ES2770924T3 - Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo - Google Patents

Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo Download PDF

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Shuji Udagawa
Yasuhiro Morita
Naoki Izumimoto
Katsuhiko Iseki
Shunsuke Iwano
Tomoya Miyoshi
Yuji Osada
Tetsuro Koreeda
Masanori Murakami
Motohiro Shiraki
Kei Takahashi
Keiyu Oshida
Eriko Higashi
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Abstract

Derivado de amina cíclica representado por una fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en el que A representa un grupo representado por una fórmula (IIa) o (IIb), **(Ver fórmula)** en el que la configuración estereoquímica del carbono asimétrico marcado con * es S; R1 representa un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIa), n representa 2; y cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIb), n representa 1.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivado de amina cíclica y utilización farmacéutica del mismo
Sector técnico
La presente invención se refiere a un derivado de amina cíclica y a su utilización farmacéutica.
Estado de la técnica anterior
El dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable asociada a un daño tisular real o potencial. El dolor se clasifica según la causa en dolor nociceptivo, dolor neuropático y dolor psicógeno. Como dolor causado por una causa desconocida, se conoce el síndrome de la fibromialgia.
El dolor neuropático es el dolor patológico causado por la disfunción del sistema nervioso periférico o central, de manera más específica, el dolor causado, por ejemplo, por el daño directo y la opresión del tejido nervioso a pesar de un estímulo no nociceptivo a un nociceptor. Como agente terapéutico para el dolor neuropático, se utilizan un anticonvulsivo, un antidepresivo, un fármaco ansiolítico o un fármaco antiepiléptico (gabapentina, pregabalina o similares).
El síndrome de fibromialgia es un trastorno en el que el dolor sistémico es el síntoma principal y los síntomas neuropsiquiátricos y neurovegetativos son los síntomas secundarios. Como agentes terapéuticos para el síndrome de la fibromialgia, se utilizan principalmente pregabalina, que ha sido aprobada en los Estados Unidos y Japón, duloxetina y milnaciprán, que se han sido aprobados en los Estados Unidos. También se utilizan fármacos que no están aprobados como agente terapéutico para el síndrome de la fibromialgia, es decir, un agente antiinflamatorio no esteroideo, un compuesto opioide, un antidepresivo, un anticonvulsivo y un fármaco antiepiléptico. Sin embargo, se dice que los agentes antiinflamatorios no esteroideos y los compuestos opioides, en general, tienen un efecto terapéutico bajo (bibliografía que no es de patente 1).
Aparte de ésta, la bibliografía de patente 1 da a conocer que las piperidinas sustituidas tienen actividad cardiotónica. La bibliografía de patente 2 da a conocer que los derivados de imidazol tienen un efecto inhibidor de FXa. La bibliografía de patente 3 da a conocer que las piperidinas sustituidas tienen una eficacia potencial de fármacos contra el sobrepeso o la obesidad. La bibliografía de patente 4 da a conocer que un derivado de imidazol tiene una acción analgésica.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patente 1: Patente francesa 2567885
Bibliografía de patente 2: Publicación Patente JP (Kokai) No. 2006-008664
Bibliografía de patente 3: Publicación Patente internacional WO 2003/031432
Bibliografía de patente 4: Publicación Patente internacional WO 2013/147160
Bibliografía que no es de Patente
Bibliografía que no es de patente 1: Pain and Therapy, volumen 2, págs. 87-104, 2013
Características de la invención
Problema técnico
Sin embargo, dado que la terapia con un agente terapéutico convencional para el dolor neuropático muy frecuentemente está asociada con efectos adversos del sistema nervioso central (por ejemplo, mareos, náuseas o vómitos), la administración a largo plazo es difícil. Por lo tanto, se ha deseado el desarrollo de un nuevo agente terapéutico para el dolor neuropático.
Incluso la pregabalina, la duloxetina y el milnaciprán, que han sido aprobados como agentes terapéuticos para el síndrome de la fibromialgia, no consiguen proporcionar un efecto terapéutico clínicamente satisfactorio contra el síndrome de la fibromialgia y su eficacia de fármaco varía de forma significativa entre pacientes. En el contexto, se ha deseado fuertemente desarrollar un nuevo agente terapéutico para el síndrome de la fibromialgia que tenga un efecto terapéutico suficiente.
Además, la bibliografía de patente 1 sugiere que las piperidinas sustituidas descritas en la misma tienen eficacia para la migraña y la bibliografía de patente 4 da a conocer que el derivado de imidazol descrito en la misma tiene una acción analgésica. Sin embargo, no se da a conocer ni la divulgación del derivado de amina cíclica que tiene una acción analgésica y ha sido encontrada por la presente solicitud ni la sugerencia sobre la relevancia de una acción analgésica a una estructura química. La bibliografía de patente 2, que describe derivados de imidazol, y la bibliografía de patente 3 que describe piperidinas sustituidas no dan a conocer ni sugieren la acción analgésica que tienen estos compuestos.
En las circunstancias, un objetivo de la presente invención es dar a conocer un compuesto que tiene una fuerte acción analgésica para el dolor, en particular, dolor neuropático y/o síndrome de la fibromialgia.
Solución al problema
Los inventores de la presente invención llevaron a cabo estudios en profundidad a efectos de resolver los problemas anteriormente mencionados. Como resultado, encontraron un derivado de amina cíclica que tiene un fuerte efecto analgésico contra el dolor, en particular, dolor neuropático y/o síndrome de la fibromialgia.
De manera más específica, la presente invención da a conocer un derivado de amina cíclica representado por la siguiente fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo
[Fórmula 1]
Figure imgf000003_0001
en la que A representa un grupo representado por una fórmula (IIa) o (IIb),
[Fórmula 2]
Figure imgf000003_0002
en la que la configuración estereoquímica del carbono asimétrico marcado con * es S, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIa), n representa 2; y cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIb), n representa 1.
En el derivado de amina cíclica, A representa, de manera preferente, un grupo representado por la fórmula (IIa). El derivado de amina cíclica es, de manera más preferente, un compuesto seleccionado del grupo que comprende (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo, (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-hexilo, (s )-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-heptilo y (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-octilo. La acción analgésica se puede mejorar mediante la definición del derivado de amina cíclica, tal como se ha mencionado anteriormente.
También en el derivado de amina cíclica, A es, de manera preferente, un grupo representado por la fórmula (IIb). El derivado de amina cíclica es, de manera más preferente, un compuesto seleccionado del grupo que comprende 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acetato de n-propilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-butilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acetato de n-pentilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-heptilo y 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo. La acción analgésica se puede mejorar mediante la definición, tal como se ha mencionado anteriormente.
La presente invención también da a conocer un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, como principio activo.
El medicamento, es de manera preferente, un agente analgésico y, en particular, de manera preferente, un agente terapéutico para el dolor neuropático o un agente terapéutico para el síndrome de la fibromialgia.
La presente invención también da a conocer una composición farmacéutica que contiene un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo y, por ejemplo, un excipiente farmacológicamente aceptable.
La presente invención también da a conocer un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la utilización como medicamento.
La presente invención también da a conocer un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la utilización en el tratamiento del dolor. El dolor es, de manera preferente, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.
La presente invención también da a conocer la utilización de un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, para la utilización en el tratamiento del dolor. El dolor es, de manera preferente, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.
La presente invención también da a conocer la utilización de un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en la producción de un medicamento para tratar el dolor. El dolor es, de manera preferente, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.
La presente divulgación también da a conocer un procedimiento para tratar el dolor que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior, o una sal farmacológicamente aceptable de mismo, a un paciente en necesidad del mismo. El dolor es, de manera preferente, dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.
Efectos ventajosos de la invención
Como el derivado de amina cíclica de la presente invención, o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, tienen un fuerte efecto analgésico contra el dolor, en particular, el dolor neuropático y el síndrome de la fibromialgia, pueden utilizarse como un agente analgésico, en particular, un agente terapéutico para el dolor neuropático y/o un agente terapéutico para el síndrome de la fibromialgia
Descripción breve de los dibujos
[Figura 1] La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 4 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 2] La figura 2 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 6 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 3] La figura 3 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 8 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 4] La figura 4 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 10 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 5] La figura 5 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 12 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 6] La figura 6 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 14 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 7] La figura 7 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 16 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 8] La figura 8 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 18 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 9] La figura 9 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 20 en un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón (administración oral).
[Figura 10] La figura 10 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 6 en un modelo de fibromialgia de rata (administración oral).
[Figura 11] La figura 11 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto del ejemplo 18 en un modelo de fibromialgia de rata (administración oral).
Descripción de las realizaciones
Los siguientes términos utilizados en la memoria descriptiva son, a menos que se especifique lo contrario, tal como se definen a continuación.
Se caracteriza por que el derivado de amina cíclica de la presente invención está representado por la siguiente fórmula general (I)
[Fórmula 3]
Figure imgf000005_0001
en la que A representa un grupo representado por la fórmula (IIa) o (IIb),
[Fórmula 4]
Figure imgf000005_0002
en la que la configuración estereoquímica del carbono asimétrico marcado con * es S; R1 representa un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIa), n representa 2; y cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIb), n representa 1.
