ES2755332T3 - Compuestos, composición farmacéutica y métodos para su uso en el tratamiento de la inflamación - Google Patents

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ES2755332T3 ES14805564T ES14805564T ES2755332T3 ES 2755332 T3 ES2755332 T3 ES 2755332T3 ES 14805564 T ES14805564 T ES 14805564T ES 14805564 T ES14805564 T ES 14805564T ES 2755332 T3 ES2755332 T3 ES 2755332T3
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biphenyl
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Hamid Hoveyda
Didier Schils
Ludivine Zoute
Julien Parcq
Jérôme Bernard
Graeme Fraser
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Epics Therapeutics
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Abstract

Un compuesto of Fórmula Ia-Ib':**Fórmula** o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde: R1 y R2 son H, D es C=O; L2 es un enlace simple; R es H oralquilo, arilo, aciloxialquilo, dioxoleno lineal o ramificado; Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3- C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi; Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o alquilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-ilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo; R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo; R3' es H o C1-C4 alquilo; R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo; en donde, a menos que se indique lo contrario: el grupo alquilo, por si mismo o como parte de otro sustituyente comprende 1 a 6 átomos de carbono, el grupo arilo tiene 1 o 2 anillos y contiene de 5 a 12 átomos en el anillo, el grupo heterociclilo, solo o como parte de otro sustituyente, tiene 1 o 2 anillos y contiene de 3 a 10 átomos en el anillo que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y/o S, el heteroarilo, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, tiene 1 o 2 anillos y contiene de 5 a 6 átomos en el anillo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y/o S, el grupo cicloalquilo tiene 1 o 2 estructuras cíclicas y contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo; bajo la condición de que el compuesto de Fórmula(Ia-1b') no es (2S)-metil 1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2- carboxilato, (2S)-metil 1-benzoil-5-(2,4,6-trietilfenil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5S)-1-benzoil-5- mesitilpirrolidina-2-carboxílico, (2S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5S)-metil 1-benzoil-5- propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5R)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5R)-5-(terc-butil)- 1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico, (2S,5R)-metil 5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2R,5R)-1-(4-bromotiofeno-2-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2R,5S)-1-(3-bromo-2,6- dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3- carbonil]-(5R)-fenil-pirrolidina-(2S)-carboxílico, y bajo la condición de que: Ar2 no es ftalazin-6-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-2-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-3-ilo, o pirazino[2,3-d]piridazin-2-il; y/o R3no es un hidroximetilo mono sustituido; para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la inflamación.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos, composición farmacéutica y métodos para su uso en el tratamiento de la inflamación
Campo de la invención
La presente invención se refiere a métodos y compuestos útiles para tratar y/o prevenir la inflamación, especialmente en enfermedades inflamatorias. Más específicamente, la invención se refiere al uso de agonistas selectivos de GPR43 o agonistas parciales y sus sales y solvatos farmacológicamente aceptables de estos, descritos previamente en la solicitud de patente internacional WO 2011/073376 a nombre del presente solicitante, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias.
Antecedentes de la invención
La presente invención comprende compuestos útiles en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, tales como Factor de Necrosis Tumoral a (TNF-a), enfermedades mediadas por IL-1p, IL-6 y/o IL-8 y otras enfermedades resultantes. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones relacionadas con la inflamación.
TNF-a está aguas arriba en la cascada de citocinas de la inflamación. Como resultado, los niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias y proinflamatorias, como IL-1, IL-6 e IL-8.
El TNF-a y la Interleucina-1 (IL-1) son citocinas proinflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacárido-LPS) o estrés celular externo (por ejemplo, choque osmótico y peróxido).
Niveles elevados de TNF-a y/o IL-1 los niveles basales superiores se han implicado en la mediación o exacerbación de varios estados de enfermedad, incluida la artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis.
El TNF-a y la IL-1 parecen jugar un papel en la destrucción de células p pancreáticas y la diabetes. Las células p pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homeostasis de la glucosa en sangre. El deterioro de las anomalías funcionales de las células p pancreáticas puede ocurrir en pacientes con diabetes tipo II.
Se ha informado que la administración de TNF-a en la corteza de la rata produce una acumulación significativa de neutrófilos en los capilares y adherencia en los vasos sanguíneos pequeños. El TNF-a promueve la liberación de otras citocinas (IL-1p, IL-6) y también quimiocinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en el área del infarto (Fleurstein, Stroke 25, 1481 (1994).
En modelos de artritis reumatoide en animales, múltiples inyecciones intraarticulares de IL-1 han dado lugar a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar y otros, Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990)). En estudios que utilizan células sinoviales reumatoides cultivadas, IL-1 es un inductor de estromelisina más potente que TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992)). En los sitios de inyección local, se ha observado la emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. La emigración se atribuye a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) y a la regulación positiva de las moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokines Netw. 5, 517-531 (1994)).
La IL-8 se ha implicado en exacerbar y/o causar muchos estados de enfermedad en los que la infiltración masiva de neutrófilos en sitios de inflamación o lesión (por ejemplo, isquemia) está mediada por la naturaleza quimiotáctica de IL-8, que incluye, entre otros, los siguientes: asma, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), psoriasis, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesión por reperfusión cardíaca y renal, trombosis y glomerulonefritis. Además del efecto de quimiotaxis sobre los neutrófilos, IL-8 también tiene la capacidad de activar los neutrófilos. Así, la reducción en los niveles de IL-8 pueden conducir a una disminución de la infiltración de neutrófilos.
El TNF-a e IL-1 afectan una amplia variedad de células y tejidos, y estas citocinas, así como otras citocinas derivadas de leucocitos, como IL-6 e IL-8, son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de estados de enfermedades y afecciones. La inhibición de estas citocinas es beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos estados de enfermedad mediados por estas citocinas.
Se han tomado varios enfoques para bloquear el efecto del TNF-a. Un enfoque implica el uso de receptores solubles para TNF-a (por ejemplo, TNf R-55 o TNFR-75), que han demostrado su eficacia en modelos animales de estados de enfermedad mediados por TNF-a. Un segundo enfoque para neutralizar el TNF-a usando un anticuerpo monoclonal específico para TNF-a, cA2, ha demostrado una mejora en el recuento de articulaciones inflamadas en un ensayo humano de fase II de artritis reumatoide (Feldmann y otros; Immunological Reviews, pp. 195-223 (1995)). Estos enfoques bloquean los efectos de TNF-a e IL-1 por secuestro de proteínas o antagonismo del receptor.
En ciertos casos, estos enfoques no proporcionan un alivio efectivo para algunos pacientes de enfermedades inflamatorias y causan efectos adversos. Por lo tanto, actualmente existe la necesidad de nuevos productos farmacéuticos antiinflamatorios.
GPR43 (también llamado FFA2R) pertenece a una subfamilia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), incluidos GPR40 y GPR41 que se han identificado como receptores de ácidos grasos libres (Le Poul y otros, J. Biol Chem. 278, 25481-489, 2003; Covington y otros, Biochemical Society transaction 34, 770-773, 2006). Los 3 miembros de la familia comparten 30 a 40 % de identidad de secuencias con especificidad hacia ácidos grasos de diferentes longitudes de cadena de carbono, con ácidos grasos de cadena corta ((SCFA): seis moléculas de carbonos o más cortas) que activan GPR41 y GPR43 y ácidos grasos de cadena media y larga que activan GPR40 (Rayasam y otros, Expert Opinion on therapeutic targets, 11 661-671, 2007). El acetato de C2 y el propionato de C3 son los activadores más potentes de GPR43.
GPR43 se expresa fuertemente en células mononucleares de sangre periférica (PBMC), médula ósea y células polimorfonucleares como los neutrófilos. La participación de GPR43 en la función leucocitaria está respaldada por la inducción de su ARNm durante la diferenciación y activación de células de monocitos y neutrófilos. (Le Poul y otros, J. Biol. Chem., 2003, 278: 25481-25489; Senga y otros, Blood, 2003, 101: 1185-1187). Estudios recientes han demostrado que tanto el acetato como el propionato disminuyeron la liberación de TNF-a estimulada por LPS de los neutrófilos. Además, el propionato suprimió dependiente de la dosis el ARNm de IL-6 y la liberación de proteínas de cultivos de órganos de colon de colitis de ratón. Se sabe que el TNF-a y los miembros de la familia de la interleucina desempeñan un papel clave en la patogénesis de la IBD (Fuss, Curr Drug Targets Inflamm allergy 2003, 2: 101-112; Tedelind y otros, World J Gastroenterol 2007, 13(20): 2826-2832). Además, se ha descrito que GpR43 regula las respuestas antiinflamatorias por SCFA en varios modelos in vivo tales como colitis, artritis reumatoide y asma mediante una regulación de la fisiología de neutrófilos. La activación de GPR43 mediada por SCFA disminuyó los niveles de TNF-a y MIP-1a en el modelo de colitis DSS de ratón, así como la respuesta quimiotáctica de neutrófilos (Maslowski y otros, Nature, 2009, 461(7268): 1282-1286). En conjunto, estos resultados sugieren que las estrategias terapéuticas basadas en GPR43, el principal receptor de acetato y propionato para el que se han demostrado claramente las propiedades antiinflamatorias, podrían ser útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Sobre esta base, los agonistas o los agonistas parciales de GPR43 pueden ser de valor terapéutico para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias.
Resumen
La invención se refiere a compuestos de Fórmula general Ia-1b',
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o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de estos, en donde:
R1 y R2 son H,
D es C=O;
L2 es un enlace simple;
R es H o alquilo, arilo, aciloxialquilo, dioxoleno lineal o ramificado;
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo C3-C6 alquilo lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi;
Ar2 es un arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o grupo C2-C6 alquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-ilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo;
R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
R3' es H o C1-C4 alquilo;
R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo;
en donde, a menos que se indique lo contrario:
el grupo alquilo, por si mismo o como parte de otro sustituyente comprende 1 a 6 átomos de carbono,
el grupo arilo tiene 1 o 2 anillos y contiene de 5 a 12 átomos en el anillo,
grupo heterociclilo, por si mismo o como parte de otro sustituyente, tiene 1 o 2 anillos y contiene de 3 a 10 átomos en el anillo que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y/o S,
heteroarilo, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, tiene 1 o 2 anillos y
contiene de 5 a 6 átomos en el anillo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y/o S, el grupo cicloalquilo tiene 1 o 2 estructuras cíclicas y contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo;
bajo la condición de que el compuesto de Fórmula (Ia-1b') no es (2S)-metil 1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxilato, (2S)-metil 1-benzoil-5-(2,4,6-trietilfenil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5S)-1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxílico, (2S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5R)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5R)-5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico, (2S,5R)-metil 5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2R,5R)-1-(4-bromotiofeno-2-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2R,5S)-1-(3-bromo-2,6-dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, 1-[7-(4-tercbutil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-(5R)-fenil-pirrolidina-(2S)-carboxílico,
y bajo la condición de que:
Ar2 no es ftalazin-6-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-2-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-3-ilo, o pirazino[2,3-d]piridazin-2-il; y/o
R3no es un hidroximetilo mono sustituido;
para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la inflamación, especialmente en enfermedades inflamatorias, que incluyen pero sin limitarse a, artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis.
En otros términos, la invención proporciona compuestos para usar en métodos para tratar y/o prevenir en un paciente el desarrollo de una enfermedad inflamatoria, que incluyen pero sin limitarse a, artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (l) o sal y solvato farmacéuticamente aceptable de este a un paciente que lo necesite.
De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere al compuesto de la invención y a sales y solvatos farmacéuticamente aceptable de este para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias. De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere al compuesto de la invención y a sales farmacéuticamente aceptables de este para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias. De acuerdo con una modalidad, la invención se refiere al compuesto de la invención y a solvatos de este para su uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades inflamatorias.
Descripción detallada
Como se indicó anteriormente, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (la-1b') así como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la inflamación, especialmente en enfermedades inflamatorias o en otros términos a los métodos para tratar y/o prevenir en un paciente el desarrollo de una enfermedad inflamatoria, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (la-1b') o sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables a un paciente que lo necesite.
Los compuestos preferidos de Fórmula la-1b' y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos son aquellos en los que todas las siguientes descripciones son independientemente
R3 es H, ciano, alquilo, preferentemente metilo, aralquilo, preferentemente bencilo, acetilo unido al anillo por enlace dibujado como una cuña punteada, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, aún más preferentemente R3 es H; y/o R4 es H, metilo o ciano, más preferentemente R4 es H; y/o
R3' es H o metilo; y/o
Ar1 es un grupo fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo, cada uno de dicho grupo fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, ciclohexilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, C1-C4 haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo, hidroxilo, C1-C4 alcoxi preferentemente metoxi, C1-C4 haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, C1-C4 alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, C1-C4 alquilcarbamoilo, carbamoilamino, C1-C4 alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, más preferentemente Ar1 es un grupo fenilo, ciclohexilo, isobutilo o isopentilo, dicho grupo fenilo o ciclohexilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, Ci-C4 alquilo preferentemente metilo, C1-C4 haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente hidroxilo, C1-C4 alcoxi preferentemente metoxi, C1-C4 haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, C1-C4 alquilamino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, más preferentemente Ar1 es un grupo fenilo o isobutilo, dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano o C1-C4 alquilo preferentemente metilo, alcoxi preferentemente metoxi; y/o
Ar2 es un arilo o heteroarilo preferentemente piridilo, pirazinilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o grupo alquilo C2-Ca, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-ilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser un resto arilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, cianometilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquiloxi, alcoxialcoxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido con uno fluoro, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, preferentemente Ar2 es un arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridilo, heterociclilo monocíclico preferentemente piperidinilo, grupo alquilo C2-Ca preferentemente isobutilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo, heteroarilo preferentemente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, benzoxazol-2-ilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi e isopropiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi y 3,3-difenilpropan-1-oxi heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiloximetilo, arilcarbonilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, cicloalquilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido con uno fluoro, preferentemente benciloxi, 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
El compuesto preferido de Fórmula Ia-1b' y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, son aquellos en donde
R1 y R2 son H,
D es C=O;
L2 es un enlace simple;
R es H oralquilo, arilo, aciloxialquilo, dioxoleno lineal o ramificado;
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi;
Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-ilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo;
R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
R3' es H o C1-C4 alquilo;
R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo;
bajo la condición de que el compuesto de Fórmula(Ia-1b') no es (2S)-metil 1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxilato, (2S)-metil 1-benzoil-5-(2,4,6-trietilfenil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5S)-1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxílico, (2S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5R)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5R)-5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico, (2S,5R)-metil 5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2R,5R)-1-(4-bromotiofeno-2-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2R,5S)-1-(3-bromo-2,6-dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico,
y bajo la condición de que:
Ar2 no es ftalazin-6-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-2-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-3-ilo, o pirazino[2,3-d]piridazin-2-il; y/o
R3 no es un hidroximetilo mono sustituido.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula Ib-1b'
Figure imgf000007_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R2 y R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R1 es H;
D es C=O;
L2 es un enlace simple;
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, preferentemente Ar1 es un arilo de 5 a 6 miembros preferentemente fenilo, grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros preferentemente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo cada uno de dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, grupo ciclohexilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, C1-C4 alcoxi preferentemente metoxi, arilo preferentemente fenilo, aún más preferentemente Ar1 es arilo preferentemente fenilo, ciclohexilo, isobutilo o isopentilo, dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, metilo, fenilo o metoxi, además más preferentemente Ar1 es fenilo, ciclohexilo, isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 1,1'-bifenil-2-ilo, 4-cianofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo;
Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o alquilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-il heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo; preferentemente Ar2 es un arilo o heteroarilo preferentemente piridilo, pirazinilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o grupo C2-C6 alquilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser un resto arilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, cianometilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente Ar2 es un arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridilo, heterociclilo monocíclico preferentemente piperidinilo, grupo C2-C6 alquilo preferentemente isobutilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, preferentemente metilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiniloximetilo, arilcarbonilo preferentemente fenilacetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, cicloalquilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente Ar2 es un biarilo que consiste en dos restos arilo de 6 miembros preferentemente bifenilo, más preferentemente un bifenilo unido a L2 en la posición 4' y monosustituido en la posición 2, o Ar2 es un heterobiarilo que consiste en un resto arilo de 6 miembros y un resto heteroarilo de 6 miembros o dos restos de heteroarilo de 6 miembros, dicho heterobiarilo está unido a L2 en el resto arilo o en el heteroarilo y es preferentemente fenilpiridilo, pirimidinilfenilo, piridazinilfenilo, pirazinilfenilo, o Ar2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de arilalquiloxi, ariloxialquilo, arilcarbonilo, cada uno de dichos grupos biarilo, heterobiarilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, ferc-butilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o Ar2 es un anillo de piperidinilo unido a L2 en la posición 4 y N sustituido con un fenilo, 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo o resto benzoxazol-2-ilo, dicho resto fenilo es sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionado de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, heterociclilsulfonilo preferentemente (piperidin-1-il)sulfonilo, (morfolin-4-il)sulfonilo, alquilsulfamoilo preferentemente metilsulfonilamino, dietilaminosulfonilo, aún más preferentemente Ar2 es 4'-(2-metoxi-1,1,-bifenil), 4'-(2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-2'-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenil), 4'-(4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(3-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometoxi-1,1'-bifenil), 4' -(2-isopropoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciclopropilmetiloxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(naftalen-2-il)fenilo, 5-(2-fenil)piridilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-bencilfenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-(2-metoxietoxi)-piridin-3- il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-6-il)fenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenilo, (4-benciloxi)fenilo, 4-fenoxifenilo, (3-fenetiloxi)fenilo, (4-fenetiloxi)fenilo, (4-fenoximetil)fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, alquilo preferentemente metilo, alcoxi preferentemente metoxi, o Ar2 es 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenil), 4'-(3'-metil-1,1'-bifenil), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-fluoro-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,4-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,6-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenil), 4'-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro,2-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-etil-1,1'-bifenil), 4'-(4-propil-1,1'-bifenil), 4'-(4-ferc-butil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-acetilamino-1,1'-bifenil), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4,5-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenil), 4'-(3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-3-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenil), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-isopropoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-6-metilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenilo, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenilo, 4- (4-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-clorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(3,6-dimetoxi-piridazin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(5-metoxi-piridin-3-il)-3metoxifenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(3,6-dimetoxi-piridazin-5-il)-3-fluorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(3-metoxi-piridin-4-il)fenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-3-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 1-(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1-(2-nitro-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1-(2-metoxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo;
R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
R3' es H o C1-C4 alquilo;
R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1b' son aquellos de Fórmula Ib-1d
Figure imgf000009_0001
Ib -ld
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde Ar1, Ar2, R1 y R2 y R son como se definieron anteriormente.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1d son aquellos de Fórmula Ib-1e
Figure imgf000009_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
Ar2, R1 y R2 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1b';
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo preferentemente fenilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, heterocicliloxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilalquiloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino u oxo, preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, más preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, arilo preferentemente fenilo, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, alquilo preferentemente metilo, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F, preferentemente Cl y R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H o F, o R9 es Cl o F y R8, R8', R9' y R10 son H, o R9 y R9' son F y R8, R8' y R10 son H, o R10 es Cl o F y R8, R8', R9 y R9' son H, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F y R8', R9, R9' y R10 son H, o R8 y R9 son F y R8', R9' y R10 son H, o R8 y R10 son F y R8', R9 y R9' son H.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1e son aquellos de Fórmula Ib-1f
Figure imgf000010_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
Ar2 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1b';
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1f son aquellos de Fórmula Ib-1g
Figure imgf000010_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente-OCF3 o-OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, aminoalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente trifluorometoxi, 1,1,1-trifluoroetiloxi, haloalcoxialquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente 1,1,1-trifluoroetiloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo, o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terebutilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo preferentemente ciclohexilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aralquilo preferentemente bencilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiloximetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente trifluorometilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi, 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g son aquellos de Fórmula Ib-1g1
Figure imgf000012_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R16 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1g, preferentemente R16 se selecciona de halo preferentemente cloro, alquilo preferentemente metilo o isobutilo, cicloalquilo preferentemente ciclohexilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridilo, tiofen-3-ilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aralquilo preferentemente bencilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi más preferentemente isopropiloxi, haloalcoxi, preferentemente OCF3, OCHF2, más preferentemente OCF3, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, arilalquiloxi preferentemente fenetiloxi o benciloxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiloximetilo, arilcarbonilo preferentemente fenilcarbonilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, trifluorometilo, cianometilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, hidroxilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, haloalcoxi preferentemente trifluorometoxi, 1,1,1-trifluoroetiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro preferentemente benciloxi, 4-fluorobenciloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, carbamoilo, carbamoilmetiloxi, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, oxo, más preferentemente R16 se selecciona de alquilo preferentemente isobutilo, o R16 es alcoxi preferentemente isopropiloxi, o R16 es heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, o R16 es arilo preferentemente un fenilo, preferentemente un fenilo monosustituido en la posición 2 por un grupo seleccionado de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, alcoxi preferentemente metoxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, o R16 es 2,4-difluorofenilo, 2-fluoro-4-metoxifenilo, 4-fluoro-2-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-4-metilsulfonilaminofenilo, 4-acetilamino-2-metoxifenilo, 4-amino-2-metoxihenilo, 5-ciano-2,3-dimetoxifenilo, 2-ciano-4,5-dimetoxifenilo, 3,4,5-trimetoxifenilo, 2-ciano-4-metoxifenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 4-metilsulfonilaminofenilo, 2-cloro-5-cianofenilo, 2-ciano-4-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-(N-metil-N-metilsulfonil)aminofenilo, 2-metoxi-4-(N-metil-N-metilsulfonil)aminofenilo, 4-metilsulfonilfenilo, 3-metilsulfonilaminofenilo, 4-metilsulfonilaminofenilo, 3-amino-2-metilo, 5-ciano-2-metilfenilo, 5-ciano-2-metoxifenilo, 2-metil-3-metilsulfonilamino, 3-ciano-2-metoxifenilo, o R16 es aralquilo preferentemente bencilo, o R16 es heteroarilo preferentemente 4,6-dimetoxipirimidin-2-ilo, 2-metoxipirimidin-3-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxipiridin-3-ilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, 2-(2-metoxietoxi)-piridin-3-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-6-ilo, preferentemente 2-metoxipirimidin-3-ilo, (2,4-dimetoxi)pirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, más preferentemente (2,4-dimetoxi)pirimidin-5-ilo, 2,6-dimetoxi-piridin-3-ilo, 2-cloro-6-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxi-6-metilpiridin-5-ilo, 2,6-dimetilpiridin-5-ilo, 2,6-dimetoxipirimidin-5-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, 2-metoxipiridin-5-ilo, 2,4-dimetoxipiridin-5-ilo, 2,6-dimetoxipiridazin-5-ilo, 2,6-dimetoxipiridin-5-ilo, 5-metoxipiridin-3-ilo, 4,6-dimetoxipirimidin-5-ilo, 3-metoxipiridin-4-ilo, 4-metoxipiridin-3-ilo, o R16 es arilalquiloxi preferentemente fenetiloxi, benciloxi, 2-fluorobenciloxi, más preferentemente 2-fluorobenciloxi, o R16 es ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g1 son aquellos de Fórmula Ib-1g1a
Figure imgf000013_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R17, R17', R18'y R19son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, haloalcoxialquilo, alquilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, alquilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, alcoxi preferentemente metoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi preferentemente (2-metoxi)etoxi, alquilamino preferentemente dimetilamino, más preferentemente R17', R18'y R19 son H y R17 es metoxi, (2-metoxi)etoxi o R17, R18' y R19 son H y R17' es metoxi, o R17, R17' y R18' son H y R19 es cloro, metilo, metoxi, dimetilamino, o R17' y R18' son H y: a) ambos R17 y R19 son metilo o metoxi, o b) R17 es metilo y R19 es metoxi, o R17, R17' y R19 son H y R18' es metoxi aún más preferentemente R17', R18' y R19 son H y R17 es metoxi, o R17' y R18' son H y: a) ambos R17 y R19 son metilo o metoxi, o b) R17 es metilo y R19 es metoxi, o R17, R17' y R19 son H y R18' es metoxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g son aquellos de Fórmula Ib-1g2
Figure imgf000013_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R12 y R12' son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1g, preferentemente R12 y R12' son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo preferentemente etilo, isopropilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, arilo preferentemente fenilo, hidroxilo, alcoxi preferentemente metoxi o etoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, arilalquiloxi preferentemente fenetiloxi o benciloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, más preferentemente R12 es H o alcoxi preferentemente metoxi o etoxi, más preferentemente metoxi y R12' es halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi o etoxi, más preferentemente metoxi, arilalquiloxi preferentemente fenetiloxi, benciloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, opcionalmente sustituido por halo preferentemente cloro o fluoro, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, aún más preferentemente R12 es metoxi y R12' es metoxi, cloro, benciloxi, (4-clorobencil)oxi, (4-metilsulfonilbencil)oxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g son aquellos de Fórmula Ib-1h
Figure imgf000014_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
L4 es un enlace simple, -C(O)-, -O-, -O-C1-C3-alquileno o -C1-C3-alquileno-O- opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de fluoro o metilo, preferentemente L4 es un enlace simple, -O-, -O-C1-C2-alquileno, -C1-alquileno-O- opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de fluoro o metilo, más preferentemente L4 es un enlace simple,-OCH2, -O(CH2)2- o -CH2O-;
R11, R11', R12 y R12' son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1g, preferentemente R11 y R11' son H y R12 y R12' son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, isopropilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, hidroxilo, alcoxi preferentemente metoxi o etoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, más preferentemente R11 y R11' son H, R12 es H, fluoro, cloro, metilo, -CF3, alcoxi preferentemente metoxi o etoxi, más preferentemente metoxi y R12' es halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi o etoxi, más preferentemente metoxi, o R11, R11' y R12' son H y R12 es fluoro, cloro, metilo, CF3, metoxi, aún más preferentemente R11 y R11' son H, R12 es H o metoxi y R12' es metoxi, cloro, o R11, R11' y R12' son H y R12 es fluoro, cloro, metilo, CF3, metoxi;
R13, R13', R14, R14' y R15 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cianometilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1 -trifluoroetiloxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, preferentemente R13, R13', R14, R14' y R15 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1-trifluoroetiloxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, más preferentemente R13, R13', R14, R14' y R15 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, haloalquilo preferentemente -CF3 o CHF2, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, haloalcoxi preferentemente Oc F3 o OCHF2, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, aún más preferentemente R13, R13', R14, R14' y R15 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente -CF3 o -CHF2, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxi preferentemente metoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, aún más preferentemente R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es H, cloro, metil o metoxi, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, preferentemente H, metilsulfonilo, metilsulfonilamino, o R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es metoxi o cloro, preferentemente cloro, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es metilsulfonilamino, o R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) ambos F, o b) R13 es F y R15 es metoxi, o e) R13 es metoxi y R15 es F, o d) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o e) R13 es metoxi y R15 es amino, o f) R13 es ciano y R15 es metoxi, o g) R13 es cloro y R15 es ciano, o h) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o i) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13, R13 y R14' son H y R14 y R15 son ambos metoxi, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R14 es metoxi y R14' es ciano, o e) R14 es metilo y R14' es ciano, o R13, R13' y R15 son H y R14 y R14' son ambos metoxi, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1h son aquellos de Fórmula Ib-1h1
Figure imgf000015_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, nitro, ciano, metoxi o ciclopropilmetiloxi;
R13, R13', R14, R14' y R15 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h, preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, metoxi, isopropoxi, isobutiloxi, OCF3, ciclopropilmetiloxi, fenoxi, ciclopropilmetiloxi, benciloxi, (4-fluorobencil)oxi, metoximetilo, 2-metoxietoxi, carbamoilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, metilsulfonilamino, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o e) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R15 son H y ambos R14 y R14' son fluoro, metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o e) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o e) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi, más preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, trifluorometilo, metoxi, isopropoxi, ciclopropilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, o R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o e) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R 13y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g son aquellos de Fórmula Ib-1h'
Figure imgf000016_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, o metoxi más preferentemente R12 es H o metoxi;
R16 se selecciona del grupo de restos heteroarilo que consisten en:
Figure imgf000016_0002
R17, R17', R18, R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butil, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1-trifluoroetiloxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1 -trifluoroetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ib-1h' son aquellos en donde R16 se selecciona de 2-2-metoxipirimidin-4-ilo, 2,4-dibenciloxipirimidin-5-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-3-ilo.
