ES2775582T3 - Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed - Google Patents

Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed Download PDF

Info

Publication number
ES2775582T3
ES2775582T3 ES15778927T ES15778927T ES2775582T3 ES 2775582 T3 ES2775582 T3 ES 2775582T3 ES 15778927 T ES15778927 T ES 15778927T ES 15778927 T ES15778927 T ES 15778927T ES 2775582 T3 ES2775582 T3 ES 2775582T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition according
pemetrexed
present
arginine
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15778927T
Other languages
English (en)
Inventor
Borek Zaludek
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Synthon BV
Original Assignee
Synthon BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51844505&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2775582(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Synthon BV filed Critical Synthon BV
Application granted granted Critical
Publication of ES2775582T3 publication Critical patent/ES2775582T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración parenteral que comprende: a. diácido pemetrexed; b. arginina; c. al menos un antioxidante monotiólico; d. 10-200 mg/ml de propilenglicol, y e. uno o más solventes parenterales, en donde la preparación se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte y en donde la arginina está presente en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la composición en el intervalo de 8.3 a 9.1.

Description

DESCRIPCION
Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed
Antecedentes de la presente invención
Pemetrexed, químicamente ácido N-[4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil]-L-glutámico de la fórmula (I),
Figure imgf000002_0001
es un compuesto farmacéuticamente activo usado para el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y para el tratamiento de segunda línea del cáncer de pulmón de células no pequeñas. El compuesto se describió primero en el documento EP432677.
La sal disódica heptahidratada de pemetrexed es comercializada por Eli Lilly con el nombre comercial ALIMTA® y se suministra como un polvo liofilizado estéril para la infusión intravenosa disponible en viales de dosis única. El producto liofilizado está disponible en las presentaciones de 100 mg y 500 mg por vial y se reconstituye con solución salina al 0.9 % a una concentración de 25 mg/ml. Después de diluirse adicionalmente con solución salina al 0.9 % a 100 ml se administra por vía intravenosa durante 10 minutos.
Sería una ventaja tener una solución reconstituida estable y lista para usarse que solo tenga que diluirse adicionalmente antes de la administración. Particularmente con productos farmacéuticos potencialmente tóxicos como pemetrexed esto sería conveniente, en donde tal solución proporciona una manipulación más fácil y más segura para el cuidador. Además, sería particularmente conveniente si la formulación estable puede prepararse sin el uso de técnicas de secado por congelación.
Se conoce que una solución salina isotónica simple de pemetrexed no es farmacéuticamente aceptable para fines comerciales debido a la degradación en sustancias relacionadas inaceptables. La inestabilidad química de pemetrexed se atribuye principalmente a la degradación oxidativa y ácida. De acuerdo con el documento w O 2012015810, se han detectado e identificado cinco principales degradantes de pemetrexed. En condiciones ácidas, se observa la descarboxilación del ácido glutámico. En condiciones alcalinas, la degradación procede por la hidrólisis de la amida de la cadena lateral seguida de desaminación. En presencia de oxígeno, se producen dos degradantes oxidativos.
En la literatura, se proporcionan varios ejemplos de soluciones estables que comprenden pemetrexed. El documento WO2012121523 describe soluciones para inyección que comprenden pemetrexed, que están libres de antioxidantes. El documento WO2013144814 describe composiciones farmacéuticas estables listas para usar, que comprenden pemetrexed, preferentemente la sal disódica, en donde la composición está libre de antioxidantes, aminoácidos y agentes quelantes. Ambas invenciones reivindican que la estabilidad de las soluciones se logra controlando el contenido de oxígeno de la solución del fármaco y el espacio de cabeza del vial. Aunque en la teoría la degradación podría evitarse mediante el control del contenido de oxígeno, en la práctica esto no es fácil de lograr.
El documento WO0156575 describe composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral líquida que comprenden pemetrexed, preferentemente la sal disódica, al menos un antioxidante, seleccionado de entre monotioglicerol, L-cisteína y ácido tioglicólico, y un excipiente. El documento WO2013179248 describe composiciones líquidas, que comprenden pemetrexed, una amina orgánica, un gas inerte y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El documento WO2013178214 describe soluciones farmacéuticas líquidas que comprenden pemetrexed, preferentemente la sal disódica, un solvente y un antioxidante, seleccionado de acetilcisteína y 2-mercaptoetanosulfonato de sodio. El documento WO2012015810 describe composiciones líquidas que comprenden pemetrexed, preferentemente la sal disódica, un antioxidante seleccionado de ácido lipoico, ácido dihidrolipoico y metionina, un agente quelante seleccionado de ácido lactobiónico y citrato de sodio y un fluido.
La repetición de los ejemplos citados en la técnica anterior muestra que la estabilidad a largo plazo de las composiciones descritas es insuficiente. Además, algunas de las composiciones no son convenientes desde un punto de vista toxicológico.
