ES2769523T3 - Cristales de sal de un inhibidor de PDE1 - Google Patents

Cristales de sal de un inhibidor de PDE1 Download PDF

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Abstract

El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)- ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en una forma de cristal de sal de adición de fosfato, en donde los cristales de sal son cristales de sal monofosfato o solvatos o hidratos del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Cristales de sal de un inhibidor de PDE1
Campo de la invención
La presente invención se refiere a cristales de sal de adición de fosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona, en donde dichos cristales de sal son cristales de sal monofosfato, o solvatos o hidratos de los mismos.
Antecedentes de la invención
El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se desvela en el documento WO 2009/075784 (U.S. Pub. n.° 2010/0273754). Se ha encontrado que este compuesto es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa 1 (PDE 1) útil para el tratamiento o la profilaxis de trastornos caracterizados por bajos niveles de cAMP y/o cGMP en células que expresan PDE1, y/o actividad reducida de señalización del receptor de dopamina D1 (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, Autismo, síndrome X frágil, TDAH, síndrome de las piernas inquietas, depresión, deterioro cognitivo de la esquizofrenia, narcolepsia); y/o cualquier enfermedad o afección que pueda mejorarse mediante la mejora de la señalización de progesterona. Esta lista de trastornos es a modo de ejemplo y no pretende ser exhaustiva.
La publicación WO 2009/075784 desvela (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de base libre y generalmente en forma de sal farmacéuticamente aceptable, pero no se demostró que ninguna sal específica tuviera una estabilidad particular o propiedades deseadas. Debido a que muchos compuestos farmacéuticos pueden existir en diferentes formas físicas (por ejemplo, líquido o sólido en diferentes formas cristalinas, amorfas, polimorfas, hidratadas o solvatadas) que pueden variar la estabilidad, solubilidad, biodisponibilidad o farmacocinética (absorción, distribución, metabolismo, excreción o la como) y/o bioequivalencia de un fármaco, es de vital importancia en el desarrollo farmacéutico identificar un compuesto farmacéutico de forma física óptima (por ejemplo, base libre o sal en forma sólida, líquida, cristalina, hidrato, solvato, amorfo o polimorfo).
Sumario de la invención
Usando doce ácidos y ocho sistemas disolventes diferentes, los científicos han descubierto sorprendentemente que la (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona forma sales de adición de ácido estables y en ciertos casos, forma sales de adición de ácido cristalínico con ácidos particulares. Estas sales y cristales de sal son especialmente ventajosos en la preparación de formulaciones galénicas de diversos y diversos tipos. En el primer aspecto, la invención proporciona lo siguiente:
1.1 El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en una forma cristalina de sal de adición de fosfato, en donde los cristales de la sal son cristales salinos monofosfato.
La sal de acuerdo con la fórmula 1.1 se denomina en el presente documento como la sal o sales de la Presente Invención.
También se ha encontrado sorprendentemente que las sales de la presente invención están en forma cristalina (en lo sucesivo en el presente documento "cristales de sal") y por lo tanto se prefieren para uso galénico y/o terapéutico. Por tanto, en la segunda realización, la invención proporciona lo siguiente:
1.2 Los cristales de sal de acuerdo la fórmula 1.1, en donde los cristales de sal están en una forma no solvatada; 1.3 Los cristales de sal de acuerdo con las fórmulas 1.1 o 1.2 en donde los cristales de sal están en forma no hidratada;
1.4 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1, 1.2 o 1.3, en donde los cristales están en forma seca (sin solvato y sin hidrato);
1.5 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.4, en donde los cristales de sal están en forma de sal monofosfato, no solvato, no hidrato;
1.6 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.5, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos que tienen valores de ángulo de 2 theta seleccionados del grupo que consiste en 13.8, 16,3, 19,2, 23,2, 23,8 y 25,9 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa de 1,5406 A y una longitud de onda alfa2 de 1,5444 A. En otra realización, los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo 2-theta seleccionados del grupo que consiste en 9,5, 13,8, 14,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,2, 22,2, 22,8, 23,2, 23,8, 24,4, 25,9, 29,7, 31,4 y 32,9 grados, en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una longitud de onda alfa de 1,5406 A y una longitud de onda alfa2 de 1,5444 A;
1.7 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.5, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de ángulo de 2 theta seleccionados de los establecidos en la Tabla 3 a continuación:
Tabla 3
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en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfa de 1,5406 A y una longitud de onda alfa2 de 1,5444 A;
1.8 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende uno o más picos que tienen valores de espaciado d seleccionados del grupo que consiste en 6,44, 5,45, 4,62, 3,83, 3,73 y 3,44 A. En otra realización, la invención proporciona los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciado d seleccionados del grupo que consiste en 15,36, 9,33, 6,44, 6,33, 5,45, 5,01, 4,80, 4,70, 4,62, 4,00, 3,89, 3,83, 3,73, 3,65, 3,44, 3,01, 2,85 y 2,73 A;
1.9 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciado d seleccionados de los establecidos en la Tabla 3 de la fórmula 1.7;
1.10 Los cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.7, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo correspondiente o sustancialmente como se expone en la presente documento en la Tabla 3 de fórmula 1.7;
1.11 Los cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.8, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo correspondiente o sustancialmente como se describe en el presente documento en la Figura 3-A;
1.12 Los cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.11, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de datos de análisis termogravimétrico (TGA) que comprende un pico a aproximadamente 206 °C; 1.13 Los cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.12, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de análisis termogravimétrico correspondiente o sustancialmente como se representa en la Figura 3-B; 1.14 Los cristales de sal de la invención o cualquiera de las fórmulas 1.1-1.13, en donde los cristales de sal se preparan haciendo reaccionar el compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en acetonitrilo con ácido fosfórico (por ejemplo, 1 equivalente molar), por ejemplo, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en acetonitrilo, opcionalmente en presencia de calor;
1.15 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.14, en donde los cristales de sal están en forma de placa;
1.16 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.15, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de análisis térmico diferencial (DTA) que comprende un pico con una temperatura de fusión de aproximadamente 202 ° -212 °C, por ejemplo, aproximadamente 207 °C-208 °C;
1.17 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.16, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de análisis térmico diferencial (DTA) correspondiente o sustancialmente como se describe en el presente documento en la Figura 3-B;
1.18 Los cristales de sal según cualquiera de las fórmulas 1.1-1.17, en donde los cristales de sal exhiben una calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un pico con una endoterma a aproximadamente 213 °C; 1.19 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.18, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) correspondiente o sustancialmente como se describe en el presente documento en la Figura 3-C;
1.20 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde dichos cristales de sal están en una forma de cristal único y están libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos del 10% en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 1 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 0,1 %, lo más preferentemente menos de aproximadamente el 0,01 % en peso de forma amorfa;
1.21 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde dichos cristales de sal están en una forma de cristal único y están libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos del 10 % en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5 % en peso, más preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 1 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 0,1 %, lo más preferentemente menos de aproximadamente el 0,01 % de otras formas cristalinas;
1.22 Los cristales de sal de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde dichos cristales de sal están en una forma de cristal único y están libres o sustancialmente libres de cualquier otra forma, por ejemplo, menos del 10 % en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5 % en peso, más preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 1 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 0,1 %, lo más preferentemente menos de aproximadamente el 0,01 % de amorfas y otras formas cristalinas;
1.23 Los cristales de sal de la invención cuando se realizan mediante cualquiera de los procesos descritos o descritos de manera similar en cualquiera de las fórmulas 2.1-2.20 o el Ejemplo 3.
