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597.

Ejemplo preparativo 3-2

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1S,3aE,4S,5E,7E)-7-(terc-butil)-1,4-dimetil-1-((trietilsilil)oxi)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-5-ol (7a2) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El uso de la (10S,E)-5-h¡drox¡-2,2,6,10-tetramet¡l-10-(tr¡et¡ls¡l¡lox¡)dodec-6-en-11-¡n-3-ona, 6a2 (507.2 mg, 1.33 mmol) siguiendo el proced¡m¡ento general B perm¡t¡ó el acceso al (1S,3aE,4S,5R,7R)-7-(ferc-but¡l)-1,4-d¡met¡l-1-((tr¡et¡ls¡l¡l)ox¡)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-5-ol (7a2) en forma de un ace¡te ¡ncoloro (56.7 mg, 11% de rend¡m¡ento).

¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 65.73 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.11 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 3H), 1.50-1.30 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.99-0.94 (m, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.63-0.54 (m, 6H).

¹³C-NMR (126 MHz, CDCla) 6147.3, 119.4, 85.4, 84.8, 79.5, 74.2, 47.6, 47.3, 40.9, 34.2, 28.6, 25.4, 22.8, 20.4, 7.3, 6.9. HRMS-ESI calculado para C²²H⁴oOaS¡Na (M+Na)+: 403.2639; encontrado: 403.2633.

Ejemplo preparat¡vo 3-3

Este ejemplo demuestra la síntes¡s de (1S,3aR,4S,5R,7R/)-7-c¡cloprop¡l-1,4-d¡met¡l-1-((tr¡et¡ls¡l¡lox¡)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-5-ol (7a3) en una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón. Véase la f¡g. 3.

El compuesto 7a3 se s¡ntet¡zó en forma de un ace¡te ¡ncoloro con 19% de rend¡m¡ento (72 mg) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento general B a part¡r de (8S,E)-1-c¡cloprop¡l-3-h¡drox¡l-4,8-d¡met¡l-8-((tr¡et¡ls¡l¡l)ox¡)dec-4-en-9-¡n-1-ona, 6a3 (374 mg, 1.02 mmol).

¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 65.33 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dt, J= 10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (td, J= 8.9, 2.8 Hz, 1H), 2.39 (dd, J= 11.9, 7.4 Hz, 1H), 1.77-1.68 (m, 3H), 1.51 (dd, J= 11.9, 5.9 Hz, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.14-1.08 (m, 1H), 0.94 (t, J= 7.9 Hz, 9H), 0.59-0.55 (m, 6H), 0.52-0.49 (m, 2H), 0.47-0.43 (m, 1H), 0.37-0.33 (m, 1H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCb) 6148.6, 118.8, 85.0, 80.9, 79.4, 73.9, 51.3, 47.4, 40.9, 28.5, 22.7, 20.2, 15.9, 7.2, 6.8, 1.3, 0.7. HRMS-ESI calculado para C21Ha6OaS¡Na (M+Na)+: 387.2326; encontrado: 387.2325.

Ejemplo preparat¡vo 3-4

Este ejemplo demuestra la síntes¡s de (1S,3aR,4S,5R,7R)-1,(1S,3aR,4S,5E,7R)-7-c¡clohex¡l-1,4-d¡met¡l-1-((tr¡et¡ls¡l¡l)ox¡)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-5-ol (7a4) en una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón. Véase la f¡g.

3.

El compuesto 7a4 se obtuvo en forma de un ace¡te ¡ncoloro (127.6 mg, 32% de rend¡m¡ento) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento general B a part¡r de (8S,E)-1-c¡clohex¡l-3-h¡drox¡-4,8-d¡met¡l-8-(tr¡et¡ls¡l¡lox¡)-4-en-9-¡n-1-ona (6a4) (400 mg, 0.98 mmol).

¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 65.60 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.46 (dd, J= 12.0, 7.5 Hz, 1H), 1.89-1,86 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 9H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.53 (dd, J= 12.0, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 0.97 (t, J= 8.0Hz, 9H), 0.62-0.57 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCb) 6 147.4, 118.9, 84.5, 83.0, 79.2, 73.7, 50.5, 47.5, 44.3, 40.7, 28.4, 27.7, 27.6, 26.50, 26.48, 26.1, 22.6, 20.2, 7.1, 6.7. HRMS-ESI calculado para C²⁴H⁴²OaS¡Na (M+Na)+: 429.2795; encontrado: 429.2796.

Ejemplo preparat¡vo 3-5

Este ejemplo demuestra la síntes¡s de 4-d¡met¡l-7-fen¡l-1-((tr¡et¡ls¡l¡l)ox¡)-1,2,3,3a,4,5,6,7-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-5-ol (7a5) en una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón. Véase la f¡g. 3.

S¡gu¡endo el proced¡m¡ento general B, se añad¡ó [IPrAuNCPh][SbF⁶] (23.8 mg, 0.03 mmol) a una d¡soluc¡ón de (10S,E)-5-H¡drox¡-2,2,6,10-tetramet¡l-10-(tr¡et¡ls¡l¡lox¡)dodec-6-en-11-¡n-3-ona (6a5) (206.1 mg, 0.51 mmol) en d¡clorometano (7.2 ml). El producto se obtuvo en forma de un ace¡te ¡ncoloro (49.4 mg, 24% de rend¡m¡ento) después de pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (mezclas de c¡clohexano:EtOAc de 9:1 a 1:1).1

¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 67.52-7.30 (m, 5H), 5.81 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.31 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 2.99-2.88 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.00-0.90 (m, 9H), 0.64-0.56 (m, 6H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCb ) 6147.4, 142.0, 128.3, 127.3, 125.4, 121.5, 85.3, 81.2, 79.3, 74.0, 53.7, 47.0, 40.7, 26.9, 22.6, 20.1, 7.0, 6.4. HRMS-ESI calculado para C²⁴H³⁶O³S¡Na (M+Na)+: 423.2326; encontrado: 423.2324.

Ejemplo preparativo 4

Etapa j)

Procedimiento general C (desprotección del éter de trietilsililo): el correspondiente compuesto tricíclico de trietilsililoxi 7a (1 equiv) se disolvió en THF seco (0.1 M) en atmósfera de argón y la disolución se enfrió a 0 °C en un baño de hielo, después se añadió gota a gota una disolución de TBAF (1.2 equiv, 1 M en THF). Después de la adición, la reacción se dejó agitar a 23°C durante 12 h antes de inactivarla con una disolución saturada de NH⁴Cl. Se añadió EtOAc y las capas se separaron, después la capa acuosa se extrajo más con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na²SO⁴anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice usando una mezcla de ciclohexano:EtOAc 1:1 como eluyente.

Ejemplo preparativo 4-1

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-isopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol (8a1) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El procedimiento general C proporcionó el compuesto 8a1 a partir del correspondiente material de partida protegido con TES 7a1 como se ha descrito previamente en Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597.

Ejemplo preparativo 4-2

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol (8a2) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El procedimiento general C proporcionó el compuesto 8a2 en forma de una goma amarillenta con 82% de rendimiento (93 mg) a partir del material de partida protegido con TES correspondiente 7a3 (165 mg, 0.45 mmol).

¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 65.48 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 7.5, 5.9 Hz, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.39 (dd, J= 7.5, 5.9 Hz, 1H), 1.81-1.70 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 0.53-0.51 (m, 2H), 0.50-0.47 (m, 1H), 0.36-0.32 (m, 1H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCla) 6149.2, 120.4, 84.8, 80.6, 77.5, 73.4, 51.0, 50.0, 41.1, 28.0, 23.6, 20.3, 15.8, 1.3, 0.8. HRMS-ESI calculado para C1aH22O8Na (M+Na)+: 273.1461; encontrado: 273.1471.

