ES2765675T3 - Proceso no mecánico para la micronización de digoxina - Google Patents
Proceso no mecánico para la micronización de digoxina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2765675T3 ES2765675T3 ES16754316T ES16754316T ES2765675T3 ES 2765675 T3 ES2765675 T3 ES 2765675T3 ES 16754316 T ES16754316 T ES 16754316T ES 16754316 T ES16754316 T ES 16754316T ES 2765675 T3 ES2765675 T3 ES 2765675T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- digoxin
- mixture
- methanol
- concentrated
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 title claims abstract description 65
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 title description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims abstract 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- 229940116382 Diuretic inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001992 atrioventricular node Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005226 mechanical processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036279 refractory period Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un proceso para obtener una digoxina no mecánicamente micronizada, en donde una solución purificada y concentrada de digoxina en una mezcla de un disolvente clorado con un alcohol, que tiene una concentración de digoxina de entre 50 y 200 g/l, se concentra adicionalmente hasta obtener la precipitación de digoxina, después se le añade metanol y se agita durante 1-6 horas, seguido de la recuperación y el secado del precipitado.
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso no mecánico para la micronización de digoxina
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de los fármacos micronizados. Se describe un nuevo método para la obtención de digoxina en forma micronizada, dando como resultado polvo altamente homogéneo, que cumple con los requisitos reglamentarios actuales para la digoxina y se caracteriza por una estabilidad potenciada del principio activo.
Antecedentes de la invención
La digoxina es un glucósido cardioactivo presente de forma natural en las hojas de Digitalis purpurea y Digitalis lanata lanata (dedalera). Estas plantas se conocen y se usan desde hace mucho tiempo en medicina tradicional, datándose las primeras publicaciones escritas de su uso a finales del siglo XVIII. Posteriormente el glucósido activo se aisló, se caracterizó y se usó como principio activo en una diversidad de medicamentos. En la actualidad, a pesar del aumento de los fármacos sintéticos y semisintéticos, la digoxina sigue siendo un principio terapéutico fundamental, citándose en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
La digoxina tiene un efecto tónico general en el músculo cardiaco aumentando su fuerza de contracción y su tono. Se usa en terapia en el tratamiento de diversas cardiopatías, en particular, la fibrilación auricular y el aleteo auricular: ralentizando la conducción en el nodo AV y aumentando su período refractario, la digoxina puede reducir la frecuencia ventricular. La digoxina se usa también en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, especialmente en pacientes que no responden al tratamiento con diurético e inhibidor de la ECA.
La digoxina se administra preferentemente por vía oral. Tiene una ventana terapéutica estrecha y, por estas razones, el control de su liberación es de gran importancia. De hecho, una liberación muy rápida puede dar como resultado niveles plasmáticos excesivamente altos y, por tanto, una serie de efectos secundarios; si la liberación es demasiado lenta, se produce una absorción incompleta y no se obtiene ningún efecto terapéutico.
Muchas publicaciones de la bibliografía y patentes desvelan composiciones de digoxina con excipientes para la liberación gradual y controlada, por lo que es compatible con los criterios farmacéuticos requeridos (por ejemplo, la Farmacopea de los Estados Unidos establece una memoria descriptiva para la digoxina que requiere que se libere al menos el 85 % de la digoxina en 60 min).
Un parámetro importante responsable de la solubilidad e, indirectamente, de la biodisponibilidad de la digoxina, es el tamaño de partícula del fármaco. En particular, sustancias como la digoxina, que son poco solubles en el entorno acuoso, podrían beneficiarse de una reducción del tamaño de partícula y el consiguiente aumento de la superficie específica; estas interrelaciones se resumen en la siguiente ecuación, donde dM/dt es la velocidad de disolución, A es el área de superficie específica de la partícula de fármaco, D el coeficiente de difusión, h el espesor de la capa de difusión, Cs la solubilidad de saturación y Ct la concentración de fármaco en el momento t.
dM _ AD(Cs - Ct)
dt h
Se observará que, puesto que el área superficial aumenta con el tamaño de partícula decreciente, puede conseguirse una mayor velocidad de disolución a través de la reducción del tamaño de partícula del fármaco.