Por lo tanto, en vista de la técnica anterior citada anteriormente, todavía existe una necesidad de una solución reconstituida lista para usar que comprenda pemetrexed, que sea segura y exhiba excelente estabilidad a largo plazo.
Breve descripción de la presente invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración parenteral que comprende:
a) diácido pemetrexed;
b) arginina;
c) al menos un antioxidante monotiólico;
d) 10-200 mg/ml de propilenglicol; y
e) uno o más solventes parenterales,
en donde la preparación se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte y en donde la arginina está presente en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la composición en el intervalo de 8.3 a 9.1.
Además, la composición farmacéutica líquida de la presente invención puede comprender opcionalmente al menos un agente quelante.
También proporciona un proceso para preparar dicha composición farmacéutica líquida que comprende disolver la arginina, el diácido pemetrexed, el(los) antioxidante(s) monotiólico(s), opcionalmente el(los) agente(s) quelante(s) y propilenglicol en el(los) solvente(s), completando el volumen mediante el uso de agua (para inyección), filtrando y llenando los viales de vidrio.
Dicha composición líquida puede usarse como medicamento en el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Descripción detallada de la presente invención
Como se mencionó anteriormente, en la literatura, se proporcionan varios ejemplos de las llamadas soluciones estables que comprenden pemetrexed. Sin embargo, experimentamos que ninguna de las composiciones descritas citadas en la técnica anterior exhibe suficiente estabilidad a largo plazo y que además, algunas de las composiciones no son convenientes desde un punto de vista toxicológico. Los experimentos en nuestro laboratorio han conducido al desarrollo de una solución reconstituida lista para usarse que comprende pemetrexed, en donde una combinación particular de componentes dentro de un intervalo de pH específico resulta en una composición segura toxicológicamente que exhibe excelente estabilidad a largo plazo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración parenteral que comprende:
a) diácido pemetrexed;
b) arginina;
c) al menos un antioxidante monotiólico;
d) 10-200 mg/ml de propilenglicol, y
e) uno o más solventes parenterales,
en donde la preparación se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte y en donde la arginina está presente en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la composición en el intervalo de 8.3 a 9.1.
La composición farmacéutica de la presente invención está libre de iones de sodio o pemetrexed disódico.
La solubilidad del diácido pemetrexed es muy baja en soluciones acuosas con pH neutro o ácido. Para obtener una solución acuosa en donde el diácido pemetrexed se disuelve completamente, se añaden una o más aminas orgánicas a la composición. Preferentemente, la amina orgánica es arginina. La arginina usada en la presente invención es preferentemente, pero no se limita a, el aminoácido L-arginina de origen natural, que es barato y está fácilmente disponible. La amina orgánica está presente en al menos 2.5 equivalentes (mol/mol) con relación al diácido pemetrexed. En primer lugar, la adición de la(s) amina(s) orgánica(s) sirve(n) para disolver el diácido pemetrexed. Además, al usar un exceso de amina orgánica con respecto al diácido pemetrexed también tiene la función de obtener y mantener el pH de la composición en el intervalo deseado.
Para evitar la degradación ácida de la composición de pemetrexed tanto como sea posible, el pH de la composición farmacéutica líquida de la presente invención está en el intervalo de 8.3 a 9.1. Preferentemente, el pH está entre 8.5 y 8.8. El límite inferior del intervalo de pH adecuado para la composición de la presente invención es 8.3; por debajo de este valor, se observó precipitación. El límite superior del intervalo de pH para la composición de la presente invención es 9.1. Por encima de este valor de pH, no puede garantizarse la seguridad de la administración de composiciones parenterales en venas periféricas.
La arginina está presente en una cantidad suficiente para alcanzar el intervalo de pH deseado de la composición farmacéutica líquida. En una modalidad preferida de la presente invención, la arginina está presente en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la composición farmacéutica líquida en el intervalo de 8.3 a 9.1.
Los antioxidantes monotiólicos adecuados son aquellos compuestos que son farmacéuticamente aceptables para su uso en composiciones farmacéuticas líquidas humanas. Los antioxidantes comunes, tales como BHT (butilhidroxitolueno) y metionina no proporcionan la estabilidad deseada para la composición reivindicada. De hecho, las composiciones que comprenden estos antioxidantes dieron lugar a precipitación después de 2 meses de almacenamiento a 25 °C. Sorprendentemente, los antioxidantes más efectivos en la composición reivindicada son antioxidantes monotiólicos, es decir, antioxidantes que contienen una sola funcionalidad tiol. Los ejemplos de tales antioxidantes son L-cisteína, monotioglicerol y ácido tioglicólico. Con mayor preferencia, el antioxidante es L-cisteína.
El antioxidante monotiólico está presente en la composición de la presente invención en concentraciones de 0.5-10 mg/ml. Cuando el antioxidante usado es L-cisteína, la concentración es de 0.5-4 mg/ml, preferentemente 1-2 mg/ml.