Ejemplo preparativo 4-3

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(ciclohexil)-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol (8a3) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto 8a3 se obtuvo a partir de 7a4 (187 mg, 0.48 mmol) siguiendo el procedimiento general C para la desprotección del grupo trietilsililo. El producto deseado se obtuvo en forma de un sólido blanco después de purificación por cromatografía en sílice (81 mg, 58%).

P.f.: 63-65 °C. ¹H-NMR (400 MHz, CDCla) 65.72 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.15 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.49 2.43 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.76-1.72 (m, 9H), 1.59-1.43 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.30-1.17 (m, 4H), 1.10-1.02 (m, 1H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb) 6148.5, 120.4, 84.5, 83.0, 77.5, 73.4, 50.7, 50.3, 44.4, 41.1, 28.0, 27.9, 27.8, 26.6, 26.5, 26.2, 23.6, 20.4. HRMS-ESI calculado para C18H28OaNa (M+Na)+: 318.1931; encontrado: 315.1932.

Ejemplo preparativo 4-4

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1S,3aR,4S,5R,7R)-1,4-dimetil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol (8a4) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto 8a4 se obtuvo en forma de un aceite incoloro (35 mg, 30%) de acuerdo con el procedimiento general C a partir del triciclo 7a5 (160 mg, 0.40 mmol).1

¹H-NMR (500 MHz, CDCb) 67.49-7.46 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29-7.26 (m, 1H), 5.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J= 7.4, 6.0 Hz, 1H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.94 (ddd, J= 12.0, 7.0, 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.35 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCI3) 6148.1, 141.9, 128.6, 127.6, 125.4, 123.2, 85.3, 81.2, 77.6, 73.8, 53.9, 49.9, 41.0, 28.0, 23.7, 20.4. HRMS-ESI calculado para C18H22OaNa (M+Na)+: 309.1461; encontrado: 309.1455.

Ejemplo preparativo 5

Etapa k)

Procedimiento general D (protección del alcohol con terc-butildimetilsililo): el correspondiente diol tricíclico 8a (1 equiv) se disolvió en CH2Cl2 seco (0.05 M), se añadieron W,W-dimetilpiridin-4-amina (0.1 equiv) y 7H-imidazol (3 equiv) seguido de terc-butilclorodimetilsilano (1.3 equiv). La mezcla se dejó agitar a 23 °C en atmósfera de N2 entre 6 y 10 h hasta que se observó conversión completa por TLC. Después la reacción se detuvo por adición de disolución de HCl (1 M) seguido de tratamiento de extracción con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na²SO⁴anhidro y se concentraron a vacío. La purificación del producto bruto por cromatografía en gel de sílice proporcionó el producto bruto.

Ejemplo preparativo 5-1

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-isopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol (9a1) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(isopropil)-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol, 8a1 (35 mg, 0.12 mmol) se protegió con TBSCl de acuerdo con el procedimiento general D, el producto final se obtuvo en forma de un aceite incoloro después de purificación por gel de sílice como se ha descrito previamente en Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597.

Ejemplo preparativo 5-2

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol (9a2) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto 9a2 se preparó como un aceite incoloro (92 mg, 69%) de acuerdo con el procedimiento general D a partir de (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol, 8a2 (92 mg, 0.38 mmol).

¹H-NMR (500 MHz, CDCla) 65.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 7.3, 5.7 Hz, 1H), 2.75 (td, J= 8.3, 7.8, 3.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J= 11.7, 7.3 Hz, 1H), 1.77-1.65 (m, 3H), 1.54 (dd, J= 11.8, 5.8 Hz 1H), 1.35 (tdd, J= 11.2, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.09 (tt, J= 8.4, 5.3 Hz, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.49-0.45 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 1H), 0.32-0.26 (m, 1H), -0.02 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCla) 6149.1, 120.1, 85.3, 80.6, 77.4, 73.2, 51.3, 50.0, 41.0, 28.1, 25.8, 23.5, 20.7, 18.1, 15.8, 1.2, 0.6, -4.4, -4.9. HRMS-ESI calculado para C²¹H³⁶O³SiNa (M+Na)+: 387.2326; encontrado: 387.2325.

Ejemplo preparativo 5-3

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclohexil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol (9a3) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El (1S,3aR,4S,5R,7R)-7-(ciclohexil)-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol, 8a3 (35 mg, 0.12 mmol) se protegió con TBSCl de acuerdo con el procedimiento general D, el producto final se obtuvo en forma de un aceite incoloro después de purificación por gel de sílice (41 mg, 84%, mezclas de ciclohexano:EtOAc 8:2 a 1 :1 ).1

¹H-NMR (400 MHz, CDCb ) 65.72 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.33 (dd, J= 12.0, 7.2 Hz, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 8H), 1.59-1.53 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 3H), 1.02-0.90 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb) 6148.5, 120.2, 85.0, 83.0, 77.5, 73.3, 51.2, 50.3, 44.6, 41.2, 28.1, 27.9, 27.8, 26.6, 26.2, 25.9, 23.6, 20.9, 18.2, -4.4, - 4.8. HRMS-ESI calculado para C²⁴H⁴²O³SiNa (M+Na)+: 429.2795; encontrado: 429.2803.

Ejemplo preparativo 5-4

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1,4-dimetil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol (9a4) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El (1S,3aR,4S,5R,7R)-1,4-dimetil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazuleno-1,5-diol, 8a4 (35 mg, 0.12 mmol) se protegió con TBS de acuerdo con el procedimiento D con el fin de preparar 9a4 en forma de un aceite incoloro con 67% de rendimiento (33 mg) después de purificación cromatográfica (ciclohexano:EtOAc, 8:2) del material bruto.

¹H-NMR (500 MHz, CDCb) 67.52-7.50 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 1H), 5.92 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, J= 11.5, 6.5 Hz, 1H), 1.99 (dd, J= 11.5, 6.0 Hz, 1H), 1.86-1.78 (m, 3H), 1.52-1.50 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.06 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCla) 6 148.1, 142.3, 128.5, 127.4, 125.4, 123.2, 123.2, 85.8, 81.2, 77.6, 73.6, 54.3, 49.9, 41.1, 28.1, 27.1, 25.9, 23.7, 20.9, 18.2, -4.3, -4.8. HRMS-ESI calculado para C²⁴H³⁶O³SiNa (M+Na)+: 423.2326; encontrado: 423.2323.

Ejemplo preparativo 6

Etapa l)

Procedimiento general E (oxidación con CrO³): Se añadió óxido de cromo (VI) (6 equiv) a una disolución de piridina (12 equiv) en CH2Cl2 seco (0.05 M) a 0 °C y después se calentó a temperatura ambiente mientras se convertía en una disolución rojo oscuro. Después se añadió de una vez una disolución del compuesto alcohol 9a correspondiente (1 equiv) en CH2Cl2 y la reacción se dejó agitar durante 1 h a 23 °C. Después de este tiempo, el producto bruto se diluyó con Et2O y se filtró a través de una almohadilla de sílice y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por columna de sílice, eluyendo con ciclohexano:EtOAc de 98:2 a 95:5. Se obtuvieron dos fracciones que correspondían a la cetona 10a' y el epoxialcohol deseado 10a. La cetona 10a' se disolvió en MeOH (0.1 M), se añadió CeCb .(H²O)⁷(0.1 equiv) seguido de NaBH⁴(3 equiv). La reacción se agitó enérgicamente durante 5 min antes de inactivarla con agua. Después del tratamiento de extracción con EtOAc y purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (ciclohexano:EtOAc, 95:5) se obtuvo el epoxialcohol deseado y se combinó con la fracción previa obtenida.