En el caso de la digoxina, se aprecia en particular una micronización a un tamaño de partícula por debajo de 50 micrómetros, puesto que permite procesarla fácilmente en formulaciones con un tiempo de entrega compatible con los criterios farmacéuticos referidos anteriormente para la digoxina; un ejemplo de la misma se desvela en el documento US2004/0048809.
En tecnología farmacéutica, puede conseguirse una reducción del tamaño de partícula a través de procesos de micronización. Estos son, normalmente, procesos mecánicos, realizados en condiciones secas, por los que una materia prima de tamaño grande experimenta un tratamiento mecánico de alto impacto, por ejemplo, a través de molienda, trituración, etc; estas técnicas se basan en la fricción para reducir el tamaño de partícula. Sin embargo, los procesos convencionales de micronización no son totalmente satisfactorios, especialmente cuando se usan con principios muy activos que requieren un perfil de micronización preciso: en particular, el grado de homogeneidad en el tamaño de partícula puede variar con respecto a diferentes lotes de fármaco y esto se refleja en variaciones no deseadas en la biodisponibilidad y la actividad. Además, la digoxina es muy lábil a los tratamientos mecánicos: ocasionalmente se notificó que éstos provocan la formación de productos de degradación, que se hacen evidentes mediante un cambio de color del polvo después de la micronización; la degradación parcial de la digoxina, es responsable adicionalmente de una reducción no deseada de la actividad y/o de la toxicidad debida a productos de degradación. La Patente US 5062959 desvela un proceso para obtener la digoxina en forma de un producto sólido,
a través de precipitación en una solución concentrada de digoxina purificada en metanol/cloroformo.
Un primer objeto de la presente invención es desarrollar un proceso nuevo, no mecánico, de micronización de digoxina. Otro objetivo es poner a disposición un nuevo proceso para obtener digoxina en una forma micronizada y altamente homogénea. Otro objetivo es poner a disposición un nuevo proceso de micronización para la digoxina, que tenga un impacto bajo en las características químicas/físicas de este principio activo. Otro objetivo es obtener una forma de digoxina que, una vez formulada para la administración oral, cumpla con los criterios de liberación actuales para la digoxina, sin exponerse a la degradación. Un objetivo adicional es obtener una forma estabilizada de digoxina micronizada. Un objeto adicional es obtener una digoxina micronizada que sea altamente pura (es decir, exenta o sustancialmente exenta) de productos de degradación de digoxina. Estos y otros objetivos se obtienen mediante la invención que se describe a continuación.
Sumario de la invención
La presente invención desvela un proceso nuevo, no mecánico, de micronización, como se define en la reivindicación 1. El proceso es capaz de reducir el tamaño de partícula de la digoxina de un nivel habitual a un intervalo micrométrico seleccionado. La micronización se obtiene a través de un tratamiento específico, que se realiza en una solución de digoxina purificada y concentrada en un disolvente orgánico. La solución de digoxina purificada y concentrada puede obtenerse a través de una secuencia de tratamientos con disolventes; a continuación, después de alcanzar la concentración requerida, la solución se concentra adicionalmente, obteniendo la precipitación de la digoxina; a la mezcla de reacción se le añade a continuación metanol con agitación durante un tiempo adecuado. El precipitado recuperado consiste en una digoxina con un tamaño de partícula comprendido entre 20 y 30 micrómetros para al menos el 90 % en peso de las partículas obtenidas, y está exento de productos de degradación.
Descripción detallada de la invención
En la expresión "solución de digoxina concentrada y purificada", el término "concentrada" significa una concentración de digoxina de entre 50 y 200 g/l, preferentemente 70-150 g/l, más preferentemente 100-120 g/l.
En la expresión "solución de digoxina concentrada y purificada", el término "purificada" significa una digoxina con una pureza del 90,0-99,9 %, preferentemente del 95,0-99,9 %, más preferentemente de entre el 98,0 y el 99,9 % (calculada sobre la digoxina en forma seca).
