ES2773544T3

ES2773544T3 - Cementos acrílicos para el aumento óseo

Info

Publication number: ES2773544T3
Application number: ES14782741T
Authority: ES
Inventors: Cecilia Persson; Alejandro Lopez
Original assignee: Inossia AB
Current assignee: Inossia AB
Priority date: 2013-04-08
Filing date: 2014-04-07
Publication date: 2020-07-13
Anticipated expiration: 2034-04-07
Also published as: CN105246517B; HK1220146A1; US20160038631A1; WO2014168565A1; CN105246517A; EP2983725A1; KR102247732B1; EP2983725B1; KR20150140746A; PL2983725T3; EP2983725A4; US10603403B2

Abstract

Una composición inyectable para un material de cemento óseo que comprende un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador para modificar un módulo de Young de dicho material de cemento óseo, donde dicho modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v de dicho componente líquido.

Description

DESCRIPCIÓN

Cementos acrílicos para el aumento óseo

CAMPO TÉCNICO

Las presentes realizaciones se refieren a una composición médica de cemento acrílico para aumentar el tejido óseo. ANTECEDENTES

Los acrilatos, típicamente poli(metacrilato de metilo) (PMMA), son materiales bioinertes comúnmente utilizados para reparar y aumentar fracturas de compresión espinal y para fijar implantes de cadera y rodilla. Dado que estos materiales tienen un módulo de Young que es mucho más alto que el del hueso esponjoso humano, estos pueden afectar negativamente a la biomecánica, lo que puede promover fracturas en los tejidos adyacentes al tejido aumentado. El desarrollo de cemento de PMMA con un módulo más bajo es altamente deseable ya que podría reducir la incidencia de complicaciones posteriores, como fracturas. Adaptar aún más el módulo de Young mediante pequeños cambios en la composición química, daría la posibilidad de adaptar el cemento, por ejemplo, al grado de osteoporosis de un determinado paciente, lo que haría que el cemento sea específico para el paciente. La modificación física o química del material daría la posibilidad de controlar su módulo de Young.

Se han documentado varias estrategias para producir cementos óseos de PMMA de bajo módulo.

Una estrategia es inducir porosidad en el material. Un material poroso podría presentar un módulo de Young más bajo y también permitir un cierto crecimiento óseo. Se ha demostrado que andamios poliméricos porosos pueden soportar la diferenciación de osteoblastos y la posterior formación de hueso (Shimko, White, y col. 2003).

Además, los poros pueden actuar como depósitos de fármacos. La introducción de fármacos en los cementos óseos es de gran importancia para ayudar a los pacientes a recuperarse después de la cirugía y obtener el máximo beneficio del cemento. Los fármacos, como los bisfosfonatos, pueden ser beneficiosos para los pacientes que padecen osteoporosis, debido a la importancia de estos fármacos en la regeneración ósea. Además, los antibióticos, como la vancomicina, pueden ayudar a evitar posibles infecciones en el sitio de inyección. Una estructura porosa puede ayudar a controlar la liberación de los fármacos mencionados anteriormente u otros tipos de factores de crecimiento del material.

Actualmente, los fármacos pueden mezclarse directamente en el polvo de PMMA y, por lo tanto, incorporarse al cemento. Sin embargo, esta estrategia limita la capacidad de controlar la liberación de fármacos en el cuerpo, ya que depende principalmente de la superficie relativa del material total inyectado. Por ejemplo, el cemento de PMMA poroso se ha preparado utilizando sales porógenas solubles en agua, como NaCl (Shimko y Nauman 2007). La lixiviación porógena es una técnica común para crear materiales poliméricos porosos. En este ejemplo, la sal se agrega durante la etapa de mezcla y permanece intacta durante el procedimiento de polimerización. Al fraguar, la sal se disuelve gradualmente fuera del polímero, dejando atrás los poros. Sin embargo, procedimientos como la lixiviación porógena no son aplicables a ciertos procedimientos, como la vertebroplastia.

De manera similar, otros estudios (Shimko y Nauman 2007; van Mullem, de Wijn, y col. 1988) utilizaron una solución acuosa basada en carboximetilcelulosa para crear un PMMA poroso. Este material se ha utilizado con éxito en cirugía craneofacial en su forma maleable (Bruens, Pieterman, y col. 2003), pero no hay informes sobre su uso mientras aún se encuentra en la etapa inyectable.

También se ha propuesto la adición de una solución de hialuronato de sodio para controlar el módulo y la porosidad de cementos óseos de PMMA (Boger, Bisig, y col. 2008; Boger, Bohner, y col. 2008). La solución de hialuronato de sodio actúa como una fase de formación de poros debido a su inmiscibilidad. Desafortunadamente, más tarde se informó (Beck y Boger 2009) que este procedimiento dio lugar a una liberación inaceptablemente alta de partículas de polvo de polímero. Existen algunos procedimientos para inducir la porosidad en PMMA usando aceites. Dichos procedimientos se describen en detalle en la Patente US 4.594.207 y publicación de solicitud internacional WO90/05007. Sin embargo, estos procedimientos implican calentar por encima de la temperatura crítica de la mezcla y se informa que estos valores están por encima de 150°C. Tales altas temperaturas no son aplicables a las formulaciones inyectables y son intolerables para aplicaciones in vivo.

Otra estrategia simple para disminuir el módulo de los cementos óseos de PMMA puede ser su modificación química, a saber, copolimerización o injerto con especies algo más flexibles que contienen cadenas relativamente largas. Estas cadenas largas podrían actuar como espaciadores entre las cadenas de polímeros, disminuyendo un poco la temperatura de transición vítrea y facilitando el movimiento de la cadena, lo que daría como resultado un módulo de Young más bajo. Las moléculas grandes también pueden actuar como espaciadores/plastificantes físicos, si no se injertan en la cadena o red principal de polímeros. La adición de plastificantes también daría como resultado un módulo de Young más bajo. Los modificadores químicos o físicos pueden obtenerse, por ejemplo, de fuentes naturales.

Los polímeros de fuentes renovables han surgido rápidamente debido a su relativamente bajo costo y a sus propiedades únicas (Sehina Güner, Ya £ ci, y col. 2006). Los aceites naturales, que consisten principalmente en triglicéridos, se pueden obtener de una amplia variedad de fuentes renovables. Por lo tanto, el aceite se conoce como un triglicérido que es líquido a temperatura ambiente. Además, un triglicérido se obtiene tras la esterificación de una molécula de glicerol con tres ácidos grasos. La mayoría de los ácidos grasos son insaturados, lo que significa que contienen uno o varios enlaces dobles en su estructura química. Estos enlaces dobles son susceptibles al ataque de los radicales libres, lo que hace que estos compuestos puedan incorporarse al polímero durante la polimerización radical de PMMA.

La copolimerización de ácidos grasos insaturados y sus ésteres con compuestos insaturados se describe en la Patente US 2.574.753. Sin embargo, su procedimiento es la polimerización en masa e implica calentar los reactivos a temperaturas relativamente altas, que no son adecuadas para aplicaciones in vivo.

Los aceites naturales se han utilizado para fabricar redes de polímeros interpenetrantes basados en poliuretano y poli(metacrilato de metilo). Sin embargo, estos procedimientos de síntesis también requieren tiempos de polimerización relativamente largos y altas temperaturas (Oliveira y col. 2004; Kong y Narine 2008), que no son adecuados para aplicaciones in vivo.

Se han utilizado derivados del ácido oleico como el 4-N,N-dimetilaminobencil oleato y el metacrilato de oleloxietilo como sustituto total de la N, N-dimetil-p-toluidina y sustituto parcial del metacrilato de metilo, respectivamente. Estas formulaciones, aunque con mejores propiedades de manejo, no pretendían reducir los módulos de Young de los materiales, cuyos valores estaban entre 1,20 y 3,58 GPa (Vázquez y col. 2001).

Otro estudio (Lam y col. 2010) ha demostrado que la incorporación de hasta 20% en peso de partículas de hidroxiapatita sustituida con estroncio funcionalizadas con ácido linoleico puede reducir el módulo a 1800 MPa (12% con respecto al control). Además, la incorporación de hasta 15% en volumen de ácido linoleico que sustituye al monómero puede reducir el módulo a 774 MPa (43% con respecto al control). Sin embargo, estas partículas se producen a través de un procedimiento relativamente complicado y los investigadores informaron una disminución de la viabilidad celular debido al monómero no convertido para esta formulación.

WO 2004/071543 reivindica el uso de un tercer componente hidrofóbico, como los ácidos grasos y otros triglicéridos, como posibles disolventes para agentes radioopacos orgánicos. Sin embargo, el tercer componente de esta formulación no está destinado a reaccionar con el PMMA ni a incorporarse covalentemente al cemento, sino que se elimina del cemento. De hecho, se mezcla después de mezclar el polvo y el líquido. US 2006/0293407 y US 2007/0031469 describen el uso de ácidos grasos esterificados como solventes para tintes.

WO 2010/112955 describe un kit para producir un cemento óseo de una rigidez predeterminada. El kit incluye un componente polimérico en polvo, un componente de monómero líquido y un componente aditivo.

RESUMEN

Es un objetivo general proporcionar una composición inyectable mejorada para un material de cemento óseo.

Es un objetivo particular proporcionar un modificador útil para modificar el módulo de Young de un material de cemento óseo.

Estos y otros objetivos se cumplen mediante realizaciones descritas en esta invención.

Un aspecto de las realizaciones se refiere a una composición inyectable para un material de cemento óseo que comprende un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador configurado para modificar un módulo de Young del material de cemento óseo. El modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido.

Otro aspecto de las realizaciones se refiere a un cemento óseo que se puede obtener mezclando un componente líquido que comprende i) monómero de metacrilato de metilo (MMA) y un activador químico, preferiblemente N,N-dimetil-ptoluidina, con un modificador en términos de ácido linoleico o una sal del mismo, presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido para formar una solución homogénea. La solución homogénea se mezcla con un componente de polvo seco que comprende i) poli(metacrilato de metilo) (PMMA) prepolimerizado o un copolímero de PMMA y un polímero farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un copolímero de PMMA y poliestireno, ii) un iniciador radical, preferiblemente peróxido de benzoilo, y iii) opcionalmente, un agente de radiocontraste, preferiblemente sulfato de bario, sal de estroncio o dióxido de circonio.

Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere a un procedimiento para producir una composición inyectable para un material de cemento óseo. El procedimiento comprende mezclar un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador para formar dicho material de cemento óseo. El modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido.

Otro aspecto más de las realizaciones se refiere al uso de un modificador a una concentración de 0,1 a 12 v/v de un componente líquido de un material de cemento óseo para modificar el módulo de Young del material de cemento óseo formado mezclando el componente líquido, el modificador y un componente de polvo seco. El modificador es el ácido linoleico o una sal del mismo.

El alcance de la invención se encuentra definido en las reivindicaciones. Cualquier referencia en la descripción a procedimientos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un procedimiento de tratamiento mediante terapia (o para diagnóstico) del cuerpo humano (o animal).

Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere al uso de una composición inyectable para un material de cemento óseo según lo anterior o un cemento óseo según lo anterior en una aplicación médica seleccionada de un grupo que consiste en artroplastia de cadera, artroplastia de rodilla, artroplastia de articulaciones pequeñas, implantología dental , aumento vertebral percutáneo, como cifoplastia o vertebroplastia, femeroplastia, tratamiento de enfermedad espinal metastásica, fijación protésica, aumento de tornillo, sacroplastia, sustitución ósea, craneoplastia, aplicación de cirugía plástica, cirugía maxilofacial, aumento óseo, cura de fracturas, reemplazo de disco, reparación de cartílago , tratamiento oncológico y cirugías cementadas.

Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere a un kit para producir una composición inyectable para un material de cemento óseo. El kit comprende un recipiente que comprende un componente líquido y un recipiente que comprende un modificador en términos de ácido linoleico o una sal del mismo en una cantidad correspondiente a una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido al mezclar el modificador y el componente líquido . El kit también comprende un recipiente que comprende un componente de polvo seco. El kit comprende además instrucciones para mezclar el modificador y el componente líquido para formar una solución homogénea e instrucciones para mezclar el componente de polvo seco y la solución homogénea para formar la composición inyectable para el material de cemento óseo.

Otro aspecto más de las realizaciones se refiere a un procedimiento para producir una composición inyectable específica para el sujeto para un material de cemento óseo. El procedimiento comprende determinar un módulo de Young a alcanzar del material de cemento óseo basado en la densidad mineral ósea de un sujeto. El procedimiento también comprende determinar la concentración de un modificador dentro de un intervalo de 0,1 a 12 v/v de un componente líquido basado en el módulo de Young a alcanzar. El procedimiento comprende además mezclar un componente de polvo seco, el componente líquido y el modificador para formar el material de cemento óseo. El modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en la concentración determinada.

Las realizaciones permiten el control del módulo de Young de un material de cemento óseo sin afectar en gran medida la viabilidad celular.

Otros objetivos, ventajas y características novedosas de las presentes realizaciones se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de las realizaciones cuando se consideran junto con los ejemplos adjuntos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La invención, junto con otros objetivos y ventajas de la misma, puede comprenderse de la mejor manera al referirse a la siguiente descripción, tomándola en conjunto con los dibujos adjuntos, donde:

La Figura 1 ilustra esquemáticamente la metacrilación del ácido linoleico.

La Figura 2 ilustra una micrografía electrónica de barrido de cemento óseo estándar no modificado (300 y 2000 X) que muestra baja porosidad. Esta Figura se muestra para comparación con los ejemplos 1 y 2.

La Figura 3 es un diagrama que ilustra la variación lineal del módulo de Young con la concentración de aceite de ricino que no forma parte de la invención.

La Figura 4 es una micrografía electrónica de barrido de 17,8% (E “ 500 MPa) de aceite de ricino que contiene cemento óseo (300 y 2000 X) que no forma parte de la invención que muestra porosidad interconectada entre las perlas de polímero.

La Figura 5 es un diagrama que ilustra la variación lineal del módulo de Young con la concentración de ácido linoleico. La Figura 6 es una micrografía electrónica de barrido de cemento óseo que contiene ácido linoleico al 1,02% (E = 500 MPa) (300 y 2000 X) que muestra una porosidad interconectada entre las perlas de polímero.

La Figura 7 muestra diagramas que ilustran el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA Simplex P modificado con ácido linoleico.

La Figura 8 muestra un diagrama que ilustra las propiedades mecánicas de la formulación comercial Opacity+ modificada con diferentes cantidades de ácido linoleico.

La Figura 9 es un diagrama que ilustra la variación lineal del módulo de Young con la concentración de ácido oleico que no forma parte de la invención.

La Figura 10 es un diagrama que ilustra las curvas acumulativas de liberación de Vancomicina a partir de cementos óseos modificados según comparadas con el cemento óseo estándar.

La Figura 11 ilustra una radiografía de muestras que contienen aceite de ricino, ácido linoleico y ácido oleico, según los ejemplos 1-3 en comparación con otros cementos óseos comerciales comúnmente utilizados.

La Figura 12 muestra diagramas que ilustran la viabilidad celular relativa de células Saos-2 (en comparación con un cultivo de control en medio normal) mantenidas en medios de extracción de diferentes cementos óseos que contienen ácido linoleico durante 1 y 3 días. Cuanto mayor sea el valor de RFU, mayor será la viabilidad celular.

La Figura 13 es un diagrama que ilustra el recuento celular a 1 y 3 días para células Saos-2 en contacto con extractos de cementos en medios celulares.

La Figura 14 ilustra la viabilidad celular relativa (en comparación con un cultivo de control en medio normal) de células MG-63 y Saos-2, a 1 y 3 días, para extracciones tomadas a 1 h, 12 h y 24 h de diferentes aceites de ricino. que contienen cementos óseos que no forman parte de la invención. Cuanto mayor sea el valor de RFU, mayor será la viabilidad celular. La Figura 15 ilustra una comparación del módulo de Young y la resistencia de los cementos óseos modificados con aceite de ricino que no forman parte de la invención cuando el aceite de ricino se disuelve por primera vez en el líquido o se agrega al cemento fraguado después de 30 segundos de mezcla.

La Figura 16 ilustra una comparación del módulo de Young y la resistencia de los cementos óseos modificados con ácido linoleico para diferentes condiciones de almacenamiento antes de la prueba.

La Figura 17 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA modificado con linoleato de metilo que no forma parte de la invención.

La Figura 18 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA Simplex P modificado con linolleato de metilo que no forma parte de la invención.

La Figura 19 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA modificado con aceite de linaza que no forma parte de la invención.

La Figura 20 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA Simplex P modificado con aceite de linaza que no forma parte de la invención.

La Figura 21 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA modificado con aceite de tung que no forma parte de la invención.

La Figura 22 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA Simplex P modificado con aceite de tung que no forma parte de la invención.

La Figura 23 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA Osteopal V modificado con ácido ricinoleico que no forma parte de la invención.

La Figura 24 ilustra el módulo de Young y el límite elástico del cemento óseo de PMMA Simplex P modificado con ácido ricinoleico que no forma parte de la invención.

La Figura 25 ilustra las fuerzas de inyección de cemento óseo de PMMA con y sin ácido linoleico.

La Figura 26 ilustra las fuerzas de inyección de cemento óseo de PMMA con y sin ácido linoleico en hueso serrado en una configuración que simula condiciones fisiológicas.

La Figura 27 ilustra el cambio porcentual en la resistencia (izquierda) y la rigidez (derecha) de los cuerpos vertebrales osteoporóticos después de la fractura y el aumento con cemento estándar y de bajo módulo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La técnica anterior tiene inconvenientes con respecto a la capacidad de producir un reemplazo de tejido óseo con un módulo de Young adecuado y adaptable y una liberación controlada de fármaco. Las presentes realizaciones proporcionan un material y un procedimiento de fabricación simple que supera los obstáculos mencionados anteriormente, promueve la osteointegración y hace coincidir las propiedades mecánicas con las del tejido óseo circundante. Esto se logra modificando el cemento óseo usando ácido linoleico o una sal del mismo como modificador. La incorporación del modificador en los cementos óseos tiene múltiples propósitos:

a) Modificar químicamente la arquitectura del polímero actuando como espaciadores unidos covalentemente entre las cadenas del polímero.

b) Modificar físicamente la red del polímero actuando como plastificantes

c) Modificar la microestructura del cemento óseo induciendo la formación de poros.

d) Mejorar la entrega de fármacos desde los cementos

Las tres primeras modificaciones pueden, mediante diferentes mecanismos, ayudar a reducir y controlar el módulo de Young, así como la liberación del fármaco desde los cementos óseos. La modificación química, mediante la introducción de cadenas relativamente largas, puede reducir el módulo de Young al aumentar el espacio y permitir que las cadenas se deslicen mejor entre sí. Por otro lado, los ácidos grasos sin reaccionar pueden actuar como plastificantes naturales al colocarse entre las cadenas de polímeros, disminuyendo la temperatura de transición vítrea del polímero general y disminuyendo el módulo de Young. Además, los poros en la microestructura reducirían la densidad y darían como resultado un material menos compacto más deformable con un módulo de Young más bajo. La porosidad también puede promover la osteointegración de PMMA y actuar como depósitos de fármacos para influir y finalmente controlar la liberación de fármacos de los cementos.

Las presentes realizaciones se refieren a una formulación inyectable que se establece al mezclar el líquido y la fase en polvo, la fase líquida que contiene ácido linoleico o una sal del mismo. La reacción se inicia al descomponer el peróxido en la fase de polvo mediante un activador químico en la fase líquida en lugar de aplicar calor externo, como es común en los cementos óseos inyectables. Los radicales libres pueden atacar los dobles enlaces en el monómero o en el ácido linoleico formando un cemento acrílico inyectable que incorpora injertos o segmentos de ácido linoleico.

