ES2785157T3 - Procedimiento para la preparación de intermedios útiles en la síntesis de fármacos antifúngicos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IV) y del compuesto de fórmula (V), sales, solvatos e hidratos de los mismos **(Ver fórmula)** que comprende (a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** con el compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** y, subsiguientemente, (b) hidrolizar, en un entorno ácido, el compuesto de fórmula (IV) así obtenido para dar el compuesto de fórmula (V).
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para la preparación de intermedios útiles en la síntesis de fármacos antifúngicos
Compendio de la invención
El contenido de la invención es un procedimiento de preparación de compuestos intermedios útiles en la síntesis de fármacos, por ejemplo fármacos antifúngicos, como el efinaconazol. También son contenido de la invención tales nuevos compuestos intermedios de síntesis y el uso de los mismos.
Antecedentes técnicos
Efinaconazol es el nombre internacional no patentado del compuesto (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-metileno-1-piperidinil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol, que tiene la fórmula (I):
El efinaconazol es un fármaco antifúngico, generalmente usado en el tratamiento de la onicomicosis.
También se conocen otras moléculas con actividad antifúngica que tienen una estructura similar a la del efinaconazol, por ejemplo las descritas en el documento WO2011/099804.
El documento EP2612859 describe una síntesis de efinaconazol según el siguiente esquema
Reproducir tal síntesis implica problemas, en particular debido a la difícil disponibilidad de la 4-metilenpiperidina y a la volatilidad de la misma, debido a lo cual es posible que dicho compuesto se evapore durante el prolongado tiempo de reacción. Además, el solicitante de la presente solicitud intentó reproducir algunos de los ejemplos descritos en el documento EP2612859, sin obtener, sin embargo, de manera reproducible buenos rendimientos y purezas indicados en el propio documento referido y teniendo que trabajar, además, en un reactor a presión para evitar la evaporación de la 4-metilenpiperidina.
Debido a estos inconvenientes, se entiende que existe la necesidad de encontrar nuevas síntesis del efinaconazol que den buenos resultados en términos de rendimiento y pureza y que también tengan atractivo industrial sin la necesidad de recurrir a equipos complejos.
Contenidos de la invención
Es un objeto de la invención proporcionar nuevos compuestos intermedios particularmente útiles, sin limitación, en la síntesis de fármacos, por ejemplo en la síntesis del efinaconazol o de sales del mismo o de otros fármacos antifúngicos.
Es otro objeto de la invención proporcionar un procedimiento de preparación de tales compuestos intermedios nuevos.
Es otro objeto de la invención proporcionar un nuevo procedimiento de preparación del efinaconazol o de sales del mismo, en particular un procedimiento que pudiera ser viable a escala industrial.
Descripción de la invención
Según uno de sus aspectos, un contenido de la invención es un procedimiento de preparación de nuevos compuestos intermedios particularmente útiles, sin limitación, en la síntesis del efinaconazol o de sales del mismo y de otros fármacos antifúngicos, que comprende el siguiente esquema (A)
En particular, el procedimiento comprende hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) con 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decano de fórmula (III) y, subsiguientemente, hidrolizar, en un entorno ácido, el compuesto de fórmula (IV) así obtenido para dar el compuesto de fórmula (V).
Los compuestos de fórmulas (II) y (III) son compuestos conocidos y disponibles comercialmente. En particular, el compuesto de fórmula (III) es una materia prima muy común y económica. Además, el compuesto de fórmula (III) es menos volátil que la 4-metilenpiperidina usada en la síntesis conocida documentada anteriormente y, por esta razón, es más fácil de usar en reacciones químicas.
Los compuestos de fórmulas (IV) y (V), las sales, los hidratos y los solvatos de los mismos, así como la forma hidratada como diol geminal del compuesto de fórmula (V), son compuestos novedosos y constituyen un contenido adicional de la presente invención; otro contenido de la invención es también su uso como compuestos intermedios de síntesis, en particular en la síntesis de fármacos antifúngicos, por ejemplo en la síntesis de efinaconazol de fórmula (I) o de sales del mismo.
En el procedimiento del esquema (A), también se puede llevar a cabo la etapa (a) sin disolventes o, ventajosamente, en presencia de un disolvente, tal como un alcohol C1-C4 inferior, agua, acetonitrilo, etc., o en una mezcla disolvente. Según una realización ventajosa, la etapa (a) se lleva a cabo en una mezcla de un alcohol C1-C4 inferior y agua, ventajosamente en una mezcla de etanol y agua. Según una realización preferida, el disolvente de la etapa (a) está constituido por una mezcla de etanol y agua, en la que el agua está presente de un 20 a un 75% (v/v) con respecto al etanol, preferiblemente de un 20 a un 50%, por ejemplo una mezcla que contenga aproximadamente un 25% de agua y aproximadamente un 75% de etanol.