En el derivado de amina cíclica, A representa, de manera preferente, un grupo representado por la fórmula (IIa). El derivado de amina cíclica es, de manera más preferente, un compuesto seleccionado del grupo que comprende (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo, (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-hexilo, (s )-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-heptilo y (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-octilo.
También en el derivado de amina cíclica, A es, de manera preferente, un grupo representado por la fórmula (IIb). El derivado de amina cíclica es, de manera más preferente, un compuesto seleccionado del grupo que comprende 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acetato de n-propilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-butilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acetato de n-pentilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo, 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-heptilo y 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo.
El "grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono" se refiere a grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono; se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo ciclopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopropilmetilo, un grupo n-pentilo, un grupo ciclopentilo, un grupo n-hexilo, un grupo ciclohexilo, un grupo n-heptilo, un grupo cicloheptilo, un grupo n-octilo o un grupo ciclooctilo.
En la tabla 1-1 y tabla 1-2, se mostrarán ejemplos específicos de un compuesto preferente como derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) anterior (en lo sucesivo denominado derivado de amina cíclica (I)); sin embargo, la presente invención no se limita a éstos.
Tabla 1-11
Figure imgf000006_0001
Tabla 1 -21
Figure imgf000007_0001
Cabe indicar que, cuando el derivado de amina cíclica (I) tiene isómeros, tales como enantiómeros y estereoisómeros, cualquiera de los isómeros y las mezclas de los mismos están incluidos en el derivado de amina cíclica (I). Además, cuando a veces se forman isómeros conformacionales, dichos isómeros y mezclas de los mismos se incluyen en el derivado de amina cíclica (I). Se puede obtener un isómero deseado mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar al mismo. Por ejemplo, cuando está presente un enantiómero de un derivado de amina cíclica (I), el enantiómero separado del derivado de amina cíclica (I) está incluido en el derivado de amina cíclica (I).
Se puede obtener un enantiómero deseado mediante un medio conocido (por ejemplo, se utiliza un intermedio sintético ópticamente activo o se somete una mezcla racémica de producto final a un procedimiento conocido o un procedimiento similar al mismo (por ejemplo, resolución óptica)).
Un derivado de amina cíclica (I) se puede marcar con un isótopo. Entre los ejemplos del radioisótopo para la utilización en el marcaje se incluyen 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 15O, 18O y/o 125I.
Como sal farmacológicamente aceptable de un derivado de amina cíclica (I), por ejemplo, una sal inorgánica, tal como un clorhidrato, un sulfato, un fosfato o un bromhidrato; o una sal orgánica, tal como un oxalato, un malonato, un citrato, un fumarato, un lactato, un malato, un succinato, un tartrato, un acetato, un trifluoroacetato, un maleato, un gluconato, un benzoato, un salicilato, un xinafoato, un pamoato, un ascorbato, un adipato, un metanosulfonato, un p-toluenosulfonato o un cinamato. Estas sales pueden estar presentes en forma de un hidrato, un solvato o un polimorfo cristalino.
Un derivado de amina cíclica (I) se puede sintetizar mediante los procedimientos de producción que se describirán a continuación. Cabe indicar que, los derivados de la amina cíclica (I) obtenidos mediante los siguientes procedimientos de producción se pueden aislar/purificar cada uno mediante un medio conocido (por ejemplo, extracción con disolventes, recristalización y/o cromatografía) y convertirse en sales deseadas mediante procedimientos conocidos o un procedimiento similar al mismo. Cuando se obtiene un derivado de amina cíclica (I) en forma de una sal, se puede convertir en un derivado de amina cíclica (I) u otra sal deseada mediante un procedimiento conocido o un procedimiento similar al mismo.
En reacciones individuales de los procedimientos de producción que se describirán a continuación, cuando un compuesto de partida tiene un grupo hidroxilo, un grupo amino o un grupo carboxilo, se puede introducir un grupo protector en estos grupos. Se puede obtener un compuesto deseado mediante eliminación del grupo protector, si es necesario, después de la reacción.
Como grupo protector de un grupo hidroxilo, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo tritilo, un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo bencilo) o un grupo sililo sustituido (por ejemplo, grupo trimetilsililo, grupo trietilsililo o grupo terc-butildimetilsililo).
Como grupo protector de un grupo amino, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo alquilcarbonilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo acetilo), un grupo benzoílo, un grupo alquiloxicarbonilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo benciloxicarbonilo), un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, un grupo bencilo) o un grupo ftaloílo.
Como grupo protector de un grupo carboxilo, se pueden mencionar, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo o grupo terc-butilo) o un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, grupo bencilo).
La eliminación de un grupo protector, que varía dependiendo del tipo de grupo protector, se puede realizar según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un procedimiento similar al mismo.
1 -1. Procedimiento de producción de un derivado de amina cíclica (I):
[Fórmula 5]
Figure imgf000008_0001
en la que los símbolos de referencia individuales son los mismos que se han definido anteriormente.
(Etapa 1)
Se puede obtener un derivado de amina cíclica (I), por ejemplo, mediante la reacción de condensación entre un compuesto (III) y un compuesto (IV) mediante la utilización de un agente de condensación en presencia o ausencia de una base.
Como compuesto (III) y compuesto (IV) para la utilización en la reacción de condensación, se pueden utilizar directamente compuestos disponibles en el mercado; sin embargo, se pueden sintetizar, por ejemplo, según los procedimientos de producción que se describirán a continuación.
Como base para la utilización en la reacción de condensación, se pueden mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina o lutidina; o una amina terciaria, tal como trietilamina, triisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina (DIEA).
La cantidad de la base para la utilización en la reacción de condensación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (III) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
Como agente de condensación para la utilización en la reacción de condensación, se pueden mencionar, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), ciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de los mismos, 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianuro de dietilfosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), cloroformiato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo o cloruro de trimetilacetilo. Estos agentes de condensación se utilizan solos o en combinación con un aditivo, tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
La cantidad de agente de condensación para la utilización en la reacción de condensación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con relación a 1 mol de un compuesto (III) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
La cantidad de compuesto (IV) para la utilización en la reacción de condensación es, de manera preferente, de 0,5 a 5 moles con relación a 1 mol de un compuesto (III) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
La reacción de condensación se realiza, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina; un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; un alcohol, tal como metanol, etanol o 2-propanol; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar un disolvente mixto de estos. Cuando se selecciona como disolvente una amina aromática, tal como piridina, se puede realizar una reacción de condensación en ausencia de una base.
En la reacción de condensación, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de condensación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 60 horas.
1-2. Etapas de formación de sales de derivado de amina cíclica (I):
Las sales farmacológicamente aceptables de un derivado de amina cíclica (I) se pueden obtener, por ejemplo, a través de una reacción de formación de sal realizada mezclando el derivado de amina cíclica (I) y un ácido.
Como ácido para la utilización para una reacción de formación de sal, se pueden mencionar, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido bromhídrico; y un ácido orgánico, tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido xinafoico, ácido pamoico, ácido ascórbico, ácido adípico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico o ácido cinámico.
Una reacción de formación de sal se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o isopropanol; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o éter dimetílico de etilenglicol; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; un sulfóxido, tal como dimetil sulfóxido; un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo; una cetona, tal como acetona o 2-butanona; un éster, tal como acetato de etilo, acetato de metilo o acetato de butilo; o agua. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
2. Procedimiento de producción del compuesto (III):
[
Figure imgf000010_0001
en la que R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo o un grupo n-butilo. Otros símbolos de referencia son los mismos que se han definido anteriormente.
(Etapa 2)
Se puede obtener un compuesto (VII) mediante la reacción de condensación de un compuesto (V) y un compuesto (VI) con un agente de condensación en presencia o ausencia de una base.
En la reacción de condensación, se pueden utilizar el compuesto (V) y una sal del mismo. Como sal en el presente documento, por ejemplo, se pueden mencionar la misma sal como una sal farmacológicamente aceptable, tal como se ha mencionado anteriormente.
Como compuesto (V) y compuesto (VI) para la utilización en la reacción de condensación, se pueden utilizar directamente compuestos disponibles en el mercado; sin embargo, se pueden sintetizar, por ejemplo, según los procedimientos de producción que se describirán a continuación.
Como base para la utilización en la reacción de condensación, se pueden mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina o lutidina; o una amina terciaria, tal como trietilamina, triisopropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina o diisopropiletilamina (DIEA).
La cantidad de base para la utilización en la reacción de condensación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con relación a 1 mol de un compuesto (V) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
Como agente de condensación para la utilización en la reacción de condensación, se pueden mencionar, por ejemplo, hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU), ciclohexilcarbodiimida (DCC), N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil carbodiimida (EDC) o un clorhidrato de los mismos, 2-etoxi-1 -etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina (EEDQ), carbonildiimidazol (CDI), cianuro de dietilfosforilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP), difenilfosforilazida (DPPA), cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM), cloroformiato de isobutilo, cloruro de dietilacetilo o cloruro de trimetilacetilo. Estos agentes de condensación se utilizan solos o en combinación con un aditivo, tal como N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol (HOBT), 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina (HOOBT) o 4-dimetilaminopiridina (DMAP).
