ES2774330T3 - Polímero de suministro de fármaco y usos del mismo - Google Patents

Abstract

Un complejo de platino de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en la que: X1 es F, Cl, Br, o I; X2 es F, Cl, Br, o I; cada ejemplo de RN1 y RN2 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; opcionalmente en la que tanto RN1 como RN2 son hidrógeno; y n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6; opcionalmente, en el que el complejo de platino es de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, opcionalmente, en el que el complejo de platino es de Fórmula (II-a): **(Ver fórmula)** o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN

Polímero de suministro de fármaco y usos del mismo

Campo de la invención

Esta invención se refiere a polímeros y macromoléculas para el suministro de agentes terapéuticos, y a métodos de tratamiento de enfermedades.

Antecedentes de la invención

La terapéutica basada en platino es la piedra angular del tratamiento de neoplasias de tumores sólidos. El cisplatino es uno de los agentes quimioterapéuticos más eficaces contra muchas formas de cáncer, incluyendo testicular, de vejiga, de cabeza y cuello, de ovario, de mama, de pulmón, de próstata, y linfomas no de Hodgkin refractarios (Jamieson et al., Chem Rev., 1999, 99:2467-2498). A pesar del uso ubicuo de cisplatino en oncología, este fármaco está asociado con toxicidades limitantes de dosis significativas, que incluyen nefrotoxicidad y neurotoxicidad (Dhar et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2011, 1850-1855). Se han dedicado esfuerzos significativos al desarrollo de nuevas estrategias para una terapia terapéutica más segura y eficaz basada en platino.

Es deseable seleccionar sistemas de polímeros de liberación controlada (por ejemplo, dirigidos a un tejido o tipo de célula particular, o dirigidos a un tejido enfermo específico, pero no a tejido normal) porque reducen la cantidad de un fármaco presente en los tejidos del cuerpo que no se seleccionan como dianas. Esto es particularmente importante cuando se trata el cáncer en el que es deseable que se administre una dosis citotóxica del medicamento a las células cancerosas sin exterminar el tejido no canceroso circundante. La focalización eficaz de los medicamentos puede reducir los efectos secundarios indeseables y a veces potencialmente mortales comunes con muchas terapias contra el cáncer. Los sistemas de polímeros de liberación controlada pueden diseñarse para proporcionar un nivel de fármaco en el intervalo óptimo durante un período de tiempo más largo, lo que aumenta así la eficacia del fármaco y minimiza los problemas con el cumplimiento del paciente.

Sumario de la invención

Los agentes basados en platino desempeñan un papel importante en el tratamiento del cáncer. Las reacciones adversas significativas relacionadas con los agentes basados en platino con frecuencia dificultan el uso de dosis más altas para lograr sus máximos efectos antineoplásicos. La presente invención proporciona polímeros en estrella de cepillo-brazo basados en platino (Pt-BASP) usando polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) de tipo “cepillo-primero”. El método de cepillo-primero implica la copolimerización secuencial de dos monómeros funcionales, un macromonómero polimérico seguido de un reticulador multifuncional, para generar una nanoestructura unimolecular tipo micela con un núcleo que incluye el reticulador y una corona que incluye el macromonómero (Figuras 1A-1, 1A-2, y 1B). En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí son útiles en el suministro y liberación controlada de agentes basados en platino (por ejemplo, agentes terapéuticos basados en platino). En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs pueden cargarse con más de un agente terapéutico, de diagnóstico o profiláctico, además de los agentes basados en platino (por ejemplo, agentes terapéuticos basados en platino) para el suministro de múltiples agentes). En ciertas realizaciones, el agente basado en platino es cisplatino o un derivado de cisplatino.

En un aspecto, la presente invención proporciona complejos de platino de Fórmula (I):

se usan como reticuladores para preparar Pt-BASPs para el suministro de los agentes basados en platino. En ciertas realizaciones, se incorpora un reticulador de complejo de platino basado en cisplatino en los BASPs. En ciertas realizaciones, se incorporan un reticulador de complejo de platino basado en cisplatino y un macromonómero que contiene un agente terapéutico en los Pt-BASPs (véanse las Figuras 1A-1 y 1A-2).

En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para preparar complejos de platino de Fórmula (I) y sus sales. En ciertas realizaciones, el agente terapéutico de platino se oxida con un oxidante tal como peróxido de hidrógeno, seguido de tratamiento con un derivado de anhídrido de norborneno.

También se describe aquí un macromonómero de Fórmula (III):

o una sal del mismo. En ciertas realizaciones, los macromonómeros de Fórmula (III) incluyen un agente terapéutico, de diagnóstico o profiláctico. En ciertas realizaciones, los macromonómeros de Fórmula (III) incluyen uno o más agentes anticancerígenos. En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es un agente alquilante (por ejemplo, nitrosoureas; procarbazina; dacarbazina; altretamina; y cisplatino). En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es un antimetabolito (por ejemplo, metotrexato; antagonistas de purina tales como mercaptopurina (6-MP), tioguanina (6-TG), fosfato de fludarabina, cladribina y pentostatina; antagonistas de pirimidina tales como fluorouracilo (5-FU), citarabina (ARA-C) y azacitidina; alcaloides vegetales tales como vinblastina, vincristina, etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, paclitaxel y docetaxel). En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es un antibiótico. En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es una antraciclina, tal como doxorrubicina o daunorrubicina; dactinomicina; idarrubincina; plicamicina; mitomicina; o bleomicina. En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es un agente hormonal (por ejemplo, tamoxifeno; flutamida; agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina, tales como leuprolida y goserelina (Zoladex); inhibidores de la aromatasa tales como aminoglutetimida y anastrozol. En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es amsacrina; hidroxiurea; asparaginasa; mitoxantrona; mitotano; derivados de ácido retinoico; factor de crecimiento de la médula ósea; o amifostina. En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es camptotecina u otro miembro de la familia de camptotecina (por ejemplo, topotecán o irinotecán). En ciertas realizaciones, el agente anticancerígeno es doxorrubicina.

En otro aspecto, la presente invención proporciona polímeros en estrella de cepillo-brazo basados en platino (Pt-BASP) usando polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) de tipo “cepillo-primero”. En ciertas realizaciones, el Pt-BASP descrito aquí se puede preparar (a) haciendo reaccionar un macromonómero de Fórmula (III) con un catalizador de metátesis para formar una mezcla de polimerización; y (b) mezclando la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de Fórmula (I). En ciertas realizaciones, el polímero es un polímero en estrella de cepillo-brazo (BASP), con el agente basado en platino unido covalentemente como el núcleo, y poli(etilenglicol) (PEG) como las coronas (Figura 1B). En ciertas realizaciones, el macromonómero puede introducir uno o más agentes terapéuticos, de diagnóstico o profilácticos, además del agente basado en platino (por ejemplo, agente terapéutico basado en platino). En ciertas realizaciones, el suministro de un agente (incluyendo un agente basado en platino) incluido en un Pt-BASP descrito aquí es ratiométrico. En ciertas realizaciones, el suministro de cada agente incluido en un Pt-BASP descrito aquí es ratiométrico. En ciertas realizaciones, la liberación de dos o más agentes (incluyendo un agente basado en platino) incluido en un Pt-BASP descrito aquí desde el Pt-BASP es ortogonal. En ciertas realizaciones, el suministro de dos o más agentes (incluyendo un agente basado en platino) incluido en un Pt-BASP descrito aquí es ortogonal. En ciertas realizaciones, el macromonómero introduce uno o más agentes anticancerígenos para el suministro de combinación. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs proporcionados se cargan con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, y se pueden preparar (a) haciendo reaccionar un macromonómero de Fórmula (III) que tiene un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, con otro macromonómero de Fórmula (III) que tiene un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico diferente, en presencia de un catalizador de metátesis para formar una mezcla de polimerización; y (b) mezclando la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de Fórmula (I). En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs como se describen aquí se cargan con cisplatino, camptotecina y doxorrubicina (véase la Figura 10). En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs cargados con cisplatino, camptotecina y doxorrubicina se preparan (a) haciendo reaccionar un macromonómero cargado con doxorrubicina de Fórmula (III) con un macromonómero cargado con camptotecina de Fórmula (III) en presencia de un catalizador de metátesis para formar una mezcla de polimerización; y (b) mezclando la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de Fórmula (I).

En otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un polímero descrito aquí y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, un polímero descrito aquí se proporciona como una nanopartícula polimérica. El tamaño de la nanopartícula polimérica puede determinarse por la relación molar de todos los macromonómeros con respecto al reticulador empleado en un método de preparación de la nanopartícula polimérica (por ejemplo, Método A o B). En ciertas realizaciones, la nanopartícula polimérica tiene un tamaño de radio de alrededor de 1 nm a alrededor de 1000 nm. En ciertas realizaciones, la nanopartícula polimérica tiene un tamaño de radio de alrededor de 1 nm a alrededor de 200 nm. En ciertas realizaciones, la nanopartícula polimérica tiene un tamaño de radio de alrededor de 1 nm a alrededor de 20 nm. En ciertas realizaciones, la nanopartícula polimérica tiene un tamaño de radio de alrededor de 1 nm a alrededor de 10 nm. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descrita aquí incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero descrito aquí. La composición farmacéutica puede ser útil para tratar una enfermedad proliferativa tal como cáncer.

En otro aspecto, la presente invención proporciona un polímero o composición farmacéutica para uso en métodos para tratar enfermedades proliferativas. Las enfermedades proliferativas ejemplares incluyen cánceres (por ejemplo, leucemia, melanoma, mieloma múltiple, tumores sólidos), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades asociadas con la angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, y enfermedades autoinmunes.

También se describen aquí kits que comprenden un complejo de platino de Fórmula (I) y/o un polímero descrito aquí.

Los kits descritos aquí pueden incluir una dosis única o dosis múltiples de un complejo de platino de Fórmula (I) y/o un polímero descrito aquí. Los kits descritos pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas tales como cánceres. En ciertas realizaciones, los kits descritos aquí incluyen además instrucciones para administrar el complejo de platino de Fórmula (I) y/o un polímero descrito aquí. Los kits también pueden incluir información de envase que describe el uso o la información de prescripción para el sujeto o un profesional de la salud. Dicha información puede ser requerida por una agencia reguladora tal como la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos de América. El kit también puede incluir opcionalmente un dispositivo para la administración del compuesto o composición, por ejemplo, una jeringa para administración parenteral.

Los detalles de ciertas realizaciones de la invención se exponen aquí. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la Descripción Detallada, Figuras, Ejemplos, y Reivindicaciones.

Definiciones

Definiciones químicas

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle a continuación.

Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, el Handbook of Chemistry and Physics, 75a edición, anteportada, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe en el mismo. Además, los principios generales de la química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March’s Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, John Wiley &

Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York,

1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Los compuestos descritos aquí pueden comprender uno o más centros asimétricos y de este modo pueden existir en diversas formas estereoisoméricas, por ejemplo, enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos aquí pueden estar en forma de un enantiómero individual, diastereómero o isómero geométrico, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluiyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros pueden aislarse de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen cromatografía de líquidos de alta presión quiral (HPLC) y la formación y cristalización de sales quirales; o los isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétricas. Véanse, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).

La invención abarca adicionalmente compuestos tales como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros, y alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.

Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada valor y subintervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, “alquilo de C1-6” pretende abarcar alquilo de C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, y C5-6.

El término “alquilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 10 átomos de carbono (“alquilo de C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 9 átomos de carbono (“alquilo de C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono (“alquilo de

C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 7 átomos de carbono (“alquilo de C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (“alquilo de C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 5 átomos de carbono (“alquilo de C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono (“alquilo de C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono (“alquilo de C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono (“alquilo de C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono (“alquilo de C1”). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 a 6 átomos de carbono (“alquilo de C2-6”).

Los ejemplos de grupos alquilo de Ci-6 incluyen metilo (Ci ), etilo (C2), n-propilo (C3), ¡sopropilo (C3), n-butilo (C4), terc-butilo (C4), sec-butilo (C4), isobutilo (C4), n-pentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo terciario (C5) y n-hexilo (C6). Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), noctilo (Cs), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un “alquilo no sustituido”) o sustituido (un “alquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo de C1-10 no sustituido (por ejemplo, -CH3). En ciertas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo de C1-10 sustituido.

El término “heteroalquilo” se refiere a un grupo alquilo que incluye además al menos un heteroátomo (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre, en (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o situado en una o más posiciones terminales de la cadena principal. En ciertas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-10”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-9”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a S átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-8”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-7”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 6 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-6”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-5”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-4”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-3”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C1-2”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo (“heteroalquilo de C1”). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal (“heteroalquilo de C2-6”). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un “heteroalquilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo de C1-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo de C1-10 sustituido.

El término “alquenilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono (“alquenilo de C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a S átomos de carbono (“alquenilo de C2-8”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono (“alquenilo de C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono (“alquenilo de C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono (“alquenilo de C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono (“alquenilo de C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono (“alquenilo de C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono (“alquenilo de C2”). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo).

Los ejemplos de grupos alquenilo de C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1-butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo de C2-6 incluyen los grupos alquenilo de C2-4 mencionados anteriormente, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (Cs), octatrienilo (Cs), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo alquenilo está independientemente no sustituido (un “alquenilo no sustituido”) o sustituido (un “alquenilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo de C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo de C2-10 sustituido.

El término “alquinilo” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 triples enlaces) (“alquinilo de C2-10”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono (“alquinilo de C2-9”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a s átomos de carbono (“alquinilo de C2-s”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono (“alquinilo de C2-7”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono (“alquinilo de C2-6”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono (“alquinilo de C2-5”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono (“alquinilo de C2-4”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono (“alquinilo de C2-3”). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono (“alquinilo de C2”). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Los ejemplos de grupos alquinilo de C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1-butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo de C2-6 incluyen los grupos alquinilo de C2-4 mencionados anteriormente, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (Cs), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo alquinilo está independientemente no sustituido (un “alquinilo no sustituido”) o sustituido (un “alquinilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo de C2-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo de C2-10 sustituido.

El término “carbociclilo” o “carbocíclico” se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C3-10”) y cero heteroátomos en el sistema anular no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a S átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 7 átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C3-7”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 6 átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene de 4 a 6 átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C4-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 5 a 6 átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 5 a 10 átomos de carbono anulares (“carbociclilo de C5-10”). Los grupos carbociclilo de C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Los grupos carbociclilo de C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (Cs), ciclooctenilo (Cs), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (Cs), y similares. Los grupos carbociclilo de C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo de C3-8 mencionados anteriormente, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1 H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico (“carbociclilo monocíclico”) o policíclico (por ejemplo, que contiene un sistema anular condensado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico (“carbociclilo bicíclico”) o un sistema tricíclico (“carbociclilo tricíclico”)), y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. “Carbociclilo” también incluye sistemas anulares en los que el anillo de carbociclilo, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo en los que el punto de unión está en el anillo de carbociclilo, y en tales casos, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema anular carbocíclico. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo carbociclilo está independientemente no sustituido (un “carbociclilo no sustituido”) o sustituido (un “carbociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo de C3-10 sustituido.

En algunas realizaciones, “carbociclilo” es un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono anulares (“cicloalquilo de C3-10”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a S átomos de carbono anulares (“cicloalquilo de C3-8”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono anulares (“cicloalquilo de C3-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 4 a 6 átomos de carbono anulares (“cicloalquilo de C4-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono anulares (“cicloalquilo de C5-6”). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 10 átomos de carbono anulares (“cicloalquilo de C5-10”). Los ejemplos de grupos cicloalquilo de C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Los ejemplos de grupos cicloalquilo de C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo de C5-6 mencionados anteriormente, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Los ejemplos de grupos cicloalquilo de C3-s incluyen los grupos cicloalquilo de C3-6 mencionados anteriormente, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (Cs). A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un “cicloalquilo no sustituido”) o sustituido (un “cicloalquilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo de C3-10 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo de C3-10 sustituido.

El término “heterociclilo” o “heterocíclico” se refiere a un radical de un sistema anular no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1 a 4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 3-14 miembros”). En los grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser un sistema monocíclico (“heterociclilo monocíclico”) o policíclico (por ejemplo, un sistema anular condensado, puenteado o espiro, tal como un sistema bicíclico (“heterociclilo bicíclico”) o un sistema tricíclico (“heterociclilo tricíclico”)), y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. Los sistemas anulares policíclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. “Heterociclilo” también incluye sistemas anulares en los que el anillo de heterociclilo, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo en los que el punto de unión está sobre el anillo de carbociclilo o de heterociclilo, o sistemas anulares en los que el anillo de heterociclilo, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en los que el punto de unión está sobre el anillo de heterociclilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema anular de heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de heterociclilo está independientemente no sustituido (un “heterociclilo no sustituido”) o sustituido (un “heterociclilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo de 3-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo sustituido de 3-14 miembros.

En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema anular no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heterociclilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre.

Los grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo y tiiranilo. Los grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, y pirrolil-2,5-diona. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Los grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo y dioxanilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, y similares.

El término “arilo” se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n 2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una formación cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono anulares y cero heteroátomos proporcionados en el sistema anular aromático (“arilo de C6-14”). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono anulares (“arilo de C6”; por ejemplo, fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono anulares (“arilo de C10” ; por ejemplo, naftilo tal como 1 -naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono anulares (“arilo de C14”; por ejemplo, antracilo). “Arilo” también incluye sistemas anulares en los que el anillo de arilo, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el radical o punto de unión está sobre el anillo de arilo, y en tales casos, el número de átomos de carbono continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema anular de arilo. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo arilo está independientemente no sustituido (un “arilo no sustituido”) o sustituido (un “arilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo de C6-14 no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo arilo es un arilo de C6-14 sustituido.

El término “heteroarilo” se refiere a un radical de un sistema anular aromático 4n 2 monocíclico o policíclico (por ejemplo, bicíclico, tricíclico) de 5-14 miembros (por ejemplo, que tiene 6, 10 o 14 electrones p compartidos en una formación cíclica) que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-14 miembros”). En los grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Los sistemas anulares policíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. “Heteroarilo” incluye sistemas anulares en los que el anillo de heteroarilo, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo en los que el punto de unión está sobre el anillo de heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema anular de heteroarilo. “Heteroarilo” también incluye sistemas anulares en los que el anillo de heteroarilo, como se definió anteriormente, está condensado con uno o más grupos arilo en los que el punto de unión está sobre el anillo de arilo o de heteroarilo, y en tales casos, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema anular policíclico condensado (arilo/heteroarilo). Los grupos heteroarilo policíclicos en los que un anillo no contiene un heteroátomo (por ejemplo, indolilo, quinolinilo, carbazolilo, y similares), el punto de unión puede estar en cualquier anillo, es decir, en el anillo que posee un heteroátomo (por ejemplo, 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (por ejemplo, 5-indolilo).

En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-10 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-8 miembros”). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema anular aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono anulares y 1-4 heteroátomos anulares proporcionados en el sistema anular aromático, en el que cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (“heteroarilo de 5-6 miembros”). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos anulares seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo anular seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se especifique lo contrario, cada ejemplo de un grupo heteroarilo está independientemente no sustituido (un “heteroarilo no sustituido”) o sustituido (un “heteroarilo sustituido”) con uno o más sustituyentes. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En ciertas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.

Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 o 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente. Los grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Los grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo, y purinilo. Los grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.

“Heteroaralquilo” es un subconjunto de “alquilo”, y se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo, en el que el punto de unión está en el resto de alquilo.

La fijación del sufijo “-eno” a un grupo indica que el grupo es un resto divalente, por ejemplo alquileno es el resto divalente de alquilo, alquenileno es el resto divalente de alquenilo, alquinileno es el resto divalente de alquinilo, heteroalquileno es el resto divalente de heteroalquilo, heteroalquenileno es el resto divalente de heteroalquenilo, heteroalquinileno es el resto divalente de heteroalquinilo, carbociclileno es el resto divalente de carbociclilo, heterociclileno es el resto divalente de heterociclilo, arileno es el resto divalente de arilo, y heteroarileno es el resto divalente de heteroarilo.

Como se entiende por lo anterior, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, arilo y heteroarilo están, en ciertas realizaciones, opcionalmente sustituidos. Opcionalmente sustituido se refiere a un grupo que puede estar sustituido o no sustituido (por ejemplo, grupo alquilo “sustituido” o “no sustituido”, alquenilo “sustituido” o “no sustituido”, alquinilo “sustituido” o “no sustituido”, carbociclilo “sustituido” o “no sustituido”, heterociclilo “sustituido” o “no sustituido”, arilo “sustituido” o “no sustituido”, o heteroarilo “sustituido” o “no sustituido”). En general, el término “sustituido” significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo se reemplaza por un sustituyente permisible, por ejemplo un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo un compuesto que no sufre una transformación espontánea como por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo “sustituido” tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es igual o diferente en cada posición. Se considera que el término “sustituido” incluye la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos aquí que da como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla cualquiera y todas esas combinaciones para llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como el nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe aquí que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable.

El término “halo” o “halógeno” se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br), o yodo (yodo, -I).

El término “hidroxilo” o “hidroxi” se refiere al grupo -OH. La expresión “hidroxilo sustituido” o “hidroxilo sustituido”, por extensión, se refiere a un grupo hidroxilo en el que el átomo de oxígeno unido directamente a la molécula parental está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -ORaa, -ON(Rbb)2, OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2,-OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)a, -OP(=O)2Raa, -OP(=O)(Raa)2,-OP(=O)(ORcc)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, y -OP(=O)(NRbb)2, en los que Raa, Rbb, y Rcc son como se definen aquí. En el caso en el que “hidroxilo sustituido” sea un ligando L1 o L2, “hidroxilo sustituido” también se refiere al grupo (Raa)2O, en el que Raa es como se define aquí.

El término “tiol” o “tio” se refiere al grupo -SH. La expresión “tiol sustituido” o “tio sustituido”, por extensión, se refiere a un grupo tiol en el que el átomo de azufre directamente unido a la molécula parental está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, y -SC(=O)Raa, en los que Raa y Rcc son como se definen aquí.

El término “amino” se refiere al grupo -NH2.

La expresión “amino monosustituido” se refiere a un grupo amino en el que el átomo de nitrógeno directamente unido a la molécula parental, o coordinado a un átomo de hierro, está sustituido con un hidrógeno y un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2,-NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2, y -NHP(=O)(NRbb)2, en los que Raa, Rbb y Rcc son como se definen aquí, y en los que Rbb del grupo -NH(Rbb) no es hidrógeno.

La expresión “amino disustituido” se refiere a un grupo amino en el que el átomo de nitrógeno directamente unido a la molécula parental, o coordinado a un átomo de hierro, está sustituido con dos grupos distintos de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2, y -NRbbP(=O)(NRbb)2, en los que Raa, Rbb, y Rcc son como se definen aquí, con la condición de que el átomo de nitrógeno directamente unido a la molécula parental no esté sustituido con hidrógeno.

