ES2764467T3 - Tratamiento de NAFLD y NASH - Google Patents

Abstract

Un compuesto que es ácido (R)-2-(4-((2-etoxi-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)tio)-2-metilfenoxi)acético (MBX- 8025) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una afección que es la enfermedad de hígado graso no alcohólico o la esteatohepatitis no alcohólica.

Description

DESCRIPCIÓN

Tratamiento de NAFLD y NASH

Campo de la invención

Esta invención se refiere al tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

Antecedentes de la técnica

NAFLD y NASH

La enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) es un trastorno que afecta a 1 de cada 3-5 adultos y a 1 de cada 10 niños en los Estados Unidos, y se refiere a afecciones en las que hay una acumulación de grasa en exceso en el hígado de las personas que beben poco o nada de alcohol. La forma más común de NAFLD es una afección no seria denominada esteatosis hepática (hígado graso), en la cual la grasa se acumula en las células hepáticas: aunque esto no es normal, por sí mismo probablemente no daña el hígado. NAFLD con la mayor frecuencia se presenta por sí mismo en individuos con un conjunto de factores de riesgo denominados el síndrome metabólico, el cual se caracteriza por elevada glucosa en plasma en ayunas (FPG) con o sin intolerancia a la glucosa postprandial, siendo sobrepeso u obesidad, altos niveles de lípidos en sangre tales como colesterol y triglicéridos (TG) y bajos de colesterol de lipoproteína de alta densidad (HDL-C), y alta presión sanguínea; pero no todos los pacientes tienen todas las manifestaciones del síndrome metabólico. Se cree que la obesidad es la causa más común de NAFLD; y algunos expertos estiman que aproximadamente dos tercios de los adultos obesos y la mitad de los niños obesos pueden tener hígado graso. La mayoría de los individuos con NAFLD no tienen síntomas y dan un examen físico normal (aunque el hígado puede estar ligeramente agrandado); los niños pueden presentar síntomas tales como dolor abdominal y fatiga, y pueden mostrar decoloración de piel oscura moteada (acantosis nigricans). El diagnóstico de NAFLD es normalmente lo primero que se sospecha en una persona con sobrepeso u obesa que se encuentra que tiene leves elevaciones en sus análisis de sangre de hígado durante las pruebas rutinarias, aunque NAFLD puede estar presente con análisis de sangre de hígado normales, o incidentalmente detectados en investigaciones por imágenes tales como ultrasonido abdominal o escáner CT. Se confirma por estudios por imágenes, lo más frecuentemente una realización de imágenes por ultrasonido o resonancia magnética (MRI) del hígado, y exclusión de otras causas.

Algunas personas con NAFLD pueden desarrollar una afección más seria denominada esteatohepatitis no alcohólica (NASH): aproximadamente 2-5 % de los americanos adultos y hasta el 20 % de aquellos que son obesos pueden padecer de NASH. En NASH, la acumulación de grasa en el hígado está asociada con la inflamación y diferentes grados de cicatrización. NASH es una afección potencialmente seria que porta un riesgo sustancial de progresión a enfermedad de hígado terminal, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Algunos pacientes que desarrollan cirrosis están en riesgo de insuficiencia hepática y pueden requerir finalmente un trasplante de hígado.

NAFLD se puede diferenciar de NASH por la valoración de la actividad de NAFLD (NAS), la suma de las valoraciones de la histopatología de una biopsia de hígado para esteatosis (0 a 3), inflamación lobular (0 a 2), y englobamiento hepatocelular (0 a 2). Una NAS de <3 corresponde a NAFLD, 3-4 corresponde a NASH limítrofe, y >5 corresponde a NASH. La biopsia también se valora para fibrosis (0 a 4).