La cantidad de agente de condensación para la utilización en la reacción de condensación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con relación a 1 mol de un compuesto (V) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
La cantidad de compuesto (VI) para la utilización en la reacción de condensación es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (V) y, de manera más preferente, de 0,8 a 1,5 moles.
La reacción de condensación se realiza, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, una amina aromática, tal como piridina; un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; un alcohol, tal como metanol, etanol o 2-propanol; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar un disolvente mixto de estos. Cuando se selecciona como disolvente una amina aromática, tal como piridina, se puede realizar una reacción de condensación en ausencia de una base.
En la reacción de condensación, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de condensación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 60 horas.
(Etapa 3)
Se puede obtener un compuesto (III) mediante la reacción de hidrólisis de un compuesto (VII) en presencia de una base.
Como base para la utilización en la reacción de hidrólisis, se pueden mencionar, por ejemplo, hidróxido de litio, hidróxido de potasio o hidróxido de sodio.
La cantidad de base para la utilización en la reacción de hidrólisis es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (VII) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
La reacción de hidrólisis se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o propanol; o agua. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de hidrólisis, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de hidrólisis, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
3. Procedimiento de producción del compuesto (VI):
Figure imgf000011_0001
Reacción de reducción
(Etapa 8)
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
en la que L representa un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, R3 representa un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, tal como un grupo bencilo, y otros símbolos de referencia son los mismos que se han definido anteriormente.
(Etapa 4)
Se puede obtener un compuesto (IX) mediante una reacción de olefinación de un compuesto (VIII) con un reactivo de olefinación en presencia o ausencia de una base.
Como compuesto (VIII) para la utilización en la reacción de olefinación, se puede utilizar un compuesto disponible en el mercado.
Como base para la utilización en la reacción de olefinación, se puede mencionar, por ejemplo, el hidruro de sodio. La cantidad de base para la utilización en la reacción de olefinación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol del compuesto (VIII) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
Como reactivo de olefinación para la utilización en la reacción de olefinación, se pueden mencionar, por ejemplo, un reactivo de Horner-Emmons, tal como fosfonoacetato de dimetil bencilo; o un reactivo de Wittig, tal como 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de bencilo. Como reactivo de Horner-Emmons o reactivo de Wittig, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad del reactivo de olefinación para la utilización en la reacción de olefinación es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (VIII) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
La reacción de olefinación se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, clorobenceno o xileno; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 5)
Se puede obtener un compuesto (X) mediante la desprotonación de un compuesto (IX) con una base, seguida de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).
Como base para la utilización en la reacción de alquilación, se pueden mencionar, por ejemplo, un carbonato metálico, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio; o un butil litio, tal como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio.
La cantidad de base para la utilización en la reacción de alquilación es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (IX) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
La cantidad de reactivo alquilante (LI) para la utilización en la reacción de alquilación es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (IX) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
La reacción de alquilación se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 6)
Se puede obtener un compuesto (XI) mediante la desprotonación de un compuesto (VIII) con una base, seguida de una reacción de alquilación con un reactivo alquilante (LI).
Como base para la utilización en la reacción de alquilación, se pueden mencionar, por ejemplo, un carbonato metálico, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de sodio o hidruro de potasio; o un butil litio, tal como n-butil litio, sec-butil litio o terc-butil litio.
La cantidad de base para la utilización en la reacción de alquilación es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (VIII) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
Como reactivo de alquilación (LI) para la utilización en la reacción de alquilación, se puede utilizar un producto disponible en el mercado.
La cantidad de reactivo alquilante (LI) para la utilización en la reacción de alquilación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con respecto a 1 mol de un compuesto (VIII) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
La reacción de alquilación se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano; o un éter, tal como tetrahidrofurano, éter dietílico o 1,4-dioxano. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de alquilación, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de alquilación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 7)
Se puede obtener un compuesto (X) mediante una reacción de olefinación de un compuesto (XI) con un reactivo de olefinación en presencia o ausencia de una base.
Como base para la utilización en la reacción de olefinación, se puede mencionar, por ejemplo, el hidruro de sodio. La cantidad de base para la utilización en la reacción de olefinación es, de manera preferente, de 0,5 a 10 moles con relación a 1 mol del compuesto (XI) y, de manera más preferente, de 0,8 a 5 moles.
Como reactivo de olefinación para la utilización en la reacción de olefinación, se pueden mencionar, por ejemplo, un reactivo de Horner-Emmons, tal como fosfonoacetato de bencil dimetilo; o un reactivo de Wittig, tal como 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de bencilo. Como reactivo de Horner-Emmons o reactivo de Wittig, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La cantidad de reactivo de olefinación para la utilización en la reacción de olefinación es, de manera preferente, de 0,5 a 3 moles con relación a 1 mol de un compuesto (XI) y, de manera más preferente, de 0,8 a 2 moles.
La reacción de olefinación se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, clorobenceno o xileno; un éter, tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida o N-metilpirrolidona; o un nitrilo alifático, tal como acetonitrilo o propionitrilo. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de olefinación, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de -20 °C a 150 °C y, de manera más preferente, de 0 °C a 100 °C.
En la reacción de olefinación, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
(Etapa 8)
Se puede obtener un compuesto (VI) mediante la reacción de reducción de un compuesto (X) en presencia de un catalizador de metal de transición en una atmósfera de hidrógeno.
Como catalizador de metal de transición para la utilización en la reacción de reducción, se puede mencionar, por ejemplo, paladio-carbono.
La cantidad del catalizador de metal de transición para la utilización en la reacción de reducción es, de manera preferente, del 0,1 al 100 % en peso con relación a un compuesto (X) y, de manera más preferente, del 1 al 50 % en peso.
La reacción de reducción se lleva a cabo, en general, en un disolvente. Se selecciona de manera apropiada el disolvente que no inhiba la reacción. Como disolvente, se pueden mencionar, por ejemplo, un hidrocarburo alifático, tal como heptano o hexano; o un alcohol alifático, tal como metanol, etanol o propanol. Se puede utilizar una mezcla de estos disolventes.
En la reacción de reducción, la temperatura de reacción es, de manera preferente, de 0 °C a 80 °C y, de manera más preferente, de 10 °C a 40 °C.
En la reacción de reducción, el tiempo de reacción, que varía dependiendo de las condiciones de reacción, es, de manera preferente, de 5 minutos a 72 horas y, de manera más preferente, de 30 minutos a 48 horas.
4. Procedimiento de producción de un compuesto (Va):
[Fórmula 8]
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en la que PG representa un grupo protector; y otros símbolos de referencia son los mismos que se han definido anteriormente.
(Etapa 9)
Se pude obtener un compuesto (XIV) mediante la reacción de aminación reductora entre un compuesto (XII) y un compuesto (XIII).
Como compuesto (XII) y compuesto (XIII) para la utilización en la reacción de aminación reductora, se puede utilizar directamente un compuesto disponible en el mercado.
La reacción de aminación reductora puede llevarse a cabo según un procedimiento conocido (por ejemplo, Journal of Organic Chemistry, volumen 68, págs. 770-779, 2003) o un procedimiento similar al mismo.
(Etapa 10)
Se puede obtener un compuesto (V) en el que A representa un grupo representado por la fórmula general (IIb), es decir, un compuesto (Va), mediante la desprotección de un compuesto (XIV).
La eliminación de un grupo protector, que varía dependiendo del tipo de grupo protector, se puede llevar a cabo según un procedimiento conocido (por ejemplo, Greene, T. W., "Green’s Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience) o un procedimiento similar al mismo.
La acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, en particular, el efecto terapéutico sobre el dolor neuropático y el síndrome de la fibromialgia, se puede evaluar mediante la utilización de un modelo animal apropiado. Como modelo animal apropiado para el dolor neuropático, se pueden mencionar, por ejemplo, un modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón o rata (Malmberg et al., Pain, volumen 76, págs. 215-222, 1998) o un modelo de ligadura de nervio espinal de ratón o rata (Kim et al., Pain, volumen 50, págs. 355-363, 1992). Como modelo animal apropiado para el síndrome de la fibromialgia, se pueden mencionar, por ejemplo, modelos del síndrome de la fibromialgia de rata (Sluka et al, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, volumen 302, págs. 1146-1150, 2002; Nagakura et al., Pain, volumen 146, págs. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, volumen 146, págs. 3-4, 2009).
El derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, dado que tiene una acción analgésica excelente, en particular, un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático y/o el síndrome de la fibromialgia, se pueden utilizar como medicamento, de manera preferente, se pueden utilizar como agente analgésico y, en particular, de manera preferente, como agente terapéutico para el dolor neuropático y/o el síndrome de la fibromialgia.
El derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden administrar durante períodos prolongados en el tratamiento del dolor neuropático y/o el síndrome de la fibromialgia porque se espera que se puedan reducir los efectos adversos del sistema nervioso central.
Como dolor neuropático en el presente documento, se puede mencionar, por ejemplo, dolor por cáncer, dolor por herpes zóster, neuralgia postherpética, neuralgia relacionada con el SIDA, neuropatía diabética dolorosa o neuralgia del trigémino.