Las formulaciones de las presentes realizaciones dan un control completo del módulo de Young, sin modificar en gran medida la viabilidad celular. Por ejemplo, el uso de hasta solo 6 v/v de fase líquida (1,5 w/w de peso total de cemento) de ácido linoleico proporciona un módulo de Young de 250-900 MPa, dependiendo de las condiciones de prueba, el tamaño de la muestra y la calidad del aditivo.

Las presentes realizaciones se basan en el hecho de que el ácido linoleico o una sal del mismo podría incorporarse covalentemente al polímero. Sin embargo, todavía es posible un efecto plastificante en el caso de ácido linoleico sin reaccionar existente, de modo que adaptar las propiedades mecánicas, dependiendo de la naturaleza química del modificador, sería una contribución de los efectos químicos y físicos.

Las presentes realizaciones describen adicionalmente el uso de ácido linoleico o una sal del mismo como modificadores químicos del cemento óseo para adaptar las propiedades mecánicas y/o la microestructura para un módulo de Young (inferior) sintonizable y/o capacidades mejoradas de liberación del fármaco. Además, en las presentes realizaciones, el ácido linoleico se mezcla preferiblemente en el monómero líquido en lugar de en el polvo. Esto tendrá poco efecto sobre el comportamiento mecanicista del material, pero mejora el manejo del material y conduce a un producto menos complicado.

Una realización está dirigida hacia un cemento óseo inyectable que comprende dos partes:

(i) una fase sólida basada en perlas de PMMA prepolimerizadas; y

(ii) una fase líquida basada en monómero de MMA y ácido linoleico o una sal del mismo.

La fase sólida típicamente comprende al menos cantidades apropiadas de PMMA prepolimerizado, iniciador radical (por ejemplo, BPO) y un agente radioopaco (por ejemplo, ZrO², BaSO4). La fase líquida típicamente comprende al menos cantidades apropiadas de monómero de MMA, un ácido graso o un aceite de triglicéridos, un activador químico (por ejemplo, DMPT) y un estabilizador de almacenamiento a largo plazo (por ejemplo, hidroquinona). El ácido linoleico o la sal del mismo debe envasarse preferiblemente por separado, pero también puede disolverse previamente en el componente líquido o añadirse a él o a la fase de polvo en diversos instantes de tiempo para controlar la microestructura. Otra realización está dirigida a un procedimiento para producir un producto inyectable a base de PMMA que comprende los pasos de:

a) proporcionar una fase sólida que comprende al menos perlas de PMMA, un iniciador radical, un radiopacificador y opcionalmente un fármaco,

b) proporcionar una fase líquida que comprende al menos un monómero de MMA, un ácido graso o un aceite de triglicéridos, un activador químico y opcionalmente un conservante de almacenamiento a largo plazo,

c) proporcionar un modificador que comprende al menos ácido linoleico o una sal del mismo y opcionalmente un fármaco y/o un conservante de almacenamiento a largo plazo, y

d) mezclar primero el modificador y la fase líquida seguida de la fase sólida, después de lo cual dicho producto inyectable a base de PMMA está listo para ser inyectado.

El producto puede inyectarse directamente en el paciente o en un molde, por ejemplo, cuando se usa como espaciador o en forma de perlas para la administración de fármacos, como antibióticos.

Otra realización más se refiere a un kit para aplicaciones, tales como vertebroplastia, cifoplastia y aumento óseo general. Las presentes realizaciones utilizan un procedimiento de mezcla similar al PMMA estándar, que permite a los cirujanos trabajar con confianza y familiaridad. Tal kit comprende:

a) una fase sólida que comprende al menos perlas de PMMA, un iniciador radical, un radiopacificador y opcionalmente un fármaco,

b) una fase líquida que comprende al menos un monómero de MMA, un activador químico y opcionalmente un conservante de almacenamiento a largo plazo,

c) un modificador que comprende al menos ácido linoleico o una sal del mismo y opcionalmente un conservante de almacenamiento a largo plazo y/o un fármaco.

El kit comprende preferiblemente tres componentes embalados por separado, una fase en polvo, una fase líquida y un modificador según las presentes realizaciones. Cualquier fármaco del kit podría proporcionarse en un paquete separado o incluirse en el paquete de la fase sólida, la fase líquida y/o el modificador.

Las presentes realizaciones se refieren a la producción de una formulación alternativa para cementos óseos acrílicos, específicamente cementos óseos de poli(metacrilato de metilo) (PMMA), que incluyen ácido linoleico o una sal del mismo para controlar el módulo de Young y la administración del fármaco desde los cementos. Los cementos óseos acrílicos se usan actualmente para la fijación de prótesis y como rellenos óseos en vertebroplastia y cifoplastia, después de la resección de un tumor u otras aplicaciones de aumento óseo. Los cementos óseos acrílicos consisten en al menos cinco componentes básicos que incluyen perlas de PMMA prepolimerizadas; monómero de metacrilato de metilo (MMA); un iniciador radical, tal como peróxido de benzoilo (BPO); un activador químico, como N,N-dimetil-p-toluidina (DMPT); y un radiopacificador, como sulfato de bario, sal de estroncio o dióxido de circonio. Las formulaciones comerciales incluyen estabilizadores de almacenamiento, como la hidroquinona. Varias formulaciones alternativas también incluyen aditivos, como clorofila, etanol y ácido ascórbico, entre otros. El activador químico primero descompone el peróxido de benzoilo para generar radicales benzoiloxi que atacan a los grupos vinilo en el monómero de ^mM^apara iniciar la reacción a temperatura ambiente. Las perlas de PMMA prepolimerizadas permiten que la reacción avance más rápido que si la polimerización se llevara a cabo solo a partir del monómero. Las perlas prepolimerizadas se hinchan en presencia del monómero al mismo tiempo que las cadenas se propagan hasta que los radicales se consumen y el cemento se endurece. El radiopacificador se usa para el contraste visual durante el procedimiento de intervención, que se controla mediante fluoroscopia, o para la observación radiográfica durante la cirugía.

Los cementos acrílicos para huesos disponibles comercialmente consisten en un sistema de dos fases:

a) una fase sólida que consiste en al menos las perlas de poli(metacrilato de metilo) prepolimerizadas (o sus copolímeros con estireno o acrilato de metilo), un radiopacificador (sulfato de bario, sal de estroncio o dióxido de circonio) y un iniciador radical (peróxido de benzoilo); y

b) una fase líquida que consiste en al menos monómero de metacrilato de metilo y un activador químico (N,N-dimetil-ptoluidina).

Las presentes realizaciones incorporan ácido linoleico, ácido a-linoleico o una sal del mismo.

La fase líquida se puede preparar mezclando al menos los siguientes componentes hasta obtener una solución homogénea:

1. La(s) cantidad(es) deseada(s) de ácido linoleico o sal del mismo, representa(n) cantidades sin traza de hasta 50% en volumen de la fase líquida. Por ejemplo, si se desea un cemento de baja porosidad con una disminución en la reducción del módulo de Young entre 5 y 95%, se debe agregar ácido linoleico, de 0,1 a 12% en volumen de la fase líquida.

2. La(s) cantidad(es) deseada(s) de monómero(s) acrílico(s) tal como metacrilato de metilo, representa del 50 al 99,9% en volumen de la fase líquida.

3. La cantidad deseada de activador químico como N,N-dimetil-p-toluidina, representa preferiblemente de 0,1 a 10% en volumen de la fase líquida y equimolar con el iniciador radical en la fase de polvo.

4. Un estabilizador de almacenamiento, preferiblemente, pero sin limitarse a, hidroquinona, representa preferiblemente de 0,1 a 0,5% en volumen de la fase líquida.

La fase en polvo se puede preparar mezclando al menos los siguientes componentes hasta obtener un polvo homogéneo: 1. Perlas de poli(metacrilato de metilo) prepolimerizadas (o sus copolímeros con acrilato de metilo o estireno).

2. Un iniciador radical, preferiblemente, pero no limitado a, peróxido de benzoilo por debajo del 10% en peso de la fase en polvo, que es preferiblemente equimolar con el activador químico, N,N-dimetil-p-toluidina.

3. Un radiopacificador, preferiblemente, pero no limitado a, sulfato de bario, sal de estroncio o dióxido de circonio.

Los componentes farmacéuticos o biológicos activos (fármacos o factores de crecimiento) pueden agregarse a la fase líquida o en polvo y/o disolverse previamente en cualquiera de los componentes, preferiblemente en el ácido linoleico. Los fármacos pueden seleccionarse en un ejemplo ilustrativo de cualquiera de los grupos de: antibióticos, factores de crecimiento, bifosfonatos, antiinflamatorios, analgésicos y/o fármacos contra el cáncer. La liberación de tales fármacos del cemento óseo puede controlarse a través de los poros promovidos por los ácidos grasos o los aceites triglicéridos. Algunos factores que controlan la liberación del fármaco del material comprenden el tamaño de los poros, la fracción de poros y la interconectividad de los poros. El control de estas características permite directamente el control de la cantidad y la tasa de liberación de fármacos en el cuerpo. Por ejemplo, poros más grandes y altamente interconectados resultarán en una mayor cantidad de fármaco liberada por unidad de tiempo, mientras que redes de poros más pequeñas y complicadas funcionarían en sentido contrario. Los antibióticos, como la gentamicina o la vancomicina, pueden ser críticos para reducir cualquier tipo de efectos secundarios inflamatorios o infecciones bacterianas que pueden producirse, por ejemplo, después de un procedimiento de reemplazo de cadera.

Cualquier cemento comercial es un cemento base potencial que puede modificarse con ácido linoleico. Para la preparación del cemento modificado, tanto el líquido como los componentes en polvo se mezclan durante 30 segundos o el tiempo recomendado por el fabricante del cemento base, preferiblemente usando un mezclador de tapa u otros dispositivos de mezcla apropiados. El polvo se agrega preferiblemente al líquido. Pequeñas cantidades de ácido linoleico podrían conducir a modificaciones químicas por metacrilación del ácido linoleico según el mecanismo que se muestra en la Figura 1.

