ES2788660T3 - Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona como antagonistas de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico gamma (ROR gamma) para el tratamiento de la esclerosis múltiple - Google Patents

Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona como antagonistas de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico gamma (ROR gamma) para el tratamiento de la esclerosis múltiple Download PDF

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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal aceptable farmacéuticamente de este, en donde: X es O; R1 es **(Ver fórmula)** o R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o R1 es fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio, trifluorometoxi, 1,1,1,3,3,3,-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo **(Ver fórmula)** o independientes; m es 0 o 1; la línea punteada indica un doble enlace opcional cuando m=1; R2 es halo, -OH, -CN, -OCH3, -OS(O)2CH2CH3, **(Ver fórmula)** o fenilo opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes halo, trifluorometoxi independientes; R3 es **(Ver fórmula)** n es una cadena de 2 o 3 carbonos; R4 es H, OH, OCH3, o -OS(O)2CH2CH3;

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 2,3-dihidro-1h-inden-1-ona como antagonistas de receptores huérfanos relacionados con el ácido retinoico gamma (ROR gamma) para el tratamiento de la esclerosis múltiple
Campo de la invención
La presente invención se dirige a compuestos, su síntesis y su uso como antagonistas, agonistas inversos, moduladores y/o inhibidores del Receptor nuclear huérfano yt relacionado con el ácido retinoico (RORYt)/RORy. En particular, la presente invención se dirige a compuestos 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida que modulan (RORyt)/RORy. Los compuestos de la presente invención son útiles para modular la actividad de (RORyt)/RORy y para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por (RORyt)/RORy tales como, por ejemplo, estados de enfermedad asociados con la inmunopatología de enfermedades autoinmunitarias humanas tales como Esclerosis múltiple (EM), Artritis reumatoide (AR), Colitis inflamatoria, Psoriasis, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), Dolor, Obesidad, Diabetes, Dislipidemia, Osteoporosis, Asma, Enfermedades neurodegenerativas y Cáncer.
Antecedentes de la invención
La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante inflamatoria autoinmunitaria del SNC (sistema nervioso central) que daña las vainas de mielina grasa alrededor de los axones del cerebro y la médula espinal. Este daño, destrucción y pérdida o cicatrización de las vainas de mielina (esclerosis o placas) da como resultado un amplio espectro de síntomas. La EM es una enfermedad crónica e incapacitante que afecta a aproximadamente 400000 personas en los Estados Unidos y a casi 2,5 millones de personas en todo el mundo. La EM afecta de manera sustancial y adversa la calidad de vida de cada individuo, con síntomas que incluyen pérdida de control y fuerza muscular, fatiga, debilidad, pérdida de visión, espasticidad, equilibrio, sensación, problemas de vejiga e intestinos, entumecimiento, pérdida de visión, temblores, y función mental adversa tal como la depresión. Solo en los Estados Unidos se estima que la atención de la EM cuesta casi $ 13 mil millones por año.
Las citocinas inflamatorias y sus receptores tienen un papel importante en la progresión de las lesiones de EM, y se ha encontrado que los niveles de citocinas pro y antiinflamatorias se correlacionan con los cambios en la actividad de la enfermedad de EM. Actualmente, los tratamientos disponibles generalmente se centran en estrategias para tratar las recaídas (prednisona oral y metilprednisolona i.v.), controlar los síntomas y reducir el progreso de la enfermedad con Fármacos modificadores de la enfermedad (FME). Incluye fármacos para la EM recurrente-remitente (EMRR) tales como los agentes terapéuticos inmunomoduladores (p-interferones) (Avonex, Betaseron, Rebif y Extavia), Anticuerpos monoclonales (Tysabri, Lemtrada), otros inmunosupresores (Mitoxantrona), Copaxona (inyección de acetato de glatiramer), y otros agentes orales; Teriflunomida, Fingolimod pero ninguno de estos medicamentos es una cura o previene los síntomas recurrentes. Además de los FME orales existentes tales como Fingolimod y Tecfidera recientemente aprobada (BG-12 o Fumarato de dimetilo) y otros agentes experimentales que aún no se han aprobado, se encuentran en fase III de desarrollo clínico tal como Laquinimod, y se ha informado que Masitinib (inmunomoduladores orales) provoca infecciones oportunistas, estimulación de anticuerpos, toxicidades hepáticas y renales. Los inhibidores o antagonistas específicos a la diana deben promover la mielinización, la reparación neuronal y la neuroprotección. Inhibir la enfermedad y detener la neurodegeneración debería eliminar muchos de estos eventos adversos.
En la actualidad, se ha informado que los fármacos orales DMT tales como Fingolimod, Cladribine y Tecfidera - así como también aproximadamente 46 agentes experimentales adicionales en diversas etapas de desarrollo clínico, tales como Laquinimode y Masitinib - provocan eventos adversos graves incluidas infecciones oportunistas, estimulación de anticuerpos, y toxicidades hepáticas y renales. Por lo tanto, existe una continua necesidad de fármacos efectivos para la EM con mejores perfiles de toxicidad. Los inhibidores o antagonistas específicos a la diana deben promover la mielinización, la reparación neuronal, detener la neurodegeneración y deberían eliminar muchos de estos eventos adversos.
La evidencia que respalda los perfiles de riesgo-beneficio para los agentes disponibles incluidos los DMT de AcM emergentes (Alemtuzumab, Ocrelizumab y Daclizumab) aún no ha surgido por completo. Muchos de estos agentes aprobados y experimentales aún por aprobar crean eventos adversos graves que incluyen infecciones oportunistas, estimulación de anticuerpos y toxicidades hepáticas y renales. Por lo tanto, la EM sigue siendo una diana importante para las terapias innovadoras que pueden tener efectos inmunoterapéuticos y/o neuroprotectores sobre la enfermedad. Esta oportunidad ha fortalecido el enfoque de investigación sobre RORyt clínicamente relevante, como una diana atractiva para el tratamiento de la EM. RORyt como un receptor de hormona nuclear que es un regulador clave de la diferenciación de células T auxiliares tipo 17 (Th17). Las células Th17 se producen normalmente en respuesta a la infección, pero se han relacionado con el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. Se han informado algunos agonistas inversos de RORyt y RORy en etapa pre-clínica. Por ejemplo, los fungicidas de tipo azol, T0901317, SR1001, ácido ursólico, VPR-66, digoxina y sulfamoil tiazoles sustituidos con hexafluoro tuvieron eficacia en modelos de ratones con encefalomielitis autoinmunitaria (EAE). El documento WO 2012/158784 A2 describe moduladores de moléculas pequeñas de receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico, tales como RORa, RORp o RORy. El documento EP 1468684 A1 describe el aglutinante del receptor sigma que contiene el derivado de indanona.
Al menos una docena de empresas; Lycera/Merck, Karo Bio/Pfizer, Phenex/J&J, Orphagen/JT (OR-1050/T0901317, 5 ^M), Tempero/GSK (TMP-778, GSK-805), Exelixis/BMS, Teijin/Amgen, Cognoci (COG112), Innovimmune (INV-17), Visionary, 4SC Discovery y Genentech, tienen programas de RORYt de molécula pequeña en etapa preclínica de desarrollo. La identificación de antagonistas específicos de RORYt y penetrantes cerebrales que rescatan la destrucción de mielina, restauran los axones del cerebro y la médula espinal después de la administración oral será un enfoque significativo para el desarrollo de los agentes terapéuticos de la EM. La clase 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida de compuestos reivindicados en la Fórmula I se descubrió como un potente antagonista de RORYt oralmente disponible y penetrante cerebral, y un compuesto candidato de molécula pequeña como nuevas entidades farmacológicas para el tratamiento de tales enfermedades reivindicadas.
La presente invención incluye antagonistas de moléculas pequeñas que se dirigen al receptor nuclear huérfano Yt relacionado con ácido retinoico (RORYt)/RORY. RORYt es el factor de transcripción clave y es el regulador maestro de las células Th17 (T auxiliares 17) humanas, un subconjunto único de células T CD4+. RORYt controla la diferenciación celular, la función y la liberación de Interleucina IL-17 (linfocitos T auxiliares productores de IL-17) por las células Th17 y ayuda a mediar la inmunopatología de enfermedades autoinmunitarias humanas tales como Esclerosis múltiple (EM), Artritis reumatoide (AR), Colitis inflamatoria, Psoriasis, EPOC, Dolor, Obesidad, Diabetes, Dislipidemia, Osteoporosis, Asma, Enfermedades neurodegenerativas y Cáncer.
Además, los antagonistas de receptores nucleares huérfanos Yt (RORYt)/RORY relacionados con el ácido retinoico, el 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de múltiples cánceres, incluidos los gástricos, los cánceres de colon, la leucemia mielogénica crónica (LMC), la leucemia mielogénica aguda (LMA), carcinomas de células escamosas y de vejiga, meduloblastoma, carcinoma hepatocelular, mieloma múltiple, vejiga, glioblastoma multiforme (GBM), cánceres de mama y de ovario, sarcoma de Ewing y enfermedades asociadas al cáncer de huesos. Los métodos de tratamiento con los compuestos de Fórmula I comprenden administrar una dosis segura y efectiva de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable, formulaciones de los mismos para pacientes humanos.
La inducción de afecciones de EM autoinmunitaria en ratones mediante el uso de inmunización con Glucoproteína del oligodendrocito asociada a la mielina (MOG) o Proteína proteolipídica (PLP) provoca la activación de RORYt y la diferenciación de las células Th17 que reclutan citocinas proinflamatorias IL-17A (IL-17), IL-17F, IL-21 e IL-22 conduce a mielina esclerótica y oligodendrocitos dañados. Los ratones con células T deficientes en RORYt han atenuado la enfermedad y carecen de células Th17 infiltrantes de tejido. Por lo tanto, RORYt es un regulador clave de la homeostasis inmunitaria y es una diana terapéutica potencial para la esclerosis múltiple. Mediante el uso de la tecnología interna basada en el diseño de fármacos basado en fragmentos (FFDD) propiedad de la compañía y ensayos de isoforma RORYt específicos de diseño exclusivo, una novedosa y potente molécula pequeña de la serie de 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida es antagonista específico de RORYt (agonista inverso) y demostraron su actividad de RORYt en un ensayo Prom/LUCPorter de IL-17A activada por RORYt en células HEK 293, en la liberación de IL-17 de ensayos de células T CD4+, así como también la inhibición de la producción de IL-17 in vivo en experimentos con ratones BALB/cy el efecto de la serie de 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida de compuestos de Fórmula I en MOG35-55 inducido en ratones C57/BL6 o BALB/c, PLPi39-i5i (Proteína proteolipídica) inducida en ratones SJL/J y la enfermedad desmielinizante inducida por el virus de la encefalitis murina de Theiler (Tm EV-IDD) en ratones BALB/c hembras inducidos. El modelo de EAE aguda/recurrente en ratones SJL/J hembra se describe en esta solicitud.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a compuestos activos en la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, específicamente RORYt y en general, incluyendo RORa, -P y - y (NR1F1-3 o RORA-C), sus dos isoformas, y1 y y2 (RORYt/ROR-YT) y cualquier mutación de esta superfamilia de receptores de hormonas nucleares y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones asociadas con la regulación de la actividad de esta superfamilia de receptores de hormonas nucleares. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos de la Fórmula I y Ia como se describe más abajo. Por lo tanto, la invención proporciona compuestos para usar en métodos terapéuticos que implican la inhibición y/o modulación de RORa, -P y - y específicamente RORYt como nuevos compuestos que pueden ser para usar en los métodos terapéuticos que implican la modulación de la inmunopatología de enfermedades autoinmunitarias humanas tales como Esclerosis múltiple (EM), Artritis reumatoide (AR), Colitis inflamatoria, Psoriasis, EPOC, Dolor, Obesidad, Diabetes, Dislipidemia, Osteoporosis, Asma, Enfermedades neurodegenerativas y Cáncer.
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La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con las Fórmulas I y la: a una composición farmacéuticamente aceptable, sus sales, su síntesis y los compuestos para usar como inhibidores de RORYt y RORy, incluidos para usar en el tratamiento de diversas inmunopatologías de enfermedades autoinmunitarias humanas tales como la Esclerosis múltiple (MS), Artritis reumatoide (AR), Colitis inflamatoria, Psoriasis, EPOC, Dolor, Obesidad, Diabetes, Dislipidemia, Osteoporosis, Asma, Enfermedades neurodegenerativas y Cáncer.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: Estructura cristalina de rayos X de RORy en el complejo con el antagonista de RORYt que contiene 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida.
Figura 2A: Efecto de los antagonistas de RORg que contienen las series de 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida sobre la actividad del promotor de IL-17A mediada por RORYt.
Figura 2B: Curva de respuesta a dosis de IL-17A mediada por RORYt.
Figura 3A: Efecto de los antagonistas de RORg que contienen las series de 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida sobre la actividad del promotor de IL-17A mediada por RORYt.
Figura 3B: Curva de respuesta a dosis de IL-17A mediada por RORYt.
Figura 4: Inhibición de la citocina IL-17 por las series de 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida.
Figura 5: Efecto del compuesto de prueba sobre EAE inducida por MOG35-55 en ratones C57/BL6 hembras.