El "síndrome de la fibromialgia" es un síntoma diagnosticado por un médico especialista en el síndrome de la fibromialgia. El diagnóstico por un médico especialista se realiza, en general, con referencia a las normas de clasificación del Colegio Americano de Reumatología.
El derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo también es útil para el tratamiento del dolor agudo y crónico. El dolor agudo habitualmente dura un período corto y, por ejemplo, se pueden mencionar el dolor postoperatorio, el dolor después de la extracción de un diente o la neuralgia del trigémino. El dolor crónico se define como un dolor que habitualmente tiene una duración de 3 a 6 meses e incluye dolor somatogénico y dolor psicogénico y se pueden mencionar, por ejemplo, artritis reumatoide crónica, osteoartritis o neuralgia postherpética.
Un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable como principio activo, ejerce una acción analgésica excelente, en particular, un efecto terapéutico sobre el dolor neuropático y/o el síndrome de la fibromialgia cuando se administra a un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, vaca, oveja, mono o humano), especialmente a un ser humano.
Cuando un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se utilizan como medicamento, el derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden administrar por vía oral o parenteral directamente o en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable. Como forma de dosificación cuando se administra por vía oral un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo, se pueden mencionar, por ejemplo, comprimidos (que incluyen comprimidos recubiertos de azúcar y recubiertos de película), píldoras, gránulos, polvos, cápsulas (que incluyen cápsulas blandas y microcápsulas), jarabes, emulsiones o suspensiones. Como forma de dosificación cuando se administra por vía parenteral un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo, se pueden mencionar, por ejemplo, inyecciones, infusiones, gotas, supositorios, linimentos endérmicos o parches adhesivos. Es aún más eficaz preparar una formulación de liberación sostenida mediante la utilización de una base apropiada (por ejemplo, un polímero de ácido butírico, un polímero de ácido glicólico, un copolímero de ácido butírico-ácido glicólico, mezclas de un polímero de ácido butírico y un polímero de ácido glicólico, o un éster de ácido graso de poliglicerol) combinada.
Las formulaciones que tienen las formas de dosificación mencionadas anteriormente se pueden preparar según los procedimientos de producción conocidos en el sector de la formulación de fármacos. En este caso, si es necesario, la producción se puede realizar mediante la adición de un excipiente, un aglutinante, un lubricante, un agente de disgregación, un agente edulcorante, un surfactante, un agente de suspensión o un agente emulsionante, que se utilizan, en general, en el sector de la formulación de fármacos.
Los comprimidos se pueden preparar, por ejemplo, mediante la adición de un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante o un lubricante. Las píldoras y gránulos se pueden preparar mediante la adición, por ejemplo, de un excipiente, un aglutinante o un agente de disgregación. Los polvos y cápsulas se pueden preparar mediante la adición, por ejemplo, de un excipiente. Los jarabes se pueden preparar mediante la adición, por ejemplo, de un agente edulcorante. Las emulsiones o suspensiones se pueden preparar mediante la adición, por ejemplo, de un surfactante, un agente de suspensión o un emulsionante.
Como excipiente, se pueden mencionar, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón, sacarosa, celulosa microcristalina, glycyrrhiza en polvo, manitol, hidrogenocarbonato de sodio, fosfato de calcio o sulfato de calcio.
Como aglutinante, se pueden mencionar, por ejemplo, una solución de pasta de almidón, una solución de goma arábiga, una solución de gelatina, una solución de tragacanto, una solución de carboximetilcelulosa, una solución de alginato de sodio o glicerina.
Como agente de disgregación, se pueden mencionar, por ejemplo, almidón o carbonato de calcio.
Como lubricante, se pueden mencionar, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio o talco purificado.
Como agente edulcorante, se pueden mencionar, por ejemplo, glucosa, fructosa, azúcar invertido, sorbitol, xilitol, glicerina o jarabe simple.
Como surfactante, se pueden mencionar, por ejemplo, lauril sulfato sódico, polisorbato 80, éster de ácido monograso de sorbitán o polioxil 40 de ácido esteárico.
Como agente de suspensión, se pueden mencionar, por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa o bentonita.
Como emulsionante, se pueden mencionar, por ejemplo, goma arábiga, tragacanto, gelatina o polisorbato 80.
Cuando se prepara un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo en las formas de dosificación mencionadas anteriormente, se pueden añadir un agente colorante, un agente conservante, una fragancia, un agente aromatizante, un estabilizador o un espesante utilizados, en general, en el sector de la formulación de fármacos.
La dosis por día de un medicamento que contiene un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo como principio activo varía dependiendo, por ejemplo, del estado o peso del cuerpo del paciente o el tipo o la vía de administración de un compuesto. Por ejemplo, en el caso de administración oral a un adulto (peso: aproximadamente 60 kg), la cantidad del derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que sirve como principio activo está comprendida en el intervalo de 1 a 1000 mg y la administración se realiza, de manera preferente, en 1 a 3 dosis divididas. Por ejemplo, en el caso de administración parenteral a un adulto (peso: aproximadamente 60 kg) mediante una solución inyectable, la cantidad del derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo que sirve como principio activo, por ejemplo, en una inyección, está comprendida en el intervalo de 0,01 a 100 mg por peso corporal (1 kg). La solución inyectable se administra, de manera preferente, por vía intravenosa. Dado que el derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tienen una capacidad de absorción oral excelente, se administran, de manera particularmente preferente, por vía oral.
Se puede utilizar un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en combinación con otros agentes medicinales en una proporción de mezcla apropiada a efectos de complementar o aumentar un efecto terapéutico o profiláctico o de reducir la dosis. En este caso, como otros agentes medicinales, se pueden mencionar, por ejemplo, un antidepresivo, tal como amitriptilina, milnacipran o duloxetina; un ansiolítico, tal como alprazolam; un anticonvulsivo, tal como carbamazepina; un anestésico local, tal como lidocaína; un agonista simpático, tal como la adrenalina; un antagonista del receptor de NMDA, tal como ketamina; un inhibidor de la GABA transaminasa, tal como el valproato de sodio; un bloqueador de canales de calcio, tal como pregabalina; un antagonista del receptor de serotonina, tal como risperidona; un potenciador de la función del receptor de GABA, tal como diazepam; o un fármaco antiinflamatorio, tal como el diclofenaco.
Ejemplos
La presente invención se describirá en detalle a continuación con referencia a los ejemplos y ejemplos de referencia; sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.
En la siguiente descripción, los nombres de los disolventes que se muestran en los datos de RMN representan los disolventes utilizados en la medición. Los espectros de RMN a 400 MHz se midieron mediante la utilización del espectrómetro de resonancia magnética nuclear (RMN) de la serie JNM-AL 400 (JEOL, Ltd.). Los desplazamientos químicos se expresan mediante 8 (unidad: ppm) utilizando tetrametilsilano como referencia, y las respectivas señales, respectivamente, tienen los siguientes significados: s (singulete), d (doblete), t (triplete), q (cuatriplete), quint (quintuplete), sept (septuplete), m (multiplete), br (ancho), dd (doble doblete), dt (doble triplete), ddd (doble doble doblete), dq (doble cuarteto), td (triple doblete) y tt (triple triplete). Los espectros ESI-MS se midieron mediante la utilización de Agilent Technologies 1200 Series, G6130A (de Agilent Technology). Se utilizaron productos disponibles en el mercado para todos los disolventes. Para la cromatografía de columna rápida, se utilizó YFLC W-prep2XY (de YAMAZEN).
Las materias primas y los intermedios de derivados de amina cíclica (I) se sintetizaron mediante los procedimientos descritos en los siguientes ejemplos de referencia. Cabe indicar que los productos disponibles en el mercado se utilizaron para los compuestos utilizados en la síntesis de los compuestos de los ejemplos de referencia para los que no se describen los procedimientos de síntesis, a continuación.
(Ejemplo de referencia 1) Síntesis de 3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo
[Fórmula 9]
Figure imgf000016_0001
Se añadió dimetilfosfonoacetato de bencilo (5,12 ml, 24,4 mmol) a una suspensión de hidruro de sodio (55 %, 1,12 g, 25,6 mmol) en tetrahidrofurano (40,0 ml) a 0 °C, y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió 1 H-imidazol-2-carbaldehído (2,46 g, 25,6 mmol) al líquido de reacción a 0 °C y el líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 3-(1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,380 g, 1,66 mmol, 7 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 5,25 (2H, s), 6,62 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,14-7,23 (2H, m), 7,28-7,43 (5H, m), 7,57 (1H, d, J=16,0 Hz).
ESI-MS: m/z = 229 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 2) Síntesis de 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo:
[Fórmula 10]
Figure imgf000017_0001
Se añadieron carbonato de potasio (0,606 g, 4,38 mmol), 3-bromopropanoato de etilo (0,419 ml, 3,29 mmol), y yoduro de potasio (0,364 g, 2,19 mmol) a una solución de 3-(1H -imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,500 g, 2,19 mmol) en N,N-dimetilformamida (7,3 ml) a temperatura ambiente, la temperatura del líquido de reacción se elevó a 90 °C y el líquido de reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua destilada al líquido de reacción y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro de sodio y, a continuación, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (“flash”) (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,520 g, 1,59 mmol, 72 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,35 (2H, t, J=7,2 Hz), 5,26 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,06 (1H, sa), 7,15 (1H, sa), 7,30-7,42 (5H, m), 7,55 (1H, d, J=15,6 Hz).