Las sales de la invención pueden producirse haciendo reaccionar (6aR,9S)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona con un ácido fosfórico y aislando la sal obtenida. El ácido puede ser ácido fosfórico acuoso, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en un disolvente. También se describe en el presente documento lo siguiente:
2.1 Un proceso para la producción de cristales de sal de la invención que comprende las etapas de hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona con ácido fosfórico, por ejemplo, ácido fosfórico acuoso, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en un disolvente;
2.2 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.1, en donde el ácido fosfórico está en la cantidad de aproximadamente 1 equivalente molar de ácido fosfórico a un equivalente molar de la base libre;
2.3 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.1, en donde el ácido fosfórico está en la cantidad de aproximadamente 0,5 equivalente molar de ácido fosfórico a un equivalente molar de la base libre;
2.4 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.1, 2.2 o 2.3, en donde el disolvente se selecciona de acetonitrilo y metanol;
2.5 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.4, en donde el disolvente es acetonitrilo;
2.6 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.5, en donde la base libre se disuelve en el disolvente acetonitrilo;
2.7 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.6, en donde la mezcla/solución de base libre en acetonitrilo se calienta adicionalmente a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40 °C, por ejemplo, hasta que se disuelvan todos los sólidos);
2.8 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.6 o 2.7, en donde la proporción de acetonitrilo a base libre es de aproximadamente 11 ml de acetonitrilo a 1 mg de base libre;
2.9 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.8, en donde el ácido fosfórico es un ácido fosfórico acuoso, hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico;
2.10 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.9, en donde el ácido fosfórico, por ejemplo, hidrato de ácido fosfórico al 85 % en peso hidrato o cristal de ácido fosfórico, se disuelve en acetonitrilo; 2.11 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.10, en donde la proporción de acetonitrilo usada para disolver el ácido fosfórico es de aproximadamente 2 ml de acetonitrilo a 1 g de base libre, por ejemplo, 1,8 ml de acetonitrilo a 1 g de base libre;
2.12 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.11, en donde la mezcla de reacción/solución está sometida a ciclos de temperatura (por ejemplo, 40 °C/TA);
2.13 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.12, en donde el proceso opcionalmente implica la adición de un antidisolvente;
2.14 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.13, en donde el antidisolvente es éter dietílico;
2.15 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 2.1-2.12, que comprende hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en 11 ml de acetonitrilo a 1 mg de base libre, con ácido fosfórico en la cantidad de un equivalente molar;
2.16 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.15, que comprende hacer reaccionar (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en 11 ml de acetonitrilo por 1 mg de base libre, con 1 equivalente molar de 85 % en peso de hidrato de ácido fosfórico o cristal de ácido fosfórico en acetonitrilo;
2.17 El proceso de acuerdo con la fórmula 2.16, en donde la mezcla/solución de base libre en acetonitrilo se calienta además, a una temperatura elevada (por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 40 °C, por ejemplo, hasta que todos los sólidos se disuelven);
2.18 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, en donde la mezcla de reacción/solución está opcionalmente sonicada;
2.19 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores, comprende además la etapa de aislamiento de los cristales obtenidos de esta manera;
2.20 El proceso de acuerdo con cualquiera de las fórmulas anteriores comprende además la etapa de secar los cristales obtenidos de esa manera (por ejemplo, en un horno a aproximadamente 50 °C).
También se describe en el presente documento lo siguiente:
2.21 Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de cristales de sal de adición de fosfato, en donde los cristales de sal son cristales de sal monofosfato de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1-1.23, como principio activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable;
2.22 La composición farmacéutica que comprende los cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.1-1.23, como principio activo, junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable en donde dicha composición está predominantemente, en forma cristalina seca;
2.23 Los cristales de sal de la presente invención, por ejemplo, cualquiera de las fórmulas 1.1-1.23, para uso como producto farmacéutico, por ejemplo, para uso en el método de 2.24-2.25, o para la fabricación de un medicamento para tratar una indicación como se establece en cualquiera de las fórmulas 2.24-2.25;
2.24 Un método para la profilaxis o el tratamiento de un paciente, por ejemplo, un ser humano que padece un trastorno seleccionado entre los siguientes trastornos:
(i) Enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Parkinson, pierna inquieta, temblores, discinesias, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer ay trastornos de movimiento inducidos por fármaco;
(ii) Trastornos mentales, incluyendo depresión, trastorno por déficit de atención, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, trastorno bipolar, ansiedad, trastornos del sueño, por ejemplo, narcolepsia, deterioro cognitivo, por ejemplo, deterioro cognitivo de la esquizofrenia, demencia, síndrome de Tourette, autismo, síndrome X frágil, abstinencia psicoestimulante y drogadicción;
(iii) Trastornos circulatorios y cardiovasculares, incluyendo enfermedad cerebrovascular, apoplejía, enfermedad cardíaca congestiva, hipertensión, hipertensión pulmonar (por ejemplo, hipertensión arterial pulmonar) y disfunción sexual;
(iv) Trastornos respiratorios e inflamatorios, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y rinitis alérgica, así como enfermedades autoinmunes e inflamatorias;
(v) enfermedades que pueden aliviarse mediante el aumento de la señalización de progesterona, como la disfunción sexual femenina;
(vi) una enfermedad o trastorno tal como psicosis o glaucoma o presión intraocular elevada;
(vii) Lesión cerebral traumática;
(viii) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por bajos niveles de cAMP y/o cGMP (o inhibición de las vías de señalización de cAMP y/o cGMP) en células que expresan PDE1; y/o
(ix) Cualquier enfermedad o afección caracterizada por una actividad reducida de señalización del receptor D1 de dopamina,
que comprende administrar a un paciente en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en forma de cristal de sal de adición de fosfato, en donde los cristales de sal son cristales de sal monofosfato de acuerdo con cualquiera de las fórmulas 1.1­ 1.23;
2.25 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno se selecciona del grupo que consiste en la enfermedad de Parkinson, narcolepsia, trastorno del sueño y deterioro cognitivo, por ejemplo, trastorno del sueño y deterioro cognitivo;
2.26 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es narcolepsia;
2.27 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es trastornos del sueño;
2.28 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es deterioro cognitivo;
2.29 El método de la fórmula 2.24, en donde dicho trastorno es deterioro cognitivo de la esquizofrenia;
2.30 Una composición farmacéutica de acuerdo con la fórmula 2.21 para uso como medicamento, por ejemplo, para usar en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad como se describe en cualquiera de las fórmulas 2.24-2.29.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1-A, 1-B, 2-A, 2-B y 4-A no son de la invención.
La Figura 1-A representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales de la sal mesilato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 1-B representa un análisis térmico diferencial (DTA) de los cristales de sal mesilato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 2-A representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales de la sal fumarato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 2-B muestra un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales de sal fumarato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 3-A representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales de sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 3-B representa un análisis TGA de los cristales de sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9ahexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 3-C muestra un termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales de sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 4-A representa un patrón de difracción de rayos X en polvo de los cristales de sal L-tartrato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona.
La Figura 5-A representa los perfiles de disolución de los cristales de sal monofosfato y la base libre amorfa de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona a pH 1.
La Figura 5-B representa los perfiles de disolución de los cristales de sal monofosfato y la base libre amorfa de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona a pH 4,5.
