ES2793014T3 - Derivados de oxadiazol útiles como inhibidores de HDAC - Google Patents

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Masashi Toyofuku
Masaki Daini
Hiroshi Nara
Masato Yoshikawa
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** en donde X es CH o N, uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3), R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, o una sal del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de oxadiazol útiles como inhibidores de HDAC
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que tiene una acción inhibidora de histona desacetilasa (que en la presente memoria descriptiva lleva a veces la designación de “HDAC”, preferiblemente una acción inhibidora de HDAC de tipo II, más preferiblemente una acción inhibidora de HDAC6, y que puede ser útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, etc.), enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), cánceres (mieloma múltiple, leucemia, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata, caquexia, mielofibrosis, etc.), enfermedades del sistema nervioso central, incluidas las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, degeneración del lóbulo frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, etc.), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y similares, y también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto y similares.
Antecedentes de la invención
HDAC es un término genérico para la histona que desacetila proteínas, y principalmente controla la expresión génica en el núcleo de las células. La HDAC tiene varios tipos, y se informa que está estrechamente relacionada con condiciones patológicas tales como enfermedades inmunológicas, enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedades del sistema nervioso, y similares. La regulación de la expresión génica por la HDAC depende de las clases de células, de la proteína diana sobre la que actúa, o del entorno celular (Documento no patente 1).
La acetilación de histonas es uno de varios determinantes importantes para la expresión génica. Es sabido que la acetilación de histonas actúa generalmente en la dirección de la aceleración de la transcripción, y que la desacetilación de histonas, por lo general, actúa en la dirección de la supresión de la expresión génica. El término HDAC es un término genérico para enzimas que retiran un grupo acetilo del resto lisina de la proteína diana icluidas las histonas. La familia de HdAc se clasifica en cuatro clases de HDACs (HDACs de clase I(HDAC1, 2, 3, 8), HDACs de clase II (HDAC4, 5, 6, 7, 9, 10), HDACs de clase III (SIRT1-7), HDAC de clase IV (HDAC11)). Entre ellas, las HDACs de clase I se expresan de manera ubicua, y están principalmente localizadas en el núcleo. Demuestra una elevada actividad enzimática contra las histonas, y su papel como modificador de histonas y represor de la transcripción ha sido ampliamente estudiado. La HDAC de clase II se clasifica en IIa (HDAC4, 5, 7, 9) y IIB (HDAC6, 10), en función de la estructura del dominio. Las HDACs de clase IIa tienen un dominio N-terminal enlazado a factor de transcripción y un dominio C-terminal que tiene una señal de transporte nuclear, y que puede moverse entre núcleo y citoplasma. A diferencia de las otras HDACs, su patrón de expresión está comparativamente localizado. Por ejemplo, HDAC5 y HDAC9 se expresan en músculos, corazón y cerebro. Por otra parte, a diferencia de las HDACs de clase IIa, las HDACs de clase IIb tienen una estructura en tándem del dominio de desacetilación, y la HDAC6 se expresa principalmente en el citoplasma. Como molécula diana de HDAC6, se dan a conocer la a-tubulina y la cortactina y similares, que son proteínas del citoesqueleto. Es sabido que los inhibidores de HDAC de bajo peso molecular ocasionan diversas reacciones celulares tales como inhibición del crecimiento de las células, diferenciación celular y apoptosis celular, y que los inhibidores de HDAC tales como SAHA (vorinostat) y FK228 (romidepsina) se utilizan actualmente de manera clínica en el caso de linfoma de las células T malignas, como indicación. Además, también se han dado a conocer los efectos de los inhibidores de HDAC sobre modelos de algunas enfermedades inflamatorias en animales, por ejemplo, modelos de artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, GvHD, sepsis y similares (Documentos no patente 1, 2 y 3).
Se ha dado a conocer que el vorinostat y la tricostatina, que son inhibidores de HDCAC, muestran una mejoría en los síntomas de condiciones patológicas y acciones tales como una acción protectora y similares en varios modelos de enfermedades autoinmunes o enfermedades inflamatorias en animales, incluidos el modelo de artritis, modelo de enteritis, modelo de GvHD y similares (Véanse documentos no patentes 4 a 7). Además, se ha dado a conocer que la tubacina, que es un inhibidor de HDAC, refuerza la acción inhibidora de las células T reguladoras, y suprime la respuesta inmunitaria dependiente de las células T en el modelo experimental de enteritis (Documento no patente 8). Por tanto, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de HDAC6 pueden ser fármacos terapéuticos para diversas enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias tales como enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, soriasis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y similares, GvHD y similares (Documentos no patentes 2 y 9).
Además, la HDAC desempeña un papel importante en la formación de los tumores ya que regula las actividades del gen supresor de tumores y del oncogén. Por ejemplo, se ha dado a conocer que la sobreexpresión de HDAC en cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de estómago y similares, está correlacionada con una disminución de la supervivencia libre de enfermedad y de la supervivencia global (Documento no patente 3). Por tanto se desarrolla un inhibidor de la HDCA que tenga como diana los tumores de cáncer sólidos y los tumores de la sangre. El vorinostat y la romidepsina, que son inhibidores de HDAC, han sido aprobados por la FDA como un fármaco terapéutico para el linfoma maligno de las células T, y varios inhibidores de HDAC se hallan incluidos en estudios preclínicos o clínicos Documento no patente 10). Además, se informa que el ACY-1215, que es un inhibidor de HDAC6, tiene una acción inhibidora sobre el crecimiento de tumores o una acción de supervivencia prolongada en el modelo de mieloma múltiple, cuando se utiliza en combinación con bortezomib (Documento no patente 11). Por tanto, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de HDAC6 pueden ser fármacos terapéuticos para cánceres tales como mieloma múltiple, leucemia, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata, caquexia, mielofibrosis y similares.
Por otra parte, se ha dado a conocer que el vorinostat y el ácido valproico, que son inhibidores de HDAC, muestran acciones tales como una mejoría de la memoria espacial, una mayor función motora y similares en modelos tales como el modelo de enfermedad de Alzheimer, modelo de enfermedad de Huntington y similares en animales (Documento no patente 12). Además, se ha dado a conocer que el ACY-738 y el ACY-775, que son inhibidores de HDAC6, muestran una significativa acción antidepresiva en experimentos etofarmacológicos tales como el ensayo de suspensión de la cola y similares (Documento no patente 13). Por otra parte, se ha dado a conocer que la HDAC6 también tiene un papel importante en la regulación del amiloide p que interviene en el mantenimiento de la homeostasis de tau y en la estabilidad de los microtúbulos que están estrechamente relacionados con la enfermedad de Alzheimer, y que la inhibición de HDAC6 ocasiona una mejoría en el modelo ratonil de neurodegeneración en un ensayo de laberinto de agua en el que se utiliza un ratón deficiente en HDAC6 y un ratón APPPS1-21 que es un modelo de enfermedad de Alzheimer en ratón (Documentos no patente 14 y 15). Por tanto, el inhibidor de HDAC y/o el inhibidor de HDAC6 pueden ser fármacos terapéuticos para enfermedades del sistema nervioso central, incluidas las enfermedades neurodegenerativas.
Los compuestos que tienen una estructura similar a la del compuesto descrito en la presente memoria descriptiva, son, por ejemplo, los siguientes compuestos.
(1) El documento de patente 1 revela un compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0001
en donde cada símbolo es como se define en el documento, que es un inhibidor de HDAC de clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9) y es útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunológicas, enfermedades inflamatorias, y similares.
(2) El documento de patente 2 revela un compuesto representado por la siguiente fórmula:
Figure imgf000003_0002
en donde cada símbolo es como se define en el documento,
que es un inhibidor de HDAC de clase II (HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC9) y es útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inmunológicas, enfermedades inflamatorias, y similares.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2013/066831
Documento de patente 2: WO 2013/066838
Documentos no patente
Documento no patente 1: Nature Reviews Genetics 10, 32-42 (2009).
Documento no patente 2: Trend in Immunology 32, 335-343 (2011).
Documento no patente 3: J Clin Invest 124, 30-39 (2014).
Documento no patente 4: Mol Ther 8, 707-717 (2003).
Documento no patente 5: J Immunol 176, 5015-5022 (2006).
Documento no patente 6: Br J Pharmacol 150, 862-872 (2007).
Documento no patente 7: Proc Natl Acad Sci USA 105, 4796-4801 (2008).
Documento no patente 8: Mol Cell Biol 31,2066-2078 (2011).
Documento no patente 9: Ann Rheum Dis 71, i46-i54 (2011).
Documento no patente 10: Nature Review Clinical Oncology 10, 256-266 (2013).
Documento no patente 11: Blood 119, 2579-2589 (2012).
Documento no patente 12: Trend in Neuroscience 32, 591-601 (2009).
Documento no patente 13: Neuropsychopharmacology 39, 389-400 (2014).
Documento no patente 14: EMBO Mol Med 5, 52-63 (2013).
Documento no patente 15: Journal of Medicinal Chemistry 56, 6297-6313 (2013).
Compendio de la invención
Problemas para resolver por medio de la invención
La presente invención busca proporcionar un compuesto heterocíclico que tiene una acción inhibidora de HDAC y es útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, etc.), enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), cánceres (mieloma múltiple, leucemia, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata, caquexia, mielofibrosis, etc.), enfermedades del sistema nervioso central, incluidas las enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, degeneración lobular frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, etc.), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y similares y una composición farmacéutica que comprende el compuesto.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado intensos estudios para resolver los problemas antes mencionados y han hallado que un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) tiene una acción inhibidora de HDAC superior y completaron la presente invención en base a estos hallazgos.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000004_0001
en donde
X es CH o N,
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3),
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido, o una de sus sales.
[2] El compuesto o sal del punto [1] antes mencionado, en donde
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es
(1) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo y
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6- 14,
(d) un grupo aralquilo C7- 16,
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(h) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 ,
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 ,
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno,
(iii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(iv) un grupo alcoxi Ci-6,
(v) un grupo arilo C6-i4,
(vi) un grupo alquil Ci-6-carbonilo y
(vii) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo,
(l) un grupo mono- o di-alquil Ci-6-carbamoilamino,
(m) un grupo cicloalquil C3-io-carbamoilamino,
(n) un grupo (alquil Ci-6)(cicloalquil C3-io)carbamoilamino,
(o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a i4 miembros, y
(p) un grupo cicloalquil C3-io-sulfonilamino o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a i4 miembros opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-i4 opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo Ci-6 y
(iii) un grupo alcoxi Ci-6,
(c) un grupo aralquilo C7-i6,
(d) un grupo alquil Ci-6-carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a i4 miembros opcionalmente sustituidos con i a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo,
(f) un grupo cicloalquil C3-io-carbonilo,
(g) un grupo aril C6-i4-carbonilo,
(h) un grupo aralquil C7-i6-carbonilo opcionalmente sustituido con i a 3 átomos de halógeno,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil Ci-6-carbamoílo,
(k) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilamino,
(l) un grupo cicloalquil C3-io-carbonilamino opcionalmente sustituido con i a 3 átomos de halógeno,
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a i4 miembros opcionalmente sustituido con i a 3 grupos alquilo Ci-6,
(n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a i4 miembros opcionalmente sustituido con i a 3 grupos oxo, (o) un grupo hidroxi,
(p) un grupo amino y
(q) un grupo alquil Ci-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con i a 3 átomos de halógeno.
[3] El compuesto o sal del punto [i] antes mencionado, en donde
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
Ri es
(i) un grupo cicloalquilo C3-io opcionalmente sustituido con i a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo arilo C6-14,
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(f) un grupo cicloalquil C3-1o-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino,
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo C1-6 y
(iii) un grupo arilo C6-14,
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino,
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino,
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino,
(l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros, y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6- 14,
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo,
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo,
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 y
(k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
[4] El compuesto o sal del punto [1] antes mencionado, en donde R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y R1 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
[5] El compuesto o sal del punto antes mencionado [1], en donde
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido.
[6] El compuesto o sal del punto [1] antes mencionado, en donde
X es CH;
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
[7] El compuesto o la sal del punto [1] antes mencionado, que es 3-Metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)oxetan-3-carboxamida o una de sus sales.
[8] El compuesto o la sal del punto [1] antes mencionado, que es (2S)-N-((1R,2R)-2-(1-Oxo-6-(5-(trifluorometil)-1.2.4- oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)tetrahidrofuran-2-carboxamida o una de sus sales.
[9] El compuesto o la sal del punto [1] antes mencionado, que es 2-Hidroxi-2-metil-N-((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida o una de sus sales.
[10] El compuesto o la sal del punto [1] antes mencionado, que es (1S)-2,2-Difluoro-N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida o una de sus sales.
[11] El compuesto o la sal del punto [1] antes mencionado, que es (1S)-2,2-Difluoro-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida o una de sus sales.
[12] Un medicamento que comprende el compuesto o sal del punto [1] antes mencionado.
[13] El medicamento del punto [13] antes mencionado, que es un inhibidor de histona desacetilasa.
[14] El medicamento del punto [13] antes mencionado, que es un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
[15] El medicamento del punto [13] antes mencionado, que es un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
[16] El compuesto o sal del punto [1] antes mencionado para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
[17] El compuesto o sal del punto [1] antes mencionado para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Se describe además:
Un método de inhibición de histona desacetilasa en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto o sal del punto [1] antes mencionado al mamífero.
Un método para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto o sal del punto [1] antes mencionado al mamífero.
Un método para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en un mamífero, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto o sal del punto [1] antes mencionado al mamífero.
La presente invención proporciona además:
[18] Uso del compuesto o sal del punto [1] antes mencionado para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
[19] Uso del compuesto o sal del punto [1] antes mencionado para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
Efecto de la invención
El compuesto (I) tiene una acción inhibidora de HDAC, y puede ser útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, etc.), enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), cánceres (mieloma múltiple, leucemia, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata, caquexia, mielofibrosis, etc.), enfermedades del sistema nervioso central incluyendo enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, degeneración lobular frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, etc.), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, y similares.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 muestra el aumento de tubulina acetilada en ratones in vivo en el Ejemplo experimental 2.
La Fig. 2 muestra el aumento de tubulina acetilada en ratones in vivo en el Ejemplo experimental 3.
La Fig. 3 muestra el aumento de tubulina acetilada en sangre humana entera en el Ejemplo experimental 4. La Fig. 4 muestra el aumento de tubulina acetilada en sangre humana entera en el Ejemplo experimental 4. Descripción detallada de la invención
La presente invención se explica en detalle a continuación.
La definición de cada sustituyente usado en la presente memoria descriptiva se describe en detalle a continuación. A menos que se especifique otra cosa, cada sustituyente tiene la siguiente definición.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "átomo de halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C1-6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo y 2-etilbutilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluye un grupo alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilo, clorometilo, difluorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, etilo, 2-bromoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, pentafluoroetilo, propilo, 2,2-difluoropropilo, 3,3,3-trifluoropropilo, isopropilo, butilo, 4,4,4-trifluorobutilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 5,5,5-trifluoropentilo, hexilo y 6,6,6-trifluorohexilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenilo C2 -6" incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-1-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-hexenilo, 3-hexenilo y 5-hexenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquinilo C2 -6" incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2 -butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4 -hexinilo, 5-hexinilo y 4-metil-2-pentinilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3 -10" incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[3.2.1]octilo y adamantilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente halogenado" incluye un grupo cicloalquilo C3-10 que opcionalmente tiene de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen ciclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, 2,3-difluorociclopropilo, ciclobutilo, difluorociclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquenilo C3-10" incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilo C6 -14" incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antrilo, 2-antrilo y 9-antrilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquilo C7 -16" incluyen bencilo, fenetilo, naftilmetilo y fenilpropilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, 4,4,4-trifluorobutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo cicloalquiloxi C3-10" incluyen ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C1-6" incluyen metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, sec-butiltio, terc-butiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquiltio de C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos del mismo incluyen metiltio, difluorometiltio, trifluorometiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, 4,4,4-trifluorobutiltio, pentiltio y hexiltio.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil-carbonilo C1-6" incluyen acetilo, propanoilo, butanoilo, 2-metilpropanoilo, pentanoilo, 3-metilbutanoilo, 2-metilbutanoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, hexanoilo y heptanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquil C1-6-carbonilo que opcionalmente tiene de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen acetilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo y hexanoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alcoxi C1-6-carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, tercbutoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aril C6-14-carbonilo" incluyen benzoílo, 1-naftoilo y 2-naftoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo aralquil C7-16-carbonilo" incluyen fenilacetilo y fenilpropionilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros" incluyen nicotinoilo, isonicotinoilo, tenoilo y furoilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo de heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros" incluyen morfolinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo y pirrolidinilcarbonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilo" incluyen metilcarbamoílo, etilcarbamoílo, dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo y N-etil-N-metilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoilo" incluyen bencilcarbamoílo y fenetilcarbamoílo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1-6" incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado" incluyen un grupo alquilsulfonilo C1-6 que opcionalmente tiene de 1 a 7, preferiblemente de 1 a 5 átomos de halógeno. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen metilsulfonilo, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, 4,4,4-trifluorobutilsulfonilo, pentilsulfonilo y hexilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo arilsulfonilo C6-14" incluyen fenilsulfonilo, 1 -naftilsulfonilo y 2-naftilsulfonilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "sustituyente" incluyen un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido, un grupo acilo, un grupo amino opcionalmente sustituido, un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido, un grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido, un grupo hidroxi opcionalmente sustituido, un grupo sulfanilo (SH) opcionalmente sustituido y un grupo sililo opcionalmente sustituido.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarbonado" (que incluyen "grupo hidrocarbonado" de "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido") está compuesto por un grupo alquilo Ci-6, un grupo alquenilo C2-6 , un grupo alquinilo C2-6 , un grupo cicloalquilo C3- 10, un grupo cicloalquenilo C3- 10, un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7- 16.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidrocarbonado opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidrocarbonado que en forma opcional tiene sustituyentes seleccionados del siguiente grupo de sustituyentes A. Grupo de sustituyentes A
(1) un átomo de halógeno,
(2) un grupo nitro,
(3) un grupo ciano,
(4) un grupo oxo,
(5) un grupo hidroxi,
(6) un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado,
(7) un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftoxi),
(8) un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi),
(9) un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi),
(10) un grupo heterocicliloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfoliniloxi, piperidiniloxi),
(11) un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetoxi, propanoiloxi),
(12) un grupo aril-carboniloxi C6-14 (por ejemplo, benzoíloxi, 1-naftoiloxi, 2-naftoiloxi),
(13) un grupo alcoxi C1-6 carboniloxi (por ejemplo, metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, propoxicarboniloxi, butoxicarboniloxi),
(14) un grupo mono- o di-alquilo-C1-6 carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi, etilcarbamoiloxi, dimetilcarbamoiloxi, dietilcarbamoiloxi),
(15) un grupo aril C6- 14-carbamoiloxi (por ejemplo, fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi),
(16) un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi),
(17) un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarboniloxi, piperidinilcarboniloxi),
(18) un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 opcionalmente halogenado (por ejemplo, metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi), (19) un grupo arilsulfoniloxi C6-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi, toluenosulfoniloxi),
(20) un grupo alquiltio C1-6 opcionalmente halogenado,
(21) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros,
(22) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros,
(23) un grupo formilo,
(24) un grupo carboxi,
(25) un grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente halogenado,
(26) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(27) un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros,
(28) un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros,
(29) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo,
(30) un grupo ariloxi C6- 14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo, 2-naftiloxicarbonilo), (31) un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo),
(32) un grupo carbamoílo,
(33) un grupo tiocarbamoílo,
(34) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo,
(35) un grupo aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo),
(36) un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo, tienilcarbamoílo), (37) un grupo heterociclilcarbamoílo no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, morfolinilcarbamoílo, piperidinilcarbamoílo),
(38) un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(39) un grupo arilsulfonilo C6- 14,
(40) un grupo heterociclilsulfonilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfonilo, tienilsulfonilo), (41) un grupo alquilsulfinilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(42) un grupo arilsulfinilo C6-14 (por ejemplo, fenilsulfinilo, 1-naftilsulfinilo, 2-naftilsulfinilo),
(43) un grupo heterociclilsulfinilo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfinilo, tienilsulfinilo),
(44) un grupo amino,
(45) un grupo mono- o di-alquilamino C1-6 (por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, dibutilamino, N-etil-N-metilamino),
(46) un grupo mono- o di-arilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino),
(47) un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino),
(48) un grupo aralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino),
(49) un grupo formilamino,
(50) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propanoilamino, butanoilamino),
(51) un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonilo)amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino),
(52) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino),
(53) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, butoxicarbonilamino, terc-butoxicarbonilamino),
(54) un grupo aralquiloxi-carbonilamino C7-16 (por ejemplo, benciloxicarbonilamino),
(55) un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino),
(56) un grupo arilsulfonilamino C6-14 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, fenilsulfonilamino, toluenosulfonilamino),
(57) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente halogenado,
(58) un grupo alquenilo C2-6,
(59) un grupo alquinilo C2-6,
(60) un grupo cicloalquilo C3- 10,
(61) un grupo cicloalquenilo C3-10 y
(62) un grupo arilo C6- 14.
El número de los sustituyentes mencionados con anterioridad en el "grupo hidrocarburo opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, de 1 a 5, preferiblemente de 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico" (que incluyen el "grupo heterocíclico" del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido") incluyen (i) un grupo heterocíclico aromático, (ii) un grupo heterocíclico no aromático y (iii) un grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros, que contiene cada uno, como un átomo constituyente del anillo, además de un átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico aromático" (que incluyen "grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo, además de un átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferidos del "grupo heterocíclico aromático" incluyen grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos de 5 o 6 miembros tales como tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y similares; y
grupos heterocíclicos aromáticos policíclicos (preferiblemente bi o tricíclico) condensados de 8 a 14 miembros, tales como benzotiofenilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridinilo, tienopiridinilo, furopiridinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, imidazopirazinilo, imidazopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, oxazolpirimidinilo, tiazolpirimidinilo, pirazolotriazinilo, nafto[2,3-b]tienilo, fenoxatiinilo, indolilo, isoindolilo, 1 H—indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, carbazolilo, D-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico no aromático"(que incluyen "grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros") incluyen un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente de 4 a 10 miembros) que contiene, como un átomo constituyente del anillo, además de un átomo de carbono, de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
Los ejemplos preferidos del "grupo heterocíclico no aromático" incluyen grupos heterocíclicos no aromáticos monocíclico de 3 a 8 miembros tales como aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, tetrahidrotienilo, tetrahidrofuranilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroisotiazolilo, tetrahidrooxazolilo, tetrahidroisooxazolilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidropiridazinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo, diazepanilo, azepinilo, oxepanilo, azocanilo, diazocanilo y similares; y grupos heterocíclicos no aromáticos policíclicos (preferiblemente bi- o tricíclicos) condensado de 9 a 14 miembros tales como dihidrobenzofuranilo, dihidrobencimidazolilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotiazolilo, dihidrobenzisotiazolilo, dihidronafto[2,3-b]tienilo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo, 4H-quinolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, tetrahidrobenzazepinilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidro-fenantridinilo, hexahidrofenotiazinilo, hexahidrofenoxazinilo, tetrahidro-ftalazinilo, tetrahidro-naftiridinilo, tetrahidro-quinazolinilo, tetrahidro-cinnolinilo, tetrahidro-carbazolilo, tetrahidro-cannabinol-pcarbolinilo, tetrahidro-acridinilo, tetrahidro-fenazinilo, tetrahidro-tioxantenilo, octahidroisoquinolilo y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos preferidos del "grupo heterocíclico puenteado de 7 a 10 miembros" incluyen quinuclidinilo y 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico que contiene nitrógeno" incluye un "grupo heterocíclico" contiene por lo menos un átomo de nitrógeno como un átomo constituyente del anillo.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" incluyen un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados de entre el grupo de sustituyentes A mencionado. El número de los sustituyentes en el "grupo heterocíclico opcionalmente sustituido" es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando el número de los sustituyentes es dos o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo carbamoílo, un grupo tiocarbamoílo, un grupo sulfino, un grupo sulfo, un grupo sulfamoílo y un grupo fosfono, cada uno en forma opcional tiene "1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2-6, un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo cicloalquenilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros y un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente halogenado, un grupo hidroxi, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino y un grupo carbamoílo ".
Los ejemplos del "grupo acilo" también incluyen un grupo hidrocarburo-sulfonilo, un grupo heterociclilsulfonilo, un grupo hidrocarburo-sulfinilo y un grupo heterociclilsulfinilo.
En la presente memoria, el grupo hidrocarburo-sulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo hidrocarburo, el grupo heterociclilsulfonilo significa un grupo sulfonilo unido a un grupo heterocíclico, el grupo hidrocarburo-sulfinilo significa un grupo sulfinilo unido a un grupo hidrocarburo y el grupo heterociclilsulfinilo significa un grupo heterocíclico unido a un grupo sulfinilo.
Los ejemplos preferidos del "grupo acilo" incluyen un grupo formilo, un grupo carboxi, un grupo alquil Ci-6-carbonilo, un grupo alquenil C2-6-carbonilo (por ejemplo, crotonoilo), un grupo cicloalquil C3- i0-carbonilo (por ejemplo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptanocarbonilo), un grupo cicloalquenil C3-10-carbonilo (por ejemplo, 2-ciclohexenocarbonilo), un grupo aril C6-i4-carbonilo, un grupo aralquil C7-i6-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo ariloxi C6-14-carbonilo (por ejemplo, feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo), un grupo aralquiloxi C7-16-carbonilo (por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo), un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-alquenil C2-6-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo), un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo), un grupo sulfino, un grupo alquilsulfinilo C1-6 (por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo), un grupo sulfo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo C6 -14 , un grupo fosfono y un grupo mono- o dialquilfosfono C1-6 (por ejemplo, dimetilfosfono, dietilfosfono, diisopropilfosfono, dibutilfosfono).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo amino opcionalmente sustituido" incluyen un grupo amino que opcionalmente tiene "1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6 -14 , un grupo aralquilo C7 -16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6 -14 , cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el "Grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferidos del grupo amino opcionalmente sustituido incluyen un grupo amino, un grupo mono- o di-(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)amino (por ejemplo, metilamino, trifluorometilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, propilamino, dibutilamino), un grupo mono- o di-alquenilamino C2-6 (por ejemplo, dialilamino), un grupo mono- o di-cicloalquilamino C3-10 (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclohexilamino), un grupo mono- o di-arilamino C6-14 (por ejemplo, fenilamino), un grupo mono- o di-aralquilamino C7-16 (por ejemplo, bencilamino, dibencilamino), un grupo mono- o di-(alquil C1-6 opcionalmente halogenado)carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, propionilamino), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, benzoilamino), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbonilamino (por ejemplo, bencilcarbonilamino), un grupo mono- o di-heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoilamino, isonicotinoilamino), un grupo mono- o di-heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarbonilamino), un grupo mono- o di-alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino), un grupo heterociclilamino aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilamino), un grupo carbamoilamino, un grupo (mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo) amino (por ejemplo, metilcarbamoilamino), un grupo (mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo)amino (por ejemplo, bencilcarbamoilamino), un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (por ejemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino), un grupo arilsulfonilamino C6-14 (por ejemplo, fenilsulfonilamino), un grupo (alquil C1-6)(alquil C1-6-carbonil)amino (por ejemplo, N-acetil-N-metilamino) y un grupo (alquil C1-6)(aril C6-14-carbonil)amino (por ejemplo, N-benzoil-N-metilamino).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo carbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene "1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo y un grupo monoo di-aralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el "Grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferidos del grupo carbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo carbamoílo, un grupo monoo di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-alquenil C2-6-carbamoílo (por ejemplo, dialilcarbamoílo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-carbamoílo (por ejemplo, ciclopropilcarbamoílo, ciclohexilcarbamoílo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbamoílo (por ejemplo, fenilcarbamoílo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil Ci-6-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, acetilcarbamoílo, propionilcarbamoílo), un grupo mono- o di—aril C6-14-carbonil-carbamoílo (por ejemplo, benzoilcarbamoílo) y un grupo heterociclilcarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilcarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo tiocarbamoílo que opcionalmente tiene "1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo arilo C6 -14, un grupo aralquilo C7 -16, un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo y un grupo monoo di-aralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el "Grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferidos del grupo tiocarbamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tiocarbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, metiltiocarbamoílo, etiltiocarbamoílo, dimetiltiocarbamoílo, dietiltiocarbamoílo, N-etil-N-metiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-tiocarbamoílo (por ejemplo, dialiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-cicloalquil C3-10-tiocarbamoílo (por ejemplo, ciclopropiltiocarbamoílo, ciclohexiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-aril C6-14-tiocarbamoílo (por ejemplo, feniltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-tiocarbamoílo (por ejemplo, benciltiocarbamoílo, fenetiltiocarbamoílo), un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, acetiltiocarbamoílo, propioniltiocarbamoílo), un grupo mono- o diaril C6-14-carbonil-tiocarbamoílo (por ejemplo, benzoiltiocarbamoílo) y un grupo heterocicliltiocarbamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltiocarbamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfamoílo que en forma opcional tiene de "1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14 , un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo y un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el "Grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferidos del grupo sulfamoílo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfamoílo, un grupo monoo di-alquil C1-6-sulfamoílo (por ejemplo, metilsulfamoílo, etilsulfamoílo, dimetilsulfamoílo, dietilsulfamoílo, N-etil-N-metilsulfamoílo), un grupo mono- o di-alquenil C2-6-sulfamoílo (por ejemplo, dialilsulfamoílo), un grupo mono- o dicicloalquil C3-10-sulfamoílo (por ejemplo, ciclopropilsulfamoílo, ciclohexilsulfamoílo), un grupo mono- o di-aril C6-14-sulfamoílo (por ejemplo, fenilsulfamoílo), un grupo mono- o di-aralquil C7-16-sulfamoílo (por ejemplo, bencilsulfamoílo, fenetilsulfamoílo), un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, acetilsulfamoílo, propionilsulfamoílo), un grupo mono- o di-aril C6-14-carbonil-sulfamoílo (por ejemplo, benzoilsulfamoílo) y un grupo heterociclilsulfamoílo aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridilsulfamoílo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo hidroxi opcionalmente sustituido" incluyen un grupo hidroxilo que en forma opcional tiene "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14 , un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo, un grupo aralquil C7-16-carbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo aromático de 5 a 14 miembros, un grupo heterociclilcarbonilo no aromático de 3 a 14 miembros, un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, un grupo carbamoílo, un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo, un grupo mono- o di-aralquil C7-16-carbamoílo, un grupo alquilsulfonilo C1-6 y un grupo arilsulfonilo C6 -14 , cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferidos del grupo hidroxi opcionalmente sustituido incluyen un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 -6 , un grupo alqueniloxi C2-6 (por ejemplo, aliloxi, 2-buteniloxi, 2-penteniloxi, 3-hexeniloxi), un grupo cicloalquiloxi C3-10 (por ejemplo, ciclohexiloxi), un grupo ariloxi C6-14 (por ejemplo, fenoxi, naftiloxi), un grupo aralquiloxi C7-16 (por ejemplo, benciloxi, fenetiloxi), un grupo alquil C1-6-carboniloxi (por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi), un grupo aril C6-14-carboniloxi (por ejemplo, benzoíloxi), un grupo aralquil C7-16-carboniloxi (por ejemplo, bencilcarboniloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, nicotinoiloxi), un grupo heterociclilcarboniloxi no aromático de 3 a 14 miembros (por ejemplo, piperidinilcarboniloxi), un alcoxi C1-6-carboniloxi grupo (por ejemplo, terc-butoxicarboniloxi), un grupo heterocicliloxi aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiloxi), un grupo carbamoiloxi, un grupo alquil C1-6-carbamoiloxi (por ejemplo, metilcarbamoiloxi), un grupo aralquilo-carbamoiloxi C7-16 (por ejemplo, bencilcarbamoiloxi), un grupo alquilsulfoniloxi C1-6 (por ejemplo, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi) y un grupo arilsulfoniloxi C6-14 (por ejemplo, fenilsulfoniloxi).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sulfanilo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sulfanilo en forma opcional tiene "un sustituyente seleccionado de un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6 -14 , un grupo aralquilo C7 -16 , un grupo alquil C1-6-carbonilo, un grupo aril C6-14-carbonilo y un grupo heterocíclico aromático de 5 a 14 miembros, cada uno de los cuales tiene en forma opcional de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes A" y un grupo sulfanilo halogenado.
Los ejemplos preferidos del grupo sulfanilo opcionalmente sustituido incluyen un grupo sulfanilo (-SH), un grupo alquiltio C1 -6 , un grupo alqueniltio C2-6 (por ejemplo, aliltio, 2-buteniltio, 2-penteniltio, 3-hexeniltio), un grupo cicloalquiltio C3-10 (por ejemplo, ciclohexiltio), un grupo ariltio C6-14 (por ejemplo, feniltio, naftiltio), un grupo aralquiltio C7-16 (por ejemplo, benciltio, fenetiltio), un grupo alquil-C1-6-carboniltio (por ejemplo, acetiltio, propioniltio, butiriltio, isobutiriltio, pivaloiltio), un grupo aril C6-14-carboniltio (por ejemplo, benzoiltio), un grupo heterocicliltio aromático de 5 a 14 miembros (por ejemplo, piridiltio) y un grupo tio halogenado (por ejemplo, pentafluorotio).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo sililo opcionalmente sustituido" incluyen un grupo sililo opcionalmente con "1 a 3 sustituyentes seleccionados de un grupo alquilo C1 -6 , un grupo alquenilo C2 -6 , un grupo cicloalquilo C3 -10 , un grupo arilo C6-14 y un grupo aralquilo C7 -16 , cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A".
Los ejemplos preferibles del grupo sililo opcionalmente sustituido incluyen un grupo tri-alquil C1-6-sililo (por ejemplo, trimetilsililo, terc-butil(dimetil)sililo).
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquileno C1-6" incluyen -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-,-(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2Hs)-, -CH(C3H7)-,-CH(CH(CH3)2)-, - (CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2- y - C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquenileno C2 -6" incluyen -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, - C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH=CH-.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "grupo alquinileno C2 -6" incluyen -C=C-, -CH2-C=C-, -C=C-CH2-, -C(CH3)2-C=C-, -C=C-C(CH3)2-, -CH 2-C=C-CH2-, -CH2-CH2-C=C-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-C=C-, -C=C-CH2-CH2-CH2- and -CH2-CH2-CH2-C=C-.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo hidrocarbonado" incluyen un anillo hidrocarbonado aromático C6 -14, cicloalcano C3-10 y cicloalqueno C3 -10.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "anillo hidrocarbonado aromático C6 -14" incluyen benceno y naftaleno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalcano C3 -10" incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano y ciclooctano.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "cicloalqueno C3-10" incluyen ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno y cicloocteno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo" incluyen heterociclo aromático y heterociclo no aromático, donde cada uno contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo aromático" incluyen un heterociclo aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente de 5 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferidos del "heterociclo aromático" incluyen heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 ó 6 miembros tales como tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, triazol, tetrazol, triazina, y similares; y heterociclos aromáticos policíclicos condensados de 8 a 14 miembros (preferiblemente, bi- o tricíclicos) tales como benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzotriazol, imidazopiridina, tienopiridina, furopiridina, pirrolopiridina, pirazolopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, imidazopirazina, imidazopirimidina, tienopirimidina, furopirimidina, pirrolopirimidina, pirazolopirimidina, oxazolopirimidina, tiazolopirimidina, pirazolopirimidina, pirazolotriazina, nafto[2,3-b]tiofeno, fenoxatiína, indol, isoindol, 1H-indazol, purina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, carbazol, pcarbolina, fenantridina, acridina, fenazina, fenotiazina, fenoxatiína, y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo no aromático" incluyen un heterociclo no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) que contiene, como átomo constituyente del anillo además de átomo de carbono, 1 a 4 heteroátomos seleccionados de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferidos del "heterociclo no aromático" incluyen heterociclos no aromáticos monocíclicos de 3 a 8 miembros tales como aziridina, oxirano, tiirano, azetidina, oxetano, tietano, tetrahidrotiofeno, tetrahidrofurano, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, oxazolina, oxazolidina, pirazolina, pirazolidina, tiazolina, tiazolidina, tetrahidroisotiazol, tetrahidrooxazol, tetrahidroisoxazol, piperidina, piperazina, tetrahidropiridina, dihidropiridina, dihidrotiopirano, tetrahidropirimidina, tetrahidropiridazina, dihidropirano, tetrahidropirano, tetrahidrotiopirano, morfolina, tiomorfolina, azepanina, diazepano, azepina, azocano, diazocano, oxepano, y similares; y heterociclos no aromáticos policíclicos condensados de 9 a 14 miembros (preferiblemente, bi- o tricíclicos) tales como dihidrobenzofurano, dihidrobenzoimidazol, dihidrobenzooxazol, dihidrobenzotiazol, dihidrobenzoisotiazol, dihidronafto[2,3-b]tiofeno, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinolina, 4H-quinolizina, indolina, isoindolina, tetrahidrotieno[2,3-c]piridina, tetrahidrobenzoazepina, tetrahidroquinoxalina, tetrahidrofenantridina, hexahidrofenotiazina, hexahidrofenoxazina, tetrahidroftalazina, tetrahidronaftiridina, tetrahidroquinazolina, tetrahidrocinnolina, tetrahidrocarbazol, tetrahidro-p-carbolina, tetrahidroacridina, tetrahidrofenazina, tetrahidrotioxanteno, octahidroisoquinolina, y similares.
En la presente memoria descriptiva, los ejemplos del "heterociclo que contiene nitrógeno" incluyen un "heterociclo" que contiene al menos un átomo nitrógeno como un átomo constituyente del anillo.
La definición de cada símbolo en la fórmula (I) se explica en detalle a continuación.
X es CH o N.
X es, preferiblemente, CH.
Uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3).
Preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3).
R2 y R3 son, de modo independiente, un átomo de hidrógeno o un sustituyente.
R2 y R3 son, preferiblemente, ambos átomos de hidrógeno.
R1 es un grupo cíclico opcionalmente sustituido seleccionado de un grupo arilo C6-14, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros)), con mayor preferencia, un grupo cicloalquilo C3-10 o un grupo heterocíclico no aromático (preferiblemente, grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros)).
El "grupo cíclico" del "grupo cíclico opcionalmente sustituido" representado por R1 está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A antes mencionados. La cantidad de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando la cantidad de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Además, el sustituyente del grupo de sustituyentes A está opcionalmente sustituido con sustituyentes seleccionados del grupo de sustituyentes A. La cantidad de sustituyentes es, por ejemplo, 1 a 3. Cuando la cantidad de sustituyentes es 2 o más, los respectivos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. En R1, el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es, C.
Como ya se ha dicho, R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros)).
R1 es, más preferiblemente,
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo) y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo),
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, butanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirazolidinilo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(h) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) (un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiridazinilcarbonilamino, oxepanilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilcarbonilamino) opcional­ mente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (iv) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(v) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(m) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-1ü)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(p) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopentapirrolilo, 1-azaespiro[4,5]decilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo) y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo),
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 9 a 14 miembros condensado policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(g) un grupo aril C6- 14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(h) un grupo aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(k) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(l) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
R1 es también, más preferiblemente,
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1 ]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino),
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo-[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
(iii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
R1 es, más preferiblemente aún,
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos heterociclilcarbonilamino no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor). En otra forma de realización, R1 es, más preferiblemente,
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro),
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo) y
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo) y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo),
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, butanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirazolidinilo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(h) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiridazinilcarbonilamino, oxepanilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilcarbonilamino) opcional­ mente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (iv) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(v) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(m) un grupo cicloalquil C3-i0-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3- 10)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(p) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopentapirrolilo, 1-azaespiro[4,5]decilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo),
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 9 a 14 miembros condensado policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(h) un grupo aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(k) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(l) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo y
(o) un grupo hidroxi.
En esta forma de realización, R1 es también, más preferiblemente,
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(d) un grupo alquil Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(f) un grupo cicloalquil C3-i0-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1 ]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino),
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
(iii) (un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
En esta forma de realización, R1 es, más preferiblemente aún,
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 de grupos heterociclilcarbonilamino no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
En otra forma de realización más, R1 es, más preferiblemente,
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro),
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo) y
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo) y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo),
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, butanoilamino, 3-metilbutanoilamino, 2,2-dimetilpropanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirazolidinilo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(h) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo Ci-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi),
(i) un grupo aril C6-i4-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiridazinilcarbonilamino, oxepanilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilcarbonilamino) opcional­ mente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (iv) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(v) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(vi) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) y
(vii) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(m) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-1ü)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(p) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopentapirrolilo, 1-azaespiro[4,5]decilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo),
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 9 a 14 miembros condensado policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(f) un grupo cicloalquil C3-i0-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(h) un grupo aralquil C7-i6-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(k) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(l) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(o) un grupo hidroxi,
(p) un grupo amino y
(q) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro).
En esta forma de realización, R1 es también, más preferiblemente,
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1 ]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino),
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
(iii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
En esta forma de realización, R1 es, más preferiblemente aún,
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, 2-metilpropanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o 2
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo cicloalquil C3-i0-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
En otra forma de realización más, R1 es, más preferiblemente, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros), más preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros).
En esta forma de realización, R1 es también, más preferiblemente, un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
R1 es, preferiblemente particular,
(1) un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, 2-metilpropanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o
(2) un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Los ejemplos preferibles del compuesto (I) incluyen los siguientes compuestos.
[Compuesto A-1]
El compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido (opcionalmente condensado con un anillo de benceno) o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido.
[Compuesto B-1]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo) y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo),
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(f) un grupo alquil Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, butanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirazolidinilo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(h) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiridazinilcarbonilamino, oxepanilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilcarbonilamino) opcional­ mente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (iv) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(v) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(m) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-1ü)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(p) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopentapirrolilo, 1-azaespiro[4,5]decilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo),
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 9 a 14 miembros condensado policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(h) un grupo aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(k) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(l) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
[Compuesto C-1]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3)
(preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3));
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino),
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
(iii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo).
[Compuesto D-1]
Compuesto (I), en donde
X es CH;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3)
(preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3));
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 de grupos heterociclilcarbonilamino no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto B-2]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro),
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo) y
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo) y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo),
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, butanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirazolidinilo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(h) un grupo cicloalquil C3-i0-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiridazinilcarbonilamino, oxepanilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (iv) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi) y
(v) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(m) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-1ü)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(p) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopentapirrolilo, 1-azaespiro[4,5]decilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo),
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 9 a 14 miembros condensado policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(f) un grupo cicloalquil C3-i0-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(h) un grupo aralquil C7-i6-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(k) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(l) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo y
(o) un grupo hidroxi.
[Compuesto C-2]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3)
(preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3));
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi Ci-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo aril C6- 14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino),
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
(iii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(m) un grupo cicloalquil C3- 10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
[Compuesto D-2]
Compuesto (I), en donde
X es CH;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3)
(preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3));
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciciohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 de grupos heterociclilcarbonilamino no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor) y
(b) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
[Compuesto A-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido.
[Compuesto B-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y R1 es
(1) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro),
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, dimetilcarbamoílo) y
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, indanilo) y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(d) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo),
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, morfolinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, butanoilamino, 3-metilbutanoilamino, 2,2-dimetilpropanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclopentilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y (v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirazolidinilo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(h) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros (preferiblemente, de 5 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros (por ejemplo, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, piperidilcarbonilamino, imidazolidinilcarbonilamino, tetrahidropiridazinilcarbonilamino, oxepanilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino, 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptilcarbonilamino) opcional­ mente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(iii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi, (iv) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(v) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(vi) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) y
(vii) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(m) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-1ü)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(p) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino), o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo, octahidrociclopentapirrolilo, 1-azaespiro[4,5]decilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(c) un grupo aralquilo C7-16 (por ejemplo, bencilo, 1 -feniletilo),
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo) opcionalmente sustituido con grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático de 9 a 14 miembros condensado policíclico (preferiblemente, bicíclico o tricíclico) (por ejemplo, dihidrobenzoxazolilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(h) un grupo aralquil C7-16-carbonilo (por ejemplo, bencilcarbonilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(k) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(l) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo),
(n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(o) un grupo hidroxi,
(p) un grupo amino y
(q) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de cloro).
[Compuesto C-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3)
(preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3));
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(b) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, acetilamino, 2-metilpropanoilamino, 3-metilbutanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, biciclo[1,1,1 ]pentilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6 (por ejemplo, metoxi),
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino (por ejemplo, fenilcarbonilamino),
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino, tetrahidropiranilcarbonilamino, azetidinilcarbonilamino, pirrolidinilcarbonilamino, morfolinilcarbonilamino, 1,1-dioxidotiomorfolinilcarbonilamino, 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octilcarbonilamino, 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]-octilcarbonilamino, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptilcarbonilamino, 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptilcarbonilamino, 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(ii) un grupo alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo, etilo) y
(iii) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino (por ejemplo, diisopropilcarbamoilamino),
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbamoilamino),
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-1ü)carbamoilamino (por ejemplo, N-metil-N-ciclopropilcarbamoilamino), (l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbamoilamino)) y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino (por ejemplo, ciclopropilsulfonilamino) o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14 (por ejemplo, fenilo),
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo (por ejemplo, acetilo),
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo (por ejemplo, terc-butoxicarbonilo),
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo (por ejemplo, ciclopropilcarbonilo),
(e) un grupo aril C6-14-carbonilo (por ejemplo, benzoílo),
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo (por ejemplo, etilcarbamoílo),
(h) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilamino (por ejemplo, terc-butoxicarbonilamino),
(i) un grupo cicloalquil C3- 10-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor),
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, pirrolidinilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
[Compuesto D-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3)
(preferiblemente, Y es C(O) y Z es C(R2)(R3));
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
[Compuesto E-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH o N;
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido.
[Compuesto F-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH;
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 (por ejemplo, ciclohexilo) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (a) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, 2-metilpropanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterocíclico no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, tetrahidropiranilo)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo cicloalquil C3-io-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
[Compuesto G-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH;
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
[Compuesto H-3]
Compuesto (I), en donde
X es CH;
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es
(1) un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros (preferiblemente, de 4 a 10 miembros) (preferiblemente, un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático monocíclico de 3 a 8 miembros (por ejemplo, oxetanilcarbonilamino, tetrahidrofurilcarbonilamino)) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 (por ejemplo, metilo) y
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilamino (por ejemplo, 2-metilpropanoilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi o
(2) un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo cicloalquil C3-1o-carbonilamino (por ejemplo, ciclopropilcarbonilamino) opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, un átomo de flúor).
Cuando el compuesto (I) está en forma de una sal, sus ejemplos incluyen sales de metales, una sal de amonio, sales con base orgánica, sales con ácido inorgánico, sales con ácido orgánico, sales con aminoácido básico o ácido, y similares. Los ejemplos preferibles de la sal de metal incluyen sales de metal alcalino tales como sal de sodio, sal de potasio, y similares; sales de metal alcalinotérreo tales como sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario, y similares; una sal de aluminio, y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con base orgánica incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido inorgánico incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con ácido orgánico incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, ornitina, y similares. Los ejemplos preferibles de la sal con aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico, y similares.
Entre ellos, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, cuando un compuesto tiene un grupo funcional ácido, sus ejemplos incluyen sales inorgánicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.), sales de metal alcalinotérreo (por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.), y similares, sal de amonio, etc. y cuando un compuesto tiene un grupo funcional básico, sus ejemplos incluyen sales con ácido inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares y sales con ácido orgánico tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares.
[Método de producción]
El método de producción del compuesto de la presente invención se explica a continuación.
El compuesto de materia prima y reactivo usados y el compuesto obtenido en cada etapa del siguiente método de producción puede ser cada uno en una forma de una sal y los ejemplos de tal sal incluyen aquellas similares a las sales del compuesto de la presente invención, y similares.
Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una forma libre, se puede convertir en la sal objeto de acuerdo con un método conocido per se. Cuando el compuesto obtenido en cada etapa es una sal, se puede convertir en la forma libre objeto o la otra sal de acuerdo con un método conocido per se.
El compuesto obtenido en cada etapa se puede usar directamente como la mezcla de reacción o como un producto crudo para la siguiente reacción. Alternativamente, el compuesto obtenido en cada etapa se puede aislar y purificar a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con un método conocido per se, por ejemplo, un medio de separación tales como concentración, cristalización, recristalización, destilación, extracción del disolvente, destilación por fraccionamiento, cromatografía en columna, y similares.
Cuando el compuesto de materia primera y reactivo usados en cada etapa son asequibles en e3l mercado, el producto asequible en el mercado también se puede usar directamente.
En la reacción en cada etapa, si bien el tiempo de reacción varía según el tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, es en general de 1 min - 48 hr, preferiblemente, de 10 min - 8 hr, a menos que se especifique otra cosa. En la reacción en cada etapa, si bien la temperatura de reacción varía según el tipo del reactivo y disolvente que se va a usar, es en general de -78 °C - 300 °C, preferiblemente, de -78 °C - 150 °C, a menos que se especifique otra cosa.
En la reacción en cada etapa, si bien la presión varía según el tipo del reactivo y disolvente que se va a usar, es en general de 1 atm - 20 atm, preferiblemente, de 1 atm - 3 atm, a menos que se especifique otra cosa.
El sintetizador de microondas tal como un instrumento Initiator fabricado por Biotage, y similares se puede usar para la reacción en cada etapa. Si bien la temperatura de reacción varía según el tipo de reactivo y disolvente que se va a usar, es en general de temperatura ambiente - 300 °C, preferiblemente, de 50 °C - 250 °C, a menos que se especifique otra cosa. Si bien el tiempo de reacción varía según el tipo del reactivo y disolvente que se va a usar, es en general de 1 min - 48 hr, preferiblemente, de 1 min - 8 hr, a menos que se especifique otra cosa.
En la reacción en cada etapa, el reactivo se usa en una cantidad de 0,5 equivalentes - 20 equivalentes, preferiblemente, de 0,8 equivalentes - 5 equivalentes, respecto del sustrato, a menos que se especifique otra cosa. Cuando el reactivo se usa como un catalizador, el reactivo se usa en una cantidad de 0,001 equivalentes - 1 equivalente, preferiblemente, de 0,01 equivalentes - 0,2 equivalentes, respecto del sustrato. Cuando el reactivo se usa como un disolvente de reacción, el reactivo se usa en una cantidad de disolvente.
A menos que se especifique otra cosa, la reacción en cada etapa se lleva a cabo sin disolvente o disolviendo o suspendiendo el compuesto de materia prima en un disolvente apropiado. Los ejemplos del disolvente incluyen aquellos descritos en los Ejemplos y los siguientes disolventes.
alcoholes: metanol, etanol, alcohol terc-butílico, 2-metoxietanol, y similares;
éteres: éter dietílico, éster difenílico, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, y similares;
hidrocarburos aromáticos: clorobenceno, tolueno, xileno, y similares;
hidrocarburos saturados: ciclohexano, hexano, y similares;
amidas: N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, y similares;
hidrocarburos halogenados: diclorometano, tetracloruro de carbono, y similares;
nitrilos: acetonitrilo, y similares;
sulfóxidos: dimetilsulfóxido, y similares;
bases orgánicas aromáticas: piridina, y similares;
anhídridos: anhídrido acético, y similares;
ácidos orgánicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, y similares;
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, y similares;
ásteres: acetato de etilo, y similares;
cetonas: acetona, metiletilcetona, y similares;
agua.
El disolvente antes mencionado se puede usar en una mezcla de dos o más tipos en una relación apropiada.
Cuando se utiliza una base para la reacción en cada etapa, los ejemplos de ello incluyen aquellos distritos en los ejemplos y las siguientes bases:
bases inorgánicas: hidróxido de sodio, hidróxido de magnesio, carbonato de sodio, carbonato de calcio, carbonato de sodio hidrógeno carbonato de sodio, y similares;
bases orgánicas trietilamina, dietilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, 1,4-diazabiciclo-[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno, imidazol, piperidina, y similares;
alcóxidos de metal: etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, y similares;
hidruros de metales alcalinos: hidruro de sodio y similares;
amiduros de metal: amiduro de sodio, diisopropilamiduro de litio, hexametildisilazida de litio y similares;
litios orgánicos: n-butil-litio y similares.
Cuando se utiliza un ácido o un catalizador ácido para la reacción en cada etapa, los ejemplos de ello incluyen los descritos en los ejemplos y los siguientes ácidos y catalizadores ácidos.
ácidos inorgánicos: ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico y similares; ácidos orgánicos: ácido acético, ácido trifluoroacático, ácido p-toluensulfónico, ácido 10-alcanforsulfónico y similares; ácidos de Lewis; complejo de trifluoruro de boro-áter dietílico, yoduro de cinc, cloruro de aluminio anhidro, cloruro de cinc a anhidro, cloruro de hierro anhidro, y similares.
A menos que se especifique otra cosa, la reacción en cada etapa se lleva a cabo de acuerdo con un método de por si conocido, por ejemplo, el método descrito en: Jikken Kagaku Kouza, 5t Edición, vol. 13-19 (the Chemical Society of Japan ed.); Shin Jikken Kagaku Kouza, vol. 14-15 (the Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo); Organic Name Reactions, the Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol,1 -Vol,14 (Elsevier Japan); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (traducido por Kiyoshi Tomioka, Kagakudojin); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 o similares o los métodos descritos en los Ejemplos.
En cada etapa, la reacción de protección o de desprotección de un grupo funcional se lleva a cabo de acuerdo con un método de por sí conocido; por ejemplo, el método descrito en: "Protective Groups in Organic Syntesis, 4t Ed", Wiley-Interscience, Inc., 2007 (Teodora W. Greene, Peter G. M. Wuts); "Protecting Groups 3rd Ed." Tieme, 2004 (P.J.Kocienski), o similares, o el método descrito en los ejemplos.
Los ejemplos del grupo hidroxi protegido de un alcohol y un fenol en incluir grupos éter tales como metoximetil éter, bencil éter, t-butildimetilsilil éter, tetrahidropiranil éter y similares; grupo carboxilato tales como acetato y similares; grupos sulfonato tales como metansulfonato y similares; grupos carbonato tales como t-butil carbonato y similares, y otros.
Los ejemplos del grupo carbonilo protegido de un aldehído incluyen grupos acetal tales como dimetilacetal y similares; grupos acetal cíclicos tales como 1,3-dioxano cíclico y similares, y otros.
Los ejemplos del grupo carbonilo protegido de una cetona incluyen grupos cetal tales como dimetilcetal y similares; grupos cetal cíclicos tales como 1,3-dioxano cíclico y similares; grupos oxima tales como O-metiloxima y similares; grupos hidrazona tales como N,N-dimetilhidrazona y similares, y otros.
Los ejemplos de grupo carboxilo protegido incluyen grupos éster tales como metil éster y similares; grupos amido tales como N,N-dimetilamida y similares, y otros.
Los ejemplos de grupo tiol protegido incluyen grupos éter tales como benciltioéter y similares; grupos éster tales como tioacetato, tiocarbonato, tiocarbamato y similares, y otros.
Los ejemplos de grupo amino y de heterociclos aromáticos, protegidos (por ejemplo, imidazol, pirol, indol, etc.) incluyen grupos carbamato tales como bencilcarbamato y similares; grupos amido tales como acetamida y similares; grupos alquilamina tales como N-trifenilmetilamina y similares; grupos sulfonamido tales como metansulfonamida y similares, y otros.
Los grupos protectores pueden separarse de acuerdo con un método de por sí conocido, por ejemplo, mediante la utilización de un método basado en ácido, base, rayos ultravioleta, hidrazina, fenilhidrazina, N-metilditiocarbamato de sodio, fluoruro de tetrabutilamonio, acetato de paladio, haluro de trialquilsililo (por ejemplo, yoduro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) y similares, un método de reducción, y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de reducción en cada etapa, los ejemplos de agente reductor que pueden usarse incluyen hidruros de metal tales como hidruro de litio aluminio, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H), borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio y similares; boranos tales como un complejo de borano tetrahidrofurano y similares; Níquel de Raney; cobalto de Raney; hidrógeno; ácido fórmico y similares. Si se reduce un enlace doble carbono-carbono o un triple enlace, puede usarse un método basado en un catalizador tal como paladio-carbono, catalizador de Lindlar y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de oxidación en cada etapa, los ejemplos de agente de oxidación que pueden usarse incluyen peróxidos tales como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno, t -butilhidroperóxido y similares; percloratos tales como tetrabutilamonio perclorato y similares; cloratos tales como clorato de sodio y similares; cloritos tales como clorito de sodio y similares; ácidos peryódicos tales como peryodato de sodio similares; reactivos de yodo hipervalentes tales como yodosilbenceno y similares; reactivos que contienen manganeso tales como dióxido de manganeso, permanganato de potasio y similares; compuestos de plomo tales como tetraacetato de plomo y similares; reactivos que contienen cromo tales como clorocromato de piridinio PCC), dicromato de piridinio(PDC), reactivo de Jones y similares; compuestos de halógeno tales como N-bromosuccinimida (NBS) y similares; oxígeno; ozono; complejo de trióxido de azufre-piridina; tetróxido de osmio; dióxido de selenio; 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de ciclación en cada etapa, los ejemplos del iniciador radical que pueden usarse incluyen compuestos azoicos tales como azobisisobutironitrilo (AIBN) y similares; iniciadores radicales solubles en agua tales como ácido 4-4 ’-azobis-4-cianopentanoico (ACPA) y similares; trietilboro en la presencia de aire u oxígeno; peróxido de benzoílo, y similares. Los ejemplos del reactivo radical que pueden usarse incluyen tributilstanano, tristrimetilsililsilano, 1, 1,2,2-tetrafenildisilano, difenilsilano, yoduro de samario y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Wittig en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Wittig que pueden usarse incluyen alquilidenfosforanos y similares. Los alquilidenfosforanos pueden prepararse de acuerdo con un método de por sí conocido, por ejemplo haciendo reaccionar una sal de fosfonio con una base fuerte.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Horner-Emmons en cada etapa, los ejemplos del reactivo que pueden usarse incluyen fosfonoacetatos tales como dimetilfosfonoacetato de metilo, dietilfosfonoacetato de etilo y similares; y bases tales como hidruros de metal alcalino, litios orgánicos y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Friedel-Crafts en cada etapa, los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen una combinación de un ácido de Lewis y un cloruro de ácido o una combinación de un ácido de Lewis y un agente alquilante (por ejemplo, un haluro de alquilo, un alcohol, una olefina, etc.). Como alternativa, también puede usarse un ácido orgánico o un ácido inorgánico o un ácido de Lewis y un anhídrido, y similares en lugar de un cloruro de ácido. Cuando se lleva a cabo una reacción de sustitución nucleófila en cada etapa, los ejemplos del reactivo que se va a usar incluyen un nucleófilo (por ejemplo, una amina, imidazol etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, etc.). Cuando se lleva a cabo una reacción de adición nucleófila mediante un carboanión, reacción de adición 1,4 nucleófila (reacción de adición de Michael) mediante un carboanión o reacción de desplazamiento nucleofílico mediante un carboanión en cada etapa, los ejemplos de la base a ser utilizada para la generación del carboanión incluyen litios orgánicos, alcóxidos de metal, bases inorgánicas, bases orgánicas y similares.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Grignard en cada etapa, los ejemplos del reactivo de Grignard que pueden usarse incluyen haluros de arilmagnesio tales como bromuro de fenilmagnesio y similares; y haluros de alquilmagnesio tales como bromuro de metilmagnesio y similares. El reactivo de Grignard pueden prepararse de acuerdo con un método de por sí conocido, por ejemplo , haciendo reaccionar un haluro de alquilo o un haluro de arilo con un metal magnesio en un éter o tetrahidrofurano como un disolvente.
Cuando se lleva a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel en cada etapa, un compuesto que tiene un grupo metileno activado con dos grupos de retiro de electronos (por ejemplo, ácido malónico, malonato de dietilo, malononitrilo etc.) y una base (por ejemplo, una base orgánica, un alcóxido de metal, una base inorgánica) se utilizan como un reactivo.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Vilsmeier-Haack en cada etapa, cloruro de fosforilo y un derivado de amida (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.) se utilizan como un reactivo.
Cuando se lleva a cabo una reacción de azidación de un alcohol, un haluro de alquilo o un sulfonato en cada etapa, los ejemplos de agente de azidación que pueden usarse incluyen difenilfosforilazida (DPPA), trimetilsililazida, azida de sodio y similares. Por ejemplo, para la reacción de azidación de un alcohol, se utiliza un método basado en difenilfosforilazida y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), un método basado en trimetilsililazida y un ácido de Lewis y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de aminación reductora en cada etapa, los ejemplos del agente de reducción que pueden usarse incluyen triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidrógeno, ácido fórmico, y similares. Si el sustrato es un compuesto de amina, los ejemplos de compuesto carbonilo que pueden usarse incluyen paraformaldehído, aldehidos tales como acetaldehído y similares y cetonas tales como ciclohexanona y similares. Si el sustrato es un compuesto de carbonilo, los ejemplos de la amina a ser utilizada incluyen amoníaco, aminas primarias tales como metilamina y similares; aminas secundarias tales como dimetilamina, y similares, y otros.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Mitsunobu en cada etapa, un azodicarboxilato (por ejemplo, azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) etc.) y trifenilfosfina se utilizan como un reactivo.
Cuando se lleva a cabo una reacción de esterificación, reacción de amidación o reacción de ureación en cada etapa, los ejemplos del reactivo que pueden usarse incluyen haluros de acilo tales como cloruros de ácido, bromuros de ácido y similares; ácidos carboxílicos activados tales como anhídridos, ésteres activados, sulfato y similares. Los ejemplos de agente de activación del ácido carboxílico incluyen agentes que condensan carbodiimida tales como 1 —etil—3—(3— dimetilaminopropil)carbodiimida clorhidrato (WSCD) y similares; agentes que condensan triazina tales como 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5—triazin—2—il)—4—metilmorfolinio clorhidrato n-hidratado(DMT-MM) y similares; agentes que condensan carbonato tales como 1,1-carbonildiimidazol (CDI) y similares; difenilfosforil azida (DPPA); sal benzotriazol-1-iloxitrisdimetilaminofosfonio (reactivo de BOP); yoduro de 2—cloro—1—metil—piridinio (Mukaiiama reactivo); cloruro de tionilo; haloformiatos de alquilo inferior tales como etil cloroformato y similares; O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio hexafluorofosforato (HATU); ácido sulfúrico; y sus combinaciones. Si se utiliza un agente que condensa carbodiimida, al sistema de reacción puede añadirse un aditivo tal como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), N-hidroxisuccinimida (HOSu), dimetilaminopiridina (DMAP) y similares.
Si una reacción de acoplamiento se lleva a cabo en cada etapa, los ejemplos del catalizador metálico utilizado incluyen compuestos de paladio tales como paladio (II) acetato, tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II), diclorobis(trietilfosfina)paladio (II), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) cloruro, acetato de paladio (II), y similares; compuestos de níquel tales como tetraquis (trifenilfosfina)níquel(0) y similares; compuestos de rodio tales como cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio (III), y similares; compuestos de cobalto; compuestos de cobre tales como óxido de cobre, yoduro de cobre (I) y similares; compuestos de platino y similares. Además, puede añadirse una base al sistema y de reacción y los ejemplos de ellos incluyen bases inorgánicas y similares.
Si una reacción de tiocarbonilación se lleva a cabo en cada etapa, típicamente se utiliza pentasulfuro de fósforo como agente de tiocarbonilación. Como alternativa, un reactivo que tiene una estructura de 1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro (por ejemplo, 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetan-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson, etc.) también puede usarse en lugar de pentasulfuro de fósforo.
Cuando se lleva a cabo una reacción de Wohl-Ziegler en cada etapa, los ejemplos del agente halogenante que pueden usarse incluyen N-yodosuccinimida, N-bromosuccinimida (NBS), N-clorosuccinimida (NCS), bromo, sulfuril cloruro y similares. Además, es posible acelerar la reacción proveyendo un iniciador radical tales como calor, luz, peróxido de benzoílo, azobisisobutironitrilo y similares al sistema de reacción.
Si una reacción de halogenación de un grupo hidroxi se lleva a cabo en cada etapa, los ejemplos del agente halogenante que pueden usarse incluyen ácidos hidrohálicos y haluros de ácidos de ácidos inorgánicos, específicamente, ácido clorhídrico, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo para la cloración, ácido bromhídrico al 48% y similares para la bromación. Además, puede emplearse un método para producir un haluro de alquilo haciendo reaccionar un alcohol con trifenilfosfina y tetracloruro de carbono o tetrabromuro o similares. Como alternativa, también es posible emplear un método para producir un haluro de alquilo por intermedio de dos etapas que comprenden convertir un alcohol en el correspondiente sulfonato y haciéndose seguidamente reaccionar el sulfonato con bromuro de litio, cloruro de litio o yoduro de sodio.
Cuando se lleva a cabo la reacción de Arbuzov en cada etapa, los ejemplos de reactivo que pueden usarse incluyen haluros de alquilo tales como bromoacetato de etilo y similares; y fosfitos tales como fosfito de trietilo, fosfito de tri(isopropilo), y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de esterificación de sulfonato en cada etapa, los ejemplos del agente sulfonante que pueden usarse incluyen cloruro de metansulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, anhídrido metansulfónico, anhídrido p-toluensulfónico, y similares.
Cuando se lleva a cabo una reacción de hidrólisis en cada etapa, como reactivo se utiliza un ácido o una base. Para la reacción de hidrólisis ácida de éster t-butílico, puede añadirse ácido fórmico, trietilsilano y similares para atrapar de manera reductora el catión de terc-butilo que se forma secundariamente.
Cuando se lleva a cabo una reacción de deshidratación en cada etapa, los ejemplos de agente de deshidratación que
pueden usarse incluyen ácido sulfúrico, pentóxido difosforoso, oxicloruro de fósforo, N,N’-diciclohexilcarbodiimida,
alúmina, ácido polifosfórico y similares.
Si en cada etapa se lleva a cabo la reacción de trasposición de Curtius, los ejemplos del reactivo que puede usarse
incluyen azida de difenilfosforilo, trimetilsililazida, azida de sodio, y similares
El compuesto (Ia) puede producirse a partir del compuesto (IIa) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000046_0001
El compuesto (Ia) puede producirse sometiendo el compuesto (VIa) y el compuesto (VII) a una reacción de ciclación
con una base. Los ejemplos de la base para ser usada incluyen diisopropiletilamina y similares. La reacción para
producir el compuesto (IXa) a partir del compuesto (VIIIa) y la reacción para producir el compuesto (XIa) a partir del
compuesto (Xa) también se llevan a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (VIa) puede producirse sometiendo el compuesto (Va) a una reacción de Wohl-Ziegler. La reacción para
producir el compuesto (VIIIa) a partir del compuesto (IIa) y la reacción para producir el compuesto (Xa) a partir del
compuesto (IIIa) también se llevan a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (Va) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (IIIa) con un reactivo de hidroxilamina, y
haciendo reaccionar el compuesto obtenido (IVa) con anhídrido trifluoracético(TFAA). Los ejemplos de reactivo
hidroxilamina incluyen una solución acuosa de hidroxilamina o clorhidrato de hidroxilamina al 50%, y similares. La
reacción para producir el compuesto (Ia) a partir del compuesto (XIa) por intermedio del compuesto (XIIa) también se
lleva a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (IIIa) puede producirse sometiendo el compuesto (IIa) a una reacción de cianación con un agente de
cianación. Los ejemplos de reactivo de cianación que pueden usarse incluyen una combinación de cianuro de zinc(II)
y cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II) y cianuro de cobre (I).
La reacción para producir el compuesto (XIa) a partir del compuesto (IXa) también se lleva a cabo mediante un método
similar a esta reacción.
El compuesto (Ib) puede producirse a partir del compuesto (IIb) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000047_0001
El compuesto (Ib) puede producirse sometiendo el compuesto (VIb) y el compuesto (VII) a un proceso de ciclación con una base. Los ejemplos de la base que pueden usarse incluyen diisopropiletilamina y similares. La reacción para producir el compuesto (IXb) a partir del compuesto (VIIIb) y la reacción para producir el compuesto (XIb) para el compuesto (Xb) también se llevan a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (VIb) puede producirse sometiendo el compuesto (Vb) a una reacción de Wohl-Ziegler. La reacción para producir el compuesto (VIIIb) a partir del compuesto (IIb) y la reacción para producir el compuesto (Xb) a partir del compuesto (IIIb) también se llevan a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (Vb) puede producirse haciendo reaccionar el compuesto (IIIb) con una reactivo hidroxilamina, y haciendo reaccionar el compuesto obtenido (IVb) con anhídrido trifluoroacético (TFAA). Los ejemplos del reactivo hidroxilamina Incluir una solución acuosa al 50% de hidroxilamina, clorhidrato de hidroxilamina y similares. La reacción para producir el compuesto (Ib) a partir del compuesto (XIb) por intermedio del compuesto (XI Ib) también se lleva a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (IIIb) puede producirse sometiendo el compuesto (IIb) a una reacción de cianación mediante un reactivo de cianación. Los ejemplos de reactivo de cianación que pueden usarse incluyen una combinación de cianuro de zinc(II) u cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(II), y cianuro de cobre (II).
La reacción para producir el compuesto (XIb) a partir del compuesto (IXb) también se lleva a cabo mediante un método similar a esta reacción.
El compuesto (VII) puede ser un producto disponible en el comercio, o también puede producirse de acuerdo con un método de por sí conocido o mediante un método análogo al mismo. Como alternativa, el compuesto (VII) también puede producirse como compuesto (XVI) de acuerdo con el siguiente método.
El Compuesto (XVI) puede producirse a partir del compuesto (XIII) de acuerdo con el siguiente método.
Figure imgf000047_0002
en donde el Anillo A es un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
El compuesto (XVI) puede producirse sometiendo el compuesto (XV) a una reacción de desprotección.
El compuesto (XV) puede producirse sometiendo el compuesto (XIV) a una reacción de trasposición de Curtius.
El compuesto (XIV) puede producirse sometiendo el compuesto (XIII) a una reacción de hidrólisis.
El compuesto (XIII) puede ser un producto disponible en el comercio, o también puede producirse de acuerdo con un método de por sí conocido o mediante un método análogo al mismo. Como alternativa, compuesto (XIII) también puede producirse como compuesto (XX) de acuerdo con el siguiente método.
El compuesto (XX) puede producirse a partir del compuesto (XVII) de acuerdo con el siguiente método.
reacción de t reacción de
hidrólisis Y t Curtius desproteccion
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
K0
Figure imgf000048_0003
XVII iXVJII) XIX! XX
en donde el Anillo B es un grupo cíclico opcionalmente sustituido.
El compuesto (XX) puede producirse sometiendo el compuesto (XIX) a una reacción de desprotección.
El compuesto (XIX) puede producirse sometiendo el compuesto (XVIII) a una reacción de trasposición de Curtius. El compuesto (XVIII) puede producirse sometiendo el compuesto (XVII) a una reacción de hidrólisis.
Los compuestos (IIa), (IIb), (VII), (XIII), (XVII) y otros compuestos materia prima pueden ser un producto disponible en el comercio, o también pueden producirse de acuerdo con un método de por sí conocido o mediante un método análogo al mismo.
Si el compuesto (I) tiene un isómero óptico, un estereoisómero, un regioisómero o un rotámero, los mismos están también incluidos en el compuesto (I), y se los puede obtener como un producto individual de acuerdo con un método de síntesis y método de separación de por sí conocidos (por ejemplo, concentración, extracción por disolventes, cromatografía de la columna, recristalización, etc.). Por ejemplo, si el compuesto (I) tiene un isómero óptico, el isómero óptico resuelto a partir del compuesto también se halla incluido en el concepto de compuesto (I).
El isómero óptico puede producirse de acuerdo con un método de por sí conocido. Específicamente, el isómero óptico se obtiene utilizando un compuesto intermedio sintético, ópticamente activo, o sometiendo el producto final racémica a una resolución óptica de acuerdo con un método conocido.
La resolución óptica puede ser un método de por sí conocido, tal como un método de recristalización fraccionada, un método de columna quiral, un método diastereomérica, etc.
1) Método de recristalización fraccionada
Un método en el que se forma una sal de un racemato con un compuesto ópticamente activo (por ejemplo, (+)-ácido mandélico, (-)-ácido mandélico, (+)-acido tartárico, (-)-ácido tartárico, (+)-l-fenetilamina, (-)-l-fenetilamina, cinconina, (-)-cinconidina, brucina etc.) y se la separa mediante un método de recristalización fraccionada, y si se desea, una etapa de neutralización, de manera obtener un isómero óptico libre.
2) Método de columna quiral
Un método en el que se aplica un racemato o una de sus sales a una columna (una columna quiral) a efectos de permitir la separación de un isómero óptico. En el caso de una cromatografía del líquido, por ejemplo, se aplica una mezcla de los isómeros ópticos a una columna quiral tal como ENANTIO-OVM (fabricada por Tosoh Corporation), CHIRAL series (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.) y similares, y se desarrolla con agua, diversos tampones(por ejemplo, tampón fosfato, etc.) y disolventes orgánicos (por ejemplo, etanol, metanol, 2-propanol, acetonitrilo, ácido trifluoracético, dietilamina, etc.) como un eluyente, sólo o en forma de una mezcla a efectos de separar el isómero óptico. En el caso de una cromatografía de gases, por ejemplo, se utiliza una columna quiral tal como CP-Chirasil-DeX CB (fabricada por GL Sciences Inc.) y similares, para permitir la separación.
3) Método diastereomérico
Un método en el que se prepara una mezcla diastereomérica a partir de una mezcla racémica por reacción química con un reactivo ópticamente activo, que se convierte en una sola sustancia mediante una técnica de separación típica (por ejemplo, un método de recristalización fraccionada, un método de cromatografía, etc.) y similares, y se somete a un tratamiento químico tal como hidrólisis y similares para separar un resto reactivo ópticamente activo, con lo cual se obtiene un isómero óptico. Por ejemplo, cuando el compuesto (I) contiene hidroxi o amino primario o secundario en una molécula, el compuesto y un ácido orgánico ópticamente activo (por ejemplo, MTPA [ácido D-metoxi-D(trifluorometil)fenilacético], (-)-ácido metoxiacético, etc.) y similares son sometidos a una reacción de condensación para obtener diastereómeros del compuesto éster o del compuesto amido, respectivamente. Si el compuesto (I) tiene un grupo carboxi, el compuesto y la amina ópticamente activa o un reactivo alcohol ópticamente activo son sometidos a una reacción de condensación para obtener diastereómeros del compuesto amida o del compuesto éster, respectivamente. El diastereómero separado se convierte en un isómero óptico del compuesto original mediante hidrólisis con ácido o hidrólisis con base.
El compuesto (I) puede ser un cristal.
El cristal del compuesto (I) puede producirse de acuerdo con un método de cristalización de por sí conocido.
Los ejemplos del método de cristalización incluyen el método de cristalización en el seno de una solución, el método de cristalización en el seno de vapor, el método de cristalización en el seno de una masa fundida, y similares.
El "método de cristalización en el seno de una solución" es típicamente un método consistente en desplazarse de un estado no saturado a un estado sobresaturado mediante diversos factores que intervienen en la solubilidad de los compuestos (composición del disolvente, pH, temperatura, fuerza iónica, estado de redox, etc.) o la cantidad de disolvente. Los ejemplos específicos correspondientes incluyen un método de concentración, un método de enfriamiento lento, un método de reacción (un método de difusión, un método de electrólisis), un método de crecimiento hidrotérmico, un método de flujo y similares. Los ejemplos de disolvente que pueden usarse incluyen hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, benceno, tolueno, xileno, etc.), hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano, cloroformo, etc.), hidrocarburos saturados (por ejemplo, hexano, heptano, ciclohexano, etc.), éteres (por ejemplo, dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, etc.), cetonas (por ejemplo, acetona, etc.), sulfóxidos (por ejemplo, dimetilsulfóxido, etc.), amidas de ácidos (por ejemplo, N,N-dimetilformamida, etc.), esteres (por ejemplo, acetato de tiro, etc.), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, 2-propanol, etc.), agua y similares. Estos disolventes se utilizan solos o combinados en dos o más en una relación adecuada (por ejemplo, de 1:1 a 1:100 (relación volumétrica)). En caso de necesidad puede usarse un cristal de siembra.
El "método de cristalización en el seno de vapor" consiste por ejemplo en un método de vaporización (un método de tubo sellado, un método de corriente gaseosa), un método de reacción en fase gaseosa, un medio de transporte químico, y similares.
El "método de cristalización en el seno de una masa fundida" consiste por ejemplo en un método de congelación normal (un método de extracción, un método de gradientes de temperaturas, un método de Bridgman), un método de fusión en zona (un método de nivelación de zona, un método de zona de flotación), un método de crecimiento especial (un método VLS, un método de epitaxis en fase líquida), y similares.
Los ejemplos preferibles del método de cristalización incluyen un método que comprende disolver el compuesto (I) en un disolvente adecuado (por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, etc.) a una temperatura de 20 °C a 120 °C, y enfriar la solución obtenida una temperatura (por ejemplo, de 0 a 50 °C, preferiblemente de 0 a 20 °C) no superior a la temperatura de disolución, y similares.
Los cristales así obtenidos de la presente invención pueden aislarse, por ejemplo, mediante filtración y similares. Un método para analizar el cristal obtenido consiste por lo general en un método de análisis cristalino mediante difracción de rayos X en polvo. Como método para determinar la orientación de los cristales, también puede usarse un método mecánico o un método óptico, y similares.
El cristal del compuesto (I) obtenido mediante el método de producción anteriormente mencionado, puede presentar una elevada pureza, elevada calidad, y baja higroscopicidad, no se desnaturaliza ni siquiera después de un tiempo de conservación prolongado bajo condiciones generales, y puede preverse que presentara una estabilidad extremadamente superior. Además, también puede ser superior en cuanto a sus propiedades biológicas (por ejemplo, sus propiedades farmacocinéticas (absorción, distribución, metabolismo, excreción), expresión de la eficacia, etc.), y puede ser sumamente útil como medicamento.
La expresión "profármaco del compuesto (pI)" se refiere un compuesto que se convierte en compuesto (I) mediante una reacción debida a una enzima, ácido gástrico y similares, bajo la condición fisiológica reinante en el cuerpo viviente, es decir, un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante oxidación enzimática, reducción, hidrólisis y similares; un compuesto que se convierte en el compuesto (I) mediante hidrólisis y similares debido al ácido gástrico, y similares. Los ejemplos de profármaco para el compuesto (I) incluyen un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a acilación, alquilación o fosforilación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo amino en el compuesto (I) a eicosanoilación, alanilación, pentilaminocarbonilación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metoxicarbonilación, tetrahidrofurilación, pirolidilmetilación, pivaloiloximetilación, tercbutilación, y similares); un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a acilación, alquilación, fosforilación o boración (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo hidroxi en el compuesto (I) a acetilación, palmitoilación, propanoilación, pivaloilación, succinilación, fumarilación, alanilación o dimetilaminometilcarbonilación, y similares); un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a esterificación o amidación (por ejemplo, un compuesto obtenido sometiendo un grupo carboxilo en el compuesto (I) a etil esterificación, fenil esterificación, carboximetil esterificación, dimetilaminometil esterificación, pivaloiloximetil esterificación, etoxicarboniloxietil esterificación, ftalidil esterificación, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metil esterificación, ciclohexiloxicarboniletil esterificación o metilamidación, y similares) y similares. Estos compuestos pueden producirse a partir del compuesto (I) de acuerdo con un método de por sí conocido.
El profármaco del compuesto (I) también puede ser uno que se convierte en compuesto (I) bajo condiciones fisiológicas, como se describe en: "IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)", Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, publicado por HIROKAWA SHOTEN (1990).
En la presente memoria descriptiva, el compuesto (I) y el profármaco del compuesto (I) se designan a veces a título de abreviatura como "el compuesto de la presente invención".
El compuesto (I) puede ser un hidrato, un no hidrato, un solvato o un no solvato.
Además, el compuesto (I) puede ser un compuesto etiquetado o sustituido con un isótopo (por ejemplo, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I y similares) y similares. El compuesto etiquetado o sustituido con un isótopo puede usarse, por ejemplo, como un rastreador (rastreador PET) utilizado en p Et ((Positron Emission Tomography. Tomografía por Emisión de Positrones), y obtienen el campo del diagnóstico médico y similares.
El compuesto (I) también abarca una forma de conversión de deuterio en donde 1H ha sido convertido en 2H(D). El compuesto (I) también comprende uno de sus tautómeros.
El compuesto (I) puede ser un cocristal farmacéuticamente aceptable o una de sus sales. La expresión ''cocristal o su sal" se refiere a una sustancia cristalina constituida por al menos dos sólidos a temperatura ambiente, cada una de las cuales tiene diferentes propiedades físicas (por ejemplo, estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad y estabilidad, etc.). El cocristal, o su sal pueden producirse de acuerdo con un método de cocristalización de por sí conocido.
El compuesto (I) también puede usarse como un rastreador de PET.
Como el compuesto de la presente invención tiene una superior acción inhibidora sobre la HDAC, preferiblemente una acción inhibidora sobre la HDAC de clase II, más preferiblemente una acción inhibidora sobre la HDAC6, también puede ser útil como medicamento seguro sobre la base de dicha acción
Por ejemplo, puede preverse que el medicamento de la presente invención que contiene el compuesto de la presente invención presentará una baja toxicidad (por ejemplo, toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, carcinogenicidad), y utilizado para un mamífero (por ejemplo, ratón, rata, hámster, conejo, gato, pero, bovino, ovino, monos, seres humanos, etc.) como un agente profiláctico o terapéutico para las enfermedades asociadas con HDAC, preferiblemente las enfermedades asociado HDAC de clase II, más preferiblemente las enfermedades asociadas con HDAC6, más específicamente las enfermedades descritas en (1)-(7) más abajo en la presente.
(1) Enfermedades inflamatorias (por ejemplo, pancreatitis aguda, pancreatitis crónica, asma, síndrome de disnea respiratoria de adultos, COPD (chronic obstructive pulmonary disease = EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) fibrosis pulmonar idiopática, enfermedades inflamatorias de los huesos, enfermedades inflamatorias de los pulmones, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad celiaca, hepatitis, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS, systemic inflammatory response syndrome), inflamación posoperatoria o postraumática, pulmonía, nefritis, meningitis, cistitis, faringolaringitis, lesión mucosal gástrica, meningitis, espondilitis, artritis, dermatitis, pulmonía crónica, infarto pulmonar, bronquitis, infarto pulmonar, silicosis, sarcoidosis pulmonar, nefropatía diabética, uveítis, hidradenitis supurante, etc.);
(2) Enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide, soriasis, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerante, etc.), síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, nefritis por lupus, lupus eritematoso discoide, enfermedad de Castleman, espondilartritis anquiloiético, polimiositis, dermatomiositis (DM), poliarteritis nodosa (PN), enfermedad mixta de los tejidos conectivos (MCTD, mixed connective tissue disease), escleroderma, lupus eritematoso profundo, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes de tipo I, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, dermatitis atópica, pénfigo, hepatitis activa crónica, myastenia gravis, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Addison, respuesta inmunitaria anormal, artritis, dermatitis, radiodermatitis, cirrosis biliar primaria, etc.),
(3) enfermedades osteoarticulares degenerativas (por ejemplo, artritis reumatoide, osteoporosis, osteoartritis, etc.); (4) enfermedades neoplásicas (por ejemplo, tumor maligno, glaucoma por angiogénesis, hemangioma infantil, mieloma múltiple, sarcoma crónico, melanoma por metástasis, sarcoma de Kaposi, proliferación vascular, caquexia, metástasis de cáncer de mama, cáncer (por ejemplo, cáncer colorrectal (por ejemplo, cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal no poliposis hereditario, tumor estromal gastrointestinal, etc.), cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas, mesotelioma maligno, etc.), mesotelioma, cáncer de páncreas por ejemplo, cáncer del ducto pancreático, etc.), cáncer gástrico (por ejemplo, adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso, etc.), cáncer de mama (por carcinoma ductal invasivo, carcinoma ductal in situ, cáncer de mama inflamatorio, etc.), cáncer de ovario (por ejemplo, carcinoma epitelial ovárico, tumor de células germinales extragonadales, tumor de células germinales de ovario, tumor potencial poco maligno de ovario, etc.), cáncer de próstata (cáncer de próstata dependiente de hormona, cáncer de próstata no dependiente de hormona, etc.), cáncer de hígado (por ejemplo, Cáncer de hígado primario, cáncer extrahepático del ducto biliar, etc.), cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma de tiroides medular, etc.), cáncer de riñón (por ejemplo, carcinoma de células renales, carcinoma de células transicionales en riñón y ducto urinario, etc.), cáncer uterino, cáncer de cerebro (por ejemplo, astrocitoma, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso,, astrocitoma anaplásico, etc.), melanoma, sarcoma, cáncer de vejiga urinaria, cáncer hematológico y similares lo que incluye mieloma múltiple, adenoma de hipófisis, glioma, neurinoma acústico, retinoblastoma, cáncer de faringe, cáncer de laringe, cáncer de la lengua, timona, cáncer de esófago, cáncer del duodeno, cáncer colorrectal, cáncer rectal, hepatoma, tumor endocrino pancreático, cáncer del ducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer penil, cáncer del ducto urinario, tumor de los testículos, cáncer vulvar, cáncer de cerviz, cáncer de endometrio, sarcoma del útero, enfermedad coliónica, cáncer de vagina, cáncer de piel, micosis fungoide, tumor de células basales, sarcoma de los tejidos blandos, linfoma maligno, enfermedad de Hodgkin, síndrome mielodisplásico, leucemia de células T de adulto, enfermedad proliferante crónica de la médula ósea, histiocitoma fibroso de tumor endocrino pancreático, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, cáncer de origen primario desconocido), leucemia (por ejemplo, leucemia aguda (por ejemplo, leucemia linfática aguda, leucemia mielocítica aguda, etc.), leucemia crónica (por ejemplo, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, etc.), síndrome mielodisplásico), sarcoma uterina (por ejemplo, tumor mesodérmico mixto, leiomiosarcoma de útero, tumor estromal endometrial, fibrosis, etc.],
(5) enfermedades neurodegenerativas y/o enfermedades del sistema nervioso central
(i) Enfermedades psiquiátricas (por ejemplo, depresión, depresión mayor, depresión bipolar, trastorno distímico, trastorno emocional (trastorno afectivo estacionario, y similares),depresión recurrente, depresión posparto, trastorno de estrés, síndrome de depresión, manía, ansiedad, trastorno generalizado de ansiedad, síndrome de ansiedad, trastorno de pánico, fobia, fobia social, trastorno de ansiedad social, trastorno obsesivo, síndrome de estrés postraumático, trastorno de estrés postraumático, síndrome de Tourette, autismo, síndrome del espectro autístico, síndrome del X frágil, síndrome de Rett, trastorno del ajuste, trastorno bipolar, neurosis, esquizofrenia (por ejemplo, síntoma positivo, síntoma negativo, síntoma cognitivo), disfunción cognitiva asociada con esquizofrenia, síndrome de fatiga crónica, neurosis de ansiedad, neurosis compulsiva, epilepsia, ansiedad, estado mental ansioso, anormalidad emocional, ciclotimia, eretismo nervioso, desmayos, adicción, baja libido sexual, trastorno de hiperactividad y de déficit de atención (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder), depresión sicótica mayor, depresión refractaria mayor, depresión resistente al tratamiento, paraplejia sástica hereditaria],
(ii) enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia de tipo Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Parkinson, distrofia muscular, enfermedad de Parkinson asociada con demencia, enfermedad de Huntington, demencia multiinfarto, degeneración del lóbulo frontotemporal, demencia frontotemporal, demencia de tipo Parkinson, parálisis supranuclear progresiva, síndrome de Pick, síndrome de Niemann -Pick, degeneración corticobasal, enfermedad de Down, demencia vascular, parkinsonismo postencefálico, demencia del cuerpo de Lewy, síndrome de Rubinstein-Taybi, enfermedad de Charcot-Marie-Toot, demencia por VIH, esclerosis lateral amiotrófica (ALS, amyotrofic lateral sclerosis), enfermedad de neurogénesis motora (MND, motor neurogénesis disease), enfermedad priónica o de Creutzfeldt-Jakob, parálisis cerebral, esclerosis múltiple, síndrome de Riley-Day],
(iii) trastornos de la memoria y cognición relacionados con la edad (por ejemplo, trastornos de la memoria relacionados con la edad, demencia senil),
(iv) trastornos del sueño (por ejemplo, trastornos intrínsecos del sueño (por ejemplo, insomnio psicofisiológico y similares), trastorno extrínseco del sueño, trastornos del ritmo circadiano (por ejemplo, síndrome de cambio de zona horaria (jet lag), trastorno del sueño relacionado con turnos de trabajo, patrón irregular de sueño-vigilia, síndrome de fase del sueño retardada, síndrome de fase de sueño adelantada, ciclo de sueño-vigilia que no es de 24 horas y similares,), paransomnio, trastornos del sueño asociados con un trastorno médico o psiquiátrico interno (por ejemplo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, demencia cerebrovascular, esquizofrenia, depresión, neurosis de ansiedad), insomnio por estrés, insomnio, neurosis por insomnio, síndrome de apnea durante el sueño),
(v) depresión respiratoria causada por anestésicos, enfermedad traumática, o enfermedad neurodegenerativa y similares;
(vi) lesión traumática del cerebro, apoplejía cerebral, anorexia neurótica, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, hiperoxia, otros trastornos de la alimentación, dependencia del alcohol, abuso del alcohol, amnesia alcohólica, paranoia alcohólica, preferencia por el alcohol, depravación del alcohol, insania alcohólica, envenenamiento alcohólico, celos alcohólicos, manía alcohólica, trastorno psiquiátrico dependiente de alcohol, insania alcohólica, farmacofilia, farmacofobia, farmacomanía, deprivación de drogas, migraña, dolor de cabeza por estrés, dolor de cabeza catatónico, neuropatía diabética, obesidad, diabetos, espasmos musculares, enfermedad de Meniere, ataxia autonómica, alopecia, glaucoma, hipertensión, enfermedad cardiaca, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, hiperventilación, asma bronquial, apnea, síndrome de muerte infantil súbita, enfermedades inflamatorias, enfermedad alérgica, impotencia, trastorno de climaterio, infertilidad, cáncer, síndrome de inmunodeficiencia causada por infección por VIH, síndrome de inmunodeficiencia causada por estrés, meningitis cerebroespinal, acromegalia, incontinencia, síndrome metabólico, osteoporosis, úlcera peptídica, síndrome de intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, trastorno gastrointestinal por estrés, vómitos por estrés, úlcera peptídica, diarrea, constipación, íleo posoperatorio,
(vii) dolor,
(6) insuficiencia cardiaca crónica o insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca aguda descompensada, enfermedad de corazón isquémico, cardiomiopatía, miocarditis, enfermedad valvular;
(7) neuropatía periférica y similares.
El medicamento de la presente invención puede usarse preferiblemente como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades osteoarticulares degenerativas, enfermedades neurodegenerativas, enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad neoplásica o neuropatía periférica, más preferiblemente, la enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad inflamatoria intestinal) (preferiblemente la enfermedad de Crohn o colitis ulcerante, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, soriasis, síndrome de Sjogren, síndrome de Behcet, esclerosis múltiple, enfermedad de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer (preferiblemente demencia de tipo Alzheimer), esquizofrenia, demencia con cuerpos de Lewy, degeneración del lóbulo frontotemporal (preferiblemente demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Rubinstein-Taybi, distrofia muscular, síndrome de Rett, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Charcot-Marie-Toorh, depresión, paraplejia sástica hereditaria, síndrome de Riley-Day, enfermedad de Castleman, leucemia, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata, cáncer de colon, mieloma múltiple, caquexia o mielofibrosis, insuficiencia cardiaca crónica o insuficiencia cardiaca aguda, insuficiencia cardiaca aguda descompensada, enfermedad del corazón isquémico, cardiomiopatía, miocarditis, enfermedad valvular, neuropatía periférica y similares.
El medicamento de la presente invención puede usarse de manera más preferible como un agente para la profilaxis o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, la degeneración del lóbulo frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva y similares, la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y similares. En la presente, el término "profilaxis" anteriormente mencionado de una enfermedad significa, por ejemplo, la administración de un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención a pacientes de lo que se prevé que presentan un elevado riesgo de presentación debido a algún factor relacionado con la enfermedad pero que todavía no han desarrollado la enfermedad o a pacientes que han desarrollado la enfermedad pero que no presentan un síntoma subjetivo, o la administración de un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención a pacientes de los que se teme que presentarán una recidiva de la enfermedad después del tratamiento de la enfermedad.
Un medicamento que contiene el compuesto de la presente invención puede administrarse con seguridad individualmente o mediante su mezclado con un portador farmacológicamente aceptable de acuerdo con un método por sí conocido (por ejemplo, el método descrito en la Japanese Pharmacopoeia, etc.) como el método de producción de un preparado farmacéutico, y en la forma de, por ejemplo, un comprimido (lo que incluye un comprimido recubierto de azúcar, un comprimido recubierto de una película, un comprimido sublingual, un comprimido que se disgrega en la boca, un comprimido bucal, etc.), píldoras, polvos, gránulos, cápsulas (lo que incluye cápsulas blandas, microcápsulas), troches, jarabes, líquidos, emulsiones, suspensiones, preparados de liberación controlada (por ejemplo, preparado de liberación inmediata, preparado de liberación prolongada, microcápsula de liberación prolongada), aerosol, película, por ejemplo, película que se desintegra en la boca, película que se adhiere a la mucosa oral), inyectables (por ejemplo, para inyecciones subcutáneas, para inyecciones intravenosas, para inyecciones intramusculares, para inyecciones intraperitoneales), infusión por goteo, preparados de tipo apto para adsorción transdérmica, cremas, ungüentos, lociones, preparados adhesivos, supositorios (por ejemplo, supositorios rectales, supositorios vaginales), pellets, preparados nasales, preparados pulmonares (inhalantes), gotas oftálmicas y similares, por vía oral o parenteral (por ejemplo, administración por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, por instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración en la vecindad del tumor y administración directa a la lesión).
El contenido del compuesto de la presente invención en el medicamento de la presente invención es de aproximadamente 0,01 a 100% en peso de la totalidad del medicamento. La dosis puede variar en función del sujeto de la administración, vía de la administración, enfermedad y similares. Por ejemplo, para la administración oral a pacientes (con un peso corporal de aproximadamente 60 kg) con soriasis, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, esclerosis múltiple o lupus eritematoso sistémico, es posible administrar aproximadamente de 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal de un ingrediente activo compuesto (I)) en una o varias veces por día.
El vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede usarse para la producción del medicamento de la presente invención, puede estar ejemplificado por varios materiales portadores, orgánicos o inorgánicos, que se utilizan de manera convencional como materiales de preparación, por ejemplo, excipientes, lubricantes, agentes ligantes y agentes disgregantes para preparados sólidos; o disolvente, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes tamponantes, agentes calmantes y similares, para los preparados líquidos. Además, en caso de necesidad también es posible utilizar aditivos habituales tales como agentes de conservación, antioxidantes, colorantes, agentes endulzantes, agentes de adsorción, agentes de humectación y similares, en la medida adecuada y en la cantidad adecuada.
La dosis de la composición farmacéutica de la presente invención, en forma de un preparado de liberación prolongada, varía en función del tipo y contenido del compuesto (I), su forma de administración, período de liberación prolongada del fármaco, animal sujeto de la administración (por ejemplo, mamíferos tales como ratón, rata, hámster, cobayo, conejo, gato, pero, bovino, caballo, porcino, ovinos, monos, ser humanos, etc.) y del objeto de la administración. Por ejemplo, para la aplicación por administración parenteral, es necesario liberar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg del compuesto (I) desde el preparado administrado durante una semana.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares. Los ejemplos del agente ligante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodio y similares.
Los ejemplos del agente disgregante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua para inyecciones, alcohol, propilenglicol, Macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen agentes tensioactivos tales como estearil trietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrófilos tales como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sodio, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares. Los ejemplos del agente tamponante incluyen solución tampón tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.
Los ejemplos del agente calmante incluyen el alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos del agente conservante incluyen parahidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares.
Los ejemplos del agente antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, D-tocoferol y similares.
Para la profilaxis o tratamiento de varias enfermedades, el compuesto de la presente invención también puede usarse junto con otros medicamentos. En lo que sigue, un medicamento que va a usarse cuando el compuesto de la presente invención se utiliza junto con otro fármaco, lleva la denominación de "agente de combinación de la presente invención". Por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención se utiliza como un inhibidor de HDAC, preferiblemente como un inhibidor de HDAC de la clase II, más preferiblemente como un inhibidor de HDAC6, se puede utilizar junto con los siguientes fármacos:
(1) fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE)
(i)AINES clásicos
alcofenaco, aceclofenaco, sulindaco, tolmetina, etodolaco, fenoprofeno, ácido tiaprofénico, ácido meclofenámico, meloxicam, tenoxicam, lornoxicam, nabumeton, acetaminofeno, fenacetina, etenzamida, sulpirina, antipirina, migrenina, aspirina, ácido mefenámico, ácido flufenámico, diclofenac sodio, cetofenilbutazona, loxoprofeno sodio, fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozina, flurbiprofeno, fenbufeno, pranoprofeno, floctafenina, piroxicam, tenoxicam, epirizol, clorhidrato de tiaramida, zaltoprofeno, gabexato mesilato, mesilato de camostato, ulinastatina, colchicina, probenecida, sulfinpirazona, bucoloma, benzbromarona, allopurinol, aurotiomalato de sodio, salicilato de sodio, ácido salicílico, atropina, escopolamina, levorfanol, oximorfona o una de sus sales, y similares.
(ii) inhibidor de ciclooxigenasa (inhibidor selectivo de COX-1, inhibidor selectivo de COX-2, etc.)
derivados de ácido salicílico (por ejemplo, celecoxib, aspirina), etoricoxib, valdecoxib, diclofenaco de sodio, indometacina, loxoprofeno y similares.
(iii) AINES que liberan óxido nítrico.
(iv) inhibidor de JAK
tofacitinib, ruxolitinib y similares.
(2) fármacos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DNARD, por sus siglas en inglés)
(i) preparados de oro
auranofina, aurotiomalato de sodio y similares.
(ii) penicilamina
D-penicilamina y similares.
(iii) preparados de ácido aminosalicilico
sulfasalazina, mesalazina, olsalazina, balsalazida y similares.
(iv) fármacos antimaláricos
cloroquina y similares.
(v) inhibidores de la síntesis de la pirimidina
leflunomida y similares.
(vi) prograf
(3) Fármacos anticitoquina
(I) fármaco proteínico
(i) inhibidor de TNF
etanorcept, infliximab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, PASSTNF-a, receptor soluble de TNF-a, proteína de ligación a TNF-a, anticuerpo anti-TNF-a y similares.
(ii) inhibidor de la interleuquina-1
anakinra (antagonista del receptor de interleuquina-1), receptor soluble de interleuquina-1 y similares.
(iii) inhibidor de la interleuquina-6
tocilizumab (anticuerpo del receptor anti-interleuquina-6), anticuerpo anti-interleuquina-6 y similares.
(iv) fármaco interleuquina-10
interleuquina-10 y similares.
(v) inhibidor de interleuquina-12/23
ustekinumab, briakinumab (anticuerpo anti-interleuquina-12/23) y similares.
(II) fármaco no proteínico
(i) inhibidor de MAPK
BMS-582949 y similares.
(ii) modulador de genes
inhibidor de molécula que interviene en la transduccion de señales, tales como NF-D, NF-nB, IKK-1, IKK-2, AP-1 y similares, y otros.
(iii) inhibidor de la producción de citoquinas
iguratimod, tetomilast y similares.
(iv) inhibidor de la enzima convertidora de TNF-a
(v) inhibidor de la enzima convertidora de interleuquina-1 b
VX-765 y similares.
(vi) antagonista de la interleuquina-6
HMPL-004 y similares.
(vii) inhibidor de la interleuquina-8
antagonista de IL-8, antagonista de CXCR1 & CXCR2, reparixina y similares.
(viii) antagonista de las quimioquinas
antagonista de CCR9 (CCX-282, CCX-025), antagonista de MCP-1 y similares.
(ix) antagonista del receptor de la interleuquina-2
denileuquina, diftitox y similares.
(x) vacunas terapéuticas
vacuna de TNF-a y similares.
(xi) fármaco para la terapia génica
fármacos para terapia génica destinados a promover la expresión de genes que tienen una acción antiinflamatoria tales la interleuquina-4, interleuquina-10, receptor soluble de la interleuquina-1, receptor soluble de TNF-a y similares.
(xii) compuesto antisentido
ISIS 104838 y similares.
(4) inhibidor de la integrina
natalizumab, vedolizumab, AJM300, TRK-170, E-6007 y similares.
(5) inmunomoduladores (inmunosupresores)
metotrexato, ciclofosfamida, MX-68, dihidrocloruro de atiprimod, BMS-188667, CKD-461, rimexolona, ciclosporina, tacrolimus, gusperimus, azatiopurina, suero antilinfocítico, inmunoglobulina normal sulfonada liofilizada, eritropoyetina, factor estimulador de las colonias, interleuquina, interferon y similares.
(6) esteroides
dexametasona, hexestrol, metimazol, betametasona, triamcinolona, triamcinolona acetonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, predonisolona, metilpredonisolona, acetato de cortisona, hidrocortisona, fluorometolona, dipropionato beclometasona, estriol, acetato de parametasona, acetato de fludrocortisona, propionato de clobetasol, acetato de diflorasona, propionato de dexametasona, difluprednato, dipropionato de betametasona, budesonida, valerato de diflucortolona, amcinonida, halcinonida, furoato de metasona, propionato de hidrocortisona butirato, pivalato de flumetasona, butirato de clobetasona, acetato de dexametasona y similares.
(7) inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina
enalapril, captopril, ramipril, lisinopril, cilazapril, perindopril y similares.
(8) antagonista del receptor de la angiotensin II
candesartan, candesartan cilexetil, azilsartan, azilsartan medoxomil, valsartan, irbesartan, olmesartan, eprosartan y similares.
(9) fármacos diuréticos
hidroclortiazida, espironolactona, furosemida, indapamida, bendrofluazida, ciclopentiazida y similares. (10) fármacos cardiotónicos
digoxina, dobutamina y similares.
(11) Antagonista del receptor p
carvedilol, metoprolol, atenolol y similares.
(12) sensibilizador al calcio
MCC-135 y similares.
(13) antagonista de los canales de calcio
nifedipina, diltiazem, verapamil, hidrocloruro de clomerizina, besilato de amlodipina y similares. (14) fármaco antiplaquetario, anticoagulante
heparina, aspirina, warfarina, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban y similares.
(15) inhibidor de la HMG-CoA reductasa
atorvastatina, simvastatina y similares.
(16) vasodilatador
relaxina y similares.
(17) inhibidor de la neprilisina del receptor de la angiotensina LCZ696 y similares.
(18) fármacos que reducen la frecuencia cardiaca
ivabradina y similares.
(19) fármaco hipouricémico
probenecid, allopurinol, febuxostat y similares.
(20) fármaco antialdosterona
espironolactona, eplerenona y similares.
(21) inhibidor de la renina
aliskiren y similares.
(22) a-bloqueador
doxazosina y similares.
(23) agente de adsorción oral
kremezina y similares.
(24) fármaco terapéutico para la hipercalemia
calcicol y similares.
(25) fármaco terapéutico para la hiperfosfatemia
sevelamer, carbonato de lantano y similares.
(26) fármaco que mejora la acidosis metabólica
bicarbonato de sodio y similares.
(27) vitamina de tipo actividad
(28) agonista del receptor de calcio
cinacalcet y similares.
(29) fármaco cardiotónico intravenoso
h-ANP y similares.
(30) anticonceptivos
hormonas sexuales y sus derivados
gestágeno o uno de sus derivados (progesterona, 17a-hidroxi progesterona, medroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, noretisterona, enantato de noretisterona, noretindrona, acetato de noretindrona, noretinodrel, levonorgestrel, norgestrel, diacetato de etinodiol, desogestrel, norgestimato, gestodeno, progestina, etonogestrel, drospirenona, dienogest, trimegestona, nestorona, acetato de clormadinona, mifepristona, acetato de megestrol, Org-30659, TX-525, EMM-310525) o un agente combinado de un gestágeno o uno de sus derivados con un estrógeno o uno de sus derivados (estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, dipropionato de estradiol, enantato de estradiol, hexahidrobenzoato de estradiol, fenilpropionato de estradiol, undecanoato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, etinilestradiol, mestranol) y similares.
(ii) antiestrógenos
ormeloxifeno, mifepristona, Org-33628 y similares.
(iii) espermatocidas
sulfato de celulosa (ushercell) y similares.
(31) otros
(i) inhibidores de las células T
(ii) inhibidor de la IUMPDH (nosine monofosfhate dehidrogenase, nosina monofosfato dehidrogenasa)
micofenolato mofetil y similares.
(iii) inhibidor de la adhesión de las moléculas
ISIS-2302, inhibidor de la selectina, ELAM-1, VCAM-1, ICAM-1 y similares.
(iv) talidomida
(v) inhibidor de catepsina
inhibidor de metaloproteasa de la matriz (MMP)
V-85546 y similares.
(vii) inhibidor de la glucosa-6-fosfato dehidrogenasa
(viii) inhibidor de la dihidroorotato dehidrogenasa (DHODH) (ix) inhibidor de la fosfodiesterasa IV(PDE IV)
roflumilast, CG-1088 y similares.
(x) inhibidor de la fosfolipasa A2
(xi) inhibidores de iNOS
VAS-203 y similares.
(xii) fármaco estimulador de los microtúbulos
paclitaxel, docetaxel hidrato y similares.
(xiii) inhibidor de los microtúbulos
reumacon y similares.
(xiv) antagonista de MHC de clase II
(xv) agonista de la prostaciclina
iloprost y similares.
(xvi) antagonista de CD4
zanolimumab y similares.
(xvii) antagonista de CD23
(xviii) antagonista del receptor de LTB4
DW-1305 y similares.
(xix) inhibidor de la 5-lipoxigenasa
zileuton y similares.
(xx) inhibidor de la acetilcolinesterasa
hidrocloruro de donepezilo, galantamina, rivastigmina, bromuro de neostigmina, bromuro de piridostigmina, cloruro de ambenonio, cloruro de edrefonio y similares.
(xxi) inhibidor de la tirosina quinasa
inhibidor de Tyk2 (WO2010142752) y similares.
(xxiii) inhibidor de la catepsina B
(xxiii) inhibidor de la adenosina deaminasa
pentostatina y similares.
(xxiv) estimulador de la osteogénesis
(xxv) inhibidor de la dipeptidilpeptidasa
(xxvi) agonista del colágeno
(xxvii) crema de capsaicina
(xxviii) derivado de ácido hialurónico
synvisc (hilan G-F 20), ortovisc y similares.
(xxix) sulfato de glucosamina
(xxx) amiprilosa
(xxxi) inhibidor de CD-20
rituximab, ibritumomab, tositumomab, ofatumumab y similares.
(xxxii) inhibidor de BAFF
belimumab, tabalumab, atacicept, A-623 y similares.
(xxxiii) inhibidor de CD52
alemtuzumab y similares.
(xxxiv) inhibidor de IL-17
secukinumab (AIN-457), LY-2439821, AMG827 y similares.
(xxxv) inhibidor de PDE4
Roflumilast, Apremilast y similares.
(xxxvi) fármaco terapéutico para la enfermedad de Alzheimer
memantina y similares.
(xxxvii) fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson
levodopa, droxidopa, hidrocloruro de amantadina, mesilato de bromocriptina, hidrocloruro de trihexifenidilo, hidrocloruro de selegilina y similares.
(xxxviii) fármaco terapéutico para ALSt
riluzol, factor neurotrófico y similares.
(xxxix) ármaco terapéutico para el insomnio
etizolam, zopiclon, triazolam, zolpidem, ramelteon, indiplon y similares.
(xxxx) fármaco anti-ADHD
hidrocloruro de metilfenidato, hidrocloruro de metamfetamina y similares.
(xxxxi) inhibidor de los puntos de regulación del sistema inmunitario
Anticuerpo anti-CTLA-4 (ipilimumab, tremelimumab, etc.), anticuerpo anti-PD-1 (nivolumab, pembrolizumab, AMP-224, pidilizumab etc.), anticuerpo anti-PD-LI (BMS-936559, atezolizumab, MEDl4736, avelumab etc.)
(xxxxii) inhibidor de proteasoma
bortezomib, ixazomib y similares
Otros fármacos concomitantes además de los arriba mencionados incluyen, por ejemplo, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antiprotozoarios, fármacos antibióticos, antitusivos y expectorantes, sedantes, anestésicos, antiúlcera, antiarrítmicos, hipotensivos y diuréticos, anticoagulantes, calmantes, antisicóticos, antitumorales, fármacos hipolipidémicos y fármacos terapéuticos para arteriosclerosis, miorelajantes, antiepilépticos, fármacos antidepresivos y terapéuticos para sicosis maniaca, fármacos antialérgicos, estimulantes cardiacos, fármacos terapéuticos para arritmia, vasodiladores, vasoconstrictores, fármacos hipotensores para diabetes, fármacos antiobesidad, antinarcóticos, vitamina, derivados de vitamina, antiasmáticos, agentes terapéuticos para polaquiuria/anischuria, fármaco antiprurítico, agente terapéutico para dermatitis atópica, agente terapéutico para rinitis alérgica, hipertensor, narcótico analgésico, no narcótico analgésico, fármaco terapéutico para trastorno ocular, fármaco terapéutico para náuseas y vómitos, fármaco terapéutico para coprostasis y diarrea, fármaco terapéutico para osteoporosis, fármaco terapéutico para disfunción de tiroides, antagonista o anticuerpo de endotoxina, inhibidor de la transducción de señales, inhibidor de la actividad mediadora inflamatoria, inhibidor de la actividad del mediador antiinflamatorio, anticuerpo para inhibir la actividad del mediador antiinflamatorio y similares. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen los siguientes.
(1) Agente antibacteriano
(i) fármaco sulfa
sulfametizol, sulfisoxazol, sulfamonometoxina, salazosulfapiridina, de sulfadiazina de plata y similares.
(ii) agente antibacteriano quinolona
Ácido nalidíxico, ácido pipemídico trihidrato, enoxacina, norfloxacina, ofloxacina, tosilato tosufloxacina, hidrocloruro de ciprofloxacina,hidrocloruro de lomefloxacina, esparfloxacina, fleroxacina y similares.
(iii) antitísico
isoniazida, etambutol (hidrocloruro de etambutol), ácido p-aminosalicílico (p-aminosalicilato de calcio), pirazinamida, etionamida, protionamida, rifampicina, sulfato de estreptomicina, sulfato de kanamicina, cicloserina y similares. (iv) fármaco anti-bacterias ácido-alcohol resistentes
diafenilsulfona, rifampicina y similares.
(v) fármaco antiviral
idoxuridina, aciclovir, vidarabina, ganciclovir, foscarnet sodio, vacuna contra influenza HA, zanamivir, oseltamivir fosfato, hidrocloruro de gamantadina y similares.
(vi) agente anti-HIV
zidovudina, didanosina, zalcitabina, indinavir sulfato etóxido, ritonavir, lamivudina, abacavir sulfato, nevirapina, efavirenz, saquinavir mesilato, nelfinavir mesilato, amprenavir y similares.
(vii) antiespiroquetas
(viii) antibióticos
hidrocloruro de tetraciclina, ampicilina, piperacilina, gentamicina, dibekacina, kanendomicina, lividomicina, tobramicina, amikacina, fradiomicina, sisomicina, tetraciclina, oxitetraciclina, rolitetraciclina, doxiciclina, ticarcilina, cefalotina, cefapirina, cefaloridina, cefaclor, cefalexina, cefroxadina, cefadroxil, cefamandol, cefotoam, cefuroxima, cefotiam, cefotiam hexetilo, cefuroxima axetilo, cefdinir, cefditoren pivoxil, ceftazidima, cefpiramida, cefsulodin, cefmenoxima, cefpodoxima proxetil, cefpiroma, cefozopran, cefepima, cefsulodin, cefmenoxima, cefmetazol, cefminox, cefoxitina, cefbuperazona, latamoxef, flomoxef, cefazolina, cefotaxima, cefoperazona, ceftizoxima, moxalactam, tienamicina, sulfazecina, aztreonam o una de sus sales, griseofulvina, grupo de las lankacidina [Journal of Antibiotics (J. Antibiotics), 38, 877-885(1985)], compuesto azol [2—[(1 R,2R)—2—(2,4—difluorfenil)—2—hidroxi—1—metil—3—(1 H— 1,2,4—triazol—1—il)propil]—4—[4—(2,2,3,3—tetrafluorpropoxi)fenil]—3(2H,4H)—1,2,4—triazolona,fluconazol, itraconazol y similares], ceftriaxona sodio, hidrocloruro de vancomicina, bencilpenicilina potasio,cloramfenicol, amoxicilina, amoxicilin—clavulanato potasio, sulfametoxazol—trimetoprim, eritromicina, norfloxacin, hidrocloruro de ciprofloxacina, imipenem—cilastatina sodio, ampicilin—cloxacilina, cefoxitin sodio, cefotetan sodio, hidrocloruro de clindamicina,claritromicina, netilmicin sulfato, sulbenicilina sodio, ampicilina sodio—sulbactamo sodio, cefuroxima sodio, aztreonam y similares.
(2) agente antifúngico
(i) antibiótico de polietileno (por ejemplo, amfotericina B, nistatina, tricomicina)
(ii) griseofulvina, pirolnitrina y similares
(iii) antagonista del metabolismo de citosina (por ejemplo, flucitosina)
(iv) derivados de imidazol (por ejemplo, econazol, clotrimazol, miconazol nitrato, bifonazol, croconazol)
(v) derivado de triazol (por ejemplo, fluconazol, itraconazol)
(vi) derivado de ácido tiocarbámico (por ejemplo, trinaftol) y similares.
(3) agente antiprotozoario
metronidazol, tinidazol, citrato de dietilcarbamazine,hidrocloruro de quinina, sulfato de quinona y similares.
(4) fármaco antitusivo y expectorante
hidrocloruro de efedrina, hidrocloruro de noscapina, fosfato de codeína,fosfato de dihidrocodeina,hidrocloruro de isoproterenol,hidrocloruro etilefedrina,aloclamida, clofedianol, picoperidamina, cloperastina, protokilol, isoproterenol, salbutamol, terbutalina, oximetebanol, hidrocloruro de morfina, brohidrato de dextrometorfano, hidrocloruro de oxicodona, fosfato de dimemorfano, dibenzato de tipepidina, citrato de pentoxiverina,hidrocloruro de clofedanol, benzonatato, guaifenesina, hidrocloruro de bromhexina,hidrocloruro de ambroxol, acetilcisteina, hidrocloruro de etil cisteina, carbocisteinal y similares.
(5) sedante
hidrocloruro de clorpromazina, sulfato de atropina, fenobarbital, barbital, amobarbital, pentobarbital, tiopental sodio, tiamilal sodio, nitrazepam, estazolam, flurazepam, haloxazolam, triazolam, flunitrazepam, bromovalerilurea, cloral hidrato, triclofos sodio y similares.
(6) anestésico
(6—1) anestésico local
hidrocloruro de cocaína, hidrocloruro de procaína, hidrocloruro de lidocaina, hidrocloruro de dibucaína, hidrocloruro de tetracaína,hidrocloruro de mepivacaína, hidrocloruro de bupivacaína, hidrocloruro de oxibuprocaína, aminobenzoato de etilo, oxetazaina y similares.
(6—2) anestésico general
(i) anestésico de inhalación (por ejemplo, éter, halotano, óxido nitroso, isoflurano, enflurano),
(ii) anestésico intravenoso (por ejemplo, hidrocloruro de cetamina, droperidol, tiopental sodio, tiamilal sodio, pentobarbital) y similares.
(7) fármaco antiúlcera
hidrocloruro de histidina, lansoprazol, metoclopramida, pirenzepina, cimetidina, ranitidina, famotidina, urogastrona, oxetazaína, proglumida, omeprazol, sucralfato, sulpirida, cetraxato, gefarnato, aldioxa, teprenona, prostaglandina, bromuro de propantelina, misoprostol, ornoprostil y similares.
(8) agente antiarrítmico
(i) bloqueante de canales de sodio (por ejemplo, quinidina, procainamida, disopiramida, ajmalina, lidocaína, mexiletina, fenitoína, acetato de flecainida, hidrocloruro de propafenona),
(ii) p-bloqueante (por ejemplo, propranolol, alprenolol, hidrocloruro de bufetolol, oxprenolol, atenolol, acebutolol, metoprolol, bisoprolol, pindolol, carteolol, hidrocloruro de arotinolol),
(iii) bloqueante de los canales de potasio (por ejemplo, amiodarona, hidrocloruro de sotalol),
(iv) bloqueante de los canales de calcio (por ejemplo, verapamil, diltiazem),
(v) nitratos (por ejemplo, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida) y similares.
(9) fármaco diurético hipotensor
bromuro de hexametonio, hidrocloruro de clonidina, hidroclorotiazida, triclormetiazida, furosemida, ácido etacrínico, bumetanida, mefrusida, azosemida, espironolactona, canrenoato de potasio, triamtereno, amilorida, acetazolamida, D-manitol, isosorbida, aminofilina, carperitida, torasemida y similares.
(10) anticoagulante
heparina sodio, citrato de sodio, proteína C activada, inhibidor de la via del factor de los tejidos, antitrombina III, dalteparina sodio, warfarina potasio, argatroban, gabexato, ozagrel sodio, icosapentato de etilo, beraprost sodio, alprostadil, hidrocloruro de ticlopidina, pentoxifilina, dipiridamol, tisokinasa, urokinasa, estreptokinasa, alteplasa y similares.
(11) tranquilizante
diazepam, lorazepam, clorazepato dipotásico, oxazepam, clordiazepoxida, medazepam, oxazolam, cloxazolam, clotiazepam, bromazepam, etizolam, fludiazepam, hidroxizina, nitrazepam, triazolam, alprazolam y similares.
(12) antipsicótico
hidrocloruro de clorpromazina, proclorperazina, trifluoperazina, hidrocloruro de tioridazina, maleato de perfenazina, enantato de flufenazina, maleato de proclorperazina, maleato de levomepromazina, hidrocloruro de prometazina, haloperidol, clozapina, dihidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de flufenazina, olanzapina, fumarato de quetiapina, risperidona, aripiprazol, bromperidol, spiperona, reserpina, hidrocloruro de clocapramina, sulpirida, zotepina, tiotixeno y similares.
(13) fármaco antitumoral
(i) fármaco citotóxico contra cancer
6-O-(N-cloroacetilcarbamoil)fumagillol, bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, daunorubicina, adriamicina, neocarzinostatina, citosina arabinosida, fluorouracilo, tetrahidrofuril-5-fluorouracilo, picibanil, lentinan, levamisol, bestatina, azimexon, glicirizina, hidrocloruro de doxorubicina, hidrocloruro aclarubicina, sulfato de peplomicina, sulfato de vincristina, sulfato de vinblastina, hidrocloruro de irinotecan, ciclofosfamida, melfalan, tiotepa, hidrocloruro de procarbazine, cisplatin, azatioprina, mercaptopurina, tegafur, carmofur, citarabina, metiltestosterona,propíonato de testosterona, enantato de testosterona, mepitiostano, fosfestrol, acettao de clormadinona, acetato de leuprorelina, acetato de buserelina, ifosfamida, busulfan, ranimustina, dacarbazina, nedaplatino, carboplatino, hidrocloruro de gemcitabina, hidrocloruro de fludarabina, ditartrato de vinorelbina, ditartrato, etoposide, L-asparaginasa y similares.
(ii) fármaco terapeutico para hormonas
citrato de tamoxifeno, citrato de toremifeno, hidrocloruro de fadrozol hidrato, flutamida, bicalutamida y similares. (14) fármaco hipolipidémico y fármaco terapéutico para arteriosclerosis
clofibrato, 2-cloro-3-[4-(2-metil-2-fenilpropoxi)-fenil]propionato de etilo [Chemical y Farmaceutical Bulletin, 1990, 38, 2792-2796], pravastatina, simvastatina, probucol, bezafibrato, clinofibrato, nicomol, colestiramina, sulfato de dextrano sodio, fluvastatina sodio, cerivastatina sodio, colestimida, ácido nicotínico, niceritrol, clofibrato, fenofibrato y similares.
(15) relajante muscular
pridinol, tubocurarina, pancuronio, hidrocloruro de tolperisona, carmabato de clorfenesina, baclofeno, clormezanona, mefenesina, clorzoxazona, eperisona, tizanidina y similares.
(16) fármaco antiepiléptico
fenitoina, etosuximida, acetazolamida, clordiazepoxido, trimetadiona, carbamazepina, fenobarbital, primidona, sultiame, sodio valproato, clonazepam, diazepam, nitrazepam y similares.
(17) fármaco antidepresivo y fármaco terapéutico para psicosis maníaca
imipramina, clomipramina, hidrocloruro de desipramina, noxiptilina, fenelzina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de nortriptilina, amoxapina, hidrocloruro de mianserina, hidrocloruro de maprotilina, sulpirida, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de paroxetina, carbonato de litio, inhibidor selectivo de reabsorcion de serotonina (maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de fluoxetina, hidrobromuro de citalopram, hidrocloruro de sertralina, hidrocloruro de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la reabsorcion de la reonina-noradrenalina (hidrocloruro de venlafaxine, hidrocloruro de duloxetinam, hidrocloruro de venlafaxina, etc.), inhibidor de la reabsorcion de la noradrenalina (mesilato de reboxetina, etc.), inhibidor de la reabsorcion de la adrenalin-dopamina (hidrocloruro de bupropion, etc.), mirtazapina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de nefazodona, hidrocloruro de bupropiona, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (hidrocloruro de buspirona, citrato de tandospirona, hidrocloruro de osemozotano) y similares.
(18) fármaco antialérgico
difenhidramina, clorfeniramina, tripelennamina, metodilamina, clemizol, difenilpiralina, metoxifenamina, sodio cromoglicato, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, ketotifeno, terfenadina, mequitazina, hidrocloruro de azelastina, epinastina, hidrocloruro de ozagrel, pranlukast hidratado, seratrodast y similares.
(19) estimulante cardiaco
trans-n-oxocanfor, terefilol, aminofilina, etilefrina, dopamina, dobutamina, denopamina, amrinona, pimobendan, ubidecarenona,l digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatosida C, G-strofantina, milrinona, vesnarinona, docarpamina y similares.
(20) vasodilatador
oxifedrina, diltiazem, tolazolina, hexobendina, bametan, clonidina, metildopa, guanabenz, hidrocloruro de hidralazina y similares.
(21) vasoconstrictor
dopamina, dobutamina, denopamina y similares.
(22) diurético hipotensor
bromuro de hexametonio, pentolinio, mecamilamina, ecarazina, clonidina, diltiazem, nifedipina y similares.
(23) fármaco terapéutico para diabetes
tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida, glibenclamida, tolazamida, acarbosa, epalrestat, troglitazona, glucagon, glimidina, glipizida, fenformina, buformina, metformina, gliclazida, nateglinida, voglibose, insulina y similares.
(24) fármacos antiobesidad
preparado de péptido 1 similar a glucagon (GLP-1), y similares.
(25) antinarcótico
levallorfano, nalorfina, naloxona o una de sus sales y similares.
(26) vitaminas liposolubles
vitamina A: vitamina A1, vitamina A2 y palmitato de retinol
(ii) vitamina D: alfacalcidol, calcitriol, vitamina D1, D2, D3, D4 y D5
(iii) vitamina E: a-tocoferol, p-tocoferol, Y-tocoferol, 5-tocoferol, dl-a-tocoferol nicotinato
(iv) vitamina K: menatetrenona, vitamina K1, K2, K3 y K4
(v) ácido fólico (vitamina M) y similares.
(27) derivados de vitaminas
diversos derivados de vitaminas, por ejemplo, vitamina D3 derivados tales como 5,6-trans-colecalciferol, 2,5 hidroxicolecalciferol, 1-a-hidroxicolecalciferol y similares, derivados de vitamina D2 tales como 5,6-transergocalciferol y similares, y otros.
(28) antiasmático
hidrocloruro de isoprenalinam, sulfato de salbutamol, hidrocloruro de procaterol, sulfato de terbutalina, hidrocloruro de trimetoquinol, hidrocloruro de tulobuterol, sulfato de orciprenalina, bromuro de fenoterol, hidrocloruro de efedrina, bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, bromuro de flutropio, teofilina, aminofilina, cromoglicato de sodio, tranilast, repirinast, amlexanox, ibudilast, cetotifeno, terfenadina, mequitazina, azelastina, epinastina, hidrocloruro de ozagrel, pranlkast hidrato, seratrodast, dexametasona, prednisolona, hidrocortisona, hidrocortisona sodio succinato, dipropionato de beclometasona, epinefrina, propionato de fluticasone, zafirlukast y similares.
(29) agente terapéutico para polaquiuria/anisuria
hidrocloruro de flavoxato y similares.
(30) agente terapéutico para dermatitis atopica
cromoglicato de sodio y similares.
(31) agente terapéutico para rinitis alérgica
cromoglicato de sodio, maleato de clorfeniramina, tartrato de alimemazina, fumarato de clemastina, hidrocloruro de cromoclorciclizina, fexofenadina, mequitazina y similares.
(32) hipertensores
dopamina, dobutamina, denopamina, digitoxina, digoxina, metildigoxina, lanatosida C, G-strofantina y similares. (33) analgésico narcótico
hidrocloruro de morfina, comprimido de liberacion prolongada de sulfato de morfina, morfina-atropina, hidrocloruro de petidina, citrato de fentanilo y similares.
(34) analgésico no narcótico
pentazocina, hidrocloruro de buprenorfina y similares.
(35) fármaco terapéutico para enfermedad ocular
hidrocloruro de pilocarpina, bromuro de distigmina, yoduro de ecotiopato, maleato de timolol, hidrocloruro de carteolol, hidrocloruro de fenilefrina, epinefrina, dorzolamida, isopropil unoprostona, latanoprost y similares.
(36) fármaco terapéutico para náuseas y vómitos
domperidona, proclorperazina, clorpromazina, hidrocloruro de prometazina, fármaco combinado de hidrocloruro de difenhidramina- diprofilina, butil bromuro de escopolamina, hidrocloruro de granisetron, hidrocloruro de ondansetron, hidrocloruro de azasetron, hidrocloruro de ramosetron y similares.
(37) fármaco terapéutico para coprostasis y diarea
carmellosa sodio, lactulosa, D-sorbitol, citriato der magnesio, oxido de magnesio, extracto de senna, sennosida, picosulfato sodio, bisacodil, cisaprida, hidrocloruro de itoprid, hidrocloruro de loperamida y similares.
(38) fármaco terapéutico para osteoporosis
alfacalcidol, calcitriol, estriol, elcatonina, calcitonina de salmón, etidronato disodio, pamidronato disodio, alendronato sodio hidratado y similares.
(39) fármaco terapéutico para disfunción de tiroides
liotironina sodio, propiltiouracilo, tiamazol, yoduro de potasio, yoduro de sodio, levotiroxina sodio y similares.
(40) otros
diaserina, acetato de megestrol, nicergolina, prostaglandinas.
(41) fármaco terapéutico para enfermedades del SNC y similares
benzodiazepina (clordiazepoxido, diazepam, clorazepato dipotasio, lorazepam, clonazepam, alprazolam etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo L (pregabalina, etc.), fármaco antidepresivo tricíclico o tetracíclico (hidrocloruro de imipramina, hidrocloruro de amitriptilina, hidrocloruro de desipramina, hidrocloruro de clomipramina, etc.), inhibidor selectivo de la reincorporacion de serotonina (maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de fluoxetina, bromuro de citalopram, hidrocloruro de sertralina, hidrocloruro de paroxetina, oxalato de escitalopram, etc.), inhibidor de la reincorporación de serotonina (hidrocloruro de venlafaxina, hidrocloruro de duloxetina, hidrocloruro de venlafaxina, etc.), inhibidor de la reincorporación (mesilato de reboxetina, etc.), inhibidor de la reincorporación de la noradrenalina-dopamina (hidrocloruro de bupropiona, etc.), mirtazapina, hidrocloruro de trazodona, hidrocloruro de nefazodona, hidrocloruro de bupropiona, maleato de setiptilina, agonista de 5-HT1A (hidrocloruro de buspirona, citrato de tandospirona, hidrocloruro de osemozotano), antagonista de 5-HT3 (ciamemazina, etc.), inhibidor p no selectivo para el corazón (hidrocloruro de propranolol, hidrocloruro de oxiprenolol, etc.), antagonista de la histamina H1 (hidrocloruro de hidroxizina, etc.), fármaco terapéutico para esquizofrenia (clorpromazina, haloperidol, sulpiride, lozapina, hidrocloruro de trifluoperazina, hidrocloruro de flufenazina, olanzapina, fumarato risperidona, aripiprazol etc.), antagonista de CRF, otros fármacos antiansiedad (meprobamato, etc.), antagonista de taquiiquinina (MK-869, saredutant etc.), fármaco que actúa sobre el receptor de glutamnato metabotrópico, antagonista de CCK, antagonista de la p3 adrenalina (hidrocloruro de amibegron, etc.), inhibidor de la GAT-1 (hidrocloruro de tiagabina, etc.), inhibidor de los canales de calcio de tipo N, inhibidor de la anhidrasa carbónica de tipo II, agonista del sitio de NMDA glicina, antagonista de NMDA (memantina, etc.), agonista del receptor periférico de benzodiazepina, antagonista de la vasopressina, antagonista de la vasopressina V1b, antagonista de la vasopressina V1a, inhibidor de la fosfodiesterasa, antagonista de opiodes, agonista de opiodes, uridina, agonistas del receptor de ácido nicotínico, hormona tiroides (T3, T4), TSH, TRH, inhibidor de MAO (sulfato de bacidfenelzina, sulfato de tranilcipromina, moclobemida, etc.), antagonista de 5-HT2A, agonista inverso de 5-HT2A, inhibidor de COMT (entacapona, etc.), fármaco terapéutico para trastorno bipolar (carbonato de litio, valproato de sodio, lamotrigina, riluzol, felbamato, etc.), antagonista de los canabinoides CB1, inhibidor de FAAH, inhibidor de los canales de sodio, fármaco anti-ADHD (hidrocloruro de metilfenidato, hidrocloruro de metamfetamina, etc.), fármaco terapéutico para alcoholismo, fármaco terapéutico para autismo, fármaco terapéutico para síndrome de fatiga crónica, fármaco terapéutico para convulsión, fármaco terapéutico para fibromialgia, fármaco terapéutico para dolor de cabeza, fármaco terapéutico para insomnio (etizolam, zopiclona,triazolam, xolpidem, ramelteon, indiplon etc.), fármaco terapéutico para eliminar el hábito de fumar, fármaco terapéutico para miastenia gravis, fármaco terapéutico para infarto cerebral, fármaco terapéutico para sicosis maniaca, fármaco terapéutico para hipersomnio, fármaco terapéutico para dolor, fármaco terapéutico para distimia, fármaco terapéutico para disautonomia, fármaco terapéutico para disfunción sexual masculina y femenina, fármaco terapéutico para migraña, fármaco terapéutico para juego patológico, fármaco terapéutico para el síndrome de las piernas inquietas, fármaco terapéutico para dependencia de sustancias, fármaco terapéutico para enfermedad relacionada con el alcohol, fármaco terapéutico para el síndrome de intestinos irritables, fármaco terapéutico para enfermedad de Alzheimer (donepezil, galantamina, memantina, rivastigmina, etc.), fármaco terapéutico para la enfermedad de Parkinson (levodopa, carbidopa, benserazida, selegilina, rasagilina, zonisamida, entacapona, amantadina, talipexol, pramipexol, ropinirol, rotigotina, apomorfina, cabergolina, pergoliae, bromocriptina, istradefilina, trihexilfenidil, biperideno, piroheptina, profenamina, prometazina, droxidopa, sus combinaciónes, etc.), fármaco terapéutico para enfermedad de Parkinson asociada con demencia (rivastigmina), fármaco terapéutico para demencia con cuerpos de Lewi (donepezilo), fármaco terapéutico para ALS (riluzol, factor neurotrófico, etc.), fármaco terapéutico para hiperlipidemia tales como fármaco para reducir el colesterol (serie de las estatinas (pravastatina sodio, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.), fibratos (clofibrato, etc.), inhibidor de la escualeno sintasa), fármaco terapéutico para comportamiento anormal o deambulación relacionada con demencia (fármaco sedante, fármaco antiansiedad, inhibidor de la apoptosis, fármaco antiobesidad, fármaco antidiabético, fármaco terapéutico para hipertensión, fármaco terapéutico para hipotensión, fármaco terapéutico para reumatismo (DMARD), fármaco anticancer, fármaco terapéutico para hipoparatiroidismo (PT), antagonista del receptor de calcio, hormona sexual o sus derivados (progesterona, estradiol, estradiol benzoato, etc.), acelarador de la diferenciación de las neuronas, promotor de la neurogeneración, fármaco antiinflamatorio no esteroide (meloxicam, tenoxicam, indometacin, ibuprofeno, celecoxib, rofecoxib, aspirina, etc.), esteroide (dexametasona, acetato de cortisona, etc.), fármaco anti-citoquina (inhibidor de TNF, inhibidor de MAP quinasa, etc.), medicamento anticuerpo, ácido nucleico o derivados de ácido nucleico, aptámeros y similares.
Para uso combinado, el momento de la administración del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, no presentan restricciones, y el compuesto de la presente invención o el fármaco concomitante pueden administrarse al sujeto de la administración de manera simultánea, o pueden administrarse en momentos diferentes. La dosificación del fármaco concomitante puede determinarse en función de la dosis clínicamente utilizada, y puede seleccionarse de manera adecuada en función del sujeto de la administración, vía de administración, enfermedad, combinación y similares.
La forma de la administración de la utilización combinada no presenta limitaciones particulares, y el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante solamente han de combinarse en momentos de la administración. Los ejemplos de tal modo de administración incluyen los siguientes:
(1) administración de un preparado simple obtenido mediante procesamiento simultáneo del compuesto de la presente invención con el fármaco concomitante; (2) administración simultánea de dos tipos de preparado del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que han sido producidos por separado, por la misma vía de administración;(3) administración de dos tipos de preparado del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que han sido producidos por separado, por la misma vía de administración de una manera escalonada; (4) administración simultánea de dos tipos de preparados del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que han sido producidos por separado, por diferentes vías de administración; 5) administración de dos tipos de preparado del compuesto de la presente invención y del fármaco concomitante, que han sido producidos por separado, por diferentes vías de administración de una manera escalonada (por ejemplo, administración en el orden del compuesto de la presente invención y del fármaco humillante, o en el orden inverso) y similar.
La razón de mezcla del compuesto de la presente invención y de un fármaco concomitante en el agente combinado de la presente invención, puede seleccionarse de manera adecuada sobre la base del sujeto de la administración, vía de administración, enfermedad y similares.
Por ejemplo, si bien el contenido del compuesto de la presente invención en el agente combinado de la presente invención varía en función de la forma del preparado, por lo general es de aproximadamente 0,01 a 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 20% en peso, referido al preparado completo.
El contenido del fármaco concomitante en el agente combinado de la presente invención varía en función de la forma del preparado, y por lo general es de aproximadamente 0,01 al 100 % en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a 50% en peso, más preferiblemente aún de aproximadamente 0,5 a 20% en peso, referido al peso total del preparado.
Si bien el contenido de aditivos tales como un vehículo y similares en el agente combinado de la presente invención varía en función de la forma de un preparado, por lo general es de aproximadamente 1 a 99,99% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a 90% en peso, referido al peso del preparado.
Cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparan por separado, puede adoptarse el mismo contenido.
Se puede adoptar cualquier cantidad del fármaco concomitante siempre cuando los efectos secundarios no ocasionen un problema. La dosificación diaria en términos del fármaco concomitante varía en función de la gravedad, edad, sexo, peso corporal, diferente sensibilidad del sujeto, período de la administración, intervalo y naturaleza, farmacología, tipo de preparado farmacéutico, tipo de ingrediente efectivo, y similares, y no presenta restricciones particulares, y la cantidad de un fármaco es, en el caso de una administración oral por ejemplo, por lo general de aproximadamente 0,001 a 2.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 500 mg, más preferiblemente aún de aproximadamente 0,1 a 100 mg, por kg de un mamífero, y se administra por lo general de una a cuatro veces, divididas a lo largo de un día. Cuando se administra el agente combinado de la presente invención, el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante pueden administrarse de manera simultánea, o se pueden administrar de una manera escalonada a lo largo del tiempo. Si se administran con intervalos de tiempo, el intervalo varía en función del ingrediente efectivo, forma de dosificación y método de administración, y, por ejemplo, si el fármaco concomitante se administra primero, un método en el que el compuesto de la presente invención se administra dentro del intervalo de tiempo de 1 minuto a 3 días, preferiblemente de 10 minutos a 1 día, más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora, después de la administración del fármaco concomitante, sería un ejemplo. Si el compuesto de la presente invención se administra primero, un método en el que el fármaco concomitante se administra dentro de un intervalo de tiempo de 1 minuto a 1 día, preferiblemente de 10 minutos a 6 horas, más preferiblemente de 15 minutos a 1 hora después de la administración del compuesto de la presente invención, es un ejemplo.
Ejemplos
La presente invención se explica en detalle en lo que sigue haciendo referencia a Ejemplos, Ejemplos Experimentales y Ejemplos de Formulación, los que no han de interpretarse como limitantes, y es posible cambiar la invención sin salirse del alcance de la presente invención.
En los ejemplos siguientes, la expresión "temperatura ambiente" significa por lo general de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 35 °C. Las relaciones indicadas para los disolventes mixtos son relaciones de mezclado en volumen, a menos que se indique otra cosa. % significa porcentaje en peso a menos que se indique otra cosa.
En la cromatografía en columna de gel de sílice, "básico" implica el uso de gel de sílice ligado con aminopropilsilano. Las relaciones de disolventes de elución son relaciones de mezcla en volumen, a menos que se especifique otra cosa. En los Ejemplos, se usan las siguientes abreviaturas.
DMF: N,N-dimetilformamida
THF: tetrahidrofurano
EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
DMSO: dimetilsulfóxido
HOBt: 1-hidroxibenzotriazol
HATU: ácido O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N',-tetrametiluroniumhexafluorofosfórico
TEA: trietilamina
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
CPME: ciclopentilmetiléter
N: normal
M: concentración molar
1H RMN (espectro de resonancia magnética nuclear protónica) se midió por RMN de tipo transformada de Fourier. Para el análisis, se usaron ACD/SpecManager (marca registrada), y similares. Los picos con protones muy moderados tales como un grupo hidroxi, un grupo amino, y similares no se describen.
Las siguientes abreviaturas se usan para la medición de 1H RMN.
s: singlete, d: doblete, dd: doble doblete, dt: doble triplete, t: triplete, q: cuartete, m: multiplete, brs: singlete ancho, quin: quintete, J: constante de acoplamiento, Hz: hertzios.
MS (espectro de masa) se midió por LC/MS (espectrómetro de masa-cromatografía líquida). Como método de ionización, se usaron el método ESI (ionización por electronebulización) o el método APCI (ionización química a presión atmosférica). Los datos indican aquellos hallados.
Ejemplo 1
2-fenil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A) 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo
A una mezcla de ácido 4-bromo-2-metilbenzoico (25,0 g) y MeOH (200 mL) se añadió ácido sulfúrico (12,4 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (26,6 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,51 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,31 (1H, dd, J = 8,3, 1,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,71 (1H, d, J= 8,3 Hz). B) 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo
A una mezcla de 4-bromo-2-metilbenzoato de metilo (25,0 g) y (trifluorometil)benceno (400 mL) se añadieron lentamente N-bromosuccinimida (19,4 g) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (1,79 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 18 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. La sustancia insoluble se filtró, el filtrado obtenido se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (33,1 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,87 (3H, s), 4,99 (2H, s), 7,65-7,73 (1H, m), 7,78-7,84 (1H, m), 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz). C) 4-bromo-2-((fenilamino)metil)benzoato de metilo
A una mezcla de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (500 mg) y THF (30 mL) se añadieron DIEA (0,340 mL) y anilina (0,178 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadieron agua y acetato de etilo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El resto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (303 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,85 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 6,4 Hz), 6,26 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,47-6,56 (3H, m), 7,05 (2H, dd, J = 8,3, 7,6 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz).
D) 5-bromo-2-fenilisoindolin-1-ona
A una mezcla de 4-bromo-2-((fenilamino)metil)benzoato de metilo (300 mg) y MeCN (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0,072 mL) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 min y se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (195 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 54,85 (2H, s), 7,16-7,24 (1H, m), 7,40-7,48 (2H, m), 7,62-7,70 (2H, m), 7,79 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82-7,87 (2H, m).
E) 1-oxo-2-fenilisoindolin-5-carbonitrilo
Una mezcla de 5-bromo-2-fenilisoindolin-1-ona (100 mg), cianuro de zinc (II) (48,9 mg), zinc en polvo (11,4 mg), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (201 mg) y DMF anhidra (10 mL) se agitó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 30 min bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de Celite. El filtrado se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El resto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (61,1 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 55,11 (2H, s), 7,18-7,27 (1H, m), 7,42-7,51 (2H, m), 7,88-8,04 (4H, m), 8,21 (1H, s). F) (Z)-N'-hidroxi-1-oxo-2-fenilisoindolin-5-carboxiimidamida
A una mezcla de 1-oxo-2-fenilisoindolin-5-carbonitrilo (59,0 mg) y etanol (8 mL) se añadieron una mezcla de hidrocloruro de hidroxilamina (35,0 mg) y agua (1 mL) y una mezcla de carbonato de sodio (42,7 mg) y agua (2 mL) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción obtenida se concentró, se añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (49,5 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 55,09 (2H, s), 7,16-7,25 (1H, m), 7,40-7,51 (3H, m), 7,82-7,89 (1H, m), 7,93 (3H, d, J = 7,6 Hz), 8,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (1H, s), 8,19 (1H, brs).
G) 2-fenil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A una mezcla de (Z)-N'-hidroxi-1-oxo-2-fenilisoindolin-5-carboxiimidamida (46,0 mg) y THF (6 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,073 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. La mezcla de reacción obtenida se concentró, se añadieron acetato de etilo y agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18,9 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 55,16 (2H, s), 7,18-7,28 (1H, m), 7,48 (2H, t, J= 7,9 Hz), 7,93 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,37 (1H, s).
Ejemplo 2
trans-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
A) 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (3,5 g), N-bromosuccinimida (3,0 g), 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (0,251 g) y (trifluorometil)benceno (40 mL) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con una mezcla de acetato de etilo-hexano, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,88 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 53,95 (3H, s), 4,90 (2H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,3 Hz).
B) trans-3-(6-bromo-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (485 mg), trans-3-amino-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (485 mg), DIEA (0,330 ml) y THF (30 ml) se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (515 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,48 (9H, s), 3,34-3,57 (2H, m), 3,60-3,76 (1H, m), 3,87-4,06 (2H, m), 4,23-4,39 (2H, m), 5,14 (1H, quin, J = 9,4 Hz), 7,19-7,25 (1H, m), 7,27-7,35 (5H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,1 Hz).
C) trans-3-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato terc-butilo
Una mezcla de trans-3-(6-bromo-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato terc-butil (515 mg), cianuro de zinc (II) (264 mg), zinc en polvo (37 mg), dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (58 mg) y DMF (10 ml) se calentó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la sustancia insoluble se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (417 mg).
MS (API-), experimental: 402,0.
D) trans-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato terc-butilo
A una mezcla de trans-3-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato terc-butil (417 mg), metanol (5 ml) y etanol (5 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,317 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (10 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,365 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (479 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,49 (9H, s), 3,36-3,60 (2H, m), 3,64-3,80 (1H, m), 3,88-4,09 (2H, m), 4,37-4,54 (2H, m), 5,11-5,29 (1H, m), 7,27-7,36 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,57 (1H, s).
Ejemplo 3
trans-2-(4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro A una mezcla de trans-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4-fenilpirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (469 mg) y metanol (15 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (404 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,36-1,68 (1H, m), 3,41-3,51 (1H, m), 3,55-3,66 (1H, m), 3,69-3,87 (2H, m), 4,61­ 4,82 (2H, m), 5,03-5,24 (1H, m), 7,21-7,37 (3H, m), 7,38-7,47 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,19 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 9,10 (2H, brs).
Ejemplo 4
trans-2-(1-acetil-4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A una mezcla de trans-2-(4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (75 mg), TEA (0,070 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (6,1 mg) y THF (5 ml) se añadió anhídrido acético (0,022 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (50,1 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,11 (3H, s), 3,41-3,92 (3H, m), 3,98-4,30 (2H, m), 4,37-4,54 (2H, m), 5,09-5,29 (1H, m), 7,27-7,38 (5H, m), 7,55-7,62 (1H, m), 8,29 (1H, ddd, J = 7,9, 3,4, 1,5 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,7 Hz).
Ejemplo 5
trans-2-(3-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A) 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de 5-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (50 g), éter dietílico (400 ml) y THF (100 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, aceite, 17,4 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (99 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (68 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 1,34 (3H, t, J = 6,8 Hz), 2,60-2,70 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 2,4 Hz), 4,31 (2H, q, J = 6,8 Hz).
B) 5-fen¡l-3,6-dih¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de 5-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-3,6-d¡h¡dro-2H-piran-4-carbox¡lato de etilo (65 g), ácido fenilborónico (28,7 g), tetrakis(trifen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (7,43 g), carbonato de potasio (71 g) y THF (500 ml) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 60-70 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (45 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 50,87 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,50-2,60 (2H, m), 3,80-3,95 (4H, m), 4,30 (2H, t, J = 2,8 Hz), 7,10-7,20 (2H, m), 7,30-7,40 (3H, m).
C) cis-3-feniltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de 5-fenil-3,6-dih¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo (25 g), etanol (600 ml) y paladio-carbón al 10% (50% húmedo, 3,75 g) se agitó bajo presión de hidrógeno (3,4 atm) a 35-60 °C durante 16 h. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (22 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,05 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,70-1,80 (1H, m), 2,00-2,15 (1H, m), 2,95-3,05 (1H, m), 3,20­ 3,30 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,80-4,00 (3H, m), 4,10-4,20 (1H, m), 4,29 (1H, dd, J = 11,2, 4,8 Hz), 7,15-7,30 (3H, m), 7,30-7,50 (2H, m).
D) trans-3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de cis-3-feniltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo (22 g), etanol anhidro (250 ml) y etóxido de sodio (7,68 g) se calentó a reflujo durante 18 h y se concentró a presión reducida. Se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (10,4 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 50,99 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,90-2,00 (2H, m), 2,85 (1H, td, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,11 (1H, td, J = 11,2, 4,4 Hz), 3,39 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,50-3,60 (1H, m), 3,85-4,00 (3H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 7,15-7,25 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m).
E) ácido trans-3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxíl¡co
A una mezcla de trans-3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-carbox¡lato de etilo (10,4 g) y metanol (160 ml) se añadió solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (80 ml) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua (50 ml) y la mezcla se lavó con metil terc-butil éter. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 2 M (pH=2) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con una mezcla de éter de petróleo-acetato de etilo para dar el compuesto del título (8,0 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,85-2,00 (2H, m), 2,87 (1H, td, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,08 (1H, td, J = 11,2, 4,4 Hz), 3,34 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,50 (1H, td, J = 11,2, 3,2 Hz), 3,93 (1H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 4,05-4,15 (1H, m), 7,15-7,35 (5H, m). F) trans-(3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamato de bencilo
Una mezcla de ácido trans-3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxíl¡co (8,0 g), TEA (5,89 g), tolueno anhidro (200 ml) y difenilfosforilazida (16 g) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió alcohol bencílico (8,39 g) y la mezcla se agitó a 70-75 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio, agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se lavó con una mezcla de éter de petróleo-acetato de etilo para dar el compuesto del título (9,0 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,55-1,70 (1H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 2,60-2,80 (1H, m), 3,40 (1H, t, J = 11,6 Hz), 3,59 (1H, t, J = 11,6 Hz), 3,95 (1H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 4,00-4,10 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 4,90-5,05 (2H, m), 7,10­ 7,40 (10H, m).
G) trans-3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-am¡na
Una mezcla de trans-(3-feniltetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)carbamato de bencilo (9,0 g), metanol (200 ml) y paladiocarbón al 10% (50% de humedad, 1,8 g) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La sustancia insoluble se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con diclorometano. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,6 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 1,37 (2H, brs), 1,50-1,70 (1H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,54 (1H, td, J = 10,8, 4,4 Hz), 3,10 (1H, td, J = 10,8, 4,4 Hz), 3,38 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,58 (1H, td, J = 12,0, 2,0 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 11,6, 4,4 Hz), 4,08 (1H, dd, J = 11,6, 4,8 Hz), 7,20-7,40 (5H, m).
H) trans-3-oxo-2-(3-feniItetrahidro-2H-piran-4-iI)isoindoIin-5-carbonitriIo
Una mezcIa de 5-bromo-2-(bromometiI)benzoato de metiIo (300 mg), trans-3-feniItetrahidro-2H-piran-4-amina (207 mg), DIEA (0,204 mI) y THF (20 mI) se agitó durante Ia noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y Ia mezcIa de reacción se concentró a presión reducida. AI residuo se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo obtenido se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y Ia fracción se concentró a presión reducida para dar un residuo. Una mezcIa deI residuo obtenido (271 mg), cianuro de zinc (II) (171 mg), zinc en poIvo (24 mg), dicIoro[1,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno]-paIadio (II) (37 mg) y DMF (5 mI) se caIentó bajo irradiación de microondas a 140 °C durante 60 min. La mezcIa de reacción se diIuyó con acetato de etiIo, Ia sustancia insoIubIe se separó por fiItración a través de CeIite y eI fiItrado se concentró a presión reducida. AI residuo se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) para dar eI compuesto deI títuIo (223 mg).
MS (API+), experimentaI: 319,1.
I) trans-2-(3-feniItetrahidro-2H-piran-4-iI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona
A una mezcIa de trans-3-oxo-2-(3-feniItetrahidro-2H-piran-4-iI)isoindoIin-5-carbonitriIo (223 mg), metanoI (2,5 mI) y etanoI (2,5 mI) se añadió soIución acuosa aI 50% de hidroxiIamina (0,215 mI) y Ia mezcIa se agitó a 50 °C durante 3 h y Iuego durante Ia noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcIa de reacción se concentró a presión reducida, aI residuo se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcIa deI residuo obtenido y THF (6 mI) se añadió anhídrido trifIuoroacético (0,223 mI) y Ia mezcIa se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 4 h. La mezcIa de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y Ia fracción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (200 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,91-2,14 (2H, m), 3,21 (1H, td, J = 11,2, 4,3 Hz), 3,45 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,73 (1H, td, J = 11,7, 3,0 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 4,12-4,24 (2H, m), 4,36-4,49 (1H, m), 4,94 (1H, td, J = 11,3, 4,9 Hz), 7,12-7,24 (1H, m), 7,26-7,30 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,51 (1H, d, J = 1,9 Hz). EjempIo 6
trans-(2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)carbamato de terc-butiIo
A) 5-ciano-2-metiIbenzoato de metiIo
A una soIución de 5-bromo-2-metiIbenzoato de metiIo (14,4 g) en DMF (60 mI) se añadió cianuro de cobre (I) (8,45 g) y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche a 150 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcIa de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se diIuyó con acetato de etiIo y se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (acetato de etiIo). A Ia fracción obtenida se añadió soIución acuosa saturada de cIoruro de amonio y Ia mezcIa se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La sustancia insoIubIe se fiItró y Ia capa orgánica se Iavó con agua y saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) para dar eI compuesto deI títuIo (9,0 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 52,68 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,22 (1H, d, J = 1,9 Hz).
B) 2-(bromometiI)-5-cianobenzoato de metiIo
A una suspensión de 5-ciano-2-metiIbenzoato de metiIo (8,9 g), N-bromosuccinimida (9,5 g) en (trifIuorometiI)benceno (200 mL) se añadió 2,2'-azobis(isobutironitriIo) (0,834 g) a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó a 80 °C durante 6 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcIa de reacción se vertió en agua a temperatura ambiente y Ia capa orgánica se separó, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y Ia fracción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (8,05 g).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 53,98 (3H, s), 4,96 (2H, s), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,9 Hz).
C) trans-(2-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (250 mg), trans-(2-aminociclohexil)carbamato de tercbutilo (253 mg), DIEA (0,206 ml) y THF (15 ml) se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (308 mg).
MS (API+), experimental: 256,1(M+1-Boc).
D) trans-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de trans-(2-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (308 mg), metanol (4 ml) y etanol (4 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,266 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h y luego durante la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (6 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,202 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (377 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,07 (9H, s), 1,33-1,44 (2H, m), 1,59-1,73 (1H, m), 1,85-1,97 (4H, m), 2,07-2,14 (1H, m), 3,58-3,74 (1H, m), 4,12-4,20 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,64 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,78 (1H, d, J = 17,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 7
trans-2-(2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro A una mezcla de trans-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (373 mg) y metanol (10 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (295 mg).
Ejemplo 8
trans-N-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)acetamida A una mezcla de trans-2-(2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (75 mg), TEA (0,078 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (6,8 mg) y THF (5 ml) se añadió anhídrido acético (0,025 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en una mezcla de éter dietílico-acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (23,3 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,29-1,52 (3H, m), 1,68 (1H, dd, J = 11,9, 3,2 Hz), 1,74 (3H, s), 1,79-2,02 (3H, m), 2,05­ 2,17 (1H, m), 3,94-4,10 (1H, m), 4,13-4,26 (1H, m), 4,34-4,71 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,7, 1,5 Hz), 8,58 (1H, s).
Ejemplo 9
trans-N-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)benzamida A una mezcla de trans-2-(2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (75 mg), TEA (0,078 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (6,8 mg) y THF (5 ml) se añadió cloruro de benzoílo (0,030 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (25,9 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,40-1,54 (3H, m), 1,67-2,11 (4H, m), 2,20-2,36 (1H, m), 4,14-4,30 (1H, m), 4,31-4,41 (1H, m), 4,42-4,74 (2H, m), 6,57 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,28-7,44 (3H, m), 7,60 (3H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,52 (1H, s).
Ejemplo 10
trans-2-(1-benzoil-4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A una mezcla de trans-2-(4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (75 mg), TEA (0,070 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (6,1 mg) y THF (5 ml) se añadió cloruro de benzoílo (0,027 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (46,2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 53,59-3,81 (2H, m), 3,83-4,05 (2H, m), 4,11-4,38 (1H, m), 4,38-4,61 (2H, m), 5,01-5,52 (1H, m), 7,27-7,48 (8H, m), 7,50-7,65 (3H, m), 8,28 (1H, t, J = 6,6 Hz), 8,56 (1H, d, J = 12,8 Hz).
Ejemplo 11
trans-2-(1-(ciclopropilcarbonil)-4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona A una mezcla de trans-2-(4-fenilpirrolidin-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (75 mg), TEA (0,070 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (6,1 mg) y THF (5 ml) se añadió cloruro de ciclopropanocarbonilo (0,021 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en una mezcla de éter dietílico/hexano-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (17,6 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,76-0,89 (2H, m), 0,97-1,10 (2H, m), 1,57-1,69 (1H, m), 3,44-4,34 (5H, m), 4,38-4,56 (2H, m), 5,16-5,30 (1H, m), 7,27-7,39 (5H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, ddd, J = 7,9, 4,3, 1,7 Hz), 8,58 (1H, d, J = 5,3 Hz).
Ejemplo 12
trans-N-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de trans-2-(2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), TEA (0,052 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (4,6 mg) y THF (5 ml) se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (0,016 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (30,4 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,07-0,21 (1H, m), 0,32-0,46 (1H, m), 0,49-0,62 (1H, m), 0,67-0,80 (1H, m), 1,08-1,23 (1H, m), 1,22-1,33 (1H, m), 1,34-1,51 (3H, m), 1,59-1,77 (1H, m), 1,83-2,00 (2H, m), 2,05-2,18 (1H, m), 3,94-4,14 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, m), 4,31-4,72 (2H, m), 5,78 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,55-7,67 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 13
(3R,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A) (3R,4R)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (200 mg), DIEA (0,302 ml), (3R,4R)-4-amino-3-fenilpiperidin-1-carboxilato 4-metilbencenosulfonato de terc-butilo (353 mg) y THF (15 ml) se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (240 mg).
MS (API-), experimental: 416,0.
B) (3R,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)—3—fenilpiperidin—1 — carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (3R,4R)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (240 mg), metanol (3 ml) y etanol (3 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,176 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 2 h y 30 min y luego durante la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (10 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,203 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (230 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,50 (9H, s), 1,83-2,01 (2H, m), 2,75-2,91 (1H, m), 3,03 (2H, td, J = 11,4, 3,6 Hz), 4,13­ 4,43 (4H, m), 4,83 (1H, td, J = 11,5, 4,2 Hz), 7,11-7,19 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,27-7,32 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,50 (1H, s).
Ejemplo 14
(3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A) (3R,4S)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (200 mg), DIEA (0,165 ml), (3R,4S)-4-amino-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (261 mg) y THF (15 ml) se agitó durante la noche a 50 °C y luego a 75 °C durante 20 h, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (221 mg).
MS (API-), experimental: 416,0.
B) (3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (3R,4S)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (221 mg), metanol (6 ml) y etanol (3 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,176 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (10 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,187 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 9 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (240 mg).
Ejemplo 15
2-((3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro A una mezcla de (3R,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (225 mg) y metanol (7 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (186 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,90-2,12 (1H, m), 2,16-2,37 (1H, m), 3,19-3,30 (2H, m), 3,35-3,54 (3H, m), 4,32­ 4,53 (2H, m), 4,67-4,83 (1H, m), 7,11-7,20 (1H, m), 7,25 (2H, t, J = 7,4 Hz), 7,32-7,39 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,17-8,27 (1H, m), 8,80 (2H, brs).
Ejemplo 16
2-((3R,4S)-3-fenilpiperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona hidrocloruro
A una mezcla de terc-butil (3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato (225 mg) y metanol (7 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (190 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,13-2,42 (2H, m), 3,34-3,41 (1H, m), 3,43-3,66 (3H, m), 3,71-3,87 (1H, m), 4,24­ 4,55 (2H, m), 4,79 (1H, q, J = 4,5 Hz), 7,07-7,31 (5H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 0,8 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 9,05 (2H, brs).
Ejemplo 17
trans-2-(2-fenilciclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A) trans-3-oxo-2-(2-fenilciclohexil)isoindolin-5-carbonitrilo
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (100 mg), trans-2-fenilciclohexanamina (76 mg), DIEA (0,082 ml) y THF (7 ml) se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (73 mg). MS (API+), experimental: 317,2.
B) trans-2-(2-fenilciclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A una mezcla de trans-3-oxo-2-(2-fenilciclohexil)isoindolin-5-carbonitrilo (70 mg), metanol (2 ml) y etanol (2 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,071 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (4 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,082 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (99 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,35-2,10 (8H, m), 2,88 (1H, td, J = 11,6, 3,6 Hz), 4,13-4,43 (2H, m), 4,62 (1H, td, J = 11,6, 3,6 Hz), 7,05-7,12 (1H, m), 7,17-7,25 (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,48 (1H, s). Ejemplo 18
trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A) trans-4-cloro-N-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)butanamida
A una mezcla de trans-2-(2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (36 mg), t Ea (0,037 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (3,3 mg) y THF (5 ml) se añadió cloruro de 4 -clorobutanoílo (0,014 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (42 mg).
MS (API+), experimental: 471,2.
B) trans-2-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A una mezcla de trans-4-cloro-N-(2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)butanamida (42 mg) y THF (5 ml) se añadió hidruro de sodio (60%, aceite, 10,7 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y 30 min. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa (columna: L-Column 2 ODS, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético), la fracción se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,5 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,55-2,08 (11H, m), 2,13-2,24 (1H, m), 3,25-3,39 (1H, m), 3,64 (1H, dt, J = 9,3, 6,7 Hz), 4,18 (1H, td, J = 11,4, 3,6 Hz), 4,29-4,46 (2H, m), 4,75 (1H, d, J = 17,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,55 (1H, s).
Ejemplo 19
(3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)—3—fenilpiperidin—1 — carboxilato de terc-butilo
A) (3S,4R)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro—2H—isoindol—2—il)—3—fenilpiperidin-1 —carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 2—(bromometil)—5—cianobenzoato de metilo (200 mg), DIEA (0,072 ml), (3S,4R)—4—amino—3— fenilpiperidin—1—carboxilato de terc-butilo (100 mg) y THF (7 ml) se agitó a 75 °C durante 20 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (102 mg).
MS (API—), experimental: 416,0.
B) (3S,4R)—4—(1—oxo—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)—1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)—3—fenilpiperidin—1 — carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (3S,4R)—4—(6—ciano—1—oxo—1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)—3—fenilpiperidin—1—carboxilato de tercbutilo (102 mg), metanol (3 ml) y etanol (1,5 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,176 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (5 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,086 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (115 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,48 (9H, brs), 1,68-1,79 (1H, m), 2,08-2,26 (1H, m), 2,91 (1H, d, J = 18,1 Hz), 2,97­ 3,12 (1H, m), 3,34-3,52 (2H, m), 4,00 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,37-4,64 (2H, m), 4,74 (1H, dt, J = 13,1,4,6 Hz), 7,06­ 7,23 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 8,64 (1H, s).
Ejemplo 20 2—((3R,4R)—1—acetil—3—fenilpiperidin—4—il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1—ona
A una mezcla de 2—((3R,4R)—3—fenilpiperidin—4—il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1—ona en forma de hidrocloruro (50 mg), TEA (0,045 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (3,9 mg) y THF (5 ml) se añadió anhídrido acético (0,020 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (35,1 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,80-1,96 (1H, m), 1,98-2,12 (1H, m), 2,14-2,22 (3H, m), 2,55-2,90 (1H, m), 2,97-3,11 (1H, m), 3,17-3,48 (1H, m), 3,91-4,08 (1H, m), 4,10-4,21 (1H, m), 4,27-4,39 (1H, m), 4,78-5,01 (2H, m), 7,10-7,24 (2H, m), 7,27-7,32 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,46-8,54 (1H, m).
Ejemplo 21 2—((3R,4S)—1—acetil—3—fenilpiperidin—4—il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1—ona
El compuesto del título se obtuvo usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 20.
Ejemplo 22
2—((3S,4R)—3—fenilpiperidin—4—il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1—ona en forma de hidrocloruro
A una mezcla de (3S,4R)-4—(1—oxo—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)—1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)—3— fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg) y metanol (5 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (1 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (95 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,11-2,33 (2H, m), 3,33-3,41 (1H, m), 3,38-3,68 (3H, m), 3,71-3,87 (1H, m), 4,25­ 4,54 (2H, m), 4,73-4,84 (1H, m), 7,10-7,27 (5H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,98 (2H, brs).
Ejemplo 23
2—((3S,4R)—1 —acetil—3—fenilpiperidin—4—il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1 —ona
A una mezcla de 2—((3S,4R)—3—fenilpiperidin—4—il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1 —ona en forma de hidrocloruro (45 mg), TEA (0,040 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (3,6 mg) y THF (4 ml) se añadió anhídrido acético (0,018 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (40 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,76-1,91 (1H, m), 2,06-2,11 (3H, m), 2,18-2,27 (1H, m), 2,81-3,02 (2H, m), 3,49-3,61 (1H, m), 3,73 (1H, dd, J = 13,8, 4,0 Hz), 3,94-4,06 (1H, m), 4,08-4,14 (1H, m), 4,74-4,85 (1H, m), 4,94-5,17 (1H, m), 7,04-7,25 (5H, m), 7,33 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,17-8,28 (1H, m), 8,59-8,69 (1H, m).
Ejemplo 24
2-((1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
A) 2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se obtuvo usando 5-ciano-2-metilbenzoato de metilo por un método similar a la etapa D del Ejemplo 6.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,69 (3H, s), 3,95 (3H, s), 7,42 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Etapa alternativa
A una mezcla de metil 5-ciano-2-metilbenzoato (1,08 g) y metanol (20 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,89 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido (250 mg) y THF (15 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,424 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (228 mg).
B) metil 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato
El compuesto del título se obtuvo usando metil 2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato por un método similar a la etapa B del Ejemplo 6.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 54,00 (3H, s), 5,01 (2H, s), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,71 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Etapa alternativa
Una suspensión de 2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (2,91 g) en (trifluorometil)benceno (60 ml) se añadieron N-bromosuccinimida (1,90 g) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (0,167 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,62 g).
C) 2-((1S)-2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (50 mg), (S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (0,022 ml), DIEA (0,021 ml) y THF (3 ml) se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en éter dietílico/hexano para dar el compuesto del título (24 mg).
Ejemplo 25
2-((1 R)—2,3—dihidro—1 H—inden—1 —il)—6—(5—(trifluorometil)—1,2,4—oxadiazol—3—il)isoindolin—1 —ona
El compuesto del título se obtuvo por un método similar al Ejemplo 24.
Ejemplo 26
((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A) ((1 R,2R)-2-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (200 mg), ((1R,2R)-2-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (202 mg) y THF (15 ml) se añadió DIEA (0,165 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (230 mg).
MS (API+), experimental: 256,2(M+1-Boc).
B) ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de ((1 R,2R)-2-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (230 mg), metanol (3 ml) y etanol (3 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,198 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h y luego durante la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (6 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,183 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego a 50 °C durante 2 h, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (277 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,07 (9H, s), 1,32-1,45 (2H, m), 1,58-1,71 (1H, m), 1,79-2,01 (4H, m), 2,03-2,17 (1H, m), 3,58-3,76 (1H, m), 4,08-4,21 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,55-4,68 (1H, m), 4,78 (1H, d, J = 17,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,24-8,34 (1H, m), 8,59 (1H, s).
Ejemplo 27
((1S,2S)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 26.
Ejemplo 28
2-((1 R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro A una mezcla de ((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (272 mg) y metanol (6 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (220 mg).
Ejemplo 29
2-((1S,2S)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona hidrocloruro
El compuesto del título se obtuvo usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 28.
Ejemplo 30
(3S,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A) ácido (3S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpiperidin-4-carboxílico
A ácido (3S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpiperidin-4-carboxílico, sal de (1S)-1-feniletanamina (3,05 g) se añadieron acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y la mezcla se agitó. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2,18 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,45 (9H, s), 1,65-1,88 (1H, m), 1,94-2,08 (1H, m), 2,64-2,98 (4H, m), 4,06-4,37 (2H, m), 7,18-7,25 (3H, m), 7,27-7,33 (2H, m).
No se observó el pico 1H del grupo COOH.
B) (3S,4S)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de ácido (3S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-fenilpiperidin-4-carboxílico (1,0 g), TEA (0,502 ml), difenilfosforilazida (0,774 ml) y tolueno (25 ml) se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 50 min, se añadió alcohol bencílico (0,409 ml) y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con tolueno y la mezcla se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,02 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,46 (9H, s), 2,13-2,28 (1H, m), 2,47-2,62 (1H, m), 2,68-2,95 (2H, m), 3,86-4,00 (1H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,40-4,54 (1H, m), 4,70 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,95 (2H, s), 7,13-7,23 (5H, m), 7,28-7,38 (5H, m). C) (3S,4S)-4-amino-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de (3S,4S)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,02 g), metanol (25 ml) y paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 0,20 g) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,658 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,46 (9H, s), 1,70-2,15 (4H, m), 2,33-2,47 (1H, m), 2,67-2,92 (2H, m), 3,00 (1H, td, J = 10,8, 4,2 Hz), 4,02-4,31 (2H, m), 7,16-7,23 (2H, m), 7,28-7,37 (3H, m).
D) (3S,4S)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (147 mg), DIEA (0,121 ml), (3S,4S)-4-amino-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (192 mg) y THF (10 ml) se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (150 mg).
MS (API-), experimental: 416,2.
E) (3S,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de (3S,4S)-4-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (150 mg), metanol (2 ml) y etanol (2 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,110 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 2 h y 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (5 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,125 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (180 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,50 (9H, s), 1,82-2,02 (2H, m), 2,75-2,92 (1H, m), 2,95-3,12 (2H, m), 4,12-4,42 (4H, m), 4,83 (1H, td, J = 11,5, 4,2 Hz), 7,11-7,19 (1H, m), 7,21-7,26 (1H, m), 7,27-7,32 (3H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,50 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 31
2-((3S,4S)-3-fenilpiperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro
A una mezcla de (3S,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3 fenilpiperidin—1 —carboxilato de terc-butilo (175 mg) y metanol (5 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (1,5 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (143 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,90-2,09 (1H, m), 2,16-2,39 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,36-3,59 (3H, m), 4,43 (2H, s), 4,66-4,83 (1H, m), 7,12-7,20 (1H, m), 7,20-7,29 (2H, m), 7,30-7,41 (2H, m), 7,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,07­ 8,13 (1H, m), 8,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,92 (1H, brs).
No se observó el pico 1H de HCl.
Ejemplo 32
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d ihidro-2 H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (75 mg), TEA (0,078 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (6,8 mg) y THF (5 ml) se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (0,024 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (76 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,07-0,22 (1H, m), 0,32-0,45 (1H, m), 0,49-0,62 (1H, m), 0,68-0,81 (1H, m), 1,09-1,22 (1H, m), 1,34-1,52 (3H, m), 1,60-1,76 (1H, m), 1,79-2,01 (3H, m), 2,06-2,18 (1H, m), 3,98-4,11 (1H, m), 4,14-4,28 (1H, m), 4,37 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,64 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,80 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,55-7,65 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 8,0, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 33
N-((1S,2S)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-d ihidro-2 H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
El compuesto del título se obtuvo usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 32.
Ejemplo 34
trans-2-(3-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
Una mezcla diastereomérica (140 mg) de trans-2-(3-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona se resolvió por HPLC en la siguiente condición para dar el compuesto del título (65,4 mg) que tiene un tiempo de retención más corto.
columna: CHIRALPAK IA (RC068), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries,
fase móvil: hexano/etanol = 40/60 (v/v)
tasa de flujo: 0,5 ml/min
temperatura: 30 °C
detección: UV 220 nm
concentración: 0,5 mg/ml
cantidad inyectada: 0,010 ml
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,90-2,16 (2H, m), 3,21 (1H, td, J = 11,1,4,2 Hz), 3,45 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,73 (1H, td, J = 11,6, 2,8 Hz), 4,07 (1H, dd, J = 11,5, 4,3 Hz), 4,12-4,25 (2H, m), 4,36-4,48 (1H, m), 7,12-7,21 (1H, m), 7,12-7,22 (1H, m), 7,26-7,31 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 35
trans-2-(3-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona
Una mezcla diastereomérica (140 mg) de trans-2-(3-feniltetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona se resolvió por HPLC (columna: CHIRALpAk IA (RC068), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/etanol = 40/60 (v/v)) para dar el compuesto del título (66,0 mg) que tiene un tiempo de retención más largo.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,91-2,16 (2H, m), 3,21 (1H, td, J = 11,1,4,5 Hz), 3,45 (1H, t, J = 11,1 Hz), 3,73 (1H, td, J = 11,6, 2,8 Hz), 4,06 (1H, dd, J = 11,7, 3,8 Hz), 4,13-4,26 (1H, m), 4,13-4,26 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 7,12-7,21 (1H, m), 7,26-7,34 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,22 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 36
1-metiI-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)cicIopropancarboxamida
A una mezcIa de 2-((1R,2R)-2-aminocicIohexiI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona en forma de hidrocIoruro (50 mg), TEA (0,052 mI), 4,4-dimetiIaminopiridina (4,6 mg) y THF (3 mI) se añadió 1-metiIcIoruro de cicIopropancarboniIo (30 mg) a 0 °C y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche a temperatura ambiente. A Ia mezcIa de reacción se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y Ia fracción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (55 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 50,14-0,23 (1H, m), 0,31-0,43 (1H, m), 0,85-0,97 (1H, m), 1,17 (3H, s), 1,23-1,33 (1H, m), 1,37-1,50 (3H, m), 1,63-1,77 (1H, m), 1,78-2,04 (3H, m), 2,07-2,16 (1H, m), 3,95-4,09 (1H, m), 4,15-4,28 (1H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 4,56-4,67 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,58-7,64 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,1 Hz).
EjempIo 37
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1, 3-d ihidro-2 H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida
A una mezcIa de 2-((1R,2R)-2-aminocicIohexiI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona en forma de hidrocIoruro (50 mg), TEA (0,052 mI), 4,4-dimetiIaminopiridina (4,6 mg) y THF (3 mI) se añadió cIoruro de tetrahidro-2H-piran-4-carboniIo (0,022 mI) a 0 °C y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche a temperatura ambiente. A Ia mezcIa de reacción se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y Ia fracción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (58 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,28-1,56 (7H, m), 1,62-1,78 (1H, m), 1,82-2,01 (3H, m), 2,05-2,16 (2H, m), 3,15-3,33 (2H, m), 3,70-3,79 (1H, m), 3,82-3,90 (1H, m), 3,95-4,09 (1H, m), 4,14-4,27 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,67 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,73 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,1, 1,7 Hz), 8,55 (1H, s). EjempIo 38
6-(1-acetiIpiperidin-4-iI)-3-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-6,7-dihidro-5H-pirroIo[3,4-b]piridin-5-ona A) AIdehído 2-bromoacríIico
A una mezcIa de acroIeína (100 g) y dicIorometano (1500 mI) se añadió gota a gota bromo (96,3 mI) a -63 °C y TEA (658 mI) se añadió gota a gota. La mezcIa de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se aciduIó con soIución acuosa 1 M de ácido cítrico (pH = 4). La capa orgánica se separó y Ia capa acuosa se extrajo con dicIorometano. La capa orgánica se combinó, se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (112,6 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 57,18 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,27(1H, d, J = 2,5 Hz), 9,32 (1H, s).
B) 5-bromo-2-metiInicotinato de etiIo
A una mezcIa de aIdehído 2-bromoacríIico (220 g) y ácido acético (1500 mI) se añadieron acetato de amonio (502,5 g) y 2-cIoro-3-oxobutanoato de etiIo (180 g) a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó durante 48 h. A Ia mezcIa de reacción se añadió agua con hieIo (3000 mI) y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y Ia fracción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (28,2 g).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 51,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,66 (3H, s), 4,32 (2H, q, J = 7,2 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2,4 Hz).
C) 5-bromo-2-(bromometiI)nicotinato de etiIo
Una mezcIa de 5-bromo-2-metiInicotinato de etiIo (8,6 g), N-bromosuccinimida (6,27 g), 2,2'-azobis(isobutironitriIo) (0,579 g) y (trifIuorometiI)benceno (80 mI) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 18 h. La sustancia insoluble de la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (4,2 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,33-1,37 (3H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,94 (2H, s), 8,44 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2,4 Hz).
D) 6-(1-acetilpiperidin-4-il)-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona El compuesto del título se obtuvo usando 5-bromo-2-(bromometil)nicotinato de etilo y la correspondiente amina por un método similar a los Ejemplos 2, 3 y 4.
Ejemplos 39-41
Los compuestos de los Ejemplos 39 a 41 se obtuvieron usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 38.
Ejemplo 42
3-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)oxetan-3-carboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (41 mg), TEA (0,043 ml), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (16,6 mg) y DMF (3 ml) se añadió HATU (61,9 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (33 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,34 (3H, s), 1,38-1,57 (3H, m), 1,68-1,81 (1H, m), 1,81-2,05 (3H, m), 2,06-2,20 (1H, m), 3,99-4,16 (2H, m), 4,18-4,30 (2H, m), 4,36-4,51 (2H, m), 4,61-4,74 (2H, m), 5,95 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,52-8,58 (1H, m).
Etapa alternativa
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (90 g), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (31,1 g), 4-(4,6-d imetoxi-1,3,5-triazi n-2-i l )-4 -metilmorfolin-4-io (87 g), 2-propanol (360 ml) y agua (180 ml) se añadió TEA (37,4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (12,37 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua (360 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El mismo procedimiento se repitió en otro lote. Los residuos obtenidos de los dos lotes se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (179 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,14 (3H, s), 1,27-1,89 (8H, m), 3,78-4,15 (4H, m), 4,30 (1H, d, J = 6,04 Hz), 4,43 (1H, d, J = 5,67 Hz), 4,48-4,74 (2H, m), 7,83-7,89 (2H, m), 8,20 (1H, d, J = 0,76 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 7,93, 1,51 Hz). análisis elemental: Análisis para C22H23F3N4O4
valor calculado C:56,89, H:4,99, N:12,06.
valor medido real C:56,64, H:4,88. N:12,07.
Ejemplo 43
(3R,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-3-fenilpiperidin-1-carboxamida
A una mezcla de 2-((3R,4R)-3-fenilpiperidin-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (45 mg), TEA (0,040 ml) y THF (1,5 ml) se añadió isocianato(trimetil)silano (0,026 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió metanol y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en acetato de etilo/éter diisopropílico para dar el compuesto del título (34,7 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,84-2,09 (2H, m), 2,88-3,00 (1H, m), 3,05-3,24 (2H, m), 4,08-4,23 (3H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,45-4,57 (2H, m), 4,88 (1H, td, J = 11,3, 4,5 Hz), 7,13-7,20 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,50 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 44
(3R,4R)-N-etiI-4-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)-3-feniIpiperidin-1-carboxamida
A una mezcIa de 2-((3R,4R)-3-feniIpiperidin-4-iI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona en forma de hidrocIoruro (45 mg), TEA (0,040 mI) y THF (1,5 mI) se añadió isocianatoetano (0,015 mI) a 0 °C y Ia mezcIa se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A Ia mezcIa de reacción se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo obtenido se cristaIizó en acetato de etiIo/hexano para dar eI compuesto deI títuIo (40,4 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,17 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,82-2,07 (2H, m), 2,88 (1H, dd, J = 13,2, 11,3 Hz), 3,02-3,17 (2H, m), 3,27-3,38 (2H, m), 4,08-4,21 (3H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,46 (1H, t, J = 5,1 Hz), 4,86 (1H, td, J = 11,5, 4,2 Hz), 7,12-7,20 (1H, m), 7,26-7,34 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,21 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,50 (1H, s). EjempIos 45-58
EI compuesto obtenido usando Ia correspondiente amina por un método simiIar a Ia etapa C deI EjempIo 24 se diIuyó con acetato de etiIo, se añadió soIución 4 M de cIoruro de hidrógeno-CPME y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche. A Ia mezcIa de reacción se añadió hexano y eI sóIido resuItante se recoIectó por fiItración y se Iavó con hexano para dar Ios compuestos de Ios EjempIos 45 a 58.
EjempIos 59-66
Los compuestos de Ios EjempIos 59 a 66 se obtuvieron usando Ia correspondiente amina por un método simiIar a Ia etapa C deI EjempIo 24.
EjempIos 67-70
Los compuestos de Ios EjempIos 67 a 70 se obtuvieron usando Ia correspondiente amina y cIoruro de ácido por un método simiIar aI EjempIo 38.
EjempIo 71
EI compuesto deI EjempIo 71 se obtuvo usando metiI 2-(bromometiI)-5-cianobenzoato y terc-butiI 3-amino-4-feniIpiperidin-1-carboxiIato por un método simiIar aI EjempIo 13.
EjempIo 72
EI compuesto deI EjempIo 72 se obtuvo usando eI compuesto obtenido en eI EjempIo 71 por un método simiIar aI EjempIo 15.
EjempIo 73
EI compuesto deI EjempIo 73 se obtuvo usando eI compuesto obtenido en eI EjempIo 72 por un método simiIar aI EjempIo 20.
EjempIos 74-77
Los compuestos de Ios EjempIos 74 a 77 se obtuvieron usando Ia correspondiente amina por un método simiIar aI EjempIo 38.
EjempIo 78
EI compuesto deI EjempIo 78 se obtuvo usando 2-(bromometiI)-5-cianobenzoato de metiIo y 4-amino-3-feniIpiperidin-1-carboxiIato de terc-butiIo por un método simiIar aI EjempIo 13.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,50 (9H, s), 1,76-2,03 (2H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,3, 4,2 Hz), 4,12­ 4,22 (1H, m), 4,24-4,46 (3H, m), 4,81 (1H, td, J = 11,6, 4,3 Hz), 7,11-7,19 (1H, m), 7,20-7,32 (4H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,16 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz).
EjempIo 79
EI compuesto deI EjempIo 79 se obtuvo usando eI compuesto obtenido en eI EjempIo 78 por un método simiIar aI EjempIo 15.
Ejemplo 80
El compuesto del Ejemplo 80 se obtuvo usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 79 por un método similar al Ejemplo 20.
Ejemplo 81
((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3—d ihid ro—2 H—isoindo l—2—i l )tet rahid ro—2 H—p i ra n— 3-il)carbamato de terc-butilo
A) 5-(((1 R)-1-feniletil)amino)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de etil 5-hidroxi-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato (10 g), (1R)-1-feniletanamina (8,13 ml), tris(trifluorometansulfonato)iterbio (III) (1,80 g) y tolueno (100 ml) se calentó a reflujo usando un aparato de Dean-Stark durante 1 h. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,7 g). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,27-1,33 (3H, m), 1,48 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,34 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,54-3,75 (2H, m), 3,91 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,14-4,22 (2H, m), 4,31 (1H, d, J = 15,9 Hz), 4,35-4,47 (1H, m), 7,19-7,26 (3H, m), 7,28­ 7,37 (2H, m), 8,97 (1H, d, J = 7,2 Hz).
B) (3S,4S)-3-(((1 R)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 5-(((1 R)-1-feniletil)amino)-3,6-dihidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (10,24 g), ácido acético (3,08 ml), óxido de platino (IV) (1,098 g), etanol (280 ml) y THF (20 ml) se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y luego durante la noche a 35 °C, bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, al filtrado se añadió óxido de platino (IV) (1,098 g) y la mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y luego durante la noche a 35 °C, bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (5,42 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,25-1,35 (6H, m), 1,60-1,72 (1H, m), 1,94-2,04 (1H, m), 2,69 (1H, dt, J = 10,6, 4,3 Hz), 3,00-3,09 (1H, m), 3,30-3,44 (2H, m), 3,62 (1H, dd, J = 11,5, 4,0 Hz), 3,75-3,81 (1H, m), 3,82-3,92 (1H, m), 4,16­ 4,27 (2H, m), 7,18-7,25 (1H, m), 7,27-7,33 (4H, m).
C) (3S,4R)-3-(((1 R)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
A una mezcla de (3S,4S)-3-(((1R)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (2,2 g) y etanol (54 ml) se añadió solución al 20% de etóxido de sodio-etanol (6,22 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 65 °C durante 3,5 h. La mezcla de reacción se aciduló con solución 2 M de cloruro de hidrógeno-etanol (9,91 ml) a 0 °C (pH = 3 a 4) y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,334 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,26-1,35 (6H, m), 1,78-1,89 (2H, m), 2,29-2,44 (1H, m), 2,83-2,95 (2H, m), 3,23-3,35 (1H, m), 3,62-3,74 (1H, m), 3,76-3,89 (2H, m), 4,08-4,26 (2H, m), 7,18-7,25 (1H, m), 7,27-7,33 (4H, m).
D) (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de (3S,4R)-3-(((1 R)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo(1,334 g), hidróxido de paladio-carbón al 20% (50% de humedad, 0,204 g) y etanol (35 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y THF (25 ml) se añadieron TEA (2,021 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,346 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,32 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,23-1,30 (3H, m), 1,43 (9H, s), 1,84-2,00 (2H, m), 2,51-2,69 (1H, m), 3,21-3,34 (1H, m), 3,37-3,56 (1H, m), 3,77-3,99 (3H, m), 4,09-4,23 (2H, m), 4,76 (1H, brs).
E) Ácido (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
A una mezcla de (3S,4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de etilo (1,32 g), THF (15 ml) y etanol (15 ml) se añadió solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua. La capa acuosa se lavó con éter dietílico y se aciduló con ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,876 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,45 (9H, s), 2,60-4,11 (8H, m), 4,73-5,87 (1H, m).
F) (3S,4R)-tetrahidro-2H-p¡ran-3,4-d¡ilb¡scarbamato de bencilo y terc-butilo
Una mezcla de ácido ^S^R^-^terc-butoxicarboniOamino^etrahidro^H-piran^-carboxílico (876 mg), difenilfosforilazida (0,921 ml), TEA (0,597 ml) y tolueno (12 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió alcohol bencílico (1,857 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (727 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,31-1,49 (9H, m), 1,97-2,13 (1H, m), 2,98-3,14 (1H, m), 3,31-3,66 (3H, m), 3,85-4,12 (2H, m), 4,45-4,77 (1H, m), 4,99-5,21 (2H, m), 7,27-7,42 (5H, m).
G) ((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d ihid ro-2 H-isoindo l-2-i l )tet rahid ro-2 H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de ^S^RHetrahidro^H-piran^^-diilbiscarbam ato de bencilo y terc-butilo (197 mg), etanol (10 ml) y paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 29,9 mg) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y THF (10 ml) se añadieron 2-(bromomet¡l)-5-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)benzoato de metilo (203 mg) y DIEA (0,116 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (175 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,14 (9H, s), 1,82-2,13 (2H, m), 3,20 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,54 (1H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 3,82-3,99 (1H, m), 4,12 (2H, td, J = 12,2, 4,3 Hz), 4,28-4,61 (3H, m), 4,74 (1H, d, J = 17,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 82
N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 ^-d ihidro^H-isoindol^-iO tetrahidro^H-piran^-iOciclopropancarboxamida
A) 2-((3S,4R)-3-am¡notetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona en forma de hidrocloruro
A una mezcla de ((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡so¡ndol-2-iOtetrahidro^H-piran^-iOcarbamato de terc-butilo (170 mg) y metanol (6 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (146 mg).
MS (API+), experimental: 369,0.
B) N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 ^-dihidro^H-isoindol^-iO tetrahidro^H-piran^-iOciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((3S,4R)-3-am¡notetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona en forma de hidrocloruro (35 mg), TEA (0,036 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (3,2 mg) y THF (2 ml) se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (0,011 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (35 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,34-0,56 (2H, m), 0,58-0,70 (1H, m), 0,74-0,86 (1H, m), 1,17-1,26 (1H, m), 1,86-1,97 (1H, m), 1,99-2,16 (1H, m), 3,23 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,56 (1H, td, J = 11,7, 2,3 Hz), 4,07-4,33 (3H, m), 4,38-4,53 (2H, m), 4,57-4,69 (1H, m), 5,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,58-8,63 (1H, m). Ejemplo 83
3-metil-N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-1,3-d¡h¡dro-2H-¡so¡ndol-2-¡l)tetrah¡dro-2H-piran-3-il)oxetan-3-carboxamida
A una mezcla de 2-((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin—1 —ona en forma de hidrocloruro (35 mg), TEA (0,036 ml), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (14 mg) y DMF (2 ml) se añadió HATU (52,6 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (35 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,39 (3H, s), 1,89-2,01 (1H, m), 2,04-2,20 (1H, m), 3,17-3,31 (1H, m), 3,50-3,64 (1H, m), 4,09-4,31 (5H, m), 4,40-4,72 (5H, m), 6,11 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54-8,61 (1H, m).
Ejemplo 84
N-((1 R,2R)-2-(5-oxo-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A) 5-ciano-2-metilnicotinato de metilo
Una mezcla de 5-bromo-2-metilnicotinato de metilo (3,33 g), cianuro de cobre (I) (1,945 g) y DMF (15 ml) se agitó durante la noche a 150 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró a través de Celite. Al filtrado se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (980 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 52,92 (3H, s), 3,97 (3H, s), 8,47 (1H, d, J = 2,3 Hz), 8,87 (1H, d, J = 2,3 Hz).
B) 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilnicotinato de metilo
A una mezcla de 5-ciano-2-metilnicotinato de metilo (980 mg) y metanol (20 mL) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (1,704 ml) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 5 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, al residuo se añadió tolueno y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. Este compuesto se usó en la etapa C sin purificación.
C) 2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinato de metilo
A una mezcla de 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2-metilnicotinato de metilo y THF (56 mL) se añadió anhídrido trifluoroacético (2,336 g) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió anhídrido trifluoroacético (0,584 g) y la mezcla se agitó durante 4 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,440 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 53,00 (3H, s), 4,01 (3H, s), 9,01 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,40 (1H, d, J = 1,9 Hz).
D) 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinato de metilo
Una mezcla de 2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinato de metilo (300 mg), 1-bromopirrolidin-2,5-diona (195 mg), 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (17,15 mg) y (trifluorometil)benceno (10 mL) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (103,9 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 54,04 (3H, s), 5,10 (2H, s), 8,96 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,40 (1H, d, J = 2,3 Hz).
E) ((1 R,2R)-2-(5-oxo-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinato de metilo (103,9 mg), ((1R,2R)-2-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (66,9 mg), DIEA (44,0 mg) y N,N-dimetilacetamida (1,4 mL) se calentó bajo irradiación de microondas a 100 °C durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (27,2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,09 (9H, s), 1,33-1,49 (3H, m), 1,61-1,76 (1H, m), 1,81-2,00 (3H, m), 2,07-2,17 (1H, m), 3,57-3,77 (1H, m), 4,19 (1H, td, J = 11,3, 3,4 Hz), 4,45 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,59 (1H, d, J = 9,8 Hz), 4,89 (1H, d, J = 18,1 Hz), 8,79 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,45 (1H, d, J = 1,9 Hz).
F) 6-((1 R,2R)-2-am¡nociclohex¡l)-3-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b]piridin-5-ona en forma de hidrocloruro
A una mezcla de ((1R,2R)-2-(5-oxo-3-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-5,7-d¡h¡dro-6H-p¡rrolo[3,4-b^iridin^-iOciclohexiOcarbamato de terc-butilo (27,2 mg) y metanol (1,0 mL) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (0,25 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se secó a presión reducida para dar el compuesto del título. Este compuesto se usó en la etapa G sin purificación.
G) N-((1 R,2R)-2-(5-oxo-3-(5-(trifluorometil)-1 ^ ^ -o x a d ia z o l^ - il^ J -d ih id ro ^ H -p irro lo ^ ^ -^ p ir id in ^ -il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
Una mezcla de 6-((1 R,2R)-2-am¡noc¡clohex¡l)-3-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1 ^ ^ -o x a d ia z o l^ - il^ J -d ih id ro ^ H -p irro lo^^-^p irid in^-ona en forma de hidrocloruro (24,2 mg), cloruro de ciclopropancarbonilo (9,4 mg), TEA (18,19 mg) y THF (0,3 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (8,6 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,14-0,28 (1H, m), 0,36-0,50 (1H, m), 0,53-0,65 (1H, m), 0,69-0,82 (1H, m), 1,11-1,24 (1H, m), 1,37-1,54 (3H, m), 1,62-1,78 (1H, m), 1,82-2,02 (3H, m), 2,08-2,22 (1H, m), 3,96-4,15 (1H, m), 4,19-4,33 (1H, m), 4,44 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,76 (1H, d, J = 18,5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,78 (1H, s), 9,47 (1H, brs). Ejemplo 85
((1S,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 ^-dihidro^H-isoindol^-iOciclohexiOcarbamato de terc-butilo
((1S,2R)-2-(6-ciano-1-oxo-1 ^-dihidro^H-isoindol^-iOciclohexiOcarbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (226 mg), ((1 S,2R)-2-aminociclohexil)carbamato de tercbutilo (229 mg) y THF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió DIEA (0,186 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego durante la noche a 50 °C, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (205 mg).
MS (API-), experimental: 354,1.
B) ((1S,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 ^-dihidro^H-isoindol^-iOciclohexiOcarbamato de terc-butilo
A una mezcla de ((1S,2R)-2-(6-c¡ano-1-oxo-1,3-d¡h¡dro-2H-¡so¡ndol-2-¡l)c¡clohex¡l)carbamato de terc-butilo (205 mg), metanol (3 ml) y etanol (3 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,177 ml) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 3 h y luego durante la noche a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo. A una mezcla del residuo obtenido y THF (6 ml) se añadió anhídrido trifluoroacético (0,162 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (90 mg). El licor madre se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (110 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,81-1,36 (10H, m), 1,38-1,52 (1H, m), 1,62-1,75 (1H, m), 1,76-2,02 (5H, m), 4,22­ 4,40 (2H, m), 4,44-5,17 (3H, m), 7,47-7,64 (1H, m), 8,19-8,35 (1H, m), 8,63 (1H, s).
Ejemplo 86
N-((1S,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1 ^-d ih id ro^H -iso indo l^-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((1 R,2S)-2-am¡noc¡clohex¡l)-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)¡so¡ndol¡n-1-ona en forma de hidrocloruro (35 mg) (obtenido usando terc-butil ((1S,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(tr¡fluoromet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-1 ^-dihidro^H-isoindol^-iOciclohexiOcarbamato por un método similar a la etapa F del Ejemplo 84), TEA (0,036 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (3,2 mg) y THF (2 ml) se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (0,011 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (33,4 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,58-0,80 (3H, m), 0,85-0,96 (1H, m), 1,38-1,44 (1H, m), 1,45-1,53 (2H, m), 1,60-1,72 (2H, m), 1,83-2,09 (3H, m), 2,39-2,58 (1H, m), 3,94 (1H, dt, J = 12,6, 3,7 Hz), 4,44-4,55 (2H, m), 4,56-4,65 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54-7,62 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 87
N-((1 R,2R)-4,4-difluoro-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-3-metiloxetan-3-carboxamida
A) (1 R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5,5-difluorociclohexancarboxilato de etilo
Una mezcla de etil (1 R,2R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-5,5-difluorociclohexancarboxilato (184 mg), etanol (10 ml) y paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 28,7 mg) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y THF (4 ml) se añadieron TEA (0,226 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,151 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (166 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,27 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (9H, s), 1,70-2,37 (6H, m), 2,51-2,69 (1H, m), 3,65-3,89 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,39-4,70 (1H, m).
B) ((1 R,2R)-4,4-difluoro-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de (1 R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5,5-difluorociclohexancarboxilato de etilo (166 mg), THF (3 ml) y etanol (3 ml) se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (3 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se aciduló con ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y tolueno (1,8 ml) se añadieron difenilfosforilazida (0,231 ml) y TEA (0,150 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió alcohol bencílico (0,261 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. Una mezcla del residuo obtenido, etanol (10 ml) y paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 26,7 mg) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y THF (5 ml) se añadieron 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (85 mg) y DlEA (0,065 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C y luego a 70 °C durante 4 h, bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (36 mg).
MS (API+), experimental: 403,2(M+1-Boc).
C) N-((1 R,2R)-4,4-difluoro-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-3-metiloxetan-3-carboxamida
A una mezcla de ((1R,2R)-4,4-difluoro-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato (36 mg) y metanol (1,5 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (1 ml), la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y DMF (1 ml) se añadieron TEA (0,029 ml), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (11 mg) y HATU (41,6 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (28,2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,34 (3H, s), 1,67-1,82 (1H, m), 1,83-2,02 (1H, m), 2,08-2,32 (3H, m), 2,37-2,53 (1H, m), 4,10-4,28 (3H, m), 4,34-4,49 (2H, m), 4,55-4,73 (3H, m), 6,06 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,308,37 (1H, m), 8,56 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 88
(3R,4R)-4-(5-oxo-3-(5-(trifluorometil)-1,2,4—oxadiazol—3—il)—5,7—dihidro—6H—pirrolo[3,4—b]piridin—6—il)—3— fenilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinato de metilo (73 mg), (3R,4R)-4-amino-3-fenilpiperidin-1-carboxilato 4-metilbencenosulfonato de terc-butilo (89 mg), DIEA (56,7 mg) y THF (4 mL) se agitó durante la noche a 50 °C y luego a 70 °C durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y se recristalizó acetato de etilo-hexano para dar el compuesto del título (17,9 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,50 (9H, s), 1,81-2,10 (2H, m), 2,72-3,21 (3H, m), 4,16-4,48 (4H, m), 4,85 (1H, td, J = 11,6, 4,3 Hz), 7,10-7,36 (5H, m), 8,69 (1H, d, J = 1,9 Hz), 9,36 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Ejemplo 89
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropanosulfonamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (35 mg), TEA (0,036 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (3,2 mg) y THF (2 ml) se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (0,126 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron TEA (0,072 ml) y cloruro de ciclopropansulfonilo (0,126 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (40 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,67-0,81 (2H, m), 0,93-1,06 (2H, m), 1,29-1,54 (3H, m), 1,62-1,77 (1H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 1,95-2,08 (1H, m), 2,11-2,23 (1H, m), 2,24-2,37 (1H, m), 3,41-3,62 (1H, m), 4,23 (1H, td, J = 11,5, 3,8 Hz), 4,40-4,52 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 4,79 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 90
(2S)-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d ihidro-2 H-isoindol-2-il)ciclohexil)tetrahidrofuran-2-carboxamida
Una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (32 mg), ácido (S)-tetrahidro-2-furancarboxílico (11 mg), DIEA (0,034 ml), HATU (37 mg) y DMF (1 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa 10 mM de carbonato de amonio). El disolvente de la fracción obtenida se evaporó por soplado de aire mientras se calentaba hasta 60 °C para dar el compuesto del título (16,6 mg).
Etapa alternativa
A una solución de ácido (S)-tetrahidro-2-furancarboxílico (21,57 ml) y DMF (0,673 ml) en THF anhidro (490 ml) se añadió cloruro de tionilo (16,49 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una solución de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (70 g) y TEA (121 ml) en THF (700 ml) durante 30 min bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio (500 ml) bajo enfriamiento con hielo y luego se añadió agua (500 ml). El mismo procedimiento se repitió en otro lote. Las mezclas obtenidas de los dos lotes se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (4200 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (500 ml) y salmuera saturada (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó en metil terc-butil éter/heptano para dar el compuesto del título (133 g).
punto de fusión: 132 °C.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,97-1,13 (1H, m), 1,17-1,55 (4H, m), 1,58-1,88 (7H, m), 3,53-3,64 (1H, m), 3,67­ 3,78 (1H, m), 3,84-4,05 (2H, m), 4,07-4,21 (1H, m), 4,46-4,69 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 9,82 Hz), 7,86 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 7,93, 1,51 Hz).
análisis elemental: Análisis para C22H23F3N4O4
valor calculado C:56,89, H:4,99, N:12,06.
valor medido real C:56,95, H:5,05. N:12,02.
Ejemplos 91-94
Los compuestos de los Ejemplos 91 a 94 se obtuvieron usando el correspondiente ácido carboxílico por un método similar al Ejemplo 90.
Ejemplo 95
2-hidroxi-2-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida
Una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (200 mg), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (72,4 mg), HATU (302 mg), TEA (151 mg) y DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y luego HPLC preparativa (columna: L-Column 2 ODS, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título (157,5 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,94 (3H, s), 1,18-2,16 (11H, m), 3,87-4,05 (1H, m), 4,12-4,27 (1H, m), 4,40 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,75 (1H, d, J = 17,4 Hz), 6,89 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Etapa alternativa
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (100 g), ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (38,8 g) y DMF (1167 ml) se añadió DIEA (91 ml) a 5 °C y la mezcla se agitó durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadieron EDCI en forma de hidrocloruro (95 g) y HOBt monohidrato (76 g) a 5 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/hexano) para dar el compuesto del título (96 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 50,70 (3H, s), 1,06 (3H, s), 1,35 (2H, brs), 1,54-1,71 (2H, m), 1,72-1,83 (4H, m), 3,81-3,95 (1H, m), 4,07-4,20 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 1,00 Hz), 4,64 (1H, d, J = 1,00 Hz), 5,19 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 9,82 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,93 Hz), 8,19 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 7,74 Hz).
Ejemplo 96
3-hidroxi-3-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)butanamida
Una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (200 mg), ácido 3-hidroxi-3-metilbutanoico (82 mg), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (206 mg), TEA (201 mg) y etanol (5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (47,7 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,82 (3H, s), 1,02 (3H, s), 1,32-1,53 (3H, m), 1,64-1,78 (1H, m), 1,81-2,02 (3H, m), 2,04-2,27 (3H, m), 3,92-4,30 (3H, m), 4,38-4,54 (1H, m), 4,60-4,78 (1H, m), 6,23 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplos 97-124
Los compuestos de los Ejemplos 97 a 124 se obtuvieron usando el correspondiente ácido carboxílico por un método similar al Ejemplo 90.
Ejemplo 125
3,3-difluoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclobutancarboxamida
Una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (200 mg), ácido 3,3-difluorociclobutancarboxílico (95 mg), HATU (302 mg), TEA (151 mg) y DMF (5 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (197,4 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,31-1,54 (3H, m), 1,67-1,78 (1H, m), 1,80-2,02 (3H, m), 2,04-2,25 (2H, m), 2,28-2,48 (1H, m), 2,49-2,73 (3H, m), 3,90-4,12 (1H, m), 4,15-4,28 (1H, m), 4,35-4,48 (1H, m), 4,59-4,76 (1H, m), 5,95 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplos 126-133
Los compuestos de los Ejemplos 126 a 133 se obtuvieron usando el correspondiente ácido carboxílico por un método similar al Ejemplo 90.
Ejemplo 134
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-3-feniloxetano-3-carboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (31 mg), TEA (0,032 ml), ácido 3-feniloxetan-3-carboxílico (19,2 mg) y DMF (3 ml) se añadió HATU (46,8 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (38 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,06-1,49 (4H, m), 1,68-2,08 (4H, m), 3,87-4,18 (2H, m), 4,30-4,42 (1H, m), 4,52-4,61 (1H, m), 4,63 (1H, d, J = 5,7 Hz), 4,74 (1H, d, J = 6,0 Hz), 4,84 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,00-7,08 (2H, m), 7,11-7,25 (3H, m), 7,60 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,53 (1H, s). Ejemplo 135
El compuesto del Ejemplo 135 se obtuvo usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 24. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,50 (9H, s), 1,76-2,03 (2H, m), 2,72-2,91 (1H, m), 3,05 (2H, td, J = 11,3, 4,2 Hz), 4,12­ 4,22 (1H, m), 4,24-4,46 (3H, m), 4,81 (1H, td, J = 11,6, 4,3 Hz), 7,11-7,19 (1H, m), 7,20-7,32 (4H, m), 7,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,16 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz).
Ejemplo 136
El compuesto del Ejemplo 136 se obtuvo usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 135 por un método similar al Ejemplo 15.
Ejemplo 137
El compuesto del Ejemplo 137 se obtuvo usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 136 por un método similar al Ejemplo 20.
Ejemplo 138
3-etil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)oxetan-3-carboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (33 mg), TEA (0,034 ml), ácido 3-etiloxetan-3-carboxílico (0,013 ml) y DMF (1,5 ml) se añadió HATU (49,8 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (39 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,49 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,36-1,52 (3H, m), 1,69-1,85 (4H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,08­ 2,22 (1H, m), 4,02-4,17 (1H, m), 4,21-4,34 (3H, m), 4,39-4,70 (4H, m), 6,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 8,1,0,8 Hz), 8,56 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 139
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)morfolin4-carboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), TEA (0,069 ml), 4,4-dimetilaminopiridina (4,6 mg) y THF (3 ml) se añadió cloruro de morfolin-4-carbonilo (0,028 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego a 45 °C durante 20 min bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (56 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,25-1,46 (3H, m), 1,64-1,79 (1H, m), 1,80-2,06 (3H, m), 2,12-2,27 (1H, m), 3,11 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,37-3,54 (4H, m), 3,82-3,98 (1H, m), 4,20 (1H, td, J = 11,6, 3,6 Hz), 4,37-4,70 (2H, m), 4,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplos 140-141
Los compuestos de los Ejemplos 140 a 141 se obtuvieron usando la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 26.
Ejemplos 142-143
Los compuestos de los Ejemplos 142 a 143 se obtuvieron usando los compuestos obtenidos en los Ejemplos 140 a 141 por un método similar al Ejemplo 7.
Ejemplo 144
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-3-oxa-6-azabiciclo[3,1, 1 ]heptan-6-carboxamida
A) ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (13,14 g), DIEA (10,06 mL) y THF (300 mL) se añadió ((1 R,2R)-2-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (8,10 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche a 60 °C bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,79 g).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,07 (9H, s), 1,31-1,54 (3H, m), 1,61-1,73 (1H, m), 1,78-2,01 (3H, m), 2,10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3,66 (1H, td, J = 10,7, 7,0 Hz), 4,06-4,23 (1H, m), 4,38 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,62 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,78 (1H, d, J = 17,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 0,8 Hz).
B) 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro
A una mezcla de ((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (13,79 g) en metanol (220 mL) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (222 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se lavó con éter diisopropílico para dar el compuesto del título (11,1 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,22-1,58 (3H, m), 1,79 (4H, brs), 2,11 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,44 (1H, td, J = 11,1, 4.2 Hz), 4,02-4,18 (1H, m), 4,51-4,68 (2H, m), 7,83-8,02 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 1,1 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz).
C) ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo
Una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (2000 mg), clorocarbonato de 4-nitrofenilo (1101 mg), piridina (0,420 mL) y DIEA (0,867 mL) en THF (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (2389 mg).
D) N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d i hidro-2 H-isoi ndol-2-i l)cicloh exil )-3 -oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-carboxamida
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2— il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (203 mg), trifluoroacetato de 3-oxa-6-azabiciclo[3,1,1]heptano (1:1) (81 mg) y DIEA (0,267 mL) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (117 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,31-1,55 (3H, m), 1,59-1,78 (2H, m), 1,81-2,02 (3H, m), 2,20 (1H, d, J = 9,1 Hz), 2,37­ 2,49 (1H, m), 3,48 (2H, ddd, J = 10,6, 5,1, 1,3 Hz), 3,85 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,89-4,02 (4H, m), 4,15-4,27 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,65-4,82 (2H, m), 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,58 (1H, s). Ejemplo 145
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxamida
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo(182 mg), 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano en forma de hidrocloruro (51 mg) y DIEA (0,239 mL) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (107 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 1,30-2,03 (11H, m), 2,20 (1H, d, J = 9,4 Hz), 3,23-3,48 (4H, m), 3,79-4,00 (3H, m), 4,16-4,27 (1H, m), 4,43 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,55 (1H, s).
Ejemplo 146
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octane-3-carboxamida
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (188 mg), 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano (40 mg) y DIEA (0,185 mL) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (104 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,08-1,22 (1H, m), 1,31-2,03 (10H, m), 2,14 (1H, d, J = 9,4 Hz), 2,81-2,92 (2H, m), 3,20 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,31 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,83-4,01 (1H, m), 4,15-4,26 (3H, m), 4,40 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,80 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 8,57 (1H, s). Ejemplo 147
(1S)-2,2-difluoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A) (4R)-3-(((1 S)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona y (4R)-3-(((1 R)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una mezcla de ácido 2,2-difluorociclopropancarboxílico (1,0 g), DMF (2 gotas) y THF (15 ml) se añadió cloruro de oxalilo (0,753 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadieron THF (20 ml), cloruro de litio (1,736 g), (4R)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (1,404 g) y TEA (5,71 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,1 M y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar (4R)-3-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (0,645 g, uno con un mayor valor Rf) y (4R)-3-(((1 R)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (0,770 g, uno con un menor valor Rf).
(4R)-3-(((1S)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 1,66­ 1,81 (1H, m), 2,08-2,24 (1H, m), 3,82-3,95 (1H, m), 4,34 (1H, dd, J = 8,9, 4,0 Hz), 4,74 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,47 (1H, dd, J = 8,9, 4,0 Hz), 7,29-7,47 (5H, m).
(4R)-3-(((1R)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 1,70­ 1,82 (1H, m), 2,10-2,23 (1H, m), 3,84-3,97 (1H, m), 4,27-4,32 (1H, m), 4,73 (1H, t, J = 8,9 Hz), 5,45 (1H, dd, J = 8,7, 3,8 Hz), 7,26-7,43 (5H, m).
B) Ácido (1S)-2,2-difluorociclopropancarboxílico
A una mezcla de (4R)-3-(((1 S)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (611 mg), THF (24 ml) y agua (8 ml) se añadieron peróxido de hidrógeno al 35% acuoso (1,333 ml) e hidróxido de litio monohidrato (192 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió una mezcla de sulfito de sodio (2017 mg) y agua (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo obtenido se añadió agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 6 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió tolueno y la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (260 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,74-1,89 (1H, m), 2,01-2,17 (1H, m), 2,36-2,54 (1H, m).
C) (1S)-2,2-difluoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (40 mg), 4-metilmorfolina (0,033 ml), ácido (1S)-2,2-difluorociclopropancarboxílico (17 mg) y DMF (2 ml) se añadió HATU (60,4 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (40,8 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,34-1,55 (4H, m), 1,69-1,76 (1H, m), 1,79-2,02 (4H, m), 2,04-2,18 (2H, m), 4,01-4,17 (1H, m), 4,19-4,31 (1H, m), 4,33-4,64 (2H, m), 6,22 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 148 (1 R)-2,2-difluoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A) Ácido (1 R)-2,2-difluorociclopropancarboxílico
A una mezcla de (4R)-3-(((1 R)-2,2-difluorociclopropil)carbonil)-4-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona (718 mg), THF (24 ml) y agua (8 ml) se añadieron peróxido de hidrógeno al 35% acuoso (1,567 ml) e hidróxido de litio monohidrato (225 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió una mezcla de sulfito de sodio (2371 mg) y agua (24 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, al residuo obtenido se añadió agua y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico 6 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió tolueno y la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (290 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,75-1,89 (1H, m), 2,05-2,16 (1H, m), 2,40-2,52 (1H, m).
B) (1 R)-2,2-difluoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (40 mg), 4-metilmorfolina (0,033 ml), ácido (1R)-2,2-difluorociclopropancarboxílico (17 mg) y DMF (2 ml) se añadió HATU (60,4 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (38,4 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,31-1,51 (4H, m), 1,62-1,76 (2H, m), 1,79-2,02 (3H, m), 2,04-2,21 (2H, m), 3,94-4,12 (1H, m), 4,17-4,29 (1H, m), 4,33-4,66 (2H, m), 6,10-6,21 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 149
(1S)-2,2-difluoro-N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3 il)isoindolin—1 —ona en forma de hidrocloruro (30 mg), 4-metilmorfolina (0,024 ml), ácido (1S)-2,2-difluorociclopropancarboxílico (12,7 mg) y DMF (1,5 ml) se añadió HATU (45,1 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (32,5 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,47-1,61 (1H, m), 1,87-1,97 (2H, m), 2,02-2,11 (1H, m), 2,12-2,29 (1H, m), 3,29 (1H, t, J = 10,8 Hz), 3,51-3,64 (1H, m), 4,09-4,22 (2H, m), 4,24-4,38 (1H, m), 4,39-4,70 (3H, m), 6,48-6,77 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,52 (1H, s).
Ejemplo 150
(1 R)-2,2-difluoro-N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1 -ona en forma de hidrocloruro (30 mg), 4-metilmorfolina (0,024 ml), ácido (1R)-2,2-difluorociclopropancarboxílico (12,7 mg) y DMF (1,5 ml) se añadió HATU (45,1 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (32,5 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,40-1,55 (1H, m), 1,73-1,86 (1H, m), 1,89-1,99 (1H, m), 2,01-2,26 (2H, m), 3,18-3,32 (1H, m), 3,50-3,63 (1H, m), 4,08-4,31 (3H, m), 4,42-4,66 (3H, m), 6,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplos 151-152
Los compuestos de los Ejemplos 151 a 152 se obtuvieron usando el correspondiente cloruro de carbonilo por un método similar al Ejemplo 32.
Ejemplo 153
1-(hidroximetil)-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
Una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (100 mg), ácido 1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxílico (34,6 mg), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (103 mg), TEA (100 mg) y etanol (2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (30,9 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,27 (1H, ddd, J = 9,5, 5,8, 4,3 Hz), 0,31-0,40 (1H, m), 0,41-0,51 (1H, m), 0,96 (1H, ddd, J = 9,7, 6,3, 4,0 Hz), 1,21-1,78 (4H, m), 1,82-2,15 (4H, m), 3,09 (1H, brs), 3,29 (1H, d, J = 12,1 Hz), 3,64-3,77 (1H, m), 3,97-4,25 (2H, m), 4,39 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,69 (1H, d, J = 17,4 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 154
1-ciclopropil-3-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)urea
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (100 mg), TEA (50,2 mg) y THF (3 mL) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (25,8 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron ciclopropanamina (28,3 mg) y TEA (25,1 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (18,9 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,27-0,42 (2H, m), 0,58-0,73 (2H, m), 1,32-1,50 (3H, m), 1,63-1,78 (1H, m), 1,80-2,03 (3H, m), 2,14-2,32 (2H, m), 3,80-4,00 (1H, m), 4,24 (1H, td, J = 11,4, 3,6 Hz), 4,41 (2H, d, J = 17,8 Hz), 4,71 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz). Ejemplo 155
1 —ciclopropil—1 —metil—3—((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2— il)ciclohexil)urea
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (100 mg), TEA (50,2 mg) y THF (1,3 mL) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (25,8 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadieron N-metilciclopropanamina en forma de hidrocloruro (53,4 mg) y TEA (50,2 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y luego HPLC preparativa (columna: YMC Triart C18, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa 10 mM de carbonato de amonio) para dar el compuesto del título (18,4 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,32-0,61 (2H, m), 0,66-0,89 (2H, m), 1,29-1,58 (3H, m), 1,69 (1H, qd, J = 12,1, 3,0 Hz), 1,80-2,02 (3H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,25-2,39 (1H, m), 2,58 (3H, s), 3,78-4,01 (1H, m), 4,25 (1H, td, J = 11,6, 3,6 Hz), 4,40 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17,8 Hz), 5,35 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 156
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano-5-carboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), DIEA (0,106 mL) y THF (5 mL) se añadió carbonato de bis(triclorometilo) (12,9 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano en forma de hidrocloruro (25,2 mg) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (36 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,32-1,55 (3H, m), 1,61-1,78 (3H, m), 1,81-2,03 (3H, m), 2,08-2,20 (1H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,05-3,14 (1H, m), 3,16-3,25 (1H, m), 3,33-3,41 (1H, m), 3,85-4,01 (1H, m), 4,14-4,27 (1H, m), 4,29-4,54 (4H, m), 4,67-4,77 (1H, m), 7,58-7,66 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59-8,64 (1H, m).
Ejemplo 157
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-carboxamida
A una mezcla de 4-nitrofenil ((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato (63,8 mg), DIEA (0,103 mL) y THF (5 mL) se añadió 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptano en forma de hidrocloruro (4,4 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (46 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,31-1,55 (3H, m), 1,63-1,79 (3H, m), 1,80-2,04 (3H, m), 2,09-2,19 (1H, m), 2,85-2,97 (1H, m), 3,05-3,13 (1H, m), 3,16-3,24 (1H, m), 3,33-3,41 (1H, m), 3,84-4,01 (1H, m), 4,14-4,27 (1H, m), 4,29-4,55 (4H, m), 4,66-4,78 (1H, m), 7,58-7,66 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59-8,64 (1H, m).
Ejemplo 158
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)pirrolidin-1-carboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (63,8 mg), cloruro de 1-pirrolidincarbonilo (0,055 mL) y THF (5 mL) se añadieron TEA (0,138 mL) y 4,4-dimetilaminopiridina (9,1 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y luego durante la noche a 45 °C. A la mezcla de reacción se añadieron cloruro de 1-pirrolidincarbonilo (0,055 mL) y TEA (0,138 mL) y la mezcla se agitó con calentamiento a 45 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (47 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,31-1,51 (3H, m), 1,61-2,01 (8H, m), 2,11-2,22 (1H, m), 2,89-3,01 (2H, m), 3,10-3,21 (2H, m), 3,85-4,00 (1H, m), 4,14-4,25 (1H, m), 4,34-4,49 (2H, m), 4,70-4,80 (1H, m), 7,60-7,66 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54-8,57 (1H, m).
Ejemplo 159
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)azetidin-1-carboxamida
A una mezcIa de 2-((1R,2R)-2-aminocicIohexiI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona en forma de hidrocIoruro (100 mg), DIEA (0,212 mL) y THF (5 mL) se añadió carbonato de bis(tricIorometiIo) (25,8 mg) a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A Ia mezcIa de reacción se añadió azetidina en forma de hidrocIoruro (34,8 mg) y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche a temperatura ambiente. A Ia mezcIa de reacción se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. EI extracto se Iavó con saImuera saturada y se secó sobre suIfato de sodio anhidro y eI disoIvente se evaporó a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) y se recristaIizó acetato de etiIo/hexano para dar eI compuesto deI títuIo (40 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,29-1,53 (3H, m), 1,63-1,76 (1H, m), 1,79-2,16 (6H, m), 3,53-3,65 (2H, m), 3,72-3,93 (3H, m), 4,10-4,30 (2H, m), 4,34-4,44 (1H, m), 4,68-4,79 (1H, m), 7,61-7,67 (1H, m), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59-8,63 (1H, m).
EjempIo 160
3-ciano-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)bicicIo[1,1,1]pentane-1-carboxamida
Una mezcIa de 2-((1R,2R)-2-aminocicIohexiI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona cruda en forma de hidrocIoruro (133 mg), metiI 3-cianobicicIo[1,1,1]pentan-1-carboxiIato (50 mg), aducto de bis(trimetiIaIuminio)-1,4-diazabicicIo[2,2,2]octano (67,8 mg) y THF (3,0 mL) se caIentó bajo irradiación de microondas a 110 °C durante 60 min. A Ia mezcIa de reacción se añadió tartrato de sodio y potasio acuoso saturado y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con agua y saImuera saturada, se secó sobre suIfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) para dar eI compuesto deI títuIo (44 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,34-1,51 (3H, m), 1,62-1,79 (1H, m), 1,79-2,14 (4H, m), 2,14-2,28 (6H, m), 3,85-4,03 (1H, m), 4,14-4,24 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,49-4,62 (1H, m), 5,99 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz).
EjempIo 161
EI compuesto deI EjempIo 161 se obtuvo usando 2-oxa-6-azaespiro[3,3]heptano por un método simiIar aI EjempIo 156. EjempIo 162
3.3- difIuoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)azetidin-1-carboxamida
Una soIución de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)carbamato de 4-nitrofeniIo (159 mg) en THF (3 mL) se añadió a una suspensión de DIEA (0,256 mL) y 3.3- difIuoroazetidina en forma de hidrocIoruro (58,3 mg) en THF (2 mL) a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche a temperatura ambiente. A Ia mezcIa de reacción se añadió agua y Ia mezcIa se extrajo con acetato de etiIo. EI extracto se Iavó con saImuera saturada y se secó sobre suIfato de sodio anhidro y eI disoIvente se evaporó a presión reducida. EI residuo se purificó por cromatografía en coIumna de geI de síIice (hexano/acetato de etiIo) para dar eI compuesto deI títuIo (45 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,31-1,55 (3H, m), 1,62-1,78 (1H, m), 1,81-2,04 (3H, m), 2,08-2,20 (1H, m), 3,77-3,97 (3H, m), 4,04-4,25 (3H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 4,59-4,73 (2H, m), 7,60-7,67 (1H, m), 8,32 (1H, dd, J = 7,9, 1,9 Hz), 8,57-8,62 (1H, m).
EjempIo 163
EI compuesto deI EjempIo 163 se obtuvo usando 3-metoxiazetidina por un método simiIar aI EjempIo 157.
EjempIo 164
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)-6-oxa-3-azabicicIo[3,1, 1 ]heptan-3-carboxamida
Una solución de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2— il)ciclohexil)carbamato de 4—nitrofenilo (159 mg) en THF (3 mL) se añadió a una suspensión de DIEA (0,256 mL) y 6-oxa-3-azabiciclo[3,1,1]heptano (61 mg) en THF (2 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (60 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,32-1,60 (4H, m), 1,65-2,03 (4H, m), 2,16-2,28 (1H, m), 3,00-3,23 (2H, m), 3,31-3,51 (3H, m), 3,89-4,05 (1H, m), 4,17-4,29 (1H, m), 4,37-4,57 (3H, m), 4,67-4,77 (1H, m), 4,82 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,50-8,55 (1H, m).
Ejemplo 165
1-(oxetan-3-il)-3-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)urea
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (80 mg), Th F (0,2 ml), oxetan-3-amina (21,93 mg), DIEA (103 mg) y THF (1,0 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (45,2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,31-1,56 (3H, m), 1,68-1,78 (1H, m), 1,81-2,02 (3H, m), 2,13-2,27 (1H, m, J = 9,4 Hz), 3,78-3,97 (1H, m), 4,00-4,19 (2H, m), 4,28-4,52 (3H, m), 4,52-4,65 (1H, m), 4,66-4,79 (2H, m), 5,22 (1H, d, J = 9,4 Hz), 5,42 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,41 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 166
1,1-diisopropil-3-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)urea
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (80 mg), Th F (0,2 ml), N,N-diisopropilamina (30,4 mg), DIEA (103 mg) y THF (1,0 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (62,1 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,85 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,32-1,52 (3H, m), 1,62-1,76 (1H, m), 1,80-2,00 (3H, m), 2,07-2,22 (1H, m), 3,47 (2H, spt, J = 6,7 Hz), 3,92-4,07 (1H, m), 4,12-4,26 (1H, m), 4,31-4,44 (2H, m), 4,86 (1H, d, J = 17,8 Hz), 7,53-7,65 (1H, m), 8,26 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Ejemplo 167
N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)-3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonane-9-carboxamida
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (159 mg), THF (3,0 ml), 3-oxa-9-azabiciclo[3,3,1]nonano en forma de hidrocloruro (49,1 mg) y DIEA (0,157 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (133 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,16-1,81 (9H, m), 1,82-2,03 (3H, m), 2,10-2,22 (1H, m), 2,31 (1H, td, J = 9,4, 5,7 Hz), 3.42 (1H, d, J = 10,6 Hz), 3,56 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,71 (3H, q, J = 11,7 Hz), 3,90-4,07 (1H, m), 4,14-4,26 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,71-4,87 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J = 7,9, 0,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,1 Hz).
Ejemplo 168
1, 1 -dióxido de N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)tiomorfolin-4-carboxamida
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (159 mg), t Hf (3,0 ml), 1, 1 -dióxido de tiomorfolina (40,6 mg) y DIEA (0,052 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (95 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,22-1,33 (1H, m), 1,34-1,56 (3H, m), 1,72-2,03 (3H, m), 2,11-2,25 (1H, m), 2,49-2,63 (2H, m), 2,76-2,91 (2H, m), 3,59 (2H, ddd, J = 14,9, 7,7, 2,6 Hz), 3,73-3,95 (3H, m), 4,15-4,26 (1H, m), 4,39-4,51 (1H, m), 4,63-4,76 (1H, m), 5,37 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,34 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 169
3,3-difluoro-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)pirrolidin-1-carboxamida
Una mezcla de ((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de 4-nitrofenilo (159 mg), THF (3,0 ml), 3,3-difluoropirrolidina en forma de hidrocloruro (43,1 mg) y DIEA (0,157 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (118 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,30-2,04 (7H, m), 2,10-2,32 (3H, m), 3,18-3,63 (4H, m), 3,80-3,98 (1H, m), 4,21 (1H, td, J = 11,6, 3,6 Hz), 4,37-4,47 (1H, m), 4,69 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,76 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,56 (1H, s).
Ejemplo 170
2,2-difluoro-1-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida (compuesto ópticamente activo que tiene un tiempo de retención más corto) A) 2,2-difluoro-1-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (105 mg), 4-metilmorfolina (0,086 ml), ácido 2,2-difluoro-1-metilciclopropancarboxílico (49,7 mg) y DMF (3 ml) se añadió HATU (159 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 10 min y luego durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo-THF. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (120 mg). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,94-1,13 (1H, m), 1,20-1,31 (3H, m), 1,32-1,55 (4H, m), 1,73-2,03 (4H, m), 2,07-2,22 (1H, m), 3,93-4,16 (1H, m), 4,19-4,32 (1H, m), 4,35-4,66 (2H, m), 6,14-6,35 (1H, m), 7,55-7,67 (1H, m), 8,23-8,36 (1H, m), 8,53-8,62 (1H, m).
B) 2,2-difluoro-1-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida (compuesto ópticamente activo que tiene un tiempo de retención más corto) Una mezcla diastereomérica (120 mg) de 2,2-difluoro-1-metil-N-((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD (RC042), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/metanol = 95/5 (v/v)) en la siguiente condición para dar el compuesto del título (45,6 mg) que tiene un tiempo de retención más corto.
columna: CHIRALPAK AD (RC042), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/metanol = 95/5 (v/v)
tasa de flujo: 1,0 ml/min
temperatura: 30 °C
detección: UV 220 nm
concentración: 0,5 mg/ml
cantidad inyectada: 0,010 ml
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,02-1,13 (1H, m), 1,27-1,30 (3H, m), 1,36-1,51 (3H, m), 1,61-1,77 (1H, m), 1,80-2,04 (4H, m), 2,06-2,22 (1H, m), 3,99-4,12 (1H, m), 4,25 (1H, td, J = 11,5, 3,8 Hz), 4,34-4,60 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,55-7,63 (1H, m), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 171
2,2-difluoro-1-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida (compuesto ópticamente activo que tiene un tiempo de retención más largo) Una mezcla diastereomérica (120 mg) de 2,2-difluoro-1-metil-N-((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclopropancarboxamida se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD (RC042), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/metanol = 95/5 (v/v)) en la siguiente condición para dar el compuesto del título (54,2 mg) que tiene un tiempo de retención más largo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 50,97-1,06 (1H, m), 1,23-1,25 (3H, m), 1,36-1,51 (4H, m), 1,75-2,01 (4H, m), 2,07-2,20 (1H, m), 3,90-4,11 (1H, m), 4,21-4,33 (1H, m), 4,37-4,63 (2H, m), 6,12 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,57-7,67 (1H, m), 8,31 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,57 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 172
(1S)-2,2-difluoro-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d ihid ro-2 H-isoindo l-2 -il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
A) ((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (3S,4R)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilbiscarbamato de bencilo y terc-butilo (727 mg), etanol (30 ml) y paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 110 mg) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (449 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,45 (9H, s), 1,82-2,01 (1H, m), 2,63 (1H, td, J = 9,4, 4,2 Hz), 2,96-3,10 (1H, m), 3,20­ 3,53 (3H, m), 3,82-4,10 (3H, m), 4,30-5,06 (2H, m).
B) (1S)-2,2-difluoro-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropanocarboxamida
A una mezcla de ((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (77,7 mg), ácido (1S)-2,2-difluorociclopropancarboxílico (61,4 mg), TEA (0,150 ml) y dMf (2 ml) se añadió HATU (219 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido y acetato de etilo (2 ml) y THF (2 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-acetato de etilo (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. A una mezcla del residuo obtenido, THF (5 ml) y metil 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato (131 mg) se añadió DIEA (0,163 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y cromatografía en columna de gel de sílice Diol (gel de sílice unida a 3-(2,3-dihidroxipropoxi)propilsilano) (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa (columna: L-Column 2 ODS, fase móvil: acetonitrilo/solución acuosa al 0,1% de ácido trifluoroacético) y la fracción obtenida se neutralizó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (13,2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,46-1,57 (1H, m), 1,76-1,95 (2H, m), 2,09-2,20 (2H, m), 3,46-3,63 (2H, m), 4,04-4,12 (2H, m), 4,27-4,40 (2H, m), 4,40-4,54 (1H, m), 4,65 (1H, d, J = 17,0 Hz), 6,28 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 8,56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Etapa alternativa
A una mezcla de ((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (106 g) y 2-propanol (500 ml) se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (600 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. A la mezcla de reacción se añadió solución 4 M de cloruro de hidrógeno-CPME (100 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla de reacción se añadió CPME (800 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó dos veces con CPME (250 ml) y se secó. El mismo procedimiento se repitió en otro lote. Los productos obtenidos de dos lotes se combinaron para dar 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (164 g). A una mezcla del 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona hidrocloruro obtenido (160 g) y DMF (1600 ml) se añadieron DIEA (138 ml), EDCI en forma de hidrocloruro (114 g) y HOBt monohidrato (91 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo y acetato de etilo). La fracción obtenida se cristalizó en etanol/agua para dar el compuesto del título (167 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,61-1,77 (3H, m), 1,82-1,91 (1H, m), 2,33-2,47 (1H, m), 3,43-3,62 (2H, m), 3,82 (1H, dd, J = 11,00, 4,65 Hz), 3,92 (1H, dd, J = 11,37, 4,28 Hz), 4,14 (1H, td, J = 10,88, 4,65 Hz), 4,21-4,32 (1H, m), 4,52 (1H, d, J = 18,10 Hz), 4,64 (1H, d, J = 18,10 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,07 Hz), 8,23 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8,22 Hz), 8.56 (1H, d, J = 9,05 Hz).
análisis elemental: Análisis para C20H17F5N4O4
valor calculado C:50,85, H:3,63, N:11,86.
valor medido real C:50,86, H:3,65. N:11,84.
Ejemplo 173
1-hidroxi-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclobutancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (100 mg), TEA (0,104 ml), ácido 1-hidroxiciclobutancarboxílico (40,4 mg) y DMF (3 ml) se añadió HATU (151 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en una mezcla de éter dietílico-THF/una mezcla de hexano-éter diisopropílico para dar el compuesto del título (23,8 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,36-1,55 (3H, m), 1,59-1,82 (5H, m), 1,84-2,12 (5H, m), 2,22-2,37 (1H, m), 3,14 (1H, s), 3,89-4,24 (2H, m), 4,40 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 17,4 Hz), 6,68 (1H, d, J = 10,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,51 (1H, d, J = 0,8 Hz).
Ejemplo 174
1-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclobutancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), TEA (0,052 ml), ácido 1-metilciclobutancarboxílico (19,8 mg) y DMF (2 ml) se añadió HATU (76 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (53,2 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) 51,10 (3H, s), 1,35-2,18 (14H, m), 3,97-4,14 (1H, m), 4,15-4,28 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,70 (1H, d, J = 17,4 Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,62 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8.56 (1H, d, J = 1,5 Hz).
Ejemplo 175
1-metoxi-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)ciclobutancarboxamida
A una mezcla de 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), TEA (0,052 ml), ácido 1-metoxiciclobutancarboxílico (22,6 mg) y DMF (2 ml) se añadió HATU (76 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (54,1 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCI3) 51,39-1,56 (4H, m), 1,61-2,11 (9H, m), 2,19-2,32 (1H, m), 2,98 (3H, s), 3,96-4,15 (1H, m), 4,20-4,31 (1H, m), 4,41 (1H, d, J = 17,4 Hz), 4,76 (1H, d, J = 17,4 Hz), 6,45 (1H, d, J = 9,4 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,9, 1,5 Hz), 8,54 (1H, s).
Ejemplo 176
2-((1 R,2S)-2-aminocicIohexiI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona en forma de hidrocloruro A una mezcIa de ((1S,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)-1,3-dihidro-2H-isoindoI-2-iI)cicIohexiI)carbamato de terc-butiIo (105 mg) y metanoI (3 mI) se añadió soIución 4 M de cIoruro de hidrógeno-CPME (2 mI) y Ia mezcIa se agitó durante Ia noche a temperatura ambiente. La mezcIa de reacción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (91 mg).
EjempIos 177-179
Los compuestos de Ios EjempIos 177 a 179 se obtuvieron usando 2-(bromometiI)-5-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)benzoato de metiIo y Ia correspondiente amina por un método simiIar a Ia etapa C deI EjempIo 24. EjempIo 180
2-((3S,4R)-3-(2-oxopirroIidin-1-iI)tetrahidro-2H-piran-4-iI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona
A) ((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-iI)carbamato de terc-butiIo
Una mezcIa de (3S,4R)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diiIbiscarbamato de terc-butiIo y benciIo (20 g), etanoI (200 mI) y paIadio-carbón aI 10% (50% de humedad, 2 g) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La sustancia insoIubIe se fiItró y eI fiItrado se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (10,3 g). MS (API+), experimentaI: 217,3.
B) ((3S,4R)-3-(2-oxopirroIidin-1-iI)tetrahidro-2H-piran-4-iI)carbamato de terc-butiIo
A una soIución de ((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-iI)carbamato de terc-butiIo (1,0 g) y TEA (0,77 mI) en THF (20 mI) se añadió cIoruro de 4-cIorobutanoíIo (0,57 mI) a 0 °C. La mezcIa se agitó a Ia misma temperatura durante 30 min y se añadió terc-butóxido de potasio (1621 mg). La mezcIa se agitó a Ia misma temperatura durante 1 h, se añadió agua heIada y Ia mezcIa se extrajo dos veces con acetato de etiIo. La capa orgánica se Iavó con ácido cIorhídrico 0,1 M y saImuera, se secó sobre suIfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (1,2 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,35 (9H, s), 1,50-1,95 (4H, m), 2,14 (2H, m, J = 8,69 Hz), 3,17 (1H, q, J = 7,55 Hz), 3,25-3,32 (2H, m), 3,44-3,85 (5H, m), 6,85 (1H, d, J = 9,06 Hz).
C) 1-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-iI)pirroIidin-2-ona en forma de hidrocIoruro
A una soIución de ((3S,4R)-3-(2-oxopirroIidin-1-iI)tetrahidro-2H-piran-4-iI)carbamato de terc-butiIo (1,19 g) en acetato de etiIo (5 mI) se añadió soIución 4 M de cIoruro de hidrógeno-acetato de etiIo (10,5 mI) y Ia mezcIa se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcIa de reacción se concentró a presión reducida para dar eI compuesto deI títuIo (860 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,53-1,78 (1H, m), 1,80-2,09 (3H, m), 2,11-2,39 (2H, m), 3,16-3,29 (1H, m), 3,29­ 3,36 (1H, m), 3,37-3,49 (2H, m), 3,51-3,62 (1H, m), 3,62-3,73 (1H, m), 3,78-3,96 (2H, m), 8,18 (3H, brs).
D) 2-((3S,4R)-3-(2-oxopirroIidin-1-iI)tetrahidro-2H-piran-4-iI)-6-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)isoindoIin-1-ona
A una soIución de 1-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-iI)pirroIidin-2-ona en forma de hidrocIoruro (3,0 g) y DIEA (12 mI) en acetonitriIo (60 mI) se añadió 2-(bromometiI)-5-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)benzoato de metiIo (5,5 g) a 80 °C. La mezcIa se caIentó a refIujo durante 10 h. A Ia mezcIa de reacción se añadió ácido cIorhídrico 1 M a temperatura ambiente y Ia mezcIa se agitó durante 1 h. EI sóIido obtenido se recoIectó por fiItración para dar eI compuesto deI títuIo (3,8 g).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 51,65-1,93 (4H, m), 1,95-2,16 (2H, m), 3,19-3,30 (1H, m), 3,42-3,68 (3H, m), 3,80 (1H, dd, J= 10,8, 4,7 Hz), 3,96 (1H, dd, J= 11,4, 3,8 Hz), 4,05-4,19 (1H, m), 4,44-4,69 (3H, m), 7,84-7,91 (1H, m), 8,22-8,25 (1H, m), 8,25-8,31 (1H, m).
EjempIo 181
EI compuesto deI EjempIo 181 se obtuvo usando 2-(bromometiI)-5-(5-(trifIuorometiI)-1,2,4-oxadiazoI-3-iI)benzoato de metiIo y Ia correspondiente amina por un método simiIar a Ia etapa C deI EjempIo 24 y EjempIo 34.
Ejemplo 182
El compuesto del Ejemplo 182 se obtuvo usando el compuesto del Ejemplo 178 por un método similar al Ejemplo 34. Ejemplo 183
El compuesto del Ejemplo 183 se obtuvo usando el compuesto del Ejemplo 178 por un método similar al Ejemplo 35. Ejemplo 184
El compuesto del Ejemplo 184 se obtuvo usando 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo y la correspondiente amina por un método similar a las etapas C, D, F y G del Ejemplo 1.
Ejemplo 185
El compuesto del Ejemplo 185 se obtuvo usando 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo y la correspondiente amina por un método similar a las etapas C y D del Ejemplo 1.
Ejemplo 186
El compuesto del Ejemplo 186 se obtuvo usando 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)nicotinato de metilo y la correspondiente amina por un método similar a la etapa E del Ejemplo 84.
Ejemplo 187
El compuesto del Ejemplo 187 se obtuvo usando 2-((1 R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3—il)isoindolin—1—ona en forma de hidrocloruro y la correspondiente amina por un método similar al Ejemplo 156.
Ejemplo 188
N,N-dimetil-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)benzamida A) 5-ciano-2-(((2-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)metil)benzoato de metilo
A una solución de 2-(bromometil)-5-cianobenzoato de metilo (300 mg) y 2-amino-N,N-dimetilbenzamida (194 mg) en DMF (5 ml) se añadió DIEA (458 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 15 h y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (262 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,95 (6H, brs), 3,89 (3H, s), 4,71 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,03 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, td, J = 7,4, 1,1 Hz), 7,00-7,14 (2H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,9 Hz).
B) 2-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida
A una solución de 5-ciano-2-(((2-(dimetilcarbamoil)fenil)amino)metil)benzoato de metilo (258 mg) en metanol (5 ml) se añadió solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (1,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 h, se añadió ácido clorhídrico 1 M y la mezcla se concentró a presión reducida. Al residuo se añadieron DMF (5 ml), TEA (0,32 ml) y HATU (436 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (158 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,84 (3H, s), 2,91 (3H, s), 4,95 (2H, s), 7,37-7,51 (2H, m), 7,53-7,63 (2H, m), 7,82­ 7,93 (1H, m), 8,05-8,18 (1H, m), 8,24 (1H, s).
C) N,N-dimetil-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)benzamida A una solución de 2-(6-ciano-1-oxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N,N-dimetilbenzamida (150 mg) en metanol (3 ml) se añadió solución acuosa al 50% de hidroxilamina (0,15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió THF (3 ml) y a la mezcla se añadió anhídrido trifluoroacético (0,21 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 50 °C durante 15 h. A la mezcla de reacción se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (160 mg).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 52,85 (3H, s), 2,93 (3H, s), 4,98 (2H, brs), 7,40-7,49 (2H, m), 7,51-7,64 (2H, m), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 (1H, s), 8,33-8,40 (1H, m).
Ejemplo 189
2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro
A) 4-(((1 R)-1-feniletil)amino)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (500 g) y tolueno (6600 ml) se añadió solución 1 M de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio-THF (5500 ml) a -70 °C. La mezcla se agitó a -70 °C durante 30 min, clorocarbonato de etilo (611 g) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. A la mezcla de reacción se añadieron ácido acético (777 g) y agua (1100 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió tolueno (1300 ml) y (1R)-1-feniletanamina (153 g) y ácido p-toluensulfónico (24 g) se añadieron y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. A la mezcla se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (189 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (3H, d, J = 6,8 Hz), 2,02-2,06 (1H, m), 2,35-2,40 (1H, m), 3,60-3,71 (2H, m), 4,13-4,19 (2H, m), 4,30 (2H, s), 4,59-4,62 (1H, m), 7,21-7,26 (3H, m), 7,30-7,34 (2H, m), 9,10­ 9,11 (1H, m).
B) (3R,4R)-4-(((1 R)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de 4-(((1 R)-1-feniletil)amino)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo(189 g) y tolueno (1300 ml) se añadió sulfato de magnesio (329 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadieron ácido acético (216 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (216 g) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A la mezcla se añadió agua, el pH de la mezcla se ajustó a 8 con amoníaco acuoso conc. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (162 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,27-1,34 (6H, m), 1,56-1,64 (1H, m), 1,81-1,98 (1H, m), 2,18 (1H, brs), 2,78-2,85 (2H, m), 3,31-3,47 (2H, m), 3,85-3,96 (2H, m), 4,14-4,26 (3H, m), 7,20-7,27 (1H, m), 7,29-7,38 (4H, m).
C) (3R,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de (3R,4R)-4-(((1 R)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (80 g), paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 15 g) y etanol (1000 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (3,4 atm) a 45 °C durante 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (48 g).
D) (3R,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de (3R,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (95 g), dicarbonato de di-terc-butilo(127 g), TEA (141,7 g) y mezcla de metanol/diclorometano (1/1) (2000 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida y al residuo se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (148,3 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,21 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,43 (9H, s),1,70 (1H, d, J = 13,6 Hz), 1,96-2,10 (1H, m), 2,74 (1H, d, J = 2,8 Hz), 3,40-3,52 (1H, m), 3,57 (1H, dd, J = 11,80, 2,4 Hz), 3,88-4,02 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,24-4,36 (1H, m), 5,60 (1H, d, J = 8,8 Hz).
E) (3S,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
Se añadió sodio (18,6 g) a etanol (715 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C hasta disolver el sodio para preparar etóxido de sodio. Al etóxido de sodio preparado se añadió una mezcla de (3R,4R)-4-((tercbutoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (148,3 g) y etanol (382 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió ácido clorhídrico 0,5 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (89,0 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,42 (9H, s), 1,97-2,07 (1H, m), 2,48 (1H, m), 3,42-3,61 (2H, m), 3,86-3,97 (2H, m), 4,03 (1H, dd, J = 11,6, 4,0 Hz), 4,14 (2H, m), 4,64 (1H, brs).
F) Ácido (3S,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico
A una mezcla de (3S,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (30 g), THF (300 ml) y etanol (300 ml) se añadió solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró a presión reducida. A la mezcla se añadió agua y la mezcla se lavó con éter dietílico. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 con ácido clorhídrico 2 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (25 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,44 (9H, s), 2,04 (1H, m), 2,54 (1H, s), 3,43-3,65 (2H, m), 3,96 (2H, d, J = 11,6 Hz), 4,03-4,14 (1H, m), 4,75 (1H, s).
G) (3S,4R)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilbiscarbamato de bencilo y terc-butilo
Una mezcla de ácido (3S,4R)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico (75,8 g), difenilfosforilazida (80 ml), TEA (51,6 ml) y tolueno (1000 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió alcohol bencílico (160 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua a temperatura ambiente y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) y la fracción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se cristalizó en éter de petróleo/acetato de etilo para dar el compuesto del título (32,5 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,41 (9H, s), 1,95 (1H, m), 3,04 (1H, t, J = 10,4 Hz), 3,33-3,44 (1H, m), 3,46-3,63 (2H, m), 3,97 (1H, m), 4,12 (1H, m), 4,67 (1H, d, J = 7,2 Hz), 5,04-5,14 (2H, m), 5,38 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,33 (5H, m). H) ((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (3S,4R)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilbiscarbamato de bencilo y terc-butilo (32,5 g), paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 6 g) y etanol (320 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (3,4 atm) a 45 °C durante 12 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (20 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,46 (9H, s), 1,96-2,09 (1H, m), 2,51-2,65 (1H, m), 3,05 (1H, t, J = 10,0 Hz), 3,29-3,48 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,87-4,01 (2H, m), 4,61 (1H, brs).
I) ((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terbutilo
Una mezcla de ((3S,4R)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (20 g), 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (33,8 g), DIEA (19,3 ml) y THF (1500 ml) se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C y la mezcla se concentró a presión reducida. A la mezcla se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (28,8 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,13 (9H, s), 2,05-2,10 (1H, m), 3,46-3,57 (2H, m), 3,90-3,99 (1H, m), 4,03-4,13 (2H, m), 4,30-4,39 (2H, m), 4,70-4,85 (2H, m), 7,62 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,60 (1H, s).
J) 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro
Una mezcla de ((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (4,9 g) y solución 4 M de cloruro de hidrógeno-dioxano (50 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (4,3 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):5 1,72-1,82 (1H, m), 2,11-2,14 (1H, m), 3,35 (1H, brs), 3,43 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,62 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,82-3,95 (3H, m), 4,17-4,24 (1H, m), 4,54-4,72 (2H, m), 7,89 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26-8,32 (5H, m). Ejemplo 190
(1 R)-2,2-difluoro-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
A una mezcla de 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (2,8 g), 4-metilmorfolina (2,0 g), ácido 2,2-difluorociclopropancarboxílico (1,05 g) y DMF (35 ml) se añadió HATU (3,76 g) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (1,15 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,53-1,74 (3H, m), 1,84-1,90 (1H, m), 2,34-2,43 (1H, m), 3,46 (1H, t, J = 11,6 Hz), 3,55 (1H, t, J = 11,2 Hz), 3,81 (1H, dd, J = 11,2, 4,8 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 11,2, 4,4 Hz), 4,12 (1H, td, J = 10,8, 4,8 Hz), 4,22-4,31 (1H, m), 4,54-4,65 (2H, m), 7,86 (2H, d, J = 7,6 Hz), 8,23 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8,8 Hz).
Ejemplo 191
2 - ((1 R,2R)-2-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona El compuesto del Ejemplo 191 se obtuvo usando 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo y la correspondiente amina por un método similar a la etapa C del Ejemplo 24.
Ejemplo 192
3 - metil-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)oxetan-3-carboxamida
A una mezcla de 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (100 mg), TEA (0,103 ml), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (34,4 mg) y DMF (5 ml) se añadió HATU (150 mg) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (80 mg).
Ejemplo 193
3-metil-N-((1S,2S)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)oxetan-3-carboxamida
El compuesto del Ejemplo 193 se obtuvo usando 2-((1S,2S)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona hidrocloruro y ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico por un método similar al Ejemplo 42. Ejemplo 194
3-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)azetidin-3-carboxamida en forma de hidrocloruro
A una solución de 3-metil-3-(((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg) en metanol (6 mL) se añadió solución 4 M de ácido clorhídrico-CPME (6,0 mL, 24,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se suspendió en hexano y el sólido se recolectó por filtración para dar el compuesto del título (389 mg).
Ejemplo 195
1-acetil-3-metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)azetidin-3-carboxamida
A una solución de 3-metil-N-((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)azetidin-3-carboxamida en forma de hidrocloruro (100 mg) en tetrahidrofurano (2,0 mL) se añadieron anhídrido acético (20 pL) y DIEA (70 pL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (88 mg).
Ejemplo 196
1,3-dimetil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)azetidin-3-carboxamida
A una solución de 3-metil-N-((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)azetidin-3-carboxamida en forma de hidrocloruro (270 mg) en metanol (3,0 mL) se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (343 mg), solución al 37% de formaldehído (80 pL) y DIEA (94 pL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo/metanol) para dar el compuesto del título (165 mg).
Ejemplo 197
3-metil-3-(((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2— il)ciclohexil)carbamoil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del Ejemplo 197 se obtuvo usando 2-((1R,2R)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro y ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilazetidin-3-carboxílico por un método similar al Ejemplo 42.
Ejemplo 198
(cis-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (500 mg), cis-N1-(tercbutoxicarbonil)-1,2-ciclohexandiamina (308 mg), DIEA (0,383 mL) y THF (6 mL) se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (172 mg).
Ejemplo 199
2 - (cis-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro El compuesto del Ejemplo 199 se obtuvo usando (cis-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)carbamato de terc-butilo por un método similar al Ejemplo 194.
Ejemplo 200
3 - metil-N-(cis-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)oxetan-3-carboxamida
Una mezcla de ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (38,1 mg), 2-(cis-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (120 mg), HATU (136 mg), DiEa (0,156 mL) y Dm F (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en hexano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (116 mg).
Ejemplos 201-202
(1S)-2,2-difluoro-N-((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropanocarboxamida
(1 R)-2,2-difluoro-N-((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropanocarboxamida
Los compuestos de los Ejemplos 201-202 se obtuvieron usando ((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo por un método similar al Ejemplo 7 y la etapa C del Ejemplo 147.
Ejemplo 203-204
3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metil-N-(trans-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida (Ejemplo 203: menos polar) y 3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metil-N-(trans-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida (Ejemplo 204: más polar)
A) (trans-6-aminociclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de trans-ciclohex-4-en-1,2-diamina en forma de dihidrocloruro (200 mg) en metanol (3 mL) se añadió solución acuosa 8 M de hidróxido de sodio (0,135 mL) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (0,251 ml) en metanol (1 mL) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (231 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,37-1,49 (11H, m), 1,85-2,03 (2H, m), 2,38-2,58 (2H, m), 2,78 (1H, td, J = 8,9, 5,4 Hz), 3,35-3,75 (1H, m), 4,35-5,03 (1H, m), 5,52-5,66 (2H, m).
B) (trans-6-(((3-metiloxetan-3-il)carbonil)amino)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (trans-6-aminociclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (228 mg), ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico (137 mg), EDCI en forma de hidrocloruro (247 mg), HOBt monohidrato (181 mg) y DMF (5,0 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó en heptano-acetato de etilo para dar el compuesto del título (157 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,43 (9H, s), 1,59 (3H, s), 1,89-2,10 (2H, m), 2,47 (1H, d, J = 17,1 Hz), 2,65 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,68-3,82 (1H, m), 3,87-4,00 (1H, m), 4,37 (2H, dd, J = 5,9, 3,4 Hz), 4,62 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,90 (2H, dd, J = 12,2, 5,9 Hz), 5,60 (2H, brs), 6,56 (1H, d, J = 4,6 Hz).
C) N-(trans-6-aminociclohex-3-en-1-il)-3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metilpropanamida
A una solución de (trans-6-(((3-metiloxetan-3-il)carbonil)amino)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de terc-butilo (157 mg) en metanol (4 mL) se añadió solución 4 M de ácido clorhídrico-CPME (3,8 mL, 15,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se neutralizó con solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (99 mg).
MS (API+), experimental: 247,3.
D) N-(trans-2-aminociclohexil)-3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metilpropanamida
Una mezcla de N-(trans-6-aminociclohex-3-en-1-il)-3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metilpropanamida (97 mg), metanol (5 mL) y paladio-carbón al 10% (50% de humedad, 50 mg) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (94 mg).
MS (API+), experimental: 249,3.
E) 3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metil-N-(trans-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida (Ejemplo 203: menos polar) y 3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metil-N-(trans-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida (Ejemplo 204: más polar)
Una mezcla de N-(trans-2-aminociclohexil)-3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metilpropanamida (94 mg), 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (161 mg), DIeA (0,123 mL) y THF (5,0 mL) se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C. A la mezcla de reacción se añadió carbonato de potasio (122 mg) y la mezcla se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar una mezcla enantiomérica menos polar (63 mg, Ejemplo 203) de 3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metil-N-(trans-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d i h id ro-2 H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida y una mezcla enantiomérica más polar (41 mg, Ejemplo 204) de 3-cloro-2-(hidroximetil)-2-metil-N-(trans-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida.
Ejemplo 205
N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
El compuesto del Ejemplo 205 (con la forma 3R,4S derivada del compuesto de materia prima) se obtuvo usando 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro y ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico por un método similar a la etapa B del Ejemplo 203.
Ejemplo 206
(3R)-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-d ihid ro-2 H-isoindo l-2-i l )tet rahid ro-2 H-piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2Hpiran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida (120 mg, con la forma 3R,4S derivada del compuesto de materia prima) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK Ad (SL013), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/alcohol isopropílico = 60/40) para dar el compuesto con un tiempo de retención más corto de pico (tR1-1,2) y el compuesto obtenido se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC(KK012), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/etanol = 45/55) para dar el compuesto del título (52 mg) que tiene un tiempo de retención más largo de pico (IC-tR2).
Ejemplo 207
((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3—d ihidro—2 H—iso indol—2—il)tetrahidro—2H—piran— 4-il)carbamato de terc-butilo
A) 4-(((1S)-1-feniletil)amino)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (15 g) y tolueno (300 ml) se añadió solución 1 M de 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazan-2-uro de litio-THF (121 ml) bajo argón a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió clorocarbonato de etilo (14,99 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 5 min. A la mezcla de reacción se añadieron ácido acético (50 ml) y agua (50 ml) a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se añadieron (1S)-1-feniletanamina (19,99 ml) y tolueno (300 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (13,32 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,99-2,11 (1H, m), 2,33-2,43 (1H, m), 3,56-3,75 (2H, m), 4,16 (2H, qd, J = 7,1, 1,8 Hz), 4,30 (2H, s), 4,61 (1H, quin, J = 7,0 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 7,30­ 7,37 (2H, m), 9,11 (1H, d, J = 7,3 Hz).
B) (3S,4S)-4-(((1S)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de 4-(((1S)-1-feniletil)amino)-5,6-dihidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (25,28 g), sulfato de magnesio anhidro (44,2 g) y tolueno (180 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (29,2 g) y ácido acético (30,0 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua, el pH de la mezcla se ajustó a 8 con amoníaco acuoso conc. y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (14,76 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,27-1,36 (6H, m), 1,55-1,65 (1H, m), 1,82-2,01 (2H, m), 2,78-2,87 (2H, m), 3,36 (1H, ddd, J = 11,5, 10,0, 3,2 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 11,7, 2,9 Hz), 3,84-3,96 (2H, m), 4,14-4,19 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,21-7,26 (1H, m), 7,29-7,37 (4H, m).
C) (3S,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de (3S,4S)-4-(((1S)-1-feniletil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (14,76 g), paladiocarbón al 10% (2,83 g) y etanol (140 ml) se agitó durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno a 50 °C. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (8,90 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,28 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,73-1,93 (2H, m), 2,73 (1H, dt, J = 7,1,3,8 Hz), 3,29-3,39 (1H, m), 3,56 (1H, ddd, J = 11,3, 6,5, 4,4 Hz), 3,72 (1H, dd, J = 11,6, 3,8 Hz), 3,87 (1H, ddd, J = 11,4, 7,2, 4,2 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 11,7, 6,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,3 Hz).
D) (3S,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
Una mezcla de (3S,4S)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (8,9 g), dicarbonato de di-te rc-butilo (14,32 ml), TEA (14,32 ml) y THF (120 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (12,48 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,29 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,44 (9H, s), 1,65-1,74 (1H, m), 1,94-2,14 (1H, m), 2,70-2,81 (1H, m), 3,48 (1H, td, J = 11,6, 2,8 Hz), 3,58 (1H, dd, J = 11,9, 3,1 Hz), 3,87-4,03 (2H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,31 (1H, dd, J = 11,9, 1,6 Hz), 5,60 (1H, d, J = 9,0 Hz).
E) (3R,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo
A una mezcla de (3S,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (5,78 g) y etanol (60 ml) se añadió etóxido de sodio (solución etanólica al 20%) (16,19 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico 0,1 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,85 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (9H, s), 1,45-1,56 (1H, m), 1,98-2,09 (1H, m), 2,48 (1H, td, J = 10,4, 4,2 Hz), 3,49 (1H, td, J = 11,7, 2,4 Hz), 3,57 (1H, t, J = 11,0 Hz), 3,95 (2H, dt, J = 11,7, 3,3 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 11,6, 4,3 Hz), 4,09-4,20 (2H, m), 4,57 (1H, brs).
F) Ácido (3R,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico
A una mezcla de (3R,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxilato de etilo (4,44 g), THF (20 ml) y etanol (20 ml) se añadió solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (40,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A la mezcla de reacción se añadió ácido clorhídrico (40,6 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (3,84 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,44 (10H, s), 1,95-2,08 (1H, m), 2,54 (1H, td, J = 10,0, 4,2 Hz), 3,43-3,67 (2H, m), 3,95 (2H, dt, J = 11,6, 3,4 Hz), 4,09 (1H, dd, J = 11,5, 4,4 Hz), 4,66 (1H, brs).
G) (3R,4S)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilbiscarbamato de bencilo y terc-butilo
Una mezcla de ácido (3R,4S)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-3-carboxílico (4 g), fosforamidato de difenilo (4,21 ml), TEA (2,73 ml) y tolueno (65 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió fenilmetanol (8,48 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 80 °C durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,18 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,41 (9H, s), 1,51-1,69 (1H, m), 1,95 (1H, d, J = 12,0 Hz), 3,03 (1H, t, J = 10,5 Hz), 3,39 (1H, td, J = 11,9, 2,2 Hz), 3,46-3,66 (2H, m), 3,91-4,02 (1H, m), 4,05-4,16 (1H, m), 4,64 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,97­ 5,15 (2H, m), 5,36 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,28-7,40 (5H, m).
H) ((3R,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de (3R,4S)-tetrahidro-2H-piran-3,4-diilbiscarbamato de terc-butilo y bencilo (1 g), paladio-carbón al 10% (0,304 g) y etanol (30 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (0,630 g). I) ((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de ((3R,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (600 mg), 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo (1013 mg), DIEA (0,727 ml) y THF anhidro (14 ml) se agitó durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno a 60 °C. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título (327,2 mg). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (921 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,13 (9H, s), 1,73 (1H, qd, J = 12,4, 4,6 Hz), 2,09 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,43-3,65 (2H, m), 3,94 (1H, qd, J = 10,8, 4,4 Hz), 4,02-4,10 (2H, m), 4,26-4,43 (2H, m), 4,67 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,83 (1H, d, J = 16,9 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 8,61 (1H, s).
Ejemplo 208
(3S)-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida (120 mg, que contenía la forma 3R,4S derivada del compuesto usado como materia prima) se resolvió por HPLC (columna: CHlRALPAK AD(SL013), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/alcohol isopropílico = 60/40) para dar el compuesto con un tiempo de retención más corto de pico (tR1-1,2) y el compuesto obtenido se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK IC(KK012), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/etanol = 45/55) para dar el compuesto del título (46,7 mg) que tiene un tiempo de retención más largo de pico (IC-tR1).
Ejemplo 209
(3R)-N-((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2Hpiran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)tetrahidro—2H— piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida (120 mg, que contenía la forma 3R,4S derivada del compuesto de materia prima) se resolvió por HPLC (columna: CHIRALPAK AD(SL013), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/alcohol isopropílico = 60/40) para dar el compuesto del título (7,6 mg) que tiene un segundo tiempo de retención pico más corto (tR2).
Ejemplo 210
(3S)-N-((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3—d ihid ro—2 H—isoindol—2—il)tetrahidro—2H— piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida
N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—d ihidro—2 H—isoindol—2—il)tetrahidro—2H— piran-4-il)tetrahidrofuran-3-carboxamida (120 mg, que contenía la forma 3R,4S derivada del compuesto usado como materia prima) se resolvió por HPLC (columna: cHlRALPAK AD(SL013), 4,6 mmIDx250 mmL, fabricada por Daicel Chemical Industries, fase móvil: hexano/alcohol isopropílico = 60/40) para dar el compuesto del título (11,8 mg) que tiene un segundo tiempo de retención pico más largo (tR2).
Ejemplo 211
(1R)- o (1S)-2,2-difluoro-N-((3R,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
A) 1,5-anhidro-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,4-didesoxi-L-treo-pentitol
A una mezcla de 2-amino-1,5-anhidro-2,4-didesoxi-L-treo-pentitol (120 g), metanol (1200 mL) y TEA (124 g) se añadió una mezcla de dicarbonato de di-terc-butilo (240 g) y metanol (530 mL) durante 35 min o más, el recipiente usado para la adición se lavó con metanol (30 ml) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y diclorometano (1000 ml) se añadió. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 1 M (500 ml) y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (200 g).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 1,34-1,38 (10H, m), 1,80-1,84 (1H, m), 2,86-2,91 (1H, m), 3,15-3,26 (2H, m), 3,35-3,41 (1H, m), 3,67-3,77 (2H, m), 4,80 (1H, s), 6,64 (1H, d, J = 8,0 Hz).
B) 1,5-anhidro-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,4-didesoxi-3-O-(metilsulfonil)-L-treo-pentitol
A una mezcla de 1,5-anhidro-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,4-didesoxi-L-treo-pentitol (197 g), TEA (137 g) y diclorometano (900 mL) se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de metansulfonilo (114 g) y diclorometano (100 mL) a 0 °C y la mezcla se agitó durante 30 min y luego a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 M (500 ml), la capa orgánica se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (270 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 1,45 (9H, s), 1,93-1,94 (1H, m), 2,17-2,19 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,43-3,46 (1H, m), 3,48-3,66 (2H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 3,98-4,02 (1 H,m), 4,75-4,73 (1H, m), 5,05 (1H, d, J = 6,8 Hz).
C) ((3R,4R)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de 1,5-anhidro-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2,4-didesoxi-3-O-(metilsulfonil)-L-treo-pentitol (100 g), acetato de sodio (55,0 g), azida sódica (43,0 g) y DMF (500 mL) se agitó durante la noche a 95 °C. A la mezcla de reacción se añadieron agua (2 L) y acetato de etilo (1,5 L) y la mezcla se agitó durante 5 min y se extrajo con acetato de etilo (1 L). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (2 l) y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (46 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,39 (9H, s), 1,84-1,85 (2H, m), 3,43-3,48 (1H, m), 3,54-3,56 (2H, m), 3,65-3,69 (1H, m), 3,84 (2H, m), 4,97 (1H, s).
D) ((3R,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de ((3R,4R)-4-azidotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo (120 g), óxido de platino (15,0 g) y etanol (1,2 l) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite bajo una atmósfera de nitrógeno y Celite se lavó dos veces con etanol (500 ml). El filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (105 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 51,33 (2H, s), 1,46-1,53 (10H, m), 1,68-1,72 (1H, m), 3,01-3,03 (1H, m), 3,41-3,52 (2H, m), 3,73-3,75 (1H, m), 3,79-3,82 (1H, m), 3,88-3,91 (1H, m), 5,16 (1H, d, J = 7,2 Hz).
E) (1R)- o (1 S)-2,2-difluoro-N-((3R,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2Hisoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
El compuesto del Ejemplo 211 se obtuvo usando ((3R,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)carbamato de terc-butilo y 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de terc-butilo por un método similar al Ejemplo 172.
Ejemplo 212
(1R)- o (1S)-2,2-difluoro-N-((3R,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H— isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
El compuesto del Ejemplo 212 se obtuvo por un método similar al Ejemplo 211.
Ejemplos 213-214
(1R)- o (1S)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1, 3-d ihid ro-2 H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida y
(1R)- o (1 S)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-d ihid ro-2 H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
A) ((3S,4S)-3-azidotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtuvo usando el correspondiente aminoalcohol por un método similar a las etapas A-C del Ejemplo 211.
B) ((3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de ((3S,4S)-3-azidotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (3,91 g), paladio-carbón al 10% (0,8 g) y metanol (60 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno. La sustancia insoluble se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (3,45 g).
C) (1R)- o (1 S)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-d ihid ro-2 H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida, y (1R)- o (1S)-2,2-difluoro-N-((3S,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)ciclopropancarboxamida
Los compuestos de los Ejemplos 213-214 se obtuvieron usando terc-butil ((3S,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato, metil 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato y el correspondiente ácido carboxílico por un método similar a la etapa I del Ejemplo 207, Ejemplo 7 y la etapa C del Ejemplo 147.
Ejemplo 215
2-cloro-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-d ihid ro-2 H-isoindo l-2-i l )tet rahid ro-2H-piran-4-il)acetamida
Una mezcla de 2-((3S,4R)-4-aminotetrahidro-2H-piran-3-il)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), cloruro de cloroacetilo (14,76 gl), TEA (51,7 gl) y THF (600 gl) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (34,4 mg).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 1,84 (1H, qd, J = 12,4, 4,9 Hz), 2,08-2,18 (1H, m), 3,46-3,66 (2H, m), 3,72-3,93 (2H, m), 4,10 (2H, dd, J = 11,0, 4,6 Hz), 4,24-4,39 (2H, m), 4,50 (1H, td, J = 10,9, 4,8 Hz), 4,67 (1H, d, J = 17,1 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,32 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz), 8,61 (1H, d, J = 1,0 Hz).
Ejemplo 216
2-cloro-N-((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-d ihid ro-2 H-isoindo l-2-i l )tet rahid ro-2H-piran-4-il)acetamida
El compuesto del Ejemplo 216 se obtuvo usando ((3R,4S)-3-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo por un método similar al Ejemplo 215. Ejemplo 217
(2S)-N-((1S,2S)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)tetrahidrofuran-2-carboxamida
Una mezcla de 2-((1S,2S)-2-aminociclohexil)-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)isoindolin-1-ona en forma de hidrocloruro (50 mg), ácido (2S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (17,78 pl), EDCI en forma de hidrocloruro (47,6 mg), HOBt (33,5 mg, 0,25 mmol), DIEA (64,2 mg) y DMF (700 pl) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) para dar el compuesto del título (33,9 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,28-1,39 (2H, m), 1,41-1,63 (4H, m), 1,66-1,81 (5H, m), 1,81-1,93 (1H, m), 3,50­ 3,65 (1H, m), 3,68-3,75 (1H, m), 3,83-3,97 (2H, m), 4,07-4,19 (1H, m), 4,51-4,70 (2H, m), 7,75 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,22 (1H, s), 8,27 (1H, dd, J = 7,9, 1,6 Hz).
Ejemplos 218-219
Los compuestos de los Ejemplos 218-219 se obtuvieron usando el correspondiente ácido carboxílico por un método similar al Ejemplo 217.
Ejemplos 220-221
(1S)-2,2-difluoro-N-((3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida (Ejemplo 220), y (1R)-2,2-difluoro-N-((3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida (Ejemplo 221)
A) ((3R,4S)-3-(((2,2-difluorociclopropil)carbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de ((3R,4S)-3-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo (260 mg), ácido 2,2-difluorociclopropancarboxílico (176 mg), 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolin-4-io (398 mg), THF (3 ml) y 2-propanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió agua y el precipitado se recolectó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (243 mg).
B) (1 S)-2,2-difluoro-N-((3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida (Ejemplo 220), y (1R)-2,2-difluoro-N-((3R,4S)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida (Ejemplo 221)
Los compuestos de los Ejemplos 220-221 se obtuvieron usando ((3R,4S)-3-(((2,2-difluorociclopropil)carbonil)amino)tetrahidro-2H-piran-4-il)carbamato de terc-butilo y 2-(bromometil)-5-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benzoato de metilo por un método similar a la etapa B del Ejemplo 172.
Los compuestos de los Ejemplos se muestran en las siguientes tablas. MS en las tablas significa el valor medido real. Tabla 1-1
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Tabla 1-2
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Tabla 1-3
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Tabla 1-4
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Tabla 1-5
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Tabla 1-6
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Tabla 1-7
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Tabla 1-8
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Tabla 1-9
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Tabla 1-10
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Tabla 1-11
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Tabla 1-12
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Tabla 1-13
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Tabla 1-14
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Tabla 1-15
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Tabla 1-16
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Tabla 1-17
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Tabla 1-18
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Tabla 1-19
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Tabla 1-20
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Tabla 1-21
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Tabla 1-22
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Tabla 1-23
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Tabla 1-24
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Tabla 1-25
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Tabla 1-26
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Tabla 1-27
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Tabla 1-28
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Tabla 1-29
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Tabla 1-30
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Tabla 1-31
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Tabla 1-32
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Tabla 1-33
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Ejemplo experimental 1
Ensayo de inhibición sobre las enzimas HDAC1/6
Una cantidad de enzima HDAC1 y de enzima HDAC6, cada una de ellas preparada mediante la transducción de genes de HDAC1 y HDAC6 de longitud completa en células de insecto Sf-9 y purificación mediante columna de afinidad GST, fue adquirida a SignalChem. Usando estas enzimas, se evaluaron las actividades inhibidoras de las enzimas HDAC1 y/o HDAC6 por el compuesto de la presente invención. Las enzimas se utilizaron después de haber sido conservadas a -702C. La actividad inhibidora sobre la enzima HDAC1 o HDAC6 del compuesto de la presente invención fue medida mediante el kit de ensayo HDAC-GloTM I/II (Promega), siguiéndose el siguiente método experimental. El compuesto de ensayo, diluido con tampón de ensayo (24 mM Tris-HCl (pH 7,5), MgCl2 1 mM, KCl 0,35 mM, NaCl 135 mM, Glutationa 0,6 mM, 0,01% Tween-20) se añadidó a una placa de 324 pocillos a razón de 2 gL por pocillo. Seguidamente se añadió solución de enzima HDAC1 o HDAC6 con tampón de ensayo hasta 4 pL, y se sometió la placa a incubación a temperatura ambiente durante 60 min. Después de la incubación, se añadió solución HDAC substrate-Developer preparada, de acuerdo con el protocolo de Promega fijado al kit de ensayo, a la placa de 384 pocillos a razón de 200 pl por pocillo, y se dio inicio a la reacción de la enzima. Después de reaccionar a temperatura ambiente durante 20 min, se midió el nivel de luminescencia mediante un instrumento lector de placas Envision (PerkinElmer). Se cálculo la actividad inhibidora de cada compuesto como actividad relativa cuando el nivel de luminescencia en los pocillos sin enzima se considera como una inhibición del 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Ensayo de inhibición sobre la enzima HDAC9
Se preparó la enzima mediante la transducción de gen HDAC9 de longitud completa en células de insecto Sf-9 y purificando mediante una columna de afinidad Ni-NTA, y se evaluó la actividad inhibidora sobre la enzima HDAC9. Las enzimas fueron utilizadas después de haber sido conservadas a -70°C. Se midió la actividad inhibidora sobre la enzima HDAC9 por el compuesto de ensayo utilizando un instrumento HDAC-Glo clase lia (Promega) utilizándose el siguiente método experimental. El compuesto de ensayo diluido con tampón de ensayo (Tris-HCl (pH 7,5) 24 mM, MgCl2 1 mM, KCl 0,35 mM, NaCl 135 mM, Glutationa 0,6 mM, 0,01% Tween-20) fue añadido a una placa de 384 pocillos a razón de 2 pL por cavidad. Seguidamente, se añadió una solución de enzima HDAC9 diluida con tampón de ensayo a razón de 2 pL por pocillo, y la placa fue sometida a incubación a temperatura ambiente durante 60 min. Después de la incubación, se añadió solución de HDAC substrate-Developer preparada de acuerdo con el protocolo de Promega a una placa de 384 pocillos a razón de 4 pL por pocillo, y si dio inicio a la reacción de la enzima. Después de reacción a temperatura ambiente durante 20 min, se midió el nivel de luminescencia mediante un instrumento lector de placas Envision (PerkinElmer). Se cálculo la actividad inhibidora de cada compuesto como actividad relativa cuando el nivel de luminescencia en los pocillos sin enzima se considera como una inhibición del 100%. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2-1
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Tabla 2-2
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Tabla 2-3
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Tabla 2-4
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Tabla 2-5
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Tabla 2-6
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Tabla 2-7
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Tabla 2-8
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Ejemplo experimental 2: incremento en la tubulina acetilada en ratones in vivo
Administración y recuperación de las muestras: se utilizaron ratones BALB/c (Hembras, Charles River Japan, de 8 semanas de edad). El compuesto fue suspendido en metil celulosa al 0,5% (que en lo que sigue lleva la denominación de MC)/agua destilada (que en lo que sigue lleva la denominación de DW), y se administró la suspensión oralmente a razón de 30 mg/kg (10 mL/kg). Después de 1,4, 8 y 24 h, se dislocó la médula cervical bajo anestesia con isoflurano, y después de haber confirmado la muerte, el bazo fue extirpado mediante laparotomia. Se cortó un trozo de aproximadamente 30 mg del bazo, se recogió en un tubo que contenía perlas (Lysing Matrix I), se congeló inmediatamente por inmersión en nitrógeno líquido, y se crioconservó a -80°C hasta su uso. Se añadieron 0,5 mL de tampón RIPA que contenía inhibidor de proteasa (Nacalai tesque) al bazo colocado en el tubo Lysing Matrix I. y se trituró el bazo mediante la máquina adecuada. El tubo de la muestra se sometió a centrifugación (15.000 rpm, 4°C, 5 min), y el material sobrenadante se transfirió a otro tubo. El tubo se sometió nuevamente a centrifugación, y el material sobrenadante se vertió en una placa de 96 pocillos, y se conservó a -80°C hasta el momento de la medición mediante transferencia Western. La cantidad de proteína de la muestra se midió utilizando el kit de ensayo de proteínas Pierce BCA. Para cada grupo de administración, se llevaron a cabo tres ejemplos por cada grupo, y los datos mostrados se representan como media /- error estándar.
Transferencia Western: Se m ezcló una solucióntampón de DTT/muestra 0,1 M, preparada mediante dilución 1:10 de una solución de DTT 1 M (Sigma) con tampón de muestra (BioRAD), con la muestra de bazo en una proporción de 1:1, y la muestra se sometió a ebullición a 100°C durante 3 min. La muestra se aplicó al 15 % gel de cavidad 28 (DRC) de manera tal que la cantidad de proteína era de 5 a 10 pg/pista, y se sometió a electroforesis a 42 mA/gel durante 40 min. Después de la electroforesis, la proteína en el gel fue transferida a una membrana de PVDF mediante transferencia semiseca (2 mA/cm2, 60 min). La membrana se sumergió en reactivo de bloqueo (Can Get Signal) a temperatura ambiente durante 1 h, se lavó y se hizo reaccionar con anticuerpo primario (Anti-mouse Ac-tubulin mAb, Cat#T7451, Sigma) contra Ac-tubulina durante la noche a 4°C. Después de lavado, se hizo reaccionar la membrana con anticuerpo secundario (Anti-mouse IgG-HRP, Cat#7076, CST) a temperatura ambiente durante 1 hora, se sumergió en solución detectora de ECL prime (GE), y se detectó la quimioluminiscencia mediante analizador de luminoimagen LAS3000, Fuji Foto Film). La intensidad de la banda detectada alrededor de 52kDa fue cuantificada mediante LAS3000, y se evaluó a nivel de expresión de la proteína de la Ac-tubulina como incrementó x veces con respecto al grupo al que se administró vehículo solamente. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Ejemplo experimental 3: incremento de tubulina acetilada en ratones in in vivo
Administración y recuperación de las muestras: se usaron ratones C57BL/6 (macho, Charles River Japan, de 8 semanas de edad). El compuesto se suspendió en 0,5% MC/DW, y se administró la suspensión oralmente a razón de 30 mg/kg (10 mL/kg). Después de 1,4, 8 y 24 h, se dislocó la médula cervical bajo anestesia con isoflurano, y después de haber confirmado la muerte, el bazo fue extirpado mediante laparotomia. Se cortó un trozo de aproximadamente 20 mg del bazo, se recuperó en un tubo que contenía perlas, inmediatamente se congeló por inmersión en nitrógeno líquido, y se crioconservó a -80°C hasta su uso. Se añadieron 0,5 mL de tampón RIPA que contenía inhibidor de proteasa al bazo colocado en el tubo que contenía las perlas, y se trituró el bazo mediante la máquina adecuada. La muestra se sometió a centrifugación (15.000 rpm, 4°C, 5 min), y el material sobrenadante se transferió a otro tubo. El tubo se sometió nuevamente a centrifugación, y el material sobrenadante se vertió en una placa de 96 pocillos, y se conservó a -80°C hasta medición mediante transferencia Western. La cantidad de proteína de la muestra se midió utilizando el kit de ensayo de proteínas Pierce BCA. Por cada grupo de administración, se llevaron a cabo cuatro ejemplos por crupo, y los datos se representan como media /- error estándar.
Transferencia Western: la transferencia Western se llevó a cabo mediante un método similar al del Ejemplo Experimental 2. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Ejemplo experimental 4: incremento en tubulina acetilada en sangre humana entera
Se recolectó sangre humana entera de voluntarios sanos (de 3 a 6) después de consentimiento informado en la compañía. Se añadió sangre humana entera a una placa de fondo redondo de 96 pocillos, a razón de 25 pL cada uno, y a estos se añadió el compuesto, diluido 1:100 con medio RPMI1640 (GIBCO) que contenía FBS al 10% FBS a razón de 10 pL por cada pocillo, habiéndose disuelto el compuesto anticipadamente en dimetil sulfóxido al 100% (DMSO, Wako). Para el grupo de control, se añadió DMSO a la placa de manera tal que la concentración final era de 0,1%. Después de la adición, la placa se dejó en reposo a 37°C durante 30 min. A continuación, a ello se añadieron 65 pL de medio PRMI1640, y se dejó la placa en reposo a 37°C durante 3,5 h.
La sangre humana entera tratada con el compuesto fue transferida a un bloque de ensayo (Costar), y a ello se añadió tampón Lyse/Fix (BD Biosciences) diluido con DW, y se y pipeteó por completo. La muestra se dejó en reposo durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se sometió a centrifugación a 400xg durante 5 min. Después de centrifugar, se separó el material sobrenadante, y a ello se añadieron 250 pL de tampón Perm/Wash I (BD Biosciences). La muestra se transfirió a una placa de 96 pocillos con fondo en V, y la placa se dejó en reposo durante 20 minutos sobre hielo. Estas muestras se sometieron a centrifugación a 400xg a temperatura ambiente durante 5 min, y se separó el material sobrenadante. La muestra se tiñó con Ac-tubulina conjugada con AF647 Zenon A (Cat#ab179484, Abcam) o con isotipo de control (Cat#ab172730, Abcam) durante aproximadamente 20-30 min sobre hielo. Se utilizó el kit de marcado de IgG de conejo Zenon, AF647 (Molecular Probes) de acuerdo con el protocolo adjunto. La muestra fue sometida a centrifugación a 400xg durante 5 min, se separó en material sobrenadante, y el resto fue lavado con 200 pL de tampón Perm/Wash I. Después de una nueva centrifugación, se separó el material sobrenadante, y el residuo se suspendió en 200 pL de tampón de tinción FACS (FBS/PBS al 1%). Las células fueron analizadas mediante citometría de flujo (BD Fortessa), y los resultados fueron analizados mediante el software FlowJo. Los datos se muestran como datos de media /- error estandar. Los resultados se muestran en las Figuras 3 y 4.
Ejemplo de formulación 1 (producción de cápsulas)
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Ejemplo de formulación 2 (producción de un comprimido)
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La cantidad total de 1), 2), y 3), y 4) (30 g), se amasa con agua, se seca al vacío, y se criba. El polvo cribado se mezcla con 4) (14 g) y 5) (1 g), y se punzona la mezcla mediante una máquina productora de comprimidos, con lo cual se obtienen 1.000 comprimidos que contienen 30 mg del compuesto del Ejemplo 1 por comprimido.
Aplicabilidad industrial
El compuesto de la presente invención tiene una acción inhibidora sobre HDAC, y puede ser útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y/o enfermedades inflamatorias (enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, soriasis, esclerosis múltiple, síndrome de Sjogren, enfermedad de Behcet, lupus eritematoso sistémico, etc.), enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), cánceres (mieloma múltiple, leucemia, leiomiosarcoma uterino, cáncer de próstata, caquexia, mielofibrosis, etc.), enfermedades del sistema nervioso central que incluyen enfermedades neurodegenerativas (enfermedad de Alzheimer, degeneracion lobar frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, etc.), enfermedad de Charcot-Marie-Tooth y similares.
Esta solicitud se basa en las solicitudes de patente N.° 2015-143354 presentada el 17 julio de 2015 y No. 2016­ 029020 presentada el 18 febrero de 2016 en Japón; la totalidad de cuyos contenidos se incorpora en la presente en su totalidad.

Claims (19)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula:
Figure imgf000157_0001
en donde
X es CH o N,
uno de Y y Z es C(O) y el otro es C(R2)(R3),
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido,
o una sal del mismo.
2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es
(1) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoílo y
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (2) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente condensado con un anillo de benceno y opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo amino,
(c) un grupo arilo C6- 14,
(d) un grupo aralquilo C7- 16,
(e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (f) un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de (i) un grupo hidroxi,
(ii) un átomo de halógeno,
(iii) un grupo ciano,
(iv) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo,
(g) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilamino,
(h) un grupo cicloalquil C3- 10-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6,
(i) un grupo aril C6-14-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos ciano,
(j) un grupo heterociclilcarbonilamino aromático de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6,
(k) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un grupo oxo,
(ii) un átomo de halógeno,
(iii) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(iv) un grupo alcoxi C1-6 ,
(v) un grupo arilo C6- 14,
(vi) un grupo alquil C1-6-carbonilo y
(vii) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(l) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino,
(m) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino,
(n) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino,
(o) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros y
(p) un grupo cicloalquil C3- 10-sulfonilamino o
(3) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo oxo,
(b) un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo C1-6 y
(iii) un grupo alcoxi C1-6 ,
(c) un grupo aralquilo C7- 16,
(d) un grupo alquil C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido con grupos heterocíclicos no aromáticos de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos oxo,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo,
(g) un grupo aril C6-14-carbonilo,
(h) un grupo aralquil C7-16-carbonilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(i) un grupo carbamoílo,
(j) un grupo alquil Ci-6-carbamoílo,
(k) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilamino,
(l) un grupo cicloalquil C3-io-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (m) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 ,
(n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (o) un grupo hidroxi,
(p) un grupo amino y
(q) un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es
(1) un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un átomo de halógeno,
(b) un grupo arilo C6- 14,
(c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo, (d) un grupo alquil C1-6-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi,
(e) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(f) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo ciano,
(iii) un grupo hidroxi,
(iv) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos hidroxi y
(v) un grupo alcoxi C1-6,
(g) un grupo aril C6-14-carbonilamino,
(h) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(i) un átomo de halógeno,
(ii) un grupo alquilo C1-6 y
(iii) un grupo arilo C6-14,
(i) un grupo mono- o di-alquil C1-6-carbamoilamino,
(j) un grupo cicloalquil C3-10-carbamoilamino,
(k) un grupo (alquil C1-6)(cicloalquil C3-10)carbamoilamino,
(l) un grupo heterociclilcarbamoilamino no aromático de 3 a 14 miembros y
(m) un grupo cicloalquil C3-10-sulfonilamino o
(2) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de
(a) un grupo arilo C6-14,
(b) un grupo alquil C1-6-carbonilo,
(c) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo,
(d) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilo,
(e) un grupo aril C6- 14-carbonilo,
(f) un grupo carbamoílo,
(g) un grupo alquil C1-6-carbamoílo,
(h) un grupo alcoxi C1-6-carbonilamino,
(i) un grupo cicloalquil C3-10-carbonilamino opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (j) un grupo heterociclilcarbonilamino no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos alquilo C1-6 y
(k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos oxo.
4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno;
el átomo en R1 unido a N de Y-N-Z es C; y
R1 es un grupo arilo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-10 opcionalmente sustituido que está opcionalmente condensado con un anillo de benceno opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido.
6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque
X es CH;
Y es C(O);
Z es C(R2)(R3);
R2 y R3 son ambos átomos de hidrógeno; y
R1 es un grupo ciclohexilo opcionalmente sustituido o un grupo tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido.
7. El compuesto o la sal según la reivindicación 1, que es 3-Metil-N-((1 R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)oxetan-3-carboxamida o una de sus sales.
8. El compuesto o la sal según la reivindicación 1, que es (2S)-N-((1R,2R)-2-(1-Oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)tetrahidrofuran-2-carboxamida o una de sus sales.
9. El compuesto o la sal según la reivindicación 1, que es 2-Hidroxi-2-metil-N-((1R,2R)-2-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)ciclohexil)propanamida o una de sus sales.
10. El compuesto o la sal según la reivindicación 1, que es (1S)-2,2-Difluoro-N-((3S,4R)-4-(1-oxo-6-(5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il)ciclopropancarboxamida o una de sus sales.
11. El compuesto o la sal según la reivindicación 1, que es (1S)-2,2-Difluoro-N-((3S,4R)-3-(1-oxo-6-(5 (trifluorometil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-1,3—dihidro—2H—isoindol—2—il)tetrahidro—2H—piran—4—
il)ciclopropancarboxamida o una de sus sales.
12. Un medicamento que comprende el compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1.
13. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, que es un inhibidor de histona desacetilasa.
14. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, que es un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
15. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 12, que es un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
16. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
17. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
18. Uso del compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
19. Uso del compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedad de Charcot-Marie-Tooth.
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