Ejemplo preparativo 6-1

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-isopropil-1a,4-dimetiloctahidro-3H-4,7-epoxiazuleno[1,8a-d]oxiren-8-ol (10a1) en una realización de la invención. Véase la fig. 3. El compuesto 10a1 se obtuvo en forma de un sólido blanco siguiendo el procedimiento general E a partir del (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol, 10a1 como se ha descrito previamente en Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597.

Ejemplo preparativo 6-2

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1a,4-dimetiloctahidro-3H-4,7-epoxiazuleno[1,8a-d]oxiren-8-ol (10a2) en una realización de la invención. Véase la fig. 3. El compuesto 10a2 se obtuvo en forma de un sólido blanco (43%, 40 mg) siguiendo el procedimiento general E a partir del (1 S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol, 9a2 (90 mg, 0.25 mmol).

P.f.: 111-112 °C. ¹H-NMR (500 MHz, CDCb) 64.27 (dd, J= 7.3, 2.8 Hz, 1H), 3.83 (dd, J= 9.5, 1.4 Hz, 1H), 2.53 (dd, J= 13.7, 7.3 Hz, 1H), 2.28 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.50-1.42 (m, 1H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.33-1.29 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07-1.02 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.57-0.53 (m, 1H), 0.50-0.46 (m, 1H), 0.45-0.41 (m, 1H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCb ) 685.7, 83.4, 72.6, 70.9, 69.9, 65.5, 49.4, 42.1, 32.8, 26.0, 25.9, 20.3, 19.4, 18.2, 15.7, 1.2, 1.1, -4.5, -4.9. HRMS-ESI calculado para C²¹H³⁶O⁴S¡Na (M+Na)+: 403.2275; encontrado: 403.2279.

Ejemplo preparativo 6-3

Este ejemplo demuestra la síntesis del (1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclohexil-1a,4-dimetiloctahidro-3H-4,7-epoxiazuleno[1,8a-d]oxiren-8-ol (10a3) en una realización de la invención. Véase la fig. 3. El compuesto 10a3 se sintetizó siguiendo el procedimiento general E a partir de (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((tercbutildimetilsilil)oxi)-7-ciclohexil-1,4-dimetil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol, 9a3 (70 mg, 0.17 mmol). Después de separación y reducción de la cetona, las fracciones combinadas del epoxialcohol se purificaron por cromatografía en sílice (ciclohexano:EtOAc, 95:5) para dar el epoxialcohol final en forma de un aceite incoloro viscoso (45 mg, 62%).

1H-NMR (400 MHz, CDCb) 64.30 (dd, J= 7.3, 2.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J= 10.2, 1.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 3H), 1.79-1.76 (m, 3H), 1.63-1.57 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 2H), 1.28-1.18 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.06-1.00 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H).

13C-NMR (101 MHz, CDCla) 686.3, 85.9, 72.7, 71.2, 66.6, 65.4, 49.4, 44.2, 41.8, 32.9, 28.4, 27.4, 27.4, 26.9, 26.7, 26.0, 20.3, 19.5, 18.3, 15.2, -4.5, -4.8. HRMS-ESI calculado para C24H42O4SiNa (M+Na)+: 445.2745; encontrado: 445.2737.

Ejemplo preparativo 6-4

Este ejemplo demuestra la síntesis de (1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1a,4-dimetil-7-feniloctahidro-1aH-4,7-epoxiazuleno[1,8a-d]oxiren-8-ol (10a4) en una realización de la invención. Véase la fig. 3. El producto deseado se obtuvo en forma de un aceite incoloro con 70% de rendimiento (22 mg) siguiendo el procedimiento general E a partir de (1S,3aR,4S,5R,7S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1,4-dimetil-7-fenil-1,2,3,3a,4,5,6,7-octahidro-4,7-epoxiazulen-1-ol, 9a4 (30 mg, 0.08 mmol).

1H-NMR (500 MHz, CDCb) 67.52-7.49 (m, 2H), 7.38-7.26 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 3.15 (dd, J= 13.6, 7.6, 1H), 2.36 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H). 13C-NMR (126 MHz, CDCb ) 6143.3, 128.1, 127.3, 126.5, 86.4, 85.7, 72.8, 70.7, 65.7, 49.3, 44.3, 32.8, 26.0, 20.4, 18.3, 15.1, -4.5, -4.8. HRMS-ESI calculado para C24H36O4SiNa (M+Na)+ 439.2275; encontrado: 439.2268.

Ejemplo preparativo 7

Etapa m)

Procedimiento general F (desoxigenación del epóxido): Se añadió gota a gota nBuLi (4 equiv, 1.2 M en hexanos) a una disolución de WCl⁶(2 equiv) en THF seco a -78 °C. La disolución se dejó que alcanzara la temperatura ambiente lentamente durante 1 hora, después se dejó 10 min adicionales agitando a temperatura ambiente antes de enfriarla de nuevo a 0 °C. Después se añadió lentamente una disolución del epoxialcohol 10a en THF (concentración final 0.1 M) y se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente (23 °C) y después se calentó a 50 °C entre 2-4 h hasta lograr la conversión completa. La reacción se vertió en una disolución de sal de la Rochelle:NaOH (1.5 M:2 M, 200 mlxmmol de sustrato) y se agitó enérgicamente durante 10 min. Después se añadió Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo además con Et2O dos veces, las capas orgánicas combinadas se lavaron con disolución de salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en sílice para proporcionar los productos puros.

Ejemplo preparativo 7-1

Este ejemplo demuestra la síntesis de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ol (11a1) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto nombrado se sintetizó siguiendo el procedimiento general F a partir de 10a1 como se ha descrito previamente en Molawi et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 122, 3595-3597.

Ejemplo preparativo 7-2

Este ejemplo demuestra la síntesis de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((íerc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ol (11a2) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto nombrado se sintetizó siguiendo el procedimiento general F a partir de 10a2 (40 mg, mmol). El alcohol alílico deseado se obtuvo como el componente principal de una mezcla de productos, inseparable por cromatografía ultrarrápida, y se usó directamente en la siguiente reacción.

Ejemplo preparativo 7-3

Este ejemplo demuestra la síntesis de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclohexil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ol (11a3) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto 11a3 se preparó siguiendo el procedimiento general F a partir de (1aS,3aS,4S,5R,7R,8R,8aS)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclohexil-1a,4-dimetiloctahidro-3H-4,7-epoxiazuleno[1,8a-d]oxiren-8-ol, 10a3 (45 mg, 0.11 mmol). Después de purificación por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano:EtOAc, 95:5) se obtuvo un aceite amarillo pálido (32 mg, 74%).

1H-NMR (400 MHz, CDCla) 64.41-4.38 (m, 1H), 3.89 (dd, J= 7.4, 2.2 Hz, 1H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.13 (dd, J= 13.6, 7.4 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.67-1.64 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.7 Hz, 1H), 1.35-1.17 (m, 7H), 1.11 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.02 (s, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCla) 6133.5, 132.8, 87.3, 85.7, 73.1, 73.0, 56.4, 42.3, 41.3, 39.1, 28.4, 27.4, 27.2, 26.7, 26.0, 26.0, 19.3, 18.3, 14.8, -4.4, -4.8. HRMS-ESI calculado para C24H42O3SiNa (M+Na)+: 429.2795; encontrado: 429.2811.

Ejemplo preparativo 7-4

Este ejemplo demuestra la síntesis de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-1,4-dimetil-7-fenil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ol (11a4) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto 11a4 se preparó de acuerdo con el procedimiento general F a partir de 10a4 (22 mg, 0.05 mmol). El alcohol alílico deseado se obtuvo como el componente principal de una mezcla de productos, inseparable por cromatografía ultrarrápida, y se usó directamente en la siguiente reacción.