Por consiguiente, las presentes realizaciones proporcionan un cemento óseo acrílico mejorado con las siguientes ventajas, dependiendo de los modificadores que se utilizan:

1. Mecanocompatibilidad con hueso esponjoso debido a un módulo de Young más bajo y sintonizable con la posibilidad de adaptarse a diferentes niveles de osteoporosis. La mecanocompatibilidad se puede lograr mediante:

a. Modificación química: copolimerización y/o injerto de ácidos grasos insaturados o aceites triglicéridos y PMMA. b. Modificación física: ácidos grasos no reaccionados o aceites triglicéridos que actúan como plastificantes.

c. Introducción de poros en la microestructura.

2. Osteointegración mejorada, cuando se introducen los poros, debido a la diferenciación de osteoblastos compatibles y la facilidad de penetración del tejido nuevo en el material.

3. Propiedades de suministro de fármaco controlables mejoradas, cuando se introducen los poros, debido a que actúan como depósitos de fármacos. El ácido linoleico o la sal del mismo también pueden actuar como portadores de fármacos.

Las presentes realizaciones proporcionan una amplia gama de composiciones que se pueden lograr principalmente cambiando las siguientes variables:

1. La(s) concentración(es) de ácido linoleico o una sal del mismo, 0,1 a 12% en volumen de la fase líquida.

2. La relación líquido a polvo entre el componente líquido y el polvo, preferiblemente en el intervalo de 0,3 - 0,9 mL/g. 3. El radiopacificador, preferiblemente en el intervalo de 10 - 45% en peso de la fase de polvo.

4. La concentración del iniciador radical (preferiblemente en el intervalo de 0,5 - 10% en peso) o la concentración del activador químico, que preferiblemente debe ser equimolar a la concentración del iniciador radical.

Las cantidades y el tipo de modificadores en la lista anterior se deben elegir según las propiedades deseadas del cemento acrílico. Por ejemplo, si se desea una baja porosidad junto con un módulo de Young muy bajo, son adecuadas pequeñas cantidades de, por ejemplo, ácido linoleico (0,5 - 12% en volumen). En consecuencia, se puede producir una amplia gama de cementos acrílicos inyectables de bajo módulo de Young que administran fármacos para satisfacer las necesidades específicas de cada paciente. Las presentes realizaciones proporcionarán un rendimiento mejorado para las aplicaciones actuales de cementos óseos acrílicos, tales como, pero sin limitación:

1. Artroplastia de cadera

2. Artroplastia de rodilla

3. Artroplastia de articulaciones pequeñas

4. Implantologia dental

5. Aumento vertebral percutáneo, que incluye cifoplastia y vertebroplastia

6. Femeroplastia

7. Tratamiento de enfermedad espinal metastásica

8. Fijación protésica

9. Aumento de tornillo

10. Sacroplastia

11. Sustitución ósea

12. Tratamiento de infección, incluyendo perlas y/o espaciadores que contienen antibióticos

13. Liberación de fármaco

14. Craneoplastia

15. Aplicación de cirugía plástica, incluyendo reconstrucción de funcionalidad y apariencia estética.

16. Cirugía maxilofacial

17. Aumento óseo

18. Cura de fracturas

19. Fusión

20. Reemplazo de disco

21. Contención de sangramiento, incluido tratamiento de trastornos e intervenciones agudas.

22. Reparación de cartílago

23. Tratamiento oncológico, que incluye radioterapia, quimioterapia y reconstrucción de tejidos y funcionalidad después de la cirugía.

24. Otras cirugías cementadas

Las presentes realizaciones comprenden además un kit para comercializar el cemento. El kit consta de tres componentes embalados por separado. El componente líquido contiene cantidades apropiadas del monómero, un activador químico y un estabilizador de almacenamiento. El componente en polvo contiene cantidades apropiadas del polímero, un iniciador radical y un radiopacificador. El componente modificador contiene cantidades apropiadas de ácido linoleico y un estabilizador de almacenamiento. Además, se pueden incorporar fármacos en cualquiera de los componentes.

Un aspecto de las realizaciones se refiere a una composición inyectable para un material de cemento óseo que comprende un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador configurado para modificar el módulo de Young del material de cemento óseo. El modificador es el ácido linoleico o un derivado del mismo, y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido.

En una realización, el modificador está presente en una concentración de 0,5 a 12 v/v (% en volumen) del componente líquido. En una realización preferida, el modificador está presente en una concentración de 1 a 10 v/v del componente líquido, preferiblemente de 2 a 10 v/v del componente líquido y más preferiblemente de 2 a 6 v/v del componente líquido.

En una realización, el modificador está presente en una concentración de 0,1 a 3 w/w (% en peso) del material de cemento óseo total. En una realización preferida, el modificador está presente en una concentración de 0,25 a 3 w/w del material de cemento óseo total, preferiblemente de 0,25 a 2,5 w/w del material de cemento óseo total, y más preferiblemente de 0,5 a 2,5 w/w de el material de cemento óseo total, tal como 0,5 a 1,5 w/w del material de cemento óseo total.

En una realización, el modificador consiste en ácido linoleico puro, o una sal pura del mismo.

Por lo tanto, en una realización particular, el modificador se proporciona más bien como ácido linoleico puro, o una sal pura del mismo. Puro como se menciona en esta invención implica que el modificador consiste en al menos 90 w/w de ácido linoleico (o sal del mismo), preferiblemente al menos 95 w/w, más preferiblemente al menos 96 w/w, al menos 97 w/w, al menos 98 w/w y al menos 99 w/w de ácido linoleico (o sal del mismo).

En una realización, el modificador está presente en el componente líquido. Por lo tanto, el modificador se mezcla preferiblemente al componente líquido para formar una solución homogénea, que luego se mezcla con el componente de polvo seco.

En una realización, el componente líquido comprende monómero de metacrilato de metilo (MMA) y el componente de polvo seco comprende poli(metacrilato de metilo) (PMMA) prepolimerizado o un copolímero de PMMA y un polímero farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un copolímero de PMMA y poliestireno.

En una realización, la composición inyectable comprende además un iniciador radical, preferiblemente peróxido de benzoilo (BPO), y un activador químico, preferiblemente N,N-dimetil-p-toluidina (DMPT).

En una realización, el iniciador radical está presente en una concentración de 0,1-20% en peso del componente de polvo seco, preferiblemente 0,5-10% en peso del componente de polvo seco.

En una realización, la composición inyectable comprende además un agente de radiocontraste. En una realización particular, el agente de radiocontraste se selecciona de sulfato de bario, dióxido de circonio, una sal de estroncio, un compuesto a base de yodo iónico o no iónico, o una combinación de los mismos. En otra realización particular, el agente de radiocontraste está presente en una concentración de 1-90% en peso del componente de polvo seco, preferiblemente 5-60% en peso o 10-55% en peso, más preferiblemente 25-50% en peso, tal como 29% en peso o 45% en peso del componente de polvo seco.

En una realización, la composición inyectable comprende además un agente farmacéuticamente activo. En una realización particular, el agente farmacéuticamente activo es un antibiótico o una mezcla de al menos dos antibióticos. Otros ejemplos de agentes farmacéuticamente activos que pueden usarse en lugar de o como complemento de antibióticos incluyen un factor de crecimiento, un bisfosfonato, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico y/o un agente citotóxico. Otros agentes farmacéuticamente activos que pueden usarse incluyen agentes antiflogísticos, esteroides y hormonas.

Según una realización particularmente preferida, al menos un agente farmacéutico es un antibiótico. Preferiblemente, al menos un antibiótico se selecciona del grupo que consiste en antibióticos aminogluósidos, antibióticos glucopéptidos, antibióticos lincosamida, inhibidores de girosas, carbapenems, lipopéptidos cíclicos, glicilciclinas, oxazolidonas y antibióticos polipéptidos. Según una realización particularmente preferida, al menos un antibiótico es un miembro seleccionado del grupo que consiste en gentamicina, tobramicina, amikacina, vancomicina, teicoplanina, dalbavancina, lincosamina, clindamicina, moxifloxacina, levofloxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, doripenem, meropenem, tigeciclina, linezolida, eperezolida, ramoplanina, metronidazol, timidazol, omidazol y colistina, así como sus sales y sus ésteres. En consecuencia, al menos un antibiótico puede seleccionarse del grupo que consiste en sulfato de gentamicina, clorhidrato de gentamicina, sulfato de amikacina, clorhidrato de amikacina, sulfato de tobramicina, clorhidrato de tobramicina, clorhidrato de clindamicina, clorhidrato de lincosamina y moxifloxacina.

En una realización, el antibiótico es vancomicina, tobramicina y/o gentamicina.

En una realización, el antibiótico está presente en una concentración de 1 a 10% en peso del componente de polvo seco. En una realización, el agente antiflogístico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en agentes antiflogísticos no esteroideos y glucocorticoides. Según una realización particularmente preferida, el agente antiflogístico se selecciona del grupo que consiste en ácido acetilsalicílico, ibuprofeno, diclofenaco, ketoprofeno, dexametasona, prednisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona y fluticasona.

En una realización, el agente analgésico seleccionado del grupo que consiste en paracetamol (conocido en los EUA como acetaminofén o simplemente APAP), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) como los salicilatos y fármacos opioides como la morfina y la oxicodona. Otros ejemplos incluyen lidocaína (INN), también conocida como xilocaína, o lignocaína, que es un anestésico local común y un fármaco antiarrítmico.

En una realización, la hormona se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en serotonina, somatotropina, testosterona, estrógeno, hormona paratiroidea (PTH), paratormona y paratirina.

En una realización, el factor de crecimiento se selecciona del grupo que consiste en factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento transformante (TGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), proteína morfogenética ósea (BMP), factor de crecimiento transformante-p1, interleucina-IB, interleucina 8 y factor de crecimiento nervioso.

En una realización, el agente citostático se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en agentes alquilantes, análogos de platino, agentes intercalantes, inhibidores de mitosis, taxanos, inhibidores de topoisomerasa y antimetabolitos.

En una realización, el bisfosfonato se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en zoledronato y aledronato. En una realización, el componente de polvo seco tiene un tamaño de partícula de 10-1000 pm, preferiblemente 50-300 pm.

En una realización, la composición inyectable tiene una relación líquido a polvo entre el componente líquido y el componente de polvo seco en un intervalo de 0,1-1,5 mL/g, preferiblemente 0,3-0,9 mL/g.