Descripción detallada
Como se usa en el presente documento, el término "cristal" o "cristales" o "cristalino" o "cristalino" se refiere a cualquier sólido que tenga un orden de rango corto o largo de las moléculas, átomos o iones en una disposición de red fija. Los cristales de sal de la presente invención pueden estar en una forma de cristal único. Por tanto, los cristales de sal de la presente invención pueden estar en forma de cristal triclínico, monoclínico, ortorrómbico, tetragonal, roboédrico, hexagonal o cúbico o mezclas de los mismos. En particular, los cristales de sal de la presente invención pueden estar en forma cristalina seca. Los cristales de sal de la presente invención pueden estar en forma de aguja o en forma de placa. En una realización particular, los cristales de sal de la presente invención están sustancialmente libres de otras formas, por ejemplo, libres de formas amorfas u otras formas cristalinas.
La expresión "sustancialmente libre" de otras formas cristalinas se refiere a menos de aproximadamente el 10 % en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5 % en peso, más preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 1 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 0,1 %, lo más preferentemente menos de aproximadamente el 0,01 % en peso de otras formas u otras formas cristalinas, por ejemplo, amorfas u otras formas cristalinas.
El término "predominantemente" o "sustancialmente completamente en una sola forma" se refiere a menos de aproximadamente el 10% en peso, preferentemente menos de aproximadamente el 5% en peso, más preferentemente menos de aproximadamente el 2 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 1 % en peso, aún preferentemente menos de aproximadamente el 0,1 %, lo más preferentemente menos de aproximadamente el 0,01 % en peso de otras formas cristalinas, por ejemplo, amorfas u otras formas cristalinas. En una realización particular, los cristales de sal de la invención pueden contener trazas de disolvente, por ejemplo, en forma de solvato o pequeñas cantidades de agua, por ejemplo, en forma de hidrato. Preferentemente, los cristales de sal de la invención están en forma no solvatada. Aún preferentemente, los cristales de sal de la invención están en forma no solvatada y no hidratada.
Los cristales de sal de la invención pueden tener una relación de base libre a ácido de 1 a 1, 1 a 0,5 o 1 a> 1, por ejemplo, 1 a 1,3 o 1 a 2, etc. Por ejemplo, el cristal de sal fosfato de la invención puede comprender 1 equivalente molar de la base libre a 1 equivalente molar del ácido fosfórico. Preferentemente, el cristal de sal fosfato de la invención comprende 1 equivalente molar de la base libre a 1 equivalente molar del ácido fosfórico.
El término "solvato" se refiere a aductos sólidos cristalinos que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente incorporado dentro de la estructura cristalina. Por tanto, la expresión forma "no solvatada" en el presente documento se refiere a cristales de sal que están libres o sustancialmente libres de moléculas de disolvente dentro de las estructuras cristalinas de la invención. De forma análoga, la expresión forma "no hidratada" en el presente documento se refiere a cristales de sal que están libres o sustancialmente libres de moléculas de agua dentro de las estructuras cristalinas de la invención.
El término forma "amorfa" se refiere a sólidos de disposiciones desordenadas de moléculas y no posee una red cristalina distinguible.
La cristalinidad o la morfología de los cristales de sal de la presente invención pueden determinarse por varios métodos, incluyendo, pero no limitado a difracción de rayos X de cristal único, difracción de rayos X en polvo, microscopía óptica polarizadora, microscopía térmica, calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA), espectroscopía de adsorción infrarroja y espectroscopía Raman. La caracterización de solvatos o hidratos o la falta de los mismos también puede determinarse por DSC y/o TGA.
Debe entenderse que el patrón de difracción de rayos X en polvo o el patrón de calorimetría de barrido diferencial de una muestra dada puede variar un poco (desviación estándar) dependiendo del instrumento usado, el tiempo y la temperatura de la muestra cuando se mide y los errores experimentales convencionales. Por tanto, la temperatura o los valores 2-theta, valores de espaciado d, alturas e intensidad relativa de los picos como se establece en el presente documento en las Tablas 1-3 o en las Figuras 1-A, 1-B, 2-A, 2-B, 3-A, 3-B, 3-C o 4-A tendrán un nivel de desviación aceptable. Por ejemplo, los valores pueden tener una desviación aceptable de, por ejemplo, aproximadamente el 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 3 %, 2 % o 1 %. En una realización particular, los valores 2-theta o los valores de espaciado d del patrón XRPD de los cristales de la presente invención pueden tener una desviación aceptable de ±0,2 grados y/o ± 0,2 A. Además, el patrón XRPD de los cristales de sal de la invención puede identificarse por los picos característicos reconocidos por un experto en la materia. Por ejemplo, los cristales de sal de la invención pueden identificarse por ejemplo, al menos cinco picos característicos, por ejemplo, al menos tres o al menos cinco picos, por ejemplo, al menos tres o al menos cinco valores 2-theta y/o al menos tres o al menos cinco valores de espaciado d como se establece en los patrones XRPD establecidos en el presente documento. Por tanto, la expresión "correspondiente o sustancialmente como" establecido en cualquiera de las Tablas 1-3 o representado en cualquiera de las Figuras 1-A, 2-A, 3-A o 4-A se refiere a cualquier cristal que tenga un XRPD que tenga los picos principales o característicos como se establece en las tablas/figuras.
El término "aproximadamente" delante de un valor numérico se refiere al valor numérico en sí mismo ± 20 %, ± 15 %, ± 10 %, preferentemente ± 5 %, preferentemente ± 3 %, preferentemente ± 2 %, preferentemente ± 1 % de ese valor. Cuando se hace referencia a la temperatura, el término se refiere al valor de la temperatura en sí mismo ± 10 °C, preferentemente ± 5 °C, preferentemente ± 3 °C de la temperatura de referencia. En otro ejemplo, cuando se hace referencia a valores de ángulo 2-theta, el término "aproximadamente" se refiere al valor numérico del ángulo 2-theta en sí mismo ± 0,2 grados del valor de ángulo de referencia 2-theta. En otro ejemplo más, cuando se hace referencia a valores de espaciado d, el término "aproximadamente" se refiere al valor numérico del ángulo 2-theta en sí mismo ± 0,2 A del valor de espaciado d de referencia.
Los cristales de sal de la invención son inhibidores selectivos de PDE1. Por tanto, los cristales de sal de la invención son útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con PDE1 como se establece en, por ejemplo, los documentos WO 2009/075784, WO 2010/132127, WO 2006/133261 y WO 2011/153129.
El término "paciente" incluye seres humanos y no humanos.
Los ejemplos 1, 2, 4 y 9 no son de la invención.
Ejemplo 1 - preparación de los cristales de sal mesilato
Se prepara una solución madre de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexah¡dro-5-met¡l-3-(fen¡lam¡no)-2-((4-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)met¡l)-c¡clopent[4,5]¡m¡dazo[1,2-a]p¡razolo[4,3-e]p¡r¡m¡d¡n-4(2H)-ona en metanol (80 mg/ml en MeOH). La mezcla de 3,301 ml de la solución madre, 0,36 ml de agua y 22,5 pl (~50 mg) de ác¡do metanosulfón¡co se ag¡ta a temperatura amb¡ente, dando como resultado una soluc¡ón transparente. La mezcla/soludón se somete a c¡clos de temperatura (40 °C/TA, cada 4 h) durante una noche (s¡n mater¡al sól¡do prec¡p¡tado). Se añaden 14 ml de éter d¡etíl¡co (ant¡d¡solvente), m¡entras que se producen gradualmente mater¡ales sól¡dos y se aíslan.