La temperatura de reacción de la etapa (a) oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 50°C y la temperatura de reflujo, aún más preferiblemente a la temperatura de reflujo.
Dependiendo de la temperatura operativa, la reacción se completa en más o menos tiempo. A temperaturas más bajas se obtiene un producto más limpio, pero la reacción se completa en un tiempo mayor; en todo caso, su desarrollo puede ser comprobado por los expertos en la técnica mediante técnicas convencionales; por ejemplo, mediante técnicas cromatográficas conocidas.
Si se desea, es posible realizar la reacción a presión a temperaturas más altas; por ejemplo, a aproximadamente 110°C.
El compuesto de fórmula (IV) puede ser aislado según técnicas conocidas; por ejemplo, mediante extracción o filtración, y se obtiene con rendimiento y pureza óptimos. El compuesto de fórmula (IV) no precisa purificación alguna, y puede ser usado directamente para la reacción de la etapa (b).
La etapa (b) permite la hidrólisis simple del compuesto de fórmula (IV) en un entorno ácido; por ejemplo, en presencia de una solución acuosa de un ácido inorgánico, ventajosamente en presencia de ácido clorhídrico acuoso.
La temperatura de reacción de la etapa (b) oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente entre 50°C y la temperatura de reflujo, aún más preferiblemente aproximadamente 80°C.
La reacción se completa en unas horas —por ejemplo en 5-8 horas—, y su desarrollo puede ser comprobado por el técnico experto en la técnica mediante técnicas convencionales; por ejemplo, mediante técnicas cromatográficas conocidas.
El compuesto de fórmula (V) es aislado según técnicas bien conocidas para el experto en la técnica; por ejemplo mediante extracción en un disolvente orgánico —tal como un disolvente aromático o un disolvente clorado, o una mezcla disolvente— y evaporando tales disolventes.
Como se mostrará en la Sección experimental, el compuesto de fórmula (V) se obtiene con rendimiento y pureza óptimos.
Según una realización preferida, el procedimiento de la invención se realiza haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) en una mezcla disolvente que contiene aproximadamente un 25% de agua y aproximadamente un 75% de etanol, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; subsiguientemente, el compuesto (IV) es convertido en el compuesto (V) mediante hidrólisis ácida, ventajosamente calentando en ácido clorhídrico acuoso; dicho compuesto (V) se aísla preferiblemente a partir de la fase acuosa extrayendo en uno o más disolventes orgánicos según técnicas conocidas. En la Sección experimental de la presente descripción se proporcionan detalles del procedimiento de la invención anteriormente descrito, así como la caracterización de los dos nuevos compuestos de fórmula (IV) y (V).
Según se ha mencionado, los compuestos de fórmula (IV) y (V) pueden usarse como compuestos intermedios de síntesis, en particular en la síntesis de fármacos antifúngicos, por ejemplo en la síntesis del efinaconazol o de sales del mismo.
Según otro de sus aspectos, un contenido de la invención es un procedimiento de preparación de efinaconazol de fórmula (I) que comprende someter el compuesto de fórmula (V) a una reacción de Wittig, según procedimientos conocidos en la técnica.
Para llevar a cabo la reacción de Wittig es posible, por ejemplo, hacer reaccionar el compuesto (V) con un reactivo de Wittig, ventajosamente un iluro de fosfonio, en presencia de un disolvente orgánico. A continuación, el compuesto de fórmula (I) puede ser aislado según procedimientos conocidos y posiblemente ser convertido en una de sus sales. Alternativamente, es posible convertir el compuesto de fórmula (V) en efinaconazol de fórmula (I) mediante la reacción de McMurry, también ella en las condiciones de reacción conocidas para los expertos en la técnica.
A continuación, el compuesto de fórmula (I) así obtenido puede ser aislado según procedimientos conocidos y posiblemente convertido en una de sus sales.
En la Sección experimental de la presente descripción se proporcionan algunos ejemplos detallados de las reacciones documentadas en lo que antecede.
Alternativamente, es posible convertir el compuesto de fórmula (V) en efinaconazol de fórmula (I) mediante la reacción de olefinación de Tebbe, bien conocida para los expertos en la técnica, permitiendo el uso de un complejo de titanoceno-trimetil aluminio. Un contenido de la invención, según otro de sus aspectos, es un procedimiento de preparación de efinaconazol que comprende la realización de las etapas (a) y (b) anteriormente descritas y de la conversión subsiguiente del compuesto de fórmula (V) en efinaconazol. A partir de lo anterior y de los datos experimentales proporcionados posteriormente en el presente documento, el procedimiento de la invención permite claramente la obtención de efinaconazol y de los dos nuevos compuestos intermedios de síntesis de un modo simple, económicamente aceptable e industrialmente viable. El uso del compuesto de fórmula (IV) y/o del compuesto de fórmula (V) para la preparación de fármacos antifúngicos —por ejemplo para la preparación de efinaconazol o de sales del mismo— constituye un aspecto adicional de la invención.