Todavía otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g son aquellos de Fórmula Ib-1h"
Figure imgf000017_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R8 es F o Cl y R9 es H, o ambos R8 y R9 son F;
R es H, metilo, etilo o tere-butilo;
A0, A0', A1, A2, A3, A4 y A5 son seleccionados de las combinaciones 1 a 24:
Figure imgf000017_0002
Todavía otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1g son aquellos de Fórmula Ib-1i
Figure imgf000018_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1f;
L4, R11, R11', R12' R13, R13', R14, R14' y R15 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h;
R16 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1g, preferentemente R16 se selecciona de H, halo preferentemente cloro o fluoro más preferentemente cloro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, arilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, o R16 forma junto con R12' un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, alcoxi, alquilo, alquilsulfonilo, más preferentemente R16 se selecciona de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, haloalcoxialquilo, o R16 forma junto con R12' un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, alcoxi, alquilo, cicloalquilo, alquilsulfonilo.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1f son aquellos de Fórmula Ib-1j
Figure imgf000018_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1f;
L4 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h, preferentemente L4 es un enlace simple;
R11 y R11' son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h, preferentemente R11 y R11' son H; R12' es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h, preferentemente R12' es H o metoxi, más preferentemente R12' es H;
R13, R13', R14, R14' y R15 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1h, preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, fluoro, metoxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es metoxi, o R13', R14 y R15 son H y a) ambos R13 y R14' son cloro o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o R13', R14 y R14' son H y ambos R13 y R15 son metoxi más preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, o R13', R14 y R15 son H y ambos R13 y R14' son cloro.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1f son aquellos de Fórmula Ib-1k
Figure imgf000019_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R12' es H, fluoro, cloro, CF3, metil o metoxi, preferentemente R12' es H o metoxi, más preferentemente R12' es metoxi; R17, R17', R18'y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxi preferentemente metoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, preferentemente R17' y R18' son H y ambos R17 y R19 son metoxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ib-1f son aquellos de Fórmula Ib-1l
Figure imgf000019_0002
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ib-1e;
R20 es un arilo o heteroarilo, cada uno de dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, fenilo opcionalmente sustituido por un cloro, alcoxi, heterociclilsulfonilo, alquilsulfamoilo o alquilsulfonilamino, preferentemente R20 es un fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3, ciano, nitro, alcoxi preferentemente metoxi, heterociclilsulfonilo preferentemente (piperidin-1-il)sulfonilo, (morfolin-4-il)sulfonilo, alquilsulfamoilo preferentemente dietilaminosulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, o R20 es 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo, o R20 es un benzoxazol-2-ilo, más preferentemente R20 es 2-metoxifenilo, 2-ciano-4-trifluorometilfenilo, 2-doro-4-trifluorometilfenilo, 2-nitro-4-trifluorometilfenilo, 2-nitro-4-(piperidin-l-il)sulfonilo fenilo, 4-(morfolin-4-il)sulfonilfenilo, 2-nitro-4-dietilaminosulfonilo fenilo, 2-nitro-4-tolilo, 2-ciano-4-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 2-fluoro-4-nitrofenilo, 3-metoxi-4-nitrofenilo, 5-cloro-2-nitrofenilo, 2-ciano-4-metilsulfonilaminofenilo, 2-ciano-4-metoxifenilo, 2-metilsulfonilamino-4-trifluorometilfenilo, 2-nitrofenilo, 4-cianofenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo, o R20 es 4-(4-clorofenil)tiazol-2-ilo, o R20 es un benzoxazol-2-ilo, aún más preferentemente R20 es 2-ciano-4-trifluorometilfenilo, 2-nitro-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-trifluorometilfenilo.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula Ic-1b':
Figure imgf000020_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R2 y R son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R1 es H;
D es C=O;
L2 es un enlace simple;
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, preferentemente Ar1 es un arilo de 5 a 6 miembros preferentemente fenilo, grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros preferentemente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo cada uno de dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, grupo ciclohexilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, C1-C4 alcoxi preferentemente metoxi, arilo preferentemente fenilo, aún más preferentemente Ar1 es arilo preferentemente fenilo, ciclohexilo, isobutilo o isopentilo, dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, metilo, fenilo o metoxi, además más preferentemente Ar1 es fenilo, ciclohexilo, isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 1,1'-bifenil-2-ilo, 4-cianofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo;
Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o alquilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-il heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo; preferentemente Ar2 es un arilo o heteroarilo preferentemente piridilo, pirazinilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o grupo C2-C6 alquilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser un resto arilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, cianometilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente Ar2 es un arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridilo, heterociclilo monocíclico preferentemente piperidinilo, grupo C2-C6 alquilo preferentemente isobutilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, preferentemente metilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiniloximetilo, arilcarbonilo preferentemente fenilacetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, cicloalquilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilalquilo, sulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente Ar2es un biarilo que consiste en dos restos arilo de 6 miembros preferentemente bifenilo, más preferentemente un bifenilo unido a L2 en la posición 4' y monosustituido en la posición 2, o Ar2 es un heterobiarilo que consiste en un resto arilo de 6 miembros y un resto heteroarilo de 6 miembros o dos restos heteroarilo de 6 miembros, dicho heteroarilo está unido a L2 ya sea en el arilo o en el resto heteroarilo y es específicamente fenilpiridilo, pirimidinilfenilo, piridazinilfenilo, pirazinilfenilo, o Ar2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de arilalquiloxi, ariloxialquilo, arilcarbonilo, cada uno de dichos grupos biarilo, heterobiarilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o Ar2 es un anillo de piperidinilo unido a L2 en la posición 4 y N sustituido con un resto fenilo, 4-(4-clorofenil) tiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, dicho resto fenilo está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, heterociclilsulfonilo preferentemente (piperidin-1-il)sulfonilo, (morfolin-4-il)sulfonilo, alquilsulfamoilo preferentemente metilsulfonilamino, dietilaminosulfonilo, aún más preferentemente Ar2 es 4'-(2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-2'-metoxi-1,1'-bifenil), 4' -(2-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenil), 4'-(4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(3-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciclopropilmetiloxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(naftalen-2-il)fenilo, 5-(2-fenil)piridilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-bencilfenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-(2-metoxietoxi)-piridin-3-il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-6-il)fenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenilo, (4-benciloxi)fenilo, 4-fenoxifenilo, (3-fenetiloxi)fenilo, (4-fenetiloxi)fenilo, (4-fenoximetil)fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, alquilo preferentemente metilo, alcoxi preferentemente metoxi, o Ar2 es 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenil), 4'-(3'-metil-1,1'-bifenil), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-fluoro-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,4-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,6-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenil), 4'-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro,2-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-etil-1,1'-bifenil), 4'-(4-propil-1,1'-bifenil), 4'-(4-tercbutil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-acetilamino-1,1'-bifenil), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4,5-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenil), 4'-(3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metiM,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-3-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenil), 4-(2-doro-6-metoxipirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-isopropoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-6-metilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-3-dorofenilo, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-clorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(3,6-dimetoxi-piridazin-5-il)-3-fluorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(3-metoxi-piridin-4-il)fenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-3-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 1 -(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1 -(2-nitro-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1 -(2-metoxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo;
R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
R3' es H o C1-C4 alquilo;
R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ic-1b' son aquellos de Fórmula Ic-1g:
Figure imgf000022_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo preferentemente fenilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, heterocicliloxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilalquiloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R8y R9, o R9y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino u oxo, preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, más preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, arilo preferentemente fenilo, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, alquilo preferentemente metilo, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F, preferentemente Cl y R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H o F, o R9 es Cl o F y R8, R8', R9' y R10 son H, o R9 y R9' son F y R8, R8' y R10 son H, o R10 es Cl o F y R8, R8', R9 y R9' son H, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F y R8', R9, R9' y R10 son H, o R8 y R9 son F y R8', R9' y R10 son H, o R8 y R10 son F y R8', R9 y R9' son H;
R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, aminoalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente trifluorometoxi, 1,1,1-trifluoroetiloxi, haloalcoxialquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente 1,1,1-trifluoroetiloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12 o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo, o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tercbutilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente R11, R11', R12, R12'y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, haloalquilo preferentemente CF3 o c Hf2, cicloalquilo preferentemente ciclohexilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aralquilo preferentemente bencilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiloximetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente trifluorometilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi, 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ic-1g son aquellos de Fórmula Ic-1h1:
Figure imgf000024_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ic-1g;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ic-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, nitro, ciano, metoxi o ciclopropilmetiloxi;
R13, R13', R14, R14' y R15 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ic-1g, preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, metoxi, isopropoxi, isobutiloxi, OCF3, ciclopropilmetiloxi, fenoxi, ciclopropilmetiloxi, benciloxi, (4-fluorobencil)oxi, metoximetilo, 2-metoxietoxi, carbamoilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, metilsulfonilamino, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o c) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R15 son H y ambos R14 y R14' son fluoro, metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi, más preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, trifluorometilo, metoxi, isopropoxi, ciclopropilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, o R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o c) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ic-1g son aquellos de Fórmula Ic-1h':
Figure imgf000025_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ic-1g;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ic-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, o metoxi más preferentemente R12 es H o metoxi;
R16 se selecciona del grupo de restos heteroarilo que consisten en:
Figure imgf000025_0002
en donde la flecha marca el punto de unión al anillo de fenilo;
R17, R17', R18, R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1-trifluoroetiloxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1 -trifluoroetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi;
Los compuestos preferidos de Fórmula Ic-1h' son aquellos en donde R16 se selecciona de 2-2-metoxipirimidin-4-ilo, 2,4-dibenciloxipirimidin-5-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-3-ilo.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula Id-1b':
Figure imgf000026_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R2 y R son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R1 es H;
D es C=O;
L2 es un enlace simple;
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, preferentemente Ar1 es un arilo de 5 a 6 miembros preferentemente fenilo, grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros preferentemente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo cada uno de dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, grupo ciclohexilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, C1-C4 alcoxi preferentemente metoxi, arilo preferentemente fenilo, aún más preferentemente Ar1 es arilo preferentemente fenilo, ciclohexilo, isobutilo o isopentilo, dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, metilo, fenilo o metoxi, además más preferentemente Ar1 es fenilo, ciclohexilo, isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 1,1'-bifenil-2-ilo, 4-cianofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo;
Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o alquilo C2-C6,cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-il heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo; preferentemente Ar2 es un arilo o heteroarilo preferentemente piridilo, pirazinilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o grupo C2-C6 alquilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser un resto arilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, cianometilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente Ar2 es un arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridilo, heterociclilo monocíclico preferentemente piperidinilo, grupo C2-C6 alquilo preferentemente isobutilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, preferentemente metilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiniloximetilo, arilcarbonilo preferentemente fenilacetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, cicloalquilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilalquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente Ar2es un biarilo que consiste en dos restos arilo de 6 miembros preferentemente bifenilo, más preferentemente un bifenilo unido a L2 en la posición 4' y monosustituido en la posición 2, o Ar2 es un heterobiarilo que consiste en un resto arilo de 6 miembros y un resto heteroarilo de 6 miembros o dos restos heteroarilo de 6 miembros, dicho heteroarilo está unido a L2 ya sea en el arilo o en el resto heteroarilo y es específicamente fenilpiridilo, pirimidinilfenilo, piridazinilfenilo, pirazinilfenilo, o Ar2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de arilalquiloxi, ariloxialquilo, arilcarbonilo, cada uno de dichos grupos biarilo, heterobiarilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o Ar2 es un anillo de piperidinilo unido a L2 en la posición 4 y N sustituido con un resto fenilo, 4- (4-clorofenil) tiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, dicho resto fenilo está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, heterociclilsulfonilo preferentemente (piperidin-1-il)sulfonilo, (morfolin-4-il)sulfonilo, alquilsulfamoilo preferentemente metilsulfonilamino, dietilaminosulfonilo, aún más preferentemente Ar2 es 4'-(2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-1,1,-bifenil), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-2'-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenil), 4'-(4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(3-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciclopropilmetiloxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(naftalen-2-il)fenilo, 5-(2-fenil)piridilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-bencilfenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-(2-metoxietoxi)-piridin-3-il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-6-il)fenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenilo, (4-benciloxi)fenilo, 4-fenoxifenilo, (3-fenetiloxi)fenilo, (4-fenetiloxi)fenilo, (4-fenoximetil)fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, alquilo preferentemente metilo, alcoxi preferentemente metoxi, o Ar2 es 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenil), 4'-(3'-metil-1,1'-bifenil), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-fluoro-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,4-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,6-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenil), 4'-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro,2-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-etil-1,1'-bifenil), 4'-(4-propil-1,1'-bifenil), 4'-(4-tercbutil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-acetilamino-1,1'-bifenil), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4,5-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenil), 4'-(3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-3-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenil), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-isopropoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-6-metilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenilo, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6metoxi-piridin-3-il)-3-clorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(3,6-dimetoxi-piridazin-5-il)-3-fluorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(3-metoxi-piridin-4-il)fenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-3-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 1 -(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1 -(2-nitro-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1 -(2-metoxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo;
R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
R3' es H o C1-C4 alquilo;
R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo.
Los compuestos preferidos de Fórmula Id-1b' son aquellos de Fórmula Id-1g:
Figure imgf000028_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo preferentemente fenilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, heterocicliloxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilalquiloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R8y R9, o R9y
R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino u oxo, preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquil haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, más preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, arilo preferentemente fenilo, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R8, R8', R9, R9'y R10son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, alquilo preferentemente metilo, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F, preferentemente Cl y R8',
R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H o F, o R9 es Cl o F y R8, R8', R9' y R10 son H, o R9 y R9' son F y R8, R8' y R10 son H, o R10 es Cl o F y R8, R8', R9 y R9' son H, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F y R8', R9, R9' y R10 son H, o R8 y R9 son F y R8', R9' y R10 son H, o R8 y R10 son F y R8', R9 y R9' son H;
R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, aminoalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente trifluorometoxi, 1,1,1-trifluoroetiloxi, haloalcoxialquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente 1,1,1-trifluoroetiloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo, o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tercbutilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo preferentemente ciclohexilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aralquilo preferentemente bencilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3 difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiloximetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente trifluorometilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi, 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
Los compuestos preferidos de Fórmula Id-1g son aquellos de Fórmula Id-1h1:
Figure imgf000030_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Id-1g;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Id-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, nitro, ciano, metoxi o ciclopropilmetiloxi;
R13, R13, R14, R14'y R15 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Id-1g, preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, metoxi, isopropoxi, isobutiloxi, OCF3, ciclopropilmetiloxi, fenoxi, ciclopropilmetiloxi, benciloxi, (4-fluorobencil)oxi, metoximetilo, 2-metoxietoxi, carbamoilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, metilsulfonilamino, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o c) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R15 son H y ambos R14 y R14' son fluoro, metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi, más preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, trifluorometilo, metoxi, isopropoxi, ciclopropilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, o R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o c) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Id-lg son aquellos de Fórmula Id-1h':
Figure imgf000031_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Id-1g;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Id-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, o metoxi más preferentemente R12 es H o metoxi;
R16 se selecciona del grupo de restos heteroarilo que consisten en:
Figure imgf000031_0002
en donde la flecha marca el punto de unión al anillo de fenilo;
R17, R17', R18, R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1-trifluoroetiloxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1 -trifluoroetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi;
Los compuestos preferidos de Fórmula Id-lh' son aquellos en donde R16 se selecciona de 2-2-metoxipirimidin-4-ilo, 2,4-dibenciloxipirimidin-5-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-3-ilo.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula Ie-1b':
Figure imgf000032_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R2 y R son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R1 es H;
D es C=O;
L2 es un enlace simple;
Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, preferentemente Ar1 es un arilo de 5 a 6 miembros preferentemente fenilo, grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros preferentemente piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, ciclohexilo, ciclopentilo, isopropilo, isobutilo o isopentilo cada uno de dicho fenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, grupo ciclohexilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, C1-C4 alcoxi preferentemente metoxi, arilo preferentemente fenilo, aún más preferentemente Ar1 es arilo preferentemente fenilo, ciclohexilo, isobutilo o isopentilo, dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos halo preferentemente bromo, cloro o fluoro, ciano, metilo, fenilo o metoxi, además más preferentemente Ar1 es fenilo, ciclohexilo, isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cianofenilo, 3,5-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 1,1'-bifenil-2-ilo, 4-cianofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, ciclohexilo, fenilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, aún más preferentemente Ar1 es isobutilo, 2-clorofenilo, 2-tolilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo;
Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o alquilo C2-C6,cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-il heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo; preferentemente Ar2 es un arilo o heteroarilo preferentemente piridilo, pirazinilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o grupo C2-C6 alquilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, alcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo puede ser un resto arilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, cianometilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente Ar2 es un arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridilo, heterociclilo monocíclico preferentemente piperidinilo, grupo C2-C6 alquilo preferentemente isobutilo, cada uno de dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, preferentemente metilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiniloximetilo, arilcarbonilo preferentemente fenilacetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, cicloalquilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilalquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente Ar2es un biarilo que consiste en dos restos arilo de 6 miembros preferentemente bifenilo, más preferentemente un bifenilo unido a L2 en la posición 4' y monosustituido en la posición 2, o Ar2 es un heterobiarilo que consiste en un resto arilo de 6 miembros y un resto heteroarilo de 6 miembros o dos restos heteroarilo de 6 miembros, dicho heteroarilo está unido a L2 ya sea en el arilo o en el resto heteroarilo y es específicamente fenilpiridilo, pirimidinilfenilo, piridazinilfenilo, pirazinilfenilo, o Ar2 es un arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de arilalquiloxi, ariloxialquilo, arilcarbonilo, cada uno de dichos grupos biarilo, heterobiarilo, arilo y heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, terc-butilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro preferentemente benciloxi o 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o Ar2 es un anillo de piperidinilo unido a L2 en la posición 4 y N sustituido con un resto fenilo, 4- (4-clorofenil) tiazol-2-ilo o benzoxazol-2-ilo, dicho resto fenilo está sustituido adicionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, heterociclilsulfonilo preferentemente (piperidin-1-il)sulfonilo, (morfolin-4-il)sulfonilo, alquilsulfamoilo preferentemente metilsulfonilamino, dietilaminosulfonilo, aún más preferentemente Ar2 es 4'-(2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-1,1,-bifenil), 4'-(2-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-2'-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-(2-metoxietoxi)-1,1'-bifenil), 4'-(2-(metoximetil)-1,1'-bifenil), 4'-(4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(3-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciclopropilmetiloxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dicloro-1,1'-bifenil), 4'-(2-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-cloro-1,1'-bifenil), 4'-(2,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(2,2'-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4-(naftalen-2-il)fenilo, 5-(2-fenil)piridilo, 4-ciclohexilfenilo, 4-bencilfenilo, 4-(3-tienil)fenilo, 4-(piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-(2-metoxietoxi)-piridin-3-il)fenilo, 4-(pirimidin-2-il)fenilo, 4-(pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-6-il)fenilo, 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)fenilo, (4-benciloxi)fenilo, 4-fenoxifenilo, (3-fenetiloxi)fenilo, (4-fenetiloxi)fenilo, (4-fenoximetil)fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, más preferentemente fluoro, alquilo preferentemente metilo, alcoxi preferentemente metoxi, o Ar2 es 4'-(2,4-difluoro-1,1'-bifenil), 4'-(3'-metil-1,1'-bifenil), 4'-(3'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(4-fluoro-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,4-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,3,6-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-isopropil-1,1'-bifenil), 4'-(2,2'-dimetoxi-1, l'-bifenil), 4'-(2'-fluoro,2-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-etil-1,1'-bifenil), 4'-(4-propil-1,1'-bifenil), 4'-(4-tercbutil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metoxi-4-acetilamino-1,1'-bifenil), 4'-(3-hidroxicarbamimidoil-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2,3-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3,4,5-trimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-cianometil-4,5-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-fluoro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3,4-dimetoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-carbamoil-4-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-4-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2'-fluoro-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-2'-fluoro-1,1'-bifenil), 4'-(2-cloro-5-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-4-trifluorometil-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-4-(N-metil-N-metilsulfonil)amino-1,1'-bifenil), 4'-(4-metilsulfonil-1,1'-bifenil), 4'-(3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(4-amino-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metil-1,1'-bifenil), 4'-(5-ciano-2-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(3-ciano-1,1'-bifenil), 4'-(2-ciano-3-metoxi-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-metilsulfonilamino-1,1'-bifenil), 4'-(2-metil-3-acetilamino-1,1'-bifenil), 4-(2-cloro-6-metoxipirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-etoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-isopropoxipiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-6-metilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-4-il)-3-clorofenilo, 4-(2,6-dimetilpiridin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)-3-clorofenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(6-metoxi-piridin-3-il)-3-clorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(3,6-dimetoxipiridazin-5-il)fenilo, 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)fenilo, 4-(5-metoxi-piridin-3-il)-3-metoxifenilo, 4-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(6-metoxipiridin-3-il)-3-fluorofenilo, 4-(3,6-dimetoxi-piridazin-5-il)-3-fluorofenilo, 4-(4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il)fenilo, 4-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-3-metoxifenilo, 4-(3-metoxi-piridin-4-il)fenilo, 4-(4-metoxi-piridin-3-il)fenilo, 4-(2-metoxipirimidin-3-il)fenilo, 3-metoxi-2-(2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(5-ciano-2-metoxifenil)piridin-5-ilo, 3-metoxi-2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 2-(2,4-dimetoxifenil)piridin-5-ilo, 1 -(2-ciano-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1 -(2-nitro-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo, 1 -(2-metoxi-4-trifluorometil)piperidin-4-ilo;
R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
R3' es H o C1-C4 alquilo;
R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ie-lb' son aquellos de Fórmula Ie-1g:
Figure imgf000034_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo preferentemente fenilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, heterocicliloxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, arilalquiloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R8y R9, o R9y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino u oxo, preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente fluoro, cloro, bromo, ciano, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo, hidroxilo, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alquilamino, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, más preferentemente R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, ciano, C1-C4 alquilo preferentemente metilo, arilo preferentemente fenilo, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R8, R8', R9, R9'y R10son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente bromo, fluoro o cloro, alquilo preferentemente metilo, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F, preferentemente Cl y R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H o F, o R9 es Cl o F y R8, R8', R9' y R10 son H, o R9 y R9' son F y R8, R8' y R10 son H, o R10 es Cl o F y R8, R8', R9 y R9' son H, aún más preferentemente R8 es Br, Cl o F y R8', R9, R9' y R10 son H, o R8 y R9 son F y R8', R9' y R10 son H, o R8 y R10 son F y R8', R9 y R9' son H;
R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alquiloxicarbonilo, aminoalquilalcoxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, cicloalquilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, heterociclilcarbonilamino arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, heterociclilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente trifluorometoxi, 1,1,1-trifluoroetiloxi, haloalcoxialquilo, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, cicloalquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro más preferentemente cloro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente -OCF3 o -OCHF2, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi preferentemente 1,1,1-trifluoroetiloxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi preferentemente carbamoilmetiloxi carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo preferentemente fenilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo, más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, heterociclilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi preferentemente OCF3 o OCHF2, alcoxialcoxi, ariloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, alcoxialquilo, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo, o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tercbutilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aún más preferentemente R11, R11', R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, nitro, alquilo preferentemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, cicloalquilo preferentemente ciclohexilo, heterociclilo preferentemente pirrolidin-1-ilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, arilo preferentemente fenilo, heteroarilo preferentemente tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, aralquilo preferentemente bencilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi o isopropiloxi, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi preferentemente benciloxi, fenetiloxi o 3,3-difenilpropan-1-oxi, heteroarilalquiloxi preferentemente piridilmetiloxi o piridiletiloxi, ariloxialquilo preferentemente fenoximetilo, heteroariloxialquilo preferentemente piridiloximetilo, o dos sustituyentes forman un grupo haloalquilenodioxi cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo preferentemente cloro o fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, haloalquilo preferentemente trifluorometilo, alcoxi preferentemente metoxi, isopropiloxi, isobutiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, alcoxialcoxi preferentemente 2-metoxietoxi, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, ariloxi preferentemente fenoxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, preferentemente benciloxi, 4-fluorobenciloxi, amino, alquilcarbonilamino preferentemente acetilamino, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ie-lg son aquellos de Fórmula Ie-1h1:
Figure imgf000036_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9'y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ie-1g;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ie-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, nitro, ciano, metoxi o ciclopropilmetiloxi;
R13, R13', R14, R14' y R15 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ie-1g, preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, hidroxilo, metilo, trifluorometilo, cianometilo, metoxi, isopropoxi, isobutiloxi, OCF3, ciclopropilmetiloxi, fenoxi, ciclopropilmetiloxi, benciloxi, (4-fluorobencil)oxi, metoximetilo, 2-metoxietoxi, carbamoilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, metilsulfonilamino, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o c) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R15 son H y ambos R14 y R14' son fluoro, metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi, más preferentemente R13', R14, R14' y R15 son H y R13 es cloro, ciano, trifluorometilo, metoxi, isopropoxi, ciclopropilmetiloxi, o R13, R13', R14' y R15 son H y R14 es cloro, o R13, R13', R14 y R14' son H y R15 es cloro, metilsulfonilamino, o R13', R14 y R14' son H y R13 y R15 son a) independientemente seleccionados de cloro o metoxi, o b) ambos F, o c) R13 es F y R15 es metoxi, o d) R13 es metoxi y R15 es F, o e) R13 es metoxi y R15 es acetilamino, o f) R13 es metoxi y R15 es amino, o g) R13 es ciano y R15 es metoxi, o h) R13 es cloro y R15 es ciano, o i) R13 es ciano y R15 es trifluorometilo, o j) R13 es metoxi y R15 es (N-metil-N-metilsulfonil)amino, o R14, R14' y R15 son H y ambos R13 y R13' son metoxi, o R13, R13' y R14' son H y a) R14 forma junto con R15 un resto fenilo fusionado con el anillo de fenilo al que están unidos, o b) ambos R14 y R15 son metoxi, o R13', R14' y R15 son H y R13 y R14 son a) ambos metoxi, o b) R13 es metilo y R14 es metilsulfonilamino, o c) R13 es metoxi y R14 es ciano, o d) R13 es metilo y R14 es amino, o R13', R14 y R15 son H y R13 y R14' son a) ambos metoxi, o b) R13 es metoxi y R14' es ciano, o c) R13 es metilo y R14' es ciano, o R13 y R14 son H y R13', R14' y R15 son metoxi, o R14 y R15 son H y R13, R13' y R14' son metoxi, o R13 y R14 son metoxi y R13' y R15 son H y R14' es ciano, o R14 y R15 son metoxi y R13 y R14' son H y R13' es ciano, o R13 y R13' son H y R14, R14' y R15 son metoxi.