ESI-MS: m/z = 329 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 3) Síntesis de ácido 3-(1 -(3-etoxi-3-oxopropil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico bruto:
[Fórmula 11]
Figure imgf000017_0002
Se añadió paladio-carbono (húmedo al 10 %, 0,169 g, 0,159 mmol) a una solución de 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (0,520 g, 1,59 mmol) en etanol (9,0 ml) a temperatura ambiente y el líquido de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 16 horas. El líquido de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico.
(Ejemplo de referencia 4) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il) propanoato de etilo:
[Fórmula 12]
Figure imgf000018_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,0870 ml, 0,499 mmol), HBTU (0,152 g, 0,400 mmol) y (S)-3-(dimetilamino)pirrolidina (0,0420 ml, 0,333 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(3-etoxi-3-oxopropil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,0800 g, 0,333 mmol) en diclorometano (1,6 ml) a temperatura ambiente y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 5 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,103 g, 0,306 mmol, 92 %) como un aceite marrón rojizo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,23-1,27 (3H, m), 1,67-1,91 (1H, m), 2,06-2,26 (7H, m), 2,58-3,36 (9H, m), 3,43-3,83 (2H, m), 4,12-4,28 (4H, m), 6,85-6,93 (2H, m).
ESI-MS: m/z = 337 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 5) Síntesis de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il) propanoico:
[Fórmula 13]
Figure imgf000018_0002
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 0,948 ml, 0,948 mmol) a una solución de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de etilo (0,290 g, 0,862 mmol) en etanol (1,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y se enfrió hasta 0 °C. Después de añadir ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción para neutralizarlo, el líquido de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se añadió etanol al líquido de reacción. El precipitado resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato (0,220 g, 0,713 mmol, 83 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 1,95-2,50 (3H, m), 2,74-3,10 (11H, m), 3,54-4,46 (7H, m), 7,27-7,32 (1H, m), 7,42-7,46 (1H, m).
ESI-MS: 309 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 6) Síntesis de 4-(piperidin-4-il)morfolina:
[Fórmula 14]
Figure imgf000018_0003
Se añadieron morfolina (0,792 g, 9,09 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1,93 g, 9,09 mmol), ácido acético (0,0460 g, 0,758 mmol) a una solución de 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinona (1,51 g, 7,58 mmol) en diclorometano (25,0 ml) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El líquido de reacción se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico (1,0 N) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa al 48 % de hidróxido de sodio a la capa acuosa para basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (25,0 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (5,0 ml) y, a continuación, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró y se secó y, a continuación, el residuo se disolvió en agua destilada. Se añadió una solución acuosa al 48% de hidróxido de sodio para basificación y, a continuación, la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvo 4-(piperidin-4-il)morfolina (1,52 g, 5,63 mmol, 74 %) como un sólido amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,34 (2H, dd, J = 12,0, 4,0 Hz), 1,40 (2H, dd, J = 12,0, 4,0 Hz), 1,85 (2H, d, J = 12,4 Hz), 2,28 (1H, tt, J = 11,2, 4,0 Hz), 3,53-3,63 (6H, m), 3,15 (2H, d, J = 12,4 Hz), 3,73 (4H, t, J = 4,4 Hz).
ESI-MS: m/z = 171 (M+H)+
(Ejemplo de referencia 7) Síntesis de 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:
[Fórmula 15]
Figure imgf000019_0001
Se añadieron carbonato de potasio (1,44 g, 10,4 mmol), cloroacetato de etilo (0,585 ml, 5,46 mmol) y yoduro de potasio (0,864 g, 5,20 mmol) a una solución de 1H-imidazol-2-carbaldehído (0,500 g, 5,20 mmol) en N,N-dimetil formamida (10,0 ml) a temperatura ambiente. La temperatura del líquido de reacción se aumentó a 90 °C y el líquido de reacción se agitó durante 4 horas. Se añadió agua destilada al líquido de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,269 g, 1,48 mmol, 28 %) como un aceite amarillo.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,25 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,14 (2H, s), 7,15 (1H, sa), 7,33 (1H, s), 9,79-9,91 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 183 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 8) Síntesis de 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo:
[Fórmula 16]
Figure imgf000019_0002
Se añadió fosfonoacetato de bencil dimetilo (4,61 ml, 22,0 mmol) a una solución en suspensión de hidruro de sodio (55 %, 0,958 g, 22,0 mmol) en tetrahidrofurano (30,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Se añadió 2-(2-formil-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (4,00 g, 22,0 mmol) al líquido de reacción a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo) para obtener 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (4,31 g, 13,7 mmol, 62 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDG3) 8: 1,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,24 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,77 (2H, s), 5,25 (2H, s), 6,92 (1H, d, J = 15,6 Hz), 7,02 (1H, sa), 7,21 (1H, sa), 7,28-7,45 (6H, m).
ESI-MS: m/z = 315 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 9) Síntesis de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto:
[Fórmula 17]
Figure imgf000020_0001
Se añadió paladio-carbono (húmedo al 10 %, 1,46 g, 1,37 mmol) a una solución de 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)acrilato de (E)-bencilo (4,31 g, 13,7 mmol) en etanol (80,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a la misma temperatura durante 24 horas. La temperatura del líquido de reacción se elevó a 40 °C y el líquido de reacción se agitó durante 1 hora. El líquido de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto bruto de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-imidazol-2-il)propanoico.
(Ejemplo de referencia 10) Síntesis de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo:
[Fórmula 18]
Figure imgf000020_0002
Se añadió diisopropiletilamina (0,171 g, 1,33 mmol), HBTU (0,402 g, 1,06 mmol) y 4-(piperidin-4-il)morfolina (0,151 g, 0,884 mmol) a una solución de ácido 3-(1-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-imidazol-2-il)propanoico bruto (0,200 g, 0,884 mmol) en diclorometano (10,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 12 horas. El líquido de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, n-hexano/acetato de etilo y cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,265 g, 0,700 mmol, 79 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,30-1,45 (2H, m), 1,81-1,92 (2H, m), 2,39 (1H, tt, J = 10,8, 3,6 Hz), 2,53 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,59 (1H, td, J = 13,2, 2,8 Hz), 2,91 (4H, s), 3,01 (1H, td, J = 13,2, 2,8 Hz), 3,71 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,97-4,04 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,54-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,96 (1H, d, J = 1,6 Hz).
ESI-MS: m/z = 379 (M+H)+.
(Ejemplo de referencia 11) Síntesis de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)acético:
[Fórmula 19]
Figure imgf000020_0003
Se añadió una solución acuosa de hidróxido de sodio (1,0 N, 1,45 ml, 1,45 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de etilo (0,500 g, 1,32 mmol) en etanol (1,4 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de enfriar el líquido de reacción hasta 0 °C, se añadió ácido clorhídrico (1,0 N) al líquido de reacción para neutralizarlo. El líquido de reacción se concentró a presión reducida y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se añadió etanol al líquido de reacción. El precipitado resultante se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,380 g, 1,08 mmol, 82 %) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 8: 1,44-1,76 (2H, m), 2,07-2,18 (2H, m), 2,57-2,70 (1H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,05-3,35 (8H, m), 3,84-4,07 (5H, m), 4,59-4,68 (1H, m), 4,76-4,90 (2H, m), 7,35-7,43 (2H, m).
ESI-MS: 351 (M+H)+.
(Ejemplo 1) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo:
Figure imgf000021_0001
Se añadió diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y butan-1-ol (0,0590 ml, 0,649 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo (0,115 g, 0,316 mmol, 97%) (en lo sucesivo referido como compuesto del ejemplo 1) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,92 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,28-1,40 (2H, m), 1,54-1,85 (1H, m), 2,05-2,28 (8H, m), 2,56-3,53 (10H, m), 3,63-3,85 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22-4,27 (2H, m), 6,85-6,95 (2H, m).
ESI-MS: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 2) Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo:
[Fórmula 21]
Figure imgf000021_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,347 ml, 0,694 mmol) a una solución de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo (0,115 g, 0,316 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo (0,124 g, 0,283 mmol, 90%) (en lo sucesivo referido como compuesto del ejemplo 2) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,86 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,22-1,36 (2H, m), 1,53-1,62 (2H, m), 2,07-2,35 (1H, m), 2,45-2,63 (1H, m), 2,99-3,07 (10H, m), 3,25-4,14 (9H, m), 4,45-4,52 (2H, m), 7,34-7,37 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m). ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo: m/z = 365 (M+H)+.
(Ejemplo 3) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexilo:
[Fórmula 22]
Figure imgf000022_0001
Se añadió diisopropiletilamina (0,113 mi, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y hexano-1-ol (0,0810 mi, 0,649 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexilo (0,0700 g, 0,178 mmol, 55 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 3) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,82-0,92 (3H, m), 1,22-1,38 (8H, m), 1,65-1,92 (1H, m), 2,05-2,27 (7H, m), 2,55-3,52 (9H, m), 3,62-3,85 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 6,83-6,86 (1H, m), 6,89-6,92 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+.