D¡fracc¡ón de rayos X en polvo: La XRPD de los cr¡stales de sal mes¡lato se obt¡ene como se descr¡be o de manera s¡m¡lar a la descr¡ta en el presente documento. Aprox¡madamente 2 mg de la muestra se compr¡men suavemente en el soporte de muestra de síl¡ce de fondo obl¡cuo de XRD con corte s¡mple. Después, la muestra se carga en un d¡fractómetro Ph¡l¡ps X-Pert MPD y se anal¡za usando las s¡gu¡entes cond¡c¡ones exper¡mentales.
Método 1
Tubo de ánodo: Cu
Tens¡ón del generador: 40 kV
Comente del tubo: 40 mA
Long¡tud de onda alfal: 1,5406 A
Long¡tud de onda alfa2: 1,5444 A
Ángulo de part¡da [2 theta]: 5,000
Ángulo f¡nal [2 theta]: 50,003
Tamaño de etapa: 0,0167113
T¡empo por etapa: 30,480 segundos
n.° de etapas: 2693
T¡empo total (h:m:s): 00:11:19
Para un anál¡s¡s de XRD, se ver¡f¡ca parte del mater¡al usando el Método 2 (véase a cont¡nuac¡ón). S¡ S/N (relac¡ón señal a ru¡do) no es lo suf¡c¡entemente bueno, entonces XRPD se rep¡t¡ó usando el Método 1.
Método 2
Ángulo de part¡da [2 theta]: 5,000
Ángulo f¡nal [2 theta]: 49,992
Tamaño de etapa: 0,016
T¡empo por etapa 2,00 segundos
n.° de etapas: 2812
T¡empo total (h:m:s): 00:1:33
El patrón XRD de los cr¡stales de sal mes¡lato se representa en la F¡gura 1-A y t¡ene p¡cos como se establece en la Tabla 1 a cont¡nuac¡ón:
Figure imgf000008_0001
continuación
Figure imgf000009_0001
El análisis termogravimétrico (TGA) y el análisis térmico diferencial (DTA) del cristal de sal mesilato del Ejemplo 1 se obtienen como se describe o se describe de manera similar en el presente documento y el DTA se representa en la Figura 1-B. Se pesan aproximadamente 2 mg de muestra en un recipiente de platino TGA y se carga en un PerkinElmer STA 6000 mantenido a temperatura ambiente. Después, la muestra se calienta a una velocidad de 10°C/min a 300 °C, tiempo durante el cual se controla el cambio de peso. Además, el DTA se controla al mismo tiempo. El gas de purga usado es nitrógeno a un caudal de 20 cm3/min. Antes del análisis, el instrumento se calibra en peso usando un peso de referencia de 100 mg y la temperatura se evalúa usando un estándar de referencia de indio.
Ejemplo 2 - preparación de los cristales de sal fumarato
Se disuelven 180 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona [0,354 mmol] en MeOH (2 ml) con calentamiento. Se añade ácido fumárico (41 mg) [0,354 mmol] a la solución caliente. La solución se deja a temperatura ambiente durante 45 minutos para la cristalización. Los sólidos se aíslan por filtración al vacío. Los sólidos se secan en un horno a 50 °C durante 24 horas.
La XRPD de los cristales de sal fumarato se obtiene como se describe o de manera similar a la descrita en el presente documento. Aproximadamente 20 mg de la muestra se comprimen suavemente en el soporte de muestra de sílice de fondo oblicuo de XRD con corte simple. Después, la muestra se cargó en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analizó usando las siguientes condiciones experimentales.
Tubo de ánodo: Cu
Tensión del generador: 40 kV
Corriente del tubo: 40 mA
Longitud de onda alfal: 1,5406 A
Longitud de onda alfa2: 1,5444 A
Ángulo de partida [2 theta]: 4
Ángulo final [2 theta]: 40
Tiempo por etapa: 2,5 segundos
Tamaño de la etapa de barrido: 0,016
El patrón XRD de los cristales de sal fumarato se representa en la Figura 2-A y tiene picos como se establece en la Tabla 2 a continuación:
Figure imgf000009_0002
continuación
Figure imgf000010_0001
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales de sal fumarato se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento y el DSC se representa en la Figura 2-B. Se pesan aproximadamente 4 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se sella con una tapa hermética (ondulada). Después, la muestra se carga en un Perkin-Elmer DSC7 a 0 °C. La muestra se calienta de 25 °C a aproximadamente 250 °C a una velocidad de exploración de uno de 10 °C/min y se controla la respuesta de flujo de calor resultante. Se usa una purga de nitrógeno de 20 cm3/min para evitar la oxidación de la muestra inducida térmicamente durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. Antes del análisis, el instrumento se calibra con temperatura y flujo de calor usando un estándar de referencia de indio.
Ejemplo 3 - preparación de los cristales de sal monofosfato.
Los cristales de sal monofosfato de la invención pueden prepararse como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. Se prepara un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 l en una manta calefactora con un agitador mecánico, termopar, entrada de nitrógeno, embudo de adición, condensador de reflujo y un tubo de secado. La base libre (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (147 g, SM) y acetonitrilo (1470 ml, 10 ml/g SM) se carga al matraz y se agita. La solución resultante se calienta a 40-45 °C. Una solución de ácido fosfórico al 85 % en peso (33,4 g, 0,227 g/g SM) en acetonitrilo (265 ml, 1,8 l/g SM) se añade lentamente durante un mínimo de 1 hora, manteniendo la mezcla de reacción a 40-45 °C. El embudo de adición se enjuaga con acetonitrilo (29 ml, 0,2 ml/g SM). El calentamiento se retira y la mezcla de reacción se agita en nitrógeno a temperatura ambiente durante 12-24 horas. Los sólidos se filtran y se enjuagan con acetonitrilo (2x294 ml; 2x2 ml/g SM). El producto se seca en un horno de vacío a 70-75 °C con purga de nitrógeno durante un mínimo de 12 horas para producir un peso constante.
La XRPD de los cristales de sal monofosfato se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento. El resultado se representa en la Figura 3-A. Aproximadamente 20 mg de muestra se comprimen suavemente en el soporte de muestra de sílice XRPD con fondo cero único cortado oblicuamente.
Después, la muestra se carga en un difractómetro Philips X-Pert PRO y se analiza usando las siguientes condiciones experimentales.
Tubo de ánodo: Cu
Tensión del generador: 40 kV
Corriente del tubo: 40 mA
Longitud de onda alfal: 1,5406 A
Longitud de onda alfa2: 1,5444 A
Ángulo de partida [2 theta]: 4
Ángulo final [2 theta]: 40
Tiempo por etapa: 2,5 segundos
Tamaño de la etapa de barrido: 0,016
El patrón XRD de los cristales de sal monofosfato se representa en la Figura 3-A y tiene picos como se establece en la Tabla 3 a continuación:
Figure imgf000011_0001
El análisis termogravimétrico (TGA) y el análisis térmico diferencial (DTA) de los cristales de sal monofosfato se obtienen como se describe o se describe de manera similar en el presente documento y el DTA se representa en la Figura 3-B. Se pesan aproximadamente 5 mg de muestra con precisión en un crisol de cerámica y se coloca en la cámara del analizador Perkin-Elmer STA 600 TGA/DTA a temperatura ambiente. La muestra se calienta a una velocidad de 10 °C/min de 25 °C a 300 °C, tiempo durante el cual se controla el cambio de peso y la señal de DTA. El gas de purga usado es nitrógeno a un caudal de 20 cm3/min. Antes del análisis el instrumento se calibra en peso usando un peso de referencia de 100 mg y la temperatura de calibrado usando un estándar de referencia de indio.