En una realización, la composición inyectable comprende además un agente de radiocontraste a una concentración de 5 a 60% en peso del componente de polvo seco.

Otro aspecto de las realizaciones se refiere a un cemento óseo que se puede obtener mezclando un componente líquido que comprende i) monómero de metacrilato de metilo (MMA) y un activador químico, preferiblemente N,N-dimetil-ptoluidina, con un modificador en términos de ácido linoleico o una sal del mismo, presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido para formar una solución homogénea. La solución homogénea se mezcla a continuación con un componente de polvo seco que comprende i) poli(metacrilato de metilo) (PMMA) prepolimerizado o un copolímero de PMMA y un polímero farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un copolímero de PMMA y poliestireno, ii) un iniciador radical, preferiblemente peróxido de benzoilo , y iii) opcionalmente, un agente de radiocontraste, preferiblemente sulfato de bario, sal de estroncio o dióxido de circonio, para formar el cemento óseo.

En una realización, el cemento óseo se puede obtener mediante la etapa adicional ajustando una mezcla de la solución homogénea con el componente de polvo seco a una temperatura de reacción de fraguado igual o inferior a 45°C, preferiblemente igual o inferior a 42°C y más preferiblemente igual hasta o por debajo de 37°C.

En una realización, el cemento óseo tiene un módulo de Young dentro de un intervalo de 2 a 40% del módulo de Young de un cemento óseo de control que comprende el componente líquido y el componente de polvo seco pero que carece del modificador, preferiblemente dentro de un intervalo de 2 a 30 % del módulo de Young del cemento óseo de control, más preferiblemente dentro de un intervalo de 5 a 25% del módulo de Young del cemento óseo de control.

Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere a un procedimiento para producir una composición inyectable para un material de cemento óseo. El procedimiento comprende mezclar un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador para formar el material de cemento óseo. El modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v del componente líquido.

En una realización, el procedimiento comprende mezclar el componente líquido y el modificador para formar una solución homogénea. La solución homogénea se mezcla luego con el componente de polvo seco para formar el material de cemento óseo.

Otro aspecto más de las realizaciones se refiere al uso de un modificador a una concentración de 0,1 a 12 w/w de un componente líquido de un material de cemento óseo para modificar el módulo de Young del material de cemento óseo formado mezclando el componente líquido, el modificador y un componente de polvo seco. El modificador es el ácido linoleico o una sal del mismo.

Un aspecto adicional de las realizaciones se refiere al uso de una composición inyectable para un material de cemento óseo según lo anterior o un cemento óseo según lo anterior en una aplicación médica seleccionada de un grupo que consiste en artroplastia de cadera, artroplastia de rodilla, artroplastia de articulaciones pequeñas, implantología dental , aumento vertebral percutáneo, como cifoplastia o vertebroplastia, femeroplastia, tratamiento de enfermedad espinal metastásica, fijación protésica, aumento de tomillo, sacroplastia, sustitución ósea, craneoplastia, aplicación de cirugía plástica, cirugía maxilofacial, aumento óseo, cura de fracturas, reemplazo de disco, reparación de cartílago, tratamiento oncológico y cirugías cementadas.

Los recipientes del kit pueden ser cualquier ampolla, frasco, recipiente, receptáculo o cámara que contenga los componentes e ingredientes del material de cemento óseo. La mezcla del componente líquido y el modificador y la mezcla de la solución homogénea y el componente seco pueden tener lugar en cualquiera de los recipientes del kit o en uno o más recipientes de mezcla.

El componente líquido, el componente de polvo seco y el modificador se esterilizan preferiblemente antes del envasado en el recipiente respectivo. La esterilización se puede realizar según técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, la esterilización del modificador del ácido linoleico se puede realizar por filtración de esterilización.

La densidad mineral ósea (BMD), también conocida como densidad ósea, es un término médico que normalmente se refiere a la cantidad de materia mineral por centímetro cuadrado del hueso. La BMD generalmente se mide mediante un procedimiento llamado densitometría, que a menudo se realiza en los departamentos de radiología o medicina nuclear de hospitales o clínicas. La medición es indolora y no invasiva e implica una baja exposición a radiación. Las mediciones se realizan con mayor frecuencia sobre la columna lumbar y sobre la parte superior de la cadera. Se puede escanear el antebrazo o la muñeca si no se puede acceder a la cadera y a la columna lumbar.

Los ejemplos no limitantes pero ilustrativos de las pruebas de BMD que se pueden usar según las realizaciones incluyen la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA o DEXA), la tomografía computarizada cuantitativa (QCT), la ecografía cualitativa (QUS), la absorciometría de fotón único (SPA) , la absorciometría de fotones duales (DPA), la radiogrametría de rayos X digital (DXR) y la absorciometría de rayos X de energía única (SEXA).

Una vez que la BMD del sujeto está disponible, se puede determinar el módulo de Young a alcanzar del material de cemento óseo. Por lo tanto, se determina que el módulo de Young del material de cemento óseo para ser inyectado en el sujeto se adapta a la BMD determinada del sujeto en particular. Por ejemplo, un sujeto con una BMD menor que el promedio no se beneficiaría de recibir un material de cemento óseo con un módulo de Young muy alto, ya que entonces podrían ocurrir los problemas discutidos en la sección de antecedentes, incluida la promoción de fracturas. Por lo tanto, en una realización, el módulo de Young del material de cemento óseo se adapta para optimizarse o al menos adaptarse a las características del hueso en el sujeto, tal como se representa preferiblemente por el valor de BMD determinado. Una vez que se ha determinado el módulo de Young a alcanzar, preferiblemente basado en la BMD del sujeto, se determina la concentración o cantidad de un modificador que se incluirá en el material de cemento óseo para lograr un material de cemento óseo que tenga el módulo de Young a alcanzar. Esta determinación de la concentración de modificador en el material de cemento óseo se determina preferiblemente en base al módulo de Young a alcanzar y un módulo de Young de control para el material de cemento óseo.

El módulo de control de Young para el material de cemento óseo es el módulo de Young del material de cemento óseo sin ningún modificador agregado. Por lo tanto, este módulo de Young de control representa el valor obtenido para el material de cemento óseo con el uso de cualquier modificador.

En una realización particular, la determinación de la concentración del modificador se realiza en base a una tabla o diagrama de búsqueda que enumera los valores de módulo de Young para el material de cemento óseo a diferentes concentraciones del modificador. Alternativamente, una función, una tabla de búsqueda u otro conjunto de datos que genera una reducción en el módulo de Young del valor del cemento óseo basado en una concentración de entrada del modificador. Por ejemplo, una tabla o diagrama como se muestra en la Tabla 6 o 7 o en la Figura 5 podría usarse para determinar la concentración del modificador en función del módulo de Young a alcanzar.

Por lo tanto, en una realización, la tabla de búsqueda, el diagrama o la función u otro conjunto de datos que se utiliza para convertir el módulo de Young a alcanzar en concentraciones del modificador generalmente se genera en función del módulo de Young de control del material de cemento óseo y los experimentos en los que se ha determinado el módulo de Young de diversos materiales de cemento óseo con diferentes concentraciones del modificador.

Una vez que se ha determinado la concentración del modificador, el material de cemento óseo se produce mezclando el componente líquido, el modificador y el componente de polvo seco como se describe en esta invención y donde el modificador se incluye en la concentración determinada.

Aunque la BMD es un parámetro preferido para monitorear las características óseas de un sujeto y adaptar un cemento óseo, podrían usarse otros parámetros que son representativos de las características óseas de un sujeto, como la resistencia ósea. Por ejemplo, el volumen trabecular óseo aparente (BV/TV) es un parámetro que podría usarse según las realizaciones en lugar de o como complemento de la BMD.

Un derivado del ácido linoleico es una sal de ácido linoleico y más preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable de ácido linoleico. Ejemplos no limitantes pero preferidos de tales sales son linoleato de potasio, linoleato de sodio, sal de sodio de ácido linoleico.

Las realizaciones de la presente invención se han comparado con el cemento óseo descrito en Lam y col. 2010 Los resultados de la comparación se presentan en la Tabla 1 a continuación utilizando un cemento óseo de PMMA para artroplastia (Simplex P):

Tabla 1. Com aración de cemento óseo de Lam col. 2010 una realización

Por lo tanto, la presente realización que usa una concentración significativamente menor de ácido linoleico en el componente líquido en comparación con Lam y col. 2010 proporciona una reducción significativa en el módulo E y la resistencia a la compresión en comparación con el cemento óseo de control (sin ácido linoleico agregado). El cemento óseo de las realizaciones, además, no sufre de baja viabilidad celular debido a los monómeros no convertidos, al igual que el cemento óseo descrito en Lam y col. 2010

La reducción del módulo de Young lograda por la realización fue significativamente diferente de la obtenida por Lam y col.

2010, es decir, 88 MPa y 774 MPa, respectivamente, utilizando solo aproximadamente la mitad de la cantidad de ácido linoleico en el componente líquido en comparación con Lam y col. 2010 Este resultado fue sorprendente e inesperado. El experimento se repitió con varios otros sistemas de cemento, además del cemento de PMMA para artroplastia (Simplex P), para verificar los hallazgos. Los resultados muestran claramente que el modificador del ácido linoleico en los intervalos de concentración de las presentes realizaciones tiene un efecto mucho más fuerte sobre las propiedades mecánicas del cemento óseo que el presentado en Lam y col. 2010 Los cementos óseos presentados en la Tabla 2 son dos cementos de PMMA diferentes destinados al aumento vertebral o vertebroplastia (denotado cemento de PMMA para cemento de aumento vertebral o vertebroplastia 1 (Osteopal V) y cemento de PMMA para cemento de aumento vertebral o vertebroplastia 2 (Opacity+) en la tabla )

Tabla 2. Propiedades mecánicas de los sistemas comerciales de cemento óseo para aumento vertebral o vertebroplastia con ácido linoleico LA a re ado

EJEMPLOS

La mayoría de los ejemplos presentados en esta invención se prepararon modificando una formulación comercial de cemento óseo cuya composición se muestra en la Tabla 1. La microestructura del cemento de PMMA destinado al aumento vertebral o vertebroplastia (Osteopal V) también se muestra en la Figura 2. Algunos ejemplos contienen datos sobre formulaciones modificadas de cemento de PMMA destinadas a artroplastia (Simplex P) o cemento de PMMA destinado a aumento vertebral o vertebroplastia (Opacity+), según se especifica.