Para aumentar adicionalmente la estabilidad de la composición farmacéutica líquida de la presente invención, se añaden 10-200 mg/ml de propilenglicol a la composición. En una modalidad preferida de la presente invención, el propilenglicol soluble en agua está presente en concentraciones de 20-50 mg/ml. Estas concentraciones de propilenglicol se consideran seguras desde un punto de vista toxicológico, por lo que también se toma en cuenta el tiempo de administración relativamente corto del pemetrexed que comprende la composición líquida.
Sin querer vincularse a ninguna teoría o hipótesis, el propilenglicol, probablemente al aumentar la viscosidad de la composición, sorprendentemente previene en cierta medida la exposición de pemetrexed al oxígeno y, por lo tanto, contribuye a mejorar la estabilidad de la composición frente a la oxidación.
Los solventes parenterales usados en la presente invención son aquellos solventes que son farmacéuticamente aceptables para su uso en composiciones farmacéuticas líquidas humanas. El solvente parenteral de la presente invención se selecciona de etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, glicerol y agua o mezclas de estos. Preferentemente, el solvente parenteral se selecciona de etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido y agua o una mezcla de estos. Con mayor preferencia, el solvente parenteral es agua o una mezcla de alcohol y agua. El agua debe ser de calidad farmacéuticamente aceptable. Típicamente, se usa agua con la calificación “para inyecciones”, como se define en las Farmacopeas reconocidas.
Para la administración, el agua puede comprender agentes de tonicidad convencionales que aseguran la osmolaridad apropiada, por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, manitol, etc., en concentraciones adecuadas no limitantes, por ejemplo, una solución salina acuosa.
Para proteger adicionalmente la composición de la presente invención de la oxidación, puede añadirse opcionalmente un agente quelante. Es un conocimiento común que los iones metálicos inducen oxidación. Sin significar limitarse por ninguna teoría o hipótesis, la oxidación puede inducirse por iones metálicos lixiviados de la superficie del vial de vidrio o de la composición elastomérica del tope en el que se almacena la composición de pemetrexed, o por iones metálicos ya presentes en los solventes y/o aditivos usados. La presencia de un agente quelante estabiliza la solución de pemetrexed durante el almacenamiento a largo plazo. Los agentes quelantes adecuados incluyen aquellos que son farmacéuticamente aceptables para su uso en formulaciones humanas. Preferentemente, el agente quelante usado en la presente invención es ácido cítrico o ácido tartárico. Con la máxima preferencia, el agente quelante es ácido cítrico. Debido a la presencia de arginina en la composición, se formará citrato de arginina in situ. Típicamente, la concentración del agente quelante en la composición líquida es de 1 mg/ml.
La presente invención proporciona además un proceso para preparar la composición farmacéutica líquida que comprende disolver la arginina, el diácido pemetrexed, el(los) antioxidante(s) monotiólico(s), opcionalmente el(los) agente(s) quelante(s) y propilenglicol en el(los) solvente(s), completando el volumen mediante el uso de agua (para inyección), filtrando y llenando los viales de vidrio. El proceso de la presente invención es simple, confiable y barato.
La composición farmacéutica líquida de la presente invención puede esterilizarse opcionalmente mediante el uso de métodos conocidos para el experto. Típicamente, la esterilización se lleva a cabo en una autoclave a 121 °C durante 15 minutos. Es especialmente beneficioso que la composición líquida reivindicada en la presente sea estable durante la esterilización por calor.
Ventajosamente, la composición farmacéutica líquida se prepara al disolver la arginina en agua para inyección, seguido de la adición de diácido pemetrexed sucesivamente, L-cisteína, opcionalmente ácido cítrico, y propilenglicol. El volumen total se compone con agua para inyección. La solución obtenida se filtra, se llena en viales de vidrio y se esteriliza.
El proceso para preparar la composición líquida de la presente invención se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte para minimizar la oxidación de pemetrexed. Además, se debe eliminar el oxígeno y la humedad del espacio de cabeza del recipiente sellable. Esto puede establecerse purgando el contenedor sellable con un gas inerte. Tales gases inertes son por ejemplo nitrógeno, argón o helio, o mezclas de estos. El gas preferido es nitrógeno.
Se ha estudiado y confirmado la idoneidad de la composición de la presente invención en estudios de estabilidad. Para los propósitos de la presente invención, las impurezas presentes en las formulaciones que comprenden pemetrexed durante los estudios de estabilidad se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) equipada con un detector UV que opera a una longitud de onda adecuada (típicamente 227 nm). La cantidad de impurezas se calculó en base a la respuesta del área del pico normalizada ("PAR"). Como límite aceptable que demuestra suficiente estabilidad en el punto de muestreo correspondiente, la suma de los picos de todas las impurezas individuales en las composiciones de la invención no debería exceder el 2 % del PAR total. El tamaño del pico de cualquier impureza individual no debe exceder el 1 % del PAR total.
Una suma de picos de todas las impurezas individuales de menos del 3 % del PAR total después de 6 meses a 25 °C indica suficiente estabilidad durante al menos 18 meses a 2-8 °C.