Ejemplo 1

Etapa n)

,

(lg) : R1 = Ph, R5 = CHCHPh

Procedimiento general G (formación del éster y desprotección del ferc-butildimetilsililo): Una disolución del correspondiente alcohol libre, el compuesto de fórmula RsCOCl (3 equiv), DMAP (3 equiv) y NEt3 (15 equiv) en CH2Cl2 seco (0.2 M) se agitó a reflujo a 80 °C en un tubo de presión tapado durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el producto bruto se filtró a través de una almohadilla de sílice eluyendo con ciclohexano:EtOAc 9:1. Después de concentrar, el material obtenido se usó directamente en la desprotección del grupo ferc-butildimetilsililo. Se añadió una disolución de TBAF (1.0 M en THF, 2 equiv) a una disolución del análogo protegido con TBS en THF (0.1 M) a 0 °C. Después, la reacción se dejó agitar a 23 °C durante 10 h antes de inactivarla con agua. Se añadió EtOAc a la mezcla y se separaron las dos capas, la capa acuosa se extrajo además dos veces con EtOAc y después las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en sílice.

Ejemplo 1-1

Este ejemplo demuestra la síntesis de cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-hidroxi-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (la) en una realización de la invención.

De acuerdo con el procedimiento general G, una disolución de 11a1 (37.7 mg, 0.10 mmol), cloruro de cinamoilo (49.5 mg, 0.30 mmol) y DMAP (36.3 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (2 ml) y Et³N (0.2 ml, 1.49 mmol) se agitó a 45 °C durante 4 h. Después de este tiempo, los disolventes se evaporaron y el producto bruto se usó directamente en la desprotección del TBS con disolución de TBAF (1.0 M en THF, 71 pl, 0.071 mmol). La purificación cromatográfica (hexano:EtOAc, 5:1) del material bruto dio el producto (la) en forma de un aceite incoloro (12.8 mg, 45% 2 etapas).

[a]D²⁵= 0.8 (c = 0.17, CHCb). ¹H-NMR (400 MHz, CDCb) 57.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.44-7.28 (m, 3H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 4.03 (s ancho, 1H), 2.88-2.86 (m, 1H), 2.50 (dd, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.05 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 7.2 Hz, 3H). ¹³C-NMR (100 MHz, CDCla) 5 166.4, 145.9, 134.3, 133.5, 130.7, 129.1, 128.8, 128.4, 117.9, 87.4, 85.4, 73.9, 73.7, 56.7, 42.4, 39.7, 31.8, 23.2, 18.8, 18.0, 17.4, 13.9. HRMS-ESI calculado para C²⁴H³⁰O⁴Na (M+Na)+: 405.2036; encontrado: 405.2047.

Ejemplo 1-2

Este ejemplo demuestra la síntesis de 4-fenilbutanoato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-hidroxi-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Ib) en una realización de la invención.

El compuesto (Ib) se obtuvo a partir de 11a1 (39 mg, 0.11 mmol) y ácido 4-fenilbutanoico (18 mg, 0.12 mmol) (en lugar del ácido glicólico protegido) como sigue: se añadieron Et³N (2.5 equiv) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (1.1 equiv) a una disolución agitada que contenía 11a1, el ácido correspondiente (1.1 equiv) y DMAP (2.0 equiv) en tolueno (0.03 M) a 0 °C. La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente (23 °C) durante 1 h antes de inactivarla por adición de una disolución acuosa saturada de NH4CL Se añadió (Et2O) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo después dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice. Después de desprotección del grupo TBS con TBAF y purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (ciclohexano.EtOAc, de 9:1 a 7:3) se obtuvo un aceite incoloro con 27% de rendimiento (2 etapas, 12 mg).

[a]D²⁵= 29.7 (c = 0.24, CHCb). ¹H-NMR (300 MHz, CDCb ) 57.32-7.25 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 3H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.95 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.29-2.17 (m, 1H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 1H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb ) 5172.9, 141.4, 133.1, 129.9, 128.6, 126.2, 87.4, 85.2, 73.9, 73.7, 56.7, 42.2, 39.6, 353, 34.0, 31.3, 26.3, 23.2,.18.7, 17.8, 17.3, 13.8. HRMS-ESI calculado para C²⁵H³⁴O⁴Na (M+Na)+: 421.2349; encontrado: 421.2354.

Ejemplo 1-3

Este ejemplo demuestra la síntesis de 2-fenilciclopropano-1-carboxilato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-hidroxi-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Ic) en una realización de la invención.

El compuesto (Ic) se obtuvo de forma cuantitativa como un aceite incoloro denso a partir de 11a1 (20 mg, 0.06 mmol) y el ácido trans-2-fenilciclopropano-1-carboxílico (7 mg, 0.06 mmol) de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 -2 , sustituyendo el ácido butírico por el ácido trans-2- fenilciclopropano-1-carboxílico.

[a]D²⁵= 27.6 (c = 0.10, CHCb). ¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 57.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.53-5.50 (m, 1H), 3.96 (s ancho, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.63-2.51 (m, 1H), 2.42-2.37 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.02 (dd, J= 11.1, 6.8 Hz, 3H), 0.98 (dd, J= 12.1, 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (76 MHz, CDCb) 5 172.9, 139.9 (un isómero), 139.8 (otro isómero), 133.4 (un isómero), 133.4 (otro isómero), 128.8, 128.7 (un isómero), 128.7 (otro isómero), 126.8, 126.5 (un isómero), 126.4 (otro isómero), 87.4 (un isómero), 87.4 (otro isómero), 85.2 (un isómero), 85.2 (otro isómero), 74.2, 73.6 (un isómero), 73.6 (otro isómero), 56.7, 42.3 (un isómero), 42.2 (otro isómero), 39.6, 31.8 (un isómero), 31.7 (otro isómero), 29.8, 27.0 (un isómero), 26.3 (otro isómero), 24.4 (un isómero), 24.3 (otro isómero), 23.2 (un isómero), 23.2 (otro isómero),18.7, 17.9 (un isómero), 17.9 (otros isómeros), 17.4 (un isómero), 17.3 (otro isómero), 17.1 (un isómero), 16.4 (otro isómero), 13.9 (un isómero), 13.9 (otro isómero). HRMS-ESI calculado para C²⁵^ ²O⁴Na (M+Na)+: 419.2193; encontrado: 421.2197.

Ejemplo 1-4

Este ejemplo demuestra la síntesis de acetato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-hidroxi-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Id) en una realización de la invención.

Una disolución de 11a1 (20 mg, 0.06 mmol), cloruro de acetilo (12 pl, 0.18 mmol), DMAP (22 mg, 0.18 mmol) y NEt³(125 pl, 0.90 mmol) en CH2O 2 seco (0.5 ml) se agitó a 23 °C durante 14 h. Después el material bruto se filtró a través de una almohadilla de sílice eluyendo con ciclohexano:EtOAc, 9:1. Después de evaporar el disolvente, se llevó a cabo la desprotección del grupo TBS como se describe en el procedimiento general B. Se obtuvo un aceite incoloro después de purificación por cromatografía en sílice (ciclohexano:EtOAc, 7:3) con 43% de rendimiento (2 etapas, 5 mg).

¹H-NMR (300 MHz, CDCI3) 85.49-5.47 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 2.91-2.71 (m, 1H), 2.37 (dd, J= 14.3, 7.5 Hz, 2H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96-1.77 (m, 2H), 1.66 (t, J= 1.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.39-1.29 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.01 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb ) 8172.9, 141.4, 133.1, 129.9, 128.6, 126.2, 87.4, 85.2, 73.9, 73.7, 56.7, 42.2, 39.6, 35.3, 34.0, 31.3, 26.3, 23.2, 18.7, 17.8, 17.3, 13.8.

Ejemplo 1-5

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-7-ciclohexil-5-hidroxi-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Ie) en una realización de la invención.