Tabla 3. Composición de la formulación comercial (Osteopal V) utilizada en los ejemplos 1-6, 8. La relación líquido-polvo r m n mL n l r v r.

Ejemplo comparativo 1. Preparación de cementos óseos inyectables porosos modificados con aceite de ricino con varios módulos de Young

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de aceite de ricino al componente líquido según las Tablas 4 y 5 hasta que se logró una solución homogénea. También se agregó DMPT adicional para compensar al eliminar parte del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento.

Tabla 4. Formulaciones de aceite de ricino que ofrecen una amplia gama de módulos de Young. El polvo y el líquido se refieren a los componentes en la Tabla 3. La relación líquido-polvo no es fija y aumenta con la cantidad de aceite de ricino. Los valores subrayados se refieren a la formulación comercial no modificada.

La relación lineal entre la concentración de aceite de ricino y el módulo de Young se representa en la Figura 3, que puede usarse para seleccionar la formulación más apropiada para un determinado paciente según las realizaciones presentes. La Figura 4 muestra la porosidad interconectada entre las perlas de polímero para un cemento óseo que contiene aceite de ricino.

Tabla 5. Formulaciones de aceite de ricino que ofrecen una amplia gama de módulos de Young. El polvo y el líquido se refieren a los com onentes en la Tabla 3.

Ejemplo 2. Preparación de cementos óseos inyectables de baja porosidad modificados con ácido linoleico con varios módulos de Young

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de ácido linoleico al componente líquido según la Tabla 6 hasta que se logró una solución homogénea. En este ejemplo, las cantidades de ácido linoleico requeridas para obtener una amplia gama de módulos de Young fueron relativamente pequeñas. Por lo tanto, se omitió la compensación DMPT. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Tabla 6. Formulaciones de ácido linoleico que ofrecen una amplia gama de módulos de Young. El polvo y el líquido se refieren a los componentes en la Tabla 3. La relación líquido-polvo se fija a 0,385 mL/g. Los valores subrayados se refieren a la formulación comercial no modificada.

La relación lineal entre la concentración de linoleico y el módulo de Young se representa en la Figura 5, que puede usarse para seleccionar la formulación más apropiada para un determinado paciente según las realizaciones presentes. No se observaron diferencias significativas en las propiedades mecánicas al agregar el ácido linoleico al líquido o al polvo para 1,36 o 6,8% en volumen de ácido linoleico (corresponde a 0,35 o 1,73 w/w del cemento óseo). Las concentraciones de ácido linoleico presentadas en la Figura 5 se pueden convertir en w/w del cemento óseo total por un factor de multiplicación de 0,735 y en v/v de la fase líquida por un factor de multiplicación de 2,886. Por lo tanto, las concentraciones de ácido linoleico en la Figura 5 se extienden de aproximadamente 0,09 a aproximadamente 0,98 w/w del cemento total, y con más detalle aproximadamente 0,09, 0,19, 0,53, 0,73 y 0,98 w/w del cemento total).

Tabla 7. Formulaciones de ácido linoleico que ofrecen una amplia gama de módulos de Young. El polvo y el líquido se refieren a los com onentes en la Tabla 3.

La Figura 6 ilustra la porosidad interconectada entre las perlas de polímero para cemento óseo que contiene ácido linoleico.

La formulación comercial Simplex P también se modificó con ácido linoleico, lo que muestra el potencial para adaptar las propiedades mecánicas de este cemento, ver Figura 7. Las concentraciones de ácido linoleico presentadas en la Figura 7 pueden convertirse en w/w del cemento óseo total por un factor de multiplicación de 0,68. Por lo tanto, la mayor concentración de ácido linoleico probada en la Figura 7 fue de aproximadamente 5,4 w/w del cemento total, correspondiente a 18 v/v del componente líquido.

La formulación comercial Opacity+ también se modificó con ácido linoleico, lo que muestra el potencial para adaptar las propiedades mecánicas de este cemento, ver Figura 8. Aquí la mayor concentración de ácido linoleico probada fue 1 w/w del cemento total, correspondiente a 4,1 v/v del componente líquido.

Ejemplo Comparativo 3. Preparación de cementos óseos inyectables porosos modificados con ácido oleico con módulos específicos de Young de 800 y 400 MPa

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron dos cantidades de ácido oleico al componente líquido según la Tabla 8 hasta que se logró una solución homogénea. También se agregó DMPT adicional para compensar al eliminar parte del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Tabla 8. Formulaciones de ácido oleico que proporcionan módulos de Young de 800 y 400 MPa. El polvo y el líquido se refieren a los componentes en la Tabla 3. La relación líquido-polvo no es fija y aumenta con la cantidad de aceite de ricino. Los valores subra ados se refieren a la formulación comercial no modificada.

La relación lineal entre la concentración de ácido oleico y el módulo de Young se representa en la Figura 9, que se puede utilizar para seleccionar la formulación más apropiada para un determinado paciente.

Ejemplo 4. Estudio de liberación de antibióticos a partir de cementos óseos modificados con aceite de ricino, ácido linoleico y ácido oleico.

Se realizó un estudio de liberación de antibióticos para muestras que contienen Vancomicina (2,40% en peso del polvo; aproximadamente 1,76% en peso del material total) durante un total de 1 semana. La Vancomicina se cargó mezclándola en el componente en polvo según las formulaciones de la Tabla 9 y los cementos se prepararon según las presentes realizaciones. Se analizaron cinco muestras por formulación. Las muestras eran cilíndricas con un diámetro de 6 mm y un espesor de 3 mm. La liberación se llevó a cabo en 3 mL de PBS a 37°C sin agitación y el medio se reemplazó en cada momento por medio recién precalentado (37°C). La liberación de Vancomicina se estudió por espectrofotometría UV-VIS a una longitud de onda de 280 nm.

Tabla 9. Formulaciones ue contienen Vancomicina

La Figura 10 muestra las curvas acumulativas de liberación de Vancomicina hasta 1 semana. La liberación muestra una tendencia similar para todos los grupos, comenzando con una liberación explosiva durante las primeras dos horas seguida de una liberación más lenta. La liberación explosiva es más pronunciada en formulaciones con una mayor porosidad, a saber, aceite de ricino y ácido oleico. Las muestras que contienen ácido oleico exhibieron la mayor liberación de Vancomicina debido a su contenido de poros relativamente alto. Por otro lado, las muestras que contienen ácido linoleico exhibieron la segunda liberación más baja de Vancomicina debido a su menor contenido de poros. Estos resultados indican que según las presentes realizaciones, es posible controlar la liberación del fármaco cambiando la naturaleza y/o la concentración del ácido graso o el aceite de triglicéridos usados para preparar los cementos óseos. La concentración de ácido linoleico en el cemento óseo en la Figura 10 fue de 0,74 w/w del cemento total, o 2,9 v/v del componente líquido. Ejemplo 5. Radioopacidad de cementos que contienen aceite de ricino, ácido linoleico y ácido oleico.

Los cementos comerciales se modificaron según los ejemplos 1-3 y la radioopacidad se investigó en comparación con otras formulaciones comerciales. Las muestras estándar de 1 mm de espesor se irradiaron con 72 kVp y la radioopacidad se calculó en relación con una escala de aluminio estándar (1 a 5 mm de Al). Los resultados mostrados en la Figura 11 indican que no hay pérdida de producto de radioopacidad al modificar los cementos, debido a que la radioopacidad está vinculada al agente radioopaco en el componente de polvo, que permanece sin modificar. La concentración de ácido linoleico en el cemento óseo en la Figura 11 fue de 0,75 w/w del cemento total, o 3 v/v del componente líquido.

Ejemplo 6. Estudio celular in vitro de cementos óseos modificados con ácido linoleico

La citotoxicidad de los extractos de cementos óseos que contienen ácido linoleico se investigó en células de la línea celular similar a un osteoblastos Saos-2 según ISO 10993-5. La preparación de cemento se realizó en condiciones estériles. [Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de ácido linoleico al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea. El ácido linoleico se filtró usando un filtro de jeringa de 0,2 pm antes de su uso y los cementos se prepararon según las realizaciones. Se realizó un primer conjunto de experimentos usando las composiciones en la Tabla 10. Las concentraciones de ácido linoleico en los cementos óseos de la Tabla 10 corresponden a 0, 0,5, 0,75 y 1 w/w del cemento óseo total, respectivamente, o 0, 2, 3 y 4 v/v del componente líquido, respectivamente.

Tabla 10. Formulaciones ue contienen ácido linoleico robado in vitro,% de ácido linoleico es % en eso de olvo.

La Figura 12 indica que la viabilidad de las células Saos-2 en diferentes instantes de tiempo, cultivadas en medios de extracción que contienen extractos de diferentes cementos que contienen diferentes cantidades de ácido linoleico según las realizaciones de la presente invención, son comparables tanto con el cemento de control como con las muestras de control cultivadas. en medios normales.

Se realizó un segundo conjunto de experimentos utilizando concentraciones de ácido linoleico de 0,75 y 1,5% del cemento óseo total, correspondientes a 3 y 6 v/v del componente líquido, respectivamente. Los cementos modificados no mostraron diferencias en la viabilidad celular en comparación con el control, como se muestra en la Figura 13.

Ejemplo Comparativo 7. Estudio celular in vitro de cementos óseos modificados con aceite de rucino

La citotoxicidad de los extractos de cementos óseos que contienen aceite de ricino se investigó en las líneas celulares MG-63 y Saos-2 según ISO 10993-5. La preparación de cemento se realizó en condiciones estériles. Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de aceite de ricino al componente líquido según la T abla 11 hasta que se logró una solución homogénea. El aceite de ricino se filtró usando un filtro de jeringa de 0,2 pm antes de su uso y los cementos se prepararon según las presentes realizaciones.