Otros compuestos preferidos de Fórmula Ie-1g son aquellos de Fórmula Ie-1h':
Figure imgf000037_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
R es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ia-1b';
R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron anteriormente con respecto a la Fórmula Ie-1g;
R12 es como se definió anteriormente con respecto a la Fórmula Ie-1g, preferentemente R12 es H, fluoro, cloro, metilo, CF3, o metoxi más preferentemente R12 es H o metoxi;
R16 se selecciona del grupo de restos heteroarilo que consisten en:
Figure imgf000037_0002
en donde la flecha marca el punto de unión al anillo de fenilo;
R17, R17', R18, R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, haloalquilo preferentemente CF3 o CHF2, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1-trifluoroetiloxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, cicloalquilalquiloxi preferentemente ciclopropilmetiloxi, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, haloalquilsulfonilamino, preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro y fluoro, ciano, alquilo preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, tere-butilo, haloalquilo preferentemente CF3, alcoxi preferentemente metoxi, etoxi, isopropiloxi, haloalcoxi preferentemente OCF3, OCHF2, o 1,1,1 -trifluoroetiloxi, alcoxialquilo preferentemente metoximetilo, aralquiloxi preferentemente benciloxi, amino, alquilcarbonilamino, carbamoilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo preferentemente metilsulfonilo, alquilsulfonilamino preferentemente metilsulfonilamino, (N-metil-N-metilsulfonil)amino, más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi, aún más preferentemente R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo preferentemente cloro, alcoxi preferentemente metoxi.
Los compuestos preferidos de Fórmula Ie-lh' son aquellos en donde R16 se selecciona de 2-2-metoxipirimidin-4-ilo, 2,4-dibenciloxipirimidin-5-ilo, 2,4-dimetoxipirimidin-5-ilo, 3,6-dimetoxipiridazin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-5-ilo, 2-metoxipirimidin-3-ilo.
Los compuestos de la invención particularmente preferidos son los enumerados en la Tabla 1 a continuación: Tabla 1:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
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Los compuestos de la Tabla 1 se nombraron usando ChemDraw Ultra 12 adquirido de CambridgeSoft (Cambridge, MA, USA).
Los compuestos de Fórmula Ia-1b' pueden prepararse de diferentes maneras con las reacciones conocidas por el experto en la técnica. Los esquemas de reacción como se describe en la sección de ejemplos ilustran, a modo de ejemplo, diferentes enfoques posibles.
Aplicaciones
La enfermedad inflamatoria puede seleccionarse, sin limitarse a las seleccionadas del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis. Más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede seleccionarse, sin limitarse a las del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide, osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; y pirosis.
Aún más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede seleccionarse, sin limitarse a las del grupo que consiste en artritis reumatoide; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis.
Aún más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede seleccionarse, sin limitarse a las seleccionadas del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis.
En una ,modalidad, las enfermedades inflamatorias son enfermedades o estados de enfermedad mediadas porTNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8.
El paciente que recibe el tratamiento/medicamento de acuerdo con la invención es un animal de sangre caliente, más preferentemente un humano.
La invención también proporciona compuestos para usar en un método para retrasar en un paciente el inicio de una enfermedad inflamatoria, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este a un paciente que lo necesite. La enfermedad inflamatoria, seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis, que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I) o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos para un paciente que lo necesite. Más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide, osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; y pirosis.
Aún más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en del grupo que consiste en artritis reumatoide; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis.
Aún más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis.
En una modalidad, las enfermedades inflamatorias son enfermedades o estados de enfermedad mediadas porTNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8.
El paciente que recibe el tratamiento para retrasar la aparición de una enfermedad inflamatoria de acuerdo con la invención es preferentemente un animal de sangre caliente, más preferentemente un humano.
La invención proporciona además un compuesto de Fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este para usar en retrasar la aparición de una enfermedad inflamatoria. La enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis. Más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide, osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis.
Aún más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en del grupo que consiste en artritis reumatoide; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis.
Aún más particularmente, la enfermedad inflamatoria puede ser, sin limitarse a esto, seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis.
En una modalidad, las enfermedades inflamatorias son enfermedades o estados de enfermedad mediadas porTNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8.
El paciente que recibe el medicamento para retrasar la aparición de una enfermedad inflamatoria de acuerdo con la invención es preferentemente un animal de sangre caliente, más preferentemente un humano.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos para usar en un método para modular actividad del receptor GPR43, en un paciente que tiene enfermedad(es) inflamatoria(s), preferentemente un animal de sangre caliente, y aún más preferentemente un humano, que necesita ese tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto de la presente invención, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
De acuerdo con una modalidad los compuestos de la invención, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden administrarse como parte de una terapia combinada. Por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la presente invención modalidades que comprenden la administración conjunta de, y composiciones y medicamentos que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este como ingrediente activo, agentes terapéuticos adicionales y/o ingredientes activos. Dichos regímenes farmacológicos múltiples, a menudo denominados terapia combinada, se pueden usar en el tratamiento y/o la prevención de cualquiera de las enfermedades o afecciones mediadas por la modulación asociada con el receptor GPR43, particularmente artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis. El uso de tales combinaciones de agentes terapéuticos es especialmente pertinente con respecto al tratamiento de la lista de enfermedades mencionadas anteriormente dentro de un paciente que necesita tratamiento o uno en riesgo de convertirse en tal paciente.
Además del requisito de eficacia terapéutica, que puede requerir el uso de agentes activos además del agonista GPR43 o compuestos agonistas parciales de Fórmula Ia-lb' o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos, puede haber razones adicionales que obliguen a recomendar el uso de combinaciones de medicamentos que involucren ingredientes activos que representen una terapia complementaria, es decir, que complementen y suplementen la función realizada por el agonista del receptor GPR43 o compuestos agonistas parciales de la presente invención. Los agentes terapéuticos suplementarios adecuados usados para el tratamiento auxiliar incluyen fármacos que, en lugar de tratar directamente o prevenir una enfermedad o afección mediada por o asociada con la modulación del receptor GPR43, tratan enfermedades o afecciones que resultan directamente de o acompañan indirectamente la enfermedad o afección modulada por el receptor GPR43 básica o subyacente.
Por lo tanto, las composiciones farmacéuticas de la presente invención y los compuestos de Fórmula Ia-1b' o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de estos se pueden emplear en forma de monoterapia, pero dichas composiciones y compuestos también se pueden usar en forma de terapia múltiple en la que uno o más compuestos de Fórmula Ia-1b' o sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables se administran conjuntamente en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticos tales como los descritos en detalle más adelante en la presente.
Los ejemplos de otros ingredientes activos que pueden administrarse en combinación con un compuesto de Fórmula Ialb ' o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, y administrado por separado o en la misma composición farmacéutica, incluye pero no se limita a:
(i) agentes antiinflamatorios, incluidos los esteroides (corticosteroides, como los glucocorticoides),
(ii) fármacos antinflamatorios no esteroideos (NSAIDS) (es decir Asacol, Pentasa) e inhibidores de NFa como Remicade, Enbrel y anticuerpo monoclonal específico de TNF como Humira. Otro ejemplo de NSAIDS son los mencionados a continuación, pero no se limitan a:
(a) salicilatos (como aspirina, metil salicilato, diflunisal, benorilato, faislamina, amoxiprin);
(b) ácidos arilalcanoicos (como diclofenaco, indometacina, sulindaco, ácidos 2-arilpropiónicos);
(c) profenos (como carprofeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, ácido tiaprofénico);
(d) ácidos N-arilantranílicos (como ácidos fenámicos, ácido mefenámico, ácido meclofenámico);
(e) Derivados de pirazolidina (como fenilbutazona, oxifenilbutazona);
(f) Oxicams (como piroxicam, meloxicam);
(g) Coxibs (como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib); sulfonanilidas (como nimesulida);
(h) Inhibidores de la lipoxigenasa (como baicaleína, ácido cafeico, esculetin, gosipol, ácido nordihidroguaiarético, flubiprofeno, ácido nordihidroguaiarético, ácido eicosatrienoico, 5-hidroxieicosatetraenoico (HETE), lactona, 5(S)-HETE, ácido eicosatetrainoico);
(i) Derivados de macrólidos (como derivados de 9-(S) -dihidroeritromicina);
(j) Péptido antiinflamatorio (antiflaminas) (como péptidos derivados de proteínas de vesículas seminales, péptidos de unión a selectina, péptidos catiónicos basados en proteínas que aumentan la permeabilidad bactericida, péptidos derivados de IL-2);
(k) Citoquinas antiinflamatorias (como antagonista del receptor de IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, e IL-13);
(l) Inhibidores de citocinas proinflamatorias (como factor de necrosis tumoral alfa, IL-18);
(m) Galectinas (como galectina-1);
(n) Anticuerpos que neutralizan moléculas/citocinas de señalización proinflamatorias, como anticuerpos contra TNF-alfa, IL-1, etc; y
(o) Estatinas.
Las combinaciones anteriores incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable no solo con otro compuesto activo sino también con dos o más compuestos activos.
En las combinaciones de modalidades descritas anteriormente de la presente invención; el compuesto de Fórmula Ia-1b', una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este y otros agentes activos terapéuticos pueden administrarse en términos de formas de dosificación, ya sea por separado o en conjunto entre sí, y en términos de su tiempo de administración, ya sea en serie o simultáneamente. Por lo tanto, la administración de un agente componente puede ser anterior a, concurrente con o posterior a la administración del(de los) otro(s) agente(s) componente(s).
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas para tratar y/o prevenir el desarrollo o para retrasar la aparición de una enfermedad inflamatoria, que comprenden un compuesto de Fórmula Ia-1b' o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este y al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Como se indicó anteriormente, la invención también cubre composiciones farmacéuticas que contienen, además de un compuesto de la presente invención, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este como ingrediente activo, agentes terapéuticos adicionales y/o ingredientes activos.
Como se estableció anteriormente, los compuestos de la invención, sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables pueden usarse en monoterapia o en terapia combinada. Por lo tanto, de acuerdo con una modalidad, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para al menos uno de los propósitos descritos anteriormente, en donde dicho medicamento se administra a un paciente que lo necesita, preferentemente a un animal de sangre caliente, e incluso con mayor preferencia un ser humano, en combinación con al menos un agente terapéutico adicional y/o ingrediente activo. Los beneficios y ventajas de dicho régimen de fármacos múltiples, los posibles regímenes de administración, así como los agentes terapéuticos adicionales adecuados y/o los ingredientes activos son los descritos anteriormente.
Generalmente, los compuestos de la invención puede formularse como una preparación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la invención o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este y al menos un portador, diluyente, excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más compuestos farmacéuticamente activos adicionales.
Por medio de ejemplos no limitantes, dicha formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, para administración parenteral (tal como por inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión intravenosa), para administración tópica (incluyendo ocular), para administración por inhalación, por un parche cutáneo, por un implante, por un supositorio, etc. Las formas de administración adecuadas de este tipo, que - pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas, en dependencia de la forma de administración, así como los métodos y portadores, diluyentes y excipientes para su uso en la preparación de estos, serán evidentes para el experto; se hace referencia a la última edición de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Algunos ejemplos preferidos, pero no limitativos de tales preparaciones incluyen tabletas, píldoras, polvos, pastillas para chupar, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, pomadas, cremas, lociones, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, gotas, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles (que generalmente se reconstituyen antes del uso) para administración como un bolo y/o para administración continua, que pueden formularse como portadores, excipientes y diluyentes que son adecuados per se para esas formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, polietilén glicol, celulosa, agua (estéril), metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites vegetales y aceites minerales o mezclas adecuadas de estos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias que se usan comúnmente en formulaciones farmacéuticas, como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes dispersantes, desintegrantes, agentes de carga, rellenos, agentes conservantes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, reguladores de flujo, agentes de liberación, etc. Las composiciones pueden formularse también para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del(de los) compuesto(s) activo(s) contenido(s) en ellas.
Las preparaciones farmacéuticas de la invención están preferentemente en una forma de dosificación unitaria, y pueden empaquetarse adecuadamente, por ejemplo en una caja, blíster, vial, botella, sobre, ampolla o en cualquier otra dosis única o soporte o contenedor multidosis (que puede estar debidamente etiquetado); opcionalmente con uno o más folletos que contienen información del producto y/o instrucciones de uso. En general, tales dosis unitarias contendrán entre 0.05 y 1000 mg, y generalmente entre 1 y 500 mg, al menos un compuesto de la invención, por ejemplo, aproximadamente 10, 25, 50, 100, 200, 300 o 400 mg por dosis unitaria.
Usualmente, dependiendo de la afección que se debe prevenir o tratar en la ruta de administración, el compuesto activo de la invención usualmente se administrará entre 0.01 a 100 mg por kilogramo, más a menudo entre 0.1 y 50 mg, como entre 1 y 25 mg, por ejemplo, aproximadamente 0.5, 1, 5, 10, 15, 20 o 25 mg, por kilogramo de peso corporal del paciente por día, que puede administrarse como una dosis diaria única, dividida en una o más dosis diarias, o esencialmente de forma continua, por ejemplo, usando una infusión por goteo.
Definiciones
Las definiciones y explicaciones a continuación son para los términos tal como se usan en toda la solicitud, incluyendo tanto la descripción como las reivindicaciones.
Al describir los compuestos de la invención, los términos usados deben interpretarse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que se indique lo contrario.
Cuando los grupos pueden estar sustituidos, los grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes, y específicamente con uno, dos o tres sustituyentes. Los sustituyentes pueden seleccionarse, pero no se limitan a, por ejemplo, el grupo que comprende halógeno, hidroxilo, oxo, ciano, nitro, amido, carboxi, amino, ciano haloalcoxi y haloalquilo.
Como se usa en la presente descripción los términos "alquilo, arilo, o cicloalquilo, cada uno opcionalmente sustituido con..." o "alquilo, arilo, o cicloalquilo, opcionalmente sustituido con..." abarca "alquilo opcionalmente sustituido con...", "arilo opcionalmente sustituido con..." y "cicloalquilo opcionalmente sustituido con...".
El término "halo" o "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro y cloro.
El término "alquilo" por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarbilo de Fórmula CnH2n+1 en donde n es un número mayor o igual a 1. Generalmente, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono, más preferentemente de 1 a 3 átomos de carbono, aún más preferentemente 1 a 2 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente descripción. Cx-y -alquilo y Cx-Cy-alquilo se refiere a grupos alquilo que comprenden de x a y átomos de carbono.
Los grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y ferc-butilo, pentilo y sus isómeros (por ejemplo, n-pentilo, iso-pentilo), y hexilo y sus isómeros (por ejemplo, n-hexilo, iso-hexilo). Los grupos alquilo preferidos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y ferc-butilo.
Cuando el sufijo "eno" ("alquileno") se usa en conjunto con un grupo alquilo, se pretende que signifique que el grupo alquilo como se define en la presente descripción tiene dos enlaces simples como puntos de unión a otros grupos. El término "alquileno" incluye metileno, etileno, metilmetileno, propileno, etiletileno, y 1,2-dimetiletileno.
El término "alquenilo" como se usa en la presente descripción se refiere a un grupo hidrocarbilo insaturado, que puede ser lineal o ramificado, que comprende uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los grupos alquenilo adecuados comprenden entre 2 y 6 átomos de carbono, preferentemente entre 2 y 4 átomos de carbono, aún más preferentemente entre 2 y 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo son etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo y sus isómeros, 2-hexenilo y sus isómeros, 2,4-pentadienilo y similares.
El término "alquinilo" como se usa en la presente se refiere a una clase de grupos hidrocarbilos insaturados monovalentes, en donde la insaturación surge de la presencia de uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los grupos alquinilo típicamente, y selectivamente, tienen el mismo número de átomos de carbono que los descritos anteriormente en relación con los grupos alquenilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo son etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y sus isómeros, 2-hexinilo y sus isómeros, y similares. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" respectivamente significan un grupo alquenilo o un grupo alquinilo como se definió anteriormente que tiene dos enlaces simples como puntos de unión a otros grupos.
El término "haloalquilo" solo o en combinación, se refiere a un radical alquilo que tiene el significado como se definió anteriormente en donde uno o más hidrógenos son reemplazados con un halógeno como se definió anteriormente. Los ejemplos no limitantes de los radicales haloalquilo incluyen clorometilo, 1-bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1,1,1 -trifluoroetilo y similares.
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente descripción es un grupo alquilo cíclico, es decir, un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado, o insaturado que tiene 1 o 2 estructuras cíclicas. Cicloalquilo incluye grupos hidrocarbilos monocíclicos o bicíclicos. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y generalmente, de acuerdo a esta invención comprende de 3 a 10, más preferentemente de 3 a 8 átomos de carbono aún más preferentemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y el ciclopropilo es particularmente preferido.
Cuando el sufijo "eno" se usa junto con un grupo cíclico, se entiende que el grupo cíclico como se define en la presente descripción tiene dos enlaces simples como puntos de unión a otros grupos.
Por lo tanto, "cicloalquileno" en la presente se refiere a un birradical hidrocarbilo homocíclico saturado de Fórmula CnH2n-2. Los grupos cicloalquileno adecuados son grupo C3-6 cicloalquileno, preferentemente un C3-5 cicloalquileno (es decir, 1,2ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1 -ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno, 1,3-ciclobutileno, 1,3-ciclopentileno, o 1,1-ciclopentileno), más preferentemente un C3-4 cicloalquileno (es decir, 1,3-ciclopropileno, 1,1-ciclopropileno, 1,1-ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno).
Cuando al menos un átomo de carbono en un grupo cicloalquilo se reemplaza con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina en la presente descripción "heterocicloalquilo" o "heterociclilo".
Los términos "heterociclilo", "heterocicloalquilo" o "heterociclo" como se usa en la presente descripción por sí mismo o como parte de otro grupo se refieren a grupos cíclicos no aromáticos, completamente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, monocíclicos de 3 a 7 miembros, bicíclicos de 7 a 11 miembros, o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el anillo) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden opcionalmente cuaternizarse. Cualquiera de los átomos de carbono del grupo heterocíclico puede estar sustituido por oxo (por ejemplo, piperidona, pirrolidinona). El grupo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillo, donde la valencia lo permita. Los anillos de heterociclos de múltiples anillos pueden fusionarse, puentearse y/o unirse a través de uno o más átomos espiro. Los grupos heterocíclicos ilustrativos no limitantes incluyen oxetanilo, piperidinilo, azetidinilo, 2-imidazolinilo, pirazolidinil imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, 3H-indolilo, indolinilo, isoindolinilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, tetrahidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolin-1-ilo, tetrahidroisoquinolin-2-ilo, tetrahidroisoquinolin-3-ilo, tetrahidroisoquinolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilsulfóxido, tiomorfolin-4-ilsulfona, 1,3-dioxolanilo, 1,4-oxatianilo, 1H-pirrolizinilo, tetrahidro-1,1-dioxotiofenilo, N-formilpiperazinilo, y morfolin-4-ilo.