El producto de cinamato se formó a partir del (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((ferc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclohexil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ol, 11a3 (32 mg, 0.08 mmol) de acuerdo con el procedimiento general G. Después de la desprotección del TBS y purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (ciclohexano:EtOAc, 8:2) se obtuvo un aceite denso incoloro (16 mg, 48% 2 etapas).

[a]D²⁵= 9.6 (c = 0.15, CHCb). ¹H-NMR (400 MHz, CDCla) 87.73 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.42-7.40 (m, 3H), 6.49 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.62-5.60 (m, 1H), 3.99 (s ancho, 1H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.45 (dd, J= 14.3, 7.4 Hz, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.59 (s, 3H), 1.56-1.45 (m, 6H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 1H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb) 8166.5, 145.9, 134.4, 133.5, 130.7, 129.1, 128.8, 128.4, 117.8, 87.4, 85.3, 73.6, 73.6, 56.7, 42.3, 42.2, 39.7, 28.1, 27.2, 27.1, 26.9, 26.6, 23.2, 18.8, 13.9. HRMS-ESI calculado para C²/ H³⁴O⁴Na (M+Na)+: 445.2349; encontrado: 445.2345.

Ejemplo 1-6

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-hidroxi-1,4-dimetil-7-fenil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (If) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

La formación del éster 11a4 (15 mg, 0.04 mmol) y cloruro de cinamoilo (18.7 mg, 0.11 mmol) de acuerdo con el procedimiento general G y la posterior desprotección del TBS dio el producto deseado en forma de un sólido blanco después de purificación por cromatografía en sílice (ciclohexano:EtOAc, 98:2, 9 mg, 58% 2 etapas).

P.f.: 100-102 °C. [a]D²⁵= 13.8 (c = 0.92, CHCb ). ¹H-NMR (400 MHz, CDCb ) 87.53 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.22- 7.18 (m, 1H), 6.30 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.58-5.45 (m, 1H), 4.16 (dd, J= 7.6, 2.6 Hz, 1H), 3.09 (dd, J= 13.9, 7.7 Hz, 1H), 3.06-3.01 (m, 1H), 2.42 (t, J= 1.9 Hz, 1H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.33 (s, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb ) 8165.5, 145.4, 141.6, 134.4, 130.6, 129.0, 128.3, 128.0, 127.9, 127.6, 126.5, 117.6, 87.6, 84.7, 76.6, 73.4, 56.6, 45.0, 39.5, 23.3, 23.2, 18.9, 14.2. HRMS-ESI calculado para C²¹H²sO⁴Na (M+Na)+: 439.1880; encontrado: 439.1881.

Ejemplo 1-7

Este ejemplo demuestra la síntesis de cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-7-ciclopropil-5-hidroxi-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Ig) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto (Ig) se obtuvo en forma de un sólido blanco (15.3 mg, 40% de rendimiento después de 3 etapas) siguiendo el procedimiento general G a partir del (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-7-ciclopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ol impuro, 11 a2.

P.f. 42-43 °C. [a]D²⁵= -7.3 (c = 0.12, CHCb). ¹H-NMR (400 MHz, CDCb ) 87.74 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.61-5.59 (m, 1H), 4.01 (dd, J= 7.5, 2.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.29-2.22 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.11-1.07 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 1H), 0.45-0.38 (m, 2H), 0.38-0.31 (m, 1H). ¹³C-NMR (126 MHz, CDCb) 8166.5, 145.7, 134.4, 133.9, 130.6, 129.1, 128.3, 117.9, 87.1, 82.9, 76.2, 73.1, 56.6, 41.4, 39.3, 23.4, 18.8, 14.7, 14.1, 1.6, 0.7. HRMS-ESI calculado para C²⁴H²sO⁴Na (M+Na)+: 403.1880; encontrado: 403.1876.

Ejemplo 2

Etapa o)

(lh) : Ri = /Pr, R5 = CHCHPh, R2 = OCOCH2OH

(li) : R1 = /Pr, R5 = CH2CH2CH2Ph, R2 = OCOCH2OH (lj) : R1 = /Pr, R5 = 1,2-trans-fenilciclopropilo, R2

OCOCH2OH

(lp) : R1 = /Pr, R5 = CHCHPh, R2 = OCOCH(CH³)NH² (lq) : R1 = ciclohexilo, R5 = CHCHPh, R2 = OCOCH2OH (lr) : R1 = ciclopropilo, R5 = CHCHPh, R2 = OCOCH2OH (ls) : R1 = Ph, R5 = CHCHPh, R2 = OCOCH2OH

Procedimiento general H (esterificación de Yamaguchi): Se añadieron Et³N (2.5 equiv) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (1.1 equiv) a una disolución agitada que contenía el producto libre del alcohol tricíclico 12a, el correspondiente ácido de fórmula R2CO2H (1.1 equiv) y DMAP (2.0 equiv) en tolueno (0.03 M) a 0 °C. La suspensión blanca resultante se agitó a t.a. (2 °C) durante 1 h antes de inactivarla por adición de disolución acuosa saturada de NH4CL Se añadió Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo además dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice.

En los casos en los que el ácido usado contenía un alcohol protegido con TBDPS (ácido glicólico protegido con TBDPS, ácido láctico protegido con TBDPS) el producto final se obtuvo por desprotección del producto bruto con TBAF como sigue: se añadieron ácido acético (20 equiv) y disolución de TBAF (1 M en THF, 2 equiv) a una disolución agitada del análogo protegido con TBDPS en THF (0.1 M) a 0 °C. Después de agitar durante 4 h a t.a., la reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de NH⁴Cl, seguido de tratamiento de extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se concentraron a vacío. Los compuestos finales se obtuvieron después de purificación cromatográfica en sílice.

Ejemplo 2-1

El compuesto (Ih) se preparó siguiendo el procedimiento general H partiendo del compuesto de fórmula (la) y usando ácido 2-((terc-butildifenilsilil)oxi)acético como un compuesto de fórmula R2CO2H.

[a]D²⁵= -40.3 (c = 0.19, CHCb). ¹H-NMR (500 MHz, CDCb ) 57.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.69 (s ancho, 1H), 5.24 (dd, J= 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.56 (dd, J= 14.5, 8.0 Hz, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 2H), 1.81 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.03 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 7.0 Hz, 3H). ¹³C-NMR (125 MHz, CDCla) 5 173.2, 166.3, 146.1, 134.6, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.0, 117.8, 86.7, 85.9, 73.3, 60.8, 56.9, 39.7, 39.4, 32.1, 27.0, 22.9, 18.5, 18.1, 17.3, 13.9. HRMS-ESI calculado para C²⁶H³²O⁶Na (M+Na)+: 463.2091; encontrado: 463.2087. Ejemplo 2-2

Este ejemplo demuestra la síntesis del 4-fenilbutanoato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(2-hidroxiacetoxi)-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (li) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto (li) se sintetizó siguiendo el procedimiento general H a partir de (Ib) (14 mg, 0.035 mmol) y ácido 2-((terc-butildifenilsilil)oxi)acético (12.4 mg, 0.04 mmol). Después de purificación por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano:EtOAc, de 8:2 a 1:1) se obtuvo un aceite incoloro con 81% de rendimiento (13 mg, 0.028 mmol).

[a]D²⁵= 1.3 (c = 0.14, CHCla). ¹H-NMR (400 MHz, CDCla) 57.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 3H), 5.54-5.53 (m, 1H), 5.16 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.67 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.44-2.30 (m, 6H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.83 (sept, J= 6.8 Hz, 1H), 1.73 (ddd, J= 14.5, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.98 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0,95 (d, J= 6.9 Hz, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCb) 6173.1, 172.8, 141.3, 134.2, 128.6, 128.5, 128.1, 126.2, 86.7, 85.7, 77.2, 73.4, 60.7, 56.9, 39.7, 35.3, 34.0, 31.5, 26.3; 22.8, 18.4, 17.9, 17.2, 13.9. HRMS-ESI calculado para C2/Ha6O6Na (M+Na)+: 479.2404; encontrado: 479.2406.