Por lo tanto, las composiciones preferidas de la presente invención se caracterizan porque exhiben, después de 6 meses de almacenamiento en un contenedor cerrado a 25 °C, menos del 3 % de impurezas totales. De manera alternativa, las composiciones preferidas de la presente invención se caracterizan porque exhiben, después de 18 meses de almacenamiento en un contenedor cerrado a 2-8 °C, menos del 2 % de impurezas totales.
En consecuencia, las temperaturas a las que las composiciones de la presente invención se mantienen para el almacenamiento de rutina, dentro del período de la vida útil farmacéutica de la composición, son preferentemente entre 2 y 8 °C. Las composiciones se almacenan preferentemente en contenedores originales bien cerrados, típicamente viales de vidrio cerrados. En tales condiciones, la vida útil esperada de las composiciones de la presente invención es de al menos 18 meses. Debe entenderse que las soluciones que comprenden pemetrexed permanecen en el intervalo de temperatura descrito en la presente descripción durante sustancialmente todo el período de almacenamiento antes de la dilución y / o administración al paciente que lo necesite.
La composición farmacéutica líquida de acuerdo con la presente invención puede usarse como un medicamento. La composición farmacéutica puede usarse típicamente en el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar el alcance de la presente invención pero no limitarlo a estos.
EJEMPLOS
Procedimiento general para la preparación de la composición farmacéutica líquida
Las composiciones farmacéuticas líquidas de los ejemplos 1-23, como se describe a continuación, se prepararon mediante el uso del siguiente procedimiento.
Se burbujeó nitrógeno a través del agua para inyección durante aproximadamente 20 minutos. La amina orgánica se añadió a la cantidad adecuada de agua bajo agitación. Se añadió diácido pemetrexed a la solución y la mezcla resultante se agitó hasta que se obtuvo la disolución completa. Se añadió el antioxidante. En el caso de BHT (butilhidroxitolueno), se añadió una solución de BHT en etanol. Opcionalmente, se añadió el agente quelante. Se añadió propilenglicol y la mezcla se agitó durante 10 minutos. El volumen de la solución obtenida se llevó hasta 1 ml con agua para inyección. Todo el proceso de disolución se llevó a cabo bajo una atmósfera protectora de nitrógeno (excepto para el procedimiento del ejemplo 4). La solución se filtró sobre un filtro de membrana Durapore de 0.22 micras, se rellenó en viales de vidrio bajo atmósfera de nitrógeno y los viales se cerraron. Opcionalmente, las soluciones de inyección preparadas se esterilizaron en una autoclave a 121 °C durante 15 minutos.
Estudio de estabilidad
Las composiciones se analizaron en un estudio de estabilidad a 25 y 40 °C en viales de vidrio cerrados. Las impurezas se detectaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) equipada con un detector UV que opera a 227 nm. La cantidad de impurezas se calculó en base a la respuesta del área del pico normalizada ("PAR").
Resultados
Concentración de cisteína
Figure imgf000006_0006
Las muestras se prepararon en una atmósfera de nitrógeno
Ejemplo 1: Resultados de estabilidad
A) Sin esterilización por vapor
Figure imgf000006_0002
B) Esterilizado por vapor 121 °C/15 min
Figure imgf000006_0003
Ejemplo 2: Resultados de estabilidad
A) Sin esterilización por vapor
Figure imgf000006_0004
B) Esterilizado por vapor 121 °C/15 min
Figure imgf000006_0005
Atmósfera inerte de nitrógeno
Figure imgf000006_0001
Ejemplo 3: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 4: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000007_0002
pH/cantidades variables de arginina
Figure imgf000007_0003
Las muestras se prepararon en una atmósfera de nitrógeno
El valor de pH = 9.4 se ajustó mediante la adición de cantidad extra de L-arginina Ejemplo 5: Resultados de estabilidad
Esterilizado por vapor 121 °C/15 min
Figure imgf000007_0004
Ejemplo 6 : Resultados de estabilidad
Esterilizado por vapor 121 °C/15 min
Figure imgf000007_0005
Ejemplo 7: Resultados de estabilidad
Esterilizado por vapor 121 °C/15 min
Figure imgf000008_0004
Concentración de propilenglicol
Figure imgf000008_0005
Las muestras se prepararon en una atmósfera de nitrógeno
Ejemplo 8: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000008_0002
Ejemplo 9: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000008_0003
Ejemplo 10: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000008_0006
Agente quelante
Figure imgf000008_0001
Las muestras se prepararon en una atmósfera de nitrógeno
Ejemplo 11: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000009_0001
Ejemplo 12: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000009_0002
Ejemplo 13: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000009_0003
Antioxidante
Figure imgf000009_0004
Las muestras se prepararon en una atmósfera de nitrógeno
Ejemplo 14: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 15: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000010_0002
Ejemplo 16: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000010_0003
Ejemplo 17: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000010_0004
Ejemplo 18: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000010_0005
Ejemplo 19: Resultados de estabilidad
Sin esterilización por vapor
Figure imgf000010_0006
(continuación)
Figure imgf000011_0001
Influencia de la esterilización por vapor
Figure imgf000011_0002
Las muestras se prepararon en una atmósfera de nitrógeno
Ejemplo 20: Resultados de estabilidad
Figure imgf000011_0003
Ejemplo 21: Resultados de estabilidad
Figure imgf000011_0004
Ejemplo 22: Resultados de estabilidad
Figure imgf000011_0005
Ejemplo 23: Resultados de estabilidad
Figure imgf000011_0006