Los átomos del anillo de los restos heterociclilo y heterociclileno se enumeran de acuerdo al esquema a continuación
Figure imgf000056_0001
pirrolidimio tetrahidrofuranilo imidazolimio oxazolidinilo azoiidin o
Figure imgf000056_0002
piperidinilo tetrahidropiranilo piperazinilo morrouno
El término "arilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático, poliinsaturado, que tiene un solo anillo (es decir, fenilo) o múltiples anillos aromáticos fusionados juntos (por ejemplo, naftilo) o unidos covalentemente, típicamente contienen de 5 a 12 átomos; preferentemente 6 a 10, en donde al menos un anillo es aromático. El anillo aromático puede incluir opcionalmente uno o dos anillos adicionales (ya sea cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo) condensados al mismo. Arilo también pretende incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados en la presente. Los ejemplos no limitantes de arilo comprende fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- o 6-tetralinilo, naftalen-1- o -2-ilo, 4-, 5-, 6 o 7-indenilo, 1- 2-, 3-, 4- o 5-acenaftilenilo, 3-, 4- o 5-acenaftenilo, 1 - o 2 -pentalenilo, 4- o 5-indanilo, 5-, 6-, 7- o 8-tetrahidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-pirenilo.
El término "arileno" como se usa en la presente descripción está destinado a incluir sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos divalentes tales como fenileno, bifenilileno, naftileno, indenileno, pentalenileno, azulenileno y similares. Arileno también está destinado a incluir los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbocíclicos enumerados anteriormente. Los ejemplos no limitantes de tales derivados parcialmente hidrogenados son 1,2,3,4-tetrahidronaftileno, 1,4-dihidronaftileno y similares.
El término "arilalquilo" o "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado donde un carbono está unido a un anillo de arilo. Los ejemplos no limitantes de aralquilo comprenden bencilo, fenetilo, (naftalen-1-il) o (naftalen-2-il)metilo. Cuando un grupo aralquilo está sustituido, el o los sustituyentes están unidos en el grupo alquilo o en el anillo arilo. Un "aralquilo de x miembros" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado donde un carbono está unido a un anillo de arilo de x miembros. Cuando al menos un átomo de carbono en un grupo arilo se reemplaza con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina en la presente descripción como un anillo heteroarilo.
El término "heteroarilo" como se usa en la presente descripción por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere pero no se limita a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 2 anillos que están fusionados o unidos covalentemente, típicamente que contienen de 5 a 6 átomos; al menos uno de los cuales es aromático, en el que uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos se reemplazan por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y los heteroátomos de nitrógeno pueden cuaternizarse opcionalmente. Los anillos pueden fusionarse con un anillo arilo, cicloalquilo, heteroarilo o heterociclilo. Los ejemplos no limitantes del heteroarilo, incluyen: furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo[2,1-b][1,3]tiazolilo, tieno[3,2-b]furanilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, tieno[2,3-d][1,3]tiazolilo, tieno[2,3-d]imidazolilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, benzimidazolilo, 1,3-benzoxazolilo, 1,2-benzisoxazolilo, 2,1-benzisoxazolilo, 1,3-benzotiazolilo, 1,2-benzoisotiazolilo, 2,1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzothiadiazolilo, 2,1,3-benzothiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 6-oxo-piridazin-1(6H)-ilo, 2-oxopiridin-1(2H)-ilo, 1,3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo.
El término "heteroarileno" como se usa en la presente descripción significa sistemas de anillos aromáticos carbocíclicos divalentes que incluyen piridinileno y similares.
Los átomos del anillo de restos heteroarilo o heteroarileno están numerados en el esquema a continuación:
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
pn ida un no pirazimlo X se seiecc orna de X se selecciona de
N O oS
Ejemplos Ejemplos
indo i i^ ic imidazcli o
benzofo ramio bcmoxoiclil; beozoliofeoiio benzotiazoii o
El término "biarilo" como se usa en la presente descripción designa dos restos arilos como se definen en la presente descripción unidos mediante un enlace simple. Los ejemplos no limitantes de los restos biarilo incluyen bifenilo.
Figure imgf000058_0002
El término "heterobiarilo" como se usa en la presente descripción designan dos restos heteroarilo como se define en la presente o un resto heteroarilo y un resto arilo como se define en la presente unido mediante un enlace simple. Los ejemplos no limitantes de tales restos heterobiarilo incluyen piridinilfenilo, que pretende incluir (2-piridinil)fenilo, (3-piridinil)fenilo y (4-piridinil)fenilo, bipiridinilo.
Figure imgf000058_0003
El término "alquilamino" como se usa en la presente descripción significa un grupo amino sustituido con uno o dos grupos alquilo. Este incluye grupos monoalquilamino y dialquilamino.
El término "carbamoilo" como se usa en la presente descripción significa un grupo de fórmula
Figure imgf000058_0004
en donde la flecha define el punto de unión.
El término "carbamimidoilo" como se usa en la presente descripción significa un grupo de fórmula
Figure imgf000059_0001
en donde la flecha define el punto de unión.
El término "hidroxicarbamimidoilo" como se usa en la presente descripción significa un grupo de fórmula
Figure imgf000059_0002
en donde la flecha define el punto de unión.
Los compuestos de Fórmula Ia-1b' y subfórmula de estos contienen al menos un centro asimétrico y por lo tanto pueden existir como diferentes formas estereoisoméricas. Por consiguiente, la presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales y sus mezclas no racémicas. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero único, puede obtenerse por síntesis estereoespecífica, por resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente, o por métodos cromatográficos quirales como se conocen en la técnica. La resolución del producto final, un producto intermedio, o un material de partida puede realizarse por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander (Wiley- Interscience, 1994), incorporado como referencia con respecto a la estereoquímica.
Los enlaces de un carbono asimétrico en los compuestos de la presente invención pueden representarse usando una línea sólida (----- ), una línea en zigzag (****), una cuña sólida ( - ^ ) , o una cuña punteada ( ...... ), una barra sólida ( o una barra punteada ( .........). El uso de una línea continua para representar enlaces de un átomo de carbono asimétrico es para indicar que todos los estereoisómeros posibles deben incluirse, a menos que esté claro por el contexto que se pretende un estereoisómero específico. El uso de una cuña sólida o punteada para representar enlaces de un átomo de carbono asimétrico es para indicar que solo el estereoisómero mostrado está destinado a ser incluido.
Los compuestos de la invención también puede contener más de un átomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso de una línea continua para representar enlaces de átomos de carbono asimétricos significa que todos los estereoisómeros posibles deben incluirse, a menos que quede claro por el contexto que se pretende un estereoisómero específico. En esos compuestos, el uso de barras sólidas o punteadas es para indicar estereoquímica relativa. Como un ejemplo,
Figure imgf000059_0003
mezcla racémica
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
I r » Irruí*
Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula Ia-1b' incluyen las sales básicas y de adición de ácido de estos. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen el acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonate, carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrógeno/fosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y sales de xinofoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen el aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina y sales de zinc. También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, bisulfato/sulfato, nitrato, citrato y acetato.
Cuando los compuestos de la invención contienen un grupo ácido y un grupo básico, los compuestos de la invención también pueden formar sales internas, y tales compuestos están dentro del alcance de la invención. Cuando los compuestos de la invención contienen un heteroátomo donador de hidrógeno (por ejemplo, NH), la invención también cubre sales y/o isómeros formados por transferencia de dicho átomo de hidrógeno a un grupo básico de átomos dentro de la molécula.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula Ia-1b' pueden prepararse por uno o más de estos métodos:
(i) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula Ia-1b' con el ácido deseado;
(ii) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula Ia-1b' con la base deseada;
(iii) eliminando un grupo protector ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de Fórmula Ia-1b' o por apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido deseado; o (iv) convirtiendo una sal del compuesto de Fórmula Ia-1b' a otro por reacción con un ácido apropiado por medio de una columna de intercambio iónico adecuada.
Todas estas reacciones típicamente se llevan a cabo en solución. La sal puede precipitarse de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
El término "solvato" se usa en la presente descripción para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término "hidrato" se emplea cuando dicho disolvente es agua.
Todas las referencias a compuestos de Fórmula Ia-1b' incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de estos.
Los compuestos de la invención incluyen los compuestos de Fórmula Ia-1b' como se definió anteriormente, incluyendo todos los polimorfos y sus hábitos cristalinos, sus isómeros (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) y los compuestos de Fórmula Ia-1b' marcados isotópicamente.
Además, aunque generalmente, con respecto a las sales de los compuestos de la invención, se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables, se debe tener en cuenta que la invención en su sentido más amplio también incluía sales no farmacéuticamente aceptables, que pueden usarse, por ejemplo, en el aislamiento y/o purificación de los compuestos de la invención. Por ejemplo, las sales formadas con ácidos o bases ópticamente activos pueden usarse para formar sales diastereoisoméricas que pueden facilitar la separación de isómeros ópticamente activos de los compuestos de Fórmula Ia-1b' anteriores.
El término "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, más preferentemente un humano, quién/a quién está esperando recibir atención médica o será objeto de un procedimiento médico.
El término "humano" se refiere al sujeto de ambos sexos y cualquier etapa de desarrollo (es decir, neonato, lactante, juvenil, adolescente, adulto).
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento, como se usa en la presente descripción, están destinados a aliviar o abrogar una afección o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.
Los términos "previene", "prevenir" y "prevención", como se usa en la presente descripción, se refieren a un método para retrasar o impedir el inicio de una afección o enfermedad y/o sus síntomas acompañantes, impedir que un paciente adquiera una afección o enfermedad, o reducir el riesgo de un paciente de contraer una afección o enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" (o más simplemente una "cantidad efectiva") como se usa en la presente descripción se refiere a la cantidad de agente activo o ingrediente activo (por ejemplo, agonista o agonista parcial de GPR43) que es suficiente para lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al que se administra.
El término "administración", o una variante de este (por ejemplo,"administrar"), significa proporcionar el agente activo o ingrediente activo (por ejemplo, un agonista o agonista parcial de GPR43), solo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable, al paciente quien/al cual la afección, síntoma o enfermedad se debe tratar o prevenir.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de una composición farmacéutica son compatibles entre sí y no perjudiciales para el paciente.
El término "agonista" como se usa en la presente descripción significa un ligando que activa una respuesta intracelular cuando se une a un receptor. Un agonista de acuerdo con la invención puede promover la internalización de un receptor de la superficie celular de manera que la concentración de la superficie celular de un receptor disminuya o se elimine.
El término "agonista parcial" como se usa en la presente descripción significa un agonista que no puede inducir la activación máxima de un receptor, independientemente de la cantidad de compuesto aplicado en el receptor.
El término "vehículo farmacéutico" como se usa en la presente descripción significa un vehículo o medio inerte usado como disolvente o diluyente en el que el agente farmacéuticamente activo se Fórmula y/o administra. Ejemplos no limitativos de vehículos farmacéuticos incluyen cremas, geles, lociones, soluciones y liposomas.
Como se usa en la presente descripción el término "enfermedades inflamatorias" son las relacionados con, caracterizadas por, que causan, como resultado de o ser afectadas por la inflamación. Esas enfermedades inflamatorias incluyen pero no se limitan a artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis.
Como se usa en la presente descripción el término "citocina" se refiere a cualquier polipéptido secretado que afecta las funciones de las células y es una molécula que modula las interacciones entre las células en la respuesta inmune, inflamatoria o hematopoyética. Los ejemplos de citoquinas incluyen, entre otros, Interleucina 1 (IL-1), preferentemente IL-1p, Interleucina 6 (IL-6), Interleucina 8 (IL-8) y Factor de necrosis tumoral, preferentemente TNF-a.
Como se usa en la presente descripción, el término "enfermedades o estados de enfermedad mediadas por TNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8" significa todos los estados de enfermedad en donde TNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8 juega un papel, ya sea directamente como TNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8 en sí, o por TNF, IL-1, IL-6, y/o IL-8 induciendo que se libere otra citocina. Por ejemplo, un estado de enfermedad en el que IL-1 desempeña un papel importante, pero en el que la producción de, o la acción de IL-1 es un resultado de TNF, se consideraría mediada por TNF.
La presente invención se entenderá mejor con referencia a los siguientes ejemplos. Estos ejemplos pretenden ser representativos de modalidades específicas de la invención, y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplos de química
Todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente (RT) a menos que se indique lo contrario.
La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se usó para monitorear reacciones, establecer condiciones de cromatografía rápida y verificar la pureza de los productos intermedios o productos finales. Las placas de TLC usadas fueron lámina de aluminio Merck TLC con gel de sílice F254. Las placas de TLC se revelaron usando irradiación ultravioleta (longitud de onda = 254 nm) un reactivo de aerosol verde TA o bromocresol un 0.1 % en propan-2-ol o revelador de KMnO4(KMnO4, Na2CO3, NaOH, H2O) con calentamiento a 160 °C.
Los espectros de HPLC-MS se obtuvieron en LCMS Agilent usando ionización por electropsray (ESI). El instrumento Agilent incluye un automuestreador 1200, una bomba binaria 1100, un detector 1100 de longitud de onda 5 y un cuadrupolo simple Serie 6100. La columna usada fue una C18 XBridge.
El eluyente fue una mezcla de solución A (0.1 % TFA en H2O) y solución B (0.1 % TFA en ACN). Los gradientes usados son los siguientes: gradiente A (caracterización de productos intermedios): condiciones iniciales mantenidas de solución B al 5 % por 1 min, aumentado linealmente a solución B al 95 % en 4 min, mantenidas a 95 % durante 1 min, regreso a las condiciones iniciales en 0.5 min y mantenidas por 1 min; gradiente B (caracterización de ejemplos): condiciones iniciales mantenidas de 5 % solución B por 1 min, aumentado linealmente a 60 % en 10 min, aumentado linealmente a 95 % en 0.5 min, mantenidas a 95 % durante 3 min, regreso a las condiciones iniciales en 0.5 min y mantenidas por 1 min.
La determinación del exceso enantiomérico se realizó en un Agilent 1100 (bomba binaria y detector de 5 longitudes de onda) con inyección manual o automática (Muestreador automático 1100). Las columnas usadas fueron CHIRALPAK IA CHIRALPAK IB o CHIRALPAK IC en modo isocrático. Se seleccionaron mezclas de eluyentes dependiendo de la separación obtenida de enantiómeros o diasteroisómeros. Las mezclas habituales fueron:
- Hexano y Etanol (0.1 % TFA)
- Hexano y Propanol (0.1 % TFA)
- Hexano y Etil acetato (0.1 % TFA)
- Hexano y Diclorometano (0.1 % TFA)
- Hexano y ferc-butil metil éter (0.1 % TFA)
Las purificaciones por HPLC preparativa se llevaron a cabo en el instrumento Fractionlynx, de Waters. Este instrumento consta de un Colector de Fracciones, un Gestor de muestras 2767, una bomba de control de un módulo II, una bomba HPLC 515, un Módulo de gradientes binarios 2525, una válvula de conmutación, un detector de arreglo de fotodiodos 2996 y un Micromass ZQ. La columna usada fue una C18 Waters Sunfire. El eluyente fue una mezcla de solución A (0.1 % TFA en H2O) y solución B (0.1 % TFA en ACN). El gradiente se adaptó dependiendo de las impurezas presentes en las muestras, para permitir una separación suficiente entre las impurezas y el compuesto objetivo.
La purificación por HPLC preparativa quiral se realizó en un instrumento Agilent 1100 (bomba binaria y detector de 5 longitudes de onda) con inyección manual usando una columna CHIRALPAK IA o una CHIRALPAK IB en modo isocrático. Se seleccionaron mezclas de eluyentes dependiendo de la separación de enantiómeros o diasteroisómeros obtenidos con el método analítico. Las mezclas habituales fueron las mismas que las usadas para la determinación del ee.
Los espectros de 1H y 13C NMR se registraron en un Bruker ARX 300MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón, (ppm, unidades 6 ). Las constantes de acoplamiento se expresan en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y son descritas como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (quinteto), m (multiplete), o br (amplio).
Los solventes, reactivos y material de partida se compraron a proveedores químicos bien conocidos, como por ejemplo Sigma Aldrich, Acros Organics, VWR Int., Sopachem o Polymer labs y se usaron las siguientes abreviaturas:
ACN o MeCN: Acetonitrilo,
DCM: Diclorometano,
DCE: 1,2-Dicloroetano,
EtOAc o AcOEt: Etil acetato,
EtOH: Etanol,
MeOH: Metanol,
IPA: isopropanol,
EP: éter de petróleo,
NMP: N-metilpirrolidinona,
TA: Temperatura ambiente,
DIEA: N,N-diisopropiletilamina,
HATU: O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tretrametiluronio hexafluorofosfato,
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol o 1-hidroxibenzotriazol hidrato,
DMAP: N,N-Dimetilaminopiridina,
Y: Rendimiento,
g: Gramos,
mg: Miligramos,
L: Litros,
mL: Mililitros,
|jL: Microlitros,
mol: Moles,
mmol: Milimoles,
h: Horas,
min o mn: Minutos,
TLC: Cromatografía de capa fina,
MW: Peso molecular,
eq: Equivalente,
t HF: Tetrahidrofurano,
TFA: Ácido Trifluoroacético,
Ac: Acetilo,
ee: Exceso enantiómerico,
fBu: ferc-Butilo,
P: pureza UV a 254nm determinada por HPLC-MS,
tr: Tiempo de retención,
BuLi: butillitio,
CDI: carbonildiimidazol,
TBDPS: ferc-butil-difeniisililo,
Boc2O: di-ferc-butildicarbonato,
TBAF: fluoruro de tetrabutilamonio,
S-Phos: 2-Diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo,
MR: mezcla de reacción,
Nu: Nucleófilo,
DMF: N,N-dimetilformamida,
TMS: trimetilsililo.
Esquemas generales de síntesis
Un método general para la síntesis de la mayoría de los compuestos de la invención se esboza en el Esquema 1.
Figure imgf000063_0001
Condiciones de re-acción A : X=CI
DIEA (1 1 eq). DCM 1 a
Condiemries de reacción B. X=OH
HATU (1.2 eq), D lEA(1.2eq).
ACN 1.a liasla 50 'C
Figure imgf000063_0002
1.3
o HPLC prep t h f /h 2o 11
RT
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0004
,
Figure imgf000064_0001
Esquema 1 Un método general para la síntesis de la mayoría de los compuestos de la invención
El producto intermedio de metil acetato de pirrolidina 1.1 se aciló con cloruros de acilo o productos intermedios de ácidos carboxílicos 1.2 usando procedimientos de acoplamiento de amida estándar para dar el compuesto de mezcla epimérico 1.3.
En algunos casos, los epímeros 1.3a y 1.3b se separaron por cromatografía (cromatografía rápida o HPLC preparativa); la saponificación posterior de los productos intermedios 1.3a y 1.3b con hidróxido de litio proporcionó los productos de ácido carboxílico deseados 1.4 y 1.5 respectivamente.
Por otra parte, el producto intermedio 1.3 se saponificó con hidróxido de litio para dar la mezcla epimérica 1.6 que se purificó por cromatografía (cromatografía rápida o HPLC preparativa) para dar los productos de ácido carboxílico deseados 1.4 y 1.5.
Los productos intermedios de éster de pirrolidina 1.1 se sintetizaron a partir de reactivos de arilo o alquilo de Grignard o aril-litio como se muestra en el Esquema 2.
Figure imgf000064_0002
La adición de arilo o alquilo de Grignard o aril-litio 2.1 al éster metílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico 2.2 proporcionó el producto intermedio 2.3, según lo descrito por Colandrea y otros en Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2905-2908 y Ying-zi Xu y otros en J. Org. Chem. 1999, 64, 4069-4078. La desprotección de Boc en un recipiente y la formación de imina cíclica en condiciones ácidas proporcionaron el producto intermedio de imina cíclica 2.4 que podría reducirse por hidrogenación o por reactivo de borohidruro para dar el producto intermedio de éster de pirrolidina 1.1. En algunos casos, los epímeros 1.1a y 1.1b se separaron por cromatografía rápida.
Los reactivos de arilo o alquilo de Grignard y aril-litio 2.1 se prepararon usando las metodologías mostradas en el Esquema 3.
Figure imgf000065_0001
Los reactivos de arilo o alquilo de Grignard 2.1a se prepararon a partir de haluros de arilo mediante el método 1 (cloruro de isopropilmagnasio/cloruro de litio) o mediante el método 2 (magnesio) y los reactivos de aril-litio 2.1b se sintetizaron mediante el método 3 (n-butillitio).
El éster metílico del ácido N-Boc-L-piroglutámico 2.2 se sintetizó usando la metodología mostrada en el Esquema 4.
Figure imgf000065_0002
e
Esquema 4: Esquema de síntesis para la preparación de reactivos de metil éster del ácido N-Boc-L-piroglutámico 2.2
El ácido L-piroglutámico 4.1 se convirtió a metil éster 4.2 el cual con la protección de Boc con dicarbonato de di-ferc-butilo proporcionó el producto intermedio 2.2.
Los productos intermedios de ácido biaril y heterobiaril carboxílico 1.2a se sintetizaron usando una de las tres rutas (a, b o c) mostradas en el Esquema 5.
Ruta
P < h 4
Figure imgf000066_0001
Ruta c:
Pd2dba3 005 e . S-Phos 005eq)
Figure imgf000066_0002
Esquema 5: Esquema de síntesis por la preparación del intermediarlo del acido biarll carboxilico 1.2a
El acoplamiento de Suzuki entre 5.1 y 5.2 proporcionó el producto intermedio de éster de biarilo 5.3, la saponificación posterior con hidróxido de litio proporcionó el producto intermedio de ácido biaril carboxílico 1.2a.
Los productos intermedios del ácido aralquiloxiaril carboxílico 1.2 se sintetizaron usando la metodología mostrada en el Esquema 6 para los productos intermedios del ácido benciloxibenzoico 1.2b.
Figure imgf000067_0003
Figure imgf000067_0001
K2CO3 (2 eq) K2COj(1.2eq)
acetona, t a acetona, 50 C
Figure imgf000067_0002
Esquema 6 : Esquema de síntesis para la preparación intermedios de ácido benciloxibenzoico 1.2b
El 3,5-dihidroxibenzoato de metilo 6.1 se metilo con dimetilsulfato para dar el producto intermedio 6.2. La bencilacion con el reactivo de haluro de bencilo 6.3 proporcionó el éster producto intermedio 6.4 que tras la saponificación posterior con hidróxido de litio proporcionó los productos intermedios de ácido benciloxibenzoico 1.2b
Esquemas adicionales de síntesis
La síntesis del compuesto n°24 se representa en el Esquema 7.
Figure imgf000068_0001
La síntesis de los productos intermedios de pirrolidinona metil sustituidos 2.2 se representa en el Esquema 8.
1) üHMDS (1.03 eq)
Figure imgf000068_0003
2) Mel (25 eq)
Figure imgf000068_0002
THF. -78°C hasta t.a
Figure imgf000068_0004
Esquema 8 Síntesis de intermedios de pirrolidinona sustituida con metilo
La metodología de cidoadición dipolar se ejemplifica con la síntesis del compuesto n° 217 y se representa en el Esquema 9.
Figure imgf000069_0001
Esquema 9: Metodología de cicloadición dipolar
La síntesis del compuesto n° 268 se representa en el Esquema 10.
Figure imgf000070_0002
compuesto n 268 |
Esquema 10 Síntesis del compuesto n°268
La síntesis del producto intermedio ácido 3-metoxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoico usada en la preparación del compuesto n°261 se representa en el Esquema 11.
Figure imgf000070_0001
La síntesis del compuesto n° 393 se representa en el Esquema 12.
Figure imgf000071_0001
-sauema 12 síntesis del compuesto n°393
La síntesis del compuesto n°369 se representa en el Esquema 13.
Figure imgf000072_0001
Esquema 13 síntesis del compuesto n°369
La síntesis del compuesto n° 279 se representa en el Esquema 14.
Figure imgf000072_0002
Esquema 14 sintesis del compuesto ns279
Métodos generales
Método general A: síntesis de los productos intermedios de éster de pirrolidina 1.1
El Método general A se ejemplifica con la síntesis del producto intermedio 1a (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato, producto intermedio 1b (2S,5S)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato y el producto intermedio 1f (2S,5R)-metil 5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato a partir de 2-bromopiridina (ruta 3, condiciones E).