El termógrafo de calorimetría de barrido diferencial (DSC) de los cristales de sal monofosfato se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el presente documento y el DSC se representa en la Figura 3-C. Se pesan aproximadamente 4 mg de muestra en una bandeja DSC de aluminio y se cierra herméticamente con una tapa hermética (ondulada). Después, la muestra se carga en un Perkin-Elmer DSC7 a 0 °C. La muestra se calienta de 25 °C a aproximadamente 250 °C a una velocidad de exploración de uno de 10 °C/min y se controla la respuesta de flujo de calor resultante. Se usa una purga de nitrógeno de 20 cm3/min para evitar la oxidación de la muestra inducida térmicamente durante el calentamiento y para reducir el retraso térmico a través de la muestra para aumentar la sensibilidad del instrumento. Antes del análisis, el instrumento se calibra con temperatura y flujo de calor usando un estándar de referencia de indio.
Los cristales de sal monofosfato son particularmente estables, tienen buena solubilidad, baja higroscopicidad, alto punto de fusión, tienen una morfología similar a una placa y no son solvatos ni hidratos, todos los cuales son propiedades deseables para la formulación galénica.
Alternativa al proceso descrito anteriormente, los cristales de sal monofosfato también pueden prepararse disolviendo la base libre (6afi,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en una forma de cristal no solvatada o solvatada (por ejemplo, monoetanol, metanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol solvatado o no solvatado) en un disolvente adecuado (por ejemplo, en acetonitrilo a 50 °C o en acetona a 38 °C). Se añade carbón vegetal activo y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 0,5 h. Después de retirar el carbón activo por filtración, el filtrado se calienta a 50 ° C (si se usa acetonitrilo) o 32-39 °C (si se usa acetona). Se añade una cantidad equimolar de ácido fosfórico al 85 % en peso en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo o acetona). Después de la adición de agua, la mezcla se agita a 20-70 °C, por ejemplo, 50 °C o 40 °C. Después, se aíslan los cristales de monofosfato por filtración.
Los cristales de base libre pueden prepararse por (1) agitando (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en un disolvente adecuado (por ejemplo, combinación de DMAc y xileno) en presencia de base (por ejemplo, carbonato potásico), anilina, catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(OAc)2) y ligando (por ejemplo, xantphos), después separando la capa orgánica; (2) añadiendo el disolvente correspondiente a la forma solvatada objetivo (por ejemplo, añadiendo etanol para formar un solvato de etanol) a la capa orgánica obtenida en la etapa 1). Puede añadirse n-heptano a 70 °C y después enfriar a 5 °C y agitar. Los cristales pueden separarse por filtración. Preferentemente, la etapa (1) se realiza en una atmósfera de nitrógeno y la capa orgánica separada se lava con una solución adecuada (DMAc o xileno) y después se trata con carbón vegetal para retirar el catalizador de paladio residual. El cristal de base libre también puede prepararse usando cristales de siembra de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en una forma no solvatada.
El método de fabricar el compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se describe generalmente en el documento WO 2009/075784. Este compuesto también puede prepararse como se resume o se resume de manera similar en el siguiente esquema de reacción.
Figure imgf000013_0001
En particular, puede prepararse (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona como se describe o de manera similar a como se describe a continuación.
Preparación de (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridm-2-N)bencN)-5-metN-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
(4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol
Figure imgf000013_0002
La mezcla de Na2ÜO3 (121 g), agua (500 ml), THF (650 ml), PdCl2(PPh3)2 (997 mg), 2-bromo-6-fluoropiridina (100 g) y ácido 4-(hidroximetil)fenilborónico (90,7 g) se agita a 65 °C durante 4 h en la atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade THF (200 ml). La capa orgánica se separa y se lava con una solución al 5 % de NaCl dos veces. La capa orgánica se concentra hasta 400 ml. Después de la adición de tolueno (100 ml), se añade heptano (500 ml) a 55 °C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de tolueno (100 ml) y heptano (100 ml) y se secan para dar (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol (103 g). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 51,71-1,78 (m, 1H), 4,74-4,79 (m, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 7,44­ 7,50 (m, 2H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H), 7,98-8,04 (m, 2H).
2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina
Figure imgf000013_0003
La solución de cloruro de tionilo (43,1 ml) en AcOEt (200 ml) se añade a la mezcla de (4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metanol (100 g), DMF (10 ml) y AcOEt (600 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de enfriar a 10 °C, se añade una solución al 15 % de Na2CO3. La capa orgánica se separa y se lava con agua (500 ml) y una solución al 5 % de NaCl (500 ml) dos veces. La capa orgánica se concentra hasta 500 ml. Después de la adición de EtOH (500 ml), la mezcla se concentra hasta 500 ml. Después de la adición de EtOH (500 ml), la mezcla se concentra hasta 500 ml. Después de la adición de EtOH (500 ml), la mezcla se concentra hasta 500 ml. Después de la adición de EtOH (200 ml), se añade agua (700 ml) a 40 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración y se secan y se secan para dar 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (89,5 g). RMN 1H (500 MHz, CDCls) 84,64 (s, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,60-7,65 (m, 1H), 7,82-7,88 (m, 1H), 7,98-8,03 (m, 2H).
6-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000014_0001
La mezcla de 6-cloro-3-metiluracilo (100 g), p-metoxibencilcloruro (107 g), K2CO3 (86,1 g) y DMAc (600 ml) se agita a 75 °C durante 4 h. Se añade agua (400 ml) a 45 °C y la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se añade agua (800 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de DMAc y agua (1:2, 200 ml) y se secan para dar 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (167 g). RMN 1H (500 MHz, CDCls) 83,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,26-7,32 (m, 2H).
6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000014_0002
La mezcla de 6-cloro-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (165 g), IPA (990 ml), agua (124 ml) e hidrato de hidrazina (62,9 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se calienta a 60 °C y se agita a la misma temperatura durante 4 h. Se añade acetato de isopropilo (1485 ml) a 45 °C y la mezcla se agita a la misma temperatura durante 0,5 h. La mezcla se enfría a 10 °C y se agita durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de IPA y acetato de isopropilo (1:2, 330 ml) y se secan para dar 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (153 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 83,12 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 4,36 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 6,87-6,89 (m, 2H), 7,12-7,17 (m, 2H), 8,04 (s, 1H).
7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Figure imgf000014_0003
A la mezcla de DMF (725 ml) y 6-hidrazinil-1-(4-metoxibencil)-3-metilpirimidin-2,4(1H,3H)-diona (145 g) se le añade POCla (58,5 ml) a 5 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua (725 ml) a 50 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de DMF y agua (1:1, 290 ml) y se secan para dar 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (145 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 83,23 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,05 (s, 2H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,28-7,36 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 13,51 (a, 1H).