T l 11. F rm l i n ni n n i ri in r in vir

La Figura 14 indica que la viabilidad de las células MG-63 y Saos-2 en diferentes instantes de tiempo, cultivadas en medios de extracción que contienen extractos de diferentes cementos que contienen diferentes cantidades de aceite de ricino según las realizaciones presentes, son comparables tanto con el cemento de control como con las muestras de control cultivadas en medios normales.

Ejemplo Comparativo 8. Comparación de las propiedades mecánicas de los cementos óseos modificados con aceite de ricino cuando se disuelve por primera vez en el líquido o cuando se agrega después de 30 segundos de polimerización

El Ejemplo 8 se realizó con respecto al Ejemplo 1 para resolver el problema de si el aceite de ricino se disuelve mejor en el componente líquido o se mezcla con el cemento durante la reacción de fraguado, 30 segundos después de mezclar el polvo y los componentes líquidos. Se probaron dos formulaciones (Tabla 12). Ambas formulaciones se prepararon dos veces, una en la que el aceite de ricino se disolvió en el componente líquido antes de mezclar el polvo y el líquido y otra en la que el aceite de ricino se añadió al cemento 30 segundos después de mezclar el líquido y los componentes en polvo y mezclado nuevamente por 30 segundos adicionales.

T l 12. F rm l i n ni n n i ri in r

Los resultados se muestran en la Figura 15, que sugiere que no hay diferencia en las propiedades mecánicas si el aceite de ricino se premezcla con el líquido o se agrega después de 30 segundos. Sin embargo, el manejo es más fácil cuando el modificador se premezcla en la fase líquida en lugar de tener un tercer componente (se introduce un componente de mezcla adicional para el usuario y una mezcla homogénea es mucho más difícil de lograr debido a la mayor viscosidad), lo que también podría aumentar los costos del producto.

Ejemplo 9. El efecto del almacenamiento sobre las propiedades mecánicas de los cementos no modificados y modificados.

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se añadió 1,5% en peso (de peso total) de ácido linoleico al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea, correspondiente a 6 v/v del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente o a 37°C, en aire o en PBS, y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina de prueba de materiales universal AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Los resultados se muestran en la Figura 16, lo que indica que el almacenamiento a 37°C proporciona un módulo elástico similar pero una mayor resistencia de los cementos no modificados y modificados. Este es un ejemplo de la variabilidad en las propiedades mecánicas debido a las condiciones de prueba.

Ejemplo 10. Propiedades mecánicas de los cementos modificados con ácido linoleico utilizando muestras más grandes y preacondicionamiento, solo y en hueso bovino

Se prepararon cuatro grupos de cementos, incluido uno sin modificar con composición según la Tabla 3 (OP) y tres modificados con 0,5 (OP-0,50), 0,75 (OP-0,75) y 1,50 (OP-1,50)% en peso de ácido linoleico (con respecto al peso total). Esto correspondía a 2, 3 y 6 v/v del componente líquido, respectivamente. Se prepararon muestras de 10 mm de diámetro y 20 mm de alto. Las tibias bovinas se usaron para preparar núcleos óseos del mismo tamaño, que luego se inyectaron con los cementos después de la extracción de la médula ósea, lo que resultó en muestras compuestas. Las muestras se almacenaron en PBS a 37°C durante 24 h antes de la prueba. La prueba de compresión uniaxial se realizó bajo control de desplazamiento a 6 mm/min en una máquina de prueba de materiales. Se aplicaron cinco ciclos de preacondicionamiento (0,1-0,5% de deformación) antes de cargar las muestras a falla. La prueba se realizó a temperatura ambiente. El módulo elástico (E) se definió como la pendiente de la curva de tensión-deformación entre 0,2 y 0,4% de deformación. El límite elástico (ay) y la deformación elástica (£y) se definieron mediante el procedimiento de compensación del 0,2%. El estrés final (au) se definió como el esfuerzo a la carga máxima. Los resultados se muestran en la Tabla 13, indicando que se puede obtener un módulo elástico más alto debido a las condiciones de prueba, en este caso es probable que las muestras más grandes y el preacondicionamiento tengan un efecto.

Tabla 13. Resumen de propiedades de compresión experimentales. Los resultados se dan como media ± desviación estándar, con el intervalo entre paréntesis. (*): significativamente diferente de OP (grupo compuesto). (**): si nificativamente diferente de OP ru o solo cemento.

Ejemplo comparativo

12. Cemento óseo modificado con linoleato de metilo

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se añadieron diferentes cantidades de linolleato de metilo al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea. También se agregó DMPT adicional para compensar al eliminar parte del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Los resultados se muestran en la Tabla 14, lo que indica que las propiedades mecánicas se pueden adaptar también usando linoleato de metilo.

Tabla 14. Osteo al V modificado con linoleato de metilo % en eso del cemento total .

La formulación comercial Simplex P también se modificó con linoleato de metilo, lo que muestra el potencial para adaptar las propiedades mecánicas de este cemento, ver Tabla 15.

Tabla 15. Sim lex P modificado con linoleato de metilo % en eso del cemento total .

Ejemplo Comparativo 12. Cemento óseo modificado con aceite de linaza

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de aceite de linaza al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea. También se agregó DMPT adicional para compensar al eliminar parte del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451 08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Los resultados se muestran en la Figura 19, lo que indica que las propiedades mecánicas se pueden adaptar también utilizando aceite de linaza.

La formulación comercial Simplex P también se modificó con aceite de linaza, lo que muestra el potencial para adaptar las propiedades mecánicas de este cemento, ver Figura 20.

Ejemplo Comparativo 13. Cemento óseo modificado con aceite de tung

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de aceite de tung al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea. También se agregó DMPT adicional para compensar al eliminar parte del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Los resultados se muestran en la Figura 21, lo que indica que las propiedades mecánicas se pueden adaptar también usando aceite de tung.

La formulación comercial Simplex P también se modificó con aceite de tung, lo que muestra el potencial para adaptar las propiedades mecánicas de este cemento, ver Figura 22.

Ejemplo Comparativo 14. Cemento óseo modificado usando ácido ricinoleico

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de ácido ricinoleico al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea. También se agregó DMPT adicional para compensar al eliminar parte del componente líquido. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes de Teflon® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según la norma ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de análisis de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young y la resistencia se obtuvieron de las curvas de carga versus desplazamiento. Los resultados se muestran en la Figura 23, lo que indica que las propiedades mecánicas pueden adaptarse también usando ácido ricinoleico. La formulación comercial Simplex P también se modificó con ácido ricinoleico, mostrando el potencial para adaptar las propiedades mecánicas de este cemento, ver Figura 24.

Ejemplo 15. Temperatura máxima de polimerización de cementos modificados.

La temperatura máxima durante el fraguado se midió según ASTM F451, utilizando un termopar. Los cementos modificados siempre mostraron una temperatura máxima más baja que el control. Las concentraciones de aceites en la Tabla 16 son en % de polvo, que para el ácido linoleico (LA) corresponde a 0,73 w/w de cemento óseo total y 3 v/v del componente líquido para Osteopal y 1,77 w/w de cemento óseo total y 5,7 v/v del componente líquido para Simplex.

Tabla 16. Temperatura máxima de diferentes cementos Osteopal y cementos Simplex

Ejemplo 16. Biocompatibilidad in vivo

La biocompatibilidad se evaluó en ratas Sprague Dawley, utilizando un modelo subcutáneo. Se utilizaron cementos (Osteopal V) modificados con aceite de ricino (18%) y ácido linoleico (1,5% w/w de cemento óseo total o 6 v/v del componente líquido) y la respuesta inflamatoria se comparó con el cemento de control (cemento no modificado ) Se utilizaron 6-8 muestras por grupo e instante de tiempo. No se encontraron diferencias en la biocompatibilidad entre el control y la muestra de prueba a las 1 y 4 semanas de implantación.

Ejemplo 17. Propiedades mecánicas de cementos modificados con mayor cantidad de ácido linoleico.

Se usó una formulación comercial de cemento óseo (Tabla 3) a la que se agregaron diferentes cantidades de ácido linoleico al componente líquido hasta que se logró una solución homogénea. Los componentes en polvo y líquido se combinaron a temperatura ambiente en un tubo de centrífuga de 50 mL y se mezclaron durante 30 segundos con un mezclador de tapa. Las muestras se moldearon en moldes Teflin® con un tamaño de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura según el estándar ASTM F451-08. Las muestras se almacenaron en PBS a 37°C y se analizaron después de 24 horas utilizando una máquina universal de ensayo de materiales AGS-H (Shimadzu, Kyoto, Japón) a una velocidad de desplazamiento de la cruceta de 20 mm/min. El módulo de Young se obtuvo de las curvas de carga versus desplazamiento. El 6% en volumen de ácido linoleico (1,5 w/w de cemento óseo total) dio un módulo de Young de 400 ± 57 MPa, el 10% en volumen de ácido linoleico (2,5 w/w de cemento óseo total) dio un módulo de Young de 201 ± 75 El MPa y el 15% en volumen de ácido linoleico (3,8 w/w de cemento óseo total) dio un módulo de Young de 185 ± 22 MPa. Ejemplo 18. Prueba de inyección: Inyección continua sin resistencia.

Esta prueba se realizó en primer lugar con una velocidad de 3 mm/min, pero para la muestra con ácido linoleico (LA) la jeringa estaba vacía antes de alcanzar el límite de fuerza. Por lo tanto, era necesario determinar la velocidad óptima. Se probaron tres velocidades: 2, 1 y 1,5 mm/min. Con 2 mm/min, la jeringa también estaba vacía. Con 1 y 1,5 mm/min, el límite de fuerza era alcanzado antes de estar vacío, pero con 1 mm/min, una gran parte del cemento permaneció en la jeringa. Se eligió la velocidad de 1,5 mm/min para hacer esta prueba.