Etapa 1: síntesis de cloruro de (2-clorofenil)magnesio: ruta 1.
A una solución 2M de cloruro de isopropilmagnesio en THF anhidro (5.76 mmol) se añadió cloruro de litio (5.76 mmol) en THF destilado en un tubo de Schlenk bajo una atmósfera de Ar a TA. La mezcla de reacción se enfrió hasta -15 °C y 1-bromo-2-clorobenceno (5.35 mmol) se añadió y la MR se agitó a -15 °C por otras 3h. Esta solución cruda de cloruro (2-clorofenil)magnesio se enfrió hasta -40 °C y se usó como tal en la etapa 2.
Etapa 2: síntesis de (S)-metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(2-clorofenil)-5-oxopentanoato.
A la solución cruda de cloruro de (2-clorofenil)magnesio obtenido en la etapa 1 se añadió a -40 °C bajo Ar una solución de (S)-1-terc-butil 2-metil 5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato (4.11 mmol) en THF destilado (4mL). La mezcla de reacción se agitó a -40 °C por 2h y después se apagó con 10mL de una solución acuosa saturada de coluro de amonio. La mezcla se extrajo tres veces con AcOEt, los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: ciclohexano/AcOEt) para producir el compuesto del título. Y: 425 mg (29 %), P: >95 %, tr=4.24 min, (M+H)+= 256.
Etapa 3: síntesis de (S)-metil 5-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato.
TFA (2 mL) se añadió a una solución de (S)-metil 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(2-clorofenil)-5-oxopentanoato (1.08 mmol) en DCM (2mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 2h. La MR se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del título. Y: 574 mg (56 %), P: >95 %, tr=2.85 min, (M+H)+= 238.
Etapa 4:
Condiciones de reacción C: síntesis del producto intermedio 1a (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato y el producto intermedio 1b (2S,5S)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato.
Triacetoxiborohidruro de sodio (0.091 mol) se añadió en forma de porciones a una solución agitada de (S)-metil 5-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato (0.076 mol) en 1,2-dicloroetano (200 mL) a TA bajo una atmósfera de nitrógeno. TFA (0.76 mol) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1.5 h. La LCMS mostró que aún quedaba material de partida por lo que se añadió más TFA(~10mL) (para dar pH 3-4) y la agitación continuó por una 1.5 h adicional. Todo el material de partida se consumió, se añadió agua (30 mL) seguido por NaHCO3 saturado acuoso (~400 mL) hasta un pH neutral. La capa acuosa saturada se extrajo con DCM (2 x 300ml) y los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo (17.5 g). El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (eluyente: EP/EtOAc) para dar, como aceites incoloros, el producto intermedio 1a: Y: 12 g (66 %), P: >95 %, tr=2.73 min, (M+H)+= 240 y el producto intermedio 1b Y: 3 g (16 %), P: >95 %, (M+H)+= 240.
Condiciones de reacción D: síntesis del producto intermedio (2S)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato.
Cianobrorohidruro de sodio (2.9 mmol) se añadió a una solución de (S)-metil 5-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato (2.42 mmol) en MeOH anhidro (20 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA por 1h. La MR se apagó con agua y se extrajo con DCM. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. Y: 338 mg (59 %), P: >95 %, tr=2.73 min, (M+H)+= 240.
Condiciones de reacción E: síntesis de producto intermedio 1f: (2S,5R)-metil 5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato a partir de 2-bromopiridina (ruta 3).
En un matraz de fondo redondo de 10mL se disolvió (S)-metil 5-(piridin-2-il)-3,4-dihidro-2H-pirrol-2-carboxilato (0.208 mmol) en IPA(550 pL) para dar una solución marrón. Paladio sobre carbono (3.95 pmol) (10 %p/p) se añadió, y la reacción se agitó bajo una atmósfera de H2 atmósfera.
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. La mezcla se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida para dar el producto intermedio 1f en un rendimiento cuantitativo. Y: 12 g (66 %), P: >95 %, tr=2.34 min, (M+H)+= 207.
Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a partir de reactivos ad-hoc usando el método general A:
producto intermedio 1c: (2S,5R)-metil 5-(3-cloropiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxilato a partir de 2-bromo-3-cloropiridina (ruta 3, condiciones C);
producto intermedio 1e: (2S)-metil 5-([1,1'-bifenil]-3-il)pirrolidina-2-carboxilato a partir de bromuro de bifenil-3-ilmagnesio (condiciones C);
producto intermedio 1g: (2S)-metil 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato a partir de 1-bromo-2-fluorobenceno (ruta 1, condiciones C), tr=2.5 min (gradiente A);
producto intermedio 1i: (2S)-metil 5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxilato a partir de 1-bromo-2-metoxibenceno (ruta 1, condiciones D);
producto intermedio 1j: (2R)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato a partir de 1-bromo-2-clorobenceno (ruta 1, condiciones D);
producto intermedio 1k: (2S)-metil 5-(4-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato a partir de bromuro de 4-clorofenilmagnesio (condiciones C);
producto intermedio 1l: (2S)-metil 5-([1,1'-bifenil]-4-il)pirrolidina-2-carboxilato a partir de bromuro de [1,1'-bifenil]-4-ilmagnesio (condiciones C);
producto intermedio 1m: (2S)-metil 5-(2-clorobencil)pirrolidina-2-carboxilato a partir de cloruro de 2-clorobencilmagnesio (condiciones C);
producto intermedio 1n: (2S)-metil 5-ciclohexilpirrolidina-2-carboxilato a partir de cloruro de ciclohexilmagnesio (condiciones C);
producto intermedio 1o: (2S)-metil 5-([1,1'-bifenil]-2-il)pirrolidina-2-carboxilato a partir de bromuro de [1,1'-bifenil]-2-ilmagnesio (condiciones C);
producto intermedio 1p: (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxilato (condiciones C), comenzando a partir de (S)-1-terc-butil 2-metil 4,4-dimetil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato se obtuvo usando la ruta de síntesis descrita en el esquema 8;
producto intermedio 1q: (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-4-metilpirrolidina-2-carboxilato (condiciones C), comenzando a partir de (S)-1-terc-butil 2-metil-4-dimetil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato;
producto intermedio 1r: (2S,5R)-metil 5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxilato;
producto intermedio 1s: (2S,5R)-metil 5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxilato;
producto intermedio 1t: (2S,5R)-metil 5-fenilpirrolidina-2-carboxilato (condición E);
producto intermedio 1u: (2S,5R)-metil 5-(3-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1v: (2S,5R)-metil 5-(4-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1w: ácido (2S,5R)-5-(3-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico (ruta 1, condiciones E);
producto intermedio 1x: (2S,5R)-metil 5-(4-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones E);
producto intermedio 1y: (2S,5R)-metil 5-ciclohexilpirrolidina-2-carboxilato se sintetizó por hidrogenación del producto intermedio 1t usando PtO2 en MeOH,
producto intermedio 1z: (2R,5R)-metil 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1a1: (2S,5S)-metil 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato(ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1b1: (2R,5S)-metil 5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato(ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1c1: (2S,5R)-metil 5-(2,6-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato(ruta 1, condiciones E);
producto intermedio 1d1: (2S,5R)-metil 5-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato(ruta 1, condiciones E); producto intermedio 1e1: (2S,5R)-metil 5-(2,4-diclorofenil)pirrolidina-2-carboxilato(ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1f1: (2S,5R)-metil 5-isobutilpirrolidina-2-carboxilato(ruta 2, condiciones E);
producto intermedio 1g1: (2S,5R)-metil 5-isopropilpirrolidina-2-carboxilato(ruta 1, condiciones E);
producto intermedio 1h1: (2S,5R)-metil 5-ciclopentilpirrolidina-2-carboxilato (condiciones E);
producto intermedio 1i1: (2S,5R)-metil 5-(2-bromofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C);
producto intermedio 1j1: (2S,5S)-metil 5-isopentilpirrolidina-2-carboxilato (ruta 2, condiciones E);
producto intermedio 1k1: (2S,5R)-metil 5-(2,4-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones E); producto intermedio 1l1: (2S,5R)-metil 5-(3,5-difluorofenil)pirrolidina-2-icarboxilato (ruta 1, condiciones C); producto intermedio 1m1: (2S,5R)-metil 5-(3,4-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C); producto intermedio 1n1: (2S,5R)-metil 5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C), tr=2.6min (gradiente A);
producto intermedio 1o1: (2S,5R)-metil 5-(2,5-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C); producto intermedio 1p1: (2S,5R)-metil 5-(4-cianofenil)pirrolidina-2-carboxilato (ruta 1, condiciones C).
Método general B: síntesis de productos intermedios del ácido ariloxiaril carboxílico 1.2b
El Método general B se ejemplifica con la síntesis del producto intermedio 2a ácido 3-(benciloxi)-5-metoxibenzoico.
Etapa 1: síntesis de metil 3-hidroxi-5-metoxibenzoato.
A una solución de metil 3,5-dihidroxibenzoato (29.76 mmol) en acetona anhidra (40 mL) se añadió dimetilsulfato (29.69 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (2.97 mmol) y carbonato de potasio (59.42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La MR se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: EP/AcOEt) para producir el compuesto del título. Y: 1.7 g (31 %), P: >95 %, tr=3.75 min, (M+H)+= 183.
Etapa 2: síntesis de metil 3-(benciloxi)-5-metoxibenzoato.
A una solución de metil 3-hidroxi-5-metoxibenzoato (0.55 mmol) en acetona anhidra (2 mL) se añadió bromuro de bencilo (0.55 mmol), carbonato de potasio (0.66 mmol) y yoduro de sodio (0.055 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55 °C por 5h. La MR se diluyó con AcOEt y una solución acuosa 1M de hidróxido de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: EP/AcOEt) para producir el compuesto del título. Y: 104 mg (69 %), P: >95 %, tr=4.53 min, (M+H)+= 273.
Etapa 3: síntesis del producto intermedio 2a ácido 3-(benciloxi)-5-metoxibenzoico.
A una solución de metil 3-(benciloxi)-5-metoxibenzoato (0.38 mmol) en THF (1 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio (1.53 mmol) en agua (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La MR se apagó con una solución acuosa de HCl 1M y se extrajo tres veces con DCM. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título. Y: 92 mg (94 %), P: >95 %, tr=3.95 mn, (M+H)+= 259.
Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a partir de reactivos ad-hoc usando el método general B:
producto intermedio 2b: ácido 3-((4-clorobencil)oxi)-5-metoxibenzoico,
producto intermedio 2c: ácido 3-metoxi-5-fenetoxibenzoico,
producto intermedio 2d: ácido 3-(3,3-difenilpropoxi)-5-metoxibenzoico,
producto intermedio 2e: ácido 3-metoxi-5-((4-(metilsulfonil)bencil)oxi)benzoico,
producto intermedio 2f: ácido 3-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzoico,
producto intermedio 2g: ácido 3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)-5-metoxibenzoico.
Método general C: síntesis de la mayoría de los compuestos de la invención
El Método general C se ejemplifica con la síntesis de Ejemplo 1: compuesto n°1: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Etapa 1: síntesis de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato.
Condiciones A:
En un matraz de fondo redondo de 100mL, bajo argón, se disolvió ácido 2'-metoxibifenil-4-carboxílico (15.714 g, 68.8 mmol) en DCM (138 mL). Una suspensión blanca se obtuvo a la cual se añadieron sucesivamente cloruro de tionilo (7.49 mL, 103 mmol) y DMF (0.107 mL, 1.377 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo (40 °C) 3 horas. La solución se dejó alcanzar espontáneamente la TA (solución amarilla-naranja). La MR se concentró a presión reducida. La eliminación del exceso de cloruro de tionilo se realizó mediante dos ciclos de co-evaporación con DCM. El residuo marrón resultante se secó al vacío para proporcionar 17g de un sólido marrón. El producto crudo se usó sin purificación adicional en la próxima etapa.
En un matraz de fondo redondo de 500 mL se introdujeron bajo argón metil (2S,5R)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato (15 g, 62.6 mmol), DCM (62.4 mL) y Et3N (9.59 mL, 68.8 mmol). A esta solución enfriada hasta 0 °C, se añadió en forma de gotas (a través de un embudo de adición) una solución de cloruro de 2'-metoxibifenil-4-carbonilo (16.98 g, 68.8 mmol) en DCM (83 mL) (solución marrón oscuro). La MR se agitó de 0 °C hasta la TA durante la noche. La MR se transfirió a un embudo de separación y se lavó con 25 mL de HCl 6M diluido con 75mL de agua. La capa orgánica se secó bajo agitación con MgSO4 en presencia de 0.3g de Norit AS, se filtró y se concentró para proporcionar 34 g de un residuo aceitoso espumoso de color marrón claro. Purificación por cromatografía de columna (eluyente: EtOAc/EP: 1/2) produjo un producto deseado como un sólido beige. Y: 25.4 g (90 %), P > 95 %.
Condiciones B: A una solución de ácido 2'-metoxibifenil-4-carboxílico 2b (1.1 mmol) en ACN anhidro (2 mL) se añadió HATU (1.1 mmol). Después de 5 min se añadió (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato 1a (1 mmol) y DIEA (1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA por 4 días. La mezcla de reacción se diluyó con AcOEt y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO3 y con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (eluyente: ciclohexano/AcOEt) para producir el compuesto del título. Y: 300 mg (67 %), P>95 %, tr= 4.85 min, (M+H)+ =451.
Etapa 2: síntesis de Ejemplo 1: compuesto n°1: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
A una solución de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato (0.67 mmol) en THF (5 mL) se añadió una solución de hidróxido de litio (2.67 mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche. La MR se apagó con una solución acuosa de HCl 1M y se extrajo dos veces con AcOEt. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido incoloro. Y: 250 mg (86 %), P: >95 %, tr=6.05 min, (M+H)+= 436.
Método general D: síntesis de los productos intermedios de ácido biaril carboxílico 1.2a
Tres rutas (a, b y c) se usaron en la preparación de los productos intermedios de biarilo o heterobiarilo.
La ruta a se ejemplifica con la síntesis del producto intermedio 2h ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
Etapa 1: síntesis de metil 2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato.
Una mezcla de metil-4-yodobenzoato (86.2g, 0.33 mol) y ácido 2-metoxifenil borónico (50.0 g, 0.33 mol) en tolueno (975 mL) y EtOH (525 mL) se desgasificó con burbujeo de nitrógeno por 30 minutos. Pd(PPh3)4 (19.0 g, 16.5 mmol) y Na2CO3 4M acuoso (271.5 mL, 1.09 mol) se añadieron y la mezcla se agitó a 100 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadieron EtOAc (1.5 L) y agua (1.5 L) y la capa orgánica separada se secó (Na2SO4) y se evaporó al vacío para dejar un sólido aceitoso marrón (107 g). El residuo se purificó por cromatografía de columna usando un gradiente creciente de 5-50 % EtOAc/petrol para dar el producto del título como un sólido amarillo. Y: 51 g (64 %), P>80 %.
Etapa 2: síntesis del producto intermedio 2h ácido 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico.
LiOH.H2O (89 g, 2.1 mol) se añadió a una suspensión agitada de metil 2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato (51 g, 0.21 mol) en una mezcla de THF (500 mL) y H2O (1 L). Cantidades adicionales de THF (~500 mL) y H2O (~1 L) se añadieron para disolver la mayoría de los sólidos. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, más sólidos se habían precipitado y quedaba todavía material de partida. La mezcla se calentó hasta 50 °C por 4 horas, después de este tiempo todos los sólidos se habían disuelto y no quedaba material de partida. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, ácido cítrico saturado acuoso se añadió hasta pH = 6-7, lo que produjo un precipitado blanco. THF se eliminó por evaporación al vacío y la suspensión resultante se filtró. El sólido se lavó con agua varias veces y se secó a 50 °C durante la noche para dar el producto intermedio 2h como un sólido blancuzco. Y: 43 g (90 %), P>90 %.
La ruta b se ejemplifica con la síntesis del producto intermedio 2s2 ácido 4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoico.
Etapa 1: síntesis de metil 4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoato.
En un tubo de vidrio secado al horno, se introdujeron bajo argón ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico (381 mg, 2.116 mmol) y 4-bromo-2-metoxipirimidina (200 mg, 1.058 mmol). Se realizaron tres ciclos de vacío/argón y se añadió tolueno (5 mL), seguido por una solución acuosa 2M de K2CO3 (0.106 mmol). La mezcla resultante se desgasificó (se burbujeó argón en la solución por 5-10 minutos).
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.1 mmol) se añadió después y la mezcla se calentó hasta 95 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice (ciclohexano/EtOAc), produciendo 243 mg del producto deseado como un sólido amarillo pálido (94 % de rendimiento).
Etapa 2: síntesis del producto intermedio 2s2 ácido 4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoico.
Se usaron las mismas condiciones como en la etapa 2 de la ruta a.
Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a partir de reactivos ad-hoc usando el método general D ruta b:
producto intermedio 2i: ácido 2',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2j: ácido 4-(pirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2k: ácido 4-(furan-3-il)benzoico;
producto intermedio 21: ácido 4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoico,
producto intermedio 2m: ácido 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2n: ácido 4-(piridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2o: ácido 4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2p: ácido 4-(piridin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2q: ácido 4-(6-metilpiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2r: ácido 4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoico, tr=3.4 min (gradiente A);
producto intermedio 2s: ácido 4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2t: ácido 4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2u: ácido 4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2v: ácido 4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2w: ácido 3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2x: ácido 2'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2y: ácido 4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2z: ácido 3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2a1: ácido 2'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2b1: ácido 4-(naftalen-2-il)benzoico;
producto intermedio 2c1: ácido 3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2d1: ácido 2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2e1: ácido 2'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2f1: ácido 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2g1: ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2h1: ácido 4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2i1: ácido 5-metoxi-6-fenilnicotínico;
producto intermedio 2j1: ácido 4-(3-metoxipiridin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2k1: ácido 2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 211: ácido 4-(6-cloropiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2m1: ácido 4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2n1: ácido 4-(tiofen-3-il)benzoico;
producto intermedio 2o1: ácido 4-ciclohexilbenzoico;
producto intermedio 2p1: ácido 2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2q1: ácido 4-(pirimidin-2-il)benzoico;
producto intermedio 2r1: ácido 4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)benzoico;
producto intermedio 2s1: ácido 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoico, tr=3.4 min (gradiente A); producto intermedio 2t1: ácido 4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2u1: ácido 4-(piridin-2-il)benzoico;
producto intermedio 2v1: ácido 2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2w1: ácido 2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico,
producto intermedio 2x1: ácido 2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2y1: ácido 2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2z1: ácido 2,2'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2a2: ácido 4'-cloro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2b2: ácido 4-(4-metoxipirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2c2: ácido 4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2d2: ácido 2-clorobifenil-4-carboxílico;
producto intermedio 2e2: ácido 2'-cloro-2-metoxibifenil-4-carboxílico,
producto intermedio 2f2: ácido 3-metoxi-4-(pirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2g2: ácido 2'-(metoximetil)bifenil-4-carboxílico;
producto intermedio 2h2: ácido 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2i2: ácido 3-metoxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoico, tr=3.2 min (gradiente A); producto intermedio 2j2: ácido 4-(5-metoxipirazin-2-il)benzoico;
producto intermedio 2k2: ácido 4-(3-metoxipirazin-2-il)benzoico;
producto intermedio 2l2: ácido 4-(2-cloro-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2m2: ácido 4-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2n2: ácido 4-(2-metiltiofen-3-il)benzoico;
producto intermedio 2o2: metil 2',6'-diclorobifenil-4-carboxilato;
producto intermedio 2p2: ácido 2'-cloro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2q2: ácido 2'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2r2: ácido 3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2t2: ácido 4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2u2: ácido 4-(3-metoxipiridin-2-il)benzoico;
producto intermedio 2v2: ácido 2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2w2: ácido 2',4'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2x2: ácido 2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2y2: ácido 3-cloro-4-(pirimidin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2z2: ácido 2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2a3: ácido 2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2b3: ácido 4'-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2c3: ácido 4-(6-etoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2d3: ácido 4-(6-isopropoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2e3: ácido 4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2f3: ácido 3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2g3: ácido 3-cloro-4-(pirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2h3: ácido 2',3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2i3: ácido 3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2j3: ácido 2',3',4'-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2k3: ácido 2',3',6'-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2l3: ácido 3',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2m3: ácido 2',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2n3: ácido 2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2o3: ácido 2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2p3: ácido 4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzoico ácido;
producto intermedio 2q3: ácido 4-(2,4-bis(benciloxi)pirimidin-5-il)benzoico;
producto intermedio 2r3: ácido 3-cloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2s3: ácido 5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotínico;
producto intermedio 2t3: ácido 5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotínico;
producto intermedio 2u3: ácido 3'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2v3: ácido 3'-ciano-2',4'-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2w3: ácido 3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2x3: Ácido 2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante sulfonilación de metil 3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato (el cual se sintetizó usando el método general D, ruta b) y saponificación posterior. Procedimiento de sulfonilación (como en J. Org. Chem. 2003, 68 , 5300-5309): metil 3'-amino-2'-metilbifenil-4-carboxilato (0.83 mmol) se disolvió en Et2O seco (5 mL) y se enfrió hasta 0 °C. Después se añadió piridina (5.00 mmol), seguido por la adición en forma de gotas de cloruro de metanosulfonilo (5.00 mmol). La reacción se agitó a TA por2h. El precipitado se filtró y se lavó con Et2O. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de HCl 1M, salmuera, se secó y se concentró, produciendo 265 mg del producto deseado como un aceite marrón en un rendimiento cuantitativo; producto intermedio 2y3: Ácido 3-acetamido-2'-metil-[1,1-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante acetilación de metil 3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato (el cual se sintetizó usando el método general D, ruta b) y saponificación posterior. Procedimiento de acetilación: a una solución de metil 3'-amino-2'-metilbifenil-4-carboxilato (0.83 mmol) en DCM seco (5 mL) bajo N2 se añadió cloruro de acetilo (0.95 mmol), seguido por Et3N (0.91 mmol). La MR se agitó a TA durante la noche. La MR se concentró después y el producto crudo se purificó en gel de sílice (ciclohexano/EtOAc), produciendo 205 mg del producto deseado como un aceite amarillo (87 % de rendimiento);
producto intermedio 2z3: ácido 5'-ciano-2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, tr=3.7 min (gradiente A);
producto intermedio 2a4: ácido 5'-ciano-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico, tr=3.9 min (gradiente A);
producto intermedio 2b4: ácido 4-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2c4: Ácido 4-acetamido-2'-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante la reducción del grupo nitro de metil 2-metoxi-4'-nitro-[1,1-bifenil]-4-carboxilato (el cual se sintetizó usando el método general D, ruta b) seguido por acetilación con cloruro de acetilo (procedimiento descrito en la síntesis del producto intermedio 2y3) y saponificación;
producto intermedio 2d4: ácido 3-metoxi-4-(5-metoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2e4: ácido 2',3,6'-trimetoxi-[2,3'-bipiridina]-5-carboxílico;
producto intermedio 2f4: ácido 5'-ciano-2',3-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2g4: ácido 2'-ciano-4',5-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2h4: ácido 3',4',5'-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2i4: ácido 2-(cianometil)-4',5'-dimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2j4: ácido 3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2k4: ácido 5'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 214: ácido 2-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2m4: ácido 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoico;
producto intermedio 2n4: ácido 3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2r4: ácido 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoico, tr=3.2 min (gradiente A);
producto intermedio 2s4: ácido 2'-ciano-4-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2u4: ácido 3'-ciano-4-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2v4: ácido 2'-cloro-5'-ciano-[1,1-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2w4: ácido 2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2x4: Ácido 2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante sulfonilación de metil 3'-amino-2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato, seguido por N-metilación de sulfonamida con yodometano, y saponificación posterior. Metil 3-amino-2'-metil-[1,1-bifenil]-4-carboxilato se sintetizó usando el método general D (ruta b); procedimiento de la N-metilación de sulfonamida: en un tubo de vidrio se introdujo metil 2'-metil-3'-(metilsulfonamido)bifenil-4-carboxilato (0.438 mmol) e hidruro de sodio (0.570 mmol) en DMF seco (2 mL) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, yodometano (1.315 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1.5 h. Después se añadió salmuera y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida, produciendo el producto crudo deseado como un aceite amarillo pálido en un rendimiento cuantitativo; tr=3.4 min (gradiente A)
producto intermedio 2y4: ácido 6-(5-ciano-2-metoxifenil)-5-metoxinicotínico;
producto intermedio 2z4: ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)-5-metoxinicotínico;
producto intermedio 2a5: ácido 6-(2,4-dimetoxifenil)nicotínico;
producto intermedio 2f5: ácido 4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)benzoico.