NASH es una causa principal de enfermedad de hígado terminal; mientras que NAFLD, y a un NASH de grado incluso mayor, están íntimamente relacionados con estados del síndrome metabólico, incluyendo la resistencia a insulina (pre-diabetes) y la diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), y la obesidad abdominal. T2DM ha sido el indicador más prominente para una prognosis escasa en NAFLD, mientras que las enzimas de hígado elevadas se consideran poco fiables. NASH se desarrolla mucho más frecuentemente en presencia de T2DM antigua, y la mayoría de los pacientes con cirrosis criptogénica son obesos y/o diabéticos. Los estudios han demostrado que el 60 % de los pacientes con T2DM y NAFLD tenían NASH demostrada por biopsia, y que la fibrosis hepática avanzada estaba presente en el 75 % de aquellos con diabetes e hipertensión en comparación con solamente el 7 % sin ninguna afección. Haukeland, "Abnormal glucose tolerance is a predictor of nonalcoholic steatohepatitis and fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease", Scand J. Gastroenterol., 40, 1.469-1.477 (2005), informó que la tolerancia a la glucosa afectada (ITG) y T2DM eran los únicos factores de riesgo independientes para NAFLD grave y NASH, incrementando la relación de probabilidades casi 4 veces. Mofrad, "Clinical and histological spectrum of nonalcoholic fatty liver disease associated with normal ALT levels", Hepatology, 37, 1.286-1.292 (2003), informó de un estudio que demostró que la carencia de valor predictivo para las elevadas transaminasas de hígado para diagnosticar NASH en pacientes con NAFLD y T2DM encontrada era el único factor independientemente asociado con un riesgo incrementado de fibrosis avanzada. Por tanto, NASH es una complicación pasada por alto de T2DM que frecuentemente está asociada con la fibrosis y en aproximadamente el 10 % de los pacientes da como resultado cirrosis; mientras que el riesgo del carcinoma hepatocelular también se incrementa en pacientes con T2DM y NASH. Los pacientes con NAFLD y NASH normalmente demuestran dislipidemia mixta y otros desarreglos metabólicos anteriormente descritos, incluyendo un fenotipo de lipoproteína de baja densidad (LDL) aterogénico que consiste predominantemente en pequeñas partículas densas. Tanto el síndrome metabólico como NAFLD/NASH se caracterizan por inflamación cardiovascular incrementada medida por elevaciones en la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y otras citoquinas inflamatorias.

Hay significativa incidencia mundial de la obesidad, el síndrome metabólico, la prediabetes y la diabetes, con la previsión de que la prevalencia de la diabetes mundial doble a 366 millones en el 2030. La población de los EE.UU. con diabetes se ha estimado en 25,4 millones (11,5 % de prevalencia) en el 2011 y 37,7 millones (14,5 %) en el 2031, teniendo diabetes el 20,2 % de los adultos hispanos. Debido a que aproximadamente el 70 % de las personas con T2DM tienen un hígado graso, y la enfermedad sigue un curso más agresivo con necroinflamación y fibrosis (es decir, NASH) en diabetes, la epidemiología de la diabetes sugiere incrementos significativos en NASH y enfermedad de hígado crónica. Usando ^m Rⁱ para la evaluación no invasiva de la esteatosis hepática, la prevalencia de NAFLD, cuando se define como grasa de hígado >5 %, se ha estimado que es del 34 % en los EE.UU. o aproximadamente 80 millones de personas, y hasta dos de tres sujetos obesos. Sin embargo, se cree que esta prevalencia es mucho mayor en T2DM. En una serie de 107 pacientes no seleccionados con T2DM, la prevalencia de NAFLD por MRI era del 76 %, lo cual es similar a recientes estudios de Italia y Brasil. Estudios recientes han indicado que la prevalencia de NAFLD está aumentando rápidamente en niños y adolescentes obesos, especialmente aquellos de ascendencia hispana.