La expresión “amino trisustituido” se refiere a un grupo amino en el que el átomo de nitrógeno directamente unido a la molécula parental, o coordinado a un átomo de hierro, está sustituido con tres grupos, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)3 y -N(Rbb)3+X-, en los que Rbb y X- son como se definen aquí.

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en el átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (también denominado aquí un “grupo protector de amino”). Los grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa,-C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2,-SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo de C1-10 (por ejemplo, aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo de C2-10, alquinilo de C2-10, heteroalquilo de C1-10, heteroalquenilo de C2-10, heteroalquinilo de C2-10, carbociclilo de C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo de C6-14 y grupos heteroarilo de 5-14 miembros, en los que cada alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, aralquilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en los que Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen aquí. Los grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica, e incluyen los descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Por ejemplo, los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos amida (por ejemplo, -C(=O)Raa) incluyen, pero no se limitan a, formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, benzamida, pfenilbenzamida, o-nitofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N’-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(p-hidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(ofenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamida, o-nitrocinamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.

Los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos carbamato (por ejemplo, -C(=O)ORaa) incluyen, pero sin limitarse a, carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil)-1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1,1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1 -(3,5-di-t-butilfenil)-1 -metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2’- y 4’-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(W,W-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-metoxibencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de [2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de [2-(1,3-ditianil)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1, 1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de mcloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-bencisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1 -dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p’-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1-metil-l-(pfenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -feniletilo, carbamato de 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-f-butilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo, y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.

Los grupos protectores de nitrógeno tales como los grupos sulfonamida (por ejemplo, -S(=O)2Raa) incluyen, pero no se limitan a, p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4’,8’-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida, y fenacilsulfonamida.

Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de W-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado de W-fenilaminotioacilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), W-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-piroolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), W-óxido de N-2-picolilamino, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilidenamina, N-p-metoxibencilidenamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-^W-dimetilaminometile^amina, N,W-isopropilidendiamina, N-p-nitrobencilidenamina, N-salicilidenamina, N-5-chlorosalicilidenamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, N-ciclohexilidenamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromo- o volframio)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, N-óxido de amina, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida, y 3-nitropiridinesulfenamida (Npys).

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (también denominado aquí un “grupo protector de hidroxilo”). Los grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa,-CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa,-SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2,-P(=O)2N(Rbb)2, y -P(=O)(NRbb)2, en los que Raa, Rbb, y Rcc son como se definen aquí. Los grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica, e incluyen los descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Los grupos ejemplares protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a, metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (Bo M), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guayacolmetilo (GUM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiran i lo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1 -[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1 -etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, pcianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, p,p’-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(pmetoxifenil)metilo, 4-(4’-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4’,4”-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4’,4”-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4’,4”-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1-il)bis(4’,4”-dimetoxifenil)metilo, 1, 1 -bis(4-metoxifenil)-1’-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzoditiolan-2-ilo, S,S-dióxido de bencisotiazolilo, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetiltexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (TBDPS), tribencilsililo, tri-pxililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), f-butilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, pclorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo, carbonato de f-butilo (BOC), carbonato de p-nitrofenilo, carbonato de bencilo, carbonato de p-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de o-nitrobencilo, carbonato de p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (£)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, W,W,W',W-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, W-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato, y tosilate (Ts).

En ciertas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (también denominado un “grupo protector de tiol”). Los grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a, -R33, -N(Rbb)2, -C(=0)SR33, -C(=0)R33, -CO2Raa-C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)R33, -C(=NRbb)OR33, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=0)R33, -S02R33,-SÍ(R33)s,-P(Rcc)2, -P(Rcc)a, -P(=O)2R33, -P(=O)(R33)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, y -P(=O)(NRbb)2, en los que R33, Rbb, y Rcc son como se definen aquí. Los grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica, e incluyen los descritos con detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.

Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, Ejemplos y Reivindicaciones. La invención no pretende estar limitada de ninguna manera por el listado ejemplar anterior de sustituyentes.

El uso de la frase “al menos un ejemplo” se refiere a 1,2, 3, 4 o más ejemplos, pero también abarca un intervalo, por ejemplo de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, de 2 a 4, de 2 a 3, o de 3 a 4 ejemplos, inclusive.

Otras definiciones

Las siguientes definiciones son términos más generales utilizados en toda la presente solicitud:

El término “sal” se refiere a compuestos iónicos que resultan de la reacción de neutralización de un ácido y una base. Una sal se compone de uno o más cationes (iones cargados positivamente) y uno o más aniones (iones negativos) para que la sal sea eléctricamente neutra (sin una carga neta). Las sales de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante el uso de otros métodos conocidos en la técnica tal como el intercambio iónico. Otras sales incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canfosulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sales de valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalino-térreos, amonio y N+ (alquilo de C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalino-térreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales adicionales incluyen amonio, amonio cuaternario y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior, y arilsulfonato.

A un “polímero” se le da su significado normal como se usa en la técnica, es decir, una estructura molecular que comprende una o más unidades repetidas (monómeros), conectadas por enlaces covalentes. Las unidades repetidas pueden ser todas idénticas, o en algunos casos, puede haber más de un tipo de unidad repetida presente dentro del polímero. En ciertas realizaciones, el polímero tiene C = C. En ciertas realizaciones, el polímero se prepara a partir de la polimerización de metátesis de apertura de anillo.

El término “reticulador” se refiere a compuestos que unen una cadena polimérica a otra por enlaces covalentes o enlaces iónicos. Las “cadenas de polímeros” pueden referirse a polímeros sintéticos o polímeros naturales (tales como proteínas).

El término “macromonómero” se refiere a una macromolécula con un grupo final que le permite actuar como un monómero. Los macromonómeros contribuirán con una sola unidad monomérica a una cadena de la macromolécula completa.

El término “profármacos” se refiere a compuestos y/o polímeros, incluyendo los compuestos de Fórmula (I) y polímeros de Fórmula (III), que tienen grupos escindibles y se activan por solvolisis, reducción, oxidación, o en condiciones fisiológicas, para proporcionar compuestos farmacéuticamente activos in vivo. Los profármacos incluyen derivados poliméricos conjugados con los compuestos farmacéuticos activos conocidos por los profesionales de la técnica, tales como, por ejemplo, para formar un éster por reacción del ácido, o anhídrido de ácido, o restos de anhídridos mixtos del polímero del polímero con el resto de hidroxilo del compuesto activo farmacéutico, o para formar una amida preparada por el ácido, o anhídrido de ácido, o restos de anhídridos mixtos del polímero con una amina sustituida o no sustituida del compuesto farmacéuticamente activo. Los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos colgantes en los polímeros de esta invención son profármacos particulares. En algunas realizaciones, el polímero incorpora un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el polímero incorpora más de un agente terapéutico.

Un “sujeto” al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a, seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, por ejemplo un sujeto pediátrico (por ejemplo, lactante, niño, adolescente) o sujeto adulto (por ejemplo, adultos jóvenes, adultos de mediana edad, o adultos mayores)) y/u otros animales no humanos, por ejemplo mamíferos (por ejemplo, primates (por ejemplo, monos cynomolgus, monos rhesus); mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros) y aves (por ejemplo, aves comercialmente relevantes tales como pollos, patos, gansos y/o pavos). En ciertas realizaciones, el animal es un mamífero. El animal puede ser un macho o una hembra, y puede estar en cualquier etapa de desarrollo. Un animal no humano puede ser un animal transgénico o genéticamente modificado.

Los términos “administrar”, “administrando” o “administración” se refieren a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar, o de otro modo introducir un polímero inventivo, o una composición farmacéutica del mismo, o un dispositivo que incorpora el polímero inventivo.

Los términos “tratamiento”, “tratar” y “tratando” se refieren a revertir, aliviar, retrasar la aparición, o inhibir el progreso de una “afección patológica” (por ejemplo, una enfermedad, trastorno o afección, o uno o más signos o síntomas de los mismos) descrita aquí. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se hayan desarrollado o se hayan observado uno o más signos o síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de signos o síntomas de la enfermedad o afección. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para retrasar o prevenir la recurrencia. Los términos “afección”, “enfermedad” y “trastorno” se usan indistintamente.

Una “cantidad eficaz” se refiere a una cantidad suficiente para provocar una respuesta biológica deseada, es decir, tratar la afección. Como apreciarán los expertos en esta técnica, la cantidad eficaz de un polímero de la invención puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección a tratar, el modo de administración, y la edad y salud del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico. Por ejemplo, en el tratamiento del cáncer, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede reducir la carga tumoral o detener el crecimiento o la propagación de un tumor. En el tratamiento de la degeneración macular, una cantidad eficaz de un compuesto de la invención puede mejorar la vista, reducir el riesgo de pérdida de visión, o evitar que empeore la pérdida de visión central.

Una “cantidad terapéuticamente eficaz” es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un polímero inventivo significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento de la afección. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o las causas de la afección, o aumenta la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.

Una “cantidad profilácticamente eficaz” es una cantidad suficiente para prevenir una afección, o uno o más síntomas asociados con la afección, o prevenir su recurrencia. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la afección. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis general o aumenta la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.

Una “enfermedad proliferativa” se refiere a una enfermedad que ocurre debido a un crecimiento o extensión anormal por la multiplicación de células (Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990). Una enfermedad proliferativa puede estar asociada con: 1) la proliferación patológica de células normalmente inactivas; 2) la migración patológica de las células desde su ubicación normal (por ejemplo, metástasis de células neoplásicas); 3) la expresión patológica de enzimas proteolíticas tales como metaloproteinasas de la matriz (por ejemplo, colagenasas, gelatinasas y elastasas); o 4) angiogénesis patológica como en retinopatía proliferativa y metástasis tumoral. Las enfermedades proliferativas ejemplares incluyen cánceres (es decir, “neoplasias malignas”), neoplasias benignas, angiogénesis o enfermedades asociadas con la angiogénesis, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinflamatorias, y enfermedades autoinmunes.

Los términos “neoplasia” y “tumor” se usan aquí de manera intercambiable, y se refieren a una masa anormal de tejido en la que el crecimiento de la masa supera y no está coordinado con el crecimiento de un tejido normal. Una neoplasia o tumor puede ser “benigno” o “maligno”, dependiendo de las siguientes características: grado de diferenciación celular (incluyendo morfología y funcionalidad), tasa de crecimiento, invasión local, y metástasis. Una “neoplasia benigna” generalmente está bien diferenciada, tiene un crecimiento característicamente más lento que una neoplasia maligna, y permanece localizada en el sitio de origen. Además, una neoplasia benigna no tiene la capacidad de infiltrarse, invadir o hacer metástasis a sitios distantes. Las neoplasias benignas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, lipoma, condroma, adenomas, acrocordón, angiomas seniles, queratosis seborreicas, léntigos, e hiperplasias sebáceas. En algunos casos, ciertos tumores “benignos” pueden dar lugar más tarde a neoplasias malignas, que pueden ser el resultado de cambios genéticos adicionales en una subpoblación de las células neoplásicas del tumor, y estos tumores se denominan “neoplasias premalignas”. Un ejemplo de una neoplasia premaligna es un teratoma. En contraste, una “neoplasia maligna” generalmente está pobremente diferenciada (anaplasia) y tiene un crecimiento característicamente rápido acompañado de infiltración progresiva, invasión y destrucción del tejido circundante. Además, una neoplasia maligna generalmente tiene la capacidad de hacer metástasis a sitios distantes.

El término “metástasis”, “metastásico” o “metástatizar” se refiere a la propagación o migración de células cancerosas desde un tumor primario u original a otro órgano o tejido, y es típicamente identificable por la presencia de un “tumor secundario” o “masa celular secundaria” del tipo de tejido del tumor primario u original y no del del órgano o tejido en el que se encuentra el tumor secundario (metastásico). Por ejemplo, se dice que un cáncer de próstata que ha migrado al hueso es cáncer de próstata metastatizado, e incluye células cancerosas de cáncer de próstata que crecen en el tejido óseo.

El término “cáncer” se refiere a una neoplasia maligna (Stedman’s Medical Dictionary, 25a ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). Los cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico; adenocarcinoma; cáncer de glándula suprarrenal; cáncer anal; angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma); cáncer de apéndice; gammapatía monoclonal benigna; cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma); cáncer de vejiga; cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama); cáncer de cerebro (por ejemplo, meningioma, glioblastomas, glioma (por ejemplo, astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); cáncer de bronquios; tumor carcinoide; cáncer cervical (por ejemplo, adenocarcinoma cervical); coriocarcinoma; cordoma; craneofaringioma; cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal); cáncer de tejido conjuntivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple); cáncer endometrial (por ejemplo, cáncer uterino, sarcoma uterino); cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarcinoma de Barrett); sarcoma de Ewing; cáncer de ojo (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; cáncer de vesícula biliar; cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago); tumor del estroma gastrointestinal (GIST); cáncer de células germinales; cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma de células escamosas orales), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer de nasofaringe, y cáncer de orofaringe)); cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) (por ejemplo, ALL de células B, ALL de células T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por ejemplo, AML de células B, a Ml de células T), leucemia mielocítica crónica (CML) (por ejemplo, CML de células B, c Ml de células T), y leucemia linfocítica crónica (CLL) (por ejemplo, CLL de células B, CLL de células T)); linfoma tal como el linfoma de Hodgkin (HL) (por ejemplo, HL de células B, HL de células T), y linfoma no de Hodgkin (NHL) (por ejemplo, NHL de células B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de células B de zona marginal (por ejemplo, linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma nodal de células B de zona marginal, linfoma esplénico de células B de zona marginal), linfoma mediastínico primario de células B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, macroglobulinemia de Waldenstrom), leucemia de células pilosas (HCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de células B precursoras, y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de células T tal como linfoma/leucemia linfoblástica de células T precursoras, linfoma periférico de células T (PTCL) (por ejemplo, linfoma cutáneo de células T (CTCL) (por ejemplo, micosis fungoide, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extranodal de células T asesinas naturales, linfoma de células T de tipo enteropatía, linfoma de células T de tipo paniculitis subcutánea, y linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como se describió anteriormente; y mieloma múltiple), enfermedad de la cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gamma, enfermedad de la cadena mu); hemangioblastoma; cáncer de hipofaringe; tumores inflamatorios miofibroblásticos; amiloidosis inmunocítica; cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales); cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno); cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), adenocarcinoma del pulmón); leiomiosarcoma (LMS); mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica); cáncer muscular; síndrome mielodisplásico (MDS); mesotelioma; trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnógena (AMM) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome hipereosinofílico (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis); cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide); osteosarcoma (por ejemplo, cáncer de hueso); cáncer ovárico (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario); adenocarcinoma papilar; cáncer de páncreas (por ejemplo, andenocarcinoma de páncreas, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de los islotes); cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y escroto); pinealoma; tumor neuroectodérmico primitivo (PNT); neoplasia de células plasmáticas; síndromes paraneoplásicos; neoplasias intraepiteliales; cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata); cáncer de recto; rabdomiosarcoma; cáncer de glándulas salivales; cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (BCC)); cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice); sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma); carcinoma de glándulas sebáceas; cáncer de intestino delgado; carcinoma de glándulas sudoríparas; sinovioma; cáncer testicular (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario testicular); cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (PTC), cáncer medular de tiroides); cáncer de uretra; cáncer vaginal; y cáncer vulvar (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).

El término “angiogénesis” se refiere a la formación y crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. La angiogénesis normal ocurre en el cuerpo de un sujeto sano durante la curación de heridas y para restaurar el flujo sanguíneo a los tejidos después de una lesión. El cuerpo controla la angiogénesis a través de varios medios, por ejemplo factores de crecimiento estimulantes de la angiogénesis e inhibidores de la angiogénesis. Muchos estados de enfermedad, tales como cáncer, ceguera diabética, degeneración macular relacionada con la edad, artritis reumatoide, y psoriasis, se caracterizan por una angiogénesis anormal (es decir, aumentada o excesiva). La angiogénesis anormal se refiere a la angiogénesis mayor que la de un cuerpo normal, especialmente la angiogénesis en un adulto no relacionado con la angiogénesis normal (por ejemplo, menstruación o cicatrización de heridas). La angiogénesis anormal puede dar lugar a nuevos vasos sanguíneos que alimentan tejidos enfermos y/o destruyen tejidos normales, y en el caso del cáncer, los nuevos vasos pueden permitir que las células tumorales escapen a la circulación y se alojen en otros órganos (metástasis tumorales).

El término “ratiométrico” se refiere a la situación en la que es sustancialmente igual a C⁰1, en la que Cd, se refiere a la relación de la cantidad de un primer agente antes de que el primer agente se suministre a un sujeto, tejido, o célula, a la cantidad total de dos o más agentes (incluyendo el primer agente) antes de que los dos o más agentes se suministren al sujeto, tejido, o célula; y CV se refiere a la relación de la cantidad del primer agente que se suministra al sujeto, tejido, o célula, a la cantidad total de los dos o más agentes (incluyendo el primer agente) que se suministran al sujeto, tejido, o célula. En ciertas realizaciones, el suministro de cada uno de los dos o más agentes es ratiométrico.

El término “ortogonal” se refiere a la situación en la que un primer agente y un segundo agente, cada uno de los cuales está incluido en un Pt-BASP descrito aquí, se libera independientemente del Pt-BASP. En ciertas realizaciones, bajo la condición A, el primer agente, pero no el segundo agente, se libera del Pt-BASP. Por ejemplo, una liberación ortogonal o suministro ortogonal del primer y segundo agentes incluye: bajo la condición A, el primer agente, pero no el segundo agente, se libera del Pt-BASP; bajo la condición B, el segundo agente, pero no el primer agente, se libera del Pt-BASP. La liberación o suministro del primer y segundo agentes no es ortogonal cuando, por ejemplo, en la condición C, tanto el primer como el segundo agentes se liberan del Pt-BASP.

Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A-1 y 1A-2 muestran una síntesis ejemplar de Pt-BASPs cargados con más de un agente terapéutico.

La Figura 1B muestra una síntesis ejemplar del reticulador de profármaco de cisplatino XL3.

La Figura 2 muestra una síntesis ejemplar de polímeros en estrella de platino de cepillo-brazo (Pt-BASPs) con un reticulador de profármaco de cisplatino XL3. El macromonómero basado en PEG (MM) 4 (m equiv.) se expone primero a 1,0 equiv. de catalizador C-1 (cat.) en tetrahidrofurano durante 10 minutos para generar iniciadores de polímeros (BI) vivos de tipo botella-cepillo. La transferencia de la disolución de BI a XL3 sólido inicia la reticulación y la formación de Pt-BASPs con núcleos densos cargados con Pt y coronas de PEG. Tras la reducción, la escisión de los enlaces O-Pt de XL3 conduce a la degradación de Pt-BASP y a la liberación del agente terapéutico basado en platino, tal como el cisplatino, de forma simultánea.

La Figura 3A muestra la evaluación por cromatografía de permeación en gel (GPC) del peso molecular de los Pt-BASPs basados en cisplatino ejemplares. Los pesos moleculares promedio en peso (MWs) y los índices de dispersión (O) de cada Pt-BASP (muestras específicas a las que se refieren por sus valores de m y N, por ejemplo, m5N3) se obtuvieron por cromatografía de permeación de gel (GPC) acoplado con un detector de dispersión de luz láser de múltiples ángulos (MALLS) usando eluyente de DMF con LiBr 0,2 M. El peso molecular generalmente aumenta con N y disminuye con m; estas tendencias concuerdan con nuestro mecanismo de crecimiento propuesto anteriormente. Las trazas de GPC fueron monomodales, y los valores de D fueron bajos (<1,3) para la mayoría de las combinaciones de m y N. Los números promedio de BIs por Pt-BASP (<#BI>) y átomos de platino por Pt-BASP (<#Pt>), y el porcentaje en peso correspondiente de cisplatino (% 1), se dan en la Tabla 1 como se muestra en la Figura 4). A partir de esta serie de reacciones paralelas, se logró un intervalo de cargas de cisplatino de 1% a 9%. El incremento de N o el truncamiento del compuesto 4 podría incrementar estos valores.

La Figura 3B muestra imágenes de partículas de Pt-BASPs basados en cisplatino ejemplares a partir de microscopía electrónica de transmisión (TEM). La TEM de Pt-BASPs sin teñir reveló partículas que oscilaron en diámetro de 2,0 nm a 5,0 nm. Los tamaños de partículas observados corresponden al tamaño del núcleo D^núcieo (véase la Figura 4). D^núcieo aumentó generalmente con el porcentaje de cisplatino 1. Se observaron partículas más grandes cuando las muestras se tiñeron con RuÜ4 antes de la formación de imágenes. Por ejemplo, la muestra m5N5, que tuvo un tamaño sin teñir de 3,3 ± 0,5 nm, poseyó un tamaño teñido de 9,3 ± 0,9. Esto se puede atribuir a RuÜ4 que tiñe al menos una porción de la corona de PEG.

La Figura 3C muestra histogramas de radios hidrodinámicos (Rh) de Pt-BASPs basados en cisplatino ejemplares.

La Figura 4 muestra la Tabla 1 de datos de caracterización para Pt-BASPs. Los diámetros hidrodinámicos (D^h) de cada Pt-BASP se midieron mediante dispersión dinámica de luz (DLS). Los valores para D^h oscilaron desde 11,0 ± 0,4 nm hasta 16,0 ± 0,2 nm, y generalmente aumentaron con MW (Tabla 1). Puesto que D^h captura el tamaño del Pt-BASP más su corteza hidratada, los valores de D^h pueden ser mayores que los diámetros medidos mediante TEM. En el caso de la muestra m5N5, el valor de D^h es de 11,6 ± 0,3, y el valor de TEM es 9,3 ± 0,9.

Las Figuras 3-4 demuestran que los tamaños de Pt-BASP y las cargas de Pt se pueden afinar ajustando m y N. El incremento de m (longitud de BI) aumenta generalmente el volumen estérico y limita el grado de reticulación; BIs más cortos (m más pequeños) conducen generalmente a Pt-BASPs más grandes. El incremento de N (carga de Pt) generalmente aumenta de forma directa el tamaño del núcleo y reduce el impedimento estérico, lo que conduce a mayor <#BI>.

La Figura 5A muestra las señales de GPC antes y después de la degradación de Pt-BASPs basados en cisplatino ejemplares en presencia de glutationa (GSH). La exposición de una muestra de Pt-BASP (m5N5) a un exceso de agente reductor glutationa (GSH) en agua desionizada condujo a la degradación total del Pt-BASP según se confirmó mediante GPC.