(Ejemplo 4) Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il) propanoato de n-hexilo:
[Fórmula 23]
Figure imgf000022_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,196 ml, 0,392 mmol) a una solución de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexilo (0,0700 g, 0,178 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-hexilo (0,0649 g, 0,139 mmol, 78 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 4) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,80-0,88 (3H, m), 1,20-1,40 (6H, m), 1,53-1,63 (2H, m), 2,05-2,32 (1H, m), 2,42-2,61 (1H, m), 2,89-3,04 (10H, m), 3,20-3,27 (2H, m), 3,38-4,15 (7H, m), 4,44 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,23-7,38 (2H, m).
ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-hexilo: m/z = 393 (M+H)+.
(Ejemplo 5) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptilo:
[Fórmula 24]
Figure imgf000022_0003
Se añadió diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y heptan-1-ol (0,0920 ml, 0,649 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptilo (0,0950 g, 0,234 mmol, 72 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 5) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,85-0,92 (3H, m), 1,22-1,34 (8H, m), 1,58-1,90 (4H, m), 2,04-2,27 (7H, m), 2,56-3,52 (8H, m), 3,63-3,85 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,22-4,28 (2H, m), 6,84-6,86 (1H, m), 6,90-6,92 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+.
(Ejemplo 6) Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il) propanoato de n-heptilo:
[Fórmula 25]
Figure imgf000023_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,257 ml, 0,514 mmol) a una solución de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetil amino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptilo (0,0950 g, 0,234 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)propanoato de n-heptilo (0,0740 g, 0,154 mmol, 66%) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 6) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,82-0,90 (3H, m), 1,18-1,30 (8H, m), 1,54-1,65 (2H, m), 2,05-2,35 (1H, m), 2,45-2,64 (1H, m), 2,92-2,98 (8H, m), 3,01-3,08 (2H, m), 3,26-3,34 (2H, m), 3,39-4,16 (7H, m), 4,45-4,52 (2H, m), 7,30-7,45 (2H, m).
ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-heptilo: m/z = 407 (M+H)+.
(Ejemplo 7) Síntesis de (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de noctilo:
[Fórmula 26]
Figure imgf000023_0002
Se añadió diisopropiletilamina (0,113 ml, 0,649 mmol), HBTU (0,184 g, 0,486 mmol) y octan-1-ol (0,103 ml, 0,649 mmol) a una solución de ácido (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoico (0,100 g, 0,324 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener (S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)propanoato de n-octilo (0,0850 g, 0,202 mmol, 62 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 7) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,84-0,92 (3H, m), 1,20-1,36 (10H, m), 1,55-1,90 (2H, m), 2,02-2,18 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,57-3,85 (11H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,20-4,27 (2H, m), 6,82-6,92 (2H, m).
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 8) Síntesis de clorhidrato de (S)-3-(2-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxopropil)-1H-¡m¡dazol-1-¡l) propanoato de n-oct¡lo:
[Fórmula 27]
Figure imgf000024_0001
Se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en éter d¡etíl¡co (2,0 N, 0,222 ml, 0,444 mmol) a una soluc¡ón de (S)-3-(2-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)propanoato de n-oct¡lo (0,0850 g, 0,202 mmol) en éter d¡etíl¡co (2,0 ml) a 0 °C. El líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. El sólido blanco prec¡p¡tado se f¡ltró y se recog¡ó, se lavó con éter d¡etíl¡co (8,0 ml) y se secó a temperatura amb¡ente durante 36 horas para obtener el clorh¡drato de (S)-3-(2-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)propanoato de n-oct¡lo (0,0733 g, 0,149 mmol, 74 %) (en lo suces¡vo denom¡nado compuesto del ejemplo 8) como un sól¡do blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,84 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,18-1,35 (10H, m), 1,52-1,62 (2H, m), 2,04-2,30 (1H, m), 2,40-2,60 (1H, m), 2,84-2,94 (8H, m), 2,97-3,04 (2H, m), 3,17-3,27 (2H, m), 3,36-4,14 (7H, m), 4,39-4,46 (2H, m), 7,20-7,38 (2H, m).
ESI-MS: como (S)-3-(2-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)propanoato de n-oct¡lo: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 9) Síntes¡s de 2-(2-(3-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de n-prop¡lo:
[Fórmula 28]
Figure imgf000024_0002
Se añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,199 ml, 1,14 mmol), HBTU (0,325 g, 0,856 mmol) y propan-1-ol (0,0860 ml, 1,14 mmol) a una soluc¡ón de ác¡do 2-(2-(3-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acét¡co (0,200 g, 0,571 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura amb¡ente. El líqu¡do de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 16 horas. Se añad¡ó una soluc¡ón acuosa saturada de h¡drogenocarbonato de sod¡o al líqu¡do de reacc¡ón y el líqu¡do de reacc¡ón se extrajo con cloroformo. La capa orgán¡ca se lavó con una soluc¡ón acuosa al 10% de cloruro sód¡co, se secó sobre sulfato de sod¡o anh¡dro y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna ráp¡da (gel de síl¡ce NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-¡m¡dazol-1-¡l)acetato de n-prop¡lo (0,201 g, 0,512 mmol, 90 %) (en lo suces¡vo denom¡nado compuesto del ejemplo 9) como un ace¡te ¡ncoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 0,90-0,98 (3H, m), 1,29-1,48 (2H, m), 1,54-1,72 (4H, m), 2,34-2,65 (6H, m), 2,88-3,05 (5H, m), 3,68-3,76 (4H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,10-4,14 (2H, m), 4,54-4,64 (1H, m), 4,76 (2H, s), 6,81-6,83 (1H, m), 6,96-6,98 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 393 (M+H)+.
(Ejemplo 10) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfol¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)-3-oxoprop¡l)-1H-im¡dazol-1-¡l)acetato de n-propilo:
[Fórmula 29]
Figure imgf000025_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,560 ml, 1,12 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-propilo (0,201 g, 0,512 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de npropilo (0,160 g, 0,344 mmol, 67 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 10) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,85-0,95 (3H, m), 1,48-1,73 (4H, m), 2,17-2,27 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,96-3,04 (2H, m), 3,10-4,12 (13H, m), 4,18-4,24 (2H, m), 4,47-4,57 (1H, m), 5,17 (2H, s), 7,35-7,37 (2H, m).
ESI-m S: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-propilo: m/z = 393 (M+H)+.
(Ejemplo 11) Síntesis de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-butilo:
[Fórmula 30]
Figure imgf000025_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) y butan-1-ol (0,0520 ml, 0,571 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4- morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -M)acético (0,100 g, 0,285 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente y el líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butilo (0,0980 g, 0,241 mmol, 85 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 11) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,93 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,23-1,66 (6H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,50-2,64 (5H, m), 2,89-3,05 (5H, m), 3,68-3,74 (4H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,08-4,19 (2H, m), 4,53-4,61 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,91-6,93 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 407 (M+H)+.
(Ejemplo 12) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butilo:
[Fórmula 31]
Figure imgf000025_0003
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,265 ml, 0,530 mmol) a una solución de 2 (2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butilo (0,0980 g, 0,241 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butilo (0,0790 g, 0,165 mmol, 68 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 12) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,85-0,93 (3H, m), 1,28-1,40 (2H, m), 1,50-1,76 (4H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 2,67-2,77 (1H, m), 2,98-3,04 (2H, m), 3,12-3,60 (8H, m), 3,75-4,20 (5H, m), 4,23-4,30 (2H, m), 4,48-4,58 (1H, m), 5,19 (2H, m), 7,38-7,43 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butilo: m/z = 407 (M+H)+.
(Ejemplo 13) Síntesis de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentilo:
[Fórmula 32]
Figure imgf000026_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,199 ml, 1,14 mmol), HBTU (0,325 g, 0,856 mmol) y pentan-1-ol (0,124 ml, 1,14 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,200 g, 0,571 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentilo (0,199 g, 0,473 mmol, 83%) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 13) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,85-0,94 (3H, m), 1,22-1,45 (6H, m), 1,55-1,68 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,48-2,65 (5H, m), 2,88-3,05 (5H, m), 3,67-3,74 (4H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,13-4,18 (2H, m), 4,52-4,62 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,83 (1H, m), 6,95-6,98 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 14) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de npentilo:
[Fórmula 33]
Figure imgf000026_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,521 ml, 1,04 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-pentilo (0,199 g, 0,473 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de npentilo (0,181 g, 0,367 mmol, 78 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 14) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,83-0,88 (3H, m), 1,25-1,33 (4H, m), 1,45-1,72 (4H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,95-3,02 (2H, m), 3,12-4,13 (13H, m), 4,20-4,26 (2H, m), 4,48-4,56 (1H, m), 5,15 (2H, s), 7,30-7,35 (2H, m). ESI-m S: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentilo: m/z = 421 (M+H)+.