La ruta c se ejemplifica por la síntesis del producto intermedio 2g5 ácido 3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoico.
Etapa 1: síntesis de metil 3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoato.
En un tubo de vidrio secado al horno se introdujeron bajo argón ácido 2-cloro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (2.0 mmol) y 5-yodo-2,4-dimetoxipirimidina (1.0 mmol). El tubo se sometió a tres ciclos de vacío/argón y se añadió tolueno (5 mL), seguido por una solución acuosa 2M de 2CO3 (3.0 mmol). La mezcla resultante se desgasificó (se burbujeó argón en la solución por 5-10 minutos). Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (5 %) y S-Phos (10 %) se añadieron después y la mezcla se calentó hasta 95 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice (ciclohex/EtOAc), produciendo 143 mg del producto deseado como un sólido amarillo pálido (93 % de rendimiento).
Etapa 2: saponificación usando el mismo procedimiento de la síntesis 2h.
Los siguientes productos intermedios se sintetizaron a partir de reactivos ad-hoc usando el método general D ruta c: producto intermedio 2h5: ácido 2-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2j5: ácido 5-(2-metoxifenil)pirazina-2-carboxílico;
producto intermedio 2k5: ácido 3-metoxi-4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2l5: ácido 3-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2m5: ácido 3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoico (ejemplificado anteriormente);
producto intermedio 2n5: ácido 4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3-metoxibenzoico;
producto intermedio 2r4: ácido 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoico;
producto intermedio 2p5: Ácido 2'-metoxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante la reducción del grupo nitro de metil 2-metoxi-4-nitro-[1,1-bifenil]-4-carboxilato (el cual se sintetizó usando el método general D, ruta c) seguido por sulfonilación con cloruro de metanosulfonilo (procedimiento descrito en la síntesis del producto intermedio 2x3) y saponificación. Procedimiento de reducción de nitro: a una solución de metil 2'-metoxi-4'-nitrobifenil-4-carboxilato (1.184 mmol) en EtOH anhidro (35 ml) se añadió una lechada de Ni Raney en agua (0.4 mL). Se agitó la mezcla a 180°C durante la noche. La MR se filtró sobre celita, y el sólido se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó para producir el producto deseado el cual se usó sin purificación adicional;
producto intermedio 2q5: ácido 4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoico;
producto intermedio 2s5: Ácido 2-fluoro-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante sulfonilación de metil 4'-amino-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato y saponificación posterior, metil 4-amino-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato se sintetizó usando el método general D, ruta c;
producto intermedio 2t5: Ácido 2-fluoro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante sulfonilación de metil 3'-amino-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato y saponificación posterior, metil 3-amino-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato se sintetizó usando el método general D, ruta c;
producto intermedio 2u5: ácido 2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico;
producto intermedio 2v5: Ácido 2'-metoxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico se obtuvo mediante la reducción del grupo nitro de 2-metoxi-4-nitro-[1,1-bifenil]-4-carboxilato, seguido por sulfonilación con cloruro de metanosulfonilo, seguido por N-metilación de sulfonamida con yodometano, y saponificación posterior; tr=3.7 min (gradiente A). Metil 2-metoxi-4-nitro-[1,1-bifenil]-4-carboxilato se sintetizó usando el método general D (ruta c).
Producto intermedio 2w5 ácido 4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3-fluorobenzoico el cual se obtuvo a partir de metil 4-bromo-3-fluorobenzoato y ácido (3,6-dimetoxipiridazin-4-il)borónico usando un procedimiento de acoplamiento de suzuki descrito en la literatura (J. Org. chem., 2008, 73, 2176-2181); tr=3.5 min (gradiente A).
A menos que se indique de otra manera los compuestos en los Ejemplos 2 a 44 se sintetizaron a partir del producto intermedio 1a y ácidos carboxílicos o cloruros de acilo comercialmente disponibles usando el método general C.
Ejemplo 2: compuesto n°2: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 3: compuesto n°3: ácido (2S,SR)-1-(3-((4-clorobencil)oxi)-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 4: compuesto n°4: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2b usando el método general C.
Ejemplo 5: compuesto n°5: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 6: compuesto n°6: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2c usando el método general C.
Ejemplo 8: compuesto n°8: ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 9: compuesto n°9: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-(3,3-difenilpropoxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2d usando el método general C.
Ejemplo 10: compuesto n°10: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 11: compuesto n°11: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 12: compuesto n°12: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-((4-(metilsulfonil)bencil)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2e usando el método general C.
Ejemplo 13: compuesto n°13: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 14: compuesto n°14: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 15: compuesto n°15: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(fenoximetil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 16: compuesto n°16: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofeml)-1-(4-((2-fluorobencil)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 17: compuesto n°17: ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofeml)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 18: compuesto n°18: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 19: compuesto n°19: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo de referencia 20: compuesto n°20: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(croman-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 21: compuesto n°21: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dietoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 23: compuesto n°23: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 24: compuesto n°24: Ácido (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-bencil-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó como se describió en el Esquema 24.
Ejemplo 25: compuesto n°25: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 26: compuesto n°26: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-isobutilbenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 27: compuesto n°27: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-6-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 28: compuesto n°28: ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 29: compuesto n°29: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 30: compuesto n°30: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 31: compuesto n°31: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2f usando el método general C.
Ejemplo 32: compuesto n°32: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 33: compuesto n°33: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 34: compuesto n°34: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 35: compuesto n°35: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-isopropoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 36: compuesto n°36: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2g usando el método general C. Ejemplo 37: compuesto n°37: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 38: compuesto n°38: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-5-(trifluorometoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 39: compuesto n°39: ácido (2S,5R)-1-(3-(benciloxi)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 40: compuesto n°40: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 41: compuesto n°41: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fenilpirimidina-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 42: compuesto n°42: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 43: compuesto n°43: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 44: compuesto n°44: 4-((2S,5R)-2-carboxi-5-(2-clorofenil)pirrolidina-1-carbonil)-2,6-dimetoxipirimidin-1-ium formiato.
Ejemplo 45: compuesto n°45: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 46: compuesto n°46: ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(3-metil-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 47: compuesto n°47: Ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(3-cloropiridin-2-il)pin'olidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1c usando el método general C.
Ejemplo 48: compuesto n°48: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 49: compuesto n°49: (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1b usando el método general C.
Ejemplo 50: compuesto n°50: Ácido (2S,5R)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio Id ((2S,5R)-metil 5-fenilpirrolidina-2-carboxilato). Id se sintetizó a partir de ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico comercialmente disponible usando las etapas de síntesis descritas en el esquema 4.
Ejemplo 51: compuesto n°51: Ácido (S)-5-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1e usando el método general C.
Ejemplo 52: compuesto n°52: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fenilpropanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 53: compuesto n°53: Ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1b usando el método general C.
Ejemplo 54: compuesto n°54: Ácido (2S,SR)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio If usando el método general C.
Ejemplo 55: compuesto n°55: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-fenilpicolinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 57: compuesto n°57: Ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g usando el método general C.
Ejemplo de referencia 58: compuesto n°58: ácido (2S,5R)-1-(2-([1,1'-bifenil]-4-il)acetil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 59: compuesto n°59: Ácido (2R,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1h usando el método general C. 1h se sintetizó a partir de ácido (2R,5S)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico comercialmente disponible usando las etapas de síntesis descritas en el esquema 4. Ejemplo de referencia 60: compuesto n°60: Ácido (2S,5R)-5-fenil-1-(2-fenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio Id usando el método general C.
Ejemplo de referencia 61: compuesto n°61: Ácido (2R,5S)-5-fenil-1-(2-fenilacetil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1h usando el método general C.
Ejemplo 62: compuesto n°62: Ácido (2S,5R)-1-(3-metoxibenzoil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1i usando el método general C.
Ejemplo 63: compuesto n°63: Ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1j usando el método general C.
Ejemplo 64: compuesto n°64: Ácido (2R,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1j usando el método general C.
Ejemplo 65: compuesto n°65: Ácido (2S)-5-(4-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1k usando el método general C.
Ejemplo 66: compuesto n°66: Ácido (2S)-5-([1,1'-bifenil]-4-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1l usando el método general C.
Ejemplo 67: compuesto n°67: (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxilato se sintetizó usando el método general C sin la última etapa de saponificación.
Ejemplo de referencia 68: compuesto n°68: Ácido (2S)-5-(2-clorobencil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1m usando el método general C.
Ejemplo 69: compuesto n°69: Ácido (2S)-5-ciclohexil-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido se sintetizó a partir del producto intermedio 1n usando el método general C.
Ejemplo de referencia 70: compuesto n°70: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(3-metoxifenil)acetil)pin'olidina-2-carboxílico.
Ejemplo 71: compuesto n°71: Ácido (2S,5S)-5-(2-dorofenil)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1b usando el método general C.
Ejemplo 72: compuesto n°72: Ácido (2S,5R)-5-([1,1'-bifenil]-2-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1o usando el método general C.
Reference 74: compuesto n°74: ácido 2-((2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidin-2-il)acético. El Compuesto n°40 reaccionó con cloroformiato de etilo (1.03 eq) en THF en presencia de trietilamina (1.03 eq) y después se añadió una solución de diazometano en éter de dietilo (2 eq), la mezcla se agitó a TA por 2.5 días. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa 10 % de ácido cítrico y se diluyó con éter de dietilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en MeOH y benzoato de plata (1 eq) y trietilamina (2 eq) se añadieron. La MR se agitó a TA por 45 min y se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera de HCl 1M acuoso, se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del título.
Ejemplo 75: compuesto n°75: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-fenilpirimidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 76: compuesto n°77: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-clorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 77: compuesto n°78: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 78: compuesto n°79: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(3-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 79: compuesto n°80: (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(3-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 80: compuesto n°81: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(4-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 81: compuesto n°82: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(4-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 82: compuesto n°83: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(2-clorofenil)pirimidina-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 83: compuesto n°84: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 84: compuesto n°88: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2u1 usando el método general C.
Ejemplo 85: compuesto n°89: ácido (2S,5R)-1-(4-((4-clorofenoxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 86: compuesto n°91: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((4-metoxifenoxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 87: compuesto n°92: Ácido (2S,5R)-1-(4-((2-clorofenoxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1b usando el método general C.
Ejemplo 88: compuesto n°95: ácido (2S,5R)-1-(4-((3-clorofenoxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 89: compuesto n°96: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((p-toliloxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 90: compuesto n°99: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 91: compuesto n°102: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-4-ilmetoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 92: compuesto n°104: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 93: compuesto n°105: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(isoxazol-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 94: compuesto n°106: ácido (2S,5R)-1-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)enzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 95: compuesto n°107: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol- 1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 96: compuesto n°108: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazoM-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 97: compuesto n°109: ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 98: compuesto n°110: ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 99: compuesto n°111: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(oxazol-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico Ejemplo 100: compuesto n°112: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol- 1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
Ejemplo 101: compuesto n°113: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5-dicloro-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2i usando el método general C.
Ejemplo 102: compuesto n°114: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2j usando el método general C.
Ejemplo 103: compuesto n°115: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(furan-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2k usando el método general C.
Ejemplo 104: compuesto n°116: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2l usando el método general C.
Ejemplo 105: compuesto n°117: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2m usando el método general C.
Ejemplo 106: compuesto n°118: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2n usando el método general C.
Ejemplo 107: compuesto n°119: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2o usando el método general C.
Ejemplo 108: compuesto n°120: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2p usando el método general C.
Ejemplo 109: compuesto n°121: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2q usando el método general C.
Ejemplo 110: compuesto n°122: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2r usando el método general C.
Ejemplo 111: compuesto n°123: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2s usando el método general C.
Ejemplo 112: compuesto n°124: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2t usando el método general C.
Ejemplo 113: compuesto n°125: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2u usando el método general C.
Ejemplo 114: compuesto n°126: Ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2v usando el método general C.
Ejemplo 115: compuesto n°127: Ácido (2S,5R)-1-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2w usando el método general C.
Ejemplo 116: compuesto n°128: Ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2x usando el método general C.
Ejemplo 117: compuesto n°129: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2y usando el método general C.
Ejemplo 118: compuesto n°130: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-(metilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2z usando el método general C.
Ejemplo 119: compuesto n°131: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonamido)- [1,1 '-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2a1 usando el método general C. Ejemplo 120: compuesto n°132: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(naftalen-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2b1 usando el método general C.
Ejemplo 121: compuesto n°133: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',5'-difluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2c1 usando el método general C.
Ejemplo 122: compuesto n°134: Ácido 2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2d1 usando el método general C.
Ejemplo 123: compuesto n°135: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2e1 usando el método general C.
Ejemplo 124: compuesto n°136: ácido (2S,5R)-1-(2'-(benciloxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 125: compuesto n°137: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 126: compuesto n°138: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 127: compuesto n°139: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isobutoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 128: compuesto n°140: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(ciclopropilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 129: compuesto n°141: ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-((4-fluorobencil)oxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 130: compuesto n°142: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2l1 usando el método general C.
Ejemplo 131: compuesto n°143: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2m1 usando el método general C.
Ejemplo 132: compuesto n°149: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(tiofen-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2n1 usando el método general C.
Ejemplo 133: compuesto n°150: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-ciclohexilbenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2o1 usando el método general C.
Ejemplo 134: compuesto n°152: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(9-oxo-9H-fluoreno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico. Ejemplo 135: compuesto n°153: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2p1 usando el método general C.
Ejemplo de referencia 136: compuesto n°155: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(9-metil-9H-carbazol-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 137: compuesto n°156: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 138: compuesto n°157: ácido (2S,5R)-1-(4-bencilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 139: compuesto n°158: ácido (2S,5R)-1-(4-benzoilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 140: compuesto n°159: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2q1 usando el método general C.
Ejemplo 141: compuesto n°160: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2r1 usando el método general C.
Ejemplo 142: compuesto n°161: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2s1 usando el método general C.
Ejemplo 143: compuesto n°162: Ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2t1 usando el método general C.
Ejemplo 144: compuesto n°168: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(ciclohexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 145: compuesto n°169: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-metilpentanoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 146: compuesto n°172: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metilpiperidin-1-il)-3-nitrobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 147: compuesto n°173: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-oxopiperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 148: compuesto n°174: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 149: compuesto n°175: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 150: compuesto n°176: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 151: compuesto n°177: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-cianofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 152: compuesto n°178: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-clorofenil)ciclohexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 153: compuesto n°179: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenilciclohexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo de referencia 154: compuesto n°183: ((2R,5S)-2-(2-clorofenil)-5-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il)(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-il)metanona:
Etapa 1: síntesis de (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina- 2 -carboxamida.
En un tubo de vidrio que contiene el compuesto n°1 (0.2 g, 0.459 mmol) en THF (5 mL) se añadieron CDI (0.167 g, 0.11 mmol). La MR se agitó a TA por 30mn, después NH3 se burbujeo en la MR por 1 mn. La MR se diluyó con HCl 1M y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó durante la noche sobre MgSO4. La MR se concentró al vacío y el residuo (164 mg) se diluyó en MeCN y se pasó a través de un cartucho PE-AX (2 g) nuevo. El filtrado se concentró para producir producto intermedio del título. Y: 0.14 g (70 %), P> 80 %, tr=4.08 mn (gradiente A).
Etapa 2: síntesis de (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carbonitrilo.
En un matraz de fondo redondo de 50 mL que contenía (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxamida (0.14 g, 0.322 mmol) se añadió DMF (3.22 mL). La MR se desgasificó y se colocó bajo Ar. Cloruro cianúrico (0.059 g, 0.322 mmol) se añadió y la MR se agitó a TA por 90 mn. La MR se diluyó con NaHCO3 (solución saturada acuosa) y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera (2x), se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró para proporcionar 126mg del producto del título. Y: 0.126 g (94 %), P > 80 %, tr = 4.53 mn (gradiente A), (M+H)+ =417/419.
Etapa 3: síntesis del compuesto n° 183.
En un tubo de vidrio secado al horno se añadieron bajo Ar azida de sodio (0.086 g, 1.330 mmol) y THF (5 mL). Se añadieron sucesivamente cloruro de aluminio (0.101 g, 0.756 mmol) y (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carbonitrilo (0.126 g, 0.302 mmol) diluido en 1mL de THF. La MR se calentó a 60 °C durante la noche. Azida de sodio (0.086 g, 1.33 mmol) y cloruro de aluminio (0.101 g, 0.756 mmol) se añadieron y la MR se agitó a 60 °C por otras 7h. La MR se dejó alcanzar la TA y se apagó con HCl 6 N y se extrajo con AcOEt (2x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 160mg del producto crudo como un aceite amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (DCM/MeOH : 95/5) y SPE usando un cartucho PEAX y elución con ACN, después ACN HCl. El producto crudo en solución de MeCN a partir de las fracciones de PEAX se concentró al vacío. El residuo se liofilizó en ACN/Agua (2 mL/1 mL). Y: 13 mg (9 %), P=100 %, tr =5.19 mn (gradiente B), (M+H)+=460.
Ejemplo 155: compuesto n°184: Ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1j y 2h usando el método general C.
Ejemplo 160: compuesto n°189: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 162: compuesto n°191: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2i1 usando el método general C.
Ejemplo 163: compuesto n°192: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxifenoxi)benzoil)pin'olidina-2-carboxílico. Ejemplo 164: compuesto n°193: Ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2j1 usando el método general C.
Ejemplo 165: compuesto n°194: Ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-4,4-dimetilpin'olidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1p y 2h usando el método general C.
Ejemplo 166: compuesto n°195: Ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1q y 2h usando el método general C.
Ejemplo 167: compuesto n°196: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2k1 usando el método general C.
Ejemplo 168: compuesto n°197: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2v1 usando el método general C.
Ejemplo 169: compuesto n°198: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2w1 usando el método general C.
Ejemplo 170: compuesto n°199: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2x1 usando el método general C.
Ejemplo 171: compuesto n°200: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2y1 usando el método general C.
Ejemplo 172: compuesto n°201: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,2'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2z1 usando el método general C.
Ejemplo 173: compuesto n°202: Ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2a2 usando el método general C.
Ejemplo 174: compuesto n°203: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2b2 usando el método general C.
Ejemplo 175: compuesto n°204: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2c2 usando el método general C.
Ejemplo 176: compuesto n°205: Ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1r usando el método general C.
Ejemplo 177: compuesto n°206: Ácido (2R,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1j usando el método general C.
Ejemplo 178: compuesto n°207: ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-fenil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico.
Ejemplo 179: compuesto n°208: (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato se obtuvo en la etapa 1 del método general C.
Ejemplo 180: compuesto n°217: Ácido (2S,4S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la metodología descrita en el esquema 9.
Ejemplo 181: compuesto n°220: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la metodología descrita en el esquema 9.
Ejemplo 182: compuesto n°224: Ácido (2S,5R)-1-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2d2 usando el método general C.
Ejemplo 183: compuesto n°225: Ácido (2S,SR)-1-(2'-cloro-2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2e2 usando el método general C.
Ejemplo 184: compuesto n°226: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 2'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carboxílico el cual se obtuvo mediante saponificación de metil 2'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carboxilato. El último producto intermedio se preparó usando la química de Mitsunobu:
A una solución de metil 2'-hidroxibifenil-4-carboxilato (300 mg, 1.31 mmol), trifenilfosfina (517 mg, 1.97 mmol) y 2-metoxietanol (130 j L, 1.64 mmol) en THF (12.5 mL) se añadió lentamente diisopropilazodicarboxilato (388 j L, 1.97 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante la noche y la reacción se apagó con metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (25 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (ciclohexano/ EtOAc = 1/1) para producir 2'-(2-metoxietoxi)bifenil-4-carboxilato como un aceite amarillo. Y: 450 mg (78 %), P: 65 %, tr= 2.5 mn (gradiente A), Rf (ciclohexano/EtOAc = 95/5)=0.75.
Ejemplo 185: compuesto n°230: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2f2 usando el método general C.
Ejemplo 186: compuesto n°231: ácido (2S,SR)-1-(2'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico.
Etapa 1: A una solución del compuesto n° 197 precursor (2S,5R)-metil-5-(2-clorofenil)-1- (2'-ciano- [1,1 '-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato (100 mg, 0.225 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (32 mg, 0.45 mmol) en EtOH (1 mL) se añadió trietilamina(64 j L, 0.45 mmol) en forma de gotas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a reflujo por 2 días. La mezcla se enfrió hasta la TA y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de columna (DCM/ MeOH = 98/2) para producir (2S,5R)-metil-5-(2-clorofenil)-1-(2-((E)-N-hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato como un sólido incoloro. Y: 113 mg (63 %), P: >80 %, tr= 3.6 mn (gradiente A), Rf (DCM/ MeOH = 9/1)=0.3.
Etapa 2:
Una solución de (2S,5R)-metil-5-(2-clorofenil)-1-(2'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato en (EtOH/THF/AcOH=1/1/0.025) (2 mL) se hidrogenó a TA por 45 min. a presión atmosférica de H2 usando una solución de lechada del catalizador de níquel de Raney en agua (2 ciclos de vacío/N2 y después 2 ciclos de vacío/H2). El catalizador se filtró sobre Celita y el filtrado se concentró al vacío para producir (2S,5R)-metil 1-(2'-carbamimidoilbifenilcarbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato como un sólido verdoso. Y: 64 mg (99 %), P: 70 %, tr= 3.5 mn (gradiente A).
Etapa 3:
(2S,5R)-metil 1-(2'-carbamimidoilbifenilcarbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato se sometió a saponificación se ejemplificó en el método general C para proporcionar el compuesto n° 231.
Ejemplo 187: compuesto n°232: Ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1g usando el método general C.
Ejemplo 188: compuesto n°233: Ácido (2S,5R)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1s usando el método general C.
Ejemplo 189: compuesto n°234: Ácido (2S,5R)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1i usando el método general C.
Ejemplo 190: compuesto n°235: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2g2 usando el método general C.
Ejemplo 191: compuesto n°236: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2h2 usando el método general C.
Ejemplo 192: compuesto n°237: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2i2 usando el método general C.
Ejemplo 193: compuesto n°238: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metoxipirazin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2j2 usando el método general C.
Ejemplo 194: compuesto n°239: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 4-(2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)benzoico el cual se obtuvo mediante saponificación de metil 4-(2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)benzoato. El último producto intermedio se preparó usando la química de Mitsunobu como se describió para la síntesis del compuesto n° 226.
Ejemplo 195: compuesto n°240: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipirazin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2k2 usando el método general C.
Ejemplo 196: compuesto n°241: Ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2l2 usando el método general C.
Ejemplo 197: compuesto n°242: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2m2 usando el método general C.
Ejemplo 198: compuesto n°227: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metiltiofen-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2n2 usando el método general C y se purificó adicionalmente por HPLC preparativa.
Ejemplo 199: compuesto n°228: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',6'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2o2 usando el método general C.
Ejemplo 200: compuesto n°229: Ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2p2 usando el método general C.
Ejemplo 201: compuesto n°243: Ácido 2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2q2 usando el método general C.
Ejemplo 202: compuesto n°246: Ácido 2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2r usando el método general C.
Ejemplo 203: compuesto n°247: Ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2s1 usando el método general C.
Ejemplo 204: compuesto n°249: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2r2 usando el método general C.
Ejemplo 205: compuesto n°269: Ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2h2 usando el método general C.
Ejemplo 206: compuesto n°261: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 3-metoxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoico usando el método general C (condición B). La síntesis de ácido 3-metoxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoico se representa en el Esquema 11.
Ejemplo 207: compuesto n°272: Ácido (2S,5R)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1t y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 208: compuesto n°273: Ácido (2S,5R)-5-(3-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1u y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 209: compuesto n°274: Ácido (2S,5R)-5-(4-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1v y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 210: compuesto n°275: Ácido (2S,5R)-5-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1w y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 211: compuesto n°276: Ácido (2S,5R)-5-(4-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1x y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 212: compuesto n°278: Ácido (2S,5R)-4-acetil-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de (2S,4S,5R)-metil 4-acetil-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxilato usando la misma metodología de cicloadición dipolar como se mostró en el esquema 9, excepto para la última etapa (MeaSnOH (10eq), DCE, 90 °C) en lugar de (TFA, DCM).
Ejemplo 213: compuesto n°279: Ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de (2S,4S,5R)-4-terc-butil 2-metil 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2,4-dicarboxilato el cual se obtuvo usando la metodología de cicloadición dipolar mostrada en el Esquema 9. Las últimas etapas para realizar la síntesis del compuesto n°279 son representadas en el Esquema 14.