Ejemplo 2-3

Este ejemplo demuestra la síntesis de 2-femlcidopropano-1-carboxNato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(2-hidrox¡acetox¡)-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Ij) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto (Ij) se produjo en forma de un aceite incoloro en 80% (4.6 mg) de acuerdo con el procedimiento general H a partir de (ic) (5 mg, 0.013 mmol) y ácido 2-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)acét¡co (6 mg, 0.02 mmol), después de desprotección del alcohol y purificación por cromatografía ultrarrápida (ciclohexano:EtOAc, de 8:2 a 1:1).

[ajo25 = -7.3 (c = 0.11, CHCb). 1H-NMR (500 MHz, CDCla) 67.31-7.27 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.58-5.55 (m, 1H), 5.18 (td, J= 7.8, 2.5 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.85-2.81 (m, 1H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.64-1.59 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.42-1.37 (m, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.98 (ddd, J= 14.8, 12.1, 6.9 Hz, 6H). 13C-NMR (126 MHz, CDCb) 6 173.2 (un isómero), 173.1 (otro isómero), 172.9 (un isómero), 172.9 (otro isómero), 139.9 (un isómero), 139.8 (otro isómero), 134.5 (un isómero), 134.5 (otro isómero), 128.7, 128.0 (un isómero), 128.0 (otro isómero), 126.8 (un isómero), 126.8 (otro isómero), 126.5 (un isómero), 126.4 (otro isómero), 86.8 (un isómero), 86.7 (otro isómero), 85.8 (un isómero), 85.7 (otro isómero), 77.2, 73.7 (un isómero), 73.7 (otro isómero), 60.8, 56.9, 39.7, 39.3 (un isómero), 39.2 (otro isómero), 32.1 (un isómero), 31.9 (otro isómero), 29.9 (un isómero), 29.8 (otro isómero), 27.1, 26.4, 24.4 (un isómero), 24.3 (otro isómero), 22.9 (un isómero), 22.9 (otro isómero), 18.5, 18.1 (un isómero), 18.0 (otro isómero), 17.3 (un isómero), 17.3 (otro isómero), 17.1, 16.4, 13.9. HRMS-ESI calculado para C27H34O6Na (M+Na)+: 477.2248; encontrado: 477.2245.

Ejemplo 2-4

Este ejemplo demuestra la síntesis de 2-hidroxiacetato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-8-acetox¡-7-¡soprop¡l-1,4-d¡met¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-5-¡lo (Ik) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El procedimiento general H a partir de (Id) (5 mg, 0.017 mmol) y ácido 2-((ferc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)acét¡co (5.8 mg, 0.018 mmol) proporcionó el producto deseado en forma de un aceite incoloro (3.2 mg, 53%, 2 etapas) después de desprotección del grupo TBDPS y purificación por cromatografía ultrarrápida en sílice (ciclohexano:EtOAc, de 91:9 a 7:3).

[ajo25 = 35.3 (c = 0.1, CHCb). 1H-NMR (500 MHz, CDCb) 65.53-5.50 (m, 1H), 5.17 (dd, J= 8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.42 (dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 2H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.73 (ddd, J= 14.5, 2.5, 1.4, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.52-1.46 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J= 7.0 Hz, 3H). 13C-NMR (126 MHz, CDCb) 6173.1, 170.4, 134.2, 128.0, 86.7, 85.7, 77.2, 73.5, 60.8, 56.9, 39.7, 39.3, 32.0, 22.8, 21.4, 18.4, 18.0, 17.3, 13.7. HRMS-ESI calculado para C1gH2aO6Na (M+Na)+: 375.1778; encontrado: 375.1780.

Ejemplo 2-5

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(((S)-2-h¡drox¡propano¡l)ox¡)-7-¡soprop¡l-1,4-d¡met¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-8-¡lo (II) en una realización de la invención. Véase la fig. 3. El procedimiento general H a partir de (Ia) (16.3 mg, 0.043 mmol) y ácido láctico protegido con TBDPS (15.1 mg, 0.046 mmol) dio el producto nombrado en forma de un aceite incoloro con 41% de rendimiento (7.9 mg) después de desprotección con TBAF (1 M, 51 pl, 0.051 mmol) y ácido acético (51 pl, 0.89 mmol).

[ajo25 = -36.4 (c = 0.18, CHCb). 1H-NMR (400 MHz, CDCb) 67.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.49 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.69 (s ancho, 1H), 5.17 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.57 (dd, J= 14.4, 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.56-1.48 (m, 1H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.03 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J= 7.2 Hz, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCb) 5175.5, 166.3, 146.0, 134.6, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.0, 117.7, 86.7, 85.8, 77.3, 73.4, 66.8, 56.9, 39.7, 39.6, 31.7, 22.9, 20.5, 18.5, 18.0, 17.2, 13.9. HRMS-ESI calculado para C27H34O6Na (M+Na)+: 477.2248; encontrado: 477.2265.

Ejemplo 2-6

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-acetox¡-7-¡soprop¡l-1,4-d¡met¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-8-¡lo (Im) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

A una disolución del alcohol (Ia) (32.1 mg, 0.084 mmol) y piridina (14 pl, 0.168 mmol) en diclorometano (0.5 ml) se añadió anhídrido acético (16 pl, 0.168 mmol) a 0 °C. Después de 3 h, la reacción se inactivó con agua y se lavó con disolución acuosa de HCl y salmuera. La purificación por cromatografía en sílice (hexano:EtOAc, 4:1) dio el compuesto (Im) en forma de un sólido blanco (33.5 mg, 94%).

P.f.: 70-72 °C. [ajo²⁵= -26.7 (c = 0.2, CHCb). ¹H-NMR (400 MHz, CDCb ) 57.75 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.43-7.42 (m, 3H), 6.50 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.68 (s ancho, 1H), 5.11 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.04 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb ) ó 170.9, 166.3, 145.9, 134.3, 134.3, 130.7, 129.1, 128.3, 128.1, 117.8, 86.7, 85.8, 75.8, 73.4, 57.0, 39.7, 39.6, 32.2, 22.8, 21.3, 18.5, 18.1, 17.3, 13.9. HRMS-ESI calculado para C²⁶H³²OaNa (M+Na)+: 447.2142; encontrado: 447.2133.

Ejemplo 2-7

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(((R)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoil)oxi)-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (In) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto (In) se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general I a partir del alcohol (la) (14.0 mg, 0.037 mmol) y BOC-D-alanina (6.9 mg, 0.037 mmol) en presencia de DMAP (8.9 mg, 0.073 mmol). La disolución en tolueno (1.4 ml) a 0 °C se trató con Et³N (13 pl, 0.092 mmol) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (10 pl, 0.040 mmol). La purificación cromatográfica dio el compuesto deseado en forma de un aceite incoloro (19.2 mg, 95%).

[a]D²⁵= -19.6 (c = 0.12, CHCb). ¹H-NMR (400 MHz, CDCla) ó 7.74 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 3H), 6.49 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.67 (s ancho, 1H), 5.16 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.52 (dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 1H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.81 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.60 1.50 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.04 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.00 (d, J= 6.8 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb) 173.1, 166.3, 155.2, 146.0, 134.5, 134.3, 130.7, 129.1, 128.4, 128.0, 117.8, 86.7, 85.9, 80.0, 76.8, 73.4, 57.0, 49.6, 39.7, 39.5, 32.0, 28.5, 22.8, 18.8, 18.6, 18.1, 17.3, 13.9. HRMS-ESI calculado para C³²H⁴³OyNa (M+Na)+: 576.2932; encontrado: 576.2932.