Tratamientos para NAFLD y NASH

Actualmente no hay fármacos aprobados para prevenir o tratar NAFLD o NASH. Se han tratado un número de intervenciones farmacológicas en NAFLD/NASH pero con beneficio general limitado. Los agentes antioxidantes pueden detener la peroxidación lipídica y los agentes citoprotectores estabilizan membranas fosfolipídicas, pero los agentes tratados sin éxito o con solamente beneficio modesto hasta ahora incluyen ácido ursodesoxicólico, vitaminas E (a-tocoferol) y C, y pentoxifilina, entre otros. Los agentes de pérdida de peso tales como orlistat no han tenido beneficio significativo en comparación con justo el uso de dieta y ejercicio para conseguir la pérdida de peso (“pérdida de peso solo”). La mayoría de los estudios de pérdida de peso en NAFLD/NASH han sido estudios piloto de corta duración y éxito limitado, informando solamente de una mejora modesta en necroinflamación o fibrosis. Un estudio de 6 meses controlado por placebo, doble ciego, aleatorio (Belfort, "A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis", N. Engl. J. Med., 355, 2.297-2.307 (2006)) de pérdida de peso solo frente a pioglitazona, un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma-Y (^p PAR^y) tiazolidinediona y sensibilizador de insulina, falló en demostrar cualquier mejora para la pérdida de peso solo, pero el tratamiento con pioglitazona mejoró el control glicémico, la sensibilidad a insulina, los indicadores de la inflamación sistémica (incluyendo hsCRP, factor-a de necrosis tumoral, y factor-p del crecimiento transformante), y la histología del hígado en pacientes con NASH y IGT o T2DM. El tratamiento con pioglitazona también mejoró la IR adiposa, hepática y muscular, y se asocia con un descenso de aproximadamente el 50 % en necroinflamación (p<0,002) y una reducción del 37 % en fibrosis (p=0,08). La mejora en la lesión hepatocelular y la fibrosis se ha informado recientemente en otro ensayo controlado con pioglitazona de 12 meses de duración. Por el contrario, mientras que el primer estudio clínico aleatorio con rosiglitazona, la otra tiazolidinediona aprobada para el tratamiento de la diabetes, en NASH demostró una reducción en IR, los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en plasma y la esteatosis, el tratamiento con rosiglitazona no tenía efecto significativo sobre la necrosis, la inflamación, o la fibrosis. Un informe preliminar del seguimiento sin ocultación de 2 años de este ensayo también es decepcionante, sin beneficio significativo a partir del tratamiento con rosiglitazona. Por tanto, el agente farmacológico con la eficacia más fuerte en NASH es pioglitazona. Desafortunadamente, la pioglitazona también está asociada con un riesgo significativamente incrementado de ganancia de peso, edema, insuficiencia cardiaca congestiva, y fracturas osteoporóticas en tanto mujeres como hombres.

Sahebkar y col., "New peroxisome proliferator-activated receptor agonists: potential treatments for atherogenic dyslipidemia and non-alcoholic fatty liver disease", Expert Opin. Pharmacother., 15(4), 493-503 (2014), discuten los agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR) como tratamientos para NAFLD. GW510516, un agonista del receptor activado por proliferador de peroxisoma-5 (PPAR5) potente, mejoró la obesidad inducida por dieta y la resistencia a insulina en ratones normales, un efecto acompañado por tasa metabólica aumentada y poxidación de ácido graso. También se mejoró notablemente la diabetes como se evidencia por las reducciones sustanciales en tanto los niveles de glucosa como insulina en ratones genéticamente obesos ob/ob. Se ha mostrado en dos estudios de Fase 1 en sujetos sanos que GW510516 reduce los niveles de TG, colesterol de lipoproteína de baja densidad (LDL-C), apolipoproteína B (apoB) e insulina, y mejora HDL-C y la sensibilidad a insulina, demostrando también uno de los estudios una reducción del 20 % en grasa hepática; mientras que un último estudio confirmó estos efectos en sujetos dislipidémicos con obesidad abdominal (reducción en grasa hepática en un 20 %, descenso del 30 % en TG en ayunas, reducción del 26 % en apoB, reducción del 23 % en LDL-C, reducción del 40 % en ácidos grasos no esterificados en ayunas, y disminución del 11 % en insulina en ayunas). Sin embargo, el desarrollo de GW510516 era discontinuo después de las observaciones en estudios animales de su asociación con el rápido desarrollo de cánceres en varios órganos.