Ejemplo 214: compuesto n°280: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2s2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 215: compuesto n°281: Ácido (2S,5R)-5-ciclohexil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1y y 2h usando el método general C (condición B).
Ejemplo 216: compuesto n°283: Ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2t2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 217: compuesto n°284: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2u2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 218: compuesto n°285: Ácido (2R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1z y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 219: compuesto n°286: Ácido (2S,5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1a1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 220: compuesto n°287: Ácido (2R,5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1b1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 221: compuesto n°288: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2v2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 222: compuesto n°289: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4-difluoro-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2w2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 223: compuesto n°290: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2x2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 224: compuesto n°291: Ácido (2S,5R)-5-(2,6-difluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1c1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 225: compuesto n°292: Ácido (2S,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1d1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 226: compuesto n°293: Ácido (2S,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1e1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 227: compuesto n°294: Ácido (2S,5R)-5-isobutil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1f1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 228: compuesto n°295: Ácido (2S,5R)-5-isopropil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1g1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 229: compuesto n°296: Ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(pirimidin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2y2 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 230: compuesto n°297: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2z2 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 231: compuesto n°298: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2a3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 232: compuesto n°299: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2b3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 233: compuesto n°300: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2c3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 234a: compuesto n°301: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-isopropoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2d3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 234b: compuesto n°302: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2e3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 235: compuesto n°303: Ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2f3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 236: compuesto n°304: Ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2g3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 237: compuesto n°305: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-3-metilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la cicloadición dipolar 1,3 mostrada en el esquema 9.
Ejemplo 238: compuesto n°306: Ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la cicloadición dipolar 1,3 mostrada en el esquema 9.
Ejemplo 239: compuesto n°307: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3-dimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2h3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 240: compuesto n°308: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2i3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 241: compuesto n°309: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3',4-trimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2j3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 242: compuesto n°310: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3',6-trimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2k3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 243: compuesto n°311: Ácido 2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2l3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 244: compuesto n°312: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2m3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 245: compuesto n°313: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2n3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 246: compuesto n°314: Ácido (2S,5R)-1-(2,2-dimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2z1 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 247: compuesto n°315: Ácido 2S,5R)-1-(2-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2h5 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 248: compuesto n°316: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2h5 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 249: compuesto n°318: Ácido (2S,5R)-5-ciclopentil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1h1 y 2h usando el método general C (condición A).
Ejemplo 250: compuesto n°319: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2o3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 251: compuesto n°320: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2p3 usando el método general C (condición B).
Ejemplo 252: compuesto n°321: Ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4-bis(benciloxi)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2q3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 253: compuesto n°322: Ácido (2S,5R)-1-([1,1':4',1"-terfenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1,1':4',1"-terfenil]-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 254: compuesto n°323: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-propil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 4'-propil-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 255: compuesto n°324: Ácido (2S,SR)-1-(4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 256: compuesto n°325: Ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2g5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 257: compuesto n°326: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-(2-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2j5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 258: compuesto n°327: Ácido 2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2k5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 259: compuesto n°328: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2l5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 260: compuesto n°329: Ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2m5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 261: compuesto n°330: Ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2r3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 262: compuesto n°331: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 263: compuesto n°332: Ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2s3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 264: compuesto n°333: Ácido (2S,5R)-1-(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 265: compuesto n°334: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la misma metodología como se mostró en el Esquema 11, reemplazando 4-metilpiperidina con pirrolidina.
Ejemplo 266: compuesto n°335: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2t3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 267: compuesto n°336: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la misma metodología como se mostró en el Esquema 13 reemplazando 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenceno con 2-metoxi-bromobenceno.
Ejemplo 268: compuesto n°337: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2n5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 269: compuesto n°338: Ácido (2S,5R)-5-(2-bromofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1i1 y 2h usando el método general C (condiciones A). Ejemplo 270: compuesto n°339: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 271: compuesto n°340: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2u3 usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 272: compuesto n°341: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-2',4'-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)- [1,1 '-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2v3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 273: compuesto n°342: Ácido (2S,5R)-1-(3-amino-2-metil-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2w3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 274: compuesto n°343: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2x3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 275: compuesto n°344: Ácido (2S,5R)-1-(3'-acetamido-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2y3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 276: compuesto n°345: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2z3 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 277: compuesto n°346: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2a4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 278: compuesto n°347: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2b4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 279: compuesto n°348: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2r4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 280: compuesto n°349: Ácido (2S,5S)-5-isopentil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1j1 y 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 281: compuesto n°350: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2p5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 282: compuesto n°351: Ácido (2S,5R)-1-(4-acetamido-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2c4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 283: compuesto n°352: Ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1 -(3'-cianobifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato el cual se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y ácido 3-cianobifenil-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Etapa 1: A una solución de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3'-cianobifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato (1.0 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (2.0 mmol) en EtOH seco (5 mL) bajo N2 se añadió NEt3 (2.0 mmol) en forma de gotas a TA. La mezcla se agitó bajo reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió hasta TA, se concentró y se purificó en gel de sílice (ciclohex/EtOAc), produciendo 300 mg de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)-N-hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato como un sólido blanco (60 % de rendimiento).
Etapa 2: Una solución de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3-((E)-N-hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato (0.42 mmol) en EtOH/THF/AcOH (3mL/3mL/0.1mL) se hidrogenó a TA a presión atmosférica usando una solución de lechada de catalizador de níquel de Raney en agua (0.5 mL) por 5h. El catalizador se filtró sobre Celita y el filtrado se concentró, produciendo 160 mg de un sólido blanco (83 % de rendimiento).
Etapa 3: Saponificación usando la metodología estándar descrita en el método general C.
Ejemplo 284: compuesto n°353: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)bifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato (etapa 1 de la síntesis del compuesto n°352) usando la metodología estándar de saponificación descrita en el método general C: Ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo por hidrólisis y saponificación usando LiOH de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3'-cianobifenilcarbonil)pirrolidina-2-carboxilato el cual se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y ácido 3'-cianobifenil-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 285: compuesto n°360: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-ciano-2',3-dimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2f4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 286: compuesto n°361: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-ciano-4',5-dimetoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2g4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 287: compuesto n°362: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4',5'-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2h4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 288: compuesto n°363: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(cianometil)-4',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2i4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 289: compuesto n°364: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2j4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 290: compuesto n°365: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2k4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 291: compuesto n°366: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2l4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 292: compuesto n°367: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2m4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 293: compuesto n°368: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y 2n4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 294: compuesto n°369: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la metodología mostrada en el Esquema 13.
Ejemplo 295: compuesto n°370: Ácido (2S,5R)-1-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la metodología mostrada en el Esquema 13 reemplazando 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenceno con 2-cloro-4-trifluorometil-bromobenceno.
Ejemplo 296: compuesto n°371: Ácido (2S,5R)-1-(5-ciano-2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2z3 usando el método general C (condiciones B). Ejemplo 297: compuesto n°372: Ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2m4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 298: compuesto n°373: Ácido (2S,5R)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1g y 2n4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 299: compuesto n°374: Ácido (2S,5R)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2r4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 300: compuesto n°375: Ácido (2S,5R)-1-(3-carbamoil-4-ciano-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo por la hidrólisis de la fracción nitrilo de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3',4-diciano-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato y saponificación posterior usando LiOH. (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2j4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 302: compuesto n°376: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 303: compuesto n°377: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(morfolinosulfonil)-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(2-nitro-4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 304: compuesto n°378: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(4-(N,N-dietilsulfamoil)-2-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 305: compuesto n°379: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(N,N-dietilsulfamoil)-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 306: compuesto n°380: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la misma metodología que las representadas en el Esquema 12, reemplazando 2-nitro-4-trifluorometil-fluorobenceno por 2-nitro-4-metil-fluorobenceno.
Ejemplo 307: compuesto n°381: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la misma metodología que las representadas en el Esquema 12, reemplazando 2-nitro-4-trifluorometil-fluorobenceno por 2-ciano-4-metil-fluorobenceno.
Ejemplo 308: compuesto n°382: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 309: compuesto n°383: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó usando la misma metodología que las representadas en el Esquema 13, reemplazando 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenceno por 2-fluoro-4-nitro-bromobenceno.
Ejemplo 310: compuesto n°384: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)pipendina-4-carbonil)pin'olidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 311: compuesto n°385: Ácido (2S,5R)-1-(1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 312: compuesto n°386: Ácido (2S,5R)-5-(2-cianofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pin'olidina-2-carboxílico se obtuvo por cianación de (2S,5R)-metil 5-(2-bromofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pin'olidina-2-carboxilato y saponificación posterior. Ácido (2S,5R)-metil 5-(2-bromofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pin'olidina-2-carboxilato se obtuvo a partir de los productos intermedios 1i1 y 2h usando el método general C, (condiciones A). Método de cianación: En un tubo de carrusel se introdujeron NMP (0.2 mL), /-PrOH (9.7 j L), carbonato de sodio (0.021 g, 0.202 mmol), acetato de paladio(II) (0.908 mg, 4.05 jm ol) y (2S,5R)-metil 5-(2-bromofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato (0.1 g, 0.202 mmol). La MR se calentó a 140 °C y ferrocianuro de potasio. Se añadió 3 H2O (0.026 g, 0.061 mmol). El calentamiento se detuvo y la MR se agitó durante la noche. La MR se diluyó con agua y se extrajo con tres veces con EtOAc. La capa acuosa se acidificó (se observó un cambio de color de marrón a azul) y se extrajo dos veces con éter de dietilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un residuo marrón. El producto crudo se purificó por cromatografía rápida (EtOAc/EP : 1/2) para producir compuesto n°386. Y=10 %, P>90 %.
Ejemplo 313: compuesto n°387: Ácido (2S,SR)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2s4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 314: compuesto n°388: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2s5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 315: compuesto n°389: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2t5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 316: compuesto n°390: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2u5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 317: compuesto n°391: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-(metilsulfonamido)fenil)pipendina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo mediante reducción de nitro, sulfonilación y saponificación de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato el cual se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(2-ciano-4-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C, condición B.
Ejemplo 318: compuesto n°392: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo usando la misma metodología como se mostró en el Esquema 13 reemplazando 2-ciano-4-trifluorometil-bromobenceno con 2-ciano-4-metoxi-bromobenceno.
Ejemplo 319: compuesto n°393: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo mediante reducción del grupo nitro de (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato, seguido por sulfonilación con metano sulfonilo cloruro, y saponificación posterior. Ácido (2S,5R)-metil-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 320: compuesto n°394: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(2-nitrofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 321: compuesto n°395: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-cianofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 1-(4-cianofenil)piperidina-4-carboxílico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 322: compuesto n°396: Ácido (2S,5R)-5-(3,5-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1l1 y el producto intermedio 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 323: compuesto n°397: Ácido (2S,5R)-5-(3,4-difluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1m1 y el producto intermedio 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 324: compuesto n°398: Ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1n1 y el producto intermedio 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 325: compuesto n°399: Ácido (2S,5R)-5-(2,5-difluorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1o1 y el producto intermedio 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 326: compuesto n°400: Ácido (2S,5R)-5-([1,1-bifenil]-2-il)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo mediante acoplamiento de Suzuki (2S,5R)-metil 5- (2-bromofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato con ácido fenilborónico y saponificación posterior. Ácido (2S,5R)-metil 5-(2-bromofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato se obtuvo a partir de los productos intermedios 1i1 y 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 327: compuesto n°401: Ácido (2S,5R)-1-(2-ciano-4-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1g y 2s4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 328: compuesto n°402: Ácido (2S,SR)-5-(4-cianofenil)-1-(2-metoxi-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir de los productos intermedios 1p1 y 2h usando el método general C (condiciones A).
Ejemplo 329: compuesto n°403: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-4-(fenilsulfonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y ácido 4-(5-metil-4-(fenilsulfonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoico comercial usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 330: compuesto n°404: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-ciano-4-fluoro-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2u4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 331: compuesto n°405: Ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2v4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 332: compuesto n°406: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2w4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 333: compuesto n°407: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo usando la misma metodología que la representada en el Esquema 12, reemplazando 2-nitro-4-trifluorometil-fluorobenceno por 2-metoxi-4-trifluorometil-fluorobenceno.
Ejemplo 334: compuesto n°408: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2x4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 335: compuesto n°409: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2v5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 336: compuesto n°410: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(5-ciano-2-metoxifenil)-5-metoxinicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2y4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 337: compuesto n°411: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)-5-metoxinicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2z4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 338: compuesto n°412: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1a y el producto intermedio 2a5 usando el método general C (condiciones B). Ejemplo 339: compuesto n°413: Ácido (2S,5R)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1g y el producto intermedio 2w4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 340: compuesto n°414: Ácido (2S,5R)-1-(3'-ciano-4- f luoro-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirro lidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1g y el producto intermedio 2u4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 341: compuesto n°415: Ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se obtuvo a partir del producto intermedio 1g y el producto intermedio 2v4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 342: compuesto n°416: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipindazin-4-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de 1a y 2w5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 343: compuesto n°417: Ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1g y 2x4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 344: compuesto n°418: Ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)- [1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de 1g y 2v5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 345: compuesto n°419: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de 1a y 2f5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 346: compuesto n°420: Ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1n1 y 2s1 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 347: compuesto n°421: Ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1n1 y 2a4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 348: compuesto n°354: Ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2-metoxi-4-(metilsulfonamido)-[1,1-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1g y 2p5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 349: compuesto n°355: Ácido (2S,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipindin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1k1 y 2q5 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 350: compuesto n°356: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(5-metoxipindin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1a y 2d4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplo 351: compuesto n°357: Ácido (2S,5R)-1-(4'-amino-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir del producto intermedio 1a y metil 2'-metoxi-4'-amino-[1,1'-bifenil]-4-carboxilato obtenido en la síntesis del producto intermedio 2p5.
Ejemplo 352: compuesto n°358: Ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3,6'-trimetoxi-[2,3'-bipiridina]-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico se sintetizó a partir de los productos intermedios 1a y 2e4 usando el método general C (condiciones B).
Ejemplos biológicos
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra la respuesta a dos compuestos diferentes de la invención, en relación con el vehículo control (DMSO al 0.1 %), en la liberación de TNFa de PBMC humanas. Los datos se presentan como porcentaje de respuesta LPS.
La Figura 2 muestra la respuesta a un compuesto de la invención, en relación con el vehículo control (DMSO al 0.1 %) e la liberación de IL-6 de PBMC humanas. Los datos se presentan como porcentaje de respuesta LPS.
Las Figuras 3A y 3B muestran la respuesta a dos compuestos diferentes de la invención, en relación con el vehículo control (agua), en el nivel de TNFa, en plasma de ratón. Los datos se presentan como media ± SEM, n =8 ratones por grupo de tratamiento.
La Figura 4 muestra la respuesta a un compuesto de la invención, en relación con el vehículo control (agua), en el modelo de colitis de ratón con índice de actividad de la enfermedad (DAI). Los datos se presentan como media ± SEM, n =6 ratones por grupo de tratamiento
La Figura 5 muestra la respuesta a un compuesto de la invención, en relación con el vehículo control (agua), en la longitud del colon del ratón. Los datos se presentan como media ± SEM, n =6 ratones por grupo de tratamiento
La Figura 6 muestra la respuesta a un compuesto de la invención, en relación con el vehículo control (agua), en la conductancia de tejidos colónicos de ratón. Los datos se presentan como media ± SEM, n =6 ratones por grupo de tratamiento
La Figura 7 muestra la respuesta a un compuesto de la invención, en relación con el vehículo control (NaCl 0.9 %), en la puntuación clínica de artritis reumatoide. Los datos se presentan como media ± SEM, n =6 ratones por grupo de tratamiento
La Figura 8 muestra la inhibición comparativa de TNFa in-vitro , liberación de PBMC estimulada por LPS después de la activación por los compuestos de la invención o por el compuestos descritos en WO2011/151436A2. Los datos se presentan como media ± SEM y la concentración final de cada compuesto probado en el ensayo es 10|j M. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA de 2 vías seguido por la comparación de Dunnet con el grupo vehículo, **** p<0.0001.
Ensayo de unión a membrana: ensayo de unión a GTPyS.
El siguiente ensayo se puede usar para determinar la activación de GPR43. Cuando un GPCR está en su estado activo, ya sea como resultado de la unión del ligando o la activación constitutiva, el receptor se acopla a una proteína G y estimula la liberación de GDP y la unión posterior de GTP a la proteína G. La subunidad alfa del complejo proteína-receptor G actúa como una GTPasa e hidroliza lentamente la GTP a GDP, punto en el cual el receptor normalmente está desactivado. Los receptores activados continúan intercambiando GDP por GTP. El análogo de GTP no hidrolizable, [35S]GTPyS, se usó para demostrar la unión mejorada de [35S]GTPyS a las membranas que expresan receptores. El ensayo usa la capacidad de GPCR para estimular la unión de [35S]GTPyS a las membranas que expresan los receptores relevantes. Por lo tanto, el ensayo puede usarse en el método de identificación directa para seleccionar compuestos candidatos a GPCR endógeno o no endógeno.
Preparación de extractos de membrana:
Los extractos de membrana se prepararon a partir de células que expresan el receptor GPR43 humano (hGPR43) de la siguiente manera: se aspiró el medio y se extrajeron las células de las placas en solución salina tamponada con fosfato (PBS) libre de Ca++ y Mg++. Las células se centrifugaron luego durante 3 minutos a 1500 g y los sedimentos se resuspendieron en tampón A (Tris-HCl 15 mM pH 7.5, MgCh 2 mM, EDTA 0.3 mM, 1 mTA EGTA) y se homogeneizaron en un homogeneizador de vidrio. La fracción de membrana cruda se recogió mediante dos etapas de centrifugación consecutivas a 40.000 x g por 25 min separadas por una etapa de lavado en el tampón A. El sedimento final se resuspendió en 500 j l de tampón B (Tris-HCl 75 mM pH 7.5, MgCl 12.5 mM 2, EDTA 0.3 mM, EDTA 1 mM, sacarosa 250 mM) y se congeló instantáneamente en nitrógeno líquido. El contenido de proteína se analizó por el método de Folin.
Ensayo GTPyS (método SPA):
El ensayo se usó para determinar la actividad de los compuestos de la invención.
El ensayo [35S]GTPyS se incubó en 20 mM HEPES pH7.4, 100 mM NaCl, 10 jg/m l saponina, 30 mM de MgCh, 10 jM de GDP, 5 jg hGPR43 que expresa la membrana, 250jg de granos de aglutinina de germen de trigo (Amersham, ref: RPNQ001), un intervalo de concentración de los compuestos de la invención (de 30 jM a 1 nM) en un volumen final de 100 j l por 30 min a temperatura ambiente. El propionato de SCFA se usó a una concentración final de 1 mM como control positivo. Las placas se centrifugaron por 10 minutos a 2000 rpm, se incubaron por 2 horas a temperatura ambiente y se contaron por 1 minuto en un contador de centelleo (TopCount, PerkinElmer). Los resultados de los compuestos probados se informan como la concentración del compuesto requerida para alcanzar el 50 % (EC50) del nivel máximo de activación inducida por estos compuestos.
Cuando se prueba en el ensayo descrito anteriormente y a modo de ilustración, los compuestos en la Tabla 3 activan el receptor GPR43. El valor de EC50 obtenido es representado de la siguiente manera: "+++" significa EC50 < 200 nM ;"++" significa 200nM < EC50 £1 jM ; "+" significa EC50 >1 jM .
Tabla 3: Valores EC50 de los compuestos en el ensayo GTPy35S.
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Ensayo de unión a radioligando (RLB) con extractos de membrana celular de la línea celular recombinante humana GPR43
El ensayo de unión a radioligando de GPR43 humano se realiza mediante la adición sucesiva en los pocillos de una placa de 96 pocillos (Master Block, Greiner, 786201) de 50 pl de compuesto de la invención a concentraciones crecientes (diluido en tampón de ensayo: Tris 50 mM pH 7.4), 25 pl de antagonista radiomarcado (es decir, el compuesto n°227 descrito en el documento WO 2011/092284) diluido en tampón de ensayo y 25 pl de extractos de membrana celular (10 pg de proteína/pocillo). La concentración final de antagonista radiomarcado en el ensayo es 10 nM. La placa se incuba 60 min a 25 °C en un baño de agua y después se filtra sobre filtros GF/B (Perkin Elmer, 6005177, empapado en 0.05 % Brij por 2h a temperatura ambiente) con una unidad de filtración (Perkin Elmer). Los filtros se lavaron 3 veces con 0.5 ml de tampón de lavado helado (50 mM Tris pH 7.4). Se añaden 50 pl de Microscint 20 (Packard) y la placa se incuba 15 min en un agitador orbital y luego se cuenta con un TopCount™ durante 1 min/pocillo.
En la Tabla 4 los resultados biológicos obtenidos usando el ensayo RLB como se describió anteriormente con los compuestos de la invención se exponen en forma tabulada. En esta tabla se da la constante de inhibición de la unión del radioligando llevada a cabo por el compuesto de la invención (Ki). Los valores de Ki (nM) obtenidos se representan como s igue :"+++" significa Ki < 1|jM; "++" significa 1jiM < Ki < 2 |jM; "+" significa 2 |jM < Ki.
Tabla 4: Valores Ki de los compuestos en el ensayo RLB.
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Ensayo de liberación de citocinas a partir de células mononucleares de sangre periférica
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se purificaron de una muestra de sangre fresca heparinizada en un gradiente de Lymphoprep. Las PBMC se colocaron en placas en una placa de ensayo de 96 pocillos (2x105 células/pocillos) y se estimularon con o sin LPS (100 ng/ml) y se aumentó la concentración de compuestos de la invención durante 3 horas a 37 °C. Los sobrenadantes celulares se recuperaron después de la centrifugación y se cuantifican TNFa, IL-6 u otras citocinas solubles en humanos, usando el ensayo ELISA (R&D system) según las recomendaciones del fabricante.
Cuando se prueba en la liberación de citocinas del ensayo PBMC descrito anteriormente y a modo de ilustración, los compuestos 1 y 236 inhiben la secreción de TNFa dependiente de la dosis, a partir de PBMC (Figura 1). Los resultados adicionales con compuestos de la invención se presentan en forma tabulada (Tabla 5). En la Figura 1 y Tabla 5 los resultados de los compuestos probados se informan como la concentración del compuesto requerida para alcanzar el 50 % de inhibición (IC50) del nivel de TNFa inducido por LPS, por estos compuestos.
Tabla 5: Valores IC50 de los compuestos en el ensayo de PBMC.
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Cuando se prueba en la liberación de citocinas a partir del ensayo de PBMC descrito anteriormente y a modo de ilustración, la dosis de compuesto 1 inhibe de forma dependiente la secreción de IL-6 de PBMC (Figura 2). El resultado del compuesto probado se informa como la concentración del compuesto requerida para alcanzar el 50 % de inhibición (IC 50) del nivel de IL-6 inducida por LPS por este compuesto.
Cuando se prueban en la liberación de citocinas del ensayo PBMC descrito anteriormente y a modo de ilustración, los compuestos 1 y 345 de la presente invención muestran sorprendentemente una mayor inhibición de la secreción de TNFa de PBMC estimuladas por LPS que los compuestos 39 y 43 descritos en el documento WO2011/151436A2 (Figura 8).
Modelo de ratón de choque séptico
Ratones macho C57 Negro 6 (C57BL6), 8 semanas de edad, se aclimataron durante 7 días. Durante la aclimatación y después de la dosificación, los animales se alojan en una instalación de roedores de acceso limitado y se mantienen en grupos de un máximo de 10 ratones, enjaulas de polipropileno, provistas de fondos sólidos y rellenos de virutas de madera como material de cama. Los animales reciben ad libitum una dieta comercial para roedores y acceso gratuito al agua potable, suministrada a cada jaula a través de botellas de polietileno con tubos de acero inoxidable. El día de los experimentos, los animales son aleatorizados y los grupos experimentales (n = 8) se distribuyen entre jaulas. A t0 en el día 0, los compuestos de la invención o controles se administran por sonda oral. En el tiempo t 0.5 h en el día 0, los ratones se someten a una inyección intraperitoneal de 100 |jg de lipopolisacárido (LPS). El día 0 a la hora 12 h, todos los ratones se desangran por la cola y se preparó el suero.
El TNFa u otros marcadores se miden en cada suero usando el ensayo ELISA, de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.
Cuando se probó en el modelo de ratón de choque séptico descrito anteriormente y a modo de ilustración, el compuesto 1 inhibe el nivel plasmático de TNFa (Figura 3A) y el compuesto 345 inhibe significativamente el nivel plasmático de TNFa (Figura 3B).
