ES2807549T3 - Derivados de 3-((hetero)-aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano - Google Patents

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Anita Wegert
Ingo Konetzki
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Thomas Koch
Klaus Linz
Wolfgang Schröder
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Abstract

Un compuesto según la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde R1 y R2 independientemente entre sí significan -H; alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -15 I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta 20 opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; - (CH2)2-O-(CH2)2-; o -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, donde RA significa -H o alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de 25 entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I; R3 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o 30 ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; R4 significa -H; alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho alquilo C1-C6 se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, o -S(=O)2-; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 -, o -S(=O)2-; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O -, -C(=O)O-CH2-, o - S(=O)2-; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-; R5 significa una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 independientemente entre sí significan -H, -F, -Cl, -Br, -l, -OH, o alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y - S(=O)2NR21R22; donde R21, R22 y R23 independientemente entre sí significan -H; alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -25 OH, -NH2, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C6, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C6, -C(=O)N(alquilo C1-C6)2, -O-alquilo C1-C6 y -S(=O)2-alquilo C1-C6; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros,saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de 40 entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; o R21 y R22 dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22,-NR23C(=O)NR21R22, o -S(=O)2NR21R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H, alquilo C1-C6, -C(=O)-alquilo C1-C6, o -S(=O)2-alquilo C1-C6, donde dicho alquilo C1-C6 es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH,-CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C6 y -C(=O)NH2; y donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-((hetero)-aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
La invención se refiere a derivados de 3-((hetero)-aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano, su preparación y su uso en medicina, particularmente en diversos trastornos neurológicos, que incluyen pero no están limitados a, dolor, trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos, abuso/dependencia de sustancias.
Los receptores opioides son un grupo de receptores acoplados a proteínas Gi/o que están ampliamente distribuidos en el cuerpo humano. Los receptores opioides se subdividen actualmente en cuatro clases principales, es decir, los tres receptores opioides clásicos: receptor opioide mu (MOP), receptor opioide kappa (KOP) y receptor opioide delta (DOP), así como el receptor similar a receptores opioides (ORL-1), que se descubrió más recientemente en base a su alta homología con dichos receptores opioides clásicos. Después de la identificación del ligando endógeno del receptor ORL-1, conocido como nociceptina/orfanina FQ, un péptido de 17 aminoácidos altamente básico aislado de extractos de tejidos en 1995, el receptor ORL-1 pasó a llamarse "receptor de péptido opioide nociceptina" y se abrevió como "receptor NOP".
Los receptores opioides clásicos (MOP, KOP y DOP) así como el receptor NOP están ampliamente distribuidos/expresados en el cuerpo humano, incluyéndose en el cerebro, la médula espinal, en las neuronas sensoriales periféricas y el tracto intestinal, donde el patrón de distribución difiere entre las diferentes clases de receptores.
La nociceptina actúa a nivel molecular y celular de una manera muy similar a los opioides. Sin embargo, sus efectos farmacológicos a veces difieren e incluso se oponen a los de los opioides. La activación del receptor NOP se traduce en una farmacología compleja de la modulación del dolor, que, dependiendo de la vía de administración, el modelo del dolor y las especies involucradas, conduce bien a la actividad pronociceptiva o antinociceptiva. Además, el sistema de receptores NOP está regulado por un incremento en condiciones de dolor crónico. Se descubrió que la administración sistémica de agonistas selectivos del receptor NOP ejerce una analgesia potente y eficaz en modelos de primate no humano de dolor agudo e inflamatorio en ausencia de efectos secundarios. Se ha demostrado que la activación de los receptores NOP carece de efectos de refuerzo pero inhibe la recompensa mediada por opioides en roedores y primates no humanos (Revisión: Schroeder y col., Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800, y referencias indicadas en el mismo).
Además de la relación del receptor NOP con la nocicepción, los resultados de experimentos preclínicos sugieren que los agonistas del receptor NOP podrían ser útiles, entre otras cosas, en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos (Witkin y col., Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. uSa 94, 1997, 14854-14858). Notablemente, el receptor DOP también está implicado en la modulación no solo del dolor sino también de los trastornos neuropsiquiátricos (Mabrouk y col., 2014; Pradhan y col., 2011).
Los opioides fuertes que actúan en el sitio del receptor MOP se usan ampliamente para tratar el dolor agudo y crónico moderado a intenso. Sin embargo, la ventana terapéutica de los opioides fuertes está limitada por efectos secundarios graves como náuseas y vómitos, estreñimiento, mareos, somnolencia, depresión respiratoria, dependencia física y abuso. Además, se sabe que los agonistas del receptor MOP muestran solo una eficacia reducida en condiciones de dolor crónico y neuropático.
Se sabe que algunos de los efectos secundarios mencionados anteriormente de los opioides fuertes están mediados por la activación de los receptores opioides clásicos dentro del sistema nervioso central. Además, los receptores opioides periféricos, cuando se activan, pueden inhibir la transmisión de señales nociceptivas mostradas en estudios tanto clínicos como en animales (Gupta y col., 2001; Kalso y col., 2002; Stein y col., 2003; Zollner y col., 2008).
Por lo tanto, para evitar efectos adversos mediados por el SNC después de la administración sistémica, se ha proporcionado una estrategia con ligandos de receptores opioides periféricamente restringidos que no cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, se distribuyen de manera deficiente al sistema nervioso central (véase, por ejemplo, el documento WO 2015/192039). Dichos compuestos de acción periférica podrían combinar una analgesia efectiva con efectos secundarios limitados.
Otra estrategia ha sido proporcionar compuestos que interactúan tanto con el receptor NOP como con el receptor MOP. Dichos compuestos se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 2004/043967, WO 2012/013343 y WO 2009/118168.
Una estrategia adicional ha sido proporcionar analgésicos para múltiples receptores opioides que modulan más de uno de los subtipos de receptores de opioides para proporcionar analgesia aditiva o sinérgica y/o menores efectos secundarios como propensión a abuso o tolerancia.
Por un lado, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen selectivamente en el sistema de receptores NOP pero menos pronunciado sobre el sistema clásico de receptores opioides, especialmente el sistema de receptores MOP, mientras que sería deseable distinguir entre la actividad sobre el sistema nervioso central y la actividad sobre el sistema nervioso periférico. Por otro lado, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen en el sistema de receptores NOP y también en un grado equilibrado en el sistema de receptores MOP, mientras que sería deseable distinguir entre la actividad sobre el sistema nervioso central y la actividad sobre el sistema nervioso periférico.
Existe la necesidad de medicamentos que sean efectivos en el tratamiento del dolor y que tengan ventajas en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Siempre que sea posible, dichos medicamentos deben contener una pequeña dosis de principio activo que pueda asegurar una terapia satisfactoria contra el dolor sin la aparición de eventos adversos emergentes del tratamiento intolerables.
Un objetivo de la invención consiste en proporcionar compuestos farmacológicamente activos, preferentemente analgésicos que tienen ventajas en comparación con la técnica anterior.
Este objetivo se ha conseguido por la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
Un primer aspecto de la invención se refiere a derivados de 3-((hetero-)aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano según la fórmula general (I)
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donde
R1 y R2 independientemente entre sí significan
-H;
alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH,-OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I,-OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; o -(CH2)2-NRa-(CH2)2-, donde RA significa -H o alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;
preferentemente con la condición de que R1 y R2 no significan simultáneamente -H;
R3 significa
alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
R4 significa
-H;
alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho alquilo C1-C6 se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, o -S(=O)2-;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-;
R5 significa
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 independientemente entre sí significan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, o alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21,-C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH,CH2-O)1-30-CH3 , =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2 -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22,-NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y -S(=O)2NR21R22;
donde
R21, R22 y R23 independientemente entre sí significan
-H;
alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH,-NH2, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C6, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C6, -C(=O)N(C-alquilo C6)2, -O-alquilo C1-C6 y -S(=O)2-alquilo C1C6;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O­ alquilo C1-C6;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros,saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
o R21 y R22 dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22,-NR23C(=O)NR21R22, o -S(=O)2NR21R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H, alquilo C1-C6, -C(=O)-alquilo C1-C6, o -S(=O)2-alquilo C1-C6, donde dicho alquilo C1-C6 es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br -I, -OH, -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C6 y -C(=O)NH2; donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
"(Hetero-)arilo" significa "heteroarilo o arilo". Preferentemente, arilo incluye, pero no se limita a, fenilo y naftilo. Preferentemente, heteroarilo incluye, pero no se limita a, -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo. Preferentemente, cicloalquilo incluye, pero no se limita a, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo y -ciclohexilo. Preferentemente, heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a, -aziridinilo, -azetidinilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -sulfamorfolinilo, -oxiridinilo, -oxetanilo, tetrahidropiranilo y -piranilo.
Cuando una fracción se conecta a través de un grupo asimétrico como -C(=O)O- o -C(=O)O-CH2-, dicho grupo asimétrico puede disponerse en cualquier dirección. Por ejemplo, cuando R4 se conecta a la estructura central a través de -C(=O)O-, la disposición puede ser R4-C(=O)O-estructura central o estructura central-C(=O)O-R4.
En realizaciones preferidas de la invención del compuesto según la invención, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y r20 independientemente entre sí significan -H, -F, -OH o alquilo C1-C6; preferentemente -H.
En una realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R1 significa -H; y R2 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R1 significa -H y R2 significa -CH3.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R1 significa -CH3; y R2 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R1 significa -CH3 y R2 significa -CH3.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-. Preferentemente, R1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-.
En otra realización preferida de la invención,
- R1 significa -H o -CH3; y
- R2 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de CH2-, no sustituido; preferentemente -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo o -CH2-ciclopentilo; o R2 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2-, no sustituido; preferentemente -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo.
En una realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R3 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R3 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OCH3.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R3 significa una fracción de arilo de 6­ 14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido, opcionalmente conectado a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido. En una realización preferida de la invención, R3 significa fenilo no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferentemente, R3 significa fenilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 o -OCH2OCH3, preferentemente -F. En otra realización preferida de la invención, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferentemente, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OH, -OCH3, -OCF3 o -OCH2OCH3, preferentemente -F.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R3 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R3 significa -tienilo o piridinilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferentemente, R3 significa -tienilo, -piridinilo, -imidazolilo o bencimidazolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con -F, -Cl o -CH3.
En una realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R4 significa -H.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R4 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R4 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3, -OH, -O-alquilo C1-C4, -OCF3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 ,-C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquiloC1-C4 , -C(=O)NH-alquileno C1-C4-CN, -C(=O)NH-alquileno C1-C4-O-alquileno C1-C4 ,-C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -S(=O)-alquilo C1-C4, y -S(=O)2-alquilo C1-C4; o con -C(=O)Nr21R22 donde R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o alquilo C1-C6; o con -C(=O)NH-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -l, -CN, o -OH; o con -C(=O)NH-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -l, -CN, o -OH. Más preferentemente, R4 significa alquilo Ci -Ca, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -O-alquilo C1-C4 o -C(=O)N(alquilo C1-C4)2.
5 En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde la fracción de cicloalquilo de 3­ 12 miembros se conecta a través de alquileno Ci -Ca, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, monoo polisustituido. Preferentemente, R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -10 CH2- o -CH2CH2-. Preferentemente, R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ,-S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
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En una realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de alquileno C1-Ca, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R4 significa una fracción de heterocicloalquilo de 20 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferentemente, R4 significa -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4, -C(=O)N(alquilo C1-C4)2, -25 S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; donde dicho -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de arilo de 6­ 14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta a través 30 de alquileno C1-Ca, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R4 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-. Preferentemente, R4 significa -fenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl,-Br, -I, -CN, -OH, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4 , -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4 , -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 , -S(=O)-alquilo 35 C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4; donde dicho -fenilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida adicional de la invención del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta a través de alquileno C1-Ca, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o 40 polisustituido. Preferentemente, R4 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferentemente, R4 significa -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo, o -pirazolinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN,-OH, alquilo C1-C4, -O-alquilo C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo C1-C4, -C(=O)NH2, -C(=O)NH-alquilo C1-C4,-45 C(=O)N(alquilo C1-C4)2 , -S(=O)-alquilo C1-C4 y -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; donde dicho -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo, o -pirazolinilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R5 significa -fenilo, no sustituido, monoo polisustituido. Preferentemente, R5 significa -fenilo no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes 50 seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; alquilo C1-C4;
-CF3; -cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, monoo polisustituido; preferentemente -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -piperazinilo, -tiomorfolinilo, o -dióxido de tiomorfolinilo, en cada caso saturado, no sustituido o monosustituido con alquilo C1-C4; -arilo de 6-14 miembros, no 55 sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -fenilo, no sustituido; -O-alquilo C1-C4; -S-alquilo C1-C4; -C(=O)OH;
-C(=O)O-alquilo C1-C4 ; -C(=O)NH2;-C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH; preferentemente -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciclobutilo, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH; -C(=O)-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; a0 preferentemente -C(=O)-morfolinilo, saturado, no sustituido; -S(=O)-alquilo C1-C4 ; -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; y S(=O)2N(alquilo Ci -C4)2.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R5 significa -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, o -tienilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R5 significa -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, o -tienilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN;-OH; alquilo C1-C4; -CF3; -cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -pirrolidinilo, -piperidinilo, -morfolinilo, -piperazinilo, -tiomorfolinilo, o -dióxido de tiomorfolinilo, en cada caso saturado, no sustituido o monosustituido con alquilo C1-C4; -arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -fenilo, no sustituido; -O-alquilo C1-C4; -S-alquilo C1-C4; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2;-C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH; preferentemente -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciclobutilo, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH; -C(=O)-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -C(=O)-morfolinilo, saturado, no sustituido; -S(=O)-alquilo C1-C4 ; -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; y -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2.
En otra realización preferida de la invención del compuesto según la invención, R5 significa una fracción de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferentemente, R 5 significa imidazo[1,2-a]pirazina, no sustituida o monosustituida con alquilo C1-C4.
Preferentemente R5 significa -fenilo, -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en
-F; -Cl; -Br; -I;
-CN; alquilo C1-C4; -CF3 ; alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; alquilo C1-C4-S(=O)2-alquilo C1-C4 ;
-C(=O)-alquilo C1-C4; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4 ; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4 ; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -C(=O)NH(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CHa;
-NH2; -NH-alquilo C1-C4; -N(alquilo C1-C4)2 ; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; -NHC(=O)-alquilo C1-C4 ; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4;
-OH; -O-alquilo C1-C4; -OCF3; -O-alquilo C1-C4-CO2H; -O-alquilo C1-C4-C(=O)O-alquilo C1-C4; -O-alquilo C1-C4-CONH2 ;
-S-alquilo C1-C4; -S(=O)-alquilo C1-C4; -S(=O)2-alquilo C1-C4; y -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2;
-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-,-NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
-arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
-heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)i -3-, -NCH3(CH2)i -3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-,-NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-.
En realizaciones preferidas de la invención, el compuesto según la invención tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):
Figure imgf000011_0001
donde en cada caso
R1, R2 , R3 , R4 , y R5 son como se definen anteriormente,
RC significa -H, -OH, -F, -CN o alquilo C1-C4; preferentemente -H o -OH;
RD significa -H o -F;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Preferentemente, en los compuestos según la fórmula general (I) o cualquiera de los compuestos según las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C), R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0001
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En una realización particularmente preferida de la invención del compuesto según la invención
R1 significa -H o -CH3;
R2 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido; ciclopropilo que se conecta a través de -CH2- o tetrahidropiranilo que se conecta a través de -CH2-;
R3 significa -fenilo, bencilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3,-CH2CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3)2 , -NH2 ,-NHCH3 , -N(CH3)2 , -NHC(=O)CH3 , -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3; o
R4 significa
-H;
alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 ,-C(=O)NH-alquilo C1-C6, -C(=O)N(alquilo C1-C6)2 o -C(=O)Nr R' donde R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan (CH2)3-5-;
cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6;
heterocicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4, donde dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6;
-fenilo, no sustituido o monosustituido con -OCH3; donde dicho -fenilo se conecta a través de -alquileno C1-C6-; o -piridilo, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -piridilo se conecta a través de alquileno C1-C6;
R5 significa
-fenilo, -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en
-F; -Cl; -Br; -I;
-CN; alquilo C1-C4; alquilo C1-C4-OH; -CF3; alquilo C1-C4-CF3; alquilo C1-C4-C(=O)NH2; alquilo C1-C4-C(=O)NH-alquilo C1-C6; alquilo C1-C4-C(=O)N(alquilo C1-C6)2; alquilo C1-C4-S(=O)2-alquilo C1-C4;
-C(=O)-alquilo C1-C4; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -C(=O)NH(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3; -NH2; -NH-alquilo C1-C4; -N(alquilo C1-C4)2 ; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NHC(=O)-alquilo C1-C4; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4;
- O h ; -O-alquilo C1-C4; -OCF3; -O-alquilo C1-C4-CO2H; -O-alquilo C1-C4-C(=O)O-alquilo C1-C4; -O-alquilo C1-C4-CONH2 ;
-S-alquilo C1-C4; -S(=O)-alquilo C1-C4; -S(=O)2-alquilo C1-C4; y -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2;
- cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-,-NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2) -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
- heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
- arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-,-NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
- heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-,-(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; y
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 significan -H.
En una realización particularmente preferida de la invención del compuesto según la invención
R1 significa -H o -CH3; y/o
R2 significa alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido; preferentemente, R2 significa -CH3 o -CH2CH3; más preferentemente, R1 y R2 significan -CH3; y/o
R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3, -CH2CH3 ,-CH2F, -CHF2 , -CF3 , -OCF3 , -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3 , -C(=O)N(CH3)2 , -NH2, -NHCH3 ,-N(CH3)2 , -NHC(=O)CH3 , -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3; preferentemente, R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con -F; más preferentemente R3 significa fenilo, no sustituido; y/o
R4 significa
-H; alquilo
-C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4; o - cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6; preferentemente, R4 significa cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-; más preferentemente, R4 significa -ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH, donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-; y/o R5 significa -fenilo, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, o imidazo[1,2-a]pirazina, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -OH; alquilo C1-C4; -CF3 ;-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente ciclopropilo, saturado, no sustituido; -heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -pirrolidinilo, -morfolinilo, -piperazinilo, -tiomorfolinilo, o - dióxido de tiomorfolinilo, en cada caso saturado, no sustituido o monosustituido con alquilo C1-C4; -arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -fenilo, no sustituido; -O-alquilo C1-C4; -S-alquilo C1-C4; -C(=O)OH;-C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2)1-3-cicloalquilo de 3­ 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH; preferentemente -C(=O)NH-(CH2)1-3-ciclobutilo, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OH; -C(=O)-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferentemente -C(=O)-morfolinilo, saturado, no sustituido; -S(=O)-alquilo C1-C4 ;-S(=O)2-alquilo C1-C4; y -S(=O)2N(alquilo C1-C4)2 ; y/o
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 significan -H.
Preferentemente, el com uesto se ún la invención se selecciona de entre el ru o ue consiste en
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y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C6" y cualquier otro residuo de alquilo puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. El alquilo lineal saturado incluye metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Ejemplos de alquilo saturado ramificado incluyen, pero no se limitan a, isopropilo, sec-butilo y terc-butilo. Ejemplos de alquilo lineal insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, alilo y propargilo.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C6" y cualquier otro residuo de alquilo puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Ejemplos de alquilo sustituido incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2S(=O)2CH3 , -CH2C(=O)NH2,-C(CH3)2C(=O)NH2 , -CH2C(CH3)2C(=O)NH2 , y -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "alquileno C1-C6", "alquileno C1-C4" y cualquier otro residuo de alquileno puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Ejemplos de alquileno saturado incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-,-CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, y -C(CH3)2CH2CH2-. Ejemplos de alquileno insaturado incluyen, pero no se limitan a, -CH=CH-, -C = C-, -C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=C(CH3)-, - CH2CH=CH-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-CH=CH-, y -CH=CH-C = C-.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "alquileno C1-C6", "alquileno C1-C4" y cualquier otro residuo de alquileno puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Ejemplos de alquileno C1-C6 sustituido incluyen, pero no se limitan a, -CHF-, -CF2-, -CHOH- y -C(=O)-.
Según la invención, las fracciones pueden estar conectadas a través de alquileno C1-C6, es decir, las fracciones pueden no estar unidas directamente a la estructura central del compuesto según la fórmula general (I), pero pueden conectarse a la estructura central del compuesto según la fórmula general (I) o su periferia a través de un enlazador alquileno C1-C6.
Según la invención, "fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros" significa una fracción monocíclica, bicíclica o tricíclica no aromática que comprende entre 3 y 12 átomos de carbono en el anillo pero ningún heteroátomo en el anillo. Ejemplos de fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros saturado preferidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano y decalina. Ejemplos de fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros insaturado preferidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, 1,3-ciclohexadieno y 1,4­ ciclohexadieno. La fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, que se une al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono o polisustituido; y/o con una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, monoo polisustituido; y/o con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos en el anillo de las fracciones condensadas no se incluyen en los 3 a 12 átomos en el anillo de la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros. Ejemplos de fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros condensadas con fracciones de heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-1H-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina y decahidroquinoxalina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros. Ejemplos de fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros condensadas con fracciones de arilo de 6-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-indeno y tetralina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros. Ejemplos de fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros condensadas con fracciones de heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros.
Según la invención, la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros puede conectarse opcionalmente a través de alquileno C1-C6, es decir, la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede estar conectada al mismo a través de un enlazador alquileno C1-C6. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclobutilo, -CH2CH2-ciclopentilo y -CH2CH2-ciclohexilo.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros sustituido incluyen, pero no se limitan a, -CH2-1 -hidroxi-ciclobutilo.
Según la invención, "fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros" significa una fracción monocíclica, bicíclica o tricíclica no aromática que comprende de 3 a 12 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente entre sí 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, mientras que el azufre puede estar oxidado (S(=O) o (S(=O)2), mientras que los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono, y mientras que los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir heteroátomos comunes. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilo de 3-12 miembros saturado preferidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, triazolidina, tetrazolidina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, triirano, trietano, tetrahidrotiofeno, diazepano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, morfolina, tiomorfolina. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilo de 3-12 miembros insaturado preferidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, oxazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, tiazolina, isotiazolina y dihidropirano. La fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, que se une al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos en el anillo de las fracciones condensadas no se incluyen en los 3 a 12 átomos en el anillo de las fracciones de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensadas con fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-1H-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][1,4]-oxazina y decahidroquinoxalina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de una fracción de heterocicloalquilo de 3­ 12 miembros condensada con una fracción de arilo de 6-14 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4tetrahidroquinolina, que se conecta a través de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensada con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que se conecta a través de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros.
Según la invención, la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede conectarse opcionalmente a través de alquileno C1-C6, es decir, la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede conectarse al mismo a través de un enlazador alquileno C1-C6. Dicho enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono en el anillo o a un átomo de hetero en el anillo de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-oxetano, -CH2-pirrolidina, -CH2-piperidina, -CH2-morfolina, -CH2CH2-oxetano, -CH2CH2-pirrolidina, -CH2CH2-piperidina y -CH2CH2-morfolina.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Los ejemplos de fracciones de heterocicloalquilo de 3-12 miembros sustituido incluyen, pero no se limitan a, 2-carboxamido-N-pirrolidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirrolidinilo, 3-hidroxi-N-pirimidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirimidinilo, 3-oxo-N-piperazinilo, dióxido de tetrahidro-2H-tiopiranilo y dióxido de tiomorfolinilo.
Según la invención, "fracción de arilo de 6-14 miembros" significa una fracción monocíclica, bicíclica o tricíclica aromática que comprende de 6 a14 átomos de carbono en el anillo, pero ningún heteroátomo en el anillo. Ejemplos de fracciones de arilo de 6-14 miembros preferidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, antraceno y fenantreno. La fracción de arilo de 6-14 miembros, que se une al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos en el anillo de las fracciones condensadas no están incluidos en los 6 a14 átomos de carbono en el anillo de las fracciones de heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Ejemplos de fracciones de arilo de 6-14 miembros condensadas con fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-indeno y tetralina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de arilo de 6-14 miembros. Un ejemplo de una fracción de arilo de 6-14 miembros condensada con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que se conecta a través de la fracción de arilo de 6-14 miembros. Ejemplos de fracciones de arilo de 6-14 miembros condensadas con fracciones de heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de arilo de 6-14 miembros.
Según la invención, la fracción de arilo de 6-14 miembros puede conectarse opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , es decir, la fracción de arilo de 6-14 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede conectarse al mismo a través de un enlazador alquileno C1-C6. Dicho enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono en el anillo o a un átomo de hetero en el anillo de la fracción de arilo de 6-14 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-C6H5, -CH2CH2-C6H5 y -CH=CH-C6Hs.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de arilo de 6-14 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de arilo de 6-14 miembros sustituido incluyen, pero no se limitan a, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo y 3-metoxifenilo.
Según la invención, "fracción de heteroarilo de 5-14 miembros" significa una fracción monocíclica, bicíclica o tricíclica aromática que comprende de 6 a 14 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente entre sí 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, mientras que los átomos en el anillo restantes son átomos de carbono, y mientras que los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir heteroátomos comunes. Ejemplos de fracciones de heteroarilo de 5-14 miembros preferidas según la invención incluyen, pero no se limitan a, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolicina, 9H-quinolicina, 1,8-naftiridina, purina, imidazo[1,2-a]pirazina y pteridina. La fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, que se une al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos en el anillo de las fracciones condensadas no están incluidos en los 6 a14 átomos de carbono en el anillo de las fracciones de heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Ejemplos de fracciones de heteroarilo de 5-14 miembros condensadas con fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros. Un ejemplo de una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros condensada con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que se conecta a través de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros. Ejemplos de fracciones de heteroarilo de 5-14 miembros condensadas con fracciones de arilo de 6­ 14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina, que en cada caso se conectan a través de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros.
Según la invención, la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros puede conectarse opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , es decir, la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede conectarse al mismo a través de un enlazador alquileno C1-C6. Dicho enlazador puede estar conectado a un átomo de carbono en el anillo o a un átomo de hetero en el anillo de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-oxazol, -CH2-isoxazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridina, -CH2-pirimidina,-CH2-piridazina,-CH2CH2-oxazol, -CH2CH2-isoxazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridina, -CH2CH2-pirimidina y -CH2CH2-piridazina.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de heteroarilo de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-4-piridinilo, 2-metoxi-5-piridinilo, 3-metoxi-4-piridinilo, 3-metoxi-6-piridinilo, 4-metoxi-2-piridinilo, 2-metilsulfonil-5-piridinilo, 3-metilsulfonil-6-piridinilo, 3-metoxi-6-piridazinilo, 2-nitrilo-5-pirimidinilo, 4-hidroxi-2-pirimidinilo, 4-metoxi-pirimidinilo y 2-metoxi-6-pirazinilo.
Preferentemente, el compuesto según la invención tiene una estructura según la fórmula general (I')
Figure imgf000049_0001
donde R1 a R5, R11 a R20 son como se definen anteriormente,
o una sal fisiológicamente aceptable de la misma.
En una realización preferida de la invención, el exceso del isómero designado como cis es al menos 50 %, más preferentemente al menos 75 %, aún más preferentemente al menos 90 %, lo más preferentemente al menos 95 % y en particular al menos 99 %.
En realizaciones preferidas de la invención, el compuesto según la invención tiene una estructura según la fórmula general (IX) o (X)
Figure imgf000049_0002
donde
R2 significa -H o -CH3;
R3 s ig n ifica - fen ilo o -3 -flu o ro fe n ilo ;
RC significa -H o -OH;
RE significa -H, -CH3, -F, -CF3, -ciclopropilo, -aziridinilo, -OH; -O-alquilo C1-C4; -OCF3; -O-alquilo C1-C4-CO2H; -O­ alquilo C1-C4-C(=O)O-alquilo C1-C4; o -O-alquilo C1-C4-CONH2;
RF significa
-CF3, -ciclopropilo, -S(=O)2CH3,
-NH2; -NH-alquilo C1-C4; -N(alquilo C1-C4)2; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NHC(=O)-alquilo C1 -C4; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4;
arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o
heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;
U significa =CH- o =N-; y
V significa =CH- o =N-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida de la invención, el compuesto según la invención tiene una estructura según la fórmula general (XI)
Figure imgf000050_0001
donde
R2 significa -H o -CH3 ;
R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo;
RH significa
-CN; alquilo C1-C4; -CF3; alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; alquilo C1-C4-S(=O)2-alquilo C1-C4; -C(=O)-alquilo C1-C4;-C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4; -C(=O)NH2; -C(=O)NH-alquilo C1-C4; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -C(=O)NH(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3 ;
cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-,-NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
RG s ig n ifica
-CFa, -S(=O)2CH3 ;
-NH2; -NH-alquilo C1-C4; -N(alquilo C1-C4)2 ; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NHC(=O)-alquilo C1-C4; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4;
- cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
- heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-,-NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención están en forma de bases libres. En otra realización preferida de la invención, los compuestos según la invención están en forma de sales fisiológicamente aceptables.
Para los fines de la descripción, se entiende que una "sal" es cualquier forma del compuesto donde asume una forma iónica o está cargada y está acoplada con un contraión (un catión o anión) o está en solución. También debe entenderse que el término significa complejos del compuesto con otras moléculas e iones, en particular complejos que están asociados mediante interacciones iónicas. Las sales preferidas son fisiológicamente aceptables, en particular sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable.
Las sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos son sales del compuesto particular en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables, en particular cuando se usan en humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de ácidos particulares incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético.
La invención también incluye isómeros isotópicos de un compuesto según la invención, donde al menos un átomo de los compuestos se remplaza con un isótopo del átomo respectivo que es diferente del isótopo que se produce predominantemente de manera natural, así como cualquier mezcla de isómeros isotópicos de dicho compuesto. Isótopos preferidos son 2H (deuterio), 3H (tritio) 13C y 14C.
Ciertos compuestos según la invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores opioides (mu, delta, kappa, NOP/ORL-1) ya sea central o periféricamente, o ambos. La respuesta farmacodinámica puede atribuirse al compuesto ya sea estimulando (agonizando) o inhibiendo (antagonizando) uno o más receptores. Ciertos compuestos según la invención pueden antagonizar un receptor opioide, mientras que también agonizan uno o más de otros receptores. Los compuestos según la invención que tienen actividad agonista pueden ser agonistas completos o agonistas parciales.
Como se usa en esta invención, los compuestos que se unen a receptores e imitan los efectos reguladores de ligandos endógenos se definen como "agonistas". Los compuestos que se unen a un receptor pero no producen ningún efecto regulador, sino que bloquean la unión de los ligandos al receptor, se definen como "antagonistas".
En ciertas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas en los receptores de opioide mu (MOP) y/u opioide kappa (KOP) y/u opioide delta (DOP) y/u opioide nociceptina (NOP/ORL-1).
Los compuestos según la invención se unen potentemente a los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
Los compuestos según la invención pueden ser moduladores en los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP, y por lo tanto los compuestos según la invención pueden usarse/administrarse para tratar, mejorar o prevenir el dolor.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de uno o más receptores opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de uno o más receptores opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen tanto (i) actividad agonista en el receptor NOP como (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen tanto (i) actividad agonista en el receptor NOP como (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen tanto (i) actividad antagonista en el receptor NOP como (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen tanto (i) actividad antagonista en el receptor NOP como (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero
Figure imgf000052_0001
tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, así como tampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP ni actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP así como en el receptor MOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- pueden considerarse como agonistas pan opioides, es decir, tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero no tienen ac tiv ida d s ig n ifica tiva en el re ce p to r DO P; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor MOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor kOp ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP, así como en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada tanto en el receptor NOP como en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no actividad significativa en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, así como tampoco tienen actividad significativa en el receptor NOP ni actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista en el receptor MOP, actividad agonista en el receptor KOP y actividad antagonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP, así como actividad agonista en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, así como actividad antagonista en el receptor NOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor MOP, así como actividad agonista en el receptor KOP, así como actividad antagonista en el receptor DOP, no tienen actividad significativa en el receptor NOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, así como tampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP ni actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención - tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, así como tampoco actividad significativa en el receptor KOP ni actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferentemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP; o
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP.
Para el propósito de la memoria descriptiva, "sin actividad significativa" significa que la actividad (agonista/antagonista) del compuesto dado en este receptor es menor en un factor de 1000 o más en comparación con su actividad (agonista/antagonista) en uno o más de los otros receptores opioides.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención como medicamentos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para su uso en el tratamiento del dolor. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento del dolor que comprende la administración de una cantidad de un compuesto para aliviar el dolor según la invención a un sujeto en necesidad del mismo, preferentemente a un humano. El dolor es preferentemente agudo o crónico. El dolor es preferentemente nociceptivo o neuropático.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos y abuso/dependencia de sustancias. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de uno cualquiera de los trastornos, enfermedades o afecciones mencionados anteriormente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención a un sujeto en necesidad del mismo, preferentemente a un humano.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un vehículo fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto según la invención.
Preferentemente, la composición según la invención es sólida, líquida o pastosa; y/o contiene el compuesto según la invención en una cantidad de 0,001 a 99 % en peso, preferentemente de 1,0 a 70 % en peso, basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica según la invención puede contener opcionalmente aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares y/o opcionalmente principios activos adicionales.
Ejemplos de vehículos fisiológicamente aceptables adecuados, aditivos y/o sustancias auxiliares son materiales de relleno, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Estas sustancias son conocidas por el experto en la materia (véase H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
La composición farmacéutica según la invención contiene el compuesto según la invención en una cantidad preferentemente de 0,001 a 99 % en peso, más preferentemente de 0,1 a 90 % en peso, aún más preferentemente de 0,5 a 80 % en peso, lo más preferentemente de 1,0 a 70 % en peso y en particular de 2,5 a 60 %, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención es preferentemente para administración sistémica, tópica o local, preferentemente para administración oral.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición farmacéutica según la invención.
En una realización preferida de la invención, la forma de dosificación farmacéutica según la invención se produce para administración dos veces al día, para administración una vez al día o para administración con menos frecuencia que una vez al día. La administración es preferentemente sistémica, en particular oral.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención puede administrarse, por ejemplo, como una forma de dosificación líquida en forma de soluciones de inyección, gotas o jugos, o como una forma de dosificación semisólida en forma de gránulos, comprimidos, microgránulos, parches, cápsulas, apósitos/apósitos en pulverización o aerosoles. La elección de sustancias auxiliares, etc., y las cantidades de las mismas que se utilizarán dependen de si la forma de administración será por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo, para la piel, la mucosa o dentro de los ojos.
Las formas de dosificación farmacéutica en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para administración oral, y las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y también pulverizaciones son adecuadas para administración parenteral, tópica e inhalatoria. Los compuestos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración a través de la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.
La cantidad de los compuestos según la invención que se administrará al paciente varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Usualmente, se administran de 0,00005 mg/kg a 50 mg/kg, preferentemente de 0,001 mg/kg a10 mg/kg, de al menos un compuesto según la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención. Los procedimientos adecuados para la síntesis de los compuestos según la invención son conocidos en principio por el experto en la materia.
Las rutas de síntesis preferidas se describen a continuación:
Los compuestos según la invención pueden obtenerse a través de diferentes rutas de síntesis. Dependiendo de la ruta de síntesis, se preparan diferentes intermedios y posteriormente se hacen reaccionar.
En una realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un intermedio según la fórmula general (IIIa):
Figure imgf000056_0001
donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un intermedio según la fórmula general (IIIb):
Figure imgf000056_0002
donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente y PG es un grupo protector.
Preferentemente, el grupo protector es -p-metoxibencilo. Por lo tanto, en otra realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un intermedio según la fórmula general (IIIc):
Figure imgf000057_0001
donde R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente.
Como ya se indicó, en la fórmula general (IIIc), la fracción de -p-metoxibencilo representa un grupo protector que puede escindirse en el transcurso de la ruta de síntesis.
En otra realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de
- un intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIb); o
- un intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIc); o
- un intermedio según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc); o
- un intermedio según la fórmula general (IIIa), según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc). Los siguientes ejemplos ilustran además la invención, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance.
Ejemplos
"TA" significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C), "M" son indicaciones de concentración en mol/l, "ac." significa acuoso, "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "conc." significa concentrado.
Otras abreviaturas:
salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio
CC cromatografía en columna
cHex ciclohexano
dba dibencilidenacetona
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
Et etilo
éter éter dietílico
AE acetato de etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
H2O agua
HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexafluorofosfato
LDA diisoproilamida de litio
Me metilo
m/z relación masa a carga
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo
min minutos
MS espectrometría de masas
NBS N-bromosuccinimida
NIS N-yodosuccinimida
NEt3 trietilamina
PE éter de petróleo (60-80 °C)
MR mezcla de reacción
TA temperatura ambiente
TFA ácido trifluoroacético
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
tBME éter metil terc-butílico
THF tetrahidrofurano
v/v volumen a volumen
p/p peso a peso
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Los rendimientos de los compuestos preparados no fueron optimizados. Todas las temperaturas están sin corregir. Todos los materiales de partida, que no se describen explícitamente, estaban disponibles comercialmente (los detalles de proveedores como, por ejemplo, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc., se puede encontrar en la base de datos Symyx® de productos químicos disponibles de MDL, San Ramón, EE.UU. o en la base de datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o la síntesis de los mismos ya se ha descrito con precisión en la bibliografía especializada (las pautas experimentales se pueden encontrar en la base de datos Reaxys® de Elsevier, Ámsterdam, NL o la base de datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, EE.UU., por ejemplo) o se pueden preparar utilizando los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Las relaciones de mezcla de disolventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.
Todos los productos intermedios y compuestos ejemplares se caracterizaron analíticamente por espectrometría de masas (MS, m/z para [M+H]+). Además, se llevó a cabo espectroscopia 1H-RMN y 13C para todos los compuestos ejemplares y productos intermedios seleccionados.
Observación en lo que respecta a estereoquímica
CIS se refiere a la configuración relativa de los compuestos descritos en esta invención, en la que ambos átomos de nitrógeno se dibujan en la misma cara del anillo de ciclohexano como se describe en la siguiente estructura ejemplar. Son posibles dos representaciones:
Figure imgf000058_0001
TRANS se refiere a compuestos, en los que ambos átomos de nitrógeno están en caras opuestas del anillo de ciclohexano como se describe en la siguiente estructura ejemplar. Son posibles dos representaciones:
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0002
Síntesis de intermedios
Síntesis de INT-600: 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonitrilo
Figure imgf000059_0003
Se añadió CS2CO3 (1,1 g, 3,66 mm mmol) a la solución de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (0,5 g, 1,83 mmol), Xanthphos (0,158 g, 0,274 mmol), Pd2(dba)3 (0,083 g, 0,091 mmol) y 5-bromopirimidina-2-carbonitrilo (0,52 g, 2,74 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 90 °C, a continuación, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc (20 ml) y se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonitrilo (INT-600) (0,4 g) en forma de un sólido blanco.
Síntesis de INT-799: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000059_0004
Etapa 1: CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió NaOH (1,42 g, 35,5 mmol) a una solución de CIS-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-794) (3 g, 7,09 mmol) en DMSO (90 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 min. Se añadió ((1-(bromometil)ciclobutoxi)metil)benceno (5,4 g, 21,3 mmol) y la agitación se continuó durante 2 días a 80 °C. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; EtOAc al 65-70 % en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar 2,5 g (59 %) de CIS-1-((1-benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,8).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió TFA (12 ml) a CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,5 g, 4,18 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 h. La finalización de la reacción se controló por LCMS. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; MeOH al 5 % en DCM como eluyente) para proporcionar 500 mg (33 %) de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,5). [M+H]+ 358,2
Síntesis de INT-951: CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-metil]-ciclobutano-1-carbonitrilo
Figure imgf000060_0001
Etapa 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutancarbonitrilo
Se añadió NaH (50 % en aceite mineral) (2,44 g, 50,89 mmol) a una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (5 g, 12,72 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C en porciones a lo largo de 10 min. Se añadió 1-(bromometil)ciclobutancarbonitrilo (4,4 g, 25,44 mmol) gota a gota a lo largo de 10 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante 3 h, a continuación, se inactivó con agua y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5 g (crudo) de1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutano-carbonitrilo en forma de un líquido marrón gomoso. El material se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutancarboxamida
Se añadió TFA (100 ml) a 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutancarbonitrilo (5 g, 10,28 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción en la mezcla se agitó a TA durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró in vacuo . Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5 g (crudo) de1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutancarboxamida. El material se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutancarbonitrilo Se añadió cloruro de tionilo (35 ml) a 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutancarboxamida (3,5 g, 9,11 mmol) a tA y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo . Al residuo se añadió NaHCO3 ac. sat. (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1,3 g (34 % después de tres etapas) de CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-metil]-ciclobutano-1-carbonitrilo (INT-951).
[M+H]+ 367,2.
Síntesis de INT -952: CIS-1 -(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000061_0001
A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmol) en THF (500 ml) se añadió KOtBu (7,1 g, 63 mmol) a 50 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo, se añadió bromuro de ciclobutilmetilo (11,3 g, 76 mmol) en una porción, y la agitación se continuó a reflujo durante 12 h. Se añadió nuevamente KOtBu (7,1 g) y bromuro de ciclobutilmetilo (11,3 g). La mezcla de reacción se dejó agitar otras 2 h a reflujo, a continuación, se enfrió a TA, se diluyó con agua (150 ml) y las capas se particionaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación, se concentraron in vacuo . El residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando una mezcla de DCM/MeOH (19/1 v/v). El filtrado se concentró in vacu o y el sólido resultante se recristalizó a partir de etanol caliente para producir 7,8 g de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-952). [M+H]+ 461,3.
Síntesis de INT-953: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000061_0002
Etapa 1: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona
A una solución agitada de 3-(4-metoxi-bencil)-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (4 g, 12,04 mmol) en DMF anhidro (60 ml) se añadió NaH (1,38 g, dispersión al 60 % en aceite, 36,14 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se añadió bromometilciclobutano (3 ml, 26,5 mmol) gota a gota y la agitación se continuó durante 50 h. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (óxido de aluminio neutro, EtOAc - éter de petróleo (2:8)) para dar 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-9,12dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (2,4 g, 50 %, sólido blanco). Sistema TLC: EtOAc - éter de petróleo (6:4); R f = 0,48.
Etapa 2: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona
A una solución agitada de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (1 g, 2,5 mm mmol) en MeOH (7 ml) se añadió HCI ac. al 10 % (8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, EtOAc - éter de petróleo (1:3)^(3:7)) para dar 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (650 mg, 73 %, aceite viscoso incoloro). Sistema TLC: EtOAc - éter de petróleo (6:4); Rf = 0,40.
Etapa 3: 1 -(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
A una solución agitada de N-isobutil-N-metilamina (1,34 ml, 11,23 mm mmol) y MeOH/H2O (8 ml, 1:1, v/v) se añadió HCI ac. 4 N (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min a 0 °C (baño de hielo). Se añadió una solución de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona (1 g, 2,80 mm mmol) en MeOH (7 ml) y KCN (548 mg, 8,42 mm mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 20 h. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, aceite amarillo viscoso). Sistema TLC: EtOAc - éter de petróleo (1:1); Rf = 0,45. El producto se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Un matraz de fondo redondo que contenía 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, 2,81 mm mmol) se enfrió en un baño de hielo (~0°C) y se añadió una solución de bromuro de fenilmagnesio (26 ml, ~2 M en THF) lentamente a 0 °C-5 °C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a continuación, se diluyó con NH4Cl ac. sat. (25 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230­ 400, eluyente: EtOAc - éter de petróleo (15:85)^(2:4)) para dar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (135 mg, 10 %, sólido blanco). Sistema TLC: EtOAc - éter de petróleo (1:1); Rf = 0,6.
Etapa 5: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Un matraz de fondo redondo que contenía CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (130 mg, 0,25 mm mmol) se enfrió en un baño de hielo y se añadió una mezcla de TFA/CH2Cl2 (2,6 ml, 1:1, v/v) lentamente a 0 °C-5 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 h, a continuación, se inactivó con NH3 metanólico (10 ml, ~10 % en MeOH) y se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó dos veces mediante cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400, eluyente: MeOH - CHCb (1:99)^(2:98)) para dar CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (iNt -953) (65 mg, 66 %, sólido blanco). Sistema TLC: MeOH - CHCb (5:95); Rf = 0,25; [M+H]+ 384,3
Síntesis de INT-958: 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: Etil 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexancarboxilato
Se añadió KOtBu (57,0 g, 508,4 mm mmol) a la solución de 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (50,0 g, 423,7 mm mmol) y acrilato de etilo (89,0 g, 889,8 mm mmol) en THF (500 ml) a 0 °C y se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 68,0 g (60 %; crudo) de etil 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexancarboxilato en forma de un líquido marrón (sistema TLC: acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo; Rf: 0,65).
Etapa 2: 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo
Se añadió una solución de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexancarboxilato de etilo (68,0 g, 250,0 mm mmol) a una mezcla de HCl ac. conc. y ácido acético glacial (170 ml/510 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Todos los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 44,0 g (88 %) de 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo INT-958 en forma de un sólido marrón (sistema TLC: acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo; Rf: 0,45). [M+H]+ 201,1 Síntesis de INT-961: 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciclohexan-1-ona
Figure imgf000063_0002
Etapa 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Una solución de 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo (INT-958) (44,0 g, 220,0 mm mmol), etilenglicol (27,0 g, 440,0 mm mmol) y PTsA (4,2 g, 22,0 mm mmol) en tolueno (450 ml) se calentó a 120 °C durante 16 h usando el aparato Dean Stark. Todos los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 45,0 g (85 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido marrón claro (sistema TLC: acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo; Rf: 0,55).
Etapa 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
Se añadió carbonato de potasio (50,0 g, 368,84 mm mmol) y 30 % de H2O2 ac. (210,0 ml, 1844,2 mm mmol) a la solución de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (45,0 g, 184,42 mm mmol) en DMSO (450 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,5 l) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, éter de petróleo y se secó a presión reducida para obtener 32,0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida en forma de un sólido blanco. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, R F: 0,35).
Etapa 3: metil 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato
Una mezcla de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida (25,0 g, 95,41 mm mmol), hipoclorito de sodio (5 % en peso de solución ac., 700 ml, 477,09 mm mmol) y KF-AbO3 (125,0 g) en metanol (500 ml) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el residuo sólido se lavó con metanol. El filtrado orgánico combinado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 18,0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo en forma de un sólido marrón claro. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM, Rf: 0,52.)
Etapa 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Una suspensión de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo (18,0 g, 61,64 mm mmol) en 10 % en peso de NaOH ac. (200 ml) se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, el residuo sólido se lavó con agua y el filtrado combinado se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 12,5 g (88 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina en forma de un semisólido marrón claro. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM, Rf: 0,22.).
Etapa 5: 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciclohexan-1-ona
Se añadió cianoborohidruro de sodio (13,7 g, 0,213 mol) en porciones a una solución de 8-piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (12,5 g, 53,418 mm mmol) y 35 % en peso de formaldehído ac. (45 ml, 0,534 mol) en acetonitrilo (130 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 10,5 g (72 %) de 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciclohexan-1-ona (INT-961) en forma de un sólido marrón claro. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM, Rf: 0,32.). [M+H]+ 219,1 Síntesis de INT-965: 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona
Figure imgf000064_0001
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro 4.5]decano-8-carbonitrilo
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (52 g, 0,645 mol) a la solución de 1,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-ona (35 g, 0,224 mm mmol) en MeOH (35 ml) a TA bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 10 min y se añadió 40 % en peso de dimetilamina ac. (280 ml, 2,5 mol) y KCN (32 g, 0,492 mol) de forma secuencial. La mezcla de reacción se agitó durante 48 a TA, a continuación, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 44 g de 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro-[4.5]-decano-8-carbonitrilo (93 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (35 g, 0,167 mol) en THF (350 ml) a la solución de bromuro de fenilmagnesio 3 M en éter dietílico (556 ml, 1,67 mol) gota a gota a -10 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h entre -10 °C y 0 °C y a continuación, a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con NH4Cl ac. sat. (1 l) y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 60 g de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-amina en forma de un líquido. Etapa 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona
Una solución de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (32 g, 0,123 mol) en HCI ac. 6 N (320 ml) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación, a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 150 ml). La capa acuosa se basificó a pH 10 con NaOH sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó in va c u o para proporcionar 7 g de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona (INT-965) (25 % en 2 etapas) en forma de un sólido marrón. [M+H]+ 218,1
Síntesis de INT-966: 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Figure imgf000065_0001
Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona
Se añadió KCN (93,8 g, 1441,6 mm mmol) y (NH4)2CO3 (271,8 g, 1729,9 mm mmol) a la solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (150 g, 961 mm mmol) en MeOH:H2O (1:1 v/v) (1,92 l) a TA bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, el sólido precipitado se filtró y se secó in vacu o para proporcionar 120 g (55 %) de 9,12­ dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona. El filtrado se extrajo con DCM (2 x1,5 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 30 g adicionales (14 %) de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (sistema TLC: metanol al 10 % en DCM; Rf: 0,4).
Etapa 2: 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona
Se añadió Cs2CO3 (258,7 g, 796,1 mm mmol) a la solución de 73a (150 g, 663,4 mm mmol) en MeCN (1,5 l) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió una solución de bromuro de pmetoxibencilo (96 ml, 663,4 mm mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (1,0 l) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 1,5 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico y pentano y se secó a presión reducida para proporcionar 151 g (65 %) de 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,6).
Etapa 3: 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona
Se añadió AlCb (144,3 g, 1082,6 mm mmol) a una solución de LiAlH4 (2 M en THF) (433 ml, 866,10 mm mmol) en THF (4,5 l) a 0 °C bajo atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (150, 433,05 mm mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con NaHCO3 ac. sat. (500 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 2,0 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacu o para proporcionar 120 g (84 %) de 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona en forma de un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,5).
Etapa 4: 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Una solución de 2-(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (120 g, 361,03 mm mmol) en HCI ac.6 N (2,4 l) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación, a tA durante 18 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 2,0 l). La capa acuosa se basificó a pH 10 con NaOH ac. al 50 % y a continuación, se extrajo con DCM (2 x 2,0 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó in vacu o para proporcionar 90 g de 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,4) [M+H]+ 289,11.
Síntesis de INT-971: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-951, CIS-8-dimetilamino-8-[3-(metoximetiloxi)-fenil]-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-968) se convirtió en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-(metoximetoxi)fenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió TFA (0,2 ml) a la solución de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-metoxifenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (300 mg, 0,57 mm mmol) en DCM (1,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCÜ3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por TLC preparativa (MeOH al 3 % en DCM como fase móvil) produjo 50 mg (18 %) de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-971) en forma de un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,20) [M+H]+ 478,3
Síntesis de INT-974: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000067_0001
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Se añadió hidrocloruro de dimetilamina (76,4 g, 936,4 mm mmol) a una solución de 3-(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312,13 mm mmol) en MeOH (180 ml) a TA bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante15 min y se añadió 40 % en peso de dimetilamina ac. (780 ml) y KCN (48,76 g, 749,11 mm mmol) de forma secuencial. La mezcla de reacción se agitó durante 48 h y la finalización de la reacción se controló por RMN. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 l) y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,0 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 90 g (85 %) de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: sistema TCL: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,35, 0,30).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Se añadió gota a gota bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (1 M en THF) (220 ml, 219,17 mm mmol) a una solución de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15 g, 43,83 mm mmol) en THF (300 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con NH4Cl ac. sat. (200 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La reacción se llevó a cabo en 4 lotes (15 g x 2 y 5 g x 2) y los lotes se combinaron para purificación. La purificación del producto crudo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) (2 veces) (metanol al 0-20 % en DCM como eluyente) y seguido de lavado con pentano produjo 5,6 g ( 11 %) de CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) en forma de un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM en presencia de amoníaco; Rf: 0,1). [M+H]+ 412,2
Síntesis de INT-975: CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000067_0002
Se añadió KOtBu (1M en THF) (29,30 ml, 29,30 mm mmol) a la solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-976 (8,0 g, 29,30 mm mmol) en THF (160 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (4,23 ml, 29,30 mm mmol) y la agitación se continuó a TA durante 4 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl ac. sat. (150 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo . La reacción se llevó a cabo en 2 lotes ( 8 g x 2) y los lotes se combinaron para purificación. La purificación del producto crudo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (metanol al 0 - 1 0 % en dCm ) y seguido de lavado con pentano produjo 11 g (47 %) de CIS-8-dimetilamino-3[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) en forma de un sólido blanco. [M+H]+ 394,2 Síntesis de INT-976: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000068_0001
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona
En un tubo sellado se suspendió 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona (INT-965) (2 g, 9,22 mm mmol) en 40 ml de EtOH/H2O (1:1v/v) a TA bajo atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (3,62 g, 23,04 mm mmol) y KCN (0,6 g, 9,22 mm mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con agua helada y se filtró a través de un filtro de vidrio. El residuo sólido se secó a presión reducida para proporcionar 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (1,8 g, 86 %) en forma de un sólido cristalino blanquecino (TLC: EtOAc al 80 % en hexano; Rf : 0,25).
Etapa 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
Se añadió LiALH4 (2 M en THF) (70 ml, 139,4 mm mmol) a la solución de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (10 g, 34,8 mm mmol) en THF/Et2O (2:1v/v) (400 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 60 °. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con solución saturada de Na2SO4 (100 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vac u o para proporcionar 5,7 g (59 %) de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4, 5]decan-2-ona como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,3).
Etapa 3: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Una mezcla de CIS- y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona ( 8 g, 29,30 mm mmol) se purificó mediante SFC quiral preparativa (columna: Chiralcel AS-H, 60 % de CO2 , 40 % (0,5 % de DEA en MeOH)) para obtener 5 g de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) en forma de un sólido blanco. [M+H]+ 274,2.
Síntesis de INT-977: ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-acético; sal de ácido 2 ,2 ,2 -trifluoroacético
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Etapa 1: éster terc-butílico del ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1 -il]-acético
Una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (5,0 g, 12.7 mm mmol) en THF (18 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con solución de LDA (2 M en THF/heptano/éter, 25,4 ml, 50.8 mm mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a TA durante 30 min. La solución se enfrió a continuación, nuevamente a 0 °C y se añadió bromoacetato de terc-butilo (5,63 ml, 38,1 mm mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con agua y se extrajo con Dc M (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó éster terc-butílico del ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-acético (4,4 g).
Etapa 2: ácido cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-acético; sal de ácido trifluoroacético
Se disolvió éster terc-butílico del ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-acético (200 mg, 0,4 mm mmol) en TFA (5 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a TA, todos los volátiles se eliminaron in vacuo . El residuo se recogió en THF (1 ml) y se añadió gota a gota a éter dietílico (20 ml). El precipitado resultante se filtró y se secó a presión reducida para dar ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-acético; sal de ácido 2,2,2-trifluoroacético (INT-977) (119 mg) en forma de un sólido blanco. [M+H]+ 332,2
Síntesis de INT-978: CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000069_0002
Se disolvió ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-acético (INT-977); sal de ácido trifluoroacético (119 mg, 0,35 mm mmol) en DCM (5 ml). Se añadió trietilamina (0,21 ml, 1,6 mm mmol), dimetilamina (0,54 ml, 1,1 mm mmol) y T3P (0,63 ml, 1,1 mm mmol) de manera secuencial. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación, se diluyó con Na2CO3 ac. 1 M (5 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetil-acetamida (INT-978) (39 mg) en forma de un sólido blanco. [M+H]+ 359,2 Síntesis de INT-982: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2 -ona
Una solución de NaOH (2,85 g, 71,2 mm mmol) en DMSO (25 ml) se agitó a TA durante 10 min. Se añadió CIS-8 -dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (7,00 g, 17,8 mm mmol) y la agitación se continuó durante 15 min. Se añadió 1-(bromo-metil)-1-metil-ciclobutano (8,7 g, 53,4 mm mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Después de enfriarse a TA, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,5 g) en forma de un sólido amarillo claro.
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A la solución de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6 , 6 6 g, 14,0 mm mmol) en DCM (65 ml) se añadió TFA (65 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (100 ml) y agua (60 ml) y se basificó con NaOH c. 2 M hasta pH 10. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre mgSO4 , se filtró y concentró a presión reducida. La cristalización del residuo de EtOAc proporcionó CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metilciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-982) (3,41 g) en forma de un sólido blanquecino. [M+H]+ 356,3
Síntesis de INT-984: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000070_0002
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-951, CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) se convirtió en CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona se convirtió en CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1 ,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (iNt -984).
Síntesis de INT-986: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió N-yodosuccinimida (3,11 g, 13,92 mm mmol) a la solución de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenil-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-950) (4 g, 9,28 mm mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1v/v, 80 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. 2 N a pH~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacuo . El residuo se agitó vigorosamente con una mezcla de 10 % en peso de ácido cítrico ac. (5 ml) y DCM (10 ml) a TA durante 10 min. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac.
5 N a pH~10 y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacu o para dar 3,5 g (crudo) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un semisólido (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,60.).
Etapa 2: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,56 g, 25,17 mm mmol, 3 equiv.) a la solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (3,5 g, 8,39 mm mmol), acetaldehído (738 mg, 16,78 mm mmol, 2 equiv.) y ácido acético (0,5 ml) en metanol (20 ml). La mezcla se agitó a TA durante 3 h y se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacuo . La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) (acetato de etilo al 20-25 % en éter de petróleo) produjo 2,3 g (62 %) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido. (Sistema TLC: EtOAc al 50 % en éter de petróleo; Rf: 0,65).
Etapa 3: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986)
Se añadió sodio metálico (1,18 g, 51,68 mm mmol, 10 equiv.) a amoníaco líquido (~ 25 ml) a -78° °C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78 °C. Se añadió una solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,3 g, 5,16 mm mmol) en THF (25 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, a continuación, se inactivó con NH4Cl ac. sat., se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,30 g (72 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986) en forma de un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,15.). [M+H]+ 356,3
Síntesis de INT-987: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000072_0001
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-952) se convirtió en CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987).
Síntesis de INT-988: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000072_0002
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1 -[2-(1 -metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se suspendió hidróxido de sodio (78,06 mg, 4,0 equiv.) en DMSO (3,5 ml), se agitó durante 10 minutos, se añadió 8 -(dimetilamino)-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (192,0 mg, 1,0 equiv.), la mezcla de reacción se agitó durante 5 min seguido de la adición de 2-(1-metoxiciclobutil)etil 4-metilbencensulfonato (416,2 mg, 3,0 equiv.) en DMSO (1,5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante toda la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo (283 mg de aceite amarillo) se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente DCM/EtOH 98/2 a 96/4) para dar 8 -(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona, 163 mg ( 66 %).
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-988) Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, CIS-8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-3-[(4-metoxifenil)metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona se convirtió en CIS-8 -(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-988). Masa: m/z 386,3 (M+H)+.
Síntesis de INT-989: CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000072_0003
Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (1,250 mg, 4,6 mm mmol), 5-bromo-2-cloro-pirimidina (1,5 equiv., 6,7 mm mmol, 1,327 mg), Cs2 CO 3 (2 equiv., 9,15 mm mmol, 2,980 mg), Xantphos (0,15 equiv., 0,69 mm mmol, 397 mg) y Pd2(dba)3 (0,05 equiv., 0,23 mm mmol, 209 mg) en 1,4-dioxano seco (120 equiv., 549 mm mmol, 47 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó a 90 °C durante la noche. La capa acuosa se enfrió, se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con DCM (3 x 70 ml), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo (2,8 g) se suspendió en 10 ml de DCM y se agitó durante 10 min. El precipitado resultante se filtró y se lavó con una pequeña cantidad de DCM para dar 1213 mg de CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) en forma de un sólido blanco. El licor madre se concentró a presión reducida (1428 mg), se suspendió en 3 ml de DCM, se añadieron lentamente 3 ml de pentano y la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con pequeñas cantidades de pentano y DCM para dar una segunda porción de INT-989 (215 mg) en forma de un sólido amarillo claro. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 58,94 (s, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,27 (tt, 1H), 3,65 (s, 2H), 2,49-2,32 (m, 2H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,96 (s, 6 H), 1,87-1,73 (m, 2H), 1,53-1,47 (m, 2H). Masa: m/z 386,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-991: CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carboxilato de litio
Figure imgf000073_0001
CIS-5-[8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]pirimidina-2-carboxilato de metilo (INT-990) (950 mg, 2,32 mm mmol) se suspendió en una mezcla de MeOH (140 equiv., 325 mm mmol, 13 ml) y THF (70 equiv., 162 mm mmol, 13 ml). Se añadió sol. ac. de hidróxido de litio 2 M (1,3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 días a TA. Se añadieron otros 1,3 ml de sol. ac. de hidróxido de litio 2 M y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc (10 ml) y se agitó durante la noche. El precipitado se filtró (1,07 g) y se lavó con DCM (3 ml), pentano y se secó a presión reducida. El sólido resultante (960 mg) que contenía INT-990 y sales de litio residuales se usó directamente en las siguientes etapas. Masa: m/z 394,2 (M-Li)-.
Síntesis de INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona
Etapa 1 y etapa 2: clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina (INT-1004)
Una mezcla de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (25,0 g, 160,25 mm mmol, 1,0 eq.) y una solución 2 M de EtNhh en THF (200 ml, 2,5 eq. 400,64 mm mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró bajo atmósfera de argón y el residuo se diluyó con éter (60 ml), y se añadió una solución de PhLi recién preparada [preparada mediante la adición de n-BuLi 2,5 M en THF (70,5 ml, 1,1 eq. 176,27 mm mmol) a una solución de bromobenceno (27,675g, 1 ,1 eq. 176,275 mm mmol) en éter ( 1 00 ml) a -30 °C y se agitó a TA durante 1 h). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h, se inactivó con solución saturada NH4Cl (100 ml) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (3 x 350 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en etil metil cetona (100 ml) y se añadió cloruro de trimetilsililo a 0 °C (37,5 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16h. El sólido precipitado se filtró y se lavó con acetona seguido de THF para obtener clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina en forma de un sólido blanquecino. Esta reacción se realizó en 2 lotes de escala de 25 g y el rendimiento se da para 2 lotes combinados. Rendimiento: 18 % (17,1 g, 57,575 mm mmol). LCMS: m/z 262,2 (M+H)+.
Etapa 3: 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona (INT-1005)
A una solución de clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina (10,1 g, 34,0 mm mmol,1eq.) en agua (37,5 ml) se añadió HCI ac. conc. (62,5 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con NaOH ac. (pH~14) a 0 °C y se extrajo con DCM (2 x 750 ml). La capa orgánica se lavó con agua (400 ml), salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Esta reacción se llevó a cabo en otro lote de escala de 15,1 g y el rendimiento se da para 2 lotes combinados. Rendimiento: 92 % (17,0 g, 78,34 mm mmol).
Etapa 4: mezcla de cis y trans de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006 e INT-1007)
A una solución de 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona (17 g, 78,341 mm mmol, 1,0 eq.) en EtOH (250 ml) y agua (200 ml) se añadió (NH4)2CO3 (18,8 g, 195,85 mm mmol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante15 min. Se añadió KCN (5,09 g, 78,341 mm mmol, 1,0 eq.) y la agitación se continuó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua (250 ml), EtOH (300 ml), hexano (200 ml) y se secó a presión reducida para producir la mezcla de cis y tran s 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (13,0 g, 45,29 mm mmol, 58 %) en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 58 % (13 g, 45,296 mm mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288,2.
Etapa 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006)
A una solución de mezcla de cis y tran s 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona (12g) en MeOH-DCM (1:1, 960 ml) se añadió una solución de ácido L-tartárico en MeOH (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y a continuación, se mantuvo en el refrigerador durante 16 h. El sólido precipitado se filtró y se lavó con MeOH/DCM (1:5, 50 ml) para obtener sal tartrato de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (7,5 g) en forma de un sólido blanco. A este sólido se añadió NaHCO3 ac. sat. (pH~8 ) y la mezcla resultante se extrajo con MeOH-DCM al 25 % (2 x 800 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con DCM-hexano al 20 % y el sólido resultante se secó a presión reducida para dar CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona en forma de un sólido blanco. Esta etapa se realizó en 2 lotes (12 g y 2,4 g) y se da el rendimiento para 2 lotes combinados. Rendimiento: 31,2 % (5,0 g, 17,421 mm mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 288,0.
Etapa 6 : CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008)
A una suspensión de LiAlH4 (793 mg, 20,91 mm mmol, 3,0 eq.) en THF (15 ml) se añadió una suspensión de CIS-8 -etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (2,0 g, 6,97 mm mmol, 1,0 eq.) en THF ( 60 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con Na2SO4 ac. sat. (20 ml), se agitó a TA durante1 h y se filtró a través de una almohadilla de celite. El residuo se lavó con MeOH-DCM al 15 % (500 ml). El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para dar un producto crudo que se trituró con DCM-hexano al 15 % para dar CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008) (1,6 g, 5,86 mm mmol, 84 %) en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 84 % (1,6 g, 5,86 mm mmol). LC-MS: m/z [M+1]+ = 274,2.
Síntesis de INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofurano-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida
Se añadió etóxido de titanio (58,45 g, 256,4 mm mmol) a una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (20 g, 128,20 mm mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (15,51g, 128,20 mm mmol) en THF (200 ml) a TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó por adición gota a gota de NaHCO3 ac. sat. (500 ml) durante un periodo de 30 min. El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacu o para proporcionar 10 g (crudo) de 2-metil-N-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida en forma de un sólido blanco (sistema TLC: acetato de etilo al 30 % en hexano; Rf: 0,30).
Etapa 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida
Se añadió bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 116 ml, 116 mm mmol) gota a gota a una solución de 2-metil-N-1.4- dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida (10 g, 38,61 mm mmol) en THF (500 ml) a -10 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -10 °C a 0 °C. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl ac. sat. (50 ml) a 0 °C y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; acetato de etilo al 40-60 % en hexano) para dar 6,0 g (46 %) de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida en forma de un líquido (sistema TLC: acetato de etilo al 70 % en hexano; Rf: 0,30).
Etapa 3: clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió una solución 2 N de HCl en éter dietílico (17,80 ml, 35,60 mm mmol) a una solución de 2-metil-N-(8-fenil-1.4- dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida (6,0 g, 17,80 mm mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró in vacuo . El residuo se lavó con éter dietílico para producir 3 g (crudo) de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina en forma de un sólido marrón (sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,10).
Etapa 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió cianoborohidruro de sodio (2,17 g, 33,45 mm mmol) a una solución de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 11,15 mm mmol) y tetrahidrofuran-3-carbaldehído (4,46 ml, 22,30 mm mmol) y ácido acético (0,05 ml) en metanol (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacu o a 30 °C y se añadió al residuo una solución de NaHCO3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener 3 g (crudo) de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina en forma de un semisólido (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,22).
Etapa 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina)
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,76 g, 28,39 mm mmol) a una solución de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 9,46 mm mmol), formaldehído al 37 % en agua (7,70 ml, 94,60 mm mmol) y ácido acético (0,05 ml) en metanol (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró in vacu o y se añadió al residuo NaHCO3 ac. sat. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; MeOH al 5-6 % en DCM) para producir 2,50 g (83 %) de N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina en forma de un semisólido (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,25).
Etapa 6 : 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona
Se añadió ácido sulfúrico al 5 % en agua (25 ml) a N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (2,50 g, 7,55 mm mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron in vacu o para proporcionar 2 , 0 g (crudo) de 4-metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona en forma de un líquido espeso (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,20).
Etapa 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona (1,50 g, 5,22 mm mmol) se suspendió en 30 ml de EtOH:H2O (1:1 v/v) a TA bajo atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (1,9 g, 13,05 mm mmol) y KCN (0,34 g, 5,22 mm mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vac u o para dar 1,0 g (crudo) de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona en forma de un sólido (sistema TLC: acetato de etilo al 70 % en hexano; Rf: 0,18).
Etapa 8 : CIS-8-(metil((tetrahidrofurano-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
La mezcla diastereomérica de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (1,0 g) se separó por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar 400 mg de isómero 1 (CIS-8 -(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona) y 60 mg de isómero 2 (TRANS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona) y 300 mg de mezcla de ambos isómeros. Condiciones de HPLC preparativa en fase inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM en H2O/acetonitrilo, columna: X-BRIDGE-C18 (150*30), 5 pm, gradiente (T/B%): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, caudal: 25 ml/min, diluyente: fase móvil THF.
Etapa 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il) metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026)
Se añadió LiALH4 (1 M en THF) (4,48 ml, 4,48 mm mmol) a una solución de CIS-8-(metil((tetrahidrofurano-3-il) metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (isómero-1) (0,4 g, 1,12 mm mmol) en THF:Et2O (2:1 v/v, 15ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con Na2SO4 ac. sat. (1000 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 230-400; MeOH al 5-6 % en DCM) para producir 0,3 g (78 %) de ClS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) en forma de un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,2). LC-MS: m/z [M+1]+ = 344,2.
Síntesis de INT-1031: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Etapa 1: CIS-1 -(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para INT-952, CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) se convirtió en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982, 1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona se convirtió en 1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1031).
Síntesis de INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Figure imgf000077_0001
Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona
Se suspendió hidruro de aluminio y litio (2,2 equiv., 292 mm mmol) en THF (400 ml) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió 8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (B, 75 mg, 0,261 mm mmol) (etapa 1 de INT-965) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a 0 °C, a continuación, durante una noche a TA y a continuación, 2 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con cuidado con Na2SO4 ac. sat., se añadió EtOAc (400 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h y a continuación, se dejó sin agitación durante 2 h a TA. El precipitado se filtró y se lavó con EtOAc y MeOH. El residuo sólido resultante se suspendió en metanol y se agitó a tA durante la noche. El precipitado se filtró y se desechó. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió completamente en agua (50 ml) a 40 °C, el precipitado se filtró y se secó a presión reducida para producir 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (11,4 g, 41 %). Masa: m/z 213,2 (M+H)+.
Etapa 2: 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 3 de INT-1003, 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona se trató con HCI ac. conc. para convertirse en 1,3­ diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona. Masa: m/z 169,1 (M+H)+.
Etapa 3: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037)
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-965, 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona se trató con dimetil amina y cianuro de potasio para convertirse en 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037). Masa: m/z 223,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000077_0002
A la suspensión de 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (200 mg, 0,90 mm mmol) en THF (4 ml) a TA se añadió gota a gota bromo(m-tolil)magnesio 1 M en THF (4 equiv., 3,6 mm mmol, 3,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se añadió una porción adicional de bromo(m-tolil)magnesio1 M en THF (1 equiv., 0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación, se inactivó con metanol/agua. Se añadió NH4Cl sólido y DCM a la mezcla resultante y el precipitado se filtró. La fase orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM/MeOH, 100/0 a 65/35) para producir CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1038) (81 mg, 31 %). Masa: m/z 288,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (250,0 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) en EtOH (2,5 l) y agua (2,1 l) se añadió (NH4)2CO3 (276,2 g, 2,87 mol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Se añadió KCN (74,92 g, 1,15 mol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h y a continuación, se filtró en condiciones calientes para obtener un sólido blanco que se lavó con agua (2,5 l), etanol (1 l) y hexano (2,5 l). El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (223 g, 0,776 mol, 65 %) en forma de un sólido blanco. El filtrado se recogió de múltiples lotes (~450 g) que contenían una mezcla de isómeros cis y trans. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se filtró y se lavó con agua (1 l) y hexano (1 l). El material sólido se secó a presión reducida para obtener ~100 g de una mezcla de isómeros cis y trans (mayores). El material crudo se disolvió parcialmente en MeOH caliente (600 ml) y se enfrió a TA, se filtró a través de un embudo sinterizado, se lavó con MeOH ( 2 0 0 ml) seguido de éter (150 ml) y se secó para obtener TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona (50 g, 0,174 mm mmol, —9-10 %).
Etapa 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059)
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-976, TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona se trató con LiAlH4 para convertirse en TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059). Masa: m/z 274,2 (M+H)+.
Síntesis de INT-1068 y INT-1069: CIS- y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexancarbonitrilo
A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (50 g, 230,096 mm mmol) en MeOH (400 ml) se añadió NH4Cl (24,6 g, 460,8 mm mmol) seguido de NH4OH (400 ml) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió NaCN (22,5 g, 460,83 mm mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 750 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (750 ml), salmuera (750 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con DCM/hexano para obtener 1 -amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexancarbonitrilo crudo (50 g, 90 %) en forma de un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z [M+H]+ = 244,2 (PM calc. 244,09).
Etapa 2: N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexancarbonitrilo (5,0 g, 20,57 mm mmol, 1,0 eq.) en THF (100 ml) se añadió DIPEA (10,72 ml, 61,71 mm mmol, 3,0 eq), ácido trifluoroacético (1,89 ml, 24,69 mm mmol, 1,2 eq) y T3P (18,2 ml, 30,85 mm mmol, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida cruda en forma de un material pegajoso de color amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z [M+1]+ = 339,9 (PM calc. 339,36).
Etapa 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina
A una suspensión de LiAlH4 (4,03 g, 106,19 mm mmol, 6,0 eq.) en THF seco (40 ml) se añadió N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (6,0 g, 17,69 mm mmol, 1,0 eq.) en THF seco (100 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación, se inactivó con Na2SO4 ac. sat. a 0 °C, se añadió un exceso de THF y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con MeOH al 10 % en DCM (150 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para producir 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-ciclohexano-1,4-diamina cruda (4,2 g, crudo) como un material pegajoso de color amarillo claro que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS: m/z [M+1]+ = 330,0 (PM calc. 329,40).
Etapa 4: CIS- y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068 e INT-1069)
A una solución de 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-ciclohexano-1,4-diamina (4,2 g, 12,76 mm mmol, 1,0 eq.) en tolueno (60 ml) se añadió KOH (4,29 g, 76,56 mm mmol, 6,0 eq.) en agua (120 ml) a 0 °C seguido de la adición de COCl2 (15,6 ml, 44,66 mm mmol, 3,5 eq., 20 % en tolueno) a 0 °C y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo que se purificó por HPLC prep. para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068) (1,5 g) (isómero mayor, mancha polar en TLC) y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (lNT-1069) como isómero menor (mancha no polar en TLC) (120 mg, 92,93 % por HPLC) en forma de sólidos blanquecinos. Isómero CIS: LC-MS: m/z [M+1]+ =356,2 (PM calc.= 355,40). HPLC: 98,53 %, Columna: Xbridge C-18 (100 x 4,6), 5 g, diluyente: MeOH, fase móvil: A) TFA al 0,05 %en agua; B) ACN, caudal: 1ml/min, Rt = 5,17 min. 1H RMN (DMSO-d6 , 400 MHz), 5 (ppm) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,66-2,63 (d, 2H, J = 12,72 Hz), 1,89 (s, 6 H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).
Para intermedios adicionales, la síntesis por analogía a los procedimientos descritos anteriormente se da en la siguiente tabla. Las síntesis de los componentes e intermedios se ha descrito previamente dentro de esta solicitud o se puede realizar de forma análoga a los procedimientos descritos en esta invención o por procedimientos conocidos por el experto en la materia. Dicho experto también sabrá qué componentes e intermedios deben elegirse para la síntesis de cada compuesto ejemplar.
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Síntesis de compuestos ejemplares
Síntesis de SC_3013: cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobuil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo
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Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 0,076 g, 3,19 mm mmol, 3 equiv.) a una solución de 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonitrilo INT_600 (0,4 g, 1,06 mm mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min a Ta y a continuación, se enfrió a 0 °C. Se añadió 4-metilbenceno-sulfonato de (1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metilo (1,18 g, 3,19 mm mmol, 3 equiv.) gota a gota durante un periodo de 5 min y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta TA y se calentó adicionalmente a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se eliminó in vacuo . El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para proporcionar CIS-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo (0,25 g).
Síntesis de SC_3014: cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carbonitrilo
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Se agitó cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-987 (500 mg, 1,464 mm mmol), 2-cloropirimidina-5-carbonitrilo (409 mg, 2,928 mm mmol) y Cs2CO3 (954 mg 2,928 mm mmol) en 1,4-dioxano ( 6 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h a 105 °C. La mezcla de reacción se enfrió a RT, se añadió una solución acuosa de NaOH 2 N (3 ml) y la agitación se continuó durante 10 min. La mezcla se extrajo primero con EtOAc y a continuación, con una combinación de DCM (30 ml) y metanol (5 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (elución con un gradiente de DCM/EtOAc) para proporcionar cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidin-5-carbonitrilo SC_3014 (57 mg).
Síntesis de SC_3016: amida del ácido cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carboxílico
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SC_3014 SC_3016
Se disolvió cis-2-[1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]pirimidina-5-carbonitrilo SC_3014 (40 mg, 0,09 mm mmol) en DMSO (1,2 ml) y K2CO3 (25 mg, 0,18 mm mmol) y se añadió peróxido de hidrógeno (30 %, 0,13 ml, 1,260 mm mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 0 h, a continuación, se diluyó con NaOH 2 N (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron in vacuo . El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea para dar amida del ácido cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidin-5-carboxílico SC_3016 (40 mg) en forma de un sólido blanco.
Síntesis de SC_3022: cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Se suspendió cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-987 (240 mg, 0,7 mm mmol), Pd-XPhos Generación 2 (138 mg, 0,17 mm mmol), Cs2CO3 (457 mg, 1,4 mm mmol) y 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (319 mg, 1,4 mm mmol) en 1,4-dioxano anhidro (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla resultante se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió agua (3 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar el compuesto del título. La purificación final usando una resina de intercambio catiónico fuerte dio cis-1 -(ciclobutilmetil)-8 -(dimetilamino)-8 -fenil-3-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_3022 (145 mg) en forma de un sólido blanco.
Síntesis de SC_3028: cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetil-benzamida
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Etapa 1: 4-(cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzoato de litio
Se disolvió 4-(cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzoato de metilo SC_3081 (400 mg) en metanol (5 ml) y DCM (5 ml). Se añadió una solución de hidróxido de litio (2 M en agua, 1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a TA. Todos los volátiles se eliminaron in vacu o para dar 4-(cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzoato de litio (403 mg).
Etapa 2: cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetilbenzamida (SC_3028)
Se suspendió 4-(cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzoato de litio (80 mg, 0,17 mm mmol) en DCM (1 ml) y se añadió trietilamina (0,23 ml, 1,7 mm mmol) y dimetilamina (solución 2 M en THF, 0,17 ml) y T3P (0,20 ml, 0,34 mm mmol) de forma secuencial. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a TA. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron in vac u o y el residuo se purificó por cromatografía instantánea para producir cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetil-benzamida SC_3028 (28 mg) en forma de un sólido blanco.
Síntesis de SC_3045: cis-4-metoxi-5-[1-(3-metoxipropil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]pirimidina-2-carbonitrilo
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Se añadió N-yodosuccinimida (150 mg, 0,67 mm mmol) a una suspensión de cis-5-[8-(dimetilamino)-1-(3-metoxipropil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo SC_3040 (214 mg, 0,44 mm mmol) en acetonitrilo/THF (2/1 v/v, 10 ml) a TA y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se basificó con una solución de NaOH 2 N a pH~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (10 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, el disolvente se eliminó in vacu o y el residuo se purificó por cromatografía instantánea preparativa para dar cis-4-metoxi-5-[1-(3-metoxipropil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]pirimidina-2-carbonitrilo SC_3045 (81 mg) en forma de un sólido.
Síntesis de SC_3064: cis-2-[3-(2-ciano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propil-acetamida
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Se añadió hidróxido de sodio (51 mg, 1,3 mm mmol) a DMSO anhidro (4,5 ml) y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió cis-5-[8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]pirimidina-2-carbonitrilo INT_600 (80 mg, 0,21 mm mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 min y a continuación, se calentó a 50 °C. Se añadió 2-bromo-N-propil-acetamida (153 mg, 0,85 mm mmol) y la agitación se continuó a 50 °C durante una hora. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar cis-2-[3-(2-ciano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propilacetamida SC_3064 (22 mg) en forma de un sólido.
Síntesis de SC_3065: 5-(cis-1 -(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metoxipirimidina-2-carbonitrilo
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Se añadió Cs2CO3 (274 mg, 0,84 mm mmol) a la solución de cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT_986 (150 mg, 0,42 mm mmol), Xanthphos (36 mg, 0,063 mm mmol), Pd2(dba)3 (19 mg, 0,0211 mm mmol) y 5-bromo-4-metoxipirimidina-2-carbonitrilo (135 mg, 0,633 mm mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) bajo atmósfera de argón. La mezcla se purgó de nuevo con argón durante 5 min y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa (EtOAc/éter de petróleo 1/9) para proporcionar un sólido blanco (0,15 g), que se lavó además con npentano para dar 0,1 g de 5-(cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metoxipirimidina-2-carbonitrilo SC_3065.
Síntesis de SC_3008: cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitrilo
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Se disolvió cis-2-[1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-5-metilsulfanilbenzonitrilo (320 mg, 0,66 mm mmol, preparado a partir de 2-yodo-5-(metiltio)benzonitrilo y INT-987 de forma análoga a SC_3022) en una mezcla de metanol (9 ml) y agua ( 8 ml). Se añadió Oxone® (807 mg, 1,3 mm mmol) a TA y la mezcla resultante se agitó a TA durante 18 h. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se concentraron in vacuo . El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar cis-2-[1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitrilo SC_3008 ( 66 mg) en forma de un sólido blanco.
Síntesis de SC_3023: cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-hidroxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3 -diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Se añadió tribromuro de boro (1 M en DCM, 0,38 ml, 0,387 mm mmol) a la solución de cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxiciclobutil)-metil]-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_3015 (180 mg, 0,387 mm mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y a continuación, durante 16 h a temperatura ambiente, se inactivó con metanol ( 2 ml), los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase normal para dar cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-hidroxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona SC_3023 (60 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 , 5 en ppm): 58,43 (s, 2H), 7,35-7,25 (m, 5H), 5,50 (s, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,19-2,10 (m, 4H), 1,98-1,85 (m, 8 H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 5H).
Síntesis de SC_3025: cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2 -carbonitrilo
Etapa 1: 5-(cis-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-3-il)pirimidina-2 -carbonitrilo
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 63,8 mg, 1,59 mm mmol) a 0 °C a la solución de 5-(cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonitrilo INT-600 (0,2 g, 0,53 mm mmol) en DMF ( 8 ml) durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, se añadió (3-bromopropoxi)(tercbutil)dimetilsilano (252 mg, 1,06 mm mmol) gota a gota durante 5 min a 0 °C y la mezcla se agitó durante 16 h adicionales a TA. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro, los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para proporcionar 5-(cis-1-(2-(tercbutildimetilsililoxi)etil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonitrilo (100 mg, 34 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2: cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo (SC_3025)
Se añadió una solución de TBAF 1 M en THF (0,36 ml, 0,36 mm mmol) a 5-(cis-1-(2-(terc-butildimetilsililoxi)etil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonitrilo (0,1 g, 0,18 mm mmol) en THF (5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3 ac. sat., agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por TLC preparativa (acetato de etilo/n-hexano = 45:55) y a continuación, se lavaron con n-pentano (5 ml) para dar cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo (70 mg, 80 %) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 , ó en ppm): ó 9,18 (s, 2H), 7,38-7,26 (m, 5H), 4,84 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,73-2,70 (m, 2H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,00 (s, 6 H), 1,57-1,43 (m, 4H).
Síntesis de SC_3097: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000093_0001
Etapa 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina
Se añadió K2CO 3 (14,2 g, 103 mm mmol) a la solución de morfolina (9,0 g, 103 mm mmol) en acetonitrilo (900 ml) y la suspensión resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió 5-bromo-2-cloropirimidina (20 g, 103 mm mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 80 °C, a continuación, se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anihidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) (EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para proporcionar 18,0 g (71 %) de 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: EtOAc al 30 % en éter de petróleo, Rf: 0,6).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3 diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3097)
Se añadió K2CO3 (0,53 g, 3,85 mm mmol, 2,5 equiv.) a la suspensión de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (0,55 g, 1,54 mm mmol, 1 equiv.) y 4-(5-bromopirimidin-2 -il)morfolina (0,37 g, 1 ,54 mm mmol, 1 equiv.) en dioxano ( 20 ml) y la suspensión resultante se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió yoduro de cobre(I) (0,29 g, 1,54 mm mmol, 1 equiv.) y trans-1,2-diaminociclohexano (0,35 g, 3,085 mm mmol, 2 equiv.) de forma secuencial, el recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (20 ml) y amoníaco ac. (10 ml). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo resultante por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) (EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo) proporcionó 0,35 g (48 %) de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1.3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3097) en forma de un sólido blanco (sistema TLC: EtOAc, Rf: 0,7). 1H RMN (DMSO-d6 ): 58,60 (s, 2H), 7,36-7,35 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,62-3,61 (m, 8 H), 3,21 (s, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 4H), 1,98 (s, 6 H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 1H), 1,53-1,42 (m, 5H). Masa: m/z 521,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3099: CIS-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1.3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000094_0001
Se añadió N-yodosuccinimida (162 mg, 0,72 mm mmol) a la solución CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC-3097) (250 mg, 0,48 mm mmol) en acetonitrilo (8,0 ml) y THF (8,0 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en EtOAc ( 2 x 30 ml), la capa orgánica se lavó con solución NaOH ac. 2 N, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. en fase inversa para producir 0,12 g (49 %) de CIS-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-(metilamino)-3-(2-morfolinopirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3099) en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,5.). Condiciones de Hp Lc preparativa en fase inversa: Columna: Luna-Fenil-Hexil-C18 (150*19 mm) 5 pm; fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM/acetonitrilo, gradiente (T/%B): 0/50, 7/85, 7,1/98, 9/98, 9,1/50, 12/50; caudal: 25 ml/min; diluyente: fase móvil THF. 1H RMN (DMSO-d6 ): 58,63 (s, 2H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34-7,30 (t, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 5,60 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,64-3,62 (m, 8 H), 3,35 (m, 2H), 2,26-2,20 (m, 3H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,90-1,88 (m, 7H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 3H). Masa: m/z 507,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3100: clorhidrato de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000095_0001
Etapa 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de SC_3097, piperazina-1-carboxilato de terc-butilo se hizo reaccionar con 5-bromo-2-cloropirimidina para convertirse en 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: 4-(5-((cis)-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2 -il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo
Se añadió K2CO3 (0,38 g, 2,8 mm mmol, 2,5 equiv.) a la suspensión de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,4 g, 1,12 mm mmol, 1 equiv.) (INT-799) y 4-(5-bromopirimidin-2 -il)piperazina-1 -carboxilato de terc-butilo (0,38 g, 1 , 12 mm mmol, 1 equiv.) en dioxano (25 ml) y la mezcla resultante se purgó con nitrógeno durante 5 min. Se añadió yoduro de cobre(l) (0,21g, 1,12 mm mmol, 1 equiv.) y trans-1,2-diaminociclohexano (0,25 g, 2,24 mm mmol, 2 equiv.) de forma secuencial, el recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se agitó durante 10 h a 130 °C. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (20 ml) y amoníaco ac. (10 ml). El producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 1 0 0 -2 0 0 ) (EtOAc al 60-70 % en éter de petróleo) proporcionó 0,5 g (72 %) de 4-(5-((cis)-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: 1:1 EtOAc/éter de petróleo, Rf: 0,3).
Etapa 3: clorhidrato de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3100)
Se añadió HCl 4 N en dioxano (2 ml) a 4-(5-(cis-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (0,15 g, 0,24 mm mmol). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 6 h y a continuación, se concentró a presión reducida para dar un sólido amarillo pálido que se trituró con n-pentano y se liofilizó con agua durante 16 h para proporcionar 0,14 g de clorhidrato de CIS-8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3100) en forma de un sólido amarillo pálido. 1H RMN (DMSO-d6 ): 6 10,42 (br s, 1H), 9,34 (br s, 2H), 8,63 (s, 2H), 7,70-7,68 (m, 2H), 7,54-7,50 (m, 3H), 3,88-3,86 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 3,16-3,11 (m, 6 H), 2,52-2,49 (m, 6 H), 2,47 (m, 2H), 2,10-2,07 (m, 2H), 2,00-1,95 (t, 2H), 1,87-1,81 (m, 3H), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,58 (m, 1H). Masa: m/z 520,3 (M+H)+. Síntesis de SC_3103: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000096_0001
Se añadió CS2CO3 (2 g, 6,451mmol) a una solución purgada con argón de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (1 ,1 g, 3,225 mm mmol, 1 equiv.), Xantphos (279 mg, 0,483 mm mmol, 0,15 equiv.), Pd2(dba)3 (295 mg, 0,322 mm mmol, 0,1 equiv.) y 5-bromo-4-metil-2-(trifluorometil)piridina (774 mg, 3,225 mm mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (55 ml). La mezcla se purgó de nuevo con argón durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 18 h, a continuación, se enfrió a TA, se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (80 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (alúmina neutra, metanol al 0-3 % en DCM) para dar 0,6 g (37 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3103) en forma de un sólido blanquecino. (Sistema t Lc : MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,5). 1H RMN (DMSO-d6 ): 5 8,56 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 5H), 3,71 (s, 2H), 3,17 (d, 2H), 2,70-2,56 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,17-2,11 (m, 2H), 2,03-2,00 (m, 8 H), 1,82-1,73 (m, 4H), 1,54-1,41 (m, 4H). Masa: m/z 501,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3105: CIS-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000096_0002
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (36,80mg, 0,92 mm mmol) en porciones a la solución de CIS-8 -(dimetilamino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona ( 2 00 mg, 0,46 mm mmol, preparada a partir de In T-976 y 1-bromo-4-(metilsulfonil)benceno por analogía con SC_3103) en DMF (30 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. (Bromometil)ciclopropano (122 mg, 0,92 mm mmol) se añadió gota a gota a 0 °C, se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 4 h a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se controló por TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se filtró el sólido precipitado. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, malla 100-200, acetato de etilo al 50­ 60 % en hexano como eluyente) para obtener 80 mg (35 %) de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-(metilsulfonil)fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3105) en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,70). 1H RMN (CDCl3): 57,85-7,83 (d, 2H), 7,73-7,71 (d, 2H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,32-7,27 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,20 (d, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,43-2,36 (m, 2H), 2,07 (s, 6 H), 1,57 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,11-1,06 (m, 1H), 0,59-0,54 (m, 2H), 0,41-0,37 (m, 2H). Masa: m/z 482,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3109: CIS-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoxi-ciclobutil)-etil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida
Figure imgf000097_0001
Etapa 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-3-il)benzonitrilo
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, CIS-8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona se hizo reaccionar con 2-bromobenzonitrilo para convertirse en CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-(2-(1-metoxiciclobutil)etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo.
Etapa 2: CIS-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoxi-ciclobutil)-etil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida SC_3109
Se disolvió CIS-2-[8-(dimetilamino)-1-[2-(1-metoxiciclobutil)etil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]benzonitrilo (57,0 mg, 1,0 equiv.) en DMSO (1,6 ml), se añadió peróxido de hidrógeno (0,167 ml, 14,0 equiv., 30 % en masa en una solución de agua) y K2 CO3 (32,4 mg, 2,0 equiv.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó a continuación, con 10 ml de agua, se extrajo con DCM (3 x 10 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida (24 mg de producto crudo). La fase acuosa se concentró hasta sequedad (91 mg), se suspendió en DCM, el precipitado se filtró y la solución orgánica se concentró a presión reducida para dar 56 mg adicionales del producto crudo. El producto crudo combinado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/EtOH 95/5) para dar 37 mg (62 %) de CIS-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoxi-ciclobutil)-etil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida (SC_3109) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 67,52-7,48 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 7H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,25­ 7,22 (s, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 3,68-3,65 (s, 3H), 3,13-3,10 (s, 2H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,71-2,65 (m, 2H), 2,21-2,12 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 2H), 2,02-1,98 (s, 6H), 1,97-1,86 (m, 4H), 1,77-1,67 (m, 1H), 1,64-1,52 (m, 3H), 1,44-1,36 (td, 2H). Masa: m/z 505,32 (M+H)+.
Síntesis de SC_3112: CIS-2-(1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo
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Etapa 1: CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, 1-bromo-2-cianobenceno se hizo reaccionar con CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) para convertirse en CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo.
Etapa 2: CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo
A una solución de CIS-2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo (500 mg, 1,336 mm mmol, 1,0 equiv.) en DMSO (16 ml) se añadió hidróxido de sodio (213 mg, 5,334 mm mmol, 4,0 equiv.) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 30 min. Se añadió una solución de 1-oxa-espiro[2.3]hexano (237 mg, 6,68 mm mmol, 5,0 equiv.) en DMSO (4 ml) a TA y la mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc/hexano, 7/3) para proporcionar CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo (200 mg, 0,436 mm mmol, 32 %) en forma de un sólido blanquecino. Masa: m/z 459,4 (M+H)+
Etapa 3: CIS-2-(1 -((1 -hidroxiciclobutil)metil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo (SC_3112)
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3099, CIS-2-(8-(dimetilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo se hizo reaccionar con N-yodosuccinimida para convertirse en CIS-2-(1 -((1 -hidroxiciclobutil)metil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)benzonitrilo (SC_3112). Rendimiento: 29 %. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz), 5 (ppm) = 7,75 (dd, 1H, J = 7,76 Hz, 1,16 Hz), 7,70-7,65 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,16 Hz), 7,44-7,42 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 3H), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,29-2,23 (m, 2H), 2,12-2,23 (m, 2H), 1,87 (bs, 6H), 1,73-1,46 (m, 6H). Masa: m/z 445,26 (M+H)+.
Síntesis de SC_3120: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000098_0001
Se colocó CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (100 mg, 0,259 mm mmol) en un vial de reacción para reactor de microondas (5 ml), el vial se purgó con nitrógeno, se añadió n-butanol anhidro (50 equiv., 13,0 mm mmol, 1,2 ml), diisopropiletilamina (5 equiv., 1,30 mm mmol, 0,224 ml) y piperazina-2-ona (1,2 equiv., 0,311 mm mmol, 31 mg), el vial se selló y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5 h a 140 °C (calentamiento convencional). La mezcla de reacción se enfrió, se transfirió a un matraz de 1 cuello y se concentró a presión reducida. El residuo resultante (128 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre óxido de aluminio (neutro) (gradiente DCM/MeOH 100/0 a 97/3) para dar 65 mg (56 %) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(3-oxopiperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro-[4.5]decan-2-ona (SC_3120).1H RMN (600 MHz, DMSO) 58,60 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,27 (td, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,91-3,75 (m, 2H), 3,62-3,40 (m, 2H), 3,30-3,09 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,44-2,25 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,93-1,80 (m, 2H), 1,55-1,41 (m, 2H). Masa: m/z 437,27 (M+H)+.
Síntesis de SC_3129: CIS-3-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000098_0002
Se disolvió CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (1 equiv., 0,47 mm mmol, 180 mg), Pd(PPh3)4 (0,1 equiv., 0,047 mm mmol, 54 mg) y ácido (3-cianofenil)borónico (1,5 equiv., 0,70 mm mmol, 103 mg) en tetrahidrofurano seco desgasificado (9,5 ml) y se añadió sol. ac. 1 M de carbonato de sodio (1,9 equiv., 0,89 mm mmol, 0,89 ml). La mezcla de reacción transparente resultante se agitó durante la noche a 70 °C. Se añadió una porción adicional de Pd(PPh3)4 (0,1 equiv., 0,047 mm mmol, 54 mg) y la reacción se agitó 12 h más a 70 °C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se agitó durante 10 min, el precipitado se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante (285 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente DCM/MeOH, 100/0 a 80/20) para dar 130 mg (62 %) de CIS-3-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrilo (SC_3129). 1H Rm N (600 MHz, DmSO) 59,13 (s, 2H), 8,60 (dp, 2H), 7,93 (dt, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,01-1,91 (m, 2H), 1,98 (s, 10H), 1,57-1,48 (m, 2H). Masa: m/z 453,24 (M+H)+.
Síntesis de SC_3130: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000099_0001
Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3124) (100 mg, 0,23 mm mmol) en DCM (150 equiv., 34 mm mmol, 2,2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. A la solución resultante se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,05 equiv., 0,012 mm mmol, 1,4 mg) y diisopropiletilamina (3 equiv., 0,67 mm mmol, 0,119 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de metansulfonil (2 equiv., 0,46 mm mmol, 0,036 ml), se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml), se diluyó con DCM (10 ml), la suspensión de color marrón resultante se filtró a través de un filtro de vidrio, el filtrado se transfirió a un embudo de separación, la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre mgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante (81 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre óxido de aluminio (gradiente DCM/EtOH 97/3 a 96/4) para proporcionar 51 mg (43 %) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro-[4.5]decan-2-ona (SC_3130).1H RMN (600 MHz, DMSO) 58,59 (s, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,37 (s, 3H), 7,28 (d, 1H), 3,79-3,74 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,18-3,13 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,92-1,87 (m, 2H), 1,51-1,41 (m, 2H). Masa: m/z 514,26 (M+H)+.
Síntesis de SC_3132: CIS-8-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000100_0001
Etapa 1: CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3099, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3245) se hizo reaccionar con N-yodosuccinimida para convertirse en CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(4-metoxibencil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió NaH (60 % en aceite mineral) (296,3mg, 7,407 mm mmol, 1,5 equiv.) en porciones a la solución de CIS-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2 g, 4,938 mm mmol, 1 equiv.) en DMF (20 ml) a 0 °C en atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Se añadió 1 -(bromometil)-4-metoxibenceno (1,092 g, 5,432 mm mmol, 1,1 equiv.) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con agua (150 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, malla 230-400; MeOH al 0-4 % en DCM) para producir 2 g (77 %) de CIS-1-(4-metoxibencil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,55).
Etapa 3: CIS-8-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoxibencil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió (bromometil)ciclopropano (0,461 ml, 4,762 mm mmol, 5 equiv.) gota a gota a una mezcla de CIS-1-(4-metoxibencil)-8-(metilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro-[4.5]decan-2-ona (500 mg, 0,952 mm mmol, 1 equiv.) y K2CO3 (657 mg, 4,762 mm mmol, 5 equiv.) en acetonitrilo (20 ml) a TA bajo atmósfera de argón. El recipiente de reacción se selló y la mezcla se agitó a 95 °C durante 24 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida.
El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, malla 230-400; EtOAc al 0-40 %/éter de petróleo) para producir 220 mg (39 %) de CIS-8-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoxibencil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: EtOAc al 50 % en éter de petróleo, Rf: 0,65) y 230 mg del material de partida sin reaccionar.
Etapa 4: CIS-8-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3132)
Se añadió TFA (4,2 ml) gota a gota a una solución de CIS-8-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-1-(4-metoxibencil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (210 mg, 0,363mmol) en DCM (0,05 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó durante 16 h. El progreso de la reacción se controló por LCMS. El exceso de TFA se evaporó a presión reducida y la cantidad residual de TFA se eliminó como una mezcla azeotrópica con DCM (2 x 5 ml). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 105 mg (63 %) de CIS-8-((ciclopropilmetil)(metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3132) en forma de un sólido blanco (sistema TLC: EtOAc al 50 % en éter de petróleo, Rf: 0,35). 1H RMN (DMSO-d6): 59,17 (s, 2H), 8,10 (br s, 1H), 7,35-7,33 (m, 4H), 7,25-7,22 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,97-1,82 (m, 6H), 1,49 (m, 2H), 0,75-0,71 (m, 1H), 0,41-0,39 (m, 2H), 0,06-0,01 (m, 2H). Mass: m/z = 460,2 (M+H).
Síntesis de SC_3133: CIS-8-dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000101_0001
Se suspendió 1-metilpiperazina (2 equiv., 0,5 mm mmol, 55 pl) y [5-[8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]pirimidina-2-carbonil]oxilitio (INT-990) (100 mg, 0,25 mm mmol) en DCM (1,6 ml), se añadió trietilamina (10 equiv., 2,5 mm mmol, 336 pl) y anhídrido propilfosfónico (>50 % en peso de solución en acetato de etilo) (2 equiv., 0,5 mm mmol, 297 pl) de forma secuencial y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de resultante se inactivó con una NaOH ac. 2 M (2 ml), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo (88 mg) se disolvió en 3 ml de DCM y se añadieron lentamente 6 ml de pentano. La mezcla resultante se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se secó a presión reducida para dar 69 mg (58 %) de CIS-8-dimetilamino-3-[2-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3133).1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,03 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 5H), 7,28 (d, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,17-3,12 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 2,25-2,21 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,56-1,46 (m, 2H). Masa: m/z 478,29 (M+H)+.
Síntesis de SC_3146: CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carboxamida
Figure imgf000101_0002
Se disolvió CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carboxilato de metilo (INT-990) (100 mg, 0,244 mm mmol) en NH3 7 N en metanol (25 equiv. NH3 , 0,9 ml) en un vial de reactor de microondas. El recipiente de reacción se selló, la mezcla de reacción se agitó durante 5 días a TA y a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre óxido de aluminio neutro (gradiente DCM/EtOH, 90/10 a 74/26) para proporcionar 38 mg (39 %) de CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carboxamida (SC_3140). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,07 (s, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 7,38 (d, 4H), 7,28 (ddd, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,99-1,92 (m, 8H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,56-1,45 (m, 2H). Masa: m/z 395,22 (M+H)+.
Síntesis de SC_3146: CIS-2-(4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo
Figure imgf000102_0001
Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazin-1-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3124) (200 mg, 0,46 mm mmol) en acetonitrilo seco (5 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió K2CO3 (1,2 equiv., 0,55 mm mmol, 76 mg) y 2-cloroacetato de metilo (1,5 equiv., 0,69 mm mmol, 0,06 ml) de forma secuencial y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 5 h. Se añadió una nueva porción de 2-cloroacetato de metilo (1,5 equiv., 0,69 mm mmol, 0,06 ml) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en DCM, el precipitado filtró y se lavó con DCM. El filtrado combinado se concentró a presión reducida para dar 106 mg de producto crudo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente DCM/gradiente EtOH, 98/2 a 96/4) proporcionó 168 mg (72 %) de CIS-2-(4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)piperazin-1-il)acetato de metilo (SC_3146). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 58,54 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 3,63 (t, 7H), 3,52 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,54 (t, 4H), 2,45-2,30 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,83 (m, 4H), 1,52-1,42 (m, 2H). Masa: m/z 508,4 (M+H)+.
Síntesis de SC_3162: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridin-2-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000102_0002
Se disolvió CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (200 mg, 0,52 mm mmol), tributil(2-piridil)estanano (1,5 equiv., 0,78 mm mmol, 2 8 6 mg) y Pd(PPh3)4 (0,1 equiv., 0,052 mm mmol, 60 mg) en d Mf anhidro desgasificado (150 equiv., 77,7 mm mmol, 6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió fluoruro de cesio (2,2 equiv., 1,14 mm mmol, 173 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante la noche. La suspensión resultante se enfrió a RT, se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con acetato de etilo (30 ml), a continuación, con DCM (30 ml), la fase en DCM se secó sobre mgSO4 y se concentró a presión reducida para dar 320 mg de producto crudo. La cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente DCM/NH30,1 N en MeOH, gradiente 95/5 a 70/30) proporcionó 72 mg (33 %) de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridin-2-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3162).1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,13 (s, 2H), 8,71-8,67 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,92 (td, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43-7,35 (m, 5H), 7,31-7,25 (m, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,48-2,33 (m, 2H), 2,00-1,78 (m, 10H), 1,57-1,47 (m, 2H). Masa: m/z 429,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3169: ácido CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acético
Figure imgf000103_0001
Etapa 1: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acetonitrilo
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se hizo reaccionar con 2-(2-bromofenoxi)acetonitrilo para convertirse en CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acetonitrilo.
Etapa 2: ácido CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acético (SC_3169) Se disolvió CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acetonitrilo (134 mg, 0,331 mm mmol) en HCI ac. conc. (1,4 ml, 50 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 h y se enfrió a TA. El precipitado se filtró, se lavó con agua (2x) y se secó a presión reducida para dar 31 mg (22 %) de ácido CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acético (SC_3169).1H RMN ( 6 0 0 MHz, DMSO) 6 7,75-7,71 (m, 1H), 7,59-7,48 (m, 4H), 7,27 (dd, 1H), 7,15 (ddd, 1H), 6,97-6,90 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,56 (s, 6 H), 2,31 (t, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H). Masa: m/z 424,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3173: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazina-1-carbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000103_0002
Etapa 1: CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3133, CIS-5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carboxilato de litio (INT-990) se hizo reaccionar con 1-(tercbutoxicarbonil)piperazina para convertirse en CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazina-1-carbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC 3173)
Se disolvió CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidina-2-carbonil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,41 mm mmol) en TFA (2,2 ml, 28,6 mm mmol, 70 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2,5 h y a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM y se añadió Na2CO3 ac. sat. (hasta pH 10). La fase orgánica se separó y la fase ac. se extrajo con DCM (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre mgSO4 y se concentraron a presión reducida. La recristalización del residuo a partir de DCM/pentano dio 105 mg (56 %) de CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piperazina-1-carbonil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3173).1H RMN (600 MHz, DMSO) 6 9,04 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,42-7,32 (m, 4H), 7,31-7,26 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,79-2,74 (m, 2H), 2,43 (s, 2H), 1,98 (s, 9H), 1,89-1,75 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 2H). Masa: m/z 464,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3182: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000104_0001
Se añadió Et3N (0,39 g, 3,89 mm mmol) a la solución de CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (0,5 g, 1,29 mm mmol) y piperidin-4-ol (0,32 g, 3,24 mm mmol) en DMF (10 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 16 h, se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con NaOH. ac. al 10 % y el producto orgánico se extrajo con 1/9 v/v MeOH/DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por TLC preparativa usando MeOH al 10 %/DCM como eluyente para proporcionar 130 mg de CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-(4-hidroxipiperidin-1-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3182) en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,1). 1H RMN (DMSO-d6 ): 58,50 (s, 2H), 7,39-7,26 (m, 6 H), 4,68 (d, 1H), 4,19-4,16 (m, 2H), 3,69-3,67 (m, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,14 (t, 2H), 2,33 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 12H), 1,45 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 2H). Masa: m/z 451,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3186: CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-metilpiridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000104_0002
[0296]El compuesto se sintetizó dentro de una matriz paralela. Un recipiente de reacción seco purgado con argón equipado con un septo se cargó con las soluciones de iNt -976 (0 ,1 M, 1 ml) y 1 -bromo-2 -metilbenceno (0,15 M, 1 ml) en dioxano. A la mezcla resultante se añadió Cs2CO 3 (200 pmol), XantPhos (10 pmol) y Pd2(dba)3 (5 pmol) El recipiente de reacción se purgó con argón una vez más, se selló y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a TA y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recogió en 3 ml de diclorometano y 3 ml de agua, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 3 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC para dar CIS-8-(dimetilamino)-3-(3-metilpiridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3186). Masa: m/z 363,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3208: CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)indolin-2-ona
Figure imgf000105_0001
Se disolvió CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (150 mg, 0,38 mm mmol), Pd(t-Bu3P)2 (0,1 equiv., 0,02 mm mmol, 10 mg) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (2 equiv., 0,78 mm mmol, 201 mg) en THF anhidro desgasificado (80 equiv., 31 mm mmol, 2,5 ml) y se añadió Na2CO3 ac. 1 M (5,5 equiv., 2,14 mm mmol, 2,14 ml). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 8 h y a continuación, a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua hasta que se produjo una precipitación. El precipitado se filtró, se suspendió en 30 ml de DCM, se filtró de nuevo, se lavó con pentano (5 ml) y se secó a presión reducida para dar 143 mg (76 %) de CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)indolin-2-ona (SC_3208). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 510,45 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,84­ 7,80 (m, 1H), 7,39 (d, 5H), 7,29 (dt, 2H), 6,91 (d, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,41 (d, 2H), 2,03-1,74 (m, 9H), 1,60­ 1,44 (m, 3H). Masa: m/z 484,26 (M+H)+.
Síntesis de SC_3221: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000105_0002
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoxietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, 2-metoxietanamina se hizo reaccionar con CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) para convertirse en CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoxietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3221)
Se añadió BBr3 (1 M en DCM) (2,2 ml, 2,22 mm mmol) a la solución de CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-metoxietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (0,55 g, 1,06 mm mmol) en DCM (20 ml) a -78 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h, a continuación, se inactivó con agua y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar 82 mg (19 %) de CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-((2-hidroxietil)amino)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3221) (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM (atmósfera de amoníaco); Rf: 0,3). 1H RMN (DMSO-d6): 58,41 (s, 2H), 7,39-7,24 (m, 6H), 6,70 (t, 1H), 4,64 (br, s, 1H), 3,50-3,45 (m, 4H), 3,28-3,25 (m, 2H), 2,37 (br m, 2H), 1,94-1,86 (m, 10H), 1,45 (m, 2H). Masa: m/z 411,2 (M+H)+
Síntesis de SC_3224: CIS-3-(2-(1H-indazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000106_0001
Se añadió K2CO3 (0,53g, 3,89 mm mmol) a la solución de CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (500mg, 1,29 mm mmol) y 1H-indazol (306 mg, 2,59 mm mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 48 h, se enfrió a TA y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (50 ml), se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea usando alúmina neutra (MeOH al 0-10 %/DCM) seguido de HPLC en fase inversa para proporcionar 77 mg (13 %) de CIS-3-(2-(1H-indazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3224) en forma de un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,6). 1H RMN (DMSO-d6): 59,10 (s, 2H), 8,57-8,55 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, 1H), 7,82 (br s, 1H), 7,57-7,53 (t, 1H), 7,39-7,28 (m, 6H), 3,72 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 1,98-1,93 (m, 10H), 1,52 (m, 2H). Masa: m/z 468,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3235: CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-3-il)fenoxi)acetato de metilo
Figure imgf000106_0002
Se disolvió ácido CIS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acético (120 mg, 0,28 mm mmol) en metanol (1,4 ml, 125 equiv.) y se añadió cloruro de tionilo (4 equiv., 1,13 mm mmol, 83 pl) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se diluyó con NaHCO3 ac. Sat. y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre mgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo (112 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente DCM/MeOH 97/3 a 88/12) para dar 92 mg (74 %) de ClS-2-(2-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)fenoxi)acetato de metilo (SC_3235).1H RMN (600 MHz, DMSO) 57,40-7,33 (m, 4H), 7,29 (dd, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 7,13 (td, 1H), 6,99-6,91 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,45-2,26 (m, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,98 (s, 6H), 1,94-1,75 (m, 4H), 1,52­ 1,45 (m, 2H). Masa: m/z 438,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3238: CIS-2-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000106_0003
Se disolvió CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (240 mg, 0,56 mm mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) complejo con diclorometano (0,05 equiv., 0,028 mm mmol, 23 mg) y ácido (2-cianofenil)borónico (1,125 equiv., 0,63 mm mmol, 92 mg) en 1,2-dimetoxietano desgasificado (100 equiv., 56 mm mmol, 5,8 ml) y se añadió Cs2CO3 (3,3 equiv., 1,84 mm mmol, 600 mg) en agua (175 equiv., 98 mm mmol, 1,8 ml). La mezcla de reacción transparente resultante se agitó 3 días a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre mgSO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo (355 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente DCM/MeOH 95/5 a 70/30) para dar 60 mg de producto, que se purificó adicionalmente por HPLC para dar 15,4 mg (6 %) de CIS-2-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)benzonitrilo (SC_3238). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,17 (s, 2H), 8,27 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,81 (td, 1H), 7,65 (td, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,28 (ddt, 1H), 3,75 (s, 2H), 2,49-2,34 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 11H), 1,55-1,51 (m, 2H). Masa: m/z 453,24 (M+H)+.
Síntesis de SC_3239: CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000107_0001
Un vial para reactor de microondas se cargó con CIS-3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-989) (250 mg, 0,65 mm mmol), se purgó con nitrógeno, se añadió solución de NH 37 N en metanol (108 equiv., 70 mm mmol, 10 ml) y dioxano (37 equiv., 24 mm mmol, 2 ml), el vial se selló y la mezcla de reacción se agitó a 115 °C durante 12 h en el reactor de microondas. La mezcla de reacción se enfrió a continuación, a 4 °C durante la noche. El precipitado formado se filtró, se lavó con DCM (pequeña cantidad), agua (2x), éter (2x) y se secó a presión reducida para dar 180 mg (76 %) de CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3239) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (600 Mhz, DMSO) 5 8,39 (s, 2H), 7,40-7,32 (m, 5H), 7,26 (tt, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,37 (s, 2H), 2,07 (s, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,94­ 1,68 (m, 4H), 1,47 (d, 2H). Masa: m/z 367,23 (M+H)+.
Síntesis de SC_3240: CIS-N-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropancarboxamida
Figure imgf000107_0002
Se disolvió CIS-3-(2-aminopirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3239) (50 mg, 0,14 mm mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,3 equiv., 0,18 mm mmol, 22 mg) en piridina seca (200 equiv., 27 mm mmol, 2,2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió cloruro de ciclopropancarbonil (1,3 equiv., 0,18 mm mmol, 16 pl) en una porción y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. Se añadió una porción adicional de cloruro de ciclopropancarbonil (3 equiv., 0,42 mm mmol, 37 pl) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y NaHCO3 ac. Sat (5 ml), se extrajo con DCM (3 x 10 ml), las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se suspendió a fondo en 3 ml de DCM, el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a presión reducida para dar 47 mg (79 %) de CIS-N-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)ciclopropancarboxamida (SC_3240) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (600 MHz, DMSO) 510,66 (s, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,41­ 7,33 (m, 4H), 7,31-7,21 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,01 (td, 1H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,78 (m, 3H), 1,52­ 1,47 (m, 2H), 0,82-0,72 (m, 4H). Masa: m/z 435,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3242: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000108_0001
Etapa 1: 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de SC_3097, 5-bromo-2-cloro-piridina se hizo reaccionar con piperazina para convertirse en 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (SC_3242)
Se suspendió CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) (80 mg, 0,29 mm mmol), 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina (2 equiv., 0,56 mm mmol, 142 mg) y fosfato de potasio (4 equiv., 1,17 mm mmol, 248 mg) en N,N'-dimetiletilendiamina (18 equiv., 5,27 mm mmol, 0,6 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 h, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas contenían un precipitado que se filtró, se lavó con isopropanol y se secó a presión reducida para dar 79 mg (62 %) de CIS-8-(dimetil-amino)-8-fenil-3-(6-(piperazin-1 -il)piridin-3-il)-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (SC_3242). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 58,15 (d, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,41-7,33 (m, 4H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,78-2,73 (m, 4H), 2,43-2,31 (m, 2H), 1,96 (s, 6H), 1,93-1,79 (m, 4H), 1,50-1,42 (m, 2H). Masa: m/z 435,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3275: CIS-8-(etilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000108_0002
Se disolvió CIS-8-amino-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (70 mg, 0,15 mm mmol) en DCM anhidro (3,8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido acético (0,1 equiv., 0,015 mm mmol, 0,8 pl) y acetaldehído (1,1 equiv., 0,16 mm mmol, 9 pl) de manera secuencial y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv., 0,29 mm mmol, 62 mg) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche y a continuación, a 50 °C durante 5 h. Se añadieron cantidades adicionales de acetaldehído (1,1 equiv., 0,16 mm mmol, 9 pl) y triacetoxiborohidruro de sodio (2 equiv., 0,29 mm mmol, 62 mg) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente 24 h a 50 °C. La mezcla resultante se enfrió a TA, y se inactivó con NaHCO3 ac. Sat. hasta pH > 7, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo (70 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente DCM/EtOH 99/1 a 95/5) para dar 43 mg (58 %) de CIS-8-(etilamino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2 ona (SC_3275).1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,26 (s, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,33 (t, 2H), 7,21 (d, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,38 (td, 2H), 2,17-2,06 (m, 3H), 2,00-1,87 (m, 4H), 1,81 (td, 2H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 1H), 1,49-1,43 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). Masa: m/z 504,3 (M+H)+
Síntesis de SC_3292 y SC_3293: enantiómero 1 y enantiómero 2 de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000109_0001
Se añadió Cs2CO3 (0,85 g, 2,61mmol) a una solución purgada con argón de CIS-8-(metil((tetrarndrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) (0,3 g, 0,87 mm mmol), Xanthphos (45 mg, 0,087 mm mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0,087 mm mmol) y 5-bromo-2-(trifluorometil)pirimidina (0,29 g, 1,30 mm mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). La mezcla se purgó con argón durante 5 min y se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con EtOAc (20 ml), se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (gel de sílice, malla 230-400; MeOH al 3 % en DCM) para obtener el compuesto que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar 0,1 g (23 %) de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (sistema t Lc : MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,4) en forma de una mezcla de enantiómeros. Condiciones de HPLC preparativa en fase inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 110 mM en H2O/acetonitrilo, columna: X-BRIDGE-C18 (150*19), 5 pm, gradiente en fase móvil (T/B%): 0/30, 8/82, 8,1/100, 10/100, 10,1/30, 12/30, caudal: 19 ml/min, diluyente: fase móvil THF. La mezcla enantiomérica de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (100 mg) se separó por SFC quiral para proporcionar 35 mg de enantiómero 1 (SC-3292) y 40 mg de enantiómero 2 (SC-3293) en forma de sólidos blanquecinos. Condiciones de SFC preparativa: columna: Chiralpak IA (250 x 30) mm, 5 pm; % de CO2: 50,0 %; % de codisolvente: 50,0 % (100 % de metanol); flujo total: 70,0 g/min; contrapresión: 100,0 bar; UV: 256 nm; tiempo de apilamiento: 13,5 min; carga/iny.: 9,5 mg; n.° de inyecciones: 11. SC-3292: 1H RMN (DMSO-d6): 59,15 (s, 2H), 8,23 (s ancho, 1H), 7,37-7,25 (m, 5H), 3,68-3,58 (m, 5H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,32 (m, 3H), 2,13-1,89 (m, 10H), 1,47 (m, 3H). SC-3293: 1H RMN (DMSO-d6): 59,15 (s, 2H), 8,23 (s ancho, 1H), 7,37-7,36 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 3,68-3,56 (m, 5H), 3,37-3,36 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 3H), 2,13-1,86 (m, 10H), 1,48 (m, 3H). Masa: m/z 490,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3313: CIS-3-(2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1 -il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5] decan-2-ona
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Etapa 1: 5-bromo-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1 -il)pirimidina
Se disolvió 2-azido-5-bromo-pirimidina (400 mg, 1,94 mm mmol) y etinilciclopropano (1,3 equiv., 2,522 mm mmol, 0,21 ml) en terc-butanol (5 ml). Las soluciones de ascorbato de sodio (0,1 equiv., 0,194 mm mmol, 38 mg) en agua (2,5 ml) y sulfato de cobre (II) pentahidrato (0,1 equiv., 0,194 mm mmol, 48 mg) en agua (2.5 ml) se añadieron de manera secuencial. La mezcla de reacción se agitó en condiciones ambiente durante 18 h, a continuación, se diluyó con 20 ml de NH4Cl ac. 1 M y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto crudo (510 mg) se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM/EtOH 99/1) para proporcionar 143 mg de 5-bromo-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidina en forma de un sólido blanco. Masa: m/z 266,0 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-3-(2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC 3313)
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se hizo reaccionar con 5-bromo-2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3 -triazol-1 -il)pirimidina para convertirse en CIS-3-(2-(4-ciclopropil-1H-1,2,3-triazol-1-il)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3313).1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,09 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,42-7,34 (m, 2H), 7,38 (s, 3H), 7,31­ 7,25 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,99-1,77 (m, 10H), 1,58-1,46 (m, 2H), 1,00-0,91 (m, 2H), 0,84 (tt, 2H). Masa: m/z 459,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3319: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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[03 23] Se cargó Cs2CO3 (145 mg, 0,45 mm mmol, 2 equiv.), CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1024) (65 mg, 0,223 mm mmol, 1 equiv.), Xanthphos (19 mg, 0,033 mm mmol, 0,15 equiv.), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mm mmol, 0,05 equiv.) y 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)pirazol (102 mg, 0,446 mm mmol, 2 equiv.) en un vial para reactor de microondas (2-5ml), el vial se selló y se purgó con nitrógeno (3x). Se añadió 1,4-dioxano (1,5 ml) mediante una jeringa y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C en el reactor de microondas durante 10 h. La mezcla resultante se enfrió a TA, se añadió solución de Xanthphos (19 mg, 0,033 mm mmol, 0,15 equiv.) y Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mm mmol, 0,05 equiv.) en 1,4 dioxano (1 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 130 °C en el reactor de microondas durante más de 10 h. La suspensión de reacción se enfrió a TA, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea (gradiente MeOH 0 % a 16 % en DCM) para proporcionar 41 mg (42 %) de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3319). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 57,71 (s, 1H), 7,41 (q, 1H), 7,21-7,12 (m, 2H), 7,09 (td, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,42-2,27 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 8H), 1,88-1,73 (m, 2H), 1,56-1,49 (m, 2H). Masa: m/z 440,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3340: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piridin-4-il)acetamida
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Etapa 1: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piridin-4-il)acetonitrilo
Por analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 SC_3097, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se hizo reaccionar con (3-bromo-piridin-4-il)-acetonitrilo para convertirse en CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piridin-4-il)acetonitrilo.
Etapa 2: CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piridin-4-il)acetamida (SC_3340)
A una solución de CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piridin-4-il)acetonitrilo (600 mg, 1,54 mm mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (50 ml) se añadió NaOH (247 mg, 6,16 mm mmol, 4,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h y a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra; MeOH al 4 % en DCM) y finalmente por HPLC preparativa (columna: Gemini NX-C18 (50 x 4,6), 3 pm, diluyente: DMSO, fase móvil: gradiente HCOOH al 0,05 % en agua/ACN, caudal: 1ml/min) para proporcionar CIS-2-(3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)piridin-4-il)acetamida (SC_3340) (40 mg, 0,098 mm mmol, rendimiento del 4 % después de dos etapas) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO, 400 MHz) 68,40 (s, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 4,92 Hz), 7,49 (s, 1H), 7,36-7,24 (m, 7H), 6,99 (s, 1H), 3,49-3,46 (m, 4H), 2,32 (bs, 2H), 1,94-1,77 (m, 10H), 1,52 (bs, 2H). Masa: m/z 408,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3352: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroxibenzo[d]oxazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: CIS-7-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se hizo reaccionar con 7-bromo-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-3H-benzooxazol-2-ona (preparada a partir de 7-bromobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona y cloruro de trimetilsililetoximetilo siguiendo un procedimiento estándar) para convertirse en CIS-7-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)benzo[d]oxazol-2(3H)-ona. Masa: m/z 537,2 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(2-hidroxibenzo[d]oxazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3352)
A una solución de CIS-7-[8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il]-3H-benzooxazol-2-ona (350 mg, 0,65 mm mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió HCl 4 M en dioxano (6 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 48 h y a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (200 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. Sat. (100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto crudo que se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra; MeOH al 2 %/DCM) para proporcionar CIS-7-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-3H-benzooxazol-2-ona (SC_3352) (85 mg, 0,21 mm mmol, 32 %) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz a 100 °C), 5 (ppm) = 11,19 (bs, 1H), 7,37-7,23 (m, 6H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (t, 1H, J = 8,06), 6,76 (d, 1H, J = 7,68 Hz), 3,69 (s, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,08-1,76 (m, 10H), 1,56-1,51 (m, 2H). Masa: m/z 407,1 (M+H)+. Síntesis de SC_3354: sal de trifluoroacetato de CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)benzamida
Figure imgf000112_0001
Se cargó 3-(2-cloropirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT 989) (200 mg, 0,52 mm mmol, 1 equiv.), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (129 mg, 0,52 mm mmol, 1 equiv.), Pd2(dba)3 (95 mg, 0,10 mm mmol, 0,2 equiv.), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenil (X-Phos) (99 mg, 0,21 mm mmol, 0,4 equiv.) en el recipiente para reactor de microondas y se purgó con nitrógeno (2x). Se añadió 1,4-dioxano anhidro (9 ml) y carbonato de sodio (213 mg, 2,07 mm mmol, 4 equiv.) de manera secuencial. La mezcla de reacción se agitó 8 h a 120 °C en el reactor de microondas y a continuación, se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOAc/agua (1/1, v/v) y se filtró a través de un filtro de vidrio. El residuo sólido se disolvió en MeOH/DCM/TFA, se filtró a través de almohadilla de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 75 mg (25 %) de sal trifluoroacetato de CIS-4-(5-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)pirimidin-2-il)benzamida(SC_3354). 1H RMN (600 MHz, DMSO) 59,05 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,74-7,65 (m, 2H), 7,58 (t, 2H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,70 (d, 2H), 2,60 (s, 6H), 2,25 (t, 2H), 1,91 (d, 2H), 1,39 (t, 2H). Masa: m/z 471,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3357: CIS-8-(dimetilamino)-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-tosil-1H-indol-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3103, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se hizo reaccionar con 3-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol para convertirse en CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1-tosil-1H-indol-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona. Masa: m/z 543,1 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-8-(dimetilamino)-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3357)
A una solución de 8-dimetilamino-8-fenil-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (275 mg, 0,51 mm mmol, 1,0 eq.) en EtOH (24 ml) se añadió NaOH ac. 10 N (1,2 ml) a TA. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 h, a continuación, se concentró, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra; MeOH al 2 %/DCM) para proporcionar CIS-8-dimetilamino-3-(1H-indol-3il)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_3357) (130 mg, 0,33 mm mmol, 65 %) como un sólido de color marrón claro. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz a 100 °C), 5 (ppm) = 10,55 (bs, 1H), 7,62-7,60 (d, 1H, J = 7,96 Hz), 7,37-7,23 (m, 7H), 7,04 (t, 1H, J = 7,48 Hz), 6,92 (t, 1H, J = 7,44 Hz), 6,71 (bs, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,38-2,33 (m, 2H), 2,04-1,82 (m, 10H), 1,59-1,54 (m, 2H). Masa: m/z 389,3 (M+H)+.
Síntesis de SC_3379: CIS-3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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A una solución de 8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_3357) (150 mg, 0,38 mm mmol, 1,0 eq.) en DCM (6 ml) se añadió NaOH (39 mg, 0,96 mm mmol, 2,5 eq.) y Bu4NHSO4 (129 mg, 0,38 mm mmol, 1,0 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min seguido de la adición de cloruro de acetilo (54 pl, 0,76 mm mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación, se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra; MeOH al 1 %/DCM) seguido de Hp LC prep. para proporcionar 3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_3379) en forma de sólido blanquecino. Nota: Se realizaron dos lotes con las mismas reacciones y el rendimiento se calculó en consecuencia. Rendimiento: 13 % (45 mg, 0,1 mm mmol). (1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz a 100 °C), 5 (ppm) = 8,34-8,32 (d, 1H, J = 7,88 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,36 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,37-7,10 (m, 8H), 3,71 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 10H), 1,61-1,59 (m, 2H). Masa: m/z 431,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3388: CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-hidroxifenil)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Se disolvió CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-metoxifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-3-piridil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3368) (42 mg, 0,091 mm mmol) en DCM (2 ml) y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió tribromuro de boro (sol. 1 M en dCM, 4 equiv. 0,36 mm mmol, 0,36 ml) en una porción. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante la noche, a continuación, se inactivó con metanol y se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo con DCM (2x), las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (gradiente de eluyente DCM/EtOH) para proporcionar 16 mg (39 %) de CIS-8-(dimetilamino)-8-(3-hidroxifenil)-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC_3388).1H RMN (600 MHz, DMSO) 58,57 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,14 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,61 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,01-1,89 (m, 8H), 1,88-1,70 (m, 2H), 1,54 (t, 2H). Masa: m/z 449,2 (M+H)+.
Síntesis de SC_3396: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)indolin-2-ona
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Etapa 1: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-1-(4-metoxibencil)indolina-2,3-diona
Por analogía con el procedimiento descrito para SC_3242, CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se hizo reaccionar con 4-bromo-1-(4-metoxi-bencil)-1H-indol-2,3-diona para convertirse en CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-1-(4-metoxibencil)indolina-2,3-diona. Masa: m/z 539,2 (M+H)+.
Etapa 2: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-1-(4-metoxibencil)indolin-2-ona A una solución de CIS-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-1-(4-metoxi-bencil)-1H-indol-2,3-diona (600 mg, 1,11 mm mmol, 1,0 eq) en EtOH (9 ml) se añadió hidrato de hidrazina (9 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 h, a continuación, se concentró, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra, MeOH al 0,5 %/DCM) para proporcionar 8-dimetilamino-3-[1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (275 mg, 0,52 mm mmol, 47 %) en forma de un sólido marrón. Masa: m/z 525,2 (M+H)+.
Etapa 3: CIS-4-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)indolin-2-ona (SC_3396) Una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[1-(4-metoxi-bencil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (275 mg, 0,52 mm mmol, 1,0 eq.) en TFA (4 ml) se agitó a 90 °C en un tubo sellado durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (50 ml), se basificó con NaHCO3 ac. sat.y se extrajo con EtOAc (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra, MeOH al 5 % en DCM) para proporcionar CIS-8-dimetilamino-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_3396) (60 mg, 0,14 mm mmol, 28 %) en forma de un sólido blanquecino.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz, 100 °C): 6 (ppm) = 9,98 (bs, 1H), 7,36-7,22 (m, 5H), 7,09 (t, 1H, J = 7,94 Hz), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 7,52 Hz), 3,57 (s, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,36-2,31 (m, 2H), 2,03 (s, 6H), 1,97-1,85 (m, 4H), 1,55­ 1,51 (m, 2H). Masa: m/z 405,3 (M+H)+.
Los siguientes compuestos se prepararon por analogía y mediante la combinación de los procedimientos descritos anteriormente:
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Estructuras químicas de todos los ejemplos
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Investigaciones farmacológicas
Investigación funcional sobre el receptor opioide mu humano (hMOP), el receptor opioide kappa humano (hKOP), el receptor opioide delta humano (hDOP), y receptor del péptido nociceptina/orfanina FQ humano (hNOP).
Ensayo de unión al receptor de péptidos opioides mu humano (hMOP)
El ensayo de unión al receptor hMOP se llevó a cabo como un ensayo por SPA homogéneo (Scintillation Proximity Assay, ensayo de proximidad de centelleo) usando el tampón de ensayo TRIS-HCI 50 mM (pH 7,4) suplementado con 0,052 mg/ml de albúmina de suero bovino (Sigma-Aldrich Co. St. Louis. MO). El volumen de ensayo final (250 pl/pocillo) incluyó 1 nM de [N-alil-2,3-3H]naloxona como ligando (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EE.UU.) y el compuesto de ensayo en series de dilución o 25 pM de naloxona sin marcar para la determinación de la unión no específica. El compuesto de ensayo se diluyó con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSO al 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo respectivo. El ensayo se inició mediante la adición de perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare UK Ltd. Buckinghamshire. R.U.) que se habían cargado previamente con membranas del receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EE:UU.). Después de una incubación durante 90 minutos a TA y centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, la tasa de la señal se midió por medio de un contador Trilux p 1450 Microbeta (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [3H]naloxona se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. (Cheng y Prusoff. 1973).
Ensayo de unión al receptor de péptidos opioides kappa humano (hKOP)
El ensayo de unión al receptor hKOP se realiza como un ensayo por SPA homogéneo (ensayo de proximidad de centelleo) usando el tampón de ensayo de TRIS-HCI 50 mM (pH 7,4) suplementado con 0,076 mg de BSA/ml. El volumen de ensayo final de 250 pl por pocillo incluye 2 nM de [3H]U69593 como ligando, y compuesto de prueba en series de dilución o 100 pM de naloxona no marcada para la determinación de la unión no específica. El compuesto de prueba se diluye con DMSO al 25% en H2O para producir una concentración final de DMSO al 0,5% que también sirve como control del vehículo respectivo. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 pl de volumen de análisis final por pocillo) que se han precargado durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas receptoras de hKOP (14,8 pg/250 pl de análisis final volumen por pocillo). Después de una breve mezcla en un miniagitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de esta incubación, las placas de microtitulación se sellan con un sello superior y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. La tasa de la señal se mide después de un breve retraso de 5 minutos por medio de un contador p Trilux 1450 Microbeta (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [3H]U69593 se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).
Ensayo de unión al receptor de péptidos opioides delta humano (hDOP)
El ensayo de unión al receptor de hDOP se realiza como un ensayo por SPA homogéneo utilizando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, mgCb 5 mM (pH 7,4). El volumen de ensayo final (250 pl/pocillo) incluye 1 nM de [tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II como ligando, y el compuesto de ensayo en series de dilución o 10 pM de naltoxona sin marcar para la determinación de la unión no específica. El compuesto de prueba se diluye con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSO al 0,5 % que también sirve como control del vehículo respectivo. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 pl de volumen de ensayo final por pocillo) que se han precargado durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas receptoras de hDOP (15,2 pg/250 pl de volumen de ensayo final por pocillo). Después de una breve mezcla en un miniagitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 120 minutos a temperatura ambiente y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. La tasa de la señal se mide por medio de un contador p Trilux 1450 Microbeta (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfina II se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).
Ensayo de unión al receptor del péptido nociceptina/orfanina FQ humano (hNOP)
El ensayo de unión al receptor hNOP se llevó a cabo como un ensayo por SPA homogéneo (ensayo de proximidad de centelleo) usando el tampón de ensayo TRIS-HCI 50 mM. mgCb 10mM. EDTA 1 mM (pH 7,4). El volumen de ensayo final (250 pl/pocillo) incluyó 0,5 nM de [leucil-3H]nociceptina como ligando (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EE.UU.) y el compuesto de ensayo en series de dilución o 1 pM de nociceptina sin marcar para la determinación de la unión no específica. El compuesto de ensayo se diluyó con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSo al 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo respectivo. El ensayo se inició mediante la adición de perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare u K Ltd. Buckinghamshire. R.U.) que se habían cargado previamente con membranas del receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. mA. EE.UU.). Después de una incubación durante 60 minutos a TA y centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, la tasa de la señal se midió por medio de un contador Trilux p 1450 Microbeta (PerkinElmer Life Sciences/Wallac. Turku. Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [3H]nociceptina se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. (Cheng y Prusoff. 1973).
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Protocolo para ensayos funcionales de NOP/MOP/KOP/DOP con [35S]GTPyS
Las preparaciones de membrana celular de células CHO-K1 transfectadas con el receptor MOP humano(Art. n.° RBHOMM) o el receptor DOP humano (Art. n.° RBHODM), y células HEK293 transfectadas con el receptor NOP humano (Art. n.° RBHORLM) o el receptor KOP humano (Art. n.° 6110558) están disponibles en PerkinElmer (Waltham, MA). También se utilizan membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de péptido de nociceptina/orfanina FQ (hNOP) humano (Art. n.° 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). [35S]GTPyS (Art. n.° NEG030H; n.° de lote 0112, 0913, 1113 calibrado a 46,25 TBq/mmol) está disponible en PerkinElmer (Waltham, MA).
Los ensayos de [35S]GTPyS se llevan a cabo esencialmente según lo descrito por Gillen y col. (2000). Se realizan como ensayos de proximidad de centelleo homogéneo (SPA) en placas de microtitulación por luminiscencia, donde cada pocillo contiene 1,5 mg de perlas de SPA recubiertas con WGA. Para evaluar la actividad agonista de los compuestos de ensayo sobre membranas de células recombinantes que expresan receptores hNOP, hMOP, hDOP, y hKOP procedentes de células CHO-K1 o HEK293, se incuban 10 o 5 pg de proteína de membrana por ensayo con [35S]GTPyS 0,4 nM y series de concentraciones de agonistas específicos de los receptores en tampón que contenía HEPES 20 mM a pH 7,4, NaCl 100 mM, mgCl2 10 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, NaN 1,28 mM, y 10 pM de GDP durante 45 min a temperatura ambiente. Las placas de microtitulación se centrifugan a continuación, durante 10 minutos a 830 para sedimentar las perlas de SPA. Las placas de microtitulación se sellan y se determina la radioactividad unida [cpm] después de un retraso de 15 minutos por medio de un contador Trilux 1450 Microbeta (PerkinElmer, Waltham, MA).
La actividad de unión basal no estimulada (UBSobs [cpm]) se determina a partir de 12 incubados no estimulados y se establece como el 100 % de unión basal. Para la determinación de la potencia y la eficacia, la media aritmética de la unión total observada de [35S]GTPyS (TBobs [cpm]) de todos los incubados (duplicados) estimulada por los agonistas específicos de los receptores (es decir N/OFQ, SNC80, DAMGO, o U69593) se transforma en la unión total porcentual (TBobs [%]) en relación con la actividad de unión basal (es decir al 100 % de unión). La potencia (CE50) del respectivo agonista y la máxima unión total a [35S]GTPyS que se puede conseguir (TBcalc [%]) sobre su unión basal calculada (UBScalc [%]) se determinan a partir de sus datos transformados (TBobs [%]) por medio de análisis de regresión no lineal con XLfit para cada serie de concentraciones individual. A continuación, se determina la diferencia entre la unión a [35S]GTPyS calculada sin estimular (UBScalc [%]) y la máxima unión total a [35S]GTPyS que se puede conseguir (TBcaic [%]) con cada agonista que se sometió a ensayo (es decir, Blcaic [%]). Esta diferencia (Blcaic [%]) como una medida de la máxima mejora de la unión a[35S]GTPYS que se puede conseguir para un determinado agonista se utiliza para calcular la eficacia relativa de compuestos de ensayo frente a la máxima mejora que se puede conseguir con un agonista completo específico de un receptor, por ejemplo N/OFQ (B1calc-N/OFQ [%]) que se establece como el 100 % de eficacia relativa para el receptor hNOP. De manera similar, se determinan las eficacias porcentuales de los compuestos de ensayo sobre los receptores hDOP, hMOP, o hKOP frente a la máxima mejora de la unión a [35S]GTPyS calculada por parte de los agonistas completos SNC80 (Blcalc-SNC80[%]), DAMGO (Blcalc-DAMGO[%]) y U69,593 (B1 calc-U69593 [%]) que se establecen como el 100 % de eficacia relativa en cada receptor, respectivamente.
La descripción y los ejemplos anteriores se han expuesto solamente para ilustrar la invención y no tienen por objeto ser limitantes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto según la fórmula general (I)
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donde
R1 y R2 independientemente entre sí significan
-H;
alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; - (CH2)2-O-(CH2)2-; o -(CH2)2-NRa-(CH2)2-, donde RA significa -H o alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br y -I;
R3 significa
alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
R4 significa
-H;
alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho alquilo C1-C6 se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, o -S(=O)2-;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 -, o -S(=O)2-;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O -, -C(=O)O-CH2-, o S(=O)2-;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­
14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2-, o -S(=O)2-;
R5 significa
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 independientemente entre sí significan -H, -F, alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con un sustituyente seleccionado independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -C(=O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, -OC(=O)R21, -OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2 , -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y - S(=O)2NR21R22;
donde
R21, R22 y R23 independientemente entre sí significan
-H;
alquilo C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C6 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo C1-C6 , -C(=O)N(alquilo C1-C6)2 , -O-alquilo
C1-C6 y -S(=O)2-alquilo C1-C6 ;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde
dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1-C6 y -O­ alquilo C1-C6;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros,saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , alquilo
C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­
14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de
entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado
o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
o R21 y R22 dentro de -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22,-NR23C(=O)NR21R22, o -S(=O)2NR21R22 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan -(CH2)a-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; -(CH2)2-S(=O)2-(CH2)2- o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H, alquilo C1-C6 , -C(=O)-alquilo C1-C6, o -S(=O)2-alquilo C1-C6 , donde dicho alquilo C1-C6 es lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH,-CO2H, -C(=O)O-alquilo C1-C6 y -C(=O)NH2 ; y donde dicho anillo no está sustituido o está sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, =O, -OH, -NH2 , alquilo C1-C6 y -O-alquilo C1-C6 ;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 independientemente entre sí significan -H, -F, -OH o alquilo C1-C6.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde (i) R1 significa -H; y R2 significa alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R1 significa -CH3 ; y R2 significa alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R1 significa -H o -CH3 ; y donde R2 significa -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo; o (iv) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-.
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R3 significa alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R3 significa una fracción de arilo de 6­ 14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R3 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R4 significa -H; o (ii) R4 significa alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iv) R4 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (v) R4 significa una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (vi) R4 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R5 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R5 significa una fracción de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros, no sustituido, monoo polisustituido; o (iii) R5 significa una fracción de heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o, con respecto a (ii) o (iii), (iv) R5 significa preferentemente -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):
Figure imgf000233_0001
donde en cada caso
R1, R2, R3, R4, y R5 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
RC significa -H, -OH, -F, -CN o alquilo C1-C4 ;
RD significa -H o -F;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R5 se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000250_0001
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde
R1 significa -H o -CH3 ;
R2 significa alquilo C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido; ciclopropilo que se conecta a través de -CH2-; o tetrahidropiranilo que se conecta a través de -CH2-;
R3 significa -fenilo, bencilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 , -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -OCF3 , -OH, -OCH3 , -C(=O)NH2 , C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2 , -NHCH3 , -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3 ; o
R4 significa
-H; alquilo
-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo C1-C4 , -C(=O)NH-alquilo C1-C6 , -C(=O)N(alquilo C1-C6)2 o -C(=O)NRR' donde R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo y significan (CH2)3-5-;
cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4 , donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6 ;
heterocicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo C1-C4 , donde dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de alquileno C1-C6 ;
-fenilo, no sustituido o monosustituido con -OCH3 ; donde dicho -fenilo se conecta a través de -alquileno C1-C6 ; o -piridilo, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -piridilo se conecta a través de alquileno C1-C6 ;
R5 significa
-fenilo, -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, -benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre sí de entre el grupo que consiste en
-F; -Cl; -Br; -I;
-CN; alquilo C1-C4 ; alquilo C1-C4-OH; -CF3 ; alquilo C1-C4-CF3 ; alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; alquilo C1-C4-C(=O)NH-alquilo C1-C6 ; alquilo C1-C4-C(=O)N(alquilo C1-C6)2 ; alquilo C1-C4-S(=O)2-alquilo C1-C4 ;
-C(=O)-alquilo C1-C4 ; -C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4 ; -C(=O)NH2 ; -C(=O)NH-alquilo C1-C4 ; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2; -C(=O)NH(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3; -NH2 ; -NH-alquilo C1-C4 ; -N(alquilo C1-C4)2; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NHC(=O)-alquilo C1-C4 ; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4 ;
-OH; -O-alquilo C1-C4 ; -OCF3 ; -O-alquilo C1-C4-CO2H; -O-alquilo C1-C4-C(=O)O-alquilo C1-C4 ; -O-alquilo C1-C4CONH2 ;
-S-alquilo C1-C4 ; -S(=O)-alquilo C1-C4 ; -S(=O)2-alquilo C1-C4 ; y -S(=O)2 N(alquilo Ci-C4)2;
cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-,-NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3 -, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-,-NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-,-(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -O-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-,-NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
y
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 significan -H.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estructura según la fórmula general (I')
Figure imgf000251_0001
donde R1 a R5, R11 a R20 se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores,
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estructura según la fórmula general (IX) o (X)
Figure imgf000251_0002
donde
R2 significa -H o -CH3 ;
R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo;
RC significa -H o -OH;
RE significa -H, -CH3 , -F, -CF3 , -ciclopropilo, -aziridinilo, -OH; -O-alquilo C1-C4 ; -OCF3 ; -O-alquilo C1-C4-CO2H; -O­ alquilo C1-C4-C(=O)O-alquilo C1-C4 ; o -O-alquilo C1-C4-CONH2 ;
RF significa
-CF3 , -ciclopropilo, -S(=O)2CH3 ,
-NH2 ; -NH-alquilo C1-C4 ; -N(alquilo C1-C4)2 ; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NHC(=O)-alquilo C1-C4 ; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4 ;
arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o
heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido;
U significa =CH- o =N-; y
V significa =CH- o =N-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que tiene una estructura según la fórmula general (XI)
Figure imgf000252_0001
donde
R2 significa -H o -CH3 ;
R3 significa -fenilo o -3-fluorofenilo;
RH significa
-CN; alquilo C1-C4 ; -CF3 ; alquilo C1-C4-C(=O)NH2; alquilo C1-C4-S(=O)2-alquilo C1-C4 ; -C(=O)-alquilo C1-C4 ;-C(=O)OH; -C(=O)O-alquilo C1-C4 ; -C(=O)NH2 ; -C(=O)NH-alquilo C1-C4 ; -C(=O)N(alquilo C1-C4)2 ; -C(=O)NH(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)N(alquilo C1-C4)(alquilo C1-C4-OH); -C(=O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3;
cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-,-NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-,-(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
RG significa
-CF3, -S(=O)2CH3;
-NH2 ; -NH-alquilo C1-C4 ; -N(alquilo C1-C4)2; -NH-alquilo C1-C4-OH; -NCH3-alquilo C1-C4-OH; -NH-alquilo C1-C4-C(=O)NH2 ; -NCH3-alquilo C1-C4-C(=O)NH2; -NHC(=O)-alquilo C1-C4 ; -NCH3C(=O)-alquilo C1-C4 ; cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-,-NCH3(CH2)1-3-, -(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-; o
heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-, -NH-, -NCH3-, -NH-(CH2)1-3-, -NCH3(CH2)1-3-,-(C=O)-, -NHC(=O)-, -NCH3C(=O)-, -C(=O)NH-(CH2)1-3-, -C(=O)NCH3-(CH2)1-3-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona de entre el grupo que consiste en
cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirazina-2-carbonitrilo; cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;amida del ácido cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carboxílico;
cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2-metilsulfonil-pirimidina-4-carbonitrilo;
cis-5-[1-(2-metoxi-etil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-5-metilsulfonilbenzonitrilo; cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida;
cis-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida;amida del ácido cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carboxílico;
cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxi-pirimidina- 2-carbonitrilo;
cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carbonitrilo; cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-l,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;amida del ácido cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carboxílico;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metil-benzamida; cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1-propil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-5-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-hidroxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metil-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metil-piridina-2-carbonitrilo; cis-1-(ciclobutil-metil)-3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetil-benzamida; cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-etil-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-5-metilsulfonil-benzonitrilo; cis-1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-bencensulfónico;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-2-[3-(2-ciano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N,N-dimetilacetamida; cis-1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-5-[8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-(4-metoxi-butil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-5-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-5-[1-[(1-ciano-ciclobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
amida del ácido cis-N-(ciclobutil-metil)-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carboxílico;
cis-5-[1-(3-metoxi-propil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1-metil-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-4-metoxi-5-[1-(3-metoxi-propil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-4-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo; cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(6-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-2-[3-(2-ciano-pirimidin-4-il)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N,N-dimetilacetamida; cis-6-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-4-carbonitrilo; cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-3,8-difenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetil-acetamida;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carbonitrilo; cis-8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-3,8-difenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metil-piridina-2-carbonitrilo; cis-N,N-dimetil-2-(8-metilamino-2-oxo-3,8-difenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-acetamida;
cis-5-[1-[(1-ciano-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-5-[1-[(1-ciano-ciclobutil)-metil]-8-(etil-metil-amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-4-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo; cis-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo; cis-5-[1-[(1-ciano-ciclobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-piridina-2-carbonitrilo;
cis-2-[3-(2-ciano-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N-propil-acetamida; cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-3-metoxi-benzonitrilo; cis-5-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-6-metoxi-piridina-2-carbonitrilo;
cis-4-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida; cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-piridina-2-carbonitrilo;
amida del ácido cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-piridina-2-carboxílico;
cis-2-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo; cis-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; éster metílico del ácido cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metil-piridina-2-carboxílico;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-metoxi-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo;
cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metil-piridina-2-carbonitrilo;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-3-metoxi-benzonitrilo; éster metílico del ácido cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzoico;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-2-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-metilsulfonil-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-(ciclobutil-metil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metilsulfonilbenzonitrilo; cis-5-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2-fluoro-benzonitrilo; amida del ácido cis-4-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetil-3-(trifluorometil)-bencensulfónico;
cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-metil-imidazo[1,2-a]pirazin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-5-metoxi-benzonitrilo; cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3,8-difenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan2-ona;
cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
clorhidrato de cis-8-dimetilamino-1 -[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-(2-piperazin-1 -il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1 -[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
diclorhidrato de cis-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-metilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-2-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida; ácido fórmico;
cis-2-[8-dimetilamino-1-[2-(1-metoxi-ciclobutil)-etil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida; cis-8-dimetilamino-1-[2-(1-metoxi-ciclobutil)-etil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-5-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-2-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo; cis-4-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-3-metoxibenzonitrilo;
cis-4-[8-etilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-3-metoxibenzonitrilo; cis-2-[8-etilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzonitrilo;
cis-5-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-4-metoxipirimidina-2-carbonitrilo;
cis-2-[8-dimetilamino-1-(oxetan-3-il-metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-benzamida;
cis-4-metoxi-5-(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-2-(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzamida;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(2-ciclopropil-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(2-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperazin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
trans-2-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzamida;
cis-2-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzamida;
cis-2-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzonitrilo;
cis-2-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzonitrilo;
cis-3-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-metilsulfonil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamida;
cis-8-[(ciclopropil-metil)-metil-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; trans-4-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-metoxi-benzonitrilo;
cis-4-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-metoxi-benzonitrilo;
cis-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-3-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-N-(2-hidroxi-etil)-pirimidina-2-carboxílico;
amida del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidina2-carboxílico; cis-8-dimetilamino-3-[2-morfolin-4-il-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-4-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitrilo;
cis-5-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo;
trans-5-(8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metoxi-pirimidina-2-carbonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(morfolina-4-carbonil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
éster metílico del ácido cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1 -il]-acético;
c¡s-8-d¡met¡lam¡no-3-[2-(iTiet¡lsulfon¡l-iTiet¡l)-fen¡l]-8-fen¡l-1,3-d¡azaesp¡ro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(4-fluoro-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-N-(2-hidroxi-etil)-N-metilpirimidina-2-carboxílico;
cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinonitrilo;
cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzamida;
cis-8-dimetilamino-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-fluoro-benzonitrilo;
cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3,5-difluoro-benzonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[2-(bencilamino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-fluorofenil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
trans-8-bencil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-bencil-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-2-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3,5-difluoro-benzamida;
cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-fluoro-benzamida;
cis-8-bencil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
trans-8-bencil-8-dimetilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
trans-8-dimetilamino-8-tiofen-2-il-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
ácido cis-2-[2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-fenoxi]-acético;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piperidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirrolidin-1-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-pirimidin-5-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(piperazina-1-carbonil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
trans-8-bencil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-l,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-morfolin-4-il-piridina-4-carboxílico;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[2-(benzotiazol-6-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-tiazol-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-hidroxi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(4-fenil-tiazol-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(3,4,5-trifluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-o-tolil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-m-tolil-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-p-tolil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometil)-fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[4-(trifluorometiloxi)-fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
éster metílico del ácido cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzoico;
éster metílico del ácido cis-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzoico;
éster metílico del ácido cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzoico;
cis-3-(1,3-benzodioxol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-quinolin-5-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
éster metílico del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metil-piridina-2-carboxílico;
cis-8-dimetilamino-3-(6-metoxi-4-metil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(3-metoxi-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-nicotinonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(3-metil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(1,3-benzodioxol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1-il]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; ácido cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-acético; cis-8-dimetilamino-3-[2-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-bencil-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
trans-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(1,1 -dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(1-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-hidroxi-etilamino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[2-(bencil-metil-amino)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-N-[2-[2-[2-(2-metoxietoxi)-etoxi]-etoxi]-etil]-pirimidina2-carboxílico;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(1H-indazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-(8-Dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzamida;
cis-8-dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(5-metil-pirazin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-pirimidin-2-il)-8-fenil-l,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirazin-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-([2,1,3]benzoxadiazol-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-fenoxi]-acetamida;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-piridin-4-il-tiofen-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
éster metílico del ácido cis-2-[2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-fenoxi]-acético; cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[2-(3,4-difluoro-fenil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-l,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzonitrilo;
cis-3-(2-amino-pirimidin-5-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-ciclopropancarboxílico;
cis-2-[4-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-piperazin-1-il]-acetamida; cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carbonitrilo; cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[1-(3-metoxi-propil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-pirimidina-5-carbonitrilo; cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-piridina-2-carbonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-1-[(2-metoxifenil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan 2-ona;
cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metil-piridina-2-carbonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1-(piridin-2-il-metil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-pirimidin-5-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-amino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(3-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(3-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-fenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-piridazin-3-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-metoxi-4-(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(2-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-fenil-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-metilamino-1-(oxetan-3-il-metil)-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-(ciclopropil-metil)-8-metilamino-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-4-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(4-fluorofenil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzonitrilo;
cis-8-etilamino-1 -[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-3-(2-metil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[2-(morfolin-4-il-metil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(metil-tetrahidro-piran-4-il-amino)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; amida del ácido cis-5-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-[2-[2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoxi]-etil]-pirimidina2-carboxílico;
cis-1-(ciclopropil-metil)-3-(2-fluoro-4-metilsulfonil-fenil)-8-metilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-2-[[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-metil-amino]-acetamida; cis-2-[[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]amino]-acetamida;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-metilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-tiofeno-2-carboxílico;
cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamida;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(5-fenil-tiofen-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-1-(ciclopropil-metil)-8-metilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (enantiómero 1);
cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-one (enantiómero 2);
cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-[6-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[2-(4-acetil-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(3-oxo-piperazin-1-il)-4-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-isoquinolin-4-il-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-isoquinolin-5-il-8-fenil-l,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2ona (enantiómero 1);
cis-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (enantiómero 2);
cis-3-[2-(azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[2-(3,3-difluoro-azetidin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-metilamino-3-[6-morfolin-4-il-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometiloxi)-piridin-2-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-6-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-nicotinonitrilo;
cis-3-[2-(4-ciclopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-2-(3-oxo-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; amida del ácido cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-piridina-2-carboxílico; cis-3-[4-(azetidin-1-il)-2-metil-pirimidin-5-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-benzamida;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(metilsulfonil-metil)-fenil]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(6-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-acetamida;
cis-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-oae (enantiómero 1);
cis-3-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-8-[metil-(tetrahidro-furan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (enantiómero 2);
cis-8-dimetilamino-3-(4,6-dimetil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido cis-6-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-piridina-3-carboxílico; cis-8-dimetilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamo-3-[2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-tiofen-2-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(3-oxo-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(4-metil-6-piridin-2-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(4-metilsulfonil-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(benzotiazol-7-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(4-fluorofenil)-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-2-[8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]-N,N-dimetil-acetamida;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(2-metil-1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-[[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-metil-pirimidin-4-il]amino]-acetamida; cis-2-[3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-piridin-4-il]-acetamida;
cis-8-dimetilamino-3-[4-(metilsulfonil-metil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[6-(4-metil-3-oxo-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(2,4-dimetil-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(1-oxo-2,3-dihidro-isoindol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; ácido 2,2,2-trifluoro-acético;
cis-8-dimetilamino-3-[6-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[2-[4-(trifluorometil)-1H-[1,2,3]triazol-1-il]-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-(4-isopropil-1H-[1,2,3]triazol-1-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[6-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-morfolin-4-il-nicotinonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-(1-metilsulfonil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(1H-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(2-hidroxi-benzooxazol-7-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-fluoro-4-(trifluorometiloxi)-fenil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-4-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-benzamida; ácido 2,2,2-trifluoro-acético;
cis-8-dimetilamino-3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(1-acetil-1H-indol-4-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(1H-indol-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-6-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-5-metil-nicotinonitrilo;
cis-6-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-5-fluoro-nicotinonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1-(2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
acidamida del ácido cis-6-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-5-metil-piridina-3-carboxílico;
acidamida del ácido cis-6-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-5-fluoro-piridina-3-carboxílico;
cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-m-tolil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-isonicotinonitrilo;
cis-8-dimetilamino-3-[3-fluoro-5-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometiloxi)-fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(3-metoxifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-(5-cloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(2-metilamino-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(5-cloro-tiofen-2-il)-8-dimetilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; amida del ácido cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metilciclopropancarboxílico;
amida del ácido cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,5-trimetil-2H-pirazol-3-carboxílico;
cis-3-[4,6-bis(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-quinazolin-6-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-quinazolin-6-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-[metil-(oxetan-3-il-metil)-amino]-8-fenil-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-(1-acetil-1H-indol-3-il)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-quinazolin-6-il-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-isonicotinonitrilo; amida del ácido cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-N-metiltetrahidropiran-4-carboxílico;
cis-N-[5-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-pirimidin-2-il]-N,2,2-trimetil-propionamida; cis-8-dimetilamo-3-[2-(1-metil-2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-pirimidin-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-(2-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(3-fluoro-5-metil-fenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[6-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-3-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[4-metil-6-(trifluorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-[6-(azetidin-1-il)-5-(trifluorometil)-piridin-3-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-[1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-isonicotinonitrilo;
cis-3-[3,5-bis(trifluorometil)-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(5-fluoro-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(3-clorofenil)-8-dimetilamino-3-[4-metil-6-(triuorometil)-piridin-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-3-[5-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-piridin-2-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-fenil-3-[5-(trifluorometil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(2-oxo-1,3-dihidro-indol-4-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-[2-[(2-hidroxi-etil)-metil-amino]-1H-benzoimidazol-5-il]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-3-(5-metil-6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclobutil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-(trifluorometil)-pirimidin-5-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1-(ciclopropil-metil)-8-(3-fluorofenil)-8-metilamino-3-[2-metil-5-(trifluorometil)-2H-pirazol-3-il]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-metilamino-3-(4-metil-2-morfolin-4-il-pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-[5-(azetidin-1-il)-3-metil-piridin-2-il]-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(6-(azetidin-1-il)-4-fluoropiridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(6-(azetidin-1-il)piridin-3-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(1-(ciclopropancarbonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-hidroxietil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(1-(ciclopropilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-1 -(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(metilsulfonil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-2-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
cis-2-(5-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilacetamida;
cis-8-(dimetilamino)-3-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-3-(3-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-4-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(piridazin-4-il)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-3-(2-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)pirimidin-5-il)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-(tiofen-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-metil-3-morfolino-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-8-(dimetilamino)-8-fenil-3-(2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(4-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(metilsulfonil)piridin-3-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-3-(1-etil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(3 -fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-(1-ciclopropil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(oxetan-3-ilmetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(1-(2-(metilsulfonil)etil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-metil-2-(metilamino)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-3-(2-ciclopropoxi-4-metilpirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona; cis-N-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-Nmetilciclopropancarboxamida;
cis-N-(5-(8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-4-metilpirimidin-2-il)-Nmetilpivalamida;
cis-3-(4-(azetidin-1-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-3-(4-(oxetan-3-ilmetoxi)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-il)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(2-ciclopropil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
cis-3-(2-ciclopropil-4-((2-hidroxietil)(metil)amino)pirimidin-5-il)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor.
15. Un medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
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