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica líquida adecuada para la administración parenteral que comprende:
a. diácido pemetrexed;
b. arginina;
c. al menos un antioxidante monotiólico;
d. 10-200 mg/ml de propilenglicol, y
e. uno o más solventes parenterales,
en donde la preparación se lleva a cabo en una atmósfera de gas inerte y en donde la arginina está presente en una cantidad suficiente para alcanzar un pH de la composición en el intervalo de 8.3 a 9.1.
2. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el antioxidante monotiólico es L-cisteína.
3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde L-cisteína está presente en una concentración de 0.5-4 mg/ml.
4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la concentración de propilenglicol está en el intervalo de 20-50 mg/ml.
5. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el solvente parenteral se selecciona de: etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, glicerol y agua o mezclas de estos.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el solvente parenteral es agua.
7. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde la arginina está presente en al menos 2.5 equivalentes (mol/mol) con relación al diácido pemetrexed.
8. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende opcionalmente al menos un agente quelante.
9. La composición de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el agente quelante es ácido cítrico.
10. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la concentración de diácido pemetrexed es de 25-50 mg/ml.
11. Un proceso para preparar la composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende disolver arginina, diácido pemetrexed, el antioxidante monotiólico, opcionalmente el agente quelante y propilenglicol en el solvente, completando el volumen mediante el uso de agua, filtrando y llenando los viales de vidrio.
12. El proceso de acuerdo con la reivindicación 11 que comprende la etapa de esterilización terminal.
13. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para usar en el tratamiento del mesotelioma pleural maligno y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
ES15778927T 2014-10-16 2015-10-09 Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed Active ES2775582T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14189222 2014-10-16
PCT/EP2015/073385 WO2015193517A2 (en) 2014-10-16 2015-10-09 Liquid pharmaceutical composition comprising pemetrexed