La Figura 5B muestra la curva de cinética de liberación de cisplatino ejemplar portado por una muestra de m5N5. Se exploraron dos conjuntos de condiciones: en primer lugar, el Pt-BASP se dializó frente a 100 ml de PBS a pH 7,4 y 37°C; en segundo lugar, el Pt-BASP se dializó frente a 100 ml de GSH 10 mM en PBS a pH 7,4 y 37°C. Las primeras condiciones imitan los medios extracelulares, mientras que las últimas imitan el entorno intracelular reductor. El contenido de Pt de muestras de la disolución fuera de la membrana de diálisis se obtuvo mediante espectroscopía de emisión atómica con plasma acoplado inductivamente (ICP-AES). En la Figura 5B se muestran los datos para el % de Pt liberado frente al tiempo. Bajo ambos conjuntos de condiciones, se observó liberación prolongada de Pt durante 10 d. En presencia de GSH, el % de Pt liberado fue 50% tras 5 d, y alcanzó 60% tras 10 d. En ausencia de GSH, el % de Pt liberado fue 30% tras 10 d. La presencia de GSH condujo a una liberación explosiva significativa a lo largo de los primeros 2 d, seguido de un período prolongado de liberación lineal. Estos resultados indican que Pt-BASPs pueden ser arquitecturas útiles para la liberación intracelular disparada de cisplatino. A partir del experimento de cinética de liberación, solamente se libera en 48 h una fracción (~39% de la muestra de GSH) del cisplatino portado por m5N5.

La Figura 5C muestra la viabilidad de células HeLa en presencia de m5N5 y cisplatino libre (compuesto 1), según se cuantifica mediante el ensayo de MTT. Las células se expusieron a disoluciones de Pt-BASP o de cisplatino libre con concentración de Pt total variable, durante 48 horas. Como se muestra en la Figura 5C, el Pt-BASP (cuadrados) tuvo una IC50 = 37 pM; el cisplatino (círculos) tuvo una IC50 = 23 pM. Se supone la misma cinética para el experimento de cultivo celular, entonces la curva de respuesta frente a la dosis para el Pt-BASP está desplazada hacia una menor concentración para dar una IC50 = 14 pM (triángulos, m5N5*, el asterisco sugiere que se identifica una curva diferente (la curva se desplazada hacia menor IC50)). La observación de que los Pt-BASPs presentan valores de IC50 similares al cisplatino, pero solamente se libera 18-39% del Pt, que sugiere que se internaliza al menos una fracción del material de Pt-BASP. La adición de ligandos a la periferia de ^p E^g , que induce internalización, puede conducir a una eficacia incluso mayor.

La Figura 6 muestra la toxicidad de Pt-BASPs ejemplares frente a células Hela. Los diversos Pt-BASPs portan Pt solo, Pt y camptotecina (CPT), o PT y CPT y doxorrubicina (DOX). La DOX está conectada a los Pt-BASPs mediante un enlazador fotoescindible. Cuando el Pt-BASP se irradia con luz, se libera DOX, y la IC50 se desplaza hacia un valor menor. Estas partículas de Pt-BASP son capaces de liberar 3 agentes quimioterapéuticos diferentes para terapia de combinación.

La Figura 7 muestra un macromonómero cargado con camptotecina (CPT-MM) y un macromonómero cargado con doxorrubicina (Dox-MM) ejemplares.

La Figura 8A muestra la liberación de camptotecina a partir de un macromonómero cargado con camptotecina. La Figura 8B muestra la liberación de doxorrubicina a partir de un macromonómero cargado con doxorrubicina. La Figura 9A muestra la síntesis de Cepillo-Primero de nanopartículas a partir de un macromonómero cargado con doxorrubicina (Dox-MM). La Figura 9B muestra el uso de un reticulador basado en platino ejemplar en la síntesis de Cepillo-Primero de nanopartículas.

La Figura 10 muestra la síntesis de nanopartículas ejemplares cargadas de múltiples fármacos, 3CPT-4DOX-3Pt, usando polimerización por apertura de anillo mediante metátesis (ROMP) de “cepillo-primero”. Las nanopartículas ejemplares se preparan a partir de 3 equivalentes de CPT-MM (véase la Figura 7), 4 equivalentes de Dox-MM (véase la Figura 7), y 3 equivalentes del reticulador basado en platino (véase la Figura 9B).

La Figura 11 muestra la caracterización de la nanopartícula ejemplar cargada con múltiples fármacos 3CPT-4DOX-3Pt.

La Figura 12 muestra la liberación de Pt a partir de la nanopartícula ejemplar cargada con múltiples fármacos 3CPT-4DOX-3Pt.

La Figura 13 muestra los cambios de la absorbancia de UV a lo largo de 1 min, 3 min, 6 min, 10 min, 15 min, y 20 min durante la liberación de fármaco a partir de la nanopartícula ejemplar cargada con múltiples fármacos 3CPT-4DOX-3Pt.

La Figura 14A muestra la citotoxicidad in vitro de la nanopartícula ejemplar cargada con múltiples fármacos 3CPT-4DOX-3Pt frente a células Hela. La Figura 14B muestra los resultados de internalización ejemplares de 3CPT-4DOX-3Pt en células Hela. DAPI: 4’,6-diamidino-2-fenilindol.

La Figura 15A muestra las estructuras químicas de macromonómeros ejemplares. La Figura 15B muestra una síntesis ejemplar del polímero P3 (3-fármaco BASP). Se produce liberación ortogonal del fármaco en respuesta a tres causantes distintos (por ejemplo, H3O+ (hidrólisis), hv (irradiación UV), y redox (reducción)). Pt: cisplatino. La Figura 16 muestra señales de cromatografía de permeación en gel (GPC) ejemplares de Pt-BASPs ejemplares. P0 es un BASP no cargado con agente (por ejemplo, no cargado con fármaco), que se muestra en la Figura 27. Ctrl es un polímero de cepillo progenitor sin reticulador (por ejemplo, XL3) añadido, y no es un BASP. El macromonómero residual se indica con un asterisco.

La Figura 17 muestra histogramas ejemplares de dispersión de luz dinámica (DLS) para los polímeros PI, P2a, P2b, y P3.

La Figura 18 muestra imágenes ejemplares de microscopía electrónica de transmisión (TEM) del polímero P3. La barra de escala corresponde a 100 nm.

La Figura 19 muestra imágenes de TEM ejemplares de los Pt-BASPs sin teñir en el estado seco (moldeados a partir de disolución acuosa).

La Figura 20 muestra imágenes ejemplares de Cryo TEM de los polímeros P1, P2a, P2b, y P3 en disolución acuosa. P0: BASP no cargado con fármaco (Figura 27). La barra de escala es 100 nm.

La Figura 21A muestra datos ejemplares de viabilidad de células OVCAR3 tras 72 h de tratamiento con 5% de glucosa (0) y polímeros P1, P2a, P2b, y P3. Los datos marcados con “+hv” se obtuvieron a partir de células tratadas con el polímero P1, P2a, P2b, o P3, irradiadas con luz de 365 nm durante 10 min, e incubadas entonces durante un total de 72 h. Las líneas continuas y discontinuas representan ajustes sigmoidales para muestras en la oscuridad e irradiadas, respectivamente. La Figura 21B es una gráfica de barras que muestra valores ejemplares de IC50 de los polímeros P1, P2a, P2b, y P3, junto con comparaciones estadísticas. El error representa SEM de cuatro réplicas técnicas.

La Figura 22 muestra datos ejemplares de viabilidad de células OVCAR3 tras 72 h de tratamiento con P0, un BASP no cargado con agente (Figura 27).

La Figura 23 muestra la liberación ejemplar fotoaccionada de DOX en células OVCAR3, según se monitoriza mediante formación de imágenes de fluorescencia confocal de células vivas. Las células se cargaron con el polímero P2b durante 30 minutos, y se expusieron concurrentemente a irradiación UV de 405 nm durante la formación de imágenes de doxorrubicina (rojo o gris claro; l ex/ l em = 561/595 nm) y de los núcleos (naranja de acridina, verde o gris oscuro; l ex/ l em = 488/525 nm). Barra de escala es 5 pm.

La figura 24 muestra la intensidad de fluorescencia de DOX media (número de veces frente al tiempo 0) del polímero P2b en función del tiempo de irradiación (segundos).

La Figura 25 muestra un espectro ejemplar de RMN 1H de DOX-MM en CD2CL.

La Figura 26 muestra un espectro ejemplar de RMN 1H de CPT-MM en CD2CL.

La Figura 27 muestra la estructura química de P0, un BASP no cargado con agente.

Descripción detallada de ciertas realizaciones de la invención

Los agentes basados en platino se usan ampliamente en la quimioterapia contra el cáncer. Las reacciones adversas significativas relacionadas con los agentes basados en platino obstaculizan con frecuencia el uso de dosis más altas para lograr sus máximos efectos antineoplásicos. La presente invención proporciona polímeros en estrella de cepillobrazo basados en platino (Pt-BASP) y métodos para el suministro controlado de agentes terapéuticos basados en platino. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs se cargan con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, además de los agentes terapéuticos basados en platino para el suministro de múltiples agentes.

Reticuladores de complejo de platino

En un aspecto, la presente invención proporciona un complejo de platino de Fórmula (I):

o una sal del mismo,

en la que:

X1 es F, Cl, Br, o I;

X2 es F, Cl, Br, o I;

cada ejemplo de RN1 y RN2 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; y

n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6.

Como se define generalmente aquí, X1 es F, Cl, Br o I. En ciertas realizaciones, X1 es F. En ciertas realizaciones, X1 es Cl. En ciertas realizaciones, X1 es Br. En ciertas realizaciones, X1 es I.

Como se define generalmente aquí, X2 es F, Cl, Br o I. En ciertas realizaciones, X2 es F. En ciertas realizaciones, X2 es Cl. En ciertas realizaciones, X2 es Br. En ciertas realizaciones, X2 es I.

En ciertas realizaciones, X1 y X2 son iguales. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son F. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Br. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son I. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son diferentes. En ciertas realizaciones, X1 es Cl, y X2 es F. En ciertas realizaciones, X1 es Cl, y X2 es Br. En ciertas realizaciones, X1 es Cl, y X2 es I. En ciertas realizaciones, X1 es Br, y X2 es I. En ciertas realizaciones, X1 es F, y X2 es I. En ciertas realizaciones, X1 es F y X2 es Br.

Como se define generalmente aquí, cada ejemplo de RN1 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, o dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico. En ciertas realizaciones, RN1 es nitrógeno. En ciertas realizaciones, RN1 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 es alquilo de C1-6 sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 es alquilo de C1-6 no sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 es metilo. En ciertas realizaciones, RN1 es etilo. En ciertas realizaciones, RN1 es un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico.

Como se define generalmente aquí, cada ejemplo de RN2 es independientemente hidrógeno, alquilo de C i-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, o dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico, o RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico. En ciertas realizaciones, RN2 es nitrógeno. En ciertas realizaciones, RN2 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, RN2 es alquilo de C1-6 sustituido. En ciertas realizaciones, RN2 es alquilo de C1-6 no sustituido. En ciertas realizaciones, RN2 es metilo. En ciertas realizaciones, RN2 es etilo. En ciertas realizaciones, RN2 es un grupo protector de nitrógeno. En ciertas realizaciones, dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico.

En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son iguales. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son diferentes. En ciertas realizaciones, tanto RN1 como RN2 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RN1 es hidrógeno y RN2 no es hidrógeno. En ciertas realizaciones, RN1 es hidrógeno y RN2 es alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 es hidrógeno y RN2 es alquilo de C1-6 sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 es hidrógeno y RN2 es alquilo de C1-6 no sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 es hidrógeno y RN2 es metilo, etilo o propilo. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son cada uno independientemente alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son cada uno alquilo de C1-6 independientemente sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son cada uno independientemente alquilo de C1-6 no sustituido. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son cada uno independientemente metilo, etilo o propilo. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico de cinco miembros. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo bicíclico. En ciertas realizaciones, RN1 y RN2 son cada uno independientemente un grupo protector de nitrógeno.

En ciertas realizaciones, X1 y X2 son iguales y RN1 y RN2 son iguales. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 son alquilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 son alquilo sustituido. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 son alquilo no sustituido. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 son metilo, etilo o propilo. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico de cinco miembros. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico de seis miembros. En ciertas realizaciones, X1 y X2 son Cl y RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo bicíclico.

Como se define generalmente aquí, n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6. En ciertas realizaciones, n es 1. En ciertas realizaciones, n es 2. En ciertas realizaciones, n es 3. En ciertas realizaciones, n es 4. En ciertas realizaciones, n es 5. En ciertas realizaciones, n es 6.

En ciertas realizaciones, los complejos de platino de Fórmula (I) son profármacos de los agentes terapéuticos basados en platino. El enlace Pt-O puede escindirse mediante un agente reductor in vivo para liberar el agente terapéutico activo basado en platino. En ciertas realizaciones, el complejo de platino de Fórmula (I) se usa como un reticulador para preparar polímeros para la liberación controlada de agentes basados en platino. En ciertas realizaciones, el complejo de platino de Fórmula (I) se usa como un reticulador para preparar Pt-BASP.

En ciertas realizaciones, el complejo de platino de Fórmula (I) es de Fórmula (II):

o una sal del mismo.

En ciertas realizaciones, el complejo de platino de Fórmula (I) es de Fórmula (II-a):

o una sal del mismo.

En ciertas realizaciones, el complejo de platino de Fórmula (I) tiene la fórmula:

o una sal del mismo.

El complejo de platino de Fórmula (I) se puede preparar utilizando la metodología general que se muestra en el Esquema 1. Los detalles de los procedimientos sintéticos se describen en los Ejemplos a continuación.

En una realización, la invención proporciona métodos para preparar un complejo de platino de Fórmula (I), comprendiendo el método las etapas de:

(a) oxidar un compuesto de Fórmula (s-1) con un oxidante

para producir un compuesto de Fórmula (s-2):

en la que:

Xi es F, Cl, Br o I;

X2 es F, Cl, Br o I;

cada ejemplo de RN1 y RN2 es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; y

n es 1, 2, 3, 4, 5, o 6 ; y

(b) acoplar el compuesto de Fórmula (s-2) con un compuesto de Fórmula (s-3):

para producir un complejo de platino de Fórmula (I).

En ciertas realizaciones, el oxidante usado en la etapa (a) puede oxidar Pt (II) a Pt (IV) con dos grupos hidroxilo en condiciones de oxidación adecuadas (Hall et al., J. Biol. Inorg. Chem. 2003, 8, 726). En ciertas realizaciones, el oxidante es H2O2.

En ciertas realizaciones, un activador está presente en la reacción de acoplamiento en la etapa (b). El activador convierte el compuesto de Fórmula (s-3) en un éster activado para la reacción de acoplamiento. Ejemplos de activadores útiles son diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC/HCl), difenilfosforilazida (DPPA), carbonildiimidazol (CDI), cianofosfonato de dietilo (DEPC), benzotriazol-1-iloxi-trispirrolidinofosfonio (DIPCI), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-trispirrolidinofosfonio (PiBOP), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hidroxiftalimida (HOPht), pentafluorofenol (Pfp-OH), hexafluorofosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3 ,3-tetrametiluronio (HBTU), hexafluorofosfonato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU), tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), 3,4-dihidro-3-hidrodi-4-oxa-1,2 ,3-benzotriazina (Dhbt). En ciertas realizaciones, el activador es DCC.

El activador se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 20 equivalentes del compuesto de Fórmula (s-2). En ciertas realizaciones, el activador se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 10 equivalentes. En ciertas realizaciones, el activador se usa en una cantidad de alrededor de 1 a 5 equivalentes.

Ejemplos de disolventes útiles en la reacción de acoplamiento son DMSO, DMF, cloruro de metileno. La reacción de acoplamiento se puede llevar a cabo de 0 a 50°C. En ciertas realizaciones, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos a alrededor de 30 horas. En ciertas realizaciones, la reacción de acoplamiento se realiza durante alrededor de 15 minutos a alrededor de 24 horas.

Macromonómeros

También se describe aquí un macromonómero de Fórmula (III),

o una sal del mismo,

en la que:

a es un número entero de 1 a 10, inclusive;

b es un número entero de 1 a 5 inclusive;

c es un número entero de 30 a 100 inclusive;

e es 0, 1, 2, 3, o 4;

L es -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O) NRLa-, - NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, c/'s-CRLb=CRLb-, -C^eC-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)²NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-, -S(=O)² NRLa-, -NRLaS(=O)²-, o una cadena hidrocarbonada de C^1-10 opcionalmente sustituida, opcionalmente en la que una o más de las unidades de carbono de la cadena hidrocarbonada se reemplazan por -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, c/'s-CRLb=CRLb-, -C^eC-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)²NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-, -S(=O)² NRLa-, o -NRLaS(=O)²-, en los que cada ejemplo de RLa es independientemente hidrógeno, alquilo de C^1-10 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, y en los que cada aparición de RLb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RLb se unen para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, o RLa y RLb se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; y

M es hidrógeno o un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico.

Como se define generalmente aquí, a es un número entero de 1 a 10, inclusive. En ciertas realizaciones, a es 1. En ciertas realizaciones, a es 2. En ciertas realizaciones, a es 3. En ciertas realizaciones, a es 4. En ciertas realizaciones, a es 5. En ciertas realizaciones, a es 6. En ciertas realizaciones, a es 7. En ciertas realizaciones, a es 8. En ciertas realizaciones, a es 9. En ciertas realizaciones, a es 10.

Como se define generalmente aquí, b es un número entero de 1 a 5, inclusive. En ciertas realizaciones, b es 1. En ciertas realizaciones, b es 2. En ciertas realizaciones, b es 3. En ciertas realizaciones, b es 4. En ciertas realizaciones, b es 5.

Como se define generalmente aquí, c es un número entero de 30 a 100, inclusive. En ciertas realizaciones, c es un número entero de 40 a 90, inclusive. En ciertas realizaciones, c es un número entero de 50 a 80, inclusive. En ciertas realizaciones, c es un número entero de 60 a 70, inclusive. En ciertas realizaciones, c es de 65. En ciertas realizaciones, c es de 66. En ciertas realizaciones, c es de 67. En ciertas realizaciones, c es de 68. En ciertas realizaciones, c es de 69. En ciertas realizaciones, c es de 70.

Como se define generalmente aquí, e es 0, 1, 2, 3, o 4. En ciertas realizaciones, e es 0. En ciertas realizaciones, e es 1. En ciertas realizaciones, e es 2. En ciertas realizaciones, e es 3. En ciertas realizaciones, e es 4.

Como se define generalmente aquí, el enlazador L es -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -C^eC-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)²NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-, -S(=O)²NRLa-, -NRLaS(=O)²-, o una cadena hidrocarbonada de C^1-10 opcionalmente sustituida, opcionalmente en la que una o más unidades de carbono de la cadena hidrocarbonada se reemplazan por -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O) NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -C^eC-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)² NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-, -S(=O)²NRLa-, o -NRLaS(=O)²-, en los que cada ejemplo de RLa es independientemente hidrógeno, alquilo de C^1-10 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, y en los que cada aparición de RLb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RLb se unen para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, o RLa y RLb se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, L es una cadena hidrocarbonada de C^1-10 opcionalmente sustituida, opcionalmente en la que una o más unidades de carbono de la cadena hidrocarbonada se reemplazan por -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -C^eC-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)²NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-, -S(=O)²NRLa-, o -NRLaS(=O)²-. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-1):

en la que p es un número entero de 1 a 10 inclusive. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-2):

en la que q es un número entero de 1 a 10, inclusive; cada ejemplo de RE es halógeno, -CN, -NO2, -N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)2, -C(=O)N(Rb)N(Rb)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)N(Rb)2, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)N(Rb)2, -NRbC(=O)N(Rb)N(Rb)2, -NRBC(=O)ORA, -SC(=O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(Rb)2, -NRbC(=S)Ra, -S(=O)Ra, -OS(=O)2Ra, -SO2Ra, -NRbSO2Ra, y -SO2N(Rb)2; en los que cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RB se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; y k es 0, 1, 2, 3, 4, o 5. En ciertas realizaciones, L tiene la fórmula:

en la que q es un número entero de 1 a 10, inclusive. En ciertas realizaciones, L tiene la fórmula:

en la que q es un número entero de 1 a 10, inclusive. En ciertas realizaciones, L tiene la fórmula:

en la que q es 3. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-3):

en donde g es un número entero de 1 a 10, inclusive. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-3):

en la que g es un número entero de 1 a 5, inclusive. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-3):

en la que g es 3. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-4):

en la que h es un número entero de 1 a 10, inclusive; cada ejemplo de RE es halógeno, -CN, -NO2, -N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)2, -C(=O)N(RB)N(RB)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)N(RB)2, -NRBC(=O)RA,-NRBC(=O)N(RB)2, -NRBC(=O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(=O)ORA, -SC(=O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(R^b)2, -NR^bC(=S)R^a, -S(=O)R^a, -OS(=O)2R^a, -SO2R^a, -NR^bSO2R^a, y -SO2N(RB)2; en los que cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido; y cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RB se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; y k es 0, 1, 2, 3, 4, o 5. En ciertas realizaciones, L tiene la fórmula:

en la que h es un número entero de 1 a 10, inclusive. En ciertas realizaciones, L tiene la fórmula:

en la que h es un número entero de 1 a 10, inclusive. En ciertas realizaciones, L tiene la fórmula:

en la que h es 3. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula:

en la que p es un número entero de 1 a 10 inclusive. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-5):

en la que p es un número entero de 1 a 5 inclusive. En ciertas realizaciones, L es de la Fórmula (L-5):

en la que p es 5.