Un procedimiento preferido, aunque no limitante, para obtener la solución de digoxina purificada y concentrada adecuada para el presente procedimiento es el siguiente.
a) Se solubiliza digoxina en bruto, como está normalmente disponible mediante métodos industriales conocidos, con un disolvente hidroalcohólico (preferentemente butanol:agua) en presencia de una base (preferentemente carbonato de sodio), seguido de calentamiento durante un tiempo adecuado (preferentemente al menos 90 °C durante 5-15 horas). Después, la solución se enfría (normalmente a 5-15 °C durante 5-15 horas). El precipitado se filtra y se seca.
b) El precipitado obtenido en a) se disuelve en una mezcla de disolventes orgánicos (preferentemente metanol:cloruro de metileno), después se vuelve a precipitar mediante adición de agua con agitación (preferentemente a 15-25 °C durante 3-7 horas); el precipitado se filtra y se seca.
c) El precipitado obtenido en b) se disuelve en una mezcla de disolventes orgánicos, que es una mezcla de un disolvente clorado con un alcohol (preferentemente metanol:cloruro de metileno), a la que se le añade carbón y se filtra; la solución filtrada se hace pasar a través de uno o más lechos de alúmina y después se concentra, obteniendo una solución purificada y concentrada de digoxina. Esta solución tiene una concentración comprendida entre 50 y 200 g/l, preferentemente 70-150 g/l.
De acuerdo con la presente invención, la solución de digoxina purificada y concentrada se concentra adicionalmente hasta la precipitación completa del producto (es decir, hasta que no se observe precipitación adicional). La concentración se obtiene adecuadamente al vacío, a temperatura ambiente y en condiciones de agitación; una vez que la precipitación está completa, a la solución se le añade metanol (preferentemente 1-2 volúmenes, más preferentemente 1,5 volúmenes por volumen de dicha solución concentrada adicionalmente) y se agita a temperatura ambiente durante un período de 1-6 horas, preferentemente 2-5 horas, más preferentemente 3-4 horas; después, el precipitado se filtra, se lava con un disolvente polar, preferentemente acetona, y se seca. El secado puede realizarse, por ejemplo, al vacío, a 20-40 °C durante 24 horas, sin embargo, las condiciones de secado pueden variarse y adaptarse fácilmente en función de la escala de la operación.
La digoxina obtenida de este modo tiene una pureza alta y está lista para su incorporación en las formulaciones farmacéuticas habituales, normalmente comprimidos; tiene un tamaño de partícula de 20-30 micrómetros para al menos el 90 % de las partículas y está exenta de productos de degradación, como es evidente por un color totalmente neutro y puede confirmarse de forma analítica adicionalmente. En la presente invención, la distribución del tamaño de partícula se entiende como "distribución en número" (por tanto, no "distribución en volumen" ni
"distribución en masa"); en consecuencia, cualquier expresión del tipo "x-y micrómetros para al menos m % de las partículas" describe una distribución de partículas caracterizada porque al menos el m % del número de partículas que componen el producto tiene un tamaño comprendido entre x e y micrómetros; los valores de tamaño de partícula relevantes pueden medirse mediante técnicas habituales, incluyendo difracción láser, dispersión dinámica de luz, análisis dinámico de imágenes, adecuadamente equipadas con sistemas de procesamiento de datos. La digoxina obtenida puede formularse con excipientes comunes. Son excipientes adecuados los productos de celulosa como celulosa microcristalina, éteres de celulosa como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polímeros reticulados (por ejemplo, polyplasdone XL, ácido hialurónico o ácido algínico reticulado con urea), gomas de plantas, etc. También pueden usarse diluyentes comunes como manitol, fructosa, así como adyuvantes de compresión, como estearato de magnesio o similares. Estas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con métodos convencionales, como los que se describen en "Remington's Pharmaceutical Handboock" Mack Publishing Co., N.Y. EE.UU., junto con excipientes adecuados. La digoxina formulada de este modo es adecuada para obtener una velocidad de liberación compatible con los criterios farmacéuticos actuales para la digoxina, disolviéndose a una velocidad suficientemente rápida, evitando al mismo tiempo picos de plasma excesivos.