2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Figure imgf000015_0001
La mezcla de 2-(4-(clorometil)fenil)-6-fluoropiridina (100 g), 7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (129 g), K2CO3 (62,3 g) y DMAc (1500 ml) se agita a 45 °C durante 5 h. Se añade agua (1500 ml) a 40 °C y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de DMAc y agua (1:1, 500 ml) y se secan para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metN-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (207 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 53,21 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 6,77-6,82 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,92-7,96 (m, 1H), 8,04-8,11 (m, 3H), 8,68 (s, 1H).
2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona
Figure imgf000015_0002
La mezcla de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-7-(4-metoxibencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (105 g), CF3COOH (300 ml) y CF3SO3H (100 g) se agita a temperatura ambiente durante 10 h. Se añade acetonitrilo (1000 ml). La mezcla se añade a la mezcla de NH3 al 25 % (1000 ml) y acetonitrilo (500 ml) a 10 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de acetonitirilo y agua (1:1, 500 ml) y se secan para dar el producto en bruto. La mezcla del producto en bruto y AcOEt (1200 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con AcOEt (250 ml) y se seca para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (75,3 g). RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 53,16 (s, 3H), 3,50-4,00 (a, 1H), 5,40 (s, 2H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,04-8,10 (m, 3H), 8,60 (s, 1H).
2-(4-(6-fluoropiridm-2-N)bencN)-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentN)ammo)-5-metN-2H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-4(5H)-ona
Figure imgf000015_0003
La mezcla de reactivo BOP (126 g), 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4,6(5H,7H)-diona (80 g), DBU (136 ml) y THF (1120 ml) se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (37,6 g) y THF (80 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 5 h. Después de la adición de NaCl al 5 % (400 ml) y AcOEt (800 ml), la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con NaCl al 10 % (400 ml), HCl 1 M NaCl al 15 % (400 ml), NaCl al 5 % (400 ml), NaHCO3 al 5 % (400 ml) y NaCl al 5 %(400 ml) sucesivamente. Después de tratamiento con carbón vegetal activo, la capa orgánica se concentra hasta 400 ml. Después de la adición de acetonitrilo (800 ml), la mezcla se concentra hasta 400 ml. Después de la adición de acetonitrilo (800 ml), se añaden cristales de siembra a 40 °C. La mezcla se concentra hasta 400 ml. Se añade agua (800 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de acetonitrilo y agua (1:2, 400 ml) y se secan para dar 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1R,2R)-2-hidroxicidopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (81,7 g). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 1,47-1,59 (m, 1H), 1,68-1,93 (m, 3H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,24-2,34 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 3,98-4,12 (m, 2H), 4,68-4,70 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 7,36-7,42 (m, 2H), 7,58-7,63 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,97-8,01 (m, 2H).
(6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Figure imgf000016_0001
La mezcla de 2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-6-(((1R,2R)-2-hidroxiciclopentil)amino)-5-metil-2H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (80 g), p-toluenosulfonilcloruro (38,6 g), Et3N (28,2 ml), N,A/-dimetilaminopiridina (24,7 g) y THF (800 ml) se agita a 50 °C durante 10 h. A la mezcla se le añade NaOH 8 M (11,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 2 h. Después de la adición de NaCl al 5 % (400 ml) y AcOEt (800 ml), la capa orgánica se separa. La capa orgánica se lava con NaCl al 5 % (400 ml) dos veces. La capa orgánica se concentra hasta 240 ml. Después de la adición de MeOH (800 ml), la mezcla se concentra hasta 240 ml. Después de la adición de MeOH (800 ml), la mezcla se concentra hasta 240 ml. Después de la adición de MeOH (160 ml), la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 h y a 0 °C durante 1 h. Los cristales se aíslan por filtración, se lavan con MeOH frío (160 ml) y se secan para dar (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (55,7 g). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 5 1,39­ 1,54 (m, 1H), 1,58-1,81 (m, 3H), 1,81-1,92 (m, 1H), 2,12-2,22 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 4,61-4,70 (m, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,79-6,85 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,53-7,58 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,75-7,83 (m, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H).
(6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona
Figure imgf000016_0002
La mezcla de (6aR,9aS)-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (50 g) y tolueno (1000 ml) se concentra hasta 750 ml en la atmósfera de nitrógeno. Se añaden tolueno (250 ml) y NCS (24 g). A la mezcla se le añade LiHMDS (solución 1 M de THF, 204 ml) a 0 °C y la mezcla se agita durante 0,5 h. A la mezcla se le añade NH4Cl al 20 % (50 ml) a 5 °C. La mezcla se concentra hasta 250 ml. Después de la adición de EtOH (250 ml), la mezcla se concentra hasta 150 ml. Después de la adición de EtOH (250 ml), la mezcla se concentra hasta 200 ml. Después de la adición de EtOH (200 ml), la mezcla se calienta a 50 °C. Se añade agua (300 ml) y la mezcla se agita a 50 °C durante 0,5 h. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, los cristales se aíslan por filtración, se lavan con la mezcla de EtOH y agua (1:1, 150 ml) y se secan para dar (6aR,9aS)-3-cloro-2-(4-(6-fluoropiridin-2-il)bencil)-5-metil-5,6a,7,8,9,9ahexahidrociclopenta[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (51,1 g). RMN 1H (500 MHz, CDCh) 5 1,46­ 1,61 (m, 1H), 1,67-1,90 (m, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 4,66-4,77 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,87-6,93 (m, 1H), 7,35-7,41 (m, 2H), 7,59-7,65 (m, 1H), 7,82-7,91 (m, 1H), 7,97-8,05 (m, 2H).
Ejemplo 4 - preparación de los cristales de la sal l-tartrato.
Se disuelven 60 mg de la base libre (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona [0,118 mmol] en acetona (3 ml). Se añade ácido L-tartárico (17,7 mg) [0,118 mmol] a la solución. La solución se deja a temperatura ambiente durante 30 minutos para la cristalización. Los sólidos se aíslan por filtración al vacío, después, los sólidos se secan al aire durante 20 minutos. La XRPD de los cristales de sal L-tartrato se obtiene como se describe o se describe de manera similar en el Ejemplo 2. El resultado se representa en la Figura 4-A.
Ejemplo 5 - estudio de solubilidad de cristales de sal de fosfato
Los cristales de la sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se evalúan por su solubilidad acuosa a pH más bajo. La base libre (amorfa) también se prueba por referencia en un intervalo limitado de pH.
Las soluciones de fosfato (tampón) se preparan a una concentración de 50 mM y el pH se ajusta a pH 2, 3, 4, 5 o 6,8 usando ácido fosfórico 3 M (pH más bajo) o NaOH 3 M (pH más alto). También se usa Hcl 0,1 N, el pH se mide como 1,2.
Se pesan 20 mg de los cristales de la sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona o base libre en un vial de vidrio y se añaden 2 ml de los medios acuosos relevantes. Los viales se agitan. Después de 1 h, se retira una muestra (~1 ml) con una jeringa y se filtra a través de un filtro de jeringa (0,2 micrómetros) en un vial de HPLC. Después de agitar las suspensiones durante 16 horas, se toma una segunda muestra. Después, todas las muestras se diluyen con el diluyente de HPLC en un factor de 1000 (excepto las muestras de pH 6,8 que se diluyen x10) y se vuelven a analizar mediante HPLC. En los casos en donde todo el sólido se disuelve, la solución de 2 ml se añade a otros 20 mg de sal o base libre.