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es de la Fórmula (III-a):

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es de la Fórmula (III-b):

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es de la Fórmula (III-c):

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es de la Fórmula (III-d):

Como se define generalmente aquí, M es hidrógeno o un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico. En ciertas realizaciones, M es hidrógeno. En ciertas realizaciones, M es un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico. En ciertas realizaciones, M es un agente terapéutico. Los ejemplos de restos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes antimicrobianos, analgésicos, agentes antiinflamatorios, contrairritantes, agentes modificadores de la coagulación, diuréticos, simpaticomiméticos, anoréxicos, antiácidos y otros agentes gastrointestinales; antiparasitarios, antidepresivos, antihipertensivos, anticolinérgicos, estimulantes, antihormonas, estimulantes centrales y respiratorios, antagonistas de fármacos, agentes reguladores de lípidos, uricosúricos, glicósidos cardíacos, electrolitos, ergot y derivados de los mismos, expectorantes, hipnóticos y sedantes, agentes antidiabéticos, agentes dopaminérgicos, agentes antiebéticos, relajantes musculares, para-simpaticomiméticos, anticonvulsivos, antihistamínicos, betabloqueantes, purgantes, antiarrítmicos, materiales de contraste, radiofármacos, agentes antialérgicos, tranquilizantes, vasodilatadores, agentes antivirales, y agentes antineoplásicos o citostáticos u otros agentes con propiedades anticancerígenas, o una combinación de los mismos. Otros restos terapéuticos adecuados incluyen anticonceptivos y vitaminas, así como micro- y macronutrientes. Todavía otros ejemplos incluyen antiinfecciosos tales como antibióticos y agentes antivirales; analgésicos y combinaciones de analgésicos; anoréxicos; antihelmínticos; antiartríticos; agentes antiasmáticos; anticonvulsivos; antidepresivos; agentes antidiuréticos; antidiarreicos; antihistamínicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrañas; antinauseantes; antineoplásicos; fármacos antiparkinsonismo; antipruríticos; antipsicóticos; antipiréticos, antiespasmódicos; anticolinérgicos; simpaticomiméticos; derivados de xantina; preparaciones cardiovasculares que incluyen bloqueadores de los canales de calcio y betabloqueantes tales como pindolol y antiarrítmicos; antihipertensivos; diuréticos; vasodilatadores incluyendo coronario general, periférico y cerebral; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para la tos y el resfriado, incluidos descongestivos; hormonas tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo corticosteroides; hipnóticos; inmunosupresores; relajantes musculares; parasimpaticolíticos; psicoestimulantes; sedantes; y tranquilizantes; y proteínas, polisacáridos, glicoproteínas, o lipoproteínas derivadas de forma natural o genéticamente modificadas. En ciertas realizaciones, M es un agente anticancerígeno. Los agentes anticancerígenos comprenden agentes anticancerígenos bioterapéuticos así como agentes quimioterapéuticos. Los agentes anticancerígenos bioterapéuticos ejemplares incluyen, pero sin limitarse a, interferones, citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón g), vacunas, factores de crecimiento hematopoyéticos, seroterapia monoclonal, inmunoestimulantes y/o agentes inmunoduladores (por ejemplo, IL-1, 2, 4, 6, o 12), factores de crecimiento de células inmunes (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo, HERCEPTINA (trastuzumab), T-DM1, AVASTINA (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), VECTIBIX (panitumumab), RITUXAN (rituximab), BEXXAR (tositumomab)). Los agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, y megestrol), agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina y leuprolida), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (por ejemplo, vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, y desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostazas nitrogenadas (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina, y melfalano), nitrosoureas (por ejemplo carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por ejemplo busulfano y treosulfano), triacenos (por ejemplo dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorrelbina, taxoides (por ejemplo paclitaxel o un equivalente de paclitaxel), paclitaxel unido a ácido docosahexenoico (DHA-paclitaxel, taxoprexina), paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), el profármaco activado por tumor (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido que reconoce erbB2 EC-1), y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo succinato de 2’-paclitaxel metil 2-glucopiranosilo; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, irinotecán, crisnatol, mitomicina C), antimetabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo, metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de IMP deshidrogenasa (por ejemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, y EICAR), inhibidores de la ribonucleótido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea y deferoxamina), análogos de uracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafururacilo, capecitabina), análogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C), arabinósido de citosina, y fludarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina y tioguanina), análogos de vitamina D3 (por ejemplo, EB 1089, CB 1093, y KH 1060), inhibidores de isoprenilación (por ejemplo, lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, ion 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estaurosporina), actinomicina (por ejemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por ejemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomial pegilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona), inhibidores de MDR (por ejemplo, verapamilo), inhibidores de Ca2+ ATPasa, por ejemplo, tapsigargina), imatinib, talidomida, lenalidomida, inhibidores de la tirosina cinasa (por ejemplo, axitinib (AG013736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTIN™, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (^t A^rCEVA®), gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SuTENT®, SU11248), toceranib (pAlLADIA®), vandetanib (ZACTiMa®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HERCEPTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITUXAN®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (NEXAVAR®), everolimus (AFINITOR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, y/o XL228), inhibidores de proteasoma (por ejemplo, bortezomib (VELCADE)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), ^p F-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe), y OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campatecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalano, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina, y hexametil melamina. En ciertas realizaciones, M es camptotecina o doxorrubicina.

En ciertas realizaciones, M es un agente de diagnóstico. Los agentes de diagnóstico ejemplares incluyen, pero no se limitan a, moléculas fluorescentes; gases; metales; agentes de imagen disponibles comercialmente utilizados en tomografía por emisión de positrones (PET), tomografía asistida por computadora (CAT), tomografía computerizada por emisión de fotón único, rayos X, fluoroscopia, y formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI); y agentes de contraste. Los ejemplos de materiales adecuados para uso como agentes de contraste en MRI incluyen quelatos de gadolinio, así como hierro, magnesio, manganeso, cobre, y cromo. Ejemplos de materiales útiles para formación de imágenes mediante CAT y rayos X incluyen materiales basados en yodo. En ciertas realizaciones, el agente de diagnóstico se usa en formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI), tales como partículas de óxido de hierro o complejos de gadolinio. Los complejos de gadolinio que han sido aprobados para uso clínico incluyen quelatos de gadolinio con DTPA, DTPA-BMA, DOTA y HP-DO3A, que se repasan en Aime, et al. (Chemical Society Reviews (1998), 27:19-29).

En ciertas realizaciones, M es un agente profiláctico. Los agentes profilácticos que pueden incluirse en los conjugados descritos aquí incluyen, pero no se limitan a, antibióticos, suplementos nutricionales, y vacunas. Las vacunas pueden comprender proteínas o péptidos aislados, organismos y virus inactivados, organismos y virus muertos, organismos o virus genéticamente alterados, y extractos celulares. Los agentes profilácticos se pueden combinar con interleucinas, interferón, citocinas, y adyuvantes tales como la toxina del cólera, el alumbre, el adyuvante de Freund.

M puede conjugarse con el macromonómero usando cualquier técnica de conjugación adecuada. Por ejemplo, la química de EDC-NHS (hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida y W-hidroxisuccinimida), o una reacción que involucra una maleimida o un ácido carboxílico, que se puede conjugar a un extremo de un tiol, una amina, o un poliéter funcionalizado de manera similar. La conjugación se puede realizar en un disolvente orgánico, tal como, pero sin limitarse a, cloruro de metileno, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, acetona, o similares. Los expertos en la técnica pueden determinar las condiciones de reacción específicas utilizando no más que la experimentación habitual.

En otro conjunto de realizaciones, se puede realizar una reacción de conjugación haciendo reaccionar el agente que incluye un grupo hidroxilo, tiol o amino con un polímero que comprende un grupo funcional de ácido carboxílico. Dicha reacción puede ocurrir como una reacción de una sola etapa, es decir, la conjugación se realiza con o sin el uso de productos intermedios tales como W-hidroxisuccinimida o una maleimida. La reacción de conjugación entre el resto que contiene amina, que contiene tiol, o que contiene hidroxilo y el polímero terminado en ácido carboxílico se puede lograr en una realización añadiendo el resto que contiene amina, que contiene tiol, o que contiene hidroxilo, solubilizado en un disolvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, tetrahidrofurano, acetona, formamida, dimetilformamida, piridinas, dioxano, o dimetilsulfóxido, a una disolución que contiene el polímero terminado en ácido carboxílico. El polímero terminado en ácido carboxílico puede estar contenido dentro de un disolvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, o acetona. La reacción entre el resto que contiene amina y el polímero terminado en ácido carboxílico puede ocurrir espontáneamente en algunos casos. Los macromonómeros no conjugados pueden eliminarse por lavado después de tales reacciones, y el polímero puede precipitarse en disolventes tales como, por ejemplo, éter etílico, hexano, metanol, o etanol.

En algunos casos, los Pt-BASPs tienen la forma de nanopartículas, es decir, la partícula tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 1 micrómetro, en la que la dimensión característica de una partícula es el diámetro de una esfera perfecta que tiene el mismo volumen que la partícula. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 300 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 200 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 150 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 100 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 50 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 30 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 20 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica de menos de alrededor de 10 nm. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica entre 6 y 250 nm, inclusive. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica entre 8 y 200 nm, inclusive. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica entre 12 y 200 nm, inclusive. En ciertas realizaciones, la partícula de Pt-BASP tiene una dimensión característica entre 50 y 200 nm, inclusive.

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) tiene la fórmula:

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) tiene la fórmula:

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es un macromonómero de camptotecina de la fórmula:

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es un macromonómero de camptotecina de la fórmula:

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es macromonómero de doxorrubicina de la fórmula:

En ciertas realizaciones, el macromonómero de Fórmula (III) es macromonómero de doxorrubicina de la fórmula:

Los macromonómeros de Fórmula (III) se pueden preparar usando los métodos generales mostrados en J. Johnson et al., Macromolecules, 2010, 43 (24), 10326-10335.

Polímeros en estrella de tipo cepillo-brazo basados en platino (Pt-BASPs)

La presente invención proporciona polímeros en estrella de tipo cepillo-brazo basados en platino (Pt-BASP) usando la polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) de tipo “cepillo-primero”. El método cepillo-primero implica la copolimerización secuencial de dos monómeros funcionales, un macromonómero polimérico (MM) seguido de un reticulador multifuncional, para generar una nanoestructura unimolecular de tipo micela con un núcleo compuesto por el reticulador y una corona compuesta por el MM. Por ejemplo, la Figura 2 muestra la síntesis ejemplar de Pt-BASPs a través de una ruta que combina las metodologías de “injerto a través” y “brazo-primero”. La homopolimerización del macromonómero 4 catalizada por el catalizador C1 de Grubb de tercera generación generó cadenas de polimerización vivas, que luego sirvieron como “iniciadores de cepillo” para iniciar la reacción con el reticulador XL3, formando estrellas Pt-BASP con núcleos de complejo de Pt(IV) covalentemente unidos. Bajo el entorno reductor en las células, los núcleos construidos por los complejos de Pt(IV) se reducirán, lo que conduce a la liberación de los complejos de Pt y a la degradación de los polímeros en estrella.

Un Pt-BASP descrito aquí incluye un resto de cisplatino unido al resto del Pt-BASP a través de enlaces de éster. El cisplatino es un agente quimioterapéutico clínicamente aprobado que incluye un núcleo de platino (IV) (Pt(IV)). Los derivados de diéster de Pt(IV) se han aplicado ampliamente como profármacos para cisplatino (Hall, M. D.; Hambley, T. W. Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 49; Nishiyama et al. Cancer Res. 2003, 63, 8977 ; Dhar, S.; Gu, F. X.; Langer, R.; Farokhzad, O. C.; Lippard, S. J. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2008, 105, 17356; Dhar, S.; Daniel, W. L.; Giljohann, D. A.; Mirkin, C. A.; Lippard, S. J. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 14652; Plummer et al.. Br. J. Cancer 2011, 104, 593). 2009, 131, 14652; Plummer et al. Br. J. Cancer 2011, 104, 593). Los diésteres de Pt(IV) liberan especies citotóxicas de platino (II) (Pt(II)) tras la reducción intracelular inducida por glutationa.

Además del cisplatino, un Pt-BASP descrito aquí puede incluir uno o más agentes adicionales que no son cisplatino para formar Pt-BASPs cargados con múltiples agentes (por ejemplo, cargados con múltiples fármacos). Los Pt-BASPs descritos son ventajosos con respecto a los sistemas de suministro basados en nanopartículas (NP) conocidos. La terapia de combinación contra el cáncer basada en NP tiene el potencial de superar la toxicidad y la dosificación mal controlada de las terapias de combinación sistémicas tradicionales (Hu, C. M. J.; Zhang, L. F. Biochem. Pharmacol. 2012, 83, 1104; Yan, Y.; Bjornmalm, M.; Caruso, F. ACS Nano 2013, 7, 9512; Ma, L.; Kohli, M.; Smith, A. ACS Nano 2013, 7, 9518). Aunque la terapéutica basada en NP para la terapia contra el cáncer ha sido objeto de numerosas investigaciones en las últimas décadas (Duncan, R. Nat. Rev. Drug Discovery 2003, 2, 347; Peer et al. Nat. Nanotechnol. 2007, 2, 751; Wolinsky, J. B.; Grinstaff, M. W. Adv. Drug Delivery Rev. 2008, 60, 1037; Davis, M. E.; Chen, Z.; Shin, D. M. Nat. Rev. Drug Discovery 2008, 7, 771; Kwon, G. S.; Kataoka, K. Adv. Drug Delivery Rev. 2012, 64, 237), la liberación ratiométrica y sincronizada de múltiples fármacos de armazones de NP únicos sigue siendo un desafío (Sengupta et al. Nature 2005, 436, 568; Lammers et al. Biomaterials 2009, 30, 3466; Kolishetti, N.; Dhar, S.; Valencia, P. M.; Lin, L. Q.; Karnik, R.; Lippard, S. J.; Langer, R.; Farokhzad, O. C. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 17939; Aryal, S.; Hu, C. M. J.; Zhang, L. F. Mol. Pharm. 2011, 8, 1401). Muchas arquitecturas de nanopartículas dadas a conocer para el suministro, por ejemplo, liposomas, micelas, y dendrímeros, no son fácilmente susceptibles de incorporación y liberación controladas de múltiples fármacos.

Por el contrario, los Pt-BASPs descritos aquí pueden suministrar múltiples agentes (por ejemplo, cisplatino y uno o más de otros agentes) de forma ratiométrica. Los agentes incluidos en un Pt-BASP pueden mostrar diferentes efectos terapéuticos, de diagnóstico, y/o profilácticos sobre un sujeto, tejido o célula. Por ejemplo, un Pt-BASP puede incluir dos o más agentes terapéuticos (incluyendo cisplatino), y los agentes terapéuticos pueden mostrar diferentes actividades antiproliferativas (por ejemplo, actividades anticancerígenas) a la dosis máxima tolerada (MTD) de cada agente terapéutico. Un beneficio clave de la terapia de combinación de nanopartículas individuales es la capacidad de suministrar múltiples medicamentos en una relación precisa a un sujeto, tejido o célula, mientras se minimizan los efectos no deseados (por ejemplo, toxicidad) asociados con combinaciones de múltiples fármacos. Para lograr el índice terapéutico máximo en una terapia de combinación de múltiples fármacos, sería ideal la dosificación simultánea de cada fármaco en o cerca de la MTD de cada fármaco. Un Pt-BASP descrito aquí puede incluir múltiples fármacos en o cerca de la MTD de cada fármaco antes de que el Pt-BASP se suministre a un sujeto, tejido o célula, libere los múltiples fármacos en o cerca de la MTD de cada fármaco en el sujeto, tejido o célula después del suministro, y por lo tanto lograr el índice terapéutico máximo. En ciertas realizaciones, un Pt-BASP descrito aquí incluye camptotecina (CPT) y cisplatino. En ciertas realizaciones, un Pt-BASP descrito aquí incluye doxorrubicina (DOX) y cisplatino. En ciertas realizaciones, un Pt-BASP descrito aquí incluye CPT, DOX y cisplatino. CPT, DOX y cisplatino han mostrado perfiles de toxicidad no solapantes (Devita et al. Ann. Intern. Med. 1970, 73, 881; Al-Lazikani, B.; Banerji, U.; Workman, P. Nat. Biotechnol. 2012, 30, 679). Puede producirse un efecto secundario grave limitante de la dosis de doxorrubicina debido a la cardiotoxicidad (Singal, P. K.; Iliskovic, N. N. Engl. J. Med. 1998, 339, 900), mientras que los de cisplatino y camptotecina pueden resultar de neurotoxicidad (Mollman, N. Engl. J. Med. 1990, 322, 126) y mielosupresión o cistitis hemorrágica (Pizzolato, J. F.; Saltz, L. B. Lancet 2003, 361, 2235), respectivamente. En ciertas realizaciones, un Pt-BASP descrito aquí incluye CPT, DOX y cisplatino, en el que la relación molar de CPT:DOX:cisplatino en el Pt-BASP es sustancialmente igual a la relación de la MTD de CPT: la MTD de DOX: la MTD de cisplatino contra una célula (por ejemplo, una célula cancerosa). En ciertas realizaciones, la relación molar de CPT:DOX:cisplatino en un Pt-BASP que incluye CPT, DOX y cisplatino es sustancialmente igual a la relación de (la MTD de CPT) x 2: (la MTD de DOX) x 2: la MTD de cisplatino contra una célula (por ejemplo, una célula cancerosa) (Caiolfa et al. J. Controlled Release 2000, 65, 105; MacKay, J. A.; Chen, M. N.; McDaniel, J. R.; Liu, W. G.; Simnick, A. J.; Chilkoti, A. Nat. Mater. 2009, 8, 993; Chang, C. L.; Hsu, Y. T.; Wu, C. C.; Lai, Y. Z.; Wang, C. N.; Yang, Y. C.; Wu, T. C.; Hung, C. F. Cancer Res. 2013, 73, 119). En ciertas realizaciones, la relación molar de CPT:DOX:cisplatino en un Pt-BASP que incluye CPT, DOX y cisplatino es alrededor de 2,07:0,83:3,00. Se ha demostrado que los Pt-BASPs (por ejemplo, el polímero P3) que incluyen CPT, DOX y cisplatino en una relación molar de alrededor de 2,07:0,83:3,00 superaron a los Pt-BASPs que incluyen solo uno o dos de CPT, DOX y cisplatino, en estudios de viabilidad celular in vitro utilizando células de cáncer de ovario (OVCAR3).

Los Pt-BASPs descritos aquí también pueden suministrar múltiples agentes ortogonalmente. Se pueden emplear diferentes condiciones químicas y/o físicas para liberar individualmente los múltiples agentes tras el suministro. La síntesis convergente de Pt-BASPs permite la unión de diferentes agentes a los Pt-BASPs a través de diferentes enlazadores (por ejemplo, enlazadores escindibles por reducción, tales como enlaces Pt-O; enlazadores hidrolizables, tales como enlaces de éster; y enlazadores foto-escindibles, tal como el resto

en el que el resto puede estar sustituido adicionalmente). Por ejemplo, el cisplatino puede liberarse de un Pt-BASP mediante una reacción de reducción de los enlaces Pt-O del cisplatino; y otros agentes incluidos en el Pt-BASP pueden liberarse del Pt-BASP en condiciones químicas y/o físicas que son diferentes de la reacción de reducción. En ciertas realizaciones, un agente, distinto del cisplatino, incluido en un Pt-BASP se libera del Pt-BASP por hidrólisis (por ejemplo, hidrólisis en condiciones ácidas). En ciertas realizaciones, un agente, distinto del cisplatino, incluido en un Pt-BASP se libera del Pt-BASP mediante irradiación con luz ultravioleta (UV). Por ejemplo, la liberación ortogonal de CPT, DOX y cisplatino a partir del polímero P3 puede lograrse mediante hidrolización (que libera CPT), irradiación con UV (que libera DOX), y reducción (que libera cisplatino), en el que la hidrolización, irradiación, y la reducción se pueden realizar en cualquier orden y al mismo tiempo o en diferentes momentos.

Los Pt-BASPs descritos aquí pueden construirse directamente usando conjugados de fármacos cuidadosamente diseñados como bloques de construcción, y no se requiere autoensamblaje para preparar los Pt-BASPs. Los métodos para preparar los Pt-BASPs descritos aquí implican la polimerización de metátesis de apertura de anillo (ROMP) (Liu et al. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16337; Liu, J.; Gao, A. X.; Johnson, J. A. J Vis Exp 2013, e50874). En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí se preparan mediante polimerización de macromonómeros terminados en norborneno (MMs) seguido de reticulación in situ con reticuladores de bis-norborneno. Los métodos de preparación descritos aquí son versátiles y tienen pocas limitaciones, por ejemplo, en términos de los diferentes agentes que pueden incorporarse a los Pt-BASPs. En ciertas realizaciones, un agente que puede integrarse en los Pt-BASPs incluye grupos funcionales direccionables que son compatibles con ROMP. En ciertas realizaciones, la invención proporciona Pt-BASPs preparados por el Método A que incluye las etapas de:

(a) hacer reaccionar un macromonómero de Fórmula (III) (por ejemplo, un macromonómero de Fórmula (III))

(b) mezclar la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de Fórmula (I):

En ciertas realizaciones, M en el macromonómero no es cisplatino. En el Método A, la etapa (a) se puede realizar en presencia de un MM no cargado con agente, tal como un macromonómero de Fórmula (IV):

En ciertas realizaciones, la relación molar de un MM no cargado con agente con respecto a los agentes combinados (incluyendo cisplatino) es alrededor de 0,01:1, alrededor de 0,3:1, alrededor de 0,67:1, alrededor de 1:1, alrededor de 1,5:1, alrededor de 3:1, alrededor de 10:1, alrededor de 30:1, o alrededor de 100:1. En ciertas realizaciones, la relación molar de un macromonómero no cargado con agente a los agentes combinados (incluyendo cisplatino) es alrededor de 0,67:1.

En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs proporcionados se cargan con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico distinto de cisplatino, y se pueden preparar mediante el Método B que incluye las etapas de:

(a) hacer reaccionar un primer macromonómero de Fórmula (III) con un segundo macromonómero de Fórmula (III)

en presencia de un catalizador de metátesis para formar una mezcla de polimerización, en la que M en el primer macromonómero es diferente de M en el segundo macromonómero; y

(b) mezclar la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de Fórmula (I):

en la que a, b, c, e, M, L, X¹, X² , RN1, RN2 y n son como se definen aquí.

En el Método B, la etapa (a) se puede realizar en presencia de un MM no cargado con agente, tal como un macromonómero de Fórmula (IV):

En ciertas realizaciones, el MM no cargado con agente es el macromonómero PEG-MM. En ciertas realizaciones de los Pt-BASPs cargados con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, los M en el primer y segundo macromonómero son diferentes. En ciertas realizaciones, los M en el primer y segundo macromonómeros no son cisplatino. En ciertas realizaciones de los Pt-BASPs cargados con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, los M en el primer y segundo macromonómero son agentes terapéuticos diferentes. En ciertas realizaciones de los Pt-BASPs cargados con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, M en el primer macromonómero es camptotecina, y M en el segundo macromonómero es doxorrubicina. En ciertas realizaciones de los Pt-BASPs cargados con más de un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico, M en el primer macromonómero es doxorrubicina, y M en el segundo macromonómero es camptotecina.

La síntesis de Pt-BASPs implica ROMP de MM en la etapa (a) y ROMP del complejo de platino en la etapa (b). En ciertas realizaciones, el catalizador de ROMP es un catalizador de volframio (W), molibdeno (Mo) o rutenio (Ru). En ciertas realizaciones, el catalizador de ROMP es un catalizador de rutenio. Los catalizadores de ROMP útiles en los métodos sintéticos descritos aquí incluyen catalizadores tales como se representan a continuación, y como se describen en Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452; patente U.S. n° 5.811.515; Schrock et al., Organometallics (1982) 1 1645; Gallivan et al., Tetrahedron Letters (2005) 46:2577-2580; Furstner et al., J. Am. Chem. Soc. (1999) 121:9453; y Chem. Eur. J. (2001) 7:5299.