La invención se describe ahora por referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se disolvió digoxina en bruto (1,5 kg) obtenida mediante métodos tradicionales industriales (contenido de digoxina del 85 %) en 3 veces mezcla de butanol/agua (88:12) (4,5 l). Se añadieron 30,0 g de carbonato de sodio sólido y la mezcla se calentó a reflujo (95 ± 2 °C) durante 10 horas. Después, la masa de reacción se enfrió a 10 °C y después se mantuvo durante 10 horas a temperatura por debajo de 10 °C. El material se filtró y se secó al vacío a 70 °C durante 12 h. El material obtenido de este modo se disolvió en 30 l de una mezcla de dicloruro de metileno: metanol (1:1 v/v). Después de la disolución completa, se añadieron 30 l adicionales de dicloruro de metileno, seguido de la adición lenta de 30 l de agua. La masa de reacción se agitó hasta 5 horas a 18-20 °C, después se filtró y se secó al vacío a 70 °C durante 12 horas, obteniéndose 1,2 kg de material seco. Después, el material seco se disolvió en 20 24 l de una mezcla de dicloruro de metileno:metanol (1:1 v/v) a 35-40 °C. Después, a la mezcla se le añadieron 0,4 0,6 kg de carbono y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 35-40 °C. Después, la mezcla se filtró a través de un lecho Hyflo (tierra de diatomeas) y la solución filtrada se hizo pasar adicionalmente a través de lechos de Alúmina (1,5 kg), Hyflo y Alúmina; los lechos se lavaron con 6 l de dicloruro de metileno:metanol (1:1 v/v). Los filtrados combinados se concentraron hasta 10 l sin vacío. La solución resultante se concentró adicionalmente al vacío y se agitó hasta 4 l, observándose la formación de un precipitado; una vez que se completó la precipitación, a la solución se le añadieron 6 l de metanol con agitación durante 3-4 horas; el precipitado por último se filtró, se lavó con acetona y se secó al vacío a 25-40 °C durante 24 horas; se obtuvo digoxina (0,95 kg) con un tamaño de partícula de 20-30 micrómetros para > 90 % de las partículas.
Ejemplo de referencia 2
Este ejemplo describe la preparación de una composición cardiotónica (comprimido) a base de la digoxina micronizada de acuerdo con el ejemplo 1.
Digoxina micronizada 0,200 mg
Celulosa microcristalina 100 mg
Manitol 20 mg
Fructosa 40 mg
Polyplasdone XL 8 mg
Estearato de magnesio 4 mg
Claims (11)
1. Un proceso para obtener una digoxina no mecánicamente micronizada, en donde una solución purificada y concentrada de digoxina en una mezcla de un disolvente clorado con un alcohol, que tiene una concentración de digoxina de entre 50 y 200 g/l, se concentra adicionalmente hasta obtener la precipitación de digoxina, después se le añade metanol y se agita durante 1-6 horas, seguido de la recuperación y el secado del precipitado.
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la digoxina micronizada obtenida tiene un tamaño de partícula, entendido como distribución en número, comprendido entre 20 y 30 micrómetros para al menos el 90 % de las partículas.
3. El proceso de las reivindicaciones 1-2, en donde la digoxina micronizada obtenida está exenta de productos de degradación.
4. El proceso de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha concentración de digoxina está comprendida entre 70 y 150 g/l.
5. El proceso de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho disolvente clorado es dicloruro de metileno y dicho alcohol es metanol.
6. El proceso de las reivindicaciones 1-5, en donde dicha mezcla de un disolvente clorado con un alcohol es una mezcla 1:1 v/v de dicloruro de metileno con metanol.
7. El proceso de las reivindicaciones 1-6, en donde dicho metanol añadido se usa en una cantidad de 1-2 volúmenes por volumen de dicha solución concentrada.