Los resultados de una prueba de inyección sin resistencia a una velocidad de 1,5 mm/min se muestran en la Figura 25 (línea continua: sin LA, línea de puntos: con 1,5% en peso de LA, 6 v/v del componente líquido). Los picos hacia abajo observados en las curvas se debieron a burbujas de aire atrapadas en el cemento. Para todos los cementos, con y sin aditivo, la fuerza era estable alrededor de 5-7 N antes de aumentar. El aumento fue repentino para las muestras sin LA alrededor de 15 minutos después de la mezcla. Para las muestras con LA, la curva aumentó lentamente después de 15 20 min.

Ejemplo 19. Prueba de inyección: Inyección en hueso serrado en una configuración que simula condiciones fisiológicas.

Las pruebas de inyección se realizaron en huesos serrado y bajo condiciones fisiológicas (en PBS a 37°C). La inyección se realizó a través de una cánula 13G (100 mm de longitud) directamente en el hueso serrado donde se había creado un canal de 2,5 mm para simular un vaso sanguíneo. La prueba comenzó a los 4 minutos después de la mezcla del cemento y se detuvo cuando la fuerza alcanzó más de 150 N, que se supone que es la fuerza máxima posible a mano. La evaluación de la dispersión del cemento en el bloque de hueso serrado se realizó usando microCT

Al agregar pequeñas cantidades de ácido linoleico (1,5% en peso, 6 v/v del componente líquido) la fuerza de inyección disminuyó en aproximadamente un 40% (Figura 26, Líneas continuas: cemento no modificado. Líneas punteadas: cemento modificado.). Dado que la fuerza disminuyó con el cemento modificado, el tiempo de inyección también aumentó en aproximadamente un 50%, lo que correspondió a 1,5 min. Las imágenes de microCT no mostraron diferencias significativas en la dispersión del cemento entre los cementos. El factor de esfericidad fue de 0,653 para el cemento no modificado vs 0,700 para el cemento modificado.

Es importante que la inyección de cemento durante la vertebroplastia se realice de forma segura y controlada. Al modificar el cemento de PMMA disponible comercialmente con una pequeña cantidad de ácido linoleico, la fuerza de inyección disminuyó y el tiempo de inyección aumentó, sin cambiar el patrón de propagación del cemento durante la inyección. Los resultados obtenidos con el cemento modificado muestran que es fácil de inyectar y lo suficientemente cohesivo como para evitar fugas incontroladas durante la inyección.

Ejemplo 20. Propiedades mecánicas de cementos modificados en modelo humano ex vivo

Se realizaron pruebas de compresión en el cemento modificado (de bajo módulo) frente al cemento disponible comercialmente en un modelo humano ex vivo para evaluar si el aumento con cemento de bajo módulo restaura adecuadamente la rigidez y la resistencia de las vértebras osteoporóticas.

Se produjo cemento de bajo módulo (módulo elástico 872 ± 92 MPa) mediante la adición de pequeñas cantidades de ácido linoleico (6 v/v del componente líquido) al cemento óseo acrílico disponible en el mercado para la vertebroplastia. Se usó el mismo cemento disponible comercialmente como cemento de control (estándar) (módulo elástico 3571 ± 176 MPa). Se indujeron fracturas en cuña en 24 vértebras cadavéricas osteoporóticas, que luego se aumentaron con cemento acrílico estándar o de bajo módulo, y finalmente se fracturaron nuevamente. La fuerza y la rigidez se calcularon a partir de los datos de desplazamiento de carga y se usó microCT para fines de monitoreo, así como para determinar los parámetros morfológicos óseos.

Los cuerpos vertebrales tenían una BMD promedio de 134 ± 40 mg HA/cm3 y un BV/TV de 0,18 ± 0,04. Se descubrió que tanto el cemento estándar como el de bajo módulo aumentan la resistencia de las vértebras después de la fractura y el aumento (La Figura 27 a la izquierda, presenta el cambio porcentual en la resistencia de los cuerpos vertebrales osteoporóticos después de la fractura y el aumento con cemento estándar y de bajo módulo.). Se descubrió que el cemento de bajo módulo restauraba la rigidez, mientras que se encontró que el cemento estándar aumentaba la rigidez, y las vértebras osteoporóticas aumentadas con cemento estándar eran en promedio 55% más rígidas que las aumentadas con cemento de bajo módulo (La Figura 27 a la derecha, presenta el cambio porcentual en la rigidez de los cuerpos vertebrales osteoporóticos después de la fractura y el aumento con cemento estándar y de bajo módulo.).

Se descubrió que la vertebroplastia con cemento de bajo módulo es biomecánicamente satisfactoria en términos de restaurar la rigidez y aumentar la resistencia de las vértebras únicas osteoporóticas. El uso futuro de este tipo de cemento en el entorno clínico podría reducir potencialmente el riesgo de fractura de nivel adyacente y su morbilidad asociada. Si bien la invención se ha descrito en relación con lo que actualmente se consideran las realizaciones más prácticas y preferidas, debe entenderse que la invención no se limita a las realizaciones descritas. Por el contrario, está destinada a cubrir diversas modificaciones y arreglos equivalentes. Téngase en cuenta que las propiedades de los cementos pueden verse afectadas, por ejemplo, por la calidad del modificador y las condiciones de prueba.

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Ċ

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición inyectable para un material de cemento óseo que comprende un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador para modificar un módulo de Young de dicho material de cemento óseo, donde dicho modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v de dicho componente líquido.

2. La composición inyectable según la reivindicación 1, donde dicho modificador está presente en una concentración de 0,5 a 12 v/v de dicho componente líquido, preferiblemente de 1 a 10 v/v de dicho componente líquido, más preferiblemente de 2 a 10 v/v de dicho componente. componente líquido, tal como 2 a 6 v/v de dicho componente líquido.

3. La composición inyectable según las reivindicaciones 1 o 2, donde dicho modificador está presente en una concentración de 0,25 a 3 w/w de material de cemento óseo total, preferiblemente de 0,25 a 2,5 w/w de dicho material de cemento óseo total, más preferiblemente de 0,5 a 2,5 w/w de dicho material de cemento óseo total, tal como 0,5 a 1,5 w/w de dicho material de cemento óseo total.

4. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde dicho modificador consiste de al menos 90 w/w de ácido linoleico, o una sal del mismo, preferiblemente al menos 95 w/w, y más preferiblemente al menos 99 w/w de ácido linoleico, o una sal del mismo.

5. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho modificador está presente en dicho componente líquido.

6. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde dicho componente líquido comprende monómero de metacrilato de metilo (MMA); y dicho componente de polvo seco comprende poli(metacrilato de metilo) (PMMA) prepolimerizado o un copolímero de PMMA y un polímero farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un copolímero de PMMA y poliestireno.

7. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende además un iniciador radical, preferiblemente peróxido de benzoilo (BPO), y un activador químico, preferiblemente N,N-dimetil-p-toluidina (DMPT).

8. Composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende además un agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un antibiótico, un factor de crecimiento, un bisfosfonato, un agente antiinflamatorio, un agente analgésico y/o un agente citotóxico.

9. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde dicha composición inyectable tiene una relación de líquido a polvo entre dicho componente líquido y dicho componente de polvo seco en un intervalo de 0,1 a 1,5 mL/g, preferiblemente de 0,3 a 0,9 mL/g.

10. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde dicho componente de polvo seco tiene un tamaño de partícula en un intervalo de 10 a 1000 pm, preferiblemente de 50 a 300 pm.

11. La composición inyectable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que comprende además un agente de radiocontraste a una concentración de 5 a 60% en peso de dicho componente de polvo seco.

12. Un procedimiento para producir una composición inyectable para un material de cemento óseo que comprende mezclar un componente de polvo seco, un componente líquido y un modificador para formar dicho material de cemento óseo, donde dicho modificador es ácido linoleico o una sal del mismo, y está presente en una concentración de 0,1 a 12 v/v de dicho componente líquido.

13. El procedimiento según la reivindicación 12, donde mezclar dicho componente de polvo seco, dicho componente líquido y dicho modificador comprende:

mezclar dicho componente líquido que comprende i) monómero de metacrilato de metilo (MMA) y un activador químico, preferiblemente N,N-dimetil-p-toluidina, con dicho modificador en términos de ácido linoleico o una sal del mismo para formar una solución homogénea; y

mezclar dicha solución homogénea con un componente de polvo seco que comprende i) poli(metacrilato de metilo) (PMMA) prepolimerizado o un copolímero de PMMA y un polímero farmacéuticamente aceptable, preferiblemente un copolímero de PMMA y poliestireno, ii) un iniciador radical, preferiblemente peróxido de benzoilo , y iii) opcionalmente, un agente de radiocontraste, preferiblemente sulfato de bario, sal de estroncio o dióxido de circonio, para formar dicho material de cemento óseo.

14. Uso de un modificador a una concentración de 0,1 a 12 v/v de un componente líquido de un material de cemento óseo para modificar un módulo de Young de dicho material de cemento óseo formado mezclando dicho componente líquido, dicho modificador y un componente de polvo seco, donde dicho modificador es ácido linoleico o una sal del mismo.

15. Un kit para producir una composición inyectable para un material de cemento óseo, dicho kit comprende: un recipiente que comprende un componente líquido;

un recipiente que comprende un modificador en términos de ácido linoleico o una sal del mismo en una cantidad correspondiente a una concentración de 0,1 a 12 v/v de dicho componente líquido cuando se mezcla dicho modificador y dicho componente líquido;

un recipiente que comprende un componente de polvo seco;

instrucciones para mezclar dicho modificador y dicho componente líquido para formar una solución homogénea; e instrucciones para mezclar dicho componente de polvo seco y dicha solución homogénea para formar dicha composición inyectable para dicho material de cemento óseo.

16. Un procedimiento para producir una composición inyectable específica para el sujeto para un material de cemento óseo, dicho procedimiento comprende:

determinar un módulo de Young a alcanzar por dicho material de cemento óseo basado en una densidad mineral ósea de un sujeto;

determinar una concentración de un modificador dentro de un intervalo de 0,1 a 12 v/v de un componente líquido basado en dicho módulo de Young a alcanzar; y

mezclar un componente de polvo seco, dicho componente líquido y dicho modificador para formar dicho material de cemento óseo, donde dicho modificador es ácido linoleico o una sal del mismo y está presente en dicha concentración determinada.