De hecho, tales compuestos son muy versátiles; en particular, el compuesto de fórmula (V) tiene un grupo ceto en la piperidina, permitiendo la fácil introducción de varios sustituyentes. Por esta razón, dichos compuestos son útiles como compuestos intermedios de síntesis en la preparación de los compuestos de fórmula (I')
en la que Z es una piperidina, una piperidina sustituida o una piperidina que tiene dobles enlaces dentro del anillo, estando ligada dicha piperidina a la parte restante de la molécula mediante su átomo de nitrógeno.
A título de ejemplo, partiendo de los compuestos intermedios de la invención, preferiblemente del compuesto de fórmula (V), pueden sintetizarse los compuestos descritos en los documentos WO94/26734, WO2011/099804 y en Chem. Pharm. Bull. 47(10), 1417-1425 (1999).
Por ejemplo, pueden prepararse compuestos que tienen las siguientes fórmulas generales (A), (B) y (C):
en la que X es -O-, -NR1- o -CH2-; R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; e Y es un grupo arilo, preferiblemente fenilo, no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo halógeno, un grupo CF3, un grupo CN y un grupo alquilo C1-C6;
en la que R2 y R3 pueden ser cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo arilo, preferiblemente fenilo no sustituido o sustituido;
El uso de los compuestos de fórmula (IV) y (V) para la preparación de todas las moléculas mencionadas anteriormente constituye un contenido adicional de la invención. Así, un contenido de la invención, según otro de sus aspectos, es el uso del compuesto de fórmula (IV) y/o del compuesto de fórmula (V) en la preparación de las siguientes moléculas de fórmula (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X):
A título de ejemplo, partiendo del compuesto de fórmula (V), pueden prepararse fácilmente los compuestos de fórmula (VI), (VII) y (X) mediante aminación reductora; aún a título de ejemplo, en la Sección experimental se ilustra en detalle la preparación del compuesto de fórmula (X) por aminación reductora. Además, el compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse por reducción del doble enlace y la subsiguiente activación para una sustitución nucleofílica, mientras que el compuesto de fórmula (IX) puede prepararse mediante una reacción de Wittig o de McMurry, como ya se ha descrito para el efinaconazol. Todas las reacciones anteriormente mencionadas son bien conocidas para los expertos en la técnica que, teniendo disponible el contenido de la presente invención sobre el compuesto de fórmula (V), son perfectamente capaces de sintetizar las anteriores moléculas. Ahora la invención será definida en detalle mediante los siguientes ejemplos que no limitan en modo alguno su alcance de protección.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 representa el espectro de RMN del compuesto de fórmula (IV).
La Figura 2 representa el espectro de RMN del compuesto de fórmula (V).
La Figura 3 representa los espectros de masa de los compuestos de fórmula (IV) y (V).
La Figura 4 representa el espectro de RMN del compuesto de fórmula (X).
Las Figuras 5 y 6 representan los patrones de difracción de rayos X del efinaconazol obtenido según la invención. Sección experimental
Los equipos usados para los análisis son los siguientes:
UPLC: Waters Acquity UPLC-SQD
RMN: Avance Bruker 400MHz
Ejemplo 1
Preparación de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decanil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (compuesto de fórmula (IV)
Se disuelven 15 g del compuesto de fórmula (II) en 30 ml de etanol y 10 ml de agua, se añaden 23 ml del compuesto de fórmula (III) y la mezcla es calentada a reflujo hasta la finalización de la reacción (comprobación mediante UPLC
al final de la reacción). Se añade agua hasta la completa precipitación. Se filtra el producto base. Producción 20 g; pureza según UPLC superior al 99%. El espectro de RMN del compuesto base está documentado en la Figura 1; el de masa está documentado en la Figura 3 (espectro superior).
Ejemplo 2
Preparación de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-(4-oxo-1-piperidinil)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-butanol (compuesto de fórmula (V)) en forma hidratada como diol geminal
Se disuelven 10 g del compuesto de fórmula (IV) en 200 ml de HCl 2 M. La mezcla se calienta a 80°C y se mantiene hasta la reacción completa (comprobación mediante UPLC al final de la reacción). Al final el producto es extraído en 100 ml de diclorometano, añadiendo NaOH hasta un pH básico y se evapora al vacío. Se aíslan 9 g del compuesto de fórmula (V) con una pureza cromatográfica superior al 99%.