El estudio de solubilidad muestra que los cristales de sal monofosfato tienen una solubilidad similar a la base libre amorfa a pH bajo (pH 1,2 y 2) en el intervalo de 16-> 20 mg/ml. Los cristales de sal monofosfato muestran una mejor solubilidad que la base libre amorfa a pH 3 y proporciona una solubilidad de hasta 7,7 mg/ml a pH 4. Los resultados se resumen a continuación:
Figure imgf000017_0001
Ejemplo 6 - estudio de disolución de usp2 a ph 1 y 4,5
La velocidad de disolución es un factor importante en la biodisponibilidad de un ingrediente farmacéutico activo (API). Esto se prueba comúnmente usando condiciones estándar, por ejemplo, prueba de disolución USP 2. El pH de los medios acuosos utilizados puede correlacionarse con el pH del estómago (pH bajo -1-2) y los intestinos (pH ácido intermedio -4-6). Por tanto, se usan pH 1 (HCl 0,1 M) y un tampón de citrato a pH 4,5 (0,2 M) para las pruebas de disolución.
Se pesan los cristales de la sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (x4) en cápsulas de gelatina de color blanco de tamaño 0 a 119 mg por cápsula (equivalente a 100 mg de API). También se pesa la (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo-[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona (x2) en cápsulas de gelatina de color blanco a 100 mg por cápsula. Estas cápsulas se disuelven luego usando la configuración estándar del equipo de disolución USP 2, es decir, en 1000 ml de los medios acuosos relevantes, agitadores establecidos a 50 rpm, cápsulas colocadas en bobinas de metal para pesarlas, medios equilibrados con el conjunto de baño de agua a 37 °C. Las muestras analíticas se retiran mediante una cánula, con un filtro inicial en la cánula y un filtro secundario a través de filtros de jeringa de 0,2 micrómetros. Después, las muestras se analizan sin dilución por HPLC para el contenido de API. La calibración para HPLC se ejecuta usando tanto la API de base libre como la sal fosfato.
Este estudio muestra que los cristales de sal monofosfato y la base libre amorfa a pH bajo (pH 1) tienen buena solubilidad. A aproximadamente 0,1 mg/ml (equivalente API), se observa una disolución completa después de aproximadamente 15 minutos. Tanto el estudio de disolución de cristales de sal monofosfato muestra mejores tasas de disolución que la base libre. Los perfiles de disolución de los cristales de sal monofosfato y la base libre a pH 1 se representan en la Figura 5-A. Los perfiles de disolución de los cristales de sal monofosfato y la base libre a pH 4,5 se representan en la Figura 5-B.
Ejemplo 7 - estudio de puente de sal monofosfato y base libre en perro
La sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se administra a perros a una dosis de 40 mg/kg en cápsulas de gelatina o por sonda oral en una formulación de vehículo de HCl-Citrato, pH 3,5, metilcelulosa al 0,5 % en agua. Estos datos se comparan con otro estudio del estudio de base libre en el cual la base libre (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se administra a través de sonda oral para perros a 40 mg/kg en un vehículo que contiene Hel-citrato pH 3,5, metilcelulosa al 0,5 % en agua. Se analiza el análisis de la concentración del fármaco en muestras de plasma recolectadas.
Los parámetros farmacocinéticos (PK) se determinan a partir de los datos de concentración plasmática versus tiempo mediante métodos no compartimentales con ponderación uniforme (PK solutions 2.0TM, Summit Research Services, Montrose, CO). La concentración máxima observada (Cmax) y el tiempo de la concentración máxima observada (tmax) se obtienen de los datos bioanalíticos en bruto. La curva trapezoidal calcula la curva de tiempo de concentración de área bajo el plasma desde el tiempo cero hasta el momento de la última muestra medible (AUC_). El perfil farmacocinético (PK) en plasma de la base libre y el cristal de sal fosfato en dosis de 40 mg/kg se proporciona en las Tablas 5 y 6 a continuación.
Tabla 5
Figure imgf000018_0001
Tabla 6
Figure imgf000018_0003
Ejemplo 8 - estudio clínico de dosis única creciente
En un único estudio clínico de dosis creciente que involucró a 55 sujetos activos (15 placebo) con 11 activos:3 placebo por cada nivel de dosis de 10, 25, 75, 150, 300 mg, los cristales de la sal monofosfato de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona se disuelven en agua y esta solución acuosa se administra oralmente. El perfil farmacocinético se muestra a continuación en la Tabla 7.
Tabla 7
Figure imgf000018_0002
continuación
Figure imgf000019_0001
Comparando la Tabla 5 y la Tabla 6 con la Tabla 7, los resultados indican un nivel plasmático sustancialmente más alto en humanos a las dosis de 25 y 75 mg en Cmax y en AUC en comparación con los perros.
Ejemplo 9 - preparación del clorhidrato, sal (1-hidroxi-2-)naftoato y benzolsulfonato de la invención.
El clorhidrato, sal (1-hidroxi-2-)naftoato y benzolsulfonato de la invención puede prepararse como se describe o de manera similar a como se describe a continuación: Se hacen reaccionar 8 mg de (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-3-(fenilamino)-2-((4-(6-fluoropiridin-2-il)fenil)metil)-ciclopent[4,5]imidazo[1,2-a]pirazolo[4,3-e]pirimidin-4(2H)-ona en acetona:agua 20:1, metanol:agua 90:10 o alcohol isopropílico con 1 equivalente del ácido. La adición de antidisolvente (éter dietílico como antidisolvente) se usa para ayudar a la precipitación de materiales sólidos. Las sales pueden aislarse a partir del siguiente sistema:
clorhidrato - (en acetona/H2O 20/1; alcohol isopropílico y MeOH/H2O 90/10 después de la adición del antidisolvente);
(1-hidroxi-2)naftoato -(en alcohol isopropílico y MeOH/H2O 90/10 después de la adición del antidisolvente); benzosulfonato -(en acetona/H2O 20/1 después de la adición del antidisolvente).

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-hexah¡dro-5-met¡l-3-(fen¡lam¡no)-2-((4-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l)met¡l)-c¡clopent[4,5]¡m¡dazo[1,2-a]p¡razolo[4,3-e]p¡r¡m¡d¡n-4(2H)-ona en una forma de cr¡stal de sal de ad¡c¡ón de fosfato, en donde los cr¡stales de sal son cr¡stales de sal monofosfato o solvatos o h¡dratos del m¡smo.
2. Los cr¡stales de sal de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, en donde los cr¡stales de sal están en forma de sal monofosfato, no solvatada, no h¡dratada.
3. Los cr¡stales de sal de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, en donde los cr¡stales de sal exh¡ben un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende uno o más p¡cos que t¡enen valores de ángulo 2-theta selecc¡onados del grupo que cons¡ste en 13,8, 16,3, 19,2, 23,2, 23,8 y 25,9 grados, en donde el patrón XRPD se m¡de en un d¡fractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una long¡tud de onda alfa1 de 1,5406 A y una long¡tud de onda alfa2 de 1,5444 A; o uno o más p¡cos que t¡enen valores de espadado d selecc¡onados del grupo que cons¡ste en 6,44, 5,45, 4,62, 3,83, 3,73 y 3,44 A y en donde los valores t¡enen una desv¡ac¡ón de ± 10 %.