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2775582T3 true ES2775582T3 (es) 2020-07-27

Family

ID=51844505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15778927T Active ES2775582T3 (es) 2014-10-16 2015-10-09 Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed

Country Status (12)

Country Link
US (3) US20180235969A1 (es)
EP (1) EP3206666B1 (es)
EA (1) EA034559B1 (es)
ES (1) ES2775582T3 (es)
HR (1) HRP20200387T1 (es)
HU (1) HUE048357T2 (es)
LT (1) LT3206666T (es)
PL (1) PL3206666T3 (es)
PT (1) PT3206666T (es)
RS (1) RS60183B1 (es)
SI (1) SI3206666T1 (es)
WO (1) WO2015193517A2 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL312427B2 (en) * 2016-02-19 2026-04-01 Eagle Pharmaceuticals Inc Pemetrexed formulations
US20170239250A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pemetrexed formulations
JP6854710B2 (ja) * 2017-06-14 2021-04-07 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
JP2019094284A (ja) * 2017-11-21 2019-06-20 日本化薬株式会社 ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
CA3137265A1 (en) * 2019-05-01 2020-11-05 Intas Pharmaceuticals Ltd. A stable, ready to use aqueous pharmaceutical composition of pemetrexed
JP7282065B2 (ja) * 2020-10-05 2023-05-26 イーグル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ペメトレキセド製剤