En ciertas realizaciones, el catalizador de ROMP es un catalizador de Grubbs. En ciertas realizaciones, el catalizador de Grubbs se selecciona del grupo que consiste en:

X = Cl; Br; I

Cy ^{— Ciclohexilo}

Bencilidenbis-(triciclohexilfosfina)-diclororrutenio (X = Cl);

Bencilidenbis-(triciclohexilfosfina)-dibromorrutenio (X = Br);

Bencilidenbis-(triciclohexilfosfina)-diyodorrutenio (X = I);

1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidiniliden)dicloro-(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio (X = Cl; R = ciclohexilo);

1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidiniliden)dibromo-(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio (X = Br; R = ciclohexilo);

1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidiniliden)diyodo-(fenilmetilen)(triciclohexilfosfina)rutenio (X = I; R = ciclohexilo); 1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidiniliden)dicloro-(fenilmetilen)(trifenilfosfina)rutenio (X = Cl; R = fenilo);

1.3- (Bis(mesitil)-2-imidazolidiniliden)dicloro-(fenilmetilen)(tribencilfosfina)rutenio (X = Cl; R = bencilo);

En ciertas realizaciones, el catalizador de ROMP es un catalizador de Grubbs-Hoveyda. En ciertas realizaciones, el catalizador de Grubbs-Hoveyda se selecciona del grupo que consiste en:

En ciertas realizaciones, el catalizador de ROMP se selecciona del grupo que consiste en:

Catalizador de Blechart;

Neolyst™ M1;

Catalizador de Furstner.

En ciertas realizaciones, el catalizador de ROMP tiene la fórmula:

La ROMP puede realizarse en uno o más disolventes apróticos. La expresión “disolvente aprótico” significa un disolvente no nucleófilo que tiene un intervalo de punto de ebullición por encima de la temperatura ambiente, preferiblemente de alrededor de 25°C a alrededor de 190°C a presión atmosférica. En ciertas realizaciones, el disolvente aprótico tiene un punto de ebullición de alrededor de 80°C a alrededor de 160°C a presión atmosférica. En ciertas realizaciones, el disolvente aprótico tiene un punto de ebullición de alrededor de 80°C a alrededor de 150°C a presión atmosférica. Ejemplos de tales disolventes son cloruro de metileno, acetonitrilo, tolueno, DMF, diglima, THF, y DMSO.

La ROMP se puede paralizar con un éter de vinilo de la fórmula

Cada uno de RV1, RV2, RV3, y RV4 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, RV1 es alquilo opcionalmente sustituido, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es alquilo no sustituido, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es alquilo sustituido, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es metilo, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es etilo, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es propilo, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es alquenilo opcionalmente sustituido, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es alquenilo no sustituido, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, RV1 es vinilo, y RV2, RV3, y RV4 son hidrógeno. En ciertas realizaciones, al menos uno de RV1, RV2, RV3, y RV4 se conjuga con un agente de diagnóstico como se definió anteriormente. En ciertas realizaciones, la ROMP se paraliza con etil vinil éter. El exceso de etil vinil éter puede eliminarse de los Pt-BASPs mediante vacío.

Los Pt-BASPs pueden ser polímeros en estrella cargados con múltiples agentes. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención son capaces de liberar múltiples agentes quimioterapéuticos para la terapia de combinación. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs son capaces de liberar dos agentes quimioterapéuticos. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs son capaces de liberar tres agentes quimioterapéuticos. En ciertas realizaciones, los Pt BASPs son capaces de liberar cuatro agentes quimioterapéuticos. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs son capaces de liberar cinco agentes quimioterapéuticos. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs incorporan solo un agente basado en platino que se introduce a partir de los reticuladores de complejos basados en platino. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención incorporan solo cisplatino. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs incorporan uno o más agentes terapéuticos, de diagnóstico, o profilácticos. El uno o más agentes terapéuticos, de diagnóstico, o profilácticos se introducen a partir de macromonómeros en la síntesis de Pt-BASPs. En ciertas realizaciones, se incorpora un agente terapéutico en el macromonómero. En ciertas realizaciones, se incorpora un agente anticancerígeno en el macromonómero. En ciertas realizaciones, el macromonómero es el macromonómero de camptotecina (CPT). En ciertas realizaciones, el macromonómero es el macromonómero de doxorrubicina (DOX). En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención incorporan un agente terapéutico de platino y CPT. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención incorporan cisplatino y CPT. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención incorporan un agente terapéutico de platino, CPT y DOX. En ciertas realizaciones, los Pt-BASP de la invención incorporan cisplatino, CPT y DOX. En ciertas realizaciones, el uno o más agentes terapéuticos, de diagnóstico, o profilácticos están conectados a Pt-BASPs por un enlazador fotoescindible. Cuando el Pt-BASP se irradia con luz, se libera DOX, y la IC50 de los Pt-BASPs tiene un valor más bajo. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención incorporan un agente de diagnóstico y un agente terapéutico de platino. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs de la invención incorporan un agente profiláctico y un agente terapéutico de platino.

En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs son biodegradables, es decir, el polímero puede degradarse, química y/o biológicamente, dentro de un entorno fisiológico, tal como dentro del cuerpo. Por ejemplo, el polímero puede ser aquel que se hidroliza espontáneamente tras la exposición al agua (por ejemplo, dentro de un sujeto), el polímero puede degradarse tras la exposición al calor (por ejemplo, a temperaturas de alrededor de 37°C). La degradación de un polímero puede ocurrir a velocidades variables, dependiendo del polímero o copolímero utilizado. Por ejemplo, la semivida del polímero (el tiempo en el que el 50% del polímero se degrada en monómeros y/u otros restos no poliméricos) puede ser del orden de días, semanas, meses o años, dependiendo del polímero. Los polímeros pueden degradarse biológicamente, por ejemplo, por actividad enzimática o maquinaria celular, en algunos casos, por ejemplo, por exposición a una lisozima (por ejemplo, que tiene un pH relativamente bajo). En algunos casos, los polímeros pueden romperse en monómeros y/u otros restos no poliméricos que las células pueden reutilizar o eliminar sin un efecto tóxico significativo en las células (por ejemplo, la polilactida puede hidrolizarse para formar ácido láctico, la poliglicolida puede hidrolizarse para formar ácido glicólico, etc.).

En ciertas realizaciones, los disolventes en la etapa (a) son los mismos que los disolventes de la disolución de complejo de platino en la etapa (b). En ciertas realizaciones, los disolventes en la etapa (a) son diferentes del disolvente de la disolución de complejo de platino en la etapa (b). Los disolventes ejemplares para la etapa (a) y la disolución de complejo de platino incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metileno, acetonitrilo, cloroformo, dimetilformamida, tetrahidrofurano, y acetona. Los expertos en la técnica pueden determinar las condiciones de reacción específicas utilizando no más que la experimentación habitual.

En ciertas realizaciones de un tipo de macromonómero en Pt-BASPs, la cantidad de todos los macromonómeros, el reticulador de complejo de platino, y el catalizador de metátesis es de la relación molar m:N: 1, en la que m es un número entero de 1 a 20, inclusive; y N es un número entero de 1 a 20, inclusive. En ciertas realizaciones, m es un número entero de 3 a 12 inclusive. En ciertas realizaciones, m es 1. En ciertas realizaciones, m es 2. En ciertas realizaciones, m es 3. En ciertas realizaciones, m es 4. En ciertas realizaciones, m es 5. En ciertas realizaciones, m es 6. En ciertas realizaciones, m es 7. En ciertas realizaciones, m es 8. En ciertas realizaciones, m es 9. En ciertas realizaciones, m es 10. En ciertas realizaciones, m es 11. En ciertas realizaciones, m es 12. En ciertas realizaciones, N es un número entero de 1 a 10 inclusive. En ciertas realizaciones, N es 1. En ciertas realizaciones, N es 2. En ciertas realizaciones, N es 3. En ciertas realizaciones, N es 4. En ciertas realizaciones, N es 5. En ciertas realizaciones, N es 6. En ciertas realizaciones, N es 7. En ciertas realizaciones, N es 8. En ciertas realizaciones, N es 9. En ciertas realizaciones, N es 10. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación 5:3:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 5:5:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 5:7:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino y catalizador de metátesis es de la relación molar 7:3:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 7:5:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 7:7:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 11:1:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 11:3:1. En ciertas realizaciones, la cantidad de macromonómero, reticulador de complejo de platino, y catalizador de metátesis es de la relación molar 11:5:1.

En ciertas realizaciones de Pt-BASPs cargados con múltiples agentes, la cantidad del primer macromonómero, el segundo macromonómero, y el reticulador de complejo de platino es de la relación molar de m1:m2:N, en la que m1 y m2 son cada uno independientemente un número entero de 1 a 20, inclusive; y N es un número entero de 1 a 20, inclusive. En ciertas realizaciones, la cantidad del primer macromonómero, el segundo macromonómero, y el reticulador de complejo de platino es de la relación molar de 3:4:3. En ciertas realizaciones, la cantidad del primer macromonómero, el segundo macromonómero, y el reticulador de complejo de platino es de la relación molar de 4:3:3. En ciertas realizaciones de más de un tipo de macromonómeros en los Pt-BASPs cargados con múltiples agentes, la cantidad del primer macromonómero, segundo macromonómero, y reticulador de complejo de platino es de la relación molar de m1: m2: N: 1, en la que m1 y m2 son cada uno independientemente un número entero de 1 a 20, inclusive; y N es un número entero de 1 a 20, inclusive. En ciertas realizaciones, la cantidad del primer macromonómero, el segundo macromonómero, y el reticulador de complejo de platino es de la relación molar de 3:4:3:1. En ciertas realizaciones, la cantidad del primer macromonómero, el segundo macromonómero, y el reticulador de complejo de platino es de la relación molar de 4:3:3:1.

La exposición a condiciones fisiológicamente relevantes puede conducir a la degradación de Pt-BASPs y a la liberación controlada y prolongada de agentes basados en platino. En ciertas realizaciones, la velocidad de liberación puede aumentar mediante la adición de GSH. Los ensayos de citotoxicidad in vitro demuestran que los Pt-BASPs exterminan eficazmente las células cancerosas (Figura 5).

Composiciones farmacéuticas, kits, y administración

La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden Pt-BASPs, como se describe aquí, y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs se proporcionan en una cantidad eficaz en la composición farmacéutica. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En ciertas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz.

Las composiciones farmacéuticas descritas aquí pueden prepararse por cualquier método conocido en la técnica de farmacología. En general, dichos métodos preparatorios incluyen las etapas de asociar los Pt-BASPs con un portador y/o uno o más ingredientes accesorios, y después, si es necesario y/o deseable, moldear y/o envasar el producto, en una unidad de monodosis o múltiples dosis deseada.

Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse, envasarse y/o venderse a granel, como una dosis unitaria única, y/o como una pluralidad de dosis unitarias únicas. Una “dosis unitaria” es una cantidad discreta de la composición farmacéutica que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de dicha dosis tal como, por ejemplo, la mitad o un tercio de dicha dosis.

Las cantidades relativas del ingrediente activo, el excipiente farmacéuticamente aceptable, y/o cualquier ingrediente adicional en una composición farmacéutica de la invención variarán, dependiendo de la identidad, el tamaño y/o la condición del sujeto tratado, y además dependiendo de la vía por cuál la composición se va a administrar. A modo de ejemplo, la composición puede comprender entre 0,1% y 100% (p/p) de ingrediente activo.

Los excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en la fabricación de las composiciones farmacéuticas proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o granulantes, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes tamponantes, agentes lubricantes, y/o aceites. También pueden estar presentes en la composición excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.

Los diluyentes ejemplares incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrogenofosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo, y sus mezclas. Los agentes de granulación y/o dispersión ejemplares incluyen almidón de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón sódico, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa, y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinilpirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetilalmidón de sodio (glicolato de almidón sódico), carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetilcelulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (VEEGUM), laurilsulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario, y sus mezclas.

Los agentes tensioactivos y/o emulsionantes ejemplares incluyen emulsionantes naturales (por ejemplo goma arábiga, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, condrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera, y lecitina), arcillas coloidales (por ejemplo, bentonita (silicato de aluminio) y Veegum (silicato de aluminio y magnesio)), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo, y monoestearato de propilenglicol, alcohol polivinílico), carbómeros (por ejemplo, carboxipolimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico, y polímero de carboxivinilo), carrageenano, derivados celulósicos (por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos con sorbitán (por ejemplo, monolaurato de polioxietilen sorbitán (Tween® 20), polioxietilen sorbitán (Tween® 60), monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween® 80), monopalmitato de sorbitán (Span® 40), monoestearato de sorbitán (Span® 60), triestearato de sorbitán (Span® 65), monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán (Span® 80)), ésteres de polioxietileno (por ejemplo monoestearato de polioxietileno (MYRJ 45), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno, y Solutol), ésteres de ácidos grasos con sacarosa, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol (por ejemplo Cremophor™), éteres de polioxietileno (por ejemplo, polioxietilen lauril éter (BRIJ 30)), poli(vinilpirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, PLURONIC F-68, Poloxamer-188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio, y/o mezclas de los mismos.

Los agentes aglutinantes ejemplares incluyen almidón (por ejemplo, almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.), gomas naturales y sintéticas (por ejemplo, goma arábiga, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma de panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinilpirrolidona), silicato de aluminio y magnesio (VEEGUM), y arabogalactano de alerce), alginatos, óxido de polietileno, polietilenglicol, sales de calcio inorgánicas, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol, y/o mezclas de los mismos.

Los conservantes ejemplares incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes de alcohol, conservantes ácidos, y otros conservantes. En ciertas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante. Los antioxidantes ejemplares incluyen alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, y sulfito de sodio.

Los agentes quelantes ejemplares incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sus sales e hidratos (por ejemplo, edetato de sodio, edetato de disodio, edetato de trisodio, edetato de calcio y disodio, edetato de dipotasio, y similares), ácido cítrico y sales e hidratos del mismo (por ejemplo, ácido cítrico monohidratado), ácido fumárico y sales e hidratos del mismo, ácido málico y sales e hidratos del mismo, ácido fosfórico y sales e hidratos del mismo, y ácido tartárico y sales e hidratos del mismo. Los conservantes antimicrobianos ejemplares incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol, y timerosal.

Los conservantes antifúngicos ejemplares incluyen butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio, y ácido sórbico.

Los conservantes de alcohol ejemplares incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato, y alcohol feniletílico.

Los conservantes ácidos ejemplares incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico, y ácido fítico.

Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), etilendiamina, laurilsulfato de sodio (SLS), lauril éter sulfato de sodio (SLES), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito potasio, GLYDANT PLUS, PHENONIP, metilparabeno, GERMALL 115, GERMABEN II, NEOLONE, KATHON, y EUXYL.

Los agentes amortiguadores ejemplares incluyen disoluciones de amortiguador de citrato, disoluciones de amortiguador de acetato, disoluciones de amortiguador de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicerofosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua libre de pirógenos, disolución salina isotónica, disolución de Ringer, alcohol etílico, y mezclas de los mismos.

Los agentes lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behenato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, laurilsulfato de magnesio, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos.

Los aceites naturales ejemplares incluyen aceites de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, enebro, manzanilla, cánola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandina, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de prado, visón, nuez moscada, oliva, naranja, naranja áspera, palma, semilla de palma, semilla de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez, y germen de trigo. Los aceites sintéticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona, y sus mezclas.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral y parenteral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los ingredientes activos, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (por ejemplo, aceites de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. En ciertas realizaciones para administración parenteral, los conjugados de la invención se mezclan con agentes solubilizantes tales como Cremophor™, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros, y mezclas de los mismos.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la disolución de Ringer, disolución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, los aceites estériles fijos se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, se usan en la preparación de inyectables.

Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son típicamente supositorios que pueden prepararse mezclando los conjugados de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorio, que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el ingrediente activo.

Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el ingrediente activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes disgregrantes tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de la disolución tales como parafina, (f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e (i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos, y pastillas, la forma de dosificación puede incluir un agente amortiguador.

Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y capas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de farmacología. Opcionalmente pueden comprender agentes opacificantes, y pueden ser de una composición que libera el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tubo digestivo, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

Las formas de dosificación para la administración tópica y/o transdérmica de un compuesto de esta invención pueden incluir pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhalantes y/o parches. En general, los Pt-BASPs se mezclan en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o los conservantes y/o amortiguadores necesarios según se puedan requerir. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que a menudo tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un ingrediente activo al cuerpo. Dichas formas de dosificación pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo y/o dispensando el ingrediente activo en el medio apropiado. Alternativa o adicionalmente, la velocidad puede controlarse proporcionando una membrana que controla la velocidad y/o dispersando el ingrediente activo en una matriz polimérica y/o gel.

Los dispositivos adecuados para uso en el suministro de composiciones farmacéuticas intradérmicas descritas aquí incluyen dispositivos de aguja corta tales como los descritos en las patentes U.S. 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas pueden administrarse mediante dispositivos que limitan la longitud eficaz de penetración de una aguja en la piel, tales como los descritos en la publicación PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Son adecuados los dispositivos de inyección de chorro que suministran vacunas líquidas a la dermis a través de un inyector de chorro de líquido y/o a través de una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que llega a la dermis. Los dispositivos de inyección por chorro se describen, por ejemplo, en las patentes U.S. 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos de suministro de polvo/partícula balísticos que usan gas comprimido para acelerar el compuesto en forma de polvo a través de las capas externas de la piel hasta la dermis. Alternativa o adicionalmente, se pueden usar jeringas convencionales en el método clásico de administración intradérmica de mantoux.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen, pero no se limitan a, preparaciones líquidas y/o semilíquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o agua en aceite tales como cremas, ungüentos y/o pastas, y/o disoluciones y/o suspensiones. Las formulaciones administrables tópicamente pueden comprender, por ejemplo, de alrededor de 1% a alrededor de 10% (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el disolvente. Las formulaciones para administración tópica pueden comprender además uno o más de los ingredientes adicionales descritos aquí.

Una composición farmacéutica de la invención se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación adecuada para administración pulmonar a través de la cavidad bucal. Tal formulación puede comprender partículas secas de Pt-BASPs descritas aquí. Dichas composiciones están convenientemente en forma de polvos secos para administración usando un dispositivo que comprende un depósito de polvo seco al que se puede dirigir una corriente de propelente para dispersar el polvo, y/o usando un recipiente dispensador de disolvente/polvo autopropulsado.

Los propelentes de bajo punto de ebullición incluyen generalmente propelentes líquidos que tienen un punto de ebullición por debajo de 65°F a presión atmosférica. Generalmente, el propelente puede constituir 50 a 99,9% (p/p) de la composición, y el ingrediente activo puede constituir 0,1 a 20% (p/p) de la composición. El propelente puede comprender además ingredientes adicionales tales como un tensioactivo aniónico líquido no iónico y/o sólido y/o un diluyente sólido (que puede tener un tamaño de partículas del mismo orden que las partículas que comprenden el ingrediente activo).

Las composiciones farmacéuticas de la invención formuladas para el suministro pulmonar pueden proporcionar los Pt-BASPs en forma de gotitas de una disolución y/o suspensión. Dichas formulaciones pueden prepararse, envasarse y/o venderse como disoluciones y/o suspensiones alcohólicas acuosas y/o diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el ingrediente activo, y pueden administrarse convenientemente usando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Dichas formulaciones pueden comprender además uno o más ingredientes adicionales que incluyen, pero no se limitan a, un agente saborizante tal como sacarina sódica, un aceite volátil, un agente amortiguador, un agente tensioactivo y/o un conservante tal como hidroxibenzoato de metilo. Las gotitas proporcionadas por esta vía de administración pueden tener un diámetro promedio en el intervalo de alrededor de 0,1 a alrededor de 200 nanómetros.

Las formulaciones descritas aquí como útiles para el suministro pulmonar son útiles para el suministro intranasal de una composición farmacéutica de la invención. Otra formulación adecuada para la administración intranasal es un polvo grueso que comprende los Pt-BASPs y que tiene una partícula promedio de alrededor de 0,2 a 500 micrómetros. Dicha formulación se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal desde un recipiente del polvo mantenido cerca de las fosas nasales.

Aunque las descripciones de las composiciones farmacéuticas proporcionadas aquí están dirigidas principalmente a composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración a seres humanos, los expertos en la técnica entenderán que tales composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo. La modificación de las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales se entiende bien, y el farmacólogo veterinario experto normal puede diseñar y/o realizar dicha modificación con experimentación normal.

Los Pt-BASPs proporcionados aquí se formulan típicamente en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de las composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del ingrediente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto; el tiempo de administración, la ruta de administración y la tasa de excreción del ingrediente activo específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el ingrediente activo específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.

Los Pt-BASPs y las composiciones proporcionadas aquí pueden administrarse por cualquier vía, incluyendo entérica (por ejemplo, oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intraarterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos, cremas y/o gotas), mucosal, nasal, bucal, sublingual; por instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación; y/o como pulverización oral, pulverización nasal y/o aerosol. Las vías específicamente contempladas son la administración oral, administración intravenosa (por ejemplo, inyección intravenosa sistémica), administración regional vía suministro sanguíneo y/o linfático, y/o administración directa a un sitio afectado. En general, la vía de administración más apropiada dependerá de una variedad de factores, que incluyen la naturaleza del agente (por ejemplo, su estabilidad en el entorno del tubo digestivo), y/o la condición del sujeto (por ejemplo, si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral).

La cantidad exacta de un compuesto requerida para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general de un sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o trastorno, la identidad del compuesto o compuestos particulares, modo de administración, y similares. La dosis deseada se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, o cada cuatro semanas. En ciertas realizaciones, la dosis deseada puede suministrarse usando múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, o más administraciones).

En ciertas realizaciones, una cantidad eficaz del polímero de la invención para la administración una o más veces al día a un humano adulto de 70 kg puede comprender alrededor de 0,0001 mg a alrededor de 3000 mg, alrededor de 0,0001 mg a alrededor de 2000 mg, alrededor de 0,0001 mg a alrededor de 1000 mg, alrededor de 0,001 mg a alrededor de 1000 mg, alrededor de 0,01 mg a alrededor de 1000 mg, alrededor de 0,1 mg a alrededor de 1000 mg, alrededor de 1 mg a alrededor de 1000 mg, alrededor de 1 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 1000 mg, o alrededor de 100 mg a alrededor de 1000 mg, de un compuesto por forma de dosificación unitaria.