4. Los cr¡stales de sal de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, en donde los cr¡stales de sal exh¡ben un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende al menos c¡nco p¡cos que t¡enen valores de ángulo 2-theta selecc¡onados del grupo que cons¡ste en 9,5, 13,8, 14,0, 16,3, 17,7, 18,5, 18,9, 19,2, 22,2, 22,8, 23,2, 23,8, 24,4, 25,9, 29,7, 31,4 y 32,9 grados, en donde el patrón XRPD se m¡de en un d¡fractómetro usando un ánodo de cobre, por ejemplo, a una long¡tud de onda alfa1 de 1,5406 A y una long¡tud de onda alfa2 de 1,5444 A; o al menos c¡nco p¡cos que t¡enen valores de espadado d selecc¡onados del grupo que cons¡ste en 15,36, 9,33, 6,44, 6,33, 5,45, 5,01, 4,80, 4,70, 4,62, 4,00, 3,89, 3,83, 3,73, 3,65, 3,44, 3,01, 2,85 y 2,73 A; y en donde los valores t¡enen una desv¡ac¡ón de ± 10 %
5. Los cr¡stales de sal de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 2, en donde los cr¡stales de sal exh¡ben un patrón de d¡fracc¡ón de rayos X en polvo que comprende al menos c¡nco p¡cos que t¡enen valores de ángulo 2-theta selecc¡onados de los estableados en la Tabla 3 a cont¡nuac¡ón:
Tabla 3
Figure imgf000020_0001
continuación
Figure imgf000021_0001
en donde el patrón XRPD se mide en un difractómetro usando un ánodo de cobre, a una longitud de onda alfal de 1,5406 A y una longitud de onda alfa2 de 1,5444 A; y en donde los valores 2-theta tienen una desviación de ± 10 %.
6. Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende al menos cinco picos que tienen valores de espaciado d seleccionados entre los establecidos en la Tabla 3, en donde los valores de espaciado D tienen una desviación de ± 10 %.
7. Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en donde dichos cristales de sal exhiben un patrón de difracción de rayos X en polvo como se representa en la Figura 3-A.
8. Los cristales de sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde los cristales de sal exhiben un patrón de análisis gravimétrico térmico (TGA) que comprende un pico con una temperatura de fusión de 202 °C-212 °C, o exhiben un análisis gravimétrico térmico (TGA) tan sustancialmente como se describe en el presente documento en la Figura 3-B, o en donde los cristales de sal exhiben un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) que comprende un pico con una endoterma a 213 °C; o exhiben un patrón de calorimetría de barrido diferencial (DSC) como se muestra en la Figura 3-C.
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133261A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2089034A4 (en) 2006-12-05 2010-07-28 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
CN104370920A (zh) 2007-12-06 2015-02-25 武田药品工业株式会社 有机化合物
EP2400970A4 (en) 2009-02-25 2012-07-18 Intra Cellular Therapies Inc PDE-1-HEMMER FOR EYE DRESSING
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US9763948B2 (en) 2010-05-31 2017-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitory compounds and methods
AR091507A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
WO2014127331A1 (en) 2013-02-17 2014-08-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
US9545406B2 (en) 2013-03-15 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor
US9598426B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR20160040522A (ko) * 2013-06-21 2016-04-14 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유리 염기 결정
EP3091983B1 (en) 2014-01-08 2019-10-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor
US9884872B2 (en) 2014-06-20 2018-02-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
DK3177627T3 (da) 2014-08-07 2019-10-21 Intra Cellular Therapies Inc Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-on-derivater med pde1-hæmmende aktivitet
IL292225B2 (en) 2014-09-17 2024-12-01 Intra Cellular Therapies Inc Derivatives of 5,7,7-trimethyl-[2H]-imidazo-[1,2-a]pyrazolo[4,3-e]pyrimidin-4(5H)-one and pharmaceutical compositions comprising them.
AU2015357498B2 (en) 2014-12-06 2019-09-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10300064B2 (en) 2014-12-06 2019-05-28 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US10682354B2 (en) 2016-03-28 2020-06-16 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compositions and methods
EP3970719A1 (en) 2016-09-12 2022-03-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pde1 inhibitor for use in a method of treatment or prophylaxis of inflammation and/or an inflammatory disease or disorder
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
KR20210013214A (ko) 2018-05-25 2021-02-03 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
WO2020210614A1 (en) 2019-04-12 2020-10-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP4025202A4 (en) 2019-09-03 2023-08-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. NOVEL CONNECTIONS
US12435093B2 (en) 2020-05-06 2025-10-07 Intra-Cellular Therapies, Inc. Free base crystals
US12364695B2 (en) 2020-06-02 2025-07-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Methods of treating inflammatory disease
WO2023147484A1 (en) * 2022-01-27 2023-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions
WO2023147603A2 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 Intra-Cellular Therapies, Inc. Salt crystals

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
DE60335788D1 (de) 2002-02-08 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co Piperidinderivatverbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten
WO2004087906A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
US20060287528A1 (en) * 2003-09-02 2006-12-21 Wenslow Robert M Novel crystalline forms of a phosphoric acid salt of a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
KR101260036B1 (ko) * 2004-09-27 2013-05-06 아카디아 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ－(４－플루오로벤질)－ｎ－(１－메틸피페리딘－４－일)－ｎ＇－(４－(２－메틸프로필옥시)페닐메틸)카르바미드와그의 타르트레이트염 및 결정형의 합성
WO2006133261A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9198924B2 (en) 2006-11-13 2015-12-01 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2089034A4 (en) 2006-12-05 2010-07-28 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
CN104370920A (zh) * 2007-12-06 2015-02-25 武田药品工业株式会社 有机化合物
US20120070443A1 (en) 2008-12-02 2012-03-22 University Of Utah Research Foundation Pde1 as a target therapeutic in heart disease
JP5778582B2 (ja) 2008-12-06 2015-09-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
WO2010065148A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EA201170771A1 (ru) * 2008-12-06 2012-01-30 Интра-Селлулар Терапиз, Инк. Органические соединения
EP2400970A4 (en) 2009-02-25 2012-07-18 Intra Cellular Therapies Inc PDE-1-HEMMER FOR EYE DRESSING
US9468637B2 (en) 2009-05-13 2016-10-18 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2013507360A (ja) 2009-10-08 2013-03-04 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド ホスホジエステラーゼ１−標的トレーサーおよび方法
US9763948B2 (en) 2010-05-31 2017-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitory compounds and methods
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
WO2012171016A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AR091507A1 (es) * 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
KR20160040522A (ko) * 2013-06-21 2016-04-14 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유리 염기 결정

Also Published As

Publication number Publication date
KR102175024B1 (ko) 2020-11-05
EP2863918A4 (en) 2016-01-13
JP2020012003A (ja) 2020-01-23
US9469647B2 (en) 2016-10-18
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AU2013278081B2 (en) 2017-06-29
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CN104602695B (zh) 2017-08-29
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WO2013192556A3 (en) 2014-02-27
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JP2018065868A (ja) 2018-04-26
AU2013278081A1 (en) 2015-01-22
MX352831B (es) 2017-12-11
JP6506687B2 (ja) 2019-04-24
IL236069A0 (en) 2015-01-29
IL273276A (en) 2020-04-30
EP2863918B1 (en) 2019-12-25
AR091507A1 (es) 2015-02-11
IL236069B (en) 2020-04-30
JP2015520243A (ja) 2015-07-16
BR122021026665B1 (pt) 2022-12-06
UY34870A (es) 2014-01-31
CN104602695A (zh) 2015-05-06
DK2863918T3 (da) 2020-03-23
EP2863918A2 (en) 2015-04-29
BR112014032338B1 (pt) 2022-04-26
JP6853794B2 (ja) 2021-03-31
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