El espectro de RMN del compuesto base está documentado en la Figura 2; el de masa está documentado en la Figura 3 (espectro inferior).
Ejemplo 3
Preparación de efinaconazol (compuesto de fórmula (I)) - reacción de Wittig
En 9 ml de tolueno, se hacen reaccionar 3 g de bromuro de trifenil metil fosfonilo con 1,5 g de terbutilato de potasio. A temperatura ambiente, se añaden 1,9 g del compuesto de fórmula (V) con 9 ml más de tolueno. Se mantiene a temperatura ambiente y con agitación hasta la reacción completa (comprobación mediante UPLC). Así, la reacción se apaga con 20 ml de agua y las fases se separan. La fase orgánica se acidula con HCl 6N y la fase de tolueno se elimina. El producto es extraído de nuevo con 50 ml de diclorometano, basificándolo con NaOH 10 N. El diclorometano se evapora y se obtienen 1,2 g de efinaconazol.
Ejemplo 4
Preparación de efinaconazol (compuesto de fórmula (I)) - reacción de McMurry
Se hacen reaccionar 0,7 g del compuesto de fórmula (V) en 6 ml de diclorometano y 4 ml de THF con 0,39 g de Mg y 0,75 g de TiCl4 a 0°C. Se mantiene a temperatura ambiente y con agitación hasta la reacción completa (comprobación mediante UPLC). La reacción se apaga con 10 ml de una solución saturada de carbonato potásico. El precipitado (sales) se filtra y la fase orgánica se separa. El diclorometano se evapora al vacío y se obtienen 0,6 g de efinaconazol.
Ejemplo 5
Preparación de (2R,3R)-2-(2,4-difluorofenil)-3-[4-(2-bromofenil-amino)-1-piperidinil)-1-(1H-1,2.4-triazol-1-il)-2-butanol (compuesto de fórmula (X)) - aminación reductora
Se hacen reaccionar 305 mg del compuesto de fórmula (V) en 6 ml de metanol y 1,6 ml de ácido acético con 224,8 mg de 2-bromoanilina. A esta reacción se añade lentamente una solución hecha de 28,8 mg de cianoborohidruro de sodio en 4 ml de metanol. Se mantiene a temperatura ambiente y con agitación hasta la reacción completa(comprobación mediante UPLC). La solución es concentrada al vacío y se añaden 30 ml de agua y 10 ml de acetato etílico. Las fases se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato sódico; finalmente, el disolvente se evapora al vacío y se obtienen 354 mg del compuesto base. El espectro de RMN del compuesto base está documentado en la Figura 4.
Claims (13)
1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (IV) y del compuesto de fórmula (V), sales, solvatos e hidratos de los mismos
que comprende
(a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II)
con el compuesto de fórmula (III)
y, subsiguientemente,
(b) hidrolizar, en un entorno ácido, el compuesto de fórmula (IV) así obtenido para dar el compuesto de fórmula (V).
2. El procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en una mezcla de un alcohol C1-C4 inferior y agua.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en una mezcla de etanol y agua.
4. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque la temperatura de reacción de la etapa (a) está entre 50°C y 110°C.
5. El procedimiento según la reivindicación 4 caracterizado porque dicha temperatura es la temperatura de reflujo.
6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo en una solución acuosa de ácido clorhídrico.
7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque la temperatura de reacción de la etapa (b) está entre 50°C y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
8. El procedimiento según la reivindicación 7 caracterizado porque dicha temperatura es 80°C.
9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque se hace reaccionar al compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III) en una mezcla disolvente que contiene aproximadamente un 25% de agua y aproximadamente un 75% de etanol, a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción; subsiguientemente, el compuesto (IV) se convierte en el compuesto (V) por hidrólisis ácida, calentando en ácido clorhídrico acuoso; extrayéndose dicho compuesto (V), preferiblemente de la fase acuosa mediante extracción en uno o más disolventes orgánicos.
10. Un compuesto seleccionado entre el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V), sales, solvatos o hidratos de los mismos.
11. El uso de un compuesto de fórmula (IV) y/o de un compuesto de fórmula (V) como compuestos intermedios en la síntesis de fármacos, por ejemplo de fármacos antifúngicos como el efinaconazol.
12. Un procedimiento de preparación de efinaconazol que comprende someter a un compuesto de fórmula (V) a una reacción de Wittig o a una reacción de McMurry.
13. El uso de un compuesto de fórmula (IV) y/o de un compuesto de fórmula (V) como compuestos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I')
en los que Z es una piperidina, una piperidina sustituida o una piperidina que tiene dobles enlaces dentro del anillo.
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