En ciertas realizaciones, el polímero de la invención puede estar en niveles de dosificación suficientes para suministrar de alrededor de 0,001 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg, de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg, preferiblemente de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 40 mg/kg, preferiblemente de alrededor de 0,5 mg/kg a alrededor de 30 mg/kg, de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg, de alrededor de 0,1 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg, y más preferiblemente de alrededor de 1 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Se apreciará que los intervalos de dosis como se describen aquí proporcionan orientación para la administración de las composiciones farmacéuticas proporcionadas a un adulto. La cantidad que se administrará, por ejemplo, a un niño o un adolescente puede ser determinada por un médico o una persona experta en la técnica, y puede ser menor o igual que la administrada a un adulto.

También se apreciará que un compuesto o composición, como se describe aquí, se puede administrar en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales. Los compuestos o composiciones pueden administrarse en combinación con agentes farmacéuticos adicionales que mejoran su biodisponibilidad, reducen y/o modifican su metabolismo, inhiben su excreción, y/o modifican su distribución dentro del cuerpo. También se apreciará que la terapia empleada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno, y/o puede lograr diferentes efectos.

El compuesto o composición puede administrarse simultáneamente con, antes de, o después de, uno o más agentes farmacéuticos adicionales, que pueden ser útiles como, por ejemplo, terapias de combinación. Los agentes farmacéuticos incluyen agentes terapéuticamente activos. Los agentes farmacéuticos también incluyen agentes profilácticamente activos. Cada agente farmacéutico adicional puede administrarse a una dosis y/o en un horario determinado para ese agente farmacéutico. Los agentes farmacéuticos adicionales también pueden administrarse entre sí y/o con el compuesto o composición descritos aquí en una dosis única, o se pueden administrar por separado en dosis diferentes. La combinación particular a emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad del compuesto de la invención con los agentes farmacéuticos adicionales y/o el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado que se va a lograr. En general, se espera que los agentes farmacéuticos adicionales utilizados en combinación se utilicen en niveles que no excedan los niveles a los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que los utilizados individualmente.

Los agentes farmacéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, agentes antiproliferativos, agentes anticancerígenos, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunosupresores, y un agente analgésico. Los agentes farmacéuticos incluyen moléculas orgánicas pequeñas tales como compuestos de fármacos (por ejemplo, compuestos aprobados por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos de América. Según lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (CFR)), péptidos, proteínas, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos o proteínas sintéticos, moléculas pequeñas unidas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, ácidos nucleicos, ADN, ARN, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas, y células.

También se describen aquí kits (por ejemplo, paquetes farmacéuticos). Los kits descritos pueden ser útiles para tratar una enfermedad proliferativa (por ejemplo, cáncer (por ejemplo, leucemia, melanoma, mieloma múltiple), neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinflamatoria, o enfermedad autoinmune). Los kits proporcionados pueden comprender los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, y un recipiente (por ejemplo, un vial, ampolla, botella, jeringa, y/o paquete dispensador, u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir opcionalmente además un segundo recipiente que comprende un excipiente farmacéutico para la dilución o suspensión de una composición o compuesto farmacéutico de la invención. En algunas realizaciones, la composición o compuesto farmacéutico de la invención proporcionado en el recipiente y el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria.

Métodos de tratamiento y usos

La presente invención también proporciona los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, para uso en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad proliferativa tal como cáncer (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de intestino grueso, cáncer de páncreas, cáncer del conducto biliar, o cáncer de endometrio), neoplasia benigna, angiogénesis, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinflamatoria, o enfermedad autoinmune en un sujeto.

En algunas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos son útiles en el tratamiento de un cáncer. En algunas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, son útiles para retrasar la aparición, retrasar la progresión o mejorar los síntomas del cáncer. En algunas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, se administran en combinación con otros compuestos, fármacos o productos terapéuticos para tratar el cáncer.

En algunas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, son útiles para tratar un cáncer que incluye, pero no se limita a, neuroma acústico, adenocarcinoma, cáncer de glándula suprarrenal, cáncer anal, angiosarcoma (por ejemplo, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma), cáncer de apéndice, gammapatía monoclonal benigna, cáncer biliar (por ejemplo, colangiocarcinoma), cáncer de vejiga, cáncer de mama (por ejemplo, adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer de mama, carcinoma medular de mama), cáncer de cerebro (por ejemplo, meningioma; glioma, por ejemplo astrocitoma, oligodendroglioma; meduloblastoma), cáncer de bronquios, tumor carcinoide, cáncer cervical (por ejemplo, adenocarcinoma cervical), coriocarcinoma, cordoma, craneofaringioma, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal), carcinoma epitelial, ependimoma, endoteliosarcoma (por ejemplo, sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple), cáncer endometrial (por ejemplo, cáncer uterino, sarcoma uterino), cáncer de esófago (por ejemplo, adenocarcinoma de esófago, adenocarcinoma de Barrett), sarcoma de Ewing, cáncer de ojo (por ejemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma), hipereosinofilia familiar, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma de estómago), tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cabeza y cuello (por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (por ejemplo, carcinoma de células escamosas orales (OSCC), cáncer de garganta (por ejemplo, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer de nasofaringe, y cáncer de orofaringe)), cánceres hematopoyéticos (por ejemplo, leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) (por ejemplo, ALL de células B, ALL de células T), leucemia mielocítica aguda (AML) (por ejemplo, AML de células B, AML de células T), leucemia mielocítica crónica (CML) (por ejemplo, CML de células B, CML de células T), y leucemia linfocítica crónica (CLL) (por ejemplo, CLL de células B, CLL de células T)); linfoma tal como el linfoma de Hodgkin (HL) (por ejemplo, HL de células B, HL de células T), y linfoma no de Hodgkin (NHL) (por ejemplo, NHL de células B tal como linfoma difuso de células grandes (DLCL) (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfomas de células B de zona marginal (por ejemplo, linfomas de tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), linfoma nodal de células B de zona marginal, linfoma esplénico de células B de zona marginal), linfoma mediastínico primario de células B, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocítico (es decir, “macroglobulinemia de Waldenstrom”), leucemia de células pilosas (HCL), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástico de células B precursoras, y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de células T tal como linfoma/leucemia linfoblástica de células T precursoras, linfoma periférico de células T (PTCL) (por ejemplo, linfoma cutáneo de células T (CTCL) (por ejemplo, micosis fungoide, síndrome de Sezary), linfoma angioinmunoblástico de células T, linfoma extranodal de células T asesinas naturales, linfoma de células T de tipo enteropatía, linfoma de células T de tipo paniculitis subcutánea, y linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como se describió anteriormente; y mieloma múltiple), enfermedad de la cadena pesada (por ejemplo, enfermedad de la cadena alfa, enfermedad de la cadena gamma, enfermedad de la cadena mu), hemangioblastoma, tumores inflamatorios miofibroblásticos, amiloidosis inmunocítica, cáncer de riñón (por ejemplo, nefroblastoma, también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales), cáncer de hígado (por ejemplo, cáncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón microcítico (SCLC), cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), adenocarcinoma del pulmón), leiomiosarcoma (LMS), mastocitosis (por ejemplo, mastocitosis sistémica), síndrome mielodisplásico (MDS), mesotelioma, trastorno mieloproliferativo (MPD) (por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide agnógena (AMM), también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica (CNL), síndrome hipereosinofílico (HES)), neuroblastoma, neurofibroma (por ejemplo, neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis), cáncer neuroendocrino (por ejemplo, tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinoide), osteosarcoma, cáncer ovárico (por ejemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario), adenocarcinoma papilar, cáncer de páncreas (por ejemplo, andenocarcinoma de páncreas, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN), tumores de células de los islotes), cáncer de pene (por ejemplo, enfermedad de Paget del pene y escroto), pinealoma, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT), cáncer de próstata (por ejemplo, adenocarcinoma de próstata), cáncer de recto, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, cáncer de piel (por ejemplo, carcinoma de células escamosas (SCC), queratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de células basales (BCC)), cáncer de intestino delgado (por ejemplo, cáncer de apéndice), sarcoma de tejidos blandos (por ejemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), liposarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma), carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma de glándulas sudoríparas, sinovioma, cáncer testicular (por ejemplo, seminoma, carcinoma embrionario testicular), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (PTC), cáncer medular de tiroides), cáncer de uretra, cáncer vaginal, y cáncer vulvar (por ejemplo, enfermedad de Paget de la vulva).

En algunas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, son útiles en el tratamiento del cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer de próstata, glioblastomas, melanomas metastásicos, mesoteliomas peritoneales o pleurales.

En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una neoplasia benigna. Todos los tipos de neoplasias benignas descritos aquí o conocidos en la técnica se consideran dentro del alcance de la invención. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa está asociada con la angiogénesis. Se contempla que todos los tipos de angiogénesis descritos aquí o conocidos en la técnica están dentro del alcance de la invención. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad inflamatoria. Se contempla que todos los tipos de enfermedades inflamatorias descritas aquí o conocidas en la técnica están dentro del alcance de la invención. En ciertas realizaciones, la enfermedad inflamatoria es la artritis reumatoide. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad autoinflamatoria. Se contempla que todos los tipos de enfermedades autoinflamatorias descritas aquí o conocidas en la técnica están dentro del alcance de la invención. En algunas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad autoinmune. Todos los tipos de enfermedades autoinmunes descritas aquí o conocidas en la técnica se consideran dentro del alcance de la invención.

En ciertas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen administrar a un sujeto una cantidad eficaz de los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos. En ciertas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen implantar a un sujeto una cantidad eficaz de los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos.

En ciertas realizaciones, los Pt-BASPs descritos aquí, o una composición farmacéutica de los mismos, se administran en combinación con uno o más agentes farmacéuticos adicionales descritos aquí. En ciertas realizaciones, el agente farmacéutico adicional es un agente anticancerígeno. Los agentes anticancerígenos comprenden agentes anticancerígenos bioterapéuticos, así como agentes quimioterapéuticos. Los agentes anticancerígenos bioterapéuticos ejemplares incluyen, pero sin limitarse a, interferones, citocinas (por ejemplo, factor de necrosis tumoral, interferón a, interferón g), vacunas, factores de crecimiento hematopoyéticos, seroterapia monoclonal, inmunoestimulantes y/o agentes inmunoduladores (por ejemplo, IL-1, 2, 4, 6, o 12), factores de crecimiento de células inmunes (por ejemplo, GM-CSF) y anticuerpos (por ejemplo, HERCEPTINA (trastuzumab), T-DM1, AVASTINA (bevacizumab), ERBITUX (cetuximab), VECTIBIX (panitumumab), RITUXAN (rituximab), BEXXAR (tositumomab)). Los agentes quimioterapéuticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, y megestrol), agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina y leuprolida), antiandrógenos (por ejemplo, flutamida y bicalutamida), terapias fotodinámicas (por ejemplo, vertoporfina (BPD-MA), ftalocianina, fotosensibilizador Pc4, y desmetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA)), mostazas nitrogenadas (por ejemplo, ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina, y melfalano), nitrosoureas (por ejemplo carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU)), alquilsulfonatos (por ejemplo busulfano y treosulfano), triacenos (por ejemplo dacarbazina, temozolomida), compuestos que contienen platino (por ejemplo cisplatino, carboplatino, oxaliplatino), alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina, vinblastina, vindesina, y vinorrelbina), taxoides (por ejemplo paclitaxel o un equivalente de paclitaxel tal como paclitaxel unido a albúmina en nanopartícula (ABRAXANE), paclitaxel unido a ácido docosahexenoico (DHA-paclitaxel, taxoprexina), paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX), el profármaco activado por tumor (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido al péptido que reconoce erbB2 EC-1), y paclitaxel conjugado con glucosa, por ejemplo succinato de 2’-paclitaxel metil 2-glucopiranosilo; docetaxel, taxol), epipodofilinas (por ejemplo, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, topotecán, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecán, irinotecán, crisnatol, mitomicina C), antimetabolitos, inhibidores de DHFR (por ejemplo, metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato), inhibidores de IMP deshidrogenasa (por ejemplo, ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina, y EICAR), inhibidores de la ribonucleótido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea y deferoxamina), análogos de uracilo (por ejemplo, 5-fluorouracilo (5-FU), floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracilo, capecitabina), análogos de citosina (por ejemplo, citarabina (ara C), arabinósido de citosina, y fludarabina), análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina y tioguanina), análogos de vitamina D3 (por ejemplo, EB 1089, CB 1093, y KH 1060), inhibidores de isoprenilación (por ejemplo, lovastatina), neurotoxinas dopaminérgicas (por ejemplo, ion 1 -metil-4-fenilpiridinio), inhibidores del ciclo celular (por ejemplo, estaurosporina), actinomicina (por ejemplo, actinomicina D, dactinomicina), bleomicina (por ejemplo, bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina), antraciclina (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomial pegilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina, zorrubicina, mitoxantrona), inhibidores de MDR (por ejemplo, verapamilo), inhibidores de Ca2+ ATPasa (por ejemplo, tapsigargina), imatinib, talidomida, lenalidomida, inhibidores de la tirosina cinasa (por ejemplo, axitinib (AGO 13736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTIN™, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825), erlotinib (TA^rC^eVA®), gefitinib (I^r E^s SA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®), lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®), semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK), trastuzumab (HE^rC^e PTIN®), bevacizumab (AVASTIN®), rituximab (RITU^x Aⁿ®), cetuximab (ERBITUX®), panitumumab (VECTIBIX®), ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (NEXAVAR®), everolimus (AFINITOR®), alemtuzumab (CAMPATH®), gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®), temsirolimus (TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIBW 2992 (TOVOK™), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, y/o XL228), inhibidores del proteasoma (por ejemplo bortezomib (VELCADE)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, rapamicina, temsirolimus (CCI-779), everolimus (RAD-001), ridaforolimus, AP23573 (Ariad), AZD8055 (AstraZeneca), BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech), SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, campatecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalano, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectedina, procarbazina, discodermolida, carminomicina, aminopterina, y hexametil melamina.

En ciertas realizaciones, el sujeto a tratar es un mamífero. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal domesticado, tal como un perro, gato, vaca, cerdo, caballo, oveja, o cabra. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de compañía tal como un perro o un gato. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de ganado tal como una vaca, cerdo, caballo, oveja, o cabra. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal de zoológico. En otra realización, el sujeto es un animal de investigación tal como un roedor, un perro o un primate no humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un animal transgénico no humano tal como un ratón transgénico o un cerdo transgénico.

Ejemplos

Para que la invención descrita aquí se entienda más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son solo para fines ilustrativos, y no deben interpretarse como limitantes de esta invención de ninguna manera.

Todos los reactivos y disolventes se adquirieron de Aldrich o VWR, y se usaron como se suministraron a menos que se indique lo contrario. Los complejos de platino 1 y 2 (Hall et al. J. Biol. Inorg. Chem. 2003, 8, 726), el catalizador de rutenio C-1 (cat.; Love, J. A.; Morgan, J. P.; Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41,4035), la N-(glicina)-cis-5-norborneno-exo-dicarboximida 5 (a1) (Conrad, R. M.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 8328), y norborneno-PEG MM (PEG-MM, 4) (Liu, J.; Burts, A. O.; Li, Y.; Zhukhovitskiy, A. V.; Ottaviani, M. F.; Turro, N. J.; Johnson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16337), se prepararon de acuerdo con los procedimientos de la bibliografía. El diclorometano desgasificado (DCM) y el tetrahidrofurano (THF) se hicieron pasar a través de columnas de purificación de disolventes antes de su uso.

La cromatografía de líquidos-espectrometría de masas (LC/MS) y la HPLC preparativa se realizaron en un sistema LC Agilent 1260 equipado con una columna HT de resolución rápida Zorbax SB-C¹⁸ y una columna semi-preparativa Zorbax SB-C¹⁸. Los gradientes del disolvente consistieron en mezclas de agua nano-pura con ácido acético al 0,1% (AcOH) y acetonitrilo de grado HPLC. Los espectros de masas se obtuvieron usando un espectrómetro de masas de cuadrupolo simple Agilent 6130.

Las medidas de dispersión de luz dinámica (DLS) se realizaron a temperatura ambiente usando un instrumento Brookhaven ZetaPALS DLS o un instrumento Wyatt Technology DynaPro Titan DLS. Las muestras se disolvieron en agua nanopura a una concentración de ~1 mg/ml. Se lavó una cubeta de poliestireno reciente y limpia con aire comprimido, para eliminar el polvo. La disolución de muestra se hizo pasar a través de un filtro de jeringa de TEFLON de 0,4 pm directamente en la cubeta; la cubeta se tapó y se colocó en el instrumento DLS para el dimensionamiento de partículas. Se realizaron al menos 3 medidas por muestra, y se calcularon los diámetros hidrodinámicos promedio ajustando la función de correlación DLS utilizando la rutina CONTIN (paquete de software ISDA de Brookhaven Instruments, o paquete de software Dynamics V6 de DynaPro Wyatt Technology).

Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN 1H), de resonancia magnética nuclear de 13C (RMN 13C), y de resonancia magnética nuclear de 195Pt (RMN 195Pt) se registraron en un espectrómetro de RMN Bruker AVANCE-400, espectrómetro Mercury 300 MHz, o espectrómetro INOVA 500 MHz. Los desplazamientos químicos se dan en ppm y se referenciaron al singlete de CHCh a 7,26 ppm, DMSO a 2,50 ppm o CH²Cl² a 5,30 ppm. Los espectros de rMn 13C se referenciaron a la línea central del triplete de CDCl3 a 77,0 ppm, del septete de DMSO a 39,5 ppm o del quintete de CD²CL a 54,0 ppm. Los espectros de RMN 195Pt se referenciaron usando un K²PtCl⁶ externo en D²O a -1628 ppm. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm), y los patrones de desdoblamiento se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), m (multiplete) y br (ancho). Las constantes de acoplamiento J se dan en hercios (Hz). Los experimentos de resonancia magnética nuclear (RMN) se realizaron en un espectrómetro Mercury 300 MHz o en un espectrómetro INOVA 500 MHz. Se usó el software MESTRENOVA NMR 7.0.1 para analizar los espectros de RMN.

Las medidas de cromatografía de permeación en gel (GPC) se realizaron en un sistema LC Agilent 1260 con dos columnas GPC Shodex KD-806M en serie a 60°C y un caudal de 1 ml/min. Se usó W,W-dimetilformamida (DMF) con LiBr 0,2 M como eluyente. Para el análisis de polímeros se utilizaron un detector de índice de refracción T-rEX (Wyatt) y un detector de dispersión de luz en ángulo DAWN EOS 18 (MALS) (Wyatt).

La espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvo utilizando un espectrómetro de masas por resonancia de ciclotrón iónica por transformada de Fourier (FT-ICR-MS) Bruker Daltonics APEXIV 4.7 Tesla.

Las imágenes de TEM se obtuvieron en el Centro MIT Center for Materials Science and Engineering en un instrumento JEOL 200CX TEM equipado con una cámara CCD 1k x 1k. Las muestras se prepararon de la siguiente manera: 5,0 pl de una disolución de 0,050 mg/ml de 20 x L (o 15 x L) de Pt-BASPs se depositaron a través de una pipeta en la parte superior de una rejilla de cobre de malla 200 recubierta con película de carbono (adquirida a Electron Microscopy Sciences) colocada en un trozo de PARAFILM con el lado recubierto de carbono hacia arriba. Se dejó secar la muestra a temperatura ambiente, y después se preparó para la formación de imágenes de TEM. Los experimentos de fotólisis se realizaron usando una lámpara de rayos múltiples (UVP) equipada con una bombilla de luz negra filtrada de onda larga de 8 W (365 nm).

Las células OVCAR3 (ATCC) se mantuvieron en medio RPMI-1640 suplementado con 0,01 mg/ml de insulina humana recombinante (Gibco), suero bovino fetal al 20%, y penicilina/estreptomicina en una atmósfera humidificada con CO² al 5% (37°C). Los ensayos y la formación de imágenes se realizaron en células pasadas 12-24 h antes. Las curvas de respuesta frente a la dosis se ajustaron mediante un análisis de regresión logística de cuatro parámetros, y la significancia estadística se evaluó mediante la prueba t de dos colas (95% de IC) para *P<0,01, **P<0,05, y ***P<0,001. Los Pt-BASPs descritos aquí se reconstituyeron en agua ultrapura (18 MW) que contenía 5% de D-glucosa, y se almacenaron a 4°C en la oscuridad antes de su uso. La viabilidad se evaluó mediante el ensayo CELLTITER-GLO (Promega) después de 72 h de tiempo de incubación total con medio OPTIMEM enriquecido con MDLP. 90 minutos después de la introducción de los Pt-BASPs, las placas de ensayo se expusieron durante 10 minutos con una lámpara UV portátil (UVP Inc; 2,0 ± 0,3 mW/cm2 a 365 nm) y se devolvieron a la incubadora. Las medidas de fluorescencia confocal se realizaron después de la incubación con 133 pM de naranja de acridina (Sigma) y 66,6 pg/ml de Pt-BASP en medio basal completo. Después de 30 minutos, los medios de crecimiento celular se reemplazaron por HEPES 10 mM (pH 7,4) que contenía FBS al 10%, y se llevó a cabo la formación de imágenes (1 exposición min-1) utilizando las líneas de láser 405, 488 y/o 561 nm de un microscopio confocal de barrido espectral ultrarrápido Nikon 1AR (lem: 525/50, 595/50 nm) equipado con una cámara de ambiente con temperatura controlada y un objetivo de inmersión en aceite de 60x.

Ejemplo 1. Preparación de profármaco de cisplatino de Pt(IV) XL3

Síntesis de anhídrido de norborneno 3. N-(glicina)-cis-5-norborneno-exo-dicarboximida 5 (760 mg, 3,4 mmoles) y N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) (360 mg, 1,7 mmoles) se disolvieron en DCM anhidro (60 ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró entonces, y el filtrado se concentró mediante un evaporador giratorio para dar 3 como un sólido blanco (583 mg, 80% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,31 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,35 - 3,31 (m, 2H), 2,78 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 1,65 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,54 (dt, J = 10,1, 1,4 Hz, 1H). RMN 13C (101 MHz, CDCla) 8176,6, 161,6, 138,0, 48,1, 45,4, 42,9, 39,9. IR (puro): 1701, 1709, 1411, 1079 cm-1. MS (ESI) m/z (M+Li)+ calculado para C22H2üN2O7Li: 431,1; observado:

Esquema S1. Síntesis de anhídrido de norborneno 5

Síntesis del reticulador XL3. El anhídrido de norborneno 3 (550 mg, 1,3 mmoles) y el complejo de platino 2 (100 mg, 0,30 mmoles) se disolvieron en DCM anhidro (10 ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 semanas. La mezcla de reacción se filtró entonces, y el residuo sólido se lavó con ^dC^m (20 ml x 3). El sólido se recogió y se secó a vacío para dar XL3 (sólido blanco, 199 mg, 90% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) d 6,50 (s, br, 6H), 6,31 (s, 4H), 4,13 (s, 4H), 3,10 (s, 4H), 2,70 (s, 4H), 1,66 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H). RMN 13C (101 MHz, DMSO-cfe) d 176,8, 174,0, 137,8, 47,2, 44,6, 42,6. (NOTA: un pico para el compuesto está enterrado debajo de los picos del disolvente). RMN 195Pt (86 MHz, DMSO-cfe) d 1234,3. IR (puro): 1712, 1682, 1246, 1178 cm-1. MS (ESI) m/z (M+H)+ calculado para C22H27Cl2N4O8Pt: 741,0837; observado: 741,0837.