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL96531A (en) 1989-12-11 1995-08-31 Univ Princeton History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them)
WO2001056575A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition comprising pemetrexed together with monothioglycerol l-cystein or thioglycolic acid
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
CN101081301A (zh) * 2006-05-29 2007-12-05 海南天源康泽医药科技有限公司 含有培美曲塞的药物组合物
CN100522173C (zh) 2006-07-28 2009-08-05 南京依诺维医药科技有限公司 含有培美曲塞的药物组合物
WO2012015810A2 (en) * 2010-07-28 2012-02-02 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions containing pemetrexed having extended storage stability
KR101069128B1 (ko) 2011-03-10 2011-09-30 건일제약 주식회사 페메트렉시드 또는 그의 염을 포함하는 항산화제-비함유 주사용 용액 형태의 약학적 제제의 제조방법
IN2012DE00912A (es) 2012-03-27 2015-09-11 Fresenius Kabi Oncology Ltd
EP2666463A1 (en) * 2012-05-21 2013-11-27 Synthon BV Stabilized liquid composition comprising pemetrexed
EP2854768B2 (en) * 2012-05-30 2025-06-18 Fresenius Kabi Oncology Limited Pharmaceutical compositions of pemetrexed
DE102012010774A1 (de) 2012-05-31 2013-12-05 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutische Pemetrexed-Lösung
ES2657944T3 (es) 2013-06-14 2018-03-07 Synthon B.V. Sal estable de arginina de pemetrexed y composiciones que la comprenden

Also Published As

Publication number Publication date
HUE048357T2 (hu) 2020-08-28
HRP20200387T1 (hr) 2020-06-12
US10188655B2 (en) 2019-01-29
EA034559B1 (ru) 2020-02-20
US20180271872A1 (en) 2018-09-27
EP3206666A2 (en) 2017-08-23
US20180235969A1 (en) 2018-08-23
RS60183B1 (sr) 2020-06-30
PT3206666T (pt) 2020-03-11
EP3206666B1 (en) 2019-12-11
US20190105325A1 (en) 2019-04-11
SI3206666T1 (sl) 2020-04-30
US10272090B1 (en) 2019-04-30
LT3206666T (lt) 2020-03-10
EA201790788A1 (ru) 2017-08-31
WO2015193517A2 (en) 2015-12-23
WO2015193517A3 (en) 2016-03-10
PL3206666T3 (pl) 2020-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2775582T3 (es) Composición farmacéutica líquida que comprende pemetrexed
ES2624442T3 (es) Composiciones farmacéuticas de Pemetrexed
ES2890523T3 (es) Preparación de pemetrexed estabilizada
ES2791349T3 (es) Formulación acuosa que comprende paracetamol e ibuprofeno
JP2013522320A (ja) 安定なボルテゾミブ製剤
EP2666463A1 (en) Stabilized liquid composition comprising pemetrexed
JP2018528242A (ja) 非プロトン性極性溶媒中の安定な治療用グルカゴン製剤を製造するための方法
WO2013144814A1 (en) Stable ready-to-use pharmaceutical composition of pemetrexed
ES2731526T3 (es) Solución farmacéutica de Pemetrexed
ES2827551T3 (es) Solución farmacéutica de hidrocortisona para dispositivo de inyección
ES2895690T3 (es) Método para la fabricación de una solución de éster de bortezomib
JP5774561B2 (ja) 安定なボルテゾミブ製剤
ES2895772T3 (es) Solución de bortezomib lista para usar
ES2368758T3 (es) Formulación de argatroban que incluye un ácido como solubilizante.
ES2607646T3 (es) Formulaciones de acetato de caspofungina
JP6501399B2 (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
WO2011144766A1 (es) Composición farmacéutica de ibuprofeno para inyección
ES2414557B1 (es) Composición acuosa de paracetamol para inyección
US9713616B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising L-leucovorin
JP2011126856A (ja) スマトリプタン含有内用液剤
JP2009280561A (ja) 注射剤
US20100316592A1 (en) AQUEOUS PREPARATION COMPRISING eMIP AS ACTIVE INGREDIENT
JP6854710B2 (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤
ES3027562T3 (en) Stable formulation for parenteral administration of tapentadol
JP2019094284A (ja) ペメトレキセドを含有する注射用溶液製剤