8. El proceso de las reivindicaciones 1-7, en donde dicho metanol añadido se usa en una cantidad de 1,5 volúmenes por volumen de dicha solución concentrada.
9. El proceso de las reivindicaciones 1-8 en donde la solución a la que se le añade metanol se agita durante 3-4 horas.
10. El proceso de las reivindicaciones 1-9, en donde dicha concentración adicional se realiza al vacío, a temperatura ambiente.
11. El proceso de las reivindicaciones 1-10, en donde dicha digoxina purificada y concentrada se ha preparado por las siguientes etapas:
i) se solubiliza digoxina en bruto, en un disolvente hidroalcohólico en presencia de una base, se calienta a al menos 90 °C, seguido de enfriamiento de la solución y recuperación del precipitado obtenido.
ii) el precipitado obtenido en a) se disuelve en una mezcla de disolventes, después se precipita mediante adición de agua con agitación, seguida de recuperación del precipitado.
iii) el precipitado obtenido en b) se disuelve en una mezcla de disolventes orgánicos, se añade carbón y la mezcla se filtra; la solución filtrada se hace pasar a través de uno o más lechos filtrantes y después se concentra a un valor comprendido entre 30-150 g/l.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15178009.5A EP3120839B1 (en) | 2015-07-23 | 2015-07-23 | Non-mechanical process for the micronization of digoxin |
| PCT/IB2016/001035 WO2017013485A1 (en) | 2015-07-23 | 2016-07-21 | Non-mechanical process for the micronization of digoxin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2765675T3 true ES2765675T3 (es) | 2020-06-10 |
Family
ID=54010825
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15178009T Active ES2716681T3 (es) | 2015-07-23 | 2015-07-23 | Proceso no mecánico para la micronización de digoxina |
| ES16754316T Active ES2765675T3 (es) | 2015-07-23 | 2016-07-21 | Proceso no mecánico para la micronización de digoxina |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES15178009T Active ES2716681T3 (es) | 2015-07-23 | 2015-07-23 | Proceso no mecánico para la micronización de digoxina |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20180207099A1 (es) |
| EP (2) | EP3120839B1 (es) |
| JP (1) | JP6814522B2 (es) |
| KR (1) | KR20180032587A (es) |
| CN (1) | CN108024963A (es) |
| AU (1) | AU2016296162B2 (es) |
| ES (2) | ES2716681T3 (es) |
| HU (2) | HUE042420T2 (es) |
| MX (1) | MX365906B (es) |
| PL (2) | PL3120839T3 (es) |
| PT (2) | PT3120839T (es) |
| WO (1) | WO2017013485A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111110632B (zh) * | 2018-10-31 | 2023-01-20 | 上海上药信谊药厂有限公司 | 一种地高辛气雾剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3643760A1 (de) * | 1986-12-20 | 1988-06-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur anreicherung und/oder isolierung von herzglykosiden unter verwendung unpolarer adsorberharze |
| WO2003007968A1 (en) | 2001-07-17 | 2003-01-30 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | A cardiotonic composition |
| CN101390838A (zh) * | 2008-10-10 | 2009-03-25 | 北京工业大学 | 一种制备微粉化药物的方法 |
-
2015
- 2015-07-23 EP EP15178009.5A patent/EP3120839B1/en active Active
- 2015-07-23 PL PL15178009T patent/PL3120839T3/pl unknown
- 2015-07-23 ES ES15178009T patent/ES2716681T3/es active Active
- 2015-07-23 PT PT15178009T patent/PT3120839T/pt unknown
- 2015-07-23 HU HUE15178009A patent/HUE042420T2/hu unknown
-
2016
- 2016-07-21 WO PCT/IB2016/001035 patent/WO2017013485A1/en not_active Ceased