Ejemplo 2-8

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(gliciloxi)-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Io) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El compuesto nombrado se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento I a partir del alcohol (Ia) (6 mg, 0.016 mmol) pero usando Fmoc-GlyOH (7 mg, 0.024 mmol) en lugar del ácido glicólico protegido. El producto bruto del producto éster se usó directamente para la desprotección del grupo Fmoc (Atherton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11981, 538-546), se desprotegió en CH2Cl2 (1 ml) y se añadió morfolina (1 ml, 11.5 mmol). La reacción se dejó agitando a 23 °C durante 3 h hasta completarse. El disolvente se evaporó y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2, ciclohexano:EtOAc, de 9:1 a 1:1) dando el producto deseado en forma de un aceite amarillo pálido (31% 2 etapas, 2.8 mg).

[a]D²⁵= -5.2 (c = 0.15, CHCb ). ¹H-NMR (300 MHz, CDCb ) ó 7.73 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 6.47 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.65 (s ancho, 1H), 5.14 (dd, J= 7.9, 2.6 Hz, 1H), 3.75 (s ancho, 2H), 3.48 (s ancho, 2H), 2.89-2.81(m, 1H), 2.50 (dd, J= 14.3, 8.0 Hz, 1H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.77 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 7.1 Hz, 3H). ¹³C-NMR (101 MHz, CDCb) 170.5, 166.3, 146.0, 134.5, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.1, 117.7, 86.8, 85.9, 76.2, 73.4, 57.0, 53.9, 39.8, 32.1, 29.9, 22.8, 18.6, 18.1, 17.4, 14.0. HRMS-ESI calculado para C24H29O3 (M-C²H⁴NO²)+: 365.2111; encontrado: 365.2117.

Ejemplo 2-9

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-((L-alanil)oxi)-7-isopropil-1,4-dimetil-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Ip) en una realización de la invención. Véase la fig. 3.

El procedimiento general H para la formación del éster se adaptó para la síntesis de (Ip) usando el alcohol (Ia) (6 mg, 0.016 mmol) y Fmoc-AlaOH disponible en el mercado (7.3 mg, 0.024 mmol). Para la desprotección del grupo Fmoc (Atherton et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 11981, 538-546) el producto de la reacción de formación del éster se disolvió en CH2Cl2 (1 ml) y se añadió morfolina (1 ml, 11.5 mmol). La reacción se agitó a 23 °C durante 3 h hasta que se observó la eliminación completa de Fmoc por TLC. Después la reacción se concentró con vacío y el producto puro se produjo en forma de un aceite amarillo pálido (26% 2 etapas, 2.8 mg) después de purificación por cromatografía en sílice (ciclohexano:EtOAc, de 9:1 a 1:1).

[a]D²⁵= 5.9 (c = 0.10, CHCb). ¹H-NMR (400 MHz, CDCb ) ó 7.72 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 3H), 6.47 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.66 (s ancho, 1H), 5.09 (dd, J= 7.9, 2.5 Hz, 1H), 3.58 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 2.89-2.83 (m, 1H), 2.53 (dd, J= 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 1H), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.36 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (d, J =6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J= 7.0 Hz, 3H).

¹³C-NMR (101 MHz, CDCb) 176.2, 166.3, 146.0, 134.5, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 128.1, 117.8, 86.8, 85.8, 76.4, 73.4, 57.0, 50.2, 39.7, 31.9, 29.9, 22.9, 20.8, 18.6, 18.0, 17.3, 13.9. HRMS-ESI calculado para C27H35NO5 (M+H)+: 454.2588; encontrado: 454.2581.

Ejemplo 2-10

Este ejemplo demuestra la síntesis del cinamato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-7-c¡clohex¡l-5-(2-h¡drox¡acetox¡)-1,4-d¡met¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octahidro-4,7-epoxiazulen-8-ilo (Iq) en una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón. Véase la f¡g. 3.

El producto deseado se obtuvo en forma de ace¡te ¡ncoloro (12 mg, 66%, 2 etapas) de acuerdo con el proced¡m¡ento general H a part¡r de (le) (16 mg, 0.04 mmol) y ác¡do 2-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)acét¡co (17 mg, 0.05 mmol). El anál¡s¡s de HPLC mostró una relac¡ón enant¡omér¡ca f¡nal 9:1 (Ag¡lent HPLC 1200, Ch¡ralPack IC, temperatura amb¡ente 7.68 m¡n (mayor¡tar¡o), 9.74 m¡n (m¡nor¡tar¡o) (Ag¡lent Technolog¡es, Santa Clara, CA)).

[ajo25 = -12.9 (c = 0.22, CHCla). 1H-NMR (400 MHz, CDCb) 57.73 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 6.48 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.68-5.63 (m, 1H), 5.20 (dd, J= 7.9, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.51 (dd, J= 14.4, 7.9 Hz, 1H), 2.45-2.26 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.60 (s, 3H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 5H), 1.15 (s, 3H), 1.14-1.05 (m, 2H). 13C-NMR (101 MHz, CHCla) 5 177.2, 166.4, 146.1, 134.6, 134.3, 130.8, 129.1, 128.4, 127.9, 117.7, 86.7, 85.8, 77.4, 73.1, 60.8, 56.9, 42.9, 39.8, 39.3, 28.3, 27.2, 27.1, 27.1, 26.5, 22.8, 18.5, 13.9. HRMS-ESI calculado para C29H36O6Na (M+Na)+: 503.2404; encontrado: 503.2394.

Ejemplo 2-11

Este ejemplo demuestra la síntes¡s de c¡namato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-(2-h¡drox¡acetox¡)-1,4-d¡met¡l-7-fen¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-8-¡lo (Ir) en una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón. Véase la f¡g. 3.

El proced¡m¡ento general H a part¡r del c¡namato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-5-h¡drox¡-1,4-d¡met¡l-7-fen¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-8-¡lo, (If) (8 mg, 0.02 mmol) y ác¡do 2-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)acét¡co (9 mg, 0.03 mmol) proporc¡onó una goma blanca después de pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en síl¡ce (c¡clohexano:EtOAc de 95:5 a 8:2, 5 mg, 38% 2 etapas). El anál¡s¡s por HPLC mostró una relac¡ón enant¡omér¡ca f¡nal 91:9 (Ag¡lent HPLC 1200, Ch¡ralPack IC, temperatura amb¡ente 10.02 m¡n (mayor¡tar¡o), 13.71 m¡n (m¡nor¡tar¡o) (Ag¡lent Technolog¡es, Santa Clara, CA)).

[ajo25 = 78.2 (c = 0.10, CHCb). 1H-NMR (400 MHz, CDCb) 57.56 (d, J= 16.2 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 5H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 6.32 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.58-5.57 (m, 1H), 5.37 (dd, J= 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.17 (dd, J= 13.9, 8.0 Hz, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 1H), 2.14 (ddd, J = 13.9, 3.0, 1.4 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.30 (s, 3H). 13C-NMR (101 MHz, CDCb) 5173.2, 165.4, 145.6, 141.0, 135.5, 134.3, 130.7, 129.1, 128.3, 128.1, 127.8, 127.2, 126.3, 117.4, 86.9, 85.2, 76.7, 76.2, 60.8, 56.7, 41.6, 39.5, 27.1, 23.0, 18.7, 14.2. HRMS-ESI calculado para C29H30O6Na (M+Na)+: 497.1935; encontrado: 497.1917.