El agonista dual GFT505 del receptor activado por proliferador de peroxisoma-a/receptor activado por proliferador de peroxisoma-5 (PPARa/5) tiene actividad agonista a preferencial (EC50=6 nM) y 5 secundaria (EC50=47 nM). Se ha confirmado la eficacia modificante lipídica de GFT505 en tanto sujetos sanos, así como en pacientes con T2DM, obesidad abdominal y dislipidemia mixta combinadas, obesidad abdominal y prediabetes combinadas, dislipidemia aterogénica, y resistencia a insulina. Estos efectos incluyen la reducción en TG, no-HDL-C, y colesterol total, LDL-C, y apoB; e incrementos en HDL-C. Estudios preclínicos en modelos de roedor de NAFLD/NASH demuestran que el tratamiento con GFT505 disminuyó la esteatosis hepática, la inflamación, y la fibrosis, y disminuyó los marcadores de disfunción hepática; mientras que estudios clínicos de GFT505 han informado del descenso de un rango de marcadores de disfunción hepática incluyendo ALT, fosfatasa alcalina (ALP), y Y-glutamil transferasa (GGT). Un ensayo de Fase 2b basado en biopsia de hígado de 1 año en NASH inicialmente reclutó pacientes para el tratamiento con 80 mg/día de GFT505 o placebo, con un análisis de seguridad intermedio a los 6 meses que mostraba no seguridad que comprometía el estudio en curso; y una segunda fase de reclutamiento había seleccionado pacientes para el tratamiento con 120 mg/día de GFT505 o placebo.

El ácido obeticólico (OCA, ácido 6a-etilquenodesoxicólico), un análogo del ácido biliar semisintético que es un agonista del receptor farnesoide X altamente potente, se estudió en un estudio de Fase 2 para NASH, el estudio FLINT, patrocinado por el “US National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases”. Ese estudio se detuvo pronto en Enero de 2014, después de que aproximadamente la mitad de los 283 sujetos habían completado el estudio, cuando un análisis intermedio planeado mostró que se había encontrado el objetivo final principal. El tratamiento (OCA 25 mg/día durante 72 semanas) dio como resultado una mejora altamente estadísticamente significativa (p=0,0024 sobre una base de intento de tratamiento, en comparación con el placebo) en el objetivo final histológico principal, definido como un descenso en NAS de al menos dos puntos sin empeoramiento de la fibrosis.

A pesar de los beneficios iniciales informados para GFT505 y OCA, quedará aún una necesidad clínica no cubierta significativa de un fármaco eficaz y bien tolerado que pueda prevenir o frenar la progresión de NAFLD y NASH.

MBX-8025

MBX-8025 es el compuesto de fórmula

MBX-8025 tiene el nombre químico ácido (R)-2-(4-((2-etoxi-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)-tio)-2-metilfenoxi)acético [nombre IUPAC generado por CHEMDRAW ULTRA 12.0]. MBX-8025 y su síntesis, formulación y uso se describe en, por ejemplo, el documento de Patente US N.° 7301050 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M, reivindicación 49), Documento de Patente US N.° 7635718 (compuesto 15 in la Tabla 1, Ejemplo M), y Documento de Patente US N.° 8106095 (compuesto 15 en la Tabla 1, Ejemplo M, reivindicación 14). Sales de lisina (L-lisina) de MBX-8025 y compuestos relacionados se describen en el documento de Patente US N.° 7709682 (sal de L-lisina de MBX-8025 por los Ejemplos, formas cristalinas reivindicadas).

MBX-8025 es un agonista potente (2 nM) oralmente activo de PPAR6, es específico (>600 veces y >2.500 veces en comparación con los receptores PPARa y PPARy). La activación de PPAR6 estimula la oxidación y la utilización de ácido graso, mejora el metabolismo de lipoproteína y lípido en plasma, la utilización de glucosa, y la respiración mitocondrial, y conserva la homeostasis de la célula madre. Según el documento de Patente US N.° 7301050, se sugiere que los agonistas de PPAR6, tales como MBX-8025, tratan afecciones mediadas por PPAR6, incluyendo “diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome X Metabólico, hipercolesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia, ateroesclerosis, y obesidad”, incluyendo dicha dislipidemia hipertrigliceridemia e hiperlipidemia mixta.