Esquema S2. Síntesis de anhídrido de norborneno XL3

Ejemplo 2. Preparación del macromonómero DOX-MM

Se prepararon dos macromonómeros CPT-MM y DOX-MM (Figura 15A). CPT-MM y DOX-MM son MM ramificados (Burts, A. O.; Li, Y. J.; Zhukhovitskiy, A. V.; Patel, P. R.; Grubbs, R. H.; Ottaviani, M. F.; Turro, N. J.; Johnson, J. A. Macromolecules 2012, 45, 8310) que liberan CPT y DOX sin modificar en respuesta a medios ácidos (Chen, X.; McRae, S.; Parelkar, S.; Emrick, T. Bioconjugate Chem. 2009, 20, 2331) y luz UV de longitud de onda larga, respectivamente. Ambos MM presentan una cadena de poli(etilenglicol) (PEG) de 3 kDa que confiere solubilidad en agua y carga superficial neutra a los Pt-BASPs finales (Greenwald, R. B.; Choe, Y. H.; McGuire, J.; Conover, C. D. Adv. Drug Delivery Rev. 2003, 55, 217; Arvizo, R. R.; Miranda, O. R.; Moyano, D. F.; Walden, C. A.; Giri, K.; Bhattacharya, R.; Robertson, J. D.; Rotello, V. M.; Reid, J. M.; Mukherjee, P. pLoS One 2011,6).

Síntesis de 5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzaldehído b2

El compuesto b2 se puede preparar según los métodos dados a conocer (véase, por ejemplo, Gumbley, P.; Koylu, D.; Thomas, S. W. Macromolecules 2011,44, 7956). Se añadió 1-bromo-3-cloropropano (0,650 ml, 0,00658 moles) a una disolución de 5-hidroxi-2-nitrobenzaldehído (1,0 g, 0,00598 moles) y carbonato de potasio (1,66 g, 0,0120 moles) en DMF anhidra (6 ml). La disolución se agitó a 40°C durante 24 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (75 ml), agua (75 ml) y salmuera (75 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de 100% de hexanos a 50% de acetato de etilo en hexanos. Se recogieron las fracciones que contenían el producto, y se eliminaron los volátiles por evaporación giratoria. El residuo resultante se secó durante la noche para producir 5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzaldehído como un sólido amarillo verdoso brillante (rendimiento 87%*). 1H RMN (400 MHz, CD²Ch) 510,42 (s, 1H), 8,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CD²G ²) 5 189,05, 163,84, 135,04, 127,84, 119,16, 114,57, 66,28, 41,74, 32,35 HRm S m/z: calculado para C10H10ClNO4 [M+H]+, 244,0371; encontrado, 244,0366.

* Picos adicionales observados, pero no interfieren con la siguiente etapa: 1H RMN (400 MHz, CD²G ²) 54,27 (t, J = 5,9 Hz, 0,16), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 0,15H), 2,39-2,36 (m, 0,14H).

Síntesis de (5-(3-cloropropoxi)-2-nitrofenil)metanol b3

Se añadió borohidruro de sodio (133 mg, 0,00351 moles) a 5-(3-cloropropoxi)-2-nitrobenzaldehído (570 mg, 0,00234 moles) en metanol anhidro (12 ml) a 0°C en nitrógeno. La reacción se agitó durante 1,5 horas y entonces se concentró con un evaporador giratorio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con 30 ml cada uno de disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice usando un gradiente de 100% de hexanos a 60% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones que contenían el producto se recogieron, y los volátiles se eliminaron por evaporación giratoria. El residuo resultante se secó durante la noche para producir (5-(3-cloropropoxi)-2-nitrofenil)metanol como un sólido amarillo pálido (rendimiento 69%*). 1H RMN (400 MHz, CD²Ch) 58,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1 H), 4,98 (s, 2H), 4,24 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,28 (p**, J = 6,1 Hz, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CD²Cl²) 5163,99, 141,21, 128,42, 114,95, 113,90, 65,80, 63,24, 41,91,32,52 HRMS m/z: calculado para C10H12ClNO4 [M+H]+, 246,0528; encontrado, 246,0529.

* Picos de RMN adicionales observados, pero no interfieren con la siguiente etapa: RMN 1H (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 53,63 (t, J = 6,3 Hz, 0,14H), 2,39-2,31 (m, 0,24H). ** Pseudopentete.

Síntesis de (5-(3-azidopropoxi)-2-nitrofenil)metanol b4

Se añadió DMF (7,5 ml) a (5-(3-cloropropoxi)-2-nitrofenil)metanol (635 mg, 0,00258 moles) y azida de sodio (252 mg, 0,00387 moles) en un matraz, y la mezcla resultante se calentó a 70°C y se agitó durante la noche. La reacción se diluyó en acetato de etilo (100 ml) y se lavó dos veces con agua (75 ml cada una) y una vez con salmuera (75 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, que se separó por filtración. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y se secó a vacío durante la noche para producir (5-(3-azidopropoxi)-2-nitrofenil)metanol como un sólido amarillo (rendimiento 88%). 1H RMN (400 MHz, CD²Ch) 58,16 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,1, 2,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,12-2,06 (m, 2H). 13C-RMN (100 MHz, CD²CD 5163,99, 141,22, 128,43, 114,97, 113,93, 66,15, 63,26, 48,68, 29,13 HRMS m/z: calculado para C¹⁰H¹²N⁴O⁴ [M+H]+, 253,0931; encontrado, 253,0939.

Síntesis del compuesto b5

Se modificó una reacción dada a conocer previamente (Johnson, J. A.; Lu, Y. Y.; Burts, A. O.; Xia, Y.; Durrell, A. C.; Tirrell, D. A.; Grubbs, R. H. Macromolecules 2010, 43, 10326). Se añadió gota a gota una disolución de (5-(3-azidopropoxi)-2-nitrofenil)metanol (250 mg, 0,00099 moles) y trietilamina (0,21 ml, 0,0015 moles) en tetrahidrofurano (5 ml) a un matraz que contenía cloroformiato de 4-nitrofenilo (423 mg, 0,0021 moles) en tetrahidrofurano (15 ml) a 0°C en nitrógeno. El baño de hielo se retiró, y la reacción se dejó agitar durante una hora. La mezcla se concentró en un evaporador giratorio y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluida con un gradiente de 100% de hexanos a 100% de acetato de etilo. Las fracciones que contenían el producto se concentraron en un evaporador giratorio y se secaron a vacío durante una noche para producir b5 como un sólido amarillo (rendimiento 65%*). 1H RMN (400 MHz, CD²Cl²) 58,31 - 8,25 (m, 2H), 8,23 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,20 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 6,99 (dd, J = 9,2, 2,8 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,16 - 2,05 (m, 2H).* Picos de impureza observados, pero no interfieren con la siguiente etapa: 1H RMN (400 MHz, CD²Cl²) 58,12-8,08 (m), 6,92-6,88 (m). 13C-RMN (100 MHz, CD²Cl²) 5 163,88, 156,02, 152,65, 146,13, 140,66, 134,37, 128,73, 126,5, 125,81, 122,35, 116,1 , 115,11, 114,15, 68,12, 66,33, 48,58, 29,02 HRMS m/z: calculado para C¹⁷H¹⁵N⁵O⁸ [M+NH4]+, 435,1259; encontrado, 435,1251.

Síntesis del compuesto DOX-N3

El hidrocloruro de doxorrubicina (70,6 mg, 0,000122 moles) se disolvió en DMF (1,5 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) (0,021 ml, 0,000122 moles) y b5 (48 mg, 0,000116 moles). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó dos veces con agua (50 ml cada una) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, que se eliminó por filtración. El filtrado se concentró, y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de diclorometano al 100% a metanol al 10% en diclorometano. Se recogieron las fracciones que contenían el producto, y se eliminaron los volátiles por evaporación giratoria. El residuo resultante se secó durante la noche para producir DOX-N³ como un sólido rojo (rendimiento 92%*). 1H RMN (400 MHz, CD²G ²) 513,94 (s, 1H), 13,10 (s, 1H), 8,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 2H), 7,74 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 1H), 5,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 5,40 (dd, 24,6, 15,7, 1H), 5,24-5,19 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,09 (t, J = 6,0 Hz, 2H) 3,99 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 1H), 3,68 (s, 1H), 3,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,22 - 3,12 (m, 1H), 2,94-2,87(m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,34 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,13 (dd, J = 14,6, 4,1 Hz, 1H), 2,02 (p**, J = 6,3 Hz, 2H), 1,91-1,80 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 13C-RMN (100 MHz, CD²G ²) 5 214,52, 187,20, 163,64, 161,60, 156,56, 155,90, 155,49, 140,54, 136,24, 135,77, 134,17, 133,96, 128,32, 120,00, 119,21, 114,20, 113,48, 112,02, 111,87, 101,11, 77,18, 69,96, 67,96, 66,08, 66,03, 63,99, 57,03, 48,57, 47,48, 36,09, 34,40, 30,61,28,97, 17,15 HRMS m/z: calculado para C³⁸H³⁹N⁵O¹⁶ [M+Na]+, 844,2284; encontrado, 844,2271. * DMF observada, pero no interfiere con la siguiente etapa: RMN 1H (400 MHz, CD²Cl²) d 7,96 (s), 2,91 (s), 2,82 (s); RMN 13C (100 MHz, CD²G ²) d 162,89, 36,79, 31,61. ** Pseudopentete.

Síntesis de DOX-MM

A una disolución de DOX-N³ (49 mg, 0,060 mmoles) y PEG-Alquino-MM (300 mg, 0,060 mmoles) en 10 ml de DCM se añadió CuOAc (0,6 mg, 4,8 pmmoles) en N². La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente y se monitorizó por LC-MS hasta el consumo completo de PEG-Alquino-MM. Después, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por HPLC eluido con agua (que contenía ácido acético al 0,1%) y acetonitrilo. El DOX-MM deseado se obtuvo como polvo amarillo claro (174 mg, 70% de rendimiento). HRMS (MALDI): m/z ((M+Li)+ calculado para C¹⁹⁴H³³⁶N⁸O⁸⁷U: 4177,23; observado: 4176,73; m/z (M+MeOH+H)+ calculado para C¹⁹⁵H³⁴¹N⁸O⁸⁸: 4203,25; observado: 4201,77. En la Figura 25 se muestra un espectro de RMN 1H.

Ejemplo 3 Preparación de macromonómero CPT-MM

Síntesis de c2

Una disolución en THF (35 ml) del silil éter c1 (Zhou, H.; Woo, J.; Cok, A. M.; Wang, M.; Olsen, B. D.; Johnson, J. A. Proc. Natl. Acad. Sci. ^uS^a 2012) (3,5 g, 10,5 mmoles) y fluoruro de tetra-n-butilamonio (TBAF) (5,5 g, 21 mmoles) se dejó agitar en N² a temperatura ambiente durante la noche. Después, la mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con hexanos y acetato de etilo para dar c2 (aceite incoloro, 2,3 g, rendimiento del 99%). Los datos analíticos fueron comparables con los datos previamente dados a conocer (Sanders, B. C.; Friscourt, F.; Ledin, P. A.; Mbua, N. E.; Arumugam, S.; Guo, J.; Boltje, T. J.; Popik, V. V.; Boons, G.-J. J. Am. Chem. Soc. 2010, 133, 949).

Síntesis de c3

A una disolución de c2 (1,1 g, 5,0 mmoles) en acetona (55 ml) a 0°C se añadió una disolución de CrO3 (1,5 g, 15 mmoles) en H²SO⁴ 1,5 M en agua (31 ml) gota a gota mediante un embudo adicional. Después de la adición, la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se paralizó entonces mediante la adición de isopropanol (30 ml) y se concentró a vacío. El residuo acuoso se extrajo con DCM (50 ml x 4). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice eluida con hexanos y acetato de etilo para dar un aceite incoloro (1,2 g, rendimiento del 99%). Los datos analíticos fueron comparables con los datos previamente dados a conocer (Khiar, N.; Leal, M. P.; Baati, R.; Ruhlmann, C.; Mioskowski, C.; Schultz, P.; Fernandez, I. Chem. Commun. 2009, 4121).

Síntesis de CPT-N³

La mezcla de CPT (64 mg, 0,18 mmoles), c3 ^{( 8 6} mg, 0,37 mmoles), hidrocloruro de A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (EDC • HCl, 71 mg, 0,37 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 45 mg, 0,37 mmoles) en DCM (10 ml) se dejó agitar en N² a temperatura ambiente durante la noche. Después, la reacción se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluida con MeOH al 5% en DCM para dar un sólido amarillo (81 mg, 78% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,40 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,0, 6,9, 1H), 7,68 (dd, J = 8,4, 6,9, 1H), 7,21 (s, 1H), 5,70 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 4,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,78 - 3,62 (m, 10H), 3,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,35 - 2,11 (m, 2H), 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCls) 5169,5, 167,1, 157,1, 152,1, 148,7, 146,3, 145,2, 131,1, 130,5, 129,4, 128,3, 128,1, 128,0, 127,9, 120,1, 95,7, 76,2, 70. 9, 70,5, 70,5, 70,4, 69,8, 68,0, 67,0, 50,5, 49,8, 31,6, 7,4. MS (ESI) m/z (M+Li)+ calculado para C²⁸H²⁹N⁵O⁸U: 564,2089; observado: 564,2098.

Síntesis de CPT-MM

A una disolución de CPT-N³ (50 mg, 0,089 mmoles) y PEG-Alquino-MM (300 mg, 0,089 mmoles) en 10 ml de DCM, se añadió CuOAc (0,6 mg, 4,8 mmmoles) en N². La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente y se monitorizó por LC-MS hasta el consumo completo de PEG-Alquino-MM. Después, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó por HPLC eluida con agua (que contenía ácido acético al 0,1%) y acetonitrilo. El CPT-MM deseado se obtuvo como polvo amarillo claro (140 mg, 40% de rendimiento). HRMS (MALDI) m/z ((M+H²O+Li)+ calculado para C184H328N8O8üLi: 3939,52; observado: 3938.51; (M+Li)+ calculado para C¹⁸⁴H³²⁶N⁸O⁷⁹LK 3919,19; observado: 3919.69. En la Figura 26 se muestra un espectro de RMN 1H.

Ejemplo 4. Formación Pt-BASP vía ROMP

Las síntesis de Pt-BASPs se realizaron en una caja de guantes en una atmósfera de N² , aunque pueden esperarse resultados similares en condiciones ambientales. El contenido en peso de todos los fármacos (CPT, DOX y cisplatino) incluidos en un Pt-BASP (por ejemplo, polímero P1, P2a, P2b, o P3) es 3,7% para el polímero P1, 5,5% para el polímero P2b, 6,5% para polímero P2a, y 8,2% para el polímero P3, en comparación con el peso total del Pt-BASP.

Síntesis de P1

Se añadió Macromonómero (MM) 4 (PEG-MM) a un vial de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadieron N equivalentes de XL3 a un vial separado de 2 ml que contenía barras de agitación. Se añadió DCM al vial con MM 4, seguido de una disolución recién preparada de catalizador C-1 (cat.) en DCM (2 mg de cat./ml de DCM, cantidad añadida para dar MM 4:C-1 deseado (m:1)) de modo que la concentración total de MM 4 fue 0,05 M. Después de 10 minutos de agitación a 25°C, se transfirieron partes alícuotas de la mezcla de polimerización a los viales que contenían XL3. Las mezclas resultantes se agitaron a 25°C durante 6 horas, en cuyo momento se añadió 1 gota de etil vinil éter para paralizar la polimerización. El DCM y el exceso de etil vinil éter se eliminaron a presión reducida. En un conjunto de experimentos, se añadió PEG-MM (70,0 mg) a un vial de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió XL3 (6,4 mg) a un vial separado de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió THF (273 ml) al vial con PEG-MM, seguido de una disolución recién preparada de catalizador cat. en THF (0,02 mmol/ml, 152 ml) para dar el PEG-MM:cat. (mol:mol) = 7 deseado. Téngase en cuenta que la concentración total de PEG-MM fue 0,05 M. Después de 20 minutos de agitación a 25°C, se transfirieron 406 pl de la mezcla de polimerización al vial que contiene XL3. Las mezclas resultantes se agitaron a 25°C durante 6 horas, en cuyo momento se añadió 1 gota de etil vinil éter para paralizar la polimerización. El THF y el exceso de etil vinil éter se eliminaron a presión reducida. Síntesis de P2a

Se añadieron PEG-MM (48,4 mg) y CPT-MM (23,1 mg) a un vial de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió XL3 (6,4 mg) a un vial separado de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió THF (268 pl) al vial con PEG-MM, seguido de una disolución recién preparada de catalizador cat. en THF (0,02 mmol/ml, 149 pl) para dar el PEG-MM:cat. (mol:mol) = 7 deseado. Téngase en cuenta que la concentración total de CPT-MM y PEG-MM fue 0,05 M. Después de 20 minutos de agitación a 25°C, se transfirieron 406 pl de la mezcla de polimerización al vial que contiene XL3. Las mezclas resultantes se agitaron a 25°C durante 6 horas, en cuyo momento se añadió 1 gota de etil vinil éter para paralizar la polimerización. El THF y el exceso de etil vinil éter se eliminaron a presión reducida. Síntesis de P2b

Se añadieron PEG-MM (60,0 mg) y DOX-MM (9,7 mg) a un vial de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió XL3 (6,4 mg) a un vial separado de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió THF (265 pl) al vial con PEG-MM, seguido de una disolución recién preparada de catalizador cat. en THF (0,02 mmol/ml, 147 pl) para dar el PEG-MM:cat. (mol:mol) = 7 deseado. Téngase en cuenta que la concentración total de DOX-MM y PEG-MM fue 0,05 M. Después de 20 minutos de agitación a 25°C, se transfirieron 397 pl de la mezcla de polimerización al vial que contiene XL3. Las mezclas resultantes se agitaron a 25°C durante 6 horas, en cuyo momento se añadió 1 gota de etil vinil éter para paralizar la polimerización. El THF y el exceso de etil vinil éter se eliminaron a presión reducida. Síntesis de P3

Se añadieron PEG-MM (38,8 mg), CPT-MM (22,3 mg) y DOX-MM (9,4 mg) a un vial de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió XL3 (6,4 mg) a un vial separado de 4 ml que contenía una barra de agitación. Se añadió THF (258 pl) al vial con PEG-MM, seguido de una disolución recién preparada de catalizador cat. en THF (0,02 mmol/ml, 144 pl) para dar el PEG-MM:cat. (mol:mol) = 7 deseado. Téngase en cuenta que la concentración total de CPT-MM, D^oX-MM y PEG-MM fue 0,05 M. Después de 20 minutos de agitación a 25°C, se transfirieron 382 pl de la mezcla de polimerización al vial que contiene XL3. Las mezclas resultantes se agitaron a 25°C durante 6 horas, en cuyo momento se añadió 1 gota de etil vinil éter para paralizar la polimerización. El THF y el exceso de etil vinil éter se eliminaron a presión reducida.

Ejemplo 5. Caracterización de los polímeros P1, P2a, P2b, y P3.

Una vez completadas las reacciones de ROMP de cepillo-primero, las mezclas de reacción brutas se analizaron por cromatografía de permeación en gel (Figura 16). En todos los casos, la conversión de MM a Pt-BASP fue > 90%. La dispersión de luz dinámica (DLS) reveló diámetros hidrodinámicos (D^h ) de 122-191 nm para los Pt-BASPs (Tabla 2 y Figura 17). Estos valores son adecuados para el direccionamiento tumoral pasivo mediante el efecto de EPR (Matsumura, Y.; Maeda, H. Cancer Res. 1986, 46, 6387): son más grandes que el umbral de aclaramiento renal de aprox. 6-8 nm (Petros, R. A.; DeSimone, J. M. Nat. Rev. Drug Discovery 2010, 9, 615) y menores que el corte de aclaramiento esplénico de 200-250 nm (Moghimi, S. M.; Hunter, A. C.; Murray, J. C. Pharmacological Reviews 2001, 53, 283).

Las imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de Pt-BASPs sin teñir mostraron regiones oscuras y claras concéntricas (Figuras 18 y 19). Estos resultados pueden atribuirse al núcleo de cisplatino denso y a la corona de PEG, respectivamente. Los diámetros promedio del Pt-BASP medidos por TEM (D^tem) en estado seco se proporcionan en la Tabla 2. Las imágenes de CryoTEM de los Pt-BASPs en disolución acuosa (Figura 20) muestran diámetros de partículas que concuerdan bien con los datos de DLS.

Tabla 2. Datos de caracterización ejemplares de Pt-BASPs ejemplares: polímeros P1, P2a, P2b, y P3 nombre de combinación de equiv. equiv. equiv. equiv. D‘"'TEM 3 DHb la muestra fármacos PEG-MM XL3 CPT-MM DOX-MM /nm /n m P1 cisplatino solamente 7,00 3,00 0 0 125(15) 122(7) P2a cisplatin y CPT 4,93 3,00 2,07 0 114(20) 178(6) P2b cisplatin y DOX 6,17 3,00 0 0,831 110(19) 191(7) P3 cisplatin y CPT y DOX 4,09 3,00 2,07 0,831 103(21) 180(10) Diámetros medidos por microscopía electrónica de transmisión (TEM, D^tem) y la dispersión de luz dinámica (DLS, D^h ). a Los datos de TEM se obtuvieron a partir de disoluciones acuosas diluidas moldeadas en una rejilla de TEM, secadas, y formadas en imágenes sin tinción. Los tamaños de partícula se midieron usando el software IMAGEJ. Los valores entre paréntesis corresponden a la desviación estándar de al menos diez partículas. b Los valores de D^h se midieron usando 0,1 mg de Pt-BASP/ml de disoluciones de glucosa al 5%. Las funciones de correlación de DLS se ajustaron utilizando el algoritmo CONTIN. Los valores entre paréntesis corresponden a la desviación estándar para tres medidas de partículas.