Ejemplo 2-12

Este ejemplo demuestra la síntes¡s de c¡namato de (3aR,4S,5R,7R,8S)-7-c¡cloprop¡l-5-(2-h¡drox¡acetox¡)-1,4-d¡met¡l-2,3,3a,4,5,6,7,8-octah¡dro-4,7-epox¡azulen-8-¡lo (Is) en una real¡zac¡ón de la ¡nvenc¡ón. Véase la f¡g. 3.

El compuesto (Is) se produjo en forma de un ace¡te ¡ncoloro con 78% de rend¡m¡ento (9 mg, 2 etapas) s¡gu¡endo el proced¡m¡ento general H a part¡r de (Ig) (10 mg, 0.03 mmol) y ác¡do 2-((terc- but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)acét¡co (12.4 mg, 0.04 mmol).

[ajo25 = - 24.9 (c = 0.18, CHCb). 1H-NMR (400 MHz, CDCb) 57.77 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 2H), 7.51-7.38 (m; 3H), 6.53 (d, J= 16.0 Hz, 1H), 5.71-5.58 (m, 1H), 5.23 (dd, J= 8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.20 (s ancho, 2H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.50 (dd, J= 14.1, 8.0 Hz, 1H), 2.43-2.31 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.49-1.35 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.16-1.08 (m, 1H), 0.59-0.49 (m, 1H), 0.49-0.31 (m, 3H). 13C-NMR (126 MHz, CDCb) 5173.2, 166.4, 145.8, 134.9, 134.3, 130.7, 129.1, 128.4, 127.4, 117.8, 86.4, 83.3, 76.7, 75.7, 60.8, 56.8, 39.4, 38.6, 23.1, 18.5, 14.5, 14.2, 1.5, 0.9. HRMS-ESI calculado para C26H30O6Na (M+Na)+: 461.1935; encontrado: 461.1927.

Ejemplo 3

Este ejemplo ¡lustra que los compuestos de la ¡nvenc¡ón ¡nh¡ben el crec¡m¡ento de células de cáncer humano.

Las muestras se ensayaron en el protocolo de 60 líneas celulares del Inst¡tuto Nac¡onal del Cáncer. Pr¡mero, se ensayaron contra las 60 líneas celulares en una sola concentrac¡ón f¡nal de 10 m¡cromolar. Después, se ensayaron por separado en c¡nco d¡luc¡ones de 10 veces. La expos¡c¡ón al fármaco era dos días, con un cr¡ter¡o de valorac¡ón por SRB. Los resultados se exponen en la tabla 1.

Tabla 1. Potencia de varios compuestos de fórmula (I) en las líneas de células de cáncer en el ensayo de 60 líneas celulares del NCI (valores de GI50 pM).

Ejemplo 4

Este ejemplo ilustra algunas de las propiedades de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con una realización de la invención. Las fig. 4-8 representan las curvas de respuesta a la dosis para algunos compuestos de fórmula (I) frente a diferentes líneas de células de cáncer en un ensayo de 60 líneas celulares, que muestra que el compuesto es activo frente a una serie de líneas celulares de leucemia, células no pequeñas, colon, cáncer, melanoma, próstata, renales, ovario y del SNC.

Las figs. 4A-4I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ih).

Las figs. 5A-5I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ij).

Las figs. 6A-6I son las curvas de respuesta a la dosis para (Is).

Las figs. 7A-7I son las curvas de respuesta a la dosis para (Iq).

Las figs. 8A-8I son las curvas de respuesta a la dosis para (Ir).

El uso de los términos "un" y "una" y "el" y "la" y "al menos uno" y referencias similares en el contexto de descripción de la invención (en especial en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe considerar que cubren tanto el singular como el plural, salvo que se indique otra cosa en la presente memoria o el texto lo contradiga claramente. El uso de la expresión "al menos uno" seguido de una lista de uno o más ítems (por ejemplo, "al menos uno de A y B") se debe considerar que significa un ítem seleccionado de los ítems citados (A o B) o cualquier combinación de dos o más de los ítems citados (A y B), salvo que se indique otra cosa en la presente memoria o el texto lo contradiga claramente. Los términos "comprende", "tiene", "incluye" y "contiene" se deben considerar términos de extremos abiertos (es decir, que significan "incluye, pero no se limita a"), salvo que se indique lo contrario. La mención de intervalos de valores en la presente memoria se pretende que sirvan solo como un método abreviado de referirse individualmente a cada valor separado que está dentro del intervalo, salvo que se indique otra cosa en la presente memoria, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se citara individualmente en la presente memoria. Todos los métodos descritos en la presente memoria se pueden llevar a cabo en cualquier orden adecuado salvo que se indique otra cosa en la presente memoria o el texto lo contradiga claramente. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el lenguaje de ejemplos (p. ej., "tal como") proporcionado en la presente memoria, se pretende que simplemente ilumine mejor la invención y no sea una limitación en el alcance de la invención, salvo que se reivindique otra cosa. Ningún lenguaje en la memoria descriptiva debe considerarse que indica cualquier elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la invención.

Se describen en la presente memoria realizaciones preferidas de la invención, que incluyen el mejor modo conocido por los autores de la invención para llevar a cabo la invención. Las variaciones de estas realizaciones preferidas pueden ser evidentes para los expertos en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. Los autores de la invención esperan que los expertos en la técnica usen dichas variaciones como sea adecuado, y los autores de la invención pretenden que la invención pueda ser pueda ser practicada de forma distinta a la que se describe específicamente en la presente memoria. El alcance de la invención se define solo por referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde

R1 se selecciona de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona de hidroxi, alcoxi, -X2-(CX3)-(CR6R7)m-X2-(CX3)-R8, -X2-(CX3)-(CR6R7)m-R8 y -X2-(CX3)-(CR6R7)m-X2-R18;

R6 y R7 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, flúor, cloro y alquilo C1-C6;

R8 se selecciona de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, ariloxi, cada uno de los anteriores está opcionalmente sustituido, hidroxi y -NR15R16;

R15 y R16 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o

R16 es COOR17;

R17 es alquilo C1-C6;

R18 se selecciona de alquilo C1-C6, fluoro-alquilo C1-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

cada X2 se selecciona independientemente de O, S y NR15;

X3 se selecciona de O y S;

R3 y R4 son independientemente un alquilo C1-C6;

R5 se selecciona de -(CR9R10)n-R11 y -(CR12=CR13)n-R14;

R9 y R10 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; o alternativamente

R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6;

R11 y R14 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;

R12 y R13 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno y alquilo C1-C6; X1 se selecciona de 0, NR15 y S; y

n y m se seleccionan independientemente de 0 y un número entero de 1-3,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona de isopropilo, ferc-butilo cicloalquilo C3-C6 y fenilo, y X1 es O, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R2 es hidroxi, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde R2 es X2-C(O)-(CR6R7)m-R8;

en donde

R6 es hidrógeno;

R7 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-C6;

R8 se selecciona de alquilo C1-C6, hidroxi, -NH2, -NHBoc y -NHCOOR17;

R17 es alquilo C1-C6;

X2 es 0: y

m es 0 o 1,

o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R5 es -(CR9R10)n-R11, R9 y R10 son cada uno hidrógeno, R11 es fenilo, y n es 1-3, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R5 es -(CR9R10)n-R11, n es 0, y R11 es alquilo C1-C6, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R5 es -(CR9R10)n-R11, R9 y R10, junto con el carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-C6, R11 es fenilo, y n es 1-3, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde R5 es -(CR12=CR13)n-R14, R12 y R13 son cada uno hidrógeno, R14 es fenilo, y n es 1-3, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde R3 es metilo, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde R4 es metilo, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en

o un estereoisomero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) tiene la estereoquímica de fórmula (I'):

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 1 que se selecciona del grupo que consiste en

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o un estereoisómero o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del cáncer, preferiblemente leucemia, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de colon, melanoma, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer del SNC, cáncer de ovario o sarcoma de Ewing.