(Ejemplo 15) Síntesis de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo:
[Fórmula 34]
Figure imgf000027_0001
Se añadieron diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) y hexano-1-ol (0,0370 ml, 0,405 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo (0,0950 g, 0,219 mmol, 77 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 15) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,85-0,93 (3H, m), 1,24-1,45 (8H, m), 1,58-1,64 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,38-2,44 (1H, m), 2,50-2,64 (5H, m), 2,89-3,05 (5H, m), 3,68-3,74 (4H, m), 3,95-4,04 (1H, m), 4,12-4,18 (2H, m), 4,53-4,60 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,95-6,97 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 435 (M+H)+.
(Ejemplo 16) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo:
[Fórmula 35]
Figure imgf000027_0002
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,240 ml, 0,480 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo (0,0950 g, 0,219 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de nhexilo (0,0809 g, 0,159 mmol, 73 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 16) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,84 (3H, t, J = 6,4 Hz), 1,23-1,35 (6H, m), 1,50-1,75 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 2,98-3,05 (2H, m), 3,13-3,63 (8H, m), 3,74-4,28 (7H, m), 4,48-4,57 (1H, m), 5,17-5,22 (2H, m), 7,37-7,42 (2H, m).
ESI-MS: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo: m/z = 435 (M+H)+.
(Ejemplo 17) Síntesis de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptilo:
[Fórmula 36]
Figure imgf000027_0003
Se añadieron diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) y heptan-1-ol (0,0810 ml, 0,571 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptilo (0,110 g, 0,245 mmol, 86 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 17) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,86-0,92 (3H, m), 1,20-1,46 (10H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,80-1,91 (2H, m), 2,34-2,44 (1H, m), 2,48-2,64 (5H, m), 2,89-2,92 (4H, m), 2,96-3,04 (1H, m), 3,68-3,73 (4H, m), 3,96-4,04 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,53-4,61 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,82 (1H, m), 6,95-6,97 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 449 (M+H)+.
(Ejemplo 18) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptilo:
[Fórmula 37]
Figure imgf000028_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,270 ml, 0,540 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptilo (0,110 g, 0,245 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de nheptilo (0,0819 g, 0,157 mmol, 64 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 18) como un sólido blanco. RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,82-0,88 (3H, m), 1,20-1,34 (8H, m), 1,46-1,70 (4H, m), 2,15-2,26 (2H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 2,94-3,02 (2H, m), 3,10-4,12 (13H, m), 4,24 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,47-4,66 (1H, m), 5,12 ( 2H, s), 7,26-7,34 (2H, m).
ESI-m S: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptilo: m/z = 449 (M+H)+.
(Ejemplo 19) Síntesis de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo:
[Fórmula 38]
Figure imgf000028_0002
Se añadieron diisopropiletilamina (0,100 ml, 0,571 mmol), HBTU (0,162 g, 0,428 mmol) y octan-1-ol (0,0900 ml, 0,571 mmol) a una solución de ácido 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acético (0,100 g, 0,285 mmol) en cloroformo (3,0 ml) a temperatura ambiente. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al líquido de reacción y el líquido de reacción se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10 % de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna rápida (gel de sílice NH, cloroformo/metanol) para obtener 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo (0,0980 g, 0,212 mmol, 74 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 19) como un aceite incoloro.
RMN de 1H (400 MHz, CDC^) 8: 0,84-0,92 (3H, m), 1,20-1,45 (12H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 1,80-1,92 (2H, m), 2,32-2,44 (1H, m), 2,49-2,64 (5H, m), 2,87-3,05 (5H, m), 3,66-3,74 (4H, m), 3,94-4,05 (1H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,53-4,63 (1H, m), 4,75 (2H, s), 6,80-6,84 (1H, m), 6,94-6,98 (1H, m).
ESI-MS: m/z = 463 (M+H)+.
(Ejemplo 20) Síntesis de clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo:
[Fórmula 39]
Figure imgf000029_0001
Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno en éter dietílico (2,0 N, 0,233 ml, 0,466 mmol) a una solución de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo (0,0980 g, 0,212 mmol) en éter dietílico (2,0 ml) a 0 °C. El líquido de reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El sólido blanco precipitado se filtró y se recogió, se lavó con éter dietílico (8,0 ml) y se secó a temperatura ambiente durante 36 horas para obtener el clorhidrato de 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il)acetato de n-octilo (0,755 g, 0,141 mmol, 66 %) (en lo sucesivo denominado compuesto del ejemplo 20) como un sólido blanco.
RMN de 1H (400 MHz, D2O) 8: 0,85 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,20-1,35 (10H, m), 1,52-1,77 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,67-2,76 (1H, m), 2,97-3,05 (2H, m), 3,13-3,59 (8H, m), 3,74-4,28 (7H, m), 4,48-4,67 (1H, m), 5,20 (2H, s), 7,38-7,42 (2H, m).
ESI-m S: como 2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1-il)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo: m/z = 463 (M+H)+. (Ejemplo 21) Efecto sobre el modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón:
Mediante la utilización de un modelo de ligadura parcial del nervio ciático (modelo Seltzer) en ratones mediante el que se puede evaluar el dolor neuropático, se investigó la acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Como derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se utilizó el compuesto del ejemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 para su evaluación.
1. Procedimiento experimental:
El modelo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón se preparó según el procedimiento de Seltzer et al. (Malmberg et al., Pain, volumen 76, págs. 215-222, 1998).
Se anestesiaron ratones Crl:CD1 (ICR) (5 semanas de vida, machos; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC) con pentobarbital sódico (70 mg/kg, administración intraperitoneal). Se expuso nervio ciático en la región femoral de la pata trasera derecha de cada ratón y se ligó triplemente con firmeza con una sutura de seda 8-0 (de NATSUME SEiSa KUSHO CO., LTD.) bajo un estereomicroscopio, de manera que sólo quedaba atrapado la mitad de grosor del nervio en la ligadura. Un grupo de ratones tratados de este modo se designaron como un grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Un grupo de ratones cuyo nervio ciático fue simplemente expuesto y no se ligó se designó como un grupo de cirugía simulada.
La evaluación del dolor neuropático (en lo sucesivo denominada prueba de von Frey) se realizó de la siguiente manera. Los ratones se acondicionaron, como mínimo, durante una hora en una jaula acrílica para la medición (de NATSUME SEISAKUSHO CO. LTD.) colocada en una red de alambres. A continuación, utilizando un filamento (de North Coast Medical o Neuroscience) que ejerció una presión de 0,16 g, los ratones se sometieron a un estímulo táctil mecánico mediante la aplicación 3 veces del filamento a la superficie plantar de la pata trasera derecha, cada una durante 3 segundos, con un intervalo de 3 segundos. Se puntuó la respuesta de retirada observada durante cada estímulo táctil mecánico (0, no hay respuesta; 1, mostró una respuesta de retirada lenta y/o ligera en respuesta a la estimulación; 2, mostró una respuesta de retirada rápida sin encogerse (agitación de las patas de forma rápida y continua) ni lamerse (lamer las patas) en respuesta a la estimulación; 3, mostró una respuesta de retirada rápida con encogimiento y/o lametones), y la suma de las puntuaciones obtenidas en las pruebas por triplicado (en lo sucesivo denominado puntuación total) se utilizó como un índice del dolor .
Siete días después de la cirugía de la ligadura del nervio ciático, el compuesto del ejemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 (1 a 10 mg/kg para cada uno de los compuestos de los ejemplos 4, 6 y 8, de 0,1 a 10 mg/kg para cada uno de los compuestos de los ejemplos 16 y 18, de 0,01 a 10 mg/kg para cada uno de los compuestos de los ejemplos 10, 12 y 14; y de 0,1 a 1 mg/kg para el compuesto del ejemplo 20) o pregabalina como control positivo (10 mg/kg; KEMPROTEC) se disolvió en agua destilada y se administró por vía oral a los ratones del grupo de ligadura parcial del nervio ciático. Los grupos de los ratones de ligadura parcial del nervio ciático a los que se administró el compuesto del ejemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 se designaron como grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 4"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 6"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 8"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 10"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 12"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 14"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 16"; un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 18"; y un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 20", respectivamente. El grupo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón al que se administró pregabalina se designó como un grupo de "ligadura parcial del nervio ciático pregabalina". Además, el grupo de ligadura parcial del nervio ciático de ratón al que se administró agua destilada por vía oral se designó como un grupo "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada". El grupo de ratones con cirugía simulada al que se administró por vía oral agua destilada se designó como un grupo de "cirugía simulada agua destilada".
La prueba de von Frey se llevó a cabo antes de la administración oral de un compuesto de prueba (valor previo), una hora, dos horas y tres horas después de la administración oral de un compuesto de prueba.
2. Resultados:
Los resultados se muestran en las figuras 1 a 9. En las figuras, el eje vertical representa la puntuación total (valor promedio ± error estándar, n = 5 a 6 en las figuras 1 a 9) en la prueba de von Frey. El valor numérico más alto indica el dolor más fuerte. El eje horizontal representa el tiempo (horas) después de la administración de un compuesto de prueba. La eficacia se evaluó estadísticamente mediante una prueba de Welch no pareada de dos muestras o la prueba de Shirley-Williams utilizando el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" ("ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" en la figura) de cada tiempo de medición como control. En las figuras, la marca "§ o #" indica que el valor es estadísticamente significativo en comparación con el grupo de "ligadura parcial del nervio ciático agua destilada" (§: prueba de Welch (p < 0,05), #: prueba Shirley-Williams (p < 0,025)).