Se ha publicado un estudio Fase 2 de sal de L-lisina dihidrato de MBX-8025 en dislipidemia mixta (6 grupos, 30 sujetos/grupo: una vez al día placebo, cápsulas de atorvastatina (ATV) 20 mg, o sal de L-lisina dihidrato de MBX-8025 a 50 o 100 mg (calculado como el ácido libre) solas o combinadas con ATV 20 mg, durante 8 semanas) por Bays y col., "MBX-8025, A Novel Peroxisome Proliferator Receptor-6 Agonist: Lipid and Other Metabolic Effects in Dyslipidemic Overweight Patients Treated with and without Atorvastatin", J. Clin. Endocrin. Metab., 96(9), 2.889­ 2.897 (2011) y Choi y col., "Effects of the PPAR-6 agonist MBX-8025 on atherogenic dyslipidemia", Atherosclerosis, 220, 470-476 (2012). En comparación con el placebo, MBX-8025 solo y en combinación con atorvastatina redujo significativamente (P<0,05) apoB100 en un 20-38 %, LDL en un 18-43 %, triglicéridos en un 26-30 %, no-HDL-C en un 18-41 %, ácidos grasos libres en un 16-28 %, y proteína C reactiva de alta sensibilidad en un 43-72 %; subió HDL-C en un 1-12 % y también redujo el número de pacientes con el síndrome metabólico y un predominio de partículas de LDL pequeñas. Mientras que MBX-8025 a 100 mg/día redujo LDL-C en un 22 % sobre la población total tratada, la reducción de porcentaje en LDL-C incrementó al 35 % en el tercil con los niveles más altos de LDL-C de partida (187-205 mg/dl), y el análisis de tendencia sobre los datos de paciente individual confirmó una correlación positiva entre la reducción de porcentaje en LDL-C y el nivel de LDL-C de partida. MBX-8025 redujo LDL-S/VS en un 40-48 % en comparación con un descenso del 25 % con atorvastatina; y MBX-8025 incrementó LDL-L en un 34-44 % en comparación con un descenso del 30 % con atorvastatina. MBX-8025 redujo significativamente la fosfatasa alcalina en un 32-43 %, en comparación con las reducciones de solamente el 4 % en el grupo control y el 6 % en el grupo ATV; y significativamente redujo la Y-glutamil transpeptidasa en un 24-28 %, en comparación con una reducción de solamente el 3 % en el grupo control y un incremento del 2 % en el grupo ATV. Por tanto, MBX-8025 corrige todas las tres anormalidades lipídicas en dislipidemia mixta: baja TG y LDL y sube HDL, merma selectivamente pequeñas partículas de LDL densas (92 %), reduce la inflamación cardiovascular, y mejora otros parámetros metabólicos: incrementa la sensibilidad a insulina (baja HOMA-IR, glucosa en plasma en ayunas, e insulina), baja la Y-glutamil transpeptidasa y la fosfatasa alcalina, reduce significativamente (>2 veces) el porcentaje de sujetos que encuentran los criterios para el síndrome metabólico, y las tendencias hacia un descenso en la circunferencia de la cintura e incremento en la masa corporal magra. El patrón I al patrón A; y del patrón B al patrón I o A, en el que el patrón B de tamaño de partícula de LDL es un tamaño de partícula de LDL predominante de menos de 25,75 nm, el patrón I es un tamaño de partícula de LDL predominante de desde 25,75 nm a 26,34 nm, y el patrón A es un tamaño de partícula de LDL predominante de mayor de 26,34 nm, en el que el tamaño de partícula de LDL se mide por electroforesis en gel con gradiente.