Modelo de colitis en ratón
El sulfato sódico de dextrano (DSS) induce una colitis robusta usada como modelo conocido de enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Ratones machos C57BL6, 25-30 g, reciben DSS en agua potable a una concentración del 5 % para 7 días. El compuesto probado o el control de vehículo es predosificado, por vía oral, comenzando dos días antes del tratamiento con DSS y continuando durante la exposición de 7 días al DSS. El índice de actividad de la enfermedad (DAI) se mide diariamente, así como el consumo de agua. Al final de los 7 días de tratamiento, los ratones se sacrificaron y los tejidos se recogieron para estudios de longitud colónica y permeabilidad.
Índice de actividad de la enfermedad (DAI): Cada parámetro está en una escala de 0-4, y el puntaje DAI diario es el promedio de los puntajes para cada parámetro. Pérdida de peso: 0-4; Consistencia de las heces: 0, 2, 4. Sangrado rectal: 0, 2, 4.Longitud del colon: La longitud del colon se registra ex vivo en todos los ratones. Permeabilidad del colon: Para evaluar la integridad del tejido, la permeabilidad del colon se mide in vitro. Específicamente, los tejidos colónicos se montaron en cámaras Ussing modificadas y mantuvieron una temperatura de 37 °C en tampón Krebs oxigenado. Diferencia de potencial basal ("PD") y flujo de peroxidasa de rábano picante monitoreado durante 90 min.
Cuando se prueba en el modelo de colitis en ratón descrito anteriormente y a modo de ilustración, el compuesto 1 disminuye significativamente la DAI (Figura 4), aumenta significativamente la longitud del colon (Figura 5). Además, en el modelo de ratón con colitis descrito anteriormente y a modo de ilustración, el compuesto n°1 mejora significativamente la conductancia de los tejidos de colon (Figura 6).
Modelo de artritis en ratón K/BxN
Para inducir la artritis por K/BxN, los sueros se agruparon de ratones K/BxN adultos con artritis. 6 Ratones negros C/57 receptores se inyectan por vía intraperitoneal con 150 j l en los días 0 y 2 y la progresión de la enfermedad se monitorizó como se describe a continuación. El desarrollo de la artritis se evalúa de forma ciega mediante un sistema de puntuación clínica semicuantitativa para cada pata: 0 = normal, 1 = hinchazón leve a moderada de la articulación del tobillo/muñeca o eritema e hinchazón limitada a dígitos individuales, 2 = tobillo hinchado o hinchazón en dos o más dígitos, y 3 = hinchazón severa en todos los aspectos de la pata o los cinco dígitos hinchados. Compuestos de la invención se administran por sonda oral (o.g.) 2 días antes de la inducción de la artritis, así como durante el control de la enfermedad, dos veces al día. Los ratones de control recibieron NaCl al 0.9 % solo.
Cuando se prueba en el modelo de ratón K/BxN descrito anteriormente y a modo de ilustración, el compuesto 1 disminuye la gravedad de la puntuación clínica (Figura 7).
Si bien se han ilustrado y descrito modalidades de la invención, no se pretende que estas modalidades ilustren y describan todas las formas posibles de la invención. Más bien, las palabras usadas en la descripción son palabras de descripción en lugar de limitación.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto of Fórmula Ia-Ib':
    Figure imgf000107_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R1 y R2 son H,
    D es C=O;
    L2 es un enlace simple;
    R es H oralquilo, arilo, aciloxialquilo, dioxoleno lineal o ramificado;
    Ar1 es un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros, grupo cicloalquilo de 3 a 6 miembros, o un grupo alquilo C3-C6 lineal o ramificado, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, cada uno de dichos sustituyentes arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi;
    Ar2 es un grupo arilo o heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo monocíclico o alquilo C2-C6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, benzoxazol-2-ilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, amino, alquilamino, arilcarbonilo, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, oxo, o dos sustituyentes forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi, o fusionado al grupo arilo, heteroarilo o cicloalquilo puede estar uno o más restos arilo o heteroarilo, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, nitro, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un grupo fluoro, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino, oxo, y haloalcoxialquilo;
    R3 es H, ciano, alquilo, hidroxialquilo, aralquilo, alcoxialquilo, acetilo, arilsulfonilo;
    R3' es H o C1-C4 alquilo;
    R4 es H, ciano, C1-C4 alquilo;
    en donde, a menos que se indique lo contrario:
    el grupo alquilo, por si mismo o como parte de otro sustituyente comprende 1 a 6 átomos de carbono, el grupo arilo tiene 1 o 2 anillos y contiene de 5 a 12 átomos en el anillo,
    el grupo heterociclilo, solo o como parte de otro sustituyente, tiene 1 o 2 anillos y contiene de 3 a 10 átomos en el anillo que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y/o S,
    el heteroarilo, por sí mismo o como parte de otro sustituyente, tiene 1 o 2 anillos y contiene de 5 a 6 átomos en el anillo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de átomos de N, O y/o S,
    el grupo cicloalquilo tiene 1 o 2 estructuras cíclicas y contiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo;
    bajo la condición de que el compuesto de Fórmula(Ia-1b') no es (2S)-metil 1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxilato, (2S)-metil 1-benzoil-5-(2,4,6-trietilfenil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5S)-1-benzoil-5-mesitilpirrolidina-2-carboxílico, (2S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5S)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, (2S,5R)-metil 1-benzoil-5-propilpirrolidina-2-carboxilato, ácido (2S,5R)-5-(ferc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico, (2S,5R)-metil 5-(terc-butil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxilato, ácido (2R,5R)-1-(4-bromotiofeno-2-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido (2R,5S)-1-(3-bromo-2,6-dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico, ácido 1-[7-(4-terc-butil-fenoxi)-1-ciclopentilmetil-isoquinolina-3-carbonil]-(5R)-fenil-pirrolidina-(2S)-carboxílico,
    y bajo la condición de que:
    Ar2 no es ftalazin-6-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-2-ilo, pirido[2,3-d]piridazin-3-ilo, o pirazino[2,3-d]piridazin-2-il; y/o R3no es un hidroximetilo mono sustituido;
    para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la inflamación.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ib-1b':
    Figure imgf000108_0001
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde D, L2, Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, R3' y R4 son como se definieron en la reivindicación 1.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 2 que tiene la Fórmula Ib-1d:
    Figure imgf000108_0002
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde Ar1, Ar2, R1, R2 y R son como se definieron en la reivindicación 1.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 que tiene la Fórmula Ib-1e:
    Figure imgf000108_0003
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    Ar2, R1, R2 y R son como se definieron en la reivindicación 1; y
    R8, R8', R9, R9' y R10 son independientemente seleccionados de H, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, haloalcoxi, alquilamino, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, o uno o más de R8 y R9, o R9 y R10, o R10 y R9', o R9' y R8' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la Fórmula Ib-1g:
    Figure imgf000109_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4; y
    R11, R11, R12, R12' y R16 son independientemente seleccionados de H, halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, heterocicliloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, ariloxialquilo, heteroariloxialquilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, heteroarilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, arilsulfamoilo, heteroarilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, o uno o más de R11 y R12, o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman un grupo alquilenodioxi o un grupo haloalquilenodioxi junto con el grupo fenilo al que están unidos, o uno o más de R11 y R12 o R12 y R16, o R16 y R12', o R12' y R11' forman juntos un arilo o resto heteroarilo fusionado con el grupo fenilo al que están unidos, cada uno de dichos sustituyentes está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes adicionales seleccionados de halo, ciano, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido por un grupo cloro o metilo, heteroarilo, heteroalquilo, hidroxilo, alcoxi, alcoxialcoxi, haloalcoxi, cicloalquiloxi, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino y oxo. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Ib-1g1:
    Figure imgf000109_0002
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4; y
    R16 es como se definió en la reivindicación 5.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 que tiene la Fórmula Ib-1g1a:
    Figure imgf000110_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4; y
    R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, ariloxi, aralquiloxi, alquilamino, alquilsulfonilo, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Ib-1g2:
    Figure imgf000110_0002
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4; y
    R12 y R12' son como se definieron en la reivindicación 5.
    El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Ib-1h:
    Figure imgf000110_0003
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4;
    L4 es un enlace simple, -C(O)-, -O-, -O-C1-C3-alquileno o -C1-C3-alquileno-O-opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de fluoro o metilo;
    R11, R11', R12 y R12' son como se definieron en la reivindicación 5; y
    R13, R13, R14, R14' y R15 son independientemente seleccionados de H, halo ciano, alquilo, haloalquilo, cianometilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi opcionalmente sustituido por un fluoro, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilalquiloxi, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, cicloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino.
    10. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 que tiene la Fórmula Ib-1h1:
    Figure imgf000111_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4; y
    R12 R13, R13', R14, R14'y R15 son como se definieron en la reivindicación 9.
    11. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Ib-1h':
    Figure imgf000111_0002
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4;
    R12 es como se definió en la reivindicación 5; y
    R16 se selecciona del grupo de restos heteroarilo que consisten en:
    Figure imgf000111_0003
    en donde la flecha marca el punto de unión al anillo de fenilo; y
    R17, R17', R18, R18 y R19 son independientemente seleccionados de H, halo, ciano, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, cicloalquiloxi, alcoxialquilo, cicloalquilalquiloxi, aralquiloxi, amino, alquilamino, alquilcarbonilamino, haloalquilcarbonilamino, carbamoilo, hidroxicarbamoilo, alquilcarbamoilo, carbamoilamino, alquilcarbamoilamino, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alquilsulfonilo, haloalquilsulfonilo, sulfamoilo, alquilsulfamoilo, alquilsulfonilamino, haloalquilsulfonilamino.
    12. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Ib-1h":
    Figure imgf000112_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R8 es F o Cl y R9 es H, o ambos R8 y R9 son F;
    R es H, metilo, etilo o tere-butilo; y
    A0, A0', A1, A2, A3, A4 y A5 son seleccionados de las combinaciones 1 a 24:
    Figure imgf000112_0002
    . El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5 que tiene la Fórmula Ib-1i:
    Figure imgf000113_0001
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde R es como se definió en la reivindicación 1; R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4;
    L4, R11, R11' R12' R13, R13', R14, R14' y R15 es como se definió en la reivindicación 9; y
    R16 es como se definió anteriormente en la reivindicación 5.
    14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la Fórmula Ib-1j:
    Figure imgf000113_0002
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 5; y
    L4, R11, R11', R12', R13, R13', R14, R14'y R15 son como se definieron anteriormente en la reivindicación 9.
    15. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la Fórmula Ib-1k:
    Figure imgf000113_0003
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4;
    R12' es H, fluoro, cloro, CF3, metilo o metoxi; y
    R17, R17', R18' y R19 son independientemente seleccionados de H, halo, ciano, nitro, alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, alcoxi, cicloalquilalquiloxi, haloalcoxi, alcoxialcoxi, amino, alquilcarbonilamino, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino.
    16. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 que tiene la Fórmula Ib-1l:
    Figure imgf000114_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente o solvato de este, en donde:
    R es como se definió en la reivindicación 1;
    R8, R8', R9, R9' y R10 son como se definieron en la reivindicación 4; y
    R20 es un arilo o heteroarilo, cada uno de dicho arilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo, haloalquilo, ciano, nitro, fenilo opcionalmente sustituido por un cloro, alcoxi, heterociclilsulfonilo, alquilsulfamoilo o alquilsulfonilamino.
    17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ic-1b':
    Figure imgf000114_0002
    Ic-lb’
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde D, L2, Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, R3' y R4 son como se definieron en la reivindicación 1.
    18. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Id-1b':
    Figure imgf000114_0003
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde D, L2, Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, R3' y R4 son como se definieron en la reivindicación 1.
    19. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la Fórmula Ie-1b':
    Figure imgf000115_0001
    0 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este, en donde D, L2, Ar1, Ar2, R, R1, R2, R3, R3' y R4 son como se definieron en la reivindicación 1.
    20. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    1 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    2 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    3 ácido (2S,5R)-1-(3-((4-clorobencil)oxi)-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    4 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-Quoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    5 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    6 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    8 ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    9 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-(3,3-difenilpropoxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    10 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    11 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    12 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-((4-(metilsulfonil)bencil)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 13 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    14 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    15 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(fenoximetil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    16 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((2-fluorobencil)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    17 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    18 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    19 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    21 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dietoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    23 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fenetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    24 ácido (2S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-bencil-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico
    25 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    26 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-isobutilbenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    27 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-6-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    28 ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico
    29 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fluoro-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    30 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    31 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-(2-metoxietoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    32 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-metoxi-[1,1'-bifenil]-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    33 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    34 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metoxifenil)-5-fenil-1H-pirazol-3-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 35 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-isopropoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    36 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)-5-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico 37 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,3-dihidro-1H-indeno-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    38 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-5-(trifluorometoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    39 ácido (2S,5R)-1-(3-(benciloxi)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    40 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    41 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fenilpirimidina-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    42 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(trifluorometoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    43 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    44 4-((2S,5R)-2-carboxi-5-(2-clorofenil)pirrolidina-1-carbonil)-2,6-dimetoxipirimidin-1-ium formiato
    45 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenilbutanoil)pirrolidina-2-carboxílico
    46 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    47 ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(3-cloropiridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
    48 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    49 ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    50 ácido (2S,5R)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico
    51 ácido (S)-5-([1,1'-bifenil]-3-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    52 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fenilpropanoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5S)-5-(2-dorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-2-il)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-fenilpicolinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2R,5S)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(3-metoxibenzoil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S)-5-(4-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S)-5-([1,1-bifenil]-4-il)-1-(3-iTietoxibenzoil)pin'olidina-2-carboxílico
    (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxilato
    ácido (2S)-5-ciclohexil-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(3,5-dimetoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-([1,1'-bifenil]-2-il)-1-(3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-fenilpirimidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-clorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(3-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(3-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(4-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(4-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(2-clorofenil)pirimidina-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-cloro-2-(piridin-3-il)pirimidina-5-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-cloro-2-(piridin-2-il)pirimidina-5-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-cloro-2-(piridin-4-il)pirimidina-5-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-((4-clorofenoxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((4-fluorofenoxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((4-metoxifenoxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-((2-clorofenoxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((2-metoxifenoxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3-metoxifenoxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-((3-clorofenoxi)metil)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((p-toliloxi)metil)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3-metoxibencil)oxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-((3-clorobencil)oxi)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-((3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)metoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-2-ilmetoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-4-ilmetoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-3-ilmetoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(isoxazol-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(4H-1,2,4-triazol-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1 -(4-(5-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-oxo-3-fenil-4,5-dihidro-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-pirazol-1-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(oxazol-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(furan-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-(dimetilamino)piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(2-doro-[1,1-bifeml]-4-carboml)-5-(2-dorofeml)pirroNdina-2-carboxíNco
    ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-(metilsulfonamido)-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonamido)-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(naftalen-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-dorofeml)-1-(3',5-difluoro-[1,1-bifenN]-4-carboml)pin'oNdina-2-carboxíNco ácido (2S,5R)-5-(2-dorofeml)-1-(2-hidroxi-[1,1-bifenN]-4-carboml)pimdidina-2-carboxíNco ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-(benciloxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isopropoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isobutoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(ciclopropilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-((4-fluorobencil)oxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-cloropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-fluoropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-cloropiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-cloropiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(6-(benciloxi)piridin-3-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-pirazol-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(tiofen-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-ciclohexilbenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-bencilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-benzoilbenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(pirimidin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(dimetilamino)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-morfolinopirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(ciclohexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-metilpentanoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metilpiperidin-1-il)-3-nitrobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-oxopiperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metil-4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-morfolinobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-cianofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-clorofenil)cidohexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-fenilciclohexanocarbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2R,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2-fluorofenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-fenilnicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxifenoxi)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4,4-dimetilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',6'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2,2'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4'-cloro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-([1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(piridin-3-il)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2R,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-fenil-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico (2S,5R)-metil 5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxilato
    ácido (2S,4S,5R)-5-(2-dorofenil)-4-(hidroximetil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,4S,5S)-5-(2-dorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-(fenilsulfonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,3R,5R)-5-(2-clorofenil)-3-ciano-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2-doro-[1,1-bifeml]-4-carboml)-5-(2-dorofeml)pin'oNdina-2-carboxíNco
    ácido (2S,5R)-1-(2-doro-2-metoxi-[1,1-bifenN]-4-carboml)-5-(2-dorofeml)pin'oNdina-2-carboxíNco ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(2-metoxietoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metiltiofen-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',6'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(pirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(2'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(o-tolil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-metoxifenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(metoximetil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metoxipirazin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-(2-metoxietoxi)piridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipirazin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-(dimetilamino)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(dimetilamino)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-fenilpirazina-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(piridazin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1 -(4-(4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-1 -il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxifenil)piperazine-1-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metoxipirimidin-5-il)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4-metoxipirimidin-5-il)piperazine-1-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(4-metilpiperidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-isobutoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dicloropirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,3S,5S)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-3-metilpirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(2'-(2-amino-2-oxoetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-ácido clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(ciclopropilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(3-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(4-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(3-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(4-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-4-acetil-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-(metoximetil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-ciclohexil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-1-(4-(2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3-metoxipiridin-2-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2R,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2R,5S)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    289 ácido (2S,5R)-5-(2-dorofeml)-1-(2',4-difluoro-[1,1-bifenN]-4-carboml)pin'oNdina-2-carboxíNco
    290 ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(2-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    291 ácido (2S,5R)-5-(2,6-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    292 ácido (2S,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    293 ácido (2S,5R)-5-(2,4-diclorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    294 ácido (2S,5R)-5-isobutil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    295 ácido (2S,5R)-5-isopropil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    296 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(pirimidin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    297 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    298 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-fluoro-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    299 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-fluoro-2'-metoxi-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    300 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    301 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-isopropoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    302 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(6-metoxi-2-metilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    303 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-4-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    304 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    305 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-3-metilpirrolidina-2-carboxílico 306 ácido (2S,4S,5R)-5-(2-clorofenil)-4-ciano-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-4-metilpirrolidina-2-carboxílico 307 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    308 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-dimetoxi-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    309 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3',4'-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    310 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3',6'-trimetoxi-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    311 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    312 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    313 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-isopropil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    314 ácido (2S,5R)-1-(2,2'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    315 ácido (2S,5R)-1-(2-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    316 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    318 ácido (2S,5R)-5-ciclopentil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    319 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-etil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    320 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetilpiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    321 ácido (2S,5R)-1-(4-(2,4-bis(benciloxi)pirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    322 ácido (2S,5R)-1-([1,1':4',1"-terfenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    323 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4'-propil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    324 ácido (2S,5R)-1-(4'-(terc-butil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    325 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 326 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-(2-metoxifenil)pirazina-2-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    327 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(4-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    328 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    329 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    330 ácido (2S,5R)-1-(3-cloro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    331 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(4-clorofenil)tiazol-2-il)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 332 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    333 ácido (2S,5R)-1-(1-(benzo[d]oxazol-2-il)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 334 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(pirrolidin-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    335 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5-metoxi-6-(2-metoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    336 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    337 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-3-metoxibenzoil)pirrolidina-2-carboxílico 338 ácido (2S,5R)-5-(2-bromofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    339 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    340 ácido (2S ,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3 -ciano-2-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 341 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-2',4'-bis(2,2,2-trifluoroetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido
    342 ácido (2S,5R)-1-(3'-amino-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    343 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 344 ácido (2S,5R)-1-(3'-acetamido-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 345 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    346 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    347 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    348 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    349 ácido (2S,5S)-5-isopentil-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    350 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    351 ácido (2S,5R)-1-(4'-acetamido-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 352 ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamimidoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    353 ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(3'-((E)-N'-hidroxicarbamimidoil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    354 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    355 ácido (2S,5R)-5-(2,4-difluorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    356 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-metoxi-4-(5-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    357 ácido (2S,5R)-1-(4'-amino-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    358 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',3,6'-trimetoxi-[2,3'-bipiridina]-5-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    359 ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    360 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofeml)-1-(5-ciano-2',3-diirietoxi-[1,1-bifeml]-4-carboml)pirrolidina-2-carboxílico 361 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4',5'-dimetoxi-[l,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 362 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4',5'-trimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    363 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(cianomácido etil)-4',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    364 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3',4'-diciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    365 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    366 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 367 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    368 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    369 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 370 ácido (2S,5R)-1-(1-(2-cloro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 371 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    372 ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipindin-3-il)-3-fluorobenzoii)-5-(2-fluorofemi)pirrolidina-2-carboxílico
    373 ácido (2S,5R)-1-(3-fluoro-4-(6-metoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    374 ácido (2S,5R)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    375 ácido (2S,5R)-1-(3'-carbamoil-4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 376 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 377 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(morfolinosulfonil)-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    378 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitro-4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    379 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-(N,N-dietilsulfamoil)-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    380 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-metil-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    381 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 382 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    383 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 384 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(3-metoxi-4-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 385 ácido (2S,5R)-1-(1-(5-cloro-2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    386 ácido (2S,5R)-5-(2-cianofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    387 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    388 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 389 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 390 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    391 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-(metilsulfonamido)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    392 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-ciano-4-metoxifenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 393 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-(metilsulfonamido)-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    394 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-nitrofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    395 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(4-cianofenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    396 ácido (2S,5R)-5-(3,5-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    397 ácido (2S,5R)-5-(3,4-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    398 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    399 ácido (2S,5R)-5-(2,5-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    400 ácido (2S,5R)-5-([1,1'-bifenil]-2-il)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    401 ácido (2S,5R)-1-(2-ciano-4-metoxi-[1,1-bifeml]-4-carboml)-5-(2-fluorofeml)pirrolidina-2-carboxílico
    402 ácido (2S,5R)-5-(4-cianofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    403 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(5-metil-4-(fenilsulfonil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 404 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(3'-ciano-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    405 ácido (2S,5R)-1-(2'-cloro-5'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    406 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 407 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(1-(2-metoxi-4-(trifluorometil)fenil)piperidina-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    408 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    409 ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    410 ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(6-(5-ciano-2-metoxifenil)-5-metoxinicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico 411 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)-5-metoxinicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    412 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(6-(2,4-dimetoxifenil)nicotinoil)pirrolidina-2-carboxílico
    413 ácido (2S,5R)-1-(2'-ciano-4'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 414 ácido (2S,5R)-1-(3-ciano-4-fluoro-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    415 ácido (2S,5R)-1-(2-cloro-5-ciano-[1,1-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    416 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico 417 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    418 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(N-metilmetilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    419 ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(4,6-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    420 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    421 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 422 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2'-metoxi-4'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    423 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico
    424 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(2'-metil-3'-(metilsulfonamido)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico 425 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(2-metoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    426 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(3-metoxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico 427 ácido (2S,5R)-5-(2-fluorofenil)-1-(3-metoxi-4-(2-metoxipirimidin-5-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    428 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico
    429 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico 430 ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    431 ácido (2S,5R)-5-(2,3-difluorofenil)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico 432 ácido (2S,5R)-1-(4-(3,6-dimetoxipiridazin-4-il)-3-fluorobenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico
    y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos.
    21. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para retrasar en un paciente el inicio de una enfermedad inflamatoria.
    22. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en artritis reumatoide; enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) que incluye pero sin limitarse a enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y colitis; enfermedad de Paget; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielógena aguda y crónica; destrucción de células p pancreáticas; espondilitis reumatoide; osteoartritis; artritis gotosa y otras afecciones de artritis; gota; síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS); enfermedades inflamatorias pulmonares crónicas; silicosis; sarcoidosis pulmonar; psoriasis; rinitis; anafilaxis; dermatitis de contacto; pancreatitis; asma; degeneración muscular; caquexia como caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida; síndrome de Reiter; diabetes tipo I; enfermedad de resorción ósea; reacción injerto contra huésped; lesión por isquemia reperfusión; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; choque endotóxico; sepsis gramnegativa; fiebre y mialgias debido a infecciones como la gripe; pirosis.
    23. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico ácido o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    24. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    25. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2s,5R)-1-(3-((4-clorobencil)oxi)-5-metoxibenzoil)-5-(2-clorofenil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    26. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    27. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-dorofenil)-1-(2'-(cidopropilmetoxi)-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    28. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    29. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)benzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    30. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2',5'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    31. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    32. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    33. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(2-fluoro-3',4'-dimetoxi-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    34. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-5-(2-clorofenil)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    35. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-1-(4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-3-fluorobenzoil)-5-(2-fluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
    36. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde el compuesto es ácido (2S,5R)-1-(5'-ciano-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-carbonil)-5-(2,3-difluorofenil)pirrolidina-2-carboxílico o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de este.
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