Figura 6: Efecto de la administración del compuesto de prueba y de Fingolimod sobre el peso corporal de ratones EAE (C57/BL6 hembras).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención se describen por Fórmula I:
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o sales farmacéuticamente aceptables de éste, en donde:
X es O;
R1 es
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o
R1 es alquilo C i-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o
R1 es fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio, trifluorometoxi, 1,1,1,3,3,3,-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo,
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independientes;
m es 0 o 1;
la línea punteada indica un doble enlace opcional cuando m=1;
R2 es halo, -OH, -CN, -OCH3, -OS(O)2CH2CHs,
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o fenilo opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes halo, trifluorometoxi independientes;
R3 es
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n es una cadena de 2 o 3 carbonos; y
R4 es H, OH, OCH3, o -OS(O)2CH2CH3.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante el uso de los compuestos
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En una modalidad del aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se describen por la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, R1 es
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y las otras variables son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
En otra modalidad del aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se describen por la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, R1 es
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y las otras variables son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
En otra modalidad más del aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se describen por la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes y las otras variables son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
Aún en otra modalidad del aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se describen por la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio independientes
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y las otras variables son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
En otra modalidad del aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se describen por la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, R1 es piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio independientes
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y las otras variables son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
Aún en otra modalidad del aspecto de la invención, los compuestos de la presente invención se describen por la Fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O, R1 es pirazolilo opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio independientes
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y las otras variables son como se definieron anteriormente para la Fórmula (I).
En un aspecto de la presente invención, los compuestos de la presente invención se describen por la fórmula (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
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en donde
X es O o S;
R1a es
Figure imgf000007_0004
o
R1a es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o
R1a es fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio,
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independientes;
la línea punteada indica un doble enlace opcional;
X1 es C o N; y X2 se selecciona de C, N u O; en donde al menos uno de X1 y X2 no es C;
R5 está ausente, es halo, hidrógeno o alquilo C1-4;
y R6 es halo, hidrógeno o alquilo C1-4.
En la presente descripción se describen compuestos descritos por la Fórmula (Ib) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
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en donde
X es O o S;
R1 es
Figure imgf000008_0002
o
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o
R1 es fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio,
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independientes;
la línea punteada indica un doble enlace opcional
X1 y X 2 son independientemente C, N u O; en donde al menos uno no es C;
R5 está ausente, halo o alquilo C0-4.
y R6 es halo o alquilo C0-4.
En la presente descripción se describen (pero no de acuerdo con la invención) compuestos de la Fórmula (Ic) y sus sales farmacéuticamente aceptables,
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en donde
X es O o S;
R1 es
Figure imgf000008_0005
o
R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o
R1 es fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio,
Figure imgf000008_0006
independientes;
la línea punteada indica un doble enlace opcional. Los compuestos de la presente invención incluyen:
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A menos que se indique de cualquier otra forma los siguientes términos usados en la descripción y las reivindicaciones tienen los significados que se exponen más abajo:
"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo lineal o ramificado saturado de uno a seis átomos de carbono, preferentemente de uno a cuatro átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, hexilo y similares, preferentemente metilo, etilo, propilo o 2-propilo. Los alquilos de cadena lineal saturados representativos incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y similares; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen isopropilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, isopentilo y similares. Los alquilos cíclicos se denominan en la presente descripción como un "cicloalquilo".
Los alquilos insaturados contienen al menos un enlace doble o triple entre átomos de carbono adyacentes (denominados "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente). Los alquenilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen etilenilo, propilenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-1-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo y similares; mientras que los alquinilos de cadena lineal y ramificada representativos incluyen acetilenilo, propinilo, 1 -butinilo, 2-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-metil-1-butiniloysimilares.
"alquilo C0-4" se refiere a un alquilo con 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. alquilo C0-4 con 0 átomos de carbono es un átomo de hidrógeno cuando es terminal y es un enlace directo cuando se une.
"Alquileno" significa un radical hidrocarburo divalente saturado lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, y similares, preferentemente metileno, etileno o propileno. "Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico saturado de tres a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"Alcoxi" significa un radical -ORa donde Ra es un alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y similares.
"Halo" significa flúor, cloro, bromo, o yodo, preferentemente, fluoro y cloro.
"Haloalquilo" significa alquilo sustituido con uno o más, preferentemente uno, dos o tres, átomos halo iguales o diferentes, por ejemplo, -CH2C -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3, y similares.
"Haloalcoxi" significa un radical -ORb donde Rb es un haloalquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, trifluorometoxi, tricloroetoxi, 2,2-dicloropropoxi ysimilares.
"Acilo" significa un radical -C(O)Rc donde Rc es hidrógeno, alquilo o haloalquilo como se define en la presente descripción, por ejemplo, formilo, acetilo, trifluoroacetilo, butanoiloysimilares.
"Arilo" se refiere a un grupo monocíclico o policíclico de anillo fusionado de carbono (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono) d e 6 a 12 átomos de carbono quetienen un sistema de electrones pi completamente conjugados. Los ejemplos, sin limitación, de grupos arilo son fenilo, naftilo y antracenilo. El grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera, "arilo sustituido" se refiere al grupo arilo que está sustituido con uno o más, con mayor preferencia uno, dos o tres, aún con mayor preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (en donde el alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes), haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, ciano, acilo, nitro, fenoxi, heteroarilo, heteroariloxi, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino dialquilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo (en donde el arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos).
"Heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico o fusionado (es decir, anillos que comparten un par de átomos adyacentes) de 5 a 12 átomos de anillo que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo seleccionados de N, O, o S, los átomos del anillo restantes son C, y, adicionalmente, tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los ejemplos, sin limitación, de grupos heteroarilo no sustituidos son pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, piridina, pirimidina, quinoleina, isoquinolina, purina, triazol, tetrazol, triazina, y carbazol. El grupo heteroarilo puede estar no sustituido o sustituido, tal como, por ejemplo, 5-metiltiazolilo. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera, "heteroarilo sustituido" se refiere al grupo heteroarilo que está sustituido con uno o más, con mayor preferencia uno, dos o tres, aún con mayor preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (en donde el alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes), haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, ciano, acilo, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino dialquilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo (en donde el arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos).
"Carbociclo" se refiere a un sistema de anillo saturado, insaturado o aromático que tiene de 3 a 14 átomos de carbono del anillo. El término "carbociclo", ya sea saturado o parcialmente insaturado, se refieren también a anillos que están opcionalmente substituidos. El término "carbociclo" incluye arilo. El término "carbociclo" incluyen también anillos alifáticos que están fusionados a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, tales como en un decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, donde el radical o punto de unión está sobre el anillo alifático. El grupo carbociclo puede ser sustituido o no sustituido. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera, "carbociclo sustituido" se refiere al grupo carbociclo que está sustituido con uno o más, con mayor preferencia uno, dos o tres, aún con mayor preferencia uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (en donde el alquilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes), haloalquilo, halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, ciano, acilo, nitro, haloalquilo, haloalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino dialquilamino, arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo (en donde el arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo pueden estar opcionalmente sustituidos).
"Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos cíclicos saturados, insaturados o aromáticos que tienen 3 a 14 átomos del anillo en el que uno, dos o tres átomos del anillo son heteroátomos seleccionados de N, O, o S(O)m (donde m es un número entero de 0 a 2), los átomos restantes del anillo son C, donde uno o dos átomos de C pueden remplazarse, opcionalmente, por un grupo carbonilo. El término "heterociclo" incluye heteroarilo. A menos que se indique específicamente de cualquier otra manera, "heterociclilo sustituido" se refiere al anillo heterociclilo que está sustituido independientemente con uno o más, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de alquilo (en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes), haloalquilo, cicloalquilamino, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, cicloalquilo-aminoalquilo, cicloalquil-alquilo amino-alquilo, cianoalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxialquilo, carboxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo (en donde el arilo, heteroarilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido), aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloamino saturado o insaturado, heterocicloaminoalquilo saturado o insaturado, y -CORd (donde Rd es alquilo). Más específicamente, el término heterociclilo incluye, pero no se limita a, tetrahidropiranilo, 2,2-dimetil-1,3-dioxolano, piperidino, N-metilpiperidin-3-ilo, piperazino, N-metilpirrolidin-3-ilo, pirrolidino, morfolino, 4-ciclopropilmetilpiperazino, tiomorfolino, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, 4-etiloxicarbonilpiperazino, 3-oxopiperazino, 2-imidazolidona, 2-pirrolidinona, 2-oxohomopiperazino, tetrahidropirimidin-2-ona y sus derivados, que incluyen 2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo. En ciertas modalidades, el grupo heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo, alquilo sustituido con carboxi, éster, hidroxilo, alquilamino, heterocicloamino saturado o insaturado, heterocicloaminoalquilo saturado o insaturado, o dialquilamino.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede producirse pero no es necesario que se produzca, y que la descripción incluye los casos donde el evento o circunstancia se produce y los casos en los que no se produce. Por ejemplo, "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con un grupo alquilo" significa que el alquilo podría pero no necesita estar presente, y la descripción incluye situaciones donde el grupo heterociclo está sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el grupo heterociclo no está sustituido con el grupo alquilo.
Por último, a menos que se indique específicamente de cualquier otra manera, el término "sustituido" como se usa en la presente descripción significa cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, etc.) en donde al menos un átomo de hidrógeno se reemplaza con un sustituyente. En el caso de un sustituyente oxo ("=O") se reemplazan dos átomos de hidrógeno. Los "sustituyentes" dentro del contexto de esta invención, si no se especifican, incluyen halógeno, hidroxi, oxo, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, alquilo, alcoxi, tioalquilo, haloalquilo (por ejemplo, -CF3), hidroxialquilo, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido, -NReRf, -NReC(=O)Rf, -NReC(=O)NReRf, -NReC(=O)ORf-NReSO2Rf, -Oe,-C(=O)Re-C(=O)ORe, -C(=O)NReRf, -OC(=O)NReRf, -SH, -SRe, -SORe, -S(=O)2Re, -OS(=O)2Re, -S(=O)2ORe, en donde Re y Rf son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido.
Los compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan 'isómeros'. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros". Los estereoisómeros que no son imágenes espejo entre sí se denominan 'diastereómeros' y aquellos que son imágenes espejo no superponibles entre sí se denominan 'enantiómeros'. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, un par de enantiómeros es posible. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn y Prelog (Cahn, R., Ingold, C., y Prelog, V. Angew. Chem.
78:413-47, 1966; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966), o por la manera en la cual la molécula rota el plano de luz polarizada y se designa como dextrógiro o levógiro (es decir, como isómeros (+) o (-) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como enantiómero individual o como una mezcla de este. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina una 'mezcla racémica'.
Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centro asimétricos; dichos compuestos pueden producirse por lo tanto como estereoisómeros individuales (R)- o (S)- o como mezclas de estos. A menos que se indique de cualquier otra forma, la descripción o mención de un compuesto particular en la descripción y reivindicaciones pretende incluir los enantiómeros individuales y mezclas, racémico o de cualquier otra forma, de este. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica (ver el análisis en el Capítulo 4 de ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4ta edición, March, J., John Wiley and Sons, Ciudad de Nueva York, 1992).
Los compuestos de la presente invención pueden exhibir los fenómenos de tautomerismo. Esta invención abarca cualquier forma tautomérica que posea la capacidad de modular la actividad de (RORYt)/RORY y no se limita a ninguna forma tautomérica.
Se contempla que un compuesto de la presente invención podría ser metabolizado por enzimas en el cuerpo del organismo tal como el ser humano, para generar un metabolito que pueda modular la actividad de las proteínas quinasas. Un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable puede administrarse como tal a un paciente humano o puede administrarse en composiciones farmacéuticas en las que los materiales anteriores se mezclan con portadores o excipientes adecuados. Las técnicas para la formulación y la administración de fármacos pueden encontrarse, por ejemplo, en REMINGTON'S PHARMa Co LOGICAL SCIENc Es , Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.
Una "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en la presente descripción o sus sales farmacéuticamente aceptables, con otros componentes químicos, tales como excipientes farmacéuticamente aceptables. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia inerte añadida a una composición farmacéutica para facilitar aún más la administración de un compuesto. Los ejemplos, sin limitación, de excipientes incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles.
"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la efectividad biológica y las propiedades del compuesto original. Tales sales pueden incluir: (1) sal de adición de ácido que se obtiene mediante la reacción de la base libre del compuesto original con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido (D) o (L)-málico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares, preferentemente ácido clorhídrico o ácido (L)-málico; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares.
El compuesto de la presente invención también puede actuar, o estar diseñado para actuar, como un profármaco. Un "profármaco" se refiere a un agente, que se convierte en el fármaco original in vivo. Los profármacos son frecuentemente útiles porque, en algunas situaciones, son más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, por ejemplo, ser biodisponible por vía oral, mientras que el fármaco original no lo es. El profármaco puede tener, además, solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco madre. Un ejemplo, sin limitación, de un profármaco sería un compuesto de la presente invención, que se administra como un éster (el "profármaco"), fosfato, amida, carbamato o urea.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que se administra que aliviará en alguna medida uno o más de los síntomas del trastorno que se trata. En referencia al tratamiento de la EM, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere a esa cantidad que tiene el efecto de: (1) mejorar la pérdida de control y fuerza muscular, (2) disminuir la fatiga o debilidad, (3) estabilizar la pérdida de visión, (4) disminuir la espasticidad, (5) aumentar el equilibrio, (6) disminuir los problemas en la vejiga y los intestinos, (7) disminuir el entumecimiento o aliviar uno o más síntomas asociados con la EM.
El término "enfermedad", como se usa en la presente descripción, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que el receptor nuclear huérfano y (RORyt)/RORy relacionado con el ácido retinoico desempeña un papel. El término "enfermedad" también significa aquellas enfermedades o afecciones que se alivian mediante el tratamiento con moduladores (RORyt)/RORy.
La frase "afección mediada por la actividad de (RORyt)/RORy" o "enfermedad", como se usa en la presente descripción, significa cualquier enfermedad u otra afección perjudicial en la que se sabe que la actividad de (RORyt)/RORy desempeña un papel. El término "afección mediada por la actividad de (RORyt)/RORy" también significa aquellas enfermedades o afecciones que se alivian mediante el tratamiento con un inhibidor de (RORyt)/RORy.
Como se usa en la presente descripción, "administrar" o "administración" se refiere al suministro de un compuesto inventivo o de una sal farmacéuticamente aceptable de este o de una composición farmacéutica que contiene un compuesto inventivo o una sal farmacéuticamente aceptable de este de esta invención a un organismo para el propósito de prevención o tratamiento de un trastorno relacionado con (RORyt)/RORy.
Las vías de administración adecuadas pueden incluir, sin limitación, administración oral, rectal, transmucosal o intestinal o inyecciones intramusculares, subcutáneas, intratecales, intraventriculares directa, intravenosas, intravítreas, intraperitoneales, intranasales o intraoculares. En ciertas modalidades, las vías de administración preferidas son orales e intravenosas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse mediante procesos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, producción de grajeas, levigación, emulsión, encapsulado, atrapamiento o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención, pueden formularse de cualquier manera convencional mediante el uso de uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares los cuales facilitan el procesamiento de los compuestos activos en las preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación propia depende de la ruta de administración escogida.
Para inyección, los compuestos de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferentemente, en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer, o tampón de solución salina fisiológica. Para la administración transmucosal, se usan penetrantes adecuados en la formulación para la barrera a permear. Dichos penetrantes generalmente se conocen en la técnica.
Para la administración oral, los compuestos se pueden formular mediante la combinación de los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Dichos portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen como tabletas, píldoras, pastillas, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden prepararse mediante el uso de un excipiente sólido, opcionalmente triturando una mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir otros auxiliares adecuados, si se desea, para producir el núcleo de las tabletas o confites. Los excipientes útiles son, en particular, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol, o sorbitol, preparaciones de celulosa tales como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz y almidón de papa y otros materiales tales como gelatina, goma de tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, se pueden añadir agentes desintegrantes, tales como polivinilpirrolidona reticulado, agar, o ácido algínico. También puede usarse una sal tal como el alginato de sodio.
Se proporcionan núcleos de grageas con revestimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar que opcionalmente pueden contener goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol, y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos adecuados o mezclas de solventes. Los tintes o pigmentos se pueden adicionar a las tabletas o a los recubrimientos de los confites para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de las dosis del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste a presión que se preparan de gelatina, así como también cápsulas blandas, selladas que se preparan de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste a presión pueden contener los ingredientes activos en una mezcla con relleno tal como lactosa, un aglutinante tal como almidón, y/o un lubricante tal como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida, o glicoles de polietileno líquidos. También pueden añadirse estabilizadores en estas formulaciones. Las composiciones farmacéuticas que también pueden usarse incluyen cápsulas de gelatina dura.
Las cápsulas o píldoras pueden empaquetarse en botellas de vidrio o plástico marrón para proteger el compuesto activo de la luz. Los recipientes que contienen la formulación de la cápsula del compuesto activo se almacenan preferentemente a temperatura ambiente controlada (15-30 °C).
Para la administración por inhalación, los compuestos para el uso de acuerdo con la presente invención pueden suministrarse convenientemente en la forma de una atomización de aerosol mediante el uso de empaques a presión o un nebulizador y un propulsor adecuado, por ejemplo, sin limitación, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano o dióxido de carbono. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede controlarse mediante una válvula para suministrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos, por ejemplo, de gelatina para usar en un inhalador o insuflador pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse además para la administración parenteral, por ejemplo, por inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosis unitarias, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con adición de un conservante. Las composiciones pueden tomar tales formas de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener materiales de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de una forma soluble en agua, tal como, sin limitación, una sal, del compuesto activo. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse en un vehículo lipofílico. Los vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos tales como el aceite de sésamo, ésteres sintéticos de ácidos grasos tales como oleato de etilo y triglicéridos, o materiales tales como liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol, o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores adecuados y/o agentes que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir preparaciones con soluciones de alta concentración.
Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua esterilizada libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, mediante el uso, por ejemplo de bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones que se describieron anteriormente, los compuestos también pueden formularse como preparaciones de depósito. Tales formulaciones de larga duración se pueden administrar por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Un compuesto de esta invención puede formularse para esta vía de administración con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en una emulsión con un aceite farmacológicamente aceptable), con resinas de intercambio iónico o como un derivado escasamente soluble tal como, sin limitación, una sal escasamente soluble.
Un ejemplo no limitante de un portador farmacéutico para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema de cosolventes que comprende alcohol bencílico, un surfactante no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa tal como el sistema de cosolventes de VPD. VPD es una solución de alcohol bencílico al 3 % p/v, polisorbato surfactante no polar 80 al 8 % p/v y polietilenglicol 300 al 65 % p/v, hasta el volumen en etanol absoluto. El sistema de cosolventes de VPD (VPD: D5W) consiste en VPD diluida 1:1 con una solución de dextrosa al 5 % en agua. Este sistema de cosolventes disuelve bien los compuestos hidrófobos, y en sí mismo produce baja toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de tal sistema de cosolventes pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes cosolventes puede variarse: por ejemplo, pueden usarse otros surfactantes no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80, puede variarse el tamaño de la fracción de polietilenglicol, otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
Alternativamente, pueden usarse otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro para fármacos hidrófobos. Además, también pueden emplearse ciertos solventes orgánicos tal como el dimetilsulfóxido, aunque frecuentemente a costa de una mayor toxicidad.
Adicionalmente, los compuestos pueden suministrarse mediante el uso de un sistema de liberación sostenida, tales como matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida se han establecido y se conocen bien por aquellos con experiencia en la técnica. Las cápsulas de liberación sostenida, en dependencia de su naturaleza química, pueden liberar los compuestos durante algunas semanas hasta aproximadamente 100 días. En dependencia de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden usarse estrategias adicionales para la estabilización de las proteínas.
Las composiciones farmacéuticas en la presente descripción pueden comprender además portadores o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no se limitan, a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles.
Muchos de los compuestos moduladores (RORYt)/RORy de la invención pueden proporcionarse como sales fisiológicamente aceptables en donde el compuesto reivindicado puede formar la especie cargada negativa o positivamente. Los ejemplos de sales en las que el compuesto forma el resto cargado positivamente incluyen, sin limitación, amonio cuaternario (definido en otra parte en la presente descripción), sales tales como clorhidrato, sulfato, carbonato, lactato, tartrato, malato, maleato, succinato en donde el átomo de nitrógeno del grupo de amonio cuaternario es un nitrógeno del compuesto seleccionado de esta invención que ha reaccionado con el ácido apropiado. Las sales en las que un compuesto de esta invención forma las especies cargadas negativamente incluyen, sin limitación, las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio formadas por la reacción de un grupo de ácido carboxílico en el compuesto con una base apropiada (por ejemplo, hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH), hidróxido de calcio (Ca(OH)2), etc.).
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para usar en la presente invención incluyen composiciones en donde los ingredientes activos están contenidos en una cantidad suficiente para lograr el propósito pretendido, por ejemplo, la modulación de la actividad de la proteína quinasa y/o el tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con la proteína quinasa.
Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva significa una cantidad de compuesto efectiva para evitar, aliviar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la sobrevivencia del sujeto que se trata.
La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva está bien aceptada dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en la presente descripción.
Para cualquier compuesto usado en el método en la presente descripción, la cantidad o dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivos celulares. A continuación, la dosificación puede formularse para usar en modelos animales con el fin de lograr un intervalo de concentración circulante que incluya la IC50 como se determina en el cultivo celular (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semimáxima de (RORyt)/RORy, o la actividad del marcador sustituto). Tal información puede usarse después para determinar las dosis útiles en humanos con mayor precisión.
La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos descritos en la presente descripción pueden determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, determinando la IC50 y la LD50 (las cuales se analizan en otra parte en la presente descripción) para un compuesto sujeto. Los datos obtenidos de esos ensayos de cultivo de células y estudios en animales pueden usarse en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en humanos. La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y dosificación puede ser elegida por el médico individual teniendo en cuenta la afección del paciente. (Ver, por ejemplo, GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Cap. 3, 9a ed., Ed. por Hardman, J. y Limbard, L., McGraw-Hill, Nueva York, 1996, p.46.)
La cantidad y el intervalo de dosificación pueden ajustarse individualmente para proporcionar niveles plasmáticos de las especies activas que son suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados. Estos niveles plasmáticos se denominan concentraciones mínimas efectivas (MEC). La MEC variará para cada compuesto, pero puede estimarse a partir de los datos in vitro, por ejemplo, la concentración necesaria para lograr una inhibición del 50-90 % de (RORyt)/RORy, o el marcador sustituto pueden determinarse mediante el uso de los ensayos descritos en la presente descripción. Las dosificaciones necesarias para lograr la MEC dependerán de las características individuales y de la vía de administración. Los ensayos por HPLC o bioensayos pueden usarse para determinar las concentraciones plasmáticas.
Los intervalos de dosificación también pueden determinarse mediante el uso del valor de MEC. Los compuestos deben administrarse mediante el uso de un régimen que mantenga niveles plasmáticos por encima de la MEC durante 10-90 % del tiempo, preferentemente entre 30-90 % y con la máxima preferencia entre 50-90 %.
En la actualidad, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención pueden variar de aproximadamente 2,5 mg/m2 a 1500 mg/m2 por día. Las cantidades ilustrativas adicionales varían de 0,2-1000 mg/qid, 2­ 500 mg/qid y 20-250 mg/qid.
En casos de administración local o absorción selectiva, la concentración local efectiva del fármaco puede no relacionarse con la concentración plasmática y otros procedimientos conocidos en la técnica pueden emplearse para determinar la cantidad y el intervalo de dosificación correctos.
La cantidad de una composición administrada dependerá, por supuesto, del sujeto que se trata, la severidad de la afección, la manera de administración, el criterio del médico responsable, etcétera.
Las composiciones, si se desea, pueden presentarse en un empaque o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El empaque puede comprender, por ejemplo, una lámina de metal o plástico, tal como un empaque tipo burbuja. El empaque o dispositivo dispensador puede acompañarse con las instrucciones para la administración. El empaque o dispensador puede estar acompañado además de un aviso asociado con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de los productos farmacéuticos, cuyo aviso es reflejo de la aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o de administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser del etiquetado aprobado por la Administración de fármacos y alimentos de los Estados Unidos para la prescripción de fármacos o de un prospecto del producto aprobado. Las composiciones que comprenden un compuesto de la invención formulado en un portador farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un contenedor apropiado, y etiquetarse para el tratamiento de una afección indicada. Las afecciones adecuadas indicadas en la etiqueta pueden incluir tratamiento de un tumor, inhibición de angiogénesis, tratamiento de fibrosis, diabetes y similares.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos y composiciones de la invención encontrarán utilidad en una amplia gama de enfermedades y afecciones mediadas por proteínas quinasas, incluidas enfermedades y afecciones mediadas por la actividad de (RORYt)/RORY. Tales enfermedades pueden incluir a manera de ejemplo y sin limitación, Esclerosis múltiple (EM), Artritis reumatoide (AR), Colitis inflamatoria, Psoriasis, EPOC, Dolor, Obesidad, Diabetes, Dislipidemia, Osteoporosis, Asma, Enfermedades neurodegenerativas y Cáncer.
La invención se comprenderá aún más después de considerar los siguientes ejemplos no limitantes.
Tabla 1a: Antagonistas de RORy que contienen 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida
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Tabla 1b: Antagonistas de RORy que contienen 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida
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Tabla 2: Lista de abreviaturas y significado usos en esta solicitud
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Métodos de preparación de los compuestos
En ciertas modalidades, los Ejemplos más abajo son compuestos preparados de acuerdo con los procedimientos generales dados en las siguientes secciones. Aunque los métodos y esquemas sintéticos representan las síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los métodos y otros métodos conocidos por un experto en la técnica pueden aplicarse a todos los compuestos del género, la subclase de género y las especies de cada uno de estos compuestos como se describe en la presente descripción. Los aspectos de esta invención pueden entenderse a partir de los siguientes esquemas generales 1 y 2.
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Detalles experimentales y ejemplos
Los puntos de fusión se determinaron en un aparato de Polmon digital MP-96. Los espectros de NMR1H y NMR 13C se registraron a RT en CDCh o DMSO-d6 en el espectrofotómetro de RMN a 400 MHz de Jeol mediante el uso de picos de solventes para CDCh: 7,27 y DMSO-d62,50 (D) como referencias internas. La asignación de desplazamientos químicos se basa en experimentos de NMR estándar (1H, 13C). Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro LCMS LC-210EV de Shimadzu con una fuente de ionización API-ES. Jasco-FTIR-4100 se usó para registrar los espectros IR. Los análisis de TLC se realizaron en sílice F254 y la detección por luz UV a 254 nm, o por pulverización con reactivo de tinción fosfomolibdic-H2SO4, KMNO4 o yodo. La cromatografía en columna se realizó sobre gel de sílice 60 (230 mesh). Las purificaciones y separaciones se realizaron en un sistema de cromatografía instantánea de sílice estándar. La pureza de las muestras se ha determinado mediante HPLC para el % de área del pico correspondiente a la retención de compuesto y el análisis elemental para C, H, N y O se llevó a cabo mediante el uso del analizador elemental Perkin-Elmer 2400 y el análisis de cloruro realizado mediante valoración calorimétrica en el Intertek USA Inc., QTI.
Metodología general de síntesis
Los compuestos de esta invención se preparan en general mediante métodos tales como los representados en los Esquemas más abajo, y los ejemplos preparativos que siguen.
Preparación de los ejemplos
Ejemplo 1: 6-metoxi-5-morfol¡no-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (13)
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Etapa 1: A una solución de 5-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (11) (1 g, 4,149 mmol) y morfolina (0,36 g, 4,149 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (2,69 g, 8,298 mmol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron, desgasificaron y purgaron Pd2(dba)3 (189,3 mg, 0,207 mmol) y BINAP (64,5 mg, 0,103 mmol) con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en un vial de microondas sellado. Después de la terminación del material de partida, la reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 13 y el bruto resultante se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 25 % en hexano como un sólido de color amarillo pálido 6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 13. 1HNMR (400 MHz, CDCls) 6 ppm 7,70 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,72 (m, 2H); MS (ESI) m/z 247,9 (M+H).
Ejemplo 2: 2-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (16)
Figure imgf000030_0002
Etapa 2: A una solución del compuesto 13 (150 mg, 0,607 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 14 (86,2 mg, 0,607 mmol). Se añadió ácido p-toluenosulfónico (PTSA) (230,9 mg, 1,214 mmol) a la mezcla de reacción, y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 15. El compuesto bruto 15 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(4-cloro-2-fluorobenciliden)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 15 se eluyó en acetato de etilo al 28 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
Etapa 3: El compuesto 15 (45 mg, 0,121 mmol) se disolvió en metanol y se añadieron 20 mg de Pd/C y se agitó la reacción en globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 16. El bruto 16 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 16 se eluyó con acetato de etilo al 23 % en hexano como 2-(4-cloro-2-fluorobencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona sólido de color semiblanco 16.
1HNMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,18 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,31 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 389,8 (M+H).
Ejemplo 3: 2-(4-doro-2-fluorobencil)-5-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (20)
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 4: 2-((1-benc¡lp¡perid¡n-4-¡l)met¡l)-6-metox¡-5-morfol¡no-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (23)
Figure imgf000031_0002
Etapa 1: A una solución de 13 (150 mg, 0,607 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 1-bencilpiperidina-4-carbaldehído 21 (123,4 mg, 0,607 mmol). Se añadió ácido p-toluenosulfónico (PTSA) (230,9 mg, 1,214 mmol) a la mezcla de reacción, y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el material bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso gel de sílice de 100-200 mesh. La elución en acetato de etilo al 30 % en hexano proporcionó un sólido de color amarillo (E)-2-((1-bencilpiperidin-4-il)metileno)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 22.
Etapa 2: El compuesto 22 (85 mg, 0,195 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 40 mg de Pd/C y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 23. El material bruto se purificó mediante cromatografía rápida mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 20 % en hexano para producir el compuesto sólido de color semiblanco 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 23. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,31 (m, 5H), 7,15 (bs, 1H), 6,85 (bs, 1H), 3,88 (m, 7H), 3,51 (bs, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,64 (m, 2H), 1,58 (bs, 4H); MS (ESI) m/z 435,2 (M+H).
Ejemplo 5: 2-((1-bencilpiperidin-4-il)metil)-5-(3,4-dimetilpiperazin-1-il)-6-metoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (25)
Figure imgf000032_0001
Ejemplo 6: 2-(2,4-difluorobencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (28)
Figure imgf000032_0002
Etapa 1: A una solución del compuesto 13 (150 mg, 0,607 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 26 (86,2 mg, 0,607 mmol), a continuación se añadió PTSA (230,9 mg, 1,214 mmol) y se agitó a 120 °C durante 6 h. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 27, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. La elución al acetato de etilo al 28 % en hexano proporcionó el compuesto sólido de color amarillo (E)-2-(2,4-difluorobencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 27.
Etapa 2: A 27 (45 mg, 0,121 mmol), disuelto en metanol, se añadieron 20 mg de Pd/C y se agitó en un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 23 % en hexano como un compuesto sólido de color semiblanco 2-(2,4-difluorobencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 28. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,18 (m, 2H), 6,82 (m, 3H), 3,88 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,31 (m, 1H), 3,16 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 373,9 (M+H).
Ejemplo 7: 6-metoxi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (31)
Figure imgf000032_0003
A una solución del compuesto 13 (150 mg, 0,607 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 3-bromo-5-(trifluorometoxi)benzaldehído 29 (115,4 mg, 0,607 mmol). Se añadió PTSA (230,9 mg, 1,214 mmol) a la mezcla de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto (E)-2-(3-bromo-5-(trifluorometoxi)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 30, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 30 se eluyó en acetato de etilo al 25 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo. A 30 (45 mg, 0,107 mmol), disuelto en 20 ml de metanol, se añadió 20 mg de Pd/C y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto desbromado en bruto 31. El bruto 31 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. Compuesto 31 se eluyó como compuesto desbromado al acetato de etilo al 25 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometoxi)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 31. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,43 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,43 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 422,1 (M+H).
Ejemplo 8: 6-metox¡-5-morfol¡no-2-(3-(tr¡fluorometil)benc¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-ona (37)
Figure imgf000033_0001
A una solución de 13 (450 mg, 1,819 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído 35 (316,8 mg, 1,819 mmol). Se añadió PTSA (692,2 mg, 3,639 mmol) a la mezcla de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 36, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(3-bromo-5-(trifluorometil)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1Hinden-1-ona 36 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 36 (570 mg, 1,413 mmol) se disolvió en metanol y se añadió Pd/C (350 mg), y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 37, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 6-metoxi-5-morfolino-2-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 37 se eluyó como compuesto desbromado en acetato de etilo al 28 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,47 (m, 4H), 7,18 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,87 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406,0 (M+H).
Ejemplo 9: 2-(2,6-difluorobencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (42)
Figure imgf000034_0001
A una solución de 13 (150 mg, 0,607 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 3-bromo-2, 6-difluorobenzaldehído 40 (81,4 mg, 0,607 mmol) y subsecuentemente se añadió PTSA (230,9 mg, 1,214 mmol) y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 41. El bruto 41 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(3-bromo-2,6-difluorobenciliden)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 41 se eluyó en acetato de etilo al 32 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 41 (40 mg, 0,088 mmol) se disolvió en 15 ml de metanol y se añadieron 20 mg de Pd/C y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de lecho de élite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 42, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 2-(2,6-difluorobencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 42 se eluyó como compuesto desbromado en acetato de etilo al 26 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,17 (m, 2H), 6,89 (m, 3H), 3,89 (m, 7H), 3,35 (m, 1H), 3,19 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 2,76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 374,0 (M+H).
Ejemplo 10: 2-((4-cloro-2-morfolinotiazol-5-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (47)
Figure imgf000034_0002
Ejemplo 11: 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (50)
Figure imgf000034_0003
A una solución de 13 (100 mg, 0,404 mmol) en 5 ml de tolueno se añadió 3-cloro-5-(trifluorometil) benzaldehído 48 (84,4 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (153,9 mg, 0,809 mmol) a la masa de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 49, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(3-cloro-5-(trifluorometil)bencilideno) 6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 49 se eluyó en acetato de etilo al 35 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 49 (30 mg, 0,068 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pd/C y se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 50. El bruto 50 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 2-(3-cloro-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 50 se eluyó en acetato de etilo al 28 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,43 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,87(m, 4H), 3,37(m, 1H), 3,17(m, 4H), 3,09 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440,0 (M+H).
Ejemplo 12: 2-(5-cloro-2-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (53)
Figure imgf000035_0001
A una solución de 13 (100 mg, 0404 mmol) en 5 ml de tolueno se añadió 5-cloro-2-(trifluorometil)benzaldehído 51 (84,4 mg, 0,404 mmol) y PTSA (153,9 mg, 0,809 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 52. El bruto 52 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(5-cloro-2-(trifluorometil)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 52 se eluyó en acetato de etilo al 28 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El compuesto 52 (50 mg, 0,114 mmol) se disolvió en 30 ml de metanol, se añadieron 17 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 53 se eluyó en acetato de etilo al 24 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 2-(5-cloro-2-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 53. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,43 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,90 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,48 (d, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,09 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440,0 (M+H).
Ejemplo 13: 2-(4-cloro-2-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (56)
Figure imgf000035_0002
A una solución de 13 (100 mg, 0404 mmol) en 5 ml de tolueno se añadió el compuesto 4-cloro-2-(trifluorometil)benzaldehído 54 (84,4 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (153,9 mg, 0,809 mmol) a la masa de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 55, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 55 se eluyó en acetato de etilo al 28 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El compuesto 55 (40 mg, 0,104 mmol) se disolvió en 30 ml de metanol, se añadieron 14 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 56. El cual se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 24 % en hexano como 2-(4-cloro-2-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona sólido de color semiblanco 56. 1HNMR (400 MHz, CDCh) 8 pp 7,64 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,00 (bs, 2H), 3,48 (d, 1H), 3,89 (m, 7H), 3,48 (m, 4H), 3,17 (m, 5H), 2,90 (m, 1H), 2,64 (m, 1H).
Ejemplo 14: 2-(2-cloro-6-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (59)
Figure imgf000036_0001
Ejemplo 15: 2-((2-doro-5-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (62)
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 16: N-(2-((6-metoxi-5-morfolino-1-oxo-2, 3-dihidro-1H-inden-2-il)metM)-4-(trifluorometM)fenM) pivalamida (65)
Figure imgf000036_0003
Ejemplo 17: 2-(2-cloro-6-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (68)
Figure imgf000036_0004
A una solución de 13 (250 mg, 1,010 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 3-(trifluorometil) picolinaldehído (177,0 mg, 1,010 mmol). Se añadió PTSA (384,5 mg, 2,021 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto (E)-6-metoxi-5-morfolino-2-((3-(tnfluorometil)piridin-2-il)metileno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 67. El compuesto 67 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 34 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El compuesto 67 (80 mg, 0,197 mmol) se disolvió en 15 ml de metanol, se añadieron 50 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto. El bruto se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 26 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 68. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,64 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,22 (d, 2H), 6,83 (s, 1H), 3,89 (m, 7H), 3,65 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,16 (m, 6H), 2,72 (dd, 1H); MS (ESI) m/z 407,0 (M+H).
Ejemplo 18: 6-metoxi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il) metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (71)
Figure imgf000037_0001
A una solución de 13 (100 mg, 0,404 mmol) en 5 ml de tolueno se añadió 6-(trifluorometil) nicotinaldehído 69 (70,8 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (154 mg, 0,808 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto (E)-6-metoxi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metileno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 70. El bruto 70 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 32 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo 70.
El compuesto 70 (55 mg, 0,136 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol, se añadieron 35 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 71. El bruto 71 se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 28 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 71. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,61 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,39 (dd, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,71 (m, 1H); MS (ESI) m/z 407,0 (M+H).
Ejemplo 19: 6-metoxi-5-morfolino-2-(4-((trifluorometil) tio)bencil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (74)
Figure imgf000037_0002
A una solución de 13 (1,2 g, 4,858 mmol) en 40 ml de tolueno se añadió 4-((trifluorometil)tio)benzaldehído 72 (1 g, 4,858 mmol). Se añadió PTSA (1,84 g, 9,716 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 73, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-6-metoxi-5-morfolino-2-(4-((trifluorometil)tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 73 se eluyó en acetato de etilo al 37 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El compuesto 73 (1,0 g, 2,296 mmol) se disolvió en 250 ml de metanol, se añadieron 400 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. El resultado se filtró mediante un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 74, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano como un sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-morfolino-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 74. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,56 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,37 (dd, 1H), 3,15 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 438,0 (M+H).
Ejemplo 20: 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (77)
Figure imgf000037_0003
A una solución de 13 (100 mg, 0,404 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 2-fluoro-5-(trifluorometil) benzaldehído 75 (77,7 mg, 0404 mmol). Se añadió PTSA (153,8 mg, 0809 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 76 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 76 se eluyó en acetato de etilo al 34 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El compuesto 76 (50 mg, 0,118 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol, se añadieron 30,6 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. El resultado se filtró mediante un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 26 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 77.
1HNMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,51 (dd, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,40 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,11 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,70 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424,0 (M+H).
Ejemplo 21: 2-(2-fluoro-5-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (80)
Figure imgf000038_0001
A una solución de 13 (100 mg, 0,404 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 2-fluoro-3-(trifluorometil) benzaldehído 78 (77,7 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (153,8 mg, 0,809 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 79 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 79 se eluyó en acetato de etilo al 34 % en hexano para proporcionar el color amarillo.
El compuesto 79 (40 mg, 0,094 mmol) se disolvió en 15 ml de metanol, se añadieron 25 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 80 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 2-(2-fluoro-3-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 80. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,48 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,47 (dd, 1H), 3,14 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 424,0 (M+H).
Ejemplo 22: 6-metoxi-5-morfolino-2-((6-(trifluorometil)piridin-3-il) metil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (83)
Figure imgf000038_0002
A una solución de 13 (100 mg, 04048 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 4-(trifluorometil) benzaldehído 84 (70,4 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (153,9 mg, 0,809 mmol) a la masa de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 85 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 85 se eluyó en acetato de etilo al 28 % en hexano para proporcionar el compuesto sólido de color amarillo (E)-6-metoxi-5-morfolino-2-(4-(trifluorometil)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 85.
El 85 (50 mg, 0,123 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol, se añadieron 20 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, a continuación se filtró a través de lecho de celite y se lavó con un metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 86 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 86 se eluyó en acetato de etilo al 25 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-morfolino-2-(4-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 86. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,53 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 3,15 (m, 4H), 3,08 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,68 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406,0 (M+H).
Ejemplo 24: 2-(4-cloro-3-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (89)
Figure imgf000039_0001
A una solución de 13 (100 mg, 0,404 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 4-cloro-3-(trifluorometil) benzaldehído 87 (84,4 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (153,8 mg, 0,808 mmol) y la reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 88 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-2-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 88 se eluyó en acetato de etilo al 31 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 88 (65 mg, 0,148 mmol) se disolvió en 50 ml de acetato de etilo, se añadieron 15 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, a continuación se filtró a través de lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 89. El bruto se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 89 se eluyó en acetato de etilo al 25 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 89. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,55 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,87 (m, 7H), 3,33 (dd, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,66 (m, 2H); MS (ESI) m/z 439,9 (M+H).
Ejemplo 25: 2-(3-cloro-4-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (92)
Figure imgf000039_0002
A una solución de 13 (550 mg, 2,226 mmol) en 25 ml de tolueno se añadió 3-cloro-4-(trifluorometil) benzaldehído 90 (464,2 mg, 2,226 mmol). Se añadió PTSA (846,7 mg, 4,452 mmol) a la reacción, y se agitó a 120 °C durante 6 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 91 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar el compuesto sólido de color amarillo (E)-2-(3-cloro-4-(trifluorometil)bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 91.
El 91 (220 mg, 0,502 mmol) se disolvió en 150 ml de acetato de etilo, se añadieron 100 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, a continuación se filtró a través de lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 92 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 28 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 2-(3-doro-4-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 92. 1HNMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,59 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,17 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,73 (m, 1H); MS (ESI) m/z 440,0 (M+H).
Ejemplo 26: 6-metoxi-2-((3-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l) metil)-5-morfolino-2, -dihidro-1H-inden-1-ona (95)
Figure imgf000040_0001
A una solución de 13 (100 mg, 0,404 mmol) en 10 ml de tolueno se añadió 3-metil-1H-pirazol-5-carbaldehído 93 (70,8 mg, 0,404 mmol). Se añadió PTSA (153,8 mg, 0,808 mmol) a la masa de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 94 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo en MeOH al 2 % en DCM para proporcionar el compuesto sólido de color amarillo (E)-6-metoxi-2-((3-metil-1H-pirazol-5-il) metileno)-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 94.
El 94 (85 mg, 0,250 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol, se añadieron 55 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, se filtró a través de lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 95 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 95 se eluyó en MeOH al 2 % en DCM como compuesto sólido de color semiblanco 6-metoxi-2-((3-metil-1H-pirazol-5-il)metil)-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 95.1HNMR(400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,17 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,88 (m, 3H), 3,86 (m, 4H), 3,18 (m, 6H), 2,97 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,77 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342,0 (M+H).
Ejemplo 29: 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil) tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (106)
Figure imgf000040_0002
A una solución de 5-bromo-6-metoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 1,04 mol) y N-metilpiperazina (125 mg, 1,248 mol) en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (677 mg, 2,08 mol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (4,7 mg, 0,052 mol) y BINAP (6,4 mg, 0,104 mol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. La reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto AS-3061 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en metanol al 2 % en cloroformo como compuesto sólido de color amarillo pálido 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona AS-3061. 1HNMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,24 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,29 (s, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,62 (m, 6H), 2,42 (s, 3H); MS (ESI) m/z 260,9 (M+H).
A una solución de 11 (250 mg, 1,04 mol) 15 ml de tolueno se añadió 4-((trifluorometil) tio) benzaldehído 72 (235 mg, 1,144 mol). Se añadió PTSA (357 mg, 2,08 mol) a la masa de reacción, que se agitó a 120 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 104 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 104 se eluyó en acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo (E)-5-bromo-6-metoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 104.
El 104 (125 mg, 0,467 mol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pt/C y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, a continuación se filtró a través de lecho de celite y se lavó con un metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto (E)-6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil) tio) bencilideno)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 105 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 12 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 105.
A una solución de 105 (75 mg, 0,174 mol) y N-metil piperazina (20,9 mg, 0,209 mol) en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (113,3 mg, 0,348 mol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (7,96 mg, 0,0087 mol) y BINAP (10,8 mg, 0,0174 mol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. La reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 106 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en metanol al 5 % en cloroformo como un sólido de color marrón 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 106. 1HNMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,57 (d, 2H), 7,28 (bs, 2H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (bs, 4H), 3,35 (d, 2H), 2,99 (bs, 5H), 2,73 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 451,0 (M+H).
Ejemplo 31: 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil) piridin-2-il) metil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (113)
Figure imgf000041_0001
Ejemplo 32: 6-metoxi-5-(piperazin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (117)
Figure imgf000041_0002
A una solución de 5-bromo-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 1,04 mol), piperazina (107 mg, 1,248 mol) y/o Boc-piperazina en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (677 mg, 2,08 mol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (4,7 mg, 0,052 mol) y BINAP (6,4 mg, 0,104 mol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. Después de la terminación, la reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto AS-3065 en metanol al 4 % en cloroformo como compuesto sólido de color amarillo pálido 6-metoxi-5-(piperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona AS-3065. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,17 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,21 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,035 (m, 2H), 2,67 (m, 2H).
Ejemplo 41: 6-metoxi-5-(4-metMpiperidin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (140)
Es
Figure imgf000042_0001
A una solución del compuesto 5-bromo-6-metoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 1,04 mol) y 4-metilpiperidina 129 (120 mg, 1,248 mol) en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (677 mg, 2,08 mol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, se añadieron Pd2(dba)3 (4,7 mg, 0,052 mol) y BINAP (6,7 mg, 0,104 mol) y nuevamente se desgasificó y purgó con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. Después de la terminación, la reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto AS-3070 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 25 % en hexano como un sólido de color amarillo pálido 6-metoxi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona AS-3070. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,14 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,60 (d, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,64 (m, 4H), 1,73 (m, 2H), 1,41 (m, 3H), 0,99 (m, 3H).
A una solución de 5-bromo-6-metoxi-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 11 (250 mg, 0,1037 mmol) en benceno se añadió 4-((trifluorometil) tio) benzaldehído 72 (213 mg, 0,103 mmol). Se añadió PTSA (395 mg, 0,207 mmol), la masa de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 104 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 104 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
A una solución de 104 (150 mg, 0,348 mmol) y 4-metilpiperidina (69 mg, 0,696 mmol) en tolueno y fBuOH (8:2, 10 ml) se añadió carbonato de cesio 228 mg, 0,696). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (15,9 mg, 0,0174 mmol) y BINAP (32,4 mg, 0,15 mmol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. La reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 139 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 10 % en hexano como un sólido de color amarillo pálido (E)-6-metoxi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 139.
El 139 (80 mg, 0,178 mmol) se disolvió en 50 ml de metanol y se añadió níquel Raney (8 mg) y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 2 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 140 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 140 se eluyó en acetato de etilo al 8 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 140. 1HNMR (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 7,27 (m, 3H), 7,11 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (bs, 2H), 3,37 (dd, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,59 (m, 4H), 0,94 (m, 3H), 0,86 (m, 4H); MS (ESI) m/z 450,1 (M+H).
E je m p lo 42 : 6 -m e to x i-5 -(4 -m e t i lp ip e r id in -1 - i l) -2 -( (3 -( t r i f lu o ro m e ti l) p ir id in -2 - il) m e til) -2 , 3 -d ih id ro -1 H - in d e n -1 -o n a (142 )
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 43: 6-metoxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-(4-((trifluorometil)tio) bencil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (144)
Figure imgf000043_0002
A una solución de 11 (250 mg, 1,04 mol) 15 mi de tolueno se añadió 4-((trifluorometil) tio) benzaldehído 72 (235 mg, 1,144 mol). Se añadió PTSA (357 mg, 2,08 mol), la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 104 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto resultante (E)-5-bromo-6-metoxi-2-(4-((trifluorometil) tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 104 se eluyó en acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 104 (125 mg, 0,467 mol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pt/C, la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 143 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 5-bromo-6-metoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 143 se eluyó en acetato de etilo al 12 % en hexano como un sólido de color semiblanco.
A una solución de 143 (75 mg, 0,174 mol) y 1-metilpiperidin-4-amina 134 (23,8 mg, 0,0208 mol) en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (113,3 mg, 0,348 mol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (7,96 mg, 0,0087 mol) y BINAP (10,8 mg, 0,0174 mol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. La reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 144 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto con metanol al 7,5 % en cloroformo como un sólido de color marrón 6-metoxi-5-((1-metilpiperidin-4-il)amino)-2-(4-((trifluorometil) tio) bencil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 144. 1HNMR (400 MHz, CDCh) ó ppm 7,55 (bs, 2H), 7,28 (bs, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,37 (m, 4H), 2,84 (m, 6H), 2,66 (m, 3H), 2,09 (m, 4H); MS (ESI) m/z 465,0 (M+H).
E je m p lo 47 : 6 -m e to x i-5 -(4 -m e t i lp ip e r id in -1 - i l) -2 -(3 -( t r i f lu o ro m e t i l) b e n c il) -2 , 3 -d ih id ro -1 H - in d e n -1 -o n a (154 )
Esquema 49
Figure imgf000044_0001
A una solución de 11 (200 mg, 0,829 mmol) en tolueno se añadió 3-(trifluorometM) benzaldehído 99 (158,86 mg, 0,9128 mmol). Se añadió PTSA (285,5 mg, 172,20 mmol) a la masa de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 152 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-5-bromo-6-metoxi-2-(3-(trifluorometil)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 152 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
A una solución de 152 (120 mg, 0,3007 mmol) y 4-metilpiperidina 129 (60,2 mg, 0,6015 mmol) en tolueno se añadió carbonato de cesio (197,2 mg, 0,6015 mmol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,0150 mmol) y BINAP (28,1 mg, 0,0451 mmol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. La reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 153 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto (E)-6-metoxi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 153 en acetato de etilo al 25 % en hexano como un sólido de color amarillo pálido.
El 153 (100 mg, 0,240 mmol) se disolvió en metanol y se añadió níquel Raney (10 mg, 10 % v/v) y la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 154 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 154 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como compuesto sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-(4-metilpiperidin-1-il)-2-(3-(trifluorometil) bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 154. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,40 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 3,41 (dd, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 0,92 (m, 4H), 0,85 (m, 3H); MS (ESI) m/z 418,0 (M+H).
Ejemplo 48: 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil) bencil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (156)
Figure imgf000044_0002
Una solución de 11 (200 mg, 0,829 mmol) en tolueno se añadió 3-(trifluorometil) benzaldehído 99 (158,86 mg, 0,9128 mmol). Se añadió PTSA (285,5 mg, 172,20 mmol) a la masa de reacción. La reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 152 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto (E)-5-bromo-6-metoxi-2-(3-(trifluorometil)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 152 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
A una solución de 152 (120 mg, 0,3009 mmol) y 4-metilpiperazina (60,1 mg, 0,6105 mmol) en tolueno se añadió carbonato de cesio (197,2 mg, 0,6015 mmol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadieron Pd2(dba)3 (13,7 mg, 0,0150 mmol) y BINAP (28,0 mg, 0,0451 mmol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas. La reacción se diluyó con cloroformo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 155 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 25 % en hexano como un sólido de color amarillo pálido (E)-6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)bencilideno)-2,3-dihidro-1H inden-1-ona 155.
El 155 (100 mg, 0,241 mmol) se disolvió en metanol y se añadió níquel Raney (10 mg, 10 % v/v) y la reacción se agitó en un globo de hidrógeno durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el producto bruto 156 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 156 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como sólido de color semiblanco 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(3-(trifluorometil)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 156.
1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,42 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 3,41 (dd, 1H), 3,21 (bs, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,61 (bs, 4H), 2,35 (s, 3H); MS (ESI) m/z 419,0 (M+H).
Ejemplo 49: 2-(2-cloro-5-(trifluorometil) bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (158)
Figure imgf000045_0001
A una solución de 6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 13 (0,120 mg, 0,485 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió 2-cloro-5-(trifluorometil) benzaldehído 75 (0,101 mg, 0,485 mmol). Se añadió PTSA (0,184 mg, 0,971 mmol) a la masa de reacción, la reacción se agitó a 100 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 157 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo (E)-2-(2-cloro-5-(trifluorometil) bencilideno)-6-metoxi-5-morfolino-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona 157.
El 157 (100 mg, 0,228 mmol) se disolvió en metanol y se añadió Pd/C (40 mg), la reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante 6 h, se filtró a través de lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 158 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 10 % en hexano como 2-(2-cloro-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona sólido de color semiblanco 158. 1HNMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 7,43 (m, 3H), 7,20 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,89 (m, 7H), 3,54 (dd, 1H), 3,14 (m, 4H), 3,07 (m, 2H), 2,75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 440,0 (M+H).
Ejemplo 50: 6-metoxi-5-(piperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il) metil)-2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona (164)
Figure imgf000045_0002
Ejemplo 51: 4,5-dimetoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (167)
Figure imgf000046_0001
A una solución de 4,5-dimetoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (165) (100 mg, 0,520 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 4-((trifluorometil)tio)benzaldehído (72) (118,4 mg, 0,572 mmol) y PTSA (178,9 mg, 1,414 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La mezcla de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con (3x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 25 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo del producto intermedio (E)-4,5-dimetoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 166.
El 166 (85 mg, 0.223 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol. Se añadieron 20 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el compuesto bruto 4,5-dimetoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 167, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 167 resultante se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,56 (m, 3H, 7,29 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382,9 (M+H).
Ejemplo 52: 4,5-dimetoxi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (169)
Figure imgf000046_0002
A una solución de 165 (100 mg, 0,518 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 66 (99,7 mg, 0569 mmol). Se añadió PTSA (196,8 mg, 1,03 mmol) a la masa de reacción, que a continuación se agitó a 120 °C durante 12 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 168 (100 mg) se disolvió en 25 ml de metanol y se añadieron 15 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 169 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 168. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,64 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,86 (s, 6H), 3,66 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,74 (dd, 1H); MS-ES+351,9.
Ejemplo 53: 5-cloro-6-metoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (172)
Figure imgf000046_0003
A una solución de 5-cloro-6-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 170 (100 mg, 0,510 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 4-((trifluorometil)tio)benzaldehído 72 (98,4 mg, 0,561 mmol). Se añadió PTSA (175,9 mg, 1,2 mmol) a la masa de reacción, que se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el (E)-5-cloro-6-metoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona bruto (171) que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 22 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El compuesto 171 (85 mg, 0,195 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol y Pt/C (40 mg) y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto. El bruto se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 25 % en hexano como un sólido de color semiblanco 172. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,57 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,27(d, 2H), 7,25 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,72 (m, 2H); MS-ES+386,8.
Ejemplo 54: 5-cloro-6-metoxi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (174)
Figure imgf000047_0001
A una solución de 170 (150 mg, 0,7769 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 66 (203,9 mg, 1,165 mmol). Se añadió PTSA (443,06 mg, 0,2337 mmol) a la masa de reacción, que se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, usado para la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 173 (50 mg) se disolvió en 25 ml de metanol. Se añadieron 10 mg de Pt/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto. El bruto se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 174 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 174. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,57 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,23 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H); MS-ES+357,8.
Ejemplo 55: 4-cloro-5-metox¡-2-(4-((tr¡fluorornet¡l)t¡o)benc¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-inden-1-ona (177)
Figure imgf000047_0002
A una solución de 4-cloro-5-metoxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 175 (100 mg, 0,510 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió el compuesto 72 (123,4 mg, 0,607 mmol). Se añadió PTSA (230,9 mg, 1,214 mmol) a la masa de reacción, y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 176, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 24 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El (E)-4-cloro-5-metoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencilideno)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 176 (75 mg, 0,195 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol a los que se añadió 40 mg de Pt/c y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto final 177 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,69 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,73 (m, 1H); MS-ES+386,8.
E je m p lo 56 : 4 -c lo ro -5 -m e to x i-2 -( (3 -( t r i f lu o ro m e t i l)p ir id in -2 - i l)m e t i l) -2 ,3 -d ih id ro -1 H - in d e n -1 -o n a (179 )
Figure imgf000048_0001
A una solución de 175 (100 mg, 0,776 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 66 (203,9 mg, 1,16 mmol). Se añadió PTSA (452 mg, 2,303 mmol) a la masa de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 178, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional
El 178 (70 mg) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pt/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 179 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 179. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,60 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,66 (dd, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,24 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H); MS-ES+355,8.
Ejemplo 57: 5-metoxi-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (182)
Figure imgf000048_0002
A una solución de 180 (100 mg, 0,617 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 72 (139,4 mg, 0,6787 mmol). Se añadió PTSA (212,9 mg, 1,234 mmol) a la masa de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en hexano para proporcionar 181 como un sólido amarillo.
El 181 (90 mg, 0,270 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 15 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 182.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,70 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,89 (m, 1H), 6,83 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,38 (dd, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 2H); MS-ES+352,9.
Ejemplo 58: 5-metoxi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-ona (184)
Figure imgf000048_0003
A una solución de 180 (100 mg, 0,617 mmol) en 15 ml tolueno se añadió 66 (151,2 mg, 0,864 mmol). Se añadió PTSA (234,5 mg, 1,234 mmol) a la masa de reacción. La reacción se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 183, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 183 (100 mg) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 184 se eluyó en acetato de etilo al 12 % en hexano como un sólido de color semiblanco 184. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,64 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H); MS-ES+321,8.
Ejemplo 59: Etanosulfonato de 6-metoxi-3-oxo-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (188)
Figure imgf000049_0001
A una solución de 185 (50 mg, 0,280 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 72 (34,4 mg, 0,280 mmol). Se añadió PTSA (94,129 mg, 0,561 mmol) a la masa de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 186 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 186 (70 mg 0,195 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 30 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 187 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 187 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,56 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,80 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,70 (m, 2H); MS-ES+368,9.
El 187 (50 mg, 0,1366 mmol) se disolvió en acetona y se añadió K2CO3 (37,7 mg, 0,2732 mmol) seguido de cloruro de etanosulfonilo (50 mg, 0,1366 mmol). La reacción se agitó durante 12 h a 70 °C, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera (3x50 ml). La capa orgánica se concentró para producir el bruto 188 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 15 % en hexano como un sólido de color semiblanco 188. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 6,94 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,35 (m, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 1,57 (m, 3H); MS-ES+460,8.
Ejemplo 60: Etanosulfonato de 6-metoxi-3-oxo-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (191)
Figure imgf000049_0002
A una solución de 185 (50 mg, 0,2808 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 66 (68,8 mg, 0,393 mmol). Se añadió PTSA (106,7 mg, 0,561 mmol) a la masa de reacción y se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 189, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 189 (50 mg) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 190, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 190.
1H NMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,64 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,64 (dd, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (m, 2H), 2,74 (dd, 1H); MS-ES+337,8.
El 190 (40 mg, 0,108 mmol) se disolvió en acetona, K2CO3 (29,9 mg, 0,217 mmol) añadido, seguido de cloruro de etanosulfonilo (16,6 mg, 0,103 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 12 h a 70 °C. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se concentró para producir el bruto 191, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 14 % en hexano como un sólido de color semiblanco 191. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,60 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (dd, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,20 (m, 3H); MS-ES+ 429,8.
Ejemplo 61: Etanosulfonato de 1-oxo-2-(4-((trifluorometil)tio)bencil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (194)
Figure imgf000050_0001
A una solución de 191 (250 mg, 1,688 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 72 (382,5 mg, 1,858 mmol). Se añadió PTSA (641,7 mg, 3,376 mmol) a la masa de reacción, a continuación se agitó a 120 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo 192.
El 192 (250 mg, 0,744 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 193. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,69 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 6,79 (d, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,38 (dd, 1H), 3,11 (dd, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,70 (m, 2H); MS-ES+336,9.
El 193 (100 mg, 0,295 mmol) se disolvió en acetona y K2CO3 (62 mg, 0,442 mmol) añadido, seguido de cloruro de etanosulfonilo (42 mg, 0,324 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 12 h a 70 °C. La masa de reacción se diluyó con acetato y se lavó con agua (3 x 50 ml). La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 194. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,81 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,34 (s, 1H) 7,26 (m, 3H), 3,33 (m, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 1,28 (m, 3H); MS-ES+429,0.
Ejemplo 62: Etanosulfonato de 6-metoxi-3-oxo-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo (197)
Figure imgf000050_0002
A una solución de 185 (100 mg, 0,6754 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió 66 (130,09 mg, 0,742 mmol). PTSA durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 195, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
El 195 (100 mg) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 20 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 196, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 196 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 196. 1HNMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 10,4 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,49 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 3,45 (dd, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,77 (dd, 1H); MS-ES+ 307,8.
El 196 (40 mg, 0,1299 mmol) se disolvió en acetona, K2CO3 (35,7 mg, 0,259 mmol) añadido, seguido de cloruro de etanosulfonilo (33,1 mg, 0,259 mmol). La reacción se agitó durante aproximadamente 12 h a 70 °C. La masa de reacción se diluyó con acetato y se lavó con agua (3x50 ml). La capa orgánica se concentró para producir el bruto 197, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 197. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,56 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,31 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,23 (m 3H); MS-ES+ 399,9.
Ejemplo 63: 6-metoxi-5-(2-(trifluorometoxi)fenil)-2-((3 -(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (213)
Figure imgf000051_0001
acetonitrilo se añadió carbonato de cesio (271 mg, 0,826 mmol). La reacción se desgasificó y se purgó con N2 durante 10 min. Se añadió Pd(dppf)Cl2 (16,88 mg, 0,02 mmol) a la reacción, a continuación se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 90 °C en condiciones selladas durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a rt y se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se filtró a través de un tapón de celite y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 211 se eluyó en acetato de etilo al 5 % en hexano como sólido semiblanco 211.
A una solución de 211 (150 mg, 0,465 mmol) y 66 (122 mg, 0,698 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió PTSA (177 mg, 0,9314 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 6 h, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 212 , que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 212 se eluyó en acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo.
El 212 (70 mg, 0,145 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol y se añadieron 10 mg de Pd/C. La reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h, a continuación se filtró a través de lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 213 que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 213 se eluyó en acetato de etilo al 12 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1HNMR (400 MHz, CDCls) 8 ppm 8,16 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,79 (dd, 1H); MS-ES+ 482,0.
Ejemplo 64: 5-(2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-metoxi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (216)
Figure imgf000052_0001
A una solución de 203 (100 mg, 0,414 mmol) y ácido (2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)borónico (101,8 mg, 0,456 mmol) en acetonitrilo se añadió carbonato de cesio (272,1 mg, 0,829 mmol). La reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió Pd(dppf)Ch (16,9 mg, 0,020 mmol) a la reacción, que a continuación se desgasificó y se purgó con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 90 °C en condiciones selladas durante la noche, a continuación se dejó enfriar a rt y se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se filtró a través de un tapón de celite y se concentró para producir el bruto 214, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 5 % en hexano como sólido semiblanco 214.
A una solución de 214 (110 mg, 0,322 mmol)) en 15 ml de tolueno se añadió 66 (84,9 mg, 0,483 mmol). Se añadió PTSA (122,4 mg, 0,644 mmol) a la masa de reacción, que se agitó a 120 °C durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 215, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó con acetato de etilo al 10 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo 215.
El 215 (65 mg, 0,130 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 10 mg de Pd/C, y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h, filtrado a través de lecho de celite y lavado con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 216, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100­ 200 mesh. El compuesto 216 se eluyó en acetato de etilo al 12 % en hexano como un sólido de color semiblanco. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,63 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,68 (dd, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,80 (dd, 1H); MS-ES+ 500,1.
Ejemplo 65: 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (250)
Figure imgf000052_0002
A una solución de 203 (1,0 g, 0,0041 mmol) y piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (960 mg, 0,00518 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió carbonato de cesio (2,69 g, 0,0082 mmol). La reacción se desgasificó y se purgó con N2 durante 10 min. Se añadieron Pd2(dba)3 (112 mg, 0,000123 mmol) y BINAP (153 mg, 0,000246 mmol) y nuevamente se desgasificaron y purgaron con nitrógeno durante otros 10 minutos. La reacción se calentó a 110 °C durante la noche en condiciones selladas, a continuación se diluyó con cloroformo y se filtró a través de lecho de celite. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 246, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 25 % en hexano como un sólido de color amarillo pálido 246.
A una solución de 246 (0,42 g, 0,0012 mmol) en MeOH/H2O se añadió 66 (233 mg, 0,00133 mmol) e hidróxido de sodio (96 mg, 0,0024 mmol). La reacción se agitó a RT durante 6 h, se diluyó con cloroformo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 247 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo 247.
El 247 (400 mg, 0,0009 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol y se añadieron 40 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 248, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 248.
A una solución 248 (300 mg, 0,0059 mmol) en DCM se añadió ácido trifluoroacético 3 ml y se mantuvo en agitación durante 4 horas a RT. Después de la terminación de la reacción, el solvente se evaporó y el resto se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo y se mantuvo a un lado. El pH de la capa acuosa se ajustó a 9-10, a continuación se extrajo con cloroformo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 249, que se tituló con hexano a 5 °C para producir un sólido de color amarillo pálido 249.
Una solución de 249 (0,15 g, 0,00037 mmol) se disolvió en DCM. Se añadió a la reacción trietilamina (56 mg, 0,00055 mmol) seguido de yoduro de metilo (50 mg, 0,00044 mmol) y se mantuvo la agitación a RT durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, se diluyó con DCM y se lavó con agua dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 250, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida mediante el uso de alúmina neutra eluyendo el compuesto en MeOH al 2 % en cloroformo como un sólido espeso y pegajoso 250. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,65 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 3,90 (m, 4H), 3,64 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,03 (m, 4H), 2,65 (m, 4H), 2,36 (m, 4H); MS-ES+420,0.
Ejemplo 66: 5-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)-6-metoxi-2-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (251)
Figure imgf000053_0001
A una solución agitada de 249 (150 mg, 0,00037 mmol) en acetonitrilo se añadió carbonato de potasio (100 mg, 0,00074 mmol) y a continuación 2-bromo etanol (57 mg, 0,00046 mmol). La mezcla de reacción agitada se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de la terminación de la reacción, se filtró a través de lecho de celite y se lavó con cloroformo. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 251, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de alúmina neutra eluyendo el compuesto con metanol al 2 % en cloroformo para producir el compuesto 251. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,65 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 3,89 (m, 5H), 3,66 (m, 4H), 3,43 (m, 1H), 3,12 (m, 4H), 3,03 (m, 1H), 2,72 (m, 4H), 2,63 (m, 3H); MS-ES+450,0.
Ejemplo 67: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (245)
Figure imgf000053_0002
A una solución de 13 (0,1 g, 0,404 mmol) en MeOH/H2O (1:1) se añadió nicotinaldehído 241 (0,052 g, 0,484 mmol) y NaOH (0,032 g, 0,808 mmol). La reacción se agitó a RT durante 6 h, se diluyó con cloroformo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 242 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo (E)-6-metoxi-5-morfolino-2-(piridin-3-ilmetilen)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 242.
El 242 (0,1 g 0,297 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol y se añadieron 40 mg de Pd/C. La reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 243 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como sólido de color semiblanco de 6-metoxi-5-morfolino-2-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 243. 1HNMR (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,47 (m, 2H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,89 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,30 (dd, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,99 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,70 (m, 2H).
A una solución agitada de 243 (0,08 g, 0,236 mmol) en tolueno se añadió PTSA (0,090 g, 0,472 mmol) y se mantuvo en agitación a 120 °C. Se añadió hexafluoroacetona 244 (0,129 g, 0,590 mmol) a la reacción y se calentó a 100 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo dos veces, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 30 % en hexano como un sólido espeso y pegajoso 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 245. 1HNMR (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,06 (m, 2H), 6,88 (s,1H), 6,90(s, 1H), 6,123 (s, 1H), 3,88 (m, 7H), 3,49 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,03 (m, 6H), 2,29 (m, 2H).
Ejemplo 68: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (256)
Figure imgf000054_0001
A una solución de 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 253 (0,1 g, 0,384 mmol) en MeOH/H2O (1: 1) se añadió nicotinaldehído (0,049 g, 0,461 mmol) y se añadió NaOH (0,03 g, 0,768 mmol) a la masa de reacción, que a continuación se agitó a RT durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo (E)-6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-ilmetilen)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 254.
El 254 (0,08 g, 0,229 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 20 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como sólido de color semiblanco de 6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(piridin-3-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 255.
A una solución agitada de 255 (0,05 g, 0,142 mmol) en tolueno se añadió PTSA (0,054 g, 0,284 mmol) y se mantuvo en agitación a 120 °C. Se añadió hexafluoroacetona 244 (0,078 g, 0,356 mmol) a la reacción y se mantuvo a temperatura y se agitó durante 16 h. La reacción se enfrió a continuación a RT, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh y eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 30 % en hexano como un sólido espeso y pegajoso de 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 256.
Ejemplo 69: 5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)nicotinaldehído (259)
Figure imgf000054_0002
A una solución agitada de 3,5-dibromopiridina 257 (1,09 g, 4,60 mmol) en THF seco enfriado a 0 °C, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2,4 ml, 4,8 mmol) gota a gota mientras se agitaba durante 10 minutos. Se añadió hexafluoroacetona (CF3-CO-CF3) 244 a la reacción resultante y se continuó agitando durante otras 2 h. Después de la terminación de los materiales de partida, la reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con éter dietílico, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 2-(5-bromopiridin-3-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol 258. El bruto se purificó a través de gel de sílice mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en de acetato de etilo 20:5 en hexano como un aceite espeso del compuesto 258.
A una solución agitada de 258 (0,347 g, 1,07 mmol) en THF seco, enfriado a 0 °C, se añadió cloruro de isopropilmagnesio (1,2 ml, 2,4 mmol) gota a gota y se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de DMF (0,015 ml, 1,94 mmol) a la reacción y agitado durante 2 h adicionales. Después de la terminación de la reacción, se apagó con solución de cloruro de amonio saturada. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con éter dietílico, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)nicotinaldehído 259 usado directamente para continuar con la siguiente etapa.
Ejemplo 70: 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)picolinaldehído (262)
Figure imgf000055_0001
A una solución agitada de 2,6-dibromo-piridina 260 (2,37 g, 10 mmol) en THF seco, enfriado a 0 °C, se añadió n-BuLi 1,4 mmol gota a gota en hexano (7,9 ml, 11 mmol) y se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió hexafluoroacetona (CF3-CO-CF3) 244 a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante otras 2 h. Después de la terminación de la reacción, se apagó con solución de cloruro de amonio saturada. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con éter dietílico, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 2-(6-bromopiridin-2-il)-1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol 261, que se purificó a través de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 15 % en hexano para producir el compuesto oleoso espeso 261.
A una solución agitada de 261 (0,5 g, 1,54 mmol) en THF seco, enfriado a 0 °C, se añadió n-BuLi (0,118 g, 1,85 mmol) gota a gota y se continuó agitando durante 10 minutos. A continuación se añadió DMF (0,224 g, 3,08 mmol) a la mezcla de reacción mientras se agitaba durante otras 2 h. Después de la terminación de la reacción, se apagó con solución de cloruro de amonio saturada. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con éter dietílico, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)picolinaldehído 262.
Ejemplo 71: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (264)
Figure imgf000055_0002
A una solución de 13 (0,1 g, 0,40 mmol)), MeOH/H2O (1:1), se añadió 5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)nicotinaldehído 259 (0,132 g, 0,485 mmol) y NaOH (0,032 g, 0,80 mmol). La reacción se agitó a RT durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 263, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo (E)-2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metilen)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 263.
El 263 (50 mg, 0,090 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 40 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto bruto 264 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 264.
Ejemplo 72: 2-((6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (266)
Figure imgf000056_0001
A una solución de 13 (0,1 g, 0,40 mmol)) en MeOH/H2O (1:1) se añadió 6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)picolinaldehído 262 (0,132 g, 0,485 mmol), NaOH (0,032 g, 0,80 mmol), y la reacción se agitó a RT durante 6 h. La masa de reacción se diluyó con cloroformo y se lavó con agua (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto, que se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 265 se eluyó en acetato de etilo al 30 % en hexano para proporcionar un sólido de color amarillo (E)-2-((6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metilen)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 265.
El 265 (50 mg 0,1 mmol) se disolvió en 25 ml de metanol, se añadieron 40 mg de Pd/C y la reacción se agitó bajo globo de H2 durante 6 h. La reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con metanol en exceso. La capa orgánica se concentró para producir el bruto 266 y se purificó mediante cromatografía instantánea mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh. El compuesto 266 se eluyó en acetato de etilo al 20 % en hexano como un sólido de color semiblanco 2-((6-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 266.
Ejemplo 73: 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (268)
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A una solución agitada de 267 (0,1 g, 0,245 mmol) en tolueno se añadió PTSA (0,094 g, 0,490 mmol) y se mantuvo en agitación a 120 °C durante 1 hora. Después de la adición de hexafluoroacetona 244 (0,134 g, 0,614 mmol), la reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Después de la terminación de la reacción, se enfrió a RT, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el compuesto bruto 268, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida mediante el uso de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo el compuesto en acetato de etilo al 30 % en hexano como compuesto sólido espeso y pegajoso 2-((5-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 268.
Ejemplo 74: 2-(2-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (270)
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A una solución agitada de 2-(2-doro-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 269 (0,1 g, 0,226 mmol) en THF seco, enfriado a 0 °C, se añadió n-BuLi (0,021 g, 0,339 mmol) gota a gota y la solución se agitó durante 10 minutos. A continuación se añadió hexafluoroacetona 244 (0,10 g, 0,453 mmol) a la reacción y se agitó durante otras 2 h. Después de la terminación de la reacción, se apagó con solución de cloruro de amonio saturada. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con éter dietílico, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el bruto 270, que se purificó a través de gel de sílice de 100-200 mesh eluyendo con acetato de etilo al 15 % en hexano para producir 20 mg del compuesto 2-(2-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-il)-5-(trifluorometil)bencil)-6-metoxi-5-morfolino-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona 270.
Ejemplos adicionales del método de uso
Ejemplo 75:
Modelado estructural de RORYt: Los compuestos de la Fórmula I proporcionada en las TABLAS 1A y 1B fueron diseñados mediante el uso de estructuras cristalinas de RORYt. La superfamilia de receptores de hormonas nucleares RORa/Y contiene un motivo de unión de ADN de dedo de zinc tipo II característico y un bolsillo hidrófobo de unión a ligando. Tres subtipos; RORa, -p y -y (NR1F1-3 o RORA-C), se han identificado con distribuciones tisulares y función biológica únicas. En el timo, RORa y dos isoformas, Yl y Y2 (RORyt/ROR-yT), se han identificado con RORyt distinto de la isoforma RORyI porque carece del terminal amino de RORy1. Una secuencia de búsqueda ROR-Yt (NP_001001523, 1-497) en rcsb.org proporcionó las 6 plantillas homólogas de estructura cristalina de rayos X y 3B0W se selecciona para la estrategia FFDD conducen al descubrimiento de 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida que contiene antagonistas de RORy representados en la Figura 1 y sus análogos.
Ensayos de inhibición in vitro
Ejemplo 76:
Ensayo de unión de RORYt por TR-FRET: RORy-LBD contiene un péptido etiqueta 6-His y GST de SRC1-2 y se empleó biotinil-CPSSHSSLTERHKlLHRLLQEGSPS aminoterminal y se usó el RORy-LBD de 6-His-(GST) que se expresó y purificó de células de insecto Sf-21 infectadas con baculovirus de Invitrogen y purificado con glutatión sepharose. El protocolo de ensayo incluía 50 |jl de tampón de TR-FRET KCI 50 mM, TRIS 50 mM, Na-EDTA 1 mM, DTT 0,1 mM (pH 7,0); 10 nM de 6-His(GST)RORgamma-LBD, Anti-6-His-Eu 1 nM, 0,1 jM de péptido SRC1_2 y Strep-APC 10nM. El péptido que se une debido a las curvas de dosis de los compuestos se añadió al DMSO al 0,1 %. Se leyó fluorescencia a una longitud de onda de 340 nm en cada pocilio de placas de 94 pocilios mediante el uso de un lector de fluorescencia Envision en modo de resolución temporal después de una incubación durante la noche a 4 °C. Los datos de respuesta a la dosis y los valores de IC50 se proporcionan en la Tabla 3.
Ejemplo 77:
Efectos de los compuestos de prueba sobre la IL-17A activada por RORyt
Células HEK293 Prom/LUCPorter™: Se analizaron los efectos antagonistas (o agonistas inversos) de los compuestos de prueba sobre las células HEK 293 Prom/LUCPorter™ con IL-17A activada por RORYt y se evaluó la IC50 de cada compuesto. La línea celular HEK 293 Prom/LUCPorter™ de IL-17A (IMGENeX, IML-301) se sembró en placas blancas de 96 pocilios a 0,75 x 105 células por pocilio durante la noche. Las células se transfectaron con el plásmido de RORYt (IMGENEX, IMP-122) durante 6 h. Las células se trataron con una serie de concentraciones de 8 puntos de cada compuesto (100, 33,33, 11,11, 3,70, 1,23, 0,41, 0,14 y 0,0457 jM ) durante 16 h. La actividad de luciferasa se analizó mediante el uso del reactivo de ensayo reportero de luciferasa (IMGENEX, LS100). Los datos se analizaron mediante el uso del software Excel y Prism. El por ciento de actividad se definió como 100 x (1 - (Pocilio - Control A)/(Control B -Control A)), donde el Control A eran los pocilios que contenían células transfectadas con RORyt y el Control B eran los pocilios que contenían células no transfectadas. Ambos controles A y B fueron tratados con vehículo solo.
La evaluación de IC50 del compuesto seleccionado de la TABLA 1 sobre la actividad del promotor de IL-17A mediada por RORYt y su curva de respuesta a dosis de 10 puntos se da en la Figura 2 y 3.
Ejemplo 78:
Estimación de la citocina IL-17 por HTRF: El ensayo se diseñó para evaluar la potencia de los compuestos de prueba en la liberación de citocinas IL-17 a partir de las células T CD4+. Para ayudar en la identificación de inhibidores potentes, se determina la IC50 para los compuestos de prueba en la liberación de IL-17 a partir de células T CD4+ a través de la generación de curvas de respuesta a dosis de 10 puntos (DRC). Los métodos de ensayo usados para cuantificar la secreción de IL-17 es HTRF (fluorescencia resuelta en el tiempo homogénea). La IL-17 secretada se detecta mediante AcM anti-IL-17 marcado con XL665, el segundo AcM marcado con Criptato, que se une a epítopos específicos de IL-17 humana. Al acercarse tanto el donante como el aceptor se produce la transferencia de energía (FRET). Esta técnica se ha mejorado aún más mediante el uso de marcadores de larga duración combinados con la detección sobre una base de fluorescencia resuelta en el tiempo, lo que permite la maximización de las interferencias de fluorescencia rápidas.
El ensayo se realizó de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Todos los reactivos se reconstituyeron de acuerdo con las instrucciones proporcionadas. Los reactivos se dispensaron en una placa de 96 pocillos de media área en el siguiente orden: 10 j l de estándar o muestra, AcMXL665 contra IL-17 y 5 j l de IL-17 Criptato. Para el control negativo, el estándar o muestra se reemplaza por 10 j l de diluyente. La placa se cubre con un sellador de placa y se incuba a rt durante 2 h. Después de la incubación, se retira el sellador de placas y se lee la placa mediante el uso del protocolo de HTRF en el lector de microplacas Envision. Todos los análisis de datos se llevaron a cabo mediante el uso de Microsoft Excel (2010) y se determinó la IC50 mediante el uso del software GraphPad Prism 4. El % de inhibición de los compuestos de prueba se determinó mediante el uso de la siguiente fórmula:
% de inhibición = 100-( 100*Recuentos de compuesto de prueba promedio - Recuentos de control negativo promedio/ (Recuentos de control positivo promedio - Recuentos de control negativo promedio)). Dosis-Los datos de respuesta a dosis y los valores de CI50 se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 3: Lista de compuestos que contienen 2, 3-dihidro-1H-inden-1-ona sustituida y resultados correspondientes de la actividad antagonista contra RORyt, celular y de inhibición de IL-17*
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Experimento con modelos in vivo
Ejemplo 79:
Eficacia de compuestos que contienen 2, 3-dihidro-1-H-inden-1-ona sustituida seleccionados sobre la inhibición de la producción de citocina-IL-17 en células T CD4+ inducida por anticuerpos anti-CD3e en ratones BALB/c machos
Citocina IL-17 en ratones in vivo mediante el método de ELISA: Se realizó un análisis cuantitativo de ELISA tipo sándwich de IL-17 de ratón a partir de las muestras de suero recolectadas (kit ELISA Ready-DuoSet ELISA de IL-17 de ratón, de R&D Systems, Estados Unidos). Las muestras de suero probadas se recolectaron de ratones después de 1,5 h de desafío de anticuerpos anti-CD3e, antes del desafío de anticuerpos, los ratones se trataron con diferentes dosis de compuestos de prueba o dexametasona como se mencionó anteriormente en el diseño experimental. El anticuerpo de captura se diluyó en tampón de recubrimiento (IX PBS) y se transfirió a cada pocillo. La placa se selló y se incubó durante la noche a RT. Al día siguiente, los pocillos de la placa se aspiraron y se lavaron (3 veces), permitiendo un tiempo de remojo de un minuto en cada etapa. La placa se bloqueó mediante el uso de BSA al 1 % en PBS, se selló y se incubó en condiciones ambientales durante no menos de una hora. Después del período de incubación, la placa se lavó como se describió anteriormente, y los estándares y las muestras de suero se añadieron a los pocillos apropiados y se incubaron durante dos horas a RT. Las muestras se diluyeron en una relación de 1:10 con BSA al 1 % en Pb S (diluyente reactivo). Después de dos horas, los pocillos se lavaron como se mencionó anteriormente tres veces y se añadió el anticuerpo de detección y se incubó durante dos horas. Después del lavado (como se mencionó anteriormente), la enzima HRP se añade e incuba durante 20 minutos y se lava nuevamente y se añade sustrato de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se incuba durante 30 minutos/hasta que se desarrolle un color azul. La placa se leyó a 450/570 nm mediante el uso del lector de absorbancia de microplacas (SpectraMax; M3). Estadísticas: Se realizó un ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparación múltiple de Dunnett. El porcentaje de inhibición de la producción de citocinas se calculó para todos los grupos en comparación con el control positivo.
Producción de IL-17: La administración intravenosa de 5 pg/animal de anticuerpo anti-CD3e a cada ratón dio como resultado una elevación significativa de la producción de lL-17 en el punto de tiempo de 1,5 h en comparación con el grupo de control negativo. La administración oral de 10 mg/kg de los compuestos de prueba, 20 minutos antes de la administración de anticuerpos dio como resultado un 50 % respectivamente. El tratamiento con dexametasona mostró una reducción del 94 %, respectivamente, en la producción de IL-17 en comparación con el grupo de control positivo. Esto se muestra en la Figura 4.
Ejemplo 80:
Experimentos farmacocinéticos: La biodisponibilidad y farmacocinética de algunos compuestos de la presente invención se examinaron en ratas macho Sprague Dawley. Se usaron un total de 6 ratas macho en el estudio. El estudio se realizó mediante el uso de diseño paralelo (n=3) con muestreo en serie.
Las formulaciones de dosis se prepararon el día de la dosificación. Las muestras de sangre se recolectaron a los 0,083 (solo IV), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la dosificación. En cada punto de tiempo, se extrajeron aproximadamente 0,2 ml de sangre de cada rata canulada a través de la vena yugular y se transfirieron a un tubo de microcentrífuga previamente marcado que contenía 20 pl de K2EDTA de 200 mm por ml de sangre. Después de la recolección de la muestra de sangre, se purgó un volumen igual de solución salina heparinizada en la vena yugular de la rata. Las muestras de sangre se centrifugaron a 5000 g durante 5 minutos a 4 ± 2 °C. El plasma se separó dentro de los 30 minutos del tiempo programado y se almacenó por debajo de -60 °C hasta el bioanálisis. Las muestras de plasma se analizaron para los EJEMPLOS de prueba seleccionados mediante el uso de un método de detección por espectrometría de masas en tándem cromatográfico líquido (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación de 2,21 ng/ml. Los parámetros farmacocinéticos para los EJEMPLOS seleccionados se calcularon mediante el uso de la herramienta de análisis no compartimental del software WinNonlin® validado (Versión 5.2).
Los parámetros farmacocinéticos (media ± DE; n = 3) de 7 después de la administración intravenoso en bolo y por sonda oral de 7 soluciones en ratas Sprague Dawley macho se muestran en la TABLA 4 más abajo:
Figure imgf000062_0001
Ejemplo 81: Evaluación de la potencia de los compuestos de prueba sobre la liberación de IL-17 de las células T CD4+: Se ha establecido un ensayo de HTRF basado en células in vitro robusto para la activación y estimulación de linfocitos T CD4+ para la diferenciación de células T auxiliares 17 (Th17) y la producción de IL-17. Los compuestos de prueba son inhibidores selectivos de moléculas pequeñas de RORYt, se encontró que inhiben la producción de IL-17, con una IC50 de 220 nM a 1,2 pM. La cuantificación del ensayo se realizó mediante el uso de un Dex estándar y se informó que SB203589 inhibe la IL-17, con una IC50 de 14 y 37 nM, respectivamente. Estas series de compuestos inhiben de forma dependiente de dosis el conjunto de células T CD4+y agotan la IL-17 liberada de los esplenocitos de ratón.
Ejemplo 82: Eficacia de los análogos de la clase dihidro-1H-inden-1-ona en EAE inducida por MOG35-55 en ratones C57BL/6 hembras: Para establecer la validación del concepto in vivo en el modelo de EAE crónica por MOG de ratón, los análogos principales de la clase dihidro-1H-inden-1-ona se administraron por vía oral QD durante 28 días como un tratamiento profiláctico donde la gravedad de la enfermedad se controló con éxito con los análogos de la clase de dihidro-1H-inden-1-ona y Fingolimod control (Figura 5). Las puntuaciones acumulativas de EAE (Escala: 0-3,5) de 0,2, 0,0, 0,4, 0. 7. 0,1 en los días 9-18 (p=0,001) llegaron a 0 en el día 18 hasta el día 28 (p=0,001) con los análogos de la clase de dihidro-1H-inden-1-ona y puntuaciones similares se observaron para Fingolimod también (Figura 6). Los resultados son sorprendentes para este estudio, mientras que el control positivo (ratones enfermos) tuvo una puntuación de EAE de >3,0 (>95 % de incidencia de la enfermedad). Los ratones tratados con la clase dihidro-1H-inden-1-ona toleraron bien el estudio con condiciones corporales óptimas y no tuvieron signos de cambios en la química clínica o eventos de toxicidad observados durante todo el estudio. Todos los ratones en los grupos de tratamiento tienen pesos corporales similares a los del grupo tratado con vehículo. El tratamiento con los análogos de la clase de dihidro-1-H-inden-1-ona de este estudio proporcionó una evidencia convincente de su actividad antagonista contra RORYt, que si se traslada a la eficacia celular en un sistema in vivo apoya aún más el uso de esta serie de compuestos para la e M y otras indicaciones reivindicadas.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:
    Figure imgf000065_0001
    o una sal aceptable farmacéuticamente de este, en donde:
    X es O;
    R1 es
    Figure imgf000065_0002
    o
    R1 es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o
    R1 es fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio, trifluorometoxi, 1,1,1,3,3,3,-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo
    Figure imgf000065_0003
    o
    Figure imgf000065_0004
    independientes;
    m es 0 o 1;
    la línea punteada indica un doble enlace opcional cuando m=1;
    R2 es halo, -OH, -CN, -OCH3, -OS(O)2CH2CHs,
    Figure imgf000065_0005
    Figure imgf000066_0001
    Figure imgf000067_0001
    o fenilo opcionalmente sustituido con 0-5 sustituyentes halo, trifluorometoxi independientes;
    R3 es
    Figure imgf000067_0002
    R4 es H, OH, OCH3, o -OS(O)2CH2CH3;
    Un compuesto de acuerdo con la Fórmula Ia:
    Figure imgf000067_0003
    o una sal aceptable farmacéuticamente de este, en donde:
    X es O o S;
    R1a es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes; o un fenilo, piridinilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio;
    o
    Figure imgf000067_0004
    independientes; o es
    Figure imgf000067_0005
    la línea punteada indica un doble enlace opcional;
    X1 es C o N; y X2 se selecciona de C, N u O; en donde al menos uno de X1 y X2 no es C;
    R5 está ausente, halo, hidrógeno o alquilo C1-4; y
    R6 es halo, hidrógeno, o alquilo C1-4.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1a es alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-6 sustituyentes halo independientes.
    4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1a es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio,
    Figure imgf000068_0001
    independientes.
    5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1a es piridinilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo o (trifluorometil)tio,
    Figure imgf000068_0002
    independientes.
    6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1a es pirazolilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes halo, trifluorometilo, (trifluorometil)tio independientes,
    Figure imgf000068_0003
    independientes.
    7. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 2 , en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula Ia se selecciona de:
    Figure imgf000069_0001
    Figure imgf000070_0001
    Figure imgf000071_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
    8. El compuesto, de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el compuesto de acuerdo con la fórmula la se selecciona de:
    Figure imgf000071_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
    9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    Figure imgf000071_0003
    Figure imgf000072_0001
    Figure imgf000073_0001
    Figure imgf000073_0002
    na sal farmacéuticamente aceptable de estos.
    compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente este, para usar en terapia.
    11. Un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o cáncer.
    12. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad autoinmunitaria es esclerosis múltiple (EM) o psoriasis.
    13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el cáncer es cáncer gástrico, cáncer de colon, leucemia mielogénica crónica (LMC), leucemia mielogénica aguda (LMA), carcinomas de células escamosas o de vejiga, meduloblastoma, hepatocelular carcinoma, mieloma múltiple, cáncer de vejiga, glioblastoma multiforme (GBM), cáncer de mama y de ovario, sarcoma de Ewing o enfermedades asociadas al cáncer de huesos.
    14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
    15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000074_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
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