Compendio de la invención

Esta invención es el tratamiento de NAFLD y NASH, que comprende terapia con MBX-8025 o una sal de MBX-8025. Debido a que MBX-8025 aumenta eficazmente la p-oxidación de ácido graso y baja apoB en suero, LDL-C, TG, ácidos grasos no esterificados, y hsCRP en estudios clínicos y no clínicos, mientras aumenta HDL-C en seres humanos, su uso será eficaz en el tratamiento de NAFLD y NASH. Además, a diferencia de fenofibrato, MBX-8025 disminuirá significativamente la grasa hepática (valorada por MRI), reducirá las transaminasas, las citoquinas inflamatorias múltiples, el marcador de apoptosis hepatocelular CK18, mejorará el fenotipo LDL, y demostrará la mejora en múltiples parámetros glicémicos incluyendo hemoglobina glicada (HbA1c), FPG, insulina en ayunas, y HOMA-IR. Debido a que la presencia de >6 % de contenido de grasa hepática por MRI en sujetos obesos con resistencia a insulina es muy predictivo de tanto NAFLD como NASH, la reducción de grasa hepática por tratamiento con MBX-8025 será significativa en el tratamiento de NAFLD y NASH.

En diversos aspectos, esta descripción incluye:

un método para tratar NAFLD o NASH administrando MBX-8025 o una sal de MBX-8025;

MBX-8025 o una sal de MBX-8025 para su uso en el tratamiento de NAFLD o NASH;

el uso de MBX-8025 o una sal de MBX-8025 para tratar NAFLD o NASH, o en la fabricación de un medicamento para tratar NAFLD o NASH;

composiciones farmacéuticas para tratar NAFLD o NASH que comprenden MBX-8025 o una sal de MBX-8025; y kits para tratar NAFLD o NASH que comprenden composiciones que comprenden MBX-8025 o una sal de MBX-8025. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Las realizaciones preferidas se caracterizan por la especificación y las características de las Reivindicaciones 1 a 12 de esta solicitud presentada.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

“NAFLD” y “NASH” y su tratamiento se describen en los párrafos [0002] a [0012].

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” de MBX-8025 o una sal de MBX-8025 significa que dicha cantidad, cuando se administra a un ser humano para tratar NAFLD o NASH, es suficiente para efectuar el tratamiento para la NAFLD o NASH. “Tratar” o “tratamiento” de NAFLD o NASH en un ser humano incluye uno o más de:

(1) prevenir o reducir el riesgo de desarrollar NAFLD o NASH, es decir, causar que los síntomas clínicos de NAFLD o NASH no se desarrollen en un sujeto que puede estar predispuesto a NAFLD o NASH pero que todavía no experimenta ni muestra síntomas de la NAFLD o NASH (es decir, profilaxis);

(2) inhibir NAFLD o NASH, es decir, detener o reducir el desarrollo de NAFL^d o NASH o sus síntomas clínicos; y

(3) aliviar NAFLD o NASH, es decir, causar regresión, inversión, o mejora de la NAFLD o NASH o reducir el número, la frecuencia, la duración, o la gravedad de sus síntomas clínicos.

La cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto particular varía dependiendo de la salud y la condición física del sujeto a tratar, el alcance de la NAFLD o NASH, la valoración de la situación médica, y otros factores relevantes. Se espera que la cantidad terapéuticamente eficaz caerá en un intervalo relativamente amplio que se puede determinar a través de ensayos rutinarios.

“MBX-8025” se describe en los párrafos [0014] a [0017].

Las sales (por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables) de MBX-8025 se incluyen en esta invención y son útiles en las composiciones, métodos, y usos descritos en esta solicitud. Estas sales se forman preferiblemente con ácidos farmacéuticamente aceptables. Véase, por ejemplo, "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts", Stahl and Wermuth, eds., Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, Suiza, para una extensa discusión de sales farmacéuticas, su selección, preparación, y uso. A menos que el contexto indique lo contrario, la referencia a MBX-8025 es una referencia tanto al compuesto como a sus sales.

Debido a que MBX-8025 contiene un grupo carboxilo, puede formar sales cuando el protón ácido presente reacciona con bases inorgánicas u orgánicas. Generalmente, el MBX-8025 se trata con un exceso de un reactivo alcalino, tal como hidróxido, carbonato o alcóxido, que contiene un catión apropiado. Cationes tales como Na+, K+, Ca2+, Mg2+, y NH4+ son ejemplos de cationes presentes en sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las bases inorgánicas adecuadas, incluyen hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio. Las sales también se pueden preparar usando bases orgánicas, tales como sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, y aminas cíclicas incluyendo isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, glucosamina, W-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, W-etilpiperidina, y similares. Como se indica en el párrafo [0017], MBX-8025 actualmente se formula como su sal de L-lisina dihidrato; y MBX-8025 también se ha estudiado en ensayos clínicos como su sal de calcio.

“Que comprende” o “que contiene” y sus variantes gramaticales son palabras de inclusión y no de limitación y significan especificar la presencia de los componentes indicados, grupos, etapas, y similares pero sin excluir la presencia o la adición de otros componentes, grupos, etapas, y similares. Por tanto, “que comprende” no significa “que consiste en”, “que consiste básicamente en”, o “que consiste solamente en”; y, por ejemplo, una formulación “que comprende” un compuesto debería contener ese compuesto pero también puede contener otros principios activos y/o excipientes.

Formulación y administración

El MBX-8025 se puede administrar por cualquier ruta adecuada al sujeto a tratar y la naturaleza de la afección del sujeto. Las rutas de administración incluyen la administración por inyección, incluyendo la inyección intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, y subcutánea, por administración transmucosa o transdérmica, a través de aplicaciones tópicas, pulverización nasal, supositorio y similares o se puede administrar oralmente. Las formulaciones pueden ser opcionalmente formulaciones liposomales, emulsiones, formulaciones diseñadas para administrar el fármaco a través de las membranas mucosas o formulaciones transdérmicas. Formulaciones adecuadas para cada uno de estos métodos de administración se pueden encontrar, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a ed., Gennaro, ed., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., EE.UU. Debido a que MBX-8025 está oralmente disponible, las formulaciones típicas serán orales, y las formas farmacéuticas típicas serán comprimidos o cápsulas para la administración oral. Como se menciona en el párrafo [0017], MBX-8025 se ha formulado en cápsulas para ensayos clínicos.

Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas, preferentemente en forma farmacéutica unitaria adecuada para la administración única de una dosis precisa. Además de una cantidad eficaz del MBX-8025, las composiciones pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, incluyendo adyuvantes que facilitan el proceso de los compuestos activos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. “Excipiente farmacéuticamente aceptable” se refiere a un excipiente o mezcla de excipientes que no interfieren con la eficacia de la actividad biológica del(de los) compuesto(s) activo(s) y que no es tóxico o de otra manera indeseable al sujeto al que se administra.

Para composiciones sólidas, los excipientes convencionales incluyen, por ejemplo, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, talco, celulosa, glucosa, sacarosa, carbonato de magnesio, y similares. Composiciones farmacológicamente administrables líquidas se pueden preparar, por ejemplo, disolviendo, dispersando, etc., un compuesto activo descrito en el presente documento y adyuvantes farmacéuticos opcionales en agua o un excipiente acuoso, tal como, por ejemplo, agua, disolución salina, dextrosa acuosa, y similares, para formar una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica a administrar también puede contener cantidades menores de excipientes auxiliares no tóxicos tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampón de pH y similares, por ejemplo, acetato de sodio, monolaurato de sorbitán, trietanolamina sodio acetato, oleato de trietanolamina, etc.

Para la administración oral, la composición generalmente tendrá la forma de un comprimido o cápsula, o puede ser una solución acuosa o no acuosa, suspensión o jarabe. Los comprimidos y las cápsulas son formas de administración oral preferidas. Los comprimidos y las cápsulas para su uso oral generalmente incluirán uno o más excipientes comúnmente usados tales como lactosa y almidón de maíz. Generalmente también se añaden agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Cuando se usan suspensiones líquidas, el principio activo se puede combinar con excipientes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, también se pueden añadir agentes aromatizantes, colorantes y/o edulcorantes. Otros excipientes opcionales para la incorporación en una formulación oral incluyen conservantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, y similares.

Generalmente, una composición farmacéutica de MBX-8025, o un kit que comprende composiciones de MBX-8025, se empaqueta en un recipiente con una etiqueta, o instrucciones, o ambas, indicando el uso de la composición farmacéutica o el kit en el tratamiento de NAFL^d y/o NASH.

Una cantidad adecuada de MBX-8025 (calculada como el ácido libre) para la dosis oral será de 20-200 mg/día, preferentemente 50-100 mg/día, para un sujeto adulto con NAFLD o NASH. Es decir, una cantidad adecuada de MBX-8025 para la dosis oral será similar a las cantidades empleadas en ensayos clínicos; aunque es posible que la cantidad terapéuticamente eficaz pueda ser mayor en casos graves de NAFLD o NASH. Las reducciones adecuadas en dosis hacia el extremo inferior del intervalo exterior por encima se realizarán para sujetos que son niños, dependiendo de tales factores adicionales como la edad y la masa corporal.

Un experto en la técnica del tratamiento de NAFLD o NASH será capaz de confirmar una cantidad terapéuticamente eficaz del MBX-8025 o una sal de MBX-8025 para una fase particular de la enfermedad para conseguir una cantidad terapéuticamente eficaz sin excesiva experimentación y en dependencia del conocimiento personal y la descripción de esta solicitud.

Ejemplo

Se tratan sujetos con NAFLD o NASH con dosis de o bien 50 o 100 mg/día de MBX-8025 durante 6 meses. A los sujetos se les permite sus otros medicamentos habituales (por ejemplo, medicamentos antidiabéticos tales como metformina o sulfonamidas) pero no glitazonas, agonistas de PPAR, OCA, o medicamentos similares. Los sujetos se evalúan antes del estudio, y a intervalos durante el estudio, tales como cada 4 semanas durante el estudio y 4 semanas después de la última dosis de la terapia con MBX-8025, para seguridad y evaluaciones farmacodinámicas. Se tomaron MRI de los hígados de los sujetos cada 4 semanas durante el estudio y 4 semanas después de la finalización de la dosis de MBX-8025, para determinar la grasa hepática; y se hacen biopsias de hígado antes del estudio (para establecer el diagnóstico) y 4 semanas después de la finalización de la dosis de MBX-8025. En cada visita, después de unas 12 horas de ayuno, se extrae sangre y se recoge orina; y se realizan un panel metabólico estándar, recuento de sangre completa, y análisis de orina estándar. La sangre se analiza para colesterol total, HDL-C, LDL-C, VLDL-C, TGs, apoB, y transaminasas de hígado. Los sujetos también mantienen diarios de salud, los cuales se revisan en cada visita. Los sujetos muestran una mejora relacionada con la dosis en su enfermedad, como se manifiesta por, por ejemplo, MRI y biopsia de hígado.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que es ácido (RJ-2-(4-((2-etoxi-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)tio)-2-metilfenoxi)acético (MBX-8025) o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de una afección que es la enfermedad de hígado graso no alcohólico o la esteatohepatitis no alcohólica.

2. El compuesto para su uso de la reivindicación 1 en donde el compuesto es una sal de L-lisina dihidrato de ácido ('RJ-2-(4-((2-etoxi-3-(4-(trifluorometil)fenoxi)propil)tio)-2-metilfenoxi)acético.

3. El compuesto para su uso de las reivindicaciones 1 o 2 para administración oral.

4. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en donde la dosis diaria del compuesto (cuando se calcula como el ácido libre) es de 20-200 mg.

5. El compuesto para su uso de la reivindicación 4 en donde la dosis diaria del compuesto (cuando se calcula como el ácido libre) es de 50-200 mg.

6. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el compuesto se administra una vez/día.

7. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la afección es la enfermedad de hígado graso no alcohólico.

8. El compuesto para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la afección es esteatohepatitis no alcohólica.