- 2016-07-21 PT PT167543164T patent/PT3324942T/pt unknown
- 2016-07-21 AU AU2016296162A patent/AU2016296162B2/en not_active Ceased
- 2016-07-21 CN CN201680042406.3A patent/CN108024963A/zh active Pending
- 2016-07-21 US US15/746,697 patent/US20180207099A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-21 EP EP16754316.4A patent/EP3324942B1/en active Active
- 2016-07-21 PL PL16754316T patent/PL3324942T3/pl unknown
- 2016-07-21 ES ES16754316T patent/ES2765675T3/es active Active
- 2016-07-21 HU HUE16754316A patent/HUE048065T2/hu unknown
- 2016-07-21 JP JP2018503128A patent/JP6814522B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2016-07-21 KR KR1020187003325A patent/KR20180032587A/ko not_active Ceased
- 2016-07-21 MX MX2018001010A patent/MX365906B/es active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2716681T3 (es) | 2019-06-14 |
| WO2017013485A1 (en) | 2017-01-26 |
| EP3120839A1 (en) | 2017-01-25 |
| JP6814522B2 (ja) | 2021-01-20 |
| MX365906B (es) | 2019-06-18 |
| HUE042420T2 (hu) | 2019-07-29 |
| PT3324942T (pt) | 2020-01-17 |
| AU2016296162A1 (en) | 2018-02-01 |
| KR20180032587A (ko) | 2018-03-30 |
| PT3120839T (pt) | 2019-03-25 |
| BR112018001204A2 (pt) | 2018-09-11 |
| MX2018001010A (es) | 2018-05-17 |
| CN108024963A (zh) | 2018-05-11 |
| PL3120839T3 (pl) | 2019-08-30 |
| EP3120839B1 (en) | 2018-12-19 |
| JP2018521073A (ja) | 2018-08-02 |
| AU2016296162B2 (en) | 2021-03-18 |
| HUE048065T2 (hu) | 2020-05-28 |
| EP3324942B1 (en) | 2019-10-30 |
| PL3324942T3 (pl) | 2020-05-18 |
| EP3324942A1 (en) | 2018-05-30 |
| US20180207099A1 (en) | 2018-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI745349B (zh) | 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物 | |
| ES2326529T3 (es) | Composicion farmaceutica que contiene una forma amorfa estabilizada de clorhidrato de donepezil. | |
| BR112019020211A2 (pt) | composições de niraparib | |
| HUE035247T2 (hu) | Szilárd diszperzió | |
| ES2765675T3 (es) | Proceso no mecánico para la micronización de digoxina | |
| CN109988104A (zh) | 山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN105828827A (zh) | 一种含他克莫司的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101756955B (zh) | 知母宁复合物及其制备方法和应用 | |
| WO2009123169A1 (ja) | アミド誘導体含有医薬組成物 | |
| JP2015054851A (ja) | 被覆経口固形製剤 | |
| CN101474173A (zh) | 香豆素类化合物九里香酮在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104093400A (zh) | 稳定的无定形雷特格韦钾盐预混料及其制备方法 | |
| BR112018001204B1 (pt) | Processo não-mecânico para a micronização da digoxina | |
| ZA200604025B (en) | Phosphodiesterase V inhibitor formulations | |
| CN109575091B (zh) | 二甲基均苯三酚衍生物及其药物组合物和其应用 | |
| WO2020064188A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising solid dispersions of amorphous cladribine and pharmaceutically acceptable water-soluble carrier | |
| CN102068431B (zh) | 一种咔唑磺酰胺类抗肿瘤药物片剂及其制备方法 | |
| CN103919743B (zh) | 一种含有卡维丁类总碱的药物组合物及其制备方法 | |
| KR100509886B1 (ko) | 염산온단세트론을 함유하는 속붕해성 정제의 조성물 및 그제조방법 | |
| CN103933037B (zh) | 一种含有脱氢卡维丁的药物组合物及其制备方法 | |
| CN118634235A (zh) | 一种药物组合物制剂及其用途 | |
| WO2014007774A1 (en) | Water soluble formulations comprising a piperidine derivative active agent | |
| BR112015031797B1 (pt) | Cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina, método de preparação do cristal de sal de lítio de pirroloquinolina quinina e composição farmacêutica | |
| BG1302U1 (bg) | Лекарствена форма на глимепирид | |
| JP2020536868A5 (es) |