Según los resultados de la prueba de von Frey, la administración oral del compuesto del ejemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20 ("ligadura parcial del nervio ciático el compuesto del ejemplo 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 o 20" en las figuras) mostró una acción analgésica estadísticamente significativa de manera similar al control positivo, la pregabalina (“ligadura parcial del nervio ciático pregabalina” en las figuras).
A partir de estos resultados, se demostró claramente que un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo tienen un fuerte efecto analgésico sobre el dolor neuropático.
(Ejemplo 22) Efecto sobre ratas modelo del síndrome de la fibromialgia:
Mediante la utilización de un modelo del síndrome de la fibromialgia en ratas mediante el que se puede evaluar el síndrome de la fibromialgia, se investigó la acción analgésica de un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Como derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, se utilizó el compuesto de los ejemplos 6 o 18 para su evaluación.
1. Procedimiento experimental:
Para preparar un modelo del síndrome de la fibromialgia en rata (Sluka et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, volumen 302, págs. 1146-1150, 2002; Nagakura et al., Pain, volumen 146, págs. 26-33, 2009; Sluka et al., Pain, volumen 146, págs. 3-4, 2009), que se utiliza, en general, ampliamente en investigación básica para el síndrome de la fibromialgia, se inyectó por vía intramuscular una solución salina ácida (100 p.l) ajustada a pH 4,0, al músculo gastrocnemio de la pata trasera derecha de rata Crl:CD (SD) (de 6 a 7 semanas de vida, macho; de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) bajo anestesia por inhalación continua con isoflurano, dos veces (una vez en cada día del día 1 y el día 6, en la que el día 1 fue la fecha en la que se administró inicialmente la solución salina ácida). Las ratas preparadas de este modo se criaron en una sala de cría controlada a una temperatura interior de 21 °C a 25 °C y una humedad interior del 40 % al 70 % en condiciones de ingesta voluntaria de alimentos y agua. De la misma manera, se criaron ratas a las que se inyectó por vía intramuscular solución salina fisiológica en lugar de solución salina ácida. Las ratas criadas de este modo y no afectadas con el síndrome de la fibromialgia (grupo "solución salina fisiológica agua destilada" en las figuras 10 u 11) también se utilizaron en el experimento.
Siete días después de la administración inicial de solución salina ácida, se midió la alodinia en cada rata. Las ratas, que presentaban un umbral de respuesta del 50 % (valor promedio de la pata trasera derecha y de la pata trasera izquierda) de 2 g o más a 6 g o menos, se seleccionaron como ratas modelo del síndrome de la fibromialgia con la aparición del síndrome de la fibromialgia y se sometieron al siguiente experimento administración. Cabe indicar que, la medición de la alodinia se realizó mediante la utilización de un filamento de von Frey (de North Coast Medical) según el procedimiento descrito en la bibliografía conocida (Chaplan et al. Journal of Neuroscience Methods, volumen 53, págs. 55-63, 1994).
Las ratas modelo del síndrome de la fibromialgia obtenidas de este modo se dividen en grupos, de manera que el umbral de respuesta del 50 % (valor promedio de la pata trasera derecha y de la pata trasera izquierda) de los grupos individuales resulta igual, y se administró un compuesto de prueba a las ratas modelo del síndrome de la fibromialgia a los siete días después de la administración inicial de solución salina ácida.
Los compuestos de los ejemplos 6 y 18 (de 10 a 100 mg/kg para el compuesto del ejemplo 6; de 1 a 100 mg/kg para el compuesto del ejemplo 18) se disolvieron por separado en agua destilada y se administraron por vía oral a ratas modelo de la fibromialgia ("solución salina ácida el compuesto del ejemplo 6" en la figura 10 y "solución salina ácida el compuesto del ejemplo 18" en la figura 11). La pregabalina, que sirve como control positivo (10 mg/kg; de KEMPROTEC), se disolvió en agua destilada y, a continuación, se administró por vía oral ("solución salina ácida pregabalina" en las figuras 10 u 11). Como control, se administró agua destilada por vía oral a ratas modelo del síndrome de la fibromialgia ("solución salina ácida agua destilada" en las figuras 10 u 11). Además, se administró agua destilada por vía oral a ratas no afectadas por el síndrome de la fibromialgia ("solución salina fisiológica agua destilada" en las figuras 10 u 11). En una hora y tres horas después de la administración oral, se midió la alodinia en ratas individuales para evaluar la acción analgésica. En este momento, el valor de umbral de respuesta del 50 % en la medición de la alodinia antes de la administración oral del compuesto de prueba a los siete días después de la administración inicial de la solución salina ácida se definió como el valor previo.
2. Resultados:
Los resultados se muestran en las figuras 10 u 11. En las figuras, el eje vertical representa el umbral de respuesta del 50 % (valor promedio de la pata trasera derecha y de la pata trasera izquierda) (g) (valor promedio ± error estándar, n = 4 a 6). El valor numérico más alto indica que la alodinia mejora en las ratas modelo del síndrome de la fibromialgia.
Las figuras 10 y 11 muestran los resultados de la administración oral de los compuestos de los ejemplos 6 y 18, respectivamente. En las figuras, el eje horizontal representa el tiempo antes de la administración oral del compuesto de los ejemplos 6 o 18 (valor previo) y el paso del tiempo (horas) desde la administración oral del compuesto de los ejemplos 6 o 18. En las figuras, las marcas "§ o #" indican que el valor es estadísticamente significativo como resultado de la prueba t no pareada, la prueba de Welch, la prueba de Williams o la prueba Shirley-Williams basándose en el grupo de "solución salina ácida agua destilada" ("solución salina ácida agua destilada" en las figuras) de cada tiempo de medición como control (§: prueba t o prueba de Welch (p < 0,05), #: prueba de Williams o prueba de Shirley-Williams (p < 0,025)).
En el grupo al que se administró por vía oral el compuesto de los ejemplos 6 o 18 ("solución salina ácida el compuesto de los ejemplos 6 o 18" en cada figura), la alodinia observada en las ratas modelo del síndrome de la fibromialgia mejoró de manera estadísticamente significativa en comparación el grupo de "solución salina ácida agua destilada", de manera similar a un control positivo, es decir, el grupo al que se administró pregabalina por vía oral ("solución salina ácida pregabalina" en cada figura).
A partir de estos resultados, se demostró claramente que un derivado de amina cíclica (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, son eficaces para el síndrome de la fibromialgia.
Aplicabilidad industrial
El derivado de amina cíclica de la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable del mismo se pueden utilizar como medicamentos para los síntomas del dolor, ya que pueden exhibir una acción analgésica contra el dolor, en particular, el dolor neuropático o el síndrome de la fibromialgia.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Derivado de amina cíclica representado por una fórmula general (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo:
Figure imgf000032_0001
en el que A representa un grupo representado por una fórmula (IIa) o (IIb),
[Fórmula 2]
Figure imgf000032_0002
( l i a ) ( I I b )
en el que la configuración estereoquímica del carbono asimétrico marcado con * es S;
R1 representa un grupo alquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono;
cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIa), n representa 2; y
cuando A representa un grupo representado por la fórmula (IIb), n representa 1.
2. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que A es un grupo representado por la fórmula (IIa).
3. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 2, en el que el derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado del grupo que comprende
(S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il)propanoato de n-butilo,
(S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il) propanoato de n-hexilo,
(S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1 -il) propanoato de n-heptilo y
(S)-3-(2-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-3-oxopropil)-1 H-imidazol-1-il) propanoato de n-octilo.
4. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, en el que A es un grupo representado por la fórmula (IIb).
5. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según la reivindicación 4, en el que el derivado de amina cíclica representado por la fórmula general (I) es un compuesto seleccionado del grupo que comprende
2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 - l)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-propilo,
2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 - l)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-butilo,
2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 - l)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-pentilo,
2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 - l)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-hexilo,
2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 - l)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-heptilo y
2-(2-(3-(4-morfolinopiperidin-1 - l)-3-oxopropil)-1H-imidazol-1-il)acetato de n-octilo.
6. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización como medicamento.
7. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la utilización en el tratamiento del dolor.
8. Derivado de amina cíclica o sal farmacológicamente aceptable del mismo para la utilización, según la reivindicación 7, en el que el dolor es dolor neuropático o síndrome de la fibromialgia.
9. Medicamento que comprende el derivado de amina cíclica o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como principio activo.
10. Agente analgésico, que comprende el derivado de amina cíclica o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como principio activo.
11. Agente terapéutico para la utilización en el tratamiento del dolor neuropático que comprende el derivado de amina cíclica o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como principio activo.
12. Agente terapéutico para la utilización en el tratamiento del síndrome de la fibromialgia que comprende el derivado de amina cíclica o la sal farmacológicamente aceptable del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como principio activo.
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