Tabla 3. Datos de caracterización ejemplares de Pt-BASPs ejemplares: polímeros P1, P2a, P2b, y P3

Ejemplo 6. Liberación de platino in vitro

En disolución salina amortiguada con fosfato (PBS). La liberación del fármaco de los Pt-BASPs se investigó utilizando el método de diálisis. La muestra de Pt-BASP m5N5 se dispersó en PBS con una concentración de partículas de 5 mg/ml. Una parte alícuota de 1 ml de la dispersión de partículas se transfirió a un tubo de membrana de diálisis con un corte de peso molecular de 10000 Da, y se dializó frente a 99 ml de PBS en un baño de agua a 37°C a una velocidad de agitación de 80 rpm. En puntos de tiempo predeterminados, se tomaron alícuotas de 5 ml, y se añadieron 150 ml de HNO³ al 70% para la determinación del contenido de platino mediante análisis de espectroscopía de emisión atómica con plasma acoplado inductivamente (ICP-AES).

En disolución salina amortiguada con fosfato (PBS) que contiene glutationa (GSH). Se realizó el mismo procedimiento que en PBS, excepto que se usó una disolución de GSH en PBS (10 mM) en lugar de PBS.

Ejemplo 7. Ensayos de citotoxicidad celular in vitro

Cultivo de células. La estirpe celular humana Hela se cultivó a 37°C bajo una atmósfera humidificada de 5% de CO2. Las células que se cultivaron en el medio final (FMEM) consisten en 89% de medio esencial mínimo de Eagle (EMEM, ATCC, 30-2003), 10% de suero fetal bovino (Gibco, 10437028) y 1% de antibióticos (100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina, Gibco, 105140122). Las células se mantuvieron continuamente en el medio de cultivo y se subcultivaron cada 3-4 días.

Tratamiento farmacológico y ensayo de viabilidad celular. Se sembraron células Hela a 10.000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos y se dejaron unir durante 20 h antes del tratamiento farmacológico. Antes de la exposición al fármaco, se eliminó el medio de cultivo. Después, se añadieron a los pocillos apropiados medios recientes con concentraciones de fármaco que oscilan de 0 a 400 mM (basado en el peso seco del polímero disuelto en FMEM). Las células se incubaron posteriormente en una incubadora de cultivo celular durante 48 h. El medio se eliminó antes de añadir medio libre de fármacos reciente a cada pocillo. Las células se incubaron durante otras 24 h antes del análisis mediante el ensayo de proliferación celular de MTT (ATCC, 30-1010K). Las células se incubaron con medio reciente que contenía reactivo de MTT durante 4 h a 37°C. Se añadió DMSO para solubilizar los cristales púrpura de formazano formados por células proliferantes. La absorbancia a 550 nm se midió en un lector de placa Safire II (Tecan). Los datos se ajustaron a una función sigmoidea para determinar la concentración inhibidorra semimáxima (IC50).

Resultados. En la Figura 21A se muestran resultados ejemplares de la citotoxicidad de los polímeros P1, P2a, P2b, y P3 usando células de cáncer de ovario humano OVCAR3. OCVAR3 es una estirpe celular modelo establecida derivada de un paciente con enfermedad refractaria al platino (Godwin, A. K.; Meister, A.; Odwyer, P. J.; Huang, C. S.; Hamilton, T. C.; Anderson, M. E. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1992, 89, 3070) que muestra similitud genotípica con el subtipo seroso de alto grado (Domcke, S.; Sinha, R.; Levine, D. A.; Sander, C.; Schultz, N. Nature Communications 2013, 4, 2126). Dado el uso clínico generalizado de antraciclinas e inhibidores de la topoisomerasa I en terapias de segunda línea para el carcinoma de ovario recurrente, OVCAR3 es un modelo adecuado para la quimioterapia de combinación de BASP (Huinink, W. T. B.; Gore, M.; Carmichael, J.; Gordon, A.; Malfetano, J.; Hudson, I.; Broom, C.; Scarabelli, C.; Davidson, N.; Spanczynski, M.; Bolis, G.; Malmstrom, H.; Coleman, R.; Fields, S. C.; Heron, J. F. Journal of Clinical Oncology 1997, 15, 2183; Yap, T. A.; Carden, C. P.; Kaye, S. B. Nat. Rev. Cancer 2009, 9, 167). La exposición de las células OVCAR3 a la luz U^v de 365 nm durante 10 min (0 hv) no indujo toxicidad observable. Un BASP no cargado con agente, P0 (Figura 27; Liu, J.; Burts, A. O.; Li, Y.; Zhukhovitskiy, A. V.; Ottaviani, M. F.; Turro, N. J.; Johnson, J. A. J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 16337), mostró toxicidad solo a concentraciones muy altas (> 650 mg/ml) en presencia y ausencia de luz UV (Figura 22). Entre los Pt-BASPs cargados con agente (por ejemplo, cargados con fármaco), el polímero P1 tuvo el mayor valor de IC⁵⁰ : 192 ± 46 pg/ml, 23 ± 5 mM (Figura 21A).

El polímero P2a mostró una IC⁵⁰ mucho menor: 44 ± 15 mg/ml, 8 ± 2 mM (Figura 21A). El polímero P2b tuvo una IC⁵⁰ de 217 ± 23 mg/ml (32 ± 3 mM) en ausencia de irradiación, que no es significativamente diferente del polímero P1; la exposición a los rayos UV durante 20 minutos condujo a una disminución de la IC⁵⁰ de 2,3 ± 0,3 veces hasta 93 ± 11 mg/ml (14 ± 1 mM) (Figura 21A). No se observó una disminución significativa en la viabilidad después de la fotoexposición de los polímeros P1 y P2a (P = 0,078 y 0,018, respectivamente). Estos resultados sugieren que cisplatino y CPT terapéuticamente activos se liberan de estos Pt-BASPs sin un desencadenante externo; la liberación de DOX solo es significativa tras la irradiación.

Cuando las células se trataron con polímero P3 sin irradiación UV, la IC⁵⁰ fue 42 ± 6 mg/ml (9,2 ± 0,8 mM) (Figura 21A). Este resultado se puede racionalizar mediante la extrapolación de los resultados para los polímeros P1, P2a, y P2b: en ausencia de luz, el polímero P3 solo liberaba CPT y cisplatino, es decir, se comportó de manera similar a P2a (P = 0,81). Después de la irradiación UV durante 10 minutos, la IC⁵⁰ para P3 cayó 2,3 ± 0,4 veces hasta 18 ± 2 mg/ml (fármaco total 4,0 ± 0,3 mM); el Pt-BASP cargado con 3 fármacos (por ejemplo, el polímero P3) superó a los Pt-BASPs cargados con 1 y 2 fármacos (por ejemplo, los polímeros P1, P2a, y P2b).

Ejemplo 8. Ensayos de internalización celular

Para examinar la internalización celular de Pt-BASPs, se realizó una serie de experimentos de formación de imágenes de fluorescencia confocal en células OCVAR3 vivas utilizando la fluorescencia inherente de DOX. Después de 30 minutos de incubación con el polímero P2b en la oscuridad, las células se irradiaron brevemente con luz láser de 405 nm una vez por minuto, y se tomaron imágenes inmediatamente después durante 25 minutos (DOX lex/lem = 561/595 nm). La Figura 23 muestra imágenes recopiladas en varios momentos. Inicialmente, se observó que la fluorescencia de DOX extranuclear puntiforme se co-localizaba con naranja de acridina en el extremo/lisosomas (Figura 23, 0 min); la liberación de DOX fotoinducida conduce a una rápida redistribución de la fluorescencia en todo el citoplasma y el núcleo, y un aumento de la intensidad de fluorescencia de 2,7 veces (Figura 23, 25 min; Figura 24).

Para garantizar que estos resultados se debieran a la liberación de DOX, se realizó un experimento de control en el que las células se pulsaron con luz de 561 nm en lugar de 405 nm. En este caso, las partículas permanecen atrapadas en los endosomas, y no se observó aumento en la intensidad de fluorescencia media.

Equivalentes y alcance

En las reivindicaciones, los artículos tales como “un”, “una” y “el/la” pueden significar uno o más de uno a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. Las reivindicaciones o descripciones que incluyen “o” entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o de otro modo son relevantes para un producto o procedimiento dado a menos que se indique lo contrario o sea evidente por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente en, se emplea en, o de otro modo es relevante para un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes en, se emplean en, o de otro modo son relevantes para un producto o procedimiento dado.

Además, la invención abarca todas las variaciones, combinaciones y permutaciones en las que una o más limitaciones, elementos, cláusulas y términos descriptivos de una o más de las reivindicaciones enumeradas se introducen en otra reivindicación. Por ejemplo, cualquier reivindicación que dependa de otra reivindicación puede modificarse para incluir una o más limitaciones encontradas en cualquier otra reivindicación que dependa de la misma reivindicación base. Cuando los elementos se presentan como listas, por ejemplo, en formato de grupo Markush, también se describe cada subgrupo de los elementos, y cualquier elemento o elementos pueden eliminarse del grupo. Debe entenderse que, en general, cuando la invención, o los aspectos de la invención, se refieren a que comprenden elementos y/o características particulares, ciertas realizaciones de la invención o aspectos de la invención consisten, o consisten esencialmente en, tales elementos y/o características. Para fines de simplicidad, esas realizaciones no se han expuesto específicamente con estas palabras aquí. También se observa que los términos “que comprende” y “que contiene” están destinados a ser abiertos y permitir la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se dan intervalos, se incluyen los puntos finales. Además, a menos que se indique lo contrario o sea de otro modo evidente por el contexto y la comprensión de un experto en la técnica, los valores que se expresan como intervalos pueden asumir cualquier valor específico o subintervalo dentro de los intervalos establecidos en diferentes realizaciones de la invención, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior del intervalo, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar, utilizando no más que la experimentación habitual, muchos equivalentes a las realizaciones específicas descritas aquí. El alcance de las presentes realizaciones descritas aquí no pretende limitarse a la Descripción anterior, sino más bien es como se expone en las reivindicaciones anejas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un complejo de platino de Fórmula (I):

   

   o una sal del mismo,

   en la que:

   X¹ es F, Cl, Br, o I;

   X² es F, Cl, Br, o I;

   cada ejemplo de RN1 y RN2 es independientemente hidrógeno, alquilo de C^1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; opcionalmente en la que tanto RN1 como RN2 son hidrógeno; y

   n es 1,2, 3, 4, 5, o 6; opcionalmente, en el que el complejo de platino es de Fórmula (II):

   

   o una sal del mismo, opcionalmente, en el que el complejo de platino es de Fórmula (II-a):

   

   o una sa l de l m ism o.

   2. El co m p le jo de p la tin o de la re iv in d ica c ió n 1, en el qu e n es 1 , 2 , o 3.

   3. Un m é to d o pa ra p re p a ra r un co m p le jo de p la tin o de la re iv in d ica c ió n 1 o 2, c o m p re n d ie n d o el m é tod o las e ta pas de:

   (a) o x id a r un c o m p u e s to de F ó rm u la (s-1):

   

   con un ox ida n te , pa ra d a r un c o m p u e s to de F ó rm u la (s-2):

   

   y

   (b) a c o p la r el c o m p u e s to de F ó rm u la (s-2) con un co m p u e s to d e F ó rm u la (s-3):

   

   ^{p a ra p ro d u c ir un c o m p le jo de p la tin o d e la re iv in d ica c ió n 1 o 2, en el q u e X 1, X 2 , R} N1^{, R}N2 ^{y n son co m o se} d e fin e n en la re iv in d ica c ió n 1 o 2.

   4. El m é tod o de la re iv in d ica c ió n 3, en el q u e el o x id a n te usa do en la e ta p a (a) es H ²O ² ; y /o en el q u e e s tá p re se n te un a c tiva d o r en la e ta p a (b), o p c io n a lm e n te en el q u e el a c tiva d o r es W,W’-d ic ic lo h e x ilc a rb o d iim id a (D C C ).

   5. Un p o lím e ro p re pa rado :

   (a) h a c ie n d o re a cc io n a r un m a c ro m o n ó m e ro de F ó rm u la (III):

   

   en la que:

   a es un nú m ero en te ro de 1 a 10, in c lus ive ;

   b es un nú m ero en te ro de 1 a 5, in c lus ive ;

   c es un nú m e ro e n te ro de 30 a 100, in c lus ive ;

   e es 0, 1, 2, 3, o 4;

   M es h id ró g e n o o un a g e n te te ra p é u tico , de d ia g n ó s tico , o p ro filá c tico ;

   ^{en la q u e L es -O -, -S -, -N R} La^{-, -N R} La^{C (= O )-, -C (= O )N R} La^{-, -S C (= O )-, -C (= O )S -, -O C (= O )-, -C (= O )O -, -O C (= O )O -, -O C (= O )N R} La^{-, -N R} La^{C (= O )O -fra n s -C R} Lb ^{= C R} Lb^{-, c /s -C R} Lb^{= C R} Lb^{-, -C e C-, -O C (R} Lb^{)2-, -C (R} Lb^{)2O -, -N R} La^{C (R} Lb^{)2-, -C (R} Lb^{)2-, -C (R} Lb^{)2N R} La^{-, -S (= O )2O -, -O S (= O )2-, -S (= O )2N R} La^{-, -N R} La^{S (= O )2-, o} una ca d e n a h id ro ca rb o n a d a d e C ^1-10 o p c io n a lm e n te su s titu id a , o p c io n a lm e n te en la q u e una o m ás de las ^{u n id ade s de ca rb o n o de la c a d e n a h id ro ca rb o n a d a se ree m p la za n p o r -O -, -S -, -N R} La^{-, -N R} La^{C (= O )-, -} C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, cis-CRLb=CRLb-, -C^e C-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)²NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-O-, -OS(=O)²NRLa-, o -NRLaS(=O)²-, en los que cada ejemplo de RLa es independientemente hidrógeno, alquilo de C^1-10 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, y en los que cada aparición de RLb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RLb se unen para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, o RLa y RLb se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; o L es de la fórmula:

   

   en la que:

   p es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   q es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   cada ejemplo de RE es halógeno, -CN, -NO², -N³ , alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA, -N(RB)2, -SRA, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)SRA, -C(=O)N(RB)2, -C(=O)N(RB)N(RB)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)N(RB)2, -NRBC(=O)RA, -NRBC(=O)N(RB)2, -NRBC(=O)N(RB)N(RB)2, -NRBC(=O)ORA, -SC(=O)RA, -C(=NRB)RA, -C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(=O)RA, -OS(=O)² RA, -SO² RA, -NRBSO²Ra, y -SO²N(RB)² ;

   cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;

   cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RB se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;

   cada k es independientemente 0, 1,2, 3 o 4;

   g es un número entero de 1 a 10, inclusive; y

   h es un número entero de 1 a 10, inclusive; y

   (b) mezclando la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de la reivindicación 1 o 2; opcionalmente en la que la cantidad de macromonómero, complejo de platino y catalizador de metátesis es de la relación molar m:N:I, en la que m es un número entero de 1 a 20, inclusive; y N es un número entero de 1 a 20, inclusive.

   6. El polímero de la reivindicación 5, en el que el macromonómero es de Fórmula:

   

   7. El polímero de la reivindicación 5 o 6, en el que M es un agente anticancerígeno.

   8. El polímero de la reivindicación 5 o 6, en el que M tiene la fórmula:

   

   (a) haciendo reaccionar un primer macromonómero con un segundo macromonómero en presencia de un catalizador de metátesis para formar una mezcla de polimerización; en la que:

   cada uno del primer macromonómero y el segundo macromonómero es independientemente un macromonómero de Fórmula (III):

   

   o una sal del mismo,

   en la que:

   a es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   b es un número entero de 1 a 5, inclusive;

   c es un número entero de 30 a 100, inclusive;

   e es 0, 1,2, 3, o 4;

   M es hidrógeno o un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico;

   en la que L es -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb =CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -C^e C-, -OC(RLb)2-, -C(RLb)2O-, -NRLaC(RLb)2-, -C(RLb)2-, -C(RLb)2NRLa-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)2NRLa-, -NRLaS(=O)2-, o una cadena hidrocarbonada de C1-10 opcionalmente sustituida, opcionalmente en la que una o más de las unidades de carbono de la cadena hidrocarbonada se reemplazan por -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb =CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -C^e C-, -OC(RLb)2-, -C(RLb)2O-, -NRLaC(RLb)2-, -C(RLb)2NRLa-, -S(=O)2O-, -OS(=O)2-O-, -OS(=O)2NRLa-, o -NRLaS(=O)2-, en los que cada ejemplo de RLa es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, y en los que cada aparición de RLb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RLb se unen para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, o RLa y RLb se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; o L es de la fórmula:

   

   en la que:

   p es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   q es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   cada ejemplo de RE es halógeno, -CN, -NO2, -N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA, -N(Rb)2, -SRa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)SRa, -C(=O)N(Rb)2, -C(=O)N(Rb)N(Rb)2, -OC(=O)Ra, -OC(=O)N(R^b)2, -NR^bC(=O)R^a, -NR^bC(=O)N(R^b)2, -NR^bC(=O)N(R^b)N(R^b)2, -NR^bC(=O)OR^a, -SC(=O)R^a, -C(=NRB)RA,-C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(=O)RA, -OS(=O)2R^a, -SO2R^a, -NR^bSO2R^a, y -SO2N(RB)2;

   cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;

   cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RB se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;

   cada k es independientemente 0, 1,2, 3 o 4;

   g es un número entero de 1 a 10, inclusive; y

   h es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   opcionalmente en la que al menos un macromonómero es

   

   y

   M en el primer macromonómero es diferente de M en el segundo macromonómero; y

   (b) mezclando la mezcla de polimerización de la etapa (a) con una disolución de un complejo de platino de la reivindicación 1 o 2, opcionalmente en la que la cantidad del primer macromonómero, segundo macromonómero, complejo de platino y catalizador de metátesis es de la relación molar de m1:m2:N:1, en la que m1 y m2 son cada uno independientemente un número entero de 1 a 20, inclusive; y N es un número entero de 1 a 20, inclusive.

   10. El polímero de la reivindicación 9, en el que al menos un M es un agente anticancerígeno, o al menos un M tiene la fórmula:

   

   11. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 5-10, en el que el catalizador de metátesis es un catalizador de rutenio, opcionalmente en el que el catalizador de metátesis es de la fórmula:

   

   12. El polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 5-11, en el que e es 1,2, 3 o 4.

   13. Una composición farmacéutica que comprende un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 5-12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en el que la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del polímero.

   14. Un polímero de una cualquiera de las reivindicaciones 5-12, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, para uso en un método de tratamiento de una enfermedad proliferativa, opcionalmente en el que la enfermedad proliferativa es cáncer.

   15. Un método para conjugar un polímero con un agente terapéutico que contiene platino, comprendiendo el método las etapas de:

   (a) oxidar el agente terapéutico que contiene platino con un oxidante para formar un hidróxido de platino;

   (b) acoplar el hidróxido de platino con un compuesto de Fórmula (s-3):

   

   para formar un compuesto de Fórmula (I):

   

   en la que:

   X¹ es F, Cl, Br, o I;

   X² es F, Cl, Br, o I;

   cada ejemplo de RN1 y RN2 es independientemente hidrógeno, alquilo de C^1-6 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno; o dos RN1 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o dos RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; o RN1 y RN2 se toman con los átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico; y

   n es 1,2, 3, 4, 5, o 6;

   (c) hacer reaccionar un macromonómero de Fórmula (III):

   

   con un catalizador de metátesis para formar una mezcla de polimerización,

   en el que:

   a es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   b es un número entero de 1 a 5, inclusive;

   c es un número entero de 30 a 100, inclusive;

   e es 0, 1, 2, 3, o 4;

   L es -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, frans-CRLb=CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -CeC-, -OC(RLb)²-, -C(RLb)²O-, -NRLaC(RLb)²-, -C(RLb)²NRLa-, -S(=O)²O-, -OS(=O)²-, -S(=O)²NRLa-, -NRLaS(=O)²-, o una cadena hidrocarbonada de C1-10 opcionalmente sustituida, opcionalmente en la que una o más de las unidades de carbono de la cadena hidrocarbonada se reemplazan por -O-, -S-, -NRLa-, -NRLaC(=O)-, -C(=O)NRLa-, -SC(=O)-, -C(=O)S-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)O-, -OC(=O)NRLa-, -NRLaC(=O)O-, trans-CRLb=CRLb-, c/s-CRLb=CRLb-, -C^eC-, -OC(RLb)2-, -C(RLb)2O-, -NRLaC(RLb)2-, -C(RLb)2NRLa-,-S(=O)2O-, -OS(=O)2-, -S(=O)2NRLa-, o -NRLaS(=O)2-, en los que cada ejemplo de RLa es independientemente hidrógeno, alquilo de C1-10 opcionalmente sustituido, o un grupo protector de nitrógeno, y en los que cada aparición de RLb se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RLb se unen para formar un anillo carbocíclico opcionalmente sustituido o heterocíclico opcionalmente sustituido, o RLa y RLb se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; o L es de la fórmula:

   

   en la que:

   p es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   q es un número entero de 1 a 10, inclusive;

   cada ejemplo de RE es halógeno, -CN, -NO2, -N3, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -ORA, -N(R^b)2, -SR^a,-C(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -C(=O)SR^a, -C(=O)N(R^b)2, -C(=O)N(R^b)N(R^b)2, -OC(=O)R^a, -OC(=O)N(R^b)2, -NR^bC(=O)R^a, -NR^bC(=O)N(R^b)2, -NR^bC(=O)N(R^b)N(R^b)2, -NR^bC(=O)OR^a, -SC(=O)R^a, -C(=NRB)RA,-C(=NNRB)RA, -C(=NORA)RA, -C(=NRB)N(RB)2, -NRBC(=NRB)RB, -C(=S)RA, -C(=S)N(RB)2, -NRBC(=S)RA, -S(=O)RA, -OS(=O)2R^a, -SO2R^a, -NR^bSO2R^a, y -SO2N(RB)2;

   cada RA se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido;

   cada RB se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo opcionalmente sustituido, o dos grupos RB se toman junto con sus átomos que intervienen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido;

   cada k es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;

   g es un número entero de 1 a 10, inclusive; y

   h es un número entero de 1 a 10, inclusive; y

   M es hidrógeno o un agente terapéutico, de diagnóstico, o profiláctico; y

   (d) mezclar el compuesto de Fórmula (I) de la etapa (b) con la mezcla de polimerización de la etapa (c) para producir un polímero unido a platino; opcionalmente en el que:

   a) el oxidante en la etapa (a) es H2O2; y/o

   b) un activador está presente en la reacción de acoplamiento en la etapa (b), opcionalmente en el que el activador es W,W’-diciclohexilcarbodiimida (DCC); y/o

   c) en el que el catalizador de metátesis en la etapa (c) es un catalizador de rutenio, opcionalmente en el que el catalizador de